Atriance 5 mg/ml vial

ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Atriance 5 mg/ml solution pour perfusion

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de solution contient 5 mg de nélarabine.
Chaque flacon contient 250 mg de nélarabine.
Excipient à effet notoire
1 ml de solution contient 1,770 mg (77 micromoles) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour perfusion.
Solution limpide et incolore.

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

La nélarabine est indiquée dans le traitement des patients ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à
cellules T (LAL-T) ou un lymphome lymphoblastique à cellules T (LLB-T), non répondeurs ou en
rechute après au moins deux lignes de chimiothérapie.
En raison de la faible population de patients dans ces pathologies, les informations étayant ces
indications sont basées sur des données limitées.
4.2 Posologie et mode d'administration
La nélarabine doit être administrée sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des
agents cytotoxiques.
Posologie
L'hémogramme comprenant la numération plaquettaire doit être régulièrement contrôlé (voir
rubriques 4.4 et 4.8).
Adultes et adolescents (âgés de 16 ans ou plus)
Chez l'adulte et l'adolescent agé de 16 ans et plus, la posologie recommandée de nélarabine est de
1 500 mg/m2, administrés par voie intraveineuse durant deux heures par jour, les 1er, 3ème et 5ème jours
et ce, tous les 21 jours.
Enfants et adolescents (âgés de 21 ans ou moins)
Chez l'enfant et l'adolescent (âgés de 21 ans ou moins), la posologie recommandée de nélarabine est
de 650 mg/m2, administrés par voie intraveineuse durant une heure par jour, pendant 5 jours
consécutifs et ce, tous les 21 jours.
Dans les études cliniques, les posologies de 650 mg/m2 et 1 500 mg/m2 ont été étudiées chez les
patients âgés de 16 à 21 ans. L'efficacité et la tolérance ont été similaires pour les 2 schémas
posologiques. Le médecin devra considérer la posologie la plus adaptée quand il traite un patient dans
cette tranche d'âge.
Les données de pharmacologie clinique sont limitées chez les patients âgés de moins de 4 ans (voir
rubrique 5.2).
Modification de la posologie
Le traitement par nélarabine doit être interrompu dès l'apparition des premiers signes d'effet
indésirable neurologique de grade 2 ou plus, défini selon la classification NCI - CTCAE ("National
Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event"). En cas de survenue d'autres
toxicités, y compris hématologiques, le report de la cure suivante peut être envisagé.
Populations particulières
Sujets âgés
Le nombre de patients âgés de 65 ans ou plus traités par nélarabine n'est pas suffisant pour déterminer
si leur réponse au traitement diffère de celle des patients plus jeunes (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
La nélarabine n'a pas été étudiée chez les sujets ayant une insuffisance rénale. La nélarabine et la 9--
D-arabinofuranosyl guanine (ara-G) sont partiellement excrétées par les reins (voir rubrique 5.2). Les
données sont insuffisantes pour établir une recommandation en termes d'ajustement posologique chez
les patients dont la clairance rénale de la créatinine Clcr est inférieure à 50 ml/min. Les patients
insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin de détecter d'éventuelles toxicités sous
traitement par nélarabine.
Insuffisance hépatique
La nélarabine n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Ces patients
devront faire l'objet d'une attention particulière.
Mode d'administration
La nélarabine doit être administrée par voie intraveineuse uniquement et ne doit pas être diluée avant
administration. La dose requise de nélarabine doit être transférée dans des poches pour perfusion en
plastique (PVC ou EVA) ou dans des flacons en verre, et administrée par voie intraveineuse en
perfusion de deux heures chez l'adulte, et d'une heure chez l'enfant.
4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

EFFETS INDESIRABLES NEUROLOGIQUES
Des effets indésirables neurologiques sévères ont été rapportés avec la nélarabine. Ces effets
comprenaient : des altérations de l'état mental incluant une somnolence importante, une confusion
mentale et un coma, des effets sur le système nerveux central avec des convulsions, une ataxie et un
état de mal épileptique, et une neuropathie périphérique incluant une hypoesthésie pouvant aller d'un
engourdissement et de paresthésies jusqu'à une faiblesse musculaire et une paralysie. Des effets
indésirables associés à une démyélinisation et des neuropathies périphériques ascendantes
d'apparence similaire à un syndrome de Guillain-Barré ont également été rapportés. (voir rubrique
4.8)
La neurotoxicité est la toxicité dose-limitante de la nélarabine. L'arrêt du traitement par nélarabine n'a
pas toujours permis une récupération complète suite à la survenue de ces effets indésirables. Par
conséquent, il est fortement recommandé de surveiller attentivement les éventuels effets indésirables
neurologiques, et le traitement par nélarabine devra être interrompu dès l'apparition des premiers
signes d'effet indésirable neurologique de grade 2 ou plus selon la classification NCI - CTCAE.
Les patients préalablement ou simultanément traités par chimiothérapie intrathécale ou ayant été
préalablement traités par irradiation cranio-spinale sont potentiellement plus à risque de développer
des effets indésirables neurologiques (voir rubrique 4.2 - Modification de la posologie) ; par
conséquent, un traitement concomitant par voie intrathécale et/ou par irradiation cranio-spinale n'est
pas recommandé.
Une immunisation par un vaccin vivant peut potentiellement être à l'origine d'une infection chez les
sujets immunodéprimés. C'est pourquoi les vaccins vivants ne sont pas recommandés.
Des leucopénies, thrombocytopénies, anémies et neutropénies (incluant des neutropénies fébriles) ont
été associées à un traitement par nélarabine. L'hémogramme comprenant la numération plaquettaire
doit être régulièrement contrôlé (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Il est recommandé aux patients traités par nélarabine de recevoir une hydratation intraveineuse
conformément aux pratiques médicales usuelles pour la prise en charge de l'hyperuricémie chez les
patients à risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Pour les patients susceptibles de
développer une hyperuricémie, l'utilisation de l'allopurinol doit être envisagée.
Sujets âgés
Les études cliniques réalisées avec la nélarabine n'ont pas permis d'inclure un nombre suffisant de
patients âgés de 65 ans ou plus pour déterminer si leur réponse diffère de celle des patients plus
jeunes. Une analyse exploratoire a mis en évidence que l'âge, plus particulièrement à partir de 65 ans,
semble être associé à une augmentation de la fréquence des effets indésirables neurologiques.
Carcinogénicité et Mutagénicité
Aucun essai de carcinogénicité n'a été réalisé avec la nélarabine. Cependant, la nélarabine est connue
pour être génotoxique au niveau des cellules de mammifères (voir rubrique 5.3).
Mise en garde relative au sodium
Ce médicament contient 88,51 mg (3,85 mmol) de sodium par flacon (50 ml), ce qui équivaut à 4,4%
de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

