Atripla 600 mg - 200 mg - 245 mg
ANNEXE I
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RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atripla 600 mg/200 mg/245 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’éfavirenz, 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de
ténofovir disoproxil (sous la forme de fumarate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé rose, oblong, biconvexe, de 20 mm x 10,4 mm de dimensions, portant
l’inscription « 123 » gravée sur une face et aucune inscription sur l’autre face.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Il n’y a pas de données disponibles sur l’association d’Atripla avec d’autres agents antirétroviraux.
4.2
Posologie et mode d’administration
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Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par
le VIH.
Posologie
Adultes
La dose recommandée d’Atripla est d’un comprimé à prendre une fois par jour par voie orale.
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La démonstration du bénéfice d’Atripla est principalement basée sur les données à 48 semaines d’une
étude clinique dans laquelle les patients présentant un contrôle virologique stable, traités par
association d’antirétroviraux, ont changé leur traitement pour Atripla (voir rubrique 5.1). Aucune
donnée issue d’études cliniques n’est actuellement disponible avec Atripla chez les patients naïfs de
tout traitement ou lourdement prétraités.
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Atripla est une association fixe d’éfavirenz, d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil,
indiquée pour le traitement de l’infection par le virus-1 de l’immunodéficience humaine (VIH-1) chez
les adultes âgés de 18 ans et plus contrôlés virologiquement (avec un taux d’ARN-VIH-1
< 50 copies/mL) par une association d’antirétroviraux en cours depuis plus de trois mois. Les patients
ne doivent pas avoir présenté d’échec virologique avec un traitement antirétroviral antérieur et il doit
être établi que ces patients n’ont pas archivé, avant l’initiation de leur premier traitement antirétroviral,
de souches virales mutantes conférant une résistance significative à l’un des trois composants
d’Atripla (voir rubriques 4.4 et 5.1).
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Si un patient oublie de prendre une dose d’Atripla et s’en aperçoit dans les 12 heures suivant l’heure
de prise habituelle, il doit prendre Atripla dès que possible, et poursuivre le traitement normalement. Si
un patient oublie de prendre une dose d’Atripla et s’en aperçoit plus de 12 heures après, et que l’heure
de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement
poursuivre le traitement normalement.
Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise d’Atripla, il doit prendre un autre comprimé. Si le
patient vomit plus d’une heure après la prise d’Atripla, il est inutile qu’il prenne une autre dose.
Il est recommandé de prendre Atripla à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter
l’exposition à l’éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables
(voir rubriques 4.4 et 4.8). Afin d’améliorer la tolérance de l’éfavirenz en termes d’effets indésirables
sur le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Atripla n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère
(clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min). Les patients présentant une insuffisance rénale
modérée ou sévère nécessitent une adaptation de l’intervalle d’administration de l’emtricitabine et du
ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l’association fixe (voir rubriques 4.4
et 5.2).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique d’Atripla n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance
hépatique. Les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte (CPT),
classe A) peuvent être traités par la posologie habituellement recommandée d’Atripla (voir
rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Les effets indésirables, notamment ceux liés à l’éfavirenz affectant le
système nerveux, devront être suivis avec attention chez ces patients (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Si Atripla est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être
étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).
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Personnes âgées
Atripla doit être administré avec prudence chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).
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Adaptation posologique :
Une administration supplémentaire d’éfavirenz de 200 mg/jour (800 mg au
total) peut être envisagée lorsque la rifampicine est co-administrée avec Atripla chez les patients
pesant 50 kg ou plus (voir rubrique 4.5).
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En cas d’arrêt du traitement par Atripla, il faut tenir compte de la longue demi-vie de l’éfavirenz (voir
rubrique 5.2) ainsi que des longues demi-vies intracellulaires du ténofovir et de l’emtricitabine. En
raison de la variabilité interindividuelle de ces paramètres et en raison de la possibilité du
développement de résistances, les recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique du
VIH doivent être consultées, et le motif de l’arrêt du traitement doit être pris en considération.
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Si l’arrêt de l’administration de l’un des composants d’Atripla est indiqué ou si une modification de
dose est nécessaire, des formulations individuelles d’éfavirenz, d’emtricitabine et de ténofovir
disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces
médicaments.
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Il est attendu qu’après administration d’Atripla à jeun, l’exposition au ténofovir (ASC) sera inférieure
d’environ 30% à celle du composant individuel ténofovir disoproxil pris avec de la nourriture (voir
rubrique 5.2). On ne dispose pas de données sur les conséquences cliniques de la diminution de
l’exposition pharmacocinétique. Chez les patients virologiquement contrôlés, on peut s’attendre à ce
que la pertinence clinique de cette diminution soit limitée (voir rubrique 5.1).
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Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Atripla chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir
rubrique 5.2).
Mode d’administration
Les comprimés d’Atripla doivent être avalés en entier avec de l’eau, une fois par jour.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère (CPT, classe C) (voir rubrique 5.2).
Co-administration avec elbasvir/grazoprevir en raison des diminutions significatives attendues des
concentrations plasmatiques d’elbasvir et du grazoprevir. Cet effet est dû à l’induction du CYP3A4 ou
de la P-gp par l’éfavirenz et peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique d’elbasvir/grazoprevir
(voir rubrique 4.5).
Co-administration avec du voriconazole. L’éfavirenz diminue significativement les concentrations
plasmatiques du voriconazole et le voriconazole augmente significativement les concentrations
plasmatiques de l’éfavirenz. Atripla étant une association fixe, la dose d’éfavirenz ne peut être
modifiée (voir rubrique 4.5).
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Co-administration avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (proarythmiques). Ces
médicaments incluent :
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les antiarythmiques de classes IA et III,
les neuroleptiques, les antidépresseurs,
certains antibiotiques y compris certains agents appartenant aux classes suivantes : macrolides,
fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole,
certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole),
le cisapride,
le flécaïnide,
certains antipaludiques,
la méthadone (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).
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Administration à des patients ayant :
-
des antécédents familiaux de mort subite ou d’allongement congénital de l’intervalle QTc sur les
électrocardiogrammes, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l’intervalle QTc ;
-
des antécédents d’arythmies cardiaques symptomatiques, une bradycardie cliniquement
pertinente ou une insuffisance cardiaque congestive s’accompagnant d’une réduction de la
fraction d’éjection ventriculaire gauche ;
-
des troubles sévères de l’équilibre électrolytique, par exemple une hypokaliémie ou une
hypomagnésémie.
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Co-administration avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum)
en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de
l’efficacité clinique de l’éfavirenz (voir rubrique 4.5).
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Co-administration avec la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le
pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple, l’ergotamine, la
dihydroergotamine, l’ergonovine et le méthylergonovine). La fixation compétitive de l’éfavirenz sur le
cytochrome P450 (CYP) 3A4 est susceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des effets
indésirables potentiellement graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (par exemple, troubles du
rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) (voir rubrique 4.5).
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4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Co-administration avec d’autres médicaments
En tant qu’association médicamenteuse fixe, Atripla ne doit pas être co-administré avec d’autres
médicaments contenant les mêmes composants actifs que la préparation, à savoir l’emtricitabine ou le
ténofovir disoproxil. Atripla ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de
l’éfavirenz à moins qu’une adaptation posologique ne soit nécessaire, par exemple avec la rifampicine
(voir rubrique 4.2). En raison de similarités avec l’emtricitabine, Atripla ne doit pas être co-administré
avec d’autres analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Atripla ne doit pas
être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments contenant du ténofovir
alafénamide.
La co-administration d’Atripla et de didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration d’Atripla et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
n’est pas recommandée étant donné que la concentration plasmatique de velpatasvir et de voxilaprévir
pourrait diminuer en cas de co-administration avec l’éfavirenz, entraînant une diminution de l’effet
thérapeutique de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir rubrique 4.5).
Il n’y a pas de données disponibles concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité d’Atripla administré
en association avec d’autres agents antirétroviraux.
L’utilisation concomitante d’extraits de Ginkgo biloba n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Infections opportunistes
Transmission du VIH
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission.
Effet de la nourriture
L’administration d’Atripla avec de la nourriture peut augmenter l’exposition à l’éfavirenz (voir
rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir
rubrique 4.8). Il est recommandé de prendre Atripla à jeun, de préférence au coucher.
Maladie hépatique
La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et l’efficacité d’Atripla n’ont pas été établies chez les
patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).
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Le développement d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’infection par le VIH
reste possible sous Atripla ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique étroite par
un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH et les maladies associées demeure
donc nécessaire.
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Les données actuellement disponibles montrent que, chez les patients recevant un traitement
antirétroviral à base d’IP, le changement de traitement pour Atripla pourrait entraîner une diminution
de la réponse thérapeutique (voir rubrique 5.1). Ces patients doivent être surveillés attentivement à la
recherche d’une augmentation de la charge virale et d’effets indésirables, puisque le profil de sécurité
d’emploi de l’éfavirenz diffère de celui des inhibiteurs de protéase.
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Changement depuis un traitement antirétroviral à base d’IP
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Atripla est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 4.3) et n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée. Étant donné que l’éfavirenz est principalement métabolisé par le système du CYP, Atripla
doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère. Ces
patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d’effets indésirables liés à la prise
d’éfavirenz, en particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de laboratoire
devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique de ces patients (voir
rubrique 4.2).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique
active ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée
d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. En cas
d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique ou d’élévation persistante des transaminases sériques
au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l’intérêt de maintenir un traitement par Atripla
doit être réévalué en prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients,
l’interruption ou l’arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d’autres
médicaments présentant une toxicité hépatique.
Événements hépatiques
Des cas d’insuffisance hépatique rapportés après commercialisation ont également été observés chez
des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque
identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez tous
les patients indépendamment de troubles préexistants de la fonction hépatique ou d’autres facteurs de
risque.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB) ou C (VHC)
Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux
présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement
fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique
optimale de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.
En cas de co-administration d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le
Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Atripla n’ont pas été étudiées dans le traitement de l’infection
chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir,
administrés seuls et en association, étaient actifs sur le VHB (voir rubrique 5.1). Une expérience
clinique limitée suggère que l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand
ils sont administrés dans le cadre d’une association antirétrovirale pour contrôler l’infection par le
VIH. L’arrêt du traitement par Atripla chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être
associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB
arrêtant le traitement par Atripla doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique
pendant au moins quatre mois après l’arrêt d’un traitement par Atripla. Si nécessaire, une reprise du
traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique
avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car l’exacerbation post-traitement
de l’hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Allongement de l’intervalle QTc
Un allongement de l’intervalle QTc a été observé avec l’utilisation de l’éfavirenz (voir rubriques 4.5 et
5.1). Pour les patients à risque accru de torsades de pointes ou qui sont traités par des médicaments
présentant un risque connu de torsade de pointes, il convient d’envisager d’autres médicaments
qu’Atripla.
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Symptômes psychiatriques
Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par l’éfavirenz. Les
patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques semblent présenter un risque accru de
survenue de ces effets indésirables psychiatriques graves. En particulier, une dépression sévère était
plus fréquente chez les patients présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères,
de décès par suicide, de délires, de comportements pseudo-psychotiques et de catatonie ont également
été rapportés après commercialisation. Les patients doivent être informés que s’ils ressentent des
symptômes tels qu’une dépression sévère, une psychose ou des idées suicidaires, ils doivent contacter
leur médecin immédiatement, qui évaluera si ces symptômes peuvent être liés à la prise de l’éfavirenz,
et dans ce cas, si le risque de poursuivre le traitement l’emporte sur les bénéfices (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la
concentration et rêves anormaux sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients
recevant 600 mg par jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques. Des sensations vertigineuses ont
aussi été observées dans des études cliniques sur l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil. Des
céphalées ont été rapportées dans des études cliniques avec l’emtricitabine (voir rubrique 4.8). Les
symptômes affectant le système nerveux associés à l’éfavirenz apparaissent généralement durant les
deux premiers jours de traitement et disparaissent en général après les 2 à 4 premières semaines de
traitement. Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de ces symptômes fréquents,
ceux-ci ont des chances de s’améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la
survenue ultérieure de symptômes psychiatriques plus rares.
Épilepsie
Insuffisance rénale
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Atripla n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère
(clairance de la créatinine < 50 mL/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou
sévère ont besoin d’une adaptation de posologie pour l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil qui ne
peut être obtenue avec le comprimé de l’association fixe (voir rubriques 4.2 et 5.2). L’utilisation
d’Atripla doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique.
Dans le cas où l’utilisation concomitante d’Atripla et d’un médicament néphrotoxique (par exemple,
les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le
cidofovir, l’interleukine-2) est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée chaque semaine (voir
rubrique 4.5).
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’altération de la fonction rénale.
Si Atripla est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de la
fonction rénale.
Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation de créatinine, d’hypophosphatémie et
de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de
l’utilisation de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).
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Des convulsions ont été observées chez des patients recevant de l’éfavirenz, généralement chez des
patients ayant des antécédents connus d’épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des
médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la
carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs concentrations
plasmatiques. Dans une étude d’interaction de médicaments, les concentrations plasmatiques de
carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l’éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des
précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d’épilepsie.
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Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l’initiation du
traitement par Atripla et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et
phosphate sérique) après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous
les trois à six mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez
les patients présentant un antécédent ou à risque d’altération de la fonction rénale, une surveillance
plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ou si la clairance de la créatinine est
diminuée à < 50 mL/min chez un patient recevant Atripla, l’évaluation de la fonction rénale doit être
répétée dans la semaine, et devra comporter des dosages de la glycémie, de la kaliémie et de la
glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Atripla étant une association de médicaments et
l’intervalle posologique des composants individuels de l’association ne pouvant être modifié, le
traitement par Atripla doit être interrompu chez les patients qui présentent une clairance de la
créatinine confirmée inférieure à 50 mL/min ou le taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dL
(0,32 mmol/L). L’interruption du traitement par Atripla doit aussi être envisagée en cas de dégradation
progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée. Si l’arrêt de l’administration
de l’un des composants d’Atripla est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des
formulations individuelles d’éfavirenz, d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles.
Effets osseux
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des
anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur
l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il convient d’envisager
d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose qui présentent un risque élevé
de fractures.
La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Réactions cutanées
Des rashs légers à modérés ont été rapportés avec les composants individuels d’Atripla. Les rashs
associés à l’éfavirenz, régressent généralement avec la poursuite du traitement. L’usage
d’antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance et
d’accélérer la résolution des rashs. Des rashs sévères accompagnés de phlyctènes, de desquamation ou
d’ulcérations ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par l’éfavirenz (voir
rubrique 4.8). L’incidence de l’érythème polymorphe ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de
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Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une diminution de la densité minérale osseuse
(DMO). Au cours d’une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à
la stavudine, en association à la lamivudine et à l’éfavirenz, chez des patients naïfs de traitement
antirétroviral, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hanche et du rachis ont été observées
dans les deux groupes de traitement. À 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse
au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l’initiation du traitement
étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil. Les diminutions de la
densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce
groupe jusqu’à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n’a pas été augmenté et il n’a pas été
constaté d’anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette
étude.
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Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.8).
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0,1% environ. Le traitement par Atripla doit être interrompu chez les patients présentant un rash sévère
accompagné de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. L’expérience, chez
des patients ayant reçu l’éfavirenz après avoir cessé d’utiliser d’autres antirétroviraux de la classe des
INNTI, est limitée. Atripla n’est pas recommandé chez les patients ayant un antécédent de réaction
cutanée menaçant le pronostic vital (par exemple syndrome de Stevens-Johnson) alors qu’ils prenaient
un INNTI.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition
in utero
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Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à
Pneumocystis
jirovecii.
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
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Syndrome de Restauration Immunitaire
en
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés
in utero
et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé
in utero
à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
tn
'e
st
pl
us
au
to
ris
é
Patients infectés par une souche de VIH-1 présentant des mutations
Atripla doit être évité chez les patients porteurs de souches du VIH-1 présentant la mutation K65R,
M184V/I ou K103N (voir rubriques 4.1 et 5.1).
Personnes âgées
Atripla n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus
susceptibles de présenter une fonction hépatique ou rénale diminuée. L’administration d’Atripla à des
patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique 4.2).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Atripla étant une association fixe, le médicament ne doit pas être co-administré avec d’autres
médicaments contenant ses composants, à savoir l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Atripla ne
doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l’éfavirenz à moins qu’une adaptation
posologique ne soit nécessaire, par exemple avec la rifampicine (voir rubrique 4.2). En raison de
similarités avec l’emtricitabine, Atripla ne doit pas être co-administré avec d’autres analogues de la
cytidine tels que la lamivudine. Atripla ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil ni avec
des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
L’éfavirenz est un inducteur
in vivo
du CYP3A4, du CYP2B6 et UGT1A1. Les composés qui sont des
substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer
lorsqu’ils sont co-administrés avec l’éfavirenz. L’éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et du
CYP2C9 ; toutefois, une inhibition a également été observée
in vitro
et l’effet réel lors de co-
administration avec les substrats de ces enzymes n’est pas clairement défini (voir rubrique 5.2).
La co-administration de l’éfavirenz avec le métamizole, qui est un inducteur des enzymes
métabolisantes, notamment le CYP2B6 et le CYP3A4, peut entraîner une diminution des
concentrations plasmatiques de l’éfavirenz avec une diminution potentielle de l’efficacité clinique. Par
conséquent, la prudence est recommandée lorsque le métamizole et l’éfavirenz sont administrés
simultanément ; la réponse clinique et/ou les concentrations médicamenteuses doivent être surveillées
de façon appropriée.
L’exposition à l’éfavirenz peut être augmentée lorsque ce produit est administré en association à
d’autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse)
qui inhibent l’activité du CYP3A4 ou du CYP2B6. Les composés ou les préparations à base de plantes
(par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui induisent ces enzymes peuvent
entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l’éfavirenz. L’utilisation concomitante de
millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante d’extraits de Ginkgo
biloba n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Des études
in vitro
et des études d’interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel
d’interactions liées au CYP impliquant l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil avec d’autres
médicaments est faible.
Interaction avec les tests pour cannabinoïdes
L’éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Lors de tests urinaires, des faux positifs ont
été rapportés avec certains tests de dépistage chez des sujets non infectés et des sujets infectés par le
VIH recevant de l’éfavirenz. Un test de confirmation à l’aide d’une méthode plus spécifique, telle que
la chromatographie en phase gazeuse/la spectrométrie de masse, est recommandé dans ce cas.
10
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
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au
to
Étant donné qu’Atripla contient de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les
interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produire avec
Atripla. Les études d’interaction avec ces agents n’ont été réalisées que chez l’adulte.
ris
é
Contre-indications d’utilisation concomitante
Atripla ne doit pas être administré en association avec terfénadine, astémizole, cisapride, midazolam,
triazolam, pimozide, bépridil, ou les alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple, ergotamine,
dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) car l’inhibition de leur métabolisme peut donner
lieu à des événements graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.3).
Elbasvir/grazoprevir : La co-administration d’Atripla avec elbasvir/grazoprevir est contre-indiquée car
elle pourrait entraîner une perte de réponse virologique à elbasvir/grazoprevir (voir rubrique 4.3 et
Tableau 1).
Voriconazole :
La co-administration de doses standards d’éfavirenz et de voriconazole est contre-
indiquée. Atripla étant une association fixe, la dose d’éfavirenz ne peut être modifiée ; en
conséquence, le voriconazole et Atripla ne doivent pas être co-administrés (voir rubrique 4.3 et
Tableau 1).
Millepertuis (Hypericum perforatum) :
La co-administration d’Atripla et de millepertuis ou de
préparation à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations
plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées par l’utilisation concomitante de millepertuis en
raison d’une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des
protéines de transport. Si le patient prend déjà du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification
de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, un dosage des concentrations d’éfavirenz. Les
concentrations d’éfavirenz peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur du
millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).
Médicaments allongeant l’intervalle QT :
L’utilisation concomitante d’Atripla avec des médicaments
connus pour allonger l’intervalle QTc est contre-indiquée, car elle pourrait conduire à des torsades de
pointes. Ces médicaments incluent les antiarythmiques de classes IA et III, les neuroleptiques et
antidépresseurs, certains antibiotiques, y compris certains agents appartenant aux classes suivantes :
macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole, certains antihistaminiques
non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, le flécaïnide, certains antipaludiques et la
méthadone (voir rubrique 4.3).
Didanosine :
La co-administration d’Atripla et de didanosine n’est pas recommandée (voir Tableau 1).
Sofosbuvir/velpatasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
: La co-administration d’Atripla et de
sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4 et Tableau 1)
Médicaments éliminés par voie rénale :
Étant donné que l’emtricitabine et le ténofovir sont
principalement éliminés par le rein, la co-administration d’Atripla et de médicaments qui réduisent la
fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par exemple, le
cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d’emtricitabine, de ténofovir et/ou des
médicaments co-administrés.
L’utilisation d’Atripla doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament
néphrotoxique. Certains exemples incluent, entre autres, les aminosides, l’amphotéricine B, le
foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine le cidofovir ou l’interleukine-2 (voir
rubrique 4.4).
C
e
m
éd
ic
Atazanavir/ritonavir :
Les données disponibles permettant de faire une recommandation posologique
pour atazanavir/ritonavir en association avec Atripla sont insuffisantes. Par conséquent, la co-
administration d’atazanavir/ritonavir et d’Atripla n’est pas recommandée (voir Tableau 1).
am
Utilisation concomitante non recommandée
en
tn
'e
st
11
pl
us
au
to
ris
é
Autres interactions
Les interactions entre Atripla ou ses composants individuels et d’autres médicaments sont listées dans
le Tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de
changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour, « q.d. » une fois par jour et « q8h » toutes les
8 heures). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 1 : Interactions entre Atripla ou ses composants individuels et d’autres médicaments
m
éd
ic
C
e
Atazanavir/ritonavir/Emtricitabine
am
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz
(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg
q.d., tous administrés avec de la
nourriture)
en
Atazanavir (pm) :
ASC : ↔*/** (↓ 10% à ↑ 26%)
C
max
: ↔*/** (↓ 5% à ↑ 26%)
C
min
: ↑ 12%*/** (↓ 16 à ↑ 49)
(induction du CYP3A4).
* comparé à l’atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg q.d. le soir sans éfavirenz. Cette
diminution de la C
min
d’atazanavir pourrait
avoir un impact négatif sur l’efficacité de
l’atazanavir.
** sur la base de comparaisons
historiques.
La co-administration d’éfavirenz avec
l’atazanavir/ritonavir n’est pas
recommandée.
Interaction non étudiée.
tn
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz
(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg
q.d., tous administrés avec de la
nourriture)
La co-administration
d’atazanavir/ritonavir et de ténofovir a
donné lieu à une exposition accrue au
ténofovir. Des concentrations plus
importantes de ténofovir pourraient
potentialiser les effets indésirables liés au
ténofovir y compris les troubles rénaux.
Atazanavir (pm) :
ASC : ↔* (↓ 9% à ↑ 10%)
C
max
: ↑ 17%* (↑ 8 à ↑ 27)
C
min
: ↓ 42%* (↓ 31 à ↓ 51)
'e
st
12
pl
us
ANTI-INFECTIEUX
Antiviraux contre le VIH
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/ritonavir/ Ténofovir
disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./ 245 mg
q.d.)
Atazanavir :
ASC : ↓ 25% (↓ 42 à ↓ 3)
C
max
: ↓ 28% (↓ 50 à ↑ 5)
C
min
: ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10)
au
to
La co-administration
d’atazanavir/ritonavir et
Atripla n’est pas
recommandée.
ris
é
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Médicament par classes
thérapeutiques
Darunavir/ritonavir/Efavirenz
(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./
600 mg q.d.)
*doses inférieures aux doses
recommandées ; des résultats
similaires sont attendus avec les
doses recommandées.
Darunavir/ritonavir/ Ténofovir
disoproxil
(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./
245 mg q.d.)
*dose inférieure à la dose
recommandée
Darunavir/ritonavir/Emtricitabine
Ténofovir :
ASC : ↑ 22%
C
min
: ↑ 37%
Interaction non étudiée. Aucune
interaction n’est attendue car les voies
d’élimination sont différentes.
C
e
m
éd
ic
am
Fosamprénavir/ritonavir/Efavirenz
(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./
600 mg q.d.)
Fosamprénavir/ritonavir/
Emtricitabine
Fosamprénavir/ritonavir/
Ténofovir disoproxil
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
en
tn
'e
st
13
pl
us
au
to
Efavirenz :
ASC : ↑ 21%
C
min
: ↑ 17%
C
max
: ↑ 15%
(inhibition du CYP3A4)
Darunavir :
ASC : ↔
C
min
: ↔
ris
é
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Darunavir :
ASC : ↓ 13%
C
min
: ↓ 31%
C
max
: ↓ 15%
(induction du CYP3A4)
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
L’administration d’Atripla
en association avec le
darunavir/ritonavir
800/100 mg une fois par
jour peut entraîner une C
min
suboptimale du darunavir. Si
Atripla doit être utilisé en
association avec le
darunavir/ritonavir, il
convient d’utiliser le
traitement
darunavir/ritonavir
600/100 mg deux fois par
jour. Le darunavir/ritonavir
doit être utilisé avec
prudence en association
avec Atripla. Voir la ligne
« Ritonavir » ci-dessous.
Une surveillance de la
fonction rénale peut être
indiquée, en particulier chez
les patients atteints d’une
maladie systémique ou
rénale sous-jacente ou chez
ceux prenant des
médicaments néphro-
toxiques.
Atripla et le
fosamprénavir/ritonavir
peuvent être co-administrés
sans ajustement
posologique. Voir la ligne
« Ritonavir » ci-dessous.
Médicament par classes
thérapeutiques
Indinavir/Efavirenz
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
Indinavir/Emtricitabine
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
Indinavir/ Ténofovir disoproxil
(800 mg q8h/245 mg q.d.)
C
e
m
éd
ic
am
en
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
tn
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
Indinavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
'e
st
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Les données disponibles
sont insuffisantes pour faire
une recommandation
posologique pour
l’administration d’indinavir
Indinavir :
avec Atripla. Bien que la
ASC : ↓ 31% (↓ 8 à ↓ 47)
signification clinique de la
C
min
: ↓ 40%
diminution des
concentrations d’indinavir
Une baisse similaire de l’exposition à
ne soit pas établie, l’ampleur
l’indinavir a été observée lorsque
de l’interaction
1 000 mg d’indinavir ont été administrés
pharmacocinétique observée
q8h avec 600 mg d’éfavirenz q.d.
doit être prise en
(induction du CYP3A4)
considération lorsque le
Pour la co-administration d’éfavirenz avec traitement associe
une faible dose de ritonavir en association l’éfavirenz, un composant
avec un inhibiteur de protéase, voir ci-
d’Atripla, et l’indinavir.
dessous la rubrique concernant le
ritonavir.
Indinavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Efavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
14
pl
us
au
to
ris
é
Médicament par classes
thérapeutiques
Lopinavir/ritonavir/ Ténofovir
disoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg
b.i.d./245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Lopinavir/Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 32% (↑ 25 à ↑ 38)
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51% (↑ 37 à ↑ 66)
Des concentrations plus élevées de
ténofovir pourraient potentialiser les effets
indésirables liés au ténofovir, y compris
les troubles rénaux.
Diminution substantielle de l’exposition
au lopinavir, nécessitant une adaptation de
la posologie du lopinavir/ritonavir. Lors de
l’association avec de l’éfavirenz et deux
INTIs, l’association lopinavir/ritonavir en
capsules molles à la dose de 533/133 mg
deux fois par jour a conduit à des
concentrations plasmatiques de lopinavir
similaires à celles obtenues avec le
lopinavir/ritonavir en capsules molles à la
dose de 400/100 mg deux fois par jour
sans éfavirenz (données historiques).
Concentrations du lopinavir : ↓ 30-40%
(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)
C
e
m
Lopinavir/ritonavir/Emtricitabine
éd
ic
am
en
Lopinavir/ritonavir en
comprimés/Efavirenz
(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Concentrations du lopinavir : similaires à
lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois
par jour sans éfavirenz. Une adaptation de
la posologie du lopinavir/ritonavir est
nécessaire en cas de co-administration
avec l’éfavirenz. Pour la co-administration
d’éfavirenz avec une faible dose de
ritonavir en association avec un inhibiteur
de protéase, voir ci-dessous la rubrique
concernant le ritonavir.
Interaction non étudiée.
tn
'e
st
15
pl
us
Lopinavir/ritonavir en capsules
molles ou solution
buvable/Efavirenz
au
to
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Les données disponibles
sont insuffisantes pour faire
une recommandation
posologique pour
l’administration de
lopinavir/ritonavir avec
Atripla. La co-
administration de
lopinavir/ritonavir et Atripla
n’est pas recommandée.
ris
é
Médicament par classes
thérapeutiques
Ritonavir/Efavirenz
(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)
tn
Ritonavir/Emtricitabine
Ritonavir/Ténofovir disoproxil
Saquinavir/ritonavir/Efavirenz
Saquinavir/ritonavir/ Ténofovir
disoproxil
Saquinavir/ritonavir/Emtricitabine
m
C
e
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/Efavirenz
(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
éd
ic
L’administration d’éfavirenz et de
ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois par
jour, n’était pas bien tolérée (survenue par
exemple de sensations vertigineuses,
nausées, paresthésie et élévation des
enzymes hépatiques). Il n’y a pas
suffisamment de données disponibles sur
la tolérance de l’éfavirenz administré avec
de faibles doses de ritonavir (100 mg une
ou deux fois par jour).
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée. Pour la co-
administration d’éfavirenz avec une faible
dose de ritonavir en association avec un
inhibiteur de protéase, voir ci-dessus la
rubrique concernant le ritonavir.
Il n’y a eu aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative lors de la co-administration
du ténofovir disoproxil avec le saquinavir
potentialisé par ritonavir.
Interaction non étudiée.
'e
st
pl
Les données disponibles
sont insuffisantes pour faire
une recommandation
posologique pour
l’administration de
saquinavir/ritonavir avec
Atripla. La co-
administration de
saquinavir/ritonavir et
d’Atripla n’est pas
recommandée. L’utilisation
d’Atripla associé au
saquinavir comme seul
inhibiteur de protéase n’est
pas recommandée.
Veuillez consulter le
Résumé des Caractéristiques
du Produit du médicament
contenant le maraviroc.
Maraviroc/Ténofovir disoproxil
(300 mg b.i.d./ 245 mg q.d.)
Maraviroc/Emtricitabine
am
en
Maraviroc :
ASC
12h
: ↓ 45% (↓ 38 à ↓ 51)
C
max
: ↓ 51% (↓ 37 à ↓ 62)
Les concentrations d’efavirenz n’ont pas
été mesurées. Aucun effet attendu.
Maraviroc :
ASC
12h
: ↔
C
max
: ↔
Les concentrations de ténofovir n’ont pas
été mesurées. Aucun effet attendu.
Interaction non étudiée.
16
us
au
to
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
La co-administration de
ritonavir à une dose de
600 mg et d’Atripla n’est
pas recommandée. Lors de
l’utilisation d’Atripla avec
de faibles doses de ritonavir,
la possibilité d’une
augmentation de l’incidence
Efavirenz :
des effets indésirables liés à
ASC : ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 34)
l’éfavirenz doit être prise en
C
max
: ↑ 14% (↑ 4 à ↑ 26)
compte du fait de possibles
C
min
: ↑ 25% (↑ 7 à ↑ 46)
interactions
(inhibition du métabolisme oxydatif médié pharmacodynamiques.
par les CYP)
ris
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Ritonavir :
Matin ASC : ↑ 18% (↑ 6 à ↑ 33)
Soir ASC : ↔
Matin C
max
: ↑ 24% (↑ 12 à ↑ 38)
Soir C
max
: ↔
Matin C
min
: ↑ 42% (↑ 9 à ↑ 86)
Soir C
min
: ↑ 24% (↑ 3 à ↑ 50)
é
tn
'e
st
pl
Raltégravir/Emtricitabine
INTIs et INNTIs
INTIs/Efavirenz
C
e
m
éd
ic
am
en
INNTIs/Efavirenz
Aucune étude d’interaction spécifique n’a
été réalisée avec l’éfavirenz et des INTIs
autres que la lamivudine, la zidovudine et
le ténofovir disoproxil. Aucune interaction
cliniquement significative n’a été
identifiée ni n’est attendue puisque les
INTIs sont métabolisés par une autre voie
que l’éfavirenz et ne devraient pas entrer
en compétition avec les mêmes enzymes
métaboliques et voies d’élimination.
