Cabometyx 40 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CABOMETYX 20 mg, comprimé pelliculé
CABOMETYX 40 mg, comprimé pelliculé
CABOMETYX 60 mg, comprimé pelliculé

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
CABOMETYX 20 mg, comprimé pelliculé
Un comprimé pelliculé contient du (S)-malate de cabozantinib équivalant à 20 mg de cabozantinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 15,54 mg de lactose.
CABOMETYX 40 mg, comprimé pelliculé
Un comprimé pelliculé contient du (S)-malate de cabozantinib équivalant à 40 mg de cabozantinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 31,07 mg de lactose.
CABOMETYX 60 mg, comprimé pelliculé
Un comprimé pelliculé contient du (S)-malate de cabozantinib équivalant à 60 mg de cabozantinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 46,61 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
CABOMETYX 20 mg, comprimé pelliculé
Comprimés jaunes, ronds, non sécables et portant la mention « XL » d'un côté et « 20 » de l'autre côté.
CABOMETYX 40 mg, comprimé pelliculé
Comprimés jaunes, triangulaires, non sécables et portant la mention « XL » d'un côté et « 40 » de
l'autre côté.
CABOMETYX 60 mg, comprimé pelliculé
Comprimés jaunes, ovales, non sécables et portant la mention « XL » d'un côté et « 60 » de l'autre
côté.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Carcinome à cellules rénales (CCR)

CABOMETYX est indiqué en monothérapie dans le carcinome à cellules rénales avancé :
- en traitement de première ligne chez les patients adultes avec un pronostic intermédiaire
ou défavorable (voir rubrique 5.1),
- chez les patients adultes après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de
l'endothélium vasculaire (VEGF) (voir rubrique 5.1).
CABOMETYX, en association avec le nivolumab, est indiqué dans le traitement de première ligne du
carcinome à cellules rénales avancé chez l'adulte (voir rubrique 5.1).
2
chez les patients adultes traités antérieurement par le sorafénib.

Carcinome thyroïdien différencié (CTD)
CABOMETYX est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome
thyroïdien différencié (CTD) localement avancé ou métastatique, réfractaire ou non éligible à l'iode
radioactif (IRA) et progressif pendant ou après un traitement systémique antérieur.

4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par CABOMETYX doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de
l'administration des traitements anticancéreux.
Posologie
Les comprimés de CABOMETYX et les gélules de cabozantinib ne sont pas bioéquivalents et ne sont
pas interchangeables (voir rubrique 5.2).
CABOMETYX en monothérapie
Dans le CCR, CHC et CTD, la dose recommandée de CABOMETYX est de 60 mg une fois par jour.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé pour le patient ou
jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
CABOMETYX en association avec le nivolumab dans le CCR avancé en première ligne
La dose recommandée de CABOMETYX est de 40 mg une fois par jour en association avec le
nivolumab administré par voie intraveineuse à la dose de 240 mg toutes les 2 semaines
ou de 480 mg
toutes les 4 semaines. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à
l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le nivolumab doit être poursuivi jusqu'à la progression de la
maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression
de la maladie (voir le résumé des caractéristiques du produit (RCP) pour la posologie du nivolumab).
Modifications du traitement
La prise en charge des effets indésirables suspectés d'être liés au traitement peut nécessiter une
interruption temporaire du traitement et/ou une réduction de la dose (voir tableau 1).
En cas de réduction de la dose en monothérapie, il est recommandé de réduire la dose à 40 mg par jour,
puis à 20 mg par jour.
Lorsque CABOMETYX est administré en association avec le nivolumab, il est recommandé de réduire
la dose de CABOMETYX à 20 mg une fois par jour, puis à 20 mg tous les deux jours (voir le RCP du
nivolumab pour la modification de traitement recommandée pour le nivolumab).
Une interruption du traitement est recommandée en cas de toxicité de grade 3 ou de toxicité de grade 2
intolérable (selon la classification clinique internationale CTCAE). Des réductions de dose sont
recommandées en cas d'effets indésirables qui, s'ils persistent, peuvent devenir graves ou intolérables.
En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre la dose omise si le délai avant la prise de la
dose suivante est inférieur à 12 heures.

3
Effets indésirables et sévérité
Adaptation du traitement
(Grade CTCAE)
Effets indésirables de grade 1 et
Une adaptation de la dose n'est habituellement pas
grade 2 qui sont tolérables et
nécessaire. Instaurer une prise en charge médicale adaptée
facilement contrôlables.
si nécessaire
Effets indésirables de grade 2 qui sont Interrompre le traitement jusqu'à résolution de la sévérité
intolérables et qui ne peuvent pas être de l'effet indésirable à un grade 1.
contrôlés avec une diminution de la
Instaurer une prise en charge médicale adaptée Considérer
dose ou un traitement symptomatique
la reprise du traitement à une dose réduite.
Effets indésirables de grade 3 (sauf
Interrompre le traitement jusqu'à résolution de la sévérité
anomalies biologiques non pertinentes de l'effet indésirable à un grade 1.
cliniquement)
Instaurer une prise en charge médicale adaptée Reprendre
le traitement à une dose réduite
Effets indésirables de grade 4 (sauf
Interrompre le traitement.
anomalies biologiques non pertinentes Instaurer une prise en charge médicale adaptée. Si
cliniquement)
résolution de l'effet indésirable à un Grade 1, reprendre
le traitement à une dose réduite.
Si absence d'amélioration de l'effet indésirable, arrêt
définitif du traitement.
Élévations des enzymes hépatiques
chez les patients atteints de CCR traités
par CABOMETYX en association avec
le nivolumab
ALAT ou ASAT> 3 fois la limite
Interrompre CABOMETYX et le nivolumab jusqu'à ce que
supérieure de la normale (LSN) mais
ces effets indésirables régressent jusqu'à un Grade 1.
10 fois la LSN et une bilirubine totale Une corticothérapie peut être envisagée si une réaction à
< 2 fois la LSN
médiation immunitaire est suspectée (voir le RCP du
nivolumab).
Une reprise du traitement avec un seul médicament ou une
reprise séquentielle avec les deux médicaments après le
retour à la normale peut être envisagée. En cas de reprise
du traitement par le nivolumab, consulter le RCP du
nivolumab.
ALAT ou ASAT> 10 fois la LSN
Arrêter définitivement CABOMETYX et le nivolumab.
ou> 3 fois la LSN et une bilirubine
Une corticothérapie peut être envisagée en cas de
totale 2 fois la LSN
suspicion de réaction à médiation immunitaire (voir le
RCP du nivolumab).
Note : les grades de sévérité sont conformes avec la nomenclature du National Cancer Institute
Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
Médicaments concomitants
Les médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 doivent être utilisés avec
prudence et l'utilisation régulière de médicaments qui sont de puissants inducteurs de CYP3A4 doit être
évitée (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Le choix d'un autre médicament concomitant n'ayant pas ou peu de potentiel d'induction ou d'inhibition
du CYP3A4 doit être envisagé.

