Brineura 150 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Brineura 150 mg solution pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon de Brineura contient 150 mg de cerliponase alfa* dans 5 ml de solution.
Chaque ml de solution pour perfusion contient 30 mg de cerliponase alfa.
*Produite dans des cellules d'ovaires d'hamster chinois.
Excipient à effet notoire :
Chaque flacon contient 17,4 mg de sodium dans 5 ml de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour perfusion.
Solution claire à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle, qui peut parfois contenir de fines
fibres translucides ou des particules opaques.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Brineura est indiqué pour le traitement de la céroïde lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2),
également appelée déficit en tripeptidyl peptidase-1 (TPP1).

4.2 Posologie et mode d'administration
Brineura ne peut être administré que dans un établissement de santé par un professionnel de santé
formé qui maitrise l'administration intracérébroventriculaire.
Posologie

La dose recommandée est de 300 mg de cerliponase alfa administrée une semaine sur deux par
perfusion intracérébroventriculaire.
Chez les patients de moins de 2 ans des doses plus faibles sont recommandées, voir la rubrique
population pédiatrique.
Le traitement préalable des patients par des antihistaminiques accompagnés ou non d'antipyrétiques
est recommandé 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion.
estimer si les bénéfices l'emportent sur les éventuels risques chez chaque patient.
Ajustements posologiques
Il peut s'avérer nécessaire d'envisager des ajustements posologiques chez les patients qui ne tolèrent
pas la perfusion. La dose peut être réduite de 50 % et/ou le débit de la perfusion ralenti.
Si la perfusion est interrompue en raison d'une réaction d'hypersensibilité, elle doit être reprise à un
débit de perfusion correspondant à environ la moitié du débit de perfusion initial ayant entrainé la
réaction d'hypersensibilité.
La perfusion doit être interrompue et/ou le débit de la perfusion réduit chez les patients qui, selon
l'avis du médecin prescripteur, présentent une possible augmentation de la pression intracrânienne
pendant la perfusion d'après des symptômes tels que maux de tête, nausées, vomissements ou
altération de l'état mental. Ces précautions sont particulièrement importantes chez les patients de
moins de 3 ans.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Brineura chez les enfants âgés de moins de 3 ans n'ont pas encore été
établies. Il existe des données limitées chez les enfants âgés de 2 ans et il n'existe pas de données
cliniques chez les enfants âgés de moins de 2 ans (voir rubrique 5.1). La posologie proposée chez les
enfants âgés de moins de 2 ans a été estimée d'après la masse cérébrale.
Dans des études cliniques, le traitement par Brineura a été initié chez des enfants de 2 à 8 ans. Il existe
des données limitées chez les patients âgés de plus de 8 ans. Le traitement doit être fondé sur les
risques et les bénéfices évalués par le médecin pour chaque patient.
La posologie sélectionnée pour les patients est fonction de l'âge au moment du traitement et doit être
ajustée en conséquence (voir Tableau 1). Chez les patients de moins de 3 ans, la dose recommandée
est déterminée selon la posologie utilisée dans l'étude clinique 190-203 en cours (voir rubrique 5.1).

Tableau 1 : Dose et volume de Brineura

Tranche d'âge
Dose totale administrée une
Volume de la solution de
semaine sur deux
Brineura
(mg)
(ml)*
de la naissance à < 6 mois
100
3,3
6 mois à < 1 an
150
5
1 an à < 2 ans
200 (les 4 premières doses)
6,7 (les 4 premières doses)
300 (les doses suivantes)
10 (les doses suivantes)
2 ans et plus
300
10

Mode d'administration
Voie intracérébroventriculaire.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Il faut respecter des techniques aseptiques strictes pendant la préparation et l'administration.
Brineura et la solution de rinçage doivent être administrés par voie intracérébroventriculaire
uniquement. Chaque flacon de Brineura et de solution de rinçage est destiné à un usage unique
exclusivement.
d'un réservoir implantés par voie chirurgicale (dispositif d'accès intracérébroventriculaire). Le
dispositif d'accès intracérébroventriculaire doit être implanté avant la première perfusion. Le dispositif
d'accès intracérébroventriculaire implanté doit permettre l'accès aux ventricules cérébraux pour
l'administration thérapeutique.
Après la perfusion de Brineura, la quantité de solution de rinçage calculée doit être utilisée pour rincer
les éléments de la perfusion, dont le dispositif d'accès intracérébroventriculaire, de manière à ce que
l'intégralité du médicament soit administrée et afin de maintenir la perméabilité du dispositif d'accès
intracérébroventriculaire (voir rubrique 6.6). Les flacons de Brineura et de solution de rinçage doivent
être décongelés avant l'administration. Le débit de perfusion du médicament et de la solution de
rinçage est de 2,5 ml/heure. La durée totale de perfusion, incluant le médicament et la solution de
rinçage nécessaire, est d'environ 2 à 4,5 heures, en fonction de la dose et du volume administrés.
Perfusion par voie intracérébroventriculaire de Brineura
Administrer Brineura
avant la solution de rinçage.
1.
Étiqueter la ligne de perfusion comme suit : « perfusion par voie intracérébroventriculaire
uniquement ».
2.
Fixer la seringue contenant Brineura au prolongateur, s'il est utilisé, sinon connecter la
seringue au set de perfusion. Le set de perfusion peut être doté d'un filtre en ligne de
0,2 µm. Voir la Figure 1.
3.
Amorcer les composants de la perfusion avec Brineura.
4.
Inspecter le cuir chevelu pour déceler des signes de fuite ou de dysfonctionnement du
dispositif d'accès intracérébroventriculaire et d'éventuelles infections. Ne pas administrer
Brineura en cas de signes et de symptômes aigus de fuite du dispositif d'accès
intracérébroventriculaire, de dysfonctionnement du dispositif ou d'infection liée au
dispositif (voir rubriques 4.3 et 4.4).
5.
Préparer le cuir chevelu pour la perfusion par voie intracérébroventriculaire dans des
conditions stériles selon les normes de soins de l'établissement.
6.
Introduire le raccord aiguille dans le dispositif d'accès intracérébroventriculaire.
7.
Connecter une autre seringue stérile vide (ne doit pas dépasser 3 ml) au raccord aiguille.
Aspirer de 0,5 ml à 1 ml de LCR pour vérifier la perméabilité du dispositif d'accès
intracérébroventriculaire.
·
Ne pas réintroduire le LCR dans le dispositif d'accès
intracérébroventriculaire. Des échantillons de LCR doivent être régulièrement
consacrés à la surveillance des infections (voir rubrique 4.4).
8.
Fixer le set de perfusion au raccord aiguille (voir la Figure 1).
·
Sécuriser les composants selon les normes de soins de l'établissement.
9.
Placer la seringue contenant Brineura dans le pousse-seringue et programmer la pompe
pour délivrer un débit de perfusion de 2,5 ml par heure.
·
Programmer l'alarme de la pompe afin qu'elle se déclenche en fonction des
réglages les plus sensibles des limites de pression, débit et volume. Consulter le
mode d'emploi du fabricant du pousse-seringue pour plus de précisions.
·
Ne pas administrer en bolus ou manuellement.
10. Commencer la perfusion de Brineura à un débit de 2,5 ml par heure.
11. Inspecter régulièrement le système de perfusion pendant la perfusion pour déceler des
signes de fuite ou de dysfonctionnement du dispositif.
12. Vérifier que la seringue « Brineura » dans le pousse-seringue est vide après la fin de la
perfusion. Détacher et retirer la seringue vide de la pompe et la débrancher de la tubulure.
Jeter la seringue vide conformément à la réglementation en vigueur.
Prolongateur
Set de perfusion muni
d'un filtre de 0,2 micron
en ligne
PERFUSION par voie intracérébroventriculaire UNIQUEMENT
Raccord aiguille
Seringue
Réservoir
Cathéter
Dispositif d'accès
intracérébroventriculaire
Pousse-seringue

Figure 1 : Mise en place du système de perfusion
Perfusion par voie intracérébroventriculaire de la solution de rinçage
Administrer la solution de rinçage fournie
après la fin de la perfusion de Brineura.
1.
Fixer la seringue contenant le volume de la solution de rinçage calculé aux composants de
la perfusion (voir rubrique 6.6).
2.
Placer la seringue contenant la solution de rinçage dans le pousse-seringue et programmer
la pompe pour délivrer un débit de perfusion de 2,5 ml par heure.
·
Programmer l'alarme de la pompe afin qu'elle se déclenche en fonction des
réglages les plus sensibles des limites de pression, débit et volume. Consulter le
mode d'emploi du fabricant du pousse-seringue pour plus de précisions.
·
Ne pas administrer en bolus ou manuellement.
3.
Commencer la perfusion de la solution de rinçage à un débit de 2,5 ml par heure.
4.
Inspecter régulièrement les composants de la perfusion pendant la perfusion pour déceler
des signes de fuite ou de dysfonctionnement du dispositif.
5.
Vérifier que la seringue « solution de rinçage » dans le pousse-seringue est vide après la
fin de la perfusion. Détacher et retirer la seringue vide de la pompe et la débrancher de la
ligne de perfusion.
6.
Retirer le raccord aiguille. Appliquer une légère pression et un bandage sur le point de
perfusion selon les normes de soins de l'établissement.
7.
Éliminer les composants de la perfusion, les aiguilles, les solutions inutilisées et autres
déchets conformément à la réglementation en vigueur.
Voir la rubrique 6.6 pour les instructions de préparation de Brineura et de la solution de rinçage avant
l'administration.

4.3 Contre-indications
Réaction anaphylactique menaçant le pronostic vital, à la substance active ou à l'un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1, en cas d'échec de la ré-administration (voir rubrique 4.4).
Patients atteints de CLN2 ayant des dérivations ventriculo-péritonéales.
Brineura ne doit pas être administré aussi longtemps qu'il existe des signes aigus de fuites du
dispositif d'accès intracérébroventriculaire, de dysfonctionnement du dispositif ou d'infection liée au
dispositif (voir rubriques 4.2 et 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Brineura doit être administré en utilisant une technique aseptique afin de réduire le risque d'infection.
Des infections liées au dispositif d'accès intracérébroventriculaire, incluant des cas d'infection
subclinique et de méningite, ont été observées chez les patients traités par Brineura (voir rubrique 4.8).
La méningite peut se manifester par les symptômes suivants : fièvre, céphalée, raideur de la nuque,
sensibilité à la lumière, nausées, vomissements et modifications de l'état mental. Des échantillons de
LCR doivent être régulièrement envoyés pour analyse en vue de détecter des infections subcliniques
liées au dispositif. Lors des études cliniques, des antibiotiques ont été administrés, le dispositif d'accès
intracérébroventriculaire a été remplacé et le traitement par Brineura a été poursuivi.
Avant chaque perfusion, les professionnels de santé doivent examiner le cuir chevelu pour vérifier
l'intégrité de la peau et s'assurer que le dispositif d'accès intracérébroventriculaire n'est pas
compromis. Les signes fréquents de fuite du dispositif et de dysfonctionnement du dispositif incluent :
gonflement, érythème du cuir chevelu, extravasation des liquides ou dilatation du cuir chevelu autour
ou au-dessus du dispositif d'accès intracérébroventriculaire. Toutefois, ces signes peuvent également
survenir dans le contexte d'infections liées au dispositif.
Un examen du site de perfusion et une vérification de la perméabilité doivent être réalisés afin de
détecter des fuites et/ou un dysfonctionnement du dispositif d'accès intracérébroventriculaire avant le
début de la perfusion de Brineura (voir rubriques 4.2 et 4.3). Les signes et symptômes des infections
liées au dispositif peuvent ne pas être manifestes. Par conséquent, des échantillons de LCR doivent
être régulièrement envoyés pour analyse en vue de détecter des infections subcliniques liées au
dispositif. Il peut s'avérer nécessaire de consulter un neurochirurgien pour confirmer l'intégrité du
dispositif. Le traitement par Brineura doit être interrompu en cas de dysfonctionnement du dispositif et
il peut s'avérer nécessaire de remplacer le dispositif d'accès avant de réaliser les perfusions suivantes.
Après une période d'utilisation prolongée, le matériau du réservoir du dispositif d'accès
intracérébroventriculaire se dégrade, conformément aux résultats préliminaires des tests sur paillasse
et comme cela a été observé lors d'essais cliniques après environ 4 années d'utilisation. Dans deux cas
cliniques, les dispositifs d'accès intracérébroventriculaire n'ont montré aucun signe de
dysfonctionnement au moment de la perfusion. Cependant, une dégradation matérielle a été constatée
sur les dispositifs après retrait, ce qui concorde avec les données des tests sur paillasse des dispositifs
d'accès intracérébroventriculaire. Les dispositifs d'accès ont été remplacés et les patients ont repris le
traitement par Brineura. Un remplacement du dispositif d'accès doit être envisagé avant d'atteindre
4 ans d'administration courante de Brineura ; cependant, il faut toujours s'assurer que le dispositif
d'accès intracérébroventriculaire est utilisé conformément aux dispositions du fabricant du dispositif
médical concerné.
En cas de complications liées au dispositif d'accès intracérébroventriculaire, consulter le mode
d'emploi du fabricant pour de plus amples instructions.
La prudence est requise chez les patients à risque de complications liées à l'administration du
médicament par voie intracérébroventriculaire, notamment les patients ayant une hydrocéphalie non
communicante.
Surveillance clinique et biologique
Les signes vitaux doivent être surveillés avant le début la perfusion, de manière régulière pendant et
après la perfusion dans un établissement de santé. À la fin de la perfusion, l'état du patient doit être
évalué sur le plan clinique et une surveillance peut s'avérer nécessaire pendant des périodes plus
longues selon le tableau clinique, en particulier chez les patients de moins de 3 ans.
patients ayant des antécédents de bradycardie, de trouble de la conduction ou atteints d'une
cardiopathie structurelle, car certains patients atteints de CLN2 peuvent développer des troubles de la
conduction ou des pathologies cardiaques. Chez les patients ayant une fonction cardiaque normale, des
évaluations régulières par un ECG à 12 dérivations doivent être réalisées tous les 6 mois.
Des échantillons de LCR doivent être régulièrement envoyés pour analyse en vue de détecter des
infections subcliniques liées au dispositif (voir rubrique 4.2).Réactions anaphylactiques
Des réactions anaphylactiques ont été rapportées lors de l'utilisation de Brineura. Par mesure de
précaution, un soutien médical adapté doit être à disposition lors de l'administration de Brineura. En
cas de réaction anaphylactique, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion et de
commencer un traitement médical adéquat. Surveiller attentivement le patient pendant et après la
perfusion. En cas d'anaphylaxie, la prudence est recommandée lors de la ré-administration.
Teneur en sodium et en potassium
Ce médicament contient 17,4 mg de sodium par flacon de Brineura et de solution de rinçage, ce qui
équivaut à 0,87 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de
sodium par adulte.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par flacon, c.-à.-d. qu'il est
essentiellement « sans potassium ».
Population pédiatrique
Aucun patient présentant une progression de la maladie à un stade avancé à l'initiation du traitement
n'était inclus dans les essais cliniques et il n'existe pas de données cliniques chez les enfants < 2 ans.
L'intégrité de la barrière hémato-encéphalique peut être réduite chez les patients atteints de CLN2 à un
stade avancé et chez les nouveau-nés. Les effets de l'éventuelle augmentation de l'exposition
périphérique au médicament sont inconnus.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. La cerliponase alfa est une protéine humaine recombinante
et son exposition systémique est limitée en raison de l'administration par voie
intracérébroventriculaire. Par conséquent, la survenue d'interactions entre la cerliponase alfa et les
médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 est peu probable.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la cerliponase alfa chez la femme enceinte. Aucune étude
sur la toxicité de la cerliponase alfa sur la reproduction n'a été effectuée chez l'animal. On ne sait pas
si la cerliponase alfa peut nuire au foetus lorsqu'elle est administrée chez la femme enceinte ou si elle
peut avoir un effet sur la capacité de reproduction. Brineura ne doit être administré pendant la
grossesse qu'en cas de nécessité établie.
Allaitement
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la cerliponase alfa/ses métabolites dans le lait
maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être
interrompu pendant le traitement par Brineura.
Fertilité


4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude des effets de la cerliponase alfa sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines n'a été réalisée.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été évalués chez 24 patients atteints de CLN2
ayant reçu au moins une dose de Brineura dans le cadre d'études cliniques sur une période allant
jusqu'à 141 semaines ou ont été rapportés après la mise sur le marché. Les effets indésirables les plus
fréquents (> 20 %) observés pendant les essais cliniques sur Brineura comprennent : fièvre,
protéinorachie faible, anomalies de l'ECG, vomissements, infections des voies respiratoires
supérieures et hypersensibilité. Aucun patient n'a arrêté son traitement en raison d'événements
indésirables.
Liste classée des effets indésirables
Les effets indésirables observés sont listés ci-dessous, par classe de systèmes d'organes et par
fréquence, selon la convention MedDRA relative aux fréquences qui est définie comme suit : très
fréquent (1/10), fréquent (1/100, <1/10), peu fréquent (1/1 000, <1/100), rare (1/10 000,
<1/1 000), très rare (<1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables avec Brineura

MedDRA
MedDRA
Fréquence
Classe de systèmes d'organes
Terme préférentiel
Infections et infestations
Infection des voies respiratoires
Très fréquent
supérieures
Conjonctivite
Fréquent
Infection liée au dispositif a
Fréquent
Méningite
Fréquence
indéterminée
Affections du système immunitaire Hypersensibilité
Très fréquent
Réaction anaphylactique
Fréquent
Affections psychiatriques
Irritabilité
Très fréquent
Affections du système nerveux
Manifestations convulsivesb
Très fréquent
Céphalées
Très fréquent
Pléiocytose dans le LCR
Très fréquent
Syndrome de la tête tombante
Fréquent
Affections cardiaques
Bradycardie
Fréquent
Affections gastro-intestinales
Vomissements
Très fréquent
Douleurs abdominales
Fréquent
Cloques sur la muqueuse buccale
Fréquent
Cloques sur la langue
Fréquent
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Affections de la peau et du tissu
Rash
Fréquent
sous-cutané
Urticaire
Fréquent
Troubles généraux et anomalies au
Pyrexiec
Très fréquent
site d'administration
Sensation de nervosité
Fréquent
Douleur
Fréquent
Investigations
Protéinorachie augmentée
Très fréquent
Anomalies de l'ECG
Très fréquent
MedDRA
MedDRA
Fréquence
Classe de systèmes d'organes
Terme préférentiel
Protéinorachie diminuée
Très fréquent
Problème lié au produit
Problème lié au dispositif :
Fuite du dispositif
Fréquent
Occlusion du dispositifd
Fréquent
Déplacement du dispositife
Fréquence
indéterminée
Problème lié à l'aiguillef
Très fréquent
a Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis.
b Crise convulsive atonique, convulsion clonique, chutes brusques par dérobement des jambes,
épilepsie, crise tonico-clonique généralisée, épilepsie myoclonique, crise convulsive partielle, petit
mal épileptique, convulsion, crises épileptiques en cluster et état de mal épileptique.
c La pyrexie comprend les termes préférentiels combinés « Fièvre » et « Température augmentée ».
d Obstruction de l'écoulement du cathéter
e Le déplacement du dispositif n'est pas survenu dans les essais cliniques.
f Délogement de l'aiguille de perfusion
Description d'effets indésirables particuliers

Convulsions
Les convulsions sont une manifestation courante de la CLN2 et sont attendues au sein de cette
population. Au total, 23 (96 %) des patients ayant reçu la cerliponase alfa ont présenté un évènement
relevant du groupement de termes « convulsions » selon la requête standardisée MedDRA. Les
manifestations convulsives les plus fréquemment rapportés incluaient les convulsions, l'épilepsie et la
crise tonico-clonique généralisée. Le total des manifestations convulsives ayant une relation
temporelle avec l'administration de la cerliponase alfa était de 17 % et celles-ci étaient légères à
modérées, de grade 1 à 2 en sévérité. Au total, 6 % de l'ensemble des manifestations convulsives ont
été considérés comme étant liés à la cerliponase alfa et variaient de léger à sévère, de grade 1 à 4 selon
les critères CTCAE. Les convulsions se sont résolues avec un traitement anticonvulsivant standard, et
n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement par Brineura.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 14 des 24 patients (58 %) traités par Brineura.
Des réactions d'hypersensibilité sévères (de grade 3 selon les critères communs de terminologie pour
les événements indésirables CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events]) sont
survenues chez trois patients et aucun patient n'a arrêté le traitement. Les manifestations les plus
fréquentes incluaient : pyrexie accompagnée de vomissements, d'une pléiocytose ou d'une irritabilité,
qui n'étaient pas compatibles avec une hypersensibilité classique à médiation immunitaire. Ces effets
indésirables ont été observés pendant ou dans les 24 heures suivant la fin de la perfusion de Brineura
et n'ont pas interféré avec le traitement. Les symptômes ont disparu avec le temps ou avec
l'administration d'antipyrétiques, d'antihistaminiques et/ou de glucocorticoïdes.
Immunogénicité
Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés dans le sérum et le LCR chez 79 % et 21 %,
respectivement, des patients traités par la cerliponase alfa pendant une période allant jusqu'à
107 semaines. Des anticorps neutralisants (NAb) spécifiques du médicament, capables d'inhiber la
capture cellulaire médiée par le récepteur de la cerliponase alfa, n'ont pas été détectés dans le LCR.
Aucune association n'a été établie entre les titres d'AAM dans le sérum ou le LCR et l'incidence ou la
sévérité de l'hypersensibilité. Les patients ayant présenté des évènements indésirables
d'hypersensibilité modérée ont été testés pour la présence d'IgE spécifiques du médicament et les
résultats étaient négatifs. Aucune corrélation n'a été établie entre des titres d'AAM élevés et une
baisse des paramètres permettant de mesurer l'efficacité. Aucun effet apparent des AAM présents dans
le sérum ou le LCR sur les paramètres pharmacocinétiques dans le plasma ou le LCR, respectivement,
n'ont été mis en évidence.

Une étude clinique permettant d'obtenir des données chez deux patients âgés de 2 ans traités par
Brineura à la dose de 300 mg une semaine sur deux est en cours (voir rubrique 5.1). Les deux patients
ont reçu 8 perfusions et le profil de sécurité global de Brineura chez ces jeunes patients semble
correspondre au profil de sécurité observé chez les enfants plus âgés. Actuellement, il n'existe pas
d'expérience clinique concernant Brineura chez les patients âgés de moins de 2 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Aucune information n'est disponible.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme, enzymes,
code ATC : {A16AB17}.

Mécanisme d'action
La cerliponase alfa est une forme recombinante de la tripeptidyl peptidase-1 humaine (rhTPP1). La
cerliponase alfa est une proenzyme protéolytique inactive (zymogène) qui est activée dans le
lysosome. La cerliponase alfa est capturée par les cellules cibles puis transloquée vers les lysosomes
par le biais du récepteur au mannose-6-phosphate indépendant des cations (CI-MPR, également appelé
récepteur M6P/IGF2). Le profil de glycosylation de la cerliponase alfa entraîne une capture cellulaire
constante et le ciblage lysosomal pour l'activation.
L'enzyme protéolytique activée (rhTPP1) clive les tripeptides à partir de l'extrémité N terminale de la
protéine cible sans spécificité de substrat connue. Des taux insuffisants de TPP1 provoquent la CLN2,
ce qui entraîne une neurodégénérescence, la perte de la fonction neurologique et le décès durant
l'enfance.
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité et l'efficacité de Brineura ont été évaluées dans une étude clinique ouverte et en escalade
de dose 190-201 et une étude d'extension à long terme en cours 190-202 chez des patients atteints de
CLN2 par rapport à des patients non traités atteints de CLN2 issus d'une base de données sur l'histoire
naturelle (groupe témoin de l'histoire naturelle). Ces études utilisent les domaines de motricité et de
langage mesurés à partir d'une échelle d'évaluation clinique spécifique à la maladie (voir le Tableau 3)
pour évaluer la progression de la maladie. Chaque domaine comprend des scores de 3 (capacité
presque intacte) à 0 (altération profonde), pour un score maximal possible de 6, avec une perte de
points selon des événements marquants de perte des fonctions de marche et de langage atteintes
auparavant.

Tableau 3 : Échelle d'évaluation clinique de la CLN2

Domaine Score
Classification
Motricité
3
Démarche normale. Pas d'ataxie importante, pas de chute pathologique.
2
Démarche indépendante, définie comme la capacité de marcher
10 pas sans appui. A une instabilité évidente et peut parfois chuter.
1
A besoin d'une aide pour marcher ou peut uniquement ramper.
0
Ne peut plus marcher ou ramper.
Langage
3
Langage apparemment normal. Intelligible et adapté à l'âge. Aucun déclin
observé.
Le langage est devenu manifestement anormal : certains mots sont
intelligibles, peut faire des phrases courtes pour communiquer des
2
concepts, des demandes ou des besoins. Ce score indique un déclin
par rapport aux capacités antérieures (par rapport à la capacité
maximale individuelle atteinte par l'enfant).
1
Difficilement compréhensible. Quelques mots sont intelligibles.
0
Pas de mots intelligibles ou vocalisations.
Un total de 24 patients, âgés de 3 à 8 ans, ont été traités par Brineura à la dose de 300 mg une semaine
sur deux. Dans l'étude 190-201, 23 patients ont été traités pendant 48 semaines (1 patient s'est retiré
de l'étude après la semaine 1 en raison de son incapacité à poursuivre les procédures de l'étude). Le
score moyen initial de la CLN2 était de 3,5 (écart-type [ET] 1,20) avec des valeurs extrêmes de 1 à 6 ;
aucun patient ayant une progression de la maladie à un stade avancé n'a été étudié (critère
d'inclusion : progression légère à modérée de la CLN2). L'ensemble des 23 patients ont terminé
l'étude 190-201 et ont poursuivi l'étude d'extension 190-202 en cours dans laquelle ils ont été traités
par Brineura une semaine sur deux à la dose de 300 mg pendant une durée maximale de 124 semaines.
Les résultats des études 190-201 et 190-202 ont été comparés avec ceux d'un groupe témoin de
l'histoire naturelle qui incluait patients ayant satisfait aux critères d'inclusion des études 190-201 et
190-202. Les résultats obtenus au sein de ce groupe témoin de l'histoire naturelle indiquent que la
CLN2 est une maladie neurodégénérative progressant rapidement qui présente un déclin prévisible des
fonctions motrices et du langage avec un taux moyen estimé de perte de 2 points du score de la CLN2
par 48 semaines.
Les effets du traitement chez les patients recevant Brineura ont été évalués à l'aide de l'échelle
d'évaluation clinique de la CLN2 et les résultats ont été comparés aux 2 points de perte prévue après
48 semaines dans le groupe témoin de l'histoire naturelle. Dans l'étude 190-201, 20 patients sur les 23
(87 %) recevant Brineura pendant 48 semaines n'ont pas obtenu la perte irréversible de 2 points
comme cela a été observé au sein de la population de patients non traités (p = 0,0002, test binomial
supposant p0 = 0,50). Un total de 15 patients sur 23 (65 %) n'ont pas globalement perdu de points au
score de la CLN2, indépendamment du score initial, et 2 de ces 15 patients ont augmenté leur score
d'un point pendant la période de traitement. Cinq patients ont perdu un seul point et 3 patients ont
perdu 2 points.
deux à 300 mg était de 0,40 points après 48 semaines. Les résultats de l'étude sont statistiquement
significatifs (p < 0,0001) par comparaison au taux prévu de déclin selon l'évolution naturelle (voir le
Tableau 4). Les effets du traitement observés ont été considérés pertinents sur le plan clinique à la
lumière de l'histoire naturelle de la CLN2 non traitée.
Tableau 4 : Échelle d'évaluation clinique de la CLN2 combinant motricité et langage de 0 à
6 points : Taux de déclin en 48 semaines (population en intention de traiter (IdT)

Taux de déclin
Globalement (n = 23)
(points/48 semaines)a
Valeur pb
Moyenne (ET)
0,40 (0,809)c
< 0,0001
Médiane
0,00
Min, Max
-0,88 ; 2,02
Limites de l'IC à 95 %
0,05 - 0,75
a Taux de déclin chez le patient après 48 semaines : (score initial de la CLN2 - dernier score de la
CLN2)/(temps écoulé en unités de 48 semaines)
b La valeur p est basée sur un test t à 1 échantillon comparant le taux de déclin à la valeur de 2.
c Une estimation positive indique un déclin clinique ; une estimation négative indique une amélioration
clinique.
Dans l'étude 190-202 (en date du 03 juin 2016) en cours, le taux de déclin chez les patients traités par
Brineura par rapport au groupe témoin de l'histoire naturelle (N = 42 patients) continue d'indiquer la
durabilité des effets du traitement (voir la Figure 2).

Figure 2: Variation moyenne du score de la CLN2 depuis le début de l'étude
(groupe témoin de l'histoire naturelle versus patients traités par Brineura, 300 mg toutes les
deux semaines)
e
u
i
s l
d
ep
C
L
N2
a
s l
an
Études cliniques
l
'
é
t
u
de
i
o
n
d
de
Histoire naturelle
i
at but
Var dé
Semaine


Les barres verticales représentent l'écart-type de la moyenne
Trait continu : études cliniques 190-201 et 190-202
Traits pointillés : groupe témoin de l'histoire naturelle de l'étude 190-901
Les scores de vision et de crises de convulsions restent stables lorsqu'ils sont associés au score de la
CLN2 (domaines de motricité et du language). Les mesures de volumétrie par IRM montrent une
atténuation du taux de perte.

Il est important d'initier le traitement le plus tôt possible chez les enfants, même si les patients de
moins de 3 ans n'ont pas été inclus dans l'étude pivot.
L'étude 190-203 est une étude clinique ouverte en cours visant à évaluer la sécurité et l'efficacité chez
les patients de la naissance à l'âge de 18 ans. La posologie a été déterminée en fonction de l'analyse
des différences dans les valeurs de masses cérébrales chez les enfants de moins de 3 ans. Les résultats
de sécurité obtenus jusqu'à présent chez les patients plus jeunes semblent concorder avec le profil de
sécurité observés chez les enfants plus âgés. Il n'existe pas à ce jour d'expérience clinique de Brineura
chez les enfants de moins de 2 ans (voir rubrique 4.8).
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Brineura dans un ou plusieurs sous-groupes de la population
pédiatrique dans la CLN2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Circonstances exceptionnelles
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce
médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir
des informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait
être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de la cerliponase alfa a été évaluée chez des patients atteints de CLN2 ayant
reçu des perfusions par voie intracérébroventriculaire à la dose de 300 mg pendant environ 4,5 heures
une semaine sur deux.
Tous les paramètres pharmacocinétiques étaient semblables après la perfusion initiale réalisée le jour 1
et les perfusions suivantes à la semaine 5 et à la semaine 13, ce qui indique qu'il n'y a eu aucune
accumulation apparente ou fonction du temps pour la pharmacocinétique de la cerliponase alfa dans le
LCR ou le plasma dans le cas d'une administration à la dose de 300 mg une semaine sur deux. Les
paramètres pharmacocinétiques dans le LCR ont été évalués chez 17 patients et sont récapitulés dans
le Tableau 5 ci-dessous. La pharmacocinétique plasmatique de la cerliponase alfa a été évaluée chez
13 patients, et un Tmax médian de 12 heures (depuis le début de la perfusion), un Cmax moyen de
1,39 µg/ml et une ASC0-t moyenne de 24,1 µg-heure/ml ont été caractérisés. Aucun effet apparent des
AAM présents dans le sérum ou le LCR sur les paramètres pharmacocinétiques dans le plasma ou le
LCR, respectivement, n'a été mis en évidence.

Tableau 5 : Propriétés pharmacocinétiques après la première perfusion
intracérébroventriculaire (d'une durée d'environ 4 heures) de 300 mg de cerliponase alfa dans le
LCR

Paramètre
LCR (N = 17)
Moyenne (ET)
T *
max , hr
4,50 [4,25, 5,75]
Cmax, µg/ml
1 490 (942)
ASC0-t, µg-hr/ml
9 510 (4 130)
Vz, ml
435 (412)
CL, ml/hr
38,7 (19,8)
t1/2, hr
7,35 (2,90)
*Tmax est exprimé comme le temps depuis le début de la perfusion de ~4 heures et présenté comme la
médiane [min, max], et correspond au premier point d'échantillonnage réalisé après la perfusion.

Le volume de distribution de la cerliponase alfa estimé après perfusion intracérébroventriculaire de
300 mg (Vz = 435 ml) dépasse le volume classique du LCR (100 ml), ce qui suggère une distribution
dans les tissus en dehors du LCR. Les rapports élevés LCR/plasma des Cmax et des ASC0-t (environ
1 000 et 400, respectivement) suggèrent que la majorité de la cerliponase alfa administrée reste
localisée dans le système nerveux central. L'administration intracérébroventriculaire de cerliponase
alfa ne devrait pas entraîner des concentrations thérapeutiques dans les yeux en raison de l'accès limité
entre le LCR et les cellules atteintes de la rétine et de la présence de la barrière hémato-rétinienne.
Élimination
La cerliponase alfa est une protéine et elle devrait être dégradée par l'hydrolyse des peptides du
métabolisme. Par conséquent, l'altération de la fonction hépatique ne devrait pas avoir un effet sur la
pharmacocinétique de la cerliponase alfa.
On estime que l'élimination rénale de la cerliponase alfa est une voie mineure de clairance.

5.3 Données de sécurité préclinique
Des données limitées de sécurité préclinique de la cerliponase alfa ont été générées dans des études de
toxicité à dose unique chez le singe et des études à doses répétées chez le chien teckel, un modèle de la
forme classique infantile tardive de la céroïde lipofuscinose neuronale de type 2. Le modèle de la
maladie visait principalement à déterminer les propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques
de la cerliponase alfa, mais a également permis d'évaluer la toxicité de la substance. Les résultats de
ces études chez le chien teckel ne permettent toutefois pas de prédire de manière fiable la sécurité chez
l'homme, car le schéma des perfusions de cerliponase alfa était différent et très variable même au sein
de la même étude en raison des difficultés rencontrées avec le système de cathéters à demeure et les
nombreuses réactions d'hypersensibilité. En outre, ces recherches incluaient un très petit nombre
d'animaux, et étaient réalisées principalement sur des groupes à dose unique et manquaient de
contrôles appropriés. Le développement non clinique n'est donc pas concluant en termes de sécurité
clinique de la cerliponase alfa. Les études de génotoxicité, de cancérogénèse et des fonctions de
reproduction n'ont pas été réalisées.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Brineura solution pour perfusion et solution de rinçage
Phosphate disodique heptahydraté
Phosphate monosodique monohydraté
Chlorure de sodium
Chlorure de potassium
Chlorure de magnésium hexahydraté
Chlorure de calcium dihydraté
Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.

2 ans
Brineura et la solution de rinçage décongelées doivent être utilisées immédiatement. Le médicament
doit être retiré uniquement à partir de flacons non ouverts immédiatement avant utilisation. En cas
d'utilisation non immédiate, les flacons de Brineura ou de solution de rinçage non ouverts doivent être
conservés au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et utilisés dans les 24 heures.
Au cours de l'utilisation, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 12 heures à
température ambiante (entre 19 °C et 25 °C). D'un point de vue microbiologique, les flacons ouverts
ou le médicament contenu dans la seringue doivent être utilisés immédiatement. En cas d'utilisation
non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule
responsabilité de l'utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au congélateur en position verticale (entre -25°C et -15°C).
À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Transport des flacons
Transporter et distribuer sous forme congelée (entre -85 °C et -15 °C).

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Brineura solution pour perfusion et solution de rinçage
Flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (en caoutchouc butyle), d'un capuchon amovible
(polypropylène) et d'une capsule scellée (aluminium). Brineura est muni d'un capuchon vert amovible
et la solution de rinçage d'un capuchon jaune amovible.
Présentation :
Chaque emballage contient deux flacons, contenant chacun 150 mg de cerliponase alfa dans 5 ml de
solution pour perfusion et un flacon contenant 5 ml de solution de rinçage.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Brineura doit être administré avec des composants de perfusion démontrés chimiquement et
physiquement compatibles avec l'administration de Brineura et de la solution de rinçage. Les
dispositifs d'accès intracérébroventriculaire marqués CE et les composants jetables marqués CE listés
ci-dessous ou équivalents doivent être utilisés pour l'administration de Brineura.
Brineura est compatible avec les dispositifs d'accès intracérébroventriculaire composés d'un dôme en
silicone et d'une base en acier inoxydable ou en polypropylène fixée à un cathéter en silicone.
Brineura est compatible avec les composants jetables de perfusion en PVC, PVC (non-DEHP)
polyéthylène, polyéthersulfone (PES), polypropylène (PP) et PTFE.

Préparation pour l'administration de Brineura et de la solution de rinçage

Les composants suivants (non fournis) sont nécessaires à l'administration correcte de Brineura et de la
solution de rinçage (voir la Figure 1 à la rubrique 4.2). Tous les composants de la perfusion doivent
être stériles. Brineura et la solution de rinçage sont fournis et conservés congelés (voir rubrique 6.4).
Un pousse seringue programmable pouvant délivrer les volumes requis, avec une précision
correcte du débit et des alarmes en cas d'administration incorrecte ou d'occlusion. La pompe
doit être programmable pour délivrer le médicament à un débit constant de 2,5 ml/hr.
·
Deux seringues à usage unique compatibles avec le matériel de pompe. Le volume recommandé
de la seringue est de 10 à 20 ml.
·
Deux aiguilles hypodermiques à usage unique pour seringue (21 G, 25,4 mm).
·
Un set de perfusion à usage unique. Un prolongateur peut être ajouté, si nécessaire. Une
longueur de 150 cm à 206 cm (ne pas dépasser 400 cm) et un diamètre interne de 0,1 cm sont
recommandés.
·
Un filtre en ligne de 0,2 µm est requis. Le filtre en ligne peut être intégré au set de perfusion. Le
filtre en ligne doit être positionné aussi près que possible du raccord aiguille.
·
Un raccord aiguille non biseauté avec un calibre de 22 ou moins et une longueur suggérée de
16 mm. Consulter les recommandations du fabricant du dispositif d'accès
intracérébroventriculaire pour le raccord aiguille.
·
Une seringue vide stérile à usage unique (pour le recueil du LCR en vue de vérifier la
perméabilité).
Décongeler Brineura et la solution de rinçage
Décongeler les flacons de Brineura et de la solution de rinçage à température ambiante pendant
environ 60 minutes. Ne pas décongeler ou réchauffer les flacons d'une autre manière. Ne pas agiter les
flacons. Une condensation se produira pendant la décongélation. Il est recommandé de décongeler les
flacons hors de la boîte.
Brineura et la solution de rinçage doivent être complètement décongelés et utilisés immédiatement
(voir rubrique 6.3).

Ne pas recongeler les flacons ou congeler les seringues contenant Brineura ou la solution de rinçage.
Examiner les flacons de Brineura et de la solution de rinçage décongelés
Examiner les flacons pour vérifier qu'ils sont complètement décongelés. La solution de Brineura doit
être claire à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle. Les flacons de Brineura peuvent parfois
contenir de fines fibres translucides ou des particules opaques. Ces particules qui apparaissent
naturellement sont la cerliponase alfa. Ces particules sont éliminées par le filtre en ligne de 0,2 m
sans que cela ait un effet détectable sur la pureté ou l'effet de Brineura.
La solution de rinçage peut contenir des particules qui se dissolvent lorsque le flacon est
complètement décongelé. La solution de rinçage doit être claire et incolore.
Ne pas utiliser si les solutions sont décolorées ou présentent d'autres particules étrangères.
Prélever Brineura
Apposer une étiquette avec la mention « Brineura » sur une seringue stérile inutilisée puis fixer une
aiguille à la seringue. Retirer les capuchons amovibles verts des flacons de Brineura. À l'aide d'une
technique aseptique, prélever le volume de la solution de Brineura pour la dose requise (voir le
Tableau 1 à la rubrique 4.2) dans la seringue stérile étiquetée « Brineura ». Ne pas diluer Brineura. Ne
pas mélanger Brineura avec d'autres médicaments. L'aiguille et les flacons vides doivent être éliminés
conformément à la réglementation en vigueur.

Déterminer le volume de solution de rinçage nécessaire pour assurer l'administration de l'intégralité
de la dose de Brineura dans les ventricules cérébraux. Calculer le volume de rinçage en additionnant le
volume d'amorçage de tous les composants de la perfusion, y compris le dispositif d'accès
intracérébroventriculaire.
Apposer une étiquette avec la mention « solution de rinçage » sur une seringue stérile inutilisée puis
fixer une aiguille à la seringue. Retirer le capuchon amovible jaune du flacon de solution de rinçage. À
l'aide d'une technique aseptique, prélever la quantité nécessaire de la solution de rinçage du flacon
dans une nouvelle seringue stérile étiquetée « solution de rinçage ». L'aiguille et le flacon contenant la
solution restante doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1192/001


9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 30 mai 2017
Date du dernier renouvellement :
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.












ANNEXE II

A. FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-
AUTORISATION CONCERNANT L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ SOUS DES CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES

FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la substance active d'origine biologique
BioMarin Pharmaceutical Inc.
Galli Drive Facility
46 Galli Drive, Novato
94949
États-Unis
BioMarin International Limited
Shanbally
RingasKiddy
Cork
Co. Cork
Irlande
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
BioMarin International Limited
Shanbally
Ringaskiddy
Cork
Co. Cork
Irlande
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du
risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant le lancement de Brineura dans chaque état membre (EM), le titulaire de l'autorisation de mise
sur le marché (AMM) doit définir le contenu et le format du matériel éducatif, notamment le support
de communication, les modalités de distribution et tout autre aspect du programme, en accord avec
l'autorité nationale compétente (ANC).
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s'assurer que dans chaque EM où Brineura est
mis sur le marché, l'ensemble des professionnels de santé susceptibles de manipuler / administrer le
médicament ont reçu le programme d'éducation (à savoir, un guide relatif à la posologie et
l'administration), visant à prévenir et/ou minimiser le risque important identifié de problèmes liés au
dispositif (infection/obstruction/déplacement), contenant des informations sur :
-
Comment conserver Brineura ;
-
Les complications liées au dispositif (à savoir, les infections, les fuites et/ou le
dysfonctionnement du dispositif ; l'intégrité du dispositif doit être confirmée par un
neurochirurgien) ;
-
Comment préparer Brineura et la solution de rinçage ;
-
Une description détaillée des étapes à suivre pour la perfusion intra-cérébro-ventriculaire
de Brineura et l'administration de la solution de rinçage (fournie après la fin de la
perfusion de Brineura)
-
Comment assurer la surveillance des patients recevant Brineura.

E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ «SOUS
CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES»
Une autorisation de mise sur le marché «sous circonstances exceptionnelles» ayant été délivrée, et
conformément à l'article 14, paragraphe 8, du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de
l'autorisation de mise sur le marché doit réaliser, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :
Description
Date
Étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle (PASS) : Étude 190-504.
Rapports
Afin d'évaluer la sécurité à long terme de la cerliponase alfa, notamment la survenue
annuels à
de réactions d'hypersensibilité graves et de réactions anaphylactiques, le titulaire de
soumettre
l'autorisation de mise sur le marché doit soumettre les résultats d'une étude basée
dans le
sur une source de données appropriée provenant d'un répertoire de patients atteints
cadre de la
de céroïde lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2).
réévaluation
annuelle
Étude d'efficacité post-autorisation (PAES) : Étude 190-203. Afin de continuer à
Février
évaluer l'efficacité du traitement en termes de retard dans la progression selon
2023
l'échelle clinique de motricité et de langage de la CLN2 et de continuer à évaluer la
sécurité et l'efficacité de la cerliponase alfa, le titulaire de l'autorisation de mise sur
le marché doit soumettre les résultats de l'étude 190-203 incluant au moins
5 patients âgés de moins de 2 ans.













ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE













A. ÉTIQUETAGE


BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Brineura 150 mg solution pour perfusion.
cerliponase alpha
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque flacon de Brineura contient 150 mg de cerliponase alfa dans 5 ml de solution (30 mg/ml)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients de Brineura et de la solution de rinçage :
Phosphate disodique heptahydraté ;
Phosphate monosodique monohydraté ;
Chlorure de sodium ;
Chlorure de potassium ;
Chlorure de magnésium hexahydraté ;
Chlorure de calcium dihydraté ;
Eau pour préparations injectables.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour perfusion
150 mg/5 ml
Deux flacons de 5 ml de Brineura solution pour perfusion
Un flacon de 5 ml de solution de rinçage
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Exclusivement à usage unique.
Décongeler à température ambiante et utiliser immédiatement.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intracérébroventriculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Les flacons ouverts ou le produit dans les seringues doivent être utilisés immédiatement. Les durées et
conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au congélateur en position verticale (entre -25 °C et -15 °C).
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Transporter et délivrer congelé (entre -85 °C et -15 °C).
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Irlande
12. NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1192/001
13. NUMÉRO DU LOT

Lot :
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l''identifiant unique inclus.

PC
SN
NN

PRIMAIRES

FLACON (Brineura solution pour perfusion)

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D'ADMINISTRATION
Brineura 150 mg solution pour perfusion.
cerliponase alfa
Voie intracérébroventriculaire
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
150 mg/5 ml
6.
AUTRES
Décongeler avant l'emploi.
Administrer Brineura avant la solution de rinçage.

PRIMAIRES

FLACON (solution de rinçage)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D'ADMINISTRATION
Solution de rinçage pour Brineura
Voie intracérébroventriculaire
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5 ml
6.
AUTRE
Décongeler avant l'emploi.
Administrer la solution de rinçage après Brineura.











B. NOTICE
Notice: Information du patient

Brineura 150 mg solution pour perfusion
cerliponase alfa
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament, ou de le donner à votre
enfant, car elle contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
-
Si vous ou votre enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.

Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que Brineura et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Brineura
3.
Comment prendre Brineura
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver Brineura
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Brineura et dans quel cas est-il utilisé
Brineura contient le principe actif cerliponase alfa, qui fait partie du groupe de médicaments appelé
thérapies enzymatiques substitutives. Il est utilisé pour traiter les patients atteints de céroïde
lipofuscinose neuronale de type 2 (CLN2), également appelée déficit en tripeptidyl peptidase-1
(TPP1).
Les personnes atteintes de CLN2 n'ont pas l'enzyme appelée TPP1 ou l'ont en quantité trop faible et
cela provoque une accumulation de substances appelées matériel de stockage lysosomal. Chez les
personnes atteintes de CLN2, ce matériel s'accumule dans certaines régions du corps, principalement
le cerveau.

Comment Brineura agit-il
Ce médicament remplace l'enzyme manquante, TPP1, ce qui permet de minimiser l'accumulation du
matériel de stockage lysosomal. Ce médicament permet de ralentir la progression de la maladie.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Brineura

Ne prenez jamais Brineura
-
Si vous ou votre enfant avez eu des réactions allergiques menaçant votre pronostic vital, à la
cerliponase alfa ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés
dans la rubrique 6), et que ces réactions ont continué à se produire lorsque la cerliponase alfa a
de nouveau été administrée.
-
Si vous ou votre enfant avez un dispositif implanté pour drainer l'excès de liquide dans le
cerveau.
-
Si vous ou votre enfant présentez actuellement des signes d'infection liée au dispositif ou avez
des problèmes avec ce dispositif. Votre médecin peut décider de poursuivre le traitement
lorsque l'infection ou les problèmes liés au dispositif sont résolus.
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Brineura.
-
Vous ou votre enfant pouvez avoir des problèmes avec le dispositif implanté utilisé pendant le
traitement par Brineura (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels? »),
notamment une infection ou un défaut du dispositif. Les signes d'infection que votre enfant ou
vous pouvez présenter incluent : fièvre, maux de tête, raideur de la nuque, sensibilité à la
lumière, nausées, vomissements et modifications de l'état mental. Les signes d'un problème
avec le dispositif incluent : gonflement, rougeur du cuir chevelu, fuite de liquides du dispositif
et dilatation du cuir chevelu. Le traitement peut être interrompu si le dispositif doit être
remplacé ou jusqu'à ce que l'infection disparaisse. Après 4 ans d'utilisation, le dispositif
d'accès devra peut-être être remplacé, ce qui sera décidé par votre médecin. Veuillez vous
adresser à votre médecin si vous avez des questions concernant votre dispositif.
-
Des réactions allergiques menaçant votre pronostic vital (réactions anaphylactiques) sont
possibles avec ce médicament. Votre médecin vous surveillera ou surveillera votre enfant pour
détecter des symptômes de réactions allergiques pouvant menacer votre pronostic vital, tels
qu'une urticaire, des démangeaisons ou des bouffées vasomotrices, un gonflement des lèvres, de
la langue et/ou de la gorge, des frissons, un rythme cardiaque accéléré, un essoufflement, un
enrouement, une coloration bleue de l'extrémité des doigts ou des lèvres, une faible tonicité
musculaire, un évanouissement, une diarrhée ou une incontinence. En cas d'apparition d'un de
ces symptômes, consultez immédiatement un médecin.
-
Votre médecin contrôlera votre fréquence cardiaque, tension artérielle, fréquence respiratoire et
température ou ceux de votre enfant avant, pendant et après le traitement. Le médecin peut
décider de réaliser une surveillance supplémentaire, s'il y a lieu.
-
Votre médecin contrôlera l'absence d'anomalies de l'activité électrique du coeur (ECG) tous les
6 mois. Si vous ou votre enfant avez des antécédents de troubles cardiaques, votre médecin ou
votre infirmier/ère surveillera votre activité cardiaque pendant chaque perfusion.
-
Votre médecin peut envoyer des échantillons de liquide cérébral pour détecter les signes
d'infection.
-
Ce médicament n'a pas été administré aux patients ayant une maladie à un stade avancé au
début du traitement ou aux enfants de moins de 2 ans. Votre médecin s'entretiendra avec vous
pour déterminer si le traitement par Brineura vous convient ou convient à votre enfant.

Autres médicaments et Brineura
Informez votre médecin si vous ou votre enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.

Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre le traitement par ce médicament.
Vous ne devez pas recevoir ce médicament pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. On
ne sait pas si ce médicament peut être nocif pour votre bébé à naître.
Vous ne devez pas recevoir ce médicament si vous allaitez. On ne sait pas si ce médicament est
excrété dans le lait maternel humain.
On ne sait pas si ce médicament a un effet sur la fertilité humaine.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
On ne sait pas si ce médicament aura une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Veuillez consulter votre médecin.

Brineura contient du sodium et du potassium
Ce médicament contient 17,4 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon.
Cela équivaut à 0,87 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un
adulte.
essentiellement « sans potassium ».
3.
Comment prendre Brineura
Vous ou votre enfant devrez subir une intervention chirurgicale pour l'implantation du dispositif
permettant d'administrer ce médicament. Ce dispositif permet au médicament d'atteindre une région
particulière du cerveau.
Ce médicament sera administré par un médecin ayant les compétences relatives à l'administration de
médicaments par voie intracérébroventriculaire (perfusion dans le liquide cérébral) au sein d'un
hôpital ou d'une clinique.
Ce médicament n'a pas été administré chez les patients de moins de 2 ans ou de plus de 8 ans (au
début de l'essai clinique). Il existe une expérience limitée chez quelques patients âgés de 2 ans.
La dose recommandée de ce médicament est fonction de votre âge ou de l'âge de votre enfant et elle
est administrée une semaine sur deux comme suit :
-
de la naissance à < 6 mois : 100 mg
-
6 mois à < 1 an: 150 mg
-
1 an à < 2 ans: 200 mg (les 4 premières doses), 300 mg (toutes les autres doses)
-
2 ans: 300 mg
Votre médecin peut ajuster votre dose ou celle de votre enfant ou le temps d'administration du
médicament si la perfusion n'est pas tolérée, en cas de réaction allergique ou d'une éventuelle
augmentation de la pression dans le cerveau.
Le médicament est lentement pompé à travers le dispositif implanté. Lorsque le médicament a été
administré, une perfusion plus courte d'une solution est administrée pour rincer le Brineura présent
dans le système de perfusion de manière à ce que l'intégralité de la dose puisse atteindre le cerveau. Le
médicament et la solution seront administrés sur une période de 2 à 4 heures et 30 minutes en fonction
de la dose pour vous ou votre enfant. Le médecin peut réduire la dose ou la vitesse de perfusion en
fonction de votre réponse pendant le traitement.
Votre médecin peut vous administrer des médicaments, ou à votre enfant, comme des antipyrétiques
pour faire baisser la fièvre ou des antihistaminiques pour traiter les réactions allergiques avant chaque
traitement par ce médicament, afin de réduire les effets indésirables qui pourraient survenir pendant ou
peu de temps après le traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Parlez- à votre médecin ou à votre infirmier/ère immédiatement si vous ressentez l'un des effets
suivants :
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) : convulsions
(crises d'épilepsie)
-
réactions pendant ou peu de temps après l'administration du médicament, comme une urticaire,
des démangeaisons ou des bouffées vasomotrices, un gonflement des lèvres, de la langue et/ou
de la gorge, un essoufflement, un enrouement, une coloration bleue de l'extrémité des doigts ou
des lèvres, une faible tonicité musculaire, un évanouissement ou une incontinence
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
infection bactérienne liée au dispositif
-
réaction allergique sévère (réaction anaphylactique)
-
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)inflammation
du cerveau (méningite) due à une infection liée au dispositif
Ce médicament peut provoquer d'autres effets indésirables:
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
-
fièvre
-
vomissements
-
irritabilité
-
maux de tête
-
diminution ou augmentation de la quantité de protéines dans le liquide cérébral détectée dans le
cadre de la surveillance biologique
-
anomalies de l'activité électrique du coeur (ECG)
-
augmentation du nombre de cellules dans le liquide céphalo-rachidien détectée dans le cadre de
la surveillance biologique
-
infection du nez ou de la gorge (rhume)
-
problème lié à l'aiguille (l'aiguille de perfusion se déconnecte du dispositif implanté)
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
rythme cardiaque plus lent
-
dispositif ne fonctionnant pas correctement en raison d'une obstruction décelée pendant la
préparation pour la perfusion
-
douleur
-
éruption cutanée
-
urticaire
-
tête tombante (de sorte que le menton tombe vers le torse)
-
maux d'estomac
-
fuite du dispositif
-
présence de cloques dans la bouche ou sur la langue
-
gonflement ou rougeur de la paupière et de la partie blanche de l'oeil (conjonctivite)
-
sensation de nervosité
-
troubles de l'estomac ou des intestins
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
-
le dispositif est déplacé et ne fonctionne pas correctement lors de la préparation pour la
perfusion

Déclaration des effets secondaires
Si vous ou votre enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci
s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur
la sécurité du médicament.


Comment conserver Brineura
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur les flacons et l'emballage après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au congélateur en position verticale (entre -25°C et -15°C). À conserver dans l'emballage
d'origine, à l'abri de la lumière. Transporter et distribuer sous forme congelée (entre -85 °C et -15 °C).
Brineura et la solution de rinçage décongelées doivent être utilisées immédiatement. Ce médicament
doit être retiré uniquement à partir de flacons non ouverts immédiatement avant utilisation. En cas
d'utilisation non immédiate, les flacons de Brineura ou de solution de rinçage non ouverts doivent être
conservés au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et utilisés dans les 24 heures.
Au cours de l'utilisation, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 12 heures à
température ambiante (entre 19 °C et 25 °C). D'un point de vue microbiologique, les flacons ouverts
ou le produit dans les seringues doivent être utilisés immédiatement. Si le produit n'est pas utilisé
immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule
responsabilité de l'utilisateur.
Votre médecin ou votre pharmacien est responsable de la conservation de Brineura. Ils sont également
responsables de l'élimination correcte de tout Brineura non utilisé.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Brineura
-
La substance active est la cerliponase alfa. Chaque flacon de Brineura contient 150 mg de
cerliponase alfa dans 5 ml de solution. Chaque ml de solution pour perfusion contient 30 mg de
cerliponase alfa.
-
Les autres composants de Brineura solution pour perfusion et de la solution de rinçage sont :
phosphate disodique heptahydraté, phosphate monosodique monohydraté, chlorure de sodium,
chlorure de potassium, chlorure de magnésium hexahydraté, chlorure de calcium dihydraté et
eau pour préparations injectables (voir rubrique 2 « Brineura contient du sodium et du
potassium »).

Comment se présente Brineura et contenu de l'emballage extérieur
Brineura et la solution de rinçage sont des solutions pour perfusion. La solution pour perfusion de
Brineura est claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle et peut parfois contenir de fines
fibres translucides ou des particules opaques. La solution de rinçage est claire et incolore.
Présentation : chaque emballage contient deux flacons de Brineura solution pour perfusion et un flacon
de solution de rinçage, contenant chacun 5 ml de solution.

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Irlande

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce
médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il est impossible d'obtenir des
informations complètes sur ce médicament.
médicament, et, si nécessaire, cette notice sera mise à jour.

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.













ANNEXE IV

MOTIFS POUR UN RENOUVELLEMENT ADDITIONNEL


Sur la base des nouvelles données disponibles depuis l'autorisation de mise sur le marché initiale, le
CHMP estime que le rapport bénéfice-risque de Brineura demeure positif, mais estime également
qu'un renouvellement additionnel est nécessaire pour les motifs suivants :
Dans le cadre de l'autorisation de mise sur le marché initiale sous circonstances exceptionnelles, une
étude d'efficacité post-autorisation (étude 190-203) a été adoptée en tant qu'obligation spécifique
(SOB). Une évaluation approfondie de l'ensemble des données est requise au moment de la
soumission du CSR final, notamment une évaluation approfondie de l'efficacité et des données de
sécurité relatives aux patients âgés de moins de 2 ans. Une telle évaluation doit mettre en évidence la
pertinence des recommandations posologiques actuelles en ce qui concerne l'efficacité et la sécurité
chez les jeunes enfants (moins de 3 ans), tout en tenant compte des données pharmacocinétiques
disponibles.
Un second renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché est requis en raison d'une
obligation spécifique non réalisée, soit l'étude d'efficacité post-autorisation incomplète (étude 190-
203).