Interaction non étudiée.
17
us
Ténofovir :
ASC : ↓ 10%
C
12h
: ↓ 13%
C
max
: ↓ 23%
Interaction non étudiée.
au
to
En raison de la similitude
entre la lamivudine et
l’emtricitabine, un
composant d’Atripla, Atripla
ne doit pas être co-
administré avec la
lamivudine (voir
rubrique 4.4).
Étant donné que l’utilisation
de deux INNTIs n’a pas
montré de bénéfice en
termes d’efficacité et de
sécurité d’emploi, la co-
administration d’Atripla et
d’un autre INNTI n’est pas
recommandée.
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Inhibiteur de l’intégrase (transfert de brin)
Raltégravir/Efavirenz
Raltégravir :
(400 mg en dose unique/-)
ASC : ↓ 36%
C
12h
: ↓ 21%
C
max
: ↓ 36%
(induction de UGT1A1)
Raltégravir/Ténofovir disoproxil
Raltégravir :
(400 mg b.i.d./-)
ASC : ↑ 49%
C
12h
: ↑ 3%
C
max
: ↑ 64%
(mécanisme d’interaction inconnu)
Médicament par classes
thérapeutiques
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Atripla et le raltégravir
peuvent être co-administrés
sans ajustement
posologique.
ris
é
Médicament par classes
thérapeutiques
Didanosine/Ténofovir disoproxil
m
éd
ic
Antiviraux contre l’hépatite C
Elbasvir/Grazoprevir +
Éfavirenz
am
en
Elbasvir :
ASC : ↓ 54 %
C
max
: ↓ 45 %
(induction du CYP3A4 ou de la P-gp -
effet sur l’elbasvir)
Grazoprevir :
ASC : ↓ 83 %
C
max
: ↓ 87 %
(induction du CYP3A4 ou de la P-gp -
effet sur le grazoprevir)
Éfavirenz:
ASC : ↔
C
max
: ↔
tn
'e
st
pl
C
e
18
us
au
to
La co-administration
d’Atripla avec
elbasvir/grazoprevir est
contre-indiquée car elle
pourrait entraîner une perte
de réponse virologique à
elbasvir/grazoprevir. Cette
perte est due aux
diminutions significatives
des concentrations
plasmatiques
d’elbasvir/grazoprevir
causées par l’induction du
CYP3A4 ou de la P-gp.
Veuillez consulter le
Résumé des Caractéristiques
du produit
d’elbasvir/grazoprevir pour
plus d’informations.
ris
é
Didanosine/Efavirenz
Didanosine/Emtricitabine
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
La co-administration de ténofovir
disoproxil et de didanosine entraîne une
augmentation de 40 à 60% de l’exposition
systémique à la didanosine.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
La co-administration
d’Atripla et de didanosine
n’est pas recommandée.
L’augmentation de
l’exposition systémique à la
didanosine peut augmenter
le risque d’effets
indésirables liés à la
didanosine. Dans de rares
cas, des pancréatites et des
acidoses lactiques, parfois
fatales, ont été rapportées.
La co-administration du
ténofovir disoproxil avec la
didanosine à une dose de
400 mg par jour a été
associée à une baisse
significative du taux de
CD4, pouvant être due à une
interaction intracellulaire
ayant pour effet
d’augmenter les taux de
didanosine phosphorylée
(c’est-à-dire sa forme
active). Dans plusieurs
associations testées pour le
traitement de l’infection par
le VIH
-
1, la co-
administration d’un dosage
plus faible de didanosine à
250 mg avec le ténofovir
disoproxil a été associée à
des taux d’échecs
virologiques élevés.
Médicament par classes
thérapeutiques
Glécaprévir/Pibrentasvir/
Éfavirenz
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Attendu :
Glécaprévir : ↓
Pibrentasvir : ↓
éd
ic
m
C
e
am
en
GS
-
331007
1
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123)
C
max
: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104)
C
min
: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197)
tn
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
'e
st
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Lédipasvir :
ASC : ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25)
C
max
: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25)
C
min
: ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24)
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
L’administration
concomitante de
glécaprévir/pibrentasvir
avec l’éfavirenz, un
composant d’Atripla, a
entraîné une diminution
significative des
concentrations plasmatiques
du glécaprévir et du
pibrentasvir, entrainant une
diminution de l’effet
thérapeutique. La
co-administration du
glécaprévir/pibrentasvir
avec Atripla n’est pas
recommandée. Veuillez
consulter le résumé des
caractéristiques du
glécaprévir/pibrentasvir
pour plus d’informations.
Aucune adaptation de la
posologie n’est
recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
19
pl
us
au
to
ris
é
Médicament par classes
thérapeutiques
éd
ic
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprévir
(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
am
en
Ténofovir :
ASC : ↑ 81% (↑ 68 à ↑ 94)
C
max
: ↑ 77% (↑ 53 à ↑ 104)
C
min
: ↑ 121% (↑ 100 à ↑ 143)
Interaction uniquement étudiée avec le
sofosbuvir/velpatasvir.
Attendu :
Voxilaprevir :↓
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10)
GS
-
331007
1
:
ASC : ↔
C
max
: ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16)
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45)
C
min
: ↔
20
tn
'e
st
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
pl
Atripla et le sofosbuvir
peuvent être co
-
administrés
sans adaptation de la
posologie.
C
e
m
us
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
au
to
Velpatasvir :
ASC : ↓ 53% (↓ 61 à ↓ 43)
C
max
: ↓ 47% (↓ 57 à ↓ 36)
C
min
: ↓ 57% (↓ 64 à ↓ 48)
ris
é
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Éfavirenz /Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 38% (↑ 14 à ↑ 67)
GS-331007
1
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
L’administration
concomitante d’Atripla et de
sofosbuvir/velpatasvir ou de
sofosbuvir/velpatasvir/voxil
aprévir pourrait diminuer la
concentration plasmatique
de velpatasvir et de
voxilaprévir. La co-
administration d’Atripla
avec sofosbuvir/velpatasvir
ou de
sofosbuvir/velpatasvir/voxil
aprévir n’est pas
recommandée (voir
rubrique 4.4).
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Clarithromycine :
ASC : ↓ 39% (↓ 30 à ↓ 46)
C
max
: ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 35)
Métabolite 14-hydroxy-clarithromycine :
ASC : ↑ 34% (↑ 18 à ↑ 53)
C
max
: ↑ 49% (↑ 32 à ↑ 69)
Efavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 11% (↑ 3 à ↑ 19)
(induction du CYP3A4)
Un rash s’est développé chez 46% des
volontaires non infectés lors d’un
traitement associant l’éfavirenz à la
clarithromycine.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
La signification clinique de
ces variations de
concentrations plasmatiques
de clarithromycine n’est pas
connue.
Un traitement alternatif à la
clarithromycine (par
exemple azithromycine)
peut être envisagé. D’autres
antibiotiques macrolides,
comme l’érythromycine,
n’ont pas été étudiés en
association avec Atripla.
Antibiotiques
Clarithromycine/Efavirenz
(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)
Rifabutine/Emtricitabine
Rifabutine/Ténofovir disoproxil
C
e
m
éd
ic
am
Efavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 12% (↓ 24 à ↑ 1)
(induction du CYP3A4)
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
en
tn
Rifabutine :
ASC : ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47)
C
max
: ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46)
C
min
: ↓ 45% (↓ 31 à ↓ 56)
'e
st
Clarithromycine/Emtricitabine
Clarithromycine/Ténofovir
disoproxil
Antimycobactériens
Rifabutine/Efavirenz
(300 mg q.d./600 mg q.d.)
pl
La dose journalière de
rifabutine doit être
augmentée de 50% si elle est
administrée en association
avec Atripla. Il faudra
envisager de doubler la dose
de rifabutine lorsqu’elle est
administrée 2 ou 3 fois par
semaine en association avec
Atripla. L’effet clinique de
cet ajustement posologique
n’a pas été évalué de façon
appropriée. Lors de
l’ajustement posologique, il
faut prendre en compte la
tolérance et la réponse
virologique individuelles
(voir rubrique 5.2).
21
us
au
to
ris
é
Médicament par classes
thérapeutiques
Rifampicine/Efavirenz
(600 mg q.d./600 mg q.d.)
Rifampicine/Emtricitabine
Agents antifongiques
Itraconazole/Efavirenz
(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)
éd
ic
e
m
C
Itraconazole/Emtricitabine
Itraconazole/Ténofovir disoproxil
Posaconazole/Efavirenz
(-/400 mg q.d.)
am
Itraconazole :
ASC : ↓ 39% (↓ 21 à ↓ 53)
C
max
: ↓ 37% (↓ 20 à ↓ 51)
C
min
: ↓ 44% (↓ 27 à ↓ 58)
(diminution des concentrations
d’itraconazole : induction du CYP3A4)
Hydroxy-itraconazole :
ASC : ↓ 37% (↓ 14 à ↓ 55)
C
max
: ↓ 35% (↓ 12 à ↓ 52)
C
min
: ↓ 43% (↓ 18 à ↓ 60)
Efavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Posaconazole :
ASC : ↓ 50%
C
max
: ↓ 45%
(induction de UDP-G)
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
tn
'e
st
pl
en
Posaconazole/Emtricitabine
Posaconazole/Ténofovir disoproxil
22
us
au
to
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
Interaction non étudiée.
Aucune recommandation
posologique ne pouvant être
faite pour l’itraconazole
utilisé en association avec
Atripla, un autre traitement
antifongique devra être
envisagé.
L’utilisation concomitante
de posaconazole et d’Atripla
doit être évitée, à moins que
les bénéfices ne l’emportent
sur le risque.
ris
Rifampicine/Ténofovir disoproxil
(600 mg q.d./245 mg q.d.)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Efavirenz :
ASC : ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36)
C
max
: ↓ 20% (↓ 11 à ↓ 28)
C
min
: ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46)
(induction du CYP3A4 et du CYP2B6)
Rifampicine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
En cas de prise
concomitante d’Atripla avec
la rifampicine chez les
patients pesant 50 kg ou
plus, une administration
supplémentaire de
200 mg/jour (soit 800 mg au
total) d’éfavirenz pourrait
entraîner une exposition
comparable à une posologie
journalière de 600 mg
d’éfavirenz prise sans
rifampicine. L’effet clinique
de cet ajustement
posologique n’a pas été
évalué de façon appropriée.
Lors de l’ajustement
posologique il faut prendre
en compte la tolérance et la
réponse virologique
individuelles (voir
rubrique 5.2). Aucun
ajustement posologique de
rifampicine n’est
recommandé lors de la co-
administration avec Atripla.
é
Médicament par classes
thérapeutiques
Voriconazole/Efavirenz
(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Voriconazole :
ASC : ↓ 77%
C
max
: ↓ 61%
Efavirenz :
ASC : ↑ 44%
C
max
: ↑ 38%
(inhibition compétitive du métabolisme
oxydatif)
La co-administration de doses standards
d’éfavirenz et de voriconazole est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Artéméther :
ASC : ↓ 51%
C
max
: ↓ 21%
Voriconazole/Emtricitabine
Voriconazole/Ténofovir disoproxil
Antipaludiques
Artéméther/Luméfantrine/
Éfavirenz
(comprimé de 20/120 mg, 6 doses
de 4 comprimés chacune pendant
3 jours/600 mg q.d.)
éd
ic
Artéméther/Luméfantrine/
Emtricitabine
Artéméther/Luméfantrine/
Ténofovir disoproxil
Atovaquone et chlorhydrate de
proguanil/Efavirenz
(250/100 mg en dose
unique/600 mg q.d.)
am
Éfavirenz :
ASC : ↓ 17%
C
max
: ↔
(induction du CYP3A4)
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Atovaquone :
ASC : ↓ 75% (↓ 62 à ↓ 84)
C
max
: ↓ 44% (↓ 20 à ↓ 61)
Proguanil :
ASC : ↓ 43% (↓ 7 à ↓ 65)
C
max
: ↔
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
L’administration
concomitante
d’atovaquone/proguanil
avec Atripla doit être évitée.
C
e
m
Atovaquone et chlorhydrate de
proguanil/Emtricitabine
Atovaquone et chlorhydrate de
proguanil/Ténofovir disoproxil
en
tn
Luméfantrine :
ASC : ↓ 21%
C
max
: ↔
'e
st
Dihydroartémisinine (métabolite actif) :
ASC : ↓ 46%
C
max
: ↓ 38%
23
pl
us
au
to
Étant donné que la
diminution des
concentrations d’artéméther,
de dihydroartémisinine ou
de luméfantrine peut
entraîner une diminution de
l’efficacité antipaludique, la
prudence est recommandée
lorsqu’Atripla et les
comprimés d’artéméther/de
luméfantrine sont co-
administrés.
ris
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Atripla étant une association
fixe, la dose d’éfavirenz ne
peut être modifiée ; en
conséquence, le
voriconazole et Atripla ne
doivent pas être co-
administrés.
é
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Carbamazépine :
ASC : ↓ 27% (↓ 20 à ↓ 33)
C
max
: ↓ 20% (↓ 15 à ↓ 24)
C
min
: ↓ 35% (↓ 24 à ↓ 44)
Efavirenz :
ASC : ↓ 36% (↓ 32 à ↓ 40)
C
max
: ↓ 21% (↓ 15 à ↓ 26)
C
min
: ↓ 47% (↓ 41 à ↓ 53)
(diminution des concentrations de
carbamazépine : induction du CYP3A4 ;
diminution des concentrations
d’éfavirenz : induction du CYP3A4 et du
CYP2B6)
La co-administration de posologies plus
élevées d’éfavirenz ou de carbamazépine
n’a pas été étudiée.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Aucune recommandation
posologique ne peut être
faite pour l’utilisation
d’Atripla avec la
carbamazépine. Un autre
traitement anticonvulsivant
devra être envisagé. Les
concentrations plasmatiques
de carbamazépine devront
être surveillées
régulièrement.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/Efavirenz
(400 mg q.d./600 mg q.d.)
Acide valproïque/Efavirenz
(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Acide valproïque/Emtricitabine
Acide valproïque/Ténofovir
disoproxil
Vigabatrine/Efavirenz
Gabapentine/Efavirenz
éd
ic
Interaction non étudiée avec l’éfavirenz,
l’emtricitabine, ou le ténofovir disoproxil.
Avec l’éfavirenz, il peut y avoir une
réduction ou une augmentation des
concentrations plasmatiques de
phénytoïne, de phénobarbital ou d’autres
médicaments anticonvulsivants qui sont
des substrats des isozymes CYP.
Aucun effet cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique de l’éfavirenz. Les
données disponibles sont limitées mais
elles suggèrent l’absence d’effet
cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique de l’acide valproïque.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée. Aucune
interaction cliniquement significative n’est
attendue puisque la vigabatrine et la
gabapentine sont éliminées exclusivement
sous forme inchangée par voie urinaire et
ne devraient pas entrer en compétition
avec les mêmes enzymes métaboliques et
voies d’élimination que l’éfavirenz.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
'e
st
Carbamazépine/Emtricitabine
Carbamazépine/Ténofovir
disoproxil
Phénytoïne, Phénobarbital, et
autres anticonvulsivants qui sont
des substrats des isozymes CYP
pl
Lorsque Atripla est co-
administré avec un
anticonvulsivant qui est un
substrat des isozymes CYP,
des contrôles réguliers des
concentrations
d’anticonvulsivants devront
être effectués.
Atripla et l’acide valproïque
peuvent être co-administrés
sans ajustement
posologique. Les patients
doivent faire l’objet d’une
surveillance visant à
prévenir les épisodes
épileptiques.
Atripla et la vigabatrine ou
la gabapentine peuvent être
co-administrés sans
ajustement posologique.
C
e
m
Vigabatrine/Emtricitabine
Gabapentine/Emtricitabine
Vigabatrine/Ténofovir disoproxil
Gabapentine/Ténofovir disoproxil
am
en
tn
24
us
au
to
ris
é
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Interaction non étudiée. L’éfavirenz est
susceptible d’augmenter ou de diminuer
les concentrations plasmatiques et les
effets de la warfarine ou de
l’acénocoumarol.
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Un ajustement posologique
de la warfarine ou de
l’acénocoumarol peut être
nécessaire en cas de co-
administration avec Atripla.
ANTICOAGULANTS
Warfarine/Efavirenz
Acénocoumarol/Efavirenz
e
m
Efavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Paroxétine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Paroxétine/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
Fluoxétine/Efavirenz
Interaction non étudiée. Puisque la
fluoxétine présente un profil métabolique
similaire à la paroxétine, c’est à dire un
effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6,
une absence d’interaction est également
attendue pour la fluoxétine.
Fluoxétine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Fluoxétine/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
Inhibiteur de recapture de la noradrénaline et de la dopamine
Bupropion/Efavirenz
Bupropion :
[150 mg en dose unique (libération ASC : ↓ 55% (↓ 48 à ↓ 62)
prolongée)/600 mg q.d.]
C
max
: ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 47)
en
tn
'e
st
Sertraline/Emtricitabine
Sertraline/Ténofovir disoproxil
Paroxétine/Efavirenz
(20 mg q.d./600 mg q.d.)
Efavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 11% (↑ 6 à ↑ 16)
C
min
: ↔
(induction du CYP3A4)
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Paroxétine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
pl
éd
ic
am
Bupropion/Emtricitabine
Bupropion/Ténofovir disoproxil
Hydroxybupropion :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 50% (↑ 20 à ↑ 80)
(induction du CYP2B6)
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
C
25
us
Atripla et la paroxétine
peuvent être co-administrés
sans ajustement
posologique.
Atripla et la fluoxétine
peuvent être co-administrés
sans ajustement
posologique.
Les augmentations de la
posologie du bupropion
doivent être guidées par la
réponse clinique, mais la
dose maximale
recommandée de bupropion
ne doit pas être dépassée.
Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire
pour l’éfavirenz.
au
to
ANTIDÉPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/Efavirenz
Sertraline :
(50 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : ↓ 39% (↓ 27 à ↓ 50)
C
max
: ↓ 29% (↓ 15 à ↓ 40)
C
min
: ↓ 46% (↓ 31 à ↓ 58)
En cas de co-administration
avec Atripla, l’augmentation
de la dose de sertraline doit
être guidée par la réponse
clinique.
ris
é
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
C
e
m
éd
ic
am
en
Diltiazem/Emtricitabine
Diltiazem/Ténofovir disoproxil
Vérapamil, Félodipine, Nifédipine
et Nicardipine
Efavirenz :
ASC : ↑ 11% (↑ 5 à ↑ 18)
C
max
: ↑ 16% (↑ 6 à ↑ 26)
C
min
: ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 26)
(induction du CYP3A4)
L’augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de l’éfavirenz n’est
pas considérée comme cliniquement
significative.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée avec l’éfavirenz,
l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil.
Quand l’éfavirenz est co-administré avec
un inhibiteur des canaux calciques qui est
un substrat de l’enzyme CYP3A4, il existe
un risque potentiel de réduction de la
concentration plasmatique de l’inhibiteur
des canaux calciques.
tn
'e
st
pl
Un ajustement posologique
des inhibiteurs des canaux
calciques en cas de co-
administration avec Atripla
doit être guidé par la
réponse clinique (se référer
au Résumé des
Caractéristiques du Produit
de l’inhibiteur des canaux
calciques).
26
us
N-monodesméthyl diltiazem :
ASC : ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52)
C
max
: ↓ 28% (↓ 7 à ↓ 44)
C
min
: ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52)
au
to
Désacétyl diltiazem :
ASC : ↓ 75% (↓ 59 à ↓ 84)
C
max
: ↓ 64% (↓ 57 à ↓ 69)
C
min
: ↓ 62% (↓ 44 à ↓ 75)
ris
é
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs des canaux calciques
Diltiazem/Efavirenz
Diltiazem :
(240 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : ↓ 69% (↓ 55 à ↓ 79)
C
max
: ↓ 60% (↓ 50 à ↓ 68)
C
min
: ↓ 63% (↓ 44 à ↓ 75)
Un ajustement posologique
du diltiazem en cas de co-
administration avec Atripla
doit être guidé par la
réponse clinique (se référer
au Résumé des
Caractéristiques du Produit
du diltiazem).
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
4-hydroxy atorvastatine :
ASC : ↓ 4% (↓ 0 à ↓ 31)
C
max
: ↓ 47% (↓ 9 à ↓ 51)
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sous
forme active totale :
ASC : ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 41)
C
max
: ↓ 20% (↓ 2 à ↓ 26)
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Pravastatine :
ASC : ↓ 40% (↓ 26 à ↓ 57)
C
max
: ↓ 18% (↓ 59 à ↑ 12)
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Pravastatine/Emtricitabine
Pravastatine/Ténofovir disoproxil
éd
ic
e
m
C
Simvastatine/Emtricitabine
Simvastatine/Ténofovir disoproxil
am
Simvastatine/Efavirenz
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
en
Simvastatine :
ASC : ↓ 69% (↓ 62 à ↓ 73)
C
max
: ↓ 76% (↓ 63 à ↓ 79)
Simvastatine sous forme acide :
ASC : ↓ 58% (↓ 39 à ↓ 68)
C
max
: ↓ 51% (↓ 32 à ↓ 58)
Totalité des inhibiteurs de l’HMG-CoA
réductase sous forme active :
ASC : ↓ 60% (↓ 52 à ↓ 68)
C
max
: ↓ 62% (↓ 55 à ↓ 78)
(induction du CYP3A4)
La co-administration de l’éfavirenz avec
l’atorvastatine, la pravastatine ou la
simvastatine n’a pas modifié l’ASC ou la
C
max
de l’éfavirenz.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
tn
'e
st
Atorvastatine/Emtricitabine
Atorvastatine/Ténofovir disoproxil
Pravastatine/Efavirenz
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
pl
27
us
Les taux de cholestérol
devront être surveillés
régulièrement. Des
ajustements posologiques de
la pravastatine peuvent être
nécessaires en cas de co-
administration avec Atripla
(voir le Résumé des
Caractéristiques du Produit
de la pravastatine).
Les taux de cholestérol
devront être surveillés
régulièrement. Des
ajustements posologiques de
la simvastatine peuvent être
nécessaires en cas de co-
administration avec Atripla
(voir le Résumé des
Caractéristiques du Produit
de la simvastatine).
au
to
ris
2-hydroxy atorvastatine :
ASC : ↓ 35% (↓ 13 à ↓ 40)
C
max
: ↓ 13% (↓ 0 à ↓ 23)
é
HYPOLIPÉMIANTS
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Atorvastatine/Efavirenz
Atorvastatine :
(10 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : ↓ 43% (↓ 34 à ↓ 50)
C
max
: ↓ 12% (↓ 1 à ↓ 26)
Les taux de cholestérol
devront être surveillés
régulièrement. Des
ajustements posologiques de
l’atorvastatine peuvent être
nécessaires en cas de co-
administration avec Atripla
(voir le Résumé des
Caractéristiques du Produit
de l’atorvastatine).
Médicament par classes
thérapeutiques
Rosuvastatine/Efavirenz
Rosuvastatine/Emtricitabine
Rosuvastatine/Ténofovir disoproxil
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
En prise orale :
Ethinylœstradiol+Norgestimate/
Efavirenz
(0,035 mg+0,25 mg q.d./
600 mg q.d.)
Interaction non étudiée.
Ethinylœstradiol :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 8% (↑ 14 à ↓ 25)
Norelgestromine (métabolite actif) :
ASC : ↓ 64% (↓ 62 à ↓ 67)
C
max
: ↓ 46% (↓ 39 à ↓ 52)
C
min
: ↓ 82% (↓ 79 à ↓ 85)
Lévonorgestrel (métabolite actif) :
ASC : ↓ 83% (↓ 79 à ↓ 87)
C
max
: ↓ 80% (↓ 77 à ↓ 83)
C
min
: ↓ 86% (↓ 80 à ↓ 90)
(induction du métabolisme)
C
e
m
éd
ic
Norgestimate/Ethinylœstradiol/
Emtricitabine
am
en
Ethinylœstradiol/Ténofovir
disoproxil
(-/245 mg q.d.)
Efavirenz : aucune interaction
cliniquement significative.
La signification clinique de ces effets n’est
pas connue.
Ethinylœstradiol :
ASC : ↔
C
max
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
Interaction non étudiée.
tn
'e
st
28
pl
us
au
to
Il est impératif d’utiliser une
méthode de contraception
mécanique fiable en plus
des contraceptifs
hormonaux (voir
rubrique 4.6).
ris
é
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Interaction non étudiée. La rosuvastatine
est en grande partie excrétée sous forme
inchangée dans les fèces. Par conséquent,
aucune interaction avec l’éfavirenz n’est
attendue.
Interaction non étudiée.
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Atripla et la rosuvastatine
peuvent être co-administrés
sans ajustement
posologique.
Médicament par classes
thérapeutiques
éd
ic
Tacrolimus/Emtricitabine/
Ténofovir disoproxil
(0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg
q.d.)
e
m
C
am
Etonogestrel/Ténofovir disoproxil
Etonogestrel/Emtricitabine
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés
par le CYP3A4 (par exemple
ciclosporine, tacrolimus,
sirolimus)/Efavirenz
en
Interaction non étudiée.
↓ de l’exposition à l’immunosuppresseur
possible (induction du CYP3A4).
On ne s’attend pas à ce que les
immunosuppresseurs aient un impact sur
l’exposition à l’éfavirenz.
Tacrolimus :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
24h
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
24h
: ↔
Ténofovir disoproxil :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
24h
: ↔
tn
'e
st
DMPA/Ténofovir disoproxil
DMPA/Emtricitabine
Implant :
Etonogestrel/Efavirenz
pl
29
us
au
to
Un ajustement posologique
de l’immunosuppresseur
peut être nécessaire. Il est
recommandé de surveiller
étroitement les
concentrations de
l’immunosuppresseur
pendant au moins deux
semaines (jusqu’à ce que
des concentrations stables
soient atteintes) lors de
l’instauration ou de l’arrêt
du traitement avec Atripla.
ris
é
Injectable :
Acétate de dépo-
médroxyprogestérone
(DMPA)/Efavirenz
(150 mg de DMPA en dose unique
IM)
Effets sur les concentrations de
Recommandation
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
Dans une étude d’interaction
Étant donné le peu
médicamenteuse de 3 mois, aucune
d’informations disponibles,
différence significative des paramètres
il est impératif d’utiliser une
pharmacocinétiques du MPA n’a été mise
méthode de contraception
en évidence entre les sujets recevant un
mécanique fiable en plus des
traitement antirétroviral contenant de
contraceptifs hormonaux
l’éfavirenz et ceux ne bénéficiant d’aucun (voir rubrique 4.6).
traitement antirétroviral. D’autres
investigateurs ont observés des résultats
similaires, bien que les concentrations
plasmatiques du MPA aient été plus
variables dans la seconde étude. Dans les
deux études, les concentrations
plasmatiques de la progestérone chez les
sujets recevant de l’éfavirenz et du DMPA
étaient restées faibles, ce qui était
compatible avec la suppression de
l’ovulation.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Une exposition réduite à l’étonogestrel
Il est impératif d’utiliser une
peut être attendue (induction du CYP3A4). méthode de contraception
Quelques échecs de la contraception par
mécanique fiable en plus des
l’étonogestrel chez les patientes exposées
contraceptifs hormonaux
à l’éfavirenz ont été rapportés après
(voir rubrique 4.6).
commercialisation.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)
Méthadone :
ASC : ↓ 52% (↓ 33 à ↓ 66)
C
max
: ↓ 45% (↓ 25 à ↓ 59)
(induction du CYP3A4)
Dans une étude chez des toxicomanes
infectés par le VIH, la co-administration
d’éfavirenz et de méthadone a montré une
diminution des concentrations
plasmatiques de méthadone et des
symptômes de sevrage aux opiacés sont
survenus. La dose de méthadone a été
augmentée de 22% en moyenne pour
atténuer les symptômes de sevrage.
Méthadone :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Interaction non étudiée.
Buprénorphine :
ASC : ↓ 50%
Norbuprénorphine :
ASC : ↓ 71%
Recommandation
concernant la co-
administration avec Atripla
(éfavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
L’administration
concomitante avec Atripla
doit être évitée en raison du
risque d’allongement de
l’intervalle QTc (voir
rubrique 4.3).
OPIACÉS
Méthadone/Efavirenz
(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)
éd
ic
Buprénorphine/naloxone/
Emtricitabine
Buprénorphine/naloxone/Ténofovir
disoproxil
1
Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
Etudes conduites avec d’autres médicaments
C
e
m
Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n’a été retrouvée lorsque
l’éfavirenz était associé aux substances suivantes : azithromycine, cétirizine, fosamprénavir/ritonavir,
lorazépam, zidovudine, anti-acides à base d’hydroxide d’aluminium/magnésium, famotidine ou
fluconazole. Le potentiel d’interaction avec l’éfavirenz et d’autres antifongiques azolés, comme le
kétoconazole n’a pas été étudié.
Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n’a été retrouvée lorsque
l’emtricitabine a été administrée avec la stavudine, la zidovudine ou le famciclovir. Aucune interaction
pharmacocinétique, cliniquement significative, n’a été retrouvée lorsque le ténofovir disoproxil a été
co-administré avec l’emtricitabine ou la ribavirine.
am
en
Efavirenz :
Aucune interaction pharmacocinétique
cliniquement significative.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
tn
Méthadone/Emtricitabine
Buprénorphine/naloxone/Efavirenz
'e
st
pl
Malgré la diminution de
l’exposition à la
buprénorphine, aucun
patient n’a présenté de
symptômes de sevrage. Un
ajustement posologique de
la buprénorphine peut ne pas
être nécessaire en cas de co-
administration avec Atripla.
30
us
Méthadone/Ténofovir disoproxil
(40-110 mg q.d./ 245 mg q.d.)
au
to
ris
é
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer (voir ci-dessous et la rubrique 5.3)
Les femmes traitées par Atripla doivent éviter toute grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent
effectuer un test de grossesse avant l’initiation du traitement par Atripla.
Contraception chez les hommes et les femmes
Une méthode de contraception mécanique devra toujours être utilisée en association avec d’autres
méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir
rubrique 4.5) pendant le traitement par Atripla. En raison de la longue demi-vie de l’éfavirenz, il est
recommandé d’utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant 12 semaines après l’arrêt du
traitement par Atripla.
Grossesse
Des malformations ont été observées chez des fœtus de singes traités par éfavirenz (voir rubrique 5.3).
C
e
m
Atripla ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne
justifie le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Allaitement
Il a été montré que l’éfavirenz, l’emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il
n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir chez
les nouveau-nés/nourrissons. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Atripla
ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d’allaiter leur enfant de manière
à éviter la transmission du virus au nouveau-né.
éd
ic
Emtricitabine et ténofovir disoproxil :
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de
1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le
nouveau-né associé à l’emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l’animal sur
l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
am
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de
904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de
grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la
fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants
exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez
des témoins VIH négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se
situe autour de 0,5-1 cas pour 1 000 naissances.
en
tn
'e
st
Efavirenz :
Il y a eu sept cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des
méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à
l’exclusion des comprimés de l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premier
trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube
neural ont été rapportés avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation
de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube
neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (période de fermeture du
tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier
trimestre de la grossesse.
31
pl
us
au
to
ris
é
Fertilité
Aucune donnée relative à l’effet d’Atripla sur la fertilité chez l’être humain n’est actuellement
disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères de
l’éfavirenz, de l’emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
L’arrêt du traitement par Atripla chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à
des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite (voir rubrique 4.4).