4
Population âgée
Aucune adaptation de la dose de cabozantinib n'est requise chez les patients âgés ( 65 ans).
Origine ethnique
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à
modérée. L'utilisation du cabozantinib n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance
rénale sévère étant donné que la sécurité et l'efficacité du cabozantinib n'ont pas été établies dans cette
population.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
Les données disponibles étant limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
(Child Pugh B), aucune recommandation posologique ne peut être donnée. Une surveillance étroite de
la tolérance générale est recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2). En l'absence de
données cliniques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C), l'utilisation
du cabozantinib n'est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisance cardiaque
Les données sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Aucune recommandation
spécifique de dose ne peut être faite.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du cabozantinib chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont
pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais
aucune recommandation spécifique de dose ne peut être faite.
Mode d'administration
CABOMETYX est à usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers, sans les écraser. Il convient
d'informer les patients qu'ils ne doivent rien manger au moins 2 heures avant, et jusqu'à 1 heure après,
la prise de CABOMETYX.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme la plupart des effets indésirables surviennent au début du traitement, le médecin doit surveiller
le patient de façon rapprochée pendant les 8 premières semaines de traitement afin de déterminer si une
adaptation de la dose est nécessaire. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement
sont : hypocalcémie, hypokaliémie, thrombopénie, hypertension, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-
plantaire, protéinurie et effets gastro-intestinaux (douleur abdominale, inflammation des muqueuses,
constipation, diarrhée et vomissements).
La prise en charge des effets indésirables suspectées peut nécessiter une réduction de la posologie ou
une interruption temporaire du traitement par cabozantinib (voir rubrique 4.2) :
Dans le carcinome à cellules rénales après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance
de l'endothélium vasculaire (VEGF), une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à
un effet indésirable (EI) sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients du groupe
traité par le cabozantinib dans l'étude clinique pivot (METEOR). Deux réductions de doses ont été
nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu'à la première réduction de
dose et de 38 jours jusqu'à la première interruption de traitement.
5
Hépatotoxicité
Des anomalies des tests de la fonction hépatique (augmentation de l'alanine aminotransférase [ALAT],
de l'aspartate aminotransférase [ASAT] et de la bilirubine) ont été fréquemment observées chez les
patients traités par cabozantinib. Il est recommandé de pratiquer des tests de la fonction hépatique
(ALAT, ASAT et bilirubine) avant l'initiation du traitement par cabozantinib et d'effectuer une
surveillance attentive au cours du traitement. Chez les patients présentant une détérioration de la
fonction hépatique considérée comme liée au traitement par cabozantinib (c'est-à-dire lorsqu'aucune
autre cause n'est identifiée), il convient de suivre les recommandations d'adaptation de posologie
figurant dans le Tableau 1 (voir rubrique 4.2).
Lorsque le cabozantinib est administré en association avec le nivolumab chez les patients atteints de
CCR avancé, des augmentations des ALAT et ASAT de grades 3 et 4 ont été plus fréquemment
rapportées comparativement au cabozantinib en monothérapie (voir rubrique 4.8). Les enzymes
hépatiques doivent être surveillées avant le début du traitement et régulièrement tout au long du
traitement. Les recommandations de prise en charge médicale pour les deux médicaments doivent être
suivies (voir rubrique 4.2 et consulter le RCP du nivolumab).
Le cabozantinib est éliminé principalement par voie hépatique. Une surveillance accrue de la tolérance
générale est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée
(voir également les rubriques 4.2 et 5.2). Une proportion relative plus élevée de patients présentant une
insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) a développé une encéphalopathie hépatique au cours du
traitement par cabozantinib. Le cabozantinib n'est pas recommandé en cas d'insuffisance hépatique
sévère (Child-Pugh C, voir rubrique 4.2).
Encéphalopathie hépatique
Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), une encéphalopathie hépatique a été rapportée plus
fréquemment dans le groupe cabozantinib que dans le groupe placebo. Le cabozantinib a été associé à
des diarrhées, des vomissements, une diminution de l'appétit et des anomalies électrolytiques. En cas de
CHC chez des patients avec altération hépatique, ces effets non-hépatiques peuvent être des facteurs
déclenchants du développement d'une encéphalopathie hépatique. Les signes et symptômes
d'encéphalopathie hépatique doivent être surveillés chez les patients.
Perforations et fistules
Des cas graves de perforations gastro-intestinales (GI) et de fistules, parfois d'issue fatale, ont été
observées avec le cabozantinib. Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l'intestin (par
exemple maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d'une infiltration
tumorale du tractus digestif, ou qui présentent des complications d'une chirurgie digestive antérieure (en
particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être attentivement
évalués avant le début d'un traitement par le cabozantinib par la suite, ces patients doivent être surveillés
6
Troubles gastro-intestinaux (GI)
La diarrhée, les nausées/vomissements, la diminution de l'appétit et la stomatite /douleur buccale
figurent parmi les effets indésirables GI les plus fréquemment rapportés (voir rubrique 4.8). Une prise
en charge médicale précoce, comprenant des soins de support par antiémétiques, antidiarrhéiques ou
antiacides, doit être instaurée pour éviter la déshydratation, les déséquilibres électrolytiques et la perte
de poids. L'interruption ou la réduction de la dose, ou l'arrêt définitif du cabozantinib, doivent être
envisagés en cas d'effets indésirables GI significatifs persistants ou récurrents (voir Tableau 1).
Événements thromboemboliques
Des événements thromboemboliques veineux, dont des embolies pulmonaires, et des événements
thromboemboliques artériels, parfois fatals, ont été observés avec le cabozantinib. Le cabozantinib doit
être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque ou ayant des antécédents d'événements
thromboemboliques. Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), des cas de thrombose de la veine
porte ont été observés avec le cabozantinib, dont un événement fatal. Les patients ayant des antécédents
d'envahissement de la veine porte semblaient présenter un risque accru de développer une thrombose
de la veine porte. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un
infarctus aigu du myocarde ou toute autre complication thromboembolique cliniquement significative.
Hémorragies
Des hémorragies sévères, parfois fatales, ont été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant des
antécédents de saignements sévères doivent faire l'objet d'une évaluation minutieuse avant d'initier un
traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent
ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère.
Au cours l'étude dans le CHC (CELESTIAL), des événements hémorragiques fatals ont été rapportés
avec une incidence plus élevée avec le cabozantinib qu'avec le placebo. Les facteurs de risque
prédisposant à une hémorragie sévère dans la population présentant un CHC avancé peuvent
comprendre l'envahissement tumoral des principaux vaisseaux sanguins et la présence d'une cirrhose
hépatique sous-jacente entraînant des varices oesophagiennes, une hypertension portale et une
thrombopénie. L'étude CELESTIAL excluait les patients recevant un traitement concomitant par
anticoagulant ou par agents antiplaquettaires. Les sujets présentant des varices non ou incomplètement
traitées, avec saignement ou à risque élevé de saignement, étaient également exclus de cette étude.
Au cours de l'étude du cabozantinib en association avec le nivolumab dans le traitement de première
ligne du CCR avancé (CA2099ER) les patients sous anticoagulants à des doses thérapeutiques étaient
exclus.
Anévrismes et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut
favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de
cabozantinib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des
facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Thrombopénie
Au cours l'étude dans le CHC (CELESTIAL) et dans le CTD (COSMIC-311), des cas de thrombopénie
et de diminution des plaquettes ont été rapportées. Le taux de plaquettes doit être surveillé au cours du
traitement par cabozantinib et la dose doit être modifiée en fonction de la sévérité de la thrombopénie
(voir Tableau 1).
Complications de la cicatrisation des plaies
Des cas de complications de la cicatrisation des plaies ont été observés avec le cabozantinib. Dans la
mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une
opération chirurgicale programmée, y compris une chirurgie dentaire ou des soins dentaires invasifs.
Après l'intervention chirurgicale, la décision de reprendre le traitement par le cabozantinib doit être
fondée sur l'observation d'une cicatrisation adéquate selon le jugement du clinicien. Le cabozantinib
doit être arrêté chez les patients qui présentent des complications de la cicatrisation nécessitant une
intervention médicale.
7
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire (ONM) ont été observés avec le cabozantinib. Un examen de la
cavité buccale doit être effectué avant l'initiation du cabozantinib et régulièrement pendant le traitement
par le cabozantinib. La pratique des règles d'hygiène bucco-dentaire doit être recommandée aux
patients. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être suspendu au moins 28
jours avant une chirurgie dentaire programmée ou des soins dentaires invasifs. La prudence s'impose
chez les patients recevant des produits associés à des ONM, tels que les bisphosphonates. Le traitement
par le cabozantinib doit être interrompu chez les patients qui développent une ONM.
Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP)
Des cas de syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP ou syndrome main-pied) ont été
observés avec le cabozantinib. Dans les cas de SEPP sévères, il faut envisager l'arrêt du traitement par
cabozantinib. Le traitement par cabozantinib pourra être repris à une dose plus faible après résolution
du SEPP à un grade 1.
Protéinurie
Des cas de protéinurie ont été observés avec le cabozantinib. Le taux de protéines dans les urines doit
être surveillé régulièrement pendant le traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib doit
être arrêté chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ont été observés avec le
cabozantinib. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des symptômes tels que des
convulsions, des maux de tête, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions
mentales. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent un SEPR.
Prolongation de l'intervalle QT
Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un antécédent d'allongement de
l'intervalle QT, chez les patients prenant des traitements antiarythmiques ou chez les patients ayant des
maladies cardiaques préexistantes, une bradycardie
ou une anomalie électrolytique. Pendant le
traitement par cabozantinib, une surveillance régulière de l'ECG et des électrolytes (calcémie, kaliémie
et magnésémie) doit être envisagée.
Dysfonctionnement thyroïdien
Une exploration biologique de la fonction thyroïdienne est recommandée chez tous les patients avant
l'initiation du traitement. Les patients avec une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie préexistante
doivent être traités conformément à la pratique médicale courante avant le début du traitement par le
cabozantinib. Pendant le traitement par le cabozantinib, tous les patients doivent être étroitement
surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de dysfonctionnement thyroïdien. La fonction
thyroïdienne doit être surveillée régulièrement tout au long du traitement par le cabozantinib. Les
patients qui développent un dysfonctionnement thyroïdien doivent être traités conformément à la
pratique médicale courante.
Anomalies biologiques
Le cabozantinib a été associé à une incidence accrue d'anomalies électrolytiques (incluant hypo- et
hyperkaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyponatrémie). Des cas d'hypocalcémie ont été
observés avec le cabozantinib à une fréquence plus élevée et/ou une sévérité plus importante (incluant
des grades 3 et 4) chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde par rapport aux patients atteints
d'autres cancers. Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques au cours du traitement
par cabozantinib et d'instaurer, si nécessaire, un traitement correctif approprié selon les référentiels de
8
Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4
Le cabozantinib est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de cabozantinib et de
kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la concentration
plasmatique du cabozantinib. La prudence est requise lorsque le cabozantinib est administré avec de
puissants inhibiteurs du CYP3A4. L'administration concomitante du cabozantinib et de rifampicine, un
puissant inducteur du CYP3A4, a entraîné une diminution de la concentration plasmatique du
cabozantinib. Il faut donc éviter l'administration prolongée de puissants inducteurs du CYP3A4 avec le
cabozantinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Substrats de la P-glycoprotéine
Dans un système de dosage bi-directionnel utilisant les cellules MDCK-MDRI, le cabozantinib a été un
inhibiteur (CI50 = 7,0 µM), mais pas un substrat, des activités de transport de la P-glycoprotéine (P-
gp). Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques des
substrats de la P-gp co-administrés. Il convient donc de mettre en garde les patients quant à la prise de
substrats de la P-gp (par ex., fexofénadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine,
colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant
leur traitement par cabozantinib (voir rubrique 4.5).
Inhibiteurs de la MRP2
L'administration d'inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner des augmentations des concentrations
plasmatiques de cabozantinib. La prudence est requise lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de
la MRP2 (par ex. cyclosporine, éfavirenz, emtricitabine) (voir rubrique 4.5).
Excipients
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effet d'autres médicaments sur le cabozantinib
Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4
L'administration de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, à la dose de 400 mg par jour
pendant 27 jours à des volontaires sains a diminué (de 29 %) la clairance du cabozantinib et a augmenté
de 38 % l'exposition après une dose unique de cabozantinib (ASC : Aire Sous la Courbe). Par
conséquent, la co-administration de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., ritonavir, itraconazole,
érythromycine, clarithromomycine, jus de pamplemousse) et du cabozantinib doit être envisagée avec
prudence.
L'administration de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant
31 jours à des volontaires sains a augmenté (de 4,3 fois) la clairance du cabozantinib et a diminué de 77
% la concentration plasmatique après une dose unique de cabozantinib (ASC). La co-administration
régulière de puissants inducteurs du CYP3A4 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, rifampicine,
phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum]) et
du cabozantinib doit donc être évitée.
Agents modifiant le pH gastrique
La co-administration d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) comme l'ésoméprazole (40 mg par jour
pendant 6 jours) et d'une dose unique de 100 mg de cabozantinib à des volontaires sains n'a eu aucun
effet cliniquement significatif sur la concentration plasmatique de cabozantinib (ASC). Aucune
adaptation de la dose n'est requise en cas de co-administration d'agents modifiant le pH gastrique (par
9
Effet du cabozantinib sur d'autres médicaments :
L'effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique des stéroïdes contraceptifs n'a pas été étudié. Sachant
qu'un effet sur les contraceptifs ne peut être exclu, une méthode de contraception supplémentaire, telle
qu'une méthode de contraception mécanique, est recommandée.
L'effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique de la warfarine n'a pas été évalué. Une interaction
avec la warfarine est possible. Dans le cas de cette association médicamenteuse, les valeurs de l'INR
doivent être surveillées.
Substrats de la P-glycoprotéine (P-gp)
Des tests de transports bidirectionnels réalisés sur des cellules MDCK-MDR1, ont montré que le
cabozantinib était inhibiteur (CI50 = 7,0 µM) de la P-gp, sans être un substrat de la P-gp. Il est donc
possible que le cabozantinib augmente les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co-
administrés. Il convient donc de déconseiller aux patients d'utiliser des substrats de la P-gp (par ex.,
fexofénadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc,
posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant leur traitement par
cabozantinib.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en capacité de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Il convient de conseiller aux femmes en capacité de procréer d'éviter toute grossesse pendant le
traitement sous cabozantinib. Les partenaires de sexe féminin de patients de sexe masculin traités par
cabozantinib doivent également éviter de tomber enceintes. Des méthodes de contraception efficaces
doivent être utilisées par les patients de sexes masculin et féminin et par leurs partenaires pendant toute
la durée du traitement et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement. Sachant que les
contraceptifs oraux ne peuvent pas être considérés comme des « méthodes efficaces de contraception »,
ils doivent être utilisés avec une autre méthode, telle qu'une méthode de contraception mécanique (voir
rubrique 4.5).
Grossesse
Aucune étude n'a été réalisée sur des femmes enceintes traitées par cabozantinib. Des études sur des
animaux ont mis en évidence des effets embryo-foetaux et tératogènes (voir rubrique 5.3). On ne connaît
pas le risque potentiel pour l'homme. Le cabozantinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à
moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec ce composé.
Allaitement
On ne sait pas si le cabozantinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu
du danger potentiel pour le nourrisson, les patientes doivent arrêter d'allaiter pendant le traitement par
cabozantinib, et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.
Fertilité
On ne dispose d'aucune donnée sur la fertilité humaine. Les résultats de tolérance pré-clinique indiquent
que la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par cabozantinib (voir
rubrique 5.3). Il est recommandé aux hommes et aux femmes en âge de procréer de prendre conseil afin
10
Le cabozantinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des effets indésirables comme la fatigue et la faiblesse ont été associés au cabozantinib. La
prudence est donc requise lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables
Cabozantinib en monothérapie
Résumé du profil de sécurité
Dans la population atteinte de CCR, les effets indésirables graves les plus fréquents (incidence 1 %)
sont : douleur abdominale, diarrhée, nausée, hypertension, embolie, hyponatrémie, embolie pulmonaire,
vomissement, déshydratation, fatigue, asthénie, appétit diminué, thrombose veineuse profonde, sensation
vertigineuse, hypomagnésémie et syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP).
Dans la population atteinte de CCR, les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus
(survenus chez au moins 25 % des patients), incluent : diarrhée, fatigue, nausée, appétit diminué, SEPP,
hypertension, poids diminué, vomissement, dysgueusie, constipation, élévation des ASAT.
L'hypertension a été observée plus fréquemment dans la population présentant un carcinome rénal non
traité antérieurement (67 %) par rapport aux patients présentant un carcinome rénal après une thérapie
ciblée des récepteurs du VEGF (37 %).
Dans la population atteinte de CHC, les effets indésirables graves les plus fréquents (incidence 1 %)
sont : encéphalopathie hépatique, asthénie, fatigue, SEPP, diarrhée, hyponatrémie, vomissement, douleur
abdominale et thrombocytopénie.
Dans la population atteinte de CHC, les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus
(survenus chez au moins 25 % des patients), incluent : diarrhée, diminution de l'appétit, SEPP, fatigue,
nausée, hypertension et vomissement.
Dans la population atteinte de CTD, les effets indésirables graves les plus fréquents (incidence 1%)
sont : diarrhée, embolie pulmonaire, dyspnée, thrombose veineuse profonde, hypertension et
hypocalcémie.
Dans la population atteinte de CTD, les effets indésirables les plus fréquents tous grades confondus
(survenus chez au moins 25 % des patients) sont diarrhée, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP),
hypertension et fatigue.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés issus de l'ensemble des données des patients traités avec le cabozantinib
en monothérapie dans le CCR, CHC et CTD (n=1043) ou rapportés lors de sa commercialisation sont
listés dans le tableau 2. Les effets indésirables sont listés par classe de système-organe MedDRA et par
catégorie de fréquence.
Les fréquences sont calculées sur la base des effets indésirables tous grades confondus et sont définies
selon la convention suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent (de 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de
1/1 000 à < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité.
Tableau 2 : Effets indésirables (EI) rapportés au cours des études cliniques ou lors
de la commercialisation chez les patients traités par cabozantinib en monothérapie

