Besremi 250 µg/0,5 ml

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
Chaque stylo prérempli de 0,5 ml de solution contient 250 microgrammes de ropeginterféron alfa-2b
exprimés en protéine, ce qui correspond à 500 microgrammes/ml.
Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
Chaque stylo prérempli de 0,5 ml de solution contient 500 microgrammes de ropeginterféron alfa-2b
exprimés en protéine, ce qui correspond à 1 000 microgrammes/ml.
Le dosage indique la quantité de la fraction interféron alfa-2b du ropeginterféron alfa-2b sans tenir
compte de la pégylation.
Le ropeginterféron alfa-2b est un conjugué covalent de la protéine interféron alfa-2b, produite dans les
cellules Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant, avec un groupement méthoxy
polyéthylène glycol (mPEG).
Il convient de ne pas comparer l'activité de ce médicament à celle d'autres protéines pégylées ou non
pégylées de la même classe thérapeutique (voir rubrique 5.1).
Excipient à effet notoire
Chaque stylo prérempli contient 10 mg d'alcool benzylique par ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en stylo prérempli (injection).
Solution limpide, incolore à jaune pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Besremi est indiqué en monothérapie chez l'adulte pour le traitement de la maladie de Vaquez
(polycythémie vraie) sans splénomégalie symptomatique.

4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans la prise en charge
de la maladie.
Posologie
La dose est ajustée au cas par cas. La dose initiale recommandée est de 100 microgrammes (ou
50 microgrammes chez les patients suivant un autre traitement cytoréducteur). La dose doit être
augmentée progressivement par incréments de 50 microgrammes toutes les deux semaines (en
parallèle, l'autre traitement cytoréducteur doit être diminué graduellement comme il convient) jusqu'à
stabilisation des paramètres hématologiques (hématocrite < 45 %, plaquettes < 400 x 109/l et
leucocytes < 10 x 109/l). La dose unique maximale recommandée est une injection de
500 microgrammes toutes les deux semaines. Il peut être nécessaire de procéder à une phlébotomie
comme traitement de sauvetage pour normaliser l'hyperviscosité sanguine.

Phase d'entretien
La dose ayant permis la stabilisation des paramètres hématologique doit être maintenue pendant au
moins 1 an et demi à raison d'une administration toutes les deux semaines. Ensuite, la dose peut être
adaptée et/ou l'intervalle d'administration allongé jusqu'à quatre semaines en fonction du patient.

Si des événements indésirables apparaissent pendant le traitement, la dose administrée doit être réduite
ou le traitement interrompu provisoirement jusqu'à ce que les événements indésirables s'atténuent ; en
outre, le traitement doit être repris avec une dose inférieure à celle ayant provoqué les événements
indésirables.
Si une augmentation des paramètres hématologiques (hématocrite, plaquettes, leucocytes) est
observée, il faut adapter au cas par cas la dose et/ou l'intervalle posologique.
Populations particulières

Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.à.d. Child-Pugh A), un autre médicament de la
famille des interférons alfa pégylés (interféron alfa-2a pégylé) a démontré sa sécurité d'utilisation. Un
ajustement posologique de ropeginterféron alfa-2b n'est pas nécessaire chez les patients adultes
présentant une insuffisance hépatique légère.
L'utilisation de l'interféron alfa n'a pas été évaluée chez les patients présentant une cirrhose
décompensée (c.à.d. Child-Pugh B ou C) et est contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.3).
Une élévation des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par ropeginterféron alfa-
2b. Lorsque l'élévation des enzymes hépatiques est progressive et persistante, la dose doit être réduite.
Si l'élévation reste progressive et cliniquement significative malgré l'abaissement de la dose ou si une
décompensation hépatique est mise en évidence, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale
Le profil pharmacocinétique d'autres médicaments de la classe interféron alfa (interféron alfa-2a
pégylé et interféron alfa-2b pégylé) a été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale (voir
rubrique 5.2).
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie du ropeginterféron alfa-2b chez les patients adultes
présentant une insuffisance rénale légère (DFG 60-89 ml/min) ou modérée (DFG 30-59 ml/min). Une
réduction de 50 microgrammes de la dose initiale de ropeginterféron alfa-2b est recommandée chez les
patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG 15-29 ml/min). Le ropeginterféron alfa-2b est
contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min) (voir
rubrique 4.3).

Patients âgés
Il n'est pas nécessaire de procéder à des ajustements de la dose recommandée de ropeginterféron
alfa-2b lors de l'instauration du traitement chez des personnes âgées (voir rubrique 5.2).
Patients obèses ou en sous-poids
Le profil pharmacocinétique du ropeginterféron alfa-2b n'a pas été établi chez les patients obèses ou
en sous-poids. Aucune recommandation d'ajustement de la posologie du ropeginterféron alfa-2b ne
peut être donnée à ces patients.
La sécurité et l'efficacité de Besremi chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune
donnée n'est disponible (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Voie sous-cutanée. Ce médicament est destiné à un traitement à long terme et peut être administré par
un médecin, un(e) infirmier/ère, un membre de la famille ou le patient après une formation à
l'administration d'injections sous-cutanées avec le stylo prérempli. Il est impératif de suivre les
instructions de la notice.
Le site d'injection recommandé est la zone de peau abdominale à plus de 5 cm de distance du nombril
ou bien la cuisse. Le médicament ne doit pas être injecté dans une partie du corps où la peau est irritée,
rouge, infectée ou présente des ecchymoses ou des cicatrices. Le stylo peut être réglé pour délivrer des
doses par incréments de 50 microgrammes dans une plage comprise entre 50 et 250 microgrammes ou
entre 50 et 500 microgrammes.

4.3 Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
· Maladie thyroïdienne préexistante à moins qu'un traitement classique permette de la contrôler
· Existence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, notamment grave dépression,
pensées suicidaires ou passage à l'acte
· Pré-existence d'une maladie cardiovasculaire sévère (c'est à dire hypertension non stabilisée,
insuffisance cardiaque congestive ( classe 2 NYHA), arythmie cardiaque sévère, sténose
coronarienne significative, angor instable) ou AVC ou infarctus du myocarde récent
· Antécédents ou présence d'une maladie auto-immune
· Patients immunodéprimés à la suite d'une transplantation
· Association avec la telbivudine (voir rubrique 4.5)
· Cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C)
· Insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Phase d'ajustement posologique
La posologie recommandée pour la phase d'ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b (voir
rubrique 4.2) a pour conséquence un temps assez long pour atteindre la dose individuelle optimale par
rapport à l'hydroxycarbamide. Dans une étude clinique sur la maladie de Vaquez, la fin de la phase de
d'ajustement posologique moyenne individuelle pour le ropeginterféron alfa-2b a été atteinte après
environ 3,7 mois de traitement, alors qu'elle était d'environ 2,6 mois pour l'hydroxycarbamide. Ainsi,
d'autres produits (par exemple, l'hydroxycarbamide) peuvent être choisis de préférence pour les
patients chez lesquels une réduction précoce des valeurs de la numération de la formule sanguine est
nécessaire pour éviter une thrombose et des hémorragies.
L'efficacité de la diminution des risques cardiovasculaires et thromboemboliques n'est pas pleinement
établie pendant la phase de d'ajustement posologique. Il convient donc de surveiller étroitement les
patients, en particulier pendant la phase d'ajustement posologique : analyses régulières de la
numération de la formule sanguine, incluant le taux d'hématocrite, la numération des leucocytes et des
plaquettes, y compris après avoir établi la dose optimale individuelle. Il peut être nécessaire de
procéder à une phlébotomie comme traitement de sauvetage pour normaliser l'hyperviscosité
sanguine.

Système endocrinien
doit être prise en charge et contrôlée par un traitement classique (voir rubrique 4.3). Dans le cas où un
patient développe des symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement thyroïdien au cours du
traitement par ropeginterféron alfa-2b, il convient de déterminer son taux de thyréostimuline (TSH). Si
les taux de TSH peuvent être stabilisés dans les limites normales, le traitement peut être poursuivi.
Des cas de diabète sucré ont été observés avec d'autres médicaments de la classe des interférons alfa
(voir rubrique 4.8). Un traitement par ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être instauré chez les patients
dont le diabète ne peut pas être contrôlé efficacement par des médicaments. Si un patient développe
cette affection au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b et si le diabète ne peut pas être
contrôlé par des médicaments, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.
Système nerveux central (SNC)
Des effets sur le système nerveux central (dépression notamment) ont été observés chez des patients
traités par ropeginterféron alfa-2b pendant le programme de développement clinique (voir
rubrique 4.8). D'autres effets sur le système nerveux central, notamment pensées suicidaires, tentative
de suicide, agression, troubles bipolaires, manie ou état de confusion, ont été observés avec d'autres
médicaments de la classe interféron alfa. Les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite
portant sur les symptômes de troubles psychiatriques éventuels et une prise en charge thérapeutique
devra être envisagée par le médecin traitant en cas d'apparition de ces symptômes. Si les symptômes
psychiatriques s'aggravent, il est recommandé d'arrêter le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Le
ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être administré à des patients présentant ou ayant présenté des
troubles psychiatriques sévères, notamment grave dépression, pensées suicidaires ou tentative de
suicide (voir rubrique 4.3).