L’administration d’Atripla avec de la nourriture peut augmenter l’exposition à l’éfavirenz et peut
entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables provenant des études cliniques et de l’expérience après commercialisation avec
Atripla et chacun des composants individuels d’Atripla dans des associations d’antirétroviraux figurent
dans le Tableau 2 ci-dessous par classe d’organes, par fréquence et par composant d’Atripla auquel les
effets indésirables sont imputables. Au sein de chaque groupe de fréquence classe, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables
très fréquents (cas rapportés ≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou
rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
C
e
m
éd
ic
am
De rares cas d’effets indésirables de type insuffisance rénale, atteinte rénale et des événements peu
fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des
anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont également été
rapportés. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Atripla (voir
rubrique 4.4).
en
tn
Des réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème polymorphe,
des effets indésirables neuropsychiatriques (incluant dépression sévère, décès par suicide,
comportements pseudo-psychotiques, épilepsie), des événements hépatiques sévères, des cas de
pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.
'e
st
La combinaison de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil a été étudiée chez
460 patients soit avec le comprimé de l’association fixe Atripla (étude AI266073), soit avec les
composants individuels d’Atripla (étude GS-01-934). Les effets indésirables correspondaient de
manière générale à ceux observés dans les études précédemment effectuées avec chacun des
composants individuels. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au
traitement par Atripla a été considérée comme possible ou probable parmi les patients traités jusqu’à
48 semaines dans l’étude AI266073 étaient des affections psychiatriques (16%), des affections du
système nerveux (13%) et des affections gastro-intestinales (7%).
32
pl
us
au
to
ris
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Cependant des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par l’éfavirenz,
l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil. L’éfavirenz peut également provoquer des troubles de la
concentration et/ou une somnolence. Les patients doivent être informés que s’ils présentent ces
symptômes ils doivent éviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la
conduite ou l’utilisation de machines.
é
Effets indésirables associés à l’utilisation d’Atripla :
Les effets indésirables considérés comme
possiblement ou probablement liés à Atripla au cours de l’étude AI266073 (sur 48 semaines ; n=203),
et qui n’ont pas été associés à l’un des composants individuels d’Atripla, comprennent :
Fréquent :
Peu fréquent :
-
-
-
-
-
-
Anorexie
Sécheresse buccale
Incohérence du discours
Augmentation de l’appétit
Diminution de la libido
Myalgie
Tableau 2 : Effets indésirables associés à Atripla listés par composants d’Atripla auxquels les
effets indésirables sont imputables
Atripla
Emtricitabine
Neutropénie
Anémie
1
Réaction allergique
C
e
m
Peu fréquent
Hypercholestérolémie
3
Rare
Affections psychiatriques :
Fréquent
Dépression (sévère dans
1,6% des cas)
3
, anxiété
3
,
rêves anormaux
3
,
insomnie
3
Peu fréquent
Tentative de suicide
3
,
idée suicidaire
3
,
psychose
3
, réaction
maniaque
3
, réaction
paranoïaque
3
,
hallucination
3
, euphorie
3
,
labilité émotionnelle
3
, état
confusionnel
3
,
comportement agressif
3
,
catatonie
3
Rare
Suicide
3,4
, délire
3,4
,
névrose
3,4
'e
st
Efavirenz
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent
Peu fréquent
Affections du système immunitaire :
Fréquent
Peu fréquent
Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent
Fréquent
Hypertriglycéridémie
3
pl
Hyperglycémie,
hypertriglycéridémie
Rêves anormaux,
insomnie
éd
ic
am
en
tn
33
us
Hypophosphatémie
2
Hypokaliémie
2
Acidose lactique
au
to
Ténofovir disoproxil
ris
é
Efavirenz
Affections du système nerveux :
Très fréquent
Fréquent
Troubles cérébelleux de
la coordination et de
l’équilibre
3
, somnolence
(2,0%)
3
, céphalées
(5,7%)
3
, trouble de
l’attention (3,6%)
3
,
sensations vertigineuses
(8,5%)
3
Peu fréquent
Convulsions
3
, amnésie
3
,
troubles de la pensée
3
,
ataxie
3
, troubles de la
coordination
3
, agitation
3
,
tremblements
Affections oculaires :
Peu fréquent
Vision trouble
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent
Acouphènes, vertiges
Affections vasculaires :
Peu fréquent
Bouffées vasomotrices
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent
Fréquent
Diarrhées, vomissements,
douleur abdominale,
nausées
Atripla
Emtricitabine
Céphalées
Sensations vertigineuses
Ténofovir disoproxil
Sensations vertigineuses
Céphalées
Diarrhées, nausées
pl
m
Peu fréquent
Pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Fréquent
Augmentation du taux
d’aspartate
aminotransférase
(ASAT), augmentation du
taux d’alanine
aminotransférase
(ALAT), augmentation du
taux de gamma-
glutamyltransférase
(GGT)
Peu fréquent
Hépatite aiguë
Rare
Insuffisance hépatique
3,4
tn
Augmentation de
l’amylase y compris de
l’amylase pancréatique,
augmentation de la lipase
sérique, vomissements,
douleur abdominale,
dyspepsie
'e
st
en
éd
ic
am
Augmentation du taux
sérique d’ASAT et/ou
augmentation du taux
sérique d’ALAT,
hyperbilirubinémie
C
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent
Rash (modéré à sévère,
11,6%, tous les grades,
18%)
3
e
34
us
Diarrhées, vomissements,
nausées
Douleur abdominale,
distension abdominale,
flatulence
Pancréatite
Augmentation du taux de
transaminases
Stéatose hépatique,
hépatite
Rash
au
to
ris
é
Efavirenz
Fréquent
Prurit
Angiœdème
Augmentation de la
créatine kinase
Peu fréquent
Rare
'e
st
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent
pl
Rare
éd
ic
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent
Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent
Fréquent
Fatigue
Douleur, asthénie
1
2
3
4
am
en
tn
L’anémie a été fréquente et la dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation) a été très fréquente lors de
l’administration d’emtricitabine à des patients pédiatriques.
Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas
considéré comme imputable au ténofovir disoproxil.
Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables pour plus de précisions.
Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation pour l’éfavirenz, ou
l’emtricitabine, ou le ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence de cet effet indésirable a été estimée d’après un
calcul statistique basé sur le nombre total de patients traités par l’éfavirenz dans les études cliniques (n=3 969) ou traités
par l’emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n=1 563) ou traités par le ténofovir disoproxil dans
les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès éten du (n=7 319).
C
e
m
Description de certains effets indésirables
Rash :
Dans les études cliniques avec l’éfavirenz, les rashs ont été généralement de type maculo-
papuleux d’intensité légère à modérée, et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement
par l’éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces rashs ont disparu au bout d’un mois malgré la
poursuite de l’éfavirenz. Il est possible de réadministrer Atripla après une interruption du traitement
35
us
au
to
Asthénie
Rhabdomyolyse
2
,
faiblesse musculaire
2
Ostéomalacie (se
manifestant par des
douleurs osseuses et
pouvant dans de rares cas
favoriser la survenue de
fractures)
2,4
, myopathie
2
Augmentation de la
créatinine, protéinurie,
tubulopathie rénale
proximale, y compris
syndrome de Fanconi
Insuffisance rénale (aiguë
et chronique), nécrose
tubulaire aiguë, néphrite
(y compris néphrite
interstitielle aiguë)
4
,
diabète insipide
néphrogénique
ris
é
Peu fréquent
Syndrome de Stevens-
Johnson, érythème
polymorphe
3
, rash sévère
(< 1%)
Rare
Dermatite photo-
allergique
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très fréquent
Atripla
Emtricitabine
Éruption vésiculo-
bulleuse, éruption
pustuleuse, éruption
maculo-papuleuse, rash,
prurit, urticaire,
dyschromie cutanée
(augmentation de la
pigmentation)
1
Angiœdème
4
Ténofovir disoproxil
pour cause de rash. Il est recommandé d’utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes
appropriés lors de la reprise d’Atripla.
Symptômes psychiatriques :
Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques ont un
risque accru d’effets indésirables psychiatriques graves (présentés dans la colonne Efavirenz du
Tableau 2).
Symptômes affectant le système nerveux :
Les symptômes affectant le système nerveux sont fréquents
avec l’éfavirenz, l’un des composants d’Atripla. Dans les études cliniques contrôlées avec l’éfavirenz,
des symptômes affectant le système nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés chez 19%
(intensité sévère 2%) des patients ; 2% des patients ont interrompu leur traitement en raison de ces
symptômes. Ils apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement avec
l’éfavirenz et disparaissent souvent après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Ils peuvent
survenir plus fréquemment lorsqu’Atripla est pris concomitamment avec de la nourriture, du fait d’une
possible augmentation des concentrations plasmatiques d’éfavirenz (voir rubrique 5.2). La prise au
coucher semble améliorer la tolérance à ces symptômes (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique avec l’éfavirenz :
Des cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés après
commercialisation, incluant des cas chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique
préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable, et pour lesquels une évolution fulminante,
avec une progression dans quelques cas vers une transplantation ou le décès a parfois été rapportée.
Insuffisance rénale :
Atripla pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller la
fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité d’emploi). La tubulopathie
rénale proximale s’est généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil.
Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pas totalement
résolue malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale
(comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée
au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent
un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir
disoproxil (voir rubrique 4.4).
Acidose lactique :
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en
association avec d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels
qu’une maladie hépatique décompensée (Child-Pugh-Turcotte, Classe C) (voir rubrique 4.3) ou les
patients recevant un traitement concomitant connu pour induire une acidose lactique ont un risque
accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d’un traitement par ténofovir disoproxil, avec
des issues pouvant être fatales.
Paramètres métaboliques :
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de
glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit
immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux,
une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se
produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont
également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements
peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose :
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant
des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par
association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir
rubrique 4.4).
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
36
pl
us
au
to
ris
é
Population pédiatrique
Les données de sécurité d’emploi actuellement disponibles chez les enfants âgés de moins de 18 ans
sont insuffisantes. L’utilisation d’Atripla n’est pas recommandée dans cette population (voir
rubrique 4.2).
Autres populations particulières
Personnes âgées :
Atripla n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés
sont plus susceptibles de présenter une fonction hépatique ou rénale diminuée. L’administration
d’Atripla à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique 4.2).
Patients présentant une insuffisance rénale :
Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité
rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère traités par Atripla (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Certains patients ayant pris par erreur 600 mg d’éfavirenz deux fois par jour ont signalé une
aggravation des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions
musculaires involontaires.
En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d’éventuels signes de toxicité (voir
rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre.
L’administration de charbon activé est susceptible de faciliter l’élimination de l’éfavirenz non absorbé.
L’éfavirenz n’a pas d’antidote spécifique. L’éfavirenz étant fortement lié aux protéines, il est peu
probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.
On peut éliminer jusqu’à 30% de la dose d’emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par
hémodialyse. Il n’est pas connu si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse
péritonéale.
C
e
m
5.
5.1
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de
l’infection par le VIH, association de substances, Code ATC : J05AR06
37
éd
ic
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
am
en
tn
'e
st
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement :
Chez les patients infectés par le VIH et co-
infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l’hépatite peuvent être observées
après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
pl
us
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC :
Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés
par le VHB (n=13) ou le VHC (n=26) dans l’étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de
l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH/VHB
ou le VIH/VHC était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-
infection. Toutefois, comme attendu pour cette population de patients, les élévations des taux d’ASAT
et d’ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.
au
to
ris
é
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
L’éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L’éfavirenz inhibe de manière non compétitive la transcriptase
inverse (TI) du VIH-1 et il n’inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du virus de
l’immunodéficience humaine-2 (VIH-2), et les acides désoxyribonucléiques (ADN) polymérases α, β,
γ et δ cellulaires. L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil
est converti
in vivo
en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de
l’adénosine monophosphate.
L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former
respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études
in vitro
ont montré
que l’emtricitabine et le ténofovir peuvent être totalement phosphorylés lors de leur association au sein
des cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la
transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.
L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de
l’ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé
in vitro
et
in vivo.
Activité antivirale
in vitro
C
e
m
Dans les études d’association évaluant l’activité antivirale
in vitro
des associations éfavirenz plus
emtricitabine, éfavirenz plus ténofovir, et emtricitabine plus ténofovir, des effets antiviraux additifs,
voire synergiques ont été observés.
Résistance
La résistance à l’éfavirenz peut être sélectionnée
in vitro
et entraîner des substitutions simples ou
multiples d’acides aminés de la TI du VIH-1, y compris L100I, V108I, V179D et Y181C. K103N était
la substitution la plus fréquemment observée de la TI sur les isolats viraux de patients présentant une
remontée de leur charge virale pendant les études cliniques de l’éfavirenz. Des substitutions de la TI
au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des
fréquences moindres, et le plus souvent uniquement associées à la mutation K103N. Les profils de
résistance croisée de l’éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine
in vitro
ont montré que la
substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTIs.
éd
ic
L’éfavirenz a montré une activité antivirale contre la plupart des isolats de sous-type non B (sous-
types A, AE, AG, C, D, F, G, J et N), mais a présenté une activité antivirale réduite contre les virus du
groupe O. L’emtricitabine a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G
du VIH-1. Le ténofovir a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O
du VIH-1. L’emtricitabine et le ténofovir ont tous deux montré une activité spécifique de la souche
contre le VIH-2 et une activité antivirale contre le VHB.
am
en
tn
L’effet de l’éfavirenz sur l’intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée à 3 traitements, sur
3 périodes, à séquence unique fixe, en ouvert, contre contrôle positif et contre placebo, chez 58 sujets
sains présentant un polymorphisme CYP2B6 important. La C
max
moyenne de l’éfavirenz chez les
sujets de génotype CYP2B6 *6/*6 après l’administration d’une dose journalière de 600 mg pendant
14 jours était 2,25 fois supérieure à la C
max
moyenne observée chez les sujets de génotype
CYP2B6 *1/*1. Une corrélation positive entre la concentration d’éfavirenz et l’allongement de
l’intervalle QTc a été observée. Sur la base de cette corrélation, l’allongement moyen de l’intervalle
QTc et la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % sont respectivement de 8,7 ms et
11,3 ms chez les sujets de génotype CYP2B6* 6/*6 après l’administration d’une dose journalière de
600 mg pendant 14 jours (voir rubrique 4.5).
'e
st
38
pl
us
Électrophysiologie cardiaque
au
to
ris
é
La possibilité de résistance croisée entre l’éfavirenz et les INTIs est faible en raison des sites de liaison
différents utilisés sur la cible et des différents mécanismes d’action. La possibilité de résistance croisée
entre l’éfavirenz et les IPs est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques
différentes.
Une résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir a été observée
in vitro
et chez certains patients infectés
par le VIH-1 suite au développement d’une substitution M184V ou M184I de la TI avec
l’emtricitabine ou une substitution K65R de la TI avec le ténofovir. Les virus résistants à
l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine,
mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La
mutation K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir et la didanosine ; elle se traduit par une
diminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir. Le
ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1
porteuse de la mutation K65R. Les souches virales présentant les deux mutations K65R et M184V/I
restent pleinement sensibles à l’éfavirenz. Par ailleurs, une substitution K70E de la TI du VIH–1 a été
sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité
à l’abacavir, à l’emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins trois mutations associées aux analogues de la thymidine
(TAMs) comprenant une substitution soit M41L, soit L210W de la TI, ont présenté une sensibilité
réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral) :
Au cours d’une étude clinique, en
ouvert, randomisée de 144 semaines (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement
antirétroviral, dans laquelle l’éfavirenz, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil étaient utilisés sous
leur forme individuelle (ou utilisés comme éfavirenz et une association fixe d’emtricitabine et de
ténofovir disoproxil (Truvada) de la semaine 96 à la semaine 144), un génotypage a été effectué sur
des isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un
ARN-VIH-1 > à 400 copies/mL confirmé à 144 semaines ou ayant dû arrêter le médicament en cas de
sortie d’étude prématurée (voir le paragraphe
Expérience clinique).
Au cours des 144 semaines :
•
•
C
e
m
éd
ic
am
en
•
La mutation M184V/I est survenue pour 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients
du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour 10 isolats sur
29 (34,5%) analysés provenant du groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine (p < 0,05, test exact
de Fisher comparant le groupe emtricitabine+ténofovir disoproxil au groupe
lamivudine/zidovudine parmi tous les patients).
Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
Une résistance génotypique à l’éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s’est
développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe
éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du
groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine. Le Tableau 3 résume le développement de mutation
de résistance.
tn
'e
st
39
pl
us
au
to
ris
é
Tableau 3 : Développement de résistances dans l’étude GS-01-934 sur les 144 semaines
Efavirenz+
emtricitabine+
ténofovir disoproxil (N=244)
19
19
(100%)
13
(68%)
8
(42%)
3
(16%)
2
(10,5%)
1
(5%)
1
(5%)
0
2
(10,5%)
0
0
0
Efavirenz+
lamivudine/zidovudine
(N=243)
31
29
(100%)
21
(72%)
18*
(62%)
3
(10%)
4
(14%)
2
(7%)
1
(3%)
2
(7%)
10*
(34,5%)
0
0
2
(7%)
*
1
2
Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces composants individuels pour des
informations supplémentaires concernant la résistance
in vivo
à ces médicaments.
Efficacité et sécurité cliniques
Dans une étude clinique, en ouvert, randomisée de 144 semaines (GS-01-934), des patients infectés
par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit éfavirenz, emtricitabine et ténofovir
disoproxil une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux
fois par jour associée à l’éfavirenz une fois par jour (veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques
du Produit de Truvada). Les patients ayant terminé les 144 semaines de traitement dans l’étude
clinique GS-01-934, quel que soit leur groupe de traitement, se sont vus proposer l’option de continuer
leur traitement avec Atripla à jeun, dans une phase d’extension en ouvert de l’étude. Des données sont
disponibles chez 286 patients ayant changé pour un traitement par Atripla : 160 d’entre eux avaient
reçu préalablement éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil, et 126 avaient reçu préalablement
Combivir et éfavirenz. Des taux élevés de contrôle virologique ont été maintenus chez les patients qui
ont reçu Atripla dans la phase d’extension en ouvert de l’étude, quel que soit le groupe de traitement
initial. Après 96 semaines de traitement par Atripla, les concentrations plasmatiques d’ARN-VIH-1
sont restées < 50 copies/mL chez 82% des patients et < 400 copies/mL chez 85% des patients (analyse
en intention de traiter [ITT,
intention to treat],
donnée manquante = échec).
C
e
m
éd
ic
am
en
Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude GS-01-934, dans laquelle les patients ont reçu Atripla à
jeun, 3 cas supplémentaires de résistance ont été observés. Les 3 patients avaient tous reçu
préalablement une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) et de l’éfavirenz pendant
144 semaines avant de changer pour un traitement par Atripla. Deux patients présentant un rebond
virologique confirmé ont développé des substitutions associées à une résistance à l’éfavirenz, dont les
substitutions de la transcriptase inverse K103N, V106V/I/M et Y188Y/C à la semaine 240
(96 semaines sous Atripla) et 204 (60 semaines sous Atripla). Un troisième patient présentait à l’entrée
dans la phase d’extension d’Atripla des substitutions préexistantes associées à une résistance à
l’éfavirenz et la substitution de la transcriptase inverse M184V associée à une résistance à
l’emtricitabine. Ce patient a présenté une réponse virologique suboptimale, et a développé les
substitutions K65K/R, S68N et K70K/E associées à une résistance aux INTI à la semaine 180
(36 semaines sous Atripla).
tn
'e
st
40
pl
us
p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil au groupe
éfavirenz+lamivudine/zidovudine parmi tous les patients.
Les autres mutations de résistance à l’éfavirenz comprenaient les mutations A98G (n=1), K103E (n=1),
V179D (n=1) et M230L (n=1).
Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenaient les mutations D67N (n=1) et
K70R (n=1).
au
to
Analyse des résistances à la semaine 144
Génotypes sous traitement
Résistances à l’éfavirenz
1
K103N
K101E
G190A/S
Y188C/H
V108I
P225H
M184V/I
K65R
K70E
TAMs
2
ris
é
C
e
m
Lorsque les deux strates ont été analysées séparément, le taux de réponse dans la strate correspondant
au traitement préalable par IP était numériquement plus bas pour les patients ayant changé leur
traitement pour Atripla [RVP i.e. Réponse Virologique Pure (analyse de sensibilité) de,
respectivement, 92,4% et 94,0% pour Atripla et pour les patients ayant conservé leur traitement
original ; soit une différence (IC 95%) de -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. Dans la strate correspondant au
traitement préalable par INNTI, le taux de réponse était, respectivement, de 98,9% et 97,4% pour
Atripla et pour les patients ayant conservé leur traitement original ; soit une différence (IC 95%) de
1,4% (-4,0%, 6,9%).
Une tendance similaire a été observée lors de l’analyse d’un sous-groupe de patients pré-traités qui
présentaient un taux d’ARN-VIH-1 < 75 copies/mL à l’initiation du traitement dans le cadre d’une
étude de cohorte rétrospective (données recueillies sur 20 mois, voir Tableau 5).
éd
ic
am
en
RVP (KM) : Réponse virologique pure évaluée d’après la méthode de Kaplan Meier (KM)
M : Données Manquantes
LOCF modifiée : Analyse post hoc considérant comme des échecs les patients en échec virologique ou ayant arrêté le
traitement du fait d’effets indésirables ; pour les autres sorties d’étude, la méthode LOCF (last
observation carried forward,
méthode de la dernière observation rapportée) a été utilisée.
tn
RVP (KM)
M=Exclus
M=Échec
'e
st
RVP (KM)
M=Exclus
M=Échec
LOCF modifiée
41
pl
us
Critère
Groupe de traitement
Atripla (N=203)
Conservation du traitement
Différence entre Atripla et le
n/N (%)
original (N=97)
traitement original (IC 95%)
n/N (%)
Patients ayant un ARN-VIH-1 < 50 copies/mL
94,5%
85,5%
8,9% (-7,7% à 25,6%)
179/181 (98,9%)
85/87 (97,7%)
1,2% (-2,3% à 6,7%)
179/203 (88,2%)
85/97 (87,6%)
0,5% (-7,0% à 9,3%)
190/203 (93,6%)
94/97 (96,9%)
-3,3% (-8,3% à 2,7%)
Patients ayant un ARN-VIH-1 < 200 copies/mL
98,4%
98,9%
-0,5% (-3,2% à 2,2%)
181/181 (100%)
87/87 (100%)
0% (-2,4% à 4,2%)
181/203 (89,2%)
87/97 (89,7%)
-0,5% (-7,6% à 7,9%)
au
to
Tableau 4 : Données d’efficacité à 48 semaines de l’étude AI266073 dans laquelle Atripla était
administré à des patients virologiquement contrôlés sous traitement par association
d’antirétroviraux
ris
L’étude AI266073 était une étude clinique, en ouvert, randomisée de 48 semaines menée sur des
patients infectés par le VIH, comparant l’efficacité d’Atripla à celle d’un traitement antirétroviral
associant au moins deux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse
(INTIs) à un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse
(INNTI), mais toutefois pas un traitement contenant tous les composants d’Atripla (éfavirenz,
emtricitabine et ténofovir disoproxil). Atripla a été administré à jeun (voir rubrique 4.2). Les patients
n’avaient jamais présenté d’échec virologique lors d’un traitement antirétroviral antérieur, n’avaient
pas de mutations du VIH-1 connues conférant une résistance à l’un des trois composants d’Atripla, et
étaient virologiquement contrôlés depuis au moins trois mois à l’initiation du traitement par Atripla.
Les patients devaient soit changer pour un traitement par Atripla (N=203), soit poursuivre leur
traitement antirétroviral en cours (N=97). Les données recueillies sur 48 semaines ont montré que les
niveaux élevés de contrôle virologique, comparables à ceux observés avec le traitement original,
étaient maintenus chez les patients ayant changé leur traitement pour Atripla (voir Tableau 4).
é
Tableau 5 : Maintien d’une réponse virologique pure (% Kaplan Meier (erreur type) [IC 95%])
en fonction du type de traitement antirétroviral antérieur, à la semaine 48 chez des patients pré-
traités, qui présentaient un taux d’ARN-VIH-1 < 75 copies/mL à l’initiation du traitement et qui
ont changé leur traitement pour Atripla (base de données patient Kaiser Permanente)
Traitement antérieur par
les composants d’Atripla
(N=299)
98,9% (0,6%)
[96,8%, 99,7%]
Traitement antérieur à
base d’INNTI
(N=104)
98,0% (1,4%)
[92,3%, 99,5%]
Traitement antérieur à
base d’IP
(N=34)
93,4% (4,5%)
[76,2%, 98,3%]
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Population pédiatrique
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
C
e
m
éd
ic
am
Les formes pharmaceutiques individuelles d’éfavirenz, d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil ont
été utilisées pour déterminer la pharmacocinétique de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir
disoproxil administrés séparément chez des patients infectés par le VIH. La bioéquivalence d’un
comprimé pelliculé d’Atripla d’une part et d’un comprimé pelliculé d’éfavirenz dosé à 600 mg plus
une gélule d’emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à
245 mg (équivalent à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil) administrés ensemble d’autre part, a
été établie après administration d’une dose unique à des sujets sains à jeun au cours de l’étude
GS-US-177-0105 (voir Tableau 6).
en
tn
'e
st
La sécurité et l’efficacité d’Atripla chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.
42
pl
us
L’expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le
traitement par l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil dans le cadre d’une association antirétrovirale
ayant pour objectif le contrôle de l’infection par le VIH résulte également en une réduction du taux
d’ADN du VHB (réductions respectives de 3 log
10
et de 4 à 5 log
10
) (voir rubrique 4.4).
au
to
Aucune donnée issue d’études cliniques n’est actuellement disponible avec Atripla chez les patients
naïfs de tout traitement ou lourdement prétraités. Il n’y a aucune expérience clinique avec Atripla chez
des patients connaissant un échec virologique lors d’un traitement antirétroviral de première intention
ou en association avec d’autres agents antirétroviraux.
ris
é
Tableau 6 : Résumé des données pharmacocinétiques de l’étude GS-US-177-0105
Emtricitabine
(n=45)
GMR (%)
GMR (%)
Paramètres
Test
Référence (IC 90%) Test Référence (IC 90%)
98,79
88,84
C
max
2 264,3
2 308,6
2 130,6 2 384,4
(92,28,
(84,02,
(ng/mL)
(26,8)
(30,3)
(25,3)
(20,4)
105,76)
93,94)
95,84
97,98
ASC
0-last
125 623,6 132 795,7
10 682,6 10 874,4
(90,73,
(94,90,
(ng∙h/mL)
(25,7)
(27,0)
(18,1)
(14,9)
101,23)
101,16)
95,87
97,96
ASC
inf
146 074,9 155 518,6
10 854,9 11 054,3
(89,63,
(94,86,
(ng∙h/mL)
(33,1)
(34,6)
(17,9)
(14,9)
102,55)
101,16)
T
1/2
180,6
182,5
14,5
14,6
(h)
(45,3)
(38,3)
(53,8)
(47,8)
Efavirenz
(n=45)
Ténofovir disoproxil
(n=45)
GMR (%)
Test Référence (IC 90%)
91,46
325,1
352,9
(84,64,
(34,2)
(29,6)
98,83)
99,29
1 948,8 1 969,0
(91,02,
(32,9)
(32,8)
108,32)
100,45
2 314,0 2 319,4
(93,22,
(29,2)
(30,3)
108,23)
18,9
17,8
(20,8)
(22,6)
Absorption
Effet de la nourriture
C
e
m
Atripla n’a pas été évalué en présence de nourriture.
L’administration de gélules d’éfavirenz avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs
moyennes de l’ASC et de la C
max
d’éfavirenz respectivement de 28% et 79%, en comparaison avec
l’administration à jeun. Comparé à l’administration à jeun, l’administration de ténofovir disoproxil et
d’emtricitabine, associés soit avec un repas riche en graisses soit avec un repas léger a augmenté les
valeurs moyennes de l’ASC du ténofovir respectivement de 43,6% et de 40,5%, et la C
max
respectivement de 16% et 13,5%, sans modifier les expositions à l’emtricitabine.
Il est recommandé de prendre Atripla à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter
l’exposition à l’éfavirenz et entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir
rubriques 4.4 et 4.8). Il est attendu qu’après administration d’Atripla à jeun, l’exposition au ténofovir
(ASC) sera inférieure d’environ 30% à celle du composant individuel ténofovir disoproxil pris avec de
la nourriture (voir rubrique 5.1).
43
éd
ic
Après administration orale d’une dose unique de 300 mg de ténofovir disoproxil à jeun à des patients
infectés par le VIH-1, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les
valeurs de la C
max
et l’ASC (moyenne ± ET) (%CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/mL (30%)
et de 2 287 ± 685 ng•h/mL (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du ténofovir
disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25%.
am
en
L’emtricitabine est rapidement absorbée avec des C
max
mesurées 1 à 2 heures après l’administration de
la dose. Après administration réitérée par voie orale d’emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH,
la C
max
mesurée à l’état d’équilibre était de 1,8 ± 0,7 µg/mL (moyenne ± ET) (39%CV), la C
min
mesurée à l’état d’équilibre était de 0,09 ± 0,07 µg/mL (80%) et l’ASC était de 10,0 ± 3,1 µg•h/mL
(31%) pour un intervalle de dose de 24 heures.
tn
'e
st
Chez des patients infectés par le VIH, les C
max
d’éfavirenz ont été atteintes au bout de cinq heures et
les concentrations à l’état d’équilibre au bout de six à sept jours. Chez 35 patients recevant une fois par
jour 600 mg d’éfavirenz, la C
max
mesurée à l’état d’équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [moyenne
± écart type (ET) (coefficient de variation (%CV))], la C
min
mesurée à l’état d’équilibre était de
5,6 ± 3,2 µM (57%), et l’ASC de 184 ± 73 µM•h (40%).
pl
us
Test : comprimé unique de l’association fixe, pris à jeun.
Référence : dose unique d’un comprimé de 600 mg d’éfavirenz, d’une gélule de 200 mg d’emtricitabine et d’un comprimé de
300 mg de ténofovir disoproxil pris à jeun.
Les valeurs indiquées pour Test et Référence sont des valeurs moyennes (% coefficient de variation).
GMR=geometric least-squares mean ratio (rapport moyen des moindres carrés géométriques), IC=intervalle de confiance
au
to
ris
é
Distribution
L’éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 99%), principalement à
l’albumine.
La liaison de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines, mesurée
in vitro,
est < à 4% et est
indépendante des concentrations sur l’intervalle 0,02 à 200 µg/mL. Après administration
intraveineuse, le volume de distribution de l’emtricitabine est approximativement de 1,4 L/kg. Après
administration orale, l’emtricitabine est largement distribuée dans tout l’organisme. Le rapport moyen
de la concentration plasmatique à la concentration sanguine était approximativement de 1,0 et le
rapport moyen de la concentration dans le sperme à la concentration plasmatique était
approximativement de 4,0.
La liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques humaines, mesurée
in vitro,
est < à 0,7% et 7,2%, respectivement, sur l’intervalle des concentrations du ténofovir de 0,01 à
25 µg/mL. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir était
approximativement de 800 mL/kg. Après administration orale, le ténofovir est largement distribué
dans tout l’organisme.
Biotransformation
C
e
Il a été montré que l’éfavirenz induit le CYP3A4 et le CYP2B6, résultant dans l’induction de son
propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement pertinent chez certains patients. Chez les
volontaires non infectés, l’administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s’est
traduite par une accumulation inférieure (de 22 à 42%) à celle prévue et des demi-vies d’élimination
plus courtes de 40 à 55 heures (la demi-vie d’élimination après une dose unique est de 52 à 76 heures).
Il a également été montré que l’éfavirenz induit l’UGT1A1. L’exposition au raltégravir (un substrat de
l’UGT1A1) est réduite en présence de l’éfavirenz (voir rubrique 4.5, Tableau 1). Bien que les données
in vitro
suggèrent que l’éfavirenz inhibe le CYP2C9 et le CYP2C19, il existe des rapports
contradictoires indiquant aussi bien une augmentation qu’une réduction de l’exposition aux substrats
de ces enzymes lors d’une co-administration avec l’éfavirenz
in vivo.
L’effet réel lors de la co-
administration n’est pas clairement défini.
Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comporte
l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3’-sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la
dose) et conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2’-O-glucuronide (environ 4% de la
dose). Les études
in vitro
ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats
pour les enzymes du CYP. Ni l’emtricitabine ni le ténofovir n’ont inhibé
in vitro
le métabolisme médié
par chacune des principales isozymes du CYP humain, impliquées dans la biotransformation des
médicaments. L’emtricitabine n’a pas non plus inhibé l’uridine-5’-diphosphoglucuronyl transférase,
l’enzyme responsable de la glucuronidation.
m
éd
ic
am
L’exposition plasmatique à l’éfavirenz peut être augmentée chez des patients présentant la variante
génétique homozygote G516T de l’isozyme CYP2B6. Les implications cliniques de cette association
sont inconnues ; néanmoins, la possibilité d’une augmentation de la fréquence et de la sévérité des
effets indésirables liés à l’éfavirenz ne peut être exclue.
en
tn
Des études réalisées chez l’homme et des études
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains ont
montré que l’éfavirenz était principalement métabolisé par le système du CYP en métabolites
hydroxylés avec glucuronidation ultérieure de ces métabolites hydroxylés. Ces métabolites sont
essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études
in vitro
suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6
sont les principales isozymes responsables du métabolisme de l’éfavirenz et que ce dernier inhibe les
isozymes 2C9, 2C19 et 3A4 du CYP. Dans des études
in vitro,
l’éfavirenz n’a pas inhibé le CYP2E1 et
a inhibé les CYP2D6 et CYP1A2 uniquement à des concentrations bien supérieures à celles obtenues
cliniquement.
'e
st
44
pl
us
au
to
ris
é
Élimination
L’éfavirenz possède une demi-vie d’élimination terminale relativement longue, d’au moins 52 heures
après administration de doses uniques, (voir également les données de l’étude de bioéquivalence
décrite ci-dessus), et de 40 à 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34% d’une dose
radiomarquée d’éfavirenz sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose d’éfavirenz est
excrété sous forme inchangée dans les urines.
Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.
L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans
les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose de l’emtricitabine ont
été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique d’emtricitabine a
été en moyenne de 307 mL/min.
Après administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans les urines après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir a été estimée à
environ 307 mL/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 mL/min, ce qui est supérieur au
taux de filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une
part importante de l’élimination du ténofovir.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil, après
co-administration des formes pharmaceutiques individuelles ou d’Atripla, n’a pas été étudiée chez des
patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration de doses uniques des
formes individuelles de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients
non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance
rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (fonction rénale
normale : clairance de la créatinine > 80 mL/min ; insuffisance rénale légère : clairance de la
créatinine=50 à 79 mL/min ; insuffisance rénale modérée : clairance de la créatinine=30 à 49 mL/min
et insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine=10 à 29 mL/min).
C
e
m
éd
ic
Population pédiatrique
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec Atripla chez les enfants et les adolescents de
moins de 18 ans (voir rubrique 4.2).
am
Origine ethnique
Des données limitées suggèrent que les patients d’origine asiatique et des îles pacifiques sont
susceptibles d’avoir une exposition à l’éfavirenz supérieure, mais ils ne semblent pas présenter une
tolérance moindre à l’éfavirenz.
en
tn
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du
sexe. Des données limitées suggèrent que les femmes sont susceptibles d’avoir une exposition à
l’éfavirenz supérieure, mais elles ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l’éfavirenz.
'e
st
Âge
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’éfavirenz, l’emtricitabine ou le ténofovir chez
les patients âgés (de plus de 65 ans).
45
pl
Pharmacocinétique dans les populations particulières
us
au
to
ris
é
L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/mL (25%) chez les sujets à
fonction rénale normale à 20 µg•h/mL (6%), 25 µg•h/mL (23%) et 34 µg•h/mL (6%) chez les patients
atteints respectivement d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L’exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 ng•h/mL (12%) chez les patients
ayant une fonction rénale normale à 3 064 ng•h/mL (30%), 6 009 ng•h/mL (42%) et
15 985 ng•h/mL (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère,
modérée et sévère.
Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse,
l’exposition moyenne à l’emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les
dialyses sur 72 heures atteignant 53 µg•h/mL (19%) d’emtricitabine et sur 48 heures atteignant
42 857 ng•h/mL (29%) de ténofovir.
La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB
présentant divers degrés d’insuffisance hépatique. D’une manière générale, la pharmacocinétique de
l’emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets
sains et chez les patients infectés par le VIH.
C
e
m
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le
VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La
pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une
insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie du ténofovir
disoproxil chez ces sujets.
5.3
Données de sécurité préclinique
Efavirenz :
Pour l’éfavirenz, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de
risque particulier pour l’homme. Dans des études de toxicologie en administration répétée, une
hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes ≥ 1 an, une
dose d’éfavirenz conduisant à des valeurs moyennes d’ASC environ 2 fois supérieures à celles
observées chez l’homme ayant reçu la dose recommandée. L’hyperplasie biliaire a régressé à l’arrêt du
46
éd
ic
am
Atripla ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 4.3) et n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée. Dans une étude avec une dose unique d’éfavirenz, la demi-vie de l’éfavirenz était deux fois
plus importante chez le seul patient étudié qui présentait une insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh-Turcotte, classe C), ce qui indique la possibilité d’une accumulation bien supérieure. Une
étude avec prises répétées d’éfavirenz n’a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de
l’éfavirenz chez les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte, classe A)
par rapport au groupe témoin. Les données n’étaient pas suffisantes pour déterminer si l’insuffisance
hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe B ou C) a un effet sur la pharmacocinétique
de l’éfavirenz.
en
tn
'e
st
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique d’Atripla n’a pas été étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une
insuffisance hépatique. Atripla doit être administré avec prudence aux patients qui présentent une
insuffisance hépatique légère (voir rubriques 4.3 et 4.4).
pl
us
Atripla n’est pas recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à
sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Ces patients nécessitent un ajustement de l’intervalle
d’administration de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé
de l’association fixe (voir rubriques 4.2 et 4.4).
au
to
La pharmacocinétique de l’éfavirenz n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux.
Toutefois, moins de 1% d’une dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines donc
l’impact de l’insuffisance rénale sur l’exposition à l’éfavirenz devrait être minime.
ris
é
traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été
observées chez certains singes recevant de l’éfavirenz sur des périodes ≥ 1 an, à des doses conduisant à
des valeurs plasmatiques d’ASC 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l’homme ayant reçu la
dose recommandée.
Les tests de génotoxicité conventionnels n’ont pas révélé d’effet mutagène ou clastogène de
l’éfavirenz. Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de l’incidence des tumeurs
hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de
développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l’homme ne sont pas connus. Les études de
carcinogénicité chez les souris mâles et chez les rats mâles et femelles se sont révélées négatives.
C
e
m
Des études de cancérogenèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l’homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les indices
d’accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le
ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études
de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère.
Association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil :
Les études de génotoxicité et de toxicologie en
administration répétée d’un mois ou moins avec l’association de ces deux composants n’ont pas
montré d’exacerbation des effets toxiques par rapport aux études sur les composants administrés
séparément.
47
éd
ic
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris
in vitro,
des résultats équivoques avec l’une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
faiblement positifs lors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytes primaires
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris
in vivo.
am
Ténofovir disoproxil :
Pour le ténofovir disoproxil, les études non cliniques de pharmacologie de
sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les résultats des études de toxicologie en
administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux d’exposition supérieurs
ou égaux à ceux utilisés pour l’homme et susceptibles d’avoir une signification clinique ont montré
une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité
osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité
minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est
apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients, enfants
ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très
élevées après administration de doses en sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l’exposition
atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe
indiquent une diminution produit-dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec une
réduction secondaire potentielle de la DMO.
en
tn
'e
st
pl
Emtricitabine :
Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de
pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des
fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
us
au
to
Des études de toxicité sur la reproduction ont révélé une augmentation des résorptions fœtales chez le
rat. Aucune malformation n’a été observée chez les fœtus de rates et de lapines traitées par l’éfavirenz.
Cependant, des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de singes
cynomolgus traités par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en
éfavirenz similaires à celles observées chez l’homme. Une anencéphalie et une anophthalmie
unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un fœtus et une
microphthalmie a été décelée chez un deuxième fœtus, tandis qu’un troisième a présenté une fente
palatine.
ris
é
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
4 ans.
6.4
Durée de conservation
Précautions particulières de conservation
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’une fermeture de sécurité enfant en
polypropylène, contenant 30 comprimés pelliculés et un déshydratant de gel de silice.
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et 90
(3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
C
e
m
6.6
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
éd
ic
Précautions particulières d’élimination
am
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
en
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.
tn
'e
st
48
pl
us
Pelliculage
Oxyde de fer noir
Oxyde de fer rouge
Macrogol 3350
Polyvinyl alcool
Talc
Dioxyde de titane (E171)
au
to
ris
Comprimé nu
Croscarmellose sodique
Hyprolose
Stéarate de magnésium (E572)
Cellulose microcristalline (E460)
Laurylsulfate sodique
é
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/430/001
EU/1/07/430/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
C
e
m
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am
en
tn
'e
st
49
pl
us
au
to
ris
Date du dernier renouvellement : 17 septembre 2012
é
Date de première autorisation : 13 décembre 2007
ANNEXE II
A.
B.
C.
C
e
m
éd
ic
am
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
en
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
tn
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
'e
st
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
50
pl
us
au
to
ris
é
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irlande
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
D.
•
C
e
m
éd
ic
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
am
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
en
tn
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st
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Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
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B.
é
ANNEXE III
C
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ÉTIQUETAGE ET NOTICE
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A. ÉTIQUETAGE
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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETAGE DU FLACON ET DE LA BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’éfavirenz, 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de
ténofovir disoproxil (sous la forme de fumarate).
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
C
e
m
8.
EXP
9.
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.
éd
ic
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
am
en
tn
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
'e
st
30 comprimés pelliculés
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
54
pl
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
us
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
au
to
ris
é
Atripla 600 mg/200 mg/245 mg comprimés pelliculés
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/430/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/07/430/002 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus. [sur l’emballage extérieur uniquement]
C
e
m
18.
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
[sur l’emballage extérieur uniquement]
éd
ic
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
am
Atripla [sur l’emballage extérieur uniquement]
en
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Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
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B. NOTICE
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Notice : Information du patient
Atripla 600 mg/200 mg/245 mg comprimés pelliculés
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu’est-ce qu’Atripla et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Atripla
3.
Comment prendre Atripla
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Atripla
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce qu’Atripla et dans quels cas est-il utilisé
1.
Atripla contient trois substances actives
qui sont utilisées pour traiter l’infection par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) :
-
-
-
2.
C
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m
Ne prenez jamais Atripla
-
si vous êtes allergique
à l’éfavirenz, l’emtricitabine, le ténofovir, le ténofovir disoproxil ou à
l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous souffrez d’une maladie sévère du foie.
si vous avez un problème cardiaque, tel qu’un signal électrique anormal appelé
allongement de l’intervalle QT, qui vous expose à un risque élevé de troubles sévères du
rythme cardiaque (torsade de pointes).
si un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou sœurs) est mort subitement à
cause d’un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
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-
-
-
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Atripla est un traitement utilisé contre l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine
(VIH) chez les adultes âgés de 18 ans et plus, ayant déjà été traités par d’autres médicaments
antirétroviraux et dont l’infection par le VIH-1 est contrôlée depuis au moins trois mois. Les patients
ne doivent pas avoir présenté d’échec à un traitement antérieur contre le VIH.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Atripla
am
Chacune de ces substances actives, aussi connues sous le nom de médicaments antirétroviraux, agit en
interférant avec une enzyme (la transcriptase inverse), qui est essentielle à la multiplication du virus.
en
tn
L’éfavirenz est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI)
L’emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI)
Le ténofovir disoproxil est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI)
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-
si votre médecin vous a dit que vous aviez dans votre sang des taux élevés ou bas d’électrolytes
tels que le potassium ou le magnésium.
si vous prenez actuellement
l’un des médicaments suivants (voir aussi : « Autres médicaments
et Atripla ») :
-
astémizole ou terfénadine
(utilisé pour traiter le rhume des foins ou d’autres allergies)
-
bépridil
(utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride
(utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
elbasvir/grazoprevir
(utilisé pour traiter l’hépatite C)
-
alcaloïdes de l’ergot de seigle
(par exemple, ergotamine, dihydroergotamine,
ergonovine, et méthylergonovine) (utilisés pour traiter des migraines et des algies
vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam
(utilisé pour vous aider à dormir)
-
pimozide, imipramide, amitriptyline ou clomipramine
(utilisé pour traiter certains
troubles mentaux)
-
millepertuis
(Hypericum
perforatum)
(préparation à base de plantes utilisée dans la
dépression ou l’anxiété)
-
voriconazole
(utilisé pour traiter des infections dues à des champignons)
-
flécaïnide, métoprolol
(utilisés pour traiter les irrégularités du rythme cardiaque)
-
certains antibiotiques
(macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
agents antifongiques de type triazole
-
certains agents antipaludiques
-
méthadone
(utilisée dans le traitement d’ une toxicomanie aux opiacés)
-
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Atripla.
-
Vous pouvez transmettre le VIH
même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit
diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des
précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres personnes. Ce médicament ne permet
pas de guérir de l’infection par le VIH. Pendant votre traitement par Atripla, il est possible que
vous développiez des infections ou d’autres maladies associées à l’infection par le VIH.
-
-
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C
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Vous devez continuer à vous faire suivre par votre médecin pendant votre traitement par Atripla.
Veuillez informer votre médecin :
-
Si vous prenez d’autres médicaments
qui contiennent de l’éfavirenz, de l’emtricitabine,
du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide, de la lamivudine ou de l’adéfovir
dipivoxil. Atripla ne doit pas être pris avec l’un de ces médicaments.
Si vous avez ou avez eu une maladie rénale,
ou si des examens ont montré que vous
avez des problèmes rénaux. Atripla n’est pas recommandé si vous présentez une maladie
rénale modérée à sévère.
Atripla peut avoir un effet sur vos reins. Avant de débuter le traitement, votre médecin
peut vous prescrire des analyses de sang afin d’évaluer votre fonction rénale. Votre
médecin peut également vous prescrire des analyses de sang pendant le traitement afin de
surveiller vos reins.
-
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tn
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→
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments.
La prise de
ces médicaments en association avec Atripla risque d’engendrer des effets indésirables graves, ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher ces médicaments d’agir correctement.
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Atripla n’est habituellement pas pris avec d’autres médicaments qui peuvent léser vos
reins (voir
Autres médicaments et Atripla).
Si cela ne peut être évité, votre médecin
surveillera votre fonction rénale une fois par semaine.
-
Si vous avez un trouble cardiaque, tel qu’un signal électrique anormal appelé
allongement de l’intervalle QT.
Si vous avez des antécédents de maladie mentale,
y compris de dépression ou de
toxicomanie ou d’abus d’alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges
(voir rubrique 4,
Quels sont les effets indésirables éventuels ?).
-
-
-
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-
C
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Indépendamment de tout antécédent de maladie du foie, votre médecin pourra vous
prescrire régulièrement des analyses de sang afin de vérifier le fonctionnement de
votre foie.
Si vous avez plus de 65 ans.
Un nombre insuffisant de patients âgés de plus de 65 ans
ont été étudiés. Si vous avez plus de 65 ans et si Atripla vous a été prescrit, votre médecin
vous surveillera étroitement.
-
Pendant votre traitement par Atripla, soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
Des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à
se concentrer ou des rêves anormaux.
Ces effets indésirables peuvent commencer au
cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux
à quatre premières semaines de traitement.
Des signes d’éruptions cutanées.
Les éruptions cutanées peuvent être provoquées par
Atripla. Si vous constatez des signes d’éruptions cutanées sévères avec des vésicules ou
de la fièvre, arrêtez de prendre Atripla et contactez immédiatement votre médecin. Si
vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un autre INNTI, vous pouvez présenter
un risque plus important d’avoir une éruption cutanée avec Atripla.
-
am
Si vous avez une infection par l’hépatite B, votre médecin évaluera avec attention le
traitement qui vous est le mieux adapté. Le ténofovir disoproxil et l’emtricitabine, deux
des substances actives contenues dans Atripla, ont une activité contre le virus de
l’hépatite B bien que l’usage de l’emtricitabine ne soit pas approuvé pour le traitement de
l’infection par l’hépatite B. Les symptômes de votre hépatite peuvent s’aggraver après
l’arrêt du traitement par Atripla. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de
sang à intervalles réguliers afin de surveiller le fonctionnement de votre foie (voir
rubrique 3,
Si vous arrêtez de prendre Atripla).
en
tn
'e
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pl
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-
Si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active.
Les patients ayant une maladie du foie, y compris une hépatite chronique B ou C
et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque plus élevé de problèmes
hépatiques graves et potentiellement fatals. Votre médecin pourra vous prescrire des
analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou remplacer ce
médicament par un autre.
Si vous souffrez d’une maladie sévère du foie, ne prenez
jamais Atripla
(voir plus haut dans la rubrique 2,
Ne prenez jamais Atripla).
au
to
Si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d’épilepsie),
ou si vous êtes
traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si
vous prenez l’un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la
concentration du médicament anticonvulsivant dans votre sang pour s’assurer que celle-ci
n’est pas affectée par la prise d’Atripla. Votre médecin pourra aussi vous donner un
anticonvulsivant différent.
ris
é
-
Tout signe d’inflammation ou d’infection.
Chez certains patients présentant une
infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d’infection
opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d’infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à
une amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l’organisme de combattre les
infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des
symptômes d’infection, veuillez en informer votre médecin immédiatement.
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui
surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme)
peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous
remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse
musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le
tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre
médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
-
Enfants et adolescents
-
C
e
m
Autres médicaments et Atripla
Vous ne devez jamais prendre Atripla avec certains médicaments.
La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe
Ne prenez jamais Atripla,
au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certaines préparations à base de plantes (y compris le millepertuis) qui peuvent entraîner
des interactions graves.
Informez votre médecin
ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
De plus, Atripla ne doit pas être pris avec d’autres médicaments qui contiennent de l’éfavirenz (à
moins d’une recommandation de votre médecin), de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du
ténofovir alafénamide, de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil.
60
éd
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Ne pas donner Atripla aux enfants et adolescents
de moins de 18 ans. L’utilisation d’Atripla
chez l’enfant et l’adolescent n’a pas été étudiée.
am
Le ténofovir disoproxil (un composant d’Atripla) peut également entraîner une perte de la
masse osseuse. Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long
terme et le risque futur de fractures chez les patients adultes sont incertains. Si vous
souffrez d’ostéoporose, informez-en votre médecin. Les patients souffrant d’ostéoporose
présentent un risque plus élevé de fractures.
en
tn
Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui
s’aggravent et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison
de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4,
Quels sont les effets
indésirables éventuels ?).
Si vous présentez des douleurs osseuses ou des fractures,
informez-en votre médecin.
'e
st
Problèmes osseux.
Certains patients prenant un traitement par association
d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du
tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par
association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
d’ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la
hanche, du genou et de l’épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un
de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
pl
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Indiquez à votre médecin
si vous prenez actuellement d’autres médicaments qui peuvent
endommager vos reins, notamment :
-
aminosides, vancomycine (médicaments pour le traitement des infections bactériennes),
-
foscarnet, ganciclovir, cidofovir (médicaments pour les infections virales),
-
amphotéricine B, pentamidine (médicaments pour les infections dues à des champignons),
-
interleukine-2 (pour le traitement de cancer),
-
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses et
musculaires)
Atripla peut interagir avec d’autres médicaments, dont des préparations à base de plantes tels que des
extraits de Ginkgo biloba. Ainsi les quantités d’Atripla ou d’autres médicaments dans votre sang
peuvent être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d’agir correctement ou en aggraver les
effets indésirables. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos
concentrations sanguines.
Il est important d’indiquer à votre médecin ou pharmacien si vous
prenez actuellement l’un des médicaments suivants :
-
-
-
-
-
C
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-
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-
Médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l’infection par le VIH) :
La
prise d’Atripla en même temps que d’autres médicaments antiviraux contenant de la didanosine
peut augmenter les concentrations de la didanosine dans votre sang et peut abaisser le nombre
de cellules CD4. Des cas d’inflammation du pancréas, ainsi que d’acidose lactique (excès
d’acide lactique dans le sang) ayant parfois entraîné la mort, ont été rarement rapportés lorsque
des médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine étaient pris en même
temps. Votre médecin évaluera avec précaution s’il convient de vous traiter par des
médicaments contenant du ténofovir et de la didanosine.
Autres médicaments utilisés pour l’infection par le VIH :
Les inhibiteurs de protéase
suivants : darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir ou saquinavir
potentialisés par ritonavir. Votre médecin pourra envisager de vous donner un autre médicament
ou de changer la dose des inhibiteurs de protéase. Indiquez également à votre médecin si vous
prenez du maraviroc.
Médicaments utilisés pour traiter l’infection par le virus de l’hépatite C :
elbasvir/grazoprevir, glécaprévir/pibrentasvir, sofosbuvir/velpatasvir,
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Atripla peut réduire la quantité de statines dans votre
sang. Votre médecin vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose
de votre statine, si besoin.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d’épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. Atripla peut réduire la quantité de l’anticonvulsivant
dans votre sang. La carbamazépine peut réduire la quantité d’éfavirenz, un des composants
d’Atripla, dans votre sang. Votre médecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant
différent.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes,
y compris la tuberculose et les
infections liées au SIDA en particulier par le complexe
Mycobacterium avium
: clarithromycine,
rifabutine, rifampicine. Votre médecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner
un autre antibiotique. De plus, votre médecin pourra envisager de vous donner une dose
supplémentaire d’éfavirenz pour traiter votre infection par le VIH.
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques) :
itraconazole ou posaconazole. Atripla peut faire baisser la concentration d’itraconazole ou de
posaconazole dans votre sang. Votre médecin pourra envisager de vous donner un autre
antifongique.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
atovaquone/proguanil ou
artéméther/luméfantrine. Atripla peut faire baisser la concentration d’atovaquone/proguanil ou
d’artéméther/luméfantrine dans votre sang.
Contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, le contraceptif injectable (par
exemple Depo-Provera) ou l’implant contraceptif (par exemple Implanon) :
Vous devez
impérativement utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus (voir rubrique
61
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-
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-
-
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-
Grossesse et allaitement
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés
de femmes traitées par l’éfavirenz pendant la grossesse.
C
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Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Si vous avez pris Atripla pendant votre grossesse, votre médecin peut demander à voir votre enfant
régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces consultations pourront
comporter des tests sanguins et d’autres types de tests. Chez les enfants dont la mère a été traitée par
des INTIs pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre l’infection par le VIH est
supérieur au risque de survenue d’effets indésirables.
N’allaitez pas pendant le traitement par Atripla.
Le VIH et les composants d’Atripla peuvent
passer dans le lait maternel et entraîner de graves dommages chez votre enfant.
éd
ic
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou prévoyez de l’être.
Si vous êtes
enceinte, vous ne devez prendre Atripla que si votre médecin, en accord avec vous, décide que ce
traitement est absolument nécessaire.
am
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par Atripla,
vous devez utiliser une méthode
de contraception mécanique fiable (par exemple, un préservatif) qui devra toujours être ajoutée aux
autres méthodes contraceptives, y compris les contraceptifs oraux (pilule) ou d’autres contraceptifs
hormonaux (par exemple, implants, injection). L’éfavirenz, un des composants actifs d’Atripla, peut
rester dans votre sang pendant un certain temps après l’arrêt du traitement. C’est pourquoi vous devez
continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines
après avoir arrêté de prendre Atripla.
en
tn
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st
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par Atripla, ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement.
Votre médecin pourra exiger que vous fassiez un test
de grossesse pour s’assurer que vous n’êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par Atripla.
62
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Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
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-
Grossesse et allaitement).
Atripla peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Des
grossesses ont été rapportées chez des femmes prenant de l’éfavirenz, un composant d’Atripla,
alors qu’elles utilisaient un implant contraceptif, bien qu’il n’ait pas été établi que le traitement
par l’éfavirenz était responsable de l’échec de la contraception.
La sertraline,
un médicament utilisé pour traiter la dépression, étant donné que votre médecin
devra peut-être changer votre dose de sertraline.
Le bupropion,
un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour vous aider à arrêter de
fumer, étant donné que votre médecin devra peut-être changer votre dose de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs de canaux calciques) :
Lorsque vous commencez votre traitement par Atripla, votre médecin devra peut-être changer
votre dose d’inhibiteur de canal calcique.
Médicaments utilisés pour la prévention du rejet des greffes d’organe (aussi appelés
immunosuppresseurs),
tels que ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus. Lorsque vous
commencez ou vous arrêtez de prendre Atripla, votre médecin surveillera étroitement vos
concentrations plasmatiques de l’immunosuppresseur et devra peut-être changer sa dose.
La warfarine ou l’acénocoumarol
(médicaments utilisés comme anti-coagulants) : Votre
médecin devra peut-être changer votre dose de warfarine ou d’acénocoumarol.
Extraits de Ginkgo biloba
(préparation à base de plantes).
Le métamizole,
un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre.
é
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Atripla peut provoquer des vertiges, des difficultés de concentration et une somnolence.
Si vous
vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou d’utiliser certains outils ou machines.
Atripla contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
Si vous avez pris plus d’Atripla que vous n’auriez dû
Si vous oubliez de prendre Atripla
Si vous oubliez de prendre une dose d’Atripla et vous en apercevez dans les 12 heures suivant
l’heure de prise habituelle,
prenez-la dès que possible, puis prenez la dose suivante à l’heure
habituelle.
C
e
m
S’il est presque l’heure de prendre la dose suivante (dans les 12 heures qui suivent),
ne prenez pas
la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double
pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.
Si vous vomissez le comprimé (moins d’une heure après avoir pris Atripla),
vous devez prendre
un autre comprimé. N’attendez pas la prise suivante. Vous n’avez pas besoin de prendre un autre
comprimé si vous avez vomi plus d’une heure après avoir pris Atripla.
Si vous arrêtez de prendre Atripla
N’arrêtez pas de prendre Atripla sans en parler à votre médecin.
Arrêter Atripla peut gravement
affecter votre réponse aux traitements suivants. Si vous avez arrêté de prendre Atripla, parlez-en à
votre médecin avant de reprendre les comprimés d’Atripla. Votre médecin pourra envisager de vous
63
éd
ic
Il est important de ne pas oublier de dose d’Atripla.
am
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés d’Atripla, le risque de présenter des effets
indésirables éventuels avec ce médicament peut être augmenté (voir rubrique 4,
Quels sont les effets
indésirables éventuels ?).
Contactez votre médecin ou le service d’urgences le plus proche pour
demander conseil. Conservez le flacon de comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
en
tn
'e
st
Si votre médecin décide d’arrêter l’un des composants d’Atripla, il pourra vous prescrire de
l’éfavirenz, de l’emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil séparément ou avec d’autres médicaments
pour le traitement de votre infection par le VIH.
pl
Atripla doit être pris tous les jours.
us
La dose recommandée est de :
Un comprimé pris chaque jour par voie orale. Atripla doit être pris à jeun (généralement défini comme
1 heure avant ou 2 heures après un repas) de préférence au coucher. Cela peut rendre certains effets
indésirables (par exemple, les sensations vertigineuses et la somnolence) moins gênants. Avalez le
comprimé d’Atripla en entier, avec de l’eau.
au
to
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
ris
3.
Comment prendre Atripla
é
prescrire les composants d’Atripla séparément si vous avez des problèmes ou si votre dose doit être
ajustée.
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de médicament,
consultez votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque
de faire augmenter la quantité de virus présente dans l’organisme. Le virus peut alors devenir plus
difficile à traiter.
Si vous avez une infection par le VIH et une hépatite B,
il est particulièrement important que vous
n’arrêtiez pas votre traitement par Atripla sans en parler auparavant avec votre médecin. Chez certains
patients, des analyses de sang ou des symptômes ont indiqué que leur hépatite s’était aggravée après
l’arrêt du traitement par l’emtricitabine ou par le ténofovir disoproxil (deux des trois composants
d’Atripla). Si vous avez arrêté de prendre Atripla, votre médecin vous recommandera peut-être de
reprendre le traitement contre l’hépatite B. Vous aurez peut-être besoin d’analyses de sang pour suivre
l’activité de votre foie pendant 4 mois après l’arrêt du traitement. Chez certains patients souffrant
d’une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car
il pourrait entraîner une aggravation de l’hépatite, qui peut être fatale.
→
Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous
pourriez remarquer après l’arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à
votre infection par l’hépatite B.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Effets indésirables potentiellement graves : prévenez votre médecin immédiatement
-
C
e
m
→
Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, contactez votre médecin immédiatement.
Autres effets indésirables potentiellement graves
Les effets indésirables suivants sont
peu fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
•
•
•
Réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (syndrome
de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, voir rubrique 2)
Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
Comportement agressif, idées suicidaires, pensées étranges, paranoïa, impossibilité de raisonner,
troubles de l’humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement présentes
64
éd
ic
L’acidose lactique
(excès d’acide lactique dans le sang) est un effet indésirable
rare
(il peut
affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) mais grave qui peut être fatal. Les effets indésirables
suivants peuvent être des signes d’acidose lactique :
-
Respiration profonde et rapide
-
Somnolence
-
Nausées, vomissements et douleurs dans le ventre
am
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
en
Une prise de poids ainsi qu’une augmentation des lipides et du glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et de votre mode de vie. Concernant l’augmentation des lipides, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
tn
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pl
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
us
au
to
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•
•
•
•
(hallucinations), tentatives de suicide, changement de la personnalité (psychoses), catatonie (état
dans lequel le patient reste immobile et muet pendant un certain temps)
Douleur de l’abdomen (ventre) provoquée par l’inflammation du pancréas
Troubles de la mémoire, confusion mentale, convulsions (crises d’épilepsie), discours
incohérent, tremblements
Coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l’abdomen (ventre)
provoquée par une inflammation du foie
Lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
Effets indésirables hépatiques : si vous êtes également infecté(e) par le virus de l’hépatite B, une
aggravation de l’hépatite après l’arrêt du traitement peut se produire (voir rubrique 3).
Les effets indésirables suivants sont
rares
(peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
•
•
→
Si vous pensez que vous présentez l’un de ces effets indésirables graves, parlez-en à votre
médecin.
Effets indésirables les plus fréquents
•
Des examens peuvent également montrer :
•
Diminution des taux de phosphate dans le sang
•
Augmentation des taux de créatine kinase dans le sang pouvant entraîner des douleurs et une
faiblesse des muscles
Autres effets indésirables possibles
Les effets indésirables suivants sont
fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :
•
•
•
•
•
Réactions allergiques
Troubles de la coordination et de l’équilibre
Se sentir soucieux ou déprimé
Difficulté à dormir, rêves anormaux, difficulté de concentration, somnolence
Douleurs, maux d’estomac
C
e
m
éd
ic
•
•
Sensations vertigineuses, maux de tête, diarrhées, nausées, vomissements
Éruptions cutanées (comprenant des boutons rouges ou des taches avec parfois des vésicules et
un gonflement de la peau) qui peuvent être une réaction allergique
Sensation de faiblesse
am
Les effets indésirables suivants sont
très fréquents
(peuvent affecter plus d’un patient sur 10) :
en
tn
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•
•
us
•
Insuffisance hépatique, entrainant dans certains cas le décès ou une transplantation du foie. La
plupart des cas sont survenus chez des patients qui avaient déjà une maladie du foie, mais
quelques cas ont été rapportés chez des patients n’ayant aucune maladie du foie existante.