Infections et infestations
Fréquent
abcès
Affections hématologiques et du système lymphatique
11
anémie, thrombocytopénie
Fréquent
neutropénie, lymphopénie
Affections endocriniennes
Très Fréquent
Hypothyroïdie*
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
appétit diminué, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypoalbuminémie
déshydratation, hypophosphatémie, hyponatrémie, hypocalcémie,
Fréquent
hyperkaliémie, hyperbilirubinémie, hyperglycémie, hypoglycémie
Affections du système nerveux
Très fréquent
dysgueusie, céphalées, sensation vertigineuse
Fréquent
neuropathie périphériquea
Peu fréquent
convulsion, accident cérébrovasculaire
Fréquence
syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
indéterminée
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent
acouphènes
Affections cardiaques
Fréquence
infarctus du myocarde
indéterminée
Affections vasculaires
Très fréquent
hypertension, hémorragieb*
Fréquent
thrombose veineusec, thrombose artérielle
Peu fréquent
crise aiguë d'hypertension
Fréquence
anévrismes et dissections artérielles
indéterminée
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
dysphonie, dyspnée, toux
Fréquent
embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales
diarrhée*, nausées, vomissements, stomatite, constipation, douleurs
Très fréquent
abdominales, dyspepsie
perforation gastrointestinale*, pancréatite, fistule*, maladie de reflux
Fréquent
gastro- oesophagien, hémorroïdes, douleur buccale, bouche sèche,
dysphagie, glossodynie
Affections hépatobiliaires
Fréquent
encéphalopathie hépatique*
Peu fréquent
hépatite cholestatique
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent
érythrodysesthésie palmo-plantaire, rash
prurit, alopécie, sécheresse cutanée, dermatite acnéiforme, couleur des
Fréquent
cheveux modifiée, hyperkératose, érythème
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
douleurs des extrémités
Fréquent
spasmes musculaires, arthralgie
Peu fréquent
ostéonécrose de la mâchoire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
protéinurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
fatigue, inflammation muqueuse, asthénie, oedème périphérique
Investigationsd
Très fréquent
poids diminué, élévation des ALAT, élévation des ASAT sériques
élévation des PAL sériques, GGT augmentée, créatinine sanguine
Fréquent
augmentée, amylase augmentée, lipase augmentée, cholestérol sanguin
augmenté, triglycérides sanguins augmentés
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent
complications de plaiee
* Voir rubrique 4.8 Description des effets indésirables sélectionnés pour plus d'informations.
12
le nivolumab sont listés dans le tableau 3 par classe de système-organe MedDRA et par catégorie de
fréquence.
Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent (de 1/100 à
< 1/10), peu fréquent (de 1/1 000 à < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des
données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant
un ordre décroissant de gravité.
Tableau 3:
Effets indésirables du cabozantinib en association avec le nivolumab
Infections and infestations
Très fréquent
infection des voies aériennes supérieures
Fréquent
pneumonie
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
éosinophilie
Affections du système immunitaire
Fréquent
hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique)
Peu fréquent
réaction d'hypersensibilité liée à la perfusion
Affections endocriniennes
Très fréquent
hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Fréquent
insuffisance surrénalienne
Peu fréquent
hypophysite, thyroïdite
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
appétit diminué
Fréquent
déshydratation
Affections du système nerveux
Très fréquent
dysgueusie, sensation vertigineuse, céphalée
Fréquent
neuropathie périphérique
Peu fréquent
Encéphalite auto-immune, Syndrome de Guillain-Barré, syndrome
myasthénique
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent
acouphène
Affections oculaires
13
sécheresse oculaire, vision trouble
Peu fréquent
uvéite
Affections cardiaques
Fréquent
fibrillation auriculaire, tachycardie
Peu fréquent
myocardite
Affections vasculaires
Très fréquent
hypertension
Fréquent
thrombosea
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
dysphonie, dyspnée, toux
Fréquent
pneumopathie inflammatoire, embolie pulmonaire, épistaxis,
épanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée, vomissement, nausée, constipation, stomatite, douleur
abdominale, dyspepsie
Fréquent
colite, gastrite, douleur buccale, bouche sèche, hémorroïdes
Peu fréquent
pancréatite, perforation de l'intestin grêleb, glossodynie
Affections hépatobiliaires
Fréquent
hépatite
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent
érythrodysesthésie palmo-plantaire, éruption cutanéec, prurit
Fréquent
alopécie, sécheresse cutanée, érythème, couleur des cheveux ou des poils
modifiée
Peu fréquent
psoriasis, urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
douleur musculosquelettiqued, arthralgie, spasmes musculaires,
Fréquent
arthrite
Peu fréquent
myopathie, ostéonécrose de la mâchoire, fistule
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent
protéinurie
Fréquent
insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë
Peu fréquent
néphrite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
fatigue, fièvre, oedème
Fréquent
douleur, douleur thoracique
Investigationse
Très fréquent
ALAT augmentée, ASAT augmentée, hypophosphatémie, hypocalcémie,
hypomagnésémie, hyponatrémie, hyperglycémie, lymphopénie,
phosphatase alcaline augmentée, lipase augmentée, amylase augmentée,
thrombopénie, créatinine augmentée, anémie, leucopénie, hyperkaliémie,
neutropénie, hypercalcémie, hypoglycémie, hypokaliémie, bilirubine
totale augmentée, hypermagnésémie, hypernatrémie, poids diminué
Fréquent
cholestérol sanguin augmenté, hypertriglycéridémie
Les fréquences des effets indésirables présentées dans le tableau 3 peuvent ne pas être uniquement imputables au
cabozantinib seul mais peuvent aussi être liées à la maladie sous-jacente ou au nivolumab administré en
association.
a
La thrombose est un terme composite qui comprend la thrombose de la veine porte, la thrombose de la
veine pulmonaire, la thrombose pulmonaire, la thrombose aortique, la thrombose artérielle, la thrombose
veineuse profonde, la thrombose de la veine pelvienne, la thrombose de la veine cave, la thrombose
veineuse, la thrombose veineuse d'un membre
b
Des décès ont été signalés
c
Eruption cutanée est un terme composite qui comprend dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite
bulleuse, éruption cutanée avec exfoliation, éruption cutanée érythémateuse , éruption folliculaire, éruption
cutanée maculaire, éruption cutanée maculo-papuleuse, éruption cutanée papuleuse , éruption cutanée
prurigineuse et éruption d'origine médicamenteuse
14
La douleur musculosquelettique est un terme composite qui comprend la dorsalgie, la douleur osseuse, la
douleur musculosquelettique du thorax, la gêne musculosquelettique, la myalgie, la cervicalgie, les
extrémités douloureuses, la douleur rachidienne
e
Les fréquences des termes biologiques correspondent à la proportion de patients qui ont présenté une
aggravation des résultats biologiques par rapport à la valeur initiale à l'exception du poids diminué, du
cholestérol sanguin augmenté et de l'hypertriglycéridémie.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Les données pour les effets indésirables suivants sont issues de patients ayant reçu CABOMETYX en
monothérapie par voie orale à la dose de 60 mg par jour dans les études pivots portant sur le CCR après
une thérapie ciblée anti-VEGF, sur le CCR en première ligne, dans le CHC après un traitement
systémique antérieure et dans le CTD chez les patients réfractaires ou non éligibles à l'iode radioactif
(IRA) qui ont progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur ou chez les patients ayant
reçu CABOMETYX par voie orale à la dose de 40 mg par jour en association avec le nivolumab dans
un CCR avancé en première ligne (section 5.1).
Perforations gastro-intestinales (GI) (voir rubrique 4.4)
Au cours de l'étude portant sur le CCR après une thérapie ciblée anti-VEGF (METEOR), des
perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez 0,9 % (3/331) des patients traités par
cabozantinib. Ces effets étaient de Grade 2 ou 3. Le délai médian de survenue était de 10 semaines.
Au cours de l'étude portant sur le CCR non traité antérieurement (CABOSUN), des perforations gastro-
intestinales ont été rapportées chez 2, 6 % (2/78) des patients traités par cabozantinib. Ces effets étaient
de Grade 4 et 5.
Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez
0,9 % des patients traités par cabozantinib (4/467). Tous les événements étaient de grade 3 ou 4. Le
délai médian de survenue était de 5,9 semaines.
Au cours de l'étude dans le CTD (COSMIC-311), une perforation gastro-intestinale de grade 4 a été
rapportée chez un patient (0,8 %) des patients traités par cabozantinib et est survenue après 14 semaines
de traitement.
En association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du CCR avancé (CA2099ER),
l'incidence des perforations gastro-intestinales était de 1,3 % (4/320) des patients traités. Un événement
était de grade 3, deux événements de grade 4 et un événement de grade 5 (fatal).
Des cas de perforation d'issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme de développement
clinique du cabozantinib.
Encéphalopathie hépatique (voir rubrique 4.4)
Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), une encéphalopathie hépatique (encéphalopathie
hépatique, encéphalopathie, encéphalopathie hyperammoniémique) a été rapportée chez 5,6 % des
patients traités par cabozantinib (26/467) ; des événements de grade 3-4 chez 2,8 % des patients et un
événement de grade 5 chez 1 patient (0,2 %). Le délai médian de survenue était de 5,9 semaines. Aucun
cas d'encéphalopathie hépatique n'a été rapporté lors des études dans le carcinome rénal avancé
(METEOR, CABOSUN et CA2099ER) et au cours de l'étude dans le CTD (COSMIC-311).

Diarrhée (voir rubrique 4.4)
Au cours de l'étude dans le CCR après une thérapie ciblée anti-VEGF (METEOR), une diarrhée a été
rapportée chez 74 % des patients atteints de RCC traités par cabozantinib (245/331) ; événements de
grade 3-4 dans 11 % des cas. Le délai médian d'apparition était de 4,9 semaines.
Au cours de l'étude dans le CCR non traité antérieurement (CABOSUN), une diarrhée a été rapportée
chez 73 % des patients traités par cabozantinib (57/78) ; événements de grade 3-4 dans 10 % des cas.
Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), une diarrhée a été rapportée chez 54 % des patients
traités par cabozantinib (251/467) ; événements de grade 3-4 dans 9,9 % des cas. Le délai médian de
survenue de tous les événements était de 4,1 semaines. La diarrhée a conduit à une modification de la
dose, une interruption et un arrêt de traitement chez respectivement 84/467 (18 %), 69/467 (15 %) et
5/467 (1 %) des sujets.
Au cours de l'étude dans le CTD (COSMIC-311), une diarrhée a été rapportée chez 51 % des patients
traités par cabozantinib (64/125) ; événements de grade 3-4 dans 7,2 % des cas. La diarrhée a conduit à
une réduction de la dose et un arrêt de traitement chez, respectivement, 13/125 (10 %) et 20/125 (16 %)
des patients.
En association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du CCR avancé (CA2099ER), une
diarrhée a été rapportée chez 64,7 % (207/320) des patients traités. Il s'agissait d'événements de grade 3-
15
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (voir rubrique 4.4)
Aucun cas de SEPR n'a été rapporté au cours des études METEOR, CABOSUN, CA2099ER ou
CELESTIAL, mais un cas a été rapporté au cours de l'étude dans le CTD (COSMIC-311) et de rares cas
ont été rapportés au cours d'autres essais cliniques (chez 2/4872 patients ; 0,04 %).
Augmentation des enzymes hépatiques lorsque le cabozantinib est associé au nivolumab dans le CCR
Dans une étude clinique menée chez des patients atteints d'un CCR non traités auparavant et recevant
du cabozantinib en association avec du nivolumab, une incidence plus élevée des grades 3 et 4
d'augmentation de l'ALAT (10,1 %) et d'augmentation de l'ASAT (8,2 %) a été observée par rapport
au cabozantinib en monothérapie chez les patients atteints d'un CCR avancé (3,6 % d'ALAT augmentée
et 3,3 % d'ASAT augmentée dans l'étude METEOR). Le délai médian de survenue d'une augmentation
de l'ALAT ou de l'ASAT de grade> 2 était de 10,1 semaines (intervalle : 2 à 106,6 semaines ; n = 85).
Chez les patients avec une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 2, les élévations ont
régressé aux grades 0 à 1 dans 91 % des cas avec un délai médian de résolution de 2,29 semaines
(intervalle : 0,4 à 108,1 semaines).
Parmi les 45 patients qui ont présenté une augmentation de l'ALAT ou une augmentation de l'ASAT de
grade 2 et à qui ont été réadministrés (rechallenge) le cabozantinib (n = 10) ou le nivolumab (n = 10)
en monothérapie ou en association (n = 25), une récidive des augmentations d'ALAT ou des
augmentations d'ASAT de grades 2 a été observée chez 4 patients recevant du cabozantinib, chez 3
patients recevant du nivolumab et 8 patients recevant à la fois du cabozantinib et du nivolumab.
16
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration (voir Annexe V).