Système cardiovasculaire
Des événements cardiaques tels que cardiomyopathie, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire et
maladies ischémiques coronariennes ont été associés au traitement par interféron alfa (voir
rubrique 4.8). Les patients présentant des affections cardiovasculaires pré-existantes ou ayant des
antécédents de ce type d'affection doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement
par ropeginterféron alfa-2b. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une
affection cardiovasculaire pré-existante ou ayant souffert récemment d'un AVC ou d'un infarctus du
myocarde (voir rubrique 4.3).
Système respiratoire
Des affections respiratoires telles que présence d'infiltrats pulmonaires, pneumonite, pneumonie ou
hypertension artérielle pulmonaire ont été observées rarement chez des patients traités par interféron
alfa (voir rubrique 4.8). Les patients qui développent des symptômes respiratoires doivent faire l'objet
d'une surveillance étroite et, si nécessaire, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.
Système oculaire
Des affections oculaires sérieuses telles que rétinopathie, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens,
décollement de la rétine, et occlusions artérielle ou veineuse rétinienne, pouvant aboutir à une cécité,
ont rarement été observées chez les patients traités par interféron alfa (voir rubrique 4.8). Des examens
ophtalmologiques avant et pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b sont nécessaires, en
particulier pour les patients ayant une maladie associée à une rétinopathie comme le diabète ou
l'hypertension. Tout patient rapportant une baisse de la vue ou une perte de la vision ou rapportant tout
symptôme oculaire doit passer immédiatement un examen ophtalmologique. L'arrêt du
ropeginterféron alfa-2b doit être envisagé chez les patients développant de nouveaux troubles oculaires
ou en cas d'aggravation des affections existantes.
Hypersensibilité aiguë
Des réactions d'hypersensibilité aiguë graves (par exemple, urticaire, angioedème,
bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées avec d'autres médicaments de la classe
interféron alfa. Si cela se produit, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être interrompu et un
traitement médical approprié doit être instauré immédiatement. Les éruptions cutanées transitoires ne
nécessitent pas une interruption du traitement.
Le traitement par interféron alfa a été associé à une hépatotoxicité associée à des augmentations
potentiellement significatives des enzymes hépatiques. Des cas d'insuffisance hépatique chez des
patients infectés par le virus de l'hépatite C ont été signalés avec d'autres produits à base d'interféron
alfa (voir rubrique 4.8).
Des augmentations de l'ALAT (3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de l'ASAT
(3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de la GGT (3 fois supérieures à la valeur
limite supérieure normale) et de la bilirubine (>2 fois supérieures à la valeur limite supérieure
normale) ont été observées chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Ces élévations étaient
généralement transitoires et se produisaient pendant la première année du traitement.
Des affectations hépatiques ont été rapportées chez les patients après un traitement prolongé par
ropeginterféron alfa-2b (voir rubrique 4.8). Un contrôle régulier des enzymes hépatiques et de la
fonction hépatique est nécessaire chez les patients suivant un traitement prolongé par ropeginterféron
alfa-2b. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté lorsque l'élévation des enzymes
hépatiques est progressive et cliniquement significative malgré la réduction de la posologie. Le
traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté chez les patients présentant une décompensation
hépatique pendant le traitement. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients
présentant une cirrhose décompensée (voir rubrique 4.3).
Fonction rénale
Les patients doivent être surveillés quelle que soit la dose initiale ou le degré d'insuffisance rénale. Si
la fonction rénale diminue pendant le traitement, l'arrêt du traitement par ropeginterféron alfa-2b
s'impose. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance
rénale terminale (voir rubrique 4.3).
Affections dentaires et parodontales
Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent conduire à la perte de dents, ont été rapportées
avec d'autres médicaments de la classe interféron alfa (voir rubrique 4.8). En outre, la sécheresse
buccale occasionnée peut endommager les dents et les muqueuses de la bouche au cours d'un
traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b. Les patients doivent se brosser soigneusement les
dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste.
Affections cutanées
L'utilisation du ropeginterféron alfa-2b est corrélée à des affections cutanées (prurit, alopécie, éruption
cutanée, érythème, psoriasis, xérodermie, dermatite acnéiforme, hyperkératose, hyperhidrose). En cas
d'apparition ou d'aggravation d'affections cutanées, l'arrête du traitement doit être envisagé.
Excipients
Besremi contient de l'alcool benzylique.
Des volumes importants doivent être utilisés avec prudence et uniquement en cas de nécessité,
notamment chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique en raison du risque
d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
Besremi contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement
« sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
On estime que les enzymes du catabolisme protéique sont impliquées dans le métabolisme du
ropeginterféron alfa-2b. On ne connaît pas le rôle des protéines de transport dans l'absorption, la
distribution et l'élimination du ropeginterféron alfa-2b. Il a été montré que l'interféron alfa avait un
effet sur l'activité des isoenzymes CYP1A2 et CYP2D6 du cytochrome P450 (CYP).
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec le ropeginterféron alfa-2b.
Études d'interaction d'autres interférons alfa pégylés
l'hépatite B a augmenté le risque de développer une neuropathie périphérique. Un traitement associant
la telbivudine au ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
L'administration d'interféron alfa-2a pégylé, à la posologie de 180 microgrammes une fois par
semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n'a montré aucun effet sur les
profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide,
semblant indiquer que l'interféron alfa-2a pégylé est sans effet sur l'activité métabolique in vivo des
isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450. Dans la même étude, une augmentation de
25 % de l'aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (substrat du CYP1A2) a été observée,
démontrant que l'interféron alfa-2a pégylé est un inhibiteur de l'activité du CYP1A2.
La co-administration d'interféron alfa-2a pégylé n'a montré aucune interaction significative avec le
tolbutamide (substrat du CYP2C9), le midazolam (substrat du CYP3A4), la dapsone (substrat N-
acétyltransférase) et a entraîné une augmentation modeste de l'exposition à la caféine (substrat du
CYP1A2) et à la désipramine (substrat du CYP2D6).
Par conséquent, la prudence s'impose en cas de co-administration du ropeginterféron alfa-2b avec des
substrats du CYP1A2, notamment ceux ayant une marge thérapeutique étroite comme la théophylline
ou la méthadone. De même, la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 (par
exemple, vortioxétine, rispéridone) s'ils sont associés au ropeginterféron alfa-2b. Le ropeginterféron
alfa-2b est susceptible d'inhiber l'activité du CYP1A2 et du CYP2D6 et peut donc augmenter les
concentrations sanguines de ces médicaments.
Un ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b n'est normalement pas nécessaire en cas
d'administration concomitante avec des produits métabolisés via CYP2C9/19, CYP3A4 ou par la N-
acétyltransférase.
La prudence s'impose en cas d'association du ropeginterféron alfa-2b à d'autres agents
potentiellement myélosuppresseurs/chimiothérapiques.
La prudence s'impose en cas d'administration concomitante de narcotiques, d'hypnotiques et de
sédatifs avec le ropeginterféron alfa-2b.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception féminine
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le
ropeginterféron alfa-2b, sauf décision contraire prise avec le médecin.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'interféron alfa chez la
femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
Comme le ropeginterféron alfa-2b est susceptible d'avoir le même effet, Besremi n'est pas
recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de
contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le ropeginterféron alfa-2b est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les
nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre
l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Besremi en prenant en compte le
bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
féminine ou masculine.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Besremi a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les
patients qui éprouvent des étourdissements, une somnolence ou des hallucinations (voir rubrique 4.8)
pendant le traitement par Besremi doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables
Synthèse du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants : leucopénie (19,1 %), thrombocytopénie
(18,5 %), arthralgies (12,9 %), fatigue (12,4 %), élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11,2 %),
syndrome grippal (10,7 %), myalgies (10,7 %), , pyrexie (8,4 %), prurit (8,4 %), élévation de l'alanine
aminotransférase (8,4 %), anémie (7,9 %), douleurs dans les extrémités (6,7 %), alopécie (6,7 %),
neutropénie (6,7 %), élévation de l'aspartate aminotransférase (6,2 %), céphalées (6,2 %), diarrhée
(5,6 %), frissons (5,1 %), sensations vertigineuses (5,1 %) et réaction au point d'injection (5,1 %).
Les effets indésirables graves sont la dépression (1,1 %), la fibrillation auriculaire (1,1 %) et l'état de
stress aigu (0,6 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Ci-dessous sont répertoriés les effets indésirables liés au traitement qui ont été rapportés avec le
ropeginterféron alfa-2b dans les études cliniques menées auprès de 178 patients adultes atteints de
polycythémie vraie. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par
fréquence comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000,
< 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Classe de système
Fréquence
Effet indésirable
d'organes
Infections et
fréquent
infection des voies respiratoires, rhinite, mycose cutanée
infestations
peu fréquent
herpès labial, zona, candidose buccale, sinusite, candidose
oesophagienne, mycose vulvovaginale, orgelet,
onychomycose
Affections
très fréquent
leucopénie, thrombocytopénie
hématologiques et du fréquent
pancytopénie, neutropénie, anémie
système lymphatique
Affections du
peu fréquent
maladie de Basedow, sarcoïdose
système immunitaire très rare
purpura idiopathique ou thrombotique
thrombocytopénique#
fréquence
maladie de Vogt-Koyanagi-Harada#, réactions
indéterminée
d'hypersensibilité aiguë#**
Affections
fréquent
hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite
endocriniennes
peu fréquent
diabète sucré#
Troubles du
fréquent
hypertriglycéridémie, baisse de l'appétit
métabolisme et de la
nutrition
Affections
fréquent
dépression, agressivité#, insomnie, anxiété, troubles de
psychiatriques
l'humeur, sautes d'humeur, apathie
peu fréquent
tentative de suicide#, pensées suicidaires#, état de
confusion#, état de stress aigu, hallucinations, détresse
émotionnelle, nervosité, apathie, cauchemars, irritabilité
rare
troubles bipolaires#, manie#
fréquent
céphalées, étourdissements, hypoesthésie, somnolence,
système nerveux
paresthésie
peu fréquent
polyneuropathie, neuropathie motrice périphérique,
radiculopathie, migraine, affaiblissement mental,
tremblements, aura
Affections oculaires fréquent
sécheresse oculaire
peu fréquent
hémorragie rétinienne#, exsudats rétiniens#, déficience
visuelle, acuité visuelle réduite, vision floue, gêne
oculaire, eczéma palpébral
rare
rétinopathie#, neuropathie optique#, occlusion artérielle
rétinienne#, occlusion veineuse rétinienne#
très rare
cécité#
fréquence
décollement rétinien#
indéterminée
Affections de
peu fréquent
surdité, acouphènes, vertige
l'oreille et du
labyrinthe
Affections
fréquent
fibrillation auriculaire
cardiaques
peu fréquent
infarctus du myocarde#, bloc auriculoventriculaire,
thrombus intracardiaque, insuffisance aortique, troubles
cardiovasculaires
rare
cardiomyopathie#, angor#
très rare
ischémie myocardique#
Affections
fréquent
microangiopathie
vasculaires
peu fréquent
syndrome de Raynaud, hypertension, hématomes,
bouffées vasomotrices
Affections
fréquent
dyspnée
respiratoires,
peu fréquent
pneumonite, toux, épistaxis, irritation de la gorge
thoraciques et
médiastinales
très rare
infiltrats pulmonaires#
fréquence
fibrose pulmonaire#, pneumonie#, hypertension artérielle
indéterminée
pulmonaire#*
Affections gastro-
fréquent
diarrhée, nausées, douleurs abdominales, constipation,
intestinales
distension abdominale, sécheresse buccale
peu fréquent
gastrite, affection de la paroi abdominale, flatulences,
défécations fréquentes, odynophagie, saignements
gingivaux
fréquence
affections dentaires#, parodontopathie#
indéterminée
Affections
très fréquent
élévation de la gamma-glutamyl-transférase
hépatobiliaires
fréquent
troubles hépatiques, élévation de l'alanine
aminotransférase, élévation de l'aspartate
aminotransférase, élévation des phosphatases alcalines
sanguines
peu fréquent
hépatotoxicité, hépatite toxique, hépatomégalie
rare
défaillance hépatique#
Affections de la peau fréquent
prurit, alopécie, éruption cutanée, érythème, psoriasis,
et du tissu sous-
xérodermie, dermatite acnéiforme, hyperkératose,
cutané
hyperhidrose, sécheresse cutanée
peu fréquent
réaction de photosensibilité, exfoliation cutanée,
dystrophie unguéale
fréquence
dépigmentation de la peau#
indéterminée
Affections musculo-
très fréquent
arthralgies, myalgies
fréquent
syndrome de Sjogren, arthrite, douleurs dans les
systémiques
extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs
osseuses, spasmes musculaires
peu fréquent
faiblesse musculaire, douleurs au cou, douleurs à l'aine
Affections du rein et peu fréquent
cystite hémorragique, dysurie, miction impérieuse,
des voies urinaires
rétention urinaire
Affections des
peu fréquent
troubles de l'érection, hémospermie
organes de
reproduction et du
sein
Troubles généraux et très fréquent
syndrome grippal, fatigue
anomalies au site
d'administration
fréquent
pyrexie, réaction au point d'injection, asthénie, frissons,
détérioration de l'état général, érythème au point
d'injection
peu fréquent
douleur au point d'injection, prurit au point d'injection,
sensibilité aux variations météorologiques
fréquence
hyperpigmentation de la langue#
indéterminée
Investigations
fréquent
positivité anticorps antithyroïdiens, élévation de la
thyréostimuline sanguine, élévation de la température
corporelle, positivité anticorps antinucléaires, élévation de
la lactate déshydrogénase sanguine
peu fréquent
thrombocytose, élévation de l'acide urique sanguin, test
de Coombs positif, amaigrissement
#Signalé comme effet indésirable pendant le traitement par d'autres médicaments de la classe interféron alfa.
*Commun aux médicaments de la classe interféron, voir ci-dessous hypertension artérielle pulmonaire.
**par exemple, urticaire, angioedème, bronchoconstriction ou anaphylaxie.
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables les plus fréquents
Les effets indésirables les plus fréquents (incluant le nombre de patients, le taux d'incidence, le degré
de sévérité, la nécessité d'ajustement posologique et l'issue), signalés pendant le programme de
développement clinique du ropeginterféron alfa-2b, sont résumés au Tableau 1.