Inflammation des reins, des urines très abondantes et une sensation de soif
Douleurs du dos dues à des problèmes rénaux, y compris une insuffisance rénale. Votre médecin
peut prescrire des analyses de sang pour vérifier si vos reins fonctionnent correctement
Fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures)
qui peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
Stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie)
au
to
ris
Les effets indésirables psychiatriques en plus de ceux cités plus haut incluent des délires (croyances
erronées), névroses. Quelques patients se sont suicidés. Ces problèmes semblent arriver plus souvent
chez les patients ayant déjà eu des troubles mentaux. Informez immédiatement votre médecin si vous
avez ces symptômes.
é
•
•
•
•
•
Problèmes de digestion entraînant une gêne après les repas, sensation de ballonnement, gaz
(flatulence)
Perte d’appétit
Fatigue
Démangeaisons
Modifications de la couleur de la peau, y compris assombrissement de la peau en tâches,
commençant souvent sur les mains ou sur la plante des pieds
Les effets indésirables suivants sont
peu fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Les effets indésirables suivants sont
rares
(peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :
C
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m
•
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice.
Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
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éd
ic
L’altération des muscles, la fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant
parfois à des fractures), les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de
potassium ou de phosphate dans le sang peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules
tubulaires rénales.
Éruption cutanée prurigineuse provoquée par une réaction au soleil
Comment conserver Atripla
am
en
Des examens peuvent également montrer :
•
Une diminution du taux de potassium dans le sang
•
Une augmentation de la créatinine dans le sang
•
La présence de protéines dans les urines
•
Une augmentation du taux de cholestérol dans le sang
tn
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Altération des muscles, douleurs ou faiblesse musculaires
Anémie (diminution du nombre de globules rouges)
Sensation de tournis ou de bascule (vertiges), sifflements, tintements ou autres bruits persistants
dans les oreilles
Vision floue
Frissons
Augmentation de la taille des seins chez l’homme
Diminution du désir sexuel
Bouffées de chaleur
Bouche sèche
Augmentation de l’appétit
pl
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Des examens peuvent également montrer :
•
Une diminution du nombre de globules blancs (une réduction du nombre de globules blancs
peut vous rendre plus vulnérable aux infections)
•
Des troubles du foie et du pancréas
•
Une augmentation des acides gras (triglycérides), de la bilirubine ou du sucre dans le sang
é
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur l’emballage
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Atripla
-
-
-
Comment se présente Atripla et contenu de l’emballage extérieur
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et 90
(3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
Fabricant :
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Lietuva
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0) 22 262 8702
C
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am
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tn
Les comprimés pelliculés d’Atripla sont des comprimés roses, oblongs, biconvexes et portent
l’inscription « 123 » gravée sur une face et aucune inscription sur l’autre face. Atripla se présente en
flacon de 30 comprimés (avec un sachet de gel de silice qui doit être conservé dans le flacon pour aider
à protéger vos comprimés). Le gel de silice est un déshydratant contenu dans un sachet séparé et ne
doit pas être avalé.
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Les substances actives sont éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil. Chaque comprimé
pelliculé d’Atripla contient 600 mg d’éfavirenz, 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir
disoproxil (sous la forme de fumarate).
Les autres composants du comprimé sont croscarmellose sodique, hyprolose, stéarate de
magnésium, cellulose microcristalline, laurylsulfate sodique. Voir rubrique 2, « Atripla contient
du sodium ».
Les autres composants présents dans le pelliculage du comprimé sont oxyde de fer noir, oxyde
de fer rouge, macrogol 3350, polyvinyle alcool, talc, dioxyde de titane.
us
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é
България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 (0) 1 686 1888
Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 (0) 910 871 986
Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Eesti
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0) 22 262 8702
Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98 30
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 214 825 999
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Теl.: + 353 (0) 1 686 1888
Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260 830
en
am
Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
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Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 439201
Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0) 22 262 8702
tn
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Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262 8702
Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790
România
Gilead Sciences Ireland UC
Теl.: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Теl.: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 (0) 232 121 210
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom (Northern Ireland)
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44 (0) 8000 113 700
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
n'est plus autorisé
Ce médicament
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atripla 600 mg/200 mg/245 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de
ténofovir disoproxil (sous la forme de fumarate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé rose, oblong, biconvexe, de 20 mm x 10,4 mm de dimensions, portant
autorisé
l'inscription « 123 » gravée sur une face et aucune inscription sur l'autre face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
plus
Atripla est une association fixe d'éfavirenz, d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil,
indiquée pour le traitement de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez
les adultes âgés de 18 ans et plus contrôlés virologiquement (avec un taux d'ARN-VIH-1
< 50 copies/mL) par une association d'antirétroviraux en cours depuis plus de trois mois. Les patients
ne doivent pas avoir présenté d'échec virologique avec un traitement antirétroviral antérieur et il doit
n'est
être établi que ces patients n'ont pas archivé, avant l'initiation de leur premier traitement antirétroviral,
de souches virales mutantes conférant une résistance significative à l'un des trois composants
d'Atripla (voir rubriques 4.4 et 5.1).
La démonstration du bénéfice d'Atripla est principalement basée sur les données à 48 semaines d'une
étude clinique dans laquelle les patients présentant un contrôle virologique stable, traités par
association d'antirétroviraux, ont changé leur traitement pour Atripla (voir rubrique 5.1). Aucune
donnée issue d'études cliniques n'est actuellement disponible avec Atripla chez les patients naïfs de
tout traitement ou lourdement prétraités.
Il n'y a pas de données disponibles sur l'association d'Atripla avec d'autres agents antirétroviraux.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par
médicament
le VIH.
Posologie
Ce
Adultes
La dose recommandée d'Atripla est d'un comprimé à prendre une fois par jour par voie orale.
Si un patient oublie de prendre une dose d'Atripla et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure
de prise habituelle, il doit prendre Atripla dès que possible, et poursuivre le traitement normalement. Si
un patient oublie de prendre une dose d'Atripla et s'en aperçoit plus de 12 heures après, et que l'heure
de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement
poursuivre le traitement normalement.
Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise d'Atripla, il doit prendre un autre comprimé. Si le
patient vomit plus d'une heure après la prise d'Atripla, il est inutile qu'il prenne une autre dose.
Il est recommandé de prendre Atripla à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter
l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables
(voir rubriques 4.4 et 4.8). Afin d'améliorer la tolérance de l'éfavirenz en termes d'effets indésirables
sur le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).
Il est attendu qu'après administration d'Atripla à jeun, l'exposition au ténofovir (ASC) sera inférieure
d'environ 30% à celle du composant individuel ténofovir disoproxil pris avec de la nourriture (voir
rubrique 5.2). On ne dispose pas de données sur les conséquences cliniques de la diminution de
l'exposition pharmacocinétique. Chez les patients virologiquement contrôlés, on peut s'attendre à ce
autorisé
que la pertinence clinique de cette diminution soit limitée (voir rubrique 5.1).
Si l'arrêt de l'administration de l'un des composants d'Atripla est indiqué ou si une modification de
dose est nécessaire, des formulations individuelles d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir
disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces
médicaments.
plus
En cas d'arrêt du traitement par Atripla, il faut tenir compte de la longue demi-vie de l'éfavirenz (voir
rubrique 5.2) ainsi que des longues demi-vies intracellulaires du ténofovir et de l'emtricitabine. En
raison de la variabilité interindividuelle de ces paramètres et en raison de la possibilité du
développement de résistances, les recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique du
VIH doivent être consultées, et le motif de l'arrêt du traitement doit être pris en considération.
n'est
Adaptation posologique : Une administration supplémentaire d'éfavirenz de 200 mg/jour (800 mg au
total) peut être envisagée lorsque la rifampicine est co-administrée avec Atripla chez les patients
pesant 50 kg ou plus (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Personnes âgées
Atripla doit être administré avec prudence chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Atripla n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère
(clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min). Les patients présentant une insuffisance rénale
modérée ou sévère nécessitent une adaptation de l'intervalle d'administration de l'emtricitabine et du
ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir rubriques 4.4
médicament
et 5.2).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique d'Atripla n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance
Ce
hépatique. Les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte (CPT),
classe A) peuvent être traités par la posologie habituellement recommandée d'Atripla (voir
rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Les effets indésirables, notamment ceux liés à l'éfavirenz affectant le
système nerveux, devront être suivis avec attention chez ces patients (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Si Atripla est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être
étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Atripla chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir
rubrique 5.2).
Mode d'administration
Les comprimés d'Atripla doivent être avalés en entier avec de l'eau, une fois par jour.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère (CPT, classe C) (voir rubrique 5.2).
Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le
pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la
dihydroergotamine, l'ergonovine et le méthylergonovine). La fixation compétitive de l'éfavirenz sur le
cytochrome P450 (CYP) 3A4 est susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des effets
autorisé
indésirables potentiellement graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (par exemple, troubles du
rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec elbasvir/grazoprevir en raison des diminutions significatives attendues des
concentrations plasmatiques d'elbasvir et du grazoprevir. Cet effet est dû à l'induction du CYP3A4 ou
de la P-gp par l'éfavirenz et peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique d'elbasvir/grazoprevir
plus
(voir rubrique 4.5).
Co-administration avec du voriconazole. L'éfavirenz diminue significativement les concentrations
plasmatiques du voriconazole et le voriconazole augmente significativement les concentrations
plasmatiques de l'éfavirenz. Atripla étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être
modifiée (voir rubrique 4.5).
n'est
Co-administration avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de
l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir rubrique 4.5).
Administration à des patients ayant :
-
des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc sur les
électrocardiogrammes, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l'intervalle QTc ;
-
des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques, une bradycardie cliniquement
pertinente ou une insuffisance cardiaque congestive s'accompagnant d'une réduction de la
fraction d'éjection ventriculaire gauche ;
-
des troubles sévères de l'équilibre électrolytique, par exemple une hypokaliémie ou une
hypomagnésémie.
Co-administration avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (proarythmiques). Ces
médicament
médicaments incluent :
-
les antiarythmiques de classes IA et III,
-
les neuroleptiques, les antidépresseurs,
Ce
-
certains antibiotiques y compris certains agents appartenant aux classes suivantes : macrolides,
fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole,
-
certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole),
-
le cisapride,
-
le flécaïnide,
-
certains antipaludiques,
-
la méthadone (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Co-administration avec d'autres médicaments
En tant qu'association médicamenteuse fixe, Atripla ne doit pas être co-administré avec d'autres
médicaments contenant les mêmes composants actifs que la préparation, à savoir l'emtricitabine ou le
ténofovir disoproxil. Atripla ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de
l'éfavirenz à moins qu'une adaptation posologique ne soit nécessaire, par exemple avec la rifampicine
(voir rubrique 4.2). En raison de similarités avec l'emtricitabine, Atripla ne doit pas être co-administré
avec d'autres analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Atripla ne doit pas
être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments contenant du ténofovir
alafénamide.
La co-administration d'Atripla et de didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration d'Atripla et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
n'est pas recommandée étant donné que la concentration plasmatique de velpatasvir et de voxilaprévir
pourrait diminuer en cas de co-administration avec l'éfavirenz, entraînant une diminution de l'effet
autorisé
thérapeutique de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir rubrique 4.5).
Il n'y a pas de données disponibles concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité d'Atripla administré
en association avec d'autres agents antirétroviraux.
L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
plus
Changement depuis un traitement antirétroviral à base d'IP
Les données actuellement disponibles montrent que, chez les patients recevant un traitement
antirétroviral à base d'IP, le changement de traitement pour Atripla pourrait entraîner une diminution
de la réponse thérapeutique (voir rubrique 5.1). Ces patients doivent être surveillés attentivement à la
n'est
recherche d'une augmentation de la charge virale et d'effets indésirables, puisque le profil de sécurité
d'emploi de l'éfavirenz diffère de celui des inhibiteurs de protéase.
Infections opportunistes
Le développement d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'infection par le VIH
reste possible sous Atripla ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique étroite par
un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et les maladies associées demeure
donc nécessaire.
Transmission du VIH
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
médicament
prévenir toute transmission.
Effet de la nourriture
Ce
L'administration d'Atripla avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir
rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir
rubrique 4.8). Il est recommandé de prendre Atripla à jeun, de préférence au coucher.
Maladie hépatique
La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité d'Atripla n'ont pas été établies chez les
patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).
Atripla est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 4.3) et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée. Étant donné que l'éfavirenz est principalement métabolisé par le système du CYP, Atripla
doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Ces
patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés à la prise
d'éfavirenz, en particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de laboratoire
devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique de ces patients (voir
rubrique 4.2).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique
active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée
d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas
d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques
au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt de maintenir un traitement par Atripla
doit être réévalué en prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients,
l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres
autorisé
médicaments présentant une toxicité hépatique.
Événements hépatiques
Des cas d'insuffisance hépatique rapportés après commercialisation ont également été observés chez
des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque
identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez tous
plus
les patients indépendamment de troubles préexistants de la fonction hépatique ou d'autres facteurs de
risque.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux
présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement
n'est
fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique
optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.
En cas de co-administration d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le
Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Atripla n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection
chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir,
administrés seuls et en association, étaient actifs sur le VHB (voir rubrique 5.1). Une expérience
clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand
ils sont administrés dans le cadre d'une association antirétrovirale pour contrôler l'infection par le
VIH. L'arrêt du traitement par Atripla chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être
associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB
médicament
arrêtant le traitement par Atripla doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique
pendant au moins quatre mois après l'arrêt d'un traitement par Atripla. Si nécessaire, une reprise du
traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique
avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement
Ce
de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Allongement de l'intervalle QTc
Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec l'utilisation de l'éfavirenz (voir rubriques 4.5 et
5.1). Pour les patients à risque accru de torsades de pointes ou qui sont traités par des médicaments
présentant un risque connu de torsade de pointes, il convient d'envisager d'autres médicaments
qu'Atripla.
Symptômes psychiatriques
Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les
patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques semblent présenter un risque accru de
survenue de ces effets indésirables psychiatriques graves. En particulier, une dépression sévère était
plus fréquente chez les patients présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères,
de décès par suicide, de délires, de comportements pseudo-psychotiques et de catatonie ont également
été rapportés après commercialisation. Les patients doivent être informés que s'ils ressentent des
symptômes tels qu'une dépression sévère, une psychose ou des idées suicidaires, ils doivent contacter
leur médecin immédiatement, qui évaluera si ces symptômes peuvent être liés à la prise de l'éfavirenz,
et dans ce cas, si le risque de poursuivre le traitement l'emporte sur les bénéfices (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la
concentration et rêves anormaux sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients
recevant 600 mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques. Des sensations vertigineuses ont
autorisé
aussi été observées dans des études cliniques sur l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil. Des
céphalées ont été rapportées dans des études cliniques avec l'emtricitabine (voir rubrique 4.8). Les
symptômes affectant le système nerveux associés à l'éfavirenz apparaissent généralement durant les
deux premiers jours de traitement et disparaissent en général après les 2 à 4 premières semaines de
traitement. Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue de ces symptômes fréquents,
ceux-ci ont des chances de s'améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la
plus
survenue ultérieure de symptômes psychiatriques plus rares.
Épilepsie
Des convulsions ont été observées chez des patients recevant de l'éfavirenz, généralement chez des
patients ayant des antécédents connus d'épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des
n'est
médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la
carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs concentrations
plasmatiques. Dans une étude d'interaction de médicaments, les concentrations plasmatiques de
carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des
précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d'épilepsie.
Insuffisance rénale
Atripla n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère
(clairance de la créatinine < 50 mL/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou
sévère ont besoin d'une adaptation de posologie pour l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil qui ne
peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir rubriques 4.2 et 5.2). L'utilisation
d'Atripla doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique.
Dans le cas où l'utilisation concomitante d'Atripla et d'un médicament néphrotoxique (par exemple,
les aminosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le
médicament
cidofovir, l'interleukine-2) est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée chaque semaine (voir
rubrique 4.5).
Des cas d'insuffisance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire
Ce
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'altération de la fonction rénale.
Si Atripla est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la
fonction rénale.
Des cas d'atteinte rénale, d'insuffisance rénale, d'augmentation de créatinine, d'hypophosphatémie et
de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de
l'utilisation de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du
traitement par Atripla et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et
phosphate sérique) après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous
les trois à six mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez
les patients présentant un antécédent ou à risque d'altération de la fonction rénale, une surveillance
plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ou si la clairance de la créatinine est
diminuée à < 50 mL/min chez un patient recevant Atripla, l'évaluation de la fonction rénale doit être
répétée dans la semaine, et devra comporter des dosages de la glycémie, de la kaliémie et de la
glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Atripla étant une association de médicaments et
l'intervalle posologique des composants individuels de l'association ne pouvant être modifié, le
traitement par Atripla doit être interrompu chez les patients qui présentent une clairance de la
créatinine confirmée inférieure à 50 mL/min ou le taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dL
(0,32 mmol/L). L'interruption du traitement par Atripla doit aussi être envisagée en cas de dégradation
progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Si l'arrêt de l'administration
de l'un des composants d'Atripla est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des
autorisé
formulations individuelles d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles.
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l'ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s'aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent
plus
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.8).
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une diminution de la densité minérale osseuse
(DMO). Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à
la stavudine, en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de traitement
n'est
antirétroviral, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hanche et du rachis ont été observées
dans les deux groupes de traitement. À 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse
au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l'initiation du traitement
étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil. Les diminutions de la
densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce
groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été
constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette
étude.
Dans d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des
anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur
l'impact du ténofovir disoproxil sur l'état osseux et le risque de fractures, il convient d'envisager
d'autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé
médicament
de fractures.
La suspicion ou la détection d'anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Ce
Réactions cutanées
Des rashs légers à modérés ont été rapportés avec les composants individuels d'Atripla. Les rashs
associés à l'éfavirenz, régressent généralement avec la poursuite du traitement. L'usage
d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et
d'accélérer la résolution des rashs. Des rashs sévères accompagnés de phlyctènes, de desquamation ou
d'ulcérations ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz (voir
rubrique 4.8). L'incidence de l'érythème polymorphe ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de
0,1% environ. Le traitement par Atripla doit être interrompu chez les patients présentant un rash sévère
accompagné de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. L'expérience, chez
des patients ayant reçu l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe des
INNTI, est limitée. Atripla n'est pas recommandé chez les patients ayant un antécédent de réaction
cutanée menaçant le pronostic vital (par exemple syndrome de Stevens-Johnson) alors qu'ils prenaient
un INNTI.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero
autorisé
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait
majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
plus
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en
n'est
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-foetale du VIH.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement
par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.
médicament
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Ce
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Patients infectés par une souche de VIH-1 présentant des mutations
Atripla doit être évité chez les patients porteurs de souches du VIH-1 présentant la mutation K65R,
M184V/I ou K103N (voir rubriques 4.1 et 5.1).
Personnes âgées
Atripla n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus
susceptibles de présenter une fonction hépatique ou rénale diminuée. L'administration d'Atripla à des
patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique 4.2).
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Étant donné qu'Atripla contient de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les
interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produire avec
Atripla. Les études d'interaction avec ces agents n'ont été réalisées que chez l'adulte.
autorisé
Atripla étant une association fixe, le médicament ne doit pas être co-administré avec d'autres
médicaments contenant ses composants, à savoir l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Atripla ne
doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'une adaptation
posologique ne soit nécessaire, par exemple avec la rifampicine (voir rubrique 4.2). En raison de
similarités avec l'emtricitabine, Atripla ne doit pas être co-administré avec d'autres analogues de la
cytidine tels que la lamivudine. Atripla ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ni avec
plus
des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
L'éfavirenz est un inducteur in vivo du CYP3A4, du CYP2B6 et UGT1A1. Les composés qui sont des
substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer
lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et du
CYP2C9 ; toutefois, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet réel lors de co-
n'est
administration avec les substrats de ces enzymes n'est pas clairement défini (voir rubrique 5.2).
La co-administration de l'éfavirenz avec le métamizole, qui est un inducteur des enzymes
métabolisantes, notamment le CYP2B6 et le CYP3A4, peut entraîner une diminution des
concentrations plasmatiques de l'éfavirenz avec une diminution potentielle de l'efficacité clinique. Par
conséquent, la prudence est recommandée lorsque le métamizole et l'éfavirenz sont administrés
simultanément ; la réponse clinique et/ou les concentrations médicamenteuses doivent être surveillées
de façon appropriée.
L'exposition à l'éfavirenz peut être augmentée lorsque ce produit est administré en association à
d'autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse)
qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou du CYP2B6. Les composés ou les préparations à base de plantes
(par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui induisent ces enzymes peuvent
entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomitante de
millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo
médicament
biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Des études in vitro et des études d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel
d'interactions liées au CYP impliquant l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil avec d'autres
Ce
médicaments est faible.
Interaction avec les tests pour cannabinoïdes
L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Lors de tests urinaires, des faux positifs ont
été rapportés avec certains tests de dépistage chez des sujets non infectés et des sujets infectés par le
VIH recevant de l'éfavirenz. Un test de confirmation à l'aide d'une méthode plus spécifique, telle que
la chromatographie en phase gazeuse/la spectrométrie de masse, est recommandé dans ce cas.
Contre-indications d'utilisation concomitante
Atripla ne doit pas être administré en association avec terfénadine, astémizole, cisapride, midazolam,
triazolam, pimozide, bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, ergotamine,
dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) car l'inhibition de leur métabolisme peut donner
lieu à des événements graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.3).
Elbasvir/grazoprevir : La co-administration d'Atripla avec elbasvir/grazoprevir est contre-indiquée car
elle pourrait entraîner une perte de réponse virologique à elbasvir/grazoprevir (voir rubrique 4.3 et
Tableau 1).
Voriconazole : La co-administration de doses standards d'éfavirenz et de voriconazole est contre-
indiquée. Atripla étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée ; en
conséquence, le voriconazole et Atripla ne doivent pas être co-administrés (voir rubrique 4.3 et
Tableau 1).
Millepertuis (Hypericum perforatum) : La co-administration d'Atripla et de millepertuis ou de
autorisé
préparation à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations
plasmatiques d'éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en
raison d'une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des
protéines de transport. Si le patient prend déjà du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification
de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, un dosage des concentrations d'éfavirenz. Les
concentrations d'éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. L'effet inducteur du
plus
millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).
Médicaments allongeant l'intervalle QT : L'utilisation concomitante d'Atripla avec des médicaments
connus pour allonger l'intervalle QTc est contre-indiquée, car elle pourrait conduire à des torsades de
pointes. Ces médicaments incluent les antiarythmiques de classes IA et III, les neuroleptiques et
antidépresseurs, certains antibiotiques, y compris certains agents appartenant aux classes suivantes :
n'est
macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole, certains antihistaminiques
non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, le flécaïnide, certains antipaludiques et la
méthadone (voir rubrique 4.3).
Utilisation concomitante non recommandée
Atazanavir/ritonavir : Les données disponibles permettant de faire une recommandation posologique
pour atazanavir/ritonavir en association avec Atripla sont insuffisantes. Par conséquent, la co-
administration d'atazanavir/ritonavir et d'Atripla n'est pas recommandée (voir Tableau 1).
Didanosine : La co-administration d'Atripla et de didanosine n'est pas recommandée (voir Tableau 1).
Sofosbuvir/velpatasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir : La co-administration d'Atripla et de
sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.4 et Tableau 1)
médicament
Médicaments éliminés par voie rénale : Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont
principalement éliminés par le rein, la co-administration d'Atripla et de médicaments qui réduisent la
fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par exemple, le
Ce
cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des
médicaments co-administrés.
L'utilisation d'Atripla doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament
néphrotoxique. Certains exemples incluent, entre autres, les aminosides, l'amphotéricine B, le
foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine le cidofovir ou l'interleukine-2 (voir
rubrique 4.4).
Autres interactions
Les interactions entre Atripla ou ses composants individuels et d'autres médicaments sont listées dans
le Tableau 1 ci-dessous (« » représente une augmentation, « » une diminution, « » l'absence de
changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour, « q.d. » une fois par jour et « q8h » toutes les
8 heures). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 1 : Interactions entre Atripla ou ses composants individuels et d'
autres médicaments
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
ANTI-INFECTIEUX
Antiviraux contre le VIH
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/ritonavir/ Ténofovir
Atazanavir :
La co-administration
autorisé
disoproxil
ASC : 25% ( 42 à 3)
d'atazanavir/ritonavir et
(300 mg q.d./100 mg q.d./ 245 mg
Cmax : 28% ( 50 à 5)
Atripla n'est pas
q.d.)
Cmin :
26% ( 46 à 10)
recommandée.
La co-administration
d'atazanavir/ritonavir et de ténofovir a
plus
donné lieu à une exposition accrue au
ténofovir. Des concentrations plus
importantes de ténofovir pourraient
potentialiser les effets indésirables liés au
ténofovir y compris les troubles rénaux.
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz
Atazanavir (pm) :
(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg
ASC : * ( 9% à 10%)
n'est
q.d., tous administrés avec de la
Cmax : 17%* ( 8 à 27)
nourriture)
Cmin : 42%* ( 31 à 51)
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz
Atazanavir (pm) :
(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg
ASC : */** ( 10% à 26%)
q.d., tous administrés avec de la
Cmax : */** ( 5% à 26%)
nourriture)
Cmin : 12%*/** ( 16 à 49)
(induction du CYP3A4).
* comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg q.d. le soir sans éfavirenz. Cette
diminution de la Cmin d'atazanavir pourrait
avoir un impact négatif sur l'efficacité de
l'atazanavir.
** sur la base de comparaisons
historiques.
médicament
La co-administration d'éfavirenz avec
l'atazanavir/ritonavir n'est pas
recommandée.
Atazanavir/ritonavir/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Ce
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
Darunavir/ritonavir/Efavirenz
Darunavir :
L'administration d'Atripla
(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./
ASC : 13%
en association avec le
600 mg q.d.)
Cmin : 31%
darunavir/ritonavir
Cmax : 15%
800/100 mg une fois par
*doses inférieures aux doses
(induction du CYP3A4)
jour peut entraîner une Cmin
recommandées ; des résultats
suboptimale du darunavir. Si
similaires sont attendus avec les
Efavirenz :
Atripla doit être utilisé en
doses recommandées.
ASC : 21%
association avec le
Cmin : 17%
darunavir/ritonavir, il
Cmax : 15%
convient d'utiliser le
(inhibition du CYP3A4)
traitement
Darunavir/ritonavir/ Ténofovir
Darunavir :
darunavir/ritonavir
disoproxil
ASC :
600/100 mg deux fois par
(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./
Cmin :
jour. Le darunavir/ritonavir
autorisé
245 mg q.d.)
doit être utilisé avec
Ténofovir :
prudence en association
*dose inférieure à la dose
ASC : 22%
avec Atripla. Voir la ligne
recommandée
Cmin : 37%
« Ritonavir » ci-dessous.
Darunavir/ritonavir/Emtricitabine
Interaction non étudiée. Aucune
Une surveillance de la
interaction n'est attendue car les voies
fonction rénale peut être
plus
d'élimination sont différentes.
indiquée, en particulier chez
les patients atteints d'une
maladie systémique ou
rénale sous-jacente ou chez
ceux prenant des
médicaments néphro-
toxiques.
n'est
Fosamprénavir/ritonavir/Efavirenz
Aucune interaction pharmacocinétique
Atripla et le
(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./
cliniquement significative.
fosamprénavir/ritonavir
600 mg q.d.)
peuvent être co-administrés
Fosamprénavir/ritonavir/
Interaction non étudiée.
sans ajustement
Emtricitabine
posologique. Voir la ligne
Fosamprénavir/ritonavir/
Interaction non étudiée.
« Ritonavir » ci-dessous.
Ténofovir disoproxil
médicament
Ce
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
Indinavir/Efavirenz
Efavirenz :
Les données disponibles
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
ASC :
sont insuffisantes pour faire
Cmax :
une recommandation
Cmin :
posologique pour
l'administration d'indinavir
Indinavir :
avec Atripla. Bien que la
ASC : 31% ( 8 à 47)
signification clinique de la
Cmin : 40%
diminution des
concentrations d'indinavir
Une baisse similaire de l'exposition à
ne soit pas établie, l'ampleur
l'indinavir a été observée lorsque
de l'interaction
1 000 mg d'indinavir ont été administrés
pharmacocinétique observée
q8h avec 600 mg d'éfavirenz q.d.
doit être prise en
(induction du CYP3A4)
considération lorsque le
autorisé
Pour la co-administration d'éfavirenz avec traitement associe
une faible dose de ritonavir en association
l'éfavirenz, un composant
avec un inhibiteur de protéase, voir ci-
d'Atripla, et l'indinavir.
dessous la rubrique concernant le
ritonavir.
Indinavir/Emtricitabine
Indinavir :
plus
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
ASC :
Cmax :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Indinavir/ Ténofovir disoproxil
Indinavir :
n'est
(800 mg q8h/245 mg q.d.)
ASC :
Cmax :
Ténofovir :
ASC :
Cmax :
médicament
Ce
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
Lopinavir/ritonavir/ Ténofovir
Lopinavir/Ritonavir :
Les données disponibles
disoproxil
ASC :
sont insuffisantes pour faire
(400 mg b.i.d./100 mg
Cmax :
une recommandation
b.i.d./245 mg q.d.)
Cmin :
posologique pour
l'administration de
Ténofovir :
lopinavir/ritonavir avec
ASC : 32% ( 25 à 38)
Atripla. La co-
Cmax :
administration de
Cmin :
51% ( 37 à 66)
lopinavir/ritonavir et Atripla
n'est pas recommandée.
Des concentrations plus élevées de
ténofovir pourraient potentialiser les effets
indésirables liés au ténofovir, y compris
les troubles rénaux.
autorisé
Lopinavir/ritonavir en capsules
Diminution substantielle de l'exposition
molles ou solution
au lopinavir, nécessitant une adaptation de
buvable/Efavirenz
la posologie du lopinavir/ritonavir. Lors de
l'association avec de l'éfavirenz et deux
INTIs, l'association lopinavir/ritonavir en
capsules molles à la dose de 533/133 mg
plus
deux fois par jour a conduit à des
concentrations plasmatiques de lopinavir
similaires à celles obtenues avec le
lopinavir/ritonavir en capsules molles à la
dose de 400/100 mg deux fois par jour
sans éfavirenz (données historiques).
n'est
Lopinavir/ritonavir en
Concentrations du lopinavir : 30-40%
comprimés/Efavirenz
(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Concentrations du lopinavir : similaires à
lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois
par jour sans éfavirenz. Une adaptation de
la posologie du lopinavir/ritonavir est
nécessaire en cas de co-administration
avec l'éfavirenz. Pour la co-administration
d'éfavirenz avec une faible dose de
ritonavir en association avec un inhibiteur
de protéase, voir ci-dessous la rubrique
concernant le ritonavir.
Lopinavir/ritonavir/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
médicament
Ce
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
Ritonavir/Efavirenz
Ritonavir :
La co-administration de
(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Matin ASC : 18% ( 6 à 33)
ritonavir à une dose de
Soir ASC :
600 mg et d'Atripla n'est
Matin Cmax : 24% ( 12 à 38)
pas recommandée. Lors de
Soir Cmax :
l'utilisation d'Atripla avec
Matin Cmin : 42% ( 9 à 86)
de faibles doses de ritonavir,
Soir Cmin : 24% ( 3 à 50)
la possibilité d'une
augmentation de l'incidence
Efavirenz :
des effets indésirables liés à
ASC : 21% ( 10 à 34)
l'éfavirenz doit être prise en
Cmax : 14% ( 4 à 26)
compte du fait de possibles
Cmin : 25% ( 7 à 46)
interactions
(inhibition du métabolisme oxydatif médié pharmacodynamiques.
par les CYP)
autorisé
L'administration d'éfavirenz et de
ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois par
jour, n'était pas bien tolérée (survenue par
exemple de sensations vertigineuses,
nausées, paresthésie et élévation des plus
enzymes hépatiques). Il n'y a pas
suffisamment de données disponibles sur
la tolérance de l'éfavirenz administré avec
de faibles doses de ritonavir (100 mg une
ou deux fois par jour).
Ritonavir/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Ritonavir/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
n'est
Saquinavir/ritonavir/Efavirenz
Interaction non étudiée. Pour la co-
Les données disponibles
administration d'éfavirenz avec une faible
sont insuffisantes pour faire
dose de ritonavir en association avec un
une recommandation
inhibiteur de protéase, voir ci-dessus la
posologique pour
rubrique concernant le ritonavir.
l'administration de
Saquinavir/ritonavir/ Ténofovir
Il n'y a eu aucune interaction
saquinavir/ritonavir avec
disoproxil
pharmacocinétique cliniquement
Atripla. La co-
significative lors de la co-administration
administration de
du ténofovir disoproxil avec le saquinavir
saquinavir/ritonavir et
potentialisé par ritonavir.
d'Atripla n'est pas
Saquinavir/ritonavir/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
recommandée. L'utilisation
d'Atripla associé au
saquinavir comme seul
inhibiteur de protéase n'est
pas recommandée.
Antagoniste du CCR5
médicament
Maraviroc/Efavirenz
Maraviroc :
Veuillez consulter le
(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
ASC12h : 45% ( 38 à 51)
Résumé des Caractéristiques
Cmax : 51% ( 37 à 62)
du Produit du médicament
contenant le maraviroc.
Ce
Les concentrations d'efavirenz n'ont pas
été mesurées. Aucun effet attendu.
Maraviroc/Ténofovir disoproxil
Maraviroc :
(300 mg b.i.d./ 245 mg q.d.)
ASC12h :
Cmax :
Les concentrations de ténofovir n'ont pas
été mesurées. Aucun effet attendu.
Maraviroc/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
Inhibiteur de l'intégrase (transfert de brin)
Raltégravir/Efavirenz
Raltégravir :
Atripla et le raltégravir
(400 mg en dose unique/-)
ASC : 36%
peuvent être co-administrés
C12h : 21%
sans ajustement
Cmax : 36%
posologique.
(induction de UGT1A1)
Raltégravir/Ténofovir disoproxil
Raltégravir :
(400 mg b.i.d./-)
ASC : 49%
C12h : 3%
Cmax : 64%
(mécanisme d'interaction inconnu)
Ténofovir :
ASC : 10%
autorisé
C12h : 13%
Cmax : 23%
Raltégravir/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
INTIs et INNTIs
INTIs/Efavirenz
Aucune étude d'interaction spécifique n'a
En raison de la similitude
été réalisée avec l'éfavirenz et des INTIs
entre la lamivudine et
plus
autres que la lamivudine, la zidovudine et
l'emtricitabine, un
le ténofovir disoproxil. Aucune interaction composant d'Atripla, Atripla
cliniquement significative n'a été
ne doit pas être co-
identifiée ni n'est attendue puisque les
administré avec la
INTIs sont métabolisés par une autre voie
lamivudine (voir
que l'éfavirenz et ne devraient pas entrer
rubrique 4.4).
n'est
en compétition avec les mêmes enzymes
métaboliques et voies d'élimination.
INNTIs/Efavirenz
Interaction non étudiée.
Étant donné que l'utilisation
de deux INNTIs n'a pas
montré de bénéfice en
termes d'efficacité et de
sécurité d'emploi, la co-
administration d'Atripla et
d'un autre INNTI n'est pas
recommandée.
médicament
Ce
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
Didanosine/Ténofovir disoproxil
La co-administration de ténofovir
La co-administration
disoproxil et de didanosine entraîne une
d'Atripla et de didanosine
augmentation de 40 à 60% de l'exposition
n'est pas recommandée.
systémique à la didanosine.
L'augmentation de
Didanosine/Efavirenz
Interaction non étudiée.
l'exposition systémique à la
Didanosine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
didanosine peut augmenter
le risque d'effets
indésirables liés à la
didanosine. Dans de rares
cas, des pancréatites et des
acidoses lactiques, parfois
fatales, ont été rapportées.
La co-administration du
ténofovir disoproxil avec la
autorisé
didanosine à une dose de
400 mg par jour a été
associée à une baisse
significative du taux de
CD4, pouvant être due à une
interaction intracellulaire
plus
ayant pour effet
d'augmenter les taux de
didanosine phosphorylée
(c'est-à-dire sa forme
active). Dans plusieurs
associations testées pour le
traitement de l'infection par
n'est le VIH-1, la co-
administration d'un dosage
plus faible de didanosine à
250 mg avec le ténofovir
disoproxil a été associée à
des taux d'échecs
virologiques élevés.
Antiviraux contre l'hépatite C
Elbasvir/Grazoprevir +
Elbasvir :
La co-administration
Éfavirenz
ASC : 54 %
d'Atripla avec
Cmax : 45 %
elbasvir/grazoprevir est
(induction du CYP3A4 ou de la P-gp -
contre-indiquée car elle
effet sur l'elbasvir)
pourrait entraîner une perte
de réponse virologique à
Grazoprevir :
elbasvir/grazoprevir. Cette
ASC : 83 %
perte est due aux
médicament
Cmax : 87 %
diminutions significatives
(induction du CYP3A4 ou de la P-gp -
des concentrations
effet sur le grazoprevir)
plasmatiques
d'elbasvir/grazoprevir
Ce
Éfavirenz:
causées par l'induction du
ASC :
CYP3A4 ou de la P-gp.
Cmax :
Veuillez consulter le
Résumé des Caractéristiques
du produit
d'elbasvir/grazoprevir pour
plus d'informations.
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
Glécaprévir/Pibrentasvir/
Attendu :
L'administration
Éfavirenz
Glécaprévir :
concomitante de
Pibrentasvir :
glécaprévir/pibrentasvir
avec l'éfavirenz, un
composant d'Atripla, a
entraîné une diminution
significative des
concentrations plasmatiques
du glécaprévir et du
pibrentasvir, entrainant une
diminution de l'effet
thérapeutique. La
co-administration du
glécaprévir/pibrentasvir
autorisé
avec Atripla n'est pas
recommandée. Veuillez
consulter le résumé des
caractéristiques du
glécaprévir/pibrentasvir
pour plus d'informations.
plus
Lédipasvir/Sofosbuvir
Lédipasvir :
Aucune adaptation de la
(90 mg/400 mg q.d.) +
ASC : 34% ( 41 à 25)
posologie n'est
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir Cmax : 34% ( 41 à 25)
recommandée. L'exposition
disoproxil
Cmin : 34% ( 43 à 24)
accrue au ténofovir pourrait
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
potentialiser les effets
Sofosbuvir :
indésirables associés au
ASC :
ténofovir disoproxil, y
n'est
Cmax :
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
GS-3310071 :
étroitement surveillée (voir
ASC :
rubrique 4.4).
Cmax :
Cmin :
Éfavirenz :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
C
médicament
min :
Ténofovir :
ASC : 98% ( 77 à 123)
Cmax : 79% ( 56 à 104)
Ce
Cmin : 163% ( 137 à 197)
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir :
L'administration
(400 mg/100 mg q.d.) +
ASC :
concomitante d'Atripla et de
Éfavirenz /Emtricitabine/Ténofovir Cmax : 38% ( 14 à 67)
sofosbuvir/velpatasvir ou de
disoproxil
sofosbuvir/velpatasvir/voxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
GS-331007
1 :
aprévir pourrait diminuer la
ASC :
concentration plasmatique
Cmax :
de velpatasvir et de
Cmin :
voxilaprévir. La co-
administration d'Atripla
Velpatasvir :
avec sofosbuvir/velpatasvir
ASC : 53% ( 61 à 43)
ou de
Cmax : 47% ( 57 à 36)
sofosbuvir/velpatasvir/voxil
Cmin : 57% ( 64 à 48)
aprévir n'est pas
recommandée (voir
autorisé
Éfavirenz :
rubrique 4.4).
ASC :
Cmax :
Cmin :
Emtricitabine :
plus
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC : 81% ( 68 à 94)
C
n'est
max : 77% ( 53 à 104)
Cmin : 121% ( 100 à 143)
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Interaction uniquement étudiée avec le
Voxilaprévir
sofosbuvir/velpatasvir.
(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabine/Ténofovir Attendu :
disoproxil
Voxilaprevir :
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir
Sofosbuvir :
Atripla et le sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
ASC :
peuvent être co-administrés
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir Cmax : 19% ( 40 à 10)
sans adaptation de la
disoproxil
posologie.
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310071 :
ASC :
Cmax : 23% ( 30 à 16)
Éfavirenz :
médicament
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ce
Emtricitabine :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Ténofovir :
ASC :
Cmax : 25% ( 8 à 45)
Cmin :
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
Antibiotiques
Clarithromycine/Efavirenz
Clarithromycine :
La signification clinique de
(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)
ASC : 39% ( 30 à 46)
ces variations de
Cmax : 26% ( 15 à 35)
concentrations plasmatiques
de clarithromycine n'est pas
Métabolite 14-hydroxy-clarithromycine :
connue.
ASC : 34% ( 18 à 53)
Un traitement alternatif à la
Cmax : 49% ( 32 à 69)
clarithromycine (par
exemple azithromycine)
Efavirenz :
peut être envisagé. D'autres
ASC :
antibiotiques macrolides,
Cmax : 11% ( 3 à 19)
comme l'érythromycine,
(induction du CYP3A4)
n'ont pas été étudiés en
association avec Atripla.
autorisé
Un rash s'est développé chez 46% des
volontaires non infectés lors d'un
traitement associant l'éfavirenz à la
clarithromycine.
Clarithromycine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Clarithromycine/Ténofovir
Interaction non étudiée.
plus
disoproxil
Antimycobactériens
Rifabutine/Efavirenz
Rifabutine :
La dose journalière de
(300 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 38% ( 28 à 47)
rifabutine doit être
Cmax : 32% ( 15 à 46)
augmentée de 50% si elle est
Cmin : 45% ( 31 à 56)
administrée en association
n'est
avec Atripla. Il faudra
Efavirenz :
envisager de doubler la dose
ASC :
de rifabutine lorsqu'elle est
Cmax :
administrée 2 ou 3 fois par
Cmin : 12% ( 24 à 1)
semaine en association avec
(induction du CYP3A4)
Atripla. L'effet clinique de
Rifabutine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
cet ajustement posologique
Rifabutine/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
n'a pas été évalué de façon
appropriée. Lors de
l'ajustement posologique, il
faut prendre en compte la
tolérance et la réponse
virologique individuelles
(voir rubrique 5.2).
médicament
Ce
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
Rifampicine/Efavirenz
Efavirenz :
En cas de prise
(600 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 26% ( 15 à 36)
concomitante d'Atripla avec
Cmax : 20% ( 11 à 28)
la rifampicine chez les
Cmin : 32% ( 15 à 46)
patients pesant 50 kg ou
(induction du CYP3A4 et du CYP2B6)
plus, une administration
Rifampicine/Ténofovir disoproxil
Rifampicine :
supplémentaire de
(600 mg q.d./245 mg q.d.)
ASC :
200 mg/jour (soit 800 mg au
Cmax :
total) d'éfavirenz pourrait
entraîner une exposition
Ténofovir :
comparable à une posologie
ASC :
journalière de 600 mg
Cmax :
d'éfavirenz prise sans
Rifampicine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
rifampicine. L'effet clinique
de cet ajustement
autorisé
posologique n'a pas été
évalué de façon appropriée.
Lors de l'ajustement
posologique il faut prendre
en compte la tolérance et la
réponse virologique
plus
individuelles (voir
rubrique 5.2). Aucun
ajustement posologique de
rifampicine n'est
recommandé lors de la co-
administration avec Atripla.
Agents antifongiques
n'est
Itraconazole/Efavirenz
Itraconazole :
Aucune recommandation
(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)
ASC : 39% ( 21 à 53)
posologique ne pouvant être
Cmax : 37% ( 20 à 51)
faite pour l'itraconazole
Cmin : 44% ( 27 à 58)
utilisé en association avec
(diminution des concentrations
Atripla, un autre traitement
d'itraconazole : induction du CYP3A4)
antifongique devra être
envisagé.
Hydroxy-itraconazole :
ASC : 37% ( 14 à 55)
Cmax : 35% ( 12 à 52)
Cmin : 43% ( 18 à 60)
Efavirenz :
ASC :
Cmax :
C
médicament
min :
Itraconazole/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Itraconazole/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
Posaconazole/Efavirenz
Posaconazole :
L'utilisation concomitante
(-/400 mg q.d.)
ASC : 50%
de posaconazole et d'Atripla
Ce
Cmax : 45%
doit être évitée, à moins que
(induction de UDP-G)
les bénéfices ne l'emportent
Posaconazole/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
sur le risque.
Posaconazole/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
Voriconazole/Efavirenz
Voriconazole :
Atripla étant une association
(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)
ASC : 77%
fixe, la dose d'éfavirenz ne
Cmax : 61%
peut être modifiée ; en
conséquence, le
Efavirenz :
voriconazole et Atripla ne
ASC : 44%
doivent pas être co-
Cmax : 38%
administrés.
(inhibition compétitive du métabolisme
oxydatif)
La co-administration de doses standards
d'éfavirenz et de voriconazole est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Voriconazole/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
autorisé
Voriconazole/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
Antipaludiques
Artéméther/Luméfantrine/
Artéméther :
Étant donné que la
Éfavirenz
ASC : 51%
diminution des
(comprimé de 20/120 mg, 6 doses
Cmax : 21%
concentrations d'artéméther,
de 4 comprimés chacune pendant
de dihydroartémisinine ou
plus
3 jours/600 mg q.d.)
Dihydroartémisinine (métabolite actif) :
de luméfantrine peut
ASC : 46%
entraîner une diminution de
Cmax : 38%
l'efficacité antipaludique, la
prudence est recommandée
Luméfantrine :
lorsqu'Atripla et les
ASC : 21%
comprimés d'artéméther/de
n'est
Cmax :
luméfantrine sont co-
administrés.
Éfavirenz :
ASC : 17%
Cmax :
(induction du CYP3A4)
Artéméther/Luméfantrine/
Interaction non étudiée.
Emtricitabine
Artéméther/Luméfantrine/
Interaction non étudiée.
Ténofovir disoproxil
Atovaquone et chlorhydrate de
Atovaquone :
L'administration
proguanil/Efavirenz
ASC : 75% ( 62 à 84)
concomitante
(250/100 mg en dose
Cmax : 44% ( 20 à 61)
d'atovaquone/proguanil
unique/600 mg q.d.)
avec Atripla doit être évitée.
Proguanil :
ASC : 43% ( 7 à 65)
C
médicament
max :
Atovaquone et chlorhydrate de
Interaction non étudiée.
proguanil/Emtricitabine
Atovaquone et chlorhydrate de
Interaction non étudiée.
proguanil/Ténofovir disoproxil
Ce
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/Efavirenz
Carbamazépine :
Aucune recommandation
(400 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 27% ( 20 à 33)
posologique ne peut être
Cmax : 20% ( 15 à 24)
faite pour l'utilisation
Cmin : 35% ( 24 à 44)
d'Atripla avec la
carbamazépine. Un autre
Efavirenz :
traitement anticonvulsivant
ASC : 36% ( 32 à 40)
devra être envisagé. Les
Cmax : 21% ( 15 à 26)
concentrations plasmatiques
Cmin : 47% ( 41 à 53)
de carbamazépine devront
(diminution des concentrations de
être surveillées
carbamazépine : induction du CYP3A4 ;
régulièrement.
diminution des concentrations
d'éfavirenz : induction du CYP3A4 et du
autorisé
CYP2B6)
La co-administration de posologies plus
élevées d'éfavirenz ou de carbamazépine
n'a pas été étudiée.
Carbamazépine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
plus
Carbamazépine/Ténofovir
Interaction non étudiée.
disoproxil
Phénytoïne, Phénobarbital, et
Interaction non étudiée avec l'éfavirenz,
Lorsque Atripla est co-
autres anticonvulsivants qui sont
l'emtricitabine, ou le ténofovir disoproxil.
administré avec un
des substrats des isozymes CYP
Avec l'éfavirenz, il peut y avoir une
anticonvulsivant qui est un
réduction ou une augmentation des
substrat des isozymes CYP,
n'est
concentrations plasmatiques de
des contrôles réguliers des
phénytoïne, de phénobarbital ou d'autres
concentrations
médicaments anticonvulsivants qui sont
d'anticonvulsivants devront
des substrats des isozymes CYP.
être effectués.
Acide valproïque/Efavirenz
Aucun effet cliniquement significatif sur la Atripla et l'acide valproïque
(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)
pharmacocinétique de l'éfavirenz. Les
peuvent être co-administrés
données disponibles sont limitées mais
sans ajustement
elles suggèrent l'absence d'effet
posologique. Les patients
cliniquement significatif sur la
doivent faire l'objet d'une
pharmacocinétique de l'acide valproïque.
surveillance visant à
Acide valproïque/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
prévenir les épisodes
Acide valproïque/Ténofovir
Interaction non étudiée.
épileptiques.
disoproxil
Vigabatrine/Efavirenz
Interaction non étudiée. Aucune
Atripla et la vigabatrine ou
Gabapentine/Efavirenz
interaction cliniquement significative n'est la gabapentine peuvent être
attendue puisque la vigabatrine et la
co-administrés sans
gabapentine sont éliminées exclusivement
ajustement posologique.
médicament
sous forme inchangée par voie urinaire et
ne devraient pas entrer en compétition
avec les mêmes enzymes métaboliques et
voies d'élimination que l'éfavirenz.
Ce
Vigabatrine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Gabapentine/Emtricitabine
Vigabatrine/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
Gabapentine/Ténofovir disoproxil
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
ANTICOAGULANTS
Warfarine/Efavirenz
Interaction non étudiée. L'éfavirenz est
Un ajustement posologique
Acénocoumarol/Efavirenz
susceptible d'augmenter ou de diminuer
de la warfarine ou de
les concentrations plasmatiques et les
l'acénocoumarol peut être
effets de la warfarine ou de
nécessaire en cas de co-
l'acénocoumarol.
administration avec Atripla.
ANTIDÉPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/Efavirenz
Sertraline :
En cas de co-administration
(50 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 39% ( 27 à 50)
avec Atripla, l'augmentation
Cmax : 29% ( 15 à 40)
de la dose de sertraline doit
Cmin : 46% ( 31 à 58)
être guidée par la réponse
clinique.
Efavirenz :
autorisé
ASC :
Cmax : 11% ( 6 à 16)
Cmin :
(induction du CYP3A4)
Sertraline/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Sertraline/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
plus
Paroxétine/Efavirenz
Paroxétine :
Atripla et la paroxétine
(20 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC :
peuvent être co-administrés
Cmax :
sans ajustement
Cmin :
posologique.
Efavirenz :
n'est
ASC :
Cmax :
Cmin :
Paroxétine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Paroxétine/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
Fluoxétine/Efavirenz
Interaction non étudiée. Puisque la
Atripla et la fluoxétine
fluoxétine présente un profil métabolique
peuvent être co-administrés
similaire à la paroxétine, c'est à dire un
sans ajustement
effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6,
posologique.
une absence d'interaction est également
attendue pour la fluoxétine.
Fluoxétine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Fluoxétine/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
Inhibiteur de recapture de la noradrénaline et de la dopamine
Bupropion/Efavirenz
Bupropion :
Les augmentations de la
[150 mg en dose unique (libération ASC : 55% ( 48 à 62)
posologie du bupropion
médicament
prolongée)/600 mg q.d.]
Cmax : 34% ( 21 à 47)
doivent être guidées par la
réponse clinique, mais la
Hydroxybupropion :
dose maximale
ASC :
recommandée de bupropion
C
Ce
max : 50% ( 20 à 80)
ne doit pas être dépassée.
(induction du CYP2B6)
Aucun ajustement
Bupropion/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
posologique n'est nécessaire
Bupropion/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
pour l'éfavirenz.
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs des canaux calciques
Diltiazem/Efavirenz
Diltiazem :
Un ajustement posologique
(240 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 69% ( 55 à 79)
du diltiazem en cas de co-
Cmax : 60% ( 50 à 68)
administration avec Atripla
Cmin : 63% ( 44 à 75)
doit être guidé par la
réponse clinique (se référer
Désacétyl diltiazem :
au Résumé des
ASC : 75% ( 59 à 84)
Caractéristiques du Produit
Cmax : 64% ( 57 à 69)
du diltiazem).
Cmin : 62% ( 44 à 75)
N-monodesméthyl diltiazem :
ASC : 37% ( 17 à 52)
autorisé
Cmax : 28% ( 7 à 44)
Cmin : 37% ( 17 à 52)
Efavirenz :
ASC : 11% ( 5 à 18)
C
plus
max : 16% ( 6 à 26)
Cmin : 13% ( 1 à 26)
(induction du CYP3A4)
L'augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de l'éfavirenz n'est
pas considérée comme cliniquement
significative.
n'est
Diltiazem/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Diltiazem/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
Vérapamil, Félodipine, Nifédipine
Interaction non étudiée avec l'éfavirenz,
Un ajustement posologique
et Nicardipine
l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil.
des inhibiteurs des canaux
Quand l'éfavirenz est co-administré avec
calciques en cas de co-
un inhibiteur des canaux calciques qui est
administration avec Atripla
un substrat de l'enzyme CYP3A4, il existe doit être guidé par la
un risque potentiel de réduction de la
réponse clinique (se référer
concentration plasmatique de l'inhibiteur
au Résumé des
des canaux calciques.
Caractéristiques du Produit
de l'inhibiteur des canaux
calciques).
médicament
Ce
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
HYPOLIPÉMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Atorvastatine/Efavirenz
Atorvastatine :
Les taux de cholestérol
(10 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 43% ( 34 à 50)
devront être surveillés
Cmax : 12% ( 1 à 26)
régulièrement. Des
ajustements posologiques de
2-hydroxy atorvastatine :
l'atorvastatine peuvent être
ASC : 35% ( 13 à 40)
nécessaires en cas de co-
Cmax : 13% ( 0 à 23)
administration avec Atripla
(voir le Résumé des
4-hydroxy atorvastatine :
Caractéristiques du Produit
ASC : 4% ( 0 à 31)
de l'atorvastatine).
Cmax : 47% ( 9 à 51)
autorisé
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sous
forme active totale :
ASC : 34% ( 21 à 41)
Cmax : 20% ( 2 à 26)
Atorvastatine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Atorvastatine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
plus
Pravastatine/Efavirenz
Pravastatine :
Les taux de cholestérol
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 40% ( 26 à 57)
devront être surveillés
Cmax : 18% ( 59 à 12)
régulièrement. Des
Pravastatine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
ajustements posologiques de
Pravastatine/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
la pravastatine peuvent être
nécessaires en cas de co-
n'est administration avec Atripla
(voir le Résumé des
Caractéristiques du Produit
de la pravastatine).
Simvastatine/Efavirenz
Simvastatine :
Les taux de cholestérol
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 69% ( 62 à 73)
devront être surveillés
Cmax : 76% ( 63 à 79)
régulièrement. Des
ajustements posologiques de
Simvastatine sous forme acide :
la simvastatine peuvent être
ASC : 58% ( 39 à 68)
nécessaires en cas de co-
Cmax : 51% ( 32 à 58)
administration avec Atripla
(voir le Résumé des
Totalité des inhibiteurs de l'HMG-CoA
Caractéristiques du Produit
réductase sous forme active :
de la simvastatine).
ASC : 60% ( 52 à 68)
Cmax : 62% ( 55 à 78)
médicament
(induction du CYP3A4)
La co-administration de l'éfavirenz avec
l'atorvastatine, la pravastatine ou la
simvastatine n'a pas modifié l'ASC ou la
Ce
Cmax de l'éfavirenz.
Simvastatine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Simvastatine/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
Rosuvastatine/Efavirenz
Interaction non étudiée. La rosuvastatine
Atripla et la rosuvastatine
est en grande partie excrétée sous forme
peuvent être co-administrés
inchangée dans les fèces. Par conséquent,
sans ajustement
aucune interaction avec l'éfavirenz n'est
posologique.
attendue.
Rosuvastatine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Rosuvastatine/Ténofovir disoproxil Interaction non étudiée.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
En prise orale :
Ethinyloestradiol :
Il est impératif d'utiliser une
Ethinyloestradiol+Norgestimate/
ASC :
méthode de contraception
Efavirenz
Cmax :
mécanique fiable en plus
(0,035 mg+0,25 mg q.d./
Cmin : 8% ( 14 à 25)
des contraceptifs
600 mg q.d.)
hormonaux (voir
autorisé
Norelgestromine (métabolite actif) :
rubrique 4.6).
ASC : 64% ( 62 à 67)
Cmax : 46% ( 39 à 52)
Cmin : 82% ( 79 à 85)
Lévonorgestrel (métabolite actif) : plus
ASC : 83% ( 79 à 87)
Cmax : 80% ( 77 à 83)
Cmin : 86% ( 80 à 90)
(induction du métabolisme)
Efavirenz : aucune interaction
cliniquement significative.
n'est
La signification clinique de ces effets n'est
pas connue.
Ethinyloestradiol/Ténofovir
Ethinyloestradiol :
disoproxil
ASC :
(-/245 mg q.d.)
Cmax :
Ténofovir :
ASC :
Cmax :
Norgestimate/Ethinyloestradiol/
Interaction non étudiée.
Emtricitabine
médicament
Ce
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
Injectable :
Dans une étude d'interaction
Étant donné le peu
Acétate de dépo-
médicamenteuse de 3 mois, aucune
d'informations disponibles,
médroxyprogestérone
différence significative des paramètres
il est impératif d'utiliser une
(DMPA)/Efavirenz
pharmacocinétiques du MPA n'a été mise
méthode de contraception
(150 mg de DMPA en dose unique en évidence entre les sujets recevant un
mécanique fiable en plus des
IM)
traitement antirétroviral contenant de
contraceptifs hormonaux
l'éfavirenz et ceux ne bénéficiant d'aucun
(voir rubrique 4.6).
traitement antirétroviral. D'autres
investigateurs ont observés des résultats
similaires, bien que les concentrations
plasmatiques du MPA aient été plus
variables dans la seconde étude. Dans les
deux études, les concentrations
plasmatiques de la progestérone chez les
autorisé
sujets recevant de l'éfavirenz et du DMPA
étaient restées faibles, ce qui était
compatible avec la suppression de
l'ovulation.
DMPA/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
DMPA/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
plus
Implant :
Une exposition réduite à l'étonogestrel
Il est impératif d'utiliser une
Etonogestrel/Efavirenz
peut être attendue (induction du CYP3A4). méthode de contraception
Quelques échecs de la contraception par
mécanique fiable en plus des
l'étonogestrel chez les patientes exposées
contraceptifs hormonaux
à l'éfavirenz ont été rapportés après
(voir rubrique 4.6).
commercialisation.
n'est
Etonogestrel/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
Etonogestrel/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés
Interaction non étudiée.
Un ajustement posologique
par le CYP3A4 (par exemple
de l'exposition à l'immunosuppresseur
de l'immunosuppresseur
ciclosporine, tacrolimus,
possible (induction du CYP3A4).
peut être nécessaire. Il est
sirolimus)/Efavirenz
On ne s'attend pas à ce que les
recommandé de surveiller
immunosuppresseurs aient un impact sur
étroitement les
l'exposition à l'éfavirenz.
concentrations de
Tacrolimus/Emtricitabine/
Tacrolimus :
l'immunosuppresseur
Ténofovir disoproxil
ASC :
pendant au moins deux
(0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg
Cmax :
semaines (jusqu'à ce que
q.d.)
C24h :
des concentrations stables
soient atteintes) lors de
Emtricitabine :
l'instauration ou de l'arrêt
ASC :
du traitement avec Atripla.
C
médicament
max :
C24h :
Ténofovir disoproxil :
ASC :
Ce
Cmax :
C24h :
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandation
thérapeutiques
médicament
concernant la co-
Pourcentage moyen de variation de
administration avec Atripla
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles
(éfavirenz 600 mg,
de confiance à 90% si disponibles
emtricitabine 200 mg,
(mécanisme)
ténofovir disoproxil 245 mg)
OPIACÉS
Méthadone/Efavirenz
Méthadone :
L'administration
(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)
ASC : 52% ( 33 à 66)
concomitante avec Atripla
Cmax : 45% ( 25 à 59)
doit être évitée en raison du
(induction du CYP3A4)
risque d'allongement de
l'intervalle QTc (voir
Dans une étude chez des toxicomanes
rubrique 4.3).
infectés par le VIH, la co-administration
d'éfavirenz et de méthadone a montré une
diminution des concentrations
plasmatiques de méthadone et des
symptômes de sevrage aux opiacés sont
survenus. La dose de méthadone a été
augmentée de 22% en moyenne pour
autorisé
atténuer les symptômes de sevrage.
Méthadone/Ténofovir disoproxil
Méthadone :
(40-110 mg q.d./ 245 mg q.d.)
ASC :
Cmax :
Cmin :
plus
Ténofovir :
ASC :
Cmax :
Cmin :
Méthadone/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Buprénorphine/naloxone/Efavirenz Buprénorphine :
Malgré la diminution de
n'est
ASC : 50%
l'exposition à la
buprénorphine, aucun
Norbuprénorphine :
patient n'a présenté de
ASC : 71%
symptômes de sevrage. Un
ajustement posologique de
Efavirenz :
la buprénorphine peut ne pas
Aucune interaction pharmacocinétique
être nécessaire en cas de co-
cliniquement significative.
administration avec Atripla.
Buprénorphine/naloxone/
Interaction non étudiée.
Emtricitabine
Buprénorphine/naloxone/Ténofovir Interaction non étudiée.
disoproxil
1 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
Etudes conduites avec d'autres médicaments
Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n'a été retrouvée lorsque
médicament
l'éfavirenz était associé aux substances suivantes : azithromycine, cétirizine, fosamprénavir/ritonavir,
lorazépam, zidovudine, anti-acides à base d'hydroxide d'aluminium/magnésium, famotidine ou
fluconazole. Le potentiel d'interaction avec l'éfavirenz et d'autres antifongiques azolés, comme le
kétoconazole n'a pas été étudié.
Ce
Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n'a été retrouvée lorsque
l'emtricitabine a été administrée avec la stavudine, la zidovudine ou le famciclovir. Aucune interaction
pharmacocinétique, cliniquement significative, n'a été retrouvée lorsque le ténofovir disoproxil a été
co-administré avec l'emtricitabine ou la ribavirine.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer (voir ci-dessous et la rubrique 5.3)
Les femmes traitées par Atripla doivent éviter toute grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent
effectuer un test de grossesse avant l'initiation du traitement par Atripla.
Contraception chez les hommes et les femmes
Une méthode de contraception mécanique devra toujours être utilisée en association avec d'autres
méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir
rubrique 4.5) pendant le traitement par Atripla. En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est
recommandé d'utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant 12 semaines après l'arrêt du
traitement par Atripla.
Grossesse
Efavirenz : Il y a eu sept cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des
autorisé
méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à
l'exclusion des comprimés de l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz) au premier
trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube
neural ont été rapportés avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation
de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube
plus
neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement foetal (période de fermeture du
tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier
trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de
904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de
n'est
grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la
fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants
exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez
des témoins VIH négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se
situe autour de 0,5-1 cas pour 1 000 naissances.
Des malformations ont été observées chez des foetus de singes traités par éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Emtricitabine et ténofovir disoproxil : Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de
1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le foetus ou le
nouveau-né associé à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal sur
l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
Atripla ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne
médicament
justifie le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Allaitement
Ce
Il a été montré que l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il
n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir chez
les nouveau-nés/nourrissons. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Atripla
ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant de manière
à éviter la transmission du virus au nouveau-né.
Fertilité
Aucune donnée relative à l'effet d'Atripla sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement
disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de
l'éfavirenz, de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Cependant des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par l'éfavirenz,
l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil. L'éfavirenz peut également provoquer des troubles de la
concentration et/ou une somnolence. Les patients doivent être informés que s'ils présentent ces
symptômes ils doivent éviter d'entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la
conduite ou l'utilisation de machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
autorisé
La combinaison de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil a été étudiée chez
460 patients soit avec le comprimé de l'association fixe Atripla (étude AI266073), soit avec les
composants individuels d'Atripla (étude GS-01-934). Les effets indésirables correspondaient de
manière générale à ceux observés dans les études précédemment effectuées avec chacun des
composants individuels. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au
plus
traitement par Atripla a été considérée comme possible ou probable parmi les patients traités jusqu'à
48 semaines dans l'étude AI266073 étaient des affections psychiatriques (16%), des affections du
système nerveux (13%) et des affections gastro-intestinales (7%).
Des réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème polymorphe,
des effets indésirables neuropsychiatriques (incluant dépression sévère, décès par suicide,
n'est
comportements pseudo-psychotiques, épilepsie), des événements hépatiques sévères, des cas de
pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.
De rares cas d'effets indésirables de type insuffisance rénale, atteinte rénale et des événements peu
fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des
anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont également été
rapportés. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Atripla (voir
rubrique 4.4).
L'arrêt du traitement par Atripla chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à
des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite (voir rubrique 4.4).
L'administration d'Atripla avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut
entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).
médicament
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables provenant des études cliniques et de l'expérience après commercialisation avec
Atripla et chacun des composants individuels d'Atripla dans des associations d'antirétroviraux figurent
Ce
dans le Tableau 2 ci-dessous par classe d'organes, par fréquence et par composant d'Atripla auquel les
effets indésirables sont imputables. Au sein de chaque groupe de fréquence classe, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables
très fréquents (cas rapportés 1/10), fréquents ( 1/100, < 1/10), peu fréquents ( 1/1 000, < 1/100) ou
rares ( 1/10 000, < 1/1 000).
Effets indésirables associés à l'utilisation d'Atripla : Les effets indésirables considérés comme
possiblement ou probablement liés à Atripla au cours de l'étude AI266073 (sur 48 semaines ; n=203),
et qui n'ont pas été associés à l'un des composants individuels d'Atripla, comprennent :
Fréquent :
-
Anorexie
Peu fréquent :
-
Sécheresse buccale
-
Incohérence du discours
-
Augmentation de l'appétit
-
Diminution de la libido
-
Myalgie
Tableau 2 : Effets indésirables associés à Atripla listés par composants d'Atripla auxquels les
effets indésirables sont imputables
Atripla
Efavirenz
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
Affections hématologiques et du système lymphatique :
autorisé
Fréquent
Neutropénie
Peu fréquent
Anémie1
Affections du système immunitaire :
Fréquent
Réaction allergique
Peu fréquent
Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
plus
Très fréquent
Hypophosphatémie2
Fréquent
Hypertriglycéridémie3
Hyperglycémie,
hypertriglycéridémie
Peu fréquent
Hypercholestérolémie3
Hypokaliémie2
Rare
Acidose lactique
Affections psychiatriques :
Fréquent
Dépression (sévère dans
Rêves anormaux,
n'est
1,6% des cas)3, anxiété3,
insomnie
rêves anormaux3,
insomnie3
Peu fréquent
Tentative de suicide3,
idée suicidaire3,
psychose3, réaction
maniaque3, réaction
paranoïaque3,
hallucination3, euphorie3,
labilité émotionnelle3, état
confusionnel3,
comportement agressif3,
catatonie3
Rare
Suicide3,4, délire3,4,
névrose3,4
médicament
Ce
Atripla
Efavirenz
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
Affections du système nerveux :
Très fréquent
Céphalées
Sensations vertigineuses
Fréquent
Troubles cérébelleux de
Sensations vertigineuses
Céphalées
la coordination et de
l'équilibre3, somnolence
(2,0%)3, céphalées
(5,7%)3, trouble de
l'attention (3,6%)3,
sensations vertigineuses
(8,5%)3
Peu fréquent
Convulsions3, amnésie3,
troubles de la pensée3,
ataxie3, troubles de la
coordination3, agitation3,
tremblements
Affections oculaires :
Peu fréquent
Vision trouble
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
autorisé
Peu fréquent
Acouphènes, vertiges
Affections vasculaires :
Peu fréquent
Bouffées vasomotrices
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent
Diarrhées, nausées
Diarrhées, vomissements,
plus nausées
Fréquent
Diarrhées, vomissements, Augmentation de
Douleur abdominale,
douleur abdominale,
l'amylase y compris de
distension abdominale,
nausées
l'amylase pancréatique,
flatulence
augmentation de la lipase
sérique, vomissements,
douleur abdominale,
n'est
dyspepsie
Peu fréquent
Pancréatite
Pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Fréquent
Augmentation du taux
Augmentation du taux
Augmentation du taux de
d'aspartate
sérique d'ASAT et/ou
transaminases
aminotransférase
augmentation du taux
(ASAT), augmentation du sérique d'ALAT,
taux d'alanine
hyperbilirubinémie
aminotransférase
(ALAT), augmentation du
taux de gamma-
glutamyltransférase
(GGT)
Peu fréquent
Hépatite aiguë
Rare
Insuffisance hépatique3,4
Stéatose hépatique,
hépatite
médicament
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent
Rash (modéré à sévère,
Rash
11,6%, tous les grades,
18%)3
Ce
Atripla
Efavirenz
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
Fréquent
Prurit
Éruption vésiculo-
bulleuse, éruption
pustuleuse, éruption
maculo-papuleuse, rash,
prurit, urticaire,
dyschromie cutanée
(augmentation de la
pigmentation)1
Peu fréquent
Syndrome de Stevens-
Angioedème4
Johnson, érythème
polymorphe3, rash sévère
(< 1%)
Rare
Dermatite photo-
Angioedème
allergique
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très fréquent
Augmentation de la
créatine kinase
Peu fréquent
Rhabdomyolyse2,
autorisé
faiblesse musculaire2
Rare
Ostéomalacie (se
manifestant par des
douleurs osseuses et
pouvant dans de rares cas
favoriser la survenue de
plus fractures)2,4, myopathie2
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent
Augmentation de la
créatinine, protéinurie,
tubulopathie rénale
proximale, y compris
n'est syndrome de Fanconi
Rare
Insuffisance rénale (aiguë
et chronique), nécrose
tubulaire aiguë, néphrite
(y compris néphrite
interstitielle aiguë)4,
diabète insipide
néphrogénique
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent
Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent
Asthénie
Fréquent
Fatigue
Douleur, asthénie
1 L'anémie a été fréquente et la dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation) a été très fréquente lors de
l'administration d'emtricitabine à des patients pédiatriques.
2 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n'est pas
considéré comme imputable au ténofovir disoproxil.
médicament
3 Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables pour plus de précisions.
4 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation pour l'éfavirenz, ou
l'emtricitabine, ou le ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence de cet effet indésirable a été estimée d'après un
calcul statistique basé sur le nombre total de patients traités par l'éfavirenz dans les études cliniques (n=3 969) ou traités
Ce par l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n=1 563) ou traités par le ténofovir disoproxil dans
les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu (n=7 319).
Description de certains effets indésirables
Rash : Dans les études cliniques avec l'éfavirenz, les rashs ont été généralement de type maculo-
papuleux d'intensité légère à modérée, et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement
par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces rashs ont disparu au bout d'un mois malgré la
poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer Atripla après une interruption du traitement
pour cause de rash. Il est recommandé d'utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes
appropriés lors de la reprise d'Atripla.
Symptômes psychiatriques : Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques ont un
risque accru d'effets indésirables psychiatriques graves (présentés dans la colonne Efavirenz du
Tableau 2).
Symptômes affectant le système nerveux : Les symptômes affectant le système nerveux sont fréquents
avec l'éfavirenz, l'un des composants d'Atripla. Dans les études cliniques contrôlées avec l'éfavirenz,
des symptômes affectant le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19%
(intensité sévère 2%) des patients ; 2% des patients ont interrompu leur traitement en raison de ces
symptômes. Ils apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement avec
l'éfavirenz et disparaissent souvent après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Ils peuvent
survenir plus fréquemment lorsqu'Atripla est pris concomitamment avec de la nourriture, du fait d'une
possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2). La prise au
coucher semble améliorer la tolérance à ces symptômes (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique avec l'éfavirenz : Des cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés après
autorisé
commercialisation, incluant des cas chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique
préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable, et pour lesquels une évolution fulminante,
avec une progression dans quelques cas vers une transplantation ou le décès a parfois été rapportée.
Insuffisance rénale : Atripla pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller la
fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité d'emploi). La tubulopathie
plus
rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil.
Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement
résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale
(comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée
au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent
un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du ténofovir
n'est
disoproxil (voir rubrique 4.4).
Acidose lactique : Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en
association avec d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels
qu'une maladie hépatique décompensée (Child-Pugh-Turcotte, Classe C) (voir rubrique 4.3) ou les
patients recevant un traitement concomitant connu pour induire une acidose lactique ont un risque
accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d'un traitement par ténofovir disoproxil, avec
des issues pouvant être fatales.
Paramètres métaboliques : Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de
glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit
immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux,
une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se
médicament
produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont
également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements
peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ce
Ostéonécrose : Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant
des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par
association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir
rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données de sécurité d'emploi actuellement disponibles chez les enfants âgés de moins de 18 ans
sont insuffisantes. L'utilisation d'Atripla n'est pas recommandée dans cette population (voir
rubrique 4.2).
Autres populations particulières
Personnes âgées : Atripla n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés
sont plus susceptibles de présenter une fonction hépatique ou rénale diminuée. L'administration
d'Atripla à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique 4.2).
Patients présentant une insuffisance rénale : Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité
rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère traités par Atripla (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC : Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés
par le VHB (n=13) ou le VHC (n=26) dans l'étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de
autorisé
l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH/VHB
ou le VIH/VHC était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-
infection. Toutefois, comme attendu pour cette population de patients, les élévations des taux d'ASAT
et d'ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement : Chez les patients infectés par le VIH et co-
plus
infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l'hépatite peuvent être observées
après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
n'est
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Certains patients ayant pris par erreur 600 mg d'éfavirenz deux fois par jour ont signalé une
aggravation des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions
musculaires involontaires.
En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir
rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en oeuvre.
L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de l'éfavirenz non absorbé.
L'éfavirenz n'a pas d'antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines, il est peu
probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.
médicament
On peut éliminer jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par
hémodialyse. Il n'est pas connu si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse
péritonéale.
Ce
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de
l'infection par le VIH, association de substances, Code ATC : J05AR06
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz inhibe de manière non compétitive la transcriptase
inverse (TI) du VIH-1 et il n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du virus de
l'immunodéficience humaine-2 (VIH-2), et les acides désoxyribonucléiques (ADN) polymérases , ,
et cellulaires. L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil
est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de
l'adénosine monophosphate.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former
respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré
que l'emtricitabine et le ténofovir peuvent être totalement phosphorylés lors de leur association au sein
des cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la
transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de
l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.
autorisé
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de l'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée à 3 traitements, sur
3 périodes, à séquence unique fixe, en ouvert, contre contrôle positif et contre placebo, chez 58 sujets
sains présentant un polymorphisme CYP2B6 important. La C
plus
max moyenne de l'éfavirenz chez les
sujets de génotype CYP2B6 *6/*6 après l'administration d'une dose journalière de 600 mg pendant
14 jours était 2,25 fois supérieure à la Cmax moyenne observée chez les sujets de génotype
CYP2B6 *1/*1. Une corrélation positive entre la concentration d'éfavirenz et l'allongement de
l'intervalle QTc a été observée. Sur la base de cette corrélation, l'allongement moyen de l'intervalle
QTc et la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90 % sont respectivement de 8,7 ms et
11,3 ms chez les sujets de génotype CYP2B6* 6/*6 après l'administration d'une dose journalière de
n'est
600 mg pendant 14 jours (voir rubrique 4.5).
Activité antivirale in vitro
L'éfavirenz a montré une activité antivirale contre la plupart des isolats de sous-type non B (sous-
types A, AE, AG, C, D, F, G, J et N), mais a présenté une activité antivirale réduite contre les virus du
groupe O. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G
du VIH-1. Le ténofovir a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O
du VIH-1. L'emtricitabine et le ténofovir ont tous deux montré une activité spécifique de la souche
contre le VIH-2 et une activité antivirale contre le VHB.
Dans les études d'association évaluant l'activité antivirale in vitro des associations éfavirenz plus
emtricitabine, éfavirenz plus ténofovir, et emtricitabine plus ténofovir, des effets antiviraux additifs,
voire synergiques ont été observés.
médicament
Résistance
La résistance à l'éfavirenz peut être sélectionnée in vitro et entraîner des substitutions simples ou
Ce
multiples d'acides aminés de la TI du VIH-1, y compris L100I, V108I, V179D et Y181C. K103N était
la substitution la plus fréquemment observée de la TI sur les isolats viraux de patients présentant une
remontée de leur charge virale pendant les études cliniques de l'éfavirenz. Des substitutions de la TI
au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des
fréquences moindres, et le plus souvent uniquement associées à la mutation K103N. Les profils de
résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine in vitro ont montré que la
substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTIs.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTIs est faible en raison des sites de liaison
différents utilisés sur la cible et des différents mécanismes d'action. La possibilité de résistance croisée
entre l'éfavirenz et les IPs est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques
différentes.
Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés
par le VIH-1 suite au développement d'une substitution M184V ou M184I de la TI avec
l'emtricitabine ou une substitution K65R de la TI avec le ténofovir. Les virus résistants à
l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine,
mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La
mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine ; elle se traduit par une
diminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. Le
ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1
porteuse de la mutation K65R. Les souches virales présentant les deux mutations K65R et M184V/I
restent pleinement sensibles à l'éfavirenz. Par ailleurs, une substitution K70E de la TI du VIH1 a été
sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité
à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
autorisé
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins trois mutations associées aux analogues de la thymidine
(TAMs) comprenant une substitution soit M41L, soit L210W de la TI, ont présenté une sensibilité
réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral) : Au cours d'une étude clinique, en
ouvert, randomisée de 144 semaines (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement
plus
antirétroviral, dans laquelle l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil étaient utilisés sous
leur forme individuelle (ou utilisés comme éfavirenz et une association fixe d'emtricitabine et de
ténofovir disoproxil (Truvada) de la semaine 96 à la semaine 144), un génotypage a été effectué sur
des isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un
ARN-VIH-1 > à 400 copies/mL confirmé à 144 semaines ou ayant dû arrêter le médicament en cas de
sortie d'étude prématurée (voir le paragraphe Expérience clinique). Au cours des 144 semaines :
n'est
·
La mutation M184V/I est survenue pour 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients
du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour 10 isolats sur
29 (34,5%) analysés provenant du groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine (p < 0,05, test exact
de Fisher comparant le groupe emtricitabine+ténofovir disoproxil au groupe
lamivudine/zidovudine parmi tous les patients).
·
Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
·
Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est
développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe
éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du
groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine. Le Tableau 3 résume le développement de mutation
de résistance.
médicament
Ce
Tableau 3 : Développement de résistances dans l'étude GS-01-934 sur les 144 semaines
Efavirenz+
Efavirenz+
emtricitabine+
lamivudine/zidovudine
ténofovir disoproxil (N=244)
(N=243)
Analyse des résistances à la semaine 144
19
31
Génotypes sous traitement
19
(100%)
29
(100%)
Résistances à l'éfavirenz1
13
(68%)
21
(72%)
K103N
8
(42%)
18*
(62%)
K101E
3
(16%)
3
(10%)
G190A/S
2
(10,5%)
4
(14%)
Y188C/H
1
(5%)
2
(7%)
V108I
1
(5%)
1
(3%)
P225H
0
2
(7%)
M184V/I
2
(10,5%)
10*
(34,5%)
K65R
0
0
K70E
0
0
TAMs2
0
2
(7%)
* p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil au groupe
éfavirenz+lamivudine/zidovudine parmi tous les patients.
autorisé
1 Les autres mutations de résistance à l'éfavirenz comprenaient les mutations A98G (n=1), K103E (n=1),
V179D (n=1) et M230L (n=1).
2 Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenaient les mutations D67N (n=1) et
K70R (n=1).
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude GS-01-934, dans laquelle les patients ont reçu Atripla à
plus
jeun, 3 cas supplémentaires de résistance ont été observés. Les 3 patients avaient tous reçu
préalablement une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) et de l'éfavirenz pendant
144 semaines avant de changer pour un traitement par Atripla. Deux patients présentant un rebond
virologique confirmé ont développé des substitutions associées à une résistance à l'éfavirenz, dont les
substitutions de la transcriptase inverse K103N, V106V/I/M et Y188Y/C à la semaine 240
(96 semaines sous Atripla) et 204 (60 semaines sous Atripla). Un troisième patient présentait à l'entrée
n'est
dans la phase d'extension d'Atripla des substitutions préexistantes associées à une résistance à
l'éfavirenz et la substitution de la transcriptase inverse M184V associée à une résistance à
l'emtricitabine. Ce patient a présenté une réponse virologique suboptimale, et a développé les
substitutions K65K/R, S68N et K70K/E associées à une résistance aux INTI à la semaine 180
(36 semaines sous Atripla).
Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces composants individuels pour des
informations supplémentaires concernant la résistance in vivo à ces médicaments.
Efficacité et sécurité cliniques
Dans une étude clinique, en ouvert, randomisée de 144 semaines (GS-01-934), des patients infectés
par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit éfavirenz, emtricitabine et ténofovir
disoproxil une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux
fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour (veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques
médicament
du Produit de Truvada). Les patients ayant terminé les 144 semaines de traitement dans l'étude
clinique GS-01-934, quel que soit leur groupe de traitement, se sont vus proposer l'option de continuer
leur traitement avec Atripla à jeun, dans une phase d'extension en ouvert de l'étude. Des données sont
disponibles chez 286 patients ayant changé pour un traitement par Atripla : 160 d'entre eux avaient
Ce
reçu préalablement éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil, et 126 avaient reçu préalablement
Combivir et éfavirenz. Des taux élevés de contrôle virologique ont été maintenus chez les patients qui
ont reçu Atripla dans la phase d'extension en ouvert de l'étude, quel que soit le groupe de traitement
initial. Après 96 semaines de traitement par Atripla, les concentrations plasmatiques d'ARN-VIH-1
sont restées < 50 copies/mL chez 82% des patients et < 400 copies/mL chez 85% des patients (analyse
en intention de traiter [ITT, intention to treat], donnée manquante = échec).
L'étude AI266073 était une étude clinique, en ouvert, randomisée de 48 semaines menée sur des
patients infectés par le VIH, comparant l'efficacité d'Atripla à celle d'un traitement antirétroviral
associant au moins deux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse
(INTIs) à un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse
(INNTI), mais toutefois pas un traitement contenant tous les composants d'Atripla (éfavirenz,
emtricitabine et ténofovir disoproxil). Atripla a été administré à jeun (voir rubrique 4.2). Les patients
n'avaient jamais présenté d'échec virologique lors d'un traitement antirétroviral antérieur, n'avaient
pas de mutations du VIH-1 connues conférant une résistance à l'un des trois composants d'Atripla, et
étaient virologiquement contrôlés depuis au moins trois mois à l'initiation du traitement par Atripla.
Les patients devaient soit changer pour un traitement par Atripla (N=203), soit poursuivre leur
traitement antirétroviral en cours (N=97). Les données recueillies sur 48 semaines ont montré que les
niveaux élevés de contrôle virologique, comparables à ceux observés avec le traitement original,
étaient maintenus chez les patients ayant changé leur traitement pour Atripla (voir Tableau 4).
Tableau 4 : Données d'efficacité à 48 semaines de l'étude AI266073 dans laquelle Atripla était
administré à des patients virologiquement contrôlés sous
traitement par association
d'antirétroviraux
autorisé
Groupe de traitement
Critère
Atripla (N=203)
Conservation du traitement
Différence entre Atripla et le
n/N (%)
original (N=97)
traitement original (IC 95%)
n/N (%)
Patients ayant un ARN-VIH-1 < 50 copies/mL
RVP (KM)
94,5%
85,5%
8,9% (-7,7% à 25,6%)
plus
M=Exclus
179/181 (98,9%)
85/87 (97,7%)
1,2% (-2,3% à 6,7%)
M=Échec
179/203 (88,2%)
85/97 (87,6%)
0,5% (-7,0% à 9,3%)
LOCF modifiée
190/203 (93,6%)
94/97 (96,9%)
-3,3% (-8,3% à 2,7%)
Patients ayant un ARN-VIH-1 < 200 copies/mL
RVP (KM)
98,4%
98,9%
-0,5% (-3,2% à 2,2%)
M=Exclus
181/181 (100%)
87/87 (100%)
0% (-2,4% à 4,2%)
n'est
M=Échec
181/203 (89,2%)
87/97 (89,7%)
-0,5% (-7,6% à 7,9%)
RVP (KM) : Réponse virologique pure évaluée d'après la méthode de Kaplan Meier (KM)
M : Données Manquantes
LOCF modifiée : Analyse post hoc considérant comme des échecs les patients en échec virologique ou ayant arrêté le
traitement du fait d'effets indésirables ; pour les autres sorties d'étude, la méthode LOCF (last observation carried forward,
méthode de la dernière observation rapportée) a été utilisée.
Lorsque les deux strates ont été analysées séparément, le taux de réponse dans la strate correspondant
au traitement préalable par IP était numériquement plus bas pour les patients ayant changé leur
traitement pour Atripla [RVP i.e. Réponse Virologique Pure (analyse de sensibilité) de,
respectivement, 92,4% et 94,0% pour Atripla et pour les patients ayant conservé leur traitement
original ; soit une différence (IC 95%) de -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. Dans la strate correspondant au
traitement préalable par INNTI, le taux de réponse était, respectivement, de 98,9% et 97,4% pour
Atripla et pour les patients ayant conservé leur traitement original ; soit une différence (IC 95%) de
1,4% (-4,0%, 6,9%).
médicament
Une tendance similaire a été observée lors de l'analyse d'un sous-groupe de patients pré-traités qui
présentaient un taux d'ARN-VIH-1 < 75 copies/mL à l'initiation du traitement dans le cadre d'une
étude de cohorte rétrospective (données recueillies sur 20 mois, voir Tableau 5).
Ce
Tableau 5 : Maintien d'une réponse virologique pure (% Kaplan Meier (erreur type) [IC 95%])
en fonction du type de traitement antirétroviral antérieur, à la semaine 48 chez des patients pré-
traités, qui présentaient un taux d'ARN-VIH-1 < 75 copies/mL à l'initiation du traitement et qui
ont changé leur traitement pour Atripla (base de données patient Kaiser Permanente)
Traitement antérieur par
Traitement antérieur à
Traitement antérieur à
les composants d'Atripla
base d'INNTI
base d'IP
(N=299)
(N=104)
(N=34)
98,9% (0,6%)
98,0% (1,4%)
93,4% (4,5%)
[96,8%, 99,7%]
[92,3%, 99,5%]
[76,2%, 98,3%]
Aucune donnée issue d'études cliniques n'est actuellement disponible avec Atripla chez les patients
naïfs de tout traitement ou lourdement prétraités. Il n'y a aucune expérience clinique avec Atripla chez
des patients connaissant un échec virologique lors d'un traitement antirétroviral de première intention
ou en association avec d'autres agents antirétroviraux.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le
autorisé
traitement par l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil dans le cadre d'une association antirétrovirale
ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une réduction du taux
d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4 à 5 log10) (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
plus
La sécurité et l'efficacité d'Atripla chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les formes pharmaceutiques individuelles d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil ont
n'est
été utilisées pour déterminer la pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir
disoproxil administrés séparément chez des patients infectés par le VIH. La bioéquivalence d'un
comprimé pelliculé d'Atripla d'une part et d'un comprimé pelliculé d'éfavirenz dosé à 600 mg plus
une gélule d'emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à
245 mg (équivalent à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil) administrés ensemble d'autre part, a
été établie après administration d'une dose unique à des sujets sains à jeun au cours de l'étude
GS-US-177-0105 (voir Tableau 6).
médicament
Ce
Tableau 6 : Résumé des données pharmacocinétiques de l'étude GS-US-177-0105
Efavirenz
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
(n=45)
(n=45)
(n=45)
GMR (%)
GMR (%)
GMR (%)
Paramètres
Test
Référence (IC 90%) Test Référence (IC 90%) Test Référence (IC 90%)
C
98,79
88,84
91,46
max
2 264,3
2 308,6
2 130,6 2 384,4
325,1
352,9
(ng/mL)
(26,8)
(30,3)
(92,28,
(25,3)
(20,4)
(84,02,
(34,2)
(29,6)
(84,64,
105,76)
93,94)
98,83)
ASC
95,84
97,98
99,29
0-last
125 623,6 132 795,7
10 682,6 10 874,4
1 948,8 1 969,0
(ngh/mL)
(25,7)
(27,0)
(90,73,
(18,1)
(14,9)
(94,90,
(32,9)
(32,8)
(91,02,
101,23)
101,16)
108,32)
ASC
95,87
97,96
100,45
inf
146 074,9 155 518,6
10 854,9 11 054,3
2 314,0 2 319,4
(ngh/mL)
(33,1)
(34,6)
(89,63,
(17,9)
(14,9)
(94,86,
(29,2)
(30,3)
(93,22,
102,55)
101,16)
108,23)
T1/2
180,6
182,5
14,5
14,6
18,9
17,8
(h)
(45,3)
(38,3)
(53,8)
(47,8)
(20,8)
(22,6)
Test : comprimé unique de l'association fixe, pris à jeun.
Référence : dose unique d'un comprimé de 600 mg d'éfavirenz, d'une gélule de 200 mg d'emtricitabine et d'un comprimé de
autorisé
300 mg de ténofovir disoproxil pris à jeun.
Les valeurs indiquées pour Test et Référence sont des valeurs moyennes (% coefficient de variation).
GMR=geometric least-squares mean ratio (rapport moyen des moindres carrés géométriques), IC=intervalle de confiance
Absorption
plus
Chez des patients infectés par le VIH, les Cmax d'éfavirenz ont été atteintes au bout de cinq heures et
les concentrations à l'état d'équilibre au bout de six à sept jours. Chez 35 patients recevant une fois par
jour 600 mg d'éfavirenz, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [moyenne
± écart type (ET) (coefficient de variation (%CV))], la Cmin mesurée à l'état d'équilibre était de
5,6 ± 3,2 µM (57%), et l'ASC de 184 ± 73 µM·h (40%).
L'emtricitabine est rapidement absorbée avec des Cn'est
max mesurées 1 à 2 heures après l'administration de
la dose. Après administration réitérée par voie orale d'emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH,
la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 1,8 ± 0,7 µg/mL (moyenne ± ET) (39%CV), la Cmin
mesurée à l'état d'équilibre était de 0,09 ± 0,07 µg/mL (80%) et l'ASC était de 10,0 ± 3,1 µg·h/mL
(31%) pour un intervalle de dose de 24 heures.
Après administration orale d'une dose unique de 300 mg de ténofovir disoproxil à jeun à des patients
infectés par le VIH-1, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les
valeurs de la Cmax et l'ASC (moyenne ± ET) (%CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/mL (30%)
et de 2 287 ± 685 ng·h/mL (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du ténofovir
disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25%.
Effet de la nourriture
Atripla n'a pas été évalué en présence de nourriture.
médicament
L'administration de gélules d'éfavirenz avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs
moyennes de l'ASC et de la Cmax d'éfavirenz respectivement de 28% et 79%, en comparaison avec
l'administration à jeun. Comparé à l'administration à jeun, l'administration de ténofovir disoproxil et
Ce
d'emtricitabine, associés soit avec un repas riche en graisses soit avec un repas léger a augmenté les
valeurs moyennes de l'ASC du ténofovir respectivement de 43,6% et de 40,5%, et la Cmax
respectivement de 16% et 13,5%, sans modifier les expositions à l'emtricitabine.
Il est recommandé de prendre Atripla à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter
l'exposition à l'éfavirenz et entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir
rubriques 4.4 et 4.8). Il est attendu qu'après administration d'Atripla à jeun, l'exposition au ténofovir
(ASC) sera inférieure d'environ 30% à celle du composant individuel ténofovir disoproxil pris avec de
la nourriture (voir rubrique 5.1).
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 99%), principalement à
l'albumine.
La liaison de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines, mesurée in vitro, est < à 4% et est
indépendante des concentrations sur l'intervalle 0,02 à 200 µg/mL. Après administration
intraveineuse, le volume de distribution de l'emtricitabine est approximativement de 1,4 L/kg. Après
administration orale, l'emtricitabine est largement distribuée dans tout l'organisme. Le rapport moyen
de la concentration plasmatique à la concentration sanguine était approximativement de 1,0 et le
rapport moyen de la concentration dans le sperme à la concentration plasmatique était
approximativement de 4,0.
La liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques humaines, mesurée in vitro,
est < à 0,7% et 7,2%, respectivement, sur l'intervalle des concentrations du ténofovir de 0,01 à
25 µg/mL. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir était
approximativement de 800 mL/kg. Après administration orale, le ténofovir est largement distribué
autorisé
dans tout l'organisme.
Biotransformation
Des études réalisées chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont
montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le système du CYP en métabolites
plus
hydroxylés avec glucuronidation ultérieure de ces métabolites hydroxylés. Ces métabolites sont
essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6
sont les principales isozymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les
isozymes 2C9, 2C19 et 3A4 du CYP. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé le CYP2E1 et
a inhibé les CYP2D6 et CYP1A2 uniquement à des concentrations bien supérieures à celles obtenues
cliniquement.
n'est
L'exposition plasmatique à l'éfavirenz peut être augmentée chez des patients présentant la variante
génétique homozygote G516T de l'isozyme CYP2B6. Les implications cliniques de cette association
sont inconnues ; néanmoins, la possibilité d'une augmentation de la fréquence et de la sévérité des
effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et le CYP2B6, résultant dans l'induction de son
propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement pertinent chez certains patients. Chez les
volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est
traduite par une accumulation inférieure (de 22 à 42%) à celle prévue et des demi-vies d'élimination
plus courtes de 40 à 55 heures (la demi-vie d'élimination après une dose unique est de 52 à 76 heures).
Il a également été montré que l'éfavirenz induit l'UGT1A1. L'exposition au raltégravir (un substrat de
l'UGT1A1) est réduite en présence de l'éfavirenz (voir rubrique 4.5, Tableau 1). Bien que les données
in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et le CYP2C19, il existe des rapports
contradictoires indiquant aussi bien une augmentation qu'une réduction de l'exposition aux substrats
médicament
de ces enzymes lors d'une co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet réel lors de la co-
administration n'est pas clairement défini.
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte
Ce
l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la
dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la
dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats
pour les enzymes du CYP. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé in vitro le métabolisme médié
par chacune des principales isozymes du CYP humain, impliquées dans la biotransformation des
médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase,
l'enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination terminale relativement longue, d'au moins 52 heures
après administration de doses uniques, (voir également les données de l'étude de bioéquivalence
décrite ci-dessus), et de 40 à 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34% d'une dose
radiomarquée d'éfavirenz sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose d'éfavirenz est
excrété sous forme inchangée dans les urines.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans
les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose de l'emtricitabine ont
été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique d'emtricitabine a
été en moyenne de 307 mL/min.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans les urines après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir a été estimée à
autorisé
environ 307 mL/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 mL/min, ce qui est supérieur au
taux de filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une
part importante de l'élimination du ténofovir.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
plus
Âge
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir chez
les patients âgés (de plus de 65 ans).
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du
n'est
sexe. Des données limitées suggèrent que les femmes sont susceptibles d'avoir une exposition à
l'éfavirenz supérieure, mais elles ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz.