4.9 Surdosage
Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage par cabozantinib et les symptômes possibles de
surdosage ne sont pas connus.
En cas de suspicion de surdosage, le traitement par cabozantinib doit être interrompu et des soins
instaurés. Les paramètres cliniques, métaboliques et biologiques doivent être surveillés au moins une fois
par semaine ou comme jugé pertinent d'un point de vue clinique, afin d'évaluer toute évolution possible.
Les effets indésirables associés au surdosage seront traités de manière symptomatique.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, inhibiteur de la protéine kinase, Code ATC :
L01EX07.
Mécanisme d'action
Le cabozantinib est une petite molécule qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK)
impliqués dans la croissance et l'angiogenèse tumorale, le remodelage osseux pathologique, la résistance
aux médicaments et la progression métastatique du cancer. L'activité inhibitrice du cabozantinib a été
évaluée contre une série de kinases ; le cabozantinib été identifié comme inhibiteur de MET (récepteur
du facteur de croissance hépatocytaire de nature protéique) et des récepteurs VEGF (facteur de
croissance vasculaire endothélial). De plus, le cabozantinib inhibe d'autres tyrosines kinases, notamment
le récepteur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, le récepteur du facteur des cellules souches
(KIT), TRKB, la tyrosine kinase analogue à Fms-3 (FLT3) et TIE-2.
Effets pharmacodynamiques
Le cabozantinib a été associé à une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale, à une
régression tumorale et/ou une inhibition de la formation de métastases dans un large éventail de
modèles précliniques de tumeurs.
Électrophysiologie cardiaque
Une augmentation, par rapport au départ, de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia
(QTcF), comprise entre 10 et 15 ms au jour 29 (mais pas au jour 1) après instauration du traitement par
cabozantinib (à une dose de 140 mg une fois par jour), a été observée dans un essai clinique contrôlée
incluant des patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde. Cet effet n'a pas été accompagné
d'un changement de la morphologie des ondes, ni du rythme cardiaque. Dans cette étude, aucun sujet
traité par cabozantinib n'a présenté un QTcF > 500 ms confirmé ; il en a été de même pour les sujets
17
Efficacité et sécurité cliniques
Carcinome à Cellules Rénales (CCR)
Etude randomisée chez des patients avec un CCR après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de
croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (METEOR)
La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX dans le traitement du carcinome à cellules rénales après
une thérapie ciblée sur le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) ont été évaluées
dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert et multicentrique (METEOR). Des patients (N=658)
atteints d'un carcinome rénal avancé à cellules claires ayant déjà reçu au moins un inhibiteur de la
tyrosine kinase associée au récepteur du VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1:1) soit dans un
groupe traité par le cabozantinib (N=330) soit dans un groupe traité par l'évérolimus (N=328).
Les patients pouvaient avoir reçu d'autres traitements antérieurs, y compris des cytokines et des
anticorps ciblant le VEGF, le récepteur PD-1 (programmed death-1) ou ses ligands. Les patients
présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus. La survie sans progression
(Progression Free Survival - PFS) a été évaluée, par la revue en aveugle des examens radiologiques par
un comité indépendant et une première analyse a été réalisée sur les 375 premiers sujets randomisés.
Les critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate -
ORR) et la survie globale (Overall Survival - OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes
les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires
dans les groupes cabozantinib et évérolimus. La majorité des patients étaient des hommes (75 %) de 62
ans d'âge moyen. Soixante-et-onze pour cent (71 %) avaient reçu antérieurement un seul traitement par
VEGFR TKI ; 41 % des patients avaient reçu du sunitinib comme unique traitement VEGFR TKI
antérieur. Selon les critères pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 46 % avaient un
pronostic favorable (aucun facteur de risque), 42 %, un pronostic intermédiaire (1 facteur de risque) et
13 % un pronostic défavorable (2 ou 3 facteurs de risque). Cinquante-quatre pour cent (54 %) des
patients présentaient au moins 3 localisations métastatiques, dont les poumons (63 %), les ganglions
lymphatiques (62 %), le foie (29 %) et les os (22 %). La durée médiane de traitement a été de 7,6 mois
(entre 0,3 et 20,5) pour les patients du groupe cabozantinib et de 4,4 mois (de 0,21 à 18,9) pour les
patients du groupe évérolimus.
Une amélioration statistiquement significative de la PFS a été observée dans le groupe cabozantinib par
rapport au groupe évérolimus (figure 1 et tableau 4). Une analyse intermédiaire sur la survie globale
(OS) prévue initialement dans le protocole et réalisée en parallèle de l'analyse de la PFS n'a pas mis en
évidence une différence statistiquement significative (202 évènements, HR = 0,68 (0,51 ; 0,90),
p=0,006). Lors d'une analyse ultérieure non prévue initialement au protocole, une amélioration
statistiquement significative de la survie globale (OS) a été démontrée pour les patients du groupe
cabozantinib par rapport aux patients du groupe évérolimus (320 évènements, médiane de 21,4 mois
versus 16,5 mois ; HR = 0,66 (0,53, 0,83), p=0,0003 ; figure 2). Des résultats comparables ont été
observés pour la survie globale (OS) lors d'une analyse descriptive de suivi après 430 évènements.
Une analyse exploratoire de la PFS et de l'OS sur la population en Intention de Traiter (ITT) a montré
des résultats homogènes en faveur du cabozantinib par rapport à évérolimus dans les différents sous-
groupes définis en fonction de : l'âge (< 65 ans vs > 65 ans), le sexe, le groupe de risque MSKCC
(favorable, intermédiaire, défavorable), le statut ECOG (0 vs 1), le délai entre le diagnostic et la
randomisation dans l'étude (< 1 an vs > 1 an), le statut MET de la tumeur (haut versus bas vs inconnu),
les métastases osseuses (absence vs présence), les métastases viscérales (absence vs présence), métastases
viscérales et osseuses (absence vs présence), nombre de traitements antérieurs par VEGFR-TKI (1 vs >
2), la durée du premier traitement par VEGFR-TKI (< 6 mois vs > 6 mois).
Les résultats sur le taux de réponses objectives sont présentés dans le tableau 5.
18
Figure 1 : Courbe de Kaplan Meier de la Survie Sans Progression (PFS) ­ Évaluation
radiologique par un comité indépendant, chez des sujets atteints d'un CCR après une thérapie
ciblée sur le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (375 premiers sujets
randomisés) (METEOR)


19

Population principale d'analyse de la PFS
Population en intention de traiter
Critère d'évaluation
CABOMETYX
Évérolimus
CABOMETYX
Évérolimus
N = 187
N = 188
N = 330
N = 328
PFS médiane (IC à 95 %),
7,4 (5,6 ; 9,1)
3,8 (3,7 ; 5,4)
7,4 (6,6 ; 9,1)
3,9 (3,7 ; 5,1)
mois
HR (IC à 95 %), valeur p1
0,58 (0,45 ; 0,74), p<0,0001
0,51 (0,41 ; 0,62), p<0,0001
1 test de log-rank stratifié

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale chez des sujets atteints de CCR après
une thérapie ciblée sur le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)
(METEOR)

Tableau 5 : Résultats sur l'ORR (Evaluation radiologique par un comité indépendant et un
investigateur), chez des sujets atteints de CCR après une thérapie ciblée sur le facteur de
croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)

Analyse principale de l'ORR (comité
ORR selon l'évaluation de
indépendant)
l'investigateur
Population en intention de traiter
Population en intention de traiter
Critère d'évaluation
CABOMETYX
Évérolimus
CABOMETYX
Évérolimus
N = 330
N = 328
N = 330
N = 328
ORR (réponses partielles 17 % (13 %, 22 %)
3% (2 %, 6 %)
24 % (19 %, 29 %)
4 % (2 %, 7 %)
uniquement) (IC95 %)
valeur p1
p< 0,0001
p< 0,0001
Réponse partielle
17 %
3 %
24 %
4 %
Délai médian jusqu'à la
1,91 (1,6 ; 11,0)
2,14 (1,9 ; 9,2)
1,91 (1,3 ; 9,8)
3,50 (1,8 ; 5,6)
première réponse, mois
(IC 95 %)
Stabilité de la maladie
65 %
62 %
63 %
63 %
comme meilleure réponse
Progression de la
12 %
27 %
9 %
27 %
maladie comme meilleure
réponse
1 test du chi carré (²)
20
La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX dans le traitement du carcinome à cellules rénales non traité
antérieurement ont été évaluées au cours d'une étude multicentrique, randomisée et en ouvert
(CABOSUN). Des patients (N=157) atteints d'un CCR localement avancé ou métastatique avec
composante à cellules claires, non traités antérieurement ont été randomisés (1 : 1) pour recevoir du
cabozantinib (N=79) ou sunitinib (N=78). Les patients devaient présenter une maladie à risque
intermédiaire ou élevé selon les groupes de risque définis par l'IMDC (International Metastatic Renal
Cell Carcinoma Database Consortium). Les patients ont été stratifiés selon les groupes de risque de
l'IMDC et sur la présence de métastases osseuses (oui / non). Environ 75 % des patients avaient reçu
une néphrectomie avant le début du traitement.
Pour les groupes présentant une maladie de risque intermédiaire, un ou deux des facteurs pronostiques
suivants devaient être remplis, tandis que pour les groupes présentant un risque élevé, au moins trois
facteurs pronostiques devaient être remplis : délai entre le diagnostic du CCR et le traitement systémique
< 1 an, taux d'hémoglobine (Hgb) < la limite inférieure de la normale, calcémie corrigée > limite
supérieure de la normale (LSN), index de Karnofsky (KPS) < 80 %, taux de neutrophiles > LSN et taux
de plaquettes > LSN.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS). Les critères secondaires
d'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la survie globale (OS). Des évaluations de la
tumeur ont été réalisées toutes les 12 semaines.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires
dans les groupes cabozantinib et sunitinib. La majorité des patients étaient des hommes (78 %) de 62 ans
d'âge moyen. La répartition des patients selon les groupes de risque de l'IMDC était la suivante : 81 %
présentaient un risque intermédiaire (1 à 2 facteurs pronostiques) et 19 % présentaient un risque élevé (
3 facteurs pronostiques). La plupart des patients (87 %) avaient un score de performance ECOG de 0 ou
1 ; 13 % avaient un score ECOG de 2. Trente-six pour cent (36 %) des patients avaient des métastases
osseuses.
Une amélioration statistiquement significative de la PFS, telle qu'évaluée rétrospectivement par un
comité d'évaluation radiologique indépendant (IRC), a été démontrée dans le groupe cabozantinib par
rapport au groupe sunitinib (Figure 3 et Tableau 5). Les résultats des analyses effectuées par
l'investigateur et de celles effectuées par le comité d'évaluation radiologique indépendant (IRC) étaient
cohérents.
Les patients présentant un statut d'expression MET positif et négatif ont montré un effet favorable du
cabozantinib par rapport au sunitinib, avec une activité plus importante chez les patients présentant un
statut d'expression MET positif par rapport aux patients présentant un statut d'expression MET négatif
(HR = 0.32 (0.16, 0.63) vs 0.67 (0.37, 1.23)) respectivement.
Le traitement par le cabozantinib était associé à une tendance à une survie plus longue par rapport au
sunitinib (Tableau 6). L'étude n'avait pas la puissance statistique nécessaire pour l'analyse en OS et les
données sont immatures.
Les résultats sur le taux de réponses objectives sont présentés dans le Tableau 6.
21


Tableau 6 : Résultats d'efficacité chez les sujets atteints de CCR non traité antérieurement
(population ITT, CABOSUN)