In vitro, la nélarabine et l'ara-G n'inhibent pas significativement l'activité des isoenzymes du principal
cytochrome hépatique P450 (CYP) : CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 ou CYP3A4.
L'administration concomitante de la nélarabine et des inhibiteurs de l'adénosine désaminase tels que la
pentostatine, n'est pas recommandée. L'administration concomitante peut réduire l'efficacité de la
nélarabine et/ou modifier le profil des effets indésirables de chacune de ces substances actives.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes
Les hommes et femmes en âge de procréer devront avoir recours à des méthodes efficaces de
contraception tout au long du traitement par la nélarabine. Les hommes dont la partenaire est enceinte
ou susceptible de tomber enceinte doivent utiliser des preservatifs au cours du traiement par la
nélarabine et pendant au moins trois mois après son arrêt.
Grossesse
Il n'existe qu'une quantitée limitée de données concernant l'utilisation de la nélarabine chez la femme
enceinte.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque
potentiel chez l'Homme n'est pas connu, cependant, un traitement par nélarabine pendant la grossesse
conduira probablement à des anomalies et malformations du foetus.
La nélarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue. Si une
grossesse survient au cours du traitement par nélarabine, la patiente devra être informée des risques
potentiels encourus par le foetus.
Allaitement
Aucune donnée sur le passage de la nélarabine ou de ses métabolites dans le lait maternel humain n'est
disponible. Les risques pour le nouveau né/nourisson ne peuvent être exclus. Il est préférable
d'interrompre l'allaitement pendant la durée du traitement par Atriance.
Fertilité
Chez l'Homme, l'effet de la nélarabine sur la fertilité n'est pas connu. De par l'action pharmacologique
du produit, des effets indésirables sur la fertilité sont possibles. Si la conception d'un enfant est
envisagée, sa planification devra être discutée avec les patients.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La nélarabine a un effet majeur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patients traités par nélarabine peuvent éventuellement présenter des somnolences pendant leur
traitement ainsi que plusieurs jours après le traitement. Les patients doivent être alertés sur le fait
qu'une somnolence peut altérer leur capacité à effectuer certaines tâches, comme la conduite de
véhicules.
4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité déterminé dans les études cliniques pivots aux doses de nélarabine recommandées
chez l'adulte (1 500 mg/m2) et chez l'enfant (650 mg/m2) est basé sur les données obtenues
respectivement chez 103 adultes et 84 enfants. Les effets indésirables les plus fréquemment observés
étaient : fatigue, troubles gastro-intestinaux, troubles hématologiques, troubles respiratoires, troubles
du système nerveux (somnolence, troubles neurologiques périphériques [sensitif et moteur], vertiges,
hypoesthésie, paresthésie, céphalée), et pyrexie. La neurotoxicité est la toxicité dose-limitante de la
nélarabine (voir rubrique 4.4).
Résumé tabulé des effets indésirables
La convention suivante a été utilisée pour leur classification : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100
et < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 et < 1/100), rare ( 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effet(s) indésirable(s)
Adultes (1 500 mg/m2)
Enfants (650 mg/m2)
N = 103
N = 84
Infections et infestations
Infection (incluant entre autres : sepsis,
Très fréquent: 40 (39%)
Très fréquent: 13 (15%)
bactériémie, pneumopathie, infection
fongique).
Tumeurs bénignes,malignes et non définies(incluant kystes et polypes)
Syndrome de lyse tumorale (voir également Fréquent: 1 (1%)
Non applicable
les données issues du programme de mise à
disposition précoce et des études non-pivots)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie fébrile
Très fréquent: 12 (12%)
Fréquent: 1 (1%)
Neutropénie
Très fréquent: 83 (81%)
Très fréquent: 79 (94%)
Leucopénie
Fréquent: 3 (3%)
Très fréquent: 32 (38%)
Trombocytopénie
Très fréquent: 89 (86%)
Très fréquent: 74 (88%)
Anémie
Très fréquent: 102 (99%)
Très fréquent: 80 (95%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoglycémie
Non applicable
Fréquent: 5 (6%)
Hypocalcémie
Fréquent: 3 (3%)
Fréquent: 7 (8%)
Hypomagnésémie
Fréquent: 4 (4%)
Fréquent: 5 (6%)
Hypokaliémie
Fréquent: 4 (4%)
Très fréquent: 9 (11%)
Anorexie
Fréquent: 9 (9%)
Non applicable
Affections psychiatriques
Confusion mentale
Fréquent: 8 (8%)
Fréquent: 2 (2%)
Affections du système nerveux
Crises convulsives (incluant convulsions,
Fréquent: 1 (1%)
Fréquent: 5 (6%)
convulsions de type "grand mal", état de mal
épileptique)
Amnésie
Fréquent: 3 (3%)
Non applicable
Somnolence
Très fréquent: 24 (23%)
Fréquent: 6 (7%)
Troubles neurologiques périphériques
Très fréquent: 22 (21%)
Très fréquent: 10 (12%)
(sensitifs et moteurs)
Hypoesthésie
