Bortezomib hospira 2,5 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable
Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable
Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable
Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 1 mg de bortézomib (sous forme d’ester boronique de mannitol).
Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 2,5 mg de bortézomib (sous forme d’ester boronique de mannitol).
Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 3 mg de bortézomib (sous forme d’ester boronique de mannitol).
Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 3,5 mg de bortézomib (sous forme d’ester boronique de mannitol).
Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection sous-cutanée contient 2,5 mg de bortézomib.
Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection intraveineuse contient 1 mg de bortézomib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable.
Poudre ou poudre agglomérée, blanc à blanc cassé.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Bortézomib Hospira, en monothérapie ou en association à la doxorubicine liposomale pégylée ou à la
dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en
progression, ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et ayant déjà bénéficié ou étant inéligibles à
une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Bortézomib Hospira, en association au melphalan et à la prednisone, est indiqué pour le traitement des
patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie
intensive accompagnée d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Bortézomib Hospira, en association à la dexaméthasone, ou à la dexaméthasone et au thalidomide, est
indiqué pour le traitement d’induction des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au
2
préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de cellules souches
hématopoïétiques.
Bortézomib Hospira, en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone, est
indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité
au préalable, pour lesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques est inappropriée.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Bortézomib Hospira doit être initié sous le contrôle d’un médecin expérimenté dans
le traitement de patients atteints de cancer, néanmoins Bortézomib Hospira peut être administré par un
professionnel de santé expérimenté dans l’utilisation des agents chimiothérapeutiques. Bortézomib
Hospira doit être reconstitué par un professionnel de santé (voir rubrique 6.6).
Posologie pour le traitement du myélome multiple en progression (patients ayant reçu au moins un
traitement antérieur)
Monothérapie
Bortézomib Hospira est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la
posologie recommandée de 1,3 mg/m
2
de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux
semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est
considérée comme un cycle de traitement.
Il est recommandé que les patients reçoivent 2 cycles de Bortézomib Hospira après confirmation de la
réponse complète. Il est également recommandé que les patients répondeurs mais n'obtenant pas une
rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement par Bortézomib Hospira. Au moins 72
heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de Bortézomib Hospira.
Ajustement de la posologie au cours d'un traitement et d’une réinitiation d'un traitement en
monothérapie
Le traitement par Bortézomib Hospira doit être interrompu en cas d'apparition de toute toxicité non
hématologique de Grade 3 ou de toute toxicité hématologique de Grade 4, à l'exception des
neuropathies décrites ci-après (voir également rubrique 4.4). Après disparition des symptômes liés à la
toxicité, le traitement par Bortézomib Hospira peut être réinitié à une dose réduite de 25 % (1,3 mg/m
2
réduit à 1,0 mg/m
2
; 1,0 mg/m
2
réduit à 0,7 mg/m
2
). En cas de persistance ou de récidive de la toxicité
à la dose inférieure, l'arrêt de Bortézomib Hospira doit être envisagé, sauf si les bénéfices du
traitement l'emportent nettement sur les risques.
Douleur neuropathique et/ou neuropathie périphérique
Les patients qui présentent une douleur neuropathique et/ou une neuropathie périphérique liée au
bortézomib doivent être pris en charge selon le Tableau 1 (voir rubrique 4.4). Les patients présentant
une neuropathie sévère préexistante peuvent être traités par Bortézomib Hospira uniquement après une
évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risques.
Tableau 1 : Modifications recommandées* de la posologie en cas de neuropathie liée au bortézomib
Sévérité de la neuropathie
Grade 1 (asymptomatique : perte des réflexes
ostéotendineux ou paresthésie) sans douleur
ou sans perte de fonction
Grade 1 avec douleur ou Grade 2 (symptômes
Modérés ; limitant les activités instrumentales
de la vie quotidienne (Echelle ADL)**)
Modification de la posologie
Aucune
Réduire Bortézomib Hospira à 1,0 mg/m
2
ou
Modifier le rythme d’administration de Bortézomib
Hospira à 1,3 mg/m
2
une fois par semaine
3
Sévérité de la neuropathie
Grade 2 avec douleur ou Grade 3 (symptômes
sévères ; limitant l’autonomie selon l’échelle
ADL***)
Grade 4 (conséquences sur le pronostic vital ;
intervention urgente indiquée) et/ou
neuropathie autonome sévère
*
Modification de la posologie
Interrompre le traitement par Bortézomib Hospira
jusqu'à disparition des symptômes. Ré-instaurer
alors le traitement par Bortézomib Hospira et
réduire la dose à 0,7 mg/ m
2
une fois par semaine.
Arrêter Bortézomib Hospira
Sur la base des modifications de posologie lors des études de Phase II et III dans le myélome
multiple et de l’expérience après commercialisation. La graduation se base sur la version 4.0 de
la classification « NCI Common Toxicity Criteria CTCAE ».
** Echelle instrumentale ADL fait référence à la préparation des repas, l’achat des courses
alimentaires ou des vêtements, l’utilisation du téléphone, la gestion de son argent, etc…
*** Echelle d’autonomie ADL fait référence à la toilette, l’habillage et le déshabillage, se nourrir de
façon autonome, l’utilisation des toilettes, la prise de ses médicaments et ne pas être alité.
Traitement en association à la doxorubicine liposomale pégylée
Bortézomib Hospira est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la
posologie recommandée de 1,3 mg/m
2
de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux
semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est
considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses
consécutives de Bortézomib Hospira.
La doxorubicine liposomale pégylée est administrée à la dose de 30 mg/m
2
au jour 4 du cycle de
traitement par Bortézomib Hospira, en perfusion intraveineuse d’1 heure, après l’injection de
Bortézomib Hospira.
Jusqu’à 8 cycles de cette association médicamenteuse peuvent être administrés tant que le patient
tolère le traitement et que sa maladie n’a pas progressé. Les patients ayant obtenu une réponse
complète peuvent poursuivre le traitement pendant au moins 2 cycles après les premiers signes de
réponse complète, même si cela implique un traitement de plus de 8 cycles. Les patients dont le taux
de paraprotéine continue à diminuer après 8 cycles peuvent également poursuivre le traitement aussi
longtemps qu’il est toléré et qu’ils continuent à y répondre.
Pour des informations complémentaires concernant la doxorubicine liposomale pégylée, se référer à
son Résumé des Caractéristiques du Produit.
Traitement en association à la dexaméthasone
Bortézomib Hospira est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la
posologie recommandée de 1,3 mg/m
2
de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux
semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est
considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses
consécutives de Bortézomib Hospira.
La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 20 mg les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12
du cycle de traitement par Bortézomib Hospira.
Les patients ayant obtenu une réponse ou une stabilisation de leur maladie après 4 cycles de cette
association médicamenteuse peuvent continuer à recevoir la même association pour un maximum de
4 cycles supplémentaires.
Pour des informations complémentaires concernant la dexaméthasone, veuillez-vous référer à son
Résumé des Caractéristiques du Produit.
4
Adaptation posologique pour le traitement en association chez les patients atteints de myélome
multiple en progression
Pour les adaptations posologiques de Bortézomib Hospira au cours d’un traitement en association,
suivre les recommandations de modification de dose décrites ci-dessus pour le traitement en
monothérapie.
Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la
greffe de cellules souches hématopoïétiques
Traitement en association au melphalan et à la prednisone
Bortézomib Hospira est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée en
association au melphalan par voie orale et à la prednisone par voie orale, tel que décrit dans le
Tableau 2. Une période de 6 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au cours des
cycles 1 à 4, Bortézomib Hospira est administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29
et 32. Au cours des cycles 5 à 9, Bortézomib Hospira est administré une fois par semaine les jours 1, 8,
22 et 29. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de Bortézomib Hospira.
Le melphalan et la prednisone doivent être administrés par voie orale les jours 1, 2, 3 et 4 de la
première semaine de chaque cycle de traitement par Bortézomib Hospira. Neuf cycles de traitement
par cette association médicamenteuse sont administrés.
Tableau 2 : Schéma posologique recommandé de Bortézomib Hospira en association au melphalan et
à la prednisone
Bortézomib Hospira deux fois par semaine (Cycles 1-4)
Semaine
1
2
3
4
2
B (1,3 mg/m )
J1
--
--
J4
J8
J 11
Période
J 22 J 25
sans
traitement
2
M (9 mg/m )
J1 J2 J3 J4
--
--
Période
--
--
2
P (60 mg/m )
sans
traitement
Bortézomib Hospira une fois par semaine (cycles 5-9)
Semaine
1
2
3
4
2
B (1,3 mg/m )
J1
--
--
--
J8
Période
J 22
sans
traitement
2
M (9 mg/m )
J1 J2 J3 J4
--
Période
--
2
P (60 mg/m )
sans
traitement
B = Bortézomib ; M = melphalan ; P = prednisone
5
J 29
--
J 32
--
6
Période
sans
traitement
Période
sans
traitement
6
Période
sans
traitement
Période
sans
traitement
5
J 29
--
Adaptation posologique pendant le traitement et lors de la reprise du traitement pour le traitement en
association avec melphalan et prednisone
Avant d’initier un nouveau cycle de traitement :
le taux de plaquettes doit être ≥ 70 x 10
9
/l et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être
≥ 1,0 x 10
9
/l,
les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ou à l’état initial.
5
Tableau 3 : Modifications de la posologie au cours des cycles suivants de traitement par Bortézomib
Hospira en association au melphalan et à la prednisone
Toxicité
Toxicité hématologique au cours d’un cycle :
En cas de neutropénie ou de thrombopénie
prolongée de Grade 4, ou de thrombopénie
avec saignement, observée au cours du cycle
précédent
Si, le jour de l’administration de Bortézomib
Hospira (autre que le jour 1), le taux de
plaquettes est ≤ 30 x 10
9
/l ou le taux de
polynucléaires neutrophiles est ≤ 0,75 x 10
9
/l
Si plusieurs doses de Bortézomib Hospira ne
sont pas administrées lors d’un cycle (≥ 3
doses au cours d’une administration deux fois
par semaine ou ≥ 2 doses au cours d’une
administration hebdomadaire)
Toxicité non-hématologique de Grade ≥ 3
Modification ou report de dose
Envisager une réduction de la dose de melphalan
de 25 % lors du cycle suivant.
Le traitement par Bortézomib Hospira doit être
interrompu
La dose de Bortézomib Hospira sera réduite d’un
niveau (de 1,3 mg/m
2
à 1 mg/m
2
, ou de 1 mg/m
2
à
0,7 mg/m
2
)
Le traitement par Bortézomib Hospira doit être
interrompu jusqu’à la réduction des symptômes de la
toxicité au Grade 1 ou à l’état initial. Bortézomib
Hospira peut être ensuite ré-instauré à une dose
réduite d’un niveau (de 1,3 mg/m
2
à 1 mg/m
2
, ou de 1
mg/m
2
à 0,7 mg/m
2
). Pour des douleurs
neuropathiques et/ou une neuropathie périphérique
liées à Bortézomib Hospira, suspendre et/ou modifier
la dose de Bortézomib Hospira tel que décrit dans le
Tableau 1.
Pour des informations supplémentaires concernant le melphalan et la prednisone, voir les Résumés des
Caractéristiques du Produit correspondants.
Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la greffe de
cellules souches hématopoïétiques (traitement d’induction)
Traitement en association à la dexaméthasone
Bortézomib Hospira est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la
posologie recommandée de 1,3 mg/m
2
de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux
semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est
considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses
consécutives de Bortézomib Hospira.
La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11
du cycle de traitement par Bortézomib Hospira.
Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés.
Traitement en association à la dexaméthasone et au thalidomide
Bortézomib Hospira est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la
posologie recommandée de 1,3 mg/m
2
de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux
semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 28 jours. Cette période de 4 semaines est
considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses
consécutives de Bortézomib Hospira.
6
La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11
du cycle de traitement par Bortézomib Hospira.
Le thalidomide est administré par voie orale à la dose quotidienne de 50 mg les jours 1 à 14 et s’il est
bien toléré la dose est augmentée à 100 mg les jours 15 à 28, puis elle peut être ensuite de nouveau
augmentée à 200 mg par jour à partir du cycle 2 (voir Tableau 4).
Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés. Il est recommandé
que les patients ayant au moins une réponse partielle reçoivent 2 cycles supplémentaires.
Tableau 4 : Posologie du traitement en association avec Bortézomib Hospira pour les patients atteints
d’un myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la greffe de cellules souches
hématopoïétiques
B+Dx
Semaine
B (1,3 mg/m
2
)
Dx 40 mg
1
J 1, 4
J 1, 2, 3, 4
Cycles 1 à 4
2
J 8, 11
3
Période sans
traitement
-
J 8, 9, 10, 11
B+Dx+T
Cycle 1
Semaine
1
2
3
4
2
B (1,3 mg/m ) J 1, 4
J 8, 11
Période sans
Période sans
traitement
traitement
T 50 mg
Quotidiennem Quotidiennem
-
-
ent
ent
T 100 mg
a
Quotidiennem Quotidiennem
-
-
ent
ent
Dx 40 mg
J 1, 2, 3, 4
J 8, 9, 10, 11
-
-
b
Cycles 2 à 4
2
B (1,3 mg/m ) J 1, 4
J 8, 11
Période sans
Période sans
traitement
traitement
a
T 200 mg
Quotidiennem Quotidiennem Quotidiennem Quotidiennem
ent
ent
ent
ent
Dx 40 mg
J 1, 2, 3, 4
J 8, 9, 10, 11
-
-
B = Bortezomib ; Dx = dexaméthasone ; T = thalidomide
a
La dose de thalidomide est augmentée à 100 mg à partir de la semaine 3 du cycle 1 seulement si
la dose de 50 mg est tolérée, puis à 200 mg à partir du cycle 2 si la dose de 100 mg est tolérée.
b
Jusqu’à 6 cycles peuvent être administrés aux patients ayant obtenu au moins une réponse
partielle après 4 cycles.
Adaptation posologique chez les patients éligibles à la greffe
Pour les adaptations posologiques de Bortézomib Hospira, en cas de neuropathie, se référer au
tableau 1.
En outre, lorsque Bortézomib Hospira est administré en association à d’autres médicaments
chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être
envisagées en cas de toxicités, conformément aux recommandations de leur Résumés des
Caractéristiques du Produit.
7
Posologie pour les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable
(LCM)
Traitement en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP)
Bortézomib Hospira est administré par injection intraveineuse ou sous-cutanée à la posologie
recommandée de 1,3 mg/m
2
de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les
jours 1, 4, 8, et 11, suivie d’une période d’arrêt de 10 jours les jours 12 à 21.
Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Six cycles de traitement par
Bortézomib Hospira sont recommandés, bien que pour les patients ayant une première réponse
documentée au cycle 6, deux cycles supplémentaires de Bortézomib Hospira peuvent être administrés.
Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de Bortézomib Hospira.
Les médicaments suivants sont administrés en perfusion intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de
traitement par Bortézomib Hospira de 3 semaines : rituximab à la dose de 375 mg/m
2
,
cyclophosphamide à la dose de 750 mg/m
2
et doxorubicine à la dose de 50 mg/m
2
.
La prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m
2
les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque
cycle de traitement par Bortézomib Hospira.
Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du
manteau non traité au préalable
Avant d’initier un nouveau cycle de traitement :
le taux de plaquettes doit être ≥ 100 000 cellules/μl et le taux de polynucléaires neutrophiles doit
être ≥ 1 500 cellules/μl,
le taux de plaquettes doit être ≥ 75 000 cellules/μl chez les patients avec une infiltration de la
moelle osseuse ou une séquestration splénique,
le taux d’hémoglobine doit être ≥ 8 g/dL,
les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ou à l’état initial.
Le traitement par Bortézomib Hospira doit être interrompu en cas d’apparition de toute toxicité non
hématologique de Grade ≥ 3 liée à Bortézomib Hospira (à l’exception des neuropathies) ou de toute
toxicité hématologique de Grade ≥ 3 (voir également rubrique 4.4). Pour les adaptations posologiques,
se référer au Tableau 5 ci-dessous.
Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour les toxicités hématologiques
conformément aux standards de pratique locale. L’utilisation prophylactique de facteurs de croissance
granulocytaires doit être envisagée en cas de retard répété dans l’administration des cycles. Une
transfusion de plaquettes pour le traitement d’une thrombopénie doit être envisagée lorsqu’elle est
cliniquement appropriée.
Tableau 5 : Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteints d’un lymphome à
cellules du manteau non traité au préalable
Toxicité
Toxicité hématologique
Modification de la posologie ou report de dose
Neutropénie de Grade ≥ 3 accompagnée de fièvre, Le traitement par Bortézomib Hospira doit être
neutropénie de Grade 4 durant plus de 7 jours, taux interrompu jusqu’à 2 semaines jusqu’à ce que le
patient ait un taux de polynucléaires
de plaquettes < 10 000 cellules/μl
neutrophiles ≥ 750 cellules/μl et un taux de
plaquettes ≥ 25 000 cellules/μl.
Si, après que Bortézomib Hospira ait été
interrompu, la toxicité n’a pas disparu,
comme définie ci-dessus, alors Bortézomib
Hospira doit être arrêté.
8
Toxicité
Modification de la posologie ou report de dose
Si la toxicité disparaît, c’est-à-dire si le
patient a un taux de polynucléaires
neutrophiles ≥ 750 cellules/μl et un taux de
plaquettes ≥ 25 000 cellules/μl, Bortézomib
Hospira peut être ré-instauré à une dose
réduite d’un niveau (de 1,3 mg/m
2
à 1 mg/m
2
ou de 1 mg/m
2
à 0,7 mg/m
2
).
Si le jour de l’administration de Bortézomib Hospira Le traitement par Bortézomib Hospira doit être
(autre que le jour 1 du cycle), le taux de plaquettes interrompu.
est < 25 000 cellules/μl ou le taux de polynucléaires
neutrophiles est < 750 cellules/μl
Toxicités non-hématologiques de Grade ≥ 3
Le traitement par Bortézomib Hospira doit être
considérées comme étant liées à Bortézomib Hospira
interrompu jusqu’à la réduction des symptômes
de la toxicité au Grade 2 ou moins. Bortézomib
Hospira peut être ensuite ré-instauré à une dose
réduite d’un niveau (de 1,3 mg/m
2
à 1 mg/m
2
ou
de 1 mg/m
2
à 0,7 mg/m
2
). Pour les douleurs
neuropathiques et/ou neuropathies périphériques
liées à Bortézomib Hospira, interrompre et/ou
modifier la dose de Bortézomib Hospira tel que
décrit dans le Tableau 1.
En outre, lorsque Bortézomib Hospira est administré en association à d’autres médicaments
chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être
envisagées en cas de toxicité, conformément aux recommandations de leur Résumé des
Caractéristiques du Produit respectif.
Populations particulières
Sujets âgés
Il n'existe aucun élément suggérant que des adaptations de posologie soient nécessaires chez les
patients âgés de plus de 65 ans atteints d’un myélome multiple ou d’un lymphome à cellules du
manteau.
Il n’existe aucune étude sur l’utilisation de bortézomib chez les patients âgés atteints de myélome
multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de
cellules souches hématopoïétiques.
Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite dans cette population.
Dans une étude conduite chez des patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au
préalable, 42,9 % et 10,4 % des patients exposés au bortézomib avaient respectivement entre 65 et
74 ans et ≥ 75 ans. Chez les patients âgés de ≥ 75 ans, les deux protocoles de traitement, BR-CAP
ainsi que R-CHOP, ont été moins bien tolérés (voir rubrique 4.8).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitent pas d’adaptation posologique
et doivent être traités à la dose recommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée ou sévère doivent commencer Bortézomib Hospira à une dose réduite de 0,7 mg/m² par
injection pendant le premier cycle de traitement et une augmentation de la dose suivante à 1,0 mg/m²
ou une diminution supplémentaire à 0,5 mg/m² pourront être envisagées en fonction de la tolérance du
patient (voir Tableau 6 et rubriques 4.4 et 5.2).
9
Tableau 6 : Modifications recommandées des doses initiales de Bortézomib Hospira chez les patients
présentant une insuffisance hépatique
Grade de
l’insuffisance
hépatique*
Légère
Taux de bilirubine
≤ 1,0 x LSN
> 1,0 x -1,5 x LSN
> 1,5 x -3 x LSN
> 3 x LSN
Taux de
SGOT
(ASAT)
> LSN
Indifférent
Indifférent
Indifférent
Modification de la dose
Initiale
Aucune
Aucune
Modérée
Réduire Bortézomib Hospira à 0,7 mg/m²
pendant le premier cycle de traitement.
Sévère
Envisager une augmentation de la dose à 1,0
mg/m² ou une réduction supplémentaire de
dose à 0,5 mg/m² pour les cycles ultérieurs,
en fonction de la tolérance du patient.
Abréviations : SGOT Transaminase Glutamique Oxaloacétique Sérique
ASAT = Aspartate Aminotransférase Sérique ; LSN = Limite Supérieure de la Normale
*
Basées sur la classification du groupe de travail du dysfonctionnement d’organe NCI pour la
catégorisation de l’insuffisance hépatique (légère, modérée, sévère).
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du bortézomib n’est pas influencée chez les patients présentant une insuffisance
rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [Cl
cr
] > 20 ml/min/1,73 m
2
) ; par conséquent, des
adaptations de dose ne sont pas nécessaires chez ces patients.
L’impact sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bortézomib chez les patients insuffisants
rénaux sévères ne nécessitant pas de dialyse (Cl
cr
< 20 ml/min/1,73 m
2
) n’est pas connu. La dialyse
pouvant réduire les concentrations de bortézomib, Bortézomib Hospira doit être administré après la
dialyse (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de bortézomib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies
(voir rubriques 5.1 et 5.2). Il n’existe pas de données disponibles à ce jour sont.
Mode d’administration
Bortézomib Hospira est disponible pour une administration intraveineuse ou sous-cutanée.
Bortézomib Hospira ne doit pas être administré par d’autres voies. L’administration intrathécale a
provoqué des décès.
Injection intraveineuse
La solution reconstituée de Bortézomib Hospira est administrée par injection intraveineuse en bolus de
3 à 5 secondes dans un cathéter intraveineux périphérique ou central, suivie par un rinçage avec une
solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). Au moins 72 heures doivent s'écouler
entre deux doses consécutives de Bortézomib Hospira.
Injection sous-cutanée
La solution reconstituée de Bortézomib Hospira est administrée par voie sous-cutanée dans les cuisses
(droite ou gauche) ou dans l’abdomen (droit ou gauche). La solution doit être injectée par voie sous
cutanée, avec un angle de 45-90°.
Les sites d’injection doivent être alternés entre chaque injection successive.
10
Si une réaction locale au point d’injection survient après l’injection de Bortézomib Hospira par voie
sous cutanée, soit une solution moins concentrée de Bortézomib Hospira (Bortézomib Hospira
reconstitué à la concentration de 1 mg/ml au lieu de 2,5 mg/ml) peut être administrée par voie sous-
cutanée soit un passage à l’injection intraveineuse est recommandé.
Si Bortézomib Hospira est administré en association à d’autres médicaments, se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de ces produits pour les modalités d’administration.
Pour les instructions de reconstitution du médicament avant administration, voir section 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, au bore ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et atteinte péricardique.
Lorsque Bortézomib Hospira est administré en association à d’autres médicaments, se référer aux
Résumés des Caractéristiques du Produit de ces médicaments pour les contre-indications
supplémentaires.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Lorsque Bortézomib Hospira est administré en association à d’autres médicaments, le Résumé des
Caractéristiques du Produit de ces autres médicaments doit être consulté avant l’instauration du
traitement par Bortézomib Hospira. Lorsque thalidomide est utilisé, une attention particulière est
nécessaire concernant les obligations liées aux tests de grossesse et aux mesures de prévention des
grossesses (voir rubrique 4.6).
Administration intrathécale
Des cas mortels ont été rapportés suite à l’administration accidentelle de Bortézomib Hospira par voie
intrathécale. Bortézomib Hospira peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Bortézomib
Hospira ne doit pas être administré par voie intrathécale.
Toxicité gastro-intestinale
Une toxicité gastro-intestinale, telle que nausées, diarrhées, vomissements et constipation, est très
fréquente pendant le traitement par Bortézomib Hospira. Des cas d’iléus paralytique ont été peu
fréquemment rapportés (voir rubrique 4.8). En conséquence, les patients présentant une constipation
doivent être étroitement surveillés.
Toxicité hématologique
Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à des toxicités hématologiques
(thrombopénie, neutropénie et anémie). Dans les études conduites chez des patients atteints d’un
myélome multiple en rechute traités par bortézomib et chez des patients atteints d’un LCM non traité
au préalable et ayant reçu bortézomib en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et
prednisone (BR-CAP), une des toxicités hématologiques les plus fréquentes était la thrombopénie
transitoire. Le taux de plaquettes était au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par
bortézomib et est habituellement revenu à son taux initial au cycle suivant. Il n’y avait pas de preuve
de thrombopénie cumulative. La moyenne des nadirs des taux de plaquettes mesurés était
d’approximativement 40 % la valeur initiale dans les études conduites dans le myélome multiple traité
en monothérapie et 50 % la valeur initiale dans l’étude conduite dans le LCM. Chez les patients
atteints de myélome à un stade avancé, la sévérité de la thrombopénie était liée au taux de plaquettes
avant traitement : pour un taux de plaquettes initial < 75 000/μl, 90 % des 21 patients avaient un
taux ≤ 25 000/μl au cours de l’étude, dont 14 % un taux < 10 000/μl ; à l’opposé, avec un taux de
11
plaquettes initial > 75 000/μl, seulement 14 % des 309 patients avaient un taux ≤ 25 000/μl au cours de
l’étude.
Chez les patients ayant un LCM (étude LYM-3002), la fréquence des thrombopénies de Grade ≥ 3
était plus grande (56,7 % versus 5,8 %) dans le bras traité par bortézomib (BR-CAP) comparée au bras
non traité par bortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone
[R-CHOP]). Les deux bras de traitement étaient similaires concernant la fréquence globale des
saignements de tout grade (6,3 % dans le bras BR-CAP et 5,0 % dans le bras R-CHOP) et des
saignements de grade 3 ou plus (BR-CAP : 4 patients [1,7 %] ; R-CHOP: 3 patients [1,2 %]). Dans le
bras traité par BR-CAP, 22,5 % des patients ont reçu des transfusions de plaquettes comparé à 2,9 %
des patients dans le bras R-CHOP.
Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont été rapportées avec le traitement par
Bortézomib Hospira. En conséquence, avant chaque administration de Bortézomib Hospira, le taux de
plaquettes devra être surveillé. Le traitement par Bortézomib Hospira devra être interrompu lorsque le
taux de plaquettes est < 25 000/µl, ou, dans le cas d’une association à la prednisone et au melphalan,
lorsque le taux de plaquettes est ≤ 30 000/µl (voir rubrique 4.2). Le bénéfice potentiel du traitement
doit être soigneusement pesé par rapport aux risques, particulièrement en cas de thrombopénie
modérée à sévère et de facteurs de risque de saignement.
Les numérations de la formule sanguine (NFS), incluant une numération plaquettaire, doivent être
fréquemment contrôlées pendant le traitement par Bortézomib Hospira. La transfusion de plaquettes
doit être envisagée lorsqu’elle est cliniquement appropriée (voir rubrique 4.2).
Chez les patients atteints d’un LCM, une neutropénie transitoire, réversible entre les cycles, a été
observée, sans preuve de neutropénie cumulative. Les neutrophiles étaient au plus bas au jour 11 de
chaque cycle de traitement par bortézomib et sont habituellement revenus à leur valeur initiale au
cycle suivant. Dans l’étude LYM-3002, des facteurs de croissance ont été administrés à 78 % des
patients du bras BR-CAP et à 61 % des patients du bras R-CHOP. Les patients avec une neutropénie
ayant un risque augmenté d’infections, ces derniers doivent être surveillés afin de déceler tout signe et
symptôme d’infection et être traités sans délai. Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être
administrés pour une toxicité hématologique conformément aux standards de pratique locale.
L’utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doit être envisagée en cas de
retard répété dans l’administration des cycles (voir rubrique 4.2).
Réactivation du zona
Une prophylaxie antivirale est recommandée chez les patients traités par Bortézomib Hospira.
Dans l’étude de phase III conduite chez des patients atteints d’un myélome multiple non traité au
préalable, la fréquence globale de réactivation du zona était plus importante chez les patients traités
par bortézomib + melphalan + prednisone que chez les patients traités par melphalan + prednisone
(14 %
versus
4 % respectivement).
Chez les patients atteints d’un LCM (étude LYM-3002), la fréquence d’infection par le zona était
de 6,7 % dans le bras BR-CAP et de 1,2 % dans le bras R-CHOP (voir rubrique 4.8).
Réactivation et infection par le virus de l’hépatite B (VHB)
Lorsque le rituximab est utilisé en association à Bortézomib Hospira, un dépistage du VHB doit
toujours être réalisé avant l’initiation du traitement chez les patients à risque d’infection par le VHB.
Les patients porteurs de l’hépatite B et les patients ayant un antécédant d’hépatite B doivent être
étroitement surveillés pour déceler tout signe clinique et biologique d’une infection active par le VHB
pendant et après le traitement par rituximab associé à Bortézomib Hospira. Une prophylaxie antivirale
doit être envisagée. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du rituximab pour plus
d’information.
12
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
De très rares cas d’infection par le virus de John Cunningham (JC) sans lien de causalité connu, ayant
entraîné une LEMP et le décès, ont été rapportés chez les patients traités par bortézomib. Les patients
diagnostiqués avec une LEMP avaient un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant. La
plupart des cas de LEMP ont été diagnostiqués dans les 12 mois suivant la première dose de
bortézomib. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers afin de détecter l’apparition ou
l’aggravation de tout symptôme ou signe neurologique évocateur d’une LEMP dans le cadre d’un
diagnostic différentiel des troubles du SNC. Si le diagnostic d’une LEMP est suspecté, les patients
doivent être orientés vers un spécialiste des LEMP et des mesures de diagnostic appropriées doivent
être initiées. Arrêter Bortézomib Hospira si une LEMP est diagnostiquée.
Neuropathies périphériques
Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à des neuropathies périphériques,
principalement sensitives. Cependant des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une
neuropathie périphérique sensitive ont été rapportés. La fréquence des neuropathies périphériques
augmente dès le début du traitement et atteint un pic au cours du cycle 5.
Les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie,
gêne, douleur ou faiblesse neuropathiques doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.
Dans l’étude de Phase III comparant bortézomib administré par voie intraveineuse
versus
voie sous-
cutanée, la fréquence des neuropathies périphériques de Grade ≥ 2 était de 24 % pour le bras en
injection sous-cutanée et de 41 % pour le bras en injection intraveineuse (p = 0,0124). Une
neuropathie périphérique de Grade ≥ 3 est survenue chez 6 % des patients du bras sous-cutané
contre 16 % pour le bras intraveineux (p = 0,0264). La fréquence des neuropathies périphériques,
quelque soit leur grade, avec Bortézomib Hospira administré par voie intraveineuse était plus faible
dans les anciennes études où Bortézomib Hospira était administré par voie intraveineuse que dans
l’étude MMY-3021.
Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée doivent bénéficier d’une
évaluation neurologique et peuvent nécessiter une modification de la posologie ou du schéma
thérapeutique ou un changement de la voie d’administration vers la voie sous-cutanée (voir
rubrique 4.2). Les neuropathies ont été prises en charge à l'aide de traitements symptomatiques et
d'autres thérapies.
Une surveillance précoce et régulière des symptômes de neuropathies apparues sous traitement avec
une évaluation neurologique doivent être envisagées chez les patients recevant bortézomib avec
d’autres médicaments connus pour être associés à des neuropathies (par exemple, thalidomide) et une
diminution posologique appropriée ou un arrêt de traitement doit être envisagé.
Outre les neuropathies périphériques, les atteintes du système nerveux autonome peuvent contribuer à
des effets indésirables comme l'hypotension orthostatique et la constipation sévère avec iléus
paralytique. Les informations disponibles sur les atteintes du système nerveux autonome et leur rôle
dans ces effets indésirables sont limitées.
Crises convulsives
Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées chez des patients sans antécédents de
convulsions ou d’épilepsie. Une attention particulière est nécessaire au cours du traitement pour les
patients présentant des facteurs de risque de convulsions.
Hypotension
Le traitement par bortézomib est fréquemment associé à une hypotension orthostatique/posturale. La
plupart de ces effets indésirables sont de sévérité légère à modérée, et sont observés à tout moment au
13
cours du traitement. Les patients qui ont développé une hypotension orthostatique sous bortézomib
(injecté par voie intraveineuse) ne présentaient pas de signes d'hypotension orthostatique avant le
traitement par bortézomib. Un traitement de l’hypotension orthostatique a été instauré chez la plupart
des patients. Une minorité de patients ayant une hypotension orthostatique ont présenté des syncopes.
L'hypotension orthostatique/posturale n'était pas liée à l’injection en bolus de bortézomib. Le
mécanisme de cet effet est inconnu, bien qu’une composante puisse être due à une atteinte du système
nerveux autonome. L’atteinte du système nerveux autonome peut être liée au bortézomib ou le
bortézomib peut aggraver une affection sous-jacente telle qu’une neuropathie diabétique ou amyloïde.
La prudence est conseillée lors du traitement des patients présentant des antécédents de syncopes au
cours d'un traitement par des médicaments connus pour être associés à une hypotension ou qui sont
déshydratés à cause de diarrhées ou de vomissements récurrents. La prise en charge de l'hypotension
orthostatique/posturale peut inclure l'ajustement de médicaments anti-hypertenseurs, une réhydratation
ou l'administration de minéralo-corticoïdes et/ou de sympathomimétiques. Les patients doivent être
informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des sensations de vertiges,
étourdissements ou des épisodes de syncopes.
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant bortézomib. Le SEPR est une affection
neurologique rare, souvent réversible, évoluant rapidement, qui peut se manifester par des
convulsions, une hypertension, une céphalée, une léthargie, une confusion, une cécité et d’autres
troubles visuels et neurologiques. Une imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonnance
magnétique (IRM), est réalisée pour confirmer le diagnostic. Bortézomib Hospira doit être arrêté chez
les patients développant un SEPR.
Insuffisance cardiaque
L'installation aiguë ou l’aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive et/ou une nouvelle
poussée de diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche a/ont été rapportée(s) durant le
traitement par le bortézomib. Une rétention hydrique peut être un facteur favorisant l'apparition de
signes et de symptômes d’insuffisance cardiaque. Les patients ayant des facteurs de risque cardiaque
ou une cardiopathie existante doivent être étroitement surveillés.
Examens électrocardiographiques
Des cas isolés d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés au cours des essais cliniques. La
relation de causalité avec n’a pas été établie.
Troubles pulmonaires
De rares cas de pathologie pulmonaire aiguë infiltrante diffuse d’étiologie indéterminée, telle
qu’inflammations pulmonaires, pneumopathies interstitielles, infiltrats pulmonaires et syndrome de
détresse respiratoire aiguë (SDRA) ont été rapportés chez des patients traités par Bortézomib Hospira
(voir rubrique 4.8). Certains de ces événements ont été fatals. Une radiographie pulmonaire est
recommandée avant l’instauration du traitement afin d’avoir un cliché de référence pour détecter de
potentiels changements après le traitement.
En cas d’apparition ou d’aggravation de signes pulmonaires (ex : toux, dyspnée), un diagnostic rapide
devra être réalisé et ces patients traités de manière adéquate. Le rapport bénéfice/risque devra alors
être réévalué avant la poursuite éventuelle du traitement par Bortézomib Hospira.
Lors d’un essai clinique, deux patients (sur deux) traités par cytarabine à haute dose (2 g/m
2
par jour)
en perfusion continue sur 24 heures associée à la daunorubicine et à bortézomib suite à une rechute
d’une leucémie aiguë myéloïde, sont décédés d’un SDRA précocement après le début du traitement et
l’étude a été arrêtée. Par conséquent, ce protocole spécifique d’association concomitante à la
cytarabine à haute dose (2 g/m
2
par jour) en perfusion continue sur 24 heures n’est pas recommandée.
14
Insuffisance rénale
Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Les patients
insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L’exposition au bortézomib est accrue chez
les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ; ces patients doivent être traités
par Bortézomib Hospira à doses réduites et étroitement surveillés quant à la toxicité (voir rubriques 4.2
et 5.2).
Réactions hépatiques
De rares cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients recevant bortézomib avec des
traitements concomitants et ayant un mauvais état général sous-jacent. D’autres réactions hépatiques
rapportées incluent des augmentations des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie et hépatite. De
telles modifications peuvent être réversibles à l’arrêt du bortézomib (voir section 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Dans la mesure où le bortézomib est un agent cytotoxique et peut rapidement tuer les plasmocytes
malins et les cellules du LCM, les complications d’un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir.
Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le
traitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et des précautions appropriées doivent être
prises.
Traitements concomitants
Les patients qui reçoivent Bortézomib Hospira en association avec des inhibiteurs puissants du
CYP3A4 doivent être étroitement surveillés. Des précautions doivent être prises lorsque Bortézomib
Hospira est associé à des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 (voir rubrique 4.5).
Une fonction hépatique normale doit être confirmée et la prudence devra être observée chez les
patients recevant des hypoglycémiants oraux (voir rubrique 4.5).
Réactions potentiellement médiées par les complexes immuns
Des réactions potentiellement médiées par les complexes immuns, telles que réactions à type de
maladie sérique, polyarthrite avec éruption et glomérulonéphrite proliférative ont été rapportées de
façon peu fréquente. Bortézomib Hospira doit être arrêté si des réactions graves surviennent.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Des études
in vitro
indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9,
2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP). En se basant sur la contribution limitée (7 %) du
CYP2D6 au métabolisme du bortézomib, le phénotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ne semble
pas devoir affecter le devenir général du bortézomib.
Une étude d'interaction évaluant l'effet du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, sur la
pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une augmentation
moyenne de l’ASC du bortézomib de 35 % (IC
90 %
[1,032 à 1,772]), sur la base de données issues de
12 patients. Par conséquent, les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : kétoconazole, ritonavir) doivent être étroitement surveillés.
15
Dans une étude d'interaction évaluant l'effet de l'oméprazole, un puissant inhibiteur du CYP2C19, sur
la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), il n'y a pas eu d'effet significatif
sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issue de 17 patients.
Une étude d’interaction évaluant l’effet de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, sur la
pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une réduction moyenne de
l’ASC du bortézomib de 45 %, sur la base de données issues de 6 patients. L’utilisation concomitante
du bortézomib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, carbamazépine,
phénytoïne, phénobarbital et millepertuis) n’est donc pas recommandée, son efficacité pouvant être
réduite.
Au cours de la même étude d’interaction évaluant l’effet de la dexaméthasone, un inducteur plus faible
du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), il n’y a pas eu
d’effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issue de 7 patients.
Une étude d’interaction évaluant l’effet de melphalan-prednisone sur la pharmacocinétique du
bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une augmentation moyenne de l’ASC du
bortézomib de 17 %, à partir des données de 21 patients. Ceci n’est pas considéré comme cliniquement
pertinent.
Au cours des essais cliniques, des hypoglycémies et hyperglycémies ont été peu fréquemment et
fréquemment rapportées chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les
patients sous antidiabétiques oraux recevant Bortézomib Hospira peuvent nécessiter une surveillance
étroite de leur glycémie, et une adaptation de la dose de leurs antidiabétiques.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et femmes
Les patients hommes et femmes en âge de procréer et les patients hommes doivent utiliser des
méthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 mois qui suivent le traitement.
Grossesse
Aucune donnée clinique n’est disponible pour le bortézomib concernant l’exposition durant la
grossesse. Le potentiel tératogène du bortézomib n'a pas été complètement étudié.
Dans les études précliniques, le bortézomib n'a eu aucun effet sur le développement embryonnaire et
fœtal, chez le rat et le lapin, aux plus fortes doses tolérées par les mères. Aucune étude n'a été conduite
chez l'animal pour déterminer les effets du bortézomib sur la mise bas et le développement post-natal
(voir rubrique 5.3). Bortézomib Hospira ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que
l’état clinique de la femme nécessite un traitement par Bortézomib Hospira.
Si Bortézomib Hospira est utilisé au cours de la grossesse, ou si la patiente devient enceinte au cours
d'un traitement par ce médicament, il est nécessaire que celle-ci soit informée des risques potentiels
pour le fœtus.
La thalidomide est un agent tératogène humain connu pour provoquer des anomalies congénitales
graves potentiellement létales chez l’enfant à naître. La thalidomide est contre-indiquée pendant la
grossesse et chez les femmes en âge de procréer à moins que toutes les conditions du programme de
prévention de la grossesse de la thalidomide ne soient remplies. Les patients recevant Bortézomib
Hospira en association à la thalidomide doivent se conformer au programme de prévention de la
grossesse de la thalidomide. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la thalidomide
pour plus d’information.
16
Allaitement
Il n'a pas été établi si le bortézomib est excrété dans le lait humain. Compte tenu du risque d'effets
indésirables graves chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu au cours d'un
traitement par Bortézomib Hospira.
Fertilité
Des études de fertilité n’ont pas été menées avec Bortézomib Hospira (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Bortézomib Hospira peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Bortézomib Hospira peut être associé très fréquemment à de la fatigue,
fréquemment à des sensations de vertiges, peu fréquemment à des syncopes et fréquemment à une
hypotension orthostatique/posturale ou à une vision trouble. Par conséquent, les patients doivent être
prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines et doivent être avertis de ne pas conduire ou
utiliser de machines s’ils constatent ces symptômes (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables graves rapportés peu fréquemment pendant le traitement par bortézomib
incluent insuffisance cardiaque, syndrome de lyse tumorale, hypertension pulmonaire, syndrome
d’encéphalopathie postérieure réversible, pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et plus rarement
neuropathies autonomes.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par bortézomib sont
nausée, diarrhée, constipation, vomissement, fatigue, pyrexie, thrombopénie, anémie, neutropénie,
neuropathie périphérique (y compris sensorielle), céphalée, paresthésie, diminution de l’appétit,
dyspnée, rash, zona et myalgie.
Tableau des effets indésirables
Myélome multiple
Les effets indésirables reportés dans le Tableau 7 ont été considérés par les investigateurs comme
ayant au moins une relation causale possible ou probable avec bortézomib. Ces effets indésirables,
inclus dans le Tableau 7, sont basés sur des données intégrant un groupe de 5 476 patients dont
3 996 ont été traités par bortézomib à la dose de 1,3 mg/m
2
.
Au total, bortézomib a été administré pour le traitement du myélome multiple chez 3 974 patients.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par système organe classe et fréquence. Les
fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;
peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité. Le tableau 7 a été généré en utilisant la version 14.1 du dictionnaire MedDRA.
Les effets rapportés après commercialisation et non observés dans les essais cliniques sont également
inclus.
17
Tableau 7 : Effets indésirables chez les patients atteints d’un myélome multiple traités par bortézomib
dans les essais cliniques, et tout effet indésirable rapporté après commercialisation quelle
que soit l’indication
#
.
Classe de
systèmes
d’organes
Infections et
infestations
Fréquence
Fréquent
Peu fréquent
Effets indésirables
Zona (y compris diffus & ophtalmique), Pneumonie*, Herpès*, Infection
fongique*
Infection*, Infections bactériennes*, Infections virales*, Septicémie
(incluant choc septique)*, Bronchopneumopathie, Infection à herpès
virus*, Méningo- encéphalite herpétique
#
, Bactériémie (incluant
staphylocoque), Orgelet, Grippe, Cellulite, Infection liée au dispositif,
Infection cutanée*, Infection de l’oreille*, Infection à Staphylocoque,
Infection dentaire*
Méningite (y compris bactérienne), Infection par le virus d’Epstein-Barr,
Herpès génital, Angine, Mastoïdite, Syndrome de fatigue post-virale
Tumeur maligne, Leucémie à plasmocytes, Carcinome des cellules
rénales, Masse, Mycosis fongoïde, Tumeur bénigne*
Rare
Tumeurs
bénignes,
malignes et
non précisées
(y compris
kystes et
polypes)
Affections
hématologiqu
es
et du système
lymphatique
Rare
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections du
système
immunitaire
Affections
endocrinienn
es
Troubles du
métabolisme
et
de la nutrition
Peu fréquent
Rare
Peu fréquent
Rare
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections
psychiatrique
s
Affections du
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très fréquent
Thrombopénie*, Neutropénie*, Anémie*
Leucopénie*, Lymphopénie*
Pancytopénie*, Neutropénie fébrile, Coagulopathie*,
Hyperleucocytose*, Lymphadénopathie, Anémie hémolytique
#
Coagulation intravasculaire disséminée, Thrombocytose*, Syndrome
d’hyperviscosité, Anomalies plaquettaires SAI, Microangiopathie
thrombotique (dont purpura thrombocytopénique)
#
, Anomalies
hématologiques SAI, Diathèse hémorragique, Infiltration lymphocytaire
Angio-oedème
#
, Hypersensibilité*
Choc anaphylactique, Amylose, Réaction médiée par le complexe
immun de type III
Syndrome de Cushing*, Hyperthyroïdie*, Sécrétion inappropriée de
l’hormone antidiurétique
Hypothyroïdie
Diminution de l’appétit
Déshydratation, Hypokaliémie*, Hyponatrémie*, Glycémie anormale*,
Hypocalcémie*, Anomalie enzymatique*
Syndrome de lyse tumorale, Retard staturo-pondéral*,
Hypomagnésémie*, Hypophosphatémie*, Hyperkaliémie*,
Hypercalcémie*, Hypernatrémie*, Acide urique anormal*, Diabète*,
Rétention hydrique
Hypermagnésémie*, Acidose, Déséquilibre électrolytique*, Surcharge
hydrique, Hypochlorémie*, Hypovolémie, Hyperchlorémie*,
Hyperphosphatémie*, Trouble Métabolique, Carence en complexe
vitaminique B, Carence en vitamine B12, Goutte, Augmentation de
l’appétit, Intolérance à l’alcool
Troubles et altération de l’humeur*, Troubles anxieux*, Troubles et
altération du sommeil*
Trouble mental*, Hallucination*, Trouble psychotique*, Confusion*,
Impatience
Idées suicidaires*, Trouble d’adaptation, Délire, Diminution de la libido
Neuropathies*, Neuropathie sensitive périphérique, Dysesthésie*,
18
Classe de
systèmes
d’organes
système
nerveux
Fréquence
Fréquent
Peu fréquent
Effets indésirables
Névralgie*
Neuropathie motrice*, Perte de conscience (incluant syncope), Sensation
de vertige*, Dysgueusie*, Léthargie, Céphalée*
Tremblement, Neuropathie périphérique sensori-motrice, Dyskinésie*,
Troubles de la coordination et de l’équilibre d’origine cérebelleuse*,
Perte de mémoire (excluant démence)*, Encéphalopathie*, Syndrome
d’encéphalopathie postérieure réversible
#
, Neurotoxicité, Troubles
convulsifs*, Névralgie post-herpétique, Troubles de l’élocution*,
Syndrome des jambes sans repos, Migraine, Sciatique, Troubles de
l’attention, Réflexes anormaux*, Parosmie
Hémorragie cérébrale*, Hémorragie intracrânienne (y compris sous-
arachnoïdienne)*, Œdème cérébral, Accident ischémique transitoire,
Coma, Déséquilibre du système nerveux autonome, Neuropathie
autonome, Paralysie cérébrale*, Paralysie*, Parésie*, Pré-syncope,
Syndrome du tronc cérébral, Trouble cérébrovasculaire, Lésion de la
racine des nerfs, Hyperactivité psychomotrice, Compression de la moelle
épinière, Trouble cognitif SAI, Dysfonctionnement moteur, Troubles du
système nerveux SAI, Radiculite, Salivation, Hypotonie, Syndrome de
Guillain-Barré
#
, Polyneuropathie démyélinisante
#
Gonflement oculaire*, Vision anormale*, Conjonctivite*
Hémorragie oculaire*, Infection de la paupière*, Chalazion
#
, Blépharite
#
,
Inflammation oculaire*, Diplopie, Sécheresse oculaire*, Irritation
oculaire*, Douleur oculaire, Augmentation de la sécrétion lacrymale,
Ecoulement oculaire
Lésion cornéenne*, Exophtalmie, Rétinite, Scotome, Trouble oculaire
(incluant la paupière) SAI, Dacryoadénite acquise, Photophobie,
Photopsie, Neuropathie optique
#
, Différents degrés de déficience visuelle
(allant jusqu’à la cécité)*
Vertige*
Dysacousie (incluant acouphènes)*, Altération de l’audition (jusqu’à et
incluant surdité), Gêne auditive*
Hémorragie de l’oreille, Névrite vestibulaire, Affection de l’oreille SAI
Tamponnade cardiaque
#
, Arrêt cardio-respiratoire*, Fibrillation
cardiaque (y compris auriculaire), Insuffisance cardiaque (incluant
ventriculaire gauche et droite)*, Arythmie*, Tachycardie*, Palpitations,
Angor, Péricardite (incluant épanchement péricardique)*,
Cardiomyopathie*, Dysfonction ventriculaire*, Bradycardie
Flutter auriculaire, Infarctus du myocarde*, Bloc auriculo-ventriculaire*,
Trouble cardiovasculaire (incluant choc cardiogénique), Torsade de
pointes, Angor instable, Troubles des valves cardiaques*, Insuffisance
coronarienne, Arrêt sinusal
Hypotension*, Hypotension orthostatique, Hypertension*
Accident vasculaire cérébral
#
, Thrombose veineuse profonde*,
Hémorragie*, Thrombophlébite (y compris superficielle), Collapsus
circulatoire (incluant choc hypovolémique), Phlébite, Bouffée
vasomotrice*, Hématome (y compris péri-rénale)*, Insuffisance
circulatoire périphérique*, Vascularite, Hyperémie (y compris oculaire)*
Embolie périphérique, Lymphœdème, Pâleur, Erythromélalgie,
Vasodilatation, Dyschromie veineuse, Insuffisance veineuse
Dyspnée*, Epistaxis, Infection des voies respiratoires
supérieures/inférieures*, Toux*
Embolie pulmonaire, Epanchement pleural, Œdème pulmonaire (y
compris aigu), Hémorragie alvéolaire pulmonaire
#
, Bronchospasme,
19
Rare
Affections
oculaires
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections de
l’oreille et du
labyrinthe
Affections
cardiaques
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Peu fréquent
Rare
Affections
vasculaires
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Fréquent
Peu fréquent
Classe de
systèmes
d’organes
Fréquence
Effets indésirables
Broncho-pneumopathie chronique obstructive*, Hypoxémie*,
Congestion du tractus respiratoire*, Hypoxie, Pleurésie*, Hoquet,
Rhinorrhée, Dysphonie, Respiration sifflante
Insuffisance respiratoire, Syndrome de détresse respiratoire aiguë,
Apnée, Pneumothorax, Atélectasie, Hypertension pulmonaire,
Hémoptysie, Hyperventilation, Orthopnée, Pneumopathie inflammatoire,
Alcalose respiratoire, Tachypnée, Fibrose pulmonaire, Trouble
bronchique*, Hypocapnie*, Pneumonie interstitielle, Infiltration
pulmonaire, Constriction de la gorge, Gorge sèche, Augmentation des
sécrétions des voies aériennes supérieures, Irritation de la gorge,
Syndrome de toux des voies aériennes supérieures
Symptômes de nausées et vomissements*, Diarrhées*, Constipation
Hémorragie gastro-intestinale (y compris de la muqueuse)*, Dyspepsie,
Stomatite*, Distension abdominale, Douleur oropharyngée*, Douleur
abdominale (y compris douleur gastro-intestinale et splénique)*,
Affection buccale*, Flatulence
Pancréatite (y compris chronique)*, Hématémèse, Gonflement labial*,
Obstruction gastro-intestinale (y compris obstruction de l’intestin grêle,
iléus)*, Gêne abdominale, Ulcération orale*, Entérite*, Gastrite*,
Saignement gingival, Reflux gastro-œsophagien*, Colite (incluant colite
à Clostridium difficile)*, Colite ischémique
#
, Inflammation gastro-
intestinale*, Dysphagie, Syndrome du côlon irritable, Affections gastro-
intestinales SAI, Langue chargée, Trouble de la motilité gastro-
intestinale*, Trouble d’une glande salivaire*
Pancréatite aiguë, Péritonite*, Œdème de la langue*, Ascites,
Œsophagite, Chéilite, Incontinence fécale, Atonie du sphincter anal,
Fécalome*, Ulcération et perforation gastro-intestinale*, Hypertrophie
gingivale, Mégacolon, Ecoulement rectal, Vésicules oropharyngées*,
Douleur labiale, Parodontite, Fissure anale, Modification du transit
intestinal, Proctalgie, Fécès anormales
Anomalie des enzymes hépatiques*
Hépatotoxicité (incluant trouble hépatique), Hépatite*, Cholestase
Insuffisance hépatique, Hépatomégalie, Syndrome de Budd-Chiari,
Hépatite à cytomégalovirus, Hémorragie hépatique, Cholélithiase
Eruption cutanée*, Prurit*, Erythème, Sécheresse cutanée
Erythème multiforme, Urticaire, Dermatose aiguë fébrile neutrophilique,
Toxidermie, Nécrolyse épidermique toxique
#,
Syndrome de Stevens-
Johnson
#
, Dermatite*, Troubles de la pilosité*, Pétéchie, Ecchymose,
Lésion cutanée, Purpura, Masse cutanée*, Psoriasis, Hyperhidrose,
Sueurs nocturnes, Ulcère de décubitus
#
, Acné*, Ampoule*, Troubles de
la pigmentation*
Réaction cutanée, Infiltration lymphocytaire de Jessner, Syndrome
d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, Hémorragie sous-cutanée, Livedo
réticulaire, Induration cutanée, Papule, Réaction de photosensibilisation,
Séborrhée, Sueurs froides, Troubles cutanés SAI, Erythrose, Ulcère
cutané, Trouble inguéal
Douleur musculo-squelettique*
Spasmes musculaires*, Douleur aux extrémités, Faiblesse musculaire
Contractions fasciculaires, Gonflement articulaire, Arthrite*, Raideur
articulaire, Myopathies*, Sensation de lourdeur
Rhabdomyolyse, Syndrome de l’articulation temporomandibulaire,
Fistule, Epanchement articulaire, Douleur dans la mâchoire, Troubles
20
Rare
Affections
gastrointestin
ales
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections
hépatobiliaire
s
Affections de
la peau et du
tissu sous-
cutané
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections
musculo-
squelettiques
et
systémiques
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Classe de
systèmes
d’organes
Affections du
rein et des
voies
urinaires
Fréquence
Effets indésirables
osseux, Infections et inflammations musculo-squelettiques et
systémiques*, Kyste synovial
Atteinte rénale*
Insuffisance rénale aiguë, Insuffisance rénale chronique*, Infection des
voies urinaires*, Signes et symptômes des voies urinaires*, Hématurie*,
Rétention urinaire, Trouble de la miction*, Protéinurie, Azotémie,
Oligurie*, Pollakiurie
Irritation vésicale
Hémorragie vaginale, Douleur génitale*, Dysfonctionnement érectile
Trouble testiculaire*, Prostatite, Affections des seins chez la femme,
Sensibilité épididymaire, Epididymite, Douleur pelvienne, Ulcération
vulvaire
Aplasie, Malformation gastro-intestinale, Ichtyose
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections
des organes
de
reproduction
et du sein
Affections
congénitales,
familiales et
génétiques
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d’administrati
on
Peu fréquent
Rare
Rare
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Investigations
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Lésions,
Peu fréquent
intoxications Rare
et
complications
liées aux
procédures
Actes
Rare
Activation des macrophages
médicaux et
chirurgicaux
SAI = Sans autre indication
*
Regroupement de plus d’un terme préférentiel MedDRA
#
Effet rapporté après commercialisation, quelle que soit l’indication
Pyrexie*, Fatigue, Asthénie
Œdème (y compris périphérique), Frissons, Douleur*, Malaise*
Altération de l’état général*, Œdème du visage*, Réaction au point
d’injection*, Affection des muqueuses*, Douleur thoracique, Troubles
de la démarche, Sensation de froid, Extravasation*, Complication liée au
cathéter*, Modification de la soif*, Gêne thoracique, Sensation de
changement de la température corporelle*, Douleur au point d’injection*
Décès (y compris soudain), Défaillance multi-viscérale, Hémorragie au
point d’injection*, Hernie (y compris hiatale)*, Retard à la
cicatrisation*, Inflammation, Phlébite au point d’injection*, Sensibilité
au toucher, Ulcère, Irritabilité, Douleur thoracique non cardiaque,
Douleur au niveau du cathéter, Sensation de corps étranger
Perte de poids
Hyperbilirubinémie*, Analyses des protéines anormales*, Prise de poids,
Test sanguins anormaux*, Augmentation de la protéine C réactive
Gaz du sang anormaux*, Anomalies à l’électrocardiogramme (incluant
prolongation du QT)*, INR (International normalised ratio) anormal*,
Diminution du pH gastrique, Augmentation de l’aggrégation
plaquettaire, Augmentation de la troponine I, Identification et sérologie
virale*, Analyse urinaire anormale*
Chute, Contusion
Réaction transfusionelle, Fractures*, Frissons*, Lésion faciale, Lésion
articulaire*, Brûlures, Lacération, Douleur liée à la procédure, Lésions
radiques*
21
Lymphome à cellules du manteau (LCM)
Le profil de sécurité de bortézomib chez 240 patients atteints d’un LCM traités par bortézomib à la
dose de 1,3 mg/m
2
en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-
CAP),
versus
242 patients traités par rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et
prednisone [R-CHOP] était relativement similaire à celui observé chez les patients atteints d’un
myélome multiple, avec comme principales différences celles décrites ci-dessous. Les effets
indésirables supplémentaires identifiés avec l’utilisation de l’association BR-CAP ont été l’infection
par le virus de l’hépatite B (< 1 %) et l’ischémie myocardique (1,3 %). Les fréquences similaires de
ces évènements dans les deux bras de traitement indiquent que ces effets indésirables ne sont pas
attribuables à bortézomib seul. Les différences notables dans la population de patients atteints d’un
LCM par rapport aux patients inclus dans les études conduites dans le myélome multiple ont été une
fréquence plus élevée d’au moins 5 % des effets indésirables hématologiques (neutropénie,
thrombopénie, leucopénie, anémie, lymphopénie), des neuropathies périphériques sensitives, de
l’hypertension, des pyrexies, des pneumonies, des stomatites et des troubles de la pilosité.
Les effets indésirables identifiés comme ceux ayant une fréquence ≥ 1 %, une fréquence similaire ou
supérieure dans le bras BR-CAP et avec au moins une relation causale possible ou probable avec les
médicaments utilisés dans le bras BR-CAP, sont listés dans le Tableau 8 ci-dessous.
Sont également inclus les effets indésirables identifiés dans le bras BR-CAP considérés par les
investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ou probable avec bortézomib sur la
base des données historiques des études conduites dans le myélome multiple.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par système organe classe et fréquence. Les
fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;
peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Le Tableau 8 a été
généré en utilisant la version 16 du dictionnaire MedDRA.
Tableau 8 : Effets indésirables chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau traités
par BR-CAP dans un essai clinique.
Classe de systèmes
d’organes
Infections et
infestations
Fréquence
Très fréquent
Fréquent
Effets indésirables
Pneumonie*
Septicémie (incluant choc septique)*, Zona (y compris
diffus et ophtalmique), Infection à herpès virus*, Infections
bactériennes*, Infection des voies respiratoires
supérieures/inférieures*, Infection fongique*, Herpès *
Hépatite B, Infection*, Bronchopneumonie
Thrombopénie*, Neutropénie fébrile, Neutropénie*,
Leucopénie*, Anémie*, Lymphopénie*
Pancytopénie*
Hypersensibilité*
Réaction anaphylactique
Diminution de l’appétit
Hypokaliémie*, Glycémie anormale*, Hyponatrémie*,
Diabète*, Rétention hydrique
Syndrome de lyse tumorale
Troubles et altération du sommeil*
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Affections du
système immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections
psychiatriques
Peu fréquent
Très fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
22
Classe de systèmes
d’organes
Affections du système
nerveux
Fréquence
Très fréquent
Fréquent
Effets indésirables
Neuropathie périphérique sensitive, Dysesthésie*,
Névralgie*
Neuropathies*, Neuropathie motrice*, Perte de conscience
(incluant syncope), Encéphalopathie*, Neuropathie
périphérique sensorimotrice, Sensation de vertige*,
Dysgueusie*, Neuropathie autonome
Déséquilibre du système nerveux autonome
Vision anormale*
Dysacousie (incluant acouphènes)*
Vertige*, Altération de l’audition (jusqu’à et incluant
surdité)
Fibrillation cardiaque (y compris auriculaire), Arythmie*,
Insuffisance cardiaque (incluant ventriculaire gauche et
droite)*, Ischémie myocardique, Dysfonction ventriculaire*
Trouble cardiovasculaire (incluant choc cardiogénique)
Hypertension*, Hypotension*, Hypotension orthostatique
Dyspnée*, Toux*, Hoquet
Syndrome de détresse respiratoire aiguë, Embolie
pulmonaire, Pneumopathie inflammatoire, Hypertension
pulmonaire, Œdème pulmonaire (y compris aigu)
Symptômes de nausées et vomissements*, Diarrhées*,
Stomatite*, Constipation
Hémorrhagie gastro-intestinale (y compris de la
muqueuse)*, Distension abdominale, Dyspepsie, Douleur
oropharyngée*, Gastrite*, Ulcération orale*, Gêne
abdominale, Dysphagie, Inflammation gastrointestinale*,
Douleur abdominale (y compris douleur gastro-intestinale
et splénique)*, Affection buccale*
Colite (incluant colite à Clostridium difficile)*
Hépatotoxicité (incluant troubles hépatiques)
Insuffisance hépatique
Trouble de la pilosité*
Prurit*, Dermatite*, Rash*
Spasmes musculaires*, Douleur musculo-squelettique*,
Douleur aux extrémités
Infection des voies urinaires*
Peu fréquent
Affections occulaires Fréquent
Affection de l’oreille et Fréquent
du labyrinthe
Peu fréquent
Affections cardiaques
Fréquent
Peu fréquent
Affections vasculaires Fréquent
Affections respiratoires, Fréquent
thoraciques et
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Affections
Fréquent
hépatobiliaires
Peu fréquent
Affections de la peau et Très fréquent
du tissu
Fréquent
sous-cutané
Affections musculo-
Fréquent
squelettiques
Et systémiques
Affections du rein et
Fréquent
des voies urinaires
Troubles généraux et
Très fréquent
anomalies au site
Fréquent
d’administration
Pyrexie*, Fatigue, Asthénie
Œdème (y compris périphérique), Frissons, Douleur au
point d’injection*, Malaise*
Investigations
Fréquent
Hyperbilirubinémie*, Analyse des protéines anormales*,
Perte de poids, Prise de poids
*
Regroupement de plus d’un terme préférentiel MedDRA
23
Description d’effets indésirables particuliers
Réactivation du zona
Myélome multiple
Une prophylaxie antivirale a été administrée chez 26 % des patients du bras B+M+P. La fréquence de
réactivation du zona chez les patients du bras B+M+P était de 17 % pour les patients n'ayant pas reçu
de prophylaxie antivirale, contre 3 % pour ceux ayant bénéficié d’une prophylaxie antivirale.
Lymphome à cellules du manteau
Une prophylaxie antivirale a été administrée à 137 des 240 patients (57 %) du bras BR-CAP. La
fréquence de réactivation du zona chez les patients du bras BR-CAP était de 10,7 % pour les patients
n’ayant pas reçu de prophylaxie antivirale, contre 3,6 % pour les patients ayant bénéficié d’une
prophylaxie antivirale (voir rubrique 4.4).
Réactivation et infection par le virus de l’hépatite B (VHB)
Lymphome à cellules du manteau
Une infection par le VHB d’évolution fatale est survenue chez 0,8 % (n = 2) des patients du bras non
traité par bortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone :
RCHOP) et chez 0,4 % (n = 1) des patients ayant reçu bortézomib en association au rituximab,
cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP). La fréquence globale d’infection par le
virus de l’hépatite B était similaire chez les patients traités par BR-CAP ou par R-CHOP (0,8 %
vs
1,2 % respectivement).
Neuropathie périphérique avec les traitements en association
Myélome multiple
Dans les essais dans lesquels bortézomib était administré comme traitement d’induction en association
à la dexaméthasone (étude IFM-2005-01), et à la dexaméthasone-thalidomide (étude MMY-3010), la
fréquence des neuropathies périphériques avec les traitements en association est présentée dans le
tableau ci-dessous :
Tableau 9 : Fréquence des neuropathies périphériques pendant le traitement d’induction en fonction
de la sévérité et fréquence des arrêts de traitement liés à une neuropathie périphérique
IFM-2005-01
VDDx
BDx
(N=239)
(N=239)
MMY-3010
TDx
BTDx
(N=126)
(N=130)
Fréquence des NP (%)
NP, tout grade
3
15
12
45
NP ≥ Grade 2
1
10
2
31
NP ≥ Grade 3
<1
5
0
5
Arrêt lié aux NP (%)
<1
2
1
5
VDDx = vincristine, doxorubicine, dexaméthasone ; BDx = bortézomib, dexaméthasone ; TDx =
thalidomide, dexaméthasone ; BTDx = bortézomib, thalidomide, dexaméthasone ; NP = neuropathie
périphérique
Note : Neuropathie périphérique incluait les termes préférentiels : neuropathie périphérique,
neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitive et polyneuropathie.
24
Lymphome à cellules du manteau
Dans l’étude LYM-3002 dans laquelle bortézomib a été administré en association au rituximab,
cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (R-CAP), la fréquence des neuropathies périphériques
par groupe de traitement est présentée dans le tableau ci-dessous :
Tableau 10 : Fréquence des neuropathies périphériques dans l’étude LYM-3002 par toxicité et
fréquence d’arrêt de traitement lié aux neuropathies périphériques
BR-CAP
(N=240)
R-CHOP
(N=242)
Fréquence des NP (%)
NP, tout grade
30
29
NP ≥ Grade 2
18
9
NP ≥ Grade 3
8
4
Arrêt lié aux NP (%)
2
<1
BR-CAP = bortézomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone ; R-CHOP =
rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone ; NP = neuropathie périphérique
Neuropathie périphérique incluait les termes préférentiels : neuropathie périphérique sensitive,
neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice et neuropathie périphérique sensori-
motrice.
Patients âgés atteints d’un LCM
42,9 % et 10,4 % des patients du bras BR-CAP avaient entre 65-74 ans et ≥ 75 ans, respectivement.
Bien que chez les patients âgés de ≥ 75 ans, BR-CAP et R-CHOP ont été moins bien tolérés, le taux
d’évènements indésirables graves était de 68 % dans le bras BR-CAP, comparé à 42 % dans le bras R-
CHOP.
Différences notables dans le profil de tolérance de bortézomib administré en monothérapie par voie
d’administration sous-cutanée versus voie intraveineuse
Dans l’étude de phase III, la fréquence globale d’apparition d’effets indésirables liés au traitement, de
toxicité de grade 3 ou plus était 13 % plus faible chez les patients ayant reçu bortézomib par voie sous-
cutanée que chez ceux l’ayant reçu par voie intraveineuse. De même, la fréquence d’arrêt du
traitement par bortézomib était 5 % plus faible. La fréquence globale des diarrhées, douleurs gastro-
intestinales et abdominales, affections asthéniques, infections des voies respiratoires supérieures et
neuropathies périphériques était 12 à 15 % plus faible dans le bras sous-cutané que dans le bras
intraveineux. De plus, la fréquence des neuropathies périphériques de grade 3 ou plus était 10 % plus
faible, et le taux d’arrêt de traitement lié aux neuropathies périphériques était 8 % plus faible dans le
bras sous-cutané que dans le bras intraveineux.
Six pour cent des patients ont eu un effet indésirable local suite à une administration par voie sous-
cutanée, principalement des rougeurs. Les cas se sont résolus avec une médiane de 6 jours, une
modification de la dose a été nécessaire chez deux patients. Deux (1 %) des patients ont eu des effets
indésirables sévères : 1 cas de prurit et 1 cas de rougeur.
La fréquence des décès sous traitement était de 5 % dans le bras sous-cutané et 7 % dans le bras
intraveineux. La fréquence des décès liés à « une progression de la maladie » était de 18 % dans le
bras sous-cutané et 9 % dans le bras intraveineux.
25
Retraitement des patients ayant un myélome multiple en rechute
Dans une étude dans laquelle 130 patients avec un myélome multiple en rechute, ayant eu
précédemment au moins une réponse partielle à un traitement comprenant bortézomib, ont été retraités
par bortézomib, les effets indésirables de tout grade les plus fréquents survenant chez au moins 25 %
des patients étaient thrombopénie (55 %), neuropathie (40 %), anémie (37 %), diarrhées (35 %), et
constipation (28 %). Les neuropathies périphériques de tout grade et celles de grade ≥ 3 ont été
observées chez 40 % et 8,5 % des patients respectivement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Chez les patients, des surdosages à des doses plus de deux fois supérieures à la dose recommandée ont
été associés à une survenue brutale d’hypotension symptomatique et à des thrombopénies d’évolution
fatale. Pour les essais pharmacologiques précliniques de tolérance cardiovasculaire, voir rubrique 5.3.
Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage par bortézomib. Dans l’éventualité d’un
surdosage, les signes vitaux du patient doivent être surveillés et des traitements de soutien appropriés
doivent être administrés afin de maintenir la pression artérielle (tels que solutés de remplissage, agents
vasopresseurs et/ou agents inotropes) et la température corporelle (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC :
L01XG01.
Mécanisme d’action
Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquement conçu pour inhiber l'activité
chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères.
Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée
l'ubiquitine. La voie ubiquitine - protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation du
renouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie à l'intérieur des cellules.
L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de
signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.
Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. À des concentrations de 10 μM, le bortézomib
n’exerce aucune inhibition sur une large variété de récepteurs et de protéases sélectionnées, et il est
plus de 1 500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l'enzyme présentant l'affinité la plus
proche. La cinétique de l'inhibition du protéasome a été évaluée
in vitro,
et il a été montré que le
bortézomib se dissociait du protéasome avec un t½ de 20 minutes, démontrant ainsi que l'inhibition du
protéasome par le bortézomib est réversible.
L'inhibition du protéasome par le bortézomib affecte les cellules cancéreuses de nombreuses façons,
incluant, mais de manière non limitative, l’altération des protéines régulatrices, qui contrôlent la
progression du cycle cellulaire et l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB).
L'inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. Le NF-kB est un
facteur de transcription dont l'activation est nécessaire dans de nombreux aspects de la genèse
tumorale, notamment la croissance et la survie cellulaires, l'angiogenèse, les interactions entre les
26
cellules et les métastases. Dans le myélome, le bortézomib affecte la capacité des cellules
myélomateuses à interagir avec le micro-environnement de la moelle osseuse.
Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique sur divers types de cellules
cancéreuses, et que les cellules cancéreuses étaient plus sensibles aux effets pro-apoptotiques de
l'inhibition du protéasome que les cellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la
croissance tumorale
in vivo
dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome
multiple.
Les données d’études
in vitro, ex vivo
et sur modèles animaux avec le bortézomib suggèrent une
augmentation de la différenciation et de l’activité ostéoblastique et une inhibition de la fonction
ostéoclastique. Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple avec
ostéolyse avancée et traités par le bortézomib.
Efficacité clinique dans le myélome multiple non traité au préalable
Une étude clinique (MMY-3002 VISTA) prospective de phase III, internationale, randomisée (1:1),
ouverte, chez 682 patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, a été menée afin de
déterminer si bortézomib (1,3 mg/m
2
injecté par voie intraveineuse) en association au melphalan (9
mg/m2) et à la prednisone (60 mg/m
2
) entraînait une amélioration du temps jusqu’à progression (TTP)
comparé au melphalan (9 mg/m
2
) et à la prednisone (60 mg/m
2
). Le traitement a été administré sur un
maximum de 9 cycles (54 semaines environ), et était arrêté prématurément en cas de progression de la
maladie ou de toxicité majeure. L’âge médian des patients dans l’étude était de 71 ans, 50 % étaient
des hommes, 88 % étaient caucasiens et l’indice de performance de Karnofsky médian des patients
était 80. Les patients avaient un myélome à IgG/IgA/Chaîne légère dans 63 %/25 %/8 % des cas, une
hémoglobine médiane de 105 g/l, et une numération plaquettaire médiane de 221,5 x 10
9
/l. Les
proportions de patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min étaient similaires entre les 2
bras (3 % dans chaque bras).
Lors d’une analyse intermédiaire prévue, l’objectif principal, à savoir le TTP, était atteint et un
traitement par B+M+P a été proposé aux patients du bras M+P. La durée médiane de suivi était de
16,3 mois. L’actualisation finale des données de survie a été réalisée avec une durée médiane de suivi
de 60,1 mois. Un bénéfice de survie statistiquement significatif en faveur du groupe traité par B+M+P
a été observé (HR = 0,695 ; p = 0,00043) malgré l’utilisation de thérapies ultérieures incluant
bortézomib. La survie médiane du groupe traité par B+M+P était de 56,4 mois comparée à 43,1 mois
pour le groupe traité par M+P. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 11 :
Tableau 11 : Résultats d’efficacité après l’actualisation finale des données de survie de l’étude VISTA
Paramètre d’efficacité
Temps jusqu’à progression
Événements n (%)
Médiane
a
(mois) (IC à 95 %)
Risque relatif
b
(IC à 95 %)
valeur de p
c
Survie sans progression
Événements n (%)
Médiane
a
(mois)
(IC à 95 %)
Risque relatif
b
(IC à 95 %)
Valeur de p
c
Survie globale*
Événements (décès) n (%)
Médiane
a
(mois)
27
B+M+P
n = 344
101 (29)
20,7 (17,6 ; 24,7)
M+P
n = 338
152 (45)
15,0 (14,1 ; 17,9)
0,54
(0,42 ; 0,70)
0,000002
135 (39)
18,3
(16,6 ; 21,7)
0,61
(0,49 ; 0,76)
0,00001
176 (51,2)
56,4
(52,8 ; 60,9)
211(62,4)
43,1
(35,3 ; 48,3)
190 (56)
14,0
(11,1 ; 15,0)
Paramètre d’efficacité
B+M+P
n = 344
M+P
n = 338
(IC à 95 %)
0,695
Risque relatif
b
(0,567 ; 0,852)
(IC à 95 %)
0,00043
Valeur de p
c
Taux de réponse
n = 337
n = 331
e
population n = 668
102 (30)
12 (4)
f
RC n (%)
136 (40)
103 (31)
f
RP n (%)
5 (1)
0
nRC n (%)
238 (71)
115 (35)
f
RC+RP n (%)
< 10
-10
d
Valeur de p
Réduction du taux sérique de la protéine M
Population
g
n = 667
n =336
n =331
≥ 90% n (%)
151 (45)
34 (10)
Temps jusqu’à première réponse, RC + RP
Médiane (mois)
1,4
4,2
Durée médiane
a
de la réponse (mois)
24,0
12,8
RC
f
f
19,9
13,1
RC+RP
Temps jusqu’au traitement suivant
Evénements n (%)
224 (65.1)
260 (76.9)
a
Médiane (mois)
27,0
19,2
(IC à 95 %)
(24,7 ; 31,1)
(17,0 ; 21,0)
b
Risque relatif
0,557
(IC à 95 %)
(0,462 ; 0,671)
c
Valeur de p
< 0,000001
a
Estimation de Kaplan-Meier.
b
Le risque relatif a été estimé selon un modèle des risques proportionnels de Cox, ajusté sur des
facteurs de stratification : microglobuline β2, albumine et région géographique. Un risque relatif
inférieur à 1 indique un avantage pour le VMP
c
Valeur nominale de p calculée selon le test de log-rank, ajusté sur des facteurs de stratification : à
savoir microglobuline β2, albumine et région géographique.
d
Valeur de p pour le taux de réponse (RC+RP) selon le test du khi-deux de Cochran-Mantel-
Haenszel, ajusté sur les facteurs de stratification
e
La population évaluable pour la réponse inclut les patients avec une maladie initiale mesurable
f
RC = Réponse Complète ; RP = Réponse Partielle. Critères EBMT
g
Tous les patients randomisés ayant un myélome sécrétant
*
Actualisation des données de survie sur la base d’une durée médiane de suivi de 60,1 mois
IC = Intervalle de Confiance
Patients éligibles à la greffe de cellules souches
Deux essais de phase III, multicentriques, en ouvert, randomisés (IFM-2005-01, MMY-3010) ont été
conduits afin de démontrer la tolérance et l’efficacité de bortézomib, en double et triple associations
avec d’autres agents chimiothérapeutiques, comme traitement d’induction avant la greffe de cellules
souches chez les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable.