Origine ethnique
Des données limitées suggèrent que les patients d'origine asiatique et des îles pacifiques sont
susceptibles d'avoir une exposition à l'éfavirenz supérieure, mais ils ne semblent pas présenter une
tolérance moindre à l'éfavirenz.
Population pédiatrique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec Atripla chez les enfants et les adolescents de
moins de 18 ans (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, après
co-administration des formes pharmaceutiques individuelles ou d'Atripla, n'a pas été étudiée chez des
médicament
patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration de doses uniques des
formes individuelles de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients
Ce
non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance
rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (fonction rénale
normale : clairance de la créatinine > 80 mL/min ; insuffisance rénale légère : clairance de la
créatinine=50 à 79 mL/min ; insuffisance rénale modérée : clairance de la créatinine=30 à 49 mL/min
et insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine=10 à 29 mL/min).
L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg·h/mL (25%) chez les sujets à
fonction rénale normale à 20 µg·h/mL (6%), 25 µg·h/mL (23%) et 34 µg·h/mL (6%) chez les patients
atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L'exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 ng·h/mL (12%) chez les patients
ayant une fonction rénale normale à 3 064 ng·h/mL (30%), 6 009 ng·h/mL (42%) et
15 985 ng·h/mL (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère,
modérée et sévère.
Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse,
l'exposition moyenne à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les
dialyses sur 72 heures atteignant 53 µg·h/mL (19%) d'emtricitabine et sur 48 heures atteignant
42 857 ng·h/mL (29%) de ténofovir.
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux.
Toutefois, moins de 1% d'une dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines donc
l'impact de l'insuffisance rénale sur l'exposition à l'éfavirenz devrait être minime.
autorisé
Atripla n'est pas recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à
sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Ces patients nécessitent un ajustement de l'intervalle
d'administration de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé
de l'association fixe (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
plus
La pharmacocinétique d'Atripla n'a pas été étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une
insuffisance hépatique. Atripla doit être administré avec prudence aux patients qui présentent une
insuffisance hépatique légère (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Atripla ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 4.3) et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique
n'est
modérée. Dans une étude avec une dose unique d'éfavirenz, la demi-vie de l'éfavirenz était deux fois
plus importante chez le seul patient étudié qui présentait une insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh-Turcotte, classe C), ce qui indique la possibilité d'une accumulation bien supérieure. Une
étude avec prises répétées d'éfavirenz n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de
l'éfavirenz chez les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte, classe A)
par rapport au groupe témoin. Les données n'étaient pas suffisantes pour déterminer si l'insuffisance
hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe B ou C) a un effet sur la pharmacocinétique
de l'éfavirenz.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB
présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de
l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets
sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le
médicament
VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La
pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une
insuffisance hépatique, suggérant qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie du ténofovir
disoproxil chez ces sujets.
Ce
5.3 Données de sécurité préclinique
Efavirenz : Pour l'éfavirenz, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de
risque particulier pour l'homme. Dans des études de toxicologie en administration répétée, une
hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes 1 an, une
dose d'éfavirenz conduisant à des valeurs moyennes d'ASC environ 2 fois supérieures à celles
observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du
traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été
observées chez certains singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes 1 an, à des doses conduisant à
des valeurs plasmatiques d'ASC 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la
dose recommandée.
Les tests de génotoxicité conventionnels n'ont pas révélé d'effet mutagène ou clastogène de
l'éfavirenz. Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs
hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de
développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus. Les études de
carcinogénicité chez les souris mâles et chez les rats mâles et femelles se sont révélées négatives.
Des études de toxicité sur la reproduction ont révélé une augmentation des résorptions foetales chez le
rat. Aucune malformation n'a été observée chez les foetus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Cependant, des malformations ont été observées chez 3 des 20 foetus/nouveau-nés de singes
cynomolgus traités par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en
éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une anophthalmie
unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un foetus et une
microphthalmie a été décelée chez un deuxième foetus, tandis qu'un troisième a présenté une fente
autorisé
palatine.
Emtricitabine : Pour l'emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de
pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des
fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
plus
Ténofovir disoproxil : Pour le ténofovir disoproxil, les études non cliniques de pharmacologie de
sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les résultats des études de toxicologie en
administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux d'exposition supérieurs
ou égaux à ceux utilisés pour l'homme et susceptibles d'avoir une signification clinique ont montré
une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité
osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité
n'est
minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est
apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à l'exposition atteinte chez les patients, enfants
ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très
élevées après administration de doses en sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l'exposition
atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe
indiquent une diminution produit-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une
réduction secondaire potentielle de la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro,
des résultats équivoques avec l'une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
faiblement positifs lors d'un test de synthèse non programmée de l'ADN sur les hépatocytes primaires
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris
in vivo.
Des études de cancérogenèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
médicament
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l'homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les indices
Ce
d'accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au foetus. Toutefois, le
ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études
de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère.
Association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil : Les études de génotoxicité et de toxicologie en
administration répétée d'un mois ou moins avec l'association de ces deux composants n'ont pas
montré d'exacerbation des effets toxiques par rapport aux études sur les composants administrés
séparément.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Comprimé nu
Croscarmellose sodique
Hyprolose
Stéarate de magnésium (E572)
Cellulose microcristalline (E460)
Laurylsulfate sodique
Pelliculage
Oxyde de fer noir
Oxyde de fer rouge
Macrogol 3350
Polyvinyl alcool
autorisé
Talc
Dioxyde de titane (E171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
plus
6.3 Durée de conservation
4 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation n'est
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'une fermeture de sécurité enfant en
polypropylène, contenant 30 comprimés pelliculés et un déshydratant de gel de silice.
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et 90
(3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
médicament
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Ce
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/430/001
EU/1/07/430/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 décembre 2007
Date du dernier renouvellement : 17 septembre 2012
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
autorisé
ANNEXE II
plus
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
n'est
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
médicament
Ce
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irlande
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
autorisé
MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
plus
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
n'est
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
médicament
Ce
autorisé
ANNEXE III
plus
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
n'est
médicament
Ce
autorisé
A. ÉTIQUETAGE
plus
n'est
médicament
Ce
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETAGE DU FLACON ET DE LA BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atripla 600 mg/200 mg/245 mg comprimés pelliculés
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de
ténofovir disoproxil (sous la forme de fumarate).
autorisé
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
plus
30 comprimés pelliculés
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
n'est
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
médicament
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Ce
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/430/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/07/430/002 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
autorisé
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
plus
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
n'est
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Atripla [sur l'emballage extérieur uniquement]
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus. [sur l'emballage extérieur uniquement]
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
médicament
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
[sur l'emballage extérieur uniquement]
Ce
autorisé
B. NOTICE
plus
n'est
médicament
Ce
Notice : Information du patient
Atripla 600 mg/200 mg/245 mg comprimés pelliculés
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce qu'Atripla et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Atripla
autorisé
3.
Comment prendre Atripla
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Atripla
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
plus
1.
Qu'est-ce qu'Atripla et dans quels cas est-il utilisé
Atripla contient trois substances actives qui sont utilisées pour traiter l'infection par le virus de
l'immunodéficience humaine (VIH) :
-
L'éfavirenz est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI)
n'est
-
L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI)
-
Le ténofovir disoproxil est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI)
Chacune de ces substances actives, aussi connues sous le nom de médicaments antirétroviraux, agit en
interférant avec une enzyme (la transcriptase inverse), qui est essentielle à la multiplication du virus.
Atripla est un traitement utilisé contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH) chez les adultes âgés de 18 ans et plus, ayant déjà été traités par d'autres médicaments
antirétroviraux et dont l'infection par le VIH-1 est contrôlée depuis au moins trois mois. Les patients
ne doivent pas avoir présenté d'échec à un traitement antérieur contre le VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Atripla
Ne prenez jamais Atripla
médicament
-
si vous êtes allergique à l'éfavirenz, l'emtricitabine, le ténofovir, le ténofovir disoproxil ou à
l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Ce
-
si vous souffrez d'une maladie sévère du foie.
-
si vous avez un problème cardiaque, tel qu'un signal électrique anormal appelé
allongement de l'intervalle QT, qui vous expose à un risque élevé de troubles sévères du
rythme cardiaque (torsade de pointes).
-
si un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort subitement à
cause d'un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
-
si votre médecin vous a dit que vous aviez dans votre sang des taux élevés ou bas d'électrolytes
tels que le potassium ou le magnésium.
-
si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants (voir aussi : « Autres médicaments
et Atripla ») :
-
astémizole ou terfénadine (utilisé pour traiter le rhume des foins ou d'autres allergies)
-
bépridil (utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride (utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
elbasvir/grazoprevir (utilisé pour traiter l'hépatite C)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine,
ergonovine, et méthylergonovine) (utilisés pour traiter des migraines et des algies
vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam (utilisé pour vous aider à dormir)
-
pimozide, imipramide, amitriptyline ou clomipramine (utilisé pour traiter certains
troubles mentaux)
-
millepertuis (Hypericum perforatum) (préparation à base de plantes utilisée dans la
dépression ou l'anxiété)
autorisé
-
voriconazole (utilisé pour traiter des infections dues à des champignons)
-
flécaïnide, métoprolol (utilisés pour traiter les irrégularités du rythme cardiaque)
-
certains antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
agents antifongiques de type triazole
-
certains agents antipaludiques
-
méthadone (utilisée dans le traitement d' une toxicomanie aux opiacés)
plus
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. La prise de
ces médicaments en association avec Atripla risque d'engendrer des effets indésirables graves, ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher ces médicaments d'agir correctement.
Avertissements et précautions
n'est
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Atripla.
-
Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit
diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des
précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes. Ce médicament ne permet
pas de guérir de l'infection par le VIH. Pendant votre traitement par Atripla, il est possible que
vous développiez des infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH.
-
Vous devez continuer à vous faire suivre par votre médecin pendant votre traitement par Atripla.
-
Veuillez informer votre médecin :
-
Si vous prenez d'autres médicaments qui contiennent de l'éfavirenz, de l'emtricitabine,
du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide, de la lamivudine ou de l'adéfovir
médicament
dipivoxil. Atripla ne doit pas être pris avec l'un de ces médicaments.
-
Si vous avez ou avez eu une maladie rénale, ou si des examens ont montré que vous
avez des problèmes rénaux. Atripla n'est pas recommandé si vous présentez une maladie
Ce rénale modérée à sévère.
Atripla peut avoir un effet sur vos reins. Avant de débuter le traitement, votre médecin
peut vous prescrire des analyses de sang afin d'évaluer votre fonction rénale. Votre
médecin peut également vous prescrire des analyses de sang pendant le traitement afin de
surveiller vos reins.
Atripla n'est habituellement pas pris avec d'autres médicaments qui peuvent léser vos
reins (voir Autres médicaments et Atripla). Si cela ne peut être évité, votre médecin
surveillera votre fonction rénale une fois par semaine.
-
Si vous avez un trouble cardiaque, tel qu'un signal électrique anormal appelé
allongement de l'intervalle QT.
-
Si vous avez des antécédents de maladie mentale, y compris de dépression ou de
toxicomanie ou d'abus d'alcool
. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges
(voir rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels ?).
-
Si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d'épilepsie), ou si vous êtes
traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si
vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la
concentration du médicament anticonvulsivant dans votre sang pour s'assurer que celle-ci
n'est pas affectée par la prise d'Atripla. Votre médecin pourra aussi vous donner un
anticonvulsivant différent.
autorisé
-
Si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active. Les patients ayant une maladie du foie, y compris une hépatite chronique B ou C
et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé de problèmes
hépatiques graves et potentiellement fatals. Votre médecin pourra vous prescrire des
analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou remplacer ce
plus
médicament par un autre.
Si vous souffrez d'une maladie sévère du foie, ne prenez
jamais Atripla (voir plus haut dans la rubrique 2, Ne prenez jamais Atripla).
Si vous avez une infection par l'hépatite B, votre médecin évaluera avec attention le
traitement qui vous est le mieux adapté. Le ténofovir disoproxil et l'emtricitabine, deux
des substances actives contenues dans Atripla, ont une activité contre le virus de
n'est
l'hépatite B bien que l'usage de l'emtricitabine ne soit pas approuvé pour le traitement de
l'infection par l'hépatite B. Les symptômes de votre hépatite peuvent s'aggraver après
l'arrêt du traitement par Atripla. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de
sang à intervalles réguliers afin de surveiller le fonctionnement de votre foie (voir
rubrique 3, Si vous arrêtez de prendre Atripla).
-
Indépendamment de tout antécédent de maladie du foie, votre médecin pourra vous
prescrire régulièrement des analyses de sang afin de vérifier le fonctionnement de
votre foie.
-
Si vous avez plus de 65 ans. Un nombre insuffisant de patients âgés de plus de 65 ans
ont été étudiés.
Si vous avez plus de 65 ans et si Atripla vous a été prescrit, votre médecin
vous surveillera étroitement.
-
Pendant votre traitement par Atripla, soyez attentif à la survenue de certains signes :
médicament
-
Des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à
se concentrer ou des rêves anormaux. Ces effets indésirables peuvent commencer au
cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux
Ce à quatre premières semaines de traitement.
-
Des signes d'éruptions cutanées. Les éruptions cutanées peuvent être provoquées par
Atripla. Si vous constatez des signes d'éruptions cutanées sévères avec des vésicules ou
de la fièvre, arrêtez de prendre Atripla et contactez immédiatement votre médecin. Si
vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un autre INNTI, vous pouvez présenter
un risque plus important d'avoir une éruption cutanée avec Atripla.
-
Tout signe d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients présentant une
infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d'infection
opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à
une amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les
infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des
symptômes d'infection, veuillez en informer votre médecin immédiatement.
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui
surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme)
peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous
remarquez des symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse
musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le
tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre
médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
-
Problèmes osseux. Certains patients prenant un traitement par association
autorisé
d'antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du
tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par
association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la
plus
hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un
de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui
s'aggravent et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison
de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets
n'est
indésirables éventuels ?). Si vous présentez des douleurs osseuses ou des fractures,
informez-en votre médecin.
Le ténofovir disoproxil (un composant d'Atripla) peut également entraîner une perte de la
masse osseuse. Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l'état osseux à long
terme et le risque futur de fractures chez les patients adultes sont incertains. Si vous
souffrez d'ostéoporose, informez-en votre médecin. Les patients souffrant d'ostéoporose
présentent un risque plus élevé de fractures.
Enfants et adolescents
-
Ne pas donner Atripla aux enfants et adolescents de moins de 18 ans. L'utilisation d'Atripla
chez l'enfant et l'adolescent n'a pas été étudiée.
Autres médicaments et Atripla
médicament
Vous ne devez jamais prendre Atripla avec certains médicaments. La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe Ne prenez jamais Atripla, au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certaines préparations à base de plantes (y compris le millepertuis) qui peuvent entraîner
Ce
des interactions graves.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
De plus, Atripla ne doit pas être pris avec d'autres médicaments qui contiennent de l'éfavirenz (à
moins d'une recommandation de votre médecin), de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du
ténofovir alafénamide, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil.
Indiquez à votre médecin si vous prenez actuellement d'autres médicaments qui peuvent
endommager vos reins, notamment :
-
aminosides, vancomycine (médicaments pour le traitement des infections bactériennes),
-
foscarnet, ganciclovir, cidofovir (médicaments pour les infections virales),
-
amphotéricine B, pentamidine (médicaments pour les infections dues à des champignons),
-
interleukine-2 (pour le traitement de cancer),
-
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses et
musculaires)
Atripla peut interagir avec d'autres médicaments, dont des préparations à base de plantes tels que des
extraits de Ginkgo biloba. Ainsi les quantités d'Atripla ou d'autres médicaments dans votre sang
peuvent être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver les
effets indésirables. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos
concentrations sanguines.
Il est important d'indiquer à votre médecin ou pharmacien si vous
prenez actuellement l'un des médicaments suivants :
-
Médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l'infection par le VIH) : La
autorisé
prise d'Atripla en même temps que d'autres médicaments antiviraux contenant de la didanosine
peut augmenter les concentrations de la didanosine dans votre sang et peut abaisser le nombre
de cellules CD4. Des cas d'inflammation du pancréas, ainsi que d'acidose lactique (excès
d'acide lactique dans le sang) ayant parfois entraîné la mort, ont été rarement rapportés lorsque
des médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine étaient pris en même
temps. Votre médecin évaluera avec précaution s'il convient de vous traiter par des
plus
médicaments contenant du ténofovir et de la didanosine.
-
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH : Les inhibiteurs de protéase
suivants : darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir ou saquinavir
potentialisés par ritonavir. Votre médecin pourra envisager de vous donner un autre médicament
ou de changer la dose des inhibiteurs de protéase. Indiquez également à votre médecin si vous
prenez du maraviroc.
n'est
-
Médicaments utilisés pour traiter l'infection par le virus de l'hépatite C :
elbasvir/grazoprevir, glécaprévir/pibrentasvir, sofosbuvir/velpatasvir,
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir.
-
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Atripla peut réduire la quantité de statines dans votre
sang. Votre médecin vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose
de votre statine, si besoin.
-
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d'épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. Atripla peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant
dans votre sang. La carbamazépine peut réduire la quantité d'éfavirenz, un des composants
d'Atripla, dans votre sang. Votre médecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant
différent.
-
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes, y compris la tuberculose et les
infections liées au SIDA en particulier par le complexe Mycobacterium avium : clarithromycine,
rifabutine, rifampicine. Votre médecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner
médicament
un autre antibiotique. De plus, votre médecin pourra envisager de vous donner une dose
supplémentaire d'éfavirenz pour traiter votre infection par le VIH.
-
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques) :
itraconazole ou posaconazole. Atripla peut faire baisser la concentration d'itraconazole ou de
Ce posaconazole dans votre sang. Votre médecin pourra envisager de vous donner un autre
antifongique.
-
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme : atovaquone/proguanil ou
artéméther/luméfantrine. Atripla peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil ou
d'artéméther/luméfantrine dans votre sang.
-
Contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, le contraceptif injectable (par
exemple Depo-Provera) ou l'implant contraceptif (par exemple Implanon) : Vous devez
impérativement utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus (voir rubrique
Grossesse et allaitement). Atripla peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Des
grossesses ont été rapportées chez des femmes prenant de l'éfavirenz, un composant d'Atripla,
alors qu'elles utilisaient un implant contraceptif, bien qu'il n'ait pas été établi que le traitement
par l'éfavirenz était responsable de l'échec de la contraception.
-
La sertraline, un médicament utilisé pour traiter la dépression, étant donné que votre médecin
devra peut-être changer votre dose de sertraline.
-
Le bupropion, un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour vous aider à arrêter de
fumer, étant donné que votre médecin devra peut-être changer votre dose de bupropion.
-
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs de canaux calciques) :
Lorsque vous commencez votre traitement par Atripla, votre médecin devra peut-être changer
votre dose d'inhibiteur de canal calcique.
-
Médicaments utilisés pour la prévention du rejet des greffes d'organe (aussi appelés
immunosuppresseurs), tels que ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus. Lorsque vous
commencez ou vous arrêtez de prendre Atripla, votre médecin surveillera étroitement vos
concentrations plasmatiques de l'immunosuppresseur et devra peut-être changer sa dose.
-
La warfarine ou l'acénocoumarol (médicaments utilisés comme anti-coagulants) : Votre
médecin devra peut-être changer votre dose de warfarine ou d'acénocoumarol.
-
Extraits de Ginkgo biloba (préparation à base de plantes).
autorisé
-
Le métamizole, un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
plus
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par Atripla, ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement. Votre médecin pourra exiger que vous fassiez un test
de grossesse pour s'assurer que vous n'êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par Atripla.
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par Atripla, vous devez utiliser une méthode
n'est
de contraception mécanique fiable (par exemple, un préservatif) qui devra toujours être ajoutée aux
autres méthodes contraceptives, y compris les contraceptifs oraux (pilule) ou d'autres contraceptifs
hormonaux (par exemple, implants, injection). L'éfavirenz, un des composants actifs d'Atripla, peut
rester dans votre sang pendant un certain temps après l'arrêt du traitement. C'est pourquoi vous devez
continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines
après avoir arrêté de prendre Atripla.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou prévoyez de l'être. Si vous êtes
enceinte, vous ne devez prendre Atripla que si votre médecin, en accord avec vous, décide que ce
traitement est absolument nécessaire.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés
de femmes traitées par l'éfavirenz pendant la grossesse.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
médicament
Si vous avez pris Atripla pendant votre grossesse, votre médecin peut demander à voir votre enfant
régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces consultations pourront
comporter des tests sanguins et d'autres types de tests. Chez les enfants dont la mère a été traitée par
Ce
des INTIs pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre l'infection par le VIH est
supérieur au risque de survenue d'effets indésirables.
N'allaitez pas pendant le traitement par Atripla. Le VIH et les composants d'Atripla peuvent
passer dans le lait maternel et entraîner de graves dommages chez votre enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Atripla peut provoquer des vertiges, des difficultés de concentration et une somnolence. Si vous
vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou d'utiliser certains outils ou machines.
Atripla contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Atripla
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de :
Un comprimé pris chaque jour par voie orale. Atripla doit être pris à jeun (généralement défini comme
autorisé
1 heure avant ou 2 heures après un repas) de préférence au coucher. Cela peut rendre certains effets
indésirables (par exemple, les sensations vertigineuses et la somnolence) moins gênants. Avalez le
comprimé d'Atripla en entier, avec de l'eau.
Atripla doit être pris tous les jours.
plus
Si votre médecin décide d'arrêter l'un des composants d'Atripla, il pourra vous prescrire de
l'éfavirenz, de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil séparément ou avec d'autres médicaments
pour le traitement de votre infection par le VIH.
Si vous avez pris plus d'Atripla que vous n'auriez dû
n'est
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés d'Atripla, le risque de présenter des effets
indésirables éventuels avec ce médicament peut être augmenté (voir rubrique 4, Quels sont les effets
indésirables éventuels ?). Contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour
demander conseil. Conservez le flacon de comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez de prendre Atripla
Il est important de ne pas oublier de dose d'Atripla.
Si vous oubliez de prendre une dose
d'Atripla et vous en apercevez dans les 12 heures suivant
l'heure de prise habituelle, prenez-la dès que possible, puis prenez la dose suivante à l'heure
habituelle.
S'il est presque l'heure de prendre la dose suivante (dans les 12 heures qui suivent), ne prenez pas
médicament
la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double
pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.
Si vous vomissez le comprimé (moins d'une heure après avoir pris Atripla), vous devez prendre
Ce
un autre comprimé. N'attendez pas la prise suivante. Vous n'avez pas besoin de prendre un autre
comprimé si vous avez vomi plus d'une heure après avoir pris Atripla.
Si vous arrêtez de prendre Atripla
N'arrêtez pas de prendre Atripla sans en parler à votre médecin. Arrêter Atripla peut gravement
affecter votre réponse aux traitements suivants. Si vous avez arrêté de prendre Atripla, parlez-en à
votre médecin avant de reprendre les comprimés d'Atripla. Votre médecin pourra envisager de vous
prescrire les composants d'Atripla séparément si vous avez des problèmes ou si votre dose doit être
ajustée.
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de médicament, consultez votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque
de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. Le virus peut alors devenir plus
difficile à traiter.
Si vous avez une infection par le VIH et une hépatite B, il est particulièrement important que vous
n'arrêtiez pas votre traitement par Atripla sans en parler auparavant avec votre médecin. Chez certains
patients, des analyses de sang ou des symptômes ont indiqué que leur hépatite s'était aggravée après
l'arrêt du traitement par l'emtricitabine ou par le ténofovir disoproxil (deux des trois composants
d'Atripla). Si vous avez arrêté de prendre Atripla, votre médecin vous recommandera peut-être de
reprendre le traitement contre l'hépatite B. Vous aurez peut-être besoin d'analyses de sang pour suivre
l'activité de votre foie pendant 4 mois après l'arrêt du traitement. Chez certains patients souffrant
d'une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car
il pourrait entraîner une aggravation de l'hépatite, qui peut être fatale.
autorisé
Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous
pourriez remarquer après l'arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à
votre infection par l'hépatite B.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
plus
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Une prise de poids ainsi qu'une augmentation des lipides et du glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
n'est
votre état de santé et de votre mode de vie. Concernant l'augmentation des lipides, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables potentiellement graves : prévenez votre médecin immédiatement
-
L'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang) est un effet indésirable
rare (il peut
affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000) mais grave qui peut être fatal. Les effets indésirables
suivants peuvent être des signes d'acidose lactique :
-
Respiration profonde et rapide
-
Somnolence
-
Nausées, vomissements et douleurs dans le ventre
médicament
Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, contactez votre médecin immédiatement.
Autres effets indésirables potentiellement graves
Ce
Les effets indésirables suivants sont
peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100) :
·
Réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (syndrome
de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, voir rubrique 2)
·
Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
·
Comportement agressif, idées suicidaires, pensées étranges, paranoïa, impossibilité de raisonner,
troubles de l'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement présentes
(hallucinations), tentatives de suicide, changement de la personnalité (psychoses), catatonie (état
dans lequel le patient reste immobile et muet pendant un certain temps)
·
Douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
·
Troubles de la mémoire, confusion mentale, convulsions (crises d'épilepsie), discours
incohérent, tremblements
·
Coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre)
provoquée par une inflammation du foie
·
Lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
Les effets indésirables psychiatriques
en plus de ceux cités plus haut incluent des délires (croyances
erronées), névroses. Quelques patients se sont suicidés. Ces problèmes semblent arriver plus souvent
chez les patients ayant déjà eu des troubles mentaux. Informez immédiatement votre médecin si vous
avez ces symptômes.
Effets indésirables hépatiques : si vous êtes également infecté(e) par le virus de l'hépatite B, une
aggravation de l'hépatite après l'arrêt du traitement peut se produire (voir rubrique 3).
Les effets indésirables suivants sont
rares (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000) :
autorisé
·
Insuffisance hépatique, entrainant dans certains cas le décès ou une transplantation du foie. La
plupart des cas sont survenus chez des patients qui avaient déjà une maladie du foie, mais
quelques cas ont été rapportés chez des patients n'ayant aucune maladie du foie existante.
·
Inflammation des reins, des urines très abondantes et une sensation de soif
plus
·
Douleurs du dos dues à des problèmes rénaux, y compris une insuffisance rénale. Votre médecin
peut prescrire des analyses de sang pour vérifier si vos reins fonctionnent correctement
·
Fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures)
qui peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
·
Stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie)
n'est
Si vous pensez que vous présentez l'un de ces effets indésirables graves, parlez-en à votre
médecin.
Effets indésirables les plus fréquents
Les effets indésirables suivants sont
très fréquents (peuvent affecter plus d'un patient sur 10) :
·
Sensations vertigineuses, maux de tête, diarrhées, nausées, vomissements
·
Éruptions cutanées (comprenant des boutons rouges ou des taches avec parfois des vésicules et
un gonflement de la peau) qui peuvent être une réaction allergique
·
Sensation de faiblesse
Des examens peuvent également montrer :
·
Diminution des taux de phosphate dans le sang
·
Augmentation des taux de créatine kinase dans le sang pouvant entraîner des douleurs et une
médicament
faiblesse des muscles
Autres effets indésirables possibles
Ce
Les effets indésirables suivants sont
fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10) :
·
Réactions allergiques
·
Troubles de la coordination et de l'équilibre
·
Se sentir soucieux ou déprimé
·
Difficulté à dormir, rêves anormaux, difficulté de concentration, somnolence
·
Douleurs, maux d'estomac
·
Problèmes de digestion entraînant une gêne après les repas, sensation de ballonnement, gaz
(flatulence)
·
Perte d'appétit
·
Fatigue
·
Démangeaisons
·
Modifications de la couleur de la peau, y compris assombrissement de la peau en tâches,
commençant souvent sur les mains ou sur la plante des pieds
Des examens peuvent également montrer :
·
Une diminution du nombre de globules blancs (une réduction du nombre de globules blancs
peut vous rendre plus vulnérable aux infections)
·
Des troubles du foie et du pancréas
·
Une augmentation des acides gras (triglycérides), de la bilirubine ou du sucre dans le sang
Les effets indésirables suivants sont
peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100) :
·
Altération des muscles, douleurs ou faiblesse musculaires
·
Anémie (diminution du nombre de globules rouges)
autorisé
·
Sensation de tournis ou de bascule (vertiges), sifflements, tintements ou autres bruits persistants
dans les oreilles
·
Vision floue
·
Frissons
·
Augmentation de la taille des seins chez l'homme
plus
·
Diminution du désir sexuel
·
Bouffées de chaleur
·
Bouche sèche
·
Augmentation de l'appétit
Des examens peuvent également montrer :
n'est
·
Une diminution du taux de potassium dans le sang
·
Une augmentation de la créatinine dans le sang
·
La présence de protéines dans les urines
·
Une augmentation du taux de cholestérol dans le sang
L'altération des muscles, la fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant
parfois à des fractures), les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de
potassium ou de phosphate dans le sang peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules
tubulaires rénales.
Les effets indésirables suivants sont
rares (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000) :
·
Éruption cutanée prurigineuse provoquée par une réaction au soleil
médicament
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
Ce
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Atripla
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur l'emballage
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Atripla
-
Les substances actives sont éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil. Chaque comprimé
pelliculé d'Atripla contient 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir
disoproxil (sous la forme de fumarate).
autorisé
-
Les autres composants du comprimé sont croscarmellose sodique, hyprolose, stéarate de
magnésium, cellulose microcristalline, laurylsulfate sodique. Voir rubrique 2, « Atripla contient
du sodium ».
-
Les autres composants présents dans le pelliculage du comprimé sont oxyde de fer noir, oxyde
de fer rouge, macrogol 3350, polyvinyle alcool, talc, dioxyde de titane.
plus
Comment se présente Atripla et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés d'Atripla sont des comprimés roses, oblongs, biconvexes et portent
l'inscription « 123 » gravée sur une face et aucune inscription sur l'autre face. Atripla se présente en
flacon de 30 comprimés (avec un sachet de gel de silice qui doit être conservé dans le flacon pour aider
à protéger vos comprimés). Le gel de silice est un déshydratant contenu dans un sachet séparé et ne
n'est
doit pas être avalé.
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et 90
(3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
Fabricant :
Gilead Sciences Ireland UC
médicament
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irlande
Ce
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Tel.: + 48 (0) 22 262 8702
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Ireland UC
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
.: + 353 (0) 1 686 1888
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Ceská republika
Magyarország
Gilead Sciences s.r.o.
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 420 (0) 910 871 986
l.: + 353 (0) 1 686 1888
Danmark
Malta
Gilead Sciences Sweden AB
Gilead Sciences Ireland UC
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Deutschland
Nederland
Gilead Sciences GmbH
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Eesti
Norge
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Gilead Sciences Sweden AB autorisé
Tel.: + 48 (0) 22 262 8702
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Österreich
Gilead Sciences ..
Gilead Sciences GesmbH
: + 30 210 8930 100
Tel: + 43 1 260 830
plus
España
Polska
Gilead Sciences, S.L.
Gilead Sciences Poland
Sp. z o.o.
Tel: + 34 91 378 98 30
Tel: + 48 22 262 8702
France
Portugal
Gilead Sciences
Gilead Sciences, Lda.
n'est
Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Tel: + 351 21 7928790
Hrvatska
România
Gilead Sciences Ireland UC
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
l.: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland
Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 214 825 999
l.: + 353 (0) 1 686 1888
Ísland
Slovenská republika
Gilead Sciences Sweden AB
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Tel: + 421 (0) 232 121 210
Italia
Suomi/Finland
médicament
Gilead Sciences S.r.l.
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 39 02 439201
Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige
Ce
Gilead Sciences ..
Gilead Sciences Sweden AB
: + 30 210 8930 100
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 48 (0) 22 262 8702
Tel: + 44 (0) 8000 113 700
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS