Capecitabine medac 150 mg

ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

DENOMINATION DU MEDICAMENT
Capecitabine medac 150 mg comprimés pelliculés
Capecitabine medac 500 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Capecitabine medac 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de capécitabine.
Capecitabine medac 500 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine.
Excipients à effet notoire
Capecitabine medac 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 7 mg de lactose anhydre.
Capecitabine medac 500 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de lactose anhydre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Capecitabine medac 150 mg comprimés pelliculés
Les comprimés pelliculés sont des comprimés de couleur pêche clair, de forme oblongue, biconvexes,
de 11,4 mm de long et 5,3 mm de large, avec inscription « 150 » sur une face et sans inscription sur
l'autre face.
Capecitabine medac 500 mg comprimés pelliculés
Les comprimés pelliculés sont des comprimés de couleur pêche, biconvexes, de forme oblongue avec
inscription « 500 » sur une face et sans inscription sur l'autre face.
4.
DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Capecitabine medac est indiqué :
·
en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après résection (voir
rubrique 5.1).
·
dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique 5.1).
·
en première ligne dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une
chimiothérapie à base de sel de platine (voir rubrique 5.1).
·
en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1) dans le traitement du cancer du sein
localement avancé ou métastatique après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie
antérieure doit avoir comporté une anthracycline.
en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après
échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie
par anthracycline n'est pas indiquée.

4.2 Posologie et mode d'administration

Capecitabine medac doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans
l'utilisation des médicaments anticancéreux. . Une surveillance attentive est recommandée pour tous
les patients pendant le premier cycle de traitement.
Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d'apparition d'une toxicité
inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de Capecitabine medac en fonction de la
surface corporelle, pour des doses initiales de 1 250 mg/m² et 1 000 mg/m², se reporter respectivement
aux tableaux 1 et 2.

Posologie
Posologie recommandée (voir rubrique 5.1) :


Monothérapie
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein
En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du
côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé
ou métastatique est de 1 250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale
de 2 500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement
adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.
Thérapie combinatoire
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique
En thérapie combinatoire, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à
800-1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours,
ou à 625 mg/m² deux fois par jour en administration continue (voir rubrique 5.1). En cas d'association
avec l'irinotécan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours,
associée à l'irinotécan à 200 mg/m² le Jour 1, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. L'ajout
du bévacizumab à un traitement d'association n'a pas d'effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour
les patients qui reçoivent l'association capécitabine/cisplatine, une prémédication destinée à maintenir
une bonne hydratation ainsi qu'un antiémétique doivent être débutés avant l'administration du
cisplatine (conformément au RCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent l'association
capécitabine/oxaliplatine, une prémédication par un antiémétique est recommandée conformément au
RCP de l'oxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de
traiter pour une durée de 6 mois.
Cancer du sein
En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du
cancer du sein métastatique est de 1 250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d'une
période sans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d'une heure, toutes
les 3 semaines.
Pour les patients qui reçoivent l'association capécitabine/docétaxel, une prémédication avec un
corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant l'administration de docétaxel
(conformément au RCP de docétaxel).
Calcul de la dose de Capecitabine medac
Tableau 1 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface
corporelle : dose standard initiale de 1 250 mg/m²
Dose 1 250 mg/m² (2 fois par jour)

Dose pleine
Nombre de comprimés à
Réduction de
Réduction de
100 %
150 mg et/ou à 500 mg par
dose (75 %)
dose
prise (chaque prise ayant lieu
(50 %)
1 250 mg/m²
le matin et le soir)
950 mg/m²
625 mg/m²
Surface
Dose par
150 mg
500 mg
Dose par
Dose par
corporelle
administration
administration
administration
(m²)
(mg)
(mg)
(mg)
1,26
1 500
-
3
1 150
800
1,27 - 1,38
1 650
1
3
1 300
800
1,39 - 1,52
1 800
2
3
1 450
950
1,53 - 1,66
2 000
-
4
1 500
1 000
1,67 - 1,78
2 150
1
4
1 650
1 000
1,79 - 1,92
2 300
2
4
1 800
1 150
1,93 - 2,06
2 500
-
5
1 950
1 300
2,07 - 2,18
2 650
1
5
2 000
1 300
2,19
2 800
2
5
2 150
1 450
Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface
corporelle : dose standard initiale de 1 000 mg/m²
Dose 1 000 mg/m² (2 fois par jour)

Dose pleine
Nombre de comprimés à
Réduction de
Réduction de
100 %
150 mg et/ou de comprimés à
dose (75 %)
dose (50 %)
500 mg par prise (chaque

prise ayant lieu le matin et le
750 mg/m²
500 mg/m²
1 000 mg/m²
soir)
Surface
Dose par

Dose par
Dose par
corporelle
administratio
150 mg
500 mg
administration
administration
(m²)
n
(mg)
(mg)
(mg)
1,26
1 150
1
2
800
600
1,27 - 1,38
1 300
2
2
1 000
600
1,39 - 1,52
1 450
3
2
1 100
750
1,53 - 1,66
1 600
4
2
1 200
800
1,67 - 1,78
1 750
5
2
1 300
800
1,79 - 1,92
1 800
2
3
1 400
900
1,93 - 2,06
2 000
-
4
1 500
1 000
2,07 - 2,18
2 150
1
4
1 600
1 050
2,19
2 300
2
4
1 750
1 100

Ajustements posologiques en cours de traitement

Généralités
La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique
et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une
fois la dose réduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxicités considérées
par le médecin traitant comme ne pouvant probablement pas devenir graves ou menacer le pronostic
vital, par exemple l'alopécie, l'altération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut être
poursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients sous traitement par la
capécitabine devront être informés de la nécessité d'interrompre immédiatement le traitement en cas
de survenue d'une toxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raison de la
figurent dans le tableau suivant :
Tableau 3 Schéma d'adaptation de dose de capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement continu)
Toxicité
Modification de la dose au cours d'un Ajustement posologique pour
Grades*
cycle de traitement
le cycle suivant /dose
(% de la posologie initiale)
·
Grade 1
Maintenir la posologie
Maintenir la posologie

·
Grade 2


- 1ère apparition
Interrompre le traitement jusqu'à retour au
100 %
- 2e apparition
grade 0-1
75 %
- 3e apparition
50 %
- 4e apparition
Arrêter le traitement définitivement
Sans objet
·
Grade 3


- 1ère apparition
Interrompre le traitement jusqu'à retour au
75 %
- 2e apparition
grade 0-1
50 %
- 3e apparition
Arrêter le traitement définitivement
Sans objet
·
Grade 4


- 1ère apparition
Arrêter le traitement définitivement
50 %
ou
Si le médecin juge qu'il est souhaitable
dans l'intérêt du patient de continuer,
interrompre le traitement jusqu'à retour au
grade 0-1
- 2e apparition
Arrêter le traitement définitivement
Sans objet
* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial
Group) (version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common
Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d'évaluation des traitements anticancéreux de l'US
National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome main-pied (SMP) et l'hyperbilirubinémie, voir la
rubrique 4.4.

Hématologie
Les patients présentant une neutropénie < 1,5 x 109/L et/ou une thrombocytopénie < 100 x 109/L à
l'initiation du traitement ne doivent pas être traités par la capécitabine. Si des analyses biologiques non
programmées, effectuées au cours d'un cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à
1,0 x 109/L ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 x 109/L, le traitement par la
capécitabine doit être interrompu.
Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant
des cycles de 3 semaines
Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association
pendant des cycles de 3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données
dans le tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine, et conformément au résumé des caractéristiques du
(des) médicament(s) associé(s).
Au début d'un cycle, s'il est indiqué de reporter un traitement, qu'il s'agisse de la capécitabine ou du
(des) médicament(s) associé(s), alors l'administration de tous les médicaments devra être retardée
jusqu'à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soient remplies.
Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées
à la capécitabine, la capécitabine devra être poursuivie et la posologie du médicament associé devra
être ajustée conformément au résumé des caractéristiques des produits.
peut être repris lorsque les conditions à la reprise du traitement par la capécitabine sont remplies.
Cette recommandation s'applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.
Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en
association
Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisé en association,
devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour la
capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du ou des produit(s) associé(s).
Ajustements de posologie pour des populations particulières
Insuffisance hépatique
Les données d'efficacité et de tolérance disponibles concernant les patients présentant une insuffisance
hépatique ne sont pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations d'ajustements
posologiques. Il n'existe pas de données disponibles sur l'insuffisance hépatique consécutive à une
cirrhose ou une hépatite.
Insuffisance rénale
La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance à
la créatinine avant traitement inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à la population
globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance
rénale modérée (clairance à la créatinine avant traitement comprise entre 30 et 50 ml/min) est
augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est
recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1 250 mg/m². Chez les patients
présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n'est
recommandée pour une dose initiale de 1 000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance
rénale légère (clairance à la créatinine avant traitement comprise entre 51 et 80 ml/min), aucun
ajustement posologique de la dose initiale n'est recommandé. Une surveillance attentive et une rapide
interruption du traitement sont conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2,
3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le tableau 3 ci-
dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à
30 ml/min, le traitement par Capecitabine medac doit être interrompu. Ces recommandations
d'adaptation de posologie pour l'insuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et
l'association (voir aussi le paragraphe « sujet âgé » ci-dessous).
Chez le sujet âgé
En monothérapie par la capécitabine, aucun ajustement de la posologie initiale n'est nécessaire.
Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés
chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes.
Lorsque la capécitabine a été associée à d'autres médicaments, les patients âgés ( 65 ans) ont
présenté davantage d'effets indésirables (EI) de grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt
du traitement, comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés
de 60 ans ou plus est recommandée.
-
En association avec le docétaxel : une augmentation de l'incidence des effets indésirables de
grade 3 ou 4 liés au traitement et des effets indésirables graves liés au traitement ont été
observés chez des patients âgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de
60 ans ou plus, une réduction de la première dose de capécitabine à 75 % (950 mg/m² deux fois
par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n'est observée chez les patients âgés de 60 ans ou
plus, avec une posologie initiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la
posologie de la capécitabine peut être prudemment augmentée jusqu'à 1 250 mg/m² deux fois
par jour.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'utilisation justifiée de la capécitabine dans la population pédiatrique pour les indications
de cancer du côlon, de cancer colorectal, de cancer gastrique et de cancer du sein.
Les comprimés de Capecitabine medac doivent être avalés entiers avec de l'eau dans les 30 minutes
après la prise d'un repas.
Les comprimés de Capecitabine medac ne doivent pas être écrasés ni coupés.

