Aptivus 250 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aptivus 250 mg capsules molles
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque capsule molle contient 250 mg de tipranavir.
Excipients à effet notoire: chaque capsule molle contient 100,0 mg d’éthanol, 455,0 mg de ricinoléate
de macrogolglycérol et 12,6 mg de sorbitol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Capsule molle.
Capsules en gélatine molle, roses, de forme allongée, portant l’inscription « TPV 250 » de couleur
noire.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué dans le traitement de l’infection par
le VIH-1 en association avec d’autres agents antirétroviraux, chez les adultes et les adolescents âgés de
12 ans et plus, lourdement prétraités ayant une surface corporelle ≥ 1,3 m
2
ou pesant ≥ 36 kg et ayant
des virus multi résistants aux inhibiteurs de protéase. Aptivus doit être utilisé uniquement dans le
cadre d’une association de traitements antirétroviraux chez des patients n’ayant pas d’autres
alternatives thérapeutiques.
Lors de l’instauration du traitement par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, les
antécédents thérapeutiques de chaque patient et l'analyse des profils de mutations associés aux
différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et
phénotypique (lorsqu’ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l’utilisation
d’Aptivus. Lors de l'initiation du traitement, les combinaisons de mutations pouvant avoir un impact
négatif sur la réponse virologique au traitement par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible
dose, doivent être prises en compte (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Aptivus doit toujours être administré avec du ritonavir à faible dose en tant que « booster »
pharmacocinétique, et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des
Caractéristiques du Produit du ritonavir doit donc être consulté avant l’instauration d’un traitement par
Aptivus (en particulier en ce qui concerne les rubriques contre-indications, mises en garde et effets
indésirables).
Aptivus doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le
VIH-1.
2
Posologie
Adultes et adolescents (âgés de 12 à 18 ans ayant une surface corporelle ≥ 1,3 m
2
ou pesant ≥ 36 kg)
La dose recommandée d’Aptivus est de 500 mg, co-administrée avec 200 mg de ritonavir (ritonavir à
faible dose), deux fois par jour (voir rubrique 4.4. pour les mesures de précaution chez les
adolescents).
La surface corporelle (SC) peut être calculée comme suit :
Des doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne devront pas être utilisées, en raison
du risque d’altération du profil d’efficacité de l’association.
Compte tenu des données limitées d’efficacité et de sécurité d’emploi actuellement disponibles chez
les adolescents (voir rubrique 5.1) une surveillance étroite de la réponse virologique et de la tolérance
est particulièrement nécessaire chez ce groupe de patients.
Oubli de dose
Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre Aptivus et le ritonavir tous les jours
conformément à la prescription. Si une dose a été oubliée depuis plus de 5 heures par rapport à l’heure
de prise prévue, le patient doit attendre puis prendre la dose suivante d’Aptivus et de ritonavir à
l’heure de prise habituelle. Si une dose a été oubliée depuis moins de 5 heures par rapport à l’heure de
prise prévue, le patient doit prendre la dose oubliée immédiatement, puis prendre la dose suivante
d’Aptivus et de ritonavir à l’heure de prise habituelle.
Personnes âgées
Les études cliniques conduites avec Aptivus n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65
ans et plus pour permettre de déterminer s’ils répondaient différemment par rapport aux sujets plus
jeunes (voir rubrique 5.2).
D'une façon générale, la prudence s'impose lors de l'administration et du suivi d’Aptivus chez les
sujets âgés, chez qui la diminution des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, les maladies
concomitantes ou les thérapeutiques associées sont plus fréquentes (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Tipranavir est métabolisé par voie hépatique. Une insuffisance hépatique peut donc entraîner une
augmentation de l’exposition au tipranavir, et une aggravation de son profil de tolérance. Par
conséquent, Aptivus doit être utilisé avec précaution, et avec une surveillance accrue, chez les patients
présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A). Aptivus est contre-indiqué chez
les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C) (voir
rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Aptivus capsules chez les enfants âgés de 2 à 12 ans n’ont pas été établies.
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
De plus, chez l’enfant de moins de 12 ans, une adaptation des doses ne peut pas être effectuée avec
Aptivus capsules.
:
( ) =
(
)×
3 600
(
)
3
Aptivus capsules ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans, car
aucune donnée clinique en faveur de l’utilisation de capsules molles dans ce sous-groupe de la
population pédiatrique n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
Aptivus capules molles, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doit être administré en présence
de nourriture (voir rubrique 5.2).
Les capules molles d’Aptivus doivent être avalées entières, et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C).
L’utilisation concomitante de rifampicine et d’Aptivus associé au ritonavir à faible dose est contre-
indiquée (voir rubrique 4.5).
Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum
perforatum)
car elles risquent
de réduire les concentrations plasmatiques et l'efficacité clinique du tipranavir (voir rubrique 4.5).
La co-administration d'Aptivus, avec le ritonavir à faible dose, et les substances actives dont la
clairance est fortement dépendante du CYP3A, pour lesquelles une augmentation des concentrations
plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic
vital. Ces substances actives incluent les antiarythmiques (tels que l’amiodarone, le bépridil, la
quinidine), les antihistaminiques (tels que l’astémizole, la terfénadine), les dérivés de l'ergot de seigle
(tels que la dihydroergotamine, l’ergonovine, l’ergotamine, la méthylergonovine), les stimulants de la
motricité gastrointestinale (tels que le cisapride), les antipsychotiques (tels que le pimozide, le
sertindole, la quétiapine, la lurasidone), les sédatifs/hypnotiques (tels que le midazolam administré par
voie orale et le triazolam) et les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (tels que la simvastatine et la
lovastatine) (voir rubrique 4.5).
L’utilisation d’alfuzosine, un antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques ainsi que celle du sildénafil
lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire.
La co-administration d'Aptivus avec le ritonavir à faible dose, et les médicaments dont la clairance est
fortement dépendante du CYP2D6, tels que certains antiarythmiques (flécaïnide, propafénone et
métoprolol utilisé dans l’insuffisance cardiaque) (voir rubrique 4.5).
La co-administration de la colchicine avec Aptivus/ritonavir chez les patients insuffisants rénaux ou
insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Aptivus doit être administré avec le ritonavir à faible dose afin d’assurer son efficacité thérapeutique
(voir rubrique 4.2). Une co-administration incorrecte du tipranavir et du ritonavir entraînerait des taux
plasmatiques réduits du tipranavir, pouvant être insuffisants pour atteindre l'effet antiviral souhaité.
Les patients devront être informés en conséquence.
Aptivus n’est pas un traitement curatif de l'infection par le VIH-1 ou du sida. Les patients recevant
Aptivus ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections
opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH-1.
Maladie hépatique
Aptivus est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère
(Child-Pugh Classe B ou C). Les données actuellement disponibles sur l’utilisation d’Aptivus co-
4
administré avec le ritonavir à faible dose, chez les patients co-infectés par l’hépatite B ou C sont
limitées. Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par une association
d’antirétroviraux ont un risque plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques sévères et
potentiellement fatals. Aptivus devra être utilisé dans cette population de patients seulement si le
bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel, et si celui-ci est associé à une surveillance clinique
et biologique accrue. Dans le cadre d’un traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, se
référer également aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondant à ces médicaments.
Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) doivent être étroitement
suivis.
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, tel qu’une hépatite chronique active,
présentent une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique sous association
médicamenteuse et doivent être suivis selon la pratique courante. Aptivus associé au ritonavir doit être
arrêté en cas d’apparition de signes d’aggravation de la fonction hépatique chez les patients ayant une
maladie hépatique pré-existante.
Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a été associé à des cas d’hépatites cliniques et de
décompensation hépatique, dont certains cas ont été fatals. Ces cas sont généralement survenus chez
des patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie, prenant de façon concomitante de
nombreux médicaments. Une attention particulière devra être portée lors de l’administration d’Aptivus
à des patients présentant des anomalies des enzymes hépatiques ou avec des antécédents d’hépatite.
Une surveillance accrue des taux d’ALAT/ASAT doit être envisagée chez ces patients.
Un traitement par Aptivus ne devra pas être instauré chez les patients présentant des taux d’ASAT ou
d’ALAT supérieurs à 5 fois la Limite Supérieure à la Normale (LSN) jusqu’à ce que le taux de base
d’ASAT/ALAT soit stabilisé et ne dépasse pas 5 x LSN, à moins que le bénéfice attendu ne l’emporte
sur le risque potentiel.
Le traitement par Aptivus devra être arrêté chez les patients présentant une élévation des taux d’ASAT
ou d’ALAT supérieure à 10 x LSN, ou développant des signes ou symptômes d’hépatite clinique au
cours du traitement. Si une autre cause est identifiée (par exemple une hépatite virale aiguë A, B ou C,
une atteinte de la vésicule biliaire, d’autres traitements), la réadministration d’Aptivus pourra être
envisagée lorsque les taux d’ASAT/ALAT du patient seront retournés à leurs valeurs initiales.
Surveillance hépatique
Une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée avant l’instauration du traitement, après 2
semaines, 4 semaines puis toutes les 4 semaines jusqu’à la 24
ème
semaine de traitement, puis ensuite
toutes les 8 à 12 semaines de traitement. Une surveillance accrue (c'est-à-dire avant l’initiation du
traitement, toutes les deux semaines durant les trois premiers mois, puis tous les mois jusqu’à la 48
ème
semaine de traitement, puis ensuite toutes les 8 à 12 semaines de traitement) est nécessaire lors de
l’administration d’Aptivus et du ritonavir à faible dose chez les patients présentant des taux d’ASAT
et d’ALAT élevés, une insuffisance hépatique légère, une hépatite chronique B ou C ou toute autre
atteinte hépatique sous-jacente.
Patients naïfs de traitement antirétroviral
Au cours d’une étude conduite chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral, la dose de
500 mg de tipranavir associée à 200 mg de ritonavir deux fois par jour, par comparaison au
lopinavir/ritonavir, a été associé a une augmentation de la survenue d’élévations significatives des
transaminases (grades 3 et 4) sans avantage en terme d’efficacité (tendance à une plus faible
efficacité). L’étude a été arrêtée prématurément après 60 semaines.
Par conséquent, le tipranavir associé au ritonavir ne doit pas être utilisé chez des patients naïfs de tout
traitement antirétroviral (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
La clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une augmentation des concentrations plasmatiques
n’est pas attendue chez les insuffisants rénaux.
5
Hémophilie
Des cas d’augmentation de saignements tels que des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses, ont été rapportés chez des hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de
protéase. Chez certains patients, l’administration supplémentaire de Facteur VIII a été nécessaire.
Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi
ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le
mécanisme d'action n'ait pas été élucidé.
Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de l’éventualité d'une augmentation des
saignements.
Saignements
Une tendance à un risque plus élevé de saignements a été observée chez les patients de RESIST
recevant Aptivus associé au ritonavir ; le risque relatif à 24 semaines était de 1,98 (95 % IC=1,03 ;
3,80). À 48 semaines, le risque relatif a diminué à 1,27 (95 % IC=0,76 ; 2,12). Il n’y a eu aucun signe
d’événements hémorragiques et aucune différence au niveau des paramètres de la coagulation entre les
groupes de traitement. Un suivi approfondi est en cours sur la pertinence de ces données.
Des hémorragies intracrâniennes (HIC) fatales et non fatales ont été rapportées chez des patients
recevant Aptivus, parmi ces patients, nombreux étaient ceux ayant des antécédents médicaux ou
recevant simultanément d’autres traitements pouvant être à l’origine de l’HIC ou pouvant y avoir
contribué. Cependant, dans certains cas, le rôle d’Aptivus ne peut être exclu. Aucune anomalie
hématologique ou des paramètres de la coagulation n’a été observée en général chez les patients traités
par Aptivus, ni avant la survenue d’une HIC. Par conséquent, la surveillance, en routine, des
paramètres de la coagulation, n’est actuellement pas indiquée chez les patients sous Aptivus.
Un risque accru d’HIC a déjà été observé chez des patients à un stade avancé de l’infection par le
VIH-1/SIDA, patients comparables à ceux traités par Aptivus dans ces essais cliniques.
Au cours d’études
in vitro,
il a été observé que le tipranavir inhibait l’agrégation des plaquettes
humaines à des concentrations comparables à l’exposition observée chez des patients recevant Aptivus
associé au ritonavir.
Chez le rat, la co-administration de vitamine E a augmenté les effets hémorragiques du tipranavir (voir
la rubrique 5.3).
Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doit être utilisé avec précaution chez les patients
pouvant présenter un risque accru de saignement en raison d’un traumatisme, d’une chirurgie ou
d’antécédents médicaux autres, ou chez ceux recevant des traitements connus pour augmenter le risque
de saignement tels que les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants, ou chez ceux qui prennent
de la vitamine E. En se basant sur les valeurs limites d’exposition disponibles d’après les essais
cliniques, il est recommandé de ne pas co-administrer chez des patients une dose de vitamine E
journalière supérieure à 1200 UI.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir
au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle
de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans
certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de
poids et un quelconque traitement antirétroviral. Une augmentation plus importante des lipides
sanguins a été observée avec le tipranavir/ritonavir par rapport aux comparateurs (autres inhibiteurs de
protéase) dans les essais cliniques Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir
compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles
lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
6
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à
Pneumocystis.
Tout
symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une
réactivation des virus de l’herpès et du zona a été observée au cours d’études cliniques avec Aptivus,
co-administré avec le ritonavir à faible dose.
Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Atteintes cutanées
Des éruptions cutanées légères à modérées telles que des éruptions urticariennes, des éruptions
maculo-papuleuses et une photosensibilité ont été rapportées chez des patients recevant Aptivus, co-
administré avec le ritonavir à faible dose. Au cours des études de phase III à 48 semaines, des
éruptions cutanées de types variés ont été observées chez 15,5 % des hommes et 20,5 % des femmes
recevant Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose. De plus, dans une étude d’interaction
conduite chez des volontaires sains de sexe féminin, recevant une dose unique d’éthinylestradiol puis
d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, 33 % des sujets ont développé une éruption
cutanée. Des éruptions cutanées accompagnées d’une douleur articulaire ou d’une raideur, d’une
constriction de la gorge ou d’un prurit généralisé ont été rapportées à la fois chez les hommes et chez
les femmes recevant Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose. Dans l’étude clinique
pédiatrique, la fréquence des éruptions cutanées (de tous grades et de toutes causes) au cours des 48
semaines de traitement, a été plus élevée que chez les patients adultes.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Interactions
Le profil d’interaction du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est complexe. Les
mécanismes potentiels et avérés contribuant au profil d’interaction du tipranavir sont décrits (voir la
rubrique 4.5).
Abacavir et zidovudine
L’utilisation concomitante de la zidovudine ou de l’abacavir avec Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques de ces
deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Par conséquent, l’utilisation
concomitante de la zidovudine ou de l’abacavir avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible
dose, n’est pas recommandée, à moins qu’il n’existe pas d’autres INTI disponibles et adaptés à la prise
en charge thérapeutique du patient (voir rubrique 4.5).
Inhibiteurs de protéase
L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, avec les inhibiteurs
de protéase tels que l’amprénavir, le lopinavir ou le saquinavir (chacun co-administré avec le ritonavir
à faible dose) dans le cadre d’une association de deux inhibiteurs de protéase boostés, entraîne une
7
diminution significative des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de protéase. Une
diminution significative des concentrations plasmatiques d’atazanavir et une augmentation importante
des concentrations de tipranavir et de ritonavir ont été observées lorsqu’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, était associé avec l’atazanavir (voir rubrique 4.5). Aucune donnée n'est
actuellement disponible sur les interactions du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose
et les inhibiteurs de protéase autres que ceux listés ci-dessus. Par conséquent, la co-administration de
tipranavir avec le ritonavir à faible dose et les inhibiteurs de protéase n’est pas recommandée.
Contraceptifs oraux et oestrogènes
Étant donné la diminution des taux plasmatiques d'éthinylestradiol, l'administration d’Aptivus, associé
au ritonavir à faible dose, n‘est pas recommandée. D’autres méthodes de contraception alternatives ou
complémentaires doivent être utilisées lorsque des contraceptifs oraux à base d’œstrogène sont co-
administrés avec Aptivus associé au ritonavir à faible dose (voir rubrique 4.5). Les patientes utilisant
des oestrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent être cliniquement suivies en cas
d’insuffisance oestrogénique. Les femmes utilisant des oestrogènes peuvent présenter un risque accru
d’éruption cutanée non grave.
Anticonvulsivants
Une attention particulière devra être portée en cas de prescription de carbamazépine, de phénobarbital
et de phénytoïne. La diminution des concentrations plasmatiques de du tipranavir chez les patients
prenant ces médicaments de façon concomitante peut entraîner une diminution de l’efficacité
d’Aptivus (voir rubrique 4.5).
Halofantrine, luméfantrine
L’administration d’halofantrine et de luméfantrine n’est pas recommandée avec Aptivus, associé au
ritonavir à faible dose, étant donné leur profil métabolique et le risque inhérent d’apparition de
torsades de pointe (voir rubrique 4.5).
Disulfirame/métronidazole
Les capsules molles d'Aptivus contiennent de l'alcool (7 % d’éthanol, soit 100 mg par capsule ou
200 mg par dose), qui peut induire des réactions de type antabuse en cas d'administration concomitante
avec le disulfirame ou d'autres médicaments à effet antabuse (par exemple, métronidazole).
Fluticasone
L’utilisation concomitante de tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose et la fluticasone
ou les autres glucocorticoïdes qui sont métabolisés par le CYP3A4, n’est pas recommandée, à moins
que le bénéfice attendu du traitement ne l’emporte sur le risque d’effet systémique des corticostéroïdes
tels que le syndrome de Cushing et l’inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
Atorvastatine
Le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, augmente les concentrations plasmatiques
d’atorvastatine (voir rubrique 4.5). Cette association n’est pas recommandée. L’utilisation d’autres
inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, tels que la pravastatine, la fluvastatine et la rosuvastatine, doit
être envisagée (voir rubrique 4.5). Cependant, si l’atorvastatine est spécifiquement requise pour la
prise en charge thérapeutique du patient, elle doit être initiée à la plus faible dose et une surveillance
attentive est nécessaire.
Oméprazole et autres inhibiteurs de la pompe à protons
L’utilisation concomitante d’Aptivus associé au ritonavir avec l’oméprazole, l’ésoméprazole ou un
autre inhibiteur de la pompe à protons n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Colchicine
Chez les patients dont la fonction rénale et la fonction hépatique sont normales, une diminution de la
dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée lors de la co-
administration avec Aptivus/ritonavir (voir rubrique 4.5).
8
Salmétérol
L’utilisation concomitante de salmétérol et d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose,
n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Bosentan
Compte-tenu de la forte hépatotoxicité du bosentan et de l’augmentation potentielle de la toxicité
hépatique associée à Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, cette association n’est pas
recommandée.
Mises en garde concernant certains excipients
Aptivus contient du ricinoléate de macrogolglycérol, qui peut entraîner des troubles gastriques et des
diarrhées.
Ce médicament contient 100 mg d’alcool (éthanol) par capsule. La quantité dans 250 mg de ce
médicament (c.-à-d. une capsule) équivaut à moins de 3 ml de bière ou 1 ml de vin. La faible quantité
d’alcool contenue dans ce médicament n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Le profil d’interaction d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est complexe et
nécessite une attention particulière spécialement lors de l’association avec d’autres traitements
antirétroviraux.
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Profil métabolique du tipranavir
Le tipranavir est un substrat, inducteur et inhibiteur de l'iso-enzyme CYP3A du système du
cytochrome P450. Lors de son administration avec le ritonavir à la dose recommandée (voir rubrique
4.2), il se produit une inhibition marquée de cette enzyme. La co-administration d'Aptivus avec le
ritonavir à faible dose et les agents principalement métabolisés par le CYP3A peut provoquer une
modification des concentrations plasmatiques du tipranavir ou des autres agents, pouvant altérer leurs
effets thérapeutiques et leurs effets indésirables (voir la liste et le détail des médicaments concernés ci-
dessous). Les agents spécifiquement contre-indiqués en raison de l’importance attendue des
interactions avec le tipranavir et de la survenue éventuelle d'effets indésirables graves sont détaillés
dans cette rubrique et listés dans la rubrique 4.3.
Une étude d’interaction utilisant un cocktail de substrats de CYP a été menée chez 16 volontaires sains
recevant 500 mg de tipranavir associé à 200 mg de ritonavir deux fois par jour pendant 10 jours, afin
d’évaluer l’effet résultant sur l’activité des CYP hépatiques 1A2 (caféine), 2C9 (warfarine), 2D6
(dextrométhorphane), des CYP 3A4 hépatiques et intestinaux (midazolam) et de la P-glycoprotéine (P-
gp) (digoxine). A l’état d’équilibre, il y a eu une induction significative du CYP 1A2 et une légère
induction du CYP 2C9. Une puissante inhibition de l’activité du CYP 2D6 et du CYP 3A4 intestinal et
hépatique a été observée. L’activité de la P-gp a été significativement inhibée après la dose initiale,
mais il y a eu une légère induction à l’état d’équilibre. Les recommandations pratiques découlant de
cette étude sont décrites ci-dessous.
Des études sur les microsomes hépatiques humains ont indiqué que le tipranavir est un inhibiteur du
CYP 1A2, du CYP 2C9, du CYP 2C19 et du CYP 2D6. L’effet potentiel résultant du tipranavir
associé au ritonavir sur le CYP 2D6 est une inhibition, le ritonavir étant également un inhibiteur du
CYP 2D6. L’effet résultant
in vivo
de tipranavir associé au ritonavir sur le CYP 1A2, le CYP 2C9 et le
CYP 2C19 suggère, d’après une étude préliminaire, un potentiel inducteur du tipranavir associé au
ritonavir sur le CYP 1A2 et, dans une plus faible mesure, sur le CYP 2C9 et la P-gp après plusieurs
jours de traitement. Aucune donnée n’est disponible afin de déterminer si le tipranavir inhibe ou induit
les glucuronosyl transférases.
Des études réalisées
in vitro
montrent que le tipranavir est un substrat et aussi un inhibiteur de la P-gp.
9
Il est difficile de prédire l’effet résultant d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, sur la
biodisponibilité orale et les concentrations plasmatiques d’agents qui sont à la fois substrat du CYP3A
et de la P-gp. L’effet résultant pourra varier en fonction de l’affinité relative pour le CYP3A et la P-gp
de la substance co-administrée, et de l’importance du premier passage intestinal et/ou hépatique.
La co-administration d’Aptivus et d’agents inducteurs du CYP3A et/ou de la P-gp peut diminuer les
concentrations de tipranavir et réduire son effet thérapeutique (voir la liste et le détail des
médicaments concernés ci-dessous). La co-administration d’Aptivus et de médicaments qui inhibent la
P-gp peut augmenter les concentrations plasmatiques de tipranavir.
Les interactions connues et théoriques avec certains médicaments antirétroviraux et non
antirétroviraux sont listées dans le tableau ci-dessous.
Tableau d’interaction
Les interactions entre Aptivus et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau ci-
dessous (l’augmentation est indiquée par «↑», la diminution par «↓», pas de changement par «» et la
concentration à la fin de l’intervalle d’administration par «Cτ»).
Sauf indication contraire, les études détaillées ci-dessous ont été réalisées avec la dose recommandée
d’Aptivus/r (soit 500/200 mg deux fois par jour). Cependant, certaines études d’interaction
pharmacocinétique n'ont pas été effectuées avec cette dose recommandée. Néanmoins, les résultats de
beaucoup de ces études d’interaction peuvent être extrapolés à la posologie recommandée car les doses
utilisées (par exemple, TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) représentaient les extrêmes de
l'induction et de l’inhibition des enzymes hépatiques et encadraient la dose recommandée d’Aptivus/r.
Médicaments par classe
thérapeutique
Modification quantitative (%)
de la C
max
, l’ASC, la C
min
Mécanisme de l’interaction
Anti-infectieux
Antirétroviraux
Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Étant donné que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques n’ont aucun impact significatif sur les
enzymes du système du cytochrome P450, aucune adaptation posologique d’Aptivus n'est nécessaire en
cas d'administration concomitante avec ces agents.
Abacavir
300 mg deux fois par jour
(TPV/r 750/100 mg deux
fois par jour)
Abacavir C
max
↓ 46 %
Abacavir ASC ↓ 36 %
La pertinence clinique de cette
réduction n’a pas été établie, mais
elle peut entraîner une diminution
de l’efficacité de l’abacavir.
Mécanisme inconnu
Didanosine
200 mg deux fois par jour,
≥ 60 kg (TPV/r 250/200 mg
deux fois par jour) – 125