Très fréquent: 18 (17%)
Fréquent: 5 (6%)
Paresthésie
Très fréquent: 15 (15%)
Fréquent: 3 (4%)
Ataxie
Fréquent: 9 (9%)
Fréquent: 2 (2%)
Troubles de l'équilibre
Fréquent: 2 (2%)
Non applicable
Tremblements
Fréquent: 5 (5%)
Fréquent: 3 (4%)
Sensation de vertige
Très fréquent: 22 (21%)
Non applicable
Céphalées
Très fréquent: 15 (15%)
Très fréquent: 14 (17%)
Dysgueusie
Fréquent: 3 (3%)
Non applicable
Affections oculaires
Vision floue
Fréquent: 4 (4%)
Non applicable
Affections vasculaires
Hypotension
Fréquent: 8 (8%)
Non applicable
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epanchement pleural
Fréquent: 10 (10%)
Non applicable
Respiration bruyante ou sifflante
Fréquent: 5 (5%)
Non applicable
Dyspnée
Très fréquent: 21 (20%)
Non applicable
Toux
Très fréquent: 26 (25%)
Non applicable
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
Très fréquent: 23 (22%)
Fréquent: 2 (2%)
Stomatite
Fréquent: 8 (8%)
Fréquent: 1 (1%)
Vomissements
Très fréquent: 23 (22%)
Fréquent: 8 (10%)
Douleur abdominales
Fréquent: 9 (9%)
Non applicable
Constipation
Très fréquent: 22 (21%)
Fréquent: 1 (1%)
Nausées
Très fréquent: 42 (41%)
Fréquent: 2 (2%)
Affections hépatobiliaires
Hyperbilirubinémie
Fréquent: 3 (3%)
Fréquent: 8 (10%)
Elévation des transaminases
Non applicable
Très fréquent: 10 (12%)
Elévation de l'aspartate-aminotransférase
Fréquent: 6 (6%)
Non applicable
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Faiblesse musculaire
Fréquent: 8 (8%)
Non applicable
Myalgie
Très fréquent: 13 (13%)
Non applicable
Arthralgie
Fréquent: 9 (9%)
Fréquent: 1 (1%)
Douleurs dorsales
Fréquent: 8 (8%)
Non applicable
Douleurs au niveau des extrémités
Fréquent: 7 (7%)
Fréquent: 2 (2%)
Rhabdomyolyse, augmentation de la créatine Rare : non applicable
Rare : non applicable
phosphokinase sérique (voir « Données post-
commercialisation »)
Affections du rein et des voies urinaires
Elévation de la créatininémie
Fréquent: 2 (2%)
Fréquent: 5 (6%)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Oedème
Très fréquent: 11 (11%)
Non applicable
Troubles de la marche
Fréquent: 6 (6%)
Non applicable
Oedème périphérique
Très fréquent: 15 (15%)
Non applicable
Pyrexie
Très fréquent: 24 (23%)
Fréquent: 2 (2%)
Douleurs
Très fréquent: 11 (11%)
Non applicable
Fatigue
Très fréquent: 51 (50%)
Fréquent: 1 (1%)
Asthénie
Très fréquent: 18 (17%)
Fréquent: 5 (6%)
Description de certains effets indésirables
Infections et infestations
Un seul cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive confirmé par biopsie a été rapporté chez
l'adulte.
Des cas d'infections opportunistes, parfois fatales, ont été rapportés chez des patients traités par
nélarabine.
Affections du système nerveux
Des effets indésirables associés à une démyélinisation ainsi que des neuropathies périphériques
ascendantes, d'apparence similaire à un syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés.
Deux patients pédiatriques sont décédés suite à des évenements neurologiques.
Données issues des études réalisées par le NCI ("National Cancer Institute")/programme de mise à
disposition précoce et des études de Phase I
En plus des effets indésirables observés dans les études cliniques pivots, des données ont également
été obtenues à partir de 875 patients inclus dans des études du NCI/programme de mise à disposition
précoce du produit (694 patients) et des études de Phase I (181 patients) réalisées avec la nélarabine.
Les effets indésirables suivants ont également été observés :
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes)
Syndrome de lyse tumorale ­ 7 cas (voir rubriques 4.2 et 4.4)
Données post-commercialisation
Des cas de rhabdomyolyse et d'augmentation de la créatinine phosphokinase sérique ont été identifiés
avec la nélarabine depuis sa mise sur le marché. Ils incluent les cas provenant de la notification
spontanée, ainsi que les événements indésirables graves observés dans les essais cliniques en cours.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
Dans les études cliniques, la nélarabine a été administrée à une posologie allant jusqu'à 75 mg/kg
(approximativement 2 250 mg/m2) par jour pendant 5 jours chez un enfant, à une posologie allant
jusqu'à 60 mg/kg (approximativement 2 400 mg/m2) par jour pendant 5 jours chez 5 patients adultes et
à une posologie allant jusqu'à 2 900 mg/m2, les jours 1, 3 et 5 chez deux autres patients adultes.
Signes et symptômes
Un surdosage par nélarabine est susceptible d'entraîner une neurotoxicité grave (pouvant inclure une
paralysie, un coma), une myélosuppression et être éventuellement fatal. A la dose de 2 200 mg/m2
administrée les jours 1, 3 et 5 de chaque période de 21 jours, 2 patients ont développé une neuropathie
sensitive ascendante de grade 3. Les examens par IRM de ces 2 patients évoquaient un processus de
démyélinisation de la moëlle cervicale.
Traitement
Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par nélarabine. Des soins appropriés devront être
prodigués conformément aux bonnes pratiques cliniques.

5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues des purines, code
ATC: L01B B 07
La nélarabine est une pro-drogue de l'analogue désoxy-guanosine : ara-G. La nélarabine est
rapidement déméthylée par l'adénosine désaminase (ADA) en ara-G puis phosphorylée au niveau
intracellulaire par la désoxyguanosine kinase et la désoxycytidine kinase en son métabolite 5'-
monophosphate. Le métabolite monophosphate est ensuite converti en son conjugué actif 5'-
triphosphate, ara-GTP. L'accumulation d'ara-GTP dans les blastes leucémiques permet l'incorporation
préférentielle d'ara-GTP dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) conduisant à l'inhibition de la
synthèse d'ADN et résultant en une mort cellulaire. D'autres mécanismes peuvent contribuer aux effets
cytotoxiques de la nélarabine. In vitro, les cellules T sont plus sensibles que les cellules B aux effets
cytotoxiques de la nélarabine.
Efficacité et données cliniques
Etude clinique chez l'adulte dans la LAL-T et le LLB-T en rechute ou réfractaire
Dans une étude en ouvert conduite par le "Cancer and Leukaemia Group B" et le "Southwest
Oncology Group", la tolérance et l'efficacité de la nélarabine ont été évaluées chez 39 adultes ayant
une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T) ou un lymphome lymphoblastique à
cellules T (LLB-T). Vingt-huit patients sur les 39 étaient en rechute ou réfractaires à au moins deux
traitements d'induction antérieurs et âgés de 16 à 65 ans (moyenne d'âge : 34 ans). Une dose de
1 500 mg/m2/jour de nélarabine a été administrée par voie intraveineuse pendant deux heures, les
jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 21 jours. Cinq des 28 patients (18 %) [IC 95 % : 6 % - 37 %] traités par
nélarabine ont obtenu une réponse complète (nombre de blastes dans la moëlle osseuse 5 %, sans
autre manifestation de la maladie et récupération complète du nombre de cellules sanguines
périphériques). Un total de 6 patients (21 %) [IC 95 % : 8 % - 41 %] ont obtenu une réponse complète,
avec ou sans récupération hématologique. Dans les deux catégories de réponse, le temps nécessaire à
l'obtention d'une réponse complète était de 2,9 à 11,7 semaines. Les durées de réponse (dans les deux
catégories de réponse, n = 5) étaient comprises entre 15 semaines et plus de 195 semaines. La médiane
de survie globale était de 20,6 semaines [IC 95 % : 10,4 - 36,4]. Le taux de survie à un an était de
29 % [IC 95 % : 12 % - 45 %].
Etude clinique pédiatrique dans la LAL-T et le LLB-T en rechute ou réfractaire
Dans une étude multicentrique en ouvert conduite par le "Children Oncology Group", la nélarabine a
été administrée par voie intraveineuse durant 1 heure, pendant 5 jours consécutifs à 151 patients âgés
de 21 ans ou moins parmi lesquels 149 avaient une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T ou un
lymphome lymphoblastique à cellules T (LLB-T), en rechute ou réfractaire. Quatre-vingt quatre (84)
patients, parmi lesquels 39 avaient préalablement reçu au moins deux traitements d'induction
antérieurs et 31 un seul traitement d'induction antérieur, ont été traités par 650 mg/m2/jour de
nélarabine, administrés par voie intraveineuse durant une heure par jour, pendant 5 jours consécutifs et
ce, tous les 21 jours.
Parmi les 39 patients ayant reçu au moins deux traitements d'induction antérieurs, 5 (13 %) [IC 95 % :
4 % - 27 %] ont obtenu une réponse complète (nombre de blastes dans la moelle osseuse 5 %, sans
autre manifestation de la maladie et récupération complète des cellules sanguines périphériques) et
9 (23 %) [IC 95 % : 11 % - 39 %] ont obtenu une réponse complète avec ou sans récupération
hématologique complète. Dans les deux catégories de réponse, les durées de réponse étaient comprises
entre 4,7 et 36,4 semaines et la médiane de survie globale était de 13,1 semaines [IC 95 % :
8,7 - 17,4] ; la survie à un an était de 14 % [IC 95 % : 3 % - 26 %].
Au total, treize (42 %) des 31 patients ayant reçu un traitement d'induction antérieur ont obtenu une
réponse complète. Neuf de ces 31 patients n'avaient pas obtenu de réponse au traitement d'induction
antérieur (patients réfractaires). Quatre (44 %) des neuf patients réfractaires ont obtenu une réponse
complète au traitement par nélarabine.
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce
médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir
des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui
pourrait être disponible, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La nélarabine est une pro-drogue de l'analogue désoxy-guanosine : ara-G. La nélarabine est
rapidement déméthylée par l'adénosine désaminase (ADA) en ara-G puis phosphorylée au niveau
intracellulaire par la désoxyguanosine kinase et la désoxycytidine kinase en son métabolite 5'-
monophosphate. Le métabolite monophosphate est ensuite converti en son conjugué actif 5'-
triphosphate, ara-GTP. L'accumulation d'ara-GTP dans les blastes leucémiques permet l'incorporation
préférentielle d'ara-GTP dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) conduisant à l'inhibition de la
synthèse d'ADN et résultant en une mort cellulaire. D'autres mécanismes peuvent contribuer aux effets
cytotoxiques de la nélarabine. In vitro, les cellules T sont plus sensibles que les cellules B aux effets
cytotoxiques de la nélarabine.
Une analyse croisée utilisant les données de quatre études de Phase I a permis de déterminer la
pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G chez des patients âgés de moins de 18 ans et adultes
ayant une leucémie ou un lymphome réfractaire.
Absorption
Adultes

Les valeurs plasmatiques de Cmax de l'ara-G ont généralement été obtenues à la fin de la perfusion de
nélarabine et se sont révélées généralement plus élevées que celles de la nélarabine, ce qui laisse
supposer une conversion rapide et importante de la nélarabine en ara-G. Après une perfusion de
1 500 mg/m2 de nélarabine pendant deux heures chez des patients adultes, les valeurs plasmatiques
moyennes (% CV) de Cmax et d'ASCinf de la nélarabine étaient respectivement de 13,9 µM (81 %) et
13,5 µM/h (56 %). Les valeurs plasmatiques moyennes de Cmax et d'ASCinf de l'ara-G étaient
respectivement de 115 µM (16 %) et 571 µM/h (30 %).
La Cmax intracellulaire de l'ara-GTP est apparue entre 3 à 25 heures, le jour 1. A cette posologie, les
valeurs moyennes de Cmax et d'ASC de l'ara-GTP étaient de 95,6 µM (139 %) et 2 214 µM/h (263 %).
Patients pédiatriques

Après perfusion de 400 ou 650 mg/m2 de nélarabine pendant une heure chez 6 patients pédiatriques,
les valeurs plasmatiques moyennes (% CV) de Cmax et d'ASCinf de la nélarabine, ajustées à une dose de
650 mg/m2, étaient respectivement de 45,0 µM (40 %) et 38,0 µM/h (39 %). Les valeurs plasmatiques
moyennes de Cmax et d'ASCinf de l'ara-G étaient respectivement de 60,1 µM (17 %) et 212 µM/h
(18 %).
Distribution
D'après les données combinées de pharmacocinétique des études de Phase I avec administration de
doses de nélarabine allant de 104 à 2 900 mg/m2, la nélarabine et l'ara-G sont largement distribuées
dans le corps. En ce qui concerne la nélarabine, les valeurs moyennes (% CV) de VSS chez les adultes
et les enfants étaient respectivement de 115 l/m2 (159 %) et 89,4 l/m2 (278 %). En ce qui concerne
l'ara-G, les valeurs moyennes VSS/F chez les adultes et les enfants étaient respectivement de 44,8 l/m2
(32 %) et 32,1 l/m2 (25 %).
In vitro, la nélarabine et l'ara-G sont peu liés aux protéines plasmatiques humaines (moins de 25 %), et
jusqu'à 600 µM, la liaison est indépendante des concentrations de nélarabine ou d'ara-G.
Après administration de nélarabine selon un schéma posologique en une prise quotidienne ou aux
jours 1, 3 et 5, aucune accumulation de nélarabine ni d'ara-G n'a été retrouvée dans le plasma.
Les concentrations intracellulaires de l'ara-GTP dans les blastes leucémiques étaient mesurables sur
une longue période après administration de nélarabine. Après administration répétée de nélarabine,
l'ara-GTP est accumulée au niveau intracellulaire. Après administration de nélarabine selon le schéma
posologique aux Jours 1, 3 et 5, les valeurs de Cmax et d'ASC(0-t) étaient au jour 3 respectivement
d'environ 50 % et 30 % supérieures aux valeurs de Cmax et d'ASC(0-t) relevées au jour 1.
Biotransformation
La nélarabine est principalement métabolisée par O-déméthylation par l'adénosine désaminase pour
former l'ara-G, lui-même transformé en guanine par hydrolyse. De plus, une partie de la nélarabine est
hydrolysée pour former la méthylguanine, qui est O-déméthylée pour former la guanine. La guanine
est N-désaminée pour former la xanthine, qui est ensuite oxydée pour former l'acide urique.
Elimination
La nélarabine et l'ara-G sont rapidement éliminés avec une demi-vie plasmatique respectivement de
30 minutes et 3 heures environ. Ceci a été montré chez des patients ayant une leucémie ou un
lymphome réfractaires, après administration d'une dose de 1 500 mg/m2 de nélarabine (adultes) ou de
650 mg/m2 (enfants).
Les données combinées de pharmacocinétique des études de Phase I, à des doses de nélarabine allant
de 104 à 2 900 mg/m2, indiquent des valeurs de clairance (Cl) moyennes (% CV) de nélarabine chez
les patients adultes et les patients pédiatriques de respectivement 138 l/h/m2 (104 %) et 125 l/h/m2
(214 %) au jour 1 (n = 65 patients adultes, n = 21 patients pédiatriques). Au jour 1, la clairance
apparente de l'ara-G (Cl/F) est comparable entre les deux groupes (9,5 l/h/m2 (35 %) chez les patients
adultes et de 10,8 l/h/m2 (36 %) chez les patients pédiatriques.
La nélarabine et l'ara-G sont partiellement éliminés par les reins. Chez 28 patients adultes, 24 heures
après la perfusion de nélarabine à J1, l'excrétion urinaire moyenne de la nélarabine et de l'ara-G était
respectivement de 5,3 % et 23,2 % de la dose administrée. Chez 21 patients adultes, les valeurs
moyennes de la clairance rénale étaient de 9,0 l/h/m2 (151 %) pour la nélarabine et de 2,6 l/h/m2
(83 %) pour l'ara-G.
Le temps de présence de l'ara-GTP au niveau intracellulaire étant prolongé, sa demi-vie d'élimation n'a
pas pu être évaluée avec précision.
Population pédiatrique
Les données de pharmacologie clinique sont limitées chez les patients âgés de moins de 4 ans.
A des doses de nélarabine de 104 à 2 900 mg/m2, les données combinées de pharmacocinétique des
études de Phase I indiquent des valeurs de clairance (Cl) et de VSS de la nélarabine et de l'ara-G
comparables entre les deux groupes. Des données supplémentaires sur la pharmacocinétique de la
nélarabine et de l'ara-G dans la population pédiatrique sont fournies dans les autres sous-rubriques.
Sexe
Le sexe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique plasmatique de la nélarabine ou de l'ara-G. A
posologie équivalente, les valeurs intracellulaires de Cmax et d'ASC(0-t) de l'ara-GTP étaient 2 à 3 fois
plus importantes chez les patients adultes de sexe féminin que chez les patients adultes de sexe
masculin.
Groupe ethnique
L'impact du groupe ethnique sur la pharmacocinétique de la nélarabine ou de l'ara-G n'a pas été
spécifiquement étudié. Une analyse croisée de pharmacocinétique/pharmacodynamie a montré que
l'ethnie n'influe apparement pas sur la pharmacocinétique de la nélarabine, de l'ara-G ou de l'ara-GTP
intracellulaire.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G n'a pas été spécifiquement étudiée chez les
patients insuffisants rénaux ou hémodialysés. La nélarabine est faiblement éliminée par les reins (5 à
10 % de la dose administrée). L'ara-G est davantage éliminée par les reins (20 à 30 % de la dose de
nélarabine administrée). Dans les études cliniques, les adultes et les enfants ont été répartis dans
3 groupes selon le degré d'insuffisance rénale : fonction rénale normale avec Clcr supérieure à
80 ml/min (n = 56), insuffisance rénale légère avec Clcr de 50 à 80 ml/min (n = 12) et insuffisance
rénale modérée avec Clcr inférieure à 50 ml/min (n = 2). La clairance apparente moyenne (Cl/F) de
l'ara-G était inférieure d'environ 7 % chez les patients ayant une insuffisance rénale légère par rapport
aux patients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2). Il n'existe pas de données
disponibles permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients dont la Clcr est
inférieure à 50 ml/min.
Sujets âgés
L'âge n'influe pas sur la pharmacocinétique de la nélarabine ni de l'ara-G. Une diminution de la
fonction rénale, plus fréquente chez le sujet âgé, peut diminuer la clairance de l'ara-G (voir
rubrique 4.2).
5.3 Données de sécurité préclinique

Bien que non observés dans les études cliniques, des effets indésirables ont été constatés chez l'animal
à des taux d'exposition similaires aux taux d'exposition en clinique et sont donc potentiellement
transposables à la pratique clinique : la nélarabine a entraîné des modifications histopathologiques au
niveau de la formation de vacuoles du système nerveux central (substance blanche) et des
modifications dégénératives au niveau du cerveau, du cervelet et de la moëlle épinière des singes après
administration quotidienne de nélarabine pendant 23 jours, à des doses inférieures aux doses
thérapeutiques chez l'Homme. La nélarabine a montré une cytotoxicité in vitro sur les monocytes et les
macrophages.
Carcinogénicité
Aucun essai de carcinogénicité n'a été réalisé avec la nélarabine.
Mutagénicité
La nélarabine s'est révélée mutagène au niveau des cellules de lymphomes L5178Y/TK de la souris,
avec et sans activation métabolique.
Toxicité de la reproduction
Par rapport aux contrôles, la nélarabine a entraîné une incidence accrue de malformations foetales,
d'anomalies et de modifications chez les lapins recevant des doses égales à environ 24 % de la dose
pour un adulte, déterminée en mg/m2, pendant la période d'organogénèse. Des fentes palatines ont été
observées chez les lapins recevant une dose d'environ 2 fois la dose pour un adulte, l'absence de
pouces a été observée chez les lapins recevant une dose égale à environ 79 % de la dose pour un adulte
tandis que l'absence de vésicule biliaire, des lobes pulmonaires accessoires, des segments du sternum
surnuméraires ou fusionnés, un retard de l'ossification ont été observés à toutes les doses. La prise de
poids de la mère et du foetus était plus faible chez les lapins recevant une dose d'environ 2 fois celle
administrée chez l'Homme adulte.
Fertilité
Aucune étude destinée à évaluer les effets de la nélarabine sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal.
Cependant, aucun effet indésirable n'a été observé au niveau des testicules ou des ovaires des singes
recevant de la nélarabine par voie intraveineuse à des doses égales à environ 32 % de la dose
administrée à l'Homme adulte, déterminée en mg/m2 pendant 30 jours consécutifs.

6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium
Eau pour préparation injectable
Acide chlorhydrique (ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (ajustement du pH)
6.2 Incompatibilités

Sans objet.
6.3 Durée de conservation

3 ans.
Après ouverture, Atriance est stable 8 heures à une température ne dépassant pas 30°C.
6.4 Précautions particulières de conservation

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons de verre transparents (type I) avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle, et un sceau en
aluminium avec un capuchon détachable rouge.
Un flacon contient 50 ml de solution. Atriance est conditionné par boîte de 1 flacon ou 6 flacons.


6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l'élimination des médicaments anti-
cancéreux cytotoxiques doivent être adoptées, c'est-à-dire :
-
Formation du personnel pour la manipulation et le transfert de la solution.
-
Pas de manipulation du médicament par des employées enceintes.
-
Lors de la manipulation/du transfert du médicament, le personnel doit porter des vêtements
protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants.
-
Tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans
des sacs destinés aux déchets à haut risque et être incinérés à température élevée. Tout déchet
liquide issu de la préparation de la solution pour perfusion de nélarabine peut être évacué dans
les canalisations d'eau en lavant à grande eau.
-
En cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/403/001-002

9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 août 2007
Date de dernier renouvellement : 16 juin 2017

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.












ANNEXE II

A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES
POST-AUTORISATION POUR L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ SOUS DES CIRCONSTANCES
EXCEPTIONNELLES
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondseestrasse 11
4866 Unterach am Attersee
Autriche
Novartis Farmacéutica SA
Ronda de Santa Maria 158
08210 Barberà del Vallès, Barcelone
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ « SOUS
CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES »
Une autorisation de mise sur le marché "sous circonstances exceptionnelles" ayant été délivrée et
conformément à l'article 14, paragraphe 8, du règlement (CE) N° 726/2004, le titulaire de l'autorisation
de mise sur le marché doit réaliser, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :
Description
Date
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit fournir des mises à
Annuelle
jour annuelles de toute nouvelle information concernant l'efficacité et la
sécurité du produit chez les patients ayant une leucémie aiguë
lymphoblastique à cellules T (LAL-T) ou un lymphome lymphoblastique à
cellules T (LLB-T), non répondeurs ou en rechute après au moins deux lignes
de chimiothérapie.












ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE













A. ÉTIQUETAGE


MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atriance 5 mg/ml solution pour perfusion
nélarabine

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml contient 5 mg de nélarabine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique, hydroxyde de
sodium. Voir la notice pour plus d'information.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour perfusion
6 flacons de 50 ml
250 mg/50 ml
1 flacon de 50 ml
250 mg/50 ml

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
ATTENTION : agent cytotoxique, voir la notice pour les instructions particulières concernant la
manipulation.

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Stable pendant 8 heures à une température ne dépassant pas 30°C, après ouverture du flacon.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/403/001
6 flacons de 50 ml
EU/1/07/403/002
1 flacon de 50 ml
13. NUMERO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

ÉTIQUETTE FLACON

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Atriance 5 mg/ml solution pour perfusion
nélarabine

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml contient 5 mg de nélarabine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique, hydroxyde de
sodium.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour perfusion
250 mg/50 ml

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/403/001
6 flacons de 50 ml
EU/1/07/403/002
1 flacon de 50 ml
13. NUMERO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS













B. NOTICE
Notice : Information du patient

Atriance 5 mg/ml solution pour perfusion

nélarabine
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1.
Qu'est-ce qu'Atriance et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant qu'Atriance ne vous soit administré
3.
Comment Atriance est-il administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Atriance
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Atriance et dans quel cas est-il utilisé ?
Atriance contient de la nélarabine qui appartient à une classe de médicaments appelés agents
antinéoplasiques, utilisés en chimiothérapie pour détruire certains types de cellules cancéreuses.
Atriance est utilisé pour le traitement des patients ayant :

un type de leucémie, appelée leucémie aiguë lymphoblastique à cellules-T. La leucémie est
responsable d'une augmentation anormale du nombre de globules blancs. Un nombre
anormalement élevé de globules blancs peut apparaître dans le sang et dans d'autres parties du
corps. Le type de leucémie dépend du type de globules blancs principalement impliqués. Dans
votre cas, ils s'appellent lymphoblastes.
un type de lymphome, appelé lymphome lymphoblastique à cellules-T. Ces lymphomes sont
causés par un amas de lymphoblastes, un type de globules blancs.
Si vous avez des questions concernant votre maladie, demandez plus d'informations à votre médecin.



2.
Quelles sont les informations à connaître avant qu'Atriance ne vous soit administré ?

Vous (ou votre enfant s'il reçoit le traitement) ne devez pas utiliser Atriance

si vous (ou votre enfant s'il reçoit le traitement) êtes allergique à la nélarabine ou à l'un des
autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions
Des effets indésirables sévères du système nerveux ont été rapportés lors de l'utilisation d'Atriance.
Les symptômes peuvent être mentaux (par exemple : fatigue), ou physiques (exemple : convulsions,
sensations d'engourdissement ou de fourmillements, faiblesse musculaire et paralysie).
Votre médecin
procédera à des contrôles réguliers pendant le traitement afin de surveiller une éventuelle
survenue de ces symptômes (voir également Rubrique 4, « Quels sont les effets
indésirables
éventuels ?»).
Vous devrez informer votre médecin avant de débuter votre traitement :

si vous (ou votre enfant s'il reçoit le traitement) avez des problèmes au niveau des reins ou
du foie. Votre dose d'Atriance pourrait nécessiter un ajustement.

si vous (ou votre enfant s'il reçoit le traitement) avez récemment été, ou envisagez d'être,
vacciné avec un vaccin vivant (par exemple : polio, varicelle, typhoïde).

si vous (ou votre enfant s'il reçoit le traitement) avez des problèmes sanguins (par
exemple : anémie)

Analyses sanguines en cours de traitement
Votre médecin devra vous prescrire des analyses de sang régulières en cours de traitement à la
recherche de problèmes sanguins associés à l'utilisation d'Atriance.
Personnes âgées
Si vous êtes une personne âgée, vous pouvez être plus sensible aux effets indésirables du système
nerveux (voir la liste ci-dessous « Avertissements et précautions »). Votre médecin vérifiera
régulièrement ces symptômes pendant le traitement.

Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin.
Autres médicaments et Atriance
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament, même s'il s'agit de produits à base de plantes ou de médicaments obtenus sans
ordonnance.
Songez à informer votre médecin si vous commencez à prendre un autre médicament pendant votre
traitement par Atriance.
Grossesse, allaitement et fertilité
Atriance n'est pas recommandé chez la femme enceinte. Il peut avoir un effet néfaste sur un bébé
conçu avant, pendant ou peu de temps après le traitement. Une méthode de contraception efficace doit
être envisagée en concertation avec votre médecin. N'envisagez pas de grossesse ni de paternité tant
que votre médecin ne vous aura pas précisé qu'il était possible de le faire en toute sécurité.
Les patients de sexe masculin envisageant de concevoir un enfant devront s'adresser à leur médecin
afin d'être conseillés en terme de planification de la conception ou du traitement. Si une grossesse
survient pendant le traitement par Atriance, vous devez en informer votre médecin immédiatement.
Le passage d'Atriance dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement devra être arrêté tant que
vous prendrez Atriance. Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Atriance peut provoquer des somnolences, au cours du traitement, mais également pendant les
quelques jours suivant son arrêt. Si vous vous sentez fatigué ou faible, ne conduisez pas de véhicules
et n'utilisez pas d'outils ni de machines.
Atriance contient du sodium
Ce médicament contient 88,51 mg (3,85 mmol) de sodium (composant principal du sel de
cuisine/table) par flacon (50 ml). Cela équivaut à 4,4% de l'apport alimentaire quotidien maximal
recommandé de sodium pour un adulte.

3.
Comment Atriance est-il administré
La dose d'Atriance qui vous sera administrée sera définie en fonction :
de votre surface corporelle/de la surface corporelle de votre enfant, s'il reçoit le traitement
(que votre médecin calculera en fonction de la taille et du poids).

des résultats des analyses de sang pratiquées avant le traitement

Adultes et adolescents (âgés de 16 ans et plus)
La dose habituelle est de 1 500 mg/m2 de surface corporelle par jour.
Un médecin ou une infirmière vous administera la dose d'Atriance sous forme de perfusion (en
utilisant un goutte-à-goutte), généralement au niveau du bras, pendant environ 2 heures.
Vous serez perfusé (goutte-à-goutte) une fois par jour, le 1er jour, le 3ème jour et le 5ème jour de
votre traitement. Ce schéma sera reproduit normalement toutes les trois semaines. Ce traitement peut
éventuellement être modifié, en fonction des résultats de vos examens sanguins réalisés régulièrement.
Votre médecin décidera combien de cycles de traitement sont nécessaires.
Enfants et adolescents (âgés de 21 ans ou moins)
La dose recommandée est de 650 mg/m2 de surface corporelle par jour.
Un médecin ou une infirmière vous administera, ou à votre enfant (s'il reçoit le traitement), une dose
adéquate d'Atriance sous forme de perfusion (en utilisant un goutte-à-goutte), généralement au niveau
du bras, pendant environ 1 heure.
Vous, ou votre enfant (s'il reçoit le traitement), serez perfusé (goutte-à-goutte) une fois par jour
pendant 5 jours. Ce schéma sera reproduit normalement toutes les trois semaines. Ce traitement peut
éventuellement être modifié, en fonction des résultats des examens sanguins réalisés régulièrement.
Votre médecin décidera combien de cycles de traitement sont nécessaires.
Si vous arrêtez votre traitement par Atriance
Votre médecin décidera du moment auquel le traitement sera arrêté.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.



4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
La plupart des effets indésirables rapportés avec Atriance ont été observés chez l'adulte, l'enfant et
l'adolescent. Certains effets indésirables ont plus souvent été rapportés chez l'adulte. La raison n'en est
pas connue.
Si vous êtes inquiet, parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables les plus graves
Ils peuvent concerner
plus d'1 personne sur 10 traitées par Atriance.
Signes évocateurs d'une infection. Atriance peut entraîner une réduction du nombre de
globules blancs et diminuer votre résistance aux infections (incluant des pneumonies). Ceci peut
mettre votre vie en danger. Les signes évocateurs d'une infection incluent :
-
une fièvre,
-
une détérioration sévère de votre état général,
-
des symptômes locaux tels que maux de gorge, irritation de la bouche ou problèmes
urinaires (par exemple, sensation de brûlure en urinant, pouvant se révéler être une
infection urinaire).
Informez immédiatement votre médecin si l'un de ces signes se manifeste. Une analyse de sang sera
pratiquée afin de détecter une éventuelle diminution du nombre de vos globules blancs.
Autres effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d'1 personne sur 10 traitées par Atriance.
Modifications de la sensibilité au niveau des mains et/ou des pieds, faiblesse musculaire se
traduisant par des difficultés pour se relever d'une chaise, ou pour marcher (neuropathie
périphérique) ; diminution de la sensibilité à un contact léger, douleurs ; sensations anormales
telles qu'une sensation de brûlure, de picotement, ou une sensation de fourmillements sur la
peau.
Une sensation généralisée de faiblesse et de fatigue (anémie transitoire), pouvant dans certains
cas nécessiter une transfusion sanguine.
Apparition inhabituelle de bleus ou de saignements, causés par une diminution du nombre de
plaquettes dans le sang, pouvant aller jusqu'à des saignements importants à la suite de blessures
relativement mineures telles que des coupures légères. Dans de rares cas, des saignements
graves peuvent se produire (hémorragie). Demandez conseil à votre médecin sur les précautions
à prendre pour minimiser le risque de saignement.
Sensation de somnolence, maux de tête, sensation de vertige.
Essoufflement, respiration difficile ou pénible, toux.
Mal au coeur (nausée) ; vomissements ; diarrhée ; constipation.
Douleurs musculaires.
Gonflement de certaines parties du corps dû à une accumulation de quantités anormales de
liquide (oedème).
Température corporelle élevée (fièvre) ; fatigue ; sensation de faiblesse/de perte de force.
Si l'un de ces effets devient gênant,
parlez-en à un médecin.


Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 10 traitées par Atriance.
Contractions musculaires violentes, incontrôlables, souvent accompagnées d'une perte de
conscience, pouvant être causées par une crise d'épilepsie (convulsions).
Maladresse et manque de coordination des mouvements ayant des répercussions sur l'équilibre,
la marche, les mouvements des membres ou des yeux, ou sur la parole.
Tremblements rythmiques involontaires d'un ou plusieurs membres.
Faiblesse musculaire (pouvant être liée à une neuropathie périphérique - voir ci-dessus),
douleurs au niveau des articulations ou du dos ; douleurs au niveau des mains et des pieds
incluant des sensations de picotements et un engourdissement.
Tension artérielle diminuée.
Perte de poids et d'appétit (anorexie) ; douleurs gastriques ; irritations, ulcérations ou
inflammation de la bouche.
Troubles de la mémoire, sensation de désorientation ; vision floue ; modification ou perte du
goût (dysgueusie).
Accumulation de liquide autour des poumons, entraînant une douleur au niveau de la poitrine et
des difficultés pour respirer (épanchement pleural) ; respiration bruyante ou sifflante.
Augmentation de bilirubine dans votre sang, pouvant entraîner une coloration jaunâtre de la
peau et une sensation de léthargie.
Augmentation des enzymes hépatiques dans le sang.
Augmentation des taux de créatinine dans le sang (signe révélateur d'un problème au niveau du
rein, pouvant entraîner une diminution de la fréquence des émissions d'urine).
Relargage du contenu des cellules tumorales (syndrome de lyse tumorale), pouvant entraîner un
stress supplémentaire pour votre corps. Les symptômes initiaux incluent des nausées et
vomissements, un essoufflement, des battements de coeur irréguliers, des urines foncées, une
léthargie et/ou une sensation d'inconfort au niveau des articulations. Cet effet indésirable, s'il se
produit, est plus susceptible de se manifester à la première dose. Votre médecin vous indiquera
les précautions à prendre afin de minimiser ce risque.
Taux abaissé de certaines substances dans le sang :
-
faible taux de calcium, pouvant entraîner des crampes musculaires, abdominales ou des
spasmes
-
faible taux de magnésium, pouvant entraîner une faiblesse musculaire, une confusion, des
mouvements saccadés, une pression artérielle élevée, des battements de coeur irréguliers
et une diminution des réflexes si le taux de magnésium est très sévèrement abaissé.
-
faible taux de potassium pouvant entraîner une sensation de faiblesse
-
faible taux de glucose, pouvant entraîner des nausées, des sueurs, une sensation de
faiblesse, un malaise, une confusion ou des hallucinations.
Si l'un de ces effets devient gênant,
parlez-en à un médecin.
Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 1 000 traitées par Atriance.
Maladie grave détruisant les muscles squelettiques caractérisée par la présence de myoglobine
(produit de dégradation des cellules musculaires) dans l'urine (rhabdomyolyse) et augmentation
de la créatine phosphokinase sérique.
Si l'un de ces effets devient gênant,
parlez-en à un médecin.
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur
la sécurité du médicament.

5.
Comment conserver Atriance
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et le flacon.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Après ouverture, Atriance est stable jusqu'à 8 heures à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Atriance

La substance active est la nélarabine. Atriance est une solution injectable contenant 5 mg de
nélarabine par millilitre. Chaque flacon contient 250 mg de nélarabine.
Les autres composants sont : chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide
chlorhydrique, hydroxyde de sodium (Voir rubrique 2 « Atriance contient du sodium ».

Comment se présente Atriance et contenu de l'emballage extérieur
Atriance solution pour perfusion est une solution limpide et incolore, conditionnée en flacons de verre
transparent avec un bouchon en caoutchouc, scellé par un film détachable en aluminium.
Un flacon contient 50 ml.
Atriance est conditionné par boîte de 1 flacon ou 6 flacons.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondseestrasse 11
4866 Unterach am Attersee
Autriche
Novartis Farmacéutica SA
Ronda de Santa Maria 158
08210 Barberà del Vallès, Barcelone
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50


Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11


Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark
Malta
Sandoz A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 63 95 10 00
Tel: +356 2122 2872

Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555

Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Sandoz A/S
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +45 63 95 10 00


Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570

España
Polska
BEXAL FARMACÉUTICA, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 900 456 856
Tel.: +48 22 375 4888

France
Portugal
Sandoz
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 800 45 57 99
Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Sandoz S.R.L.
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 021 4075160


Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439

Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Sandoz A/S
: +357 22 690 690
Tel: +45 63 95 10 00

Latvija
United Kingdom
SIA Novartis Baltics
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce
médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il est impossible d'obtenir des
informations complètes sur ce médicament. L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque
année toute nouvelle information sur ce médicament, et si nécessaire cette notice sera mise à jour.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :
INSTRUCTIONS SUR LA CONSERVATION ET L'ELIMINATION D'ATRIANCE

Conservation d'Atriance solution pour perfusion

Ce médicament ne requiert pas de conditions particulières de conservation.
Après ouverture, Atriance est stable jusqu'à 8 heures à une température ne dépassant pas 30°C.
Instructions concernant la manipulation et l'élimination d'Atriance

Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l'élimination des médicaments anti-
cancéreux doivent être adoptées, c'est-à-dire :
Formation du personnel pour la manipulation et le transfert du médicament.
Pas de manipulation du médicament par des employées enceintes.
Lors de la manipulation/du transfert du médicament, le personnel doit porter des vêtements
protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants.
Tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans
des sacs destinés aux déchets à haut risque et être incinéré à température élevée. Tout déchet
liquide issu de la préparation de la solution pour perfusion de nélarabine peut être évacué dans
les canalisations d'eau en lavant à grande eau.
En cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer immédiatement avec de grandes
quantités d'eau.