4.3 Contre-indications
·
Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine,
·
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au
fluorouracile,
·
Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4),
·
Pendant la grossesse et l'allaitement,
·
Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie sévère,
·
Chez les insuffisants hépatiques sévères,
·
Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min),
·
Traitement récent ou concomitant par la brivudine (voir rubriques 4.4 et 4.5 concernant les
interactions médicamenteuses),
·
Si une contre-indication existe pour l'un des médicaments associés, quel qu'il soit, alors ce
médicament ne doit pas être utilisé.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toxicités dose-limitantes
Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment diarrhées, douleurs abdominales, nausées,
stomatites et syndrome main-pied (SMP, réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-
plantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et n'entraînent pas l'arrêt définitif du
traitement bien que l'on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.
Diarrhées
Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de
déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un
traitement anti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon
la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu'à 4 à 6 /jour ou des selles
nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu'à 7 à 9 /jour ou une
diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des
selles jusqu'à 10 ou plus /jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d'un apport parentéral.
Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Déshydratation
Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les patients présentant
une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se
déshydrater. Les déshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez
les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou lorsque la capécitabine est associée à des
médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à une
déshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le
traitement par la capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le
traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes
aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent
correspondre aux événements indésirables à l'origine de la déshydratation (voir rubrique 4.2).
Syndrome main-pied
Le SMP est également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou d'érythrodysesthésie
palmo-plantaire ou d'érythème des extrémités chimio-induit. Le SMP de grade 1 se définit par :
engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, oedème sans douleur ou érythème des
mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n'empêchent pas les activités normales du patient.
des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.
Le SMP de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation humide, d'ulcérations, de vésications
et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d'un inconfort sévère, empêchant le patient de
travailler ou d'effectuer ses activités quotidiennes. Un SMP persistant ou sévère (de grade 2 ou plus)
peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une incidence sur
l'identification du patient. Si un SMP de grade 2 ou 3 survient, l'administration de la capécitabine doit
être interrompue jusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un
SMP de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine
et le cisplatine sont associés, l'utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique
ou en traitement prophylactique secondaire du SMP n'est pas recommandée, car les publications
montrent qu'elle peut diminuer l'efficacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré une certaine
efficacité dans la prophylaxie du SMP chez les patients traités par capécitabine.
Cardiotoxicité
Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type
d'infarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et
anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT). Ces
effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients aux antécédents de coronaropathies.
Des cas d'arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsade de pointe et bradycardie),
d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été
rapportés chez des patients traités par la capécitabine. Il convient d'être prudent chez les patients ayant
des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d'angine de poitrine (voir
rubrique 4.8).
Hypo- ou hypercalcémie
Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par la capécitabine. La
prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante
(voir rubrique 4.8).
Atteinte du système nerveux central ou périphérique
La prudence est de rigueur en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases
cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique 4.8).
Diabète sucré ou troubles électrolytiques
La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles
électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par la capécitabine.
Anticoagulants coumariniques
Dans une étude d'interaction avec administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une
augmentation significative de l'Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces
résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l'isoenzyme 2C9 du
cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (International Normalised
Ratio [INR] ou TP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des
anticoagulants coumariniques par voie orale doivent être surveillés régulièrement et la dose
d'anticoagulants ajustée en conséquence (voir rubrique 4.5).
Brivudine
La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec la capécitabine. Des cas d'issue fatale
ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines
doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par la
capécitabine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de
capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.5). En cas d'administration accidentelle de brivudine à des
patients traités par la capécitabine, des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité de
la capécitabine. Une hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être
prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation.
En l'absence de données d'efficacité et de tolérance chez les insuffisants hépatiques, l'utilisation de la
capécitabine doit faire l'objet d'une surveillance étroite chez les patients ayant une insuffisance
hépatique légère à modérée, qu'il y ait présence ou non de métastases hépatiques. L'administration de
la capécitabine doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la bilirubine liées au
traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiques
(ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par la
capécitabine en monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est à 3 fois la normale ou
le taux de transaminases hépatiques à 2,5 fois la normale.
Insuffisance rénale
Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients
présentant une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine : 30-50 ml/min) est augmentée
(voir rubriques 4.2 et 4.3).
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les
patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d'effets
indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple : stomatite, diarrhées, inflammation
des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennent généralement au cours du premier cycle de
traitement ou après une augmentation de la posologie.
Déficit complet en DPD
Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients
présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d'effets indésirables engageant le
pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par Capecitabine medac (voir
rubrique 4.3).
Déficit partiel en DPD
Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficit partiel en DPD. Les patients
présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru d'effets indésirables graves et
engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter
ces effets indésirables. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à
prendre en compte en association à d'autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction
initiale de la dose peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicités graves, les doses
suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.
Recherche de déficit en DPD
Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un
traitement par Capecitabine medac, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d'analyse
avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD
La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement au traitement, peut identifier les
patients présentant un déficit en DPD.
Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G
[DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une
réduction de l'activité enzymatique. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque
accru d'effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.
ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G)
sont avérées provoquer une absence complète ou pratiquement complète d'activité enzymatique de la
DPD.
Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants
c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d'effets
indésirables graves lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients
caucasiens est d'environ 1 %, soit 1,1 % pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant
c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.
Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d'autres populations que la
population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène
DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents
dans les populations d'origine africaine, afro-américaine ou asiatique.
Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les taux
plasmatiques pré-thérapeutiques d'uracile (U), le substrat endogène de la DPD.
Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru d'effets
indésirables. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit
partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considérée
comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru d'effets
indésirables provoqués par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile 150 ng/ml doit être
considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque d'effets
indésirables engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines.

Complications oculaires
Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter l'apparition de complications
oculaires telles que kératites ou affections cornéennes, en particulier si ils ont des antécédents
d'affections oculaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonction des signes
cliniques.
Réactions cutanées sévères
La capécitabine peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de
Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue d'une réaction cutanée
sévère pendant le traitement, la capécitabine doit être arrêté définitivement.
Excipients
Ce médicament contenant du lactose anhydre comme excipient, il ne doit pas être administré aux
patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de
Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Les comprimés de Capecitabine medac ne doivent pas être écrasés ni coupés. En cas d'exposition du
patient ou du soignant à des comprimés écrasés ou coupés, des effets indésirables du médicament
peuvent survenir (voir rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Brivudine
Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines
(par ex. capécitabine, 5-Fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydro-
pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la
toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être
administrée en même temps que la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4). Une période minimum de
4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine, et le début du traitement par la
capécitabine. Le traitement par brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de
capécitabine.
Substrats du Cytochrome P-450 2C9 (CYP2C9)
Exepté avec la warfarine, aucune étude formelle d'interaction entre la capécitabine et d'autres substrats
du CYP2C9 n'a été menée. Des précautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée
de manière concommitante avec des substrats 2C9 (par exemple, la phénytoïne). Voir également
l'interaction avec les anticoagulants coumariniques ci-dessous, et la rubrique 4.4.
Anticoagulants coumariniques
Des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des
patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la
coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voire
les mois suivant le début du traitement par la capécitabine et dans quelques cas dans le mois suivant
l'arrêt du traitement par la capécitabine.
Dans une étude clinique d'interaction pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de
warfarine, un traitement par la capécitabine a augmenté l'ASC de S-warfarine de 57 % avec une
augmentation de 91 % de la valeur de l'International Normalized Ratio (INR). Du fait que le
métabolisme de la R-warfarine n'a pas été affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue
la régulation de l'isoenzyme 2C9, mais n'a pas d'effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres
de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des
anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose
d'anticoagulants ajustée en conséquence.
Phénytoïne
Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes
d'intoxication à la phénytoïne a été rapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante
de capécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de
la phénytoïne avec de la capécitabine doit être effectué afin de surveiller l'augmentation des
concentrations plasmatiques de la phénytoïne.
Acide folinique/acide folique
Une étude de l'association capécitabine-acide folinique a montré que l'acide folinique n'exerce aucun
effet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. L'acide folinique
influe cependant sur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par
l'acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule, en traitement intermittent,
est de 3 000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'est que de 2 000 mg/m² par jour, lorsque la capécitabine est
associée à l'acide folinique (30 mg x 2 /jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit être
prise en considération lors du passage d'un traitement avec 5-FU/LV à un traitement avec la
capécitabine. Cela doit également être pris en considération lors d'une supplémentation en acide
folique en cas de carence en folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et de l'acide
folique.
L'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium sur la
pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine
et de l'un de ses métabolites, la 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR), ont légèrement augmenté ;
aucun effet n'a été constaté sur les trois métabolites majeurs, la 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR),
le 5-FU et l'-fluoro--alanine (FBAL).
Allopurinol
Des interactions entre le 5-FU et l'allopurinol ont été observées avec une diminution possible de
l'efficacité du 5-FU. L'administration concomitante de l'allopurinol avec la capécitabine doit être
évitée.
Interféron alpha
Associé à l'interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de la capécitabine était de 2 000 mg/m²
par jour, alors qu'elle était de 3 000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.
Radiothérapie
La DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de
3 000 mg/m² par jour, alors qu'en association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la
capécitabine est de 2 000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennement du
lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.
Oxaliplatine
Aucune différence cliniquement significative d'exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au
platine libre ou au platine total n'a été observée lorsque la capécitabine a été administrée en
association à l'oxaliplatine avec ou sans bévacizumab.
Bévacizumab
Il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif du bévacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques
de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence d'oxaliplatine.
Interaction avec l'alimentation
Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant
un repas. Les données actuelles de tolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il
est recommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriture diminue le taux
d'absorption de la capécitabine (voir rubrique 5.2).

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du
traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue au cours d'un traitement par la
capécitabine, les risques potentiels pour le foetus doivent être expliqués. Une méthode de contraception
efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de
capécitabine.
D'après les données de toxicité génétique, les patients hommes ayant des partenaires féminines en âge
de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant les
3 mois suivant la dernière dose de capécitabine.
Grossesse
Il n'existe pas d'étude chez la femme enceinte avec la capécitabine ; toutefois on peut supposer que la
capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le foetus.
Lors d'études de la toxicité au cours de la reproduction chez l'animal, l'administration de la
capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont
attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de la
grossesse.
On ne sait pas si la capécitabine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucune étude
pour évaluer l'impact de la capécitabine sur la production de lait ou sur sa présence dans le lait
maternel humain n'a été conduite. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont
été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. Etant donné que le risque d'effets délétères sur le
nourrisson allaité n'est pas connu, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par la
capécitabine et pendant les 2 semaines suivant la dernière dose.
Fécondité
Il n'existe pas de donnée concernant l'impact de la capécitabine sur la fécondité. Les études pivotales
de la capécitabine ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserve qu'ils aient
accepté d'utiliser une méthode de contraception afin d'éviter toute grossesse pendant la durée de
l'étude et pendant une durée appropriée après la fin de l'étude.
Des effets sur la fécondité ont été observés dans les études menées chez l'animal (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. La capécitabine peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des
nausées.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de
3 000 patients, traités par la capécitabine en monothérapie ou par la capécitabine en association à
différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de la capécitabine en
monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du
côlon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma
et les principaux résultats d'efficacité, se reporter à la rubrique 5.1.
Les EI les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-
intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), le
SMP (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation
des troubles rénaux chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.
Résumé des effets indésirables sous forme de tableau
Les réactions médicamenteuses indésirables, dont le lien de causalité avec l'administration de la
capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listées
dans le tableau 4 lorsque la capécitabine est administrée en monothérapie et dans Tableau 5 lorsque la
capécitabine est administrée en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications.
Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent
( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000)
et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés
suivant un ordre décroissant de gravité.
La capécitabine en monothérapie
Le tableau 4 liste les réactions médicamenteuses indésirables, associées à l'utilisation de la
capécitabine en monothérapie, d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance des trois
principales études cliniques incluant plus de 1 900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796).
Les réactions médicamenteuses indésirables sont classées dans le groupe de fréquence approprié selon
l'incidence globale provenant de l'analyse de l'ensemble des données.
la capécitabine en monothérapie
Système
Très
Fréquente
Peu fréquente
Rare / Très rare
organe-classe
fréquente


(Expérience post-


Tous grades
Sévère et/ou
commercialisation)
Tous grades
mettant en jeu le
pronostic vital
(grade 3-4) ou
considérée comme
médicalement
significative
Infections et
-
Infection par le
Sepsis, infection
-
infestations
virus de l'herpès, des voies urinaires,
rhinopharyngite, cellulite,
infection des
amygdalite,
voies
pharyngite,
respiratoires
candidose buccale,
basses
grippe,
gastroentérite,
infection fongique,
infection, abcès
dentaire
Tumeurs
-
-
Lipome
-
bénignes,
malignes et
non précisées
Affections
-
Neutropénie,
Neutropénie
-
hématologique
anémie
fébrile,
s et du système
pancytopénie,
lymphatique
granulopénie,
thrombopénie,
leucopénie,
anémie
hémolytique,
augmentation de
l'INR/temps de
prothrombine
prolongé
Affections du
-
-
Hypersensibilité
Angio-oedème (rare)
système
immunitaire
Troubles du
Anorexie
Déshydratation,
Diabète,
-
métabolisme et
perte de poids
hypokaliémie,
de la nutrition
trouble de
l'appétit,
malnutrition,
hypertri-
glycéridémie,
Affections
-
Insomnie,
Etat confusionnel, -
psychiatriques
dépression
attaque de panique,
humeur dépressive,
diminution de la
libido

Très
Fréquente
Peu fréquente
Rare / Très rare
organe-classe
fréquente


(Expérience post-


Tous grades
Sévère et/ou
commercialisation)
Tous grades
mettant en jeu le
pronostic vital
(grade 3-4) ou
considérée comme
médicalement
significative
Affections du
-
Céphalées,
Aphasie, troubles
Leucoencéphalopathie
système
léthargie,
de la mémoire,
toxique (très rare)
nerveux
vertiges,
ataxie, syncope,
paresthésie,
troubles de
dysgueusie
l'équilibre,
troubles sensoriels,
neuropathie
périphérique
Affections
-
Larmoiement,
Diminution de
Sténose du canal
oculaires
conjonctivite,
l'acuité visuelle,
lacrymal (rare),
irritation oculaire diplopie
affections cornéennes
(rares), kératite (rare),
kératite ponctuée (rare)
Affections de
-
-
Vertiges, douleurs -
l'oreille et du
de l'oreille
labyrinthe
Affections
-
-
Angor instable,
Fibrillation ventriculaire
cardiaques
angine de poitrine, (rare), allongement de
ischémie
l'intervalle QT (rare),
myocardique,
torsade de pointe (rare),
fibrillation
bradycardie (rare),
auriculaire,
vasospasme (rare)
arythmie,
tachycardie,
tachycardie
sinusale,
palpitations
Affections
-
Thrombophlébite Thrombose
-
vasculaires
veineuse profonde,
hypertension,
pétéchies,
hypotension,
bouffées de
chaleur,
refroidissement
des extrémités
Affections
-
Dyspnée,
Embolie
-
respiratoires,
épistaxis, toux,
pulmonaire,
thoraciques et
rhinorrhée
pneumothorax,
médiastinales
hémoptysie,
asthme, dyspnée
d'effort
Très
Fréquente
Peu fréquente
Rare / Très rare
organe-classe
fréquente


(Expérience post-


Tous grades
Sévère et/ou
commercialisation)
Tous grades
mettant en jeu le
pronostic vital
(grade 3-4) ou
considérée comme
médicalement
significative
Affections
Diarrhées,
Hémorragie
Occlusion
-
gastro-
vomissements, gastro-intestinale intestinale, ascite,
intestinales
nausées,
constipation,
entérite, gastrite,
stomatites,
douleurs
dysphagie,
douleurs,
épigastriques,
douleurs
abdominales
dyspepsie,
abdominales
flatulences,
basses,
sécheresse de la
oesophagite,
bouche
inconfort
abdominal, reflux
gastro-
oesophagien, colite,
sang dans les selles
Affections
-
Hyperbilirubiné
Jaunisse
Insuffisance hépatique
hépatobiliaires
mie, anomalies
(rare), cholestase
biologiques
hépatique (rare)
hépatiques
Affections de la Syndrome
Eruption,
Ampoule, ulcère
Lupus érythémateux
peau et du
d'érythrodysest alopécie,
cutané, éruption,
cutané (rare), réactions
tissu sous-
hésie palmo-
erythème,
urticaire, réaction
cutanées sévères telles
cutané
plantaire**
sécheresse
de photosensibilité, que syndrome de
cutanée, prurit,
érythème palmaire, Stevens-Johnson et
hyperpigmentati
oedème facial,
nécrolyse épidermique
on cutanée,
purpura, syndrome toxique (très rare) (voir
éruption
radio-induit
rubrique 4.4)
maculaire,
desquamation
cutanée,
dermatite,
trouble de la
pigmentation,
atteinte unguéale
Affections
-
Douleurs des
OEdème des
-
musculo-
extrémités,
articulations,
squelettiques et
douleurs du dos, douleurs osseuse,
des tissus
arthralgies
douleurs faciales,
conjonctifs
raideur musculo-
squelettique,
faiblesse
musculaire
Affections du
-
-
Hydronéphrose,
-
rein et des
incontinence
voies urinaires
urinaire,
hématurie,
nycturie,
augmentation de la
créatinémie
Très
Fréquente
Peu fréquente
Rare / Très rare
organe-classe
fréquente


(Expérience post-


Tous grades
Sévère et/ou
commercialisation)
Tous grades
mettant en jeu le
pronostic vital
(grade 3-4) ou
considérée comme
médicalement
significative
Affections des
-
-
Hémorragie
-
organes de
vaginale
reproduction et
du sein
Troubles
Fatigue,
Episode fébrile,
OEdème, frissons,
-
généraux et
asthénie
oedème
syndrome
anomalies au
périphérique,
pseudo-grippal,
site
malaise, douleur tremblements,
d'administra-
thoracique
augmentation de la
tion
température
corporelle
** D'après l'expérience post-commercialisation, un syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire persistant
ou sévère peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales (voir rubrique 4.4).

La capécitabine en thérapie combinatoire
Le tableau 5 liste les réactions médicamenteuses indésirables liées à l'utilisation de la capécitabine
associée à différentes chimiothérapies dans différentes indications, d'après les données de tolérance
chez plus de 3 000 patients. Les réactions médicamenteuses indésirables sont classées par groupe de
fréquence (Très fréquente ou Fréquente) selon l'incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des
principales études cliniques et ont été classées seulement s'il s'agit d'autres réactions
médicamenteuses indésirables que celles observées avec la capécitabine en monothérapie ou dans un
groupe de fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Les
réactions médicamenteuses indésirables peu fréquentes observées lors de l'association de la
capécitabine à un autre traitement sont comparables à celles observées avec la capécitabine en
monothérapie ou à celles du médicament associé utilisé en monothérapie (conformément aux données
publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).
Certaines de ces réactions médicamenteuses indésirables correspondent à celles fréquemment
observées avec un médicament associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le
docétaxel ou l'oxaliplatine, hypertension avec le bévacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du
traitement par la capécitabine ne peut être exclue.
Tableau 5 Résumé des réactions médicamenteuses indésirables notifiées chez les patients traités par
la capécitabine en thérapie combinatoire, autres
que celles déjà observées avec la
capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine
en monothérapie.
Système organe-classe
Très fréquente
Fréquente
Rare / Très rare



(Expérience post-
Tous grades
Tous grades
commercialisation)
Infections et infestations -
Zona, infection urinaire, -
candidose buccale,
infection des voies
respiratoires
supérieures, rhinites,
grippe, +infection,
herpès buccal
Très fréquente
Fréquente
Rare / Très rare



(Expérience post-
Tous grades
Tous grades
commercialisation)
Affections
+Neutropénie,
Aplasie médullaire,
-
hématologiques et du
+leucopénie, +anémie, +neutropénie fébrile
système lymphatique
+fièvre
neutropénique,
thrombopénie
Affections du système
-
Hypersensibilité
-
immunitaire
Troubles du
Diminution de
Hypokaliémie,
-
métabolisme et de la
l'appétit
hyponatrémie,
nutrition
hypomagnésémie,
hypocalcémie,
hyperglycémie
Affections
-
Troubles du sommeil,
-
psychiatriques
anxiété
Affections du système
Paresthésie,
Neurotoxicité,
-
nerveux
dysesthésie,
tremblements,
neuropathies
névralgies, réaction
périphériques,
d'hypersensibilité,
neuropathies
hypoesthésie
sensorielles
périphériques,
dysgueusie,
céphalées
Affections oculaires
Larmoiements
Troubles visuels,
-
sécheresse oculaire,
douleur oculaire,
diminution de l'acuité
visuelle, vision floue
Affections de l'oreille et -
Acouphène,
-
du labyrinthe
hypoacousie
Affections cardiaques
-
Fibrillation auriculaire, -
ischémie
cardiaque/infarctus
Affections vasculaires
OEdème des membres Bouffées vasomotrices, -
inférieurs,
hypotension, poussée
hypertension,
hypertensive, bouffées
+embolie et
de chaleur, phlébite
thromboses
Affections respiratoires, Angine, dysesthésie
Hoquet, douleur
-
thoraciques et
pharyngée
pharyngo-laryngée,
médiastinales
dysphonie
Très fréquente
Fréquente
Rare / Très rare



(Expérience post-
Tous grades
Tous grades
commercialisation)
Affections gastro-
Constipation,
Hémorragie gastro-
-
intestinales
dyspepsie
intestinale haute,
ulcération buccale,
gastrite, distension
abdominale, reflux
gastro-oesophagien,
douleur buccale,
dysphagie, rectorragie,
douleur abdominale
basse, dysesthésie
buccale, paresthésie
buccale, hypoesthésie
buccale, inconfort
abdominal
Affections
-
Fonction hépatique
-
hépatobiliaires
anormale
Affections de la peau et Alopécie, Troubles
Hyperhidrose, Eruption -
du tissu sous-cutané
unguéaux
érythémateuse,
Urticaire, Sueurs
nocturnes
Affections musculo-
Myalgie, arthralgie,
Douleur de la mâchoire, -
squelettiques et des
douleur des
spasmes musculaires,
tissus conjonctifs
extrémités
trismus, faiblesse
musculaire
Affections du rein et des -
Hématurie, protéinurie, Insuffisance rénale
voies urinaires
diminution de la
aiguë secondaire à
clairance rénale de la
une déshydratation
créatinine, dysurie
(rare)
Troubles généraux et
Pyrexie, faiblesse,
Inflammation des
anomalies au site
+léthargie, intolérance muqueuses, douleur des
d'administration
à la fièvre
membres, douleurs,
frissons, douleur
thoracique, syndrome
pseudo-grippal, +fièvre,
réaction liée à la
perfusion, réaction liée
à l'injection, douleur au
site de perfusion,
douleur au site
d'injection
Lésions, intoxications et -
Contusion
-
complications liées aux
procédures
+Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des réactions médicamenteuses indésirables de tous
grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des réactions médicamenteuses
indésirables de grade 3-4. Les réactions médicamenteuses indésirables sont classées suivant la fréquence la plus
élevée observée dans les principales études cliniques.

SMP (voir rubrique 4.4)
Lors de l'administration de 1 250 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les
3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans
des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du
côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de
63 % a été observée dans le groupe capécitabine/docétaxel dans le traitement du cancer du sein
métastatique. Lors de l'administration de 1 000 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant
14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a
été observée avec la capécitabine en thérapie combinatoire.
Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients
traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes
chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a
montré qu'un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2 066 patients (43 %) avec une
durée moyenne de survenue de 239 jours [IC 95 % 201, 288] après le début du traitement par la
capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière
statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied :
augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de
capécitabine (0,1*kg), augmentation de l'intensité de la dose relative durant les six premières
semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de
10 ans), sexe féminin, et un bon score selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) à l'état
initial (0 versus 1).
Diarrhées (voir rubrique 4.4)
La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités.
Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients
traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants
étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement
significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de
traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs
suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée :
augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l'intensité de la dose
relative durant les 6 premières semaines.
Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4)
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été
rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d'après une
analyse de l'ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients
(deux études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer
du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles
ventriculaires.
Encéphalopathie
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et d'après l'analyse de l'ensemble des
données de tolérance issues de 7 études cliniques, citée ci-dessus, l'encéphalopathie a également été
associée à l'utilisation de la capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.
Exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés
En cas d'exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés, les effets indésirables
suivants ont été rapportés : irritation des yeux, gonflement des yeux, éruption cutanée, maux de tête,
paresthésie, diarrhées, nausées, irritation gastrique et vomissements.

Patients âgés (voir rubrique 4.2)
Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par la
capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association
capécitabine/docétaxel ont montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3
et 4 ainsi que des réactions médicamenteuses indésirables graves par rapport aux patients de moins de
60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l'association capécitabine/docétaxel ont également eu
plus d'arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de
moins de 60 ans.
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de
4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées,
l'augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative
à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une
diminution du risque de développer une neutropénie.
Sexe
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de
4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe
féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de
développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une
neutropénie.
Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2)
Une analyse de la tolérance chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie (cancer
colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de
l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la
fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268,
versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque
l'insuffisance rénale était modérée n = 59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une
insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus
33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale
légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement
pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les
patients avec insuffisance rénale légère.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées, vomissements, diarrhées, mucite,
irritation et hémorragie gastro-intestinales et dépression médullaire. Le traitement médical du
surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et d'assistance habituellement prises pour corriger
les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : analogues de pyrimidine, agents antinéoplastiques, code ATC :
L01BC06
précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-FU. L'activation de la capécitabine
suit plusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L'enzyme impliquée dans la conversion finale
en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également
dans les tissus sains habituellement à des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer
humain, la capécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avec le docétaxel, effet qui
serait lié à la régulation positive de la ThyPase par le docétaxel.
Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de l'acide
désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique
(ADN). L'incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de l'acide
ribonucléique (ARN) et des protéines. Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la
croissance cellulaire, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui
provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en
ARN sont plus intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus
vite le 5-FU.
Cancer du côlon et cancer colorectal
La capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon
Les données d'une étude clinique de phase III (Etude X-ACT ; M66001), multicentrique, randomisée,
contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l'utilisation de la
capécitabine en traitement adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du côlon. 1 987 patients ont
été randomisés dans cette étude pour être traités soit par la capécitabine (1 250 mg/m² 2 fois par jour
pendant 2 semaines suivi d'une période d'1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines était
administré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocole Mayo Clinic : 20 mg/m²
de leucovorine intraveineuse suivi de 425 mg/m² de 5-FU en bolus intraveineux, les jours 1 à 5, tous
les 28 jours pendant 24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LV par voie
intraveineuse pour la survie sans maladie de la population per protocole (hazard ratio 0,92 ; IC 95 % :
0,80-1,06). Sur l'ensemble de la population randomisée, les tests statistiques comparant la
capécitabine au 5-FU/LV en termes de survie sans maladie et de survie globale ont montré
respectivement des hazard ratios de 0,88 (IC 95 % : 0,77-1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC 95 % :
0,74-1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la date de l'analyse était de 6,9 ans. La supériorité de la
capécitabine vs 5-FU bolus/LV a été démontrée dans une analyse multivariée de Cox planifiée. Les
facteurs spécifiés dans le plan d'analyse statistique et inclus dans le modèle ont été : l'âge, le délai
entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux d'antigène carcino-embryonnaire (ACE) à
l'inclusion, les ganglions lymphatiques à l'inclusion et le pays. Sur l'ensemble de la population
randomisée, la capécitabine s'est montrée supérieure au 5-FU/LV tant en termes de survie sans
maladie (hazard ratio 0,849 ; IC 95 % 0,739-0,976 ; p = 0,0212) qu'en termes de survie globale
(hazard ratio 0,828 ; IC 95 % 0,705-0,971 ; p = 0,0203).
Thérapie combinatoire en adjuvant dans le cancer du côlon
Les données d'une étude clinique de phase III (étude NO16968), multicentrique, randomisée,
contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l'utilisation de la
capécitabine en association avec l'oxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients
atteints d'un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomisés et traités par des
cycles toutes les 3 semaines de capécitabine pendant 24 semaines (1 000 mg/m² 2 fois par jour pendant
2 semaines suivi d'une période d'1 semaine sans traitement) en association avec l'oxaliplatine
(130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) ;
942 patients ont été randomisés et traités par des bolus de 5-FU et leucovorine. Dans l'analyse
principale de la survie sans maladie dans la population en intention de traiter, XELOX a été montré
comme significativement supérieur à 5-FU/LV (HR = 0,80, IC 95 % : 0,69 - 0,93 ; p = 0,0045). Le
taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOX versus 67 % pour 5-FU/LV. L'analyse
de la survie sans rechute, critère d'évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78
(IC 95 % ; 0,67 - 0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX vs 5-FU/LV. XELOX a montré une tendance à une
survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC 95 % ; 0,72 - 1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit par
XELOX versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données d'efficacité sont basées sur une durée d'observation
médiane de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la
population en intention de traiter, le taux de sorties d'étude dû aux évènements indésirables était plus
important dans le bras en thérapie combinatoire XELOX (21 %) que dans le bras en monothérapie
5-FU/LV (9 %).
La capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique
Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) de protocole identique,
multicentriques, randomisées et contrôlées supportent l'utilisation de la capécitabine en première ligne
dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés
pour le traitement par la capécitabine (1 250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi
d'1 semaine sans traitement, le tout étant considéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont
été randomisés pour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m² de
leucovorine en intraveineux suivi de 425 mg/m² de 5-FU par bolus intraveineux ; les jours 1 à 5, tous
les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans toute la population randomisée (évaluation de
l'investigateur) étaient de 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (régime Mayo) ; p < 0,0002. Le temps
de progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours (régime Mayo). La survie
médiane était de 392 jours (capécitabine) versus 391 jours (régime Mayo). Actuellement, il n'y a pas
de données disponibles comparant la capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec des
associations en première ligne.
Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique
Les données d'une étude clinique de phase III (NO16966) multicentrique, randomisée et contrôlée
supportent l'utilisation de la capécitabine en association à l'oxaliplatine seul ou associé au
bévacizumab en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L'étude comportait
deux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ont été randomisés en deux
groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4, puis une partie factorielle 2 x 2 dans laquelle
1 401 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement: XELOX plus placebo, FOLFOX-4
plus placebo, XELOX plus bévacizumab, et FOLFOX-4 plus bévacizumab. Voir le tableau 6 pour les
traitements.
Tableau 6 Traitements de l'étude NO16966 (CCRm)
FOLFOX-4 Oxaliplatine
85 mg/m²
Oxaliplatine le jour 1, tous les
ou
intraveineux 2 h
14 jours
FOLFOX-4 +
Leucovorine les jours 1 et 2,
Leucovorine
200 mg/m²
Bévacizumab
tous les 14 jours
intraveineux 2 h
5-fluorouracile intraveineux
5-Fluorouracile 400 mg/m² bolus
bolus/perfusion les jours 1 et 2,
intraveineux, suivi de tous les 14 jours
600 mg/ m²
intraveineux 22 h
Placebo ou
5 mg/kg intraveineux Jour 1, avant FOLFOX-4, tous
Bévacizumab
30-90 min
les 14 jours
XELOX
Oxaliplatine
130 mg/m²
Oxaliplatine le jour 1, toutes les
ou
intraveineux 2 h
3 semaines
XELOX+
Capécitabine per os deux fois
Capécitabine
1 000 mg/m² per os
Bévacizumab
par jour pendant 14 jours (suivi
deux fois par jour
de 7 jours sans traitement)
Placebo ou
7,5 mg/kg
Jour 1, avant XELOX, et toutes
Bévacizumab
intraveineux
les 3 semaines
30-90 min
5-Fluorouracile: injection intraveineuse en bolus immédiatement après la leucovorine
De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant
FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression (PFS) dans la population des
que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir le tableau 7). La
comparaison de XELOX plus bévacizumab à FOLFOX-4 plus bévacizumab était une analyse
exploratoire pré-définie. Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus
bévacizumab a été similaire à FOLFOX-4 plus bévacizumab en termes de PFS (risque relatif 1,01 ;
IC 97,5 % : 0,84 - 1,22). Le suivi médian au moment de l'analyse principale de la population en
intention de traiter était de 1,5 an ; les données issues des analyses réalisées après une année
supplémentaire de suivi sont également présentées dans le tableau 7. Cependant, les résultats de la PFS
et de la survie globale n'ont pas été confirmés lors de l'analyse de la PFS « sous traitement » : le
risque relatif de XELOX versus FOLFOX-4 était de 1,24 avec un intervalle de confiance IC à 97,5 %
1,07 - 1,44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences de schéma
d'administration des traitements ainsi que le temps d'évaluation de la tumeur impactent l'analyse de la
PFS « sous traitement », aucune autre explication n'a pu être apportée.
Tableau 7 Principaux résultats concernant l'efficacité selon l'analyse de non-infériorité de l'étude
NO16966
ANALYSE PRINCIPALE
XELOX/XELOX+P/
FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
XELOX+BV
FOLFOX-4+BV
(EPP* : N = 967 ; ITT** :
(EPP* : N = 937 ; ITT** :

N = 1 017)
N = 1 017)

HR
Population
Délai médian jusqu'à événement (jours)
(IC97,5 %)
Paramètre : Survie sans progression
PPE
259
1,05 (0,94 ; 1,18)
ITT
241
244
259
1,04 (0,93 ; 1,16)
Paramètre : Survie globale
PPE
577
549
0,97 (0,84 ; 1,14)
ITT
581
553
0,96 (0,83 ; 1,12)
SUIVI ADDITIONNEL D'UN AN
Population
Délai médian jusqu'à événement (jours)
HR
(IC97,5 %)
Paramètre : Survie sans progression
PPE
259
1,02 (0,92 ; 1,14)
ITT
242
244
259
1,01 (0,91 ; 1,12)
Paramètre : Survie globale
PPE
600
594
1,00 (0,88 ; 1,13)
ITT
602
596
0,99 (0,88 ; 1,12)
*PPE : population des patients éligibles ; **ITT : population en intention de traiter
L'effet de l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1 000 mg/m² pendant deux semaines
toutes les trois semaines en association à l'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients
atteints de cancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III (CAIRO)
randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel
(n= 410), soit une thérapie combinatoire (n= 410). Le traitement séquentiel se composait d'un
traitement de première ligne par la capécitabine (1 250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de
deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la
capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).
Le traitement en association se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine
(1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1)
oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de
trois semaines. En traitement de première ligne, la PFS médiane dans la population en intention de
traiter était de 5,8 mois (IC 95 % 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois
(IC 95 % 7,0 - 8,3 mois ; p= 0,0002) pour XELIRI.
Toutefois, cela était associé à une augmentation de l'incidence de toxicité gastrointestinale et de
neutropénie pendant le traitement de première ligne avec XELIRI (respectivement, 26 % pour XELIRI
et 11 % pour la capécitabine en première ligne).
XELIRI a été comparé avec 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois études randomisées chez des
patients atteints de cancer colorectal métastatique. Les régimes XELIRI se composaient de la
capécitabine à 1 000 mg/m² deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de 3 semaines et l'irinotécan à
250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude (BICC - C), les patients ont été randomisés pour
recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 144), le 5-FU en bolus (mIFL ) (n = 145) ou XELIRI (n = 141)
et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. La médiane de
PFS était de 7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avec
FOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La médiane de survie globale était de 23,1 mois
pour FOLFIRI, 17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 mois pour XELIRI (p = 0,27). Une
augmentation de la toxicité gastrointestinale a été observée chez les patients traités avec XELIRI par
rapport à ceux traités par FOLFIRI (respectivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 % pour
FOLFIRI).
Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 41)
soit XELIRI (n = 44) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un
placebo. Les médianes de PFS et de survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus
FOLFIRI (PFS de 5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un taux excessif de
diarrhées a été rapporté chez les patients recevant le traitement XELIRI (41 % pour XELIRI, 5,1 %
pour FOLFIRI).
Dans l'étude publiée par Skof et al, les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI soit
XELIRI. Le taux de réponse globale était de 49 % dans le bras XELIRI et 48 % dans le bras FOLFIRI
(p = 0,76). A la fin du traitement, 37 % des patients du bras XELIRI et 26 % des patients du bras
FOLFIRI ne montraient aucun signe de la maladie (p = 0,56). La toxicité était similaire entre les
traitements à l'exception de la neutropénie, rapportée plus fréquemment chez les patients traités par
FOLFIRI.
Montgnani et al ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus pour effectuer une analyse globale
des études randomisées comparant les régimes FOLFIRI et XELIRI dans le traitement du cancer
colorectal métastatique. Une réduction significative du risque de progression a été associée à FOLFIRI
(HR = 0,76; IC 95 % : 0,62 à 0,95, p < 0,01), un résultat en partie dû à une mauvaise tolérance aux
régimes XELIRI utilisés.
Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al, 2012), comparant FOLFIRI +
bévacizumab avec XELIRI + bévacizumab n'a pas montré de différence significative de PFS ou d'OS
entre les traitements. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bévacizumab
(bras A, n = 167) soit XELIRI plus bévacizumab (bras B, n = 166). Dans le bras B, le régime XELIRI
se composait de la capécitabine à 1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours et l'irinotécan à
250 mg/m² au jour 1. Respectivement pour FOLFIRI-bev et XELIRI-bev, la PFS médiane était de
10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64 ; la survie globale était de 25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux
de réponse était de 45,5 % et 39,8 %, p = 0,32. Une incidence significativement plus élevée de
diarrhées, de neutropénie fébrile et de réaction cutanée main-pied a été rapportée chez les patients
traités par XELIRI + bévacizumab par rapport aux patients traités par FOLFIRI + bévacizumab avec
une augmentation significative de traitements retardés, de réductions de doses et d'arrêts de traitement.
Les données d'une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée
supportent l'utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines
toutes les trois semaines en association à l'irinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première
recevoir un régime XELIRI modifié se composant da la capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour
pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours) et de l'irinotécan
(200 mg/m² en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) et le bevacizumab
(7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) ;127 patients ont été
randomisés pour recevoir un traitement composé de la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour
pendant deux semaines suivi d'une période sans traitement de sept jours), l'oxaliplatine (130 mg/m² en
perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et le bévacizumab (7,5 mg/kg en
perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci-dessous présente les
réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de la population de l'étude de 26,2 mois.
Tableau 8 Principaux résultats concernant l'efficacité de l'étude AIO KRK



XELOX + bévacizumab

XELIRI + bévacizumab

Hazard ratio



modifié

IC 95 %

(ITT: N = 127)

(ITT: N = 120)

Valeur de P

Survie sans progression après 6 mois

ITT

76 %

84 %

IC 95 %

69 - 84 %

77 - 90 %

-

Médiane de Survie sans progression

ITT

10,4 mois

12,1 mois

0,93

IC 95 %

9,0 - 12,0

10,8 - 13,2

0,82 - 1,07

P = 0,30

Médiane de Survie globale

ITT

24,4 mois

25,5 mois

0,90

IC 95 %

19,3 - 30,7

21,0 - 31,0

0,68 - 1,19

P = 0,45
Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectal métastatique
Les données d'une étude clinique de phase III (NO16967) multicentrique, randomisée et contrôlée
supportent l'utilisation de la capécitabine en association à l'oxaliplatine en traitement de deuxième
ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints d'un cancer colorectal
métastatique ayant reçu en première ligne de l'irinotécan en association à un traitement à base de
fluoropyrimidine ont été randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX-4. Pour plus de précisions
sur le schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX-4 (sans addition de placebo ou
bévacizumab), se reporter au tableau 6. La non-infériorité de XELOX versus FOLFOX-4 a été
démontrée en termes de PFS dans la population per protocole et dans la population en intention de
traiter (voir le tableau 9). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes
de survie globale (voir le tableau 9). Le suivi médian au moment de l'analyse principale de la
population en intention de traiter était de 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après six
mois supplémentaires de suivi sont également présentées dans le tableau 9.
Tableau 9 Principaux résultats concernant l'efficacité selon l'analyse de non-infériorité de l'étude
NO16967
ANALYSE PRINCIPALE
XELOX
FOLFOX-4
(PPP* : N = 251 ; ITT** :
(PPP* : N = 252 ; ITT** :

N = 313)
N = 314)

Population
Délai médian jusqu'à événement (jours)
HR
(IC95 %)
Paramètre : Survie sans progression
1,03 (0,87 ;
PPP
154
168
1,24)
ITT
144
146
0,97 (0,83 ;
1,14)
1,07 (0,88 ;
PPP
388
401
1,31)
ITT
363
382
1,03 (0,87 ;
1,23)
SUIVI ADDITIONNEL DE 6 MOIS
Population
Délai médian jusqu'à événement (jours)
HR
(IC95 %)
Paramètre : Survie sans progression
1,04 (0,87 ;
PPP
154
166
1,24)
ITT
143
146
0,97 (0,83 ;
1,14)
Paramètre : Survie globale
1,05 (0,88 ;
PPP
393
402
1,27)
ITT
363
382
1,02 (0,86 ;
1,21)
*PPP : population per protocole ; **ITT : population en intention de traiter
Cancer gastrique avancé
Les données d'une étude de phase III (ML17032), multicentrique, randomisée, contrôlée supportent
l'emploi de la capécitabine en première ligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet
essai, 160 patients ont été randomisés pour recevoir capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour
pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m² en
perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un
traitement par 5-FU (800 mg/m² par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutes les 3 semaines)
et cisplatine (80 mg/m² en perfusion de 2 heures le jour 1, toutes les 3 semaines. Lors de l'analyse per
protocole, la PFS de la capécitabine associée au cisplatine était non inférieure à celle du 5-FU associé
au cisplatine (HR = 0,81 ; IC 95 % : 0,63 - 1,04). La PFS médiane était de 5,6 mois
(capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine) Le hazard ratio de la survie globale
était similaire au hazard ratio de la PFS (HR = 0,85 ; IC 95 % : 0,64 - 1,13). La durée médiane de
survie était de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU + cisplatine).
Les données d'une étude randomisée, multicentrique de phase III comparant la capécitabine au 5-FU
et l'oxaliplatine au cisplatine, chez des patients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer
l'utilisation de la capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé (étude
REAL-2). Dans cette étude, 1 002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel en 2 x 2 à l'un
des 4 groupes suivants :
-
ECF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en
perfusion de deux heures le jour 1 toutes les trois semaines) et 5-FU (200 mg/m² par jour, en
perfusion continue via une voie centrale).
-
ECX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en
perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m² deux fois
par jour en continu).
-
EOF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m²
en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et 5-FU (200 mg/m² une fois par
jour en perfusion continue via une voie centrale).
-
EOX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m²
en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et capécitabine (625 mg/m² deux
fois par jour en continu).
la survie globale pour les régimes contenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU
(HR = 0,86 ; IC 95 % 0,8 - 0,99) et pour les régimes contenant l'oxaliplatine par rapport à ceux
contenant du cisplatine (HR = 0,92 ; IC 95 % 0,80 - 1,1). La médiane de survie globale était de
10,9 mois avec les chimiothérapies à base de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à
base de 5-FU. La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies à base de
cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à base d'oxaliplatine.
La capécitabine a également été utilisée en association à l'oxaliplatine pour le traitement du cancer
gastrique avancé. Les études menées avec la capécitabine en monothérapie montrent que la
capécitabine est active dans le cancer gastrique avancé.
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé : méta-analyse
Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,
M17032) supporte le remplacement par la capécitabine du 5-FU en monothérapie comme en
association dans le traitement des cancers digestifs. Cette analyse de l'ensemble des données a porté
sur 3 097 patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et 3 074 patients traités par
des protocoles à base de 5-FU. La durée médiane de la survie globale était de 703 jours (IC95 % :
671 ; 745) chez les patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et de 683 jours
(IC95 %: 646 ; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Le rapport de risque pour
la survie globale était de 0,94 (IC95 % : 0,89 ; 1,00 ; p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles
contenant de la capécitabine sont non inférieurs à ceux contenant le 5-FU.
Cancer du sein
La capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou
métastatique
Les données d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III supportent l'emploi de la
capécitabine en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé
ou métastatique après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracycline. Dans cet essai, 255 patients
ont été randomisés pour recevoir la capécitabine (1 250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines,
suivi d'une période sans traitement d'une semaine) et 75 mg/m² de docétaxel en perfusion
intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le
docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était
supérieure dans le bras avec association capécitabine/docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était
de 442 jours (capécitabine + docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse
objective globale dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) étaient de 41,6 %
(capécitabine + docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu'à progression était
supérieur dans le bras avec association capécitabine/docétaxel (p < 0,0001). Le temps médian jusqu'à
progression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours (docétaxel seul).
La capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie à base d'anthracyclines ou
pour lesquels des anthracyclines ne sont pas indiquées
Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l'emploi de la capécitabine en
monothérapie pour le traitement des patients chez lesquels une chimiothérapie par taxane et
anthracycline a échoué ou un traitement par anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces études,
236 patients au total ont été traités par la capécitabine (1 250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines
suivi d'une semaine sans traitement). Les taux de réponse objective globale (évaluation par
l'investigateur) étaient de 20 % (premier essai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusqu'à
progression était respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours.
Toutes indications
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de
4 700 patients traités par la capécitabine en monothérapie ou en association à différentes
montré que les patients sous capécitabine qui ont développé un SMP ont eu une survie globale plus
longue comparée aux patients qui n'ont pas développé de SMP : temps de survie globale médian
1 100 jours (IC 95 % 1 007 ; 1 200) vs 691 jours (IC 95 %638 ; 754) avec un risque relatif de 0,61
(IC 95 % 0,56 ; 0,66).
Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de mener des études
avec capécitabine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications de
l'adénocarcinome du côlon et du rectum, de l'adénocarcinome gastrique et du carcinome du sein (voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans l'intervalle posologique
compris entre 502 et 3 514 mg/m²/jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5'-DFCR et 5'-DFUR
mesurés aux jours 1 et 14 étaient identiques. Au jour 14, l'ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %.
La diminution de l'exposition systémique au 5-FU n'est pas proportionnelle à la diminution de la dose
de capécitabine, elle est plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite
actif.
Absorption
Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de
façon importante en ses métabolites : 5'-DFCR et 5'-DFUR. L'administration avec des aliments
diminue le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'a que peu d'effet sur l'ASC du 5'-DFUR et
l'ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1 250 mg/m², le produit étant administré
après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmax en µg/ml) de la capécitabine, des 5'-DFCR,
5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai
d'obtention des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50 ; 2 ; 2 ;
2 et 3,34. Les valeurs de l'ASC 0- en µg.h/ml étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et
36,3.
Distribution
Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5'-DFCR, 5'-DFUR et
5-FU sont liés aux protéines, principalement à l'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.
Biotransformation
La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5'-DFCR qui est ensuite
converti en 5'-DFUR par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus
tumoraux. L'activation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de la ThyPase. Les
enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans
les tissus sains, bien qu'habituellement à des taux moindres. La biotransformation enzymatique
séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les cellules
tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande
partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale de capécitabine à des patients
présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par
rapport à la concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio
tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs extrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors
que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8 ; n = 8). L'activité ThyPase
mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectale primitive que dans le tissu sain voisin.
Selon les études immuno-histochimiques, la ThyPase apparaît localisée en grande partie dans le
stroma des cellules tumorales.
Le 5-FU est ensuite catabolisé par l'enzyme DPD en dihydro-5 fluorouracile (FUH2) beaucoup moins
toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l'acide
5-fluorouréidopropionique (FUPA). Finalement la -uréidopropionase clive le FUPA en FBAL qui
conduire à une augmentation de la toxicité de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Élimination
Les demi-vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL
étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont
excrétés essentiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les
urines. L'excrétion fécale est minimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le
FBAL qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés
sous forme inchangée dans les urines.
Traitement associé
Des études de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du
paclitaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du
docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni d'effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la
pharmacocinétique du 5'-DFUR.
Pharmacocinétique chez des populations particulières
Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez 505 patients présentant un
cancer colorectal après l'administration de capécitabine à la posologie de 1 250 mg/m² deux fois par
jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky,
bilirubine totale, sérum-albumine, aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase
(ALAT), n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du
5-FU et du FBAL.
Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques
D'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la
capécitabine et l'exposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaison aux patients dont la
fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique sur les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant une insuffisance rénale
D'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une
insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance à la créatinine n'a aucune influence évidente sur la
pharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance à la créatinine a une influence sur
l'exposition systémique au 5'-DFUR (35 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance à la
créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance à la
créatinine diminue de 50 %). FBAL est un métabolite sans activité anti-proliférative.
Patients âgés
D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une population avec une large fourchette d'âges
(27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu aucune influence sur
la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec l'âge (une
augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 % de l'ASC du FBAL). Cette
augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.
Facteurs ethniques
Suite à l'administration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les
patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la Cmax d'environ 36 % et une diminution de
l'AUC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les patients japonais
ont également eu une diminution de la Cmax d'environ 25 % et une diminution de l'AUC de 34 % pour
le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences est inconnue.
Aucune différence significative dans l'exposition aux autres métabolites (5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU)
n'est intervenue.

Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l'administration quotidienne de la capécitabine
par voie orale à des singes cynomolgus et à des souris a eu des effets toxiques sur les systèmes
digestif, lymphoïde et hématopoïétique ; ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effets
toxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/
régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine n'a pas eu d'effet toxique au niveau
hépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovasculaire (ex. allongement de
l'intervalle PR et QT) a été observée chez le singe cynomolgus, après administration intraveineuse
(100 mg/kg). Cette toxicité n'a pas été observée après administration orale (1 379 mg/m²/jour) de
doses répétées.
Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n'a été mis en évidence lors de l'étude de
cancérogenèse conduite sur deux ans chez la souris.
Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilité a été observée chez des souris
femelles recevant de la capécitabine. Cet effet était toutefois réversible après une période sans
traitement. De plus, au cours d'une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques et
dégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues. Ces effets étaient toutefois
réversibles après une période sans traitement (voir rubrique 4.6).
Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénèse chez la souris, l'augmentation de la résorption
foetale et de la tératogénicité qui ont été observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une
mortalité embryonnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, mais sans signe de
tératogénicité.
In vitro, la capécitabine n'était pas mutagène pour les bactéries (test de Ames), ni pour les cellules de
mammifères (test de mutation génique sur cellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme
d'autres analogues nucléosidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dans les
lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positive pour les tests des
micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris (in vivo).
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Corps du comprimé
Lactose anhydre
Cellulose microcristalline (E 460)
Croscarmellose sodique (E 468)
Hypromellose (E 464)
Stéarate de magnésium (E 572)
Pelliculage
Capecitabine medac 150 mg comprimés pelliculés
Hypromellose (E 464)
Talc
Dioxyde de titane (E 171)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Oxyde de fer jaune (E 172)
Capecitabine medac 500 mg comprimés pelliculés
Hypromellose (E 464)
Talc
Dioxyde de titane (E 171)
Oxyde de fer jaune (E 172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation
3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en aluminium-aluminium.
Présentations : 28, 30, 56, 60, 84, 112 ou 120 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et autres manipulations
Les procédures pour la manipulation en toute sécurité des médicaments cytotoxiques doivent être
suivies.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/12/802/001-007
EU/1/12/802/029-035
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 novembre 2012
Date du dernier renouvellement : 16 juin 2017
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Pharmacare Premium Ltd
HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3 000
Malte
LABORATORI FUNDACIÓ DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona
08040 Barcelona
Espagne
La notice imprimée du médicament doit indiquer le nom et l'adresse du fabricant
responsable du lot concerné.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)

Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.
ANNEXE III


ETIQUETAGE ET NOTICE

A. ETIQUETAGE

ETUI POUR PLAQUETTES THERMOFORMEES


1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Capecitabine medac 150 mg comprimés pelliculés
Capécitabine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de capécitabine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose anhydre, pour plus d'information, se reporter à la notice.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
112 comprimés pelliculés
120 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/12/802/001-007
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Capecitabine medac 150 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:

THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES

Plaquettes thermoformées
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Capecitabine medac 150 mg comprimés
Capécitabine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
medac GmbH
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES


ETUI POUR PLAQUETTES THERMOFORMEES


1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Capecitabine medac 500 mg comprimés pelliculés
Capécitabine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose anhydre, pour plus d'information, se reporter à la notice.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
112 comprimés pelliculés
120 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/12/802/029-035
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Capecitabine medac 500 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:

THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES

Plaquettes thermoformées
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Capecitabine medac 500 mg comprimés
Capécitabine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
medac GmbH
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES

B. NOTICE

Capecitabine medac 150 mg comprimés pelliculés
Capecitabine medac 500 mg comprimés pelliculés
Capécitabine


Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
·
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Capecitabine medac et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Capecitabine medac ?
3.
Comment prendre Capecitabine medac ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Capecitabine medac ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Capecitabine medac et dans quel cas est-il utilisé ?
Capecitabine medac appartient au groupe des médicaments appelés « médicaments cytostatiques » qui
bloquent la croissance des cellules cancéreuses. Capecitabine medac contient de la capécitabine, qui
elle-même n'est pas un médicament cytostatique. Ce n'est qu'après avoir été absorbée dans l'organisme
qu'elle est transformée en un agent cytostatique (davantage dans les tissus tumoraux que dans les tissus
normaux).
Capecitabine medac est utilisé dans le traitement du cancer du côlon, du cancer rectal, du cancer de
l'estomac ou du cancer du sein.
De plus, Capecitabine medac est utilisé pour prévenir une nouvelle apparition du cancer du côlon
après ablation chirurgicale complète de la tumeur.
Capecitabine medac peut être utilisé seul ou en association à d'autres médicaments.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Capecitabine medac ?

Ne prenez jamais Capecitabine medac :
·
si vous êtes allergique à la capécitabine ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Vous devez informer votre médecin si vous savez
que vous êtes allergique ou que vous présentez une hypersensibilité à ce médicament,
·
si vous avez déjà fait des réactions graves à un traitement à base de fluoropyrimidines (un
groupe de médicaments anticancéreux tels que le fluorouracile),
·
en cas de grossesse ou d'allaitement,
·
si vous présentez une diminution sévère du nombre de globules blancs ou de plaquettes dans le
sang (leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie),
·
si vous avez des troubles graves du foie ou des reins,
·
si vous savez que vous n'avez aucune activité de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase
(DPD) (déficit complet en DPD),
si vous êtes ou avez été traité(e) durant les quatre dernières semaines par la brivudine pour le
traitement d'un herpes zoster (varicelle ou zona).

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Capecitabine medac
·
si vous savez que vous avez un déficit partiel de l'activité de l'enzyme dihydropyrimidine
déshydrogénase (DPD),
·
si un membre de votre famille a un déficit partiel ou complet de l'enzyme dihydropyrimidine
déshydrogénase (DPD),
·
si vous avez une maladie du foie ou des reins,
·
si vous avez ou avez eu des problèmes cardiaques (par exemple un rythme cardiaque irrégulier
ou des douleurs dans la poitrine, les mâchoires et le dos, provoquées par un effort physique et
dues à des problèmes de circulation sanguine vers le coeur),
·
si vous avez des troubles cérébraux (par exemple un cancer qui s'est propagé au cerveau) ou des
lésions nerveuses (neuropathie),
·
si vous avez un déséquilibre en calcium (mis en évidence dans les analyses de sang),
·
si vous avez un diabète,
·
si vous ne parvenez pas à garder les aliments ou l'eau dans votre corps en raison de nausées et
vomissements sévères,
·
si vous avez des diarrhées,
·
si vous êtes ou devenez déshydraté(e),
·
si vous avez des déséquilibres des ions contenus dans votre sang (déséquilibre électrolytique,
observé dans les analyses de sang),
·
si vous avez des antécédents de problèmes oculaires, car vous pourriez avoir besoin d'une
surveillance supplémentaire des yeux,
·
si vous avez une réaction sévère au niveau de la peau.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
Le déficit en DPD est une condition génétique qui n'est habituellement pas associée à des problèmes
de santé excepté si vous recevez certains médicaments. Si vous avez un déficit en DPD et que vous
prenez Capecitabine medac, vous êtes exposé(e) à un risque accru d'apparition d'effets indésirables
sévères (mentionnés à la rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels). Il est recommandé de
rechercher un éventuel déficit en DPD avant de commencer le traitement. Vous ne devez pas prendre
Capecitabine medac si vous n'avez aucune activité de cette enzyme. Si vous avez une activité
enzymatique réduite (déficit partiel), votre médecin peut vous prescrire une dose réduite. Si vous
obtenez des résultats négatifs aux tests de recherche d'un déficit en DPD, des effets indésirables
sévères et menaçant le pronostic vital peuvent quand même se produire.

Enfants et adolescents
Capecitabine medac n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents. Ne donnez pas Capecitabine
medac à des enfants ou des adolescents.

Autres médicaments et Capecitabine medac
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Ceci est extrêmement important car l'utilisation de plusieurs médicaments à la
fois peut augmenter ou diminuer l'effet de ces médicaments.

Vous ne devez pas prendre la brivudine (un médicament antiviral pour le traitement d'un zona
ou de la varicelle) en même temps que le traitement par capécitabine (y compris pendant la
période d'arrêt de traitement où aucun comprimé de capécitabine n'est pris).

Si vous avez pris de la brivudine, vous devez attendre au moins 4 semaines après l'arrêt de la
brivudine pour commencer à prendre la capécitabine. Voir rubrique « Ne prenez jamais
Capecitabine medac ».
·
des médicaments pour la goutte (allopurinol),
·
des fluidifiants pour le sang (coumarine, warfarine),
·
des médicaments contre les convulsions ou les tremblements (phénytoïne),
·
l'interféron alpha,
·
une radiothérapie et certains médicaments utilisés pour traiter le cancer (acide folinique,
oxaliplatine, bévacizumab, cisplatine, irinotécan),
·
des médicaments utilisés pour traiter une carence en acide folique.

Capecitabine medac avec des aliments et des boissons
Vous devez prendre Capecitabine medac dans les 30 minutes suivant la fin des repas.

Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas
prendre Capecitabine medac si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être. Vous ne devez pas allaiter
si vous êtes traitée par Capecitabine medac et pendant 2 semaines après la dernière dose.
Si vous êtes une femme susceptible d'être enceinte, vous devez utiliser une contraception efficace
pendant le traitement par Capecitabine medac et pendant les 6 mois suivant la dernière dose.
Si vous êtes un patient homme et que votre partenaire est une femme susceptible d'être enceinte, vous
devez utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Capecitabine medac et
pendant les 3 mois suivant la dernière dose.

Conduite de véhicules et utilisation de machines :
Capecitabine medac peut vous donner des vertiges, des nausées ou de la fatigue. Il est par conséquent
possible que Capecitabine medac affecte votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des
machines.

Capecitabine medac contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.

Capecitabine medac contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Capecitabine medac ?
Veillez toujours à prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
Capecitabine medac doit être exclusivement prescrit par un médecin ayant l'expérience de l'utilisation
des médicaments anticancéreux.
Votre médecin vous a prescrit une dose et un schéma de traitement qui sont adaptés à votre cas. La
posologie de Capecitabine medac dépend de votre surface corporelle. Elle est calculée à partir de votre
taille et de votre poids. La dose usuelle pour les adultes est de 1 250 mg/m² de surface corporelle deux
fois par jour (matin et soir). Par exemple : une personne qui pèse 64 kg et mesure 1,64 m a une surface
corporelle de 1,7 m² et devra prendre 4 comprimés à 500 mg et 1 comprimé à 150 mg deux fois par
jour. Autre exemple : une personne qui pèse 80 kg et mesure 1,80 m a une surface corporelle de
2,00 m² et devra prendre 5 comprimés à 500 mg deux fois par jour.

Votre médecin vous indiquera la dose qui vous est nécessaire, quand la prendre et pendant
combien de temps.
500 mg à chaque prise.
·
Prenez les comprimés le
matin et le soir comme cela vous a été prescrit par votre médecin
.
·
Prenez les comprimés dans les
30 minutes suivant la fin d'un repas (petit déjeuner et dîner)
et
avalez les comprimés entiers avec de l'eau. N'écrasez pas et ne coupez pas les comprimés.
Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés entiers de Capecitabine medac, demandez
conseil à votre professionnel de santé.
·
Il est important que vous preniez tous les médicaments qui vous ont été prescrits par votre
médecin.
Généralement, les comprimés de Capecitabine medac sont pris pendant 14 jours suivis d'une période
d'arrêt de traitement de 7 jours (sans prise de comprimés). Cette période de 21 jours correspond à un
cycle de traitement.
En association avec d'autres médicaments, la dose usuelle pour les adultes peut être inférieure à
1 250 mg/m² de surface corporelle, et il se peut que vous ayez à prendre les comprimés pendant une
durée différente (par exemple, tous les jours sans période d'arrêt de traitement).
Votre médecin vous indiquera la dose qui vous est nécessaire, comment la prendre et pendant combien
de temps.

Si vous avez pris plus de Capecitabine medac que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de Capecitabine medac que vous n'auriez dû, contactez votre médecin dès que
possible avant de prendre la prochaine dose.
Si vous avez pris plus de capécitabine que vous n'auriez dû, il est possible que vous présentiez les
effets indésirables suivants : nausées ou vomissements, diarrhées, inflammation ou ulcération des
voies digestives ou de la bouche, douleur ou saignement dans l'intestin ou l'estomac, ou aplasie
médullaire (diminution de certains types de cellules sanguines). Prévenez immédiatement votre
médecin si vous présentez l'un quelconque de ces symptômes.

Si vous oubliez de prendre Capecitabine medac
Ne prenez pas la dose que vous avez oubliée. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose
que vous avez oublié de prendre. Au contraire, continuez à suivre votre schéma de traitement habituel
et contactez votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre Capecitabine medac
Il n'y a pas d'effets indésirables pouvant survenir lors de l'arrêt du traitement par la capécitabine. Si
vous prenez un anticoagulant coumarinique (contenant par exemple de la phenprocoumone), l'arrêt de
la capécitabine peut conduire votre médecin à ajuster les posologies de votre anticoagulant.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

ARRETEZ immédiatement de prendre Capecitabine medac et contactez votre médecin si l'un des
symptômes suivants apparaît :
·

Diarrhée : quand vous avez une augmentation des selles (4 ou plus) chaque jour, comparé au
nombre de selles que vous avez normalement, ou une diarrhée nocturne.
·

Vomissement : quand vous vomissez plus d'une fois par 24 heures.
·

Nausée : quand vous perdez l'appétit et que la quantité de nourriture que vous mangez chaque
jour est très inférieure à la normale.

Stomatite : quand vous avez des douleurs, une rougeur, un gonflement ou des aphtes dans la
bouche et/ou la gorge.
·

Réaction cutanée main-pied : quand vous avez une douleur, un oedème, une rougeur ou des
picotements au niveau des mains et/ou des pieds.
·

Fièvre : quand vous avez une température supérieure ou égale à 38 °C.
·


Infection : si vous présentez des signes d'infection causées par une bactérie ou un virus, ou
d'autres organismes.
·

Douleur thoracique : quand vous avez une douleur localisée au milieu du thorax, en particulier
si elle survient pendant un exercice.
·

Syndrome de Stevens-Johnson : si vous présentez une éruption cutanée rouge ou violacée,
douloureuse, qui s'étend et fait des cloques et/ou d'autres lésions qui commencent à apparaître
sur les muqueuses (par exemple, la bouche ou les lèvres), en particulier si vous avez présenté
auparavant une sensibilité à la lumière, des infections du système respiratoire (par exemple, une
bronchite) et/ou de la fièvre.
·

Angio-oedème : consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des symptômes
suivants - vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent : gonflement
principalement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, ce qui rend difficile l'ingestion
ou la respiration, démangeaisons et éruptions cutanées. Cela pourrait être un signe
d'angio-oedème.
S'ils sont rapidement pris en charge, ces effets indésirables s'améliorent habituellement en 2 à 3 jours
après l'arrêt du traitement. En revanche, s'ils persistent, contactez immédiatement votre médecin.
Votre médecin pourra vous demander de reprendre votre traitement à une dose plus faible.
La survenue d'une stomatite sévère (aphtes dans la bouche et/ou la gorge), d'une inflammation des
muqueuses, de diarrhées, d'une neutropénie (risque accru d'infections), ou d'une neurotoxicité
pendant le premier cycle de traitement peut être indicative de la présence d'un déficit en DPD (voir
rubrique 2 : Avertissements et précautions).
Une réaction cutanée main-pied peut entraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une
incidence sur votre identification par empreintes digitales.
En plus des effets mentionnés ci-dessus, lorsque la Capecitabine medac est utilisée seule, les effets
indésirables très fréquemment observés, qui peuvent apparaître chez plus de 1 patient sur 10, sont :
·
douleurs abdominales
·
éruption, sécheresse ou démangeaisons de la peau
·
fatigue
·
perte d'appétit (anorexie)
Ces effets indésirables peuvent devenir sévères ; aussi,
il est important que vous contactiez votre
médecin immédiatement si vous commencez à ressentir un effet indésirable. Votre médecin pourra
vous recommander de réduire la dose et/ou d'arrêter temporairement le traitement par Capecitabine
medac. Cela permettra de réduire le risque que cet effet indésirable se prolonge ou devienne sévère.
Les autres effets indésirables sont :

Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10) :
·
diminution du nombre des globules blancs ou des globules rouges (observée dans les analyses
de sang),
·
déshydratation, perte de poids,
·
insomnie, dépression,
·
maux de tête, somnolence, sensations de vertige, sensation anormale au niveau de la peau
(sensations d'engourdissement ou de picotements), modifications du goût,
·
irritation des yeux, augmentation du larmoiement, rougeur oculaire (conjonctivite),
·
inflammation des veines (thrombophlébite),
·
essoufflement, saignements du nez, toux, nez qui coule,
·
boutons de fièvre ou autres infections de type herpès,
infections des poumons ou des voies respiratoires (par exemple, pneumonie ou bronchite),
·
saignement au niveau de l'intestin, constipation, douleur dans la partie supérieure de l'abdomen,
indigestion, excès de gaz, bouche sèche,
·
éruption cutanée, perte des cheveux (alopécie), rougeur de la peau, peau sèche, démangeaisons
(prurit), décoloration de la peau, desquamation, inflammation de la peau, manifestations au
niveau des ongles,
·
douleurs au niveau des articulations ou des membres (extrémités), de la poitrine ou du dos,
·
fièvre, gonflement des jambes, sensation de malaise,
·
problèmes au niveau du fonctionnement du foie (observés dans les analyses de sang) et
augmentation de la bilirubine sanguine (excrétée par le foie)

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100) :
·
infection sanguine, infection des voies urinaires, infection de la peau, infections du nez et de la
gorge, infections fongiques (y compris celles de la bouche), grippe, gastro-entérite, abcès
dentaire,
·
grosseurs sous la peau (lipome),
·
diminutions des cellules sanguines, y compris des plaquettes, éclaircissement du sang (observés
dans les analyses de sang),
·
allergie,
·
diabète, diminution du potassium sanguin, malnutrition, augmentation des triglycérides
sanguins,
·
état de confusion mentale, crises de panique, humeur dépressive, baisse de la libido,
·
difficultés d'élocution, perte de mémoire, perte de coordination des mouvements, trouble de
l'équilibre, évanouissement, lésions nerveuses (neuropathie) et problèmes au niveau des
sensations,
·
vision trouble ou double,
·
vertiges, douleur dans les oreilles,
·
battements cardiaques irréguliers et palpitations (arythmies), douleur thoracique et crise
cardiaque (infarctus),
·
caillots sanguins dans les veines profondes, augmentation ou diminution de la pression
artérielle, bouffées de chaleur, membres (extrémités) froids, taches violettes sur la peau,
·
caillots sanguins dans les veines des poumons (embolie pulmonaire), affaissement pulmonaire,
expectorations de sang, asthme, essoufflement à l'effort,
·
occlusion intestinale, accumulation de liquide dans l'abdomen, inflammation de l'intestin grêle
ou du gros intestin, de l'estomac ou de l'oesophage, douleur dans la partie basse de l'abdomen,
gêne abdominale, brûlure d'estomac (reflux alimentaire en provenance de l'estomac), sang dans
les selles,
·
jaunisse (ictère : jaunissement de la peau et des yeux),
·
ulcération et formation de cloques sur la peau, réaction de la peau avec la lumière solaire,
rougissement des paumes des mains, gonflement ou douleur au niveau du visage,
·
gonflement ou rigidité articulaire, douleur osseuse, faiblesse ou rigidité musculaire,
·
accumulation de liquide dans les reins, augmentation de la fréquence des mictions pendant la
nuit, incontinence, sang dans l'urine, augmentation de la créatinine sanguine (signe de mauvais
fonctionnement rénal),
·
saignement inhabituel en provenance du vagin,
·
gonflement (oedème), frissons et raideurs
Certains de ces effets indésirables sont plus fréquents lorsque la capécitabine est utilisée avec d'autres
médicaments anticancéreux. Les autres effets indésirables observés dans le cadre de ces associations
sont les suivants :

Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10) :
·
diminution des taux de sodium, de magnésium ou de calcium dans le sang, augmentation du
taux de sucre dans le sang,
·
douleur nerveuse,
·
tintement ou bourdonnement dans les oreilles (acouphènes), perte de l'audition,
·
inflammation des veines,
hoquet, modifications de la voix,
·
douleur ou sensation anormale/différente dans la bouche, douleur dans la mâchoire,
·
transpiration, suées nocturnes,
·
spasme musculaire,
·
difficultés pour uriner, sang ou protéines dans l'urine,
·
hématome (bleu) ou réaction au site d'injection (provoqué(e) par l'administration simultanée de
plusieurs médicaments par injection)

Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000) :
·
angio-oedème (gonflement principalement du visage, de la lèvre, de la langue ou de la gorge,
démangeaisons et éruptions cutanées),
·
rétrécissement ou blocage du canal lacrymal (sténose du canal lacrymal),
·
insuffisance hépatique,
·
inflammation entraînant un mauvais fonctionnement ou un blocage de la sécrétion biliaire
(hépatite cholestatique),
·
modifications spécifiques de l'électrocardiogramme (prolongation de l'intervalle QT),
·
certains types d'arythmies (y compris fibrillation ventriculaire, torsade de pointes et
bradycardie),
·
inflammation de l'oeil provoquant une douleur oculaire et des problèmes de vue éventuels,
·
inflammation de la peau provoquant des plaques squameuses rouges dues à une maladie du
système immunitaire

Très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000) :
·
réactions cutanées sévères telle qu'une éruption cutanée, des ulcérations et des cloques, pouvant
inclure des ulcères de la bouche, du nez, des parties génitales, des mains, des pieds et des yeux
(yeux rouges et gonflés).

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Capecitabine medac ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée et la
boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Capecitabine medac ?

·
La substance active est la capécitabine.
Chaque comprimé pelliculé de 150 mg contient 150 mg de capécitabine
Chaque comprimé pelliculé de 500 mg contient 500 mg de capécitabine
·
Les autres composants sont :
Corps du comprimé : lactose anhydre, croscarmellose sodique (E 468), hypromellose (E 464),
cellulose microcristalline (E 460), stéarate de magnésium (E 572) ­ voir rubrique 2
« Capecitabine medac contient du lactose ».
Pelliculage :
Capecitabine medac 150 mg comprimés pelliculés
Hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer
rouge (E 172), talc
Capecitabine medac 500 mg comprimés pelliculés
Hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer
rouge (E 172), talc

Qu'est-ce que Capecitabine medac et contenu de l'emballage extérieur
Capecitabine medac 150 mg comprimés pelliculés
Comprimé de couleur pêche clair, de forme oblongue, biconvexe, avec inscription «150» sur une face
et sans inscription sur l'autre face.
Capecitabine medac 500 mg comprimés pelliculés
Comprimé de couleur pêche, de forme oblongue, biconvexe, avec inscription « 500 » sur une face et
sans inscription sur l'autre face.
Capecitabine medac est disponible en plaquettes thermoformées (aluminium-aluminium).
Chaque étui contient 28, 30, 56, 60, 84, 112 ou 120 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Allemagne

Fabricant :
Pharmacare Premium Limited,
HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia
BBG 3000, Malte
LABORATORI FUNDACIÓ DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona
08040 Barcelona
Espagne

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.