CABOMETYX
Sunitinib
(N=79)
(N=78)
Survie sans progression (PFS) évaluée par un CRI a
PFS médiane (IC à 95 %), mois
8.6 (6.2, 14.0)
5.3 (3.0, 8.2)
HR (IC à 95 %) ; stratifié b,c
0.48 (0.32, 0.73)
p, test du log-rank bilatéral, stratifié b
p=0.0005
Survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur
PFS médiane (IC à 95 %), mois
8.3 (6.5, 12.4)
5.4 (3.4, 8.2)
HR (IC à 95 %) ; stratifié b,c
0.56 (0.37, 0.83)
p, test du log-rank bilateral, stratifié b
p=0.0042
Survie globale
OS médiane (IC à 95 %), mois
30.3 (14.6, NE)
21.0 (16.3, 27.0)
HR (IC à 95 %) ; stratifié b,c
0.74 (0.47, 1.14)
Taux de réponse objective n (%) évalué par un CRI
Réponses complètes
0
0
Réponses partielles
16 (20)
7 (9)
ORR (réponses partielles uniquement
)
16 (20)
7 (9)
Maladie stable
43 (54)
30 (38)
Maladie progressive
14 (18)
23 (29)
Taux de réponse objective n (%) évalué par l'investigateur
Réponses complètes
1 (1)
0
Réponses partielles
25 (32)
9 (12)
ORR (réponses partielles uniquement
)
26 (33)
9 (12)
Maladie stable
34 (43)
29 (37)
Maladie progressive
14 (18)
19 (24)
a en accord avec les règles de censure de l'UE
b Les facteurs de stratification comprennent les catégories de risque de l'IMDC (risque intermédiaire, risque élevé) et la
présence de métastases osseuses (oui/non)
c Estimation sur la base du modèle à risques proportionnels de Cox ajusté sur les facteurs de stratification. Un hazard ratio < 1
indique une survie sans progression en faveur du cabozantinib
22
23

nivolumab + cabozantinib
sunitinib
(n = 323)
(n = 328)
PFS par BICR

Évènements
144 (44,6 %)
191 (58,2 %)
Hazard ratioa
0,51
IC 95 %
(0,41 ; 0,64)
p-valueb, c
< 0,0001
Médiane (IC 95 %)d
16,59 (12,45 ; 24,94)
8,31 (6,97 ; 9,69)
OS

Évènements
67 (20,7 %)
99 (30,2 %)
Hazard ratioa
0,60
IC 98,89 %
(0,40 ; 0,89)
p-valueb,c,e
0,0010
Médiane (IC 95 %)
NE
NE (22,6 ; NE)
Taux (IC 95 %)

A 6 mois
93,1 (89,7 ; 95,4)
86,2 (81,9 ; 89,5)
ORR par BICR
180 (55,7 %)
89 (27,1 %)
(RC + RP)
(IC 95 %)f
(50,1 ; 61,2)
(22,4 ; 32,3)
Différence en ORR (IC 95 %)g
28,6 (21,7, 35,6)
p-valueh
< 0,0001
Réponse complète (RC)
26 (8,0 %)
15 (4,6 %)
Réponse partielle (RP)
154 (47,7 %)
74 (22,6 %)
Maladie stable (MS)
104 (32,2 %)
138 (42,1 %)
Durée médiane de réponsed

Mois (intervalle)
20,17 (17,31 ; NE)
11,47 (8,31 ; 18,43)
Délai médian de réponse

Mois (intervalle)
2,83 (1,0 ; 19,4)
4,17 (1,7 ; 12,3)
a Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié. Le hazard ratio est calculé pour le nivolumab et le cabozantinib par rapport
au sunitinib.
b Valeurs p bilatérales du test de log-rank régulier stratifié.
c Test du log-rank stratifié en fonction du groupe pronostique IMDC (0, 1-2, 3-6), de l'expression tumorale de PD-L1 (1 %
versus <1 % ou indéterminé) et la zone géographique (Etats-Unis/Canada/Europe de l'Ouest/Europe du Nord, Reste du monde)
tel que saisis dans l'IRT (Interactive Response Technology).
d Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
e Seuil de significativité statistique de la valeur p <0,0111.
f IC basé sur la méthode Clopper-Pearson.
g Différence du taux de réponse objective ajusté par strate (nivolumab+cabozantinib - Sunitinib) basé sur la méthode
DerSimonian et Laird
h Valeur p bilatérale du test CMH.
NE = non-estimable
L'analyse principale de la PFS comprenait une censure en cas de nouveau traitement anticancéreux
(tableau 7). Les résultats pour la PFS avec et sans censure en cas de nouveau traitement anticancéreux
étaient cohérents.
Une amélioration de la PFS a été observée dans le bras du cabozantinib en association avec le nivolumab
par rapport au bras du sunitinib quelle que soit l'expression tumorale du PD-L1. La PFS médiane pour
l'expression tumorale PD-L1 1 % était de 13,08 mois pour le cabozantinib en association avec le
nivolumab et de 4,67 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,45 ; IC 95 % : 0,29 ; 0,68). Pour une expression
tumorale de PD-L1 <1 %, la PFS médiane était de 19,84 mois pour le cabozantinib en association avec
le nivolumab et de 9,26 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,50 ; IC 95 % : 0,38 ; 0,65).
Une amélioration de la PFS a été observée dans le bras du cabozantinib en association avec le nivolumab
par rapport au bras sunitinib quelle que soit la catégorie de risque (IMDC). La PFS médiane pour le
groupe à pronostic favorable n'a pas été atteinte pour le cabozantinib en association avec le nivolumab et
était de 12,81 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,60 ; IC 95 % : 0,37 ; 0,98). La PFS médiane pour le
groupe à risque intermédiaire était de 17,71 mois pour le cabozantinib en association avec le nivolumab
et de 8,38 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,54 ; IC 95 % : 0,41 ; 0,73). La PFS médiane pour le groupe
à pronostic défavorable était de 12,29 mois pour le cabozantinib en association avec le nivolumab et de
24
Figure 4 : Courbes de Kaplan-Meier pour la PFS (CA2099ER)
n
o
ressi
g
ro
sans p
ie
v
sur
e
d
é
it
il
ab
b
ro
P

Survie sans progression par BICR (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + cabozantinib
323
280
236
201
166
145
102
56
26
5
2
0
Sunitinib
328
230
160
122
87
61
37
17
7
2
1
0
Nivolumab + cabozantinib (évènements : 175/323), médiane et IC 95 % : 16,95 (12,58 ; 19,38)
Sunitinib (évènements : 206/328), médiane et IC 95 % : 8,31 (6,93 ; 9,69)

25
ie
v
sur
e
d
é
it
il
ab
b
ro
P
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + cabozantinib
323
308
295
283
269
255
220
147
84
40
10
0
Sunitinib
328
295
272
254
236
217
189
118
62
22
4
0
Nivolumab + cabozantinib (évènements : 86/323), médiane et IC 95 % : NE
Sunitinib (évènements : 116/328), médiane et IC 95 % : 29,47 (28,35 ; NE)
Carcinome hépatocellulaire
Etude contrôlée chez les patients traités antérieurement par le sorafénib (CELESTIAL)
La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX ont été évaluées au cours d'une étude de phase 3 randomisée
en double-aveugle contre placebo (CELESTIAL). Des patients (N=707) atteints d'un CHC non éligible
à un traitement curatif et traités antérieurement par sorafénib pour une maladie avancée ont été
randomisés (2 : 1) pour recevoir du cabozantinib (N=470) ou un placebo (N=237). Les patients pouvaient
avoir reçu un autre traitement systémique antérieur pour une maladie avancée, en plus du sorafénib. La
randomisation a été stratifiée sur l'étiologie de la maladie (VHB [avec ou sans VHC], VHC [sans VHB],
ou autre), la zone géographique (Asie, autres régions) et sur la dissémination extra hépatique de la
maladie et / ou l'envahissement macrovasculaire (oui, non).
Le critère principal d'efficacité était la survie globale (OS). Les critères secondaires d'efficacité étaient
la survie sans progression (PFS) et le taux de réponse objective (ORR), évalués par l'investigateur à l'aide
des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1). Les évaluations tumorales
étaient effectuées toutes les 8 semaines. Les sujets poursuivaient le traitement de l'étude en aveugle après
progression radiologique de la maladie tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à nécessité de
mettre en oeuvre un traitement antitumoral ultérieur, systémique ou local hépatique. Un crossover du bras
placebo vers le bras cabozantinib n'était pas autorisé pendant la phase de traitement en aveugle.
Les caractéristiques démographiques initiales et les caractéristiques de la pathologie étaient similaires
dans les groupes cabozantinib et placebo et sont présentées ci-dessous pour les 707 patients randomisés
:
La majorité des patients (82 %) étaient de sexe masculin. L'âge médian était 64 ans. La majorité des
patients était caucasiens (56%) et 34 % étaient asiatiques. Cinquante-trois pourcent (53%) avaient un
statut de performance ECOG (PS) 0 et 47 % un ECOG PS 1. Presque tous les patients (99 %) étaient
26
Tableau 8 : Résultats d'efficacité dans le carcinome hépatocellulaire (population ITT, CELESTIAL)

CABOMETYX
Placebo
(N=470)
(N=237)
Survie Globale (OS)
OS médiane (IC 95 %), mois
10,2 (9,1 ; 12,0)
8,0 (6,8 ; 9,4)
HR (IC 95 %)1,2
0,76 (0,63 ; 0,92)
p1
p=0,0049

Survie sans progression (PFS)3
PFS médiane, mois (IC 95 %)
5,2 (4,0 ; 5,5)
1,9 (1,9 ; 1.9)
HR (IC 95 %)1
0,44 (0,36 ; 0,52)
p1
p<0,0001
Estimation de Kaplan-Meier du

pourcentage
de
sujets
sans
événement à 3 mois
% (IC 95 %)
67,0% (62,2% ; 71,3%)
33,3% (27,1% ; 39,7%)
Taux de réponse objective (ORR) n (%)3
Réponse complète (CR)
0
0
Réponse partielle (PR)
18 (4)
1 (0.4)
ORR (CR+PR)
18 (4)
1 (0.4)
p1,4
p=0,0086
Maladie stable
282 (60)
78 (33)
Maladie progressive
98 (21)
131 (55)
1 test du log-rank stratifié bilatéral avec comme facteurs de stratification l'étiologie de la maladie (VHB [avec ou sans VHC],
VHC [sans VHB] ou autre), la zone géographique (Asie, autres régions) et la présence d'une dissémination extrahépatique de la
maladie et / ou d'un envahissement macrovasculaire (oui, non) (selon les données IVRS data)
2 estimé par le modèle des risques proportionnels de Cox
3 évalué par l'investigateur selon RECIST 1.1
4 test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratifié
27
1.0
0.9
0.8

e
i
0.7
surv
0.6
é de
0.5
it
0.4
abil
b
o
r
0.3
P
0.2
CABOMETYX
0.1
Placebo
0.0
0
6
12
18
24
30
36
42
Nombre de patients à
Mois
risque
CABOMETYX
Placebo

Figure 7 : Courbe de Kaplan Meier de la Survie sans progression (CELESTIAL)
1.0

ion
0.9
CABOMETYX
ss
e
0.8
r
Placebo
0.7
s prog
0.6
an
e s
0.5
i
0.4
surv
0.3
é de
it
0.2
abil
b
0.1
o
r
P
0.0
0
6
12
18
24
30
36
Nombre de patients à
Mois
risque
CABOMETYX
Placebo
L'incidence des traitements anticancéreux systémiques hors radiothérapie et locaux hépatiques non
prévus au protocole (NPACT) et était de 26 % dans le groupe cabozantinib et de 33 % dans le groupe
placebo. Les sujets recevant ces traitements devaient interrompre le traitement de l'étude. Une analyse
exploratoire de l'OS censurant l'utilisation de traitements antitumoraux non prévus au protocole soutient
l'analyse principale : le HR, ajusté sur les facteurs de stratification (selon IxRS), était de 0,66
(IC 95 %: 0,52 ; 0,84; p log rank stratifiée = 0,0005). La durée médiane d'OS estimée par la méthode de
Kaplan-Meier était de 11,1 mois dans le groupe cabozantinib versus 6,9 mois dans le groupe placebo,
28
La qualité de vie non spécifique à la pathologie a été évaluée à l'aide de l'EuroQoL EQ-5D-5L. Un effet
négatif du cabozantinib par rapport au placebo sur le score d'utilité EQ-5D a été observé au cours des
premières semaines de traitement. Les données de qualité de vie disponibles sont limitées après cette
période.
Carcinome thyroïdien différencié (CTD)
Étude contrôlée versus placebo chez des patients adultes ayant reçu un traitement systémique antérieur
et qui sont réfractaires ou non éligibles à l'iode radioactif (COSMIC-311)
La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans l'étude COSMIC-311, un essai
multicentrique randomisé (2:1), en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients adultes
atteints d'un carcinome différencié de la thyroïde localement avancé ou métastatique qui avait progressé
après un ou deux traitements antérieurs ciblant le VEGFR (incluant le lenvatinib ou le sorafénib de façon
non exclusive) et qui étaient réfractaires à l'iode radioactif ou non éligibles. Les patients présentant une
maladie mesurable et une progression radiographique documentée selon les critères RECIST 1.1 par
l'investigateur, pendant ou après un traitement par VEGFR TKI, ont été randomisés (N = 258) pour
recevoir 60 mg de cabozantinib par voie orale une fois par jour (N = 170) ou un placebo (N = 88).
La randomisation a été stratifiée en fonction de l'administration préalable du traitement par lenvatinib
(oui vs non) et l'âge ( 65 ans vs > 65 ans). Les patients éligibles randomisés dans le groupe placebo ont
été autorisés à permuter pour recevoir du cabozantinib après confirmation de la progression de la maladie
par un comité d'évaluation radiologique indépendant en aveugle. Les sujets ont poursuivi le traitement
de l'étude en aveugle tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité
inacceptable. Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression
(Progression Free Survival - PFS) dans la population ITT et le taux de réponse objective (Objective
Response Rate - ORR) chez les 100 premiers patients randomisés, évalués une revue centralisée
indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) selon RECIST 1.1. Des
évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 8 semaines après la randomisation pendant les 12
premiers mois de l'étude, puis toutes les 12 semaines par la suite. La survie globale (Overall Survival -
OS) était un critère d'évaluation supplémentaire.
L'analyse principale de la PFS a inclus 187 patients randomisés, 125 dans le groupe cabozantinib et 62
dans le groupe placebo. Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient généralement
équilibrées entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 66 ans (intervalle 32 - 85 ans), 51
% ayant 65 ans, 13 % ayant 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (70 %), 18 %
des patients étaient asiatiques et 55 % étaient des femmes. Sur le plan histologique, 55 % avaient un
diagnostic confirmé de carcinome papillaire de la thyroïde, 48 % de carcinome folliculaire de la thyroïde
avec 17 % de cellules de Hürthle. Des métastases étaient présentes chez 95 % des patients : pulmonaires
chez 68 %, dans les ganglions lymphatiques chez 67 %, osseuses chez 29 %, pleurales chez 18 % et
hépatiques chez 15 %. Cinq patients n'avaient pas reçu de IRA au préalable en raison d'une inéligibilité,
63 % avaient reçu au préalable du lenvatinib, 60 % avaient reçu au préalable du sorafénib et 23 % avaient
reçu à la fois du sorafénib et du lenvatinib. Le statut de performance ECOG initial était de 0 (48 %) ou
1 (52 %).
La durée médiane du traitement a été de 4,4 mois dans le groupe cabozantinib et de 2,3 mois dans le
groupe placebo.
Les résultats de l'analyse principale (avec une date de clôture de la base au 19 août 2020 et une durée
médiane de suivi de 6,2 mois pour la PFS), et l'analyse actualisée (avec une date de clôture de la base au
08 février 2021 et une durée médiane de suivi de 10,1 mois pour la PFS) sont présentés dans le Tableau 9.
L'essai n'a pas démontré d'amélioration statistiquement significative du taux de réponse objective (ORR)
pour les patients randomisés sous cabozantinib (n=67) par rapport au placebo (n=33) : 15 % contre 0 %.
L'essai a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS (suivi médian de 6,2 mois)
pour les patients randomisés sous cabozantinib (n=125) par rapport au placebo (n=62).
Une analyse actualisée de la PFS et de l'OS (suivi médian de 10,1 mois) a été réalisée incluant 258
patients randomisés, 170 sous cabozantinib et 88 sous placebo.
L'analyse de la survie globale a été limitée par le fait que les patients du groupe placebo présentant une
progression de la maladie confirmée avaient la possibilité de permuter pour recevoir le cabozantinib.
29
Tableau 9 : Résultats d'efficacité (COSMIC-311)

Analyse principale1
Analyse actualisée2
(ITT)
(ITT complète)

CABOMETYX
Placebo
CABOMETYX
Placebo
(n=125)
(n=62)
(n=170)
(n=88)
Survie Sans




Progression (PFS)*
Nombre d'évènements,
31 (25)
43 (69)
62 (36)
69 (78)
(%)
Maladie progressive
25 (20)
41 (66)
50 (29)
65 (74)
Décès
6 (4,8)
2 (3,2)
12 (7,1)
4 (4,5)
PFS médiane (IC à
NE (5,7 ; NE)
1.9 (1,8 ; 3,6)
11.0 (7,4 ; 13,8)
1.9 (1,9 ; 3,7)
95 %) en mois
HR (IC à 96 %) 3
0,22 (0,13 ; 0,36)
0,22 (0,15 ; 0,32)
p4
< 0,0001

Survie Globale

Nombre d'évènements, n
37 (22)
21 (24)
17 (14)
14 (23)
(%)
HR (IC à 95 %) 3
0,54 (0,27 ; 1,11)
0,76 (0,45 ; 1,31)

Analyse principale1
Taux de réponse

objective (ORR)5
CABOMETYX
Placebo

(n=67)
(n=33)
Survie Globale (%)
10 (15)
0 (0)
Réponse complète
0
0
Réponse partielle
10 (15)
0
Maladie stable
46 (69)
14 (42)
Maladie progressive
4 (6)
18 (55)
* L'analyse principale de la PFS comprenait la censure pour les nouveaux traitements anticancéreux. Les résultats pour la PFS
avec et sans censure pour les nouveaux traitements anticancéreux étaient cohérents.
IC, intervalle de confiance ; NE, non évaluable
1 La date limite de l'analyse principale est le 19 août 2020.
2 La date limite de l'analyse actualisée est le 08 février 2021.
3 Estimé par le modèle des risques proportionnels de Cox.
4 Test du log-rank stratifié en fonction d'un traitement antérieur par lenvatinib (oui vs non) et de l'âge ( 65 ans vs > 65 ans)
comme facteurs de stratification (selon les données IXRS).
5 Sur la base des 100 premiers patients inclus dans l'étude avec une durée médiane de suivi de 8,9 mois, n=67 dans le groupe
CABOMETYX et n=33 dans le groupe placebo. L'amélioration de l'ORR n'était pas statistiquement significative.
30
l
va
CABOMETYX
vi
r
u
Placebo
S
ee
r
F
-
n
io
ss
e
r
g
o
r
P
y of
it
abil
b
o
r
P
Nombre de patients à
Mois
risque:
CABOMETYX
Placebo

Population pédiatrique
L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées
avec le cabozantinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement
des tumeurs solides malignes (voir rubrique 4.2. pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Suite à l'administration orale de cabozantinib, les concentrations plasmatiques maximales de
cabozantinib ont été atteintes entre 3 et 4 heures post-dose. Les profils de concentration plasmatique
en fonction du temps affichent un deuxième pic environ 24 heures après l'administration, ce qui semble
indiquer que le cabozantinib pourrait subir une recirculation entéro-hépatique.
L'administration quotidienne répétée de cabozantinib à une dose de 140 mg pendant 19 jours a donné
lieu à une accumulation approximative moyenne de cabozantinib 4 à 5 fois supérieure (basée sur l'ASC)
par rapport à l'administration d'une dose unique ; l'état stable est atteint vers le 15-ème jour.
Un repas riche en graisses a augmenté modérément les valeurs Cmax et ASC (respectivement 41 % et 57
%) par rapport à des conditions de jeûne chez des volontaires sains auxquels une seule dose de
140 mg de cabozantinib avait été administrée par voie orale. On ne dispose d'aucune information quant
à l'effet précis de la nourriture quand elle est prise 1 heure après l'administration de cabozantinib.
La bioéquivalence entre les formulations gélules et comprimés de cabozantinib n'a pu être établie après
administration d'une dose unique de 140 mg chez des sujets sains. Une augmentation de 19 % du Cmax
de la formulation comprimé a été observée comparativement à la formulation en gélule . Une différence
de moins de 10 % dans l'ASC a été observée entre les formulations comprimé et gélule de cabozantinib.
Distribution
Le cabozantinib se lie fortement aux protéines in vitro dans le plasma humain ( 99,7 %). L'analyse
pharmacocinétique de population (PK) montre un volume de distribution du compartiment central (Vc/F)
estimé à 212 L.
31
Population pédiatrique
Les données obtenues à partir d'une simulation réalisée avec le modèle pharmacocinétique développé
chez des sujets sains ainsi que chez des patients adultes avec différents types de cancers, montrent que
chez les patients adolescents âgés de 12 ans et plus, une dose de 40 mg de cabozantinib une fois par jour
pour les patients < 40 kg, ou une dose de 60 mg une fois par jour chez les patients 40 kg, entraîne une
exposition plasmatique similaire à celle atteinte chez les adultes traités par 60 mg de cabozantinib une
fois par jour (voir rubrique 4.2).
32
5.3 Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables non observés au cours des essais cliniques, mais constatés chez l'animal à des
niveaux d'exposition comparables à ceux utilisés pour l'homme et pouvant avoir une implication clinique
sont les suivants :
Chez le rat et le chien, dans des études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 6 mois, les
organes cibles de la toxicité ont été le tractus digestif, la moelle osseuse, les tissus lymphoïdes, le rein,
les glandes surrénales et les tissus de l'appareil reproducteur. La dose sans effet nocif observé (NOAEL)
pour ces résultats était inférieure au niveau de l'exposition clinique humaine à une dose thérapeutique
prévue.
Le cabozantinib n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène lors d'une batterie standard de tests
de génotoxicité. Le potentiel cancérigène du cabozantinib a été évalué chez deux espèces : des souris
transgéniques rasH2 et des rats Sprague-Dawley. Dans l'étude de cancérogénèse de deux ans réalisée
chez le rat, des effets néoplasiques liés au cabozantinib se sont manifestés ; par une augmentation de
l'incidence de phéochromocytomes bénins, seuls ou en association avec des phéochromocytomes
malins/complexes de la médullo-surrénale, observés dans les deux sexes à des niveaux d'exposition bien
inférieurs au niveau d'exposition attendu chez l'homme. La pertinence clinique des lésions néoplasiques
observées chez le rat est incertaine mais susceptible d'être faible. Le cabozantinib n'a pas été cancérigène
dans un modèle murin rasH2 avec un niveau d'exposition légèrement supérieur par rapport à l'exposition
prévue chez l'homme lors du traitement.
Les études de fertilité chez le rat ont mis en évidence une diminution de la fertilité chez les mâles et les
femelles. En outre, une hypospermatogenèse a été observée chez des chiens mâles à des niveaux
d'exposition inférieurs aux niveaux de l'exposition clinique humaine à une dose thérapeutique prévue.
Des études sur le développement embryo-foetal ont été réalisées chez le rat et le lapin. Chez le rat, le
cabozantinib a provoqué une perte post-implantation, un oedème foetal, une fente palatine/labiale, une
aplasie dermique et une queue tordue ou rudimentaire. Chez le lapin, le cabozantinib a produit des
changements des tissus mous foetaux (taille réduite de la rate, lobe pulmonaire moyen petit ou absent) et
une incidence foetale accrue de malformations totales. La NOAEL de la toxicité embryo-foetale et les
résultats tératogènes étaient inférieurs aux niveaux de l'exposition clinique humaine à une dose
thérapeutique prévue.
De jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de plus de 2 ans) auxquels le cabozantinib a
été administré ont présenté une augmentation des globules blancs, une diminution de l'hématopoïèse,
un appareil reproducteur féminin prépubère /immature (sans ouverture vaginale retardée), des anomalies
dentaires, une diminution de la minéralité et de la densité osseuses, une pigmentation du foie et une
hyperplasie lymphoïde des ganglions. Les résultats observés sur l'utérus/les ovaires et la diminution de
l'hématopoïèse se sont révélés transitoires, tandis que les effets sur les paramètres osseux et la
pigmentation hépatique ont été persistants. L'évaluation chez les jeunes rats (comparables à une
population pédiatrique de moins de 2 ans) a montré des effets similaires, avec des signes
supplémentaires dans l'appareil reproducteur masculin (dégénérescence et/ou atrophie des tubules
séminifères dans les testicules, réduction du sperme luminal dans l'épididyme), et avec une sensibilité
accrue à la toxicité du cabozantinib plus élevée à doses comparables
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Comprimé
Cellulose microcristalline
Lactose anhydre
Hydroxypropyl cellulose
Croscarmellose sodique
33
Pelliculage
Hypromellose 2910
Dioxyde de titane
Triacétine
Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation
4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en HDPE avec fermeture sécurité enfant en polypropylène, trois capsules déshydratantes de gel
de silice et un tampon en polyester. Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés.

6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
France

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CABOMETYX 20 mg, comprimé pelliculé
EU/1/16/1136/002
CABOMETYX 40 mg, comprimé pelliculé
EU/1/16/1136/004
CABOMETYX 60 mg, comprimé pelliculé
EU/1/16/1136/006

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT
DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 9 septembre 2016
Date du dernier renouvellement : 21 avril 2021

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
34
35
ANNEXE II

A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
36
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Patheon France
40 Boulevard de Champaret
38300 Bourgoin-Jallieu France
Tjoapack Netherlands B.V.
Nieuwe Donk 9
4879 AC Etten-Leur
Pays-Bas
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelderstrasse 51 ­ 61
D-59320 Ennigerloh
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur
la notice du médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte.

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
37
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
38
A. ÉTIQUETAGE
39
ÉTUI EN CARTON

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CABOMETYX 20 mg, comprimé pelliculé
cabozantinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du (S)-malate de cabozantinib équivalant à 20 mg de cabozantinib
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
40
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
A éliminer conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1136/002
13. NUMÉRO DU LOT, CODES DON ET PRODUIT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
CABOMETYX 20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
41
ÉTUI EN CARTON

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CABOMETYX 40 mg, comprimé pelliculé
cabozantinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du (S)-malate de cabozantinib équivalant à 40 mg de cabozantinib
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
42
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
A éliminer conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1136/004

13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
CABOMETYX 40 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
43
ÉTUI EN CARTON

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CABOMETYX 60 mg, comprimé pelliculé
cabozantinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du (S)-malate de cabozantinib équivalant à 60 mg de cabozantinib
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
44
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
A éliminer conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1136/006
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
CABOMETYX 60 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
45

Etiquette flacon
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CABOMETYX 20 mg, comprimé pelliculé
cabozantinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du (S)-malate de cabozantinib équivalant à 20 mg de cabozantinib
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU
46
SUR LE MARCHÉ
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1136/002
13. NUMÉRO DU LOT, CODES DON ET PRODUIT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
47

Etiquette flacon
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CABOMETYX 40 mg, comprimé pelliculé
cabozantinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du (S)-malate de cabozantinib équivalant à 40 mg de cabozantinib
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose
Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT
ÊTRE CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU
48
SUR LE MARCHÉ
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1136/004

13. NUMÉRO DU LOT, CODES DON ET PRODUIT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS


49

Etiquette flacon
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CABOMETYX 60 mg, comprimé pelliculé
cabozantinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du (S)-malate de cabozantinib équivalant à 60 mg de cabozantinib
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose
Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT
ÊTRE CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU
50
LE MARCHÉ
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1136/006

13. NUMÉRO DU LOT, CODES DON ET PRODUIT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS


51
B. NOTICE
52

CABOMETYX 20 mg comprimés pelliculés
CABOMETYX 40 mg comprimés pelliculés
CABOMETYX 60 mg comprimés pelliculés
cabozantinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que CABOMETYX et dans quels cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CABOMETYX ?
3.
Comment prendre CABOMETYX ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver CABOMETYX ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

1.
Qu'est-ce que CABOMETYX et dans quels cas est-il utilisé ?

Qu'est-ce que CABOMETYX ?
CABOMETYX est un médicament contre le cancer contenant une substance active, le cabozantinib. Il
est utilisé chez l'adulte pour traiter :
- le cancer du rein avancé appelé carcinome à cellules rénales avancé,
- le cancer du foie quand un médicament anticancéreux spécifique (le sorafénib) n'arrête plus la
progression de la maladie.
CABOMETYX est également utilisé pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome
thyroïdien différencié localement avancé ou métastatique, un type de cancer de la glande thyroïde, quand
l'iode radioactif et les autres traitements anticancereux n'arrêtent pas la progression de la maladie.
CABOMETYX peut être administré en association avec le nivolumab contre le cancer à cellules rénales.
Il est important que vous lisiez également la notice du nivolumab. Si vous avez des questions sur ces
médicaments, veuillez consulter votre médecin.
Comment fonctionne CABOMETYX ?
CABOMETYX agit en bloquant l'action de protéines appelées récepteurs à Tyrosines Kinases (RTKs)
qui sont impliquées dans la croissance des cellules et dans le développement de nouveaux vaisseaux
sanguins pour les alimenter. Ces protéines peuvent être présentes en grande quantité dans les cellules
cancéreuses, et en bloquant leur action, ce médicament peut ralentir la vitesse de croissance de la tumeur
et aider à arrêter l'alimentation sanguine dont le cancer a besoin.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CABOMETYX ?
53
-
si vous êtes allergique au cabozantinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6).

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre CABOMETYX si :
-
vous avez une tension artérielle élevée.
-
vous souffrez ou avez souffert d'un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi d'un
vaisseau sanguin) ou d'une déchirure dans la paroi d'un vaisseau sanguin.
-
vous avez des diarrhées.
-
vous avez eu récemment des saignements importants.
-
vous avez subi une intervention chirurgicale au cours du dernier mois (ou si vous devez subir
une intervention chirurgicale), y compris une chirurgie dentaire.
-
vous êtes atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, la maladie de Crohn
ou une colite ulcéreuse, une diverticulite ou une appendicite).
-
vous avez eu récemment un problème de caillots sanguins dans la jambe, un accident
vasculaire cérébral ou une crise cardiaque.
-
vous avez des problèmes de thyroïde. Le fonctionnement de votre thyroïde doit être
vérifié avant de prendre ce médicament et régulièrement pendant le traitement.
Informez votre médecin si vous vous fatiguez plus facilement, si vous êtes plus frileux
que d'autres personnes ou si votre voix devient plus grave pendant que vous prenez ce
médicament. Si votre glande thyroïde ne produit pas suffisamment d'hormones
thyroïdiennes, vous pourrez être traité par un substitut de l'hormone thyroïdienne.
-
vous êtes atteint d'une maladie du foie ou des reins.

Prévenez votre médecin si vous vous trouvez dans l'une des situations décrites ci-dessus.
Vous pourriez avoir besoin d'un traitement pour y remédier ou votre médecin pourra décider de
modifier votre dose de CABOMETYX, ou d'arrêter complètement le traitement. Voir également la
rubrique 4 « Effets indésirables éventuels ».
Vous devez aussi informer votre dentiste que vous prenez ce médicament. Il est important pour votre
santé que vous ayez une bonne hygiène bucco-dentaire pendant le traitement.

Enfants et adolescents
L'utilisation de CABOMETYX n'est pas recommandée chez les enfants ou les adolescents. Les effets
de ce médicament sur les patients de moins de 18 ans ne sont pas connus.

Autres médicaments et CABOMETYX
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre
médicament, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance. En effet, CABOMETYX peut
affecter le mode de fonctionnement d'autres médicaments. De même, certains médicaments peuvent
affecter le mode de fonctionnement de CABOMETYX. Votre médecin sera peut-être amené à
modifier la/les dose(s) qui vous a/ont été prescrite(s). Vous devez informer votre médecin de tous les
médicaments que vous prenez et en particulier si vous prenez les médicaments suivants :
- Médicaments qui traitent les infections fongiques (mycoses), tels que : itraconazole, kétoconazole et
posaconazole.
- Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes (antibiotiques), tels que : érythromycine,
clarithromycine et rifampicine.
- Médicaments anti-allergiques tels que : fexofénadine.
- Médicaments utilisés pour traiter l'angine de poitrine (douleur à la poitrine due à une mauvaise
irrigation du coeur) tel que la ranolazine.
- Médicaments utilisés pour traiter l'épilepsie ou les convulsions, tels que : phénytoïne, carbamazépine
54
- Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), parfois utilisées
pour traiter la dépression ou un état associé à la dépression, tel que l'anxiété.
- Médicaments utilisés pour fluidifier le sang (anticoagulants) tels que la warfarine et le dabigatran
étexilate.
- Médicaments qui traitent l'hypertension ou un autre trouble cardiaque, tels que : aliskiren, ambrisentan,
digoxine, talinolol et tolvaptan.
- Médicaments pour traiter le diabète tels que : saxagliptin et sitagliptin.
- Médicaments utilisés pour traiter la goutte tels que la colchicine.
- Médicaments utilisés pour traiter le VIH ou le SIDA tels que : efavirenz, ritonavir, maraviroc et
emtricitabine.
- Médicaments utilisés pour éviter le rejet d'une greffe (cyclosporine) et médicaments à base de
cyclosporine pour traiter l'arthrite rhumatoïde et le psoriasis.

CABOMETYX avec des aliments
Évitez de consommer des produits contenant du pamplemousse pendant toute la durée du traitement,
ces derniers pouvant augmenter les taux de CABOMETYX dans votre sang.

Grossesse, allaitement et fertilité

Évitez de tomber enceinte ou que votre partenaire tombe enceinte pendant votre traitement par
CABOMETYX. Si vous ou votre partenaire êtes en capacité de procréer, utilisez une méthode de
contraception adéquate pendant le traitement et au moins pendant les 4 mois qui suivent l'arrêt du
traitement. Discutez avec votre médecin des méthodes de contraception appropriées pendant un
traitement par ce médicament (voir aussi la rubrique Autres médicaments et CABOMETYX ci-dessus)
Prévenez votre médecin si vous ou votre partenaire tombez enceinte ou planifiez une grossesse pendant
votre traitement par ce médicament.

Prévenez votre médecin AVANT de prendre ce médicament si vous ou votre partenaire envisagez ou
avez l'intention de concevoir un enfant après la fin de votre traitement. Il est possible que votre fertilité
soit affectée par le traitement par ce médicament.
Les femmes traitées par ce médicament ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins
les 4 mois qui suivent l'arrêt du traitement, le cabozantinib et/ou ses métabolites pouvant être excrétés
dans le lait maternel et être nocifs pour votre enfant.
Si vous prenez ce médicament pendant que vous utilisez des contraceptifs oraux, ces derniers peuvent être
inefficaces. Vous devez également utiliser une méthode de contraception mécanique (par exemple :
préservatif ou diaphragme) pendant votre traitement par ce médicament et au moins pendant les 4 mois
qui suivent l'arrêt du traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Faites preuve de prudence lorsque vous conduisez un véhicule ou utilisez une machine. N'oubliez pas que
le traitement par CABOMETYX peut générer de la fatigue ou de la faiblesse et peut affecter votre habilité
à conduire ou à utiliser des machines.

CABOMETYX contient du lactose
Ce médicament contient du lactose (un type de sucre). Si votre médecin vous a diagnostiqué une
intolérance à certains sucres, consultez-le avant de prendre ce médicament.
55
Comment prendre CABOMETYX ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Vous devez continuer à prendre ce médicament jusqu'à ce que votre médecin décide d'arrêter votre
traitement. Si vous avez des effets indésirables graves, votre médecin pourra décider de modifier votre
dose ou d'arrêter le traitement plus tôt que prévu. Votre médecin vous dira si votre dose doit être
modifiée.
CABOMETYX doit être pris une fois par jour. La dose habituelle est de 60 mg. Votre médecin
déterminera la dose qui vous convient.
Lorsque ce médicament est administré en association avec le nivolumab pour le traitement du
cancer du rein avancé, la dose recommandée de CABOMETYX est de 40 mg une fois par jour.
Vous ne devez pas prendre CABOMETYX avec de la nourriture. Vous ne devez rien manger pendant au
moins 2 heures avant et pendant au moins 1 heure après la prise du médicament. Le comprimé doit être
avalé avec un grand verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être écrasés.
Si vous avez pris plus de CABOMETYX que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de ce médicament que ce qui vous a été prescrit, parlez-en à un médecin ou
rendez-vous immédiatement à l'hôpital avec les comprimés et cette notice.

Si vous oubliez de prendre CABOMETYX
-
Si la prochaine dose est prévue dans les 12 heures ou plus qui suivent la dose oubliée, prenez la
dose oubliée dès que vous vous en rendez compte. Prenez la dose suivante à l'heure habituelle.
-
Si la prochaine dose est prévue dans moins de 12 heures, ne prenez pas la dose que vous avez
oubliée. Prenez la dose suivante à l'heure habituelle.

Si vous arrêtez d'utiliser CABOMETYX
L'arrêt de votre traitement peut arrêter l'effet du médicament. N'arrêtez pas le traitement par ce
médicament à moins d'en avoir discuté avec votre médecin.
Lorsque ce médicament est administré en association avec le nivolumab, vous recevrez d'abord le
nivolumab suivi de CABOMETYX.
Veuillez consulter la notice du nivolumab afin de comprendre l'utilisation de ce médicament. Si vous
avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre
médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Si vous ressentez des effets indésirables, votre
médecin vous demandera peut-être de diminuer la dose de CABOMETYX. Votre médecin peut également
vous prescrire d'autres médicaments pour vous aider à contrôler les effets indésirables.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous notez l'un des effets indésirables suivants ; vous
pourriez avoir besoin d'un traitement médical d'urgence :
· Symptômes incluant des douleurs abdominales, des nausées (mal au coeur), des vomissements,
de la constipation ou de la fièvre. Il peut s'agir de signes d'une perforation gastro-intestinale, un
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· Saignements importants ou incontrôlables, avec des symptômes tels que : vomissement de sang,
selles noires, sang dans les urines, mal de tête, toux avec expectoration de sang.
· Gonflement, douleurs dans les mains et dans les pieds ou essoufflement.
· Plaie qui ne cicatrise pas.
· Spasmes, céphalées, confusion ou difficultés de concentration. Il peut s'agir de signes d'une
maladie appelée syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR). Le SEPR est rare
(il affecte moins d'1 personne sur 1000).
· Sensation de somnolence, de confusion ou de perte de conscience. Cela peut être dû à des
problèmes de foie.
· Douleur de la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, gonflement ou lésions à l'intérieur de la
bouche, engourdissement ou sensation de lourdeur de la mâchoire, ou déchaussement d'une
dent. Il peut s'agir de signes d'une atteinte osseuse de la mâchoire (ostéonécrose).

Autres effets indésirables avec CABOMETYX utilisé seul :

Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10)
· Troubles digestifs, y compris diarrhées, nausées, vomissements, constipation, indigestion et
douleurs abdominales
· Vésicules, douleurs des mains ou de la plante des pieds, éruption ou rougeur de la peau
· Perte d'appétit, perte de poids, modification du goût
· Fatigue, faiblesse, maux de tête, étourdissements/sensation vertigineuse
· Hypertension (pression artérielle élevée)
· Anémie (baisse du nombre de globules rouges dans le sang)
· Taux faible des plaquettes dans le sang
· Rougeur, gonflement ou douleur dans la bouche ou la gorge, difficulté pour parler, enrouement,
toux
· Changements des analyses de sang servant à contrôler l'état général et le fonctionnement de vos
organes (notamment le foie et les reins), faible taux d'électrolytes (comme le magnésium ou le
potassium)
· Essoufflement (souffle court)
· Baisse de l'activité de la thyroïde ; les symptômes peuvent être : fatigue, prise de poids,
constipation, sensation de froid et peau sèche
· Gonflement de vos jambes et de vos bras
· Douleur dans les bras, les mains, les jambes ou les pieds
· Taux faible d'albumine dans le sang

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
· Abcès (amas de pus avec gonflement et inflammation)
· Déshydratation
· Difficulté pour avaler
· Sifflement d'oreille (acouphène)
· Caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins et les poumons
· Faible taux de globules blancs
· Augmentation ou diminution du taux de sucre dans le sang
· Diminution du taux de calcium, sodium et phosphate dans le sang
· Augmentation du taux de potassium dans le sang
· Augmentation du taux de bilirubine dans le sang (pouvant entraîner une jaunisse / une peau ou
des yeux jaunes)
· Augmentation du taux d'amylase dans le sang
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Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter 1 personne sur 100)
· Accident vasculaire cérébral
· Spasmes
· Tension artérielle très élevée
· Diminution de l'écoulement de bile par le foie
· Lésions osseuses de la mâchoire
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)
· Crise cardiaque
· Elargissement et affaiblissement de la paroi d'un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d'un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec CABOMETYX utilisé en association avec le
nivolumab :

Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10)
· Infections des voies respiratoires supérieures
· Fonctionnement de la thyroïde réduit ; les symptômes peuvent inclure fatigue, prise de poids,
constipation, frilosité et sécheresse de la peau
· Fonctionnement de la thyroïde augmenté ; les symptômes peuvent inclure un rythme cardiaque
élevé, transpiration et perte de poids
· Appétit diminué, altération du goût
· Maux de tête, sensations vertigineuses
· Hypertension (pression artérielle élevée)
· Difficulté à parler, enrouement (dysphonie), toux et respiration courte
· Troubles digestifs, incluant diarrhée, nausée, vomissements, indigestion, douleur abdominale et
constipation
· Rougeur, gonflement ou douleur dans la bouche ou la gorge (stomatite)
· Eruption cutanée parfois accompagnée de cloques, démangeaisons, douleurs des mains ou de la
plante des pieds, éruption cutanée ou rougeur de la peau
· Douleur dans les articulations (arthralgie), spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleur
musculaire
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Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
· Infection pulmonaire grave (pneumonie)
· Augmentation dans le sang du nombre de certains globules blancs appelés éosinophiles
· Réaction allergique (incluant réaction anaphylactique)
· Diminution de la sécrétion des hormones produites par les glandes surrénales (glandes situées
au-dessus des reins)
· Déshydratation
· Inflammation des nerfs (provoquant un engourdissement, une faiblesse, des picotements ou une
sensation de brûlure dans les bras et les jambes)
· Sifflement d'oreille (acouphènes)
· Sécheresse des yeux et vision trouble
· Modification du rythme ou de la fréquence cardiaques, fréquence cardiaque élevée
· Caillots de sang dans les vaisseaux sanguins
· Inflammation des poumons (pneumopathie caractérisée par une toux et des difficultés à
respirer), caillots de sang dans les poumons, liquides autour des poumons
· Saignement de nez
· Inflammation du colon (colite), bouche sèche, douleur dans la bouche, inflammation de
l'estomac (gastrite) et hémorroïdes
· Inflammation du foie (hépatite)
· Sécheresse de la peau et démangeaisons sévères
· Alopécie (chute des cheveux et cheveux clairsemés), changement de la couleur des cheveux
· Inflammation des articulations (arthrite)
· Insuffisance rénale (y compris une diminution brutale du fonctionnement des reins)
· Douleur, douleur dans la poitrine

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
· Réactions allergiques liées à la perfusion du médicament nivolumab
· Inflammation de la glande pituitaire située à la base du cerveau (hypophysite), gonflement de la
glande thyroïde (thyroïdite)
· Inflammation temporaire des nerfs entraînant : douleur, faiblesse et paralysie des extrémités
(syndrome de Guillain Barré) ; faiblesse musculaire et fatigue sans atrophie (syndrome
myasthénique)
· Inflammation du cerveau
· Inflammation de l'oeil (qui provoque douleur et rougeur)
· Inflammation du muscle cardiaque
· Inflammation du pancréas (pancréatite), perforation intestinale, sensation de brûlure ou de
douleur dans la langue (glossodynie)
· Maladie de la peau avec des plaques de peau rouge épaissie, souvent avec des squames
argentées (psoriasis)
· Urticaire (éruption cutanée avec démangeaisons)
· Faiblesse musculaire, non causée par l'exercice (myopathie), lésions osseuses de la mâchoire,
déchirure douloureuse ou connexion anormale des tissus de votre corps (fistule)
· Inflammation du rein

Modifications des résultats des tests biologiques
CABOMETYX en association avec le nivolumab peut modifier les résultats des tests biologiques
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· Tests de la fonction hépatique anormaux (taux sanguins des enzymes hépatiques augmentés :
aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase ou phosphatase alcaline ; taux sanguins
augmentés de la bilirubine (produit de dégradation))
· Tests de la fonction rénale anormaux (augmentation des quantités de créatinine dans votre sang)
· Taux de sucre dans le sang élevé (hyperglycémie) ou faible (hypoglycémie)
· Diminution du nombre de globules rouges (qui transportent l'oxygène), de globules blancs (qui
sont importants pour lutter contre les infections) ou de plaquettes (cellules qui aident le sang à
coaguler)
· Augmentation du taux de l'enzyme qui dégrade les graisses et de l'enzyme qui dégrade l'amidon
· Diminution des taux de phosphate
· Augmentation ou diminution des taux de calcium ou de potassium
· Augmentation ou diminution des taux sanguins de magnésium ou de sodium
· Diminution du poids corporel
· Augmentation des taux de triglycérides dans le sang
· Augmentation du taux de cholestérol dans le sang
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuerez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver CABOMETYX ?
Tenez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, ainsi que sur l'étiquette
du flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient CABOMETYX
La substance active est le (S)-malate de cabozantinib.
CABOMETYX 20 mg comprimé pelliculé : chaque comprimé contient du (S)-malate de cabozantinib
équivalent à 20 mg de cabozantinib.
CABOMETYX 40 mg comprimé pelliculé : chaque comprimé contient du (S)-malate de cabozantinib
équivalent à 40 mg de cabozantinib.
CABOMETYX 60 mg comprimé pelliculé : chaque comprimé contient du (S)-malate de cabozantinib
équivalent à 60 mg de cabozantinib.
Les autres composants sont :
-Comprimé : cellulose microcristalline, lactose anhydre, hydroxypropyl cellulose, croscarmellose
sodique, dioxyde de silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, (pour le lactose, voir la
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Comment se présente CABOMETYX et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de CABOMETYX 20 mg sont des comprimés pelliculés jaunes, ronds, non sécables,
portant l'inscription XL d'un côté et 20 de l'autre.
Les comprimés de CABOMETYX 40 mg sont des comprimés pelliculés jaunes, triangulaires, non
sécables, portant l'inscription XL d'un côté et 40 de l'autre.
Les comprimés de CABOMETYX 60 mg sont des comprimés pelliculés jaunes, ovales, non sécables,
portant l'inscription XL d'un côté et 60 de l'autre.
CABOMETYX est conditionné dans des étuis en carton contenant un flacon en plastique de 30
comprimés pelliculés.
Le flacon contient 3 capsules déshydratantes de gel de silice. Conserver les capsules déshydratantes dans
le flacon et ne pas les avaler.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
France

Fabricant
Patheon France
40 Boulevard de Champaret
38300 Bourgoin Jallieu
France
Tjoapack Netherlands B.V.
Nieuwe Donk 9
4879 AC Etten-Leur
Pays-Bas
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelderstrasse 51 ­ 61
D-59320 Ennigerloh
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien,
Luxembourg/Luxemburg
Italia
Ipsen NV
Ipsen SpA
België /Belgique/Belgien
Tel: + 39 02 39 22 41
Tél/Tel: + 32 9 243 96 00



Latvija
PharmaSwiss EOOD
Ipsen Pharma representative office
.: +359 2 8952 110
Tel: +371 67622233


Ceská republika
Lietuva
Ipsen Pharma, s.r.o.
Ipsen Pharma SAS Lietuvos filialas
61
Tel. +370 700 33305


Danmark, Norge, Suomi/Finland, Sverige, Ísland
Magyarország
Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB
IPSEN Pharma Hungary Kft.
Sverige/Ruotsi/Svíþjóð
Tel.: +36 1 -555 5930
Tlf/Puh/Tel/Sími: +46 8 451 60 00



Deutschland, Österreich
Nederland
Ipsen Pharma GmbH
Ipsen Farmaceutica B.V.
Deutschland
Tel: + 31 (0) 23 554 1600
Tel.: +49 89 2620 432 89


Eesti
Polska
Centralpharma Communications OÜ
Ipsen Poland Sp. z o.o.
Tel: +372 60 15 540
Tel.: + 48 22 653 68 00


, , Malta
Portugal
Ipsen E
Ipsen Portugal - Produtos Farmacêuticos S.A.
Tel: + 351 21 412 3550
: + 30 210 984 3324

España
România
Ipsen Pharma, S.A.U.
Ipsen Pharma România SRL
Tel: + 34 936 858 100
Tel: + 40 21 231 27 20


France
Slovenija
Ipsen Pharma
PharmaSwiss d.o.o.
Tél: + 33 1 58 33 50 00
Tel: + 386 1 236 47 00

Hrvatska
Slovenská republika
PharmaSwiss d.o.o.
Ipsen Pharma, organizacná zlozka
Tel: +385 1 6311 833
Tel: + 420 242 481 821

Ireland, United Kingdom (Northern Ireland)
Ipsen Pharmaceuticals Limited
Tel: + 44 (0)1753 62 77 77

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence Européenne
du Médicament : http://www.ema.europa.eu

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