Tableau 1. Effets indésirables les plus fréquents pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b.
Études cliniques du ropeginterféron alfa-2b
EIM > 10 %

Intensité Réduction Interruption
Arrêt du
Guérison
PT
N (%)
IR
CTCAE
de la dose
du
traitement

de grade
traitement

3


N (%)
N (%)
N (%)
N (%)
N (%)
(N=178)


Leucopénie
34 (19,1)
27,2 3 (8,8)* 23 (67,6)
7 (20,6)
n.r.
33 (97,1)
Thrombocyto- 33 (18,5)
15,0 4
13 (39,4)
3 (9,1)
1 (3,0)
31 (94,0)
pénie
(12,1)*
Arthralgie
23 (12,9)
8,5
1 (4,3)
4 (17,4)
4 (17,4)
2 (8,7)
22 (95,7)
Fatigue
22 (12,4)
10,1 n.r.
3 (13,6)
1 (4,5)
1 (4,5)
21 (95,5)
Syndrome
19 (10,7)
6,3
n.r.
3 (15,8)
3 (15,8)
n.r.
18 (94,7)
grippal
Myalgie
19 (10,7)
6,0
n.r.
6 (31,6)
1 (5,3)
n.r.
18 (94,7)
*Aucun effet indésirable de de grade 4 (engageant le pronostic vital ou invalidant) ou de grade 5 (décès) selon
les critères du CTCAE n'a été rapporté. Abréviations : CTCAE, common terminology criteria for adverse events
médicamenteux ; PT, terme préférentiel ; IR, taux d'incidence des événements indésirables se produisant en
moyenne pour 100 patients par an ; N, nombre de patients.
Affections gastro-intestinales
Des cas d'affections gastro-intestinales ont été rapportés avec d'autres médicaments de la classe
interféron alfa chez 15,2 % des patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Les affections gastro-
intestinales le plus fréquemment rapportées ont été les diarrhées (5,1 % ; taux d'incidence : 2,8
[événements/100 patients par an]) et les nausées (4,5 % ; taux d'incidence :
1,6 [événements/100 patients par an]).
SNC
Dans le programme de développement clinique du ropeginterféron alfa-2b, deux cas de dépression
sévère (1,1 % ; taux d'incidence : 0,4 événement/100 patients par an) se sont produits. La guérison des
patients a été complète après l'arrêt définitif du traitement. Un patient a présenté un état de stress aigu
grave (0,6 % ; taux d'incidence : 0,2 événement/100 patients par an) d'intensité modérée. Le trouble a
complètement disparu lorsque la dose de ropeginterféron alfa-2b a été réduite. Des effets sur le
système nerveux central, incluant tentative de suicide, pensées suicidaires, agressivité, troubles
bipolaires, manie et état de confusion, ont été rapportés avec l'interféron alfa (voir rubrique 4.4).

Système cardiovasculaire
Au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b, trois cas de fibrillation auriculaire (1,1 % ; taux
d'incidence : 0,5 événement/100 patients par an) d'intensités de grades 1 à 3 se sont produits chez
deux patients. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b a été poursuivi et les patients ont reçu des
médicaments appropriés pour traiter ces événements. Deux événements étaient résolus ; un événement
était toujours en cours au moment de l'évaluation.

Appareil respiratoire
Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) ont été rapportés avec l'interféron alfa,
notamment chez des patients présentant des facteurs de risque élevé de HAP (par exemple,
hypertension portale, infection à VIH, cirrhose). Les événements ont été rapportés à différents
moments dans le temps, généralement plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa.

Système oculaire
Des affections oculaires graves ont été rapportées avec l'interféron, par exemple rétinopathie,
hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens, décollement de la rétine et occlusion artérielle ou veineuse
rétinienne (voir rubrique 4.4).


Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­voir Appendix V.

4.9 Surdosage
Pendant le programme d'études cliniques, un cas accidentel de surdosage avec le ropeginterféron
alfa-2b a été rapporté. Le patient a reçu une dose initiale 10 fois supérieure à celle recommandée et a
développé pendant trois jours des symptômes pseudo-grippaux considérés comme non graves. Le
rétablissement du patient a été complet après administration de paracétamol et l'interruption
temporaire du traitement par ropeginterféron alfa-2b.
Il n'existe pas d'antidote du médicament. En cas de surdosage, une surveillance étroite du patient et un
traitement symptomatique, si nécessaire, sont recommandés.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Le ropeginterféron alfa-2b est un interféron alfa-2b recombinant conjugué à un groupement méthoxy
polyéthylène glycol (mPEG) à deux ramifications avec un degré de substitution de 1 mole de
polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est d'environ 60 kDa, le groupement PEG
en composant environ 40 kDa.
Mécanisme d'action
L'interféron alfa appartient à la classe d'interférons de type I, lesquels déploient leurs effets cellulaires
en se liant à un récepteur transmembranaire appelé récepteur à l'interféron alfa (IFNAR). La liaison à
l'IFNAR déclenche une cascade de signalisation en aval via l'activation des kinases, en particulier la
Janus kinase 1 (JAK1), la tyrosine kinase 2 (TYK2), les protéines de transduction de signaux et les
protéines activatrices de la transcription (STAT). La translocation nucléaire des protéines STAT
contrôle des programmes d'expression de gènes distincts et présente divers effets cellulaires. Il a été
montré que l'interféron alfa a un effet inhibiteur sur la prolifération de cellules hématopoïétiques et sur
les cellules progénitrices des fibroblastes de la moelle osseuse et un effet antagoniste sur l'action des
facteurs de croissance et des autres cytokines qui jouent un rôle dans le développement de la
myélofibrose. Ces actions peuvent être impliquées dans les effets thérapeutiques de l'interféron alfa
sur la maladie de Vaquez.
Il a été par ailleurs démontré que l'interféron alfa est capable d'abaisser la charge allélique des allèles
JAK2V617F mutés chez les patients atteints de maladie de Vaquez (une mutation V617F dans la
kinase JAK2 est une marque caractéristique de la maladie de Vaquez, retrouvée chez environ 95 % des
patients).
Efficacité et sécurité cliniques
Une étude ouverte, randomisée, de phase III (PROUD-PV) a évalué l'efficacité et la sécurité du
ropeginterféron alfa-2b par rapport à l'hydroxycarbamide chez 254 patients adultes présentant une
maladie de Vaquez (randomisation 1:1). Les patients ont été stratifiés en fonction de leur exposition
antérieure à l'hydroxycarbamide, de leur âge à l'inclusion ( 60 ou > 60 ans) et de l'existence
d'événements thromboemboliques antérieurs. Les caractéristiques de la population étudiée sont
présentées au Tableau 2.

Tableau 2. Caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude PROUD-PV.

Bras de traitement
Bras de traitement
Ropeginterféron
témoin
alfa-2b
(n=127)
(n=127)
Âge

Années*
58,5±10,81
57,9±13,10
Sexe

Femme n (%)
68 (53,5)
67 (52,8)
Homme n (%)
59 (46,5)
60 (47,2)
Race

Blanche n (%)
127 (100,0)
127 (100,0)
Durée de PV (mois)*
12,6±24,70
15,7±25,65
Charge des al èles JAK2V617F
41,9±23,49
42,8±24,14
(%)*
Paramètres hématologiques

Hématocrite (%)*
47,8±5,22
48,6±5,39
Plaquettes (109/l)*
537,7±273,08
516,8±254,43
Leucocytes (109/l)*
11,5±4,76
11,9±4,88
Présence de splénomégalie

Non n (%)
115 (90,6)
112 (88,2)
Oui n (%)
12 (9,4)
15 (11,8)
*Valeurs = moyenne ±SD.
l'hydroxycarbamide (n=94) ont été randomisés pour recevoir du ropeginterféron alfa-2b ou de
l'hydroxycarbamide. La dose a été augmentée progressivement en fonction de la réponse
hématologique et de la tolérance au traitement (pour ropeginterféron alfa-2b, de 50 à
500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines). La posologie
moyenne après 12 mois de traitement était de 382 (±141) microgrammes pour le ropeginterféron
alfa-2b.
La réponse hématologique (définie par hématocrite < 45 % sans phlébotomie [intervalle d'au moins
3 mois depuis la dernière phlébotomie), plaquettes < 400 x 109/l et leucocytes < 10 x 109/l] après
12 mois de traitement) était de 43,1 % [53 sur 123 patients] dans le bras du ropeginterféron alfa-2b
après 12 mois de traitement.
Une étude d'extension, ouverte, de phase IIIb (CONTINUATION-PV) a recruté 171 patients adultes
qui présentaient une maladie de Vaquez et avaient auparavant participé jusqu'à la fin à l'étude
PROUD-PV, dans le but d'évaluer l'efficacité et la sécurité à long terme du ropeginterféron alfa-2b.
Quatre-vingt-quinze patients ont continué à recevoir du ropeginterféron alfa-2b (à raison de 50 à
500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux, trois ou quatre semaines). La
posologie moyenne après 36 mois de traitement (12 mois de traitement pour l'étude PROUD-PV et
24 mois de traitement pour l'étude d'extension) était de 363 (±149) microgrammes pour le
ropeginterféron alfa-2b.
La réponse au traitement par ropeginterféron alfa-2b est présentée dans les Tableaux 3 et 4. Après
36 mois de traitement, la réponse hématologique complète était de 70,5 % et 52,6% des patients ont
présenté une réponse hématologique complète avec une amélioration de la charge de morbidité.
Les patients ont montré une différence statistiquement significative de la charge des allèles
JAK2V617F (19,7 %) et une variation du taux d'allèles JAK2V617F par rapport au taux initial
(-22,9 %).

Tableau 3. Réponse hématologique après 24 et 36 mois de traitement par ropeginterféron alfa-
2b ou de traitement témoin.

Bras de traitement
ropeginterféron alfa-2b

Répondeur % (n/N)
Patients après
24 mois de traitement par ropeginterféron alfa-2b1
Réponse hématologique complètea
70,5 (67/95)
Réponse hématologique complètea et amélioration du fardeau de la
maladieb
49,5 (47/95)
Patients après
36 mois de traitement par ropeginterféron alfa-2b2
Réponse hématologique complètea
70,5 (67/95)
Réponse hématologique complètea et amélioration du fardeau de la
maladieb
52,6 (50/95)
a définie par un hématocrite < 45 % sans phlébotomie (intervalle d'au moins 3 mois depuis la dernière
phlébotomie), un nombre de plaquettes < 400 x 109/l et un nombre de leucocytes < 10 x 109/l.
b définie comme l'amélioration des signes (splénomégalie cliniquement significative) et symptômes (troubles
microvasculaires, prurit, céphalées) associés à la maladie.
1 Traitement d'une durée de 12 mois (durée de l'étude PROUD-PV) et traitement d'une durée de 12 mois dans
l'étude d'extension.
2 Traitement d'une durée de 12 mois dans l'étude PROUD-PV et traitement d'une durée de 24 mois dans l'étude
d'extension.

Tableau 4. Charge des allèles JAK2V617F et variation de leur taux par rapport au taux initial
dans l'étude d'extension CONTINUATION-PV.

Bras de traitement
ropeginterféron alfa-2b1
(n=94)


Moyenne % (± SD)
19,7 (±21,29)
Variation du taux d'allèles JAK2V617F par rapport au taux initial
-22,9 (±24,79)
1 Patients ayant reçu 36 mois de traitement par ropeginterféron alfa-2b (traitement d'une durée de 12 mois dans
l'étude PROUD-PV et traitement d'une durée de 24 mois dans l'étude d'extension).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Besremi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en ce
qui concerne le traitement de la maladie de Vaquez (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'absorption de ropeginterféron alfa-2b est prolongée chez les patients et les pics de concentrations
sériques sont atteints après 3 à 6 jours.
La biodisponibilité absolue du ropeginterféron alfa-2b administré par voie sous-cutanée n'a pas été
étudiée chez l'homme. Par conséquent, il n'a pas été possible de procéder à une estimation valide de la
biodisponibilité absolue. D'après les données d'étude chez le singe, elle est à 80 %, similaire à celle
observée pour l'interféron alfa-2a pégylé.
Distribution
Le ropeginterféron alfa-2b se retrouve principalement dans la circulation sanguine et dans les liquides
extracellulaires, comme le montre le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) compris entre 6,6
et 17 litres chez les patients après administration sous-cutanée (doses de 50 à 450 microgrammes). La
Cmax moyenne allait de 2,4 ng/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 49 ng/ml (avec une dose
de 450 microgrammes) et l'ASC0-t allait de 28,5 ng.h/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à
552,6 ng.h/ml (avec une dose de 450 microgrammes) chez les patients ayant reçu des doses multiples
par voie sous-cutanée. Une variabilité inter-sujets a été observée avec 25 % et 35 % pour l'ASC et
Cmax, respectivement, chez des volontaires sains.
D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier
réalisées chez le rat, il a été démontré qu'un autre médicament similaire de la classe interféron alfa (le
peginterféron alfa-2a) se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte
concentration dans le sang.
Biotransformation
Le métabolisme du ropeginterféron alfa-2b n'est pas entièrement caractérisé. La fixation de
l'interféron alfa-2b à un groupement polyéthylène glycol ramifié de poids moléculaire élevé (40 kDa)
est considérée comme la raison principale des différences d'élimination comparées aux interférons non
pégylés. Des études réalisées chez le rat avec un médicament similaire de la classe interféron alfa (le
peginterféron alfa-2a) ont montré une élimination principale via le métabolisme hépatique. La même
voie d'élimination est considérée pour le ropeginterféron alfa-2b.
Des études d'interaction pharmacocinétique chez l'homme portant sur l'interféron alfa-2a pégylé ont
indiqué un effet inhibiteur modéré sur les substrats métabolisés par CYP1A2 et CYP2D6 (voir
rubrique 4.5).
Élimination
L'élimination du ropeginterféron alfa-2b n'est pas entièrement caractérisée. Des études réalisées avec
un médicament similaire de la classe interféron alfa (le peginterféron alfa-2a) ont indiqué que le rein
est un organe majeur pour l'excrétion de produits métaboliques radiomarqués (étude chez le rat) et que
la clairance systémique de l'interféron alfa-2a pégylé chez l'homme est environ 100 fois inférieure à
celle de l'interféron alfa-2a natif, non pégylé.
terminale du ropeginterféron alfa-2b est d'environ 6 à 10 jours et la clairance du ropeginterféron
alfa-2b est comprise entre 0,023 et 0,061 l/h.
On ne connaît pas le rôle des protéines de transport dans l'absorption, la distribution et l'élimination
du ropeginterféron alfa-2b.
Linéarité/non-linéarité
Sur une plage de doses comprises entre 24 et 270 microgrammes, l'augmentation de la Cmax du
ropeginterféron alfa-2b était proportionnelle à la dose au cours d'une étude pharmacocinétique chez
des sujets sains. L'exposition augmentait plus rapidement que la dose. Les variabilités
interindividuelles pour le ropeginterféron alfa-2b étaient de 35 % (Cmax) et de 25 % (ASC).
Insuffisance hépatique
Une exposition et un profil pharmacocinétique comparables ont été rapportés pour un autre
médicament de la classe interféron alfa (interféron alfa-2a pégylé) chez des patients atteints de
cirrhose (Child-Pugh A) ou non. Les données pharmacocinétiques n'ont pas été évaluées chez les
patients présentant une insuffisance hépatique plus sévère.
Insuffisance rénale
Le profil pharmacocinétique des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère et des
patients au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) n'a été évalué que pour des médicaments de la
classe interféron alfa pégylé.
Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère qui ont reçu 180 microgrammes
d'interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine ont montré respectivement un niveau d'exposition
plasmatique comparable ou supérieur de 60 % par rapport à des patients ayant une fonction rénale
normale.
Chez 13 patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse chronique,
l'administration de 135 microgrammes d'interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine a permis de
réduire l'exposition au médicament de 34 % par rapport à des sujets ayant une fonction rénale
normale.
Chez les patients insuffisants rénaux recevant une dose unique de 1,0 microgrammes/kg d'interféron
alfa-2b pégylé, la Cmax, l'ASC et la demi-vie étaient plus fortement corrélés au degré d'insuffisance
rénale. À la suite d'une administration répétée de l'interféron alfa-2b pégylé
(1,0 microgramme/kg/semaine par voie sous-cutanée pendant quatre semaines), la clairance de
l'interféron alfa-2b pégylé a été réduite en moyenne de 17 % et 44 % respectivement chez les patients
présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère par rapport à des sujets ayant une fonction rénale
normale. Les données relatives à une dose unique ont montré une clairance similaire chez les patients
atteints d'insuffisance rénale sévère qu'ils soient hémodialysés ou non.
Patients âgés
Les données pharmacocinétiques actuellement disponibles sur l'utilisation du ropeginterféron alfa-2b
chez les personnes âgées sont limitées. En se basant sur les résultats des études PROUD-PV et
CONTINUATION-PV sur l'exposition au médicament, la réponse pharmacodynamique et la
tolérance, un ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b n'est pas considéré comme nécessaire
chez les patients âgés.
Patients obèses ou en sous-poids
Le profil pharmacocinétique du ropeginterféron alfa-2b n'a pas été déterminé chez les patients obèses
ou en sous-poids

5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
démontré que l'interféron alfa avait un effet abortif chez les primates, le ropeginterféron alfa-2b est
donc susceptible d'avoir un effet similaire. Les effets sur la fertilité n'ont pas été évalués.
On ne sait pas si la substance active du médicament est excrétée dans le lait maternel des animaux
utilisés pour les études ou dans le lait maternel humain (voir rubrique 4.6).
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium
Acétate de sodium, anhydre
Acide acétique, glacial
Alcool benzylique
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation
Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
3 ans
Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
1,5 an
Après la première utilisation
Le stylo prérempli peut être conservé pendant un maximum de 30 jours au réfrigérateur (2 °C - 8 °C) à
condition que le stylo ait son capuchon et qu'il soit conservé à l'abri de la lumière dans son emballage
extérieur. Le stylo prérempli peut être utilisé au maximum deux fois pendant cette période de 30 jours.
Tout médicament restant dans le stylo prérempli après la seconde utilisation et/ou après 30 jours doit
être éliminé.

6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le stylo prérempli à l'abri de la lumière, dans son emballage extérieur.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d'un bouton-poussoir gris et l'indication de la
concentration « 250 mcg/0,5 ml » est en surbrillance grise sur l'étiquette. Il délivre des doses de 50 g,
100 g, 150 g, 200 g et 250 g.
Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli est disponible en deux
présentations :
- emballages contenant 1 stylo prérempli et 2 aiguilles,
Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
Le stylo prérempli est en polypropylène blanc, dispose d'un bouton-poussoir bleu et l'indication de la
concentration « 500 mcg/0,5 ml » est en surbrillance bleue sur l'étiquette. Il délivre des doses de
50 g, 100 g, 150 g, 200 g, 250 g, 300 g, 350 g, 400 g, 450 g et 500 g.
Chaque emballage de Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution pour stylo prérempli contient :
- 1 stylo prérempli et 2 aiguilles.
Chaque stylo prérempli contient une cartouche (en verre incolore de type 1) avec un poussoir gris
(bromobutyle) et un opercule serti (aluminium) avec un bouchon (bromobutyle). La cartouche est
scellée dans un injecteur de stylo. Chaque cartouche contient 0,5 ml de solution.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Avant utilisation, le stylo prérempli doit être sorti du réfrigérateur 15 minutes à l'avance pour être
porté à température ambiante (15 °C - 25 °C).
Puisque Besremi est une solution, une remise en suspension avant utilisation est inutile. Inspecter la
solution avant d'utiliser le stylo. Celui-ci ne doit être utilisé que si la solution est d'un aspect limpide,
incolore à jaune pâle, sans particules visibles.
Il est impératif de vérifier l'étiquette du stylo prérempli avant chaque injection pour éviter les erreurs
de dosage entre Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable ou Besremi
500 microgrammes/0,5 ml solution injectable. Le stylo prérempli dosé à 250 microgrammes/0,5 ml
présente un bouton-poussoir gris. Le stylo prérempli dosé à 500 microgrammes/0,5 ml présente un
bouton-poussoir bleu.
Une aiguille stérile neuve, fournie avec le stylo prérempli, doit être placée avec précaution sur le stylo
prérempli avant chaque injection. Les aiguilles doivent être mises au rebut immédiatement après leur
utilisation.
Lorsque le stylo prérempli est utilisé pour la première fois, il faut le préparer pour l'injection en
tournant la molette de dosage jusqu'à ce qu'une icône représentant une « goutte » apparaisse dans la
fenêtre d'affichage. Tout en tenant le stylo prérempli avec l'aiguille dirigée vers le haut, tapoter
doucement sur le stylo prérempli avec les doigts afin de faire remonter les bulles d'air éventuelles vers
l'aiguille. Appuyer ensuite sur le poussoir jusqu'à ce que la fenêtre affiche « 0 ». Il peut être
nécessaire d'appuyer jusqu'à six fois. L'apparition d'une goutte de liquide sur la pointe de l'aiguille
signifie que le stylo prérempli et l'aiguille fonctionnent correctement.
La dose peut être ajustée par incréments de 50 microgrammes en tournant la molette de dosage. S'il
est impossible de régler le stylo sur une certaine dose, il se peut qu'il contienne une quantité
insuffisante de médicament et il faut alors utiliser un stylo neuf.
L'aiguille doit être insérée dans la peau. Il est nécessaire d'appuyer à fond sur le poussoir et de le
maintenir enfoncé pendant au moins 10 secondes avant de retirer l'aiguille.
Afin d'empêcher toute transmission possible de maladie ou toute contamination, l'utilisation du stylo
prérempli Besremi doit être strictement réservée à un seul patient, même si l'aiguille est changée. Le
stylo prérempli ne doit pas être utilisé plus de deux fois et doit être éliminé dans les 30 jours suivant sa
première utilisation, quelle que soit la quantité de médicament restant dans le stylo prérempli.
Ne jamais réutiliser les stylos vides et les mettre au rebut comme il convient.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Leopold-Ungar-Platz 21190 Vienne
Autriche
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1352/001
EU/1/18/1352/002
EU/1/18/1352/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

15 février 2019

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET > FABRICANT(S)
RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d'origine biologique
PharmaEssentia Corp.
3F, No. 28, Keya West Road
Daya District
428 Taichung
TAIWAN
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Leopold-Ungar-Platz 2
1190 Vienne
Autriche
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE

EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
ropeginterféron alfa-2b

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque stylo prérempli de 0,5 ml de solution contient 250 microgrammes de ropeginterféron alfa-2b
exprimés en protéine, ce qui correspond à 500 microgrammes/ml.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du chlorure de sodium, du polysorbate 80, de l'acétate de sodium anhydre, de
l'acide acétique glacial, de l'eau pour préparations injectables et de l'alcool benzylique.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en stylo prérempli
1 stylo prérempli + 2 aiguilles
3 stylos préremplis + 6 aiguilles
Solution de 0,5 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Durée de conservation après la première utilisation : conservation possible pendant un maximum de
30 jours au réfrigérateur (2 °C - 8 °C) à condition que le stylo ait son capuchon et qu'il soit conservé à
l'abri de la lumière dans son emballage extérieur.
Date d'ouverture :

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver le stylo prérempli à l'abri de la lumière, dans son emballage extérieur.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Leopold-Ungar-Platz 2
1190 Vienne
Autriche
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1352/001
EU/1/18/1352/003

13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Besremi 250 microgrammes/0,5 ml
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU STYLO
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Besremi 250 mcg/0,5 ml injectable
ropeginterféron alfa-2b
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
0,5 ml
6.
AUTRE

EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
ropeginterféron alfa-2b

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque stylo prérempli de 0,5 ml de solution contient 500 microgrammes de ropeginterféron alfa-2b
exprimés en protéine, ce qui correspond à 1 000 microgrammes/ml.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du chlorure de sodium, du polysorbate 80, de l'acétate de sodium anhydre, de
l'acide acétique glacial, de l'eau pour préparations injectables et de l'alcool benzylique.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en stylo prérempli
1 stylo prérempli + 2 aiguilles
Solution de 0,5 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Durée de conservation après la première utilisation : conservation possible pendant un maximum de
30 jours au réfrigérateur (2 °C - 8 °C) à condition que le stylo ait son capuchon et qu'il soit conservé à
l'abri de la lumière dans son emballage extérieur.
Date d'ouverture :
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver le stylo prérempli à l'abri de la lumière, dans son emballage extérieur.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Leopold-Ungar-Platz 2
1190 Vienne
Autriche
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1352/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Besremi 500 microgrammes/0,5 ml
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU STYLO
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Besremi 500 mcg/0,5 ml injectable
ropeginterféron alfa-2b
Voie sous-cutanée

2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
0,5 ml
6.
AUTRE
B. NOTICE

Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
ropeginterféron alfa-2b
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Besremi et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Besremi
3. Comment utiliser Besremi
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Besremi
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Besremi et dans quel cas est-il utilisé
Besremi contient la substance active ropeginterféron alfa-2b, qui appartient à la classe des
médicaments appelés interférons. Les interférons sont produits par votre système immunitaire pour
bloquer la prolifération des cellules cancéreuses.
Besremi est utilisé en monothérapie pour traiter la maladie de Vaquez chez l'adulte. La maladie de
Vaquez est un type de cancer dû à un trouble de la moelle osseuse qui produit trop de globules rouges,
de globules blancs et de plaquettes sanguines (cellules contribuant à la coagulation du sang).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Besremi

N'utilisez jamais Besremi :
- si vous êtes allergique au ropeginterféron alfa-2b ou à l'un des autres composants contenus dans
ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
- si vous souffrez d'une maladie de la thyroïde qui n'est pas contrôlée par des médicaments,
- si vous souffrez actuellement ou avez souffert de troubles mentaux sévères (par exemple,
dépression, pensées suicidaires ou tentative de suicide),
- si vous avez récemment souffert de troubles cardiaques graves (comme une crise cardiaque ou
un AVC),
- si vous souffrez actuellement ou avez souffert d'une maladie auto-immune (par exemple,
polyarthrite rhumatoïde, psoriasis ou maladie intestinale inflammatoire),
- si vous avez eu une transplantation d'organes ou si vous prenez des médicaments
immunosuppresseurs,
- si vous prenez de la telbivudine (un médicament traitant l'infection par le virus de l'hépatite B),
- si vous souffrez d'une maladie hépatique avancée et non contrôlée,
capacité normale).

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser Besremi :
- si vous avez une maladie de la thyroïde,
- si vous avez du diabète ou de l'hypertension artérielle - votre médecin peut vous demander de
passer un examen ophtalmologique,
- si vous avez des problèmes de foie - des analyses de sang régulières seront nécessaires pour
contrôler votre fonction hépatique si vous suivez un traitement prolongé par Besremi,
- si vous avez des problèmes rénaux,
- si vous souffrez de psoriasis ou d'autres problèmes cutanés car ils peuvent s'aggraver pendant le
traitement par Besremi.
Après le début du traitement par Besremi, veuillez informer votre médecin :
- si des symptômes de dépression apparaissent (tels que sentiment de tristesse, état d'abattement,
pensées suicidaires),
- si vous développez des signes de réaction allergique sévère (tels que difficulté à respirer,
respiration sifflante ou urticaire) pendant l'utilisation de Besremi ­ dans de ce cas, vous devez
consulter immédiatement un médecin,
- si vous développez les symptômes d'un rhume ou d'une infection respiratoire (tels que difficulté
à respirer, toux, fièvre ou douleur dans la poitrine),
- si votre vision se modifie, vous devez en informer votre médecin et passer immédiatement un
examen ophtalmologique. Des troubles oculaires graves peuvent se produire au cours du
traitement par Besremi. Votre médecin contrôlera généralement votre vision avant de vous
prescrire le traitement. Si vous souffrez de problèmes de santé (par exemple diabète ou
hypertension artérielle) pouvant entraîner des problèmes oculaires, votre vision devra également
être contrôlée par votre médecin au cours du traitement. Si votre vision se détériore, votre
médecin pourra décider d'arrêter le traitement.
Des affections des dents et des gencives, qui peuvent conduire à la perte de dents, peuvent se produire
avec les médicaments contenant de l'interféron. En outre, la sécheresse buccale occasionnée peut
endommager les dents et les muqueuses de la bouche au cours d'un traitement prolongé par Besremi.
Vous devez vous brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un
dentiste.
L'obtention de votre dose optimale individuelle de Besremi prendra un certain temps. Votre médecin
décidera s'il est nécessaire de vous traiter par un autre médicament pour parvenir à une réduction
précoce de votre nombre de globules sanguins afin d'éviter les caillots et les saignements.

Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament à des enfants et à des adolescents car il n'existe pas d'informations
disponibles sur l'utilisation de Besremi dans cette tranche d'âge.

Autres médicaments et Besremi
Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser
tout autre médicament.
N'utilisez pas Besremi si vous prenez de la telbivudine (dans le traitement de l'hépatite B) car
l'association de ces médicaments augmente le risque de développer une neuropathie périphérique
(engourdissements, picotements et/ou sensations de brûlure dans les bras et/ou les jambes). Informez
votre médecin si vous prenez de la telbivudine.
Informez votre médecin plus particulièrement si vous prenez l'un des médicaments suivants :
- théophylline (un médicament traitant les maladies respiratoires telles que l'asthme)
- méthadone (un médicament traitant la douleur ou la dépendance aux opioïdes)
- médicaments anticancéreux, tels que ceux arrêtant ou ralentissant la prolifération de cellules
hématopoïétique dans la moelle osseuse (l'hydroxycarbamide, par exemple)
- médicaments agissant sur le système nerveux central afin de soulager la douleur, de faciliter
l'endormissement ou d'avoir un effet calmant (p. ex. morphine, midazolam)

Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Grossesse
On ne connaît pas l'effet de Besremi au cours de la grossesse. L'utilisation de Besremi n'est pas
recommandée pendant la grossesse. Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants, votre médecin
discutera avec vous de l'intérêt d'un moyen de contraception efficace à utiliser pendant votre
traitement par Besremi.
Allaitement
On ne sait pas si Besremi est présent dans le lait maternel. Votre médecin vous aidera à décider si vous
devez arrêter l'allaitement pendant votre traitement par ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machine pendant le traitement par Besremi si vous
avez des vertiges, l'esprit confus ou si vous vous sentez somnolent.

Besremi contient de l'alcool benzylique
Ce médicament contient 5 mg d'alcool benzylique pour 0,5 ml de solution. L'alcool benzylique peut
provoquer des réactions allergiques.
Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien :
- si vous êtes enceinte ou si vous allaitez,
- si vous avez une maladie hépatique ou rénale.
En effet, une grande quantité d'alcool benzylique peut s'accumuler dans votre organisme et provoquer
des effets secondaires (appelés « acidose métabolique »).

Besremi contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Besremi
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose sera établie par votre médecin en fonction de votre état de santé. La dose initiale usuelle de
Besremi est de 100 microgrammes toutes les 2 semaines. Votre médecin augmentera ensuite la dose
initiale de manière progressive et l'ajustera au cours du traitement si nécessaire.
Votre médecin réduira votre dose initiale à 50 microgrammes si vous avez des troubles rénaux sévères.
Ce médicament est prévu pour être administré par voie sous-cutanée, c'est-à-dire par une injection
dans les tissus situés sous la peau. Il ne doit pas être injecté dans une partie du corps où la peau est
irritée, rouge, infectée ou présente des ecchymoses ou des cicatrices.
Si vous pratiquez vous-même l'injection du médicament, vous recevrez des instructions précises sur la
manière de préparer et d'effectuer l'injection.
Pour éviter la transmission de maladies infectieuses, vous ne devez jamais partager le stylo prérempli
Besremi avec une autre personne, même si vous changez l'aiguille.

la notice d'utilisation du stylo. Veuillez les lire avant de commencer à utiliser Besremi.

Si vous avez utilisé plus de Besremi que vous n'auriez dû
Contactez votre médecin dès que possible.

Si vous oubliez d'utiliser Besremi
Vous devez vous injecter la dose dès que vous vous apercevez de cet oubli. Cependant, si l'oubli de la
dose remonte à plus de 2 jours, ignorez la dose oubliée et injectez la dose suivante au moment prévu.
N'injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Si vous arrêtez d'utiliser Besremi
N'arrêtez pas Besremi sans en avoir parlé auparavant avec votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Contactez immédiatement votre médecin si vous constatez l'apparition de l'un des effets
indésirables graves suivants au cours de votre traitement par Besremi :
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- Modifications de votre rythme cardiaque (votre coeur bat très vite et de manière irrégulière)
Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
- Tentative de suicide, pensées suicidaires
- Perte de vision qui peut être due à un saignement dans la rétine (la rétine est la partie de l'oeil
sensible à la lumière) ou à l'accumulation de graisses dans ou sous la rétine
Effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu'à une personne sur 1 000) :
- Perte de vision qui peut être due à une lésion de la rétine (par exemple, obstruction des
vaisseaux sanguins dans l'oeil) ou du nerf optique
Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
- Cécité
- Problèmes respiratoires, y compris essoufflement, toux et douleurs thoraciques dont les causes
peuvent être : infiltrats pulmonaires, pneumonie (infection pulmonaire), hypertension
pulmonaire (pression artérielle élevée dans les vaisseaux allant du coeur aux poumons) ou
fibrose pulmonaire (une maladie des poumons due à la formation de cicatrices dans les tissus
pulmonaires)
Effets indésirables de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles) :
- Décollement de la rétine (pouvant se traduire par des troubles oculaires, y compris une
modification de la vision)

Autres effets indésirables
Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10) :
intervenant dans la coagulation sanguine (appelées plaquettes).
- Douleurs articulaires ou musculaires
- Syndrome pseudo-grippal, sensation de fatigue
- Dans les analyses de sang : augmentation d'une enzyme appelée gamma-glutamyl-transférase
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- Infection des voies respiratoires, nez qui coule ou bouché, mycoses
- Diminution du nombre ou de la taille des globules rouges
- Augmentation ou diminution de l'activité de la glande thyroïde, augmentation de la
thyréostimuline, inflammation de la glande thyroïde
- Augmentation du taux de triglycérides (un type de graisses) dans le sang, baisse de l'appétit
- Comportement agressif, déprime, anxiété, problèmes d'endormissement ou insomnie, troubles
de l'humeur, manque d'énergie physique ou de motivation
- Maux de tête, étourdissements, perte ou sensation de perte de la sensibilité du toucher,
somnolence, sensation de picotements et de fourmillements
- Sécheresse oculaire
- Lésions des vaisseaux capillaires (vaisseaux sanguins très fins)
- Problèmes respiratoires
- Diarrhée, nausées, douleurs abdominales ou mal de ventre, constipation, bouche sèche
- Troubles hépatiques, augmentation du taux de certaines enzymes du foie (observée dans les
analyses de sang)
- Démangeaisons, perte de cheveux, éruption cutanée, rougeur de la peau, psoriasis, peau sèche et
écailleuse, acné, épaississement de la couche superficielle de la peau, sudation plus importante
- Trouble appelé syndrome de Sjogren au cours duquel le système immunitaire de l'organisme
s'attaque aux glandes productrices de liquides corporels (telles que les glandes produisant les
larmes ou la salive), arthrite, douleurs dans les bras et les jambes, douleurs dans les os,
contraction musculaire soudaine et douloureuse
- Fièvre, faiblesse, frissons, état de santé général mauvais, irritation ou rougeur au point
d'injection
- Dans les analyses de sang : anticorps produits par le système immunitaire de l'organisme,
augmentation d'une enzyme appelée lactate déshydrogénase
Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
- Infection et réinfection par l'herpès, infections bactériennes
- Augmentation du nombre de plaquettes
- Trouble auto-immun de la glande thyroïde, sarcoïdose (inflammation des tissus de différentes
parties du corps)
- Diabète
- Crise de panique, hallucinations (le fait de voir, d'entendre ou de sentir des choses qui
n'existent pas), sensation de stress, de nervosité, manque d'intérêt général, cauchemars,
irritabilité, état de confusion
- Atteintes du système nerveux, migraine, troubles mentaux (état de santé impliquant des
modifications sur le plan intellectuel, émotionnel et du comportement), troubles visuels ou
sensoriels, mains qui tremblent
- Gêne oculaire, eczéma des paupières
- Perte d'audition, tintement dans les oreilles (acouphènes), sensation de tournis (vertige)
- Troubles cardiaques tels que bloc cardiaque (perturbation de l'activité électrique du coeur),
caillots de sang dans les vaisseaux du coeur, fuite de la valve aortique
- Hypertension artérielle, diminution de l'apport de sang à certaines parties du corps, hématome
(accumulation de sang sous la peau), bouffées de chaleur
- Inflammation des tissus pulmonaires, toux, saignement de nez, mal de gorge
- Inflammation de l'estomac, affection de la paroi abdominale, flatulences, indigestion, difficultés
à avaler, saignement des gencives
- Inflammation du foie, lésions du foie, augmentation du volume du foie
- Sensibilité à la lumière, desquamation de la peau, lésions des ongles
- Inflammation de la vessie, douleur au moment d'uriner, besoin d'uriner plus fréquent,
incapacité à uriner
- Troubles sexuels
- Douleur ou démangeaison au point d'injection, sensibilité aux variations météorologiques
- Perte de poids
- Dans les analyses de sang : augmentation de l'acide urique, anticorps anti globules rouges
produits par le système immunitaire

Effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
- Troubles bipolaires (troubles de l'humeur avec alternance de périodes de tristesse et
d'excitation), manies (excitation extrême ou enthousiasme excessif)
- Cardiomyopathie (maladie du muscle cardiaque), angine de poitrine (douleur thoracique sévère
résultant d'une obstruction des vaisseaux du coeur)
- Insuffisance hépatique
Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
- Purpura idiopathique ou purpura thrombotique thrombocytopénique (ecchymoses nombreuses,
saignements, diminution du nombre de plaquettes sanguines, anémie et faiblesse extrême)
- Ischémie myocardique (flux sanguin insuffisant vers le muscle cardiaque)
Effets indésirables de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles) :
- Maladie de Vogt-Koyanagi-Harada (une maladie rare qui peut provoquer la perte de la vue, de
l'audition et une pigmentation de la peau), réaction allergique sévère
- Troubles de pigmentation de la peau
- Troubles périodontiques (gencives) et dentaires, changement de couleur de la langue

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Appendix V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Besremi
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et l'emballage après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le stylo prérempli à l'abri de la lumière, dans son emballage extérieur.
Après ouverture, le stylo prérempli peut être conservé pendant un maximum de 30 jours au
réfrigérateur (2 °C - 8 °C) à condition que le stylo ait son capuchon et qu'il soit conservé à l'abri de la
lumière dans son emballage extérieur.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que le stylo prérempli semble endommagé, si la
solution est trouble, contient des particules ou des paillettes ou présente une couleur autre qu'incolore
à jaunâtre.
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Besremi
-
La substance active est le ropeginterféron alfa-2b.
Chaque stylo prérempli de 0,5 ml de solution contient 250 microgrammes de ropeginterféron
alfa-2b exprimés en protéine, ce qui correspond à 500 microgrammes/ml.
-
Les autres composants sont le chlorure de sodium, le polysorbate 80, l'alcool benzylique,
l'acétate de sodium anhydre, l'acide acétique glacial et l'eau pour préparations injectables. Pour
l'alcool benzylique et le sodium, voir la rubrique 2 « Besremi contient de l'alcool benzylique »
et « Besremi contient du sodium ».

Comment se présente Besremi et contenu de l'emballage extérieur
Besremi est présenté sous forme de solution injectable en stylo prérempli. Chaque stylo prérempli
contient 0,5 ml de solution. Les présentations disponibles contiennent :
- 1 stylo prérempli et 2 aiguilles

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Leopold-Ungar-Platz 2
1190 Vienne
Autriche
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Mode d'emploi

Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser le stylo prérempli Besremi
250 microgrammes. Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre
pharmacien.
Votre médecin ou votre pharmacien vous montrera comment utiliser le stylo.
Le stylo prérempli Besremi 250 microgrammes peut être utilisé pour injecter des doses de 50, 100,
150, 200 et 250 microgrammes. Il est possible d'utiliser le stylo deux fois pour des doses maximales
de 100 microgrammes. Votre médecin vous indiquera quelle dose vous est nécessaire. Veuillez noter
les dates d'injection et la dose comme vous l'a demandé votre médecin.
Si votre dose est supérieure à 250 microgrammes, vous avez besoin de deux stylos préremplis Besremi
250 microgrammes. Vous devez utiliser un point d'injection pour chacun des deux stylos. Votre
médecin ou votre pharmacien vous expliquera comment utiliser les deux stylos.
Conservez le stylo au réfrigérateur dans son emballage d'origine.
Sortez le stylo du réfrigérateur 15 minutes avant l'injection pour que son contenu soit à température
ambiante.
L'injection doit être effectuée dans un lieu calme et bien éclairé.
Vous devez disposer des éléments suivants pour réaliser l'injection :
· Stylo prérempli Besremi
· Aiguille (type : mylife Clickfine 8 mm)
· Lingette alcoolisée (non fournie)
· En option : pansement adhésif (non fourni)
Le stylo prérempli Besremi est fourni avec deux ou six aiguilles (selon la présentation). Vous devez
toujours utiliser une aiguille neuve pour chaque injection.
N'utilisez pas le stylo s'il semble être endommagé. Si à un quelconque moment de l'utilisation de
votre stylo, vous pensez que vous pourriez l'avoir endommagé (par exemple en le faisant tomber ou en
le manipulant avec une force excessive), ne poursuivez pas l'utilisation du stylo. Utilisez un stylo neuf
et recommencez la procédure.

Description du stylo prérempli Besremi 250 microgrammes





· Lavez-vous les mains avant d'utiliser Besremi.
· Vérifiez la date de péremption du produit.
· Retirez le capuchon du stylo.

· Contrôlez la solution à travers les fenêtres d'inspection
situées sur les côtés du porte-cartouche.
· N'utilisez pas le stylo si la solution est trouble,
contient des particules ou des paillettes ou présente une
couleur autre qu'incolore à jaunâtre.

· Prenez une aiguille neuve et retirez la pellicule
protectrice.
· Placez l'aiguille en maintenant le capuchon droit et au
centre du stylo afin de ne pas le plier ou le courber.
· Vérifiez qu'elle est bien insérée.

· Retirez le capuchon protecteur extérieur de l'aiguille.
· Ne replacez pas ce capuchon sur l'aiguille avant
d'avoir injecté le médicament. À aucun moment vous
ne devez toucher la pointe de l'aiguille.
· Si vous avez déjà utilisé le stylo prérempli Besremi
250 microgrammes et que vous l'utilisez pour la
seconde fois, passez directement à l'étape 7.
· Si vous utilisez ce stylo pour la première fois,
poursuivez la préparation du stylo décrite à l'étape 5.
Si vous utilisez ce stylo pour la première fois, préparez
le stylo pour l'injection en tournant la molette de dose
jusqu'à ce que le point et l'icône en forme de goutte
apparaissent. L'icône en forme de goutte et le point
doivent être alignés dans la fenêtre.


· Tenez le stylo avec l'aiguille dirigée vers le haut en
orientant la fenêtre vers vous.
· Ne pointez pas l'aiguille vers votre visage ou celui
d'une autre personne.
· Tapotez doucement sur le stylo (au niveau du porte-
cartouche) avec vos doigts afin que les bulles d'air
éventuelles puissent remonter en haut du porte-
cartouche.
· Avec votre pouce, appuyez sur le bouton-poussoir
jusqu'à ce que le repère « 0 » soit aligné sur le point
affiché dans la fenêtre.
· Vous verrez le repère « 0 » remplacer l'icône en forme
de goutte dans la fenêtre et vous entendrez le léger clic
émis par chaque mouvement du bouton.
· Vous devez normalement voir apparaître une
gouttelette de liquide à la pointe de l'aiguille.
· Si la gouttelette n'apparaît pas à la pointe de l'aiguille,
répétez les étapes 5 et 6, six fois de suite au maximum,
jusqu'à l'apparition de la gouttelette.
· Si vous ne voyez pas la gouttelette au septième essai,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien.
· Réglez la dose indiquée par votre médecin en tournant
la molette jusqu'à ce que la dose prescrite soit visible.
La dose sélectionnée doit s'aligner sur le point de la
fenêtre d'affichage de la dose. Si nécessaire, corrigez
la dose en tournant la molette.
· Si vous n'arrivez pas à obtenir la dose nécessaire en
tournant la molette, il se peut que votre stylo ne
contienne plus assez de médicament. Ne forcez pas.
Utilisez un stylo neuf.
· Utilisez une lingette alcoolisée pour désinfecter la zone
de peau autour du point d'injection avant d'effectuer
l'injection.
· Laissez cette zone sécher avant d'injecter le
médicament.
· Vous devez injecter le médicament par voie sous-
cutanée (c'est-à-dire sous la peau). Votre médecin
vous indiquera l'endroit où vous devez pratiquer
l'injection.
· Les zones d'injection possibles sont le ventre (à plus
de cinq centimètres de distance du nombril) ou la
cuisse.
· Si vous devez utiliser deux stylos, utilisez un point
d'injection différent pour chaque stylo (par exemple,
côtés droit et gauche du ventre ou cuisses droite et
gauche).
· Ne pratiquez pas l'injection sur une zone de peau
irritée, rougie, infectée, présentant un hématome ou
une cicatrice quelconque.


· Tenez le stylo de manière que la fenêtre d'affichage et
l'étiquette soient visibles pendant l'injection.
· Pincez un pli de peau entre le pouce et l'index.
En exerçant une légère pression, insérez l'aiguille à un
angle de 90° jusqu'à ce que le manchon protecteur
bleu sur l'aiguille ne soit plus visible.
· Appuyez sur le bouton-poussoir en le maintenant
enfoncé jusqu'à ce que le repère « 0 » soit aligné sur le
point affiché dans la fenêtre.
· Les légers clics émis s'arrêteront lorsque tout le
médicament aura été injecté.
· Maintenez le bouton-poussoir enfoncé et patientez au
moins 10 secondes avant de retirer l'aiguille. Vous ne
devez pas relever ou bouger le stylo pendant
l'injection.

· Retirez l'aiguille enfoncée avec précaution.
· Veillez à garder le site d'injection propre jusqu'à la
fermeture du petit point d'injection. Appliquez un
pansement adhésif si nécessaire.
Remarque :
· Le manchon protecteur bleu se bloque
automatiquement et l'indicateur de blocage rouge qui
apparaît recouvre l'aiguille pour servir de protection.
Dans le cas contraire, veuillez consulter votre médecin
ou votre pharmacien.
· Après le retrait de l'aiguille, une petite goutte de
liquide peut rester sur la peau. Cette gouttelette est
normale et ne signifie pas que vous n'avez pas injecté
toute la dose.

· Dévissez l'aiguille et mettez-la au rebut comme il
convient.

· Remettez bien en place le capuchon sur le stylo.

Ré-utilisation du stylo :
· Votre médecin vous indiquera si vous pouvez utiliser
le stylo pour une seconde injection. Dans ce cas,
remettez le stylo dans son emballage et conservez-le au
réfrigérateur jusqu'à la prochaine utilisation. N'utilisez
pas le stylo après un délai de 30 jours.

Élimination du stylo et de l'aiguille :
· Après utilisation, mettez au rebut le stylo et l'aiguille
conformément aux réglementations locales ou aux
instructions de votre médecin ou pharmacien.


Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli
ropeginterféron alfa-2b
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Besremi et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Besremi
3. Comment utiliser Besremi
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Besremi
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Besremi et dans quel cas est-il utilisé
Besremi contient la substance active ropeginterféron alfa-2b, qui appartient à la classe des
médicaments appelés interférons. Les interférons sont produits par votre système immunitaire pour
bloquer la prolifération des cellules cancéreuses.
Besremi est utilisé en monothérapie pour traiter la maladie de Vaquez chez l'adulte. La maladie de
Vaquez est un type de cancer dû à un trouble de la moelle osseuse qui produit trop de globules rouges,
de globules blancs et de plaquettes sanguines (cellules contribuant à la coagulation du sang).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Besremi

N'utilisez jamais Besremi :
- si vous êtes allergique au ropeginterféron alfa-2b ou à l'un des autres composants contenus dans
ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
- si vous souffrez d'une maladie de la thyroïde qui n'est pas contrôlée par des médicaments,
- si vous souffrez actuellement ou avez souffert de troubles mentaux sévères (par exemple,
dépression, pensées suicidaires ou tentative de suicide),
- si vous avez récemment souffert de troubles cardiaques graves (comme une crise cardiaque ou
un AVC),
- si vous souffrez actuellement ou avez souffert d'une maladie auto-immune (par exemple,
polyarthrite rhumatoïde, psoriasis ou maladie intestinale inflammatoire),
- si vous avez eu une transplantation d'organes ou si vous prenez des médicaments
immunosuppresseurs,
- si vous prenez de la telbivudine (un médicament traitant l'infection par le virus de l'hépatite B),
- si vous souffrez d'une maladie hépatique avancée et non contrôlée,
capacité normale).

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser Besremi :
- si vous avez une maladie de la thyroïde,
- si vous avez du diabète ou de l'hypertension artérielle - votre médecin peut vous demander de
passer un examen ophtalmologique,
- si vous avez des problèmes de foie - des analyses de sang régulières seront nécessaires pour
contrôler votre fonction hépatique si vous suivez un traitement prolongé par Besremi,
- si vous avez des problèmes rénaux,
- si vous souffrez de psoriasis ou d'autres problèmes cutanés car ils peuvent s'aggraver pendant le
traitement par Besremi.
Après le début du traitement par Besremi, veuillez informer votre médecin :
- si des symptômes de dépression apparaissent (tels que sentiment de tristesse, état d'abattement,
pensées suicidaires),
- si vous développez des signes de réaction allergique sévère (tels que difficulté à respirer,
respiration sifflante ou urticaire) pendant l'utilisation de Besremi ­ dans de ce cas, vous devez
consulter immédiatement un médecin,
- si vous développez les symptômes d'un rhume ou d'une infection respiratoire (tels que difficulté
à respirer, toux, fièvre ou douleur dans la poitrine),
- si votre vision se modifie, vous devez en informer votre médecin et passer immédiatement un
examen ophtalmologique. Des troubles oculaires graves peuvent se produire au cours du
traitement par Besremi. Votre médecin contrôlera généralement votre vision avant de vous
prescrire le traitement. Si vous souffrez de problèmes de santé (par exemple diabète ou
hypertension artérielle) pouvant entraîner des problèmes oculaires, votre vision devra également
être contrôlée par votre médecin au cours du traitement. Si votre vision se détériore, votre
médecin pourra décider d'arrêter le traitement.
Des affections des dents et des gencives, qui peuvent conduire à la perte de dents, peuvent se produire
avec les médicaments contenant de l'interféron. En outre, la sécheresse buccale occasionnée peut
endommager les dents et les muqueuses de la bouche au cours d'un traitement prolongé par Besremi.
Vous devez vous brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un
dentiste.
L'obtention de votre dose optimale individuelle de Besremi prendra un certain temps. Votre médecin
décidera s'il est nécessaire de vous traiter par un autre médicament pour parvenir à une réduction
précoce de votre nombre de globules sanguins afin d'éviter les caillots et les saignements.

Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament à des enfants et à des adolescents car il n'existe pas d'informations
disponibles sur l'utilisation de Besremi dans cette tranche d'âge.

Autres médicaments et Besremi
Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser
tout autre médicament.
N'utilisez pas Besremi si vous prenez de la telbivudine (dans le traitement de l'hépatite B) car
l'association de ces médicaments augmente le risque de développer une neuropathie périphérique
(engourdissements, picotements et/ou sensations de brûlure dans les bras et/ou les jambes). Informez
votre médecin si vous prenez de la telbivudine.
Informez votre médecin plus particulièrement si vous prenez l'un des médicaments suivants :
- théophylline (un médicament traitant les maladies respiratoires telles que l'asthme)
- méthadone (un médicament traitant la douleur ou la dépendance aux opioïdes)
- vortioxétine ou rispéridone (médicaments traitant les troubles mentaux)
hématopoïétique dans la moelle osseuse (l'hydroxycarbamide, par exemple)
- médicaments agissant sur le système nerveux central afin de soulager la douleur, de faciliter
l'endormissement ou d'avoir un effet calmant (p. ex. morphine, midazolam)

Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Grossesse
On ne connaît pas l'effet de Besremi au cours de la grossesse. L'utilisation de Besremi n'est pas
recommandée pendant la grossesse. Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants, votre médecin
discutera avec vous de l'intérêt d'un moyen de contraception efficace à utiliser pendant votre
traitement par Besremi.
Allaitement
On ne sait pas si Besremi est présent dans le lait maternel. Votre médecin vous aidera à décider si vous
devez arrêter l'allaitement pendant votre traitement par ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machine pendant le traitement par Besremi si vous
avez des vertiges, l'esprit confus ou si vous vous sentez somnolent.

Besremi contient de l'alcool benzylique
Ce médicament contient 5 mg d'alcool benzylique pour 0,5 ml de solution. L'alcool benzylique peut
provoquer des réactions allergiques.
Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien :
- si vous êtes enceinte ou si vous allaitez,
- si vous avez une maladie hépatique ou rénale.
En effet, une grande quantité d'alcool benzylique peut s'accumuler dans votre organisme et provoquer
des effets secondaires (appelés « acidose métabolique »).

Besremi contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Besremi
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose sera établie par votre médecin en fonction de votre état de santé. La dose initiale usuelle de
Besremi est de 100 microgrammes toutes les 2 semaines. Votre médecin augmentera ensuite la dose
initiale de manière progressive et l'ajustera au cours du traitement si nécessaire.
Votre médecin réduira votre dose initiale à 50 microgrammes si vous avez des troubles rénaux sévères.
Ce médicament est prévu pour être administré par voie sous-cutanée, c'est-à-dire par une injection
dans les tissus situés sous la peau. Il ne doit pas être injecté dans une partie du corps où la peau est
irritée, rouge, infectée ou présente des ecchymoses ou des cicatrices.
Si vous pratiquez vous-même l'injection du médicament, vous recevrez des instructions précises sur la
manière de préparer et d'effectuer l'injection.
Pour éviter la transmission de maladies infectieuses, vous ne devez jamais partager le stylo prérempli
Besremi avec une autre personne, même si vous changez l'aiguille.

Les informations détail ées sur la manière de préparer et d'injecter Besremi sont fournies dans
la notice d'utilisation du stylo. Veuillez les lire avant de commencer à utiliser Besremi.
Contactez votre médecin dès que possible.

Si vous oubliez d'utiliser Besremi
Vous devez vous injecter la dose dès que vous vous apercevez de cet oubli. Cependant, si l'oubli de la
dose remonte à plus de 2 jours, ignorez la dose oubliée et injectez la dose suivante au moment prévu.
N'injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Si vous arrêtez d'utiliser Besremi
N'arrêtez pas Besremi sans en avoir parlé auparavant avec votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Contactez immédiatement votre médecin si vous constatez l'apparition de l'un des effets
indésirables graves suivants au cours de votre traitement par Besremi :
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- Modifications de votre rythme cardiaque (votre coeur bat très vite et de manière irrégulière)
Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
- Tentative de suicide, pensées suicidaires
- Perte de vision qui peut être due à un saignement dans la rétine (la rétine est la partie de l'oeil
sensible à la lumière) ou à l'accumulation de graisses dans ou sous la rétine
Effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu'à une personne sur 1 000) :
- Perte de vision qui peut être due à une lésion de la rétine (par exemple, obstruction des
vaisseaux sanguins dans l'oeil) ou du nerf optique
Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
- Cécité
- Problèmes respiratoires, y compris essoufflement, toux et douleurs thoraciques dont les causes
peuvent être : infiltrats pulmonaires, pneumonie (infection pulmonaire), hypertension
pulmonaire (pression artérielle élevée dans les vaisseaux allant du coeur aux poumons) ou
fibrose pulmonaire (une maladie des poumons due à la formation de cicatrices dans les tissus
pulmonaires)
Effets indésirables de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles) :
- Décollement de la rétine (pouvant se traduire par des troubles oculaires, y compris une
modification de la vision)

Autres effets indésirables
Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10) :
- Diminution du nombre d'un type de globules blancs (appelés leucocytes) et des cellules
intervenant dans la coagulation sanguine (appelées plaquettes).
- Douleurs articulaires ou musculaires
- Syndrome pseudo-grippal, sensation de fatigue
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- Infection des voies respiratoires, nez qui coule ou bouché, mycoses
- Diminution du nombre ou de la taille des globules rouges
- Augmentation ou diminution de l'activité de la glande thyroïde, augmentation de la
thyréostimuline, inflammation de la glande thyroïde
- Augmentation du taux de triglycérides (un type de graisses) dans le sang, baisse de l'appétit
- Comportement agressif, déprime, anxiété, problèmes d'endormissement ou insomnie, troubles
de l'humeur, manque d'énergie physique ou de motivation
- Maux de tête, étourdissements, perte ou sensation de perte de la sensibilité du toucher,
somnolence, sensation de picotements et de fourmillements
- Sécheresse oculaire
- Lésions des vaisseaux capillaires (vaisseaux sanguins très fins)
- Problèmes respiratoires
- Diarrhée, nausées, douleurs abdominales ou mal de ventre, constipation, bouche sèche
- Troubles hépatiques, augmentation du taux de certaines enzymes du foie (observée dans les
analyses de sang)
- Démangeaisons, perte de cheveux, éruption cutanée, rougeur de la peau, psoriasis, peau sèche et
écailleuse, acné, épaississement de la couche superficielle de la peau, sudation plus importante
- Trouble appelé syndrome de Sjogren au cours duquel le système immunitaire de l'organisme
s'attaque aux glandes productrices de liquides corporels (telles que les glandes produisant les
larmes ou la salive), arthrite, douleurs dans les bras et les jambes, douleurs dans les os,
contraction musculaire soudaine et douloureuse
- Fièvre, faiblesse, frissons, état de santé général mauvais, irritation ou rougeur au point
d'injection
- Dans les analyses de sang : anticorps produits par le système immunitaire de l'organisme,
augmentation d'une enzyme appelée lactate déshydrogénase
Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
- Infection et réinfection par l'herpès, infections bactériennes
- Augmentation du nombre de plaquettes
- Trouble auto-immun de la glande thyroïde, sarcoïdose (inflammation des tissus de différentes
parties du corps)
- Diabète
- Crise de panique, hallucinations (le fait de voir, d'entendre ou de sentir des choses qui
n'existent pas), sensation de stress, de nervosité, manque d'intérêt général, cauchemars,
irritabilité, état de confusion
- Atteintes du système nerveux, migraine, troubles mentaux (état de santé impliquant des
modifications sur le plan intellectuel, émotionnel et du comportement), troubles visuels ou
sensoriels, mains qui tremblent
- Gêne oculaire, eczéma des paupières
- Perte d'audition, tintement dans les oreilles (acouphènes), sensation de tournis (vertige)
- Troubles cardiaques tels que bloc cardiaque (perturbation de l'activité électrique du coeur),
caillots de sang dans les vaisseaux du coeur, fuite de la valve aortique
- Hypertension artérielle, diminution de l'apport de sang à certaines parties du corps, hématome
(accumulation de sang sous la peau), bouffées de chaleur
- Inflammation des tissus pulmonaires, toux, saignement de nez, mal de gorge
- Inflammation de l'estomac, affection de la paroi abdominale, flatulences, indigestion, difficultés
à avaler, saignement des gencives
- Inflammation du foie, lésions du foie, augmentation du volume du foie
- Sensibilité à la lumière, desquamation de la peau, lésions des ongles
- Faiblesse musculaire, douleurs au cou, douleurs à l'aine
- Inflammation de la vessie, douleur au moment d'uriner, besoin d'uriner plus fréquent,
incapacité à uriner
- Troubles sexuels
- Perte de poids
- Dans les analyses de sang : augmentation de l'acide urique, anticorps anti globules rouges
produits par le système immunitaire

Effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
- Troubles bipolaires (troubles de l'humeur avec alternance de périodes de tristesse et
d'excitation), manies (excitation extrême ou enthousiasme excessif)
- Cardiomyopathie (maladie du muscle cardiaque), angine de poitrine (douleur thoracique sévère
résultant d'une obstruction des vaisseaux du coeur)
- Insuffisance hépatique
Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
- Purpura idiopathique ou purpura thrombotique thrombocytopénique (ecchymoses nombreuses,
saignements, diminution du nombre de plaquettes sanguines, anémie et faiblesse extrême)
- Ischémie myocardique (flux sanguin insuffisant vers le muscle cardiaque)
Effets indésirables de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles) :
- Maladie de Vogt-Koyanagi-Harada (une maladie rare qui peut provoquer la perte de la vue, de
l'audition et une pigmentation de la peau), réaction allergique sévère
- Troubles de pigmentation de la peau
- Troubles périodontiques (gencives) et dentaires, changement de couleur de la langue

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Appendix V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Besremi
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et l'emballage après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le stylo prérempli à l'abri de la lumière, dans son emballage extérieur.
Après ouverture, le stylo prérempli peut être conservé pendant un maximum de 30 jours au
réfrigérateur (2 °C - 8 °C) à condition que le stylo ait son capuchon et qu'il soit conservé à l'abri de la
lumière dans son emballage extérieur.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que le stylo prérempli semble endommagé, si la
solution est trouble, contient des particules ou des paillettes ou présente une couleur autre qu'incolore
à jaunâtre.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
-
La substance active est le ropeginterféron alfa-2b.
Chaque stylo prérempli de 0,5 ml de solution contient 500 microgrammes de ropeginterféron
alfa-2b exprimés en protéine, ce qui correspond à 1 000 microgrammes/ml.
-
Les autres composants sont le chlorure de sodium, le polysorbate 80, l'alcool benzylique,
l'acétate de sodium anhydre, l'acide acétique glacial et l'eau pour préparations injectables. Pour
l'alcool benzylique et le sodium, voir la rubrique 2 « Besremi contient de l'alcool benzylique »
et « Besremi contient du sodium ».

Comment se présente Besremi et contenu de l'emballage extérieur
Besremi est présenté sous forme de solution injectable en stylo prérempli. Chaque stylo prérempli
contient 0,5 ml de solution. Les présentations disponibles contiennent 1 stylo prérempli et 2 aiguilles.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Leopold-Ungar-Platz 2
1190 Vienne
Autriche
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
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Mode d'emploi

Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser le stylo prérempli Besremi
500 microgrammes. Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre
pharmacien.
Votre médecin ou votre pharmacien vous montrera comment utiliser le stylo.
Le stylo prérempli Besremi 500 microgrammes peut être utilisé pour injecter des doses de 50, 100,
150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 et 500 microgrammes. Il est possible d'utiliser le stylo deux fois
pour des doses maximales de 250 microgrammes.
Votre médecin vous indiquera quelle dose vous est nécessaire. Veuillez noter les dates d'injection et la
dose comme vous l'a demandé votre médecin.
Conservez le stylo au réfrigérateur dans son emballage d'origine.
Sortez le stylo du réfrigérateur 15 minutes avant l'injection pour que son contenu soit à température
ambiante.
L'injection doit être effectuée dans un lieu calme et bien éclairé.
Vous devez disposer des éléments suivants pour réaliser l'injection :
· Stylo prérempli Besremi
· Aiguille (type : mylife Clickfine 8 mm)
· Lingette alcoolisée (non fournie)
· En option : pansement adhésif (non fourni)
Le stylo prérempli Besremi est fourni avec deux aiguilles. Vous devez toujours utiliser une aiguille
neuve pour chaque injection.
N'utilisez pas le stylo s'il semble être endommagé. Si à un quelconque moment de l'utilisation de
votre stylo, vous pensez que vous pourriez l'avoir endommagé (par exemple en le faisant tomber ou en
le manipulant avec une force excessive), arrêtez immédiatement d'utiliser le stylo. Utilisez un stylo
neuf et recommencez la procédure.


Description du stylo prérempli Besremi 500 microgrammes




· Lavez-vous les mains avant d'utiliser Besremi.
· Vérifiez la date de péremption du produit.
· Retirez le capuchon du stylo.

· Contrôlez la solution à travers les fenêtres d'inspection
situées sur les côtés du porte-cartouche.
· N'utilisez pas le stylo si la solution est trouble, contient
des particules ou des paillettes ou présente une couleur
autre qu'incolore à jaunâtre.

· Prenez une aiguille neuve et retirez la pellicule
protectrice.
· Placez l'aiguille en maintenant le capuchon droit et au
centre du stylo afin de ne pas le plier ou le courber.
· Vérifiez qu'elle est bien insérée.

· Retirez le capuchon protecteur extérieur de l'aiguille.
· Ne replacez pas ce capuchon sur l'aiguille tant que vous
n'avez pas injecté le médicament.
· À aucun moment vous ne devez toucher la pointe de
l'aiguille.
· Si vous avez déjà utilisé le stylo prérempli Besremi
500 microgrammes, passez directement à l'étape 7.
· Si vous utilisez ce stylo pour la première fois,
poursuivez la préparation du stylo décrite à l'étape 5.
· Si vous utilisez ce stylo pour la première fois, préparez
le stylo pour l'injection en tournant la molette de dose
jusqu'à ce que le point et l'icône en forme de goutte
apparaissent dans la fenêtre. L'icône en forme de goutte
et le point doivent être alignés dans la fenêtre.



· Tenez le stylo avec l'aiguille dirigée vers le haut en
orientant la fenêtre vers vous.
· Ne pointez pas l'aiguille vers votre visage ou celui d'une
autre personne.
· Tapotez doucement sur le stylo (au niveau du porte-
cartouche) avec vos doigts afin que les bulles d'air
éventuelles puissent remonter en haut du porte-
cartouche.
· Avec votre pouce, appuyez sur le bouton-poussoir
jusqu'à ce que le repère « 0 » soit aligné sur le point
affiché dans la fenêtre.
· Le repère « 0 » va remplacer l'icône en forme de goutte
dans la fenêtre et vous entendrez le léger clic émis par
chaque mouvement du bouton. Vous devez normalement
voir apparaître une gouttelette de liquide à la pointe de
l'aiguille.
· Si la gouttelette n'apparaît pas à la pointe de l'aiguille,
répétez les étapes 5 et 6, six fois de suite au maximum,
jusqu'à l'apparition de la gouttelette.
· Si vous ne voyez pas la gouttelette au septième essai,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien.
· Réglez la dose indiquée par votre médecin en tournant la
molette jusqu'à ce que la dose prescrite soit visible. La
dose sélectionnée doit s'aligner sur le point de la fenêtre
d'affichage de la dose. Si nécessaire, corrigez la dose en
tournant la molette.
· Si vous n'arrivez pas à obtenir la dose nécessaire en
tournant la molette, il se peut que votre stylo ne
contienne plus assez de médicament. Ne forcez pas.
Utilisez un stylo neuf.

· Utilisez une lingette alcoolisée pour désinfecter la zone
de peau autour du point d'injection avant d'effectuer
l'injection.
· Laissez cette zone sécher avant d'injecter le
médicament.
· Vous devez injecter le médicament par voie sous-
cutanée (c'est-à-dire sous la peau). Votre médecin vous
indiquera l'endroit où vous devez pratiquer l'injection.
· Les zones d'injection possibles sont le ventre (à plus de
cinq centimètres de distance du nombril) ou la cuisse.
· Si vous devez utiliser deux stylos, utilisez un point
d'injection différent pour chaque stylo (par exemple,
côtés droit et gauche du ventre ou cuisses droite et
gauche).
· Ne pratiquez pas l'injection sur une zone de peau irritée,
rougie, infectée, présentant un hématome ou une
cicatrice quelconque.


· Tenez le stylo de manière que la fenêtre d'affichage et
l'étiquette soient visibles pendant l'injection.
· Pincez un pli de peau entre le pouce et l'index.
· En exerçant une légère pression, insérez l'aiguille à un
angle de 90° jusqu'à ce que le manchon protecteur bleu
sur l'aiguille ne soit plus visible.
· Appuyez sur le bouton-poussoir en le maintenant
enfoncé jusqu'à ce que le repère « 0 » soit aligné sur le
point affiché dans la fenêtre.
· Les légers clics émis s'arrêteront lorsque tout le
médicament aura été injecté.
· Maintenez le bouton-poussoir enfoncé et patientez au
moins 10 secondes avant de retirer l'aiguille.
· Vous ne devez pas relever ou bouger le stylo pendant
l'injection.

· Retirez l'aiguille enfoncée avec précaution.
· Veillez à garder le site d'injection propre jusqu'à la
fermeture du petit point d'injection. Appliquez un
pansement adhésif si nécessaire.
Remarque :
· Le manchon protecteur bleu se bloque automatiquement
et l'indicateur de blocage rouge qui apparaît recouvre
l'aiguille pour servir de protection. Dans le cas contraire,
veuillez consulter votre médecin ou votre pharmacien.
· Après le retrait de l'aiguille, une petite goutte de liquide
peut rester sur la peau. Cette gouttelette est normale et
ne signifie pas que vous n'avez pas injecté toute la dose.

· Dévissez l'aiguille et mettez-la au rebut comme il
convient.

· Remettez bien en place le capuchon sur le stylo.

Ré-utilisation du stylo :
· Votre médecin vous indiquera si vous pouvez utiliser le
stylo pour une seconde injection. Dans ce cas, remettez
le stylo dans son emballage et conservez-le au
réfrigérateur jusqu'à la prochaine utilisation. N'utilisez
pas le stylo après un délai de 30 jours.

Élimination du stylo et de l'aiguille :
· Après utilisation, mettez au rebut le stylo et l'aiguille
conformément aux réglementations locales et aux
instructions de votre médecin ou pharmacien.