Dans l’étude IFM-2005-01, bortézomib associé à la dexaméthasone [BDx, n = 240] a été comparé à la
vincristine-doxorubicine-dexaméthasone [VDDx, n = 242]. Les patients du bras BDx ont reçu quatre
cycles de 21 jours, comprenant chacun bortézomib (1,3 mg/m
2
administré par voie intraveineuse deux
fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11) et dexaméthasone orale (40 mg/jour les jours 1 à 4 et les jours 9
à 12 au cours des cycles 1 et 2, et les jours 1 à 4 au cours des cycles 3 et 4).
Les auto-greffes de cellules souches ont été reçues par 198 (82 %) patients et 208 (87 %) patients des
bras VDDx et BDx respectivement ; la majorité des patients n’ont subi qu’une seule greffe. Les
28
caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l’inclusion étaient similaires entre les
bras de traitement. L’âge médian des patients dans l’étude était de 57 ans, 55 % étaient des hommes et
48 % des patients étaient à haut risque cytogénétique. La durée médiane de traitement était de 13
semaines pour le bras VDDx et de 11 semaines pour le bras BDx. Le nombre médian de cycles reçus
par les deux bras était de 4 cycles.
Le critère principal d’efficacité de l’étude était le taux de réponse post-induction (RC+nRC). Une
différence statistiquement significative de RC+nRC a été observée en faveur du bras bortézomib
associé à la dexaméthasone. Les critères d’efficacité secondaires incluaient les taux de réponse
postgreffe (RC+nRC, RC+nRC+TBRP+RP), la survie sans progression et la survie globale (OS). Les
principaux résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 12.
Tableau 12 : Résultats d’efficacité de l’étude IFM-2005-01
Critères
IFM-2005-01
BDx
N = 240 (population
ITT)
VDDx
N = 242 (population
ITT)
OR ; IC à 95 % ; valeur
de p
a
Taux de réponse
(Post-induction)
*RC + nRC
14,6 (10,4 ; 19,7)
6,2 (3,5 ; 10,0)
2,58 (1,37 ; 4,85) ; 0,003
RC+nRC+TBRP+RP %
77,1 (71,2 ; 82,2)
60,7 (54,3 ; 66,9)
2,18 (1,46 ; 3,24) ; <
(IC à 95 %)
0,001
Taux de réponse
(Post-greffe)
b
37,5 (31,4 ; 44,0)
23,1 (18,0 ; 29,0)
1,98 (1,33 ; 2,95) ; 0,001
RC + nRC
79,6 (73,9 ; 84,5)
74,4 (68,4 ; 79,8)
1,34 (0,87 ; 2,05) ; 0,179
RC+nRC+TBRP+RP %
(IC à 95 %)
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; nRC = réponse presque complète ; ITT =
intention de traiter ;
B = Bortézomib ; BDx = Bortézomib, dexaméthasone ; VDDx = vincristine, doxorubicine,
dexaméthasone ; TBRP = très bonne réponse partielle ; RP = réponse partielle, OR = odds ratio.
*
Critère principal
a
OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les
tableaux stratifié ; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.
b
Correspond au taux de réponse après une seconde greffe chez les patients ayant reçu une seconde
greffe (42/240 [18 %] dans le bras BDx et 52/242 [21 %] dans le bras VDDx).
Note : Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d’induction comprenant Vc.
Dans l’étude MMY-3010, le traitement d’induction par bortézomib associé au thalidomide et à la
dexaméthasone [BTDx, n = 130] a été comparé au thalidomide-dexaméthasone [TDx, n = 127]. Les
patients du bras BTDx ont reçu six cycles de 4 semaines, comprenant chacun bortézomib (1,3 mg/m
2
administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d’une période de 17 jours sans
traitement des jours 12 à 28), dexaméthasone (40 mg administré par voie orale les jours 1 à 4 et les
jours 8 à 11) et thalidomide (administré par voie orale à la dose quotidienne de 50 mg les jours 1 à 14,
augmentée à 100 mg les jours 15 à 28 puis ensuite à 200 mg quotidiennement).
Une seule auto-greffe de cellules souches a été reçue par 105 (81 %) patients et 78 (61 %) patients des
bras BTDx et TDx respectivement. Les caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à
l’inclusion étaient similaires entre les bras de traitement. Les patients des bras BTDx et TDx avaient
respectivement un âge médian de 57
versus
56 ans, 99 %
versus
98 % étaient caucasiens, et 58 %
versus
54 % étaient des hommes. Dans le bras BTDx, 12 % des patients étaient classés à haut risque
cytogénétique
versus
16 % dans le bras TDx. La durée médiane du traitement était de 24,0 semaines et
le nombre médian de cycles de traitement reçus était de 6,0, et était cohérent entre les bras de
traitement.
Les critères principaux d’efficacité de l’étude étaient les taux de réponse post-induction et post-greffe
29
(RC+nRC). Une différence statistiquement significative de RC+nRC a été observée en faveur du bras
bortézomib associé à la dexaméthasone et au thalidomide. Les critères d’efficacité secondaires
incluaient la survie sans progression et l’OS. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dans
le Tableau 13.
Tableau 13 : Résultats d’efficacité de l’étude MMY-3010
Critères
MMY-3010
*Taux de réponse
(Post-induction)
RC + nRC
RC+nRC+RP % (IC à
95 %)
*Taux de réponse
(Post-greffe)
RC + nRC
BTDx
N = 130
(population ITT)
49,2 (40,4 ; 58,1)
84,6 (77,2 ; 90,3)
TDx
N = 127
(population ITT)
17,3 (11,2 ; 25,0)
61,4 (52,4 ; 69,9)
4,63 (2,61 ; 8,22) ; < 0.001
a
3,46 (1,90 ; 6,27); < 0.001
a
OR ; IC à 95 % ; valeur
de p
a
55,4 (46,4 ; 64,1)
34,6 (26,4 ; 43,6)
2,34 (1,42 ; 3,87); 0,001a
RC+nRC+RP % (IC à
77,7 (69,6 ; 84,5)
56,7 (47,6 ; 65,5)
2,66 (1,55; 4,57) ; < 0,001
a
95 %)
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; nRC = réponse presque complète ; ITT =
intention de traiter ;
B = Bortézomib ; BTDx = Bortézomib, thalidomide, dexaméthasone ; TDx = thalidomide,
dexaméthasone ; RP = réponse partielle ; OR = odds ratio
*
Critère principal
a
OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les
tableaux stratifiés ; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.
Note : Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d’induction comprenant bortézomib
Efficacité clinique dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire
La tolérance et l’efficacité de bortézomib (injecté par voie intraveineuse) ont été évaluées dans 2
études à la dose recommandée de 1,3 mg/m² : une étude de phase III (APEX), randomisée,
comparative,
versus
dexaméthasone (Dex), portant sur 669 patients atteints d’un myélome multiple en
rechute ou réfractaire, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitements antérieurs, et une étude de phase II à bras
unique, portant sur 202 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au
moins 2 lignes de traitements antérieurs et présentant une progression au cours de leur dernier
traitement.
Dans l’étude de phase III, le traitement par bortézomib a conduit à un TTP significativement plus long,
une survie significativement prolongée et un taux de réponse significativement plus élevé comparé au
traitement avec la dexaméthasone (voir Tableau 14), chez tous les patients, aussi bien chez ceux qui
ont reçu une seule ligne de traitement antérieur.
Selon les résultats de l’analyse intermédiaire prévue, le bras dexaméthasone a été suspendu sur la
recommandation du comité de surveillance des données et tous les patients randomisés à la
dexaméthasone ont alors reçu bortézomib quel que soit le stade de la maladie. Du fait de ce
changement précoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de 8,3 mois. À la fois chez
les patients réfractaires à leur dernier traitement antérieur et ceux qui étaient non réfractaires, l’OS
était significativement plus longue et le taux de réponse était significativement plus important dans le
bras bortézomib.
Parmi les 669 patients inclus, 245 (37 %) avaient 65 ans ou plus. Les paramètres de réponse comme le
temps sans progression sont restés significativement meilleurs pour bortézomib indépendamment de
30
l’âge. Quel que soit le taux initial de microglobuline β
2
, tous les paramètres d’efficacité (TTP, OS et
taux de réponse) étaient significativement améliorés dans le bras bortézomib.
Dans la population réfractaire de l’étude de phase II, les réponses ont été déterminées par un comité de
revue indépendant (IRC) et les critères de réponse ont été ceux de l’EBMT (European Bone Marrow
Transplant Group). La survie médiane de tous les patients inclus a été de 17 mois (intervalle : < 1 à +
36 mois). Cette survie a été supérieure à la survie médiane de six à neuf mois prévue par les
investigateurs cliniques consultants pour une population similaire de patients. En analyse multivariée,
le taux de réponse a été indépendant du type de myélome, du score de performances, de la délétion du
chromosome 13 ou du nombre ou du type de traitements antérieurs. Les patients ayant reçu 2 à 3
lignes de traitements antérieurs ont présenté un taux de réponse de 32 % (10/32), et les patients ayant
reçu plus de 7 lignes de traitements antérieurs ont eu un taux de réponse de 31 % (21/67).
Tableau 14 : Résumé de l’évolution de la maladie des études de Phase II et de Phase III (APEX)
Phase III
Tous les patients
Phase III
1 ligne de traitement
antérieure
Phase III
> 1 ligne de
traitement antérieure
Phase II
≥ 2 lignes
antérieures
Événements
B
Dex
B
Dex
B
Dex
B
liés
a
a
a
a
a
a
n=333
n=336
n=132
n=119
n=200
n=217
n=202
a
au temps
TTP, jours
189
b
106
b
212
d
169
d
148
b
87
b
210
[95 % CI]
[148, 211] [86, 128] [188, 267] [105, 191] [129, 192] [84, 107]
[154, 281]
Survie à un
80
d
66
d
89
d
72
d
73
1 an, %
62 [53,71]
60
[74,85]
[59,72]
[82,95]
[62,83]
[64,82]
[95 % CI]
Meilleure
B
Dex
B
Dex
B
Dex
B
c
c
response
n = 315
n = 312
n = 128
n = 110
n = 187
n = 202
n = 193
(%)
RC
20 (6)
b
2 (< 1)
b
8 (6)
2 (2)
12 (6)
0 (0)
(4)**
b
b
RC+nRC
41 (13)
5 (2)
16 (13)
4 (4)
25 (13)
1 (< 1)
(10)**
b
b
d
d
b
b
RC+nRC+R
121 (38)
56 (18)
57 (45)
29 (26)
64 (34)
27 (13)
(27)**
P
RC+nRC+R
146 (46)
108 (35)
66 (52)
45 (41)
80 (43)
63 (31)
(35)**
P+MR
Durée
médiane
Jours (mois)
242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1)
385*
Délais de
réponse
RC+RP
(jours)
43
43
44
46
41
27
38*
a
Population en intention de traiter (ITT)
b
Valeur de p issue du test de log-rank stratifié ; l’analyse par ligne de traitement exclut la
stratification de l’historique des traitements reçus ; p < 0,0001
c
La population des répondeurs inclut les patients qui avaient une tumeur mesurable à l’inclusion et
avaient reçu au moins une dose du médicament de l’étude.
d
La valeur de p selon le test du khi deux de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de
stratification ; l’analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l’historique des
traitements reçus
*
RC+PR+MR **RC = RC, (IF-) ; nRC = RC(IF+)
NA = non applicable, NE = non estimé
TTP - Temps jusqu’à progression
IC = Intervalle de Confiance
B = Bortézomib ; Dex = dexaméthasone
RC = Réponse Complète ; nRC = Réponse Presque Complète
31
RP = Réponse Partielle ; MR = Réponse Minimale
Dans l’étude de phase II, les patients qui n’ont pas obtenu une réponse optimale au traitement par
bortézomib en monothérapie ont pu recevoir des doses élevées de dexaméthasone en association avec
bortézomib. Le protocole a permis aux patients de recevoir de la dexaméthasone s’ils avaient eu une
réponse qui n’était pas optimale sous bortézomib seul. Au total, 74 patients évaluables ont reçu de la
dexaméthasone en association avec bortézomib. Dix-huit pour cent des patients ont répondu ou ont
présenté une réponse améliorée [RM (11 %) ou RP (7 %)] avec l’association des traitements.
Efficacité clinique de l’administration sous-cutanée de bortézomib chez les patients ayant un myélome
multiple en rechute ou réfractaire
Une étude de non-infériorité, de phase III, ouverte, randomisée a comparé l’efficacité et la tolérance de
l’administration sous-cutanée de bortézomib
versus
l’administration intraveineuse. Cette étude incluait
222 patients atteints d’un myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant été randomisés selon un
ratio 2:1 afin de recevoir 1,3 mg/m
2
de bortézomib soit par voie sous-cutanée soit par voie
intraveineuse pendant 8 cycles. Les patients n’ayant pas obtenu de réponse suffisante (i.e. ; réponse
inférieure à une Réponse Complète [RC]) au traitement par bortézomib en monothérapie après 4
cycles ont pu recevoir 20 mg de dexaméthasone quotidiennement le jour et le lendemain de
l’administration de bortézomib. Les patients ayant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 ou une
numération plaquettaire < 50 000/μl à l’inclusion ont été exclus. Un total de 218 patients était
évaluable pour la réponse.
L’étude a atteint son objectif principal de non-infériorité pour le taux de réponse (RC+RP) après 4
cycles de monothérapie par bortézomib pour la voie sous-cutanée et pour la voie intraveineuse, 42 %
dans les deux bras. De plus, les critères d’efficacité secondaires relatifs à la réponse et au temps
jusqu’à événement ont montré des résultats cohérents entre l’administration sous-cutanée et
l’administration intraveineuse (Tableau 15).
Tableau 15 : Résumé des analyses d’efficacité comparant l’administration sous-cutanée et
l’administration intraveineuse de bortézomib
Bortézomib
bras intraveiveux
n = 73
31 (42)
0,00201
6 (8)
25 (34)
4 (5)
38 (52)
0,0001
9 (12)
29 (40)
7 (10)
n=74
9.4
(7,6 ; 10.6)
15 (10)
61 (42)
14 (10)
n=148
10.4
(8,5 ; 11,7)
0,839 (0,564 ; 1,249)
0,38657
9 (6)
52 (36)
9 (6)
76 (52)
Bortézomib
Bras sous-cutanée
n = 145
61 (42)
Population avec une réponse
évaluable
Taux de réponses à 4 cycles n (%)
ORR (RC+RP)
Valeur de p
a
RC n (%)
RP n (%)
nRC n (%)
Taux de réponse à 8 cycles n (%)
ORR (RC+RP)
Valeur de p
a
RC n (%)
RP n (%)
nRC n (%)
Population en Intention de traiter
b
TTP, en mois
(IC 95%)
Risque relatif (IC 95 %)
c
Valeur de p
d
32
Survie sans progression, en mois
8,0
10,2
(IC 95 %)
(6,7 ; 9,8)
(8,1 ; 10,8)
c
Risque relatif (IC 95 %)
0,824 (0,574 ; 1,183)
d
Valeur de p
0,295
Survie globale à 1 an (%)
e
76,7
72,6
(IC 95 %)
(64,1 ; 85,4)
(63,1 ; 80,0)
a
La valeur de p concerne l’hypothèse de non-infériorité selon laquelle le bras SC conserve au
moins 60 % du taux de réponse du bras intraveineuxIV.
b
222 sujets ont été recrutés dans l’étude ; 221 sujets ont été traités par bortézomib
c
Le risque relatif a été estimé selon le modèle Cox, ajusté sur des facteurs de stratification : Stade
ISS et nombre de lignes de traitement antérieurs.
d
Test de log-rank ajusté sur des facteurs de stratification : Stade ISS et nombre de lignes de
traitement antérieurs.
e
La durée médiane de suivi est de 11,8 mois
Traitement par bortézomib en association à la doxorubicine liposomale pégylée (étude DOXIL-MMY-
3001)
Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée, en groupes parallèles a été conduite
chez 646 patients afin de comparer la sécurité et l’efficacité de bortézomib + doxorubicine liposomale
pégylée
versus
bortézomib en monothérapie chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu
au moins 1 traitement antérieur et n’ayant pas progressé sous un traitement à base d’anthracycline. Le
critère principal d’efficacité était le temps jusqu’à progression et les critères secondaires d’efficacité
étaient la survie globale et le taux de réponse globale (RC + RP) selon les critères de l’EBMT
(European Group for Blood and Marrow Transplantation).
Une analyse intermédiaire prévue par le protocole (basée sur 249 évènements de temps jusqu’à
progression) a déclenché l’arrêt précoce de l’étude, l’efficacité ayant été démontrée. Cette analyse
intermédiaire a montré une réduction du risque de 45 % sur le critère du temps jusqu’à progression (IC
à 95 %, 29-57 %, p < 0,0001) chez les patients traités par bortézomib en association à la doxorubicine
liposomale pégylée. Le temps jusqu’à progression médian était de 6,5 mois pour les patients traités par
bortézomib en monothérapie comparé à 9,3 mois pour les patients traités par bortézomib en
association à la doxorubicine liposomale pégylée. Ces résultats, bien que précoces, ont constitué
l’analyse finale prévue par le protocole.
L’analyse finale de la survie globale réalisée après une durée médiane de suivi de 8,6 ans n’a montré
aucune différence significative en termes de survie globale entre les deux bras de traitement. La
médiane de survie globale était de 30,8 mois (IC à 95 % ; 25,2-36,5 mois) chez les patients traités par
bortézomib en monothérapie et de 33,0 mois (IC à 95 % ; 28,9-37,1 mois) chez les patients traités par
l’association bortézomib + doxorubicine liposomale pegylée.
Traitement par bortézomib en association à la dexaméthasone
En l’absence de comparaison directe entre bortézomib et bortézomib associé à la dexaméthasone chez
les patients atteints de myélome multiple en progression, une analyse statistique sur données appariées
a été conduite pour comparer les résultats du bras non randomisé de bortézomib associé à la
dexaméthasone (étude MMY-2045 en ouvert de phase II) aux résultats obtenus dans les bras de
bortézomib en monothérapie dans différentes études randomisées de phase III (M34101-039 [APEX]
et DOXIL-MMY-3001) conduites dans la même indication.
L’analyse sur données appariées est une méthode statistique dans laquelle les patients du groupe de
traitement (par exemple, bortézomib en association à la dexaméthasone) et les patients du groupe
comparateur (par exemple, bortézomib) sont rendus comparables en tenant compte des facteurs de
confusion et en appariant individuellement les sujets de l’étude. Ceci minimise les effets des facteurs
confusion observés lors de l’estimation des effets du traitement avec des données non-randomisées.
33
Cent vingt-sept paires de patients ont été identifiées. L’analyse a montré une amélioration du taux de
réponse globale (RC+RP) (Odds ratio 3,769 ; IC à 95 % 2,045-6,947 ; p < 0,001), de la survie sans
progression (hazard ratio 0,511 ; IC à 95 % 0,309-0,845 ; p = 0,008) et du temps jusqu’à progression
(hazard ratio 0,385 ; IC à 95 % 0,212-0,698 ; p = 0,001) pour bortézomib associé à la dexaméthasone
comparé à bortézomib en monothérapie.
Les données disponibles concernant le retraitement par bortézomib du myélome multiple en rechute
sont limitées.
L’étude de phase II MMY-2036 (RETRIEVE), en ouvert, à bras unique a été conduite pour déterminer
l’efficacité et la tolérance d’un retraitement par bortézomib. Cent trente patients (≥ 18 ans) atteints
d’un myélome multiple, ayant eu précédemment au moins une réponse partielle avec un traitement
comprenant bortézomib, ont été retraités dès progression. Au moins 6 mois après le traitement
précédent, bortézomib a été initié à la dernière dose tolérée, de 1,3 mg/m
2
(n = 93) ou ≤ 1,0 mg/m
2
(n = 37), et a été administré les jours 1, 4, 8 et 11 toutes les 3 semaines pendant 8 cycles au maximum
soit en monothérapie soit en association à la dexaméthasone conformément au standard de traitement.
La dexaméthasone a été administrée en association à bortézomib chez 83 patients au cycle 1, et chez
11 patients supplémentaires au cours des cycles de retraitement par bortézomib.
Le critère primaire était la meilleure réponse confirmée au retraitement évaluée selon les critères de
l’EBMT. Le meilleur taux de réponse globale (CR+PR) au retraitement chez 130 patients était de
38,5 % (IC à 95 % : 30,1 ; 47,4).
Efficacité clinique dans le lymphome à cellules du manteau (LCM) non traité au préalable
L’étude LYM-3002 était une étude de phase III, randomisée, en ouvert comparant l’efficacité et la
sécurité de l’association bortézomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone(BR-
CAP ; n = 243) à celles de l’association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et
prednisone (R-CHOP ; n = 244) chez les patients adultes atteints d’un LCM non traité au préalable
(Stade II, III ou IV). Les patients du bras de traitement BR-CAP ont reçu bortézomib (1,3 mg/m
2
; les
jours 1, 4, 8, 11, période d’arrêt du traitement les jours 12 à 21), rituximab 375 mg/m
2
intraveineux au
jour 1 ; cyclophosphamide 750 mg/m
2
intraveineux au jour 1 ; doxorubicine 50 mg/m
2
intraveineux au
jour 1 et prednisone 100 mg/m
2
par voie orale les jours 1 à 5 d’un cycle de traitement par bortézomib
de 21 jours. Pour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deux cycles de
traitement supplémentaires ont été administrés.
Le critère principal d’efficacité était la survie sans progression basée sur l’évaluation d’un IRC. Les
critères secondaires incluaient le TTP, le temps jusqu’au prochain traitement contre le lymphome
(TNT), la durée de l’intervalle sans traitement (TFI), le taux de réponse globale (ORR) et le taux de
réponse complète (RC/RCu), l’OS et la durée de la réponse.
Les caractéristiques démographiques de la maladie à l’inclusion étaient généralement bien équilibrées
entre les deux bras de traitement. L’âge médian des patients était de 66 ans, 74 % étaient des hommes,
66 % étaient caucasiens et 32 % asiatiques, 69 % des patients avaient une analyse de la ponction et/ou
de la biopsie de la moelle osseuse positive pour le LCM, 54 % des patients avaient un score IPI
(International Prognostic Index) ≥ 3 et 76 % avaient une maladie de stade IV. La durée du traitement
(médiane = 17 semaines) et la durée du suivi (médiane = 40 mois) étaient comparables entre les deux
bras de traitement. Une médiane de 6 cycles a été reçue par les patients dans les deux bras de
traitement, 14 % des sujets du bras BR-CAP et 17 % des patients du bras R-CHOP ayant reçu 2 cycles
supplémentaires. La majorité des patients des deux bras ont terminé le traitement, 80 % dans le bras
BR-CAP et 82 % dans le bras R-CHOP. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 16.
34
Tableau 16 : Résultats d’efficacité de l’étude LYM-3002
Critère d’efficacité
BR-CAP
n : patients en ITT
243
Survie sans progression (IRC)
a
Evénements n (%)
133 (54.7 %)
Médiane
c
(IC à
24,7 (19,8 ; 31,8)
95 %) (mois)
Taux de réponse
n : patients avec une
229
réponse
évaluable
Réponse complète
122 (53, 3 %)
globale
(CR+CRu)
f
n(%)
Réponse globale
211 (92,1 %)
h
(CR+CRu+PR) n(%)
R-CHOP
244
165 (67,6 %)
14,4 (12 ; 16,9)
HR
b
(IC à 95 %)=0,63
(0,50 ; 0,79)
Valeur de p
d
< 0,001
228
OR
e
(IC à 95 %) = 1,688
(1,148 ; 2,481)
Valeur de p
g
= 0.007
204 (89,5 %)
OR
e
(IC à 95 %)
=
1,428
(0.749 ; 2,722)
Valeur de p
g
=
0,275
a
Sur la base de l’évaluation (données radiologiques uniquement) d’un Comité de Revue
Indépendant (IRC).
b
Hazard ratio estimé sur la base d’un modèle de Cox stratifié par le risque IPI et le stade de la
maladie. Un hazard ratio < 1 indique un avantage pour BR-CAP.
c
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
d
Sur la base du test de log-rank stratifié par le risque IPI et le stade de la maladie.
e
L’estimation de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés est utilisée, avec
comme facteurs de stratification le risque IPI et le stade de la maladie. Un odds ratio (OR) > 1
indique un avantage pour BR-CAP.
f
Inclut toutes les CR + CRu, évaluées par l’IRC, avec une vérification de la moelle osseuse et du
taux de LDH.
g
Valeur de p selon le test du khi-deux de Cochran Mantel-Haenszel, avec le score IPI et le stade
de la maladie comme facteurs de stratification.
h
Inclut toutes les CR+CRu+PR confirmées par radiologie et revues par l’IRC, indépendamment de
la vérification de la moelle osseuse et du taux de LDH.
CR = Réponse Complète ; CRu = Réponse complète non confirmée ; PR = Réponse partielle ; IC =
Intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio ; OR = Odds Ratio ; ITT = Intention de traiter
95 (41,7 %)
La médiane de la survie sans progression, évaluée par l’investigateur, était de 30,7 mois dans le bras
BR-CAP et de 16,1 mois dans le bras R-CHOP (Hazard Ratio [HR] = 0,51 ; p < 0,001). Un bénéfice
statistiquement significatif (p < 0,001) en faveur du bras BR-CAP comparé au bras R-CHOP a été
observé pour le TTP (médiane de 30,5 mois
versus
16,1 mois), le TNT (médiane de 44,5 mois
versus
24,8 mois) et le TFI (médiane de 40,6 mois
versus
20,5 mois). La durée médiane de la réponse
complète était de 42,1 mois dans le bras BR-CAP contre 18 mois dans le bras R-CHOP. La durée de la
réponse globale était plus longue de 21,4 mois dans le bras BR-CAP (médiane de 36,5 mois
versus
15,1 mois dans le bras R-CHOP). L’analyse finale de la survie globale (OS) a été réalisée après une
durée médiane de suivi de 82 mois. La Survie Globale (SG) médiane était de 90,7 mois pour le bras
VcR-CAP, contre 55,7 mois pour le bras R-CHOP (HR = 0,66 ; p = 0,001). La différence médiane
finale observée en terme de survie globale entre les 2 bras de traitement était de 35 mois.
Patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère (AL)
Une étude en ouvert, non randomisée de Phase I/II a été conduite afin de déterminer la sécurité et
l’efficacité de bortézomib chez des patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère
(AL).
35
Aucune nouvelle crainte concernant la sécurité n’a été observée pendant l’étude, et en particulier
bortézomib n’a pas aggravé les lésions des organes cibles (cœur, rein et foie). Lors d’une analyse
exploratoire d’efficacité, un taux de réponse de 67,3 % (incluant un taux de RC de 28,6 %), mesuré
par la réponse hématologique (Protéine-M), a été rapporté chez 49 patients évaluables traités par les
doses maximales autorisées de 1,6 mg/m
2
par semaine et 1,3 mg/m
2
deux fois par semaine. Pour ces
cohortes de posologie, le taux de survie combiné à un an était de 88,1 %.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec VELCADE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le myélome multiple et dans le lymphome à cellules du manteau (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l’usage pédiatrique).
Un essai d’efficacité, de sécurité et de pharmacocinétique, de phase II, à bras unique, a été conduit par
le « Children’s Oncology Group » afin d’évaluer l’activité de l’ajout du bortézomib à une
polychimiothérapie de réinduction chez les enfants et les jeunes adultes atteints d’hémopathies
malignes lymphoïdes (leucémie aiguë lymphoblastique [LAL] pré-B, LAL de la lignée T et lymphome
lymphoblastique à cellules T). Un protocole efficace de polychimiothérapie de réinduction a été
administré au cours de 3 blocs.
Bortézomib a été administré seulement dans les blocs 1 et 2 afin d’éviter une potentielle accumulation
des toxicités avec les médicaments co-administrés dans le bloc 3.
La réponse complète (RC) a été évaluée après la fin du bloc 1. Chez les patients en rechute d’une LAL
de la lignée B dans les 18 mois suivant le diagnostic (n = 27), le taux de RC était de 67 % (IC à 95 % :
46,84) ; le taux de survie sans événement à 4 mois était de 44 % (IC à 95 % : 26,62). Chez les patients
en rechute d’une LAL de la lignée B dans les 18 à 36 mois après le diagnostic (n = 33), le taux de RC
était de 79 % (IC à 95 % : 61,91) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 73 %
(IC à 95 % : 54,85). Le taux de RC chez les patients en première rechute d’une LAL de la lignée T
(n = 22) était de 68 % (IC à 95 % : 45, 86) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 67 %
(IC à 95 % : 42,83). Les données d’efficacité rapportées sont considérées peu concluantes (voir
rubrique 4.2).
140 patients avec une LAL ou un lymphome lymphoblastique ont participé à l’étude et ont fait l’objet
d’une évaluation concernant la sécurité ; l’âge médian était de 10 ans (intervalle allant de 1 à 26).
Aucun nouveau problème de sécurité n’a été observé quand bortézomib a été ajouté au traitement de
chimiothérapie standard de la LAL pré-B chez l’enfant. Les effets indésirables suivants (grade ≥ 3) ont
été observés avec une fréquence plus élevée dans le protocole de traitement contenant bortézomib
comparé à l’étude contrôle historique dans laquelle le protocole de référence était donné seul : dans le
bloc 1, neuropathie périphérique sensitive (3 %
versus
0 %) ; iléus (2,1 %
versus
0 %) ; hypoxie (8 %
versus
2 %). Aucune information sur de possibles séquelles ou sur les taux de résolution de
neuropathies périphériques ne sont disponibles dans cette étude. Des fréquences plus élevées ont
également été observées concernant les infections associées à une neutropénie de grade ≥ 3 (24 %
versus
19 % dans le bloc 1 et 22 %
versus
11 % dans le bloc 2), l’augmentation du taux d’ALAT
(17 %
versus
8 % dans le bloc 2), l’hypokaliémie (18 %
versus
6 % dans le bloc 1 et 21 %
versus
12 %
dans le bloc 2) et l’hyponatrémie (12 %
versus
5 % dans le bloc 1 et 4 %
versus
0 dans le bloc 2).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration en bolus intraveineux d’une dose de 1,0 mg/m
2
et 1,3 mg/m
2
à 11 patients ayant
un myélome multiple et une clairance de la créatinine supérieure à 50 ml/min, les pics plasmatiques
moyens après la première injection de bortézomib étaient de 57 et 112 ng/ml respectivement. Après les
injections suivantes, les pics plasmatiques moyens observés variaient de 67 à 106 ng/ml à la dose de
1,0 mg/m
2
et de 89 à 120 ng/ml à la dose de 1,3 mg/m
2
.
36
Après un bolus intraveineux ou une injection sous-cutanée d’une dose de 1,3 mg/m
2
à des patients
atteints d’un myélome multiple (n=14 dans le bras intraveineux, n = 17 dans le bras sous-cutané),
l’exposition systémique totale après une administration répétée de dose (ASC
dernier point quantifiable
) était
équivalente que l’administration soit sous-cutanée ou intraveineuse. La C
max
après l’administration par
voie sous-cutanée (20,4 ng/ml) était plus faible que pour la voie intraveineuse (223 ng/ml). Le rapport
moyen géométrique de l’ASC
(dernier point quantifiable)
était 0,99 et l’intervalle de confiance à 90 % était
0,18 %-122,80 %.
Distribution
Le volume de distribution moyen (V
d
) du bortézomib variait de 1659 l à 3294 l après une injection
unique ou des injections répétées par voie intraveineuse de 1,0 mg/m
2
ou 1,3 mg/m
2
chez des patients
ayant un myélome multiple. Ceci suggère que le bortézomib se distribue largement dans les tissus
périphériques.
Sur un intervalle de concentrations de bortézomib compris entre 0,01 et 1,0 μg/ml, la liaison aux
protéines
in vitro
atteignait en moyenne 82,9 % dans le plasma humain. Le pourcentage de bortézomib
lié aux protéines plasmatiques n’était pas concentration-dépendant.
Biotransformation
Des études
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains et sur des iso-enzymes du cytochrome
P450 issus de l’ADNc humain indiquent que le bortézomib est métabolisé principalement par les voies
oxydatives via les enzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2. La voie métabolique principale
est la déboronisation pour former deux métabolites déboronisés qui subissent ensuite une
hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolites déboronisés du bortézomib sont inactifs en
tant qu’inhibiteur du protéasome 26S.
Élimination
La demi-vie d’élimination (t
1/2
) moyenne du bortézomib après administrations multiples variait de 40 à
193 heures. Le bortézomib est éliminé plus rapidement après la première injection par rapport aux
injections suivantes. Les moyennes de clairance corporelle totale étaient de 102 et 112 l/h après la
première injection pour des doses de 1,0 mg/m
2
et 1,3 mg/m
2
respectivement et variaient de 15 à 32l/h
et de 18 à 32 l/h après les injections suivantes pour des doses de 1,0 mg/m
2
et 1,3 mg/m
2
respectivement.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
L’effet d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bortézomib a été évalué au cours
d’une étude de phase I pendant le premier cycle de traitement, incluant 61 patients atteints
principalement de tumeurs solides et présentant des degrés variables d’insuffisance hépatique, traités à
des doses de bortézomib allant de 0,5 à 1,3 mg/m
2
.
En comparaison avec les patients présentant une fonction hépatique normale, une insuffisance
hépatique légère n’a pas entraîné d’altération de l’ASC du bortézomib normalisée en fonction de la
dose. Cependant, les valeurs moyennes de l’ASC normalisée en fonction de la dose ont été augmentées
d’environ 60 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une dose
initiale plus faible est recommandée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou
sévère, et ceux-ci doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.2, Tableau 6).
Insuffisance rénale
Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance
rénale classés en fonction de leurs valeurs de la clairance de la créatinine (Cl
Cr
) dans les groupes
suivants : normale (Cl
Cr
≥ 60 ml/min/1,73 m
2
, n = 12), légère (Cl
Cr
= 40 à 59 ml/min/1,73 m
2
,
37
n = 10), modérée (Cl
Cr
= 20 à 39 ml/min/1,73 m
2
, n = 9), et sévère (Cl
Cr
< 20 ml/min/1,73 m
2
,
n = 3). Un groupe de patients dialysés ayant reçu des doses après la dialyse a également été inclus dans
l'étude (n = 8). Les patients ont reçu par voie intraveineuse des doses de 0,7 à 1,3 mg/ m
2
de
bortézomib deux fois par semaine. L’exposition à bortézomib (dose normalisée ASC et C
max
) était
comparable entre tous les groupes (voir rubrique 4.2).
Age
La pharmacocinétique du bortézomib a été caractérisée après l’administration par bolus intraveineux
de dose de 1,3 mg/m
2
, 2 fois par semaine, chez 104 enfants (entre 2 et 16 ans) ayant une leucémie
aiguë lymphoblastique (LAL) ou une leucémie aiguë myéloïde (LAM). D’après l’analyse
pharmacocinétique de population, la clairance du bortézomib a augmenté en fonction de
l’augmentation de la surface corporelle. La moyenne géométrique (% CV) de la clairance était de 7,79
(25 %) L/h/m², le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 834 (39 %) L/m² et la demi-vie
d’élimination était de 100 (44 %) heures. Après correction de l’effet de la surface corporelle, les autres
données démographiques telles que l’âge, le poids et le sexe n’ont pas eu d’effets cliniques
significatifs sur la clairance du bortézomib. La clairance du bortézomib normalisée en fonction de la
surface corporelle chez les enfants était similaire à celle observée chez les adultes.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le bortézomib était positif sur l’activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le
test d'aberrations chromosomiques
in vitro
utilisant des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) à
des concentrations aussi faibles que 3,125 μg/ml, qui était la plus faible concentration évaluée. Le
bortézomib n’était pas génotoxique dans le test de mutagénicité
in vitro
(test d'Ames) et dans le test du
micro-nucleus
in vivo
chez la souris.
Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryo-foetale à
des doses toxiques chez la mère, mais aucune toxicité embryo-foetale directe en dessous des doses
toxiques chez la mère. Les études de fertilité n'ont pas été effectuées, mais l'évaluation des tissus
reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicité générale. Dans l'étude de 6 mois chez le rat, des
effets dégénératifs sur les testicules et les ovaires ont été observés. Il est par conséquent vraisemblable
que le bortézomib puisse avoir un effet potentiel sur la fertilité du mâle ou de la femelle. Des études de
développement péri et postnatal n'ont pas été conduites.
Dans des études de toxicité générale conduites sur plusieurs cycles chez le rat et le singe, les
principaux organes cibles incluaient le tractus gastro-intestinal, entraînant vomissements et/ou
diarrhée ; les tissus hématopoïétiques et le système lymphatique, entraînant cytopénies dans le sang
périphérique, atrophie du tissu lymphoïde et réduction du nombre des cellules hématopoïétiques de la
moelle osseuse ; des neuropathies périphériques (observée chez le singe, la souris et le chien) affectant
les axones des nerfs sensitifs ; et les reins (changements légers). Tous ces organes cibles ont montré
une récupération partielle à complète après l'interruption du traitement.
Sur la base d’études animales, le passage du bortézomib à travers la barrière hémato-encéphalique, s'il
existe, apparaît limité et la pertinence chez l’homme est inconnue.
Des études pharmacologiques de tolérance cardiovasculaire effectuées chez le singe et le chien ont
montré que les doses intraveineuses approximativement égales à 2 à 3 fois les doses recommandées en
clinique en mg/m² sont associées à une augmentation de la fréquence cardiaque, une diminution de la
contractilité, une hypotension et la mort. Chez les chiens, la diminution de la contractilité cardiaque et
l’hypotension ont répondu à une administration immédiate d’agents inotropes positifs ou
vasopresseurs. De plus, dans les études chez le chien, une légère augmentation de l’intervalle QT
corrigé a été observée.
38
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Mannitol (E 421)
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert
3 ans.
Solution reconstituée
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après sa préparation. En cas d’utilisation non
immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité
de l'utilisateur. Toutefois la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée lors de l'utilisation a
été démontrée pendant 8 heures à 5 °C et à 25 °C dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue.
La durée de conservation totale du médicament reconstitué ne doit pas dépasser 8 heures avant
administration.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon siliconé en verre de type I de 5 ml avec un bouchon en caoutchouc et une capsule d’aluminium,
contenant 1 mg de bortézomib.
Flacon en verre de type I de 10 ml avec un bouchon en caoutchouc et une capsule d'aluminium,
contenant 2,5 mg, 3 mg ou 3,5 mg de bortézomib.
Chaque boîte contient 1 flacon.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Précautions générales
Le bortézomib est un agent cytotoxique. Par conséquent, des précautions doivent être prises au cours
de la manipulation et la préparation de Bortézomib Hospira. L'utilisation de gants et d’autres
vêtements de protection pour prévenir un contact cutané est recommandée.
Une
technique aseptique
doit être strictement observée pendant la manipulation de Bortézomib
Hospira car aucun conservateur n’est présent.
Des cas mortels ont été rapportés suite à l’administration accidentelle de Bortézomib Hospira par voie
intrathécale.
39
Bortézomib Hospira peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
Bortézomib Hospira ne doit pas être administré par voie intrathécale.
Instructions pour la reconstitution
Bortézomib Hospira doit être reconstitué par un professionnel de santé.
Injection intraveineuse
Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 5 ml de Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 1 ml d’une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est
transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
visuellement pour vérifier l’absence de particules et un changement de couleur avant l’administration.
Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être
éliminée.
Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 10 ml de Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 2,5 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est
transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
visuellement pour vérifier l’absence de particules et un changement de couleur avant l'administration.
Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être
éliminée.
Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 10 ml de Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 3 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est
transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
visuellement pour vérifier l’absence de particules et un changement de couleur avant l'administration.
Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être
éliminée.
Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 10 ml de Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 3,5 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est
transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
40
visuellement pour vérifier l’absence de particules et un changement de couleur avant l'administration.
Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être
éliminée.
Injection sous-cutanée
Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 5 ml de Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 0,4 ml d’une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. La solution reconstituée
est transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
visuellement pour vérifier l’absence de particules et d’un changement de couleur avant
l’administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée
doit être éliminée.
Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 10 ml de Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 1 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. La solution reconstituée
est transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
visuellement pour vérifier l’absence de particules et d’un changement de couleur avant
l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée
doit être éliminée.
Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 10 ml de Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 1,2 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. La solution reconstituée
est transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
visuellement pour vérifier l’absence de particules et d’un changement de couleur avant
l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée
doit être éliminée.
Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 10 ml de Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 1,4 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. La solution reconstituée
est transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
visuellement pour vérifier l’absence de particules et d’un changement de couleur avant
l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée
doit être éliminée.
41
Élimination
Bortézomib Hospira est à usage unique exclusivement.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1114/001
EU/1/16/1114/002
EU/1/16/1114/003
EU/1/16/1114/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 juillet 2016
Date du dernier renouvellement : 28 avril 2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
42
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
43
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Pfizer Service Company BVBA,
Hoge Wei 10,
1930 Zaventem,
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue
à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et de ses actualisations publiées
sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
44
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
45
A.
ÉTIQUETAGE
46
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON EXTÉRIEUR BORTEZOMIB HOSPIRA 1 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bortézomib Hospira 1 mg, poudre pour solution injectable
bortézomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de poudre contient 1 mg de bortézomib (sous forme d’ester boronique de mannitol).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421)
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
À usage unique exclusivement.
Peut-être fatal si administré par d’autres voies.
Voie sous-cutanée :
ajouter 0,4 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration
finale de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse :
ajouter 1 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration finale
de 1 mg/ml.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
CYTOTOXIQUE. Instructions particulières de manipulation.
8.
EXP
47
DATE DE PÉREMPTION
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après préparation.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Eliminer conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1114/004
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.>
18.
PC
SN
NN
48
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON EXTÉRIEUR BORTEZOMIB HOSPIRA 2,5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bortézomib Hospira 2,5 mg, poudre pour solution injectable
bortézomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de poudre contient 2,5 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421)
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
À usage unique exclusivement.
Peut-être fatal si administré par d’autres voies.
Voie sous-cutanée :
ajouter 1 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration finale
de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse :
ajouter 2,5 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration
finale de 1 mg/ml.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
CYTOTOXIQUE.
Instructions particulières de manipulation.
49
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après préparation.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Eliminer conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1114/002
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.>
50
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
51
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON EXTÉRIEUR BORTEZOMIB HOSPIRA 3 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bortézomib Hospira 3 mg, poudre pour solution injectable
bortézomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de poudre contient 3 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421)
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
À usage unique exclusivement.
Peut-être fatal si administré par d’autres voies.
Voie sous-cutanée :
ajouter 1,2 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration
finale de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse :
ajouter 3 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration finale
de 1 mg/ml.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
CYTOTOXIQUE.
Instructions particulières de manipulation.
52
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après préparation.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Eliminer conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1114/003
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
53
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
54
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON EXTÉRIEUR BORTEZOMIB HOSPIRA 3,5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bortézomib Hospira 3,5 mg, poudre pour solution injectable
bortézomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de poudre contient 3,5 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421)
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
A usage unique exclusivement.
Peut-être fatal si administré par d’autres voies.
Voie sous-cutanée :
Ajouter 1,4 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration
finale de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse :
Ajouter 3,5 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration
finale de 1 mg/ml.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
CYTOTOXIQUE.
Instructions particulières de manipulation.
55
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après préparation.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Eliminer conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1114/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
56
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
57
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE FLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 1 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable
bortézomib
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
1 mg
6.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRE
À usage unique exclusivement.
Peut être fatal si administré par d’autres voies.
Voie sous-cutanée :
ajouter 0,4 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration
finale de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse :
ajouter 1 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration finale
de 1 mg/ml.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Soulever ici.
58
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE FLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 2,5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable
bortézomib
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
2,5 mg
6.
AUTRE
À usage unique exclusivement.
Peut être fatal si administré par d’autres voies.
Voie sous-cutanée :
ajouter 1 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration finale
de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse :
ajouter 2,5 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration
finale de 1 mg/ml.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Soulever ici.
59
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE FLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 3 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable
bortézomib
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
3 mg
6.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRE
À usage unique exclusivement.
Peut être fatal si administré par d’autres voies.
Voie sous-cutanée :
ajouter 1,2 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration
finale de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse :
ajouter 3 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration finale
de 1 mg/ml.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Soulever ici.
60
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES.
ETIQUETTE FLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 3,5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable
bortézomib
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
3,5 mg
6.
AUTRE
A usage unique exclusivement.
Peut être fatal si administré par d’autres voies.
Voie sous-cutanée :
ajouter 1,4 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration
finale de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse :
ajouter 3,5 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d’obtenir une concentration
finale de 1 mg/ml.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Soulever ici.
61
B.
NOTICE
62
Notice : Information de l’utilisateur
Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable
Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable
Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable
Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable
Bortézomib
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que Bortézomib Hospira et dans quels cas est-il utilisé ?
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Bortézomib Hospira ?
Comment utiliser Bortézomib Hospira ?
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Bortézomib Hospira ?
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Bortézomib Hospira et dans quels cas est-il utilisé ?
Bortézomib Hospira contient la substance active bortézomib, aussi appelé « inhibiteur du
protéasome ». Les protéasomes jouent un rôle important en contrôlant le fonctionnement et la
croissance cellulaire. En interagissant avec leur fonction, le bortézomib peut tuer les cellules
cancéreuses.
Bortézomib Hospira est utilisé pour le traitement du myélome multiple (un cancer de la moelle
osseuse) chez les patients âgés de plus de 18 ans :
- seul ou en association à la doxorubicine liposomale pégylée ou à la dexaméthasone chez les
patients dont la maladie s’aggrave (progression) après avoir reçu au moins un traitement antérieur
et chez qui une greffe de cellules souches du sang n’a pas réussi ou n’est pas indiquée.
- en association au melphalan et à la prednisone, chez les patients dont la maladie n’a pas été traitée
au préalable et n’étant pas candidats à une chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de
cellules souches du sang.
- en association à la dexaméthasone ou à la dexaméthasone associée au thalidomide, chez les
patients dont la maladie n’a pas été traitée au préalable avant de recevoir une chimiothérapie
intensive accompagnée d’une greffe de cellules souches du sang (traitement d’induction).
Bortézomib Hospira est utilisé pour le traitement du lymphome à cellules du manteau (un type de
cancer affectant les ganglions lymphatiques), en association au rituximab, cyclophosphamide,
doxorubicine et prednisone, chez les patients âgés de 18 ans ou plus pour lesquels la maladie n’a pas
été traitée au préalable et pour qui une greffe de cellules souches du sang est inadaptée.
63
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Bortézomib Hospira
?
N’utilisez jamais Bortézomib Hospira
-
-
Si vous êtes allergique au bortézomib, au bore ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous avez certaines pathologies sévères du cœur ou des poumons.
Avertissements et précautions
Informez votre médecin si vous avez un des points suivants :
un faible nombre de globules rouges ou blancs,
des problèmes hémorragiques et/ou un faible nombre de plaquettes dans le sang,
des diarrhées, constipation, nausées ou vomissements,
des antécédents d’évanouissement, de sensation de vertiges ou d'étourdissement,
des troubles rénaux,
des troubles hépatiques modérés à sévères,
des antécédents d’engourdissement, fourmillements ou douleur dans les mains ou dans les
pieds (neuropathie),
des problèmes cardiaques ou de tension artérielle,
un essoufflement ou une toux,
crises convulsives,
zona (localisé, y compris autour des yeux, ou diffus sur le corps),
symptômes de lyse tumorale tels que crampe musculaire, faiblesse musculaire, confusion,
perte de la vue ou troubles visuels et essoufflement,
perte de mémoire, trouble de la pensée, difficulté à marcher ou perte de vue. Ceux-ci peuvent
être les signes d’une infection cérébrale grave et votre médecin peut prescrire d’autres
examens et un suivi.
Vous devrez faire des tests sanguins réguliers avant et au cours du traitement par Bortézomib Hospira
afin de vérifier vos numérations cellulaires sanguines régulièrement.
Si vous avez un lymphome à cellules du manteau et si vous recevez du rituximab en association à
Bortézomib Hospira, informez votre médecin :
si vous pensez que vous avez une hépatite ou que vous en avez eu une dans le passé. Dans
quelques cas, les patients ayant eu une hépatite B pourraient avoir une réactivation de
l’hépatite, pouvant être fatale. Si vous avez un antécédent d’infection par le virus de l’hépatite
B, vous serez étroitement surveillé par votre médecin pour déceler tout signe d’une infection
active par le virus de l’hépatite B.
Avant de commencer le traitement par Bortézomib Hospira, vous devez lire les notices de tous les
médicaments que vous prenez avec Bortézomib Hospira pour avoir des informations concernant ces
médicaments. Lorsque la thalidomide est utilisée, une attention particulière est nécessaire concernant
les obligations liées aux tests de grossesse et aux mesures de prévention des grossesses (voir dans cette
rubrique le paragraphe Grossesse et allaitement).
Enfants et adolescents
Bortézomib Hospira ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car on ne sait pas
comment ce médicament agira sur eux.
Autres médicaments et Bortézomib Hospira
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris, ou pourriez prendre tout
autre médicament.
En particulier, informez votre médecin si vous utilisez des médicaments contenant toute substance
active suivante :
le kétoconazole, utilisé pour traiter les infections fongiques,
le ritonavir, utilisé pour traiter l’infection au VIH,
64
la rifampicine, un antibiotique utilisé pour traiter les infections bactériennes,
la carbamazépine, la phénytoïne ou le phénobarbital utilisés pour traiter l’épilepsie,
le millepertuis
(Hypericum perforatum),
utilisé pour la dépression ou pour d’autres maladies,
les antidiabétiques par voie orale.
Grossesse et allaitement
Vous ne devez pas recevoir de traitement par Bortézomib Hospira si vous êtes enceinte, à moins que
ce ne soit indispensable.
Les hommes et les femmes recevant un traitement par Bortézomib Hospira doivent utiliser une
contraception efficace au cours du traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. Si, malgré
ces mesures, une grossesse survient, informez votre médecin immédiatement.
Vous ne devez pas allaiter pendant que vous recevez Bortézomib Hospira. Demandez à votre médecin
à quel moment vous pourrez en toute sécurité recommencer un allaitement après votre traitement.
La thalidomide provoque des anomalies congénitales graves et une mort fœtale. Lorsque Bortézomib
Hospira est administré en association à la thalidomide, vous devrez suivre le programme de prévention
de la grossesse de la thalidomide (voir la notice de thalidomide).
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Bortézomib Hospira peut provoquer fatigue, sensation de vertiges, évanouissement et vision trouble.
Ne pas conduire ou utiliser d’outils ou de machines si vous ressentez de tels effets ; même si vous ne
ressentez pas ces effets, vous devez rester prudent.
3.
Comment utiliser Bortézomib Hospira ?
Votre médecin calculera la dose de votre traitement par Bortézomib Hospira en fonction de votre taille
et de votre poids (surface corporelle). La posologie initiale habituelle de Bortézomib Hospira est de
1,3 mg/m
2
de surface corporelle deux fois par semaine.
Votre médecin peut changer la dose et le nombre total de cycles de traitement en fonction de votre
réponse au traitement, de la survenue de certains effets indésirables et de vos pathologies sous-jacentes
(par exemple, troubles du foie).
Myélome multiple en progression
Lorsque Bortézomib Hospira est administré seul, vous recevrez 4 doses de Bortézomib Hospira par
voie intraveineuse ou sous-cutanée les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d’une période de 10 jours « de repos »
sans traitement. Cette période de 21 jours (3 semaines) correspond à un cycle de traitement. Vous
pourrez recevoir jusqu’à 8 cycles (24 semaines).
Bortézomib Hospira peut aussi vous être administré en association à la doxorubicine liposomale
pégylée ou à la dexaméthasone.
Lorsque Bortézomib Hospira est administré en association à la doxorubicine liposomale pégylée, vous
recevrez Bortézomib Hospira par voie intraveineuse ou sous-cutanée en cycle de traitement de 21
jours et la doxorubicine liposomale pégylée à la dose de 30 mg/m² sera administrée au jour 4 du cycle
de traitement par Bortézomib Hospira de 21 jours, en perfusion intraveineuse après l’injection de
Bortézomib Hospira.
Vous pourrez recevoir jusqu’à 8 cycles (24 semaines).
Lorsque Bortézomib Hospira est administré en association à la dexaméthasone, vous recevrez
Bortézomib Hospira par voie intraveineuse ou sous-cutanée en cycle de traitement de 21 jours et la
65
dexaméthasone à la dose de 20 mg sera administrée par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 du
cycle de traitement par Bortézomib Hospira de 21 jours.
Vous pourrez recevoir jusqu’à 8 cycles (24 semaines).
Myélome multiple non traité au préalable
Si vous n’avez pas été traité avant pour un myélome multiple et que
vous n’êtes pas
éligible à une
greffe de cellules souches du sang, vous recevrez Bortézomib Hospira par voie intraveineuse ou sous-
cutanée en association avec deux autres médicaments : le melphalan et la prednisone.
Dans ce cas, la durée d’un cycle de traitement est de 42 jours (6 semaines). Vous recevrez 9 cycles
(54 semaines).
Au cours des cycles 1 à 4, Bortézomib Hospira est administré deux fois par semaine les jours 1, 4,
8, 11, 22, 25, 29 et 32.
Au cours des cycles 5 à 9, Bortézomib Hospira est administré une fois par semaine les jours 1, 8,
22 et 29.
Le melphalan (9 mg/m
2
) et la prednisone (60 mg/m
2
) sont tous les deux administrés par voie orale les
jours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle.
Si vous n’avez pas été traité avant pour un myélome multiple et que
vous êtes
éligible à une greffe de
cellules souches du sang, vous recevrez Bortézomib Hospira par voie intraveineuse ou sous-cutanée en
association à la dexaméthasone, ou à la dexaméthasone et au thalidomide, comme traitement
d’induction.
Lorsque Bortézomib Hospira est administré avec la dexaméthasone, vous recevrez bortézomib par
voie intraveineuse ou sous-cutanée en cycle de traitement de 21 jours et la dexaméthasone à la dose de
40 mg sera administrée par voie orale les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par
Bortézomib Hospira de 21 jours.
Vous recevrez 4 cycles (12 semaines).
Lorsque Bortézomib Hospira est administré avec le thalidomide et la dexaméthasone, la durée d’un
cycle de traitement est de 28 jours (4 semaines).
La dexaméthasone à la dose de 40 mg est administrée par voie orale les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11
du cycle de traitement par Bortézomib Hospira de 28 jours et le thalidomide sera administré par voie
orale quotidiennement à la dose de 50 mg jusqu’au jour 14 du premier cycle, et s’il est bien toléré la
dose de thalidomide sera augmentée à 100 mg les jours 15 à 28, puis elle peut être ensuite de nouveau
augmentée à 200 mg par jour à partir du second cycle.
Vous pourrez recevoir jusqu’à 6 cycles (24 semaines).
Lymphome à cellules du manteau non traité au préalable
Si vous n’avez pas été traité auparavant pour un lymphome à cellules du manteau, vous recevrez
bortézomib par voie intraveineuse ou sous-cutanée en association au rituximab, cyclophosphamide,
doxorubicine et prednisone.
Bortézomib est administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d’une
période « de repos » sans traitement. La durée d’un cycle de traitement est de 21 jours (3 semaines).
Vous pourrez recevoir jusqu’à 8 cycles (24 semaines).
Les médicaments suivants sont administrés en perfusion intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de
traitement par bortézomib de 21 jours :
66
rituximab à la dose de 375 mg/m
2
, cyclophosphamide à la dose de 750 mg/m
2
et doxorubicine à la
dose de 50 mg/m
2
. La prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m
2
les jours 1, 2,
3, 4 et 5 du cycle de traitement par bortézomib.
Comment Bortézomib Hospira est administré
Ce médicament doit être utilisé uniquement par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Bortézomib sera
administré par un professionnel de santé expérimenté dans l’utilisation des médicaments cytotoxiques.
La poudre de Bortézomib Hospira devra être dissoute avant administration. Ceci sera réalisé par un
professionnel de santé. La solution résultante sera alors injectée soit dans une veine soit sous la peau.
L’injection dans une veine est rapide, en 3 à 5 secondes. L’injection sous la peau se fait soit dans les
cuisses soit dans l’abdomen.
Si vous recevez trop de Bortézomib Hospira
Ce médicament est donné par votre médecin ou votre infirmier/ière, il est peu probable que vous en
receviez trop.
Dans le cas peu probable d’un surdosage, votre médecin vous surveillera pour tout effet indésirable.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains de ces effets peuvent être graves.
Si vous recevez Bortézomib Hospira pour un myélome multiple ou pour un lymphome à cellules du
manteau, adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous remarquez l’un des symptômes
suivants :
-
crampe musculaire, faiblesse musculaire,
-
confusion, perte de la vue ou troubles visuels, cécité, crises convulsives, maux de tête,
-
essoufflement, gonflement de vos pieds ou modifications de votre rythme cardiaque, pression
artérielle élevée, fatigue, évanouissement,
-
toux et difficulté à respirer ou oppression dans la poitrine.
Le traitement par Bortézomib Hospira peut très fréquemment provoquer une diminution du nombre de
globules rouges et blancs et des plaquettes dans le sang. Par conséquent, vous devrez faire des tests
sanguins réguliers avant et au cours du traitement par Bortézomib Hospira afin de vérifier vos
numérations cellulaires sanguines régulièrement. Vous pouvez présenter une diminution du nombre :
-
des plaquettes, ce qui peut vous rendre plus sujet aux hématomes ou aux saignements sans
blessure apparente (par exemple, des saignements intestinaux, de l’estomac, de la bouche ou des
gencives, ou des saignements dans le cerveau ou le foie),
-
des globules rouges, ce qui peut entraîner une anémie, avec des symptômes tels que fatigue et
pâleur,
-
des globules blancs, ce qui peut vous rendre plus sujet aux infections ou aux symptômes pseudo-
grippaux.
Si vous recevez Bortézomib Hospira pour le traitement d’un myélome multiple, les effets indésirables
que vous pouvez avoir sont listés ci-dessous :
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10)
Sensibilité, engourdissement, fourmillements ou sensation de brûlures de la peau, ou douleur dans
les mains ou les pieds, dus à des lésions des nerfs
Diminution du nombre de globules rouges et/ou globules blancs (voir ci-dessus)
Fièvre
Nausées ou vomissements, perte d’appétit
Constipation avec ou sans ballonnement (peut être sévère)
Diarrhée : si cet effet se produit, il est important que vous buviez plus d'eau que d'habitude. Votre
médecin pourra vous prescrire un autre médicament afin de contrôler la diarrhée
Fatigue, sensation de faiblesse
67
Douleur musculaire, douleur osseuse.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
Pression artérielle basse, chute brutale de la pression artérielle en se levant qui peut entraîner un
évanouissement
Pression artérielle haute
Diminution du fonctionnement de vos reins
Maux de tête
Sensation de malaise général, douleur, vertiges, étourdissement, sensation de faiblesse ou perte de
conscience
Frissons
Infections, incluant pneumonie, infections respiratoires, bronchite, infections fongiques, toux
grasse, maladie pseudo-grippale
Zona (localisé, y compris autour des yeux, ou diffus sur le corps)
Douleur thoracique ou essoufflement lors d’un exercice physique
Différents types d’éruption
Démangeaisons de la peau, tuméfactions de la peau ou peau sèche
Rougeur du visage ou éclatement des petits capillaires
Rougeur de la peau
Déshydratation
Brûlures d'estomac, ballonnement, éructation, vent, douleur à l’estomac, saignement de vos
intestins ou de l’estomac
Altération du fonctionnement du foie
Bouche ou lèvres irritées, bouche sèche, ulcères de la bouche ou mal de gorge
Perte de poids, perte du goût
Crampes musculaires, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleur au niveau des membres
Vision trouble
Infection de la membrane la plus externe de l’œil et de la surface interne des paupières
(conjonctivite)
Saignements de nez
Difficultés ou troubles du sommeil, sueurs, anxiété, sautes d’humeur, humeur dépressive,
impatience ou agitation, changements de votre état mental, désorientation
Gonflement du corps, y compris autour des yeux et des autres parties du corps.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
Insuffisance cardiaque, crise cardiaque, douleur thoracique, gêne thoracique, rythme cardiaque
augmenté ou diminué
Insuffisance rénale
Inflammation d’une veine, caillots sanguins dans vos veines et poumons
Troubles de la coagulation sanguine
Insuffisance circulatoire
Inflammation de la membrane entourant votre cœur ou liquide autour du cœur
Infections incluant infections des voies urinaires, grippe, infections à herpès, infection de l’oreille
et cellulite (infection)
Sang dans les selles, ou saignement des muqueuses, telles que bouche, vagin
Troubles cérébrovasculaires
Paralysie, crises convulsives, chute, troubles du mouvement, sens (toucher, ouïe, goût, odorat)
anormaux, modifiés ou réduits, trouble de l’attention, tremblements, contractions
Arthrite, incluant inflammation des articulations des doigts, des orteils et de la mâchoire
Troubles affectant vos poumons, empêchant votre corps d’avoir suffisamment d’oxygène.
Certains de ces troubles incluent une difficulté à respirer, un essoufflement, un essoufflement sans
exercice physique, une respiration devenant superficielle, difficile ou s’arrêtant, sifflement
Hoquet, troubles de la parole
Production d'urine augmentée ou diminuée (due à une lésion rénale), émission d’urines
douloureuses, ou sang/protéines dans les urines, rétention hydrique
68
Niveaux de conscience altérés, confusion, altération ou perte de mémoire
Hypersensibilité
Baisse de l’audition, surdité ou bourdonnement d’oreille, gêne auditive
Anomalie hormonale qui peut modifier l’absorption du sel et de l’eau
Hyperactivité de la glande thyroïde
Incapacité à produire suffisamment d’insuline ou résistance à des taux normaux d’insuline
Irritation ou inflammation des yeux, humidité excessive des yeux, yeux douloureux, sécheresse
des yeux, infections des yeux, grosseur dans la paupière (chalazion), paupières rouges et gonflées,
écoulement des yeux, vision anormale, saignement des yeux
Gonflement des ganglions lymphatiques
Raideurs articulaires ou musculaires, sensation de lourdeur, douleurs à l’aine
Chute de cheveux et texture anormale des cheveux
Réactions allergiques
Rougeur ou douleur au site d'injection
Bouche douloureuse
Infections ou inflammation de la bouche, ulcères de la bouche, de l’œsophage, de l’estomac et des
intestins, parfois associés à une douleur ou un saignement, ralentissement du mouvement de vos
intestins (y compris obstruction), gêne abdominale ou œsophagienne, difficulté à avaler,
vomissement de sang
Infections de la peau
Infections bactériennes et virales
Infection dentaire
Inflammation du pancréas, obstruction du canal biliaire
Douleur génitale, difficulté pour obtenir une érection
Prise de poids
Soif
Hépatite
Affections au point d’injection ou liées au dispositif d’injection
Réactions et troubles de la peau (pouvant être sévères et mettre en jeu le pronostic vital), ulcères
de la peau
Ecchymoses, chutes et blessures
Inflammation ou hémorragie des vaisseaux sanguins pouvant se manifester par de petits points
rouges ou violets (habituellement sur les jambes) allant jusqu’à de grandes tâches semblables à des
ecchymoses sous la peau ou les tissus
Kystes bénins
Une affection grave du cerveau réversible comprenant convulsions, pression artérielle élevée,
céphalées, fatigue, confusion, cécité ou d’autres troubles de la vue.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1000)
Problèmes cardiaques incluant attaque cardiaque, angor
Grave inflammation des nerfs pouvant entraîner une paralysie et des difficultés à respirer
(syndrome de Guillain-Barré)
Bouffées vasomotrices
Changement de couleur des veines
Inflammation des nerfs spinaux
Affection de l’oreille, saignement de vos oreilles
Sous-activité de la glande thyroïde
Syndrome de Budd-Chiari (symptômes cliniques provoqués par le blocage des veines du foie)
Fonctionnement de vos intestins modifié ou anormal
Saignement dans le cerveau
Coloration jaune des yeux et de la peau (jaunisse)
Signes d’une réaction allergique grave (choc anaphylactique) pouvant inclure difficulté à respirer,
douleur dans la poitrine ou oppression dans la poitrine, et/ou sensation de vertige/évanouissement,
démangeaisons sévères de la peau ou bulles sur la peau, gonflement du visage, des lèvres, de la
langue et/ou de la gorge, pouvant entraîner des difficultés à avaler, collapsus
69
Anomalies au niveau des seins
Déchirures vaginales
Gonflement génital
Impossibilité de tolérer la consommation d’alcool
Fonte, ou perte de masse corporelle
Appétit augmenté
Fistule
Epanchement articulaire
Kystes dans la membrane des articulations (kystes synoviaux)
Fractures
Rupture des fibres musculaires provoquant d’autres complications
Gonflement du foie, saignement du foie
Cancer des reins
Atteinte cutanée type psoriasis
Cancer de la peau
Pâleur de la peau
Augmentation des plaquettes ou des plasmocytes (type de globules blancs) dans le sang
Caillot de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique)
Réaction anormale aux transfusions sanguines
Perte partielle ou totale de la vue
Diminution de la libido
Bavement
Yeux exorbités
Sensibilité à la lumière
Respiration rapide
Douleur rectale
Calculs biliaires
Hernie
Blessures
Ongles cassants ou fragiles
Dépôts de protéines anormales dans vos organes vitaux
Coma
Ulcères intestinaux
Insuffisance de multiples organes
Décès.
Si vous recevez Bortézomib Hospira en association à d’autres médicaments pour le traitement d’un
lymphome à cellules du manteau, les effets indésirables que vous pouvez avoir sont listés ci-dessous :
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10)
Pneumonie
Perte d’appétit
Sensibilité, engourdissement, fourmillements ou sensation de brûlures de la peau, ou douleur dans
les mains et les pieds, dus à des lésions des nerfs
Nausées et vomissements
Diarrhée
Ulcères de la bouche
Constipation
Douleur musculaire, douleur osseuse
Chute de cheveux et texture anormale des cheveux
Fatigue, sensation de faiblesse
Fièvre.
70
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
Zona (localisé, y compris autour des yeux ou diffus sur le corps)
Infections à herpès
Infections bactériennes et virales
Infections respiratoires, bronchite, toux grasse, maladie pseudo-grippale
Infections fongiques
Hypersensibilité (réaction allergique)
Incapacité à produire suffisamment d’insuline ou résistance à des taux normaux d’insuline
Rétention hydrique
Difficultés ou troubles du sommeil
Perte de conscience
Niveaux de conscience altérés, confusion
Sensation de vertige
Rythme cardiaque augmenté, pression artérielle élevée, sueurs
Vision anormale, vision trouble
Insuffisance cardiaque, crise cardiaque, douleur thoracique, gêne thoracique, rythme cardiaque
augmenté ou diminué
Pression artérielle élevée ou basse
Chute brutale de la pression artérielle en se levant pouvant entraîner un malaise
Essoufflement lors d’un exercice physique
Toux
Hoquet
Bourdonnement d’oreille, gêne auditive
Saignement de vos intestins ou de l’estomac
Brûlures d’estomac
Douleur à l’estomac, ballonnement
Difficulté à avaler
Infection ou inflammation de l’estomac ou des intestins
Douleur à l’estomac
Bouche ou lèvres irritées, mal de gorge
Altération du fonctionnement du foie
Démangeaisons de la peau
Rougeur de la peau
Eruption
Spasmes musculaires
Infections des voies urinaires
Douleur dans les membres
Gonflement du corps, y compris autour des yeux et dans d’autres parties du corps
Frissons
Rougeur et douleur au site d’injection
Sensation de malaise général
Perte de poids
Prise de poids.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
Hépatite
Signes d’une réaction allergique sévère (réaction anaphylactique) pouvant inclure difficulté à
respirer, douleur dans la poitrine ou oppression dans la poitrine, et/ou sensation de
vertige/évanouissement, démangeaisons sévères de la peau ou bulles sur la peau, gonflement du
visage, des lèvres, de la langue et /ou de la gorge, pouvant entrainer des difficultés à avaler,
collapsus
Troubles du mouvement, paralysie, contractions
Vertiges
Baisse de l’audition, surdité
71
Troubles affectant vos poumons, empêchant votre corps d’avoir suffisamment d’oxygène.
Certains de ces troubles incluent une difficulté à respirer, un essoufflement, un essoufflement sans
exercice physique, une respiration devenant superficielle, difficile ou s’arrêtant, sifflement
Caillots sanguins dans vos poumons
Coloration jaune des yeux et de la peau (jaunisse)
Grosseur dans la paupière (chalazion) et paupières rouges et gonflées.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1000)
Caillot de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique)
Grave inflammation des nerfs pouvant entraîner une paralysie et des difficultés à respirer
(syndrome de Guillain-Barré).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver Bortézomib Hospira ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et l’emballage après
EXP.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de température de conservations.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après sa préparation. En cas d’utilisation non
immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité
de l'utilisateur. Toutefois, la solution reconstituée est stable pendant 8 heures entre 5 °C et 25 °C, en
étant conservée dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue, avec une durée de conservation totale
du médicament reconstitué ne dépassant pas 8 heures avant administration.
Bortézomib Hospira est à usage unique exclusivement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit
être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations.
Ce que contient Bortézomib Hospira
La substance active est le bortézomib.
Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 1 mg de bortézomib (sous forme d’ester boronique de mannitol).
Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 2,5 mg de bortézomib (sous forme d’ester boronique de mannitol).
Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 3 mg de bortézomib (sous forme d’ester boronique de mannitol).
72
Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 3,5 mg de bortézomib (sous forme d’ester boronique de mannitol).
Reconstitution pour la voie intraveineuse :
Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection intraveineuse contient 1 mg de bortézomib.
Reconstitution pour la voie sous-cutanée :
Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection sous-cutanée contient 2,5 mg de bortézomib.
L’autre composant est le mannitol (E421).
Qu’est-ce que Bortézomib Hospira et contenu de l’emballage extérieur
Bortézomib Hospira poudre pour solution injectable est une poudre ou poudre agglomérée, blanc à
blanc cassé.
Chaque boîte de Bortézomib Hospira 1 mg contient un flacon siliconé en verre de 5 ml avec un
bouchon en caoutchouc et une capsule d’aluminium.
Chaque boîte de Bortézomib Hospira 2,5 mg, 3 mg ou 3,5 mg contient un flacon en verre de 10 ml
avec un bouchon en caoutchouc et une capsule d’aluminium.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
Pfizer Service Company BVBA,
Hoge Wei 10,
1930 Zaventem,
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
AT
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
BE
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
BG
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
CY
Pfizer Ελλάς A.E. (Cyprus Branch)Τηλ: +357
22817690
CZ
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
LV
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: + 371 670 35 775
LT
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. + 370 52 51 4000
LU
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
HU
Pfizer Kft.
Tel: + 36 1 488 37 00
MT
Drugsales Ltd
Τel: +356 21 419 070/1/2
73
DK
Pfizer ApS
Tlf: + 45 44 20 11 00
DE
PFIZER PHARMA GmbH
Tel:+ 49 (0)30 550055-51000
EE
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
EL
Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 6785 800
ES
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
FR
Pfizer
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
NL
Pfizer bv
Tel: +31 (0)800 63 34 636
NO
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
PL
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 335 61 00
PT
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 55 00
RO
Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
SI
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
SK
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421–2–3355 5500
FI
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
SE
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
UK (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: + 44 (0) 1304 616161
HR
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
IE
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0) 1304 616161
IS
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
IT
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
74
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
1.
RECONSTITUTION POUR INJECTION INTRAVEINEUSE
Remarque : Bortézomib Hospira est un agent cytotoxique. Par conséquent, la manipulation et la
préparation doivent être faites avec précaution. L'utilisation de gants et autres vêtements de protection
pour prévenir un contact cutané est recommandée.
UNE TECHNIQUE ASEPTIQUE DOIT ETRE STRICTEMENT OBSERVÉE PENDANT LA
MANIPULATION DE BORTÉZOMIB HOSPIRA CAR AUCUN CONSERVATEUR N’EST
PRÉSENT.
1.1
Préparation du flacon de 1 mg : ajouter soigneusement 1,0 ml
de solution injectable stérile de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Préparation du flacon de 2,5 mg : ajouter soigneusement 2,5 ml
de solution injectable stérile
de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Préparation du flacon de 3 mg : ajouter soigneusement 3,0 ml
de solution injectable stérile
de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Préparation du flacon de 3,5 mg : ajouter soigneusement 3,5 ml
de solution injectable stérile
de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
La concentration de la solution obtenue sera de 1 mg/ml. La solution sera claire et incolore, avec
un pH final de 4 à 7. Vous n’avez pas besoin de vérifier le pH de la solution.
1.2
Avant administration, inspecter visuellement la solution pour vérifier l'absence de
particules ou
d’un changement de couleur. Si un changement de couleur ou des particules sont
observés, la solution doit être éliminée. Confirmez la concentration sur le flacon pour garantir
que la bonne dose soit donnée pour l’administration par
voie intraveineuse
(1 mg/ml).
1.3 La solution reconstituée est sans conservateur et doit être utilisée immédiatement après sa
préparation. Toutefois la stabilité physico-chimique lors de l'utilisation a été démontrée pendant
8 heures à 25 °C en étant conservée dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue. La durée
de conservation totale du médicament reconstitué ne doit pas dépasser 8 heures avant
administration. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, les durées et
conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.
Il n’est pas nécessaire de protéger le médicament reconstitué de la lumière.
2.
ADMINISTRATION
Une fois dissoute, prélever le volume approprié de solution reconstituée en fonction de la dose
calculée basée sur la surface corporelle du patient.
Confirmer la dose et la concentration dans la seringue avant utilisation (vérifier que la
seringue porte l’indication d’administration intraveineuse).
75
Injecter la solution par bolus intraveineux de 3 à 5 secondes par l'intermédiaire d'un cathéter
intraveineux périphérique ou central dans une veine.
Rincer le cathéter intraveineux avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml
(0,9 %).
Bortézomib Hospira DOIT ETRE UTILISE UNIQUEMENT PAR VOIE SOUSCUTANEE OU
INTRAVEINEUSE. Ne pas administrer par d’autres voies. L’administration intrathécale a
provoqué des décès.
3.
ELIMINATION
Un flacon est à usage unique exclusivement et la solution restante doit être éliminée.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
76
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :
Le flacon de 1 mg, 2,5 mg, 3 mg et 3,5 mg peut être administré par voie sous-cutanée, comme décrit
ci-dessous.
1. RECONSTITUTION POUR INJECTION SOUS-CUTANEE
Remarque : Bortézomib Hospira est un agent cytotoxique. Par conséquent, la manipulation et la
préparation doivent être faites avec précaution. L'utilisation de gants et autres vêtements de protection
pour prévenir un contact cutané est recommandée.
UNE TECHNIQUE ASEPTIQUE DOIT ETRE STRICTEMENT OBSERVÉE PENDANT LA
MANIPULATION DE BORTEZOMIB HOSPIRA CAR AUCUN CONSERVATEUR N’EST
PRÉSENT.
1.1
Préparation du flacon de 1 mg : ajouter soigneusement 0,4 ml
de solution injectable stérile de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Préparation du flacon de 2,5 mg : ajouter soigneusement 1,0 ml
de solution injectable stérile
de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Préparation du flacon de 3 mg : ajouter soigneusement 1,2 ml
de solution injectable stérile
de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Préparation du flacon de 3,5 mg : ajouter soigneusement 1,4 ml
de solution injectable stérile
de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
La concentration de la solution obtenue sera de 2,5 mg/ml. La solution sera claire et incolore,
avec un pH final de 4 à 7. Vous n’avez pas besoin de vérifier le pH de la solution.
1.2 Avant administration, inspecter visuellement la solution pour vérifier l'absence de particules ou
un changement de couleur. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la
solution doit être éliminée. Confirmez la concentration sur le flacon pour garantir que la bonne
dose soit donnée pour l’administration par voie
sous-cutanée
(2,5 mg/ml).
1.3 La solution reconstituée est sans conservateur et doit être utilisée immédiatement après sa
préparation. Toutefois la stabilité physico-chimique lors de l'utilisation a été démontrée pendant
8 heures à 25 °C en étant conservée dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue. La durée
de conservation totale du médicament reconstitué ne doit pas dépasser 8 heures avant
administration. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, les durées et
conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.
Il n’est pas nécessaire de protéger le médicament reconstitué de la lumière.
2. ADMINISTRATION
Une fois dissoute, prélever le volume approprié de solution reconstituée en fonction de la dose
calculée basée sur la surface corporelle du patient.
77
Confirmer la dose et la concentration dans la seringue avant utilisation (vérifier que la seringue
porte l’indication d’administration sous-cutanée).
Injecter la solution par voie sous-cutanée, avec un angle de 45-90°.
La solution reconstituée est administrée par voie sous-cutanée dans les cuisses (droite ou gauche)
ou dans l’abdomen (droit ou gauche).
Les sites d’injections doivent être alternés entre chaque injection successive.
Si une réaction locale au point d’injection survient après l’injection de Bortézomib Hospira par
voie sous-cutanée, soit une solution moins concentrée de Bortézomib Hospira (1 mg/ml au lieu
de 2,5 mg/ml) peut être administrée par voie sous-cutanée, soit un passage à l’injection
intraveineuse est recommandé.
BORTEZOMIB HOSPIRA DOIT ETRE UTILISE UNIQUEMENT PAR VOIE
SOUSCUTANEE OU INTRAVEINEUSE. Ne pas administrer par d’autres voies.
L’administration intrathécale a provoqué des décès.
3. ELIMINATION
Un flacon est à usage unique exclusivement et la solution restante doit être éliminée.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
78
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable
Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable
Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable
Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 1 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 2,5 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 3 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 3,5 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection sous-cutanée contient 2,5 mg de bortézomib.
Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection intraveineuse contient 1 mg de bortézomib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable.
Poudre ou poudre agglomérée, blanc à blanc cassé.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Bortézomib Hospira, en monothérapie ou en association à la doxorubicine liposomale pégylée ou à la
dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en
progression, ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et ayant déjà bénéficié ou étant inéligibles à
une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Bortézomib Hospira, en association au melphalan et à la prednisone, est indiqué pour le traitement des
patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie
intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Bortézomib Hospira, en association à la dexaméthasone, ou à la dexaméthasone et au thalidomide, est
indiqué pour le traitement d'induction des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au
Bortézomib Hospira, en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone, est
indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité
au préalable, pour lesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques est inappropriée.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Bortézomib Hospira doit être initié sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans
le traitement de patients atteints de cancer, néanmoins Bortézomib Hospira peut être administré par un
professionnel de santé expérimenté dans l'utilisation des agents chimiothérapeutiques. Bortézomib
Hospira doit être reconstitué par un professionnel de santé (voir rubrique 6.6).
Posologie pour le traitement du myélome multiple en progression (patients ayant reçu au moins un
traitement antérieur)
Monothérapie
Bortézomib Hospira est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la
posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux
semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est
considérée comme un cycle de traitement.
Il est recommandé que les patients reçoivent 2 cycles de Bortézomib Hospira après confirmation de la
réponse complète. Il est également recommandé que les patients répondeurs mais n'obtenant pas une
rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement par Bortézomib Hospira. Au moins 72
heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de Bortézomib Hospira.
Ajustement de la posologie au cours d'un traitement et d'une réinitiation d'un traitement en
monothérapie
Le traitement par Bortézomib Hospira doit être interrompu en cas d'apparition de toute toxicité non
hématologique de Grade 3 ou de toute toxicité hématologique de Grade 4, à l'exception des
neuropathies décrites ci-après (voir également rubrique 4.4). Après disparition des symptômes liés à la
toxicité, le traitement par Bortézomib Hospira peut être réinitié à une dose réduite de 25 % (1,3 mg/m2
réduit à 1,0 mg/m2 ; 1,0 mg/m2 réduit à 0,7 mg/m2). En cas de persistance ou de récidive de la toxicité
à la dose inférieure, l'arrêt de Bortézomib Hospira doit être envisagé, sauf si les bénéfices du
traitement l'emportent nettement sur les risques.
Douleur neuropathique et/ou neuropathie périphérique
Les patients qui présentent une douleur neuropathique et/ou une neuropathie périphérique liée au
bortézomib doivent être pris en charge selon le Tableau 1 (voir rubrique 4.4). Les patients présentant
une neuropathie sévère préexistante peuvent être traités par Bortézomib Hospira uniquement après une
évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risques.
Tableau 1 : Modifications recommandées* de la posologie en cas de neuropathie liée au bortézomib
Sévérité de la neuropathie
Modification de la posologie
Grade 1 (asymptomatique : perte des réflexes
Aucune
ostéotendineux ou paresthésie) sans douleur
ou sans perte de fonction
Grade 1 avec douleur ou Grade 2 (symptômes
Réduire Bortézomib Hospira à 1,0 mg/m2
Modérés ; limitant les activités instrumentales
ou
de la vie quotidienne (Echelle ADL)**)
Modifier le rythme d'administration de Bortézomib
Hospira à 1,3 mg/m2 une fois par semaine
Modification de la posologie
Grade 2 avec douleur ou Grade 3 (symptômes
Interrompre le traitement par Bortézomib Hospira
sévères ; limitant l'autonomie selon l'échelle
jusqu'à disparition des symptômes. Ré-instaurer
ADL***)
alors le traitement par Bortézomib Hospira et
réduire la dose à 0,7 mg/ m2 une fois par semaine.
Grade 4 (conséquences sur le pronostic vital ;
Arrêter Bortézomib Hospira
intervention urgente indiquée) et/ou
neuropathie autonome sévère
*
Sur la base des modifications de posologie lors des études de Phase II et III dans le myélome
multiple et de l'expérience après commercialisation. La graduation se base sur la version 4.0 de
la classification « NCI Common Toxicity Criteria CTCAE ».
** Echelle instrumentale ADL fait référence à la préparation des repas, l'achat des courses
alimentaires ou des vêtements, l'utilisation du téléphone, la gestion de son argent, etc...
*** Echelle d'autonomie ADL fait référence à la toilette, l'habillage et le déshabillage, se nourrir de
façon autonome, l'utilisation des toilettes, la prise de ses médicaments et ne pas être alité.
Traitement en association à la doxorubicine liposomale pégylée
Bortézomib Hospira est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la
posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux
semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est
considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses
consécutives de Bortézomib Hospira.
La doxorubicine liposomale pégylée est administrée à la dose de 30 mg/m2 au jour 4 du cycle de
traitement par Bortézomib Hospira, en perfusion intraveineuse d'1 heure, après l'injection de
Bortézomib Hospira.
Jusqu'à 8 cycles de cette association médicamenteuse peuvent être administrés tant que le patient
tolère le traitement et que sa maladie n'a pas progressé. Les patients ayant obtenu une réponse
complète peuvent poursuivre le traitement pendant au moins 2 cycles après les premiers signes de
réponse complète, même si cela implique un traitement de plus de 8 cycles. Les patients dont le taux
de paraprotéine continue à diminuer après 8 cycles peuvent également poursuivre le traitement aussi
longtemps qu'il est toléré et qu'ils continuent à y répondre.
Pour des informations complémentaires concernant la doxorubicine liposomale pégylée, se référer à
son Résumé des Caractéristiques du Produit.
Traitement en association à la dexaméthasone
Bortézomib Hospira est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la
posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux
semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est
considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses
consécutives de Bortézomib Hospira.
La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 20 mg les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12
du cycle de traitement par Bortézomib Hospira.
Les patients ayant obtenu une réponse ou une stabilisation de leur maladie après 4 cycles de cette
association médicamenteuse peuvent continuer à recevoir la même association pour un maximum de
4 cycles supplémentaires.
Pour des informations complémentaires concernant la dexaméthasone, veuillez-vous référer à son
Résumé des Caractéristiques du Produit.
Pour les adaptations posologiques de Bortézomib Hospira au cours d'un traitement en association,
suivre les recommandations de modification de dose décrites ci-dessus pour le traitement en
monothérapie.
Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la
greffe de cellules souches hématopoïétiques
Traitement en association au melphalan et à la prednisone
Bortézomib Hospira est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée en
association au melphalan par voie orale et à la prednisone par voie orale, tel que décrit dans le
Tableau 2. Une période de 6 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au cours des
cycles 1 à 4, Bortézomib Hospira est administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29
et 32. Au cours des cycles 5 à 9, Bortézomib Hospira est administré une fois par semaine les jours 1, 8,
22 et 29. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de Bortézomib Hospira.
Le melphalan et la prednisone doivent être administrés par voie orale les jours 1, 2, 3 et 4 de la
première semaine de chaque cycle de traitement par Bortézomib Hospira. Neuf cycles de traitement
par cette association médicamenteuse sont administrés.
Tableau 2 : Schéma posologique recommandé de Bortézomib Hospira en association au melphalan et
à la prednisone
Bortézomib Hospira deux fois par semaine (Cycles 1-4)
Semaine
1
2
3
4
5
6
B (1,3 mg/m2)
J 1
--
--
J 4
J 8
J 11
Période
J 22
J 25
J 29
J 32
Période
sans
sans
traitement
traitement
M (9 mg/m2)
J 1
J 2
J 3
J 4
--
--
Période
--
--
--
--
Période
P (60 mg/m2)
sans
sans
traitement
traitement
Bortézomib Hospira une fois par semaine (cycles 5-9)
Semaine
1
2
3
4
5
6
B (1,3 mg/m2)
J 1
--
--
--
J 8
Période
J 22
J 29
Période
sans
sans
traitement
traitement
M (9 mg/m2)
J 1
J 2
J 3
J 4
--
Période
--
--
Période
P (60 mg/m2)
sans
sans
traitement
traitement
B = Bortézomib ; M = melphalan ; P = prednisone
Adaptation posologique pendant le traitement et lors de la reprise du traitement pour le traitement en
association avec melphalan et prednisone
Avant d'initier un nouveau cycle de traitement :
le taux de plaquettes doit être 70 x 109/l et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être
1,0 x 109/l,
les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ou à l'état initial.
Hospira en association au melphalan et à la prednisone
Toxicité
Modification ou report de dose
Toxicité hématologique au cours d'un cycle :
En cas de neutropénie ou de thrombopénie
Envisager une réduction de la dose de melphalan
prolongée de Grade 4, ou de thrombopénie
de 25 % lors du cycle suivant.
avec saignement, observée au cours du cycle
précédent
Si, le jour de l'administration de Bortézomib
Le traitement par Bortézomib Hospira doit être
Hospira (autre que le jour 1), le taux de
interrompu
plaquettes est 30 x 109/l ou le taux de
polynucléaires neutrophiles est 0,75 x 109/l
Si plusieurs doses de Bortézomib Hospira ne
La dose de Bortézomib Hospira sera réduite d'un
sont pas administrées lors d'un cycle ( 3
niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 à
doses au cours d'une administration deux fois 0,7 mg/m2)
par semaine ou 2 doses au cours d'une
administration hebdomadaire)
Toxicité non-hématologique de Grade 3
Le traitement par Bortézomib Hospira doit être
interrompu jusqu'à la réduction des symptômes de la
toxicité au Grade 1 ou à l'état initial. Bortézomib
Hospira peut être ensuite ré-instauré à une dose
réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2, ou de 1
mg/m2 à 0,7 mg/m2). Pour des douleurs
neuropathiques et/ou une neuropathie périphérique
liées à Bortézomib Hospira, suspendre et/ou modifier
la dose de Bortézomib Hospira tel que décrit dans le
Tableau 1.
Pour des informations supplémentaires concernant le melphalan et la prednisone, voir les Résumés des
Caractéristiques du Produit correspondants.
Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la greffe de
cellules souches hématopoïétiques (traitement d'induction)
Traitement en association à la dexaméthasone
Bortézomib Hospira est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la
posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux
semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est
considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses
consécutives de Bortézomib Hospira.
La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11
du cycle de traitement par Bortézomib Hospira.
Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés.
Traitement en association à la dexaméthasone et au thalidomide
Bortézomib Hospira est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la
posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux
semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 28 jours. Cette période de 4 semaines est
considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses
consécutives de Bortézomib Hospira.
Le thalidomide est administré par voie orale à la dose quotidienne de 50 mg les jours 1 à 14 et s'il est
bien toléré la dose est augmentée à 100 mg les jours 15 à 28, puis elle peut être ensuite de nouveau
augmentée à 200 mg par jour à partir du cycle 2 (voir Tableau 4).
Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés. Il est recommandé
que les patients ayant au moins une réponse partielle reçoivent 2 cycles supplémentaires.
Tableau 4 : Posologie du traitement en association avec Bortézomib Hospira pour les patients atteints
d'un myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la greffe de cellules souches
hématopoïétiques
B+Dx
Cycles 1 à 4
Semaine
1
2
3
B (1,3 mg/m2) J 1, 4
J 8, 11
Période sans
traitement
Dx 40 mg
J 1, 2, 3, 4
J 8, 9, 10, 11
-
B+Dx+T
Cycle 1
Semaine
1
2
3
4
B (1,3 mg/m2) J 1, 4
J 8, 11
Période sans
Période sans
traitement
traitement
T 50 mg
Quotidiennem
Quotidiennem
- - ent
ent
T 100 mga
Quotidiennem
Quotidiennem
- - ent
ent
Dx 40 mg
J 1, 2, 3, 4
J 8, 9, 10, 11
- -
Cycles 2 à 4b
B (1,3 mg/m2) J 1, 4
J 8, 11
Période sans
Période sans
traitement
traitement
T 200 mga
Quotidiennem
Quotidiennem
Quotidiennem
Quotidiennem
ent
ent
ent
ent
Dx 40 mg
J 1, 2, 3, 4
J 8, 9, 10, 11
- - B = Bortezomib ; Dx = dexaméthasone ; T = thalidomide
a
La dose de thalidomide est augmentée à 100 mg à partir de la semaine 3 du cycle 1 seulement si
la dose de 50 mg est tolérée, puis à 200 mg à partir du cycle 2 si la dose de 100 mg est tolérée.
b
Jusqu'à 6 cycles peuvent être administrés aux patients ayant obtenu au moins une réponse
partielle après 4 cycles.
Adaptation posologique chez les patients éligibles à la greffe
Pour les adaptations posologiques de Bortézomib Hospira, en cas de neuropathie, se référer au
tableau 1.
En outre, lorsque Bortézomib Hospira est administré en association à d'autres médicaments
chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être
envisagées en cas de toxicités, conformément aux recommandations de leur Résumés des
Caractéristiques du Produit.
Traitement en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP)
Bortézomib Hospira est administré par injection intraveineuse ou sous-cutanée à la posologie
recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les
jours 1, 4, 8, et 11, suivie d'une période d'arrêt de 10 jours les jours 12 à 21.
Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Six cycles de traitement par
Bortézomib Hospira sont recommandés, bien que pour les patients ayant une première réponse
documentée au cycle 6, deux cycles supplémentaires de Bortézomib Hospira peuvent être administrés.
Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de Bortézomib Hospira.
Les médicaments suivants sont administrés en perfusion intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de
traitement par Bortézomib Hospira de 3 semaines : rituximab à la dose de 375 mg/m2,
cyclophosphamide à la dose de 750 mg/m2 et doxorubicine à la dose de 50 mg/m2.
La prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m2 les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque
cycle de traitement par Bortézomib Hospira.
Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du
manteau non traité au préalable
Avant d'initier un nouveau cycle de traitement :
le taux de plaquettes doit être 100 000 cellules/l et le taux de polynucléaires neutrophiles doit
être 1 500 cellules/l,
le taux de plaquettes doit être 75 000 cellules/l chez les patients avec une infiltration de la
moelle osseuse ou une séquestration splénique,
le taux d'hémoglobine doit être 8 g/dL,
les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ou à l'état initial.
Le traitement par Bortézomib Hospira doit être interrompu en cas d'apparition de toute toxicité non
hématologique de Grade 3 liée à Bortézomib Hospira (à l'exception des neuropathies) ou de toute
toxicité hématologique de Grade 3 (voir également rubrique 4.4). Pour les adaptations posologiques,
se référer au Tableau 5 ci-dessous.
Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour les toxicités hématologiques
conformément aux standards de pratique locale. L'utilisation prophylactique de facteurs de croissance
granulocytaires doit être envisagée en cas de retard répété dans l'administration des cycles. Une
transfusion de plaquettes pour le traitement d'une thrombopénie doit être envisagée lorsqu'elle est
cliniquement appropriée.
Tableau 5 : Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteints d'un lymphome à
cellules du manteau non traité au préalable
Toxicité
Modification de la posologie ou report de dose
Toxicité hématologique
Neutropénie de Grade 3 accompagnée de fièvre, Le traitement par Bortézomib Hospira doit être
neutropénie de Grade 4 durant plus de 7 jours, taux interrompu jusqu'à 2 semaines jusqu'à ce que le
de plaquettes < 10 000 cellules/l
patient ait un taux de polynucléaires
neutrophiles 750 cellules/l et un taux de
plaquettes 25 000 cellules/l.
Si, après que Bortézomib Hospira ait été
interrompu, la toxicité n'a pas disparu,
comme définie ci-dessus, alors Bortézomib
Hospira doit être arrêté.
Modification de la posologie ou report de dose
Si la toxicité disparaît, c'est-à-dire si le
patient a un taux de polynucléaires
neutrophiles 750 cellules/l et un taux de
plaquettes 25 000 cellules/l, Bortézomib
Hospira peut être ré-instauré à une dose
réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2
ou de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2).
Si le jour de l'administration de Bortézomib Hospira Le traitement par Bortézomib Hospira doit être
(autre que le jour 1 du cycle), le taux de plaquettes interrompu.
est < 25 000 cellules/l ou le taux de polynucléaires
neutrophiles est < 750 cellules/l
Toxicités non-hématologiques de Grade 3
Le traitement par Bortézomib Hospira doit être
considérées comme étant liées à Bortézomib Hospira
interrompu jusqu'à la réduction des symptômes
de la toxicité au Grade 2 ou moins. Bortézomib
Hospira peut être ensuite ré-instauré à une dose
réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2 ou
de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2). Pour les douleurs
neuropathiques et/ou neuropathies périphériques
liées à Bortézomib Hospira, interrompre et/ou
modifier la dose de Bortézomib Hospira tel que
décrit dans le Tableau 1.
En outre, lorsque Bortézomib Hospira est administré en association à d'autres médicaments
chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être
envisagées en cas de toxicité, conformément aux recommandations de leur Résumé des
Caractéristiques du Produit respectif.
Populations particulières
Sujets âgés
Il n'existe aucun élément suggérant que des adaptations de posologie soient nécessaires chez les
patients âgés de plus de 65 ans atteints d'un myélome multiple ou d'un lymphome à cellules du
manteau.
Il n'existe aucune étude sur l'utilisation de bortézomib chez les patients âgés atteints de myélome
multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de
cellules souches hématopoïétiques.
Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite dans cette population.
Dans une étude conduite chez des patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au
préalable, 42,9 % et 10,4 % des patients exposés au bortézomib avaient respectivement entre 65 et
74 ans et 75 ans. Chez les patients âgés de 75 ans, les deux protocoles de traitement, BR-CAP
ainsi que R-CHOP, ont été moins bien tolérés (voir rubrique 4.8).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitent pas d'adaptation posologique
et doivent être traités à la dose recommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée ou sévère doivent commencer Bortézomib Hospira à une dose réduite de 0,7 mg/m² par
injection pendant le premier cycle de traitement et une augmentation de la dose suivante à 1,0 mg/m²
ou une diminution supplémentaire à 0,5 mg/m² pourront être envisagées en fonction de la tolérance du
patient (voir Tableau 6 et rubriques 4.4 et 5.2).
présentant une insuffisance hépatique
Grade de
Taux de
Modification de la dose
l'insuffisance
Taux de bilirubine
SGOT
Initiale
hépatique*
(ASAT)
1,0 x LSN
> LSN
Aucune
Légère
> 1,0 x -1,5 x LSN
Indifférent
Aucune
Modérée
> 1,5 x -3 x LSN
Indifférent
Réduire Bortézomib Hospira à 0,7 mg/m²
Sévère
> 3 x LSN
Indifférent
pendant le premier cycle de traitement.
Envisager une augmentation de la dose à 1,0
mg/m² ou une réduction supplémentaire de
dose à 0,5 mg/m² pour les cycles ultérieurs,
en fonction de la tolérance du patient.
Abréviations : SGOT Transaminase Glutamique Oxaloacétique Sérique
ASAT = Aspartate Aminotransférase Sérique ; LSN = Limite Supérieure de la Normale
*
Basées sur la classification du groupe de travail du dysfonctionnement d'organe NCI pour la
catégorisation de l'insuffisance hépatique (légère, modérée, sévère).
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du bortézomib n'est pas influencée chez les patients présentant une insuffisance
rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [Clcr] > 20 ml/min/1,73 m2) ; par conséquent, des
adaptations de dose ne sont pas nécessaires chez ces patients.
L'impact sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bortézomib chez les patients insuffisants
rénaux sévères ne nécessitant pas de dialyse (Clcr < 20 ml/min/1,73 m2) n'est pas connu. La dialyse
pouvant réduire les concentrations de bortézomib, Bortézomib Hospira doit être administré après la
dialyse (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de bortézomib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies
(voir rubriques 5.1 et 5.2). Il n'existe pas de données disponibles à ce jour sont.
Mode d'administration
Bortézomib Hospira est disponible pour une administration intraveineuse ou sous-cutanée.
Bortézomib Hospira ne doit pas être administré par d'autres voies. L'administration intrathécale a
provoqué des décès.
Injection intraveineuse
La solution reconstituée de Bortézomib Hospira est administrée par injection intraveineuse en bolus de
3 à 5 secondes dans un cathéter intraveineux périphérique ou central, suivie par un rinçage avec une
solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). Au moins 72 heures doivent s'écouler
entre deux doses consécutives de Bortézomib Hospira.
Injection sous-cutanée
La solution reconstituée de Bortézomib Hospira est administrée par voie sous-cutanée dans les cuisses
(droite ou gauche) ou dans l'abdomen (droit ou gauche). La solution doit être injectée par voie sous
cutanée, avec un angle de 45-90°.
Les sites d'injection doivent être alternés entre chaque injection successive.
Si Bortézomib Hospira est administré en association à d'autres médicaments, se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de ces produits pour les modalités d'administration.
Pour les instructions de reconstitution du médicament avant administration, voir section 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, au bore ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et atteinte péricardique.
Lorsque Bortézomib Hospira est administré en association à d'autres médicaments, se référer aux
Résumés des Caractéristiques du Produit de ces médicaments pour les contre-indications
supplémentaires.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lorsque Bortézomib Hospira est administré en association à d'autres médicaments, le Résumé des
Caractéristiques du Produit de ces autres médicaments doit être consulté avant l'instauration du
traitement par Bortézomib Hospira. Lorsque thalidomide est utilisé, une attention particulière est
nécessaire concernant les obligations liées aux tests de grossesse et aux mesures de prévention des
grossesses (voir rubrique 4.6).
Administration intrathécale
Des cas mortels ont été rapportés suite à l'administration accidentelle de Bortézomib Hospira par voie
intrathécale. Bortézomib Hospira peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Bortézomib
Hospira ne doit pas être administré par voie intrathécale.
Toxicité gastro-intestinale
Une toxicité gastro-intestinale, telle que nausées, diarrhées, vomissements et constipation, est très
fréquente pendant le traitement par Bortézomib Hospira. Des cas d'iléus paralytique ont été peu
fréquemment rapportés (voir rubrique 4.8). En conséquence, les patients présentant une constipation
doivent être étroitement surveillés.
Toxicité hématologique
Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à des toxicités hématologiques
(thrombopénie, neutropénie et anémie). Dans les études conduites chez des patients atteints d'un
myélome multiple en rechute traités par bortézomib et chez des patients atteints d'un LCM non traité
au préalable et ayant reçu bortézomib en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et
prednisone (BR-CAP), une des toxicités hématologiques les plus fréquentes était la thrombopénie
transitoire. Le taux de plaquettes était au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par
bortézomib et est habituellement revenu à son taux initial au cycle suivant. Il n'y avait pas de preuve
de thrombopénie cumulative. La moyenne des nadirs des taux de plaquettes mesurés était
d'approximativement 40 % la valeur initiale dans les études conduites dans le myélome multiple traité
en monothérapie et 50 % la valeur initiale dans l'étude conduite dans le LCM. Chez les patients
atteints de myélome à un stade avancé, la sévérité de la thrombopénie était liée au taux de plaquettes
avant traitement : pour un taux de plaquettes initial < 75 000/l, 90 % des 21 patients avaient un
taux 25 000/l au cours de l'étude, dont 14 % un taux < 10 000/l ; à l'opposé, avec un taux de
Chez les patients ayant un LCM (étude LYM-3002), la fréquence des thrombopénies de Grade 3
était plus grande (56,7 % versus 5,8 %) dans le bras traité par bortézomib (BR-CAP) comparée au bras
non traité par bortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone
[R-CHOP]). Les deux bras de traitement étaient similaires concernant la fréquence globale des
saignements de tout grade (6,3 % dans le bras BR-CAP et 5,0 % dans le bras R-CHOP) et des
saignements de grade 3 ou plus (BR-CAP : 4 patients [1,7 %] ; R-CHOP: 3 patients [1,2 %]). Dans le
bras traité par BR-CAP, 22,5 % des patients ont reçu des transfusions de plaquettes comparé à 2,9 %
des patients dans le bras R-CHOP.
Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont été rapportées avec le traitement par
Bortézomib Hospira. En conséquence, avant chaque administration de Bortézomib Hospira, le taux de
plaquettes devra être surveillé. Le traitement par Bortézomib Hospira devra être interrompu lorsque le
taux de plaquettes est < 25 000/µl, ou, dans le cas d'une association à la prednisone et au melphalan,
lorsque le taux de plaquettes est 30 000/µl (voir rubrique 4.2). Le bénéfice potentiel du traitement
doit être soigneusement pesé par rapport aux risques, particulièrement en cas de thrombopénie
modérée à sévère et de facteurs de risque de saignement.
Les numérations de la formule sanguine (NFS), incluant une numération plaquettaire, doivent être
fréquemment contrôlées pendant le traitement par Bortézomib Hospira. La transfusion de plaquettes
doit être envisagée lorsqu'elle est cliniquement appropriée (voir rubrique 4.2).
Chez les patients atteints d'un LCM, une neutropénie transitoire, réversible entre les cycles, a été
observée, sans preuve de neutropénie cumulative. Les neutrophiles étaient au plus bas au jour 11 de
chaque cycle de traitement par bortézomib et sont habituellement revenus à leur valeur initiale au
cycle suivant. Dans l'étude LYM-3002, des facteurs de croissance ont été administrés à 78 % des
patients du bras BR-CAP et à 61 % des patients du bras R-CHOP. Les patients avec une neutropénie
ayant un risque augmenté d'infections, ces derniers doivent être surveillés afin de déceler tout signe et
symptôme d'infection et être traités sans délai. Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être
administrés pour une toxicité hématologique conformément aux standards de pratique locale.
L'utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doit être envisagée en cas de
retard répété dans l'administration des cycles (voir rubrique 4.2).
Réactivation du zona
Une prophylaxie antivirale est recommandée chez les patients traités par Bortézomib Hospira.
Dans l'étude de phase III conduite chez des patients atteints d'un myélome multiple non traité au
préalable, la fréquence globale de réactivation du zona était plus importante chez les patients traités
par bortézomib + melphalan + prednisone que chez les patients traités par melphalan + prednisone
(14 % versus 4 % respectivement).
Chez les patients atteints d'un LCM (étude LYM-3002), la fréquence d'infection par le zona était
de 6,7 % dans le bras BR-CAP et de 1,2 % dans le bras R-CHOP (voir rubrique 4.8).
Réactivation et infection par le virus de l'hépatite B (VHB)
Lorsque le rituximab est utilisé en association à Bortézomib Hospira, un dépistage du VHB doit
toujours être réalisé avant l'initiation du traitement chez les patients à risque d'infection par le VHB.
Les patients porteurs de l'hépatite B et les patients ayant un antécédant d'hépatite B doivent être
étroitement surveillés pour déceler tout signe clinique et biologique d'une infection active par le VHB
pendant et après le traitement par rituximab associé à Bortézomib Hospira. Une prophylaxie antivirale
doit être envisagée. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du rituximab pour plus
d'information.
De très rares cas d'infection par le virus de John Cunningham (JC) sans lien de causalité connu, ayant
entraîné une LEMP et le décès, ont été rapportés chez les patients traités par bortézomib. Les patients
diagnostiqués avec une LEMP avaient un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant. La
plupart des cas de LEMP ont été diagnostiqués dans les 12 mois suivant la première dose de
bortézomib. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers afin de détecter l'apparition ou
l'aggravation de tout symptôme ou signe neurologique évocateur d'une LEMP dans le cadre d'un
diagnostic différentiel des troubles du SNC. Si le diagnostic d'une LEMP est suspecté, les patients
doivent être orientés vers un spécialiste des LEMP et des mesures de diagnostic appropriées doivent
être initiées. Arrêter Bortézomib Hospira si une LEMP est diagnostiquée.
Neuropathies périphériques
Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à des neuropathies périphériques,
principalement sensitives. Cependant des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une
neuropathie périphérique sensitive ont été rapportés. La fréquence des neuropathies périphériques
augmente dès le début du traitement et atteint un pic au cours du cycle 5.
Les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie,
gêne, douleur ou faiblesse neuropathiques doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.
Dans l'étude de Phase III comparant bortézomib administré par voie intraveineuse versus voie sous-
cutanée, la fréquence des neuropathies périphériques de Grade 2 était de 24 % pour le bras en
injection sous-cutanée et de 41 % pour le bras en injection intraveineuse (p = 0,0124). Une
neuropathie périphérique de Grade 3 est survenue chez 6 % des patients du bras sous-cutané
contre 16 % pour le bras intraveineux (p = 0,0264). La fréquence des neuropathies périphériques,
quelque soit leur grade, avec Bortézomib Hospira administré par voie intraveineuse était plus faible
dans les anciennes études où Bortézomib Hospira était administré par voie intraveineuse que dans
l'étude MMY-3021.
Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée doivent bénéficier d'une
évaluation neurologique et peuvent nécessiter une modification de la posologie ou du schéma
thérapeutique ou un changement de la voie d'administration vers la voie sous-cutanée (voir
rubrique 4.2). Les neuropathies ont été prises en charge à l'aide de traitements symptomatiques et
d'autres thérapies.
Une surveillance précoce et régulière des symptômes de neuropathies apparues sous traitement avec
une évaluation neurologique doivent être envisagées chez les patients recevant bortézomib avec
d'autres médicaments connus pour être associés à des neuropathies (par exemple, thalidomide) et une
diminution posologique appropriée ou un arrêt de traitement doit être envisagé.
Outre les neuropathies périphériques, les atteintes du système nerveux autonome peuvent contribuer à
des effets indésirables comme l'hypotension orthostatique et la constipation sévère avec iléus
paralytique. Les informations disponibles sur les atteintes du système nerveux autonome et leur rôle
dans ces effets indésirables sont limitées.
Crises convulsives
Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées chez des patients sans antécédents de
convulsions ou d'épilepsie. Une attention particulière est nécessaire au cours du traitement pour les
patients présentant des facteurs de risque de convulsions.
Hypotension
Le traitement par bortézomib est fréquemment associé à une hypotension orthostatique/posturale. La
plupart de ces effets indésirables sont de sévérité légère à modérée, et sont observés à tout moment au
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant bortézomib. Le SEPR est une affection
neurologique rare, souvent réversible, évoluant rapidement, qui peut se manifester par des
convulsions, une hypertension, une céphalée, une léthargie, une confusion, une cécité et d'autres
troubles visuels et neurologiques. Une imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonnance
magnétique (IRM), est réalisée pour confirmer le diagnostic. Bortézomib Hospira doit être arrêté chez
les patients développant un SEPR.
Insuffisance cardiaque
L'installation aiguë ou l'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive et/ou une nouvelle
poussée de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche a/ont été rapportée(s) durant le
traitement par le bortézomib. Une rétention hydrique peut être un facteur favorisant l'apparition de
signes et de symptômes d'insuffisance cardiaque. Les patients ayant des facteurs de risque cardiaque
ou une cardiopathie existante doivent être étroitement surveillés.
Examens électrocardiographiques
Des cas isolés d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés au cours des essais cliniques. La
relation de causalité avec n'a pas été établie.
Troubles pulmonaires
De rares cas de pathologie pulmonaire aiguë infiltrante diffuse d'étiologie indéterminée, telle
qu'inflammations pulmonaires, pneumopathies interstitielles, infiltrats pulmonaires et syndrome de
détresse respiratoire aiguë (SDRA) ont été rapportés chez des patients traités par Bortézomib Hospira
(voir rubrique 4.8). Certains de ces événements ont été fatals. Une radiographie pulmonaire est
recommandée avant l'instauration du traitement afin d'avoir un cliché de référence pour détecter de
potentiels changements après le traitement.
En cas d'apparition ou d'aggravation de signes pulmonaires (ex : toux, dyspnée), un diagnostic rapide
devra être réalisé et ces patients traités de manière adéquate. Le rapport bénéfice/risque devra alors
être réévalué avant la poursuite éventuelle du traitement par Bortézomib Hospira.
Lors d'un essai clinique, deux patients (sur deux) traités par cytarabine à haute dose (2 g/m2 par jour)
en perfusion continue sur 24 heures associée à la daunorubicine et à bortézomib suite à une rechute
d'une leucémie aiguë myéloïde, sont décédés d'un SDRA précocement après le début du traitement et
l'étude a été arrêtée. Par conséquent, ce protocole spécifique d'association concomitante à la
cytarabine à haute dose (2 g/m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures n'est pas recommandée.
Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Les patients
insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L'exposition au bortézomib est accrue chez
les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ; ces patients doivent être traités
par Bortézomib Hospira à doses réduites et étroitement surveillés quant à la toxicité (voir rubriques 4.2
et 5.2).
Réactions hépatiques
De rares cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients recevant bortézomib avec des
traitements concomitants et ayant un mauvais état général sous-jacent. D'autres réactions hépatiques
rapportées incluent des augmentations des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie et hépatite. De
telles modifications peuvent être réversibles à l'arrêt du bortézomib (voir section 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Dans la mesure où le bortézomib est un agent cytotoxique et peut rapidement tuer les plasmocytes
malins et les cellules du LCM, les complications d'un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir.
Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le
traitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et des précautions appropriées doivent être
prises.
Traitements concomitants
Les patients qui reçoivent Bortézomib Hospira en association avec des inhibiteurs puissants du
CYP3A4 doivent être étroitement surveillés. Des précautions doivent être prises lorsque Bortézomib
Hospira est associé à des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 (voir rubrique 4.5).
Une fonction hépatique normale doit être confirmée et la prudence devra être observée chez les
patients recevant des hypoglycémiants oraux (voir rubrique 4.5).
Réactions potentiellement médiées par les complexes immuns
Des réactions potentiellement médiées par les complexes immuns, telles que réactions à type de
maladie sérique, polyarthrite avec éruption et glomérulonéphrite proliférative ont été rapportées de
façon peu fréquente. Bortézomib Hospira doit être arrêté si des réactions graves surviennent.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Des études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9,
2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP). En se basant sur la contribution limitée (7 %) du
CYP2D6 au métabolisme du bortézomib, le phénotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ne semble
pas devoir affecter le devenir général du bortézomib.
Une étude d'interaction évaluant l'effet du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, sur la
pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une augmentation
moyenne de l'ASC du bortézomib de 35 % (IC90 % [1,032 à 1,772]), sur la base de données issues de
12 patients. Par conséquent, les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : kétoconazole, ritonavir) doivent être étroitement surveillés.
Une étude d'interaction évaluant l'effet de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, sur la
pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une réduction moyenne de
l'ASC du bortézomib de 45 %, sur la base de données issues de 6 patients. L'utilisation concomitante
du bortézomib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, carbamazépine,
phénytoïne, phénobarbital et millepertuis) n'est donc pas recommandée, son efficacité pouvant être
réduite.
Au cours de la même étude d'interaction évaluant l'effet de la dexaméthasone, un inducteur plus faible
du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), il n'y a pas eu
d'effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issue de 7 patients.
Une étude d'interaction évaluant l'effet de melphalan-prednisone sur la pharmacocinétique du
bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une augmentation moyenne de l'ASC du
bortézomib de 17 %, à partir des données de 21 patients. Ceci n'est pas considéré comme cliniquement
pertinent.
Au cours des essais cliniques, des hypoglycémies et hyperglycémies ont été peu fréquemment et
fréquemment rapportées chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les
patients sous antidiabétiques oraux recevant Bortézomib Hospira peuvent nécessiter une surveillance
étroite de leur glycémie, et une adaptation de la dose de leurs antidiabétiques.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et femmes
Les patients hommes et femmes en âge de procréer et les patients hommes doivent utiliser des
méthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 mois qui suivent le traitement.
Grossesse
Aucune donnée clinique n'est disponible pour le bortézomib concernant l'exposition durant la
grossesse. Le potentiel tératogène du bortézomib n'a pas été complètement étudié.
Dans les études précliniques, le bortézomib n'a eu aucun effet sur le développement embryonnaire et
foetal, chez le rat et le lapin, aux plus fortes doses tolérées par les mères. Aucune étude n'a été conduite
chez l'animal pour déterminer les effets du bortézomib sur la mise bas et le développement post-natal
(voir rubrique 5.3). Bortézomib Hospira ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que
l'état clinique de la femme nécessite un traitement par Bortézomib Hospira.
Si Bortézomib Hospira est utilisé au cours de la grossesse, ou si la patiente devient enceinte au cours
d'un traitement par ce médicament, il est nécessaire que celle-ci soit informée des risques potentiels
pour le foetus.
La thalidomide est un agent tératogène humain connu pour provoquer des anomalies congénitales
graves potentiellement létales chez l'enfant à naître. La thalidomide est contre-indiquée pendant la
grossesse et chez les femmes en âge de procréer à moins que toutes les conditions du programme de
prévention de la grossesse de la thalidomide ne soient remplies. Les patients recevant Bortézomib
Hospira en association à la thalidomide doivent se conformer au programme de prévention de la
grossesse de la thalidomide. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la thalidomide
pour plus d'information.
Il n'a pas été établi si le bortézomib est excrété dans le lait humain. Compte tenu du risque d'effets
indésirables graves chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu au cours d'un
traitement par Bortézomib Hospira.
Fertilité
Des études de fertilité n'ont pas été menées avec Bortézomib Hospira (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Bortézomib Hospira peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Bortézomib Hospira peut être associé très fréquemment à de la fatigue,
fréquemment à des sensations de vertiges, peu fréquemment à des syncopes et fréquemment à une
hypotension orthostatique/posturale ou à une vision trouble. Par conséquent, les patients doivent être
prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines et doivent être avertis de ne pas conduire ou
utiliser de machines s'ils constatent ces symptômes (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables graves rapportés peu fréquemment pendant le traitement par bortézomib
incluent insuffisance cardiaque, syndrome de lyse tumorale, hypertension pulmonaire, syndrome
d'encéphalopathie postérieure réversible, pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et plus rarement
neuropathies autonomes.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par bortézomib sont
nausée, diarrhée, constipation, vomissement, fatigue, pyrexie, thrombopénie, anémie, neutropénie,
neuropathie périphérique (y compris sensorielle), céphalée, paresthésie, diminution de l'appétit,
dyspnée, rash, zona et myalgie.
Tableau des effets indésirables
Myélome multiple
Les effets indésirables reportés dans le Tableau 7 ont été considérés par les investigateurs comme
ayant au moins une relation causale possible ou probable avec bortézomib. Ces effets indésirables,
inclus dans le Tableau 7, sont basés sur des données intégrant un groupe de 5 476 patients dont
3 996 ont été traités par bortézomib à la dose de 1,3 mg/m2.
Au total, bortézomib a été administré pour le traitement du myélome multiple chez 3 974 patients.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par système organe classe et fréquence. Les
fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ;
peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité. Le tableau 7 a été généré en utilisant la version 14.1 du dictionnaire MedDRA.
Les effets rapportés après commercialisation et non observés dans les essais cliniques sont également
inclus.
dans les essais cliniques, et tout effet indésirable rapporté après commercialisation quelle
que soit l'indication#.
Classe de
systèmes
Fréquence
Effets indésirables
d'organes
Infections et
Fréquent
Zona (y compris diffus & ophtalmique), Pneumonie*, Herpès*, Infection
infestations
fongique*
Peu fréquent
Infection*, Infections bactériennes*, Infections virales*, Septicémie
(incluant choc septique)*, Bronchopneumopathie, Infection à herpès
virus*, Méningo- encéphalite herpétique#, Bactériémie (incluant
staphylocoque), Orgelet, Grippe, Cellulite, Infection liée au dispositif,
Infection cutanée*, Infection de l'oreille*, Infection à Staphylocoque,
Infection dentaire*
Rare
Méningite (y compris bactérienne), Infection par le virus d'Epstein-Barr,
Herpès génital, Angine, Mastoïdite, Syndrome de fatigue post-virale
Tumeurs
Rare
Tumeur maligne, Leucémie à plasmocytes, Carcinome des cellules
bénignes,
rénales, Masse, Mycosis fongoïde, Tumeur bénigne*
malignes et
non précisées
(y compris
kystes et
polypes)
Affections
Très fréquent Thrombopénie*, Neutropénie*, Anémie*
hématologiqu
Fréquent
Leucopénie*, Lymphopénie*
es
Peu fréquent
Pancytopénie*, Neutropénie fébrile, Coagulopathie*,
et du système
Hyperleucocytose*, Lymphadénopathie, Anémie hémolytique#
lymphatique
Rare
Coagulation intravasculaire disséminée, Thrombocytose*, Syndrome
d'hyperviscosité, Anomalies plaquettaires SAI, Microangiopathie
thrombotique (dont purpura thrombocytopénique)#, Anomalies
hématologiques SAI, Diathèse hémorragique, Infiltration lymphocytaire
Affections du Peu fréquent
Angio-oedème#, Hypersensibilité*
système
Rare
Choc anaphylactique, Amylose, Réaction médiée par le complexe
immunitaire
immun de type III
Affections
Peu fréquent
Syndrome de Cushing*, Hyperthyroïdie*, Sécrétion inappropriée de
endocrinienn
l'hormone antidiurétique
es
Rare
Hypothyroïdie
Troubles du
Très fréquent Diminution de l'appétit
métabolisme
Fréquent
Déshydratation, Hypokaliémie*, Hyponatrémie*, Glycémie anormale*,
et
Hypocalcémie*, Anomalie enzymatique*
de la nutrition Peu fréquent
Syndrome de lyse tumorale, Retard staturo-pondéral*,
Hypomagnésémie*, Hypophosphatémie*, Hyperkaliémie*,
Hypercalcémie*, Hypernatrémie*, Acide urique anormal*, Diabète*,
Rétention hydrique
Rare
Hypermagnésémie*, Acidose, Déséquilibre électrolytique*, Surcharge
hydrique, Hypochlorémie*, Hypovolémie, Hyperchlorémie*,
Hyperphosphatémie*, Trouble Métabolique, Carence en complexe
vitaminique B, Carence en vitamine B12, Goutte, Augmentation de
l'appétit, Intolérance à l'alcool
Affections
Fréquent
Troubles et altération de l'humeur*, Troubles anxieux*, Troubles et
psychiatrique
altération du sommeil*
s
Peu fréquent
Trouble mental*, Hallucination*, Trouble psychotique*, Confusion*,
Impatience
Rare
Idées suicidaires*, Trouble d'adaptation, Délire, Diminution de la libido
Affections du Très fréquent
Neuropathies*, Neuropathie sensitive périphérique, Dysesthésie*,
systèmes
Fréquence
Effets indésirables
d'organes
système
Névralgie*
nerveux
Fréquent
Neuropathie motrice*, Perte de conscience (incluant syncope), Sensation
de vertige*, Dysgueusie*, Léthargie, Céphalée*
Peu fréquent
Tremblement, Neuropathie périphérique sensori-motrice, Dyskinésie*,
Troubles de la coordination et de l'équilibre d'origine cérebelleuse*,
Perte de mémoire (excluant démence)*, Encéphalopathie*, Syndrome
d'encéphalopathie postérieure réversible#, Neurotoxicité, Troubles
convulsifs*, Névralgie post-herpétique, Troubles de l'élocution*,
Syndrome des jambes sans repos, Migraine, Sciatique, Troubles de
l'attention, Réflexes anormaux*, Parosmie
Rare
Hémorragie cérébrale*, Hémorragie intracrânienne (y compris sous-
arachnoïdienne)*, OEdème cérébral, Accident ischémique transitoire,
Coma, Déséquilibre du système nerveux autonome, Neuropathie
autonome, Paralysie cérébrale*, Paralysie*, Parésie*, Pré-syncope,
Syndrome du tronc cérébral, Trouble cérébrovasculaire, Lésion de la
racine des nerfs, Hyperactivité psychomotrice, Compression de la moelle
épinière, Trouble cognitif SAI, Dysfonctionnement moteur, Troubles du
système nerveux SAI, Radiculite, Salivation, Hypotonie, Syndrome de
Guillain-Barré#, Polyneuropathie démyélinisante#
Affections
Fréquent
Gonflement oculaire*, Vision anormale*, Conjonctivite*
oculaires
Peu fréquent
Hémorragie oculaire*, Infection de la paupière*, Chalazion#, Blépharite#,
Inflammation oculaire*, Diplopie, Sécheresse oculaire*, Irritation
oculaire*, Douleur oculaire, Augmentation de la sécrétion lacrymale,
Ecoulement oculaire
Rare
Lésion cornéenne*, Exophtalmie, Rétinite, Scotome, Trouble oculaire
(incluant la paupière) SAI, Dacryoadénite acquise, Photophobie,
Photopsie, Neuropathie optique#, Différents degrés de déficience visuelle
(allant jusqu'à la cécité)*
Affections de Fréquent
Vertige*
l'oreille et du
Peu fréquent
Dysacousie (incluant acouphènes)*, Altération de l'audition (jusqu'à et
labyrinthe
incluant surdité), Gêne auditive*
Rare
Hémorragie de l'oreille, Névrite vestibulaire, Affection de l'oreille SAI
Affections
Peu fréquent
Tamponnade cardiaque#, Arrêt cardio-respiratoire*, Fibrillation
cardiaques
cardiaque (y compris auriculaire), Insuffisance cardiaque (incluant
ventriculaire gauche et droite)*, Arythmie*, Tachycardie*, Palpitations,
Angor, Péricardite (incluant épanchement péricardique)*,
Cardiomyopathie*, Dysfonction ventriculaire*, Bradycardie
Rare
Flutter auriculaire, Infarctus du myocarde*, Bloc auriculo-ventriculaire*,
Trouble cardiovasculaire (incluant choc cardiogénique), Torsade de
pointes, Angor instable, Troubles des valves cardiaques*, Insuffisance
coronarienne, Arrêt sinusal
Affections
Fréquent
Hypotension*, Hypotension orthostatique, Hypertension*
vasculaires
Peu fréquent
Accident vasculaire cérébral#, Thrombose veineuse profonde*,
Hémorragie*, Thrombophlébite (y compris superficielle), Collapsus
circulatoire (incluant choc hypovolémique), Phlébite, Bouffée
vasomotrice*, Hématome (y compris péri-rénale)*, Insuffisance
circulatoire périphérique*, Vascularite, Hyperémie (y compris oculaire)*
Rare
Embolie périphérique, Lymphoedème, Pâleur, Erythromélalgie,
Vasodilatation, Dyschromie veineuse, Insuffisance veineuse
Affections
Fréquent
Dyspnée*, Epistaxis, Infection des voies respiratoires
respiratoires,
supérieures/inférieures*, Toux*
thoraciques et Peu fréquent
Embolie pulmonaire, Epanchement pleural, OEdème pulmonaire (y
médiastinales
compris aigu), Hémorragie alvéolaire pulmonaire#, Bronchospasme,
systèmes
Fréquence
Effets indésirables
d'organes
Broncho-pneumopathie chronique obstructive*, Hypoxémie*,
Congestion du tractus respiratoire*, Hypoxie, Pleurésie*, Hoquet,
Rhinorrhée, Dysphonie, Respiration sifflante
Rare
Insuffisance respiratoire, Syndrome de détresse respiratoire aiguë,
Apnée, Pneumothorax, Atélectasie, Hypertension pulmonaire,
Hémoptysie, Hyperventilation, Orthopnée, Pneumopathie inflammatoire,
Alcalose respiratoire, Tachypnée, Fibrose pulmonaire, Trouble
bronchique*, Hypocapnie*, Pneumonie interstitielle, Infiltration
pulmonaire, Constriction de la gorge, Gorge sèche, Augmentation des
sécrétions des voies aériennes supérieures, Irritation de la gorge,
Syndrome de toux des voies aériennes supérieures
Affections
Très fréquent
Symptômes de nausées et vomissements*, Diarrhées*, Constipation
gastrointestin
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale (y compris de la muqueuse)*, Dyspepsie,
ales
Stomatite*, Distension abdominale, Douleur oropharyngée*, Douleur
abdominale (y compris douleur gastro-intestinale et splénique)*,
Affection buccale*, Flatulence
Peu fréquent
Pancréatite (y compris chronique)*, Hématémèse, Gonflement labial*,
Obstruction gastro-intestinale (y compris obstruction de l'intestin grêle,
iléus)*, Gêne abdominale, Ulcération orale*, Entérite*, Gastrite*,
Saignement gingival, Reflux gastro-oesophagien*, Colite (incluant colite
à Clostridium difficile)*, Colite ischémique#, Inflammation gastro-
intestinale*, Dysphagie, Syndrome du côlon irritable, Affections gastro-
intestinales SAI, Langue chargée, Trouble de la motilité gastro-
intestinale*, Trouble d'une glande salivaire*
Rare
Pancréatite aiguë, Péritonite*, OEdème de la langue*, Ascites,
OEsophagite, Chéilite, Incontinence fécale, Atonie du sphincter anal,
Fécalome*, Ulcération et perforation gastro-intestinale*, Hypertrophie
gingivale, Mégacolon, Ecoulement rectal, Vésicules oropharyngées*,
Douleur labiale, Parodontite, Fissure anale, Modification du transit
intestinal, Proctalgie, Fécès anormales
Affections
Fréquent
Anomalie des enzymes hépatiques*
hépatobiliaire
Peu fréquent
Hépatotoxicité (incluant trouble hépatique), Hépatite*, Cholestase
s
Rare
Insuffisance hépatique, Hépatomégalie, Syndrome de Budd-Chiari,
Hépatite à cytomégalovirus, Hémorragie hépatique, Cholélithiase
Affections de Fréquent
Eruption cutanée*, Prurit*, Erythème, Sécheresse cutanée
la peau et du
Peu fréquent
Erythème multiforme, Urticaire, Dermatose aiguë fébrile neutrophilique,
tissu sous-
Toxidermie, Nécrolyse épidermique toxique#, Syndrome de Stevens-
cutané
Johnson#, Dermatite*, Troubles de la pilosité*, Pétéchie, Ecchymose,
Lésion cutanée, Purpura, Masse cutanée*, Psoriasis, Hyperhidrose,
Sueurs nocturnes, Ulcère de décubitus#, Acné*, Ampoule*, Troubles de
la pigmentation*
Rare
Réaction cutanée, Infiltration lymphocytaire de Jessner, Syndrome
d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, Hémorragie sous-cutanée, Livedo
réticulaire, Induration cutanée, Papule, Réaction de photosensibilisation,
Séborrhée, Sueurs froides, Troubles cutanés SAI, Erythrose, Ulcère
cutané, Trouble inguéal
Affections
Très fréquent Douleur musculo-squelettique*
musculo-
Fréquent
Spasmes musculaires*, Douleur aux extrémités, Faiblesse musculaire
squelettiques
Peu fréquent
Contractions fasciculaires, Gonflement articulaire, Arthrite*, Raideur
et
articulaire, Myopathies*, Sensation de lourdeur
systémiques
Rare
Rhabdomyolyse, Syndrome de l'articulation temporomandibulaire,
Fistule, Epanchement articulaire, Douleur dans la mâchoire, Troubles
systèmes
Fréquence
Effets indésirables
d'organes
osseux, Infections et inflammations musculo-squelettiques et
systémiques*, Kyste synovial
Affections du Fréquent
Atteinte rénale*
rein et des
Peu fréquent
Insuffisance rénale aiguë, Insuffisance rénale chronique*, Infection des
voies
voies urinaires*, Signes et symptômes des voies urinaires*, Hématurie*,
urinaires
Rétention urinaire, Trouble de la miction*, Protéinurie, Azotémie,
Oligurie*, Pollakiurie
Rare
Irritation vésicale
Affections
Peu fréquent
Hémorragie vaginale, Douleur génitale*, Dysfonctionnement érectile
des organes
Rare
Trouble testiculaire*, Prostatite, Affections des seins chez la femme,
de
Sensibilité épididymaire, Epididymite, Douleur pelvienne, Ulcération
reproduction
vulvaire
et du sein
Affections
Rare
Aplasie, Malformation gastro-intestinale, Ichtyose
congénitales,
familiales et
génétiques
Troubles
Très fréquent
Pyrexie*, Fatigue, Asthénie
généraux et
Fréquent
OEdème (y compris périphérique), Frissons, Douleur*, Malaise*
anomalies au
Peu fréquent
Altération de l'état général*, OEdème du visage*, Réaction au point
site
d'injection*, Affection des muqueuses*, Douleur thoracique, Troubles
d'administrati
de la démarche, Sensation de froid, Extravasation*, Complication liée au
on
cathéter*, Modification de la soif*, Gêne thoracique, Sensation de
changement de la température corporelle*, Douleur au point d'injection*
Rare
Décès (y compris soudain), Défaillance multi-viscérale, Hémorragie au
point d'injection*, Hernie (y compris hiatale)*, Retard à la
cicatrisation*, Inflammation, Phlébite au point d'injection*, Sensibilité
au toucher, Ulcère, Irritabilité, Douleur thoracique non cardiaque,
Douleur au niveau du cathéter, Sensation de corps étranger
Investigations Fréquent
Perte de poids
Peu fréquent
Hyperbilirubinémie*, Analyses des protéines anormales*, Prise de poids,
Test sanguins anormaux*, Augmentation de la protéine C réactive
Rare
Gaz du sang anormaux*, Anomalies à l'électrocardiogramme (incluant
prolongation du QT)*, INR (International normalised ratio) anormal*,
Diminution du pH gastrique, Augmentation de l'aggrégation
plaquettaire, Augmentation de la troponine I, Identification et sérologie
virale*, Analyse urinaire anormale*
Lésions,
Peu fréquent
Chute, Contusion
intoxications
Rare
Réaction transfusionelle, Fractures*, Frissons*, Lésion faciale, Lésion
et
articulaire*, Brûlures, Lacération, Douleur liée à la procédure, Lésions
complications
radiques*
liées aux
procédures
Actes
Rare
Activation des macrophages
médicaux et
chirurgicaux
SAI = Sans autre indication
*
Regroupement de plus d'un terme préférentiel MedDRA
#
Effet rapporté après commercialisation, quelle que soit l'indication
Le profil de sécurité de bortézomib chez 240 patients atteints d'un LCM traités par bortézomib à la
dose de 1,3 mg/m2 en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-
CAP), versus 242 patients traités par rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et
prednisone [R-CHOP] était relativement similaire à celui observé chez les patients atteints d'un
myélome multiple, avec comme principales différences celles décrites ci-dessous. Les effets
indésirables supplémentaires identifiés avec l'utilisation de l'association BR-CAP ont été l'infection
par le virus de l'hépatite B (< 1 %) et l'ischémie myocardique (1,3 %). Les fréquences similaires de
ces évènements dans les deux bras de traitement indiquent que ces effets indésirables ne sont pas
attribuables à bortézomib seul. Les différences notables dans la population de patients atteints d'un
LCM par rapport aux patients inclus dans les études conduites dans le myélome multiple ont été une
fréquence plus élevée d'au moins 5 % des effets indésirables hématologiques (neutropénie,
thrombopénie, leucopénie, anémie, lymphopénie), des neuropathies périphériques sensitives, de
l'hypertension, des pyrexies, des pneumonies, des stomatites et des troubles de la pilosité.
Les effets indésirables identifiés comme ceux ayant une fréquence 1 %, une fréquence similaire ou
supérieure dans le bras BR-CAP et avec au moins une relation causale possible ou probable avec les
médicaments utilisés dans le bras BR-CAP, sont listés dans le Tableau 8 ci-dessous.
Sont également inclus les effets indésirables identifiés dans le bras BR-CAP considérés par les
investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ou probable avec bortézomib sur la
base des données historiques des études conduites dans le myélome multiple.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par système organe classe et fréquence. Les
fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ;
peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Le Tableau 8 a été
généré en utilisant la version 16 du dictionnaire MedDRA.
Tableau 8 : Effets indésirables chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau traités
par BR-CAP dans un essai clinique.
Classe de systèmes
Fréquence
Effets indésirables
d'organes
Infections et
Très fréquent
Pneumonie*
infestations
Fréquent
Septicémie (incluant choc septique)*, Zona (y compris
diffus et ophtalmique), Infection à herpès virus*, Infections
bactériennes*, Infection des voies respiratoires
supérieures/inférieures*, Infection fongique*, Herpès *
Peu fréquent
Hépatite B, Infection*, Bronchopneumonie
Affections
Très fréquent
Thrombopénie*, Neutropénie fébrile, Neutropénie*,
hématologiques et
Leucopénie*, Anémie*, Lymphopénie*
du système
Peu fréquent
Pancytopénie*
lymphatique
Affections du
Fréquent
Hypersensibilité*
système immunitaire
Peu fréquent
Réaction anaphylactique
Troubles du
Très fréquent
Diminution de l'appétit
métabolisme et de la
Fréquent
Hypokaliémie*, Glycémie anormale*, Hyponatrémie*,
nutrition
Diabète*, Rétention hydrique
Peu fréquent
Syndrome de lyse tumorale
Affections
Fréquent
Troubles et altération du sommeil*
psychiatriques
Fréquence
Effets indésirables
d'organes
Affections du système Très fréquent
Neuropathie périphérique sensitive, Dysesthésie*,
nerveux
Névralgie*
Fréquent
Neuropathies*, Neuropathie motrice*, Perte de conscience
(incluant syncope), Encéphalopathie*, Neuropathie
périphérique sensorimotrice, Sensation de vertige*,
Dysgueusie*, Neuropathie autonome
Peu fréquent
Déséquilibre du système nerveux autonome
Affections occulaires
Fréquent
Vision anormale*
Affection de l'oreille et Fréquent
Dysacousie (incluant acouphènes)*
du labyrinthe
Peu fréquent
Vertige*, Altération de l'audition (jusqu'à et incluant
surdité)
Affections cardiaques
Fréquent
Fibrillation cardiaque (y compris auriculaire), Arythmie*,
Insuffisance cardiaque (incluant ventriculaire gauche et
droite)*, Ischémie myocardique, Dysfonction ventriculaire*
Peu fréquent
Trouble cardiovasculaire (incluant choc cardiogénique)
Affections vasculaires Fréquent
Hypertension*, Hypotension*, Hypotension orthostatique
Affections respiratoires, Fréquent
Dyspnée*, Toux*, Hoquet
thoraciques et
Peu fréquent
Syndrome de détresse respiratoire aiguë, Embolie
médiastinales
pulmonaire, Pneumopathie inflammatoire, Hypertension
pulmonaire, OEdème pulmonaire (y compris aigu)
Affections gastro-
Très fréquent
Symptômes de nausées et vomissements*, Diarrhées*,
intestinales
Stomatite*, Constipation
Fréquent
Hémorrhagie gastro-intestinale (y compris de la
muqueuse)*, Distension abdominale, Dyspepsie, Douleur
oropharyngée*, Gastrite*, Ulcération orale*, Gêne
abdominale, Dysphagie, Inflammation gastrointestinale*,
Douleur abdominale (y compris douleur gastro-intestinale
et splénique)*, Affection buccale*
Peu fréquent
Colite (incluant colite à Clostridium difficile)*
Affections
Fréquent
Hépatotoxicité (incluant troubles hépatiques)
hépatobiliaires
Peu fréquent
Insuffisance hépatique
Affections de la peau et Très fréquent
Trouble de la pilosité*
du tissu
Fréquent
Prurit*, Dermatite*, Rash*
sous-cutané
Affections musculo-
Fréquent
Spasmes musculaires*, Douleur musculo-squelettique*,
squelettiques
Douleur aux extrémités
Et systémiques
Affections du rein et
Fréquent
Infection des voies urinaires*
des voies urinaires
Troubles généraux et
Très fréquent
Pyrexie*, Fatigue, Asthénie
anomalies au site
Fréquent
OEdème (y compris périphérique), Frissons, Douleur au
d'administration
point d'injection*, Malaise*
Investigations
Fréquent
Hyperbilirubinémie*, Analyse des protéines anormales*,
Perte de poids, Prise de poids
*
Regroupement de plus d'un terme préférentiel MedDRA
Réactivation du zona
Myélome multiple
Une prophylaxie antivirale a été administrée chez 26 % des patients du bras B+M+P. La fréquence de
réactivation du zona chez les patients du bras B+M+P était de 17 % pour les patients n'ayant pas reçu
de prophylaxie antivirale, contre 3 % pour ceux ayant bénéficié d'une prophylaxie antivirale.
Lymphome à cellules du manteau
Une prophylaxie antivirale a été administrée à 137 des 240 patients (57 %) du bras BR-CAP. La
fréquence de réactivation du zona chez les patients du bras BR-CAP était de 10,7 % pour les patients
n'ayant pas reçu de prophylaxie antivirale, contre 3,6 % pour les patients ayant bénéficié d'une
prophylaxie antivirale (voir rubrique 4.4).
Réactivation et infection par le virus de l'hépatite B (VHB)
Lymphome à cellules du manteau
Une infection par le VHB d'évolution fatale est survenue chez 0,8 % (n = 2) des patients du bras non
traité par bortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone :
RCHOP) et chez 0,4 % (n = 1) des patients ayant reçu bortézomib en association au rituximab,
cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP). La fréquence globale d'infection par le
virus de l'hépatite B était similaire chez les patients traités par BR-CAP ou par R-CHOP (0,8 % vs
1,2 % respectivement).
Neuropathie périphérique avec les traitements en association
Myélome multiple
Dans les essais dans lesquels bortézomib était administré comme traitement d'induction en association
à la dexaméthasone (étude IFM-2005-01), et à la dexaméthasone-thalidomide (étude MMY-3010), la
fréquence des neuropathies périphériques avec les traitements en association est présentée dans le
tableau ci-dessous :
Tableau 9 : Fréquence des neuropathies périphériques pendant le traitement d'induction en fonction
de la sévérité et fréquence des arrêts de traitement liés à une neuropathie périphérique
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
BDx
TDx
BTDx
(N=239)
(N=239)
(N=126)
(N=130)
Fréquence des NP (%)
NP, tout grade
3
15
12
45
NP Grade 2
1
10
2
31
NP Grade 3
< 1
5
0
5
Arrêt lié aux NP (%)
< 1
2
1
5
VDDx = vincristine, doxorubicine, dexaméthasone ; BDx = bortézomib, dexaméthasone ; TDx =
thalidomide, dexaméthasone ; BTDx = bortézomib, thalidomide, dexaméthasone ; NP = neuropathie
périphérique
Note : Neuropathie périphérique incluait les termes préférentiels : neuropathie périphérique,
neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitive et polyneuropathie.
Dans l'étude LYM-3002 dans laquelle bortézomib a été administré en association au rituximab,
cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (R-CAP), la fréquence des neuropathies périphériques
par groupe de traitement est présentée dans le tableau ci-dessous :
Tableau 10 : Fréquence des neuropathies périphériques dans l'étude LYM-3002 par toxicité et
fréquence d'arrêt de traitement lié aux neuropathies périphériques
BR-CAP
R-CHOP
(N=240)
(N=242)
Fréquence des NP (%)
NP, tout grade
30
29
NP Grade 2
18
9
NP Grade 3
8
4
Arrêt lié aux NP (%)
2
< 1
BR-CAP = bortézomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone ; R-CHOP =
rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone ; NP = neuropathie périphérique
Neuropathie périphérique incluait les termes préférentiels : neuropathie périphérique sensitive,
neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice et neuropathie périphérique sensori-
motrice.
Patients âgés atteints d'un LCM
42,9 % et 10,4 % des patients du bras BR-CAP avaient entre 65-74 ans et 75 ans, respectivement.
Bien que chez les patients âgés de 75 ans, BR-CAP et R-CHOP ont été moins bien tolérés, le taux
d'évènements indésirables graves était de 68 % dans le bras BR-CAP, comparé à 42 % dans le bras R-
CHOP.
Différences notables dans le profil de tolérance de bortézomib administré en monothérapie par voie
d'administration sous-cutanée versus voie intraveineuse
Dans l'étude de phase III, la fréquence globale d'apparition d'effets indésirables liés au traitement, de
toxicité de grade 3 ou plus était 13 % plus faible chez les patients ayant reçu bortézomib par voie sous-
cutanée que chez ceux l'ayant reçu par voie intraveineuse. De même, la fréquence d'arrêt du
traitement par bortézomib était 5 % plus faible. La fréquence globale des diarrhées, douleurs gastro-
intestinales et abdominales, affections asthéniques, infections des voies respiratoires supérieures et
neuropathies périphériques était 12 à 15 % plus faible dans le bras sous-cutané que dans le bras
intraveineux. De plus, la fréquence des neuropathies périphériques de grade 3 ou plus était 10 % plus
faible, et le taux d'arrêt de traitement lié aux neuropathies périphériques était 8 % plus faible dans le
bras sous-cutané que dans le bras intraveineux.
Six pour cent des patients ont eu un effet indésirable local suite à une administration par voie sous-
cutanée, principalement des rougeurs. Les cas se sont résolus avec une médiane de 6 jours, une
modification de la dose a été nécessaire chez deux patients. Deux (1 %) des patients ont eu des effets
indésirables sévères : 1 cas de prurit et 1 cas de rougeur.
La fréquence des décès sous traitement était de 5 % dans le bras sous-cutané et 7 % dans le bras
intraveineux. La fréquence des décès liés à « une progression de la maladie » était de 18 % dans le
bras sous-cutané et 9 % dans le bras intraveineux.
Dans une étude dans laquelle 130 patients avec un myélome multiple en rechute, ayant eu
précédemment au moins une réponse partielle à un traitement comprenant bortézomib, ont été retraités
par bortézomib, les effets indésirables de tout grade les plus fréquents survenant chez au moins 25 %
des patients étaient thrombopénie (55 %), neuropathie (40 %), anémie (37 %), diarrhées (35 %), et
constipation (28 %). Les neuropathies périphériques de tout grade et celles de grade 3 ont été
observées chez 40 % et 8,5 % des patients respectivement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Chez les patients, des surdosages à des doses plus de deux fois supérieures à la dose recommandée ont
été associés à une survenue brutale d'hypotension symptomatique et à des thrombopénies d'évolution
fatale. Pour les essais pharmacologiques précliniques de tolérance cardiovasculaire, voir rubrique 5.3.
Il n'y a pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage par bortézomib. Dans l'éventualité d'un
surdosage, les signes vitaux du patient doivent être surveillés et des traitements de soutien appropriés
doivent être administrés afin de maintenir la pression artérielle (tels que solutés de remplissage, agents
vasopresseurs et/ou agents inotropes) et la température corporelle (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC :
L01XG01.
Mécanisme d'action
Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquement conçu pour inhiber l'activité
chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères.
Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée
l'ubiquitine. La voie ubiquitine - protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation du
renouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie à l'intérieur des cellules.
L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de
signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.
Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. À des concentrations de 10 M, le bortézomib
n'exerce aucune inhibition sur une large variété de récepteurs et de protéases sélectionnées, et il est
plus de 1 500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l'enzyme présentant l'affinité la plus
proche. La cinétique de l'inhibition du protéasome a été évaluée in vitro, et il a été montré que le
bortézomib se dissociait du protéasome avec un t½ de 20 minutes, démontrant ainsi que l'inhibition du
protéasome par le bortézomib est réversible.
L'inhibition du protéasome par le bortézomib affecte les cellules cancéreuses de nombreuses façons,
incluant, mais de manière non limitative, l'altération des protéines régulatrices, qui contrôlent la
progression du cycle cellulaire et l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB).
L'inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. Le NF-kB est un
facteur de transcription dont l'activation est nécessaire dans de nombreux aspects de la genèse
tumorale, notamment la croissance et la survie cellulaires, l'angiogenèse, les interactions entre les
Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique sur divers types de cellules
cancéreuses, et que les cellules cancéreuses étaient plus sensibles aux effets pro-apoptotiques de
l'inhibition du protéasome que les cellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la
croissance tumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome
multiple.
Les données d'études in vitro, ex vivo et sur modèles animaux avec le bortézomib suggèrent une
augmentation de la différenciation et de l'activité ostéoblastique et une inhibition de la fonction
ostéoclastique. Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple avec
ostéolyse avancée et traités par le bortézomib.
Efficacité clinique dans le myélome multiple non traité au préalable
Une étude clinique (MMY-3002 VISTA) prospective de phase III, internationale, randomisée (1:1),
ouverte, chez 682 patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, a été menée afin de
déterminer si bortézomib (1,3 mg/m2 injecté par voie intraveineuse) en association au melphalan (9
mg/m2) et à la prednisone (60 mg/m2) entraînait une amélioration du temps jusqu'à progression (TTP)
comparé au melphalan (9 mg/m2) et à la prednisone (60 mg/m2). Le traitement a été administré sur un
maximum de 9 cycles (54 semaines environ), et était arrêté prématurément en cas de progression de la
maladie ou de toxicité majeure. L'âge médian des patients dans l'étude était de 71 ans, 50 % étaient
des hommes, 88 % étaient caucasiens et l'indice de performance de Karnofsky médian des patients
était 80. Les patients avaient un myélome à IgG/IgA/Chaîne légère dans 63 %/25 %/8 % des cas, une
hémoglobine médiane de 105 g/l, et une numération plaquettaire médiane de 221,5 x 109/l. Les
proportions de patients ayant une clairance de la créatinine 30 ml/min étaient similaires entre les 2
bras (3 % dans chaque bras).
Lors d'une analyse intermédiaire prévue, l'objectif principal, à savoir le TTP, était atteint et un
traitement par B+M+P a été proposé aux patients du bras M+P. La durée médiane de suivi était de
16,3 mois. L'actualisation finale des données de survie a été réalisée avec une durée médiane de suivi
de 60,1 mois. Un bénéfice de survie statistiquement significatif en faveur du groupe traité par B+M+P
a été observé (HR = 0,695 ; p = 0,00043) malgré l'utilisation de thérapies ultérieures incluant
bortézomib. La survie médiane du groupe traité par B+M+P était de 56,4 mois comparée à 43,1 mois
pour le groupe traité par M+P. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 11 :
Tableau 11 : Résultats d'efficacité après l'actualisation finale des données de survie de l'étude VISTA
Paramètre d'efficacité
B+M+P
M+P
n = 344
n = 338
Temps jusqu'à progression
Événements n (%)
101 (29)
152 (45)
Médiane a (mois) (IC à 95 %)
20,7 (17,6 ; 24,7)
15,0 (14,1 ; 17,9)
Risque relatif b
0,54
(IC à 95 %)
(0,42 ; 0,70)
valeur de p c
0,000002
Survie sans progression
135 (39)
190 (56)
Événements n (%)
18,3
14,0
Médiane a (mois)
(16,6 ; 21,7)
(11,1 ; 15,0)
(IC à 95 %)
0,61
Risque relatif b (IC à 95 %)
(0,49 ; 0,76)
Valeur de p c
0,00001
Survie globale*
176 (51,2)
211(62,4)
Événements (décès) n (%)
56,4
43,1
Médiane a (mois)
(52,8 ; 60,9)
(35,3 ; 48,3)
B+M+P
M+P
n = 344
n = 338
(IC à 95 %)
0,695
Risque relatif b
(0,567 ; 0,852)
(IC à 95 %)
0,00043
Valeur de p c
Taux de réponse
n = 337
n = 331
populatione n = 668
102 (30)
12 (4)
RC f n (%)
136 (40)
103 (31)
RP f n (%)
5 (1)
0
nRC n (%)
238 (71)
115 (35)
RC+RP f n (%)
< 10-10
Valeur de p d
Réduction du taux sérique de la protéine M
Population g n = 667
n =336
n =331
90% n (%)
151 (45)
34 (10)
Temps jusqu'à première réponse, RC + RP
Médiane (mois)
1,4
4,2
Durée médiane a de la réponse (mois)
RCf
24,0
12,8
RC+RPf
19,9
13,1
Temps jusqu'au traitement suivant
Evénements n (%)
224 (65.1)
260 (76.9)
Médianea (mois)
27,0
19,2
(IC à 95 %)
(24,7 ; 31,1)
(17,0 ; 21,0)
Risque relatifb
0,557
(IC à 95 %)
(0,462 ; 0,671)
Valeur de p c
< 0,000001
a
Estimation de Kaplan-Meier.
b
Le risque relatif a été estimé selon un modèle des risques proportionnels de Cox, ajusté sur des
facteurs de stratification : microglobuline 2, albumine et région géographique. Un risque relatif
inférieur à 1 indique un avantage pour le VMP
c
Valeur nominale de p calculée selon le test de log-rank, ajusté sur des facteurs de stratification : à
savoir microglobuline 2, albumine et région géographique.
d
Valeur de p pour le taux de réponse (RC+RP) selon le test du khi-deux de Cochran-Mantel-
Haenszel, ajusté sur les facteurs de stratification
e
La population évaluable pour la réponse inclut les patients avec une maladie initiale mesurable
f
RC = Réponse Complète ; RP = Réponse Partielle. Critères EBMT
g
Tous les patients randomisés ayant un myélome sécrétant
*
Actualisation des données de survie sur la base d'une durée médiane de suivi de 60,1 mois
IC = Intervalle de Confiance
Patients éligibles à la greffe de cellules souches
Deux essais de phase III, multicentriques, en ouvert, randomisés (IFM-2005-01, MMY-3010) ont été
conduits afin de démontrer la tolérance et l'efficacité de bortézomib, en double et triple associations
avec d'autres agents chimiothérapeutiques, comme traitement d'induction avant la greffe de cellules
souches chez les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable.
Dans l'étude IFM-2005-01, bortézomib associé à la dexaméthasone [BDx, n = 240] a été comparé à la
vincristine-doxorubicine-dexaméthasone [VDDx, n = 242]. Les patients du bras BDx ont reçu quatre
cycles de 21 jours, comprenant chacun bortézomib (1,3 mg/m2 administré par voie intraveineuse deux
fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11) et dexaméthasone orale (40 mg/jour les jours 1 à 4 et les jours 9
à 12 au cours des cycles 1 et 2, et les jours 1 à 4 au cours des cycles 3 et 4).
Les auto-greffes de cellules souches ont été reçues par 198 (82 %) patients et 208 (87 %) patients des
bras VDDx et BDx respectivement ; la majorité des patients n'ont subi qu'une seule greffe. Les
Le critère principal d'efficacité de l'étude était le taux de réponse post-induction (RC+nRC). Une
différence statistiquement significative de RC+nRC a été observée en faveur du bras bortézomib
associé à la dexaméthasone. Les critères d'efficacité secondaires incluaient les taux de réponse
postgreffe (RC+nRC, RC+nRC+TBRP+RP), la survie sans progression et la survie globale (OS). Les
principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 12.
Tableau 12 : Résultats d'efficacité de l'étude IFM-2005-01
Critères
BDx
VDDx
OR ; IC à 95 % ; valeur
de pa
N = 240 (population
N = 242 (population
IFM-2005-01
ITT)
ITT)
Taux de réponse
(Post-induction)
*RC + nRC
14,6 (10,4 ; 19,7)
6,2 (3,5 ; 10,0)
2,58 (1,37 ; 4,85) ; 0,003
RC+nRC+TBRP+RP %
77,1 (71,2 ; 82,2)
60,7 (54,3 ; 66,9)
2,18 (1,46 ; 3,24) ; <
(IC à 95 %)
0,001
Taux de réponse
(Post-greffe)b
37,5 (31,4 ; 44,0)
23,1 (18,0 ; 29,0)
1,98 (1,33 ; 2,95) ; 0,001
RC + nRC
79,6 (73,9 ; 84,5)
74,4 (68,4 ; 79,8)
1,34 (0,87 ; 2,05) ; 0,179
RC+nRC+TBRP+RP %
(IC à 95 %)
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; nRC = réponse presque complète ; ITT =
intention de traiter ;
B = Bortézomib ; BDx = Bortézomib, dexaméthasone ; VDDx = vincristine, doxorubicine,
dexaméthasone ; TBRP = très bonne réponse partielle ; RP = réponse partielle, OR = odds ratio.
*
Critère principal
a
OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les
tableaux stratifié ; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.
b
Correspond au taux de réponse après une seconde greffe chez les patients ayant reçu une seconde
greffe (42/240 [18 %] dans le bras BDx et 52/242 [21 %] dans le bras VDDx).
Note : Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d'induction comprenant Vc.
Dans l'étude MMY-3010, le traitement d'induction par bortézomib associé au thalidomide et à la
dexaméthasone [BTDx, n = 130] a été comparé au thalidomide-dexaméthasone [TDx, n = 127]. Les
patients du bras BTDx ont reçu six cycles de 4 semaines, comprenant chacun bortézomib (1,3 mg/m2
administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d'une période de 17 jours sans
traitement des jours 12 à 28), dexaméthasone (40 mg administré par voie orale les jours 1 à 4 et les
jours 8 à 11) et thalidomide (administré par voie orale à la dose quotidienne de 50 mg les jours 1 à 14,
augmentée à 100 mg les jours 15 à 28 puis ensuite à 200 mg quotidiennement).
Une seule auto-greffe de cellules souches a été reçue par 105 (81 %) patients et 78 (61 %) patients des
bras BTDx et TDx respectivement. Les caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à
l'inclusion étaient similaires entre les bras de traitement. Les patients des bras BTDx et TDx avaient
respectivement un âge médian de 57 versus 56 ans, 99 % versus 98 % étaient caucasiens, et 58 %
versus 54 % étaient des hommes. Dans le bras BTDx, 12 % des patients étaient classés à haut risque
cytogénétique versus 16 % dans le bras TDx. La durée médiane du traitement était de 24,0 semaines et
le nombre médian de cycles de traitement reçus était de 6,0, et était cohérent entre les bras de
traitement.
Les critères principaux d'efficacité de l'étude étaient les taux de réponse post-induction et post-greffe
Tableau 13 : Résultats d'efficacité de l'étude MMY-3010
Critères
BTDx
TDx
OR ; IC à 95 % ; valeur
de pa
MMY-3010
N = 130
N = 127
(population ITT)
(population ITT)
*Taux de réponse
(Post-induction)
RC + nRC
49,2 (40,4 ; 58,1)
17,3 (11,2 ; 25,0)
4,63 (2,61 ; 8,22) ; < 0.001a
RC+nRC+RP % (IC à
84,6 (77,2 ; 90,3)
61,4 (52,4 ; 69,9)
3,46 (1,90 ; 6,27); < 0.001a
95 %)
*Taux de réponse
(Post-greffe)
RC + nRC
55,4 (46,4 ; 64,1)
34,6 (26,4 ; 43,6)
2,34 (1,42 ; 3,87); 0,001a
RC+nRC+RP % (IC à
77,7 (69,6 ; 84,5)
56,7 (47,6 ; 65,5)
2,66 (1,55; 4,57) ; < 0,001a
95 %)
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; nRC = réponse presque complète ; ITT =
intention de traiter ;
B = Bortézomib ; BTDx = Bortézomib, thalidomide, dexaméthasone ; TDx = thalidomide,
dexaméthasone ; RP = réponse partielle ; OR = odds ratio
*
Critère principal
a
OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les
tableaux stratifiés ; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.
Note : Un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d'induction comprenant bortézomib
Efficacité clinique dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire
La tolérance et l'efficacité de bortézomib (injecté par voie intraveineuse) ont été évaluées dans 2
études à la dose recommandée de 1,3 mg/m² : une étude de phase III (APEX), randomisée,
comparative, versus dexaméthasone (Dex), portant sur 669 patients atteints d'un myélome multiple en
rechute ou réfractaire, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitements antérieurs, et une étude de phase II à bras
unique, portant sur 202 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au
moins 2 lignes de traitements antérieurs et présentant une progression au cours de leur dernier
traitement.
Dans l'étude de phase III, le traitement par bortézomib a conduit à un TTP significativement plus long,
une survie significativement prolongée et un taux de réponse significativement plus élevé comparé au
traitement avec la dexaméthasone (voir Tableau 14), chez tous les patients, aussi bien chez ceux qui
ont reçu une seule ligne de traitement antérieur.
Selon les résultats de l'analyse intermédiaire prévue, le bras dexaméthasone a été suspendu sur la
recommandation du comité de surveillance des données et tous les patients randomisés à la
dexaméthasone ont alors reçu bortézomib quel que soit le stade de la maladie. Du fait de ce
changement précoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de 8,3 mois. À la fois chez
les patients réfractaires à leur dernier traitement antérieur et ceux qui étaient non réfractaires, l'OS
était significativement plus longue et le taux de réponse était significativement plus important dans le
bras bortézomib.
Parmi les 669 patients inclus, 245 (37 %) avaient 65 ans ou plus. Les paramètres de réponse comme le
temps sans progression sont restés significativement meilleurs pour bortézomib indépendamment de
Dans la population réfractaire de l'étude de phase II, les réponses ont été déterminées par un comité de
revue indépendant (IRC) et les critères de réponse ont été ceux de l'EBMT (European Bone Marrow
Transplant Group). La survie médiane de tous les patients inclus a été de 17 mois (intervalle : < 1 à +
36 mois). Cette survie a été supérieure à la survie médiane de six à neuf mois prévue par les
investigateurs cliniques consultants pour une population similaire de patients. En analyse multivariée,
le taux de réponse a été indépendant du type de myélome, du score de performances, de la délétion du
chromosome 13 ou du nombre ou du type de traitements antérieurs. Les patients ayant reçu 2 à 3
lignes de traitements antérieurs ont présenté un taux de réponse de 32 % (10/32), et les patients ayant
reçu plus de 7 lignes de traitements antérieurs ont eu un taux de réponse de 31 % (21/67).
Tableau 14 : Résumé de l'évolution de la maladie des études de Phase II et de Phase III (APEX)
Phase III
Phase III
Phase III
Phase II
1 ligne de traitement
> 1 ligne de
2 lignes
Tous les patients
antérieure
traitement antérieure
antérieures
Événements
B
Dex
B
Dex
B
Dex
B
liés
n=333a
n=336 a
n=132 a
n=119 a
n=200 a
n=217 a
n=202 a
au temps
TTP, jours
189b
106b
212d
169d
148b
87b
210
[95 % CI]
[148, 211]
[86, 128]
[188, 267] [105, 191] [129, 192]
[84, 107]
[154, 281]
Survie à un
80d
66 d
89 d
72 d
73
1 an, %
62 [53,71]
60
[74,85]
[59,72]
[82,95]
[62,83]
[64,82]
[95 % CI]
Meilleure
B
Dex
B
Dex
B
Dex
B
response
n = 315c
n = 312c
n = 128
n = 110
n = 187
n = 202
n = 193
(%)
RC
20 (6)b
2 (< 1)b
8 (6)
2 (2)
12 (6)
0 (0)
(4)**
RC+nRC
41 (13)b
5 (2)b
16 (13)
4 (4)
25 (13)
1 (< 1)
(10)**
RC+nRC+R
121 (38)b
56 (18)b
57 (45)d
29 (26)d
64 (34)b
27 (13)b
(27)**
P
RC+nRC+R
146 (46)
108 (35)
66 (52)
45 (41)
80 (43)
63 (31)
(35)**
P+MR
Durée
médiane
Jours (mois)
242 (8,0)
169 (5,6)
246 (8,1)
189 (6,2)
238 (7,8)
126 (4,1)
385*
Délais de
réponse
RC+RP
(jours)
43
43
44
46
41
27
38*
a
Population en intention de traiter (ITT)
b
Valeur de p issue du test de log-rank stratifié ; l'analyse par ligne de traitement exclut la
stratification de l'historique des traitements reçus ; p < 0,0001
c
La population des répondeurs inclut les patients qui avaient une tumeur mesurable à l'inclusion et
avaient reçu au moins une dose du médicament de l'étude.
d
La valeur de p selon le test du khi deux de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de
stratification ; l'analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l'historique des
traitements reçus
*
RC+PR+MR **RC = RC, (IF-) ; nRC = RC(IF+)
NA = non applicable, NE = non estimé
TTP - Temps jusqu'à progression
IC = Intervalle de Confiance
B = Bortézomib ; Dex = dexaméthasone
RC = Réponse Complète ; nRC = Réponse Presque Complète
Dans l'étude de phase II, les patients qui n'ont pas obtenu une réponse optimale au traitement par
bortézomib en monothérapie ont pu recevoir des doses élevées de dexaméthasone en association avec
bortézomib. Le protocole a permis aux patients de recevoir de la dexaméthasone s'ils avaient eu une
réponse qui n'était pas optimale sous bortézomib seul. Au total, 74 patients évaluables ont reçu de la
dexaméthasone en association avec bortézomib. Dix-huit pour cent des patients ont répondu ou ont
présenté une réponse améliorée [RM (11 %) ou RP (7 %)] avec l'association des traitements.
Efficacité clinique de l'administration sous-cutanée de bortézomib chez les patients ayant un myélome
multiple en rechute ou réfractaire
Une étude de non-infériorité, de phase III, ouverte, randomisée a comparé l'efficacité et la tolérance de
l'administration sous-cutanée de bortézomib versus l'administration intraveineuse. Cette étude incluait
222 patients atteints d'un myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant été randomisés selon un
ratio 2:1 afin de recevoir 1,3 mg/m2 de bortézomib soit par voie sous-cutanée soit par voie
intraveineuse pendant 8 cycles. Les patients n'ayant pas obtenu de réponse suffisante (i.e. ; réponse
inférieure à une Réponse Complète [RC]) au traitement par bortézomib en monothérapie après 4
cycles ont pu recevoir 20 mg de dexaméthasone quotidiennement le jour et le lendemain de
l'administration de bortézomib. Les patients ayant une neuropathie périphérique de grade 2 ou une
numération plaquettaire < 50 000/l à l'inclusion ont été exclus. Un total de 218 patients était
évaluable pour la réponse.
L'étude a atteint son objectif principal de non-infériorité pour le taux de réponse (RC+RP) après 4
cycles de monothérapie par bortézomib pour la voie sous-cutanée et pour la voie intraveineuse, 42 %
dans les deux bras. De plus, les critères d'efficacité secondaires relatifs à la réponse et au temps
jusqu'à événement ont montré des résultats cohérents entre l'administration sous-cutanée et
l'administration intraveineuse (Tableau 15).
Tableau 15 : Résumé des analyses d'efficacité comparant l'administration sous-cutanée et
l'administration intraveineuse de bortézomib
Bortézomib
Bortézomib
bras intraveiveux
Bras sous-cutanée
Population avec une réponse
n = 73
n = 145
évaluable
Taux de réponses à 4 cycles n (%)
31 (42)
61 (42)
ORR (RC+RP)
Valeur de pa
0,00201
RC n (%)
6 (8)
9 (6)
RP n (%)
25 (34)
52 (36)
nRC n (%)
4 (5)
9 (6)
Taux de réponse à 8 cycles n (%)
ORR (RC+RP)
38 (52)
76 (52)
Valeur de pa
0,0001
RC n (%)
9 (12)
15 (10)
RP n (%)
29 (40)
61 (42)
nRC n (%)
7 (10)
14 (10)
Population en Intention de traiter b
n=74
n=148
TTP, en mois
9.4
10.4
(IC 95%)
(7,6 ; 10.6)
(8,5 ; 11,7)
Risque relatif (IC 95 %) c
0,839 (0,564 ; 1,249)
Valeur de p d
0,38657
8,0
10,2
(IC 95 %)
(6,7 ; 9,8)
(8,1 ; 10,8)
Risque relatif (IC 95 %) c
0,824 (0,574 ; 1,183)
Valeur de p d
0,295
Survie globale à 1 an (%) e
76,7
72,6
(IC 95 %)
(64,1 ; 85,4)
(63,1 ; 80,0)
a
La valeur de p concerne l'hypothèse de non-infériorité selon laquelle le bras SC conserve au
moins 60 % du taux de réponse du bras intraveineuxIV.
b
222 sujets ont été recrutés dans l'étude ; 221 sujets ont été traités par bortézomib
c
Le risque relatif a été estimé selon le modèle Cox, ajusté sur des facteurs de stratification : Stade
ISS et nombre de lignes de traitement antérieurs.
d
Test de log-rank ajusté sur des facteurs de stratification : Stade ISS et nombre de lignes de
traitement antérieurs.
e
La durée médiane de suivi est de 11,8 mois
Traitement par bortézomib en association à la doxorubicine liposomale pégylée (étude DOXIL-MMY-
3001)
Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée, en groupes parallèles a été conduite
chez 646 patients afin de comparer la sécurité et l'efficacité de bortézomib + doxorubicine liposomale
pégylée versus bortézomib en monothérapie chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu
au moins 1 traitement antérieur et n'ayant pas progressé sous un traitement à base d'anthracycline. Le
critère principal d'efficacité était le temps jusqu'à progression et les critères secondaires d'efficacité
étaient la survie globale et le taux de réponse globale (RC + RP) selon les critères de l'EBMT
(European Group for Blood and Marrow Transplantation).
Une analyse intermédiaire prévue par le protocole (basée sur 249 évènements de temps jusqu'à
progression) a déclenché l'arrêt précoce de l'étude, l'efficacité ayant été démontrée. Cette analyse
intermédiaire a montré une réduction du risque de 45 % sur le critère du temps jusqu'à progression (IC
à 95 %, 29-57 %, p < 0,0001) chez les patients traités par bortézomib en association à la doxorubicine
liposomale pégylée. Le temps jusqu'à progression médian était de 6,5 mois pour les patients traités par
bortézomib en monothérapie comparé à 9,3 mois pour les patients traités par bortézomib en
association à la doxorubicine liposomale pégylée. Ces résultats, bien que précoces, ont constitué
l'analyse finale prévue par le protocole.
L'analyse finale de la survie globale réalisée après une durée médiane de suivi de 8,6 ans n'a montré
aucune différence significative en termes de survie globale entre les deux bras de traitement. La
médiane de survie globale était de 30,8 mois (IC à 95 % ; 25,2-36,5 mois) chez les patients traités par
bortézomib en monothérapie et de 33,0 mois (IC à 95 % ; 28,9-37,1 mois) chez les patients traités par
l'association bortézomib + doxorubicine liposomale pegylée.
Traitement par bortézomib en association à la dexaméthasone
En l'absence de comparaison directe entre bortézomib et bortézomib associé à la dexaméthasone chez
les patients atteints de myélome multiple en progression, une analyse statistique sur données appariées
a été conduite pour comparer les résultats du bras non randomisé de bortézomib associé à la
dexaméthasone (étude MMY-2045 en ouvert de phase II) aux résultats obtenus dans les bras de
bortézomib en monothérapie dans différentes études randomisées de phase III (M34101-039 [APEX]
et DOXIL-MMY-3001) conduites dans la même indication.
L'analyse sur données appariées est une méthode statistique dans laquelle les patients du groupe de
traitement (par exemple, bortézomib en association à la dexaméthasone) et les patients du groupe
comparateur (par exemple, bortézomib) sont rendus comparables en tenant compte des facteurs de
confusion et en appariant individuellement les sujets de l'étude. Ceci minimise les effets des facteurs
confusion observés lors de l'estimation des effets du traitement avec des données non-randomisées.
Les données disponibles concernant le retraitement par bortézomib du myélome multiple en rechute
sont limitées.
L'étude de phase II MMY-2036 (RETRIEVE), en ouvert, à bras unique a été conduite pour déterminer
l'efficacité et la tolérance d'un retraitement par bortézomib. Cent trente patients ( 18 ans) atteints
d'un myélome multiple, ayant eu précédemment au moins une réponse partielle avec un traitement
comprenant bortézomib, ont été retraités dès progression. Au moins 6 mois après le traitement
précédent, bortézomib a été initié à la dernière dose tolérée, de 1,3 mg/m2 (n = 93) ou 1,0 mg/m2
(n = 37), et a été administré les jours 1, 4, 8 et 11 toutes les 3 semaines pendant 8 cycles au maximum
soit en monothérapie soit en association à la dexaméthasone conformément au standard de traitement.
La dexaméthasone a été administrée en association à bortézomib chez 83 patients au cycle 1, et chez
11 patients supplémentaires au cours des cycles de retraitement par bortézomib.
Le critère primaire était la meilleure réponse confirmée au retraitement évaluée selon les critères de
l'EBMT. Le meilleur taux de réponse globale (CR+PR) au retraitement chez 130 patients était de
38,5 % (IC à 95 % : 30,1 ; 47,4).
Efficacité clinique dans le lymphome à cellules du manteau (LCM) non traité au préalable
L'étude LYM-3002 était une étude de phase III, randomisée, en ouvert comparant l'efficacité et la
sécurité de l'association bortézomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone(BR-
CAP ; n = 243) à celles de l'association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et
prednisone (R-CHOP ; n = 244) chez les patients adultes atteints d'un LCM non traité au préalable
(Stade II, III ou IV). Les patients du bras de traitement BR-CAP ont reçu bortézomib (1,3 mg/m2 ; les
jours 1, 4, 8, 11, période d'arrêt du traitement les jours 12 à 21), rituximab 375 mg/m2 intraveineux au
jour 1 ; cyclophosphamide 750 mg/m2 intraveineux au jour 1 ; doxorubicine 50 mg/m2 intraveineux au
jour 1 et prednisone 100 mg/m2 par voie orale les jours 1 à 5 d'un cycle de traitement par bortézomib
de 21 jours. Pour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deux cycles de
traitement supplémentaires ont été administrés.
Le critère principal d'efficacité était la survie sans progression basée sur l'évaluation d'un IRC. Les
critères secondaires incluaient le TTP, le temps jusqu'au prochain traitement contre le lymphome
(TNT), la durée de l'intervalle sans traitement (TFI), le taux de réponse globale (ORR) et le taux de
réponse complète (RC/RCu), l'OS et la durée de la réponse.
Les caractéristiques démographiques de la maladie à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées
entre les deux bras de traitement. L'âge médian des patients était de 66 ans, 74 % étaient des hommes,
66 % étaient caucasiens et 32 % asiatiques, 69 % des patients avaient une analyse de la ponction et/ou
de la biopsie de la moelle osseuse positive pour le LCM, 54 % des patients avaient un score IPI
(International Prognostic Index) 3 et 76 % avaient une maladie de stade IV. La durée du traitement
(médiane = 17 semaines) et la durée du suivi (médiane = 40 mois) étaient comparables entre les deux
bras de traitement. Une médiane de 6 cycles a été reçue par les patients dans les deux bras de
traitement, 14 % des sujets du bras BR-CAP et 17 % des patients du bras R-CHOP ayant reçu 2 cycles
supplémentaires. La majorité des patients des deux bras ont terminé le traitement, 80 % dans le bras
BR-CAP et 82 % dans le bras R-CHOP. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 16.
Critère d'efficacité
BR-CAP
R-CHOP
n : patients en ITT
243
244
Survie sans progression (IRC)a
Evénements n (%)
133 (54.7 %)
165 (67,6 %)
HRb (IC à 95 %)=0,63
(0,50 ; 0,79)
Médiane c (IC à
24,7 (19,8 ; 31,8)
14,4 (12 ; 16,9)
Valeur de pd < 0,001
95 %) (mois)
Taux de réponse
n : patients avec une
229
228
réponse
évaluable
Réponse complète
122 (53, 3 %)
95 (41,7 %)
ORe (IC à 95 %) = 1,688
globale
(1,148 ; 2,481)
(CR+CRu)f n(%)
Valeur de pg = 0.007
Réponse globale
211 (92,1 %)
204 (89,5 %)
ORe (IC à 95 %)
= 1,428
(CR+CRu+PR)h n(%)
(0.749 ; 2,722)
Valeur de pg
= 0,275
a
Sur la base de l'évaluation (données radiologiques uniquement) d'un Comité de Revue
Indépendant (IRC).
b
Hazard ratio estimé sur la base d'un modèle de Cox stratifié par le risque IPI et le stade de la
maladie. Un hazard ratio < 1 indique un avantage pour BR-CAP.
c
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
d
Sur la base du test de log-rank stratifié par le risque IPI et le stade de la maladie.
e
L'estimation de odds ratio de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés est utilisée, avec
comme facteurs de stratification le risque IPI et le stade de la maladie. Un odds ratio (OR) > 1
indique un avantage pour BR-CAP.
f
Inclut toutes les CR + CRu, évaluées par l'IRC, avec une vérification de la moelle osseuse et du
taux de LDH.
g
Valeur de p selon le test du khi-deux de Cochran Mantel-Haenszel, avec le score IPI et le stade
de la maladie comme facteurs de stratification.
h
Inclut toutes les CR+CRu+PR confirmées par radiologie et revues par l'IRC, indépendamment de
la vérification de la moelle osseuse et du taux de LDH.
CR = Réponse Complète ; CRu = Réponse complète non confirmée ; PR = Réponse partielle ; IC =
Intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio ; OR = Odds Ratio ; ITT = Intention de traiter
La médiane de la survie sans progression, évaluée par l'investigateur, était de 30,7 mois dans le bras
BR-CAP et de 16,1 mois dans le bras R-CHOP (Hazard Ratio [HR] = 0,51 ; p < 0,001). Un bénéfice
statistiquement significatif (p < 0,001) en faveur du bras BR-CAP comparé au bras R-CHOP a été
observé pour le TTP (médiane de 30,5 mois versus 16,1 mois), le TNT (médiane de 44,5 mois versus
24,8 mois) et le TFI (médiane de 40,6 mois versus 20,5 mois). La durée médiane de la réponse
complète était de 42,1 mois dans le bras BR-CAP contre 18 mois dans le bras R-CHOP. La durée de la
réponse globale était plus longue de 21,4 mois dans le bras BR-CAP (médiane de 36,5 mois versus
15,1 mois dans le bras R-CHOP). L'analyse finale de la survie globale (OS) a été réalisée après une
durée médiane de suivi de 82 mois. La Survie Globale (SG) médiane était de 90,7 mois pour le bras
VcR-CAP, contre 55,7 mois pour le bras R-CHOP (HR = 0,66 ; p = 0,001). La différence médiane
finale observée en terme de survie globale entre les 2 bras de traitement était de 35 mois.
Patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère (AL)
Une étude en ouvert, non randomisée de Phase I/II a été conduite afin de déterminer la sécurité et
l'efficacité de bortézomib chez des patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère
(AL).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec VELCADE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le myélome multiple et dans le lymphome à cellules du manteau (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).
Un essai d'efficacité, de sécurité et de pharmacocinétique, de phase II, à bras unique, a été conduit par
le « Children's Oncology Group » afin d'évaluer l'activité de l'ajout du bortézomib à une
polychimiothérapie de réinduction chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'hémopathies
malignes lymphoïdes (leucémie aiguë lymphoblastique [LAL] pré-B, LAL de la lignée T et lymphome
lymphoblastique à cellules T). Un protocole efficace de polychimiothérapie de réinduction a été
administré au cours de 3 blocs.
Bortézomib a été administré seulement dans les blocs 1 et 2 afin d'éviter une potentielle accumulation
des toxicités avec les médicaments co-administrés dans le bloc 3.
La réponse complète (RC) a été évaluée après la fin du bloc 1. Chez les patients en rechute d'une LAL
de la lignée B dans les 18 mois suivant le diagnostic (n = 27), le taux de RC était de 67 % (IC à 95 % :
46,84) ; le taux de survie sans événement à 4 mois était de 44 % (IC à 95 % : 26,62). Chez les patients
en rechute d'une LAL de la lignée B dans les 18 à 36 mois après le diagnostic (n = 33), le taux de RC
était de 79 % (IC à 95 % : 61,91) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 73 %
(IC à 95 % : 54,85). Le taux de RC chez les patients en première rechute d'une LAL de la lignée T
(n = 22) était de 68 % (IC à 95 % : 45, 86) et le taux de survie sans événement à 4 mois était de 67 %
(IC à 95 % : 42,83). Les données d'efficacité rapportées sont considérées peu concluantes (voir
rubrique 4.2).
140 patients avec une LAL ou un lymphome lymphoblastique ont participé à l'étude et ont fait l'objet
d'une évaluation concernant la sécurité ; l'âge médian était de 10 ans (intervalle allant de 1 à 26).
Aucun nouveau problème de sécurité n'a été observé quand bortézomib a été ajouté au traitement de
chimiothérapie standard de la LAL pré-B chez l'enfant. Les effets indésirables suivants (grade 3) ont
été observés avec une fréquence plus élevée dans le protocole de traitement contenant bortézomib
comparé à l'étude contrôle historique dans laquelle le protocole de référence était donné seul : dans le
bloc 1, neuropathie périphérique sensitive (3 % versus 0 %) ; iléus (2,1 % versus 0 %) ; hypoxie (8 %
versus 2 %). Aucune information sur de possibles séquelles ou sur les taux de résolution de
neuropathies périphériques ne sont disponibles dans cette étude. Des fréquences plus élevées ont
également été observées concernant les infections associées à une neutropénie de grade 3 (24 %
versus 19 % dans le bloc 1 et 22 % versus 11 % dans le bloc 2), l'augmentation du taux d'ALAT
(17 % versus 8 % dans le bloc 2), l'hypokaliémie (18 % versus 6 % dans le bloc 1 et 21 % versus 12 %
dans le bloc 2) et l'hyponatrémie (12 % versus 5 % dans le bloc 1 et 4 % versus 0 dans le bloc 2).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration en bolus intraveineux d'une dose de 1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2 à 11 patients ayant
un myélome multiple et une clairance de la créatinine supérieure à 50 ml/min, les pics plasmatiques
moyens après la première injection de bortézomib étaient de 57 et 112 ng/ml respectivement. Après les
injections suivantes, les pics plasmatiques moyens observés variaient de 67 à 106 ng/ml à la dose de
1,0 mg/m2 et de 89 à 120 ng/ml à la dose de 1,3 mg/m2.
Distribution
Le volume de distribution moyen (Vd) du bortézomib variait de 1659 l à 3294 l après une injection
unique ou des injections répétées par voie intraveineuse de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 chez des patients
ayant un myélome multiple. Ceci suggère que le bortézomib se distribue largement dans les tissus
périphériques.
Sur un intervalle de concentrations de bortézomib compris entre 0,01 et 1,0 g/ml, la liaison aux
protéines in vitro atteignait en moyenne 82,9 % dans le plasma humain. Le pourcentage de bortézomib
lié aux protéines plasmatiques n'était pas concentration-dépendant.
Biotransformation
Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et sur des iso-enzymes du cytochrome
P450 issus de l'ADNc humain indiquent que le bortézomib est métabolisé principalement par les voies
oxydatives via les enzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2. La voie métabolique principale
est la déboronisation pour former deux métabolites déboronisés qui subissent ensuite une
hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolites déboronisés du bortézomib sont inactifs en
tant qu'inhibiteur du protéasome 26S.
Élimination
La demi-vie d'élimination (t1/2) moyenne du bortézomib après administrations multiples variait de 40 à
193 heures. Le bortézomib est éliminé plus rapidement après la première injection par rapport aux
injections suivantes. Les moyennes de clairance corporelle totale étaient de 102 et 112 l/h après la
première injection pour des doses de 1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2 respectivement et variaient de 15 à 32l/h
et de 18 à 32 l/h après les injections suivantes pour des doses de 1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2
respectivement.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
L'effet d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bortézomib a été évalué au cours
d'une étude de phase I pendant le premier cycle de traitement, incluant 61 patients atteints
principalement de tumeurs solides et présentant des degrés variables d'insuffisance hépatique, traités à
des doses de bortézomib allant de 0,5 à 1,3 mg/m2.
En comparaison avec les patients présentant une fonction hépatique normale, une insuffisance
hépatique légère n'a pas entraîné d'altération de l'ASC du bortézomib normalisée en fonction de la
dose. Cependant, les valeurs moyennes de l'ASC normalisée en fonction de la dose ont été augmentées
d'environ 60 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une dose
initiale plus faible est recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou
sévère, et ceux-ci doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.2, Tableau 6).
Insuffisance rénale
Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance
rénale classés en fonction de leurs valeurs de la clairance de la créatinine (ClCr) dans les groupes
suivants : normale (ClCr 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), légère (ClCr = 40 à 59 ml/min/1,73 m2,
Age
La pharmacocinétique du bortézomib a été caractérisée après l'administration par bolus intraveineux
de dose de 1,3 mg/m2, 2 fois par semaine, chez 104 enfants (entre 2 et 16 ans) ayant une leucémie
aiguë lymphoblastique (LAL) ou une leucémie aiguë myéloïde (LAM). D'après l'analyse
pharmacocinétique de population, la clairance du bortézomib a augmenté en fonction de
l'augmentation de la surface corporelle. La moyenne géométrique (% CV) de la clairance était de 7,79
(25 %) L/h/m², le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 834 (39 %) L/m² et la demi-vie
d'élimination était de 100 (44 %) heures. Après correction de l'effet de la surface corporelle, les autres
données démographiques telles que l'âge, le poids et le sexe n'ont pas eu d'effets cliniques
significatifs sur la clairance du bortézomib. La clairance du bortézomib normalisée en fonction de la
surface corporelle chez les enfants était similaire à celle observée chez les adultes.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le bortézomib était positif sur l'activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le
test d'aberrations chromosomiques in vitro utilisant des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) à
des concentrations aussi faibles que 3,125 g/ml, qui était la plus faible concentration évaluée. Le
bortézomib n'était pas génotoxique dans le test de mutagénicité in vitro (test d'Ames) et dans le test du
micro-nucleus in vivo chez la souris.
Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryo-foetale à
des doses toxiques chez la mère, mais aucune toxicité embryo-foetale directe en dessous des doses
toxiques chez la mère. Les études de fertilité n'ont pas été effectuées, mais l'évaluation des tissus
reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicité générale. Dans l'étude de 6 mois chez le rat, des
effets dégénératifs sur les testicules et les ovaires ont été observés. Il est par conséquent vraisemblable
que le bortézomib puisse avoir un effet potentiel sur la fertilité du mâle ou de la femelle. Des études de
développement péri et postnatal n'ont pas été conduites.
Dans des études de toxicité générale conduites sur plusieurs cycles chez le rat et le singe, les
principaux organes cibles incluaient le tractus gastro-intestinal, entraînant vomissements et/ou
diarrhée ; les tissus hématopoïétiques et le système lymphatique, entraînant cytopénies dans le sang
périphérique, atrophie du tissu lymphoïde et réduction du nombre des cellules hématopoïétiques de la
moelle osseuse ; des neuropathies périphériques (observée chez le singe, la souris et le chien) affectant
les axones des nerfs sensitifs ; et les reins (changements légers). Tous ces organes cibles ont montré
une récupération partielle à complète après l'interruption du traitement.
Sur la base d'études animales, le passage du bortézomib à travers la barrière hémato-encéphalique, s'il
existe, apparaît limité et la pertinence chez l'homme est inconnue.
Des études pharmacologiques de tolérance cardiovasculaire effectuées chez le singe et le chien ont
montré que les doses intraveineuses approximativement égales à 2 à 3 fois les doses recommandées en
clinique en mg/m² sont associées à une augmentation de la fréquence cardiaque, une diminution de la
contractilité, une hypotension et la mort. Chez les chiens, la diminution de la contractilité cardiaque et
l'hypotension ont répondu à une administration immédiate d'agents inotropes positifs ou
vasopresseurs. De plus, dans les études chez le chien, une légère augmentation de l'intervalle QT
corrigé a été observée.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Mannitol (E 421)
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert
3 ans.
Solution reconstituée
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après sa préparation. En cas d'utilisation non
immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité
de l'utilisateur. Toutefois la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée lors de l'utilisation a
été démontrée pendant 8 heures à 5 °C et à 25 °C dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue.
La durée de conservation totale du médicament reconstitué ne doit pas dépasser 8 heures avant
administration.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon siliconé en verre de type I de 5 ml avec un bouchon en caoutchouc et une capsule d'aluminium,
contenant 1 mg de bortézomib.
Flacon en verre de type I de 10 ml avec un bouchon en caoutchouc et une capsule d'aluminium,
contenant 2,5 mg, 3 mg ou 3,5 mg de bortézomib.
Chaque boîte contient 1 flacon.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Précautions générales
Le bortézomib est un agent cytotoxique. Par conséquent, des précautions doivent être prises au cours
de la manipulation et la préparation de Bortézomib Hospira. L'utilisation de gants et d'autres
vêtements de protection pour prévenir un contact cutané est recommandée.
Une
technique aseptique doit être strictement observée pendant la manipulation de Bortézomib
Hospira car aucun conservateur n'est présent.
Des cas mortels ont été rapportés suite à l'administration accidentelle de Bortézomib Hospira par voie
intrathécale.
Instructions pour la reconstitution
Bortézomib Hospira doit être reconstitué par un professionnel de santé.
Injection intraveineuse
Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 5 ml de Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 1 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est
transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
visuellement pour vérifier l'absence de particules et un changement de couleur avant l'administration.
Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être
éliminée.
Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 10 ml de Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 2,5 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est
transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
visuellement pour vérifier l'absence de particules et un changement de couleur avant l'administration.
Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être
éliminée.
Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 10 ml de Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 3 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est
transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
visuellement pour vérifier l'absence de particules et un changement de couleur avant l'administration.
Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être
éliminée.
Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 10 ml de Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 3,5 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est
transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
Injection sous-cutanée
Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 5 ml de Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 0,4 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. La solution reconstituée
est transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
visuellement pour vérifier l'absence de particules et d'un changement de couleur avant
l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée
doit être éliminée.
Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 10 ml de Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 1 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. La solution reconstituée
est transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
visuellement pour vérifier l'absence de particules et d'un changement de couleur avant
l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée
doit être éliminée.
Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 10 ml de Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 1,2 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. La solution reconstituée
est transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
visuellement pour vérifier l'absence de particules et d'un changement de couleur avant
l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée
doit être éliminée.
Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de 10 ml de Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable doit être
reconstitué avec précaution avec 1,4 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml
(0,9 %), en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. La solution reconstituée
est transparente et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée
visuellement pour vérifier l'absence de particules et d'un changement de couleur avant
l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée
doit être éliminée.
Bortézomib Hospira est à usage unique exclusivement.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1114/001
EU/1/16/1114/002
EU/1/16/1114/003
EU/1/16/1114/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 juillet 2016
Date du dernier renouvellement : 28 avril 2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Pfizer Service Company BVBA,
Hoge Wei 10,
1930 Zaventem,
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue
à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et de ses actualisations publiées
sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
CARTON EXTÉRIEUR BORTEZOMIB HOSPIRA 1 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bortézomib Hospira 1 mg, poudre pour solution injectable
bortézomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de poudre contient 1 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421)
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
À usage unique exclusivement.
Peut-être fatal si administré par d'autres voies.
Voie sous-cutanée : ajouter 0,4 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration
finale de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse : ajouter 1 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration finale
de 1 mg/ml.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
CYTOTOXIQUE. Instructions particulières de manipulation.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Eliminer conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1114/004
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
CARTON EXTÉRIEUR BORTEZOMIB HOSPIRA 2,5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bortézomib Hospira 2,5 mg, poudre pour solution injectable
bortézomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de poudre contient 2,5 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421)
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
À usage unique exclusivement.
Peut-être fatal si administré par d'autres voies.
Voie sous-cutanée : ajouter 1 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration finale
de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse : ajouter 2,5 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration
finale de 1 mg/ml.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
CYTOTOXIQUE.
Instructions particulières de manipulation.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après préparation.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Eliminer conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1114/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
CARTON EXTÉRIEUR BORTEZOMIB HOSPIRA 3 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bortézomib Hospira 3 mg, poudre pour solution injectable
bortézomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de poudre contient 3 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421)
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
À usage unique exclusivement.
Peut-être fatal si administré par d'autres voies.
Voie sous-cutanée : ajouter 1,2 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration
finale de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse : ajouter 3 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration finale
de 1 mg/ml.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
CYTOTOXIQUE.
Instructions particulières de manipulation.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après préparation.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Eliminer conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1114/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
CARTON EXTÉRIEUR BORTEZOMIB HOSPIRA 3,5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Bortézomib Hospira 3,5 mg, poudre pour solution injectable
bortézomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de poudre contient 3,5 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421)
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
A usage unique exclusivement.
Peut-être fatal si administré par d'autres voies.
Voie sous-cutanée : Ajouter 1,4 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration
finale de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse : Ajouter 3,5 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration
finale de 1 mg/ml.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
CYTOTOXIQUE.
Instructions particulières de manipulation.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après préparation.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Eliminer conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1114/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE FLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 1 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable
bortézomib
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 mg
6.
AUTRE
À usage unique exclusivement.
Peut être fatal si administré par d'autres voies.
Voie sous-cutanée : ajouter 0,4 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration
finale de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse : ajouter 1 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration finale
de 1 mg/ml.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Soulever ici.
ÉTIQUETTE FLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 2,5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable
bortézomib
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
2,5 mg
6.
AUTRE
À usage unique exclusivement.
Peut être fatal si administré par d'autres voies.
Voie sous-cutanée : ajouter 1 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration finale
de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse : ajouter 2,5 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration
finale de 1 mg/ml.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Soulever ici.
ÉTIQUETTE FLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 3 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable
bortézomib
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
3 mg
6.
AUTRE
À usage unique exclusivement.
Peut être fatal si administré par d'autres voies.
Voie sous-cutanée : ajouter 1,2 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration
finale de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse : ajouter 3 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration finale
de 1 mg/ml.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Soulever ici.
ETIQUETTE FLACON BORTEZOMIB HOSPIRA 3,5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable
bortézomib
Voie intraveineuse ou sous-cutanée uniquement.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
3,5 mg
6.
AUTRE
A usage unique exclusivement.
Peut être fatal si administré par d'autres voies.
Voie sous-cutanée : ajouter 1,4 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration
finale de 2,5 mg/ml.
Voie intraveineuse : ajouter 3,5 ml de chlorure de sodium 0,9 % afin d'obtenir une concentration
finale de 1 mg/ml.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Soulever ici.
Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable
Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable
Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable
Bortézomib Hospira 3,5 mg poudre pour solution injectable
Bortézomib
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Bortézomib Hospira et dans quels cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Bortézomib Hospira ?
3.
Comment utiliser Bortézomib Hospira ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Bortézomib Hospira ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Bortézomib Hospira et dans quels cas est-il utilisé ?
Bortézomib Hospira contient la substance active bortézomib, aussi appelé « inhibiteur du
protéasome ». Les protéasomes jouent un rôle important en contrôlant le fonctionnement et la
croissance cellulaire. En interagissant avec leur fonction, le bortézomib peut tuer les cellules
cancéreuses.
Bortézomib Hospira est utilisé pour le traitement du myélome multiple (un cancer de la moelle
osseuse) chez les patients âgés de plus de 18 ans :
-
seul ou en association à la doxorubicine liposomale pégylée ou à la dexaméthasone chez les
patients dont la maladie s'aggrave (progression) après avoir reçu au moins un traitement antérieur
et chez qui une greffe de cellules souches du sang n'a pas réussi ou n'est pas indiquée.
- en association au melphalan et à la prednisone, chez les patients dont la maladie n'a pas été traitée
au préalable et n'étant pas candidats à une chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de
cellules souches du sang.
- en association à la dexaméthasone ou à la dexaméthasone associée au thalidomide, chez les
patients dont la maladie n'a pas été traitée au préalable avant de recevoir une chimiothérapie
intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches du sang (traitement d'induction).
Bortézomib Hospira est utilisé pour le traitement du lymphome à cellules du manteau (un type de
cancer affectant les ganglions lymphatiques), en association au rituximab, cyclophosphamide,
doxorubicine et prednisone, chez les patients âgés de 18 ans ou plus pour lesquels la maladie n'a pas
été traitée au préalable et pour qui une greffe de cellules souches du sang est inadaptée.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Bortézomib Hospira ?
N'utilisez jamais Bortézomib Hospira
- Si vous êtes allergique au bortézomib, au bore ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- Si vous avez certaines pathologies sévères du coeur ou des poumons.
Avertissements et précautions
Informez votre médecin si vous avez un des points suivants :
un faible nombre de globules rouges ou blancs,
des problèmes hémorragiques et/ou un faible nombre de plaquettes dans le sang,
des diarrhées, constipation, nausées ou vomissements,
des antécédents d'évanouissement, de sensation de vertiges ou d'étourdissement,
des troubles rénaux,
des troubles hépatiques modérés à sévères,
des antécédents d'engourdissement, fourmillements ou douleur dans les mains ou dans les
pieds (neuropathie),
des problèmes cardiaques ou de tension artérielle,
un essoufflement ou une toux,
crises convulsives,
zona (localisé, y compris autour des yeux, ou diffus sur le corps),
symptômes de lyse tumorale tels que crampe musculaire, faiblesse musculaire, confusion,
perte de la vue ou troubles visuels et essoufflement,
perte de mémoire, trouble de la pensée, difficulté à marcher ou perte de vue. Ceux-ci peuvent
être les signes d'une infection cérébrale grave et votre médecin peut prescrire d'autres
examens et un suivi.
Vous devrez faire des tests sanguins réguliers avant et au cours du traitement par Bortézomib Hospira
afin de vérifier vos numérations cellulaires sanguines régulièrement.
Si vous avez un lymphome à cellules du manteau et si vous recevez du rituximab en association à
Bortézomib Hospira, informez votre médecin :
si vous pensez que vous avez une hépatite ou que vous en avez eu une dans le passé. Dans
quelques cas, les patients ayant eu une hépatite B pourraient avoir une réactivation de
l'hépatite, pouvant être fatale. Si vous avez un antécédent d'infection par le virus de l'hépatite
B, vous serez étroitement surveillé par votre médecin pour déceler tout signe d'une infection
active par le virus de l'hépatite B.
Avant de commencer le traitement par Bortézomib Hospira, vous devez lire les notices de tous les
médicaments que vous prenez avec Bortézomib Hospira pour avoir des informations concernant ces
médicaments. Lorsque la thalidomide est utilisée, une attention particulière est nécessaire concernant
les obligations liées aux tests de grossesse et aux mesures de prévention des grossesses (voir dans cette
rubrique le paragraphe Grossesse et allaitement).
Enfants et adolescents
Bortézomib Hospira ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car on ne sait pas
comment ce médicament agira sur eux.
Autres médicaments et Bortézomib Hospira
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris, ou pourriez prendre tout
autre médicament.
En particulier, informez votre médecin si vous utilisez des médicaments contenant toute substance
active suivante :
le kétoconazole, utilisé pour traiter les infections fongiques,
le ritonavir, utilisé pour traiter l'infection au VIH,
la carbamazépine, la phénytoïne ou le phénobarbital utilisés pour traiter l'épilepsie,
le millepertuis (Hypericum perforatum), utilisé pour la dépression ou pour d'autres maladies,
les antidiabétiques par voie orale.
Grossesse et allaitement
Vous ne devez pas recevoir de traitement par Bortézomib Hospira si vous êtes enceinte, à moins que
ce ne soit indispensable.
Les hommes et les femmes recevant un traitement par Bortézomib Hospira doivent utiliser une
contraception efficace au cours du traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. Si, malgré
ces mesures, une grossesse survient, informez votre médecin immédiatement.
Vous ne devez pas allaiter pendant que vous recevez Bortézomib Hospira. Demandez à votre médecin
à quel moment vous pourrez en toute sécurité recommencer un allaitement après votre traitement.
La thalidomide provoque des anomalies congénitales graves et une mort foetale. Lorsque Bortézomib
Hospira est administré en association à la thalidomide, vous devrez suivre le programme de prévention
de la grossesse de la thalidomide (voir la notice de thalidomide).
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Bortézomib Hospira peut provoquer fatigue, sensation de vertiges, évanouissement et vision trouble.
Ne pas conduire ou utiliser d'outils ou de machines si vous ressentez de tels effets ; même si vous ne
ressentez pas ces effets, vous devez rester prudent.
3.
Comment utiliser Bortézomib Hospira ?
Votre médecin calculera la dose de votre traitement par Bortézomib Hospira en fonction de votre taille
et de votre poids (surface corporelle). La posologie initiale habituelle de Bortézomib Hospira est de
1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine.
Votre médecin peut changer la dose et le nombre total de cycles de traitement en fonction de votre
réponse au traitement, de la survenue de certains effets indésirables et de vos pathologies sous-jacentes
(par exemple, troubles du foie).
Myélome multiple en progression
Lorsque Bortézomib Hospira est administré seul, vous recevrez 4 doses de Bortézomib Hospira par
voie intraveineuse ou sous-cutanée les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d'une période de 10 jours « de repos »
sans traitement. Cette période de 21 jours (3 semaines) correspond à un cycle de traitement. Vous
pourrez recevoir jusqu'à 8 cycles (24 semaines).
Bortézomib Hospira peut aussi vous être administré en association à la doxorubicine liposomale
pégylée ou à la dexaméthasone.
Lorsque Bortézomib Hospira est administré en association à la doxorubicine liposomale pégylée, vous
recevrez Bortézomib Hospira par voie intraveineuse ou sous-cutanée en cycle de traitement de 21
jours et la doxorubicine liposomale pégylée à la dose de 30 mg/m² sera administrée au jour 4 du cycle
de traitement par Bortézomib Hospira de 21 jours, en perfusion intraveineuse après l'injection de
Bortézomib Hospira.
Vous pourrez recevoir jusqu'à 8 cycles (24 semaines).
Lorsque Bortézomib Hospira est administré en association à la dexaméthasone, vous recevrez
Bortézomib Hospira par voie intraveineuse ou sous-cutanée en cycle de traitement de 21 jours et la
Vous pourrez recevoir jusqu'à 8 cycles (24 semaines).
Myélome multiple non traité au préalable
Si vous n'avez pas été traité avant pour un myélome multiple et que
vous n'êtes pas éligible à une
greffe de cellules souches du sang, vous recevrez Bortézomib Hospira par voie intraveineuse ou sous-
cutanée en association avec deux autres médicaments : le melphalan et la prednisone.
Dans ce cas, la durée d'un cycle de traitement est de 42 jours (6 semaines). Vous recevrez 9 cycles
(54 semaines).
Au cours des cycles 1 à 4, Bortézomib Hospira est administré deux fois par semaine les jours 1, 4,
8, 11, 22, 25, 29 et 32.
Au cours des cycles 5 à 9, Bortézomib Hospira est administré une fois par semaine les jours 1, 8,
22 et 29.
Le melphalan (9 mg/m2) et la prednisone (60 mg/m2) sont tous les deux administrés par voie orale les
jours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle.
Si vous n'avez pas été traité avant pour un myélome multiple et que
vous êtes éligible à une greffe de
cellules souches du sang, vous recevrez Bortézomib Hospira par voie intraveineuse ou sous-cutanée en
association à la dexaméthasone, ou à la dexaméthasone et au thalidomide, comme traitement
d'induction.
Lorsque Bortézomib Hospira est administré avec la dexaméthasone, vous recevrez bortézomib par
voie intraveineuse ou sous-cutanée en cycle de traitement de 21 jours et la dexaméthasone à la dose de
40 mg sera administrée par voie orale les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par
Bortézomib Hospira de 21 jours.
Vous recevrez 4 cycles (12 semaines).
Lorsque Bortézomib Hospira est administré avec le thalidomide et la dexaméthasone, la durée d'un
cycle de traitement est de 28 jours (4 semaines).
La dexaméthasone à la dose de 40 mg est administrée par voie orale les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11
du cycle de traitement par Bortézomib Hospira de 28 jours et le thalidomide sera administré par voie
orale quotidiennement à la dose de 50 mg jusqu'au jour 14 du premier cycle, et s'il est bien toléré la
dose de thalidomide sera augmentée à 100 mg les jours 15 à 28, puis elle peut être ensuite de nouveau
augmentée à 200 mg par jour à partir du second cycle.
Vous pourrez recevoir jusqu'à 6 cycles (24 semaines).
Lymphome à cellules du manteau non traité au préalable
Si vous n'avez pas été traité auparavant pour un lymphome à cellules du manteau, vous recevrez
bortézomib par voie intraveineuse ou sous-cutanée en association au rituximab, cyclophosphamide,
doxorubicine et prednisone.
Bortézomib est administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d'une
période « de repos » sans traitement. La durée d'un cycle de traitement est de 21 jours (3 semaines).
Vous pourrez recevoir jusqu'à 8 cycles (24 semaines).
Les médicaments suivants sont administrés en perfusion intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de
traitement par bortézomib de 21 jours :
Comment Bortézomib Hospira est administré
Ce médicament doit être utilisé uniquement par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Bortézomib sera
administré par un professionnel de santé expérimenté dans l'utilisation des médicaments cytotoxiques.
La poudre de Bortézomib Hospira devra être dissoute avant administration. Ceci sera réalisé par un
professionnel de santé. La solution résultante sera alors injectée soit dans une veine soit sous la peau.
L'injection dans une veine est rapide, en 3 à 5 secondes. L'injection sous la peau se fait soit dans les
cuisses soit dans l'abdomen.
Si vous recevez trop de Bortézomib Hospira
Ce médicament est donné par votre médecin ou votre infirmier/ière, il est peu probable que vous en
receviez trop.
Dans le cas peu probable d'un surdosage, votre médecin vous surveillera pour tout effet indésirable.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains de ces effets peuvent être graves.
Si vous recevez Bortézomib Hospira pour un myélome multiple ou pour un lymphome à cellules du
manteau, adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous remarquez l'un des symptômes
suivants :
-
crampe musculaire, faiblesse musculaire,
- confusion, perte de la vue ou troubles visuels, cécité, crises convulsives, maux de tête,
- essoufflement, gonflement de vos pieds ou modifications de votre rythme cardiaque, pression
artérielle élevée, fatigue, évanouissement,
- toux et difficulté à respirer ou oppression dans la poitrine.
Le traitement par Bortézomib Hospira peut très fréquemment provoquer une diminution du nombre de
globules rouges et blancs et des plaquettes dans le sang. Par conséquent, vous devrez faire des tests
sanguins réguliers avant et au cours du traitement par Bortézomib Hospira afin de vérifier vos
numérations cellulaires sanguines régulièrement. Vous pouvez présenter une diminution du nombre :
-
des plaquettes, ce qui peut vous rendre plus sujet aux hématomes ou aux saignements sans
blessure apparente (par exemple, des saignements intestinaux, de l'estomac, de la bouche ou des
gencives, ou des saignements dans le cerveau ou le foie),
- des globules rouges, ce qui peut entraîner une anémie, avec des symptômes tels que fatigue et
pâleur,
- des globules blancs, ce qui peut vous rendre plus sujet aux infections ou aux symptômes pseudo-
grippaux.
Si vous recevez Bortézomib Hospira pour le traitement d'un myélome multiple, les effets indésirables
que vous pouvez avoir sont listés ci-dessous :
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
Sensibilité, engourdissement, fourmillements ou sensation de brûlures de la peau, ou douleur dans
les mains ou les pieds, dus à des lésions des nerfs
Diminution du nombre de globules rouges et/ou globules blancs (voir ci-dessus)
Fièvre
Nausées ou vomissements, perte d'appétit
Constipation avec ou sans ballonnement (peut être sévère)
Diarrhée : si cet effet se produit, il est important que vous buviez plus d'eau que d'habitude. Votre
médecin pourra vous prescrire un autre médicament afin de contrôler la diarrhée
Fatigue, sensation de faiblesse
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
Pression artérielle basse, chute brutale de la pression artérielle en se levant qui peut entraîner un
évanouissement
Pression artérielle haute
Diminution du fonctionnement de vos reins
Maux de tête
Sensation de malaise général, douleur, vertiges, étourdissement, sensation de faiblesse ou perte de
conscience
Frissons
Infections, incluant pneumonie, infections respiratoires, bronchite, infections fongiques, toux
grasse, maladie pseudo-grippale
Zona (localisé, y compris autour des yeux, ou diffus sur le corps)
Douleur thoracique ou essoufflement lors d'un exercice physique
Différents types d'éruption
Démangeaisons de la peau, tuméfactions de la peau ou peau sèche
Rougeur du visage ou éclatement des petits capillaires
Rougeur de la peau
Déshydratation
Brûlures d'estomac, ballonnement, éructation, vent, douleur à l'estomac, saignement de vos
intestins ou de l'estomac
Altération du fonctionnement du foie
Bouche ou lèvres irritées, bouche sèche, ulcères de la bouche ou mal de gorge
Perte de poids, perte du goût
Crampes musculaires, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleur au niveau des membres
Vision trouble
Infection de la membrane la plus externe de l'oeil et de la surface interne des paupières
(conjonctivite)
Saignements de nez
Difficultés ou troubles du sommeil, sueurs, anxiété, sautes d'humeur, humeur dépressive,
impatience ou agitation, changements de votre état mental, désorientation
Gonflement du corps, y compris autour des yeux et des autres parties du corps.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Insuffisance cardiaque, crise cardiaque, douleur thoracique, gêne thoracique, rythme cardiaque
augmenté ou diminué
Insuffisance rénale
Inflammation d'une veine, caillots sanguins dans vos veines et poumons
Troubles de la coagulation sanguine
Insuffisance circulatoire
Inflammation de la membrane entourant votre coeur ou liquide autour du coeur
Infections incluant infections des voies urinaires, grippe, infections à herpès, infection de l'oreille
et cellulite (infection)
Sang dans les selles, ou saignement des muqueuses, telles que bouche, vagin
Troubles cérébrovasculaires
Paralysie, crises convulsives, chute, troubles du mouvement, sens (toucher, ouïe, goût, odorat)
anormaux, modifiés ou réduits, trouble de l'attention, tremblements, contractions
Arthrite, incluant inflammation des articulations des doigts, des orteils et de la mâchoire
Troubles affectant vos poumons, empêchant votre corps d'avoir suffisamment d'oxygène.
Certains de ces troubles incluent une difficulté à respirer, un essoufflement, un essoufflement sans
exercice physique, une respiration devenant superficielle, difficile ou s'arrêtant, sifflement
Hoquet, troubles de la parole
Production d'urine augmentée ou diminuée (due à une lésion rénale), émission d'urines
douloureuses, ou sang/protéines dans les urines, rétention hydrique
Hypersensibilité
Baisse de l'audition, surdité ou bourdonnement d'oreille, gêne auditive
Anomalie hormonale qui peut modifier l'absorption du sel et de l'eau
Hyperactivité de la glande thyroïde
Incapacité à produire suffisamment d'insuline ou résistance à des taux normaux d'insuline
Irritation ou inflammation des yeux, humidité excessive des yeux, yeux douloureux, sécheresse
des yeux, infections des yeux, grosseur dans la paupière (chalazion), paupières rouges et gonflées,
écoulement des yeux, vision anormale, saignement des yeux
Gonflement des ganglions lymphatiques
Raideurs articulaires ou musculaires, sensation de lourdeur, douleurs à l'aine
Chute de cheveux et texture anormale des cheveux
Réactions allergiques
Rougeur ou douleur au site d'injection
Bouche douloureuse
Infections ou inflammation de la bouche, ulcères de la bouche, de l'oesophage, de l'estomac et des
intestins, parfois associés à une douleur ou un saignement, ralentissement du mouvement de vos
intestins (y compris obstruction), gêne abdominale ou oesophagienne, difficulté à avaler,
vomissement de sang
Infections de la peau
Infections bactériennes et virales
Infection dentaire
Inflammation du pancréas, obstruction du canal biliaire
Douleur génitale, difficulté pour obtenir une érection
Prise de poids
Soif
Hépatite
Affections au point d'injection ou liées au dispositif d'injection
Réactions et troubles de la peau (pouvant être sévères et mettre en jeu le pronostic vital), ulcères
de la peau
Ecchymoses, chutes et blessures
Inflammation ou hémorragie des vaisseaux sanguins pouvant se manifester par de petits points
rouges ou violets (habituellement sur les jambes) allant jusqu'à de grandes tâches semblables à des
ecchymoses sous la peau ou les tissus
Kystes bénins
Une affection grave du cerveau réversible comprenant convulsions, pression artérielle élevée,
céphalées, fatigue, confusion, cécité ou d'autres troubles de la vue.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000)
Problèmes cardiaques incluant attaque cardiaque, angor
Grave inflammation des nerfs pouvant entraîner une paralysie et des difficultés à respirer
(syndrome de Guillain-Barré)
Bouffées vasomotrices
Changement de couleur des veines
Inflammation des nerfs spinaux
Affection de l'oreille, saignement de vos oreilles
Sous-activité de la glande thyroïde
Syndrome de Budd-Chiari (symptômes cliniques provoqués par le blocage des veines du foie)
Fonctionnement de vos intestins modifié ou anormal
Saignement dans le cerveau
Coloration jaune des yeux et de la peau (jaunisse)
Signes d'une réaction allergique grave (choc anaphylactique) pouvant inclure difficulté à respirer,
douleur dans la poitrine ou oppression dans la poitrine, et/ou sensation de vertige/évanouissement,
démangeaisons sévères de la peau ou bulles sur la peau, gonflement du visage, des lèvres, de la
langue et/ou de la gorge, pouvant entraîner des difficultés à avaler, collapsus
Déchirures vaginales
Gonflement génital
Impossibilité de tolérer la consommation d'alcool
Fonte, ou perte de masse corporelle
Appétit augmenté
Fistule
Epanchement articulaire
Kystes dans la membrane des articulations (kystes synoviaux)
Fractures
Rupture des fibres musculaires provoquant d'autres complications
Gonflement du foie, saignement du foie
Cancer des reins
Atteinte cutanée type psoriasis
Cancer de la peau
Pâleur de la peau
Augmentation des plaquettes ou des plasmocytes (type de globules blancs) dans le sang
Caillot de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique)
Réaction anormale aux transfusions sanguines
Perte partielle ou totale de la vue
Diminution de la libido
Bavement
Yeux exorbités
Sensibilité à la lumière
Respiration rapide
Douleur rectale
Calculs biliaires
Hernie
Blessures
Ongles cassants ou fragiles
Dépôts de protéines anormales dans vos organes vitaux
Coma
Ulcères intestinaux
Insuffisance de multiples organes
Décès.
Si vous recevez Bortézomib Hospira en association à d'autres médicaments pour le traitement d'un
lymphome à cellules du manteau, les effets indésirables que vous pouvez avoir sont listés ci-dessous :
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
Pneumonie
Perte d'appétit
Sensibilité, engourdissement, fourmillements ou sensation de brûlures de la peau, ou douleur dans
les mains et les pieds, dus à des lésions des nerfs
Nausées et vomissements
Diarrhée
Ulcères de la bouche
Constipation
Douleur musculaire, douleur osseuse
Chute de cheveux et texture anormale des cheveux
Fatigue, sensation de faiblesse
Fièvre.
Infections à herpès
Infections bactériennes et virales
Infections respiratoires, bronchite, toux grasse, maladie pseudo-grippale
Infections fongiques
Hypersensibilité (réaction allergique)
Incapacité à produire suffisamment d'insuline ou résistance à des taux normaux d'insuline
Rétention hydrique
Difficultés ou troubles du sommeil
Perte de conscience
Niveaux de conscience altérés, confusion
Sensation de vertige
Rythme cardiaque augmenté, pression artérielle élevée, sueurs
Vision anormale, vision trouble
Insuffisance cardiaque, crise cardiaque, douleur thoracique, gêne thoracique, rythme cardiaque
augmenté ou diminué
Pression artérielle élevée ou basse
Chute brutale de la pression artérielle en se levant pouvant entraîner un malaise
Essoufflement lors d'un exercice physique
Toux
Hoquet
Bourdonnement d'oreille, gêne auditive
Saignement de vos intestins ou de l'estomac
Brûlures d'estomac
Douleur à l'estomac, ballonnement
Difficulté à avaler
Infection ou inflammation de l'estomac ou des intestins
Douleur à l'estomac
Bouche ou lèvres irritées, mal de gorge
Altération du fonctionnement du foie
Démangeaisons de la peau
Rougeur de la peau
Eruption
Spasmes musculaires
Infections des voies urinaires
Douleur dans les membres
Gonflement du corps, y compris autour des yeux et dans d'autres parties du corps
Frissons
Rougeur et douleur au site d'injection
Sensation de malaise général
Perte de poids
Prise de poids.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Hépatite
Signes d'une réaction allergique sévère (réaction anaphylactique) pouvant inclure difficulté à
respirer, douleur dans la poitrine ou oppression dans la poitrine, et/ou sensation de
vertige/évanouissement, démangeaisons sévères de la peau ou bulles sur la peau, gonflement du
visage, des lèvres, de la langue et /ou de la gorge, pouvant entrainer des difficultés à avaler,
collapsus
Troubles du mouvement, paralysie, contractions
Vertiges
Baisse de l'audition, surdité
Certains de ces troubles incluent une difficulté à respirer, un essoufflement, un essoufflement sans
exercice physique, une respiration devenant superficielle, difficile ou s'arrêtant, sifflement
Caillots sanguins dans vos poumons
Coloration jaune des yeux et de la peau (jaunisse)
Grosseur dans la paupière (chalazion) et paupières rouges et gonflées.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000)
Caillot de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique)
Grave inflammation des nerfs pouvant entraîner une paralysie et des difficultés à respirer
(syndrome de Guillain-Barré).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver Bortézomib Hospira ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et l'emballage après
EXP.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de température de conservations.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après sa préparation. En cas d'utilisation non
immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité
de l'utilisateur. Toutefois, la solution reconstituée est stable pendant 8 heures entre 5 °C et 25 °C, en
étant conservée dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue, avec une durée de conservation totale
du médicament reconstitué ne dépassant pas 8 heures avant administration.
Bortézomib Hospira est à usage unique exclusivement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit
être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations.
Ce que contient Bortézomib Hospira
La substance active est le bortézomib.
Bortézomib Hospira 1 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 1 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
Bortézomib Hospira 2,5 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 2,5 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
Bortézomib Hospira 3 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon de poudre contient 3 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
Reconstitution pour la voie intraveineuse :
Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection intraveineuse contient 1 mg de bortézomib.
Reconstitution pour la voie sous-cutanée :
Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection sous-cutanée contient 2,5 mg de bortézomib.
L'autre composant est le mannitol (E421).
Qu'est-ce que Bortézomib Hospira et contenu de l'emballage extérieur
Bortézomib Hospira poudre pour solution injectable est une poudre ou poudre agglomérée, blanc à
blanc cassé.
Chaque boîte de Bortézomib Hospira 1 mg contient un flacon siliconé en verre de 5 ml avec un
bouchon en caoutchouc et une capsule d'aluminium.
Chaque boîte de Bortézomib Hospira 2,5 mg, 3 mg ou 3,5 mg contient un flacon en verre de 10 ml
avec un bouchon en caoutchouc et une capsule d'aluminium.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
Pfizer Service Company BVBA,
Hoge Wei 10,
1930 Zaventem,
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
AT
LV
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Tel.: + 371 670 35 775
BE
LT
Pfizer SA/NV
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
Tel. + 370 52 51 4000
BG
LU
,
Pfizer SA/NV
.: +359 2 970 4333
Tél/Tel: +32 2 554 62 11
CY
HU
Pfizer A.E. (Cyprus Branch): +357
Pfizer Kft.
22817690
Tel: + 36 1 488 37 00
CZ
MT
Pfizer, spol. s r.o.
Drugsales Ltd
Tel: +420-283-004-111
el: +356 21 419 070/1/2
NL
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: + 45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)800 63 34 636
DE
NO
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer AS
Tel:+ 49 (0)30 550055-51000
Tlf: +47 67 52 61 00
EE
PL
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +372 666 7500
Tel: +48 22 335 61 00
EL
PT
Pfizer A.E.
Laboratórios Pfizer, Lda.
.: +30 210 6785 800
Tel: +351 21 423 55 00
ES
RO
Pfizer, S.L.
Pfizer România S.R.L.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +40 (0)21 207 28 00
FR
SI
Pfizer
Pfizer Luxembourg SARL
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
HR
SK
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +385 1 3908 777
Tel: +42123355 5500
IE
FI
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Oy
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
+44 (0) 1304 616161
IS
SE
Icepharma hf.
Pfizer AB
Sími: +354 540 8000
Tel: +46 (0)8 550 520 00
IT
UK (Northern Ireland)
Pfizer S.r.l.
Pfizer Limited
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: + 44 (0) 1304 616161
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
1.
RECONSTITUTION POUR INJECTION INTRAVEINEUSE
Remarque : Bortézomib Hospira est un agent cytotoxique. Par conséquent, la manipulation et la
préparation doivent être faites avec précaution. L'utilisation de gants et autres vêtements de protection
pour prévenir un contact cutané est recommandée.
UNE TECHNIQUE ASEPTIQUE DOIT ETRE STRICTEMENT OBSERVÉE PENDANT LA
MANIPULATION DE BORTÉZOMIB HOSPIRA CAR AUCUN CONSERVATEUR N'EST
PRÉSENT.
1.1
Préparation du flacon de 1 mg : ajouter soigneusement 1,0 ml de solution injectable stérile de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Préparation du flacon de 2,5 mg : ajouter soigneusement 2,5 ml de solution injectable stérile
de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Préparation du flacon de 3 mg : ajouter soigneusement 3,0 ml de solution injectable stérile
de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Préparation du flacon de 3,5 mg : ajouter soigneusement 3,5 ml de solution injectable stérile
de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
La concentration de la solution obtenue sera de 1 mg/ml. La solution sera claire et incolore, avec
un pH final de 4 à 7. Vous n'avez pas besoin de vérifier le pH de la solution.
1.2
Avant administration, inspecter visuellement la solution pour vérifier l'absence de
particules ou d'un changement de couleur. Si un changement de couleur ou des particules sont
observés, la solution doit être éliminée. Confirmez la concentration sur le flacon pour garantir
que la bonne dose soit donnée pour l'administration par
voie intraveineuse (1 mg/ml).
1.3 La solution reconstituée est sans conservateur et doit être utilisée immédiatement après sa
préparation. Toutefois la stabilité physico-chimique lors de l'utilisation a été démontrée pendant
8 heures à 25 °C en étant conservée dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue. La durée
de conservation totale du médicament reconstitué ne doit pas dépasser 8 heures avant
administration. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement
, les durées et
conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.
Il n'est pas nécessaire de protéger le médicament reconstitué de la lumière.
2.
ADMINISTRATION
Une fois dissoute, prélever le volume approprié de solution reconstituée en fonction de la dose
calculée basée sur la surface corporelle du patient.
Confirmer la dose et la concentration dans la seringue avant utilisation (vérifier que la
seringue porte l'indication d'administration intraveineuse).
intraveineux périphérique ou central dans une veine.
Rincer le cathéter intraveineux avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml
(0,9 %).
Bortézomib Hospira DOIT ETRE UTILISE UNIQUEMENT PAR VOIE SOUSCUTANEE OU
INTRAVEINEUSE. Ne pas administrer par d'autres voies. L'administration intrathécale a
provoqué des décès.
3.
ELIMINATION
Un flacon est à usage unique exclusivement et la solution restante doit être éliminée.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Le flacon de 1 mg, 2,5 mg, 3 mg et 3,5 mg peut être administré par voie sous-cutanée, comme décrit
ci-dessous.
1. RECONSTITUTION POUR INJECTION SOUS-CUTANEE
Remarque : Bortézomib Hospira est un agent cytotoxique. Par conséquent, la manipulation et la
préparation doivent être faites avec précaution. L'utilisation de gants et autres vêtements de protection
pour prévenir un contact cutané est recommandée.
UNE TECHNIQUE ASEPTIQUE DOIT ETRE STRICTEMENT OBSERVÉE PENDANT LA
MANIPULATION DE BORTEZOMIB HOSPIRA CAR AUCUN CONSERVATEUR N'EST
PRÉSENT.
1.1
Préparation du flacon de 1 mg : ajouter soigneusement 0,4 ml de solution injectable stérile de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Préparation du flacon de 2,5 mg : ajouter soigneusement 1,0 ml de solution injectable stérile
de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Préparation du flacon de 3 mg : ajouter soigneusement 1,2 ml de solution injectable stérile
de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
Préparation du flacon de 3,5 mg : ajouter soigneusement 1,4 ml de solution injectable stérile
de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le flacon contenant la poudre de Bortézomib
Hospira en utilisant une seringue de taille appropriée sans enlever le bouchon du flacon. La
dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
La concentration de la solution obtenue sera de 2,5 mg/ml. La solution sera claire et incolore,
avec un pH final de 4 à 7. Vous n'avez pas besoin de vérifier le pH de la solution.
1.2 Avant administration, inspecter visuellement la solution pour vérifier l'absence de particules ou
un changement de couleur. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la
solution doit être éliminée. Confirmez la concentration sur le flacon pour garantir que la bonne
dose soit donnée pour l'administration par voie
sous-cutanée (2,5 mg/ml).
1.3 La solution reconstituée est sans conservateur et doit être utilisée immédiatement après sa
préparation. Toutefois la stabilité physico-chimique lors de l'utilisation a été démontrée pendant
8 heures à 25 °C en étant conservée dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue. La durée
de conservation totale du médicament reconstitué ne doit pas dépasser 8 heures avant
administration. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement
, les durées et
conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.
Il n'est pas nécessaire de protéger le médicament reconstitué de la lumière.
2. ADMINISTRATION
Une fois dissoute, prélever le volume approprié de solution reconstituée en fonction de la dose
calculée basée sur la surface corporelle du patient.
porte l'indication d'administration sous-cutanée).
Injecter la solution par voie sous-cutanée, avec un angle de 45-90°.
La solution reconstituée est administrée par voie sous-cutanée dans les cuisses (droite ou gauche)
ou dans l'abdomen (droit ou gauche).
Les sites d'injections doivent être alternés entre chaque injection successive.
Si une réaction locale au point d'injection survient après l'injection de Bortézomib Hospira par
voie sous-cutanée, soit une solution moins concentrée de Bortézomib Hospira (1 mg/ml au lieu
de 2,5 mg/ml) peut être administrée par voie sous-cutanée, soit un passage à l'injection
intraveineuse est recommandé.
BORTEZOMIB HOSPIRA DOIT ETRE UTILISE UNIQUEMENT PAR VOIE
SOUSCUTANEE OU INTRAVEINEUSE. Ne pas administrer par d'autres voies.
L'administration intrathécale a provoqué des décès.
3. ELIMINATION
Un flacon est à usage unique exclusivement et la solution restante doit être éliminée.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS