Celsentri 300 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés
CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de maraviroc.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 25 mg contient 0,14 mg de lécithine de soja.
CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de maraviroc.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 75 mg contient 0,42 mg de lécithine de soja.
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de maraviroc.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 150 mg contient 0,84 mg de lécithine de soja.
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de maraviroc.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 300 mg contient 1,68 mg de lécithine de soja.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ovales, biconvexes et bleus, d’environ 4,6 mm x 8,0 mm, portant l’inscription
gravée « MVC 25 ».
CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ovales, biconvexes et bleus, d’environ 6,74 mm x 12,2 mm, portant l’inscription
gravée « MVC 75 ».
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ovales, biconvexes et bleus, d’environ 8,56 mm x 15,5 mm, portant l’inscription
gravée « MVC 150 ».
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ovales, biconvexes et bleu, d’environ 10,5 mm x 19,0 mm, portant l’inscription
gravée « MVC 300 ».
2
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
CELSENTRI, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement
de l’infection par le VIH-1 à tropisme détecté uniquement CCR5 chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant
(âgé de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg), prétraités par des antirétroviraux (voir rubriques 4.2 et
5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le
VIH.
Posologie
Avant le traitement par CELSENTRI, il est nécessaire de confirmer que seul le virus VIH-1 à tropisme
CCR5 est détecté (c’est à dire qu’aucun virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte n’est
détecté) sur un échantillon sanguin récemment prélevé en utilisant une méthode de détection sensible
validée de façon adéquate. Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais
cliniques CELSENTRI (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le tropisme viral ne peut pas être prédit de façon
fiable sur la base de l’histoire thérapeutique et de l’évaluation d’échantillons conservés.
Actuellement, il n’existe pas de données concernant une réutilisation de CELSENTRI chez des
patients dont les virus VIH-1 sont à tropisme CCR5 uniquement détectable, alors qu’ils ont un
antécédent d’échec avec CELSENTRI (ou un autre antagoniste du CCR5) en présence d’un virus à
tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte. Chez les patients dont la charge virale est indétectable,
il n’y a pas de données concernant le switch d’un médicament d’une classe d’antirétroviraux différente
vers CELSENTRI. D’autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.
Adultes
La dose recommandée de CELSENTRI est de 150 mg (associé à un inhibiteur puissant du CYP3A,
avec ou sans inducteur puissant du CYP3A), 300 mg (sans inhibiteurs ni inducteurs puissants du
CYP3A) ou 600 mg (associé à un inducteur puissant du CYP3A mais sans inhibiteur puissant du
CYP3A), deux fois par jour, en fonction des interactions avec les traitements concomitants, dont les
antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
Enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg
La dose recommandée de CELSENTRI doit être définie en fonction du poids corporel (kg), sans
excéder la dose recommandée chez l’adulte. Pour les enfants dans l’incapacité d’avaler correctement
les comprimés de CELSENTRI, la forme solution buvable (20 mg par ml) doit être prescrite (voir le
Résumé des Caractéristiques du Produit de la solution buvable de CELSENTRI).
La dose recommandée de CELSENTRI diffère en fonction des interactions avec les traitements
concomitants, antirétroviraux ou autres. Voir les recommandations posologiques correspondantes pour
les patients adultes en rubrique 4.5.
De nombreux médicaments ont un effet important sur l’exposition au maraviroc en raison
d’interactions médicamenteuses. Avant de définir la dose de CELSENTRI en fonction du poids
corporel, se référer au Tableau 2 à la rubrique 4.5 afin de déterminer précisément la dose adulte
correspondante. La dose correspondante en pédiatrie peut ensuite être obtenue à partir du Tableau 1 ci-
dessous. En cas d’incertitude, demandez conseil à un pharmacien.
3
Tableau 1 Schéma posologique recommandé chez l’enfant âgé de 2 ans ou plus et pesant au
moins 10 kg
Dose chez
l’adulte*
Traitement
concomitant
CELSENTRI avec
des médicaments
puissants
inhibiteurs du
CYP3A (avec ou
sans inducteur du
CYP3A)
Dose de CELSENTRI en fonction du poids corporel de
l’enfant
De 20 à
De 30 à
De 10 à moins
Au moins
moins de
moins de
de 20 kg
40 kg
30 kg
40 kg
150 mg deux
fois par jour
50 mg
deux fois par
jour
75 mg
deux fois par
jour
100 mg
deux fois par
jour
150 mg
deux fois par
jour
CELSENTRI avec
des médicaments
qui ne sont ni de
300 mg
300 mg
300 mg deux puissants
Absence de données validant ces
deux fois par deux fois par
doses
fois par jour inhibiteurs ni de
jour
jour
puissants
inducteurs du
CYP3A
CELSENTRI avec
des médicaments En l’absence de données validant ces doses, CELSENTRI n’est
600 mg deux inducteurs du
pas recommandé chez les enfants en cas d’interaction
fois par jour CYP3A (sans
médicamenteuse qui nécessite chez l’adulte une posologie de
inhibiteur puissant 600 mg deux fois par jour.
du CYP3A)
* sur la base d’interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5)
Populations particulières
Patients âgés
L’expérience chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée (voir rubrique 5.2), par conséquent
CELSENTRI doit être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Chez les patients adultes avec une clairance de la créatinine < 80 mL/min traités également par des
inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose de maraviroc doit être ajustée à 150 mg une fois par jour
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Exemples de traitements inhibiteurs puissants du CYP3A4:
•
•
•
•
inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (à l'exception de tipranavir/ritonavir),
cobicistat,
itraconazole, voriconazole, clarithromycine et télithromycine,
télaprévir et bocéprévir.
CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes présentant une insuffisance
rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et recevant des inhibiteurs puissants du
CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 5.2).
En l’absence de donnée disponible, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être
établie chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux. Par conséquent, CELSENTRI doit être
administré avec prudence dans cette population.
4
Insuffisance hépatique
Les données sont limitées chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique et l’absence
de donnée disponible ne permet pas d’établir de recommandation posologique spécifique chez les
patients pédiatriques. En conséquence CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients
insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique (enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg)
La sécurité et l’efficacité de CELSENTRI chez les enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg
n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
CELSENTRI peut être pris avec ou sans nourriture.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’arachide ou au soja ou à l’un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Maladie hépatique
La sécurité et l’efficacité du maraviroc n’ont pas été spécifiquement étudiées chez les patients
présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants.
Des cas d'hépatotoxicité et d'insuffisance hépatique avec symptômes d'allergie ont été rapportés en
association avec le maraviroc. De plus, une augmentation des effets indésirables hépatiques avec le
maraviroc a été observée au cours des études chez les patients pré-traités infectés par le VIH, mais il
n’y a pas eu globalement d’augmentation des anomalies des tests de la fonction hépatique de grade 3-4
(définies selon les critères ACTG) (voir rubrique 4.8). Les affections hépatobiliaires rapportées chez
les patients naïfs de traitement ont été peu fréquentes et comparables entre les groupes de traitement
(voir rubrique 4.8). Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, incluant une
hépatite chronique active, peuvent présenter une fréquence accrue des anomalies de la fonction
hépatique au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux et devront faire l’objet d’une
surveillance appropriée.
L’arrêt du traitement par maraviroc devra être fortement envisagé chez tout patient présentant les
signes ou symptômes d’une hépatite aigue, en particulier si une hypersensibilité liée au médicament
est suspectée ou en cas d’augmentation des transaminases hépatiques associée à un rash ou à d’autres
symptômes systémiques d’une hypersensibilité potentielle (par ex éruption prurigineuse, éosinophilie
ou élévation des IgE).
Les données chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C sont limitées (voir
rubrique 5.1). Des précautions devront être prises lors du traitement de ces patients. En cas de
traitement antiviral concomitant de l’hépatite B et/ou C, se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit correspondant.
L’expérience chez les patients avec une fonction hépatique altérée est limitée, par conséquent, le
maraviroc doit être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Réactions cutanées sévères et réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité, incluant des évènements sévères et pouvant menacer le pronostic
vital, ont été rapportées chez des patients recevant du maraviroc, et dans la plupart des cas, de façon
concomitante avec d’autres médicaments associés à ces réactions. Ces réactions incluaient rash, fièvre,
et parfois défaillance multiviscérale et insuffisance hépatique. Si des signes ou des symptômes de
réactions cutanées sévères ou d'hypersensibilité apparaissent, le traitement par maraviroc et par
d’autres agents suspectés d’être associés à ces évènements doit être immédiatement interrompu. L'état
5
clinique et les constantes biologiques sanguines pertinentes doivent être surveillés et un traitement
symptomatique approprié mis en place.
Tolérance cardiovasculaire
Les données d’utilisation du maraviroc sont limitées chez les patients présentant une pathologie
cardiovasculaire sévère, en conséquence des précautions particulières doivent être prises lors du
traitement de ces patients avec maraviroc. Dans des études pivots chez les patients pré-traités par des
anti-rétroviraux, les évènements coronariens étaient plus fréquents chez les patients traités par
maraviroc par rapport à ceux recevant le placebo (11 durant 609 patient-année vs 0 pendant 111
patient-année de suivi). Chez les patients naïfs de traitement de tels événements apparaissent à un taux
bas et similaire dans le groupe traité par maraviroc et le groupe recevant le médicament contrôle
(efavirenz).
Hypotension orthostatique
Lorsque le maraviroc a été administré dans les études chez des volontaires sains à des doses
supérieures aux doses recommandées, des cas d’hypotension orthostatique symptomatique ont été
observés à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo. La prudence est de rigueur lorsque
le maraviroc est administré de façon concomitante à des médicaments connus pour abaisser la tension
artérielle. Le maraviroc doit également être utilisé avec prudence chez les patients ayant une
insuffisance rénale sévère, des facteurs de risque d’hypotension orthostatique ou des antécédents
d’hypotension orthostatique. Chez les patients présentant des co-morbidités cardiovasculaires, le
risque de survenue de réactions indésirables cardiovasculaires provoquées par l’hypotension
orthostatique peut être majoré.
Insuffisance rénale
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère qui sont traités avec des inhibiteurs puissants du
CYP3A ou des inhibiteurs de protéase (IPs) boostés et le maraviroc peuvent être exposés à un risque
plus élevé d’hypotension orthostatique, en raison d’une augmentation potentielle des concentrations
maximales de maraviroc.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations
cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles manifestations ont été observées
classiquement dans les premières semaines ou les premiers mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Les exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à
Pneumocystis jiroveci
(anciennement nommé
Pneumocystis carinii).
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un
traitement doit être initié si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et
l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ;
cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs
mois après l’instauration du traitement.
Tropisme
Le maraviroc doit uniquement être utilisé lorsque seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté
(c’est à dire lorsque le virus à tropisme CXCR4 ou le virus à tropisme double / mixte ne sont pas
détectés) tel que déterminé par une méthode de détection sensible et validée de façon adéquate (voir
rubriques 4.1, 4.2 et 5.1). Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais
cliniques avec le maraviroc. Le tropisme viral ne peut pas être prédit sur la base de l’histoire
thérapeutique et de l’évaluation d’échantillons conservés.
Des modifications du tropisme viral se produisent au cours du temps chez les patients infectés par le
VIH-1. C’est pourquoi il est nécessaire de démarrer le traitement rapidement après le test de tropisme.
6
Chez les virus à tropisme CXCR4 préexistant en population minoritaire et non détectable, la résistance
aux autres classes d’antirétroviraux s’est révélée similaire à celle des virus à tropisme CCR5.
L’utilisation du maraviroc n’est pas recommandée chez les patients naïfs de traitement sur la base des
résultats d’une étude clinique dans cette population (voir rubrique 5.1).
Adaptation posologique
Les médecins devront s’assurer de l’adaptation appropriée de la posologie du maraviroc lorsqu’il est
administré de façon concomitante avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4 dans
la mesure où les concentrations du maraviroc et ses effets thérapeutiques peuvent être modifiés (voir
rubriques 4.2 et 4.5). Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit des autres
médicaments antirétroviraux associés.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de
la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Effet potentiel sur l’immunité
Les antagonistes du CCR5 pourraient potentiellement diminuer la réponse immunitaire à certaines
infections. Cela doit être pris en considération lors du traitement de certaines infections telles que la
tuberculose active ou des infections fongiques invasives. L’incidence des infections opportunistes
définissant le SIDA était similaire entre les bras maraviroc et placebo lors des études pivots.
Excipients
CELSENTRI contient de la lécithine de soja. CELSENTRI ne doit pas être utilisé chez les patients
allergiques au soja ou à l’arachide.
CELSENTRI contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire essentiellement
«sans sodium».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Le maraviroc est métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4 et CYP3A5. La co-administration de
maraviroc avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations de
maraviroc et réduire ses effets thérapeutiques. La co-administration de maraviroc avec des
médicaments inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques du maraviroc.
Un ajustement de la dose de maraviroc est recommandé lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs
et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4. Des informations complémentaires sur les médicaments
administrés de façon concomitante sont détaillées ci-dessous (voir tableau 2).
Le maraviroc est un substrat des transporteurs de la P-glycoprotéine et de l’OATP1B1, mais l’effet de
ces transporteurs sur l’exposition au maraviroc n’est pas connue.
Sur la base des données
in vitro
et des données cliniques, le potentiel impact du maraviroc sur la
pharmacocinétique des médicaments co-administrés est faible. Des études
in vitro
ont montré que le
maraviroc n’avait aucune action inhibitrice sur l’OATP1B1, le MRP2, ni sur les principales enzymes
du cytochrome P450 à des concentrations cliniquement pertinentes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4). Le maraviroc n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent
sur la pharmacocinétique du midazolam, des contraceptifs oraux éthinylœstradiol et lévonorgestrel, ou
sur le ratio urinaire 6ß-hydroxycortisol/cortisol, ce qui suggère l’absence d’inhibition ou d’induction
du CYP3A4
in vivo.
A des expositions plus élevées au maraviroc une inhibition potentielle du
CYP2D6 ne peut pas être exclue.
7
La clairance rénale représente approximativement 23 % de la clairance totale du maraviroc quand le
maraviroc est administré sans inhibiteurs du CYP3A4. Des études
in vitro
ont montré que le maraviroc
n’inhibait aucun des principaux transporteurs de réabsorption rénale à des concentrations cliniquement
significatives (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1, et OCTN2). De plus, une co-administration du
maraviroc avec du ténofovir (substrat pour l’élimination rénale) et du cotrimoxazole (contient du
triméthoprime, un inhibiteur du système de transport cationique rénal) n’a montré aucun effet sur la
pharmacocinétique du maraviroc. De plus, une co-administration de maraviroc avec l’association
lamivudine/zidovudine n’a montré aucun effet du maraviroc sur la pharmacocinétique de la
lamivudine (principalement éliminée par voie rénale) ou de la zidovudine (métabolisme indépendant
du cytochrome P450 et éliminée par voie rénale).
In vitro,
le maraviroc inhibe la glycoprotéine P (la
CI
50
est de 183 μM). Toutefois,
in vivo,
le maraviroc n'affecte pas significativement la
pharmacocinétique de la digoxine. Il n’est pas exclu que le maraviroc puisse augmenter l'exposition au
dabigatran etexilate, substrat de la glycoprotéine P.
Tableau 2 : Interactions et recommandations posologiques avec les autres médicaments chez
l’adulte
a
Médicaments par classe
Effets sur les concentrations de la
thérapeutique
substance active
(dose de CELSENTRI utilisée
Variation de la moyenne géométrique
dans les études)
sauf si mentionné autrement
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Potentialisateurs pharmacocinétiques
Cobicistat
Intéraction non étudiée.
Le cobicistat est un inhibiteur puissant
du cytochrome CYP3A.
Recommandations pour la co-
administration chez l’adulte
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec un
traitement contenant du
cobicistat.
Aucune interaction significative
observée/attendue. CELSENTRI
300 mg deux fois par jour et les
INTIs peuvent être co-
administrés sans adaptation
posologique.
Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Lamivudine 150 mg deux fois par
Lamivudine ASC
12
: ↔ 1,13
jour
Lamivudine C
max
: ↔ 1,16
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations de maraviroc non
jour)
mesurées, aucun effet n’est attendu.
Ténofovir 300 mg une fois par jour Maraviroc ASC
12
: ↔ 1,03
(maraviroc 300 mg deux fois par
Maraviroc C
max
: ↔ 1,03
jour)
Concentrations de tenofovir non
mesurées, aucun effet n’est attendu.
Zidovudine 300 mg deux fois par
Zidovudine ASC
12
: ↔ 0,98
jour
Zidovudine C
max
: ↔ 0,92
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations de maraviroc non
jour)
mesurées, aucun effet n’est attendu.
Inhibiteurs d’intégrase
Elvitegravir/ritonavir 150/100 mg
Maraviroc ASC
12
: ↑ 2,86 (2,33-3,51)
une fois par jour
Maraviroc C
max
: ↑ 2,15 (1,71-2,69)
(maraviroc 150 mg deux fois par
Maraviroc C
12
: ↑ 4,23 (3,47-5,16)
jour)
Elvitegravir ASC
24
: ↔ 1,07 (0,96-1,18)
Elvitegravir C
max
: ↔ 1,01 (0,89-1,15)
Elvitegravir C
24
: ↔ 1,09 (0,95-1,26)
L'elvitegravir seul est indiqué
uniquement en association avec
certains IP boostés par le
ritonavir.
Il n’est pas attendu d’effet
cliniquement significatif de
l’elvitegravir sur l’exposition au
maraviroc et l'effet observé est
attribué au ritonavir.
Ainsi, la dose de CELSENTRI
doit être modifiée conformément
aux recommandations de co-
administrations avec chaque
association IP/ritonavir (voir
«Inhibiteurs de la protéase»).
8
Médicaments par classe
thérapeutique
(dose de CELSENTRI utilisée
dans les études)
Raltegravir 400 mg deux fois par
jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Effets sur les concentrations de la
substance active
Variation de la moyenne géométrique
sauf si mentionné autrement
Maraviroc ASC
12
: ↓ 0,86
Maraviroc C
max
: ↓ 0,79
Recommandations pour la co-
administration chez l’adulte
Raltegravir ASC
12
: ↓ 0,63
Raltegravir C
max
: ↓ 0,67
Raltegravir C
12
: ↓ 0,72
Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg une fois par jour
Maraviroc ASC
12
: ↓ 0,55
(maraviroc 100 mg deux fois par
Maraviroc C
max
: ↓ 0,49
jour)
Concentrations d’éfavirenz non
mesurées, aucun effet n’est attendu.
Aucune interaction clinique
significative observée.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et raltegravir peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
La dose de CELSENTRI doit
être augmentée à 600 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec l’éfavirenz
en l’absence d’inhibiteurs
puissants du CYP3A4. Pour
l’administration avec éfavirenz +
IP, voir les recommandations
distinctes ci-dessous.
Etravirine est approuvé
seulement pour une utilisation en
association avec un inhibiteur de
protéase boosté.
Pour l’association étravirine +
IP, voir ci-dessous.
La comparaison aux données
bibliographiques suggère que
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et névirapine peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec un IP à
l’exception de l’association avec
tipranavir/ritonavir où la dose de
CELSENTRI doit être de 300
mg deux fois par jour.
Etravirine 200 mg deux fois par
jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Maraviroc ASC
12
: ↓ 0,47
Maraviroc C
max
: ↓ 0,40
Etravirine ASC
12
: ↔ 1,06
Etravirine C
max
: ↔ 1,05
Etravirine
C
12
:
↔
1,08
Maraviroc ASC
12
: ↔ comparée aux
données bibliographiques
Maraviroc C
max
: ↑ comparée aux
données bibliographiques
Concentrations de névirapine non
mesurées, aucun effet n’est attendu.
Maraviroc ASC
12
: ↑ 3,57
Maraviroc C
max
: ↑ 2,09
Concentrations d’atazanavir non
mesurées, aucun effet n’est attendu.
Maraviroc ASC
12
: ↑ 4,88
Maraviroc C
max
: ↑ 2,67
Concentrations d’atazanavir/ritonavir
non mesurées, aucun effet n’est attendu.
Maraviroc ASC
12
: ↑ 3,95
Maraviroc C
max
: ↑ 1,97
Concentrations de lopinavir/ritonavir
non mesurées, aucun effet n’est attendu.
Maraviroc ASC
12
: ↑ 9,77
Maraviroc C
max
: ↑ 4,78
Concentrations de saquinavir/ritonavir
non mesurées, aucun effet n’est attendu.
Maraviroc ASC
12
: ↑ 4,05
Maraviroc C
max
: ↑ 2,29
Les concentrations de darunavir et
ritonavir étaient cohérentes avec les
données bibliographiques.
Les données concernant la co-
administration avec le nelfinavir sont
limitées. Le nelfinavir est un inhibiteur
puissant du CYP3A4 et pourrait
augmenter les concentrations de
maraviroc.
Névirapine 200 mg deux fois par
jour
(maraviroc 300 mg Dose unique)
Inhibiteurs de la protéase (IPs)
Atazanavir 400 mg une fois par
jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Atazanavir/ritonavir
300 mg/100 mg une fois par jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg
deux fois par jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Saquinavir/ritonavir
1000 mg/100 mg deux fois par jour
(maraviroc 100 mg deux fois par
jour)
Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg
deux fois par jour
(maraviroc 150 mg deux fois par
jour)
Nelfinavir
9
Médicaments par classe
thérapeutique
(dose de CELSENTRI utilisée
dans les études)
Indinavir
Tipranavir/ritonavir
500 mg/200 mg deux fois par jour
(maraviroc 150 mg deux fois par
jour)
Fosamprénavir /ritonavir
700 mg/100 mg deux fois par jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Effets sur les concentrations de la
substance active
Variation de la moyenne géométrique
sauf si mentionné autrement
Les données concernant la co-
administration avec l’indinavir sont
limitées. L’indinavir est un inhibiteur
puissant du CYP3A4. L’analyse
pharmacocinétique de population au
cours des études de phase 3 suggère
qu’une diminution de la dose de
maraviroc en cas de co-administration
avec l’indinavir résulterait en une
exposition appropriée au maraviroc.
Maraviroc ASC
12
↔ 1,02
Maraviroc C
max
: ↔ 0,86
Les concentrations de
tipranavir/ritonavir étaient cohérentes
avec les données bibliographiques.
Maraviroc AUC
12
: ↑ 2,49
Maraviroc C
max
: ↑ 1,52
Maraviroc C
12
: ↑ 4,74
Amprenavir AUC
12
: ↓ 0,65
Amprenavir C
max
: ↓ 0,66
Amprenavir C
12
: ↓ 0,64
Ritonavir AUC
12
: ↓ 0,66
Ritonavir C
max
: ↓ 0,61
Ritonavir C
12
: ↔ 0,86
Recommandations pour la co-
administration chez l’adulte
L’utilisation concomitante n’est
pas recommandée. Des
diminutions significatives de la
C
min
de l'amprénavir peuvent
conduire à un échec virologique
des patients.
INNTI + IP
Efavirenz 600 mg une fois par jour
+ lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg
deux fois par jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Efavirenz 600 mg une fois par jour
+ saquinavir/ritonavir
1000 mg/100 mg deux fois par jour
(maraviroc 100 mg deux fois par
jour)
Efavirenz et atazanavir /ritonavir ou
darunavir/ritonavir
Maraviroc ASC
12:
↑ 2,53
Maraviroc C
max
: ↑ 1,25
Concentrations d’éfavirenz et de
lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun
effet n’est attendu.
Maraviroc ASC
12
: ↑ 5,00
Maraviroc C
max
: ↑ 2,26
Concentrations d’éfavirenz et de
saquinavir/ritonavir non mesurées,
aucun effet n’est attendu.
Non étudié. Au vu de l’importance de
l’inhibition entraînée par atazanavir
/ritonavir ou darunavir/ritonavir en
absence d’éfavirenz, une augmentation
de l’exposition est attendue.
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec l’éfavirenz
et un IP (excepté pour tipranavir/
ritonavir où la dose doit être de
600 mg deux fois par jour).
L'utilisation concomitante de
CELSENTRI et de
fosamprénavir/ritonavir n’est pas
recommandée.
10
Médicaments par classe
thérapeutique
(dose de CELSENTRI utilisée
dans les études)
Etravirine et
darunavir/ ritonavir
(maraviroc 150 mg deux fois par
jour)
Effets sur les concentrations de la
substance active
Variation de la moyenne géométrique
sauf si mentionné autrement
Maraviroc ASC
12:
↑ 3,10
Maraviroc C
max
: ↑ 1,77
Etravirine ASC
12:
↔ 1,00
Etravirine C
max
:
↔ 1,08
Etravirine
C
12
:
↓ 0,81
Darunavir ASC
12:
↓ 0,86
Darunavir C
max
:
↔ 0,96
Darunavir
C
12
:
↓ 0,77
Ritonavir ASC
12:
↔ 0.93
Ritonavir C
max
:
↔ 1.02
Ritonavir
C
12
:
↓ 0.74
Recommandations pour la co-
administration chez l’adulte
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec l’étravirine
et un IP.
L'utilisation concomitante de
CELSENTRI et de
fosamprénavir/ritonavir n’est pas
recommandée.
Etravirine et
lopinavir/ ritonavir,
saquinavir/ ritonavir ou atazanavir/
ritonavir
Non étudié. Au vu de l’importance de
l’inhibition entraînée par lopinavir
/ritonavir, saquinavir/ ritonavir ou
atazanavir/ ritonavir en l’absence
d’étravirine, une augmentation de
l’exposition est attendue.
Maraviroc ASC
12
: ↔ 1,11
Maraviroc C
max
: ↔ 1,19
Concentrations de sulfaméthoxazole/
triméthoprime non mesurées, aucun effet
n’est attendu.
Maraviroc ASC: ↓ 0,37
Maraviroc C
max
: ↓ 0,34
Concentrations de rifampicine non
mesurées, aucun effet n’est attendu.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et sulfaméthoxazole/
triméthoprime peuvent être co-
administrés sans adaptation
posologique.
La dose de CELSENTRI doit
être augmentée à 600 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec la
rifampicine en l’absence
d’inhibiteur puissant du
CYP3A4. Cet ajustement de
dose n’a pas été étudié chez des
patients VIH. Voir aussi la
rubrique 4.4.
L’utilisation concomitante de
CELSENTRI et rifampicine +
éfavirenz n’est pas
recommandée.
ANTIBIOTIQUES
Sulfaméthoxazole/ Triméthoprime
800 mg/160 mg deux fois par jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Rifampicine 600 mg une fois par
jour
(maraviroc 100 mg deux fois par
jour)
Rifampicine + éfavirenz
Rifabutine + IP
L’association avec deux inducteurs n’a
pas été étudiée. Il pourrait y avoir un
risque de concentrations sous-optimales
qui conduiraient à une perte de la
réponse virologique et au
développement d’une résistance.
Non étudié. La rifabutine est considérée
comme étant un inducteur plus faible
que la rifampicine. Un effet inhibiteur
net sur le maraviroc est attendu, en cas
d’association de la rifabutine avec des
inhibiteurs de la protéase qui sont de
puissants inhibiteurs du CYP3A4.
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec la rifabutine
et un IP (à l’exception de
l’association tipranavir/ritonavir
où la dose doit être de 300 mg
deux fois par jour). Voir aussi
rubrique 4.4.
L'utilisation concomitante de
CELSENTRI et de
fosamprénavir/ritonavir n’est pas
recommandée.
11
Médicaments par classe
thérapeutique
(dose de CELSENTRI utilisée
dans les études)
Clarithromycine, Télithromycine
Effets sur les concentrations de la
substance active
Variation de la moyenne géométrique
sauf si mentionné autrement
Non étudié, mais ce sont deux
inhibiteurs puissants du CYP3A4 et une
augmentation des concentrations de
maraviroc est attendue.
Recommandations pour la co-
administration chez l’adulte
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec la
clarithromycine et la
télithromycine.
La dose de CELSENTRI doit
être augmentée à 600 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec la
carbamezépine, le phénobarbital
ou la phénytoïne en l’absence
d’un puissant inhibiteur du
CYP3A4.
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec le
kétoconazole.
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec
l’itraconazole.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour doit être administré avec
prudence en cas de co-
administration avec le
fluconazole.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamezépine,
Phénobarbital,
Phénytoïne
Non étudié, mais ce sont de puissants
inducteurs du CYP3A4 et une
diminution des concentrations de
maraviroc est attendue.
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole 400 mg une fois par
jour (maraviroc 100 mg deux fois
par jour)
Maraviroc ASC
tau
: ↑ 5,00
Maraviroc C
max
: ↑ 3,38
Concentrations de kétoconazole non
mesurées, aucun effet n’est attendu.
Non étudié. L’itraconazole est un
inhibiteur puissant du CYP3A4 et il est
attendu une augmentation de
l’exposition au maraviroc.
Le fluconazole est consideré comme un
inhibiteur modéré du CYP3A4. Les
études de pharmacocinétique de
population suggèrent qu’un ajustement
des doses de maraviroc n’est pas
nécessaire.
Itraconazole
Fluconazole
ANTIVIRAUX
Anti-VHB
PEG-interféron
Le PEG-interféron n’a pas été étudié ;
aucune interaction n’est attendue.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et le PEG-interféron
peuvent être co-administrés sans
adaptation posologique.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et la ribavirine peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et la méthadone peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et la buprénorphine
peuvent être co-administrés sans
adaptation posologique.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et les statines peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
Anti-VHC
Ribavirine
La ribavirine n’a pas été étudiée ;
aucune interaction n’est attendue.
ABUS MEDICAMENTEUX
Méthadone
Non étudié, aucune interaction n’est
attendue.
Non étudié, aucune interaction n’est
attendue.
Buprénorphine
AGENTS HYPOLIPEMIANTS
Statines
Non étudié, aucune interaction n’est
attendue.
12
Médicaments par classe
thérapeutique
(dose de CELSENTRI utilisée
dans les études)
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine 0,25 mg
Dose unique
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Effets sur les concentrations de la
substance active
Variation de la moyenne géométrique
sauf si mentionné autrement
Digoxine. ASC
t
: ↔ 1,00
Digoxine. C
max
: ↔ 1,04
Recommandations pour la co-
administration chez l’adulte
Concentrations de maraviroc non
mesurées, aucune interaction n’est
attendue.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et la digoxine peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
L’effet du maraviroc à la dose de
600 mg deux fois par jour, sur la
digoxine n’a pas été étudié.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et l’éthinylestradiol
peuvent être co-administrés sans
adaptation posologique.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et le lévonorgestrel
peuvent être co-administrés sans
adaptation posologique.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Ethinylestradiol 30 µg une fois par
jour
(maraviroc 100 mg deux fois par
jour)
Lévonorgestrel 150 µg une fois par
jour
(maraviroc 100 mg deux fois par
jour)
SEDATIFS
Benzodiazépines
Midazolam 7,5 mg Dose unique
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Ethinylestradiol. ASC
t
: ↔ 1,00
Ethinylestradiol. C
max
: ↔ 0,99
Concentrations de maraviroc non
mesurées, aucune interaction n’est
attendue.
Lévonorgestrel. ASC
12
: ↔ 0,98
Lévonorgestrel. C
max
: ↔ 1,01
Concentrations de maraviroc non
mesurées, aucune interaction n’est
attendue.
Midazolam. ASC: ↔ 1,18
Midazolam. C
max
: ↔ 1,21
Concentrations de maraviroc non
mesurées, aucune interaction n’est
attendue.
MEDICAMENTS A BASE DE PLANTE
Millepertuis
Une diminution substantielle des
concentrations de maraviroc est attendue
(Hypericum
Perforatum)
en cas de co-administration avec le
millepertuis avec risque de
concentrations sous-optimales pouvant
conduire à une perte de la réponse
virologique et à une résistance possible
au maraviroc.
a
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et le midazolam peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
L’utilisation concomitante de
CELSENTRI et de millepertuis
ou de produits contenant du
millepertuis n’est pas
recommandée.
Se référer au Tableau 1 pour les recommandations posologiques chez l’enfant lorsque le maraviroc est co-administré
avec
d’autres traitements antirétroviraux ou d’autres
médicaments
4.6
Fécondité, Grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l’utilisation du maraviroc chez la femme enceinte sont limitées. L’effet du maraviroc
sur la grossesse n’est pas connu. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction
à des doses élevées. L’activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était
limitée chez les espèces étudiées (voir rubrique 5.3). Le maraviroc ne doit être utilisé pendant la
grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœtus.
Allaitement
On ignore si le maraviroc est excrété dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques
disponibles chez l’animal ont montré que le maraviroc était largement excrété dans le lait. L’activité
pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées
(voir rubrique 5.3). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la
transmission du VIH.
13
Fécondité
Il n'existe pas de données concernant les effets du maraviroc sur la fécondité chez l'Homme. Chez le
rat, aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles n'a été observé (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le maraviroc peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au
cours du traitement par maraviroc. L’état clinique du patient et le profil des réactions indésirables
associées au maraviroc doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à
conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Adultes
L’évaluation des événements indésirables liés au traitement est basée sur les données combinées
provenant des deux études de phase 2b/3 chez des patients adultes prétraités par des anti-rétroviraux
(MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2) et une étude chez des patients adultes naïfs de traitement (MERIT)
infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études de phase 2b/3, ont été :
nausées, diarrhées, fatigue et céphalées. Ces effets indésirables étaient fréquents (≥ 1/100 à < 1/10).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d’organe et par fréquence. Dans chaque groupe
de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les
fréquences sont définies conformément aux catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥
1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables et les
anomalies de laboratoire présentés ci-dessous n’ont pas été ajustés selon l’exposition.
Tableau 3. Réactions indésirables observées au cours des essais cliniques ou après la
commercialisation
Classes de systèmes organes
Infections et infestations
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (incluant kystes
et polypes)
Effet indésirable
Pneumonie, candidose de
l’œsophage
Cancer des voies biliaires,
lymphome diffus à grandes
cellules B, maladie d’Hodgkin,
métastases osseuses, métastases
hépatiques, métastases du
péritoine, cancer du
nasopharynx, cancer de
l’œsophage.
Fréquence
peu fréquent
rare
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Troubles du métabolisme et la
nutrition
Affections psychiatriques
Affections du système nerveux
Affections cardiaques
Anémie
fréquent
Pancytopénie, granulocytopénie rare
Anorexie
fréquent
Dépression, insomnie
Crises épileptiques
et convulsions
Angine de poitrine
fréquent
peu fréquent
rare
14
Classes de systèmes organes
Affections vasculaires
Affections gastro-intestinales
Affections hépatobiliaires
Affections de la peau et du
tissus sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Affections du rein et des voies
urinaires
Troubles généraux et anomalies asthénie
au site d'administration
Description de certains effets indésirables
Effet indésirable
Hypotension orthostatique (voir
rubrique 4.4)
Douleur abdominale,
flatulence, nausée
Elévation de l’alanine
aminotransférase, élévation de
l’aspartate aminotransférase
Hyperbilirubinémie, élévation
de la gamma
glutamyltransférase
Hépatite toxique, insuffisance
hépatique, cirrhose hépatique,
élévation des phosphatases
alcalines sanguines.
Insuffisance hépatique avec
symptômes d'allergie*
Rash
Syndrome de Steven Johnson /
nécrolyse épidermique toxique
Myosite, élévation de la
créatine phosphokinase
sanguine
Atrophie musculaire
Insuffisance rénale, protéinurie
Fréquence
peu fréquent
fréquent
fréquent
peu fréquent
rare
très rare
fréquent
rare / fréquence indéterminée
peu fréquent
rare
peu fréquent
fréquent
Des réactions d’hypersensibilité retardées, se produisant habituellement dans les 2 à 6 semaines après
l’initiation du traitement et incluant rash, fièvre, éosinophilie et réactions hépatiques, ont été
rapportées (voir également la rubrique 4.4). Les réactions cutanées et hépatiques peuvent survenir
séparément ou de manière associée.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant,
le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ayant un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Des cas de syncope provoquée par une hypotension orthostatique ont été rapportés.
Anomalies biologiques
Le tableau 4 décrit l’incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation
maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales.
15
Tableau 4: Incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation
maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales
études MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2 (analyse combinée, jusqu’à 48 semaines)
Maraviroc 300 mg
deux fois par jour
+ TFO
N = 421*
(%)
4,8
2,6
5,5
5,7
4,9
4,3
Placebo + TFO
Paramètre biologique
Limite
N = 207*
(%)
2,9
3,4
5,3
5,8
6,3
1,9
Affections hépatobiliaires
Aspartate-aminotransférase
> 5,0 x LSN
Alanine-aminotransférase
> 5,0 x LSN
Bilirubine totale
> 5,0 x LSN
Affections gastro-intestinales
Amylase
> 2,0 x LSN
Lipase
> 2,0 x LSN
Affections hématologiques et du système lymphatique
Nombre absolu de neutrophiles
< 750/mm
3
LSN : Limite supérieure de la normale
TFO : Traitement de fond optimisé
* Pourcentages basés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre biologique
Les études MOTIVATE ont été prolongées au-delà de 96 semaines, avec une phase observationnelle
étendue à 5 ans, afin d’évaluer la tolérance à long terme du maraviroc. Les données de sécurité à long
terme incluaient les décès, les évènements classant SIDA, les insuffisances hépatiques, les infarctus du
myocarde/ischémies cardiaques, les affections malignes, les rhabdomyolyses et autres évènements
infectieux graves rapportés avec le traitement par maraviroc. L’incidence de ces événements chez les
sujets traités par maraviroc dans cette phase observationnelle était cohérente avec celle observée lors
des précédentes étapes des études.
Chez les patients naïfs de traitement, l’incidence des anomalies biologiques de grade 3 et 4 selon les
critères ACTG a été similaire entre les groupes de traitement maraviroc et efavirenz.
Population pédiatrique
Le profil des réactions indésirables chez les patients pédiatriques est basé sur les données de tolérance
à 48 semaines de l’étude A4001031, dans laquelle 103 patients, âgés de 2 à < 18 ans, infectés par le
VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux ont reçu du maraviroc deux fois par jour avec un traitement
de fond optimisé (TFO). Dans l’ensemble, le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était
similaire à celui observé dans les essais cliniques réalisés chez l’adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Symptômes
La dose la plus élevée administrée au cours des études cliniques était de 1 200 mg. A cette dose, l’effet
indésirable dose-limitant était une hypotension orthostatique.
Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des chiens et des singes à des concentrations
plasmatiques respectivement 6 et 12 fois plus élevées que celles attendues chez l’homme à la dose
maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour. Cependant aucun allongement cliniquement
significatif de l’intervalle QT n’a été observé dans les études de phase 3 à la dose recommandée de
16
maraviroc par rapport au placebo + TFO ou lors d’une étude pharmacocinétique spécifique destinée à
évaluer le potentiel du maraviroc à allonger l’intervalle QT.
Prise en charge
Il n’y a pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de maraviroc. Le traitement d’un surdosage doit
comporter des mesures générales de surveillance, notamment le maintien du patient en position
couchée sur le dos, une surveillance des signes vitaux, la mesure de la tension artérielle et un ECG.
Si elle est indiquée, l’élimination du maraviroc actif non absorbé doit se faire par vomissements
provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l’élimination
de la substance active non absorbée. Dans la mesure où le maraviroc n’est que modérément lié aux
protéines, une dialyse pourrait se révéler bénéfique pour l’élimination de ce médicament. Une prise en
charge complémentaire telle que recommandée par le centre national anti-poison devra être réalisée,
quand elle est possible.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux
Code ATC : JO5AX09
Mécanisme d’action
Le maraviroc appartient à la classe thérapeutique des antagonistes du récepteur CCR5. Le maraviroc
se lie de façon sélective au récepteur aux chimiokines humain CCR5, empêchant ainsi le VIH-1 à
tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules.
Activité antivirale
in vitro
Le maraviroc ne possède pas d’activité antivirale
in vitro
contre les virus qui peuvent utiliser le co-
récepteur d’entrée CXCR4 (virus à tropisme double ou à tropisme CXCR4, regroupés ci-dessous sous
le nom de virus « utilisant le récepteur CXCR4 »). La valeur sérique ajustée de la CE90 dans 43 isolats
cliniques primaires du VIH-1 était de 0,57 (0,06 -10,7) ng/mL sans modification significative entre les
différents sous-types testés. L’activité antivirale du maraviroc contre le VIH-2 n’a pas été évaluée.
Pour plus de détails, veuillez consulter la rubrique pharmacologie du rapport européen public
d’évaluation (EPAR) de CELSENTRI sur le site internet de l’Agence Européenne des Médicaments
(EMA).
Lors de l’utilisation avec d’autres médicaments antirétroviraux en culture cellulaire, l’association du
maraviroc avec différents INTIs, INNTIs, IPs ou l’inhibiteur de fusion enfuvirtide n’a pas montré
d’antagonisme.
Echappement virologique
L’échappement virologique au maraviroc peut se produire par 2 modes : l’émergence de virus pre-
existants qui peut utiliser le CXCR4 comme co-récepteur d’entrée (virus à tropisme CXCR4 ou à
tropisme double) ou la sélection de virus qui continue d’utiliser exclusivement le CCR5 lié au
médicament (virus à tropisme CCR5).
In vitro
Des variants VIH-1 avec une sensibilité réduite au maraviroc ont été sélectionnés
in vitro,
par passage
successif de deux souches virales à tropisme CCR5 (0 souche de laboratoire, 2 isolats cliniques). Les
17
virus résistants au maraviroc ont conservé un tropisme CCR5 et aucune conversion d’un virus à
tropisme CCR5 vers un virus utilisant le récepteur CXCR4 n’a été observée.
Résistance phénotypique
Les courbes concentration-réponse pour les virus résistants au maraviroc ont été caractérisées
phénotypiquement par des courbes n’atteignant pas 100 % d’inhibition au cours de tests utilisant des
dilutions successives de maraviroc (< 100 % du pourcentage d’inhibition maximale (MPI ou
« maximal percentage inhibition »)). Le changement dans la valeur du ratio IC50/IC90, classiquement
utilisé, n’était pas un paramètre utile pour mesurer la résistance phénotypique, car ces valeurs étaient
parfois inchangées malgré une diminution significative de la sensibilité.
Résistance génotypique
Des mutations s’accumulant dans la glycoprotéine gp120 de l’enveloppe (la protéine virale qui se lie
au co-récepteur CCR5) ont été trouvées. La position de ces mutations n’était pas constante entre les
différents isolats. De ce fait, la conséquence de ces mutations pour la sensibilité au maraviroc des
autres virus n’est pas connue.
Résistance croisée in vitro
Les isolats cliniques du VIH-1 résistants aux INTI, NNTI, IP et à l’enfuvirtide étaient tous sensibles au
maraviroc en culture cellulaire. Les virus résistants au maraviroc ayant émergé
in vitro
sont restés
sensibles à l’inhibiteur de fusion enfuvirtide et à l’IP saquinavir.
In vivo
Patients adultes pré-traités
Au cours des études pivots (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2), 7,6% des patients ont eu un
changement de tropisme d’un tropisme CCR5 vers un tropisme CXCR4 ou vers un tropisme
double/mixte entre le screening et l’inclusion (période de 4-6 semaines).
Echec en présence d’un virus utilisant le co-récepteur CXCR4
Un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l’échec chez environ 60% des sujets en échec
au traitement par maraviroc, et chez 6% des sujets en échec au traitement dans le bras placebo + TFO.
Afin de rechercher l’origine probable des virus utilisant le CXCR4 émergeant en cours de traitement,
une analyse clonale détaillée a été conduite à partir du virus de 20 sujets représentatifs (16 sujets du
bras maraviroc et 4 sujets du bras placebo + TFO) chez lesquels un virus utilisant le CXCR4 a été
détecté au moment de l’échec. Cette analyse indiquait que les virus utilisant le CXCR4 émergeaient
d’un réservoir préexistant CXCR4 non détecté à l’inclusion, plutôt que d’une mutation des virus à
tropisme CCR5 présents à l’inclusion. Une analyse du tropisme suite à un échec du traitement par
maraviroc avec des virus utilisant le CXCR4 chez des patients avec un virus CCR5 à l’inclusion, a
démontré que la population virale revenait à un tropisme CCR5 chez 33 des 36 patients ayant plus de
35 jours de suivi.
Au moment de l’échec avec un virus utilisant le CXCR4, les profils de résistance aux autres
antirétroviraux apparaissent similaires à ceux de la population à tropisme CCR5 à l’inclusion, sur la
base des données disponibles. De ce fait, au moment du choix d’un traitement, il doit être supposé que
les virus appartenant à la population utilisant le CXCR4 précédemment non détectée (c’est-à-dire
population virale mineure) présentent les mêmes profils de résistance que la population à tropisme
CCR5.
Echec en présence d’un virus à tropisme CCR5
Résistance phénotypique
Chez les patients avec un virus à tropisme CCR5 au moment de l’échec au traitement par maraviroc,
22 des 58 patients avaient un virus à sensibilité réduite au maraviroc. Chez les 36 patients restants, il
18
n’y a pas eu de preuve de présence de virus à sensibilité réduite tel qu’identifié par analyses
virologiques exploratoires sur un groupe représentatif. Le dernier groupe avait des marqueurs de faible
compliance (niveaux faibles et irréguliers des concentrations de médicament et souvent un score de
sensibilité résiduelle du TFO élevé). Chez les patients en échec au traitement avec un virus à tropisme
CCR5 uniquement, le maraviroc pourrait être considéré encore actif si le MPI est
95% (test
« PhenoSense Entry »). L’activité résiduelle
in vivo
pour les virus avec des valeurs de MPI <95% n’a
pas été définie.
Résistance génotypique
Un nombre relativement faible de sujets recevant un traitement contenant du maraviroc ont eu un
échec virologique en raison d’une résistance phénotypique (c’est-à-dire la capacité à utiliser le CCR5
lié au médicament avec un MPI < 95 %). A ce jour, aucune mutation signature n’a été identifiée. Les
substitutions d’acides aminés identifiées jusqu’à présent sur la gp120 dépendent du contexte et ne sont
pas intrinsèquement prévisibles au regard de la sensibilité au maraviroc.
Patients pédiatriques pré-traités
Au cours de l’analyse à la semaine 48 (N=103), du virus VIH-1 à tropisme non-CCR5 a été détecté
chez 5/23 (22%) sujets en échec virologique. Du virus à tropisme CCR5 avec une sensibilité réduite au
maraviroc a été détecté chez un autre sujet en échec virologique, bien que cela n’ait pas persisté à la
fin du traitement. Les sujets en échec virologique semblaient généralement avoir une faible observance
au maraviroc et au traitement de fond antirétroviral associé. Globalement, les mécanismes de
résistance au maraviroc observés dans la population pédiatrique prétraitée étaient similaires à ceux
observés dans les populations adultes.
Résultats cliniques
Études chez des patients adultes pré-traités par antirétroviraux et infectés par un virus à tropisme
CCR5
L’efficacité du maraviroc (en association avec d’autres antirétroviraux) sur la charge virale (ARN
VIH) plasmatique et sur le nombre de cellules CD4+ a été étudiée dans deux essais pivots randomisés,
en double aveugle, multicentriques (MOTIVATE-1 et MOTIVATE -2, n=1076) chez des patients
infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 tel que déterminé par le test Trofile de Monogram.
Les patients éligibles à ces essais avaient précédemment été traités par au moins 3 classes de
médicaments antirétroviraux [≥ 1 INTI, ≥ 1 INNTI, ≥ 2 IPs, et/ou de l’enfuvirtide] ou avaient une
résistance documentée à au moins un médicament de chaque classe. Les patients étaient randomisés
selon un ratio 2:2:1 pour recevoir 300 mg de maraviroc (dose équivalente) une fois par jour, deux fois
par jour ou du placebo en combinaison avec un traitement de fond optimisé (TFO) constitué de 3 à 6
médicaments antirétroviraux (à l’exception du ritonavir à faible dose). Le TFO était choisi sur la base
des précédents traitements reçus et des mesures de la résistance virale phénotypique et génotypique.
19
Tableau 5 : Caractéristiques démographiques à l’inclusion des patients (études combinées
MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)
Caractéristiques démographiques à l’inclusion
Maraviroc 300 mg
deux fois par jour
+ TFO
N = 426
46,3
21-73
89,7 %
85,2 % / 12 % / 2,8 %
4,85
166,8
(2,0-820,0)
179 (42,0 %)
250 (58,7 %)
Placebo + TFO
Âge (années)
(intervalle, années)
Sexe masculin
Race (Blanche/Noire/Autre)
Valeur moyenne de l’ARN VIH-1 à l’inclusion (log
10
copies/mL)
Nombre médian de cellules CD4+ à l’inclusion
(cellules/mm
3
)
(intervalle, cellules/mm
3
)
Charge virale > 100 000 copies/mL à l’inclusion
Nombre de patients avec CD4+ ≤ 200 cellules/mm
3
à
l’inclusion
Nombre (pourcentage) de patients avec un score
1
GSS de :
0
1
2
≥3
1
N = 209
45,7
29-72
88,5 %
85,2 % / 12,4 % /
2,4 %
4,86
171,3
(1,0-675,0)
84 (40,2 %)
118 (56,5 %)
102 (23,9%)
138 (32,4%)
80 (18,8%)
104 (24,4%)
51 (24,4%)
53 (25,4%)
41 (19,6%)
59 (28,2%)
Sur la base du test de résistance GeneSeq.
Un nombre limité de patients d’origine ethnique autre que caucasienne a été inclus dans les essais
cliniques pivots, par conséquent les données disponibles sont limitées chez ces populations de patients.
L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à l’inclusion chez les patients en
échec avec une modification du tropisme vers un tropisme double/mixte ou CXCR4, était plus
importante dans le groupe recevant 300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO (+56 cellules/mm
3
)
que celle observée chez les patients en échec sous placebo + TFO (+13,8 cellules/mm
3
)
indépendamment du tropisme.
20
Tableau 6 : Résultats d’efficacité à la semaine 48 (études combinées MOTIVATE 1 et
MOTIVATE 2)
Résultats
300 mg de
maraviroc
deux fois par jour
+ TFO
N = 426
-1,837
Placebo +
TFO
Différence
1
(Intervalle de
confiance
2
)
N = 209
-0,785
-1,055
(-1,327 ; -0,783)
Variation moyenne de
l’ARN VIH-1 plasmatique
par rapport à l’inclusion
(log copies/mL)
Pourcentage de patients
avec un ARN VIH-1
< 400 copies/Ml
Pourcentage de patients
avec un ARN VIH-1
< 50 copies/mL
Variation moyenne du
nombre de CD4+ par
rapport à l’inclusion
(cellules/µL)
1
p
2
56,1%
22,5 %
Odds ratio : 4,76
(3,24 ; 7,00)
Odds ratio : 4,49
(2,96 ; 6,83)
63,13
(44,28 ; 81,99)
2
45,5 %
16,7 %
122,78
59,17
< 0,0001
Pour tous les critères de jugement relatifs à l’efficacité, les intervalles de confiance ont été à 95 %, à l’exception de celui
concernant la variation du taux d’ARN VIH-1 par rapport à l’inclusion, qui était de 97,5 %
Une analyse rétrospective des études MOTIVATE incluant un test de dépistage du tropisme plus
sensible (Trofile ES) a montré que les taux de réponse (< 50 copies/mL à la semaine 48) chez les
patients infectés par un virus à tropisme détecté uniquement CCR5 à l’inclusion étaient de 48,2 % chez
les patients traités par maraviroc + TFO (n = 328), et de 16,3 % chez ceux traités par TFO seul
(n = 178).
300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO était supérieur au placebo + TFO dans tous les sous-
groupes de patients analysés (voir Tableau 7). Les patients avec un taux de CD4 très bas à l’inclusion
(c'est-à-dire <50 cellules/µL) avaient un résultat moins favorable. Ce sous-groupe avait un haut degré
de marqueurs de mauvais pronostic, c'est-à-dire résistance importante et forte charge virale à
l’inclusion. Cependant, un bénéfice significatif du traitement par maraviroc en comparaison au placebo
+ TFO a toujours été démontré (voir tableau 7).
21
Tableau 7 : Pourcentage de patients atteignant un ARN VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48
par sous-groupe (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)
ARN VIH-1 < 50 copies/mL
Maraviroc 300 mg deux
Placebo + TFO
fois par jour
+ TFO
N = 209
N = 426
58,4 %
34,7 %
26,0 %
9,5 %
Sous-groupes
ARN VIH-1 à la sélection
(copies/mL)
< 100 000
≥ 100 000
Nombre de CD4+ (cellules/µL) à
l’inclusion :
< 50
50-100
101-200
201-350
≥ 350
Nombre d’ARV actif dans le
traitement de fond
1
:
0
1
2
≥3
1
16,5 %
36,4 %
56,7 %
57,8 %
72,9 %
2,6 %
12,0 %
21,8 %
21,0 %
38,5 %
32,7 %
44,5 %
58,2 %
62 %
2,0 %
7,4 %
31,7 %
38,6 %
D’après le score GSS.
Études chez des patients adultes pré-traités par antirétroviraux et infectés par un virus à tropisme
non-CCR5
L’étude A4001029 était un essai exploratoire, avec un design similaire à celui des essais MOTIVATE
1 et MOTIVATE 2, chez des patients infectés par un VIH-1 à tropisme double/mixte ou CXCR4.
Chez ces sujets, l’utilisation du maraviroc n’était pas associée à une diminution significative de l’ARN
du VIH-1 comparativement au placebo et aucun effet délétère sur le taux de CD4+ n’a été rapporté.
Etude chez des patients adultes naïfs de traitement et infectés par un virus à tropisme CCR5
Une étude (MERIT), randomisée, en double aveugle, a évalué maraviroc versus éfavirenz, chacun en
association avec zidovudine/lamivudine (n=721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc
n’a pas atteint la non-infériorité par rapport à l’éfavirenz concernant le critère d’ARN VIH-1
< 50 copies/mL (65,3 vs 69,3% respectivement, borne inférieure de l’intervalle de confiance -11,9%).
Un plus grand nombre de patients traités par maraviroc ont arrêté leur traitement en raison d’un
manque d’efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d’efficacité, la proportion
acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras
maraviroc. Un nombre plus faible de patients ont arrêté le maraviroc en raison d’évènements
indésirables (15 vs 49).
Etudes chez des patients adultes co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C
La tolérance hépatique du maraviroc administré en association à d’autres agents anti-rétroviraux chez
les patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 ayant un taux d’ARN VIH < 50 copies/mL et co-
infectés par le virus de l’hépatite C et/ou B a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée,
en double aveugle, contrôlée versus placebo. 70 patients (score de Child-Pugh A, n=64 ; score de
Child-Pugh B, n=6) ont été randomisés dans le groupe maraviroc et 67 patients (score de Child-Pugh
A, n=59 ; score de Child-Pugh B, n=8) ont été randomisés dans le groupe placebo.
L’objectif principal était d’évaluer l’incidence des anomalies de grade 3 et 4 des Alanine Amino
Transférases (ALAT) à la semaine 48 (taux d’ALAT > à 5 fois la limite supérieure de la normale
22
(LSN) lorsque la valeur initiale des ALAT était ≤ à la LSN ; ou taux d’ALAT > à 3,5 fois la valeur
initiale lorsque celle-ci était > à la LSN). Un patient de chaque bras de traitement a répondu à ce
critère à la semaine 48 (à la semaine 8 dans le bras placebo et à la semaine 36 dans le bras maraviroc).
Études chez des patients pédiatriques pré-traités par antirétroviraux et infectés par un virus à
tropisme CCR5
L’étude A4001031 est une étude ouverte, multicentrique, chez des patients pédiatriques (âgés de 2 ans
à moins de 18 ans) infectés par un VIH-1 à tropisme CCR5 déterminé par le test Trofile sensible. Au
moment du screening, les sujets devaient avoir une quantité d’ARN VIH-1 supérieure à 1 000 copies
par mL.
Tous les sujets (n = 103) recevaient du maraviroc deux fois par jour et un TFO. La posologie du
maraviroc était basée sur la surface corporelle et les doses étaient ajustées en fonction de la prise par le
sujet d’inhibiteurs et/ou d’inducteurs puissants du CYP3A.
Chez les sujets pour lesquels le test de tropisme était concluant, un virus à tropisme CXCR4 / double
mixte a été détecté dans environ 40 % des échantillons screenés (8/27 soit 30 % des
sujets âgés de 2 à 6 ans, 31/81 soit 38 % des sujets âgés de 6 à 12 ans et 41/90 soit 46 % des sujets
âgés de 12 à 18 ans), ce qui souligne l’importance du test de tropisme également dans la population
pédiatrique.
La population était constituée par 52 % de personnes de sexe féminin et par 69 % de sujets d’origine
africaine, avec un âge moyen de 10 ans (allant de 2 à 17 ans). A l’inclusion, la charge virale
plasmatique ARN VIH-1 était de 4,3 log
10
copies/mL (allant de 2,4 à 6,2 log
10
copies/mL), le taux
moyen de cellules CD4+ était de 551 cellules/mm
3
(allant de 1 à 1654 cellules/mm
3
) et le taux moyen
de CD4+ en % était de 21 % (allant de 0% à 42%).
A la semaine 48, en utilisant l’ analyse « oubli, switch ou arrêt égal échec », 48 % des sujets traités par
maraviroc et TFO ont eu une charge virale plasmatique ARN VIH-1 inférieure à 48 copies/mL et
65 % une charge virale inférieure à 400 copies/ mL.
L’augmentation du taux moyen de cellules CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 était de
247 cellules/mm
3
(augmentation taux moyen en % était de 5 %).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’absorption du maraviroc est variable avec des pics multiples. Les concentrations plasmatiques
maximales médianes de maraviroc sont atteintes 2 heures (intervalle 0,5-4 heures) après des doses
orales uniques de comprimés à 300 mg administrées chez des volontaires sains. La pharmacocinétique
du maraviroc oral n’est pas proportionnelle à la dose administrée dans cet intervalle de dose. La
biodisponibilité absolue d’une dose de 100 mg est de 23 % et elle est estimée à 33 % à la dose de
300 mg. Le maraviroc est un substrat de la pompe d’efflux P-glycoprotéine.
L’administration d’un comprimé de 300 mg avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit la C
max
et
l’ASC du maraviroc de 33 % et l’administration de 75 mg de solution buvable avec un petit-déjeuner
riche en graisses a réduit l’ASC du maraviroc de 73% chez des volontaires sains adultes. Les études
avec les comprimés ont démontré un effet réduit de l’alimentation à des doses plus importantes.
Il n’y avait aucune restriction alimentaire dans les études chez l’adulte (utilisant la formulation en
comprimé) ou dans l’étude pédiatrique (utilisant les formulations en comprimé et en solution buvable).
Les résultats n’ont indiqué aucun problème d’efficacité ou de tolérance en lien avec l’alimentation ou
avec l’administration à jeun. Par conséquent, le maraviroc en comprimé ou en solution buvable peut
être pris avec ou sans la nourriture aux doses recommandées chez les adultes, les adolescents et les
enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg (voir rubrique 4.2).
23
L’administration d’un comprimé de 300 mg avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit la C
max
et
l’ASC du maraviroc de 33 % chez des volontaires sains. Les études ayant démontré l’efficacité et la
sécurité du maraviroc n’ont comporté aucune restriction alimentaire (voir rubrique 5.1). Par
conséquent, le maraviroc peut être pris avec ou sans la nourriture aux doses recommandées (voir
rubrique 4.2).
Distribution
Le maraviroc est lié approximativement à 76 % aux protéines plasmatiques humaines et possède une
affinité modérée pour l’albumine et l’alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution du
maraviroc est d’environ 194 L.
Biotransformation
Des études chez l’homme et des études
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains et les enzymes
exprimés ont démontré que le maraviroc est principalement métabolisé par le cytochrome P450 en
métabolites essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études
in vitro
indiquent que l’iso-enzyme
CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du maraviroc. Les études
in vitro
indiquent également que les enzymes polymorphes CYP2C9, CYP2D6 et CYP2C19 ne contribuent
pas de manière significative au métabolisme du maraviroc.
Le maraviroc est le principal composant circulant (environ 42 % de la radioactivité) après une dose
orale unique de 300 mg. Le métabolite circulant le plus significatif chez l’homme est une amine
secondaire (approximativement 22 % de la radioactivité) formée par N-désalkylation. Ce métabolite
polaire ne possède pas d’activité pharmacologique significative. Les autres métabolites sont les
produits de la mono-oxydation et ne représentent que des composants mineurs de la radioactivité
plasmatique.
Élimination
Après une dose unique de 300 mg de maraviroc marqué au
14
C, environ 20 % de la radioactivité a été
retrouvée dans les urines et 76 % dans les selles après 168 heures. Le maraviroc a été le principal
composant retrouvé dans les urines et dans les selles avec respectivement 8% et 25% de la dose
administrée. Le reste a été excrété sous forme de métabolites. Après perfusion intraveineuse (30 mg),
la demi-vie du maraviroc était de 13,2 h, 22% de la dose était éliminée de façon inchangée dans les
urines et les valeurs de la clairance totale et de la clairance rénale étaient de 44,0 L/h et de 10,17 L/h
respectivement.
Populations de patients particulières :
Population pédiatrique
Au stade de la recherche de dose de l’essai clinique A4001031, la pharmacocinétique intensive du
maraviroc a été évaluée chez 50 sujets pédiatriques pré-traités âgés de 2 à 18 ans (poids de 10,0 à
57,6 kg) et infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5. Les doses ont été données avec de la nourriture
durant la phase de pharmacocinétique intensive et optimisées pour atteindre une concentration
moyenne sur l’intervalle posologique (C
avg
) de plus de 100 ng/mL ; en dehors de cette phase, le
maraviroc a été donné avec ou sans nourriture. La dose initiale de maraviroc a été adaptée aux
différentes tranches de surface corporelle (en m
2
) de l’enfant et de l’adolescent, à partir des doses
adultes utilisant une surface corporelle de 1,73 m
2
. De plus, la posologie prenait en compte la prise par
les sujets d’inhibiteurs puissants du CYP3A (38/50), d’inducteurs puissants du CYP3A (2/50) ou
d’autres médicaments concomitants faisant partie du TFO qui ne sont ni des inhibiteurs puissants du
CYP3A ni des inducteurs puissants du CYP3A (10/50). La pharmacocinétique de population a été
évaluée chez tous les sujets dont les 47 sujets additionnels qui ont reçu des inhibiteurs puissants du
CYP3A qui n’ont pas participé à la phase de recherche de dose. L’impact des inhibiteurs et/ou des
inducteurs puissants du CYP3A sur les paramètres pharmacocinétiques du maraviroc chez les patients
pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes.
24
La catégorisation par tranches de surface corporelle (en m
2
) a été modifiée par une catégorisation par
tranches de poids corporel (en kg) pour simplifier la posologie et réduire les erreurs posologiques (voir
rubrique 4.2). L’utilisation de doses basées sur le poids (en kg) chez les patients pédiatriques infectés
par le VIH-1 pré-traités résulte en des expositions au maraviroc similaires à celles observées chez les
adultes pré-traités qui reçoivent les doses recommandées avec des médicaments concomitants.
L
e
profil pharmacocinétique du maraviroc chez l’enfant âgé de moins de 2 ans n’a pas été étudié (voir
rubrique 4.2).
Patients âgés
L’analyse de la population (allant de 16-65 ans) incluse dans les essais de phase 1/2a et de phase 3 n’a
pas montré d’effet de l’âge (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Une étude a comparé le profil pharmacocinétique d’une dose unique de 300 mg de maraviroc chez les
patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 mL/min, n=6) et celui de patients atteints
d’insuffisance rénale terminale (IRT), à celui de volontaires sains (n=6). La moyenne géométrique de
l’ASC
inf
(CV %) pour le maraviroc était comme suit : volontaires sains (fonction rénale normale)
1348,4 ng.h/mL (61%); insuffisance rénale sévère 4367,7 ng.h/mL (52%) ; IRT (après la dialyse)
2677,4 ng.h/mL (40%); et IRT (avant la dialyse) 2805,5 ng.h/mL (45%). La C
max
(CV %) était de :
335,6 ng/mL (87%) chez les volontaires sains (fonction rénale normale); 801,2 ng.mL (56%) pour
l’insuffisance rénale sévère; 576,7 ng.mL (51%) pour l’IRT (après dialyse) et 478,5 ng/mL (38%) pour
l’IRT (avant dialyse). La dialyse avait un effet minime sur l’exposition au maraviroc des patients ayant
une IRT. Les expositions observées chez ces patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une
IRT sont comparable à celles observées au cours des études menées chez les volontaires sains avec une
fonction rénale normale, recevant une dose unique de 300 mg de maraviroc. Par conséquent, aucun
ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale et recevant
du maraviroc sans un inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).
De plus, l’étude a comparé le profil pharmacocinétique de multiples doses de maraviroc en association
avec saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4) pendant
7 jours chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr
50 et ≤ 80 mL/min, n=6) et
une insuffisance rénale modérée (CLcr ≥ 30 et ≤ 50 mL/min, n=6), à celui des volontaires sains (n=6).
Les patients recevaient 150 mg de maraviroc à différentes fréquences (volontaires sains – toutes les 12
heures; insuffisants rénaux légers – toutes les 24 heures ; insuffisants rénaux modérés – toutes les
48 heures). La concentration moyenne (Cm) de maraviroc sur 24 heures était de 445,1 ng/ml, 338,3
ng/mL et 223,7 ng/mL pour les patients ayant une fonction rénale normale, les insuffisants rénaux
légers et les insuffisants rénaux modérés respectivement. La (Cm) du maraviroc de 24 à 48 heures
chez les patients ayant une insuffisance modérée était basse (Cm: 32,8 ng/mL). Par conséquent, une
administration espacée de plus de 24 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale, peut
entraîner des expositions inadéquates dans les 24 à 48 heures.
Une adaptation posologique est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux recevant du maraviroc
avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).
Insuffisance hépatique
Le maraviroc est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Un essai a comparé la
pharmacocinétique d’une dose unique de 300 mg de maraviroc chez des patients présentant une
insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A, n=8) à modérée (score de Child-Pugh B, n=8) à
celle chez des patients sains (n=8). La moyenne géométrique des ratios pour la C
max
et l’ASC étaient
respectivement plus élevées de 11% et 25% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique
légère et de 32% et 46% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée en comparaison
aux sujets avec une fonction hépatique normale. Les effets d’une insuffisance hépatique modérée
peuvent être sous-estimés à cause des données limitées chez les patients avec une capacité métabolique
diminuée et à cause d’une augmentation de la clairance rénale chez ces patients. Les résultats doivent
donc être interprétés avec prudence. La pharmacocinétique du maraviroc n’a pas été étudiée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).
25
Race
Il n’a pas été observé de différence significative entre les sujets caucasiens, asiatiques et noirs. La
pharmacocinétique n’a pas été évaluée pour les autres races.
Sexe
Il n’a pas été observé de différence significative de pharmacocinétique.
Pharmacogénomique
La pharmacocinétique du maraviroc dépend de l’activité et du taux d’expression du CYP3A5, qui
peuvent être modulés par une variation génétique. Chez les sujets présentant un CYP3A5 fonctionnel
(allèle CYP3A5*1), une plus faible exposition au maraviroc a été rapportée par rapport aux sujets chez
lesquels l’activité du CYP3A5 est défectueuse (par exemple : CYP3A5*3, CYP3A5*6 et CYP3A5*7).
La fréquence allélique du CYP3A5 dépend de l’origine ethnique : la majorité des Caucasiens (~90 %)
sont des métaboliseurs lents des substrats du CYP3A5 (c’est-à-dire des sujets ne présentant aucune
copie des allèles fonctionnels du
CYP3A5)
alors qu’environ 40 % des afro-américains et 70 % des
africains sub-sahariens s’avèrent être des métaboliseurs rapides (c’est-à-dire des sujets présentant deux
copies d’allèles fonctionnels du
CYP3A5).
Dans une étude de Phase 1 réalisée chez des sujets sains qui recevaient 300 mg de maraviroc deux fois
par jour,les sujets noirs possédant un génotype du CYP3A5 leur conférant une métabolisation rapide
du maraviroc (2 allèles du CYP3A5*1 ; n = 12) avaient une ASC respectivement de 37% et 26% plus
faibles par rapport à des sujets noirs (n=11) et caucasiens (n=12) avec un génotype du CYP3A5 leur
conférant une métabolisation lente du maraviroc (pas d’allèle CYP3A5*1). La différence d’exposition
au maraviroc entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides du CYP3A5 était moins
importante lorsque le maraviroc était administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A : chez les
métaboliseurs rapides du CYP3A5 (n = 12), l’ASC du maraviroc, mesurée après administration de
150 mg de maraviroc une fois par jour + darunavir/cobicistat (800/150 mg), était 17 % plus faible par
rapport à celle observée chez les métaboliseurs lents du CYP3A5 (n = 11).
Tous les sujets de l’étude de Phase 1 ont atteints des concentrations de C
moy
pouvant être associées à
une efficacité quasi-maximale du maraviroc (75 ng/mL) dans l’étude de Phase 3 réalisée chez des
patients adultes non préalablement traités par antirétroviraux (MERIT). Par conséquent, en dépit des
différences en termes de prévalence des génotypes du CYP3A5 en fonction de l’origine ethnique,
l’influence du génotype du CYP3A5 sur l’exposition au maraviroc n’est pas considérée comme étant
cliniquement significative ; aucun ajustement posologique du maraviroc en fonction du génotype du
CYP3A5 ou de l’origine ethnique n’est nécessaire.
5.3
Données de sécurité précliniques
L’activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était présente chez les singes
(100% d’occupation des récepteurs) et limitée chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Il n’a pas été
rapporté de conséquence indésirable chez les souris et les êtres humains chez qui le récepteur CCR5
est absent par délétion génétique.
Les études
in vitro
et
in vivo
ont montré que le maraviroc avait un potentiel pour augmenter
l’intervalle QT à des doses supra-thérapeutiques sans signes d’arythmie.
Des études de toxicité de dose répétée chez le rat ont identifié le foie comme organe cible principal de
la toxicité (augmentation des transaminases, hyperplasie du canal biliaire et nécrose).
Le potentiel carcinogène de maraviroc a été évalué par une étude de 6 mois sur des souris
transgéniques et par une étude de 24 mois chez le rat. Chez la souris, aucune augmentation
statistiquement significative de l’incidence de tumeurs n’a été rapportée à des niveaux d’expositions
26
systémiques compris entre 7 et 39 fois l’exposition chez l’homme (mesure de l’ASC 0-24 heures de la
forme libre) à la dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le rat, l’administration de maraviroc à une
exposition systémique 21 fois supérieure à celle attendue chez l’homme, a généré des adénomes
thyroïdiens, associés à des modifications hépatiques d’adaptation. Ces résultats sont considérés comme
peu significatifs pour l’homme. De plus, des cholangiocarcinomes (2/60 mâles à 900 mg/kg) et un
cholangiome (1/60 femelle à 500 mg/kg) ont été rapportés au cours de l’étude chez le rat à une
exposition systémique au moins 15 fois supérieure à l’exposition libre systémique attendue chez
l’homme.
Le maraviroc ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique dans une série de tests
in vitro
et
in vivo
incluant le test de mutation bactérienne inverse, le test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes
humains et sur micronucleus de la moelle osseuse de la souris.
Le maraviroc n’a pas eu d’effet sur l’accouplement ou la fertilité des rats mâles ou femelles, et n’a pas
altéré le sperme des rats mâles traités jusqu’à 1 000 mg/kg. L’exposition à ce niveau de dose
correspond à 39 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour.
Des études de développement embryofœtal ont été menées chez le rat et le lapin à des doses atteignant
39 et 34 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le lapin
7 fœtus ont présenté des anomalies externes à des doses maternelles toxiques et 1 fœtus à la dose
moyenne de 75 mg/kg.
Des études de développement pré- et post-natal ont été réalisées chez le rat à des doses atteignant
27 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Une légère
augmentation de l’activité motrice chez les rats mâles ayant reçu des doses élevées lors du sevrage et à
l’âge adulte a été rapportée, alors qu’aucun effet n’a été observé chez les femelles. Les autres
paramètres de développement de cette progéniture, notamment les performances en termes de fertilité
et de reproduction, n’ont pas été modifiés par l’administration de maraviroc chez la mère.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Comprimé nu
Cellulose microcristalline
Phosphate d’hydrogène de calcium anhydre
Glycolate d’amidon sodique
Stéarate de magnésium
Enrobage
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350
Talc
Lécithine de soja
Laque d’aluminium de carmin d’indigo (E132)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
5 ans.
Durée de conservation
27
6.4
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés
Flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène et
un film en aluminium/polyéthylène scellé par chaleur à induction, contenant 120 comprimés pelliculés.
CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés
Flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène et
un film en aluminium/polyéthylène scellé par chaleur à induction, contenant 120 comprimés pelliculés.
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
Flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène et
un film en aluminium/polyéthylène scellé par chaleur à induction, contenant 180 comprimés pelliculés.
Plaquettes thermoformées en chlorure de polyvinyle (PVC) renforcé par un film d’operculage sécurité
enfant en aluminium/ polyéthylène téréphtalate (PET), disponibles dans une boîte contenant 30, 60 ou
90 comprimés pelliculés et en conditionnements multiples de 180 (2 boites de 90) comprimés
pelliculés.
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
Flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène et
un film en aluminium/polyéthylène scellé par chaleur à induction, contenant 180 comprimés pelliculés.
Plaquettes thermoformées en chlorure de polyvinyle (PVC) renforcé par un film d’operculage sécurité
enfant en aluminium/polyéthylène téréphtalate (PET), disponibles dans une boîte contenant 30, 60 ou
90 comprimés pelliculés et en conditionnements multiples de 180 (2 boites de 90) comprimés
pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés
EU/1/07/418/011
CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés
EU/1/07/418/012
28
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
EU/1/07/418/001 (180 comprimés)
EU/1/07/418/002 (30 comprimés)
EU/1/07/418/003 (60 comprimés)
EU/1/07/418/004 (90 comprimés)
EU/1/07/418/005 (2 x 90 comprimés – conditionnement multiple)
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
EU/1/07/418/006 (180 comprimés)
EU/1/07/418/007 (30 comprimés)
EU/1/07/418/008 (60 comprimés)
EU/1/07/418/009 (90 comprimés)
EU/1/07/418/010 (2 x 90 comprimés – conditionnement multiple)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation :18 septembre 2007
Date de dernier renouvellement : 20 juillet 2012
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
29
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 20 mg/mL solution buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution buvable contient 20 mg de maraviroc.
Excipient à effet notoire : chaque mL de solution buvable contient 1 mg de benzoate de sodium
(E211).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution buvable limpide et incolore.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
CELSENTRI, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement
de l’infection par le VIH-1 à tropisme détecté uniquement CCR5 chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant
(âgé de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg), prétraités par des antirétroviraux (voir rubriques 4.2 et
5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le
VIH.
Posologie
Avant le traitement par CELSENTRI, il est nécessaire de confirmer que seul le virus VIH-1 à tropisme
CCR5 est détecté (c’est à dire qu’aucun virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte n’est
détecté) sur un échantillon sanguin récemment prélevé en utilisant une méthode de détection sensible
validée de façon adéquate. Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais
cliniques CELSENTRI (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le tropisme viral ne peut pas être prédit de façon
fiable sur la base de l’histoire thérapeutique et de l’évaluation d’échantillons conservés.
Actuellement, il n’existe pas de données concernant une réutilisation de CELSENTRI chez des
patients dont les virus VIH-1 sont à tropisme CCR5 uniquement détectable, alors qu’ils ont un
antécédent d’échec avec CELSENTRI (ou un autre antagoniste du CCR5) en présence d’un virus à
tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte. Chez les patients dont la charge virale est indétectable,
il n’y a pas de données concernant le switch d’un médicament d’une classe d’antirétroviraux différente
vers CELSENTRI. D’autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.
Adultes
La dose recommandée de CELSENTRI est de 150 mg (associé à un inhibiteur puissant du CYP3A,
avec ou sans inducteur puissant du CYP3A), 300 mg (sans inhibiteurs ni inducteurs puissants du
CYP3A) ou 600 mg (associé à un inducteur puissant du CYP3A mais sans inhibiteur puissant du
CYP3A), deux fois par jour, en fonction des interactions avec les traitements concomitants, dont les
antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
30
Enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg
La dose recommandée de CELSENTRI doit être définie en fonction du poids corporel (kg), sans
excéder la dose recommandée chez l’adulte. La forme solution buvable de CELSENTRI
(20 mg par ml) doit être prescrite pour les enfants dans l’incapacité d’avaler correctement les
comprimés de CELSENTRI.
La dose recommandée de CELSENTRI diffère en fonction des interactions avec les traitements
concomitants, antirétroviraux ou autres. Voir les recommandations posologiques correspondantes pour
les patients adultes en rubrique 4.5.
De nombreux médicaments ont un effet important sur l’exposition au maraviroc en raison
d’interactions médicamenteuses. Avant de définir la dose de CELSENTRI en fonction du poids
corporel, se référer au Tableau 2 à la rubrique 4.5 afin de déterminer précisément la dose adulte
correspondante. La dose correspondante en pédiatrie peut ensuite être obtenue à partir du Tableau 1 ci-
dessous. En cas d’incertitude, demandez conseil à un pharmacien.
Tableau 1 Schéma posologique recommandé chez l’enfant âgé de 2 ans ou plus et pesant au
moins 10 kg
Dose chez
l’adulte*
Traitement
concomitant
CELSENTRI avec
des médicaments
puissants
inhibiteurs du
CYP3A (avec ou
sans inducteur du
CYP3A)
Dose de CELSENTRI en fonction du poids corporel de
l’enfant
De 20 à
De 30 à
De 10 à moins
Au moins
moins de
moins de
de 20 kg
40 kg
30 kg
40 kg
150 mg deux
fois par jour
50 mg
deux fois par
jour
75 mg
deux fois par
jour
100 mg
deux fois par
jour
150 mg
deux fois par
jour
CELSENTRI avec
des médicaments
qui ne sont ni de
300 mg
300 mg
300 mg deux puissants
Absence de données validant ces
deux fois par deux fois par
doses
fois par jour inhibiteurs ni de
jour
jour
puissants
inducteurs du
CYP3A
CELSENTRI avec
des médicaments En l’absence de données validant ces doses, CELSENTRI n’est
600 mg deux inducteurs du
pas recommandé chez les enfants en cas d’interaction
fois par jour CYP3A (sans
médicamenteuse qui nécessite chez l’adulte une posologie de
inhibiteur puissant 600mg deux fois par jour.
du CYP3A)
* sur la base d’interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5)
Populations particulières
Patients âgés
L’expérience chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée (voir rubrique 5.2), par conséquent
CELSENTRI doit être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
31
Chez les patients adultes avec une clairance de la créatinine < 80 mL/min traités également par des
inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose de maraviroc doit être ajustée à 150 mg une fois par jour
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Exemples de traitements inhibiteurs puissants du CYP3A4:
•
•
•
•
inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (à l'exception de tipranavir/ritonavir),
cobicistat,
itraconazole, voriconazole, clarithromycine et télithromycine,
télaprévir et bocéprévir.
CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes présentant une insuffisance
rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et recevant des inhibiteurs puissants du
CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 5.2).
En l’absence de donnée disponible, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être
établie chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux. Par conséquent, CELSENTRI doit être
administré avec prudence dans cette population.
Insuffisance hépatique
Les données sont limitées chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique et l’absence
de donnée disponible ne permet pas d’établir de recommandation posologique spécifique chez les
patients pédiatriques. En conséquence CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients
insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique (enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg)
La sécurité et l’efficacité de CELSENTRI chez les enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg
n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
CELSENTRI peut être pris avec ou sans nourriture.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Maladie hépatique
La sécurité et l’efficacité du maraviroc n’ont pas été spécifiquement étudiées chez les patients
présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants.
Des cas d'hépatotoxicité et d'insuffisance hépatique avec symptômes d'allergie ont été rapportés en
association avec le maraviroc. De plus, une augmentation des effets indésirables hépatiques avec le
maraviroc a été observée au cours des études chez les patients pré-traités infectés par le VIH, mais il
n’y a pas eu globalement d’augmentation des anomalies des tests de la fonction hépatique de grade 3-4
(définies selon les critères ACTG) (voir rubrique 4.8). Les affections hépatobiliaires rapportées chez
les patients naïfs de traitement ont été peu fréquentes et comparables entre les groupes de traitement
(voir rubrique 4.8). Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, incluant une
hépatite chronique active, peuvent présenter une fréquence accrue des anomalies de la fonction
hépatique au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux et devront faire l’objet d’une
surveillance appropriée.
L’arrêt du traitement par maraviroc devra être fortement envisagé chez tout patient présentant les
signes ou symptômes d’une hépatite aigue, en particulier si une hypersensibilité liée au médicament
est suspectée ou en cas d’augmentation des transaminases hépatiques associée à un rash ou à d’autres
32
symptômes systémiques d’une hypersensibilité potentielle (par ex éruption prurigineuse, éosinophilie
ou élévation des IgE).
Les données chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C sont limitées (voir
rubrique 5.1). Des précautions devront être prises lors du traitement de ces patients. En cas de
traitement antiviral concomitant de l’hépatite B et/ou C, se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit correspondant.
L’expérience chez les patients avec une fonction hépatique altérée est limitée, par conséquent, le
maraviroc doit être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Réactions cutanées sévères et réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité, incluant des évènements sévères et pouvant menacer le pronostic
vital, ont été rapportées chez des patients recevant du maraviroc, et dans la plupart des cas, de façon
concomitante avec d’autres médicaments associés à ces réactions. Ces réactions incluaient rash, fièvre,
et parfois défaillance multiviscérale et insuffisance hépatique. Si des signes ou des symptômes de
réactions cutanées sévères ou d'hypersensibilité apparaissent, le traitement par maraviroc et par
d’autres agents suspectés d’être associés à ces évènements doit être immédiatement interrompu. L'état
clinique et les constantes biologiques sanguines pertinentes doivent être surveillés et un traitement
symptomatique approprié mis en place.
Tolérance cardiovasculaire
Les données d’utilisation du maraviroc sont limitées chez les patients présentant une pathologie
cardiovasculaire sévère, en conséquence des précautions particulières doivent être prises lors du
traitement de ces patients avec maraviroc. Dans des études pivots chez les patients pré-traités par des
anti-rétroviraux, les évènements coronariens étaient plus fréquents chez les patients traités par
maraviroc par rapport à ceux recevant le placebo (11 durant 609 patient-année vs 0 pendant 111
patient-année de suivi). Chez les patients naïfs de traitement de tels événements apparaissent à un taux
bas et similaire dans le groupe traité par maraviroc et le groupe recevant le médicament contrôle
(efavirenz).
Hypotension orthostatique
Lorsque le maraviroc a été administré dans les études chez des volontaires sains à des doses
supérieures aux doses recommandées, des cas d’hypotension orthostatique symptomatique ont été
observés à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo. La prudence est de rigueur lorsque
le maraviroc est administré de façon concomitante à des médicaments connus pour abaisser la tension
artérielle. Le maraviroc doit également être utilisé avec prudence chez les patients ayant une
insuffisance rénale sévère, des facteurs de risque d’hypotension orthostatique ou des antécédents
d’hypotension orthostatique. Chez les patients présentant des co-morbidités cardiovasculaires, le
risque de survenue de réactions indésirables cardiovasculaires provoquées par l’hypotension
orthostatique peut être majoré.
Insuffisance rénale
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère qui sont traités avec des inhibiteurs puissants du
CYP3A ou des inhibiteurs de protéase (IPs) boostés et le maraviroc peuvent être exposés à un risque
plus élevé d’hypotension orthostatique, en raison d’une augmentation potentielle des concentrations
maximales de maraviroc.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations
cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles manifestations ont été observées
classiquement dans les premières semaines ou les premiers mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Les exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à
Pneumocystis jiroveci
(anciennement nommé
Pneumocystis carinii).
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un
33
traitement doit être initié si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et
l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ;
cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs
mois après l’instauration du traitement.
Tropisme
Le maraviroc doit uniquement être utilisé lorsque seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté
(c’est à dire lorsque le virus à tropisme CXCR4 ou le virus à tropisme double / mixte ne sont pas
détectés) tel que déterminé par une méthode de détection sensible et validée de façon adéquate (voir
rubriques 4.1, 4.2 et 5.1). Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais
cliniques avec le maraviroc. Le tropisme viral ne peut pas être prédit sur la base de l’histoire
thérapeutique et de l’évaluation d’échantillons conservés.
Des modifications du tropisme viral se produisent au cours du temps chez les patients infectés par le
VIH-1. C’est pourquoi il est nécessaire de démarrer le traitement rapidement après le test de tropisme.
Chez les virus à tropisme CXCR4 préexistant en population minoritaire et non détectable, la résistance
aux autres classes d’antirétroviraux s’est révélée similaire à celle des virus à tropisme CCR5.
L’utilisation du maraviroc n’est pas recommandée chez les patients naïfs de traitement sur la base des
résultats d’une étude clinique dans cette population (voir rubrique 5.1).
Adaptation posologique
Les médecins devront s’assurer de l’adaptation appropriée de la posologie du maraviroc lorsqu’il est
administré de façon concomitante avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4 dans
la mesure où les concentrations du maraviroc et ses effets thérapeutiques peuvent être modifiés (voir
rubriques 4.2 et 4.5). Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit des autres
médicaments antirétroviraux associés.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de
la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Effet potentiel sur l’immunité
Les antagonistes du CCR5 pourraient potentiellement diminuer la réponse immunitaire à certaines
infections. Cela doit être pris en considération lors du traitement de certaines infections telles que la
tuberculose active ou des infections fongiques invasives. L’incidence des infections opportunistes
définissant le SIDA était similaire entre les bras maraviroc et placebo lors des études pivots.
Excipients
Chaque mL de CELSENTRI contient 1 mg de benzoate de sodium (E211).
CELSENTRI contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, c'est-à-dire essentiellement « sans
sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Le maraviroc est métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4 et CYP3A5. La co-administration de
maraviroc avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations de
maraviroc et réduire ses effets thérapeutiques. La co-administration de maraviroc avec des
médicaments inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques du maraviroc.
34
Un ajustement de la dose de maraviroc est recommandé lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs
et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4. Des informations complémentaires sur les médicaments
administrés de façon concomitante sont détaillées ci-dessous (voir tableau 2).
Le maraviroc est un substrat des transporteurs de la P-glycoprotéine et de l’OATP1B1, mais l’effet de
ces transporteurs sur l’exposition au maraviroc n’est pas connue.
Sur la base des données
in vitro
et des données cliniques, le potentiel impact du maraviroc sur la
pharmacocinétique des médicaments co-administrés est faible. Des études
in vitro
ont montré que le
maraviroc n’avait aucune action inhibitrice sur l’OATP1B1, le MRP2, ni sur les principales enzymes
du cytochrome P450 à des concentrations cliniquement pertinentes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4). Le maraviroc n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent
sur la pharmacocinétique du midazolam, des contraceptifs oraux éthinylœstradiol et lévonorgestrel, ou
sur le ratio urinaire 6ß-hydroxycortisol/cortisol, ce qui suggère l’absence d’inhibition ou d’induction
du CYP3A4
in vivo.
A des expositions plus élevées au maraviroc une inhibition potentielle du
CYP2D6 ne peut pas être exclue.
La clairance rénale représente approximativement 23 % de la clairance totale du maraviroc quand le
maraviroc est administré sans inhibiteurs du CYP3A4. Des études
in vitro
ont montré que le maraviroc
n’inhibait aucun des principaux transporteurs de réabsorption rénale à des concentrations cliniquement
significatives (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1, et OCTN2). De plus, une co-administration du
maraviroc avec du ténofovir (substrat pour l’élimination rénale) et du cotrimoxazole (contient du
triméthoprime, un inhibiteur du système de transport cationique rénal) n’a montré aucun effet sur la
pharmacocinétique du maraviroc. De plus, une co-administration de maraviroc avec l’association
lamivudine/zidovudine n’a montré aucun effet du maraviroc sur la pharmacocinétique de la
lamivudine (principalement éliminée par voie rénale) ou de la zidovudine (métabolisme indépendant
du cytochrome P450 et éliminée par voie rénale).
In vitro,
le maraviroc inhibe la glycoprotéine P (la
CI
50
est de 183 μM). Toutefois,
in vivo,
le maraviroc n'affecte pas significativement la
pharmacocinétique de la digoxine. Il n’est pas exclu que le maraviroc puisse augmenter l'exposition au
dabigatran etexilate, substrat de la glycoprotéine P.
Tableau 2 : Interactions et recommandations posologiques avec les autres médicaments chez
l’adulte
a
Médicaments par classe
Effets sur les concentrations de la
thérapeutique
substance active
(dose de CELSENTRI utilisée
Variation de la moyenne géométrique
dans les études)
sauf si mentionné autrement
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Potentialisateurs pharmacocinétiques
Cobicistat
Intéraction non étudiée.
Le cobicistat est un inhibiteur puissant du
cytochrome CYP3A.
Recommandations pour la co-
administration chez l’adulte
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec un
traitement contenant du
cobicistat.
Aucune interaction significative
observée/attendue. CELSENTRI
300 mg deux fois par jour et les
INTIs peuvent être co-
administrés sans adaptation
posologique.
Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Lamivudine 150 mg deux fois par
Lamivudine ASC
12
: ↔ 1,13
jour
Lamivudine C
max
: ↔ 1,16
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations de maraviroc non
jour)
mesurées, aucun effet n’est attendu.
Ténofovir 300 mg une fois par jour Maraviroc ASC
12
: ↔ 1,03
(maraviroc 300 mg deux fois par
Maraviroc C
max
: ↔ 1,03
jour)
Concentrations de tenofovir non
mesurées, aucun effet n’est attendu.
35
Médicaments par classe
thérapeutique
(dose de CELSENTRI utilisée
dans les études)
Zidovudine 300 mg deux fois par
jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Inhibiteurs d’intégrase
Elvitegravir/ritonavir 150/100 mg
une fois par jour
(maraviroc 150 mg deux fois par
jour)
Effets sur les concentrations de la
substance active
Variation de la moyenne géométrique
sauf si mentionné autrement
Zidovudine ASC
12
: ↔ 0,98
Zidovudine C
max
: ↔ 0,92
Concentrations de maraviroc non
mesurées, aucun effet n’est attendu.
Maraviroc ASC
12
: ↑ 2,86 (2,33-3,51)
Maraviroc C
max
: ↑ 2,15 (1,71-2,69)
Maraviroc C
12
: ↑ 4,23 (3,47-5,16)
Elvitegravir ASC
24
: ↔ 1,07 (0,96-1,18)
Elvitegravir C
max
: ↔ 1,01 (0,89-1,15)
Elvitegravir C
24
: ↔ 1,09 (0,95-1,26)
Recommandations pour la co-
administration chez l’adulte
L'elvitegravir seul est indiqué
uniquement en association avec
certains IP boostés par le
ritonavir.
Il n’est pas attendu d’effet
cliniquement significatif de
l’elvitegravir sur l’exposition au
maraviroc et l'effet observé est
attribué au ritonavir.
Ainsi, la dose de CELSENTRI
doit être modifiée conformément
aux recommandations de co-
administrations avec chaque
association IP/ritonavir (voir
«Inhibiteurs de la protéase»).
Aucune interaction clinique
significative observée.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et raltegravir peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
La dose de CELSENTRI doit
être augmentée à 600 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec l’éfavirenz
en l’absence d’inhibiteurs
puissants du CYP3A4. Pour
l’administration avec éfavirenz +
IP, voir les recommandations
distinctes ci-dessous.
Etravirine est approuvé
seulement pour une utilisation en
association avec un inhibiteur de
protéase boosté.
Pour l’association étravirine +
IP, voir ci-dessous.
La comparaison aux données
bibliographiques suggère que
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et névirapine peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
Raltegravir 400 mg deux fois par
jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Maraviroc ASC
12
: ↓ 0,86
Maraviroc C
max
: ↓ 0,79
Raltegravir ASC
12
: ↓ 0,63
Raltegravir C
max
: ↓ 0,67
Raltegravir C
12
: ↓ 0,72
Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg une fois par jour Maraviroc ASC
12
: ↓ 0,55
(maraviroc 100 mg deux fois par
Maraviroc C
max
: ↓ 0,49
jour)
Concentrations d’éfavirenz non
mesurées, aucun effet n’est attendu.
Etravirine 200 mg deux fois par
jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Maraviroc ASC
12
: ↓ 0,47
Maraviroc C
max
: ↓ 0,40
Etravirine ASC
12
: ↔ 1,06
Etravirine C
max
: ↔ 1,05
Etravirine
C
12
:
↔
1,08
Maraviroc ASC
12
: ↔ comparée aux
données bibliographiques
Maraviroc C
max
: ↑ comparée aux données
bibliographiques
Concentrations de névirapine non
mesurées, aucun effet n’est attendu.
Névirapine 200 mg deux fois par
jour
(maraviroc 300 mg Dose unique)
Inhibiteurs de la protéase (IPs)
36
Médicaments par classe
thérapeutique
(dose de CELSENTRI utilisée
dans les études)
Atazanavir 400 mg une fois par
jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Atazanavir/ritonavir
300 mg/100 mg une fois par jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg deux fois par jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Saquinavir/ritonavir
1000 mg/100 mg deux fois par
jour
(maraviroc 100 mg deux fois par
jour)
Darunavir/ritonavir
600 mg/100 mg deux fois par jour
(maraviroc 150 mg deux fois par
jour)
Nelfinavir
Effets sur les concentrations de la
substance active
Variation de la moyenne géométrique
sauf si mentionné autrement
Maraviroc ASC
12
: ↑ 3,57
Maraviroc C
max
: ↑ 2,09
Concentrations d’atazanavir non
mesurées, aucun effet n’est attendu.
Maraviroc ASC
12
: ↑ 4,88
Maraviroc C
max
: ↑ 2,67
Concentrations d’atazanavir/ritonavir non
mesurées, aucun effet n’est attendu.
Maraviroc ASC
12
: ↑ 3,95
Maraviroc C
max
: ↑ 1,97
Concentrations de lopinavir/ritonavir non
mesurées, aucun effet n’est attendu.
Maraviroc ASC
12
: ↑ 9,77
Maraviroc C
max
: ↑ 4,78
Concentrations de saquinavir/ritonavir
non mesurées, aucun effet n’est attendu.
Maraviroc ASC
12
: ↑ 4,05
Maraviroc C
max
: ↑ 2,29
Les concentrations de darunavir et
ritonavir étaient cohérentes avec les
données bibliographiques.
Les données concernant la co-
administration avec le nelfinavir sont
limitées. Le nelfinavir est un inhibiteur
puissant du CYP3A4 et pourrait
augmenter les concentrations de
maraviroc.
Les données concernant la co-
administration avec l’indinavir sont
limitées. L’indinavir est un inhibiteur
puissant du CYP3A4. L’analyse
pharmacocinétique de population au
cours des études de phase 3 suggère
qu’une diminution de la dose de
maraviroc en cas de co-administration
avec l’indinavir résulterait en une
exposition appropriée au maraviroc.
Maraviroc ASC
12
↔ 1,02
Maraviroc C
max
: ↔ 0,86
Les concentrations de tipranavir/ritonavir
étaient cohérentes avec les données
bibliographiques.
Maraviroc AUC
12
: ↑ 2,49
Maraviroc C
max
: ↑ 1,52
Maraviroc C
12
: ↑ 4,74
Amprenavir AUC
12
: ↓ 0,65
Amprenavir C
max
: ↓ 0,66
Amprenavir C
12
: ↓ 0,64
Ritonavir AUC
12
: ↓ 0,66
Ritonavir C
max
: ↓ 0,61
Ritonavir C
12
: ↔ 0,86
Recommandations pour la co-
administration chez l’adulte
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec un IP ; à
l’exception de l’association avec
tipranavir/ritonavir où la dose de
CELSENTRI doit être de 300
mg deux fois par jour.
Indinavir
Tipranavir/ritonavir
500 mg/200 mg deux fois par jour
(maraviroc 150 mg deux fois par
jour)
Fosamprénavir /ritonavir
700 mg/100 mg deux fois par jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
L’utilisation concomitante n’est
pas recommandée. Des
diminutions significatives de la
C
min
de l'amprénavir peuvent
conduire à un échec virologique
des patients.
INNTI + IP
37
Médicaments par classe
thérapeutique
(dose de CELSENTRI utilisée
dans les études)
Efavirenz 600 mg une fois par jour
+ lopinavir/ritonavir
400mg/100 mg deux fois par jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Efavirenz 600 mg une fois par jour
+ saquinavir/ritonavir
1000 mg/100 mg deux fois par
jour
(maraviroc 100 mg deux fois par
jour)
Efavirenz et atazanavir /ritonavir
ou darunavir/ritonavir
Effets sur les concentrations de la
substance active
Variation de la moyenne géométrique
sauf si mentionné autrement
Maraviroc ASC
12:
↑ 2,53
Maraviroc C
max
: ↑ 1,25
Concentrations d’éfavirenz et de
lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun
effet n’est attendu.
Maraviroc ASC
12
: ↑ 5,00
Maraviroc C
max
: ↑ 2,26
Concentrations d’éfavirenz et de
saquinavir/ritonavir non mesurées, aucun
effet n’est attendu.
Non étudié. Au vu de l’importance de
l’inhibition entraînée par atazanavir
/ritonavir ou darunavir/ritonavir en
absence d’éfavirenz, une augmentation de
l’exposition est attendue.
Maraviroc ASC
12:
↑ 3,10
Maraviroc C
max
: ↑ 1,77
Etravirine ASC
12:
↔ 1,00
Etravirine C
max
:
↔ 1,08
Etravirine
C
12
:
↓ 0,81
Darunavir ASC
12:
↓ 0,86
Darunavir C
max
:
↔ 0,96
Darunavir
C
12
:
↓ 0,77
Ritonavir ASC
12:
↔ 0.93
Ritonavir C
max
:
↔ 1.02
Ritonavir
C
12
:
↓ 0.74
Recommandations pour la co-
administration chez l’adulte
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec l’éfavirenz
et un IP (excepté pour tipranavir/
ritonavir où la dose doit être de
600 mg deux fois par jour).
L'utilisation concomitante de
CELSENTRI et de
fosamprénavir/ritonavir n’est pas
recommandée.
Etravirine et
darunavir/ ritonavir
(maraviroc 150 mg deux fois par
jour)
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec l’étravirine
et un IP.
L'utilisation concomitante de
CELSENTRI et de
fosamprénavir/ritonavir n’est pas
recommandée.
Etravirine et
lopinavir/ ritonavir,
saquinavir/ ritonavir ou atazanavir/
ritonavir
Non étudié. Au vu de l’importance de
l’inhibition entraînée par lopinavir
/ritonavir, saquinavir/ ritonavir ou
atazanavir/ ritonavir en l’absence
d’étravirine, une augmentation de
l’exposition est attendue.
Maraviroc ASC
12
: ↔ 1,11
Maraviroc C
max
: ↔ 1,19
Concentrations de sulfaméthoxazole/
triméthoprime non mesurées, aucun effet
n’est attendu.
Maraviroc ASC: ↓ 0,37
Maraviroc C
max
: ↓ 0,34
Concentrations de rifampicine non
mesurées, aucun effet n’est attendu.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et sulfaméthoxazole/
triméthoprime peuvent être co-
administrés sans adaptation
posologique.
La dose de CELSENTRI doit
être augmentée à 600 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec la
rifampicine en l’absence
d’inhibiteur puissant du
CYP3A4. Cet ajustement de
dose n’a pas été étudié chez des
patients VIH. Voir aussi la
rubrique 4.4.
L’utilisation concomitante de
CELSENTRI et rifampicine +
éfavirenz n’est pas
recommandée.
ANTIBIOTIQUES
Sulfaméthoxazole/ Triméthoprime
800 mg/160 mg deux fois par jour
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Rifampicine 600 mg une fois par
jour
(maraviroc 100 mg deux fois par
jour)
Rifampicine + éfavirenz
L’association avec deux inducteurs n’a
pas été étudiée. Il pourrait y avoir un
risque de concentrations sous-optimales
qui conduiraient à une perte de la réponse
38
Médicaments par classe
thérapeutique
(dose de CELSENTRI utilisée
dans les études)
Rifabutine + IP
Effets sur les concentrations de la
substance active
Variation de la moyenne géométrique
sauf si mentionné autrement
virologique et au développement d’une
résistance.
Non étudié. La rifabutine est considérée
comme étant un inducteur plus faible que
la rifampicine. Un effet inhibiteur net sur
le maraviroc est attendu, en cas
d’association de la rifabutine avec des
inhibiteurs de la protéase qui sont de
puissants inhibiteurs du CYP3A4.
Recommandations pour la co-
administration chez l’adulte
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec la rifabutine
et un IP (à l’exception de
l’association tipranavir/ritonavir
où la dose doit être de 300 mg
deux fois par jour). Voir aussi
rubrique 4.4.
L'utilisation concomitante de
CELSENTRI et de
fosamprénavir/ritonavir n’est pas
recommandée.
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec la
clarithromycine et la
télithromycine.
La dose de CELSENTRI doit
être augmentée à 600 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec la
carbamezépine, le phénobarbital
ou la phénytoïne en l’absence
d’un puissant inhibiteur du
CYP3A4.
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec le
kétoconazole.
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
fois par jour en cas de co-
administration avec
l’itraconazole.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour doit être administré avec
prudence en cas de co-
administration avec le
fluconazole.
Clarithromycine, Télithromycine
Non étudié, mais ce sont deux inhibiteurs
puissants du CYP3A4 et une
augmentation des concentrations de
maraviroc est attendue.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamezépine,
Phénobarbital,
Phénytoïne
Non étudié, mais ce sont de puissants
inducteurs du CYP3A4 et une diminution
des concentrations de maraviroc est
attendue.
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole 400 mg une fois par
jour (maraviroc 100 mg deux fois
par jour)
Maraviroc ASC
tau
: ↑ 5,00
Maraviroc C
max
: ↑ 3,38
Concentrations de kétoconazole non
mesurées, aucun effet n’est attendu.
Non étudié. L’itraconazole est un
inhibiteur puissant du CYP3A4 et il est
attendu une augmentation de l’exposition
au maraviroc.
Le fluconazole est consideré comme un
inhibiteur modéré du CYP3A4. Les
études de pharmacocinétique de
population suggèrent qu’un ajustement
des doses de maraviroc n’est pas
nécessaire.
Itraconazole
Fluconazole
ANTIVIRAUX
Anti-VHB
PEG-interféron
Le PEG-interféron n’a pas été étudié ;
aucune interaction n’est attendue.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et le PEG-interféron
peuvent être co-administrés sans
adaptation posologique.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et la ribavirine peuvent
Anti-VHC
Ribavirine
La ribavirine n’a pas été étudiée ; aucune
interaction n’est attendue.
39
Médicaments par classe
thérapeutique
(dose de CELSENTRI utilisée
dans les études)
Effets sur les concentrations de la
substance active
Variation de la moyenne géométrique
sauf si mentionné autrement
Recommandations pour la co-
administration chez l’adulte
être co-administrés sans
adaptation posologique.
ABUS MEDICAMENTEUX
Méthadone
Non étudié, aucune interaction n’est
attendue.
Non étudié, aucune interaction n’est
attendue.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et la méthadone peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et la buprénorphine
peuvent être co-administrés sans
adaptation posologique.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et les statines peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et la digoxine peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
L’effet du maraviroc à la dose de
600 mg deux fois par jour, sur la
digoxine n’a pas été étudié.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et l’éthinylestradiol
peuvent être co-administrés sans
adaptation posologique.
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et le lévonorgestrel
peuvent être co-administrés sans
adaptation posologique.
Buprénorphine
AGENTS HYPOLIPEMIANTS
Statines
Non étudié, aucune interaction n’est
attendue.
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine 0,25 mg
Dose unique
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Digoxine. ASC
t
: ↔ 1,00
Digoxine. C
max
: ↔ 1,04
Concentrations de maraviroc non
mesurées, aucune interaction n’est
attendue.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Ethinylestradiol 30 µg une fois par
jour
(maraviroc 100 mg deux fois par
jour)
Lévonorgestrel 150 µg une fois par
jour
(maraviroc 100 mg deux fois par
jour)
SEDATIFS
Benzodiazépines
Midazolam 7,5 mg Dose unique
(maraviroc 300 mg deux fois par
jour)
Ethinylestradiol. ASC
t
: ↔ 1,00
Ethinylestradiol. C
max
: ↔ 0,99
Concentrations de maraviroc non
mesurées, aucune interaction n’est
attendue.
Lévonorgestrel. ASC
12
: ↔ 0,98
Lévonorgestrel. C
max
: ↔ 1,01
Concentrations de maraviroc non
mesurées, aucune interaction n’est
attendue.
Midazolam. ASC: ↔ 1,18
Midazolam. C
max
: ↔ 1,21
Concentrations de maraviroc non
mesurées, aucune interaction n’est
attendue.
MEDICAMENTS A BASE DE PLANTE
Millepertuis
Une diminution substantielle des
concentrations de maraviroc est attendue
(Hypericum
Perforatum)
en cas de co-administration avec le
millepertuis avec risque de
concentrations sous-optimales pouvant
conduire à une perte de la réponse
virologique et à une résistance possible
au maraviroc.
a
CELSENTRI 300 mg deux fois
par jour et le midazolam peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
L’utilisation concomitante de
CELSENTRI et de millepertuis
ou de produits contenant du
millepertuis n’est pas
recommandée.
Se référer au Tableau 1 pour les recommandations posologiques chez l’enfant lorsque le maraviroc est co-administré
avec
d’autres traitements antirétroviraux ou d’autres
médicaments
40
4.6
Fécondité, Grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l’utilisation du maraviroc chez la femme enceinte sont limitées. L’effet du maraviroc
sur la grossesse n’est pas connu. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction
à des doses élevées. L’activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était
limitée chez les espèces étudiées (voir rubrique 5.3). Le maraviroc ne doit être utilisé pendant la
grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœtus.
Allaitement
On ignore si le maraviroc est excrété dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques
disponibles chez l’animal ont montré que le maraviroc était largement excrété dans le lait. L’activité
pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées
(voir rubrique 5.3). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la
transmission du VIH.
Fécondité
Il n'existe pas de données concernant les effets du maraviroc sur la fécondité chez l'Homme. Chez le
rat, aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles n'a été observé (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le maraviroc peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au
cours du traitement par maraviroc. L’état clinique du patient et le profil des réactions indésirables
associées au maraviroc doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à
conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Adultes
L’évaluation des événements indésirables liés au traitement est basée sur les données combinées
provenant des deux études de phase 2b/3 chez des patients adultes prétraités par des anti-rétroviraux
(MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2) et une étude chez des patients adultes naïfs de traitement (MERIT)
infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études de phase 2b/3, ont été :
nausées, diarrhées, fatigue et céphalées. Ces effets indésirables étaient fréquents (≥ 1/100 à < 1/10).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d’organe et par fréquence. Dans chaque groupe
de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les
fréquences sont définies conformément aux catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥
1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables et les
anomalies de laboratoire présentés ci-dessous n’ont pas été ajustés selon l’exposition.
41
Tableau 3. Réactions indésirables observées au cours des essais cliniques ou après la
commercialisation
Classes de systèmes organes
Infections et infestations
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (incluant kystes
et polypes)
Effet indésirable
Pneumonie, candidose de
l’œsophage
Cancer des voies biliaires,
lymphome diffus à grandes
cellules B, maladie d’Hodgkin,
métastases osseuses, métastases
hépatiques, métastases du
péritoine, cancer du
nasopharynx, cancer de
l’œsophage.
Fréquence
peu fréquent
rare
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Troubles du métabolisme et la
nutrition
Affections psychiatriques
Affections du système nerveux
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Anémie
fréquent
Pancytopénie, granulocytopénie rare
Anorexie
fréquent
Dépression, insomnie
Crises épileptiques
et convulsions
Angine de poitrine
Hypotension orthostatique (voir
rubrique 4.4)
Douleur abdominale,
flatulence, nausée
Elévation de l’alanine
aminotransférase, élévation de
l’aspartate aminotransférase
Hyperbilirubinémie, élévation
de la gamma
glutamyltransférase
Hépatite toxique, insuffisance
hépatique, cirrhose hépatique,
élévation des phosphatases
alcalines sanguines.
Insuffisance hépatique avec
symptômes d'allergie*
Rash
Syndrome de Steven Johnson /
nécrolyse épidermique toxique
Myosite, élévation de la
créatine phosphokinase
sanguine
Atrophie musculaire
Insuffisance rénale, protéinurie
fréquent
peu fréquent
rare
peu fréquent
Affections gastro-intestinales
Affections hépatobiliaires
fréquent
fréquent
peu fréquent
rare
très rare
fréquent
rare / fréquence indéterminée
peu fréquent
Affections de la peau et du
tissus sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Affections du rein et des voies
urinaires
Troubles généraux et anomalies asthénie
au site d'administration
Description de certains effets indésirables
rare
peu fréquent
fréquent
Des réactions d’hypersensibilité retardées, se produisant habituellement dans les 2 à 6 semaines après
l’initiation du traitement et incluant rash, fièvre, éosinophilie et réactions hépatiques, ont été
42
rapportées (voir également la rubrique 4.4). Les réactions cutanées et hépatiques peuvent survenir
séparément ou de manière associée.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant,
le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ayant un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Des cas de syncope provoquée par une hypotension orthostatique ont été rapportés.
Anomalies biologiques
Le tableau 4 décrit l’incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation
maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales.
Tableau 4: Incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation
maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales
études MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2 (analyse combinée, jusqu’à 48 semaines)
Maraviroc 300 mg
deux fois par jour
+ TFO
N = 421*
(%)
4,8
2,6
5,5
5,7
4,9
4,3
Placebo + TFO
Paramètre biologique
Limite
N = 207*
(%)
2,9
3,4
5,3
5,8
6,3
1,9
Affections hépatobiliaires
Aspartate-aminotransférase
> 5,0 x LSN
Alanine-aminotransférase
> 5,0 x LSN
Bilirubine totale
> 5,0 x LSN
Affections gastro-intestinales
Amylase
> 2,0 x LSN
Lipase
> 2,0 x LSN
Affections hématologiques et du système lymphatique
Nombre absolu de neutrophiles
< 750/mm
3
LSN : Limite supérieure de la normale
TFO : Traitement de fond optimisé
* Pourcentages basés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre biologique
Les études MOTIVATE ont été prolongées au-delà de 96 semaines, avec une phase observationnelle
étendue à 5 ans, afin d’évaluer la tolérance à long terme du maraviroc. Les données de sécurité à long
terme incluaient les décès, les évènements classant SIDA, les insuffisances hépatiques, les infarctus du
myocarde/ischémies cardiaques, les affections malignes, les rhabdomyolyses et autres évènements
infectieux graves rapportés avec le traitement par maraviroc. L’incidence de ces événements chez les
sujets traités par maraviroc dans cette phase observationnelle était cohérente avec celle observée lors
des précédentes étapes des études.
Chez les patients naïfs de traitement, l’incidence des anomalies biologiques de grade 3 et 4 selon les
critères ACTG a été similaire entre les groupes de traitement maraviroc et efavirenz.
Population pédiatrique
Le profil des réactions indésirables chez les patients pédiatriques est basé sur les données de tolérance
à 48 semaines de l’étude A4001031, dans laquelle 103 patients, âgés de 2 à < 18 ans, infectés par le
43
VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux ont reçu du maraviroc deux fois par jour avec un traitement
de fond optimisé (TFO). Dans l’ensemble, le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était
similaire à celui observé dans les essais cliniques réalisés chez l’adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Symptômes
La dose la plus élevée administrée au cours des études cliniques était de 1 200 mg. A cette dose, l’effet
indésirable dose-limitant était une hypotension orthostatique.
Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des chiens et des singes à des concentrations
plasmatiques respectivement 6 et 12 fois plus élevées que celles attendues chez l’homme à la dose
maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour. Cependant aucun allongement cliniquement
significatif de l’intervalle QT n’a été observé dans les études de phase 3 à la dose recommandée de
maraviroc par rapport au placebo + TFO ou lors d’une étude pharmacocinétique spécifique destinée à
évaluer le potentiel du maraviroc à allonger l’intervalle QT.
Prise en charge
Il n’y a pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de maraviroc. Le traitement d’un surdosage doit
comporter des mesures générales de surveillance, notamment le maintien du patient en position
couchée sur le dos, une surveillance des signes vitaux, la mesure de la tension artérielle et un ECG.
Si elle est indiquée, l’élimination du maraviroc actif non absorbé doit se faire par vomissements
provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l’élimination
de la substance active non absorbée. Dans la mesure où le maraviroc n’est que modérément lié aux
protéines, une dialyse pourrait se révéler bénéfique pour l’élimination de ce médicament. Une prise en
charge complémentaire telle que recommandée par le centre national anti-poison devra être réalisée,
quand elle est possible.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux
Code ATC : JO5AX09
Mécanisme d’action
Le maraviroc appartient à la classe thérapeutique des antagonistes du récepteur CCR5. Le maraviroc
se lie de façon sélective au récepteur aux chimiokines humain CCR5, empêchant ainsi le VIH-1 à
tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules.
Activité antivirale
in vitro
Le maraviroc ne possède pas d’activité antivirale
in vitro
contre les virus qui peuvent utiliser le co-
récepteur d’entrée CXCR4 (virus à tropisme double ou à tropisme CXCR4, regroupés ci-dessous sous
le nom de virus « utilisant le récepteur CXCR4 »). La valeur sérique ajustée de la CE90 dans 43 isolats
cliniques primaires du VIH-1 était de 0,57 (0,06 -10,7) ng/mL sans modification significative entre les
différents sous-types testés. L’activité antivirale du maraviroc contre le VIH-2 n’a pas été évaluée.
44
Pour plus de détails, veuillez consulter la rubrique pharmacologie du rapport européen public
d’évaluation (EPAR) de CELSENTRI sur le site internet de l’Agence Européenne des Médicaments
(EMA).
Lors de l’utilisation avec d’autres médicaments antirétroviraux en culture cellulaire, l’association du
maraviroc avec différents INTIs, INNTIs, IPs ou l’inhibiteur de fusion enfuvirtide n’a pas montré
d’antagonisme.
Echappement virologique
L’échappement virologique au maraviroc peut se produire par 2 modes : l’émergence de virus pre-
existants qui peut utiliser le CXCR4 comme co-récepteur d’entrée (virus à tropisme CXCR4 ou à
tropisme double) ou la sélection de virus qui continue d’utiliser exclusivement le CCR5 lié au
médicament (virus à tropisme CCR5).
In vitro
Des variants VIH-1 avec une sensibilité réduite au maraviroc ont été sélectionnés
in vitro,
par passage
successif de deux souches virales à tropisme CCR5 (0 souche de laboratoire, 2 isolats cliniques). Les
virus résistants au maraviroc ont conservé un tropisme CCR5 et aucune conversion d’un virus à
tropisme CCR5 vers un virus utilisant le récepteur CXCR4 n’a été observée.
Résistance phénotypique
Les courbes concentration-réponse pour les virus résistants au maraviroc ont été caractérisées
phénotypiquement par des courbes n’atteignant pas 100 % d’inhibition au cours de tests utilisant des
dilutions successives de maraviroc (< 100 % du pourcentage d’inhibition maximale (MPI ou
« maximal percentage inhibition »)). Le changement dans la valeur du ratio IC50/IC90, classiquement
utilisé, n’était pas un paramètre utile pour mesurer la résistance phénotypique, car ces valeurs étaient
parfois inchangées malgré une diminution significative de la sensibilité.
Résistance génotypique
Des mutations s’accumulant dans la glycoprotéine gp120 de l’enveloppe (la protéine virale qui se lie
au co-récepteur CCR5) ont été trouvées. La position de ces mutations n’était pas constante entre les
différents isolats. De ce fait, la conséquence de ces mutations pour la sensibilité au maraviroc des
autres virus n’est pas connue.
Résistance croisée in vitro
Les isolats cliniques du VIH-1 résistants aux INTI, NNTI, IPs et à l’enfuvirtide étaient tous sensibles
au maraviroc en culture cellulaire. Les virus résistants au maraviroc ayant émergé
in vitro
sont restés
sensibles à l’inhibiteur de fusion enfuvirtide et à l’IP saquinavir.
In vivo
Patients adultes pré-traités
Au cours des études pivots (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2), 7,6% des patients ont eu un
changement de tropisme d’un tropisme CCR5 vers un tropisme CXCR4 ou vers un tropisme
double/mixte entre le screening et l’inclusion (période de 4-6 semaines).
Echec en présence d’un virus utilisant le co-récepteur CXCR4
Un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l’échec chez environ 60% des sujets en échec
au traitement par maraviroc, et chez 6% des sujets en échec au traitement dans le bras placebo + TFO.
Afin de rechercher l’origine probable des virus utilisant le CXCR4 émergeant en cours de traitement,
une analyse clonale détaillée a été conduite à partir du virus de 20 sujets représentatifs (16 sujets du
bras maraviroc et 4 sujets du bras placebo + TFO) chez lesquels un virus utilisant le CXCR4 a été
détecté au moment de l’échec. Cette analyse indiquait que les virus utilisant le CXCR4 émergeaient
d’un réservoir préexistant CXCR4 non détecté à l’inclusion, plutôt que d’une mutation des virus à
tropisme CCR5 présents à l’inclusion. Une analyse du tropisme suite à un échec du traitement par
maraviroc avec des virus utilisant le CXCR4 chez des patients avec un virus CCR5 à l’inclusion, a
45
démontré que la population virale revenait à un tropisme CCR5 chez 33 des 36 patients ayant plus de
35 jours de suivi.
Au moment de l’échec avec un virus utilisant le CXCR4, les profils de résistance aux autres
antirétroviraux apparaissent similaires à ceux de la population à tropisme CCR5 à l’inclusion, sur la
base des données disponibles. De ce fait, au moment du choix d’un traitement, il doit être supposé que
les virus appartenant à la population utilisant le CXCR4 précédemment non détectée (c’est-à-dire
population virale mineure) présentent les mêmes profils de résistance que la population à tropisme
CCR5.
Echec en présence d’un virus à tropisme CCR5
Résistance phénotypique
Chez les patients avec un virus à tropisme CCR5 au moment de l’échec au traitement par maraviroc,
22 des 58 patients avaient un virus à sensibilité réduite au maraviroc. Chez les 36 patients restants, il
n’y a pas eu de preuve de présence de virus à sensibilité réduite tel qu’identifié par analyses
virologiques exploratoires sur un groupe représentatif. Le dernier groupe avait des marqueurs de faible
compliance (niveaux faibles et irréguliers des concentrations de médicament et souvent un score de
sensibilité résiduelle du TFO élevé). Chez les patients en échec au traitement avec un virus à tropisme
CCR5 uniquement, le maraviroc pourrait être considéré encore actif si le MPI est
95% (test
« PhenoSense Entry »). L’activité résiduelle
in vivo
pour les virus avec des valeurs de MPI <95% n’a
pas été définie.
Résistance génotypique
Un nombre relativement faible de sujets recevant un traitement contenant du maraviroc ont eu un
échec virologique en raison d’une résistance phénotypique (c’est-à-dire la capacité à utiliser le CCR5
lié au médicament avec un MPI < 95 %). A ce jour, aucune mutation signature n’a été identifiée. Les
substitutions d’acides aminés identifiées jusqu’à présent sur la gp120 dépendent du contexte et ne sont
pas intrinsèquement prévisibles au regard de la sensibilité au maraviroc.
Patients pédiatriques pré-traités
Au cours de l’analyse à la semaine 48 (N=103), du virus VIH-1 à tropisme non-CCR5 a été détecté
chez 5/23 (22%) sujets en échec virologique. Du virus à tropisme CCR5 avec une sensibilité réduite au
maraviroc a été détecté chez un autre sujet en échec virologique, bien que cela n’ait pas persisté à la
fin du traitement. Les sujets en échec virologique semblaient généralement avoir une faible observance
au maraviroc et au traitement de fond antirétroviral associé. Globalement, les mécanismes de
résistance au maraviroc observés dans la population pédiatrique prétraitée étaient similaires à ceux
observés dans les populations adultes.
Résultats cliniques
Études chez des patients adultes pré-traités par antirétroviraux et infectés par un virus à tropisme
CCR5
L’efficacité du maraviroc (en association avec d’autres antirétroviraux) sur la charge virale (ARN
VIH) plasmatique et sur le nombre de cellules CD4+ a été étudiée dans deux essais pivots randomisés,
en double aveugle, multicentriques (MOTIVATE-1 et MOTIVATE -2, n=1076) chez des patients
infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 tel que déterminé par le test Trofile de Monogram.
Les patients éligibles à ces essais avaient précédemment été traités par au moins 3 classes de
médicaments antirétroviraux [≥ 1 INTI, ≥ 1 INNTI, ≥ 2 IPs, et/ou de l’enfuvirtide] ou avaient une
résistance documentée à au moins un médicament de chaque classe. Les patients étaient randomisés
selon un ratio 2:2:1 pour recevoir 300 mg de maraviroc (dose équivalente) une fois par jour, deux fois
par jour ou du placebo en combinaison avec un traitement de fond optimisé (TFO) constitué de 3 à 6
46
médicaments antirétroviraux (à l’exception du ritonavir à faible dose). Le TFO était choisi sur la base
des précédents traitements reçus et des mesures de la résistance virale phénotypique et génotypique.
Tableau 5 : Caractéristiques démographiques à l’inclusion des patients (études combinées
MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)
Caractéristiques démographiques à l’inclusion
Maraviroc 300 mg
deux fois par jour
+ TFO
N = 426
46,3
21-73
89,7 %
85,2 % / 12 % / 2,8 %
4,85
166,8
(2,0-820,0)
179 (42,0 %)
250 (58,7 %)
Placebo + TFO
Âge (années)
(intervalle, années)
Sexe masculin
Race (Blanche/Noire/Autre)
Valeur moyenne de l’ARN VIH-1 à l’inclusion (log
10
copies/mL)
Nombre médian de cellules CD4+ à l’inclusion
(cellules/mm
3
)
(intervalle, cellules/mm
3
)
Charge virale > 100 000 copies/mL à l’inclusion
Nombre de patients avec CD4+ ≤ 200 cellules/mm
3
à
l’inclusion
Nombre (pourcentage) de patients avec un score
1
GSS de:
0
1
2
≥3
1
N = 209
45,7
29-72
88,5 %
85,2 % / 12,4 % /
2,4 %
4,86
171,3
(1,0-675,0)
84 (40,2 %)
118 (56,5 %)
102 (23,9%)
138 (32,4%)
80 (18,8%)
104 (24,4%)
51 (24,4%)
53 (25,4%)
41 (19,6%)
59 (28,2%)
Sur la base du test de résistance GeneSeq
Un nombre limité de patients d’origine ethnique autre que caucasienne a été inclus dans les essais
cliniques pivots, par conséquent les données disponibles sont limitées chez ces populations de patients.
L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à l’inclusion chez les patients en
échec avec une modification du tropisme vers un tropisme double/mixte ou CXCR4, était plus
importante dans le groupe recevant 300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO (+56 cellules/mm
3
)
que celle observée chez les patients en échec sous placebo + TFO (+13,8 cellules/mm
3
)
indépendamment du tropisme.
47
Tableau 6 : Résultats d’efficacité à la semaine 48 (études combinées MOTIVATE 1 et
MOTIVATE 2)
Résultats
300 mg de
maraviroc
deux fois par jour
+ TFO
N = 426
-1,837
Placebo +
TFO
Différence
1
(Intervalle de
confiance
2
)
N = 209
-0,785
-1,055
(-1,327 ; -0,783)
Variation moyenne de
l’ARN VIH-1 plasmatique
par rapport à l’inclusion
(log copies/mL)
Pourcentage de patients
avec un ARN VIH-1
< 400 copies/Ml
Pourcentage de patients
avec un ARN VIH-1
< 50 copies/mL
Variation moyenne du
nombre de CD4+ par
rapport à l’inclusion
(cellules/µL)
1
p
2
56,1%
22,5 %
Odds ratio : 4,76
(3,24 ; 7,00)
Odds ratio : 4,49
(2,96 ; 6,83)
63,13
(44,28 ; 81,99)
2
45,5 %
16,7 %
122,78
59,17
< 0,0001
Pour tous les critères de jugement relatifs à l’efficacité, les intervalles de confiance ont été à 95 %, à l’exception de celui
concernant la variation du taux d’ARN VIH-1 par rapport à l’inclusion, qui était de 97,5 %
Une analyse rétrospective des études MOTIVATE incluant un test de dépistage du tropisme plus
sensible (Trofile ES) a montré que les taux de réponse (< 50 copies/mL à la semaine 48) chez les
patients infectés par un virus à tropisme détecté uniquement CCR5 à l’inclusion étaient de 48,2 % chez
les patients traités par maraviroc + TFO (n = 328), et de 16,3 % chez ceux traités par TFO seul
(n = 178).
300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO était supérieur au placebo + TFO dans tous les sous-
groupes de patients analysés (voir Tableau 7). Les patients avec un taux de CD4 très bas à l’inclusion
(c'est-à-dire <50 cellules/µL) avaient un résultat moins favorable. Ce sous-groupe avait un haut degré
de marqueurs de mauvais pronostic, c'est-à-dire résistance importante et forte charge virale à
l’inclusion. Cependant, un bénéfice significatif du traitement par maraviroc en comparaison au placebo
+ TFO a toujours été démontré (voir tableau 7).
48
Tableau 7 : Pourcentage de patients atteignant un ARN VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48
par sous-groupe (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)
ARN VIH-1 < 50 copies/mL
Maraviroc 300 mg deux
Placebo + TFO
fois par jour
+ TFO
N = 209
N = 426
58,4 %
34,7 %
26,0 %
9,5 %
Sous-groupes
ARN VIH-1 à la sélection
(copies/mL)
< 100 000
≥ 100 000
Nombre de CD4+ (cellules/µL) à
l’inclusion :
< 50
50-100
101-200
201-350
≥ 350
Nombre d’ARV actif dans le
traitement de fond
1
:
0
1
2
≥3
1
16,5 %
36,4 %
56,7 %
57,8 %
72,9 %
2,6 %
12,0 %
21,8 %
21,0 %
38,5 %
32,7 %
44,5 %
58,2 %
62 %
2,0 %
7,4 %
31,7 %
38,6 %
D’après le score GSS.
Études chez des patients qdultes pré-traités par antirétroviraux et infectés par un virus à tropisme
non-CCR5
L’étude A4001029 était un essai exploratoire, avec un design similaire à celui des essais MOTIVATE
1 et MOTIVATE 2, chez des patients infectés par un VIH-1 à tropisme double/mixte ou CXCR4.
Chez ces sujets, l’utilisation du maraviroc n’était pas associée à une diminution significative de l’ARN
du VIH-1 comparativement au placebo et aucun effet délétère sur le taux de CD4+ n’a été rapporté.
Etude chez des patients adultes naïfs de traitement et infectés par un virus à tropisme CCR5
Une étude (MERIT), randomisée, en double aveugle, a évalué maraviroc versus éfavirenz, chacun en
association avec zidovudine/lamivudine (n=721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc
n’a pas atteint la non-infériorité par rapport à l’éfavirenz concernant le critère d’ARN VIH-1
< 50 copies/mL (65,3 vs 69,3% respectivement, borne inférieure de l’intervalle de confiance -11,9%).
Un plus grand nombre de patients traités par maraviroc ont arrêté leur traitement en raison d’un
manque d’efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d’efficacité, la proportion
acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras
maraviroc. Un nombre plus faible de patients ont arrêté le maraviroc en raison d’évènements
indésirables (15 vs 49).
Etudes chez des patients adultes co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C
La tolérance hépatique du maraviroc administré en association à d’autres agents anti-rétroviraux chez
les patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 ayant un taux d’ARN VIH < 50 copies/mL et co-
infectés par le virus de l’hépatite C et/ou B a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée,
en double aveugle, contrôlée versus placebo. 70 patients (score de Child-Pugh A, n=64 ; score de
Child-Pugh B, n=6) ont été randomisés dans le groupe maraviroc et 67 patients (score de Child-Pugh
A, n=59 ; score de Child-Pugh B, n=8) ont été randomisés dans le groupe placebo.
L’objectif principal était d’évaluer l’incidence des anomalies de grade 3 et 4 des Alanine Amino
Transférases (ALAT) à la semaine 48 (taux d’ALAT > à 5 fois la limite supérieure de la normale
(LSN) lorsque la valeur initiale des ALAT était ≤ à la LSN ; ou taux d’ALAT > à 3,5 fois la valeur
49
initiale lorsque celle-ci était > à la LSN). Un patient de chaque bras de traitement a répondu à ce
critère à la semaine 48 (à la semaine 8 dans le bras placebo et à la semaine 36 dans le bras maraviroc).
Études chez des patients pédiatriques pré-traités par antirétroviraux et infectés par un virus à
tropisme CCR5
L’étude A4001031 est une étude ouverte, multicentrique, chez des patients pédiatriques (âgés de 2 ans
à moins de 18 ans) infectés par un VIH-1 à tropisme CCR5 déterminé par le test Trofile sensible. Au
moment du screening, les sujets devaient avoir une quantité d’ARN VIH-1 supérieure à 1 000 copies
par mL.
Tous les sujets (n = 103) recevaient du maraviroc deux fois par jour et un TFO. La posologie du
maraviroc était basée sur la surface corporelle et les doses étaient ajustées en fonction de la prise par le
sujet d’inhibiteurs et/ou d’inducteurs puissants du CYP3A.
Chez les sujets pour lesquels le test de tropisme était concluant, un virus à tropisme CXCR4 / double
mixte a été détecté dans environ 40 % des échantillons screenés (8/27 soit 30 % des
sujets âgés de 2 à 6 ans, 31/81 soit 38 % des sujets âgés de 6 à 12 ans et 41/90 soit 46 % des sujets
âgés de 12 à 18 ans), ce qui souligne l’importance du test de tropisme également dans la population
pédiatrique.
La population était constituée par 52 % de personnes de sexe féminin et par 69 % de sujets d’origine
africaine, avec un âge moyen de 10 ans (allant de 2 à 17 ans). A l’inclusion, la charge virale
plasmatique ARN VIH-1 était de 4,3 log
10
copies/mL (allant de 2,4 à 6,2 log
10
copies/mL), le taux
moyen de cellules CD4+ était de 551 cellules/mm
3
(allant de 1 à 1654 cellules/mm
3
) et le taux moyen
de CD4+ en % était de 21 % (allant de 0% à 42%).
A la semaine 48, en utilisant l’ analyse « oubli, switch ou arrêt égal échec », 48 % des sujets traités par
maraviroc et TFO ont eu une charge virale plasmatique ARN VIH-1 inférieure à 48 copies/mL et
65 % une charge virale inférieure à 400 copies/ mL.
L’augmentation du taux moyen de cellules CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 était de
247 cellules/mm
3
(augmentation taux moyen en % était de 5 %).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’absorption du maraviroc est variable avec des pics multiples. Les concentrations plasmatiques
maximales médianes de maraviroc sont atteintes 2 heures (intervalle 0,5-4 heures) après des doses
orales uniques de comprimés à 300 mg administrées chez des volontaires sains. La pharmacocinétique
du maraviroc oral n’est pas proportionnelle à la dose administrée dans cet intervalle de dose. La
biodisponibilité absolue d’une dose de 100 mg est de 23 % et elle est estimée à 33 % à la dose de
300 mg. Le maraviroc est un substrat de la pompe d’efflux P-glycoprotéine.
L’administration d’un comprimé de 300 mg avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit la C
max
et
l’ASC du maraviroc de 33 % et l’administration de 75 mg de solution buvable avec un petit-déjeuner
riche en graisses a réduit l’ASC du maraviroc de 73% chez des volontaires sains adultes. Les études
avec les comprimés ont démontré un effet réduit de l’alimentation à des doses plus importantes.
Il n’y avait aucune restriction alimentaire dans les études chez l’adulte (utilisant la formulation en
comprimé) ou dans l’étude pédiatrique (utilisant les formulations en comprimé et en solution buvable).
Les résultats n’ont indiqué aucun problème d’efficacité ou de tolérance en lien avec l’alimentation ou
avec l’administration à jeun. Par conséquent, le maraviroc en comprimé ou en solution buvable peut
être pris avec ou sans la nourriture aux doses recommandées chez les adultes, les adolescents et les
enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg (voir rubrique 4.2).
L’administration d’un comprimé de 300 mg avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit la C
max
et
l’ASC du maraviroc de 33 % chez des volontaires sains. Les études ayant démontré l’efficacité et la
50
sécurité du maraviroc n’ont comporté aucune restriction alimentaire (voir rubrique 5.1). Par
conséquent, le maraviroc peut être pris avec ou sans la nourriture aux doses recommandées (voir
rubrique 4.2).
Distribution
Le maraviroc est lié approximativement à 76 % aux protéines plasmatiques humaines et possède une
affinité modérée pour l’albumine et l’alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution du
maraviroc est d’environ 194 L.
Biotransformation
Des études chez l’homme et des études
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains et les enzymes
exprimés ont démontré que le maraviroc est principalement métabolisé par le cytochrome P450 en
métabolites essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études
in vitro
indiquent que l’iso-enzyme
CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du maraviroc. Les études
in vitro
indiquent également que les enzymes polymorphes CYP2C9, CYP2D6 et CYP2C19 ne contribuent
pas de manière significative au métabolisme du maraviroc.
Le maraviroc est le principal composant circulant (environ 42 % de la radioactivité) après une dose
orale unique de 300 mg. Le métabolite circulant le plus significatif chez l’homme est une amine
secondaire (approximativement 22 % de la radioactivité) formée par N-désalkylation. Ce métabolite
polaire ne possède pas d’activité pharmacologique significative. Les autres métabolites sont les
produits de la mono-oxydation et ne représentent que des composants mineurs de la radioactivité
plasmatique.
Élimination
Après une dose unique de 300 mg de maraviroc marqué au
14
C, environ 20 % de la radioactivité a été
retrouvée dans les urines et 76 % dans les selles après 168 heures. Le maraviroc a été le principal
composant retrouvé dans les urines et dans les selles avec respectivement 8% et 25% de la dose
administrée. Le reste a été excrété sous forme de métabolites. Après perfusion intraveineuse (30 mg),
la demi-vie du maraviroc était de 13,2 h, 22% de la dose était éliminée de façon inchangée dans les
urines et les valeurs de la clairance totale et de la clairance rénale étaient de 44,0 L/h et de 10,17 L/h
respectivement.
Populations de patients particulières :
Population pédiatrique
Au stade de la recherche de dose de l’essai clinique A4001031, la pharmacocinétique intensive du
maraviroc a été évaluée chez 50 sujets pédiatriques pré-traités âgés de 2 à 18 ans (poids de 10,0 à
57,6 kg) et infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5. Les doses ont été données avec de la nourriture
durant la phase de pharmacocinétique intensive et optimisées pour atteindre une concentration
moyenne sur l’intervalle posologique (C
avg
) de plus de 100 ng/mL ; en dehors de cette phase, le
maraviroc a été donné avec ou sans nourriture. La dose initiale de maraviroc a été adaptée aux
différentes tranches de surface corporelle (en m
2
) de l’enfant et de l’adolescent, à partir des doses
adultes utilisant une surface corporelle de 1,73 m
2
. De plus, la posologie prenait en compte la prise par
les sujets d’inhibiteurs puissants du CYP3A (38/50), d’inducteurs puissants du CYP3A (2/50) ou
d’autres médicaments concomitants faisant partie du TFO qui ne sont ni des inhibiteurs puissants du
CYP3A ni des inducteurs puissants du CYP3A (10/50). La pharmacocinétique de population a été
évaluée chez tous les sujets dont les 47 sujets additionnels qui ont reçu des inhibiteurs puissants du
CYP3A qui n’ont pas participé à la phase de recherche de dose. L’impact des inhibiteurs et/ou des
inducteurs puissants du CYP3A sur les paramètres pharmacocinétiques du maraviroc chez les patients
pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes.
51
La catégorisation par tranches de surface corporelle (en m
2
) a été modifiée par une catégorisation par
tranches de poids corporel (en kg) pour simplifier la posologie et réduire les erreurs posologiques (voir
rubrique 4.2). L’utilisation de doses basées sur le poids (en kg) chez les patients pédiatriques infectés
par le VIH-1 prétraités résulte en des expositions au maraviroc similaires à celles observées chez les
adultes pré-traités qui reçoivent les doses recommandées avec des médicaments concomitants.
L
e
profil pharmacocinétique du maraviroc chez l’enfant âgé de moins de 2 ans n’a pas été étudié (voir
rubrique 4.2).
Patients âgés
L’analyse de la population (allant de 16-65 ans) incluse dans les essais de phase 1/2a et de phase 3 n’a
pas montré d’effet de l’âge (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Une étude a comparé le profil pharmacocinétique d’une dose unique de 300 mg de maraviroc chez les
patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 mL/min, n=6) et celui de patients atteints
d’insuffisance rénale terminale (IRT), à celui de volontaires sains (n=6). La moyenne géométrique de
l’ASC
inf
(CV %) pour le maraviroc était comme suit : volontaires sains (fonction rénale normale)
1348,4 ng.h/mL (61%); insuffisance rénale sévère 4367,7 ng.h/mL (52%) ; IRT (après la dialyse)
2677,4 ng.h/mL (40%); et IRT (avant la dialyse) 2805,5 ng.h/mL (45%). La C
max
(CV %) était de :
335,6 ng/mL (87%) chez les volontaires sains (fonction rénale normale); 801,2 ng.mL (56%) pour
l’insuffisance rénale sévère; 576,7 ng.mL (51%) pour l’IRT (après dialyse) et 478,5 ng/mL (38%) pour
l’IRT (avant dialyse). La dialyse avait un effet minime sur l’exposition au maraviroc des patients ayant
une IRT. Les expositions observées chez ces patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une
IRT sont comparable à celles observées au cours des études menées chez les volontaires sains avec une
fonction rénale normale, recevant une dose unique de 300 mg de maraviroc. Par conséquent, aucun
ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale et recevant
du maraviroc sans un inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).
De plus, l’étude a comparé le profil pharmacocinétique de multiples doses de maraviroc en association
avec saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4) pendant
7 jours chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr
50 et ≤ 80 mL/min, n=6) et
une insuffisance rénale modérée (CLcr ≥ 30 et ≤ 50 mL/min, n=6), à celui des volontaires sains (n=6).
Les patients recevaient 150 mg de maraviroc à différentes fréquences (volontaires sains – toutes les 12
heures ; insuffisants rénaux légers – toutes les 24 heures ; insuffisants rénaux modérés – toutes les 48
heures). La concentration moyenne (Cm) de maraviroc sur 24 heures était de 445,1 ng/ml, 338,3
ng/mL et 223,7 ng/mL pour les patients ayant une fonction rénale normale, les insuffisants rénaux
légers et les insuffisants rénaux modérés respectivement. La (Cm) du maraviroc de 24 à 48 heures
chez les patients ayant une insuffisance modérée était basse (Cm: 32,8 ng/mL). Par conséquent, une
administration espacée de plus de 24 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale, peut
entraîner des expositions inadéquates dans les 24 à 48 heures.
Une adaptation posologique est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux recevant du maraviroc
avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).
Insuffisance hépatique
Le maraviroc est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Un essai a comparé la
pharmacocinétique d’une dose unique de 300 mg de maraviroc chez des patients présentant une
insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A, n=8) à modérée (score de Child-Pugh B, n=8) à
celle chez des patients sains (n=8). La moyenne géométrique des ratios pour la C
max
et l’ASC étaient
respectivement plus élevées de 11% et 25% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique
légère et de 32% et 46% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée en comparaison
aux sujets avec une fonction hépatique normale. Les effets d’une insuffisance hépatique modérée
peuvent être sous-estimés à cause des données limitées chez les patients avec une capacité métabolique
diminuée et à cause d’une augmentation de la clairance rénale chez ces patients. Les résultats doivent
donc être interprétés avec prudence. La pharmacocinétique du maraviroc n’a pas été étudiée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).
52
Race
Il n’a pas été observé de différence significative entre les sujets caucasiens, asiatiques et noirs. La
pharmacocinétique n’a pas été évaluée pour les autres races.
Sexe
Il n’a pas été observé de différence significative de pharmacocinétique.
Pharmacogénomique
La pharmacocinétique du maraviroc dépend de l’activité et du taux d’expression du CYP3A5, qui
peuvent être modulés par une variation génétique. Chez les sujets présentant un CYP3A5 fonctionnel
(allèle CYP3A5*1), une plus faible exposition au maraviroc a été rapportée par rapport aux sujets chez
lesquels l’activité du CYP3A5 est défectueuse (par exemple : CYP3A5*3, CYP3A5*6 et CYP3A5*7).
La fréquence allélique du CYP3A5 dépend de l’origine ethnique : la majorité des Caucasiens (~90 %)
sont des métaboliseurs lents des substrats du CYP3A5 (c’est-à-dire des sujets ne présentant aucune
copie des allèles fonctionnels du
CYP3A5)
alors qu’environ 40 % des afro-américains et 70 % des
africains sub-sahariens s’avèrent être des métaboliseurs rapides (c’est-à-dire des sujets présentant deux
copies d’allèles fonctionnels du
CYP3A5).
Dans une étude de Phase 1 réalisée chez des sujets sains qui recevaient 300 mg de maraviroc deux fois
par jour,les sujets noirs possédant un génotype du CYP3A5 leur conférant une métabolisation rapide
du maraviroc (2 allèles du CYP3A5*1 ; n = 12) avaient une ASC respectivement de 37% et 26% plus
faibles par rapport à des sujets noirs (n=11) et caucasiens (n=12) avec un génotype du CYP3A5 leur
conférant une métabolisation lente du maraviroc (pas d’allèle CYP3A5*1). La différence d’exposition
au maraviroc entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides du CYP3A5 était moins
importante lorsque le maraviroc était administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A : chez les
métaboliseurs rapides du CYP3A5 (n = 12), l’ASC du maraviroc, mesurée après administration de
150 mg de maraviroc une fois par jour + darunavir/cobicistat (800/150 mg), était 17 % plus faible par
rapport à celle observée chez les métaboliseurs lents du CYP3A5 (n = 11).
Tous les sujets de l’étude de Phase 1 ont atteints des concentrations de C
moy
pouvant être associées à
une efficacité quasi-maximale du maraviroc (75 ng/mL) dans l’étude de Phase 3 réalisée chez des
patients adultes non préalablement traités par antirétroviraux (MERIT). Par conséquent, en dépit des
différences en termes de prévalence des génotypes du CYP3A5 en fonction de l’origine ethnique,
l’influence du génotype du CYP3A5 sur l’exposition au maraviroc n’est pas considérée comme étant
cliniquement significative ; aucun ajustement posologique du maraviroc en fonction du génotype du
CYP3A5 ou de l’origine ethnique n’est nécessaire.
5.3
Données de sécurité précliniques
L’activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était présente chez les singes
(100% d’occupation des récepteurs) et limitée chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Il n’a pas été
rapporté de conséquence indésirable chez les souris et les êtres humains chez qui le récepteur CCR5
est absent par délétion génétique.
Les études
in vitro
et
in vivo
ont montré que le maraviroc avait un potentiel pour augmenter
l’intervalle QT à des doses supra-thérapeutiques sans signes d’arythmie.
Des études de toxicité de dose répétée chez le rat ont identifié le foie comme organe cible principal de
la toxicité (augmentation des transaminases, hyperplasie du canal biliaire et nécrose).
Le potentiel carcinogène de maraviroc a été évalué par une étude de 6 mois sur des souris
transgéniques et par une étude de 24 mois chez le rat. Chez la souris, aucune augmentation
statistiquement significative de l’incidence de tumeurs n’a été rapportée à des niveaux d’expositions
systémiques compris entre 7 et 39 fois l’exposition chez l’homme (mesure de l’ASC 0-24 heures de la
53
forme libre) à la dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le rat, l’administration de maraviroc à une
exposition systémique 21 fois supérieure à celle attendue chez l’homme, a généré des adénomes
thyroïdiens, associés à des modifications hépatiques d’adaptation. Ces résultats sont considérés comme
peu significatifs pour l’homme. De plus, des cholangiocarcinomes (2/60 mâles à 900 mg/kg) et un
cholangiome (1/60 femelle à 500 mg/kg) ont été rapportés au cours de l’étude chez le rat à une
exposition systémique au moins 15 fois supérieure à l’exposition libre systémique attendue chez
l’homme.
Le maraviroc ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique dans une série de tests
in vitro
et
in vivo
incluant le test de mutation bactérienne inverse, le test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes
humains et sur micronucleus de la moelle osseuse de la souris.
Le maraviroc n’a pas eu d’effet sur l’accouplement ou la fertilité des rats mâles ou femelles, et n’a pas
altéré le sperme des rats mâles traités jusqu’à 1 000 mg/kg. L’exposition à ce niveau de dose
correspond à 39 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour.
Des études de développement embryofœtal ont été menées chez le rat et le lapin à des doses atteignant
39 et 34 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le lapin
7 fœtus ont présenté des anomalies externes à des doses maternelles toxiques et 1 fœtus à la dose
moyenne de 75 mg/kg.
Des études de développement pré- et post-natal ont été réalisées chez le rat à des doses atteignant
27 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Une légère
augmentation de l’activité motrice chez les rats mâles ayant reçu des doses élevées lors du sevrage et à
l’âge adulte a été rapportée, alors qu’aucun effet n’a été observé chez les femelles. Les autres
paramètres de développement de cette progéniture, notamment les performances en termes de fertilité
et de reproduction, n’ont pas été modifiés par l’administration de maraviroc chez la mère.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Acide citrique (anhydre)
Citrate de sodium dihydraté
Sucralose
Benzoate de sodium (E211)
Arôme fraise
Eau purifiée
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
4 ans.
Après première ouverture : 60 jours.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 30 °C et doit être éliminé dans
les 60 jours suivant la première ouverture du flacon. La date d’élimination de la solution buvable doit
être inscrite sur l’étui, dans l’espace prévu à cet effet. La date doit être inscrite dès l’ouverture du
flacon pour la première utilisation de la solution buvable.
54
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon de polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant contenant 230 ml de
solution buvable de maraviroc à 20 mg/ml. La boîte contient également un adaptateur en caoutchouc
thermoplastique qui se fixe sur le flacon et un dispositif d’administration pour usage oral de 10 ml,
composé d'un cylindre en polypropylène (gradué en ml) et d’un piston en polyéthylène.
Le dispositif d’administration pour usage oral permet de mesurer avec précision la dose prescrite de
solution buvable.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/013
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation :18 septembre 2007
Date de dernier renouvellement : 20 juillet 2012
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
55
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
56
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Comprimés
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstātte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Solution buvable
Pfizer Service Company
Hoge Wei 10
B 1930 Zaventem
Belgique
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
D.
•
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
57
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
58
A. ÉTIQUETAGE
59
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Carton pour flacon contenant des comprimés pelliculés de maraviroc à 25 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d’informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
60
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/011
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
61
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Etiquette pour flacon – comprimés pelliculés de 25 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 25 mg, comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d’informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
62
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/011
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
63
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Carton pour flacon contenant des comprimés pelliculés de maraviroc à 75 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d’informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
64
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/012
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 75 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
65
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Etiquette pour flacon – comprimés pelliculés de 75 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 75 mg, comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d’informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
66
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/012
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
67
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Carton pour flacon contenant des comprimés pelliculés de maraviroc à 150 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d’informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
180 comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
68
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
69
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Etiquette pour flacon – comprimés pelliculés de 150 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 150 mg, comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d’informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
180 comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
70
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN
BRAILLE
celsentri 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
71
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Carton pour flacon contenant des comprimés pelliculés de maraviroc à 300 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d’informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
180 comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
72
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/006
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 300 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
73
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Etiquette pour flacon – comprimés pelliculés de 300 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 300 mg, comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d’informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
180 comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
74
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/006
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN
BRAILLE
celsentri 300 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
75
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Carton pour plaquettes thermoformées contenant des comprimés pelliculés de maraviroc à 150 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d’informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
76
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/002
EU/1/07/418/003
EU/1/07/418/004
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
77
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Carton pour plaquettes thermoformées contenant des comprimés pelliculés de maraviroc à 300 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d’informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
78
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/007
EU/1/07/418/008
EU/1/07/418/009
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Celsentri 300 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
79
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Etiquette de suremballage du conditionnement multiple de 180 (2 boîtes de 90 comprimés pelliculés)
enveloppé dans un film transparent (avec le cadre bleu) - comprimés pelliculés de 150 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de maraviroc.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 180 (2 boîtes de 90) comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
80
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/005
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN
BRAILLE
celsentri 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
81
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Etiquette de suremballage du conditionnement multiple de 180 (2 boîtes de 90 comprimés pelliculés)
enveloppé dans un film transparent (avec le cadre bleu) - comprimés pelliculés de 300 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d’informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 180 (2 boîtes de 90) comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
82
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/010
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN
BRAILLE
celsentri 300 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
83
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT EXTÉRIEUR
2 cartons pour plaquettes thermoformées contenant des comprimés pelliculés de maraviroc de 150 mg
– sans le cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de maraviroc.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
84
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/005
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN
BRAILLE
celsentri 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
85
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT EXTÉRIEUR
2 cartons pour plaquettes thermoformées contenant des comprimés pelliculés de maraviroc de 300 mg
– sans le cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de maraviroc.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
86
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/010
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN
BRAILLE
celsentri 300 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
87
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
Films thermosoudés de 10 comprimés pelliculés de 150 mg de maraviroc
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
maraviroc
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
ViiV Healthcare (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot {numéro}
5.
AUTRE
88
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
Films thermosoudés de 10 comprimés pelliculés de 300 mg de maraviroc
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
maraviroc
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
ViiV Healthcare (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot {numéro}
5.
AUTRE
89
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Carton pour flacon contenant la solution buvable de 20 mg/ml de maraviroc
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 20 mg/ml solution buvable
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution buvable contient 20 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du benzoate de sodium (E211): voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Contenu du flacon :
230 ml de solution buvable
La boîte contient un dispositif d’administration pour usage oral et un adaptateur.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Eliminer dans les 60 jours après première ouverture.
Eliminer avant le :
90
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/013
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 20 mg/ml
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
91
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Etiquette pour flacon – solution buvable de 20 mg/ml de maraviroc
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 20 mg/ml solution buvable
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution buvable contient 20 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du benzoate de sodium (E211): voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Contenu du flacon :
230 ml de solution buvable
La boîte contient un dispositif d’administration pour usage oral.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Eliminer dans les 60 jours après première ouverture.
Eliminer avant le :
92
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/013
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
93
B. NOTICE
94
Notice : Information de l'utilisateur
CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés
CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
maraviroc
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
-
-
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que CELSENTRI et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CELSENTRI
Comment prendre CELSENTRI
Effets indésirables éventuels
Comment conserver CELSENTRI
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que CELSENTRI et dans quel cas est-il utilisé
CELSENTRI contient un médicament appelé maraviroc. Le maraviroc appartient à une classe de
médicaments appelés
antagonistes du récepteur CCR5.
CELSENTRI agit en bloquant un récepteur
appelé CCR5 qui est utilisé par le VIH pour pénétrer et infecter les cellules de votre sang.
CELSENTRI est utilisé pour traiter le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)
chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg.
CELSENTRI doit être pris en association avec d'autres médicaments également utilisés pour traiter
l'infection par le VIH. Ces médicaments sont tous appelés médicaments anti-VIH ou médicaments
antirétroviraux.
CELSENTRI utilisé en association avec d’autres traitements, réduit la quantité de virus dans votre
corps et la maintient à un faible niveau. Cela aide votre corps à augmenter le nombre des cellules CD4
dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globules blancs importants pour aider votre corps à
combattre l'infection.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CELSENTRI
Ne prenez jamais CELSENTRI
•
si vous (ou votre enfant s’il s’agit du patient) êtes
allergique
au maraviroc ou à l’arachide ou
au soja ou à l’un des autres composants contenus dans CELSENTRI (mentionnés à la rubrique
6).
→
Vérifiez auprès de votre médecin
si vous pensez que vous, ou votre enfant, pouvez être dans ce
cas.
95
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ou d’utiliser CELSENTRI.
Votre médecin doit prélever des échantillons de votre sang (ou de celui de votre enfant s’il s’agit du
patient), afin de s’assurer que CELSENTRI est un traitement approprié à votre cas (ou à celui de votre
enfant).
Certains patients traités par CELSENTRI ont développé des réactions allergiques graves ou des
réactions cutanées (voir
également le paragraphe ‘Effets indésirables graves’ à la rubrique 4).
Avant de prendre ce médicament, prévenez votre médecin si vous (ou votre enfant) avez ou avez eu
par le passé :
•
des problèmes
hépatiques
incluant une
hépatite
B ou C chronique. Seul un nombre limité de
patients présentant des problèmes hépatiques ont été traités par CELSENTRI. Une
surveillance étroite de votre fonction hépatique pourra être nécessaire
(voir également le
paragraphe ‘Problèmes hépatiques’ à la rubrique 4).
une
pression artérielle faible,
incluant des sensations de vertige lors d’un passage rapide en
position debout ou assise, et/ou si vous prenez un médicament destiné à abaisser la pression
artérielle.
Cela est dû à une chute brutale de la pression artérielle. Si cela se produit, allongez-vous (ou
votre enfant) jusqu’à ce que vous vous sentiez mieux. Au moment de vous relever (vous ou
votre enfant), assurez-vous de le faire le plus lentement possible.
une
tuberculose
ou une
infection fongique grave.
CELSENTRI pourrait potentiellement
augmenter votre risque de développer des infections.
des problèmes
rénaux.
Ceci est
particulièrement important
si vous prenez également
d’autres médicaments
(voir le paragraphe ‘Autres médicaments et CELSENTRI’ plus loin
dans cette rubrique).
des
problèmes cardiaques ou au niveau du système circulatoire sanguin.
Seul un nombre
limité de patients présentant des problèmes cardiaques ou circulatoires graves ont été traités
par CELSENTRI.
•
•
•
•
→
Informez votre médecin
avant de commencer votre traitement si vous (ou votre enfant) pensez
être dans l’un de ces cas.
Situations devant vous alerter
Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres
maladies, qui peuvent être graves. Il peut s’agir notamment des maladies suivantes :
•
symptômes d’infection et d’inflammation
•
douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et symptômes importants auxquels vous devez faire
attention lorsque vous prenez CELSENTRI :
→
Prenez connaissance des informations contenues dans le paragraphe ‘Quels sont les autres
effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH’ à la
rubrique 4 de cette notice.
Personnes âgées
CELSENTRI a été administré chez un nombre limité de personnes âgées de 65 ans ou plus. Si vous
faites partie de cette tranche d'âge, discutez avec votre médecin de la possibilité d’utiliser
CELSENTRI.
96
Enfants
L’utilisation de CELSENTRI n’a pas été testée chez les enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de
10 kg. Par conséquent, CELSENTRI n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans ou
pesant moins de 10 kg.
Autres médicaments et CELSENTRI
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous (ou votre enfant) prenez ou avez
récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous (ou votre enfant) commencez à prendre un
nouveau médicament pendant votre traitement par CELSENTRI.
Les médicaments contenant du
millepertuis
(Hypericum
perforatum)
peuvent empêcher CELSENTRI
d’agir normalement.
Vous ne devez pas les prendre en même temps que CELSENTRI.
Certains médicaments peuvent modifier la quantité de CELSENTRI dans le corps quand ils sont pris
en même temps que CELSENTRI. Il s'agit notamment :
•
d’autres médicaments utilisés pour traiter l’infection par le
VIH
ou par le
virus de
l’hépatite C
(tels que : atazanavir, cobicistat, darunavir, éfavirenz, étravirine, fosamprénavir,
indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, bocéprevir, télaprevir)
des
antibiotiques
(clarithromycine, télithromycine, rifampicine, rifabutine)
des médicaments
antifongiques
(kétoconazole, itraconazole, fluconazole)
des médicaments
anticonvulsivants
(carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).
•
•
•
→
Informez votre médecin si vous (ou votre enfant) prenez l’un de ces médicaments. Cela lui
permettra de vous prescrire la dose appropriée de CELSENTRI.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou envisagez d’avoir un enfant :
→
Discutez avec votre médecin des risques et des bénéfices d’un traitement par CELSENTRI.
L’allaitement
n’est pas recommandé
chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le VIH
peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel.
Le passage des composants de CELSENTRI dans le lait maternel n’est pas connu. Si vous allaitez ou
envisagez d’allaiter, vous devez
en discuter avec votre médecin dès que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
CELSENTRI peut vous donner des sensations de vertige.
→
Ne conduisez pas (ni véhicule ni bicyclette) et n’utilisez pas d’outils ni de machines
à moins
que vous soyez certain de ne pas souffrir de vertige.
CELSENTRI contient de la lécithine de soja et du sodium.
Ne prenez pas ce médicament si vous (ou votre enfant s’il s’agit du patient) êtes allergique à l’arachide
ou au soja.
97
CELSENTRI contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) dans chaque comprimé, c'est-à-dire
essentiellement «sans sodium».
3.
Comment prendre CELSENTRI
Veillez à toujours prendre (ou donner) ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
Votre médecin vous indiquera si vous devez prendre la solution buvable de CELSENTRI, dans le cas
où vous (ou votre enfant) êtes dans l’incapacité d’avaler les comprimés.
Quelle quantité prendre
Adultes
La dose recommandée de CELSENTRI est de 150 mg, 300 mg ou 600 mg, deux fois par jour,
en
fonction des traitements que vous prenez en même temps. Prenez toujours la dose recommandée par
votre médecin.
Patients ayant des problèmes rénaux
Si vous avez un problème au niveau du rein, votre médecin peut être amené à modifier vos doses.
→
Informez votre médecin
si vous êtes dans ce cas.
Adolescents et enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg
Votre médecin décidera de la dose appropriée de CELSENTRI, qui sera déterminée en fonction de
votre poids corporel et des autres médicaments pris au même moment.
CELSENTRI peut être pris avec ou sans la nourriture.
CELSENTRI doit toujours être pris par la
bouche.
CELSENTRI doit être pris en association avec d’autres médicaments pour traiter le VIH. Se référer
aux notices de ces médicaments pour obtenir des indications sur la manière de les prendre.
Si vous avez pris, ou donné, plus de CELSENTRI que vous n’auriez dû
Si vous avez accidentellement pris, ou donné, une dose trop élevée de CELSENTRI :
➔
contactez immédiatement votre médecin ou l’hôpital le plus proche.
Si vous oubliez de prendre (ou de donner) CELSENTRI
Si vous (ou votre enfant) oubliez de prendre une dose de CELSENTRI, prenez (ou donnez) la dose
oubliée dès que possible et continuer le traitement en prenant la dose suivante à l’heure habituelle.
Si l’heure de la dose suivante est proche, ne prenez (ou ne donnez) pas la dose oubliée. Attendez pour
prendre la dose suivante à l’heure habituelle.
Ne prenez (ou ne donnez) pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de
prendre.
Si vous (ou votre enfant) arrêtez de prendre CELSENTRI
Continuez de prendre CELSENTRI tant que votre médecin ne vous a pas demandé d’arrêter votre
traitement.
Il est important de prendre vos médicaments au bon moment chaque jour car cela permet de s'assurer
que l'infection par le VIH ne progresse pas dans votre corps. Par conséquent, à moins que votre
98
médecin ne vous demande d'arrêter votre traitement (ou celui de votre enfant), il est important de
continuer à prendre correctement CELSENTRI, comme décrit ci-dessus.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Veuillez indiquer à votre médecin si vous
remarquez quelque chose d’inhabituel à propos de votre état de santé ou de celui de votre enfant.
Effets indésirables graves – demander un avis médical immédiatement
Réactions allergiques ou cutanées graves
Certaines personnes qui prennent CELSENTRI ont développé des réactions cutanées sévères et
engageant le pronostic vital et des réactions allergiques. Ces réactions sont rares et peuvent concerner
jusqu’à une personne sur 1 000 prenant CELSENTRI.
Si vous avez l’un des symptômes suivants lorsque vous prenez CELSENTRI :
•
gonflement du visage, des lèvres ou de la langue
•
difficulté à respirer
•
éruption cutanée diffuse
•
fièvre (température élevée)
•
cloques et peau qui pèle, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des organes
génitaux.
➔
Demandez un avis médical immédiatement
si vous (ou votre enfant) avez ces symptômes.
Arrêtez de prendre CELSENTRI.
Problèmes hépatiques
Ceux-ci sont rare et peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 1000 prenant CELSENTRI.
Les signes incluent :
•
perte d'appétit,
•
nausées ou vomissements,
•
jaunissement de la peau ou des yeux,
•
éruptions cutanées ou démangeaisons
•
sensation de grande fatigue
•
douleur ou sensibilité au niveau de l’estomac
•
urine foncée
•
somnolence et confusion
•
fièvre (température élevée).
➔
Contactez immédiatement un médecin
si vous (ou votre enfant) présentez ces
symptômes.
Arrêtez de prendre CELSENTRI.
Autres effets indésirables
Effets indésirables fréquents
Ceux-ci peuvent concerner
1 à 10 personnes sur 100
:
•
•
diarrhée, sensation de nausée, maux d’estomac, gaz (flatulence),
perte d’appétit,
99
•
•
•
•
maux de tête, problème de sommeil, dépression,
éruption cutanée
(voir aussi « Réactions allergiques ou cutanées graves » ci-dessus en
rubrique 4)
sensation de faiblesse ou manque d’énergie, anémie (évaluée grâce aux résultats d’analyses de
sang),
augmentation des enzymes du foie, évaluée grâce aux résultats d’analyses de sang, ce qui peut
être le signe d’un problème au niveau du foie
(voir aussi « Problèmes hépatiques » ci-dessus
en rubrique 4).
Effets indésirables peu fréquents
Ceux-ci peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 100
•
•
•
•
•
•
infection pulmonaire,
infection fongique de l’œsophage,
crises
(convulsions),
sensations vertigineuse, sensations ou étourdissements au moment du passage en position
debout,
insuffisance rénale, présence de protéines dans les urines.
Augmentation d’une substance connue sous le nom de CPK (évaluée par des analyses de
sang), ce qui est un signe d’inflammation ou de détérioration des muscles.
Effets indésirables rares
Ceux-ci peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 1 000
•
•
•
•
douleur thoracique (due à la réduction du débit sanguin vers le cœur),
diminution de la taille des muscles,
certains types de cancer tels que cancer de l'œsophage et cancer des voies biliaires,
diminution du nombre de cellules sanguines (évaluée grâce aux résultats d’analyses de sang),
Autres effets indésirables possibles liés à une association de traitements contre le VIH
Les patients prenant une association de médicaments contre le VIH peuvent avoir d’autres effets
indésirables.
Symptômes d’infection et d’inflammation
Les personnes qui sont à un stade avancé de l’infection par le VIH (SIDA) ont un système immunitaire
affaibli, et sont plus susceptibles de développer des infections graves
(infections opportunistes).
Lorsqu’ils commencent leur traitement, le système immunitaire se renforce, donc le corps commence à
lutter contre les infections.
Des symptômes d’infection et d’inflammation
peuvent apparaitre, du fait de :
l’âge, d’infections cachées qui se manifestent à nouveau car le corps lutte contre elles
l’attaque de tissus sains du corps par le système immunitaire
(maladies auto-immunes).
100
Les symptômes de maladies auto-immunes
peuvent se développer plusieurs mois après le début de
la prise du médicament qui permet de traiter votre infection contre le VIH. Ces symptômes peuvent
inclure :
•
faiblesse musculaire
•
faiblesse débutant dans les mains et les pieds et migrant vers le haut du corps
•
palpitations ou tremblements
•
hyperactivité (agitation et mouvements excessifs).
Si vous rencontrez un symptôme d’infection ou si vous remarquez un des symptômes ci-dessus :
➔
Contactez votre médecin immédiatement.
Ne prenez pas d’autres médicaments destinés à traiter
une infection sans l’avis de votre médecin.
Douleur articulaire, rigidité et problèmes osseux
Certains patients prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie
appelée
ostéonécrose.
Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os.
La fréquence de survenue de cet effet indésirable n'est pas connue. Vous avez plus de risques de le
développer :
•
•
•
•
•
Si vous êtes traité par association d'antirétroviraux depuis longtemps,
Si vous prenez également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes,
Si vous consommez de l'alcool,
Si vous avez un système immunitaire très affaibli,
Si vous êtes en surpoids.
Les signes devant vous alerter incluent :
•
•
•
une raideur au niveau des articulations,
des douleurs (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule),
des difficultés pour se mouvoir.
Si vous remarquez un de ces symptômes :
➔
Informez-en votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5
Comment conserver CELSENTRI
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser CELSENTRI après la date de péremption mentionnée sur la boîte, les plaquettes
thermoformées ou le flacon. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ce médicament ne requiert aucune précaution particulière de conservation.
101
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient CELSENTRI
•
•
La substance active est le maraviroc. Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg, 75 mg, 150 mg
ou 300 mg de maraviroc.
Les autres composants sont :
Comprimé nu : cellulose microcristalline, phosphate d’hydrogène de calcium anhydre,
glycolate d’amidon sodique, stéarate de magnésium.
Enrobage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, lécithine de
soja, laque d’aluminium de carmin d’indigo (E132).
Qu’est-ce que CELSENTRI et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés CELSENTRI sont de couleur bleue et présentent l’inscription « MVC 25 »,
« MVC 75 », « MVC 150 » ou « MVC 300 ».
CELSENTRI 25 mg et 75 mg comprimés pelliculés sont disponibles en flacons de 120 comprimés.
CELSENTRI 150 mg et 300 mg comprimés pelliculés sont disponibles en flacons de 180 comprimés
ou en plaquettes thermoformées de 30, 60, 90 comprimés pelliculés et en conditionnement multiple de
180 (2 boîtes de 90) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H , 3811 LP Amersfoort , Pays-Bas.
Fabricant:
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstātte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg,
Allemagne.
102
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: +359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: +372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μο½οπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: +36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: +356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: +34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA.
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: +40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: +386 80688869
103
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l.
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ: +357 80070017
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: +421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est {MM/AAAA}
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu/.
104
Notice : Information de l'utilisateur
CELSENTRI 20 mg/mL solution buvable
maraviroc
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
-
-
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que CELSENTRI et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CELSENTRI
Comment prendre CELSENTRI
Effets indésirables éventuels
Comment conserver CELSENTRI
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que CELSENTRI et dans quel cas est-il utilisé
CELSENTRI contient un médicament appelé maraviroc. Le maraviroc appartient à une classe de
médicaments appelés
antagonistes du récepteur CCR5.
CELSENTRI agit en bloquant un récepteur
appelé CCR5 qui est utilisé par le VIH pour pénétrer et infecter les cellules de votre sang.
CELSENTRI est utilisé pour traiter le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)
chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg.
CELSENTRI doit être pris en association avec d'autres médicaments également utilisés pour traiter
l'infection par le VIH. Ces médicaments sont tous appelés médicaments anti-VIH ou médicaments
antirétroviraux.
CELSENTRI utilisé en association avec d’autres traitements, réduit la quantité de virus dans votre
corps et la maintient à un faible niveau. Cela aide votre corps à augmenter le nombre des cellules CD4
dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globules blancs importants pour aider votre corps à
combattre l'infection.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CELSENTRI
Ne prenez jamais CELSENTRI
•
si vous (ou votre enfant s’il s’agit du patient) êtes allergique au maraviroc ou à l’un des autres
composants contenus dans CELSENTRI (mentionnés à la rubrique 6).
→
Vérifiez auprès de votre médecin
si vous pensez que vous, ou votre enfant, pouvez être dans ce
cas.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ou d’utiliser CELSENTRI.
105
Votre médecin doit prélever des échantillons de votre sang (ou de celui de votre enfant s’il s’agit du
patient), afin de s’assurer que CELSENTRI est un traitement approprié à votre cas (ou à celui de votre
enfant).
Certains patients traités par CELSENTRI ont développé des réactions allergiques graves ou des
réactions cutanées (voir
également le paragraphe ‘Effets indésirables graves’ à la rubrique 4).
Avant de prendre ce médicament, prévenez votre médecin si vous (ou votre enfant) avez ou avez eu
par le passé :
•
des problèmes
hépatiques
incluant une hépatite B ou C chronique. Seul un nombre limité de
patients présentant des problèmes hépatiques ont été traités par CELSENTRI. Une
surveillance étroite de votre fonction hépatique pourra être nécessaire
(voir également le
paragraphe ‘Problèmes hépatiques’ à la rubrique 4).
une
pression artérielle faible,
incluant des sensations de vertige lors d’un passage rapide en
position debout ou assise, et/ou si vous prenez un médicament destiné à abaisser la pression
artérielle.
Cela est dû à une chute brutale de la pression artérielle. Si cela se produit, allongez-vous (ou
votre enfant) jusqu’à ce que vous vous sentiez mieux. Au moment de vous relever (vous ou
votre enfant), assurez-vous de le faire le plus lentement possible.
une
tuberculose
ou une
infection fongique
grave. CELSENTRI pourrait potentiellement
augmenter votre risque de développer des infections.
des problèmes
rénaux.
Ceci est particulièrement important si vous prenez également d’autres
médicaments
(voir le paragraphe ‘Autres médicaments et CELSENTRI’ plus loin dans cette
rubrique).
des
problèmes cardiaques ou au niveau du système circulatoire sanguin.
Seul un nombre
limité de patients présentant des problèmes cardiaques ou circulatoires graves ont été traités
par CELSENTRI.
•
•
•
•
→
Informez votre médecin
avant de commencer votre traitement si vous (ou votre enfant) pensez
être dans l’un de ces cas.
Situations devant vous alerter
Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres
maladies, qui peuvent être graves. Il peut s’agir notamment des maladies suivantes :
•
symptômes d’infection et d’inflammation
•
douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et symptômes importants auxquels vous devez faire
attention lorsque vous prenez CELSENTRI :
→
Prenez connaissance des informations contenues dans le paragraphe ‘Quels sont les autres
effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH’ à la
rubrique 4 de cette notice.
Personnes âgées
CELSENTRI a été administré chez un nombre limité de personnes âgées de 65 ans ou plus. Si vous
faites partie de cette tranche d'âge, discutez avec votre médecin de la possibilité d’utiliser
CELSENTRI.
Enfants
CELSENTRI n’a pas été testé chez les enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg. Par
conséquent, CELSENTRI n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans ou pesant moins
de 10 kg.
106
Autres médicaments et CELSENTRI
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous (ou votre enfant) prenez ou avez
récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous (ou votre enfant) commencez à prendre un
nouveau médicament pendant votre traitement par CELSENTRI.
Les médicaments contenant du
millepertuis
(Hypericum
perforatum)
peuvent empêcher CELSENTRI
d’agir normalement.
Vous ne devez pas les prendre en même temps que CELSENTRI.
Certains médicaments peuvent modifier la quantité de CELSENTRI dans le corps quand ils sont pris
en même temps que CELSENTRI. Il s'agit notamment :
•
d’autres médicaments utilisés pour traiter l’infection par le
VIH
ou par le
virus de
l’hépatite C
(tels que : atazanavir, cobicistat, darunavir, éfavirenz, étravirine, fosamprénavir,
indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, bocéprevir, télaprevir)
des
antibiotiques
(clarithromycine, télithromycine, rifampicine, rifabutine)
des médicaments
antifongiques
(kétoconazole, itraconazole, fluconazole)
des médicaments
anticonvulsivants
(carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).
•
•
•
→
Informez votre médecin si vous (ou votre enfant) prenez l’un de ces médicaments. Cela lui
permettra de vous prescrire la dose appropriée de CELSENTRI.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou envisagez d’avoir un enfant :
→
Discutez avec votre médecin des risques et des bénéfices d’un traitement par CELSENTRI.
L’allaitement
n’est pas recommandé
chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le VIH
peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel.
Le passage des composants de CELSENTRI dans le lait maternel n’est pas connu. Si vous allaitez ou
envisagez d’allaiter, vous devez
en discuter avec votre médecin dès que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
CELSENTRI peut vous donner des sensations de vertige.
→
Ne conduisez pas (ni véhicule ni bicyclette) et n’utilisez pas d’outils ni de machines
à moins
que vous soyez certain de ne pas souffrir de vertige.
CELSENTRI contient du benzoate de sodium et du sodium.
Chaque mL de CELSENTRI contient 1 mg de benzoate de sodium (E 211).
CELSENTRI contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, c'est-à-dire essentiellement «sans
sodium».
3.
Comment prendre CELSENTRI
Veillez à toujours prendre (ou donner) ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
107
Votre médecin vous indiquera si vous devez prendre la solution buvable de CELSENTRI, dans le cas
où vous (ou votre enfant) êtes dans l’incapacité d’avaler les comprimés.
Quelle quantité prendre
Adultes
La dose recommandée de CELSENTRI est de 150 mg (7,5 ml), 300 mg (15 ml) ou 600 mg
(30 ml), deux fois par jour,
en fonction des traitements que vous prenez en même temps. Prenez
toujours la dose recommandée par votre médecin.
Patients ayant des problèmes rénaux
Si vous avez un problème au niveau du rein, votre médecin peut être amené à modifier vos doses.
→
Informez votre médecin
si vous êtes dans ce cas.
Adolescents et enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg
Votre médecin décidera de la dose appropriée de CELSENTRI, qui sera déterminée en fonction de
votre poids corporel et des autres médicaments pris au même moment.
Reportez-vous au schéma et aux instructions de mesure et de prise d’une dose du médicament
figurant à la fin de cette rubrique.
CELSENTRI peut être pris avec ou sans la nourriture.
CELSENTRI doit toujours être pris par la
bouche.
CELSENTRI doit être pris en association avec d’autres médicaments pour traiter le VIH. Se référer
aux notices de ces médicaments pour obtenir des indications sur la manière de les prendre.
Si vous avez pris, ou donné, plus de CELSENTRI que vous n’auriez dû
Si vous avez accidentellement pris, ou donné, une dose trop élevée de CELSENTRI :
➔
contactez immédiatement votre médecin ou l’hôpital le plus proche.
Si vous oubliez de prendre (ou de donner) CELSENTRI
Si vous (ou votre enfant) oubliez de prendre une dose de CELSENTRI, prenez (ou donnez) la dose
oubliée dès que possible et continuer le traitement en prenant la dose suivante à l’heure habituelle.
Si l’heure de la dose suivante est proche, ne prenez (ou ne donnez) pas la dose oubliée. Attendez pour
prendre la dose suivante à l’heure habituelle.
Ne prenez (ou ne donnez) pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de
prendre.
Si vous (ou votre enfant) arrêtez de prendre CELSENTRI
Continuez de prendre CELSENTRI tant que votre médecin ne vous a pas demandé d’arrêter votre
traitement.
Il est important de prendre vos médicaments au bon moment chaque jour car cela permet de s'assurer
que l'infection par le VIH ne progresse pas dans votre corps. Par conséquent, à moins que votre
médecin ne vous demande d'arrêter votre traitement (ou celui de votre enfant), il est important de
continuer à prendre correctement CELSENTRI, comme décrit ci-dessus.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
108
Comment mesurer la dose et prendre le médicament
Utilisez le dispositif d’administration contenu dans la boîte afin de mesurer avec précision la dose
prescrite.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Retirez le bouchon du flacon (A).
Conservez-le précieusement.
Enfoncez l’adaptateur plastique (B) dans le goulot du flacon
jusqu’à insertion complète, tout
en maintenant fermement le flacon.
Introduisez fermement le dispositif d’administration (C)
dans l’adaptateur.
Retournez le flacon.
Tirez le piston du dispositif d’administration (D)
jusqu’au volume correspondant à la première
partie de votre dose totale.
Remettez le flacon à l'endroit.
Retirez le dispositif d’administration
de l’adaptateur.
Placez le dispositif d’administration dans votre bouche (ou dans celle de votre enfant),
l’extrémité du dispositif d’administration contre l’intérieur de la joue.
Poussez lentement le
piston,
de façon à vous laisser le temps d’avaler le liquide.
N’appuyez pas trop fort
et évitez de
projeter un jet de liquide au fond de la gorge, afin de ne pas provoquer d’étouffement.
Répétez les étapes 3 à 7
de la même façon jusqu’à ce que vous ayez pris la totalité de votre dose.
Par exemple, si la dose qui vous a été prescrite est de 15 ml, vous devrez prendre l’équivalent
d’un dispositif d’administration et demi de solution.
Retirez le dispositif d’administration du flacon
et
rincez-le
soigneusement à l’eau claire une
fois que vous avez fini de l’utiliser. Laissez-le sécher complètement avant de la réutiliser.
8.
9.
10. Refermez soigneusement le flacon avec le bouchon,
tout en laissant l’adaptateur en place.
109
Eliminer toute solution buvable non utilisée 60 jours après la première ouverture du flacon.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Veuillez indiquer à votre médecin si vous
remarquez quelque chose d’inhabituel à propos de votre état de santé ou de celui de votre enfant.
Effets indésirables graves – demander un avis médical immédiatement
Réactions allergiques ou cutanées graves
Certaines personnes qui prennent CELSENTRI ont développé des réactions cutanées sévères et
engageant le pronostic vital et des réactions allergiques. Ces réactions sont rares et peuvent concerner
jusqu’à une personne sur 1 000 prenant CELSENTRI.
Si vous avez l’un des symptômes suivants lorsque vous prenez CELSENTRI :
•
Gonflement du visage, des lèvres ou de la langue
•
Difficulté à respirer
•
Eruption cutanée diffuse
•
Fièvre (température élevée)
•
Cloques et peau qui pèle, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des organes
génitaux.
➔
Demandez un avis médical immédiatement
si vous (ou votre enfant) avez ces symptômes.
Arrêtez de prendre CELSENTRI.
Problèmes hépatiques
Ceux-ci sont rare et peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 10 00 prenant CELSENTRI.
Les signes incluent :
•
perte d'appétit,
•
nausées ou vomissements,
•
jaunissement de la peau ou des yeux,
•
éruptions cutanées ou démangeaisons
•
sensation de grande fatigue
•
douleur ou sensibilité au niveau de l’estomac
•
urine foncée
•
somnolence et confusion
•
fièvre (température élevée).
➔
Contactez immédiatement un médecin
si vous (ou votre enfant) présentez ces
symptômes.
Arrêtez de prendre CELSENTRI.
Autres effets indésirables
Effets indésirables fréquents
Ceux-ci peuvent concerner
1 à 10 personnes sur 100
:
•
•
•
•
•
diarrhée, sensation de nausée, maux d’estomac, gaz (flatulence),
perte d’appétit,
maux de tête, problème de sommeil, dépression,
éruption cutanée
(voir aussi « Réactions allergiques ou cutanées graves » ci-dessus en
rubrique 4)
sensation de faiblesse ou manque d’énergie, anémie (évaluée grâce aux résultats d’analyses de
sang),
110
•
augmentation des enzymes du foie, évaluée grâce aux résultats d’analyses de sang, ce qui peut
être le signe d’un problème au niveau du foie
(voir aussi « Problèmes hépatiques » ci-dessus
en rubrique 4).
Effets indésirables peu fréquents
Ceux-ci peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 100
•
•
•
•
•
•
infection pulmonaire,
infection fongique de l’œsophage,
crises
(convulsions),
sensations vertigineuses, sensations de faiblesse ou étourdissement lors du passage en position
debout,
insuffisance rénale, présence de protéines dans les urines.
Augmentation d’une substance connue sous le nom de CPK (évaluée par des analyses de
sang), ce qui est un signe d’inflammation ou de détérioration des muscles.
Effets indésirables rares
Ceux-ci peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 1 000
•
•
•
•
douleur thoracique (due à la réduction du débit sanguin vers le cœur),
diminution de la taille des muscles,
certains types de cancer tels que cancer de l'œsophage et cancer des voies biliaires,
diminution du nombre de cellules sanguines (évaluée grâce aux résultats d’analyses de sang),
Autres effets indésirables possibles liés à une association de traitements contre le VIH
Les patients prenant une association de médicaments contre le VIH peuvent avoir d’autres effets
indésirables.
Symptômes d’infection et d’inflammation
Les personnes qui sont à un stade avancé de l’infection par le VIH (SIDA) ont un système immunitaire
affaibli, et sont plus susceptibles de développer des infections graves
(infections opportunistes).
Lorsqu’ils commencent leur traitement, le système immunitaire se renforce, donc le corps commence à
lutter contre les infections.
Des symptômes d’infection et d’inflammation
peuvent apparaitre, du fait de :
l’âge, d’infections cachées qui se manifestent à nouveau car le corps lutte contre elles
l’attaque de tissus sains du corps par le système immunitaire
(maladies auto-immunes).
111
Les symptômes de maladies auto-immunes
peuvent se développer plusieurs mois après le début de
la prise du médicament qui permet de traiter votre infection contre le VIH. Ces symptômes peuvent
inclure :
•
faiblesse musculaire
•
faiblesse débutant dans les mains et les pieds et migrant vers le haut du corps
•
palpitations ou tremblements
•
hyperactivité (agitation et mouvements excessifs).
Si vous rencontrez un symptôme d’infection ou si vous remarquez un des symptômes ci-dessus :
➔
Contactez votre médecin immédiatement.
Ne prenez pas d’autres médicaments destinés à traiter
une infection sans l’avis de votre médecin.
Douleur articulaire, rigidité et problèmes osseux
Certains patients prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie
appelée
ostéonécrose.
Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os.
La fréquence de survenue de cet effet indésirable n'est pas connue. Vous avez plus de risques de le
développer :
•
•
•
•
•
Si vous êtes traité par association d'antirétroviraux depuis longtemps,
Si vous prenez également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes,
Si vous consommez de l'alcool,
Si vous avez un système immunitaire très affaibli,
Si vous êtes en surpoids.
Les signes devant vous alerter incluent :
•
•
•
une raideur au niveau des articulations,
des douleurs (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule),
des difficultés pour se mouvoir.
Si vous remarquez un de ces symptômes :
➔
Informez-en votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5
Comment conserver CELSENTRI
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser CELSENTRI après la date de péremption mentionnée sur le flacon et sur la boîte. La
date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Conserver la solution buvable à une température ne dépassant pas 30 °C.
Eliminer la solution buvable dans les 60 jours suivant la première ouverture du flacon. Inscrire sur
l’étui, dans l’espace prévu à cet effet, la date à partir de laquelle la solution buvable doit être éliminée.
La date doit être inscrite dès l’ouverture du flacon pour la première utilisation de la solution buvable.
112
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient CELSENTRI
•
•
La substance active est le maraviroc. Chaque ml de solution contient 20 mg de maraviroc.
Les autres composants sont : acide citrique (anhydre), citrate de sodium dihydraté, sucralose,
benzoate de sodium (E211), arôme fraise (501440T), eau purifiée .
Qu’est-ce que CELSENTRI et contenu de l’emballage extérieur
La solution buvable de CELSENTRI est disponible dans une boîte contenant un flacon en
polyéthylène de haute densité, avec fermeture de sécurité enfant. La solution est incolore et aromatisée
à la fraise. La boîte contient un flacon de 230 ml de solution de maraviroc (20 mg/ml), ainsi qu’un
dispositif d’administration pour usage oral et un adaptateur, qui doit être fixé sur le flacon avant
utilisation.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Pays-Bas.
Fabricant:
Pfizer Service Company, Hoge Wei 10, B 1930 Zaventem, Belgique
113
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: +359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: +372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μο½οπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: +36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: +356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: +34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA.
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: +40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: +386 80688869
114
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l.
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ: +357 80070017
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: +421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est {MM/AAAA}
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu/.
115
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés
CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de maraviroc.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 25 mg contient 0,14 mg de lécithine de soja.
CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de maraviroc.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 75 mg contient 0,42 mg de lécithine de soja.
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de maraviroc.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 150 mg contient 0,84 mg de lécithine de soja.
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de maraviroc.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 300 mg contient 1,68 mg de lécithine de soja.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ovales, biconvexes et bleus, d'environ 4,6 mm x 8,0 mm, portant l'inscription
gravée « MVC 25 ».
CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ovales, biconvexes et bleus, d'environ 6,74 mm x 12,2 mm, portant l'inscription
gravée « MVC 75 ».
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ovales, biconvexes et bleus, d'environ 8,56 mm x 15,5 mm, portant l'inscription
gravée « MVC 150 ».
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ovales, biconvexes et bleu, d'environ 10,5 mm x 19,0 mm, portant l'inscription
gravée « MVC 300 ».
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
CELSENTRI, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement
de l'infection par le VIH-1 à tropisme détecté uniquement CCR5 chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant
(âgé de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg), prétraités par des antirétroviraux (voir rubriques 4.2 et
5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
Avant le traitement par CELSENTRI, il est nécessaire de confirmer que seul le virus VIH-1 à tropisme
CCR5 est détecté (c'est à dire qu'aucun virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte n'est
détecté) sur un échantillon sanguin récemment prélevé en utilisant une méthode de détection sensible
validée de façon adéquate. Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais
cliniques CELSENTRI (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le tropisme viral ne peut pas être prédit de façon
fiable sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons conservés.
Actuellement, il n'existe pas de données concernant une réutilisation de CELSENTRI chez des
patients dont les virus VIH-1 sont à tropisme CCR5 uniquement détectable, alors qu'ils ont un
antécédent d'échec avec CELSENTRI (ou un autre antagoniste du CCR5) en présence d'un virus à
tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte. Chez les patients dont la charge virale est indétectable,
il n'y a pas de données concernant le switch d'un médicament d'une classe d'antirétroviraux différente
vers CELSENTRI. D'autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.
Adultes
La dose recommandée de CELSENTRI est de 150 mg (associé à un inhibiteur puissant du CYP3A,
avec ou sans inducteur puissant du CYP3A), 300 mg (sans inhibiteurs ni inducteurs puissants du
CYP3A) ou 600 mg (associé à un inducteur puissant du CYP3A mais sans inhibiteur puissant du
CYP3A), deux fois par jour, en fonction des interactions avec les traitements concomitants, dont les
antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
Enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg
La dose recommandée de CELSENTRI doit être définie en fonction du poids corporel (kg), sans
excéder la dose recommandée chez l'adulte. Pour les enfants dans l'incapacité d'avaler correctement
les comprimés de CELSENTRI, la forme solution buvable (20 mg par ml) doit être prescrite (voir le
Résumé des Caractéristiques du Produit de la solution buvable de CELSENTRI).
La dose recommandée de CELSENTRI diffère en fonction des interactions avec les traitements
concomitants, antirétroviraux ou autres. Voir les recommandations posologiques correspondantes pour
les patients adultes en rubrique 4.5.
De nombreux médicaments ont un effet important sur l'exposition au maraviroc en raison
d'interactions médicamenteuses. Avant de définir la dose de CELSENTRI en fonction du poids
corporel, se référer au Tableau 2 à la rubrique 4.5 afin de déterminer précisément la dose adulte
correspondante. La dose correspondante en pédiatrie peut ensuite être obtenue à partir du Tableau 1 ci-
dessous. En cas d'incertitude, demandez conseil à un pharmacien.
Dose de CELSENTRI en fonction du poids corporel de
l'enfant
Dose chez
Traitement
l'adulte*
concomitant
De 20 à
De 30 à
De 10 à moins
Au moins
moins de
moins de
de 20 kg
40 kg
30 kg
40 kg
CELSENTRI avec
des médicaments
puissants
50 mg
75 mg
100 mg
150 mg
150 mg deux inhibiteurs du
deux fois par
deux fois par
deux fois par
deux fois par
fois par jour
CYP3A (avec ou
jour
jour
jour
jour
sans inducteur du
CYP3A)
CELSENTRI avec
des médicaments
qui ne sont ni de
300 mg
300 mg
300 mg deux puissants
Absence de données validant ces deux fois par deux fois par
fois par jour
inhibiteurs ni de
doses
jour
jour
puissants
inducteurs du
CYP3A
CELSENTRI avec
des médicaments En l'absence de données validant ces doses, CELSENTRI n'est
600 mg deux inducteurs du
pas recommandé chez les enfants en cas d'interaction
fois par jour
CYP3A (sans
médicamenteuse qui nécessite chez l'adulte une posologie de
inhibiteur puissant 600 mg deux fois par jour.
du CYP3A)
* sur la base d'interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5)
Populations particulières
Patients âgés
L'expérience chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée (voir rubrique 5.2), par conséquent
CELSENTRI doit être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Chez les patients adultes avec une clairance de la créatinine < 80 mL/min traités également par des
inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose de maraviroc doit être ajustée à 150 mg une fois par jour
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Exemples de traitements inhibiteurs puissants du CYP3A4:
· inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (à l'exception de tipranavir/ritonavir),
· cobicistat,
· itraconazole, voriconazole, clarithromycine et télithromycine,
· télaprévir et bocéprévir.
CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes présentant une insuffisance
rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et recevant des inhibiteurs puissants du
CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 5.2).
En l'absence de donnée disponible, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être
établie chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux. Par conséquent, CELSENTRI doit être
administré avec prudence dans cette population.
Médicaments par classe
Effets sur les concentrations de la
Recommandations pour la co-
thérapeutique
substance active
administration chez l'adulte
(dose de CELSENTRI utilisée
Variation de la moyenne géométrique
dans les études)
sauf si mentionné autrement
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Potentialisateurs pharmacocinétiques
Cobicistat
Intéraction non étudiée.
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
Le cobicistat est un inhibiteur puissant
fois par jour en cas de co-
du cytochrome CYP3A.
administration avec un
traitement contenant du
cobicistat.
Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Lamivudine 150 mg deux fois par
Lamivudine ASC12: 1,13
Aucune interaction significative
jour
Lamivudine Cmax: 1,16
observée/attendue. CELSENTRI
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations de maraviroc non
300 mg deux fois par jour et les
jour)
mesurées, aucun effet n'est attendu.
INTIs peuvent être co-
Ténofovir 300 mg une fois par jour
Maraviroc ASC12: 1,03
administrés sans adaptation
(maraviroc 300 mg deux fois par
Maraviroc Cmax: 1,03
posologique.
jour)
Concentrations de tenofovir non
mesurées, aucun effet n'est attendu.
Zidovudine 300 mg deux fois par
Zidovudine ASC12: 0,98
jour
Zidovudine Cmax: 0,92
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations de maraviroc non
jour)
mesurées, aucun effet n'est attendu.
Inhibiteurs d'intégrase
Elvitegravir/ritonavir 150/100 mg
Maraviroc ASC12: 2,86 (2,33-3,51)
L'elvitegravir seul est indiqué
une fois par jour
Maraviroc Cmax: 2,15 (1,71-2,69)
uniquement en association avec
(maraviroc 150 mg deux fois par
Maraviroc C12: 4,23 (3,47-5,16)
certains IP boostés par le
jour)
ritonavir.
Elvitegravir ASC24: 1,07 (0,96-1,18)
Elvitegravir Cmax: 1,01 (0,89-1,15)
Il n'est pas attendu d'effet
Elvitegravir C24: 1,09 (0,95-1,26)
cliniquement significatif de
l'elvitegravir sur l'exposition au
maraviroc et l'effet observé est
attribué au ritonavir.
Ainsi, la dose de CELSENTRI
doit être modifiée conformément
aux recommandations de co-
administrations avec chaque
association IP/ritonavir (voir
«Inhibiteurs de la protéase»).
Effets sur les concentrations de la
Recommandations pour la co-
thérapeutique
substance active
administration chez l'adulte
(dose de CELSENTRI utilisée
Variation de la moyenne géométrique
dans les études)
sauf si mentionné autrement
Raltegravir 400 mg deux fois par
Maraviroc ASC12: 0,86
Aucune interaction clinique
jour
Maraviroc Cmax: 0,79
significative observée.
(maraviroc 300 mg deux fois par
CELSENTRI 300 mg deux fois
jour)
Raltegravir ASC12: 0,63
par jour et raltegravir peuvent
Raltegravir Cmax: 0,67
être co-administrés sans
Raltegravir C12: 0,72
adaptation posologique.
Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg une fois par jour
Maraviroc ASC12: 0,55
La dose de CELSENTRI doit
(maraviroc 100 mg deux fois par
Maraviroc Cmax: 0,49
être augmentée à 600 mg deux
jour)
Concentrations d'éfavirenz non
fois par jour en cas de co-
mesurées, aucun effet n'est attendu.
administration avec l'éfavirenz
en l'absence d'inhibiteurs
puissants du CYP3A4. Pour
l'administration avec éfavirenz +
IP, voir les recommandations
distinctes ci-dessous.
Etravirine 200 mg deux fois par
Maraviroc ASC12: 0,47
Etravirine est approuvé
jour
Maraviroc Cmax: 0,40
seulement pour une utilisation en
(maraviroc 300 mg deux fois par
association avec un inhibiteur de
jour)
Etravirine ASC12: 1,06
protéase boosté.
Etravirine Cmax: 1,05
Pour l'association étravirine +
Etravirine C12: 1,08
IP, voir ci-dessous.
Névirapine 200 mg deux fois par
Maraviroc ASC12: comparée aux
La comparaison aux données
jour
données bibliographiques
bibliographiques suggère que
(maraviroc 300 mg Dose unique)
Maraviroc Cmax: comparée aux
CELSENTRI 300 mg deux fois
données bibliographiques
par jour et névirapine peuvent
Concentrations de névirapine non
être co-administrés sans
mesurées, aucun effet n'est attendu.
adaptation posologique.
Inhibiteurs de la protéase (IPs)
Atazanavir 400 mg une fois par
Maraviroc ASC12 : 3,57
La dose de CELSENTRI doit
jour
Maraviroc Cmax: 2,09
être diminuée à 150 mg deux
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations d'atazanavir non
fois par jour en cas de co-
jour)
mesurées, aucun effet n'est attendu.
administration avec un IP à
Atazanavir/ritonavir
Maraviroc ASC12 : 4,88
l'exception de l'association avec
300 mg/100 mg une fois par jour
Maraviroc Cmax: 2,67
tipranavir/ritonavir où la dose de
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations d'atazanavir/ritonavir
CELSENTRI doit être de 300
jour)
non mesurées, aucun effet n'est attendu.
mg deux fois par jour.
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg Maraviroc ASC12 : 3,95
deux fois par jour
Maraviroc Cmax: 1,97
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations de lopinavir/ritonavir
jour)
non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Saquinavir/ritonavir
Maraviroc ASC12 : 9,77
1000 mg/100 mg deux fois par jour
Maraviroc Cmax: 4,78
(maraviroc 100 mg deux fois par
Concentrations de saquinavir/ritonavir
jour)
non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg Maraviroc ASC12 : 4,05
deux fois par jour
Maraviroc Cmax: 2,29
(maraviroc 150 mg deux fois par
Les concentrations de darunavir et
jour)
ritonavir étaient cohérentes avec les
données bibliographiques.
Nelfinavir
Les données concernant la co-
administration avec le nelfinavir sont
limitées. Le nelfinavir est un inhibiteur
puissant du CYP3A4 et pourrait
augmenter les concentrations de
maraviroc.
Effets sur les concentrations de la
Recommandations pour la co-
thérapeutique
substance active
administration chez l'adulte
(dose de CELSENTRI utilisée
Variation de la moyenne géométrique
dans les études)
sauf si mentionné autrement
Indinavir
Les données concernant la co-
administration avec l'indinavir sont
limitées. L'indinavir est un inhibiteur
puissant du CYP3A4. L'analyse
pharmacocinétique de population au
cours des études de phase 3 suggère
qu'une diminution de la dose de
maraviroc en cas de co-administration
avec l'indinavir résulterait en une
exposition appropriée au maraviroc.
Tipranavir/ritonavir
Maraviroc ASC12 1,02
500 mg/200 mg deux fois par jour
Maraviroc Cmax: 0,86
(maraviroc 150 mg deux fois par
Les concentrations de
jour)
tipranavir/ritonavir étaient cohérentes
avec les données bibliographiques.
Fosamprénavir /ritonavir
Maraviroc AUC12: 2,49
L'utilisation concomitante n'est
700 mg/100 mg deux fois par jour
Maraviroc Cmax: 1,52
pas recommandée. Des
(maraviroc 300 mg deux fois par Maraviroc C12: 4,74
diminutions significatives de la
jour)
Cmin de l'amprénavir peuvent
Amprenavir AUC12: 0,65
conduire à un échec virologique
Amprenavir Cmax: 0,66
des patients.
Amprenavir C12: 0,64
Ritonavir AUC12: 0,66
Ritonavir Cmax: 0,61
Ritonavir C12: 0,86
INNTI + IP
Efavirenz 600 mg une fois par jour
Maraviroc ASC12: 2,53
La dose de CELSENTRI doit
+ lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg Maraviroc Cmax: 1,25
être diminuée à 150 mg deux
deux fois par jour
Concentrations d'éfavirenz et de
fois par jour en cas de co-
(maraviroc 300 mg deux fois par
lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun
administration avec l'éfavirenz
jour)
effet n'est attendu.
et un IP (excepté pour tipranavir/
Efavirenz 600 mg une fois par jour
Maraviroc ASC12: 5,00
ritonavir où la dose doit être de
+ saquinavir/ritonavir
Maraviroc Cmax: 2,26
600 mg deux fois par jour).
1000 mg/100 mg deux fois par jour
Concentrations d'éfavirenz et de
L'utilisation concomitante de
(maraviroc 100 mg deux fois par
saquinavir/ritonavir non mesurées,
CELSENTRI et de
jour)
aucun effet n'est attendu.
fosamprénavir/ritonavir n'est pas
Efavirenz et atazanavir /ritonavir ou Non étudié. Au vu de l'importance de
recommandée.
darunavir/ritonavir
l'inhibition entraînée par atazanavir
/ritonavir ou darunavir/ritonavir en
absence d'éfavirenz, une augmentation
de l'exposition est attendue.
Effets sur les concentrations de la
Recommandations pour la co-
thérapeutique
substance active
administration chez l'adulte
(dose de CELSENTRI utilisée
Variation de la moyenne géométrique
dans les études)
sauf si mentionné autrement
Etravirine et
Maraviroc ASC12: 3,10
La dose de CELSENTRI doit
darunavir/ ritonavir
Maraviroc Cmax: 1,77
être diminuée à 150 mg deux
(maraviroc 150 mg deux fois par
fois par jour en cas de co-
jour)
Etravirine ASC12: 1,00
administration avec l'étravirine
Etravirine C
et un IP.
max: 1,08
Etravirine C
12: 0,81
L'utilisation concomitante de
Darunavir ASC
CELSENTRI et de
12: 0,86
Darunavir C
fosamprénavir/ritonavir n'est pas
max: 0,96
recommandée.
Darunavir C12: 0,77
Ritonavir ASC12: 0.93
Ritonavir Cmax: 1.02
Ritonavir C12: 0.74
Etravirine et
Non étudié. Au vu de l'importance de
lopinavir/ ritonavir,
l'inhibition entraînée par lopinavir
saquinavir/ ritonavir ou atazanavir/
/ritonavir, saquinavir/ ritonavir ou
ritonavir
atazanavir/ ritonavir en l'absence
d'étravirine, une augmentation de
l'exposition est attendue.
ANTIBIOTIQUES
Sulfaméthoxazole/ Triméthoprime
Maraviroc ASC12: 1,11
CELSENTRI 300 mg deux fois
800 mg/160 mg deux fois par jour
Maraviroc Cmax: 1,19
par jour et sulfaméthoxazole/
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations de sulfaméthoxazole/
triméthoprime peuvent être co-
jour)
triméthoprime non mesurées, aucun effet administrés sans adaptation
n'est attendu.
posologique.
Rifampicine 600 mg une fois par
Maraviroc ASC: 0,37
La dose de CELSENTRI doit
jour
Maraviroc Cmax: 0,34
être augmentée à 600 mg deux
(maraviroc 100 mg deux fois par
Concentrations de rifampicine non
fois par jour en cas de co-
jour)
mesurées, aucun effet n'est attendu.
administration avec la
rifampicine en l'absence
d'inhibiteur puissant du
CYP3A4. Cet ajustement de
dose n'a pas été étudié chez des
patients VIH. Voir aussi la
rubrique 4.4.
Rifampicine + éfavirenz
L'association avec deux inducteurs n'a
L'utilisation concomitante de
pas été étudiée. Il pourrait y avoir un
CELSENTRI et rifampicine +
risque de concentrations sous-optimales
éfavirenz n'est pas
qui conduiraient à une perte de la
recommandée.
réponse virologique et au
développement d'une résistance.
Rifabutine + IP
Non étudié. La rifabutine est considérée
La dose de CELSENTRI doit
comme étant un inducteur plus faible
être diminuée à 150 mg deux
que la rifampicine. Un effet inhibiteur
fois par jour en cas de co-
net sur le maraviroc est attendu, en cas
administration avec la rifabutine
d'association de la rifabutine avec des
et un IP (à l'exception de
inhibiteurs de la protéase qui sont de
l'association tipranavir/ritonavir
puissants inhibiteurs du CYP3A4.
où la dose doit être de 300 mg
deux fois par jour). Voir aussi
rubrique 4.4.
L'utilisation concomitante de
CELSENTRI et de
fosamprénavir/ritonavir n'est pas
recommandée.
Effets sur les concentrations de la
Recommandations pour la co-
thérapeutique
substance active
administration chez l'adulte
(dose de CELSENTRI utilisée
Variation de la moyenne géométrique
dans les études)
sauf si mentionné autrement
Clarithromycine, Télithromycine
Non étudié, mais ce sont deux
La dose de CELSENTRI doit
inhibiteurs puissants du CYP3A4 et une
être diminuée à 150 mg deux
augmentation des concentrations de
fois par jour en cas de co-
maraviroc est attendue.
administration avec la
clarithromycine et la
télithromycine.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamezépine,
Non étudié, mais ce sont de puissants
La dose de CELSENTRI doit
Phénobarbital,
inducteurs du CYP3A4 et une
être augmentée à 600 mg deux
Phénytoïne
diminution des concentrations de
fois par jour en cas de co-
maraviroc est attendue.
administration avec la
carbamezépine, le phénobarbital
ou la phénytoïne en l'absence
d'un puissant inhibiteur du
CYP3A4.
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole 400 mg une fois par
Maraviroc ASCtau: 5,00
La dose de CELSENTRI doit
jour (maraviroc 100 mg deux fois
Maraviroc Cmax: 3,38
être diminuée à 150 mg deux
par jour)
Concentrations de kétoconazole non
fois par jour en cas de co-
mesurées, aucun effet n'est attendu.
administration avec le
kétoconazole.
Itraconazole
Non étudié. L'itraconazole est un
La dose de CELSENTRI doit
inhibiteur puissant du CYP3A4 et il est
être diminuée à 150 mg deux
attendu une augmentation de
fois par jour en cas de co-
l'exposition au maraviroc.
administration avec
l'itraconazole.
Fluconazole
Le fluconazole est consideré comme un
CELSENTRI 300 mg deux fois
inhibiteur modéré du CYP3A4. Les
par jour doit être administré avec
études de pharmacocinétique de
prudence en cas de co-
population suggèrent qu'un ajustement
administration avec le
des doses de maraviroc n'est pas
fluconazole.
nécessaire.
ANTIVIRAUX
Anti-VHB
PEG-interféron
Le PEG-interféron n'a pas été étudié ;
CELSENTRI 300 mg deux fois
aucune interaction n'est attendue.
par jour et le PEG-interféron
peuvent être co-administrés sans
adaptation posologique.
Anti-VHC
Ribavirine
La ribavirine n'a pas été étudiée ;
CELSENTRI 300 mg deux fois
aucune interaction n'est attendue.
par jour et la ribavirine peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
ABUS MEDICAMENTEUX
Méthadone
Non étudié, aucune interaction n'est
CELSENTRI 300 mg deux fois
attendue.
par jour et la méthadone peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
Buprénorphine
Non étudié, aucune interaction n'est
CELSENTRI 300 mg deux fois
attendue.
par jour et la buprénorphine
peuvent être co-administrés sans
adaptation posologique.
AGENTS HYPOLIPEMIANTS
Statines
Non étudié, aucune interaction n'est
CELSENTRI 300 mg deux fois
attendue.
par jour et les statines peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
Effets sur les concentrations de la
Recommandations pour la co-
thérapeutique
substance active
administration chez l'adulte
(dose de CELSENTRI utilisée
Variation de la moyenne géométrique
dans les études)
sauf si mentionné autrement
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine 0,25 mg
Digoxine. ASCt: 1,00
CELSENTRI 300 mg deux fois
Dose unique
Digoxine. Cmax: 1,04
par jour et la digoxine peuvent
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations de maraviroc non
être co-administrés sans
jour)
mesurées, aucune interaction n'est
adaptation posologique.
attendue.
L'effet du maraviroc à la dose de
600 mg deux fois par jour, sur la
digoxine n'a pas été étudié.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Ethinylestradiol 30 µg une fois par
Ethinylestradiol. ASCt: 1,00
CELSENTRI 300 mg deux fois
jour
Ethinylestradiol. Cmax: 0,99
par jour et l'éthinylestradiol
(maraviroc 100 mg deux fois par
Concentrations de maraviroc non
peuvent être co-administrés sans
jour)
mesurées, aucune interaction n'est
adaptation posologique.
attendue.
Lévonorgestrel 150 µg une fois par
Lévonorgestrel. ASC12: 0,98
CELSENTRI 300 mg deux fois
jour
Lévonorgestrel. Cmax: 1,01
par jour et le lévonorgestrel
(maraviroc 100 mg deux fois par
Concentrations de maraviroc non
peuvent être co-administrés sans
jour)
mesurées, aucune interaction n'est
adaptation posologique.
attendue.
SEDATIFS
Benzodiazépines
Midazolam 7,5 mg Dose unique
Midazolam. ASC: 1,18
CELSENTRI 300 mg deux fois
(maraviroc 300 mg deux fois par
Midazolam. Cmax: 1,21
par jour et le midazolam peuvent
jour)
Concentrations de maraviroc non
être co-administrés sans
mesurées, aucune interaction n'est
adaptation posologique.
attendue.
MEDICAMENTS A BASE DE PLANTE
Millepertuis
Une diminution substantielle des
L'utilisation concomitante de
(Hypericum Perforatum)
concentrations de maraviroc est attendue CELSENTRI et de millepertuis
en cas de co-administration avec le
ou de produits contenant du
millepertuis avec risque de
millepertuis n'est pas
concentrations sous-optimales pouvant
recommandée.
conduire à une perte de la réponse
virologique et à une résistance possible
au maraviroc.
a Se référer au Tableau 1 pour les recommandations posologiques chez l'enfant lorsque le maraviroc est co-administré avec
d'autres traitements antirétroviraux ou d'autres médicaments
4.6 Fécondité, Grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l'utilisation du maraviroc chez la femme enceinte sont limitées. L'effet du maraviroc
sur la grossesse n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction
à des doses élevées. L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était
limitée chez les espèces étudiées (voir rubrique 5.3). Le maraviroc ne doit être utilisé pendant la
grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le foetus.
Allaitement
On ignore si le maraviroc est excrété dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques
disponibles chez l'animal ont montré que le maraviroc était largement excrété dans le lait. L'activité
pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées
(voir rubrique 5.3). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la
transmission du VIH.
Classes de systèmes organes
Effet indésirable
Fréquence
Infections et infestations
Pneumonie, candidose de
peu fréquent
l'oesophage
Tumeurs bénignes, malignes et Cancer des voies biliaires,
rare
non précisées (incluant kystes
lymphome diffus à grandes
et polypes)
cellules B, maladie d'Hodgkin,
métastases osseuses, métastases
hépatiques, métastases du
péritoine, cancer du
nasopharynx, cancer de
l'oesophage.
Affections hématologiques et
Anémie
fréquent
du système lymphatique
Pancytopénie, granulocytopénie rare
Troubles du métabolisme et la
Anorexie
fréquent
nutrition
Affections psychiatriques
Dépression, insomnie
fréquent
Affections du système nerveux Crises épileptiques
peu fréquent
et convulsions
Affections cardiaques
Angine de poitrine
rare
Effet indésirable
Fréquence
Affections vasculaires
Hypotension orthostatique (voir peu fréquent
rubrique 4.4)
Affections gastro-intestinales
Douleur abdominale,
fréquent
flatulence, nausée
Affections hépatobiliaires
Elévation de l'alanine
fréquent
aminotransférase, élévation de
l'aspartate aminotransférase
Hyperbilirubinémie, élévation
peu fréquent
de la gamma
glutamyltransférase
Hépatite toxique, insuffisance
rare
hépatique, cirrhose hépatique,
élévation des phosphatases
alcalines sanguines.
Insuffisance hépatique avec
très rare
symptômes d'allergie*
Affections de la peau et du
Rash
fréquent
tissus sous-cutané
Syndrome de Steven Johnson /
rare / fréquence indéterminée
nécrolyse épidermique toxique
Affections musculo-
Myosite, élévation de la
peu fréquent
squelettiques et systémiques
créatine phosphokinase
sanguine
Atrophie musculaire
rare
Affections du rein et des voies
Insuffisance rénale, protéinurie peu fréquent
urinaires
Troubles généraux et anomalies asthénie
fréquent
au site d'administration
Description de certains effets indésirables
Des réactions d'hypersensibilité retardées, se produisant habituellement dans les 2 à 6 semaines après
l'initiation du traitement et incluant rash, fièvre, éosinophilie et réactions hépatiques, ont été
rapportées (voir également la rubrique 4.4). Les réactions cutanées et hépatiques peuvent survenir
séparément ou de manière associée.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
(comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant,
le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ayant un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Des cas de syncope provoquée par une hypotension orthostatique ont été rapportés.
Anomalies biologiques
Le tableau 4 décrit l'incidence 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation
maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales.
Maraviroc 300 mg
Placebo + TFO
Paramètre biologique
Limite
deux fois par jour
+ TFO
N = 421*
N = 207*
(%)
(%)
Affections hépatobiliaires
Aspartate-aminotransférase
> 5,0 x LSN
4,8
2,9
Alanine-aminotransférase
> 5,0 x LSN
2,6
3,4
Bilirubine totale
> 5,0 x LSN
5,5
5,3
Affections gastro-intestinales
Amylase
> 2,0 x LSN
5,7
5,8
Lipase
> 2,0 x LSN
4,9
6,3
Affections hématologiques et du système lymphatique
Nombre absolu de neutrophiles
< 750/mm3
4,3
1,9
LSN : Limite supérieure de la normale
TFO : Traitement de fond optimisé
* Pourcentages basés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre biologique
Les études MOTIVATE ont été prolongées au-delà de 96 semaines, avec une phase observationnelle
étendue à 5 ans, afin d'évaluer la tolérance à long terme du maraviroc. Les données de sécurité à long
terme incluaient les décès, les évènements classant SIDA, les insuffisances hépatiques, les infarctus du
myocarde/ischémies cardiaques, les affections malignes, les rhabdomyolyses et autres évènements
infectieux graves rapportés avec le traitement par maraviroc. L'incidence de ces événements chez les
sujets traités par maraviroc dans cette phase observationnelle était cohérente avec celle observée lors
des précédentes étapes des études.
Chez les patients naïfs de traitement, l'incidence des anomalies biologiques de grade 3 et 4 selon les
critères ACTG a été similaire entre les groupes de traitement maraviroc et efavirenz.
Population pédiatrique
Le profil des réactions indésirables chez les patients pédiatriques est basé sur les données de tolérance
à 48 semaines de l'étude A4001031, dans laquelle 103 patients, âgés de 2 à < 18 ans, infectés par le
VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux ont reçu du maraviroc deux fois par jour avec un traitement
de fond optimisé (TFO). Dans l'ensemble, le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était
similaire à celui observé dans les essais cliniques réalisés chez l'adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Symptômes
La dose la plus élevée administrée au cours des études cliniques était de 1 200 mg. A cette dose, l'effet
indésirable dose-limitant était une hypotension orthostatique.
Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des chiens et des singes à des concentrations
plasmatiques respectivement 6 et 12 fois plus élevées que celles attendues chez l'homme à la dose
maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour. Cependant aucun allongement cliniquement
significatif de l'intervalle QT n'a été observé dans les études de phase 3 à la dose recommandée de
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux
Code ATC : JO5AX09
Mécanisme d'action
Le maraviroc appartient à la classe thérapeutique des antagonistes du récepteur CCR5. Le maraviroc
se lie de façon sélective au récepteur aux chimiokines humain CCR5, empêchant ainsi le VIH-1 à
tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules.
Activité antivirale in vitro
Le maraviroc ne possède pas d'activité antivirale in vitro contre les virus qui peuvent utiliser le co-
récepteur d'entrée CXCR4 (virus à tropisme double ou à tropisme CXCR4, regroupés ci-dessous sous
le nom de virus « utilisant le récepteur CXCR4 »). La valeur sérique ajustée de la CE90 dans 43 isolats
cliniques primaires du VIH-1 était de 0,57 (0,06 -10,7) ng/mL sans modification significative entre les
différents sous-types testés. L'activité antivirale du maraviroc contre le VIH-2 n'a pas été évaluée.
Pour plus de détails, veuillez consulter la rubrique pharmacologie du rapport européen public
d'évaluation (EPAR) de CELSENTRI sur le site internet de l'Agence Européenne des Médicaments
(EMA).
Lors de l'utilisation avec d'autres médicaments antirétroviraux en culture cellulaire, l'association du
maraviroc avec différents INTIs, INNTIs, IPs ou l'inhibiteur de fusion enfuvirtide n'a pas montré
d'antagonisme.
Echappement virologique
L'échappement virologique au maraviroc peut se produire par 2 modes : l'émergence de virus pre-
existants qui peut utiliser le CXCR4 comme co-récepteur d'entrée (virus à tropisme CXCR4 ou à
tropisme double) ou la sélection de virus qui continue d'utiliser exclusivement le CCR5 lié au
médicament (virus à tropisme CCR5).
In vitro
Des variants VIH-1 avec une sensibilité réduite au maraviroc ont été sélectionnés in vitro, par passage
successif de deux souches virales à tropisme CCR5 (0 souche de laboratoire, 2 isolats cliniques). Les
Maraviroc 300 mg
Placebo + TFO
Caractéristiques démographiques à l'inclusion
deux fois par jour
+ TFO
N = 426
N = 209
Âge (années)
46,3
45,7
(intervalle, années)
21-73
29-72
Sexe masculin
89,7 %
88,5 %
Race (Blanche/Noire/Autre)
85,2 % / 12 % / 2,8 %
85,2 % / 12,4 % /
2,4 %
Valeur moyenne de l'ARN VIH-1 à l'inclusion (log10
4,85
4,86
copies/mL)
Nombre médian de cellules CD4+ à l'inclusion
166,8
171,3
(cellules/mm3)
(2,0-820,0)
(1,0-675,0)
(intervalle, cellules/mm3)
Charge virale > 100 000 copies/mL à l'inclusion
179 (42,0 %)
84 (40,2 %)
Nombre de patients avec CD4+ 200 cellules/mm3 à
250 (58,7 %)
118 (56,5 %)
l'inclusion
Nombre (pourcentage) de patients avec un score1 GSS de :
0
102 (23,9%)
51 (24,4%)
1
138 (32,4%)
53 (25,4%)
2
80 (18,8%)
41 (19,6%)
3
104 (24,4%)
59 (28,2%)
1 Sur la base du test de résistance GeneSeq.
Un nombre limité de patients d'origine ethnique autre que caucasienne a été inclus dans les essais
cliniques pivots, par conséquent les données disponibles sont limitées chez ces populations de patients.
L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à l'inclusion chez les patients en
échec avec une modification du tropisme vers un tropisme double/mixte ou CXCR4, était plus
importante dans le groupe recevant 300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO (+56 cellules/mm3)
que celle observée chez les patients en échec sous placebo + TFO (+13,8 cellules/mm3)
indépendamment du tropisme.
Résultats
300 mg de
Placebo +
Différence1
maraviroc
TFO
(Intervalle de
deux fois par jour
confiance 2)
+ TFO
N = 426
N = 209
Variation moyenne de
l'ARN VIH-1 plasmatique
-1,837
-0,785
-1,055
par rapport à l'inclusion
(-1,327 ; -0,783)
(log copies/mL)
Pourcentage de patients
avec un ARN VIH-1
56,1%
22,5 %
Odds ratio : 4,76
< 400 copies/Ml
(3,24 ; 7,00)
Pourcentage de patients
avec un ARN VIH-1
45,5 %
16,7 %
Odds ratio : 4,49
< 50 copies/mL
(2,96 ; 6,83)
Variation moyenne du
nombre de CD4+ par
122,78
59,17
63,13
rapport à l'inclusion
(44,28 ; 81,99)2
(cellules/µL)
1 p < 0,0001
2 Pour tous les critères de jugement relatifs à l'efficacité, les intervalles de confiance ont été à 95 %, à l'exception de celui
concernant la variation du taux d'ARN VIH-1 par rapport à l'inclusion, qui était de 97,5 %
Une analyse rétrospective des études MOTIVATE incluant un test de dépistage du tropisme plus
sensible (Trofile ES) a montré que les taux de réponse (< 50 copies/mL à la semaine 48) chez les
patients infectés par un virus à tropisme détecté uniquement CCR5 à l'inclusion étaient de 48,2 % chez
les patients traités par maraviroc + TFO (n = 328), et de 16,3 % chez ceux traités par TFO seul
(n = 178).
300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO était supérieur au placebo + TFO dans tous les sous-
groupes de patients analysés (voir Tableau 7). Les patients avec un taux de CD4 très bas à l'inclusion
(c'est-à-dire <50 cellules/µL) avaient un résultat moins favorable. Ce sous-groupe avait un haut degré
de marqueurs de mauvais pronostic, c'est-à-dire résistance importante et forte charge virale à
l'inclusion. Cependant, un bénéfice significatif du traitement par maraviroc en comparaison au placebo
+ TFO a toujours été démontré (voir tableau 7).
ARN VIH-1 < 50 copies/mL
Maraviroc 300 mg deux
Placebo + TFO
Sous-groupes
fois par jour
+ TFO
N = 209
N = 426
ARN VIH-1 à la sélection
(copies/mL)
58,4 %
26,0 %
< 100 000
34,7 %
9,5 %
100 000
Nombre de CD4+ (cellules/µL) à
l'inclusion :
< 50
16,5 %
2,6 %
50-100
36,4 %
12,0 %
101-200
56,7 %
21,8 %
201-350
57,8 %
21,0 %
350
72,9 %
38,5 %
Nombre d'ARV actif dans le
traitement de fond 1 :
0
32,7 %
2,0 %
1
44,5 %
7,4 %
2
58,2 %
31,7 %
3
62 %
38,6 %
1D'après le score GSS.
Études chez des patients adultes pré-traités par antirétroviraux et infectés par un virus à tropisme
non-CCR5
L'étude A4001029 était un essai exploratoire, avec un design similaire à celui des essais MOTIVATE
1 et MOTIVATE 2, chez des patients infectés par un VIH-1 à tropisme double/mixte ou CXCR4.
Chez ces sujets, l'utilisation du maraviroc n'était pas associée à une diminution significative de l'ARN
du VIH-1 comparativement au placebo et aucun effet délétère sur le taux de CD4+ n'a été rapporté.
Etude chez des patients adultes naïfs de traitement et infectés par un virus à tropisme CCR5
Une étude (MERIT), randomisée, en double aveugle, a évalué maraviroc versus éfavirenz, chacun en
association avec zidovudine/lamivudine (n=721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc
n'a pas atteint la non-infériorité par rapport à l'éfavirenz concernant le critère d'ARN VIH-1
< 50 copies/mL (65,3 vs 69,3% respectivement, borne inférieure de l'intervalle de confiance -11,9%).
Un plus grand nombre de patients traités par maraviroc ont arrêté leur traitement en raison d'un
manque d'efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d'efficacité, la proportion
acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras
maraviroc. Un nombre plus faible de patients ont arrêté le maraviroc en raison d'évènements
indésirables (15 vs 49).
Etudes chez des patients adultes co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C
La tolérance hépatique du maraviroc administré en association à d'autres agents anti-rétroviraux chez
les patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 ayant un taux d'ARN VIH < 50 copies/mL et co-
infectés par le virus de l'hépatite C et/ou B a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée,
en double aveugle, contrôlée versus placebo. 70 patients (score de Child-Pugh A, n=64 ; score de
Child-Pugh B, n=6) ont été randomisés dans le groupe maraviroc et 67 patients (score de Child-Pugh
A, n=59 ; score de Child-Pugh B, n=8) ont été randomisés dans le groupe placebo.
L'objectif principal était d'évaluer l'incidence des anomalies de grade 3 et 4 des Alanine Amino
Transférases (ALAT) à la semaine 48 (taux d'ALAT > à 5 fois la limite supérieure de la normale
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Comprimé nu
Cellulose microcristalline
Phosphate d'hydrogène de calcium anhydre
Glycolate d'amidon sodique
Stéarate de magnésium
Enrobage
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350
Talc
Lécithine de soja
Laque d'aluminium de carmin d'indigo (E132)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
5 ans.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés
EU/1/07/418/011
CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés
EU/1/07/418/012
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation :18 septembre 2007
Date de dernier renouvellement : 20 juillet 2012
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 20 mg/mL solution buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution buvable contient 20 mg de maraviroc.
Excipient à effet notoire : chaque mL de solution buvable contient 1 mg de benzoate de sodium
(E211).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution buvable limpide et incolore.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
CELSENTRI, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement
de l'infection par le VIH-1 à tropisme détecté uniquement CCR5 chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant
(âgé de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg), prétraités par des antirétroviraux (voir rubriques 4.2 et
5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
Avant le traitement par CELSENTRI, il est nécessaire de confirmer que seul le virus VIH-1 à tropisme
CCR5 est détecté (c'est à dire qu'aucun virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte n'est
détecté) sur un échantillon sanguin récemment prélevé en utilisant une méthode de détection sensible
validée de façon adéquate. Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais
cliniques CELSENTRI (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le tropisme viral ne peut pas être prédit de façon
fiable sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons conservés.
Actuellement, il n'existe pas de données concernant une réutilisation de CELSENTRI chez des
patients dont les virus VIH-1 sont à tropisme CCR5 uniquement détectable, alors qu'ils ont un
antécédent d'échec avec CELSENTRI (ou un autre antagoniste du CCR5) en présence d'un virus à
tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte. Chez les patients dont la charge virale est indétectable,
il n'y a pas de données concernant le switch d'un médicament d'une classe d'antirétroviraux différente
vers CELSENTRI. D'autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.
Adultes
La dose recommandée de CELSENTRI est de 150 mg (associé à un inhibiteur puissant du CYP3A,
avec ou sans inducteur puissant du CYP3A), 300 mg (sans inhibiteurs ni inducteurs puissants du
CYP3A) ou 600 mg (associé à un inducteur puissant du CYP3A mais sans inhibiteur puissant du
CYP3A), deux fois par jour, en fonction des interactions avec les traitements concomitants, dont les
antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
Dose de CELSENTRI en fonction du poids corporel de
l'enfant
Dose chez
Traitement
l'adulte*
concomitant
De 20 à
De 30 à
De 10 à moins
Au moins
moins de
moins de
de 20 kg
40 kg
30 kg
40 kg
CELSENTRI avec
des médicaments
puissants
50 mg
75 mg
100 mg
150 mg
150 mg deux inhibiteurs du
deux fois par
deux fois par
deux fois par
deux fois par
fois par jour
CYP3A (avec ou
jour
jour
jour
jour
sans inducteur du
CYP3A)
CELSENTRI avec
des médicaments
qui ne sont ni de
300 mg
300 mg
300 mg deux puissants
Absence de données validant ces deux fois par deux fois par
fois par jour
inhibiteurs ni de
doses
jour
jour
puissants
inducteurs du
CYP3A
CELSENTRI avec
des médicaments En l'absence de données validant ces doses, CELSENTRI n'est
600 mg deux inducteurs du
pas recommandé chez les enfants en cas d'interaction
fois par jour
CYP3A (sans
médicamenteuse qui nécessite chez l'adulte une posologie de
inhibiteur puissant 600mg deux fois par jour.
du CYP3A)
* sur la base d'interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5)
Populations particulières
Patients âgés
L'expérience chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée (voir rubrique 5.2), par conséquent
CELSENTRI doit être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
· inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (à l'exception de tipranavir/ritonavir),
· cobicistat,
· itraconazole, voriconazole, clarithromycine et télithromycine,
· télaprévir et bocéprévir.
CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes présentant une insuffisance
rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et recevant des inhibiteurs puissants du
CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 5.2).
En l'absence de donnée disponible, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être
établie chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux. Par conséquent, CELSENTRI doit être
administré avec prudence dans cette population.
Insuffisance hépatique
Les données sont limitées chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique et l'absence
de donnée disponible ne permet pas d'établir de recommandation posologique spécifique chez les
patients pédiatriques. En conséquence CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients
insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique (enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg)
La sécurité et l'efficacité de CELSENTRI chez les enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg
n'ont pas été établies (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
CELSENTRI peut être pris avec ou sans nourriture.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Maladie hépatique
La sécurité et l'efficacité du maraviroc n'ont pas été spécifiquement étudiées chez les patients
présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants.
Des cas d'hépatotoxicité et d'insuffisance hépatique avec symptômes d'allergie ont été rapportés en
association avec le maraviroc. De plus, une augmentation des effets indésirables hépatiques avec le
maraviroc a été observée au cours des études chez les patients pré-traités infectés par le VIH, mais il
n'y a pas eu globalement d'augmentation des anomalies des tests de la fonction hépatique de grade 3-4
(définies selon les critères ACTG) (voir rubrique 4.8). Les affections hépatobiliaires rapportées chez
les patients naïfs de traitement ont été peu fréquentes et comparables entre les groupes de traitement
(voir rubrique 4.8). Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, incluant une
hépatite chronique active, peuvent présenter une fréquence accrue des anomalies de la fonction
hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et devront faire l'objet d'une
surveillance appropriée.
L'arrêt du traitement par maraviroc devra être fortement envisagé chez tout patient présentant les
signes ou symptômes d'une hépatite aigue, en particulier si une hypersensibilité liée au médicament
est suspectée ou en cas d'augmentation des transaminases hépatiques associée à un rash ou à d'autres
Médicaments par classe
Effets sur les concentrations de la
Recommandations pour la co-
thérapeutique
substance active
administration chez l'adulte
(dose de CELSENTRI utilisée
Variation de la moyenne géométrique
dans les études)
sauf si mentionné autrement
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Potentialisateurs pharmacocinétiques
Cobicistat
Intéraction non étudiée.
La dose de CELSENTRI doit
être diminuée à 150 mg deux
Le cobicistat est un inhibiteur puissant du fois par jour en cas de co-
cytochrome CYP3A.
administration avec un
traitement contenant du
cobicistat.
Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Lamivudine 150 mg deux fois par
Lamivudine ASC12: 1,13
Aucune interaction significative
jour
Lamivudine Cmax: 1,16
observée/attendue. CELSENTRI
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations de maraviroc non
300 mg deux fois par jour et les
jour)
mesurées, aucun effet n'est attendu.
INTIs peuvent être co-
Ténofovir 300 mg une fois par jour Maraviroc ASC12: 1,03
administrés sans adaptation
(maraviroc 300 mg deux fois par
Maraviroc Cmax: 1,03
posologique.
jour)
Concentrations de tenofovir non
mesurées, aucun effet n'est attendu.
Effets sur les concentrations de la
Recommandations pour la co-
thérapeutique
substance active
administration chez l'adulte
(dose de CELSENTRI utilisée
Variation de la moyenne géométrique
dans les études)
sauf si mentionné autrement
Zidovudine 300 mg deux fois par
Zidovudine ASC12: 0,98
jour
Zidovudine Cmax: 0,92
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations de maraviroc non
jour)
mesurées, aucun effet n'est attendu.
Inhibiteurs d'intégrase
Elvitegravir/ritonavir 150/100 mg
Maraviroc ASC12: 2,86 (2,33-3,51)
L'elvitegravir seul est indiqué
une fois par jour
Maraviroc Cmax: 2,15 (1,71-2,69)
uniquement en association avec
(maraviroc 150 mg deux fois par
Maraviroc C12: 4,23 (3,47-5,16)
certains IP boostés par le
jour)
ritonavir.
Elvitegravir ASC24: 1,07 (0,96-1,18)
Elvitegravir Cmax: 1,01 (0,89-1,15)
Il n'est pas attendu d'effet
Elvitegravir C24: 1,09 (0,95-1,26)
cliniquement significatif de
l'elvitegravir sur l'exposition au
maraviroc et l'effet observé est
attribué au ritonavir.
Ainsi, la dose de CELSENTRI
doit être modifiée conformément
aux recommandations de co-
administrations avec chaque
association IP/ritonavir (voir
«Inhibiteurs de la protéase»).
Raltegravir 400 mg deux fois par
Maraviroc ASC12: 0,86
Aucune interaction clinique
jour
Maraviroc Cmax: 0,79
significative observée.
(maraviroc 300 mg deux fois par
CELSENTRI 300 mg deux fois
jour)
Raltegravir ASC12: 0,63
par jour et raltegravir peuvent
Raltegravir Cmax: 0,67
être co-administrés sans
Raltegravir C12: 0,72
adaptation posologique.
Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg une fois par jour Maraviroc ASC12: 0,55
La dose de CELSENTRI doit
(maraviroc 100 mg deux fois par
Maraviroc Cmax: 0,49
être augmentée à 600 mg deux
jour)
Concentrations d'éfavirenz non
fois par jour en cas de co-
mesurées, aucun effet n'est attendu.
administration avec l'éfavirenz
en l'absence d'inhibiteurs
puissants du CYP3A4. Pour
l'administration avec éfavirenz +
IP, voir les recommandations
distinctes ci-dessous.
Etravirine 200 mg deux fois par
Maraviroc ASC12: 0,47
Etravirine est approuvé
jour
Maraviroc Cmax: 0,40
seulement pour une utilisation en
(maraviroc 300 mg deux fois par
association avec un inhibiteur de
jour)
Etravirine ASC12: 1,06
protéase boosté.
Etravirine Cmax: 1,05
Pour l'association étravirine +
Etravirine C12: 1,08
IP, voir ci-dessous.
Névirapine 200 mg deux fois par
Maraviroc ASC12: comparée aux
La comparaison aux données
jour
données bibliographiques
bibliographiques suggère que
(maraviroc 300 mg Dose unique)
Maraviroc Cmax: comparée aux données CELSENTRI 300 mg deux fois
bibliographiques
par jour et névirapine peuvent
Concentrations de névirapine non
être co-administrés sans
mesurées, aucun effet n'est attendu.
adaptation posologique.
Inhibiteurs de la protéase (IPs)
Effets sur les concentrations de la
Recommandations pour la co-
thérapeutique
substance active
administration chez l'adulte
(dose de CELSENTRI utilisée
Variation de la moyenne géométrique
dans les études)
sauf si mentionné autrement
Atazanavir 400 mg une fois par
Maraviroc ASC12 : 3,57
La dose de CELSENTRI doit
jour
Maraviroc Cmax: 2,09
être diminuée à 150 mg deux
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations d'atazanavir non
fois par jour en cas de co-
jour)
mesurées, aucun effet n'est attendu.
administration avec un IP ; à
Atazanavir/ritonavir
Maraviroc ASC12 : 4,88
l'exception de l'association avec
300 mg/100 mg une fois par jour
Maraviroc Cmax: 2,67
tipranavir/ritonavir où la dose de
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations d'atazanavir/ritonavir non CELSENTRI doit être de 300
jour)
mesurées, aucun effet n'est attendu.
mg deux fois par jour.
Lopinavir/ritonavir
Maraviroc ASC12 : 3,95
400 mg/100 mg deux fois par jour
Maraviroc Cmax: 1,97
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations de lopinavir/ritonavir non
jour)
mesurées, aucun effet n'est attendu.
Saquinavir/ritonavir
Maraviroc ASC12 : 9,77
1000 mg/100 mg deux fois par
Maraviroc Cmax: 4,78
jour
Concentrations de saquinavir/ritonavir
(maraviroc 100 mg deux fois par
non mesurées, aucun effet n'est attendu.
jour)
Darunavir/ritonavir
Maraviroc ASC12 : 4,05
600 mg/100 mg deux fois par jour
Maraviroc Cmax: 2,29
(maraviroc 150 mg deux fois par
Les concentrations de darunavir et
jour)
ritonavir étaient cohérentes avec les
données bibliographiques.
Nelfinavir
Les données concernant la co-
administration avec le nelfinavir sont
limitées. Le nelfinavir est un inhibiteur
puissant du CYP3A4 et pourrait
augmenter les concentrations de
maraviroc.
Indinavir
Les données concernant la co-
administration avec l'indinavir sont
limitées. L'indinavir est un inhibiteur
puissant du CYP3A4. L'analyse
pharmacocinétique de population au
cours des études de phase 3 suggère
qu'une diminution de la dose de
maraviroc en cas de co-administration
avec l'indinavir résulterait en une
exposition appropriée au maraviroc.
Tipranavir/ritonavir
Maraviroc ASC12 1,02
500 mg/200 mg deux fois par jour
Maraviroc Cmax: 0,86
(maraviroc 150 mg deux fois par
Les concentrations de tipranavir/ritonavir
jour)
étaient cohérentes avec les données
bibliographiques.
Fosamprénavir /ritonavir
Maraviroc AUC12: 2,49
L'utilisation concomitante n'est
700 mg/100 mg deux fois par jour Maraviroc Cmax: 1,52
pas recommandée. Des
(maraviroc 300 mg deux fois par Maraviroc C12: 4,74
diminutions significatives de la
jour)
Cmin de l'amprénavir peuvent
Amprenavir AUC12: 0,65
conduire à un échec virologique
Amprenavir Cmax: 0,66
des patients.
Amprenavir C12: 0,64
Ritonavir AUC12: 0,66
Ritonavir Cmax: 0,61
Ritonavir C12: 0,86
INNTI + IP
Effets sur les concentrations de la
Recommandations pour la co-
thérapeutique
substance active
administration chez l'adulte
(dose de CELSENTRI utilisée
Variation de la moyenne géométrique
dans les études)
sauf si mentionné autrement
Efavirenz 600 mg une fois par jour Maraviroc ASC12: 2,53
La dose de CELSENTRI doit
+ lopinavir/ritonavir
Maraviroc Cmax: 1,25
être diminuée à 150 mg deux
400mg/100 mg deux fois par jour
Concentrations d'éfavirenz et de
fois par jour en cas de co-
(maraviroc 300 mg deux fois par
lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun
administration avec l'éfavirenz
jour)
effet n'est attendu.
et un IP (excepté pour tipranavir/
Efavirenz 600 mg une fois par jour Maraviroc ASC12: 5,00
ritonavir où la dose doit être de
+ saquinavir/ritonavir
Maraviroc Cmax: 2,26
600 mg deux fois par jour).
1000 mg/100 mg deux fois par
Concentrations d'éfavirenz et de
L'utilisation concomitante de
jour
saquinavir/ritonavir non mesurées, aucun
CELSENTRI et de
(maraviroc 100 mg deux fois par
effet n'est attendu.
fosamprénavir/ritonavir n'est pas
jour)
recommandée.
Efavirenz et atazanavir /ritonavir
Non étudié. Au vu de l'importance de
ou darunavir/ritonavir
l'inhibition entraînée par atazanavir
/ritonavir ou darunavir/ritonavir en
absence d'éfavirenz, une augmentation de
l'exposition est attendue.
Etravirine et
Maraviroc ASC12: 3,10
La dose de CELSENTRI doit
darunavir/ ritonavir
Maraviroc Cmax: 1,77
être diminuée à 150 mg deux
(maraviroc 150 mg deux fois par
fois par jour en cas de co-
jour)
Etravirine ASC12: 1,00
administration avec l'étravirine
Etravirine C
et un IP.
max: 1,08
Etravirine C
12: 0,81
L'utilisation concomitante de
Darunavir ASC
CELSENTRI et de
12: 0,86
Darunavir C
fosamprénavir/ritonavir n'est pas
max: 0,96
recommandée.
Darunavir C12: 0,77
Ritonavir ASC12: 0.93
Ritonavir Cmax: 1.02
Ritonavir C12: 0.74
Etravirine et
Non étudié. Au vu de l'importance de
lopinavir/ ritonavir,
l'inhibition entraînée par lopinavir
saquinavir/ ritonavir ou atazanavir/ /ritonavir, saquinavir/ ritonavir ou
ritonavir
atazanavir/ ritonavir en l'absence
d'étravirine, une augmentation de
l'exposition est attendue.
ANTIBIOTIQUES
Sulfaméthoxazole/ Triméthoprime
Maraviroc ASC12: 1,11
CELSENTRI 300 mg deux fois
800 mg/160 mg deux fois par jour
Maraviroc Cmax: 1,19
par jour et sulfaméthoxazole/
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations de sulfaméthoxazole/
triméthoprime peuvent être co-
jour)
triméthoprime non mesurées, aucun effet
administrés sans adaptation
n'est attendu.
posologique.
Rifampicine 600 mg une fois par
Maraviroc ASC: 0,37
La dose de CELSENTRI doit
jour
Maraviroc Cmax: 0,34
être augmentée à 600 mg deux
(maraviroc 100 mg deux fois par
Concentrations de rifampicine non
fois par jour en cas de co-
jour)
mesurées, aucun effet n'est attendu.
administration avec la
rifampicine en l'absence
d'inhibiteur puissant du
CYP3A4. Cet ajustement de
dose n'a pas été étudié chez des
patients VIH. Voir aussi la
rubrique 4.4.
Rifampicine + éfavirenz
L'association avec deux inducteurs n'a
L'utilisation concomitante de
pas été étudiée. Il pourrait y avoir un
CELSENTRI et rifampicine +
risque de concentrations sous-optimales
éfavirenz n'est pas
qui conduiraient à une perte de la réponse recommandée.
Effets sur les concentrations de la
Recommandations pour la co-
thérapeutique
substance active
administration chez l'adulte
(dose de CELSENTRI utilisée
Variation de la moyenne géométrique
dans les études)
sauf si mentionné autrement
virologique et au développement d'une
résistance.
Rifabutine + IP
Non étudié. La rifabutine est considérée
La dose de CELSENTRI doit
comme étant un inducteur plus faible que
être diminuée à 150 mg deux
la rifampicine. Un effet inhibiteur net sur
fois par jour en cas de co-
le maraviroc est attendu, en cas
administration avec la rifabutine
d'association de la rifabutine avec des
et un IP (à l'exception de
inhibiteurs de la protéase qui sont de
l'association tipranavir/ritonavir
puissants inhibiteurs du CYP3A4.
où la dose doit être de 300 mg
deux fois par jour). Voir aussi
rubrique 4.4.
L'utilisation concomitante de
CELSENTRI et de
fosamprénavir/ritonavir n'est pas
recommandée.
Clarithromycine, Télithromycine
Non étudié, mais ce sont deux inhibiteurs La dose de CELSENTRI doit
puissants du CYP3A4 et une
être diminuée à 150 mg deux
augmentation des concentrations de
fois par jour en cas de co-
maraviroc est attendue.
administration avec la
clarithromycine et la
télithromycine.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamezépine,
Non étudié, mais ce sont de puissants
La dose de CELSENTRI doit
Phénobarbital,
inducteurs du CYP3A4 et une diminution être augmentée à 600 mg deux
Phénytoïne
des concentrations de maraviroc est
fois par jour en cas de co-
attendue.
administration avec la
carbamezépine, le phénobarbital
ou la phénytoïne en l'absence
d'un puissant inhibiteur du
CYP3A4.
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole 400 mg une fois par
Maraviroc ASCtau: 5,00
La dose de CELSENTRI doit
jour (maraviroc 100 mg deux fois
Maraviroc Cmax: 3,38
être diminuée à 150 mg deux
par jour)
Concentrations de kétoconazole non
fois par jour en cas de co-
mesurées, aucun effet n'est attendu.
administration avec le
kétoconazole.
Itraconazole
Non étudié. L'itraconazole est un
La dose de CELSENTRI doit
inhibiteur puissant du CYP3A4 et il est
être diminuée à 150 mg deux
attendu une augmentation de l'exposition
fois par jour en cas de co-
au maraviroc.
administration avec
l'itraconazole.
Fluconazole
Le fluconazole est consideré comme un
CELSENTRI 300 mg deux fois
inhibiteur modéré du CYP3A4. Les
par jour doit être administré avec
études de pharmacocinétique de
prudence en cas de co-
population suggèrent qu'un ajustement
administration avec le
des doses de maraviroc n'est pas
fluconazole.
nécessaire.
ANTIVIRAUX
Anti-VHB
PEG-interféron
Le PEG-interféron n'a pas été étudié ;
CELSENTRI 300 mg deux fois
aucune interaction n'est attendue.
par jour et le PEG-interféron
peuvent être co-administrés sans
adaptation posologique.
Anti-VHC
Ribavirine
La ribavirine n'a pas été étudiée ; aucune
CELSENTRI 300 mg deux fois
interaction n'est attendue.
par jour et la ribavirine peuvent
Effets sur les concentrations de la
Recommandations pour la co-
thérapeutique
substance active
administration chez l'adulte
(dose de CELSENTRI utilisée
Variation de la moyenne géométrique
dans les études)
sauf si mentionné autrement
être co-administrés sans
adaptation posologique.
ABUS MEDICAMENTEUX
Méthadone
Non étudié, aucune interaction n'est
CELSENTRI 300 mg deux fois
attendue.
par jour et la méthadone peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
Buprénorphine
Non étudié, aucune interaction n'est
CELSENTRI 300 mg deux fois
attendue.
par jour et la buprénorphine
peuvent être co-administrés sans
adaptation posologique.
AGENTS HYPOLIPEMIANTS
Statines
Non étudié, aucune interaction n'est
CELSENTRI 300 mg deux fois
attendue.
par jour et les statines peuvent
être co-administrés sans
adaptation posologique.
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine 0,25 mg
Digoxine. ASCt: 1,00
CELSENTRI 300 mg deux fois
Dose unique
Digoxine. Cmax: 1,04
par jour et la digoxine peuvent
(maraviroc 300 mg deux fois par
Concentrations de maraviroc non
être co-administrés sans
jour)
mesurées, aucune interaction n'est
adaptation posologique.
attendue.
L'effet du maraviroc à la dose de
600 mg deux fois par jour, sur la
digoxine n'a pas été étudié.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Ethinylestradiol 30 µg une fois par Ethinylestradiol. ASCt: 1,00
CELSENTRI 300 mg deux fois
jour
Ethinylestradiol. Cmax: 0,99
par jour et l'éthinylestradiol
(maraviroc 100 mg deux fois par
Concentrations de maraviroc non
peuvent être co-administrés sans
jour)
mesurées, aucune interaction n'est
adaptation posologique.
attendue.
Lévonorgestrel 150 µg une fois par Lévonorgestrel. ASC12: 0,98
CELSENTRI 300 mg deux fois
jour
Lévonorgestrel. Cmax: 1,01
par jour et le lévonorgestrel
(maraviroc 100 mg deux fois par
Concentrations de maraviroc non
peuvent être co-administrés sans
jour)
mesurées, aucune interaction n'est
adaptation posologique.
attendue.
SEDATIFS
Benzodiazépines
Midazolam 7,5 mg Dose unique
Midazolam. ASC: 1,18
CELSENTRI 300 mg deux fois
(maraviroc 300 mg deux fois par
Midazolam. Cmax: 1,21
par jour et le midazolam peuvent
jour)
Concentrations de maraviroc non
être co-administrés sans
mesurées, aucune interaction n'est
adaptation posologique.
attendue.
MEDICAMENTS A BASE DE PLANTE
Millepertuis
Une diminution substantielle des
L'utilisation concomitante de
(Hypericum Perforatum)
concentrations de maraviroc est attendue
CELSENTRI et de millepertuis
en cas de co-administration avec le
ou de produits contenant du
millepertuis avec risque de
millepertuis n'est pas
concentrations sous-optimales pouvant
recommandée.
conduire à une perte de la réponse
virologique et à une résistance possible
au maraviroc.
a Se référer au Tableau 1 pour les recommandations posologiques chez l'enfant lorsque le maraviroc est co-administré avec
d'autres traitements antirétroviraux ou d'autres médicaments
Classes de systèmes organes
Effet indésirable
Fréquence
Infections et infestations
Pneumonie, candidose de
peu fréquent
l'oesophage
Tumeurs bénignes, malignes et Cancer des voies biliaires,
rare
non précisées (incluant kystes
lymphome diffus à grandes
et polypes)
cellules B, maladie d'Hodgkin,
métastases osseuses, métastases
hépatiques, métastases du
péritoine, cancer du
nasopharynx, cancer de
l'oesophage.
Affections hématologiques et
Anémie
fréquent
du système lymphatique
Pancytopénie, granulocytopénie rare
Troubles du métabolisme et la
Anorexie
fréquent
nutrition
Affections psychiatriques
Dépression, insomnie
fréquent
Affections du système nerveux Crises épileptiques
peu fréquent
et convulsions
Affections cardiaques
Angine de poitrine
rare
Affections vasculaires
Hypotension orthostatique (voir peu fréquent
rubrique 4.4)
Affections gastro-intestinales
Douleur abdominale,
fréquent
flatulence, nausée
Affections hépatobiliaires
Elévation de l'alanine
fréquent
aminotransférase, élévation de
l'aspartate aminotransférase
Hyperbilirubinémie, élévation
peu fréquent
de la gamma
glutamyltransférase
Hépatite toxique, insuffisance
rare
hépatique, cirrhose hépatique,
élévation des phosphatases
alcalines sanguines.
Insuffisance hépatique avec
très rare
symptômes d'allergie*
Affections de la peau et du
Rash
fréquent
tissus sous-cutané
Syndrome de Steven Johnson /
rare / fréquence indéterminée
nécrolyse épidermique toxique
Affections musculo-
Myosite, élévation de la
peu fréquent
squelettiques et systémiques
créatine phosphokinase
sanguine
Atrophie musculaire
rare
Affections du rein et des voies
Insuffisance rénale, protéinurie peu fréquent
urinaires
Troubles généraux et anomalies asthénie
fréquent
au site d'administration
Description de certains effets indésirables
Des réactions d'hypersensibilité retardées, se produisant habituellement dans les 2 à 6 semaines après
l'initiation du traitement et incluant rash, fièvre, éosinophilie et réactions hépatiques, ont été
Maraviroc 300 mg
Placebo + TFO
Paramètre biologique
Limite
deux fois par jour
+ TFO
N = 421*
N = 207*
(%)
(%)
Affections hépatobiliaires
Aspartate-aminotransférase
> 5,0 x LSN
4,8
2,9
Alanine-aminotransférase
> 5,0 x LSN
2,6
3,4
Bilirubine totale
> 5,0 x LSN
5,5
5,3
Affections gastro-intestinales
Amylase
> 2,0 x LSN
5,7
5,8
Lipase
> 2,0 x LSN
4,9
6,3
Affections hématologiques et du système lymphatique
Nombre absolu de neutrophiles
< 750/mm3
4,3
1,9
LSN : Limite supérieure de la normale
TFO : Traitement de fond optimisé
* Pourcentages basés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre biologique
Les études MOTIVATE ont été prolongées au-delà de 96 semaines, avec une phase observationnelle
étendue à 5 ans, afin d'évaluer la tolérance à long terme du maraviroc. Les données de sécurité à long
terme incluaient les décès, les évènements classant SIDA, les insuffisances hépatiques, les infarctus du
myocarde/ischémies cardiaques, les affections malignes, les rhabdomyolyses et autres évènements
infectieux graves rapportés avec le traitement par maraviroc. L'incidence de ces événements chez les
sujets traités par maraviroc dans cette phase observationnelle était cohérente avec celle observée lors
des précédentes étapes des études.
Chez les patients naïfs de traitement, l'incidence des anomalies biologiques de grade 3 et 4 selon les
critères ACTG a été similaire entre les groupes de traitement maraviroc et efavirenz.
Population pédiatrique
Le profil des réactions indésirables chez les patients pédiatriques est basé sur les données de tolérance
à 48 semaines de l'étude A4001031, dans laquelle 103 patients, âgés de 2 à < 18 ans, infectés par le
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux
Code ATC : JO5AX09
Mécanisme d'action
Le maraviroc appartient à la classe thérapeutique des antagonistes du récepteur CCR5. Le maraviroc
se lie de façon sélective au récepteur aux chimiokines humain CCR5, empêchant ainsi le VIH-1 à
tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules.
Activité antivirale in vitro
Le maraviroc ne possède pas d'activité antivirale in vitro contre les virus qui peuvent utiliser le co-
récepteur d'entrée CXCR4 (virus à tropisme double ou à tropisme CXCR4, regroupés ci-dessous sous
le nom de virus « utilisant le récepteur CXCR4 »). La valeur sérique ajustée de la CE90 dans 43 isolats
cliniques primaires du VIH-1 était de 0,57 (0,06 -10,7) ng/mL sans modification significative entre les
différents sous-types testés. L'activité antivirale du maraviroc contre le VIH-2 n'a pas été évaluée.
Maraviroc 300 mg
Placebo + TFO
Caractéristiques démographiques à l'inclusion
deux fois par jour
+ TFO
N = 426
N = 209
Âge (années)
46,3
45,7
(intervalle, années)
21-73
29-72
Sexe masculin
89,7 %
88,5 %
Race (Blanche/Noire/Autre)
85,2 % / 12 % / 2,8 %
85,2 % / 12,4 % /
2,4 %
Valeur moyenne de l'ARN VIH-1 à l'inclusion (log10
4,85
4,86
copies/mL)
Nombre médian de cellules CD4+ à l'inclusion
166,8
171,3
(cellules/mm3)
(2,0-820,0)
(1,0-675,0)
(intervalle, cellules/mm3)
Charge virale > 100 000 copies/mL à l'inclusion
179 (42,0 %)
84 (40,2 %)
Nombre de patients avec CD4+ 200 cellules/mm3 à
250 (58,7 %)
118 (56,5 %)
l'inclusion
Nombre (pourcentage) de patients avec un score1 GSS de:
0
102 (23,9%)
51 (24,4%)
1
138 (32,4%)
53 (25,4%)
2
80 (18,8%)
41 (19,6%)
3
104 (24,4%)
59 (28,2%)
1 Sur la base du test de résistance GeneSeq
Un nombre limité de patients d'origine ethnique autre que caucasienne a été inclus dans les essais
cliniques pivots, par conséquent les données disponibles sont limitées chez ces populations de patients.
L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à l'inclusion chez les patients en
échec avec une modification du tropisme vers un tropisme double/mixte ou CXCR4, était plus
importante dans le groupe recevant 300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO (+56 cellules/mm3)
que celle observée chez les patients en échec sous placebo + TFO (+13,8 cellules/mm3)
indépendamment du tropisme.
Résultats
300 mg de
Placebo +
Différence1
maraviroc
TFO
(Intervalle de
deux fois par jour
confiance 2)
+ TFO
N = 426
N = 209
Variation moyenne de
l'ARN VIH-1 plasmatique
-1,837
-0,785
-1,055
par rapport à l'inclusion
(-1,327 ; -0,783)
(log copies/mL)
Pourcentage de patients
avec un ARN VIH-1
56,1%
22,5 %
Odds ratio : 4,76
< 400 copies/Ml
(3,24 ; 7,00)
Pourcentage de patients
avec un ARN VIH-1
45,5 %
16,7 %
Odds ratio : 4,49
< 50 copies/mL
(2,96 ; 6,83)
Variation moyenne du
nombre de CD4+ par
122,78
59,17
63,13
rapport à l'inclusion
(44,28 ; 81,99)2
(cellules/µL)
1 p < 0,0001
2 Pour tous les critères de jugement relatifs à l'efficacité, les intervalles de confiance ont été à 95 %, à l'exception de celui
concernant la variation du taux d'ARN VIH-1 par rapport à l'inclusion, qui était de 97,5 %
Une analyse rétrospective des études MOTIVATE incluant un test de dépistage du tropisme plus
sensible (Trofile ES) a montré que les taux de réponse (< 50 copies/mL à la semaine 48) chez les
patients infectés par un virus à tropisme détecté uniquement CCR5 à l'inclusion étaient de 48,2 % chez
les patients traités par maraviroc + TFO (n = 328), et de 16,3 % chez ceux traités par TFO seul
(n = 178).
300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO était supérieur au placebo + TFO dans tous les sous-
groupes de patients analysés (voir Tableau 7). Les patients avec un taux de CD4 très bas à l'inclusion
(c'est-à-dire <50 cellules/µL) avaient un résultat moins favorable. Ce sous-groupe avait un haut degré
de marqueurs de mauvais pronostic, c'est-à-dire résistance importante et forte charge virale à
l'inclusion. Cependant, un bénéfice significatif du traitement par maraviroc en comparaison au placebo
+ TFO a toujours été démontré (voir tableau 7).
ARN VIH-1 < 50 copies/mL
Maraviroc 300 mg deux
Placebo + TFO
Sous-groupes
fois par jour
+ TFO
N = 209
N = 426
ARN VIH-1 à la sélection
(copies/mL)
58,4 %
26,0 %
< 100 000
34,7 %
9,5 %
100 000
Nombre de CD4+ (cellules/µL) à
l'inclusion :
< 50
16,5 %
2,6 %
50-100
36,4 %
12,0 %
101-200
56,7 %
21,8 %
201-350
57,8 %
21,0 %
350
72,9 %
38,5 %
Nombre d'ARV actif dans le
traitement de fond 1 :
0
32,7 %
2,0 %
1
44,5 %
7,4 %
2
58,2 %
31,7 %
3
62 %
38,6 %
1D'après le score GSS.
Études chez des patients qdultes pré-traités par antirétroviraux et infectés par un virus à tropisme
non-CCR5
L'étude A4001029 était un essai exploratoire, avec un design similaire à celui des essais MOTIVATE
1 et MOTIVATE 2, chez des patients infectés par un VIH-1 à tropisme double/mixte ou CXCR4.
Chez ces sujets, l'utilisation du maraviroc n'était pas associée à une diminution significative de l'ARN
du VIH-1 comparativement au placebo et aucun effet délétère sur le taux de CD4+ n'a été rapporté.
Etude chez des patients adultes naïfs de traitement et infectés par un virus à tropisme CCR5
Une étude (MERIT), randomisée, en double aveugle, a évalué maraviroc versus éfavirenz, chacun en
association avec zidovudine/lamivudine (n=721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc
n'a pas atteint la non-infériorité par rapport à l'éfavirenz concernant le critère d'ARN VIH-1
< 50 copies/mL (65,3 vs 69,3% respectivement, borne inférieure de l'intervalle de confiance -11,9%).
Un plus grand nombre de patients traités par maraviroc ont arrêté leur traitement en raison d'un
manque d'efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d'efficacité, la proportion
acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras
maraviroc. Un nombre plus faible de patients ont arrêté le maraviroc en raison d'évènements
indésirables (15 vs 49).
Etudes chez des patients adultes co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C
La tolérance hépatique du maraviroc administré en association à d'autres agents anti-rétroviraux chez
les patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 ayant un taux d'ARN VIH < 50 copies/mL et co-
infectés par le virus de l'hépatite C et/ou B a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée,
en double aveugle, contrôlée versus placebo. 70 patients (score de Child-Pugh A, n=64 ; score de
Child-Pugh B, n=6) ont été randomisés dans le groupe maraviroc et 67 patients (score de Child-Pugh
A, n=59 ; score de Child-Pugh B, n=8) ont été randomisés dans le groupe placebo.
L'objectif principal était d'évaluer l'incidence des anomalies de grade 3 et 4 des Alanine Amino
Transférases (ALAT) à la semaine 48 (taux d'ALAT > à 5 fois la limite supérieure de la normale
(LSN) lorsque la valeur initiale des ALAT était à la LSN ; ou taux d'ALAT > à 3,5 fois la valeur
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Acide citrique (anhydre)
Citrate de sodium dihydraté
Sucralose
Benzoate de sodium (E211)
Arôme fraise
Eau purifiée
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
Après première ouverture : 60 jours.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 30 °C et doit être éliminé dans
les 60 jours suivant la première ouverture du flacon. La date d'élimination de la solution buvable doit
être inscrite sur l'étui, dans l'espace prévu à cet effet. La date doit être inscrite dès l'ouverture du
flacon pour la première utilisation de la solution buvable.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/013
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation :18 septembre 2007
Date de dernier renouvellement : 20 juillet 2012
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Comprimés
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebssttte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Solution buvable
Pfizer Service Company
Hoge Wei 10
B 1930 Zaventem
Belgique
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d'informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/011
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 25 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 25 mg, comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d'informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/011
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d'informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/012
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 75 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 75 mg, comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d'informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/012
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d'informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
180 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 150 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Etiquette pour flacon comprimés pelliculés de 150 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 150 mg, comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d'informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
180 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 150 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d'informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
180 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/006
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 300 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 300 mg, comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d'informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
180 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/006
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 300 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d'informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/002
EU/1/07/418/003
EU/1/07/418/004
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 150 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d'informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/007
EU/1/07/418/008
EU/1/07/418/009
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Celsentri 300 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de maraviroc.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 180 (2 boîtes de 90) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/005
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 150 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d'informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 180 (2 boîtes de 90) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/010
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 300 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de maraviroc.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/005
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 150 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de maraviroc.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja : voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/010
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 300 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot {numéro}
5.
AUTRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
maraviroc
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot {numéro}
5.
AUTRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 20 mg/ml solution buvable
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution buvable contient 20 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du benzoate de sodium (E211): voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Contenu du flacon :
230 ml de solution buvable
La boîte contient un dispositif d'administration pour usage oral et un adaptateur.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Eliminer dans les 60 jours après première ouverture.
Eliminer avant le :
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/013
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
celsentri 20 mg/ml
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CELSENTRI 20 mg/ml solution buvable
maraviroc
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution buvable contient 20 mg de maraviroc
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du benzoate de sodium (E211): voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Contenu du flacon :
230 ml de solution buvable
La boîte contient un dispositif d'administration pour usage oral.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM-AAAA}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Eliminer dans les 60 jours après première ouverture.
Eliminer avant le :
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/418/013
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
B. NOTICE
CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés
CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés
CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés
CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés
maraviroc
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que CELSENTRI et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CELSENTRI
3.
Comment prendre CELSENTRI
4.
Effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver CELSENTRI
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que CELSENTRI et dans quel cas est-il utilisé
CELSENTRI contient un médicament appelé maraviroc. Le maraviroc appartient à une classe de
médicaments appelés antagonistes du récepteur CCR5. CELSENTRI agit en bloquant un récepteur
appelé CCR5 qui est utilisé par le VIH pour pénétrer et infecter les cellules de votre sang.
CELSENTRI est utilisé pour traiter le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)
chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg.
CELSENTRI doit être pris en association avec d'autres médicaments également utilisés pour traiter
l'infection par le VIH. Ces médicaments sont tous appelés médicaments anti-VIH ou médicaments
antirétroviraux.
CELSENTRI utilisé en association avec d'autres traitements, réduit la quantité de virus dans votre
corps et la maintient à un faible niveau. Cela aide votre corps à augmenter le nombre des cellules CD4
dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globules blancs importants pour aider votre corps à
combattre l'infection.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CELSENTRI
Ne prenez jamais CELSENTRI
· si vous (ou votre enfant s'il s'agit du patient) êtes
allergique au maraviroc ou à l'arachide ou
au soja ou à l'un des autres composants contenus dans CELSENTRI (mentionnés à la rubrique
6).
Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez que vous, ou votre enfant, pouvez être dans ce
cas.
· des problèmes
hépatiques incluant une
hépatite B ou C chronique. Seul un nombre limité de
patients présentant des problèmes hépatiques ont été traités par CELSENTRI. Une
surveillance étroite de votre fonction hépatique pourra être nécessaire (voir également le
paragraphe `Problèmes hépatiques' à la rubrique 4).
· une
pression artérielle faible, incluant des sensations de vertige lors d'un passage rapide en
position debout ou assise, et/ou si vous prenez un médicament destiné à abaisser la pression
artérielle.
Cela est dû à une chute brutale de la pression artérielle. Si cela se produit, allongez-vous (ou
votre enfant) jusqu'à ce que vous vous sentiez mieux. Au moment de vous relever (vous ou
votre enfant), assurez-vous de le faire le plus lentement possible.
· une
tuberculose ou une
infection fongique grave. CELSENTRI pourrait potentiellement
augmenter votre risque de développer des infections.
· des problèmes
rénaux. Ceci est
particulièrement
important si vous prenez également
d'autres médicaments (voir le paragraphe `Autres médicaments et CELSENTRI' plus loin
dans cette rubrique).
· des
problèmes cardiaques ou au niveau du système circulatoire sanguin. Seul un nombre
limité de patients présentant des problèmes cardiaques ou circulatoires graves ont été traités
par CELSENTRI.
Informez votre médecin avant de commencer votre traitement si vous (ou votre enfant) pensez
être dans l'un de ces cas.
Situations devant vous alerter
Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres
maladies, qui peuvent être graves. Il peut s'agir notamment des maladies suivantes :
·
symptômes d'infection et d'inflammation
·
douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et symptômes importants auxquels vous devez faire
attention lorsque vous prenez CELSENTRI :
Prenez connaissance des informations contenues dans le paragraphe `Quels sont les autres
effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH' à la
rubrique 4 de cette notice.
Personnes âgées
CELSENTRI a été administré chez un nombre limité de personnes âgées de 65 ans ou plus. Si vous
faites partie de cette tranche d'âge, discutez avec votre médecin de la possibilité d'utiliser
CELSENTRI.
· d'autres médicaments utilisés pour traiter l'infection par le
VIH ou par le
virus de
l'hépatite C (tels que : atazanavir, cobicistat, darunavir, éfavirenz, étravirine, fosamprénavir,
indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, bocéprevir, télaprevir)
· des
antibiotiques (clarithromycine, télithromycine, rifampicine, rifabutine)
· des médicaments
antifongiques (kétoconazole, itraconazole, fluconazole)
· des médicaments
anticonvulsivants (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).
Informez votre médecin si vous (ou votre enfant) prenez l'un de ces médicaments. Cela lui
permettra de vous prescrire la dose appropriée de CELSENTRI.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou envisagez d'avoir un enfant :
Discutez avec votre médecin des risques et des bénéfices d'un traitement par CELSENTRI.
L'allaitement
n'est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH
, car l'infection par le VIH
peut se transmettre au bébé par l'intermédiaire du lait maternel.
Le passage des composants de CELSENTRI dans le lait maternel n'est pas connu. Si vous allaitez ou
envisagez d'allaiter, vous devez
en discuter avec votre médecin dès que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
CELSENTRI peut vous donner des sensations de vertige.
Ne conduisez pas (ni véhicule ni bicyclette) et n'utilisez pas d'outils ni de machines à moins
que vous soyez certain de ne pas souffrir de vertige.
CELSENTRI contient de la lécithine de soja et du sodium.
Ne prenez pas ce médicament si vous (ou votre enfant s'il s'agit du patient) êtes allergique à l'arachide
ou au soja.
Comment prendre CELSENTRI
Veillez à toujours prendre (ou donner) ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
Votre médecin vous indiquera si vous devez prendre la solution buvable de CELSENTRI, dans le cas
où vous (ou votre enfant) êtes dans l'incapacité d'avaler les comprimés.
Quelle quantité prendre
Adultes
La dose recommandée de CELSENTRI est de 150 mg, 300 mg ou 600 mg, deux fois par jour, en
fonction des traitements que vous prenez en même temps. Prenez toujours la dose recommandée par
votre médecin.
Patients ayant des problèmes rénaux
Si vous avez un problème au niveau du rein, votre médecin peut être amené à modifier vos doses.
Informez votre médecin si vous êtes dans ce cas.
Adolescents et enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg
Votre médecin décidera de la dose appropriée de CELSENTRI, qui sera déterminée en fonction de
votre poids corporel et des autres médicaments pris au même moment.
CELSENTRI peut être pris avec ou sans la nourriture. CELSENTRI doit toujours être pris par la
bouche.
CELSENTRI doit être pris en association avec d'autres médicaments pour traiter le VIH. Se référer
aux notices de ces médicaments pour obtenir des indications sur la manière de les prendre.
Si vous avez pris, ou donné, plus de CELSENTRI que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement pris, ou donné, une dose trop élevée de CELSENTRI :
contactez immédiatement votre médecin ou l'hôpital le plus proche.
Si vous oubliez de prendre (ou de donner) CELSENTRI
Si vous (ou votre enfant) oubliez de prendre une dose de CELSENTRI, prenez (ou donnez) la dose
oubliée dès que possible et continuer le traitement en prenant la dose suivante à l'heure habituelle.
Si l'heure de la dose suivante est proche, ne prenez (ou ne donnez) pas la dose oubliée. Attendez pour
prendre la dose suivante à l'heure habituelle.
Ne prenez (ou ne donnez) pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de
prendre.
Si vous (ou votre enfant) arrêtez de prendre CELSENTRI
Continuez de prendre CELSENTRI tant que votre médecin ne vous a pas demandé d'arrêter votre
traitement.
Il est important de prendre vos médicaments au bon moment chaque jour car cela permet de s'assurer
que l'infection par le VIH ne progresse pas dans votre corps. Par conséquent, à moins que votre
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Veuillez indiquer à votre médecin si vous
remarquez quelque chose d'inhabituel à propos de votre état de santé ou de celui de votre enfant.
Effets indésirables graves demander un avis médical immédiatement
Réactions allergiques ou cutanées graves
Certaines personnes qui prennent CELSENTRI ont développé des réactions cutanées sévères et
engageant le pronostic vital et des réactions allergiques. Ces réactions sont rares et peuvent concerner
jusqu'à une personne sur 1 000 prenant CELSENTRI.
Si vous avez l'un des symptômes suivants lorsque vous prenez CELSENTRI :
· gonflement du visage, des lèvres ou de la langue
· difficulté à respirer
· éruption cutanée diffuse
· fièvre (température élevée)
· cloques et peau qui pèle, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des organes
génitaux.
Demandez un avis médical immédiatement si vous (ou votre enfant) avez ces symptômes.
Arrêtez de prendre CELSENTRI.
Problèmes hépatiques
Ceux-ci sont rare et peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 1000 prenant CELSENTRI.
Les signes incluent :
· perte d'appétit,
· nausées ou vomissements,
· jaunissement de la peau ou des yeux,
· éruptions cutanées ou démangeaisons
· sensation de grande fatigue
· douleur ou sensibilité au niveau de l'estomac
· urine foncée
· somnolence et confusion
· fièvre (température élevée).
Contactez immédiatement un médecin si vous (ou votre enfant) présentez ces
symptômes
. Arrêtez de prendre CELSENTRI.
Autres effets indésirables
Effets indésirables fréquents
Ceux-ci peuvent concerner
1 à 10 personnes sur 100 :
· diarrhée, sensation de nausée, maux d'estomac, gaz (flatulence),
· perte d'appétit,
· éruption cutanée (voir aussi « Réactions allergiques ou cutanées graves » ci-dessus en
rubrique 4)
· sensation de faiblesse ou manque d'énergie, anémie (évaluée grâce aux résultats d'analyses de
sang),
· augmentation des enzymes du foie, évaluée grâce aux résultats d'analyses de sang, ce qui peut
être le signe d'un problème au niveau du foie (voir aussi « Problèmes hépatiques » ci-dessus
en rubrique 4).
Effets indésirables peu fréquents
Ceux-ci peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 100
· infection pulmonaire,
· infection fongique de l'oesophage,
· crises (convulsions),
· sensations vertigineuse, sensations ou étourdissements au moment du passage en position
debout,
· insuffisance rénale, présence de protéines dans les urines.
· Augmentation d'une substance connue sous le nom de CPK (évaluée par des analyses de
sang), ce qui est un signe d'inflammation ou de détérioration des muscles.
Effets indésirables rares
Ceux-ci peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 1 000
· douleur thoracique (due à la réduction du débit sanguin vers le coeur),
· diminution de la taille des muscles,
· certains types de cancer tels que cancer de l'oesophage et cancer des voies biliaires,
· diminution du nombre de cellules sanguines (évaluée grâce aux résultats d'analyses de sang),
Autres effets indésirables possibles liés à une association de traitements contre le VIH
Les patients prenant une association de médicaments contre le VIH peuvent avoir d'autres effets
indésirables.
Symptômes d'infection et d'inflammation
Les personnes qui sont à un stade avancé de l'infection par le VIH (SIDA) ont un système immunitaire
affaibli, et sont plus susceptibles de développer des infections graves (infections opportunistes).
Lorsqu'ils commencent leur traitement, le système immunitaire se renforce, donc le corps commence à
lutter contre les infections.
Des symptômes d'infection et d'inflammation peuvent apparaitre, du fait de :
l'âge, d'infections cachées qui se manifestent à nouveau car le corps lutte contre elles
l'attaque de tissus sains du corps par le système immunitaire (maladies auto-immunes).
· faiblesse débutant dans les mains et les pieds et migrant vers le haut du corps
· palpitations ou tremblements
· hyperactivité (agitation et mouvements excessifs).
Si vous rencontrez un symptôme d'infection ou si vous remarquez un des symptômes ci-dessus :
Contactez votre médecin immédiatement. Ne prenez pas d'autres médicaments destinés à traiter
une infection sans l'avis de votre médecin.
Douleur articulaire, rigidité et problèmes osseux
Certains patients prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie
appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os.
La fréquence de survenue de cet effet indésirable n'est pas connue. Vous avez plus de risques de le
développer :
· Si vous êtes traité par association d'antirétroviraux depuis longtemps,
· Si vous prenez également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes,
· Si vous consommez de l'alcool,
· Si vous avez un système immunitaire très affaibli,
· Si vous êtes en surpoids.
Les signes devant vous alerter incluent :
· une raideur au niveau des articulations,
· des douleurs (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule),
· des difficultés pour se mouvoir.
Si vous remarquez un de ces symptômes :
Informez-en votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5
Comment conserver CELSENTRI
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser CELSENTRI après la date de péremption mentionnée sur la boîte, les plaquettes
thermoformées ou le flacon. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ce médicament ne requiert aucune précaution particulière de conservation.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient CELSENTRI
· La substance active est le maraviroc. Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg, 75 mg, 150 mg
ou 300 mg de maraviroc.
· Les autres composants sont :
Comprimé nu : cellulose microcristalline, phosphate d'hydrogène de calcium anhydre,
glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium.
Enrobage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, lécithine de
soja, laque d'aluminium de carmin d'indigo (E132).
Qu'est-ce que CELSENTRI et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés CELSENTRI sont de couleur bleue et présentent l'inscription « MVC 25 »,
« MVC 75 », « MVC 150 » ou « MVC 300 ».
CELSENTRI 25 mg et 75 mg comprimés pelliculés sont disponibles en flacons de 120 comprimés.
CELSENTRI 150 mg et 300 mg comprimés pelliculés sont disponibles en flacons de 180 comprimés
ou en plaquettes thermoformées de 30, 60, 90 comprimés pelliculés et en conditionnement multiple de
180 (2 boîtes de 90) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H , 3811 LP Amersfoort , Pays-Bas.
Fabricant:
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebssttte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg,
Allemagne.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: +359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: +36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: +356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: +372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: +34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA.
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Tel: +40 800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: +386 80688869
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 800500589
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l.
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: +357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est {MM/AAAA}
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu/.
CELSENTRI 20 mg/mL solution buvable
maraviroc
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que CELSENTRI et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CELSENTRI
3.
Comment prendre CELSENTRI
4.
Effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver CELSENTRI
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que CELSENTRI et dans quel cas est-il utilisé
CELSENTRI contient un médicament appelé maraviroc. Le maraviroc appartient à une classe de
médicaments appelés antagonistes du récepteur CCR5. CELSENTRI agit en bloquant un récepteur
appelé CCR5 qui est utilisé par le VIH pour pénétrer et infecter les cellules de votre sang.
CELSENTRI est utilisé pour traiter le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)
chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg.
CELSENTRI doit être pris en association avec d'autres médicaments également utilisés pour traiter
l'infection par le VIH. Ces médicaments sont tous appelés médicaments anti-VIH ou médicaments
antirétroviraux.
CELSENTRI utilisé en association avec d'autres traitements, réduit la quantité de virus dans votre
corps et la maintient à un faible niveau. Cela aide votre corps à augmenter le nombre des cellules CD4
dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globules blancs importants pour aider votre corps à
combattre l'infection.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CELSENTRI
Ne prenez jamais CELSENTRI
· si vous (ou votre enfant s'il s'agit du patient) êtes allergique au maraviroc ou à l'un des autres
composants contenus dans CELSENTRI (mentionnés à la rubrique 6).
Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez que vous, ou votre enfant, pouvez être dans ce
cas.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ou d'utiliser CELSENTRI.
· des problèmes
hépatiques incluant une hépatite B ou C chronique. Seul un nombre limité de
patients présentant des problèmes hépatiques ont été traités par CELSENTRI. Une
surveillance étroite de votre fonction hépatique pourra être nécessaire (voir également le
paragraphe `Problèmes hépatiques' à la rubrique 4).
· une
pression artérielle faible, incluant des sensations de vertige lors d'un passage rapide en
position debout ou assise, et/ou si vous prenez un médicament destiné à abaisser la pression
artérielle.
Cela est dû à une chute brutale de la pression artérielle. Si cela se produit, allongez-vous (ou
votre enfant) jusqu'à ce que vous vous sentiez mieux. Au moment de vous relever (vous ou
votre enfant), assurez-vous de le faire le plus lentement possible.
· une
tuberculose ou une
infection fongique grave. CELSENTRI pourrait potentiellement
augmenter votre risque de développer des infections.
· des problèmes
rénaux. Ceci est particulièrement important si vous prenez également d'autres
médicaments (voir le paragraphe `Autres médicaments et CELSENTRI' plus loin dans cette
rubrique).
· des
problèmes cardiaques ou au niveau du système circulatoire sanguin. Seul un nombre
limité de patients présentant des problèmes cardiaques ou circulatoires graves ont été traités
par CELSENTRI.
Informez votre médecin avant de commencer votre traitement si vous (ou votre enfant) pensez
être dans l'un de ces cas.
Situations devant vous alerter
Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres
maladies, qui peuvent être graves. Il peut s'agir notamment des maladies suivantes :
·
symptômes d'infection et d'inflammation
·
douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et symptômes importants auxquels vous devez faire
attention lorsque vous prenez CELSENTRI :
Prenez connaissance des informations contenues dans le paragraphe `Quels sont les autres
effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH' à la
rubrique 4 de cette notice.
Personnes âgées
CELSENTRI a été administré chez un nombre limité de personnes âgées de 65 ans ou plus. Si vous
faites partie de cette tranche d'âge, discutez avec votre médecin de la possibilité d'utiliser
CELSENTRI.
Enfants
CELSENTRI n'a pas été testé chez les enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg. Par
conséquent, CELSENTRI n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans ou pesant moins
de 10 kg.
· d'autres médicaments utilisés pour traiter l'infection par le
VIH ou par le
virus de
l'hépatite C (tels que : atazanavir, cobicistat, darunavir, éfavirenz, étravirine, fosamprénavir,
indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, bocéprevir, télaprevir)
· des
antibiotiques (clarithromycine, télithromycine, rifampicine, rifabutine)
· des médicaments
antifongiques (kétoconazole, itraconazole, fluconazole)
· des médicaments
anticonvulsivants (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).
Informez votre médecin si vous (ou votre enfant) prenez l'un de ces médicaments. Cela lui
permettra de vous prescrire la dose appropriée de CELSENTRI.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou envisagez d'avoir un enfant :
Discutez avec votre médecin des risques et des bénéfices d'un traitement par CELSENTRI.
L'allaitement
n'est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l'infection par le VIH
peut se transmettre au bébé par l'intermédiaire du lait maternel.
Le passage des composants de CELSENTRI dans le lait maternel n'est pas connu. Si vous allaitez ou
envisagez d'allaiter, vous devez
en discuter avec votre médecin dès que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
CELSENTRI peut vous donner des sensations de vertige.
Ne conduisez pas (ni véhicule ni bicyclette) et n'utilisez pas d'outils ni de machines à moins
que vous soyez certain de ne pas souffrir de vertige.
CELSENTRI contient du benzoate de sodium et du sodium.
Chaque mL de CELSENTRI contient 1 mg de benzoate de sodium (E 211).
CELSENTRI contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, c'est-à-dire essentiellement «sans
sodium».
3.
Comment prendre CELSENTRI
Veillez à toujours prendre (ou donner) ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
contactez immédiatement votre médecin ou l'hôpital le plus proche.
Si vous oubliez de prendre (ou de donner) CELSENTRI
Si vous (ou votre enfant) oubliez de prendre une dose de CELSENTRI, prenez (ou donnez) la dose
oubliée dès que possible et continuer le traitement en prenant la dose suivante à l'heure habituelle.
Si l'heure de la dose suivante est proche, ne prenez (ou ne donnez) pas la dose oubliée. Attendez pour
prendre la dose suivante à l'heure habituelle.
Ne prenez (ou ne donnez) pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de
prendre.
Si vous (ou votre enfant) arrêtez de prendre CELSENTRI
Continuez de prendre CELSENTRI tant que votre médecin ne vous a pas demandé d'arrêter votre
traitement.
Il est important de prendre vos médicaments au bon moment chaque jour car cela permet de s'assurer
que l'infection par le VIH ne progresse pas dans votre corps. Par conséquent, à moins que votre
médecin ne vous demande d'arrêter votre traitement (ou celui de votre enfant), il est important de
continuer à prendre correctement CELSENTRI, comme décrit ci-dessus.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
Comment mesurer la dose et prendre le médicament
Utilisez le dispositif d'administration contenu dans la boîte afin de mesurer avec précision la dose
prescrite.
1. Retirez le bouchon du flacon (A). Conservez-le précieusement.
2. Enfoncez l'adaptateur plastique (B) dans le goulot du flacon jusqu'à insertion complète, tout
en maintenant fermement le flacon.
3. Introduisez fermement le dispositif d'administration (C) dans l'adaptateur.
4. Retournez le flacon.
5. Tirez le piston du dispositif d'administration (D) jusqu'au volume correspondant à la première
partie de votre dose totale.
6. Remettez le flacon à l'endroit.
Retirez le dispositif d'administration de l'adaptateur.
7. Placez le dispositif d'administration dans votre bouche (ou dans celle de votre enfant),
l'extrémité du
dispositif d'administration contre l'intérieur de la joue.
Poussez lentement le
piston, de façon à vous laisser le temps d'avaler le liquide.
N'appuyez pas trop fort et évitez de
projeter un jet de liquide au fond de la gorge, afin de ne pas provoquer d'étouffement.
8. Répétez les étapes 3 à 7 de la même façon jusqu'à ce que vous ayez pris la totalité de votre dose.
Par exemple, si la dose qui vous a été prescrite est de 15 ml, vous devrez prendre l'équivalent
d'un dispositif d'administration et demi de solution.
9. Retirez le dispositif d'administration du flacon et
rincez-le soigneusement à l'eau claire une
fois que vous avez fini de l'utiliser. Laissez-le sécher complètement avant de la réutiliser.
10. Refermez soigneusement le flacon avec le bouchon, tout en laissant l'adaptateur en place.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Veuillez indiquer à votre médecin si vous
remarquez quelque chose d'inhabituel à propos de votre état de santé ou de celui de votre enfant.
Effets indésirables graves demander un avis médical immédiatement
Réactions allergiques ou cutanées graves
Certaines personnes qui prennent CELSENTRI ont développé des réactions cutanées sévères et
engageant le pronostic vital et des réactions allergiques. Ces réactions sont rares et peuvent concerner
jusqu'à une personne sur 1 000 prenant CELSENTRI.
Si vous avez l'un des symptômes suivants lorsque vous prenez CELSENTRI :
· Gonflement du visage, des lèvres ou de la langue
· Difficulté à respirer
· Eruption cutanée diffuse
· Fièvre (température élevée)
· Cloques et peau qui pèle, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des organes
génitaux.
Demandez un avis médical immédiatement si vous (ou votre enfant) avez ces symptômes.
Arrêtez de prendre CELSENTRI.
Problèmes hépatiques
Ceux-ci sont rare et peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 10 00 prenant CELSENTRI.
Les signes incluent :
· perte d'appétit,
· nausées ou vomissements,
· jaunissement de la peau ou des yeux,
· éruptions cutanées ou démangeaisons
· sensation de grande fatigue
· douleur ou sensibilité au niveau de l'estomac
· urine foncée
· somnolence et confusion
· fièvre (température élevée).
Contactez immédiatement un médecin si vous (ou votre enfant) présentez ces
symptômes
. Arrêtez de prendre CELSENTRI.
Autres effets indésirables
Effets indésirables fréquents
Ceux-ci peuvent concerner
1 à 10 personnes sur 100 :
· diarrhée, sensation de nausée, maux d'estomac, gaz (flatulence),
· perte d'appétit,
· maux de tête, problème de sommeil, dépression,
· éruption cutanée (voir aussi « Réactions allergiques ou cutanées graves » ci-dessus en
rubrique 4)
· sensation de faiblesse ou manque d'énergie, anémie (évaluée grâce aux résultats d'analyses de
sang),
être le signe d'un problème au niveau du foie (voir aussi « Problèmes hépatiques » ci-dessus
en rubrique 4).
Effets indésirables peu fréquents
Ceux-ci peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 100
· infection pulmonaire,
· infection fongique de l'oesophage,
· crises (convulsions),
· sensations vertigineuses, sensations de faiblesse ou étourdissement lors du passage en position
debout,
· insuffisance rénale, présence de protéines dans les urines.
· Augmentation d'une substance connue sous le nom de CPK (évaluée par des analyses de
sang), ce qui est un signe d'inflammation ou de détérioration des muscles.
Effets indésirables rares
Ceux-ci peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 1 000
· douleur thoracique (due à la réduction du débit sanguin vers le coeur),
· diminution de la taille des muscles,
· certains types de cancer tels que cancer de l'oesophage et cancer des voies biliaires,
· diminution du nombre de cellules sanguines (évaluée grâce aux résultats d'analyses de sang),
Autres effets indésirables possibles liés à une association de traitements contre le VIH
Les patients prenant une association de médicaments contre le VIH peuvent avoir d'autres effets
indésirables.
Symptômes d'infection et d'inflammation
Les personnes qui sont à un stade avancé de l'infection par le VIH (SIDA) ont un système immunitaire
affaibli, et sont plus susceptibles de développer des infections graves (infections opportunistes).
Lorsqu'ils commencent leur traitement, le système immunitaire se renforce, donc le corps commence à
lutter contre les infections.
Des symptômes d'infection et d'inflammation peuvent apparaitre, du fait de :
l'âge, d'infections cachées qui se manifestent à nouveau car le corps lutte contre elles
l'attaque de tissus sains du corps par le système immunitaire (maladies auto-immunes).
· faiblesse débutant dans les mains et les pieds et migrant vers le haut du corps
· palpitations ou tremblements
· hyperactivité (agitation et mouvements excessifs).
Si vous rencontrez un symptôme d'infection ou si vous remarquez un des symptômes ci-dessus :
Contactez votre médecin immédiatement. Ne prenez pas d'autres médicaments destinés à traiter
une infection sans l'avis de votre médecin.
Douleur articulaire, rigidité et problèmes osseux
Certains patients prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie
appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque
d'irrigation sanguine de l'os.
La fréquence de survenue de cet effet indésirable n'est pas connue. Vous avez plus de risques de le
développer :
· Si vous êtes traité par association d'antirétroviraux depuis longtemps,
· Si vous prenez également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes,
· Si vous consommez de l'alcool,
· Si vous avez un système immunitaire très affaibli,
· Si vous êtes en surpoids.
Les signes devant vous alerter incluent :
· une raideur au niveau des articulations,
· des douleurs (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule),
· des difficultés pour se mouvoir.
Si vous remarquez un de ces symptômes :
Informez-en votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5
Comment conserver CELSENTRI
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser CELSENTRI après la date de péremption mentionnée sur le flacon et sur la boîte. La
date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
Conserver la solution buvable à une température ne dépassant pas 30 °C.
Eliminer la solution buvable dans les 60 jours suivant la première ouverture du flacon. Inscrire sur
l'étui, dans l'espace prévu à cet effet, la date à partir de laquelle la solution buvable doit être éliminée.
La date doit être inscrite dès l'ouverture du flacon pour la première utilisation de la solution buvable.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient CELSENTRI
· La substance active est le maraviroc. Chaque ml de solution contient 20 mg de maraviroc.
· Les autres composants sont : acide citrique (anhydre), citrate de sodium dihydraté, sucralose,
benzoate de sodium (E211), arôme fraise (501440T), eau purifiée .
Qu'est-ce que CELSENTRI et contenu de l'emballage extérieur
La solution buvable de CELSENTRI est disponible dans une boîte contenant un flacon en
polyéthylène de haute densité, avec fermeture de sécurité enfant. La solution est incolore et aromatisée
à la fraise. La boîte contient un flacon de 230 ml de solution de maraviroc (20 mg/ml), ainsi qu'un
dispositif d'administration pour usage oral et un adaptateur, qui doit être fixé sur le flacon avant
utilisation.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Pays-Bas.
Fabricant:
Pfizer Service Company, Hoge Wei 10, B 1930 Zaventem, Belgique
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: +359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: +36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: +356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: +372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: +34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA.
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Tel: +40 800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: +386 80688869
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 800500589
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l.
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: +357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est {MM/AAAA}
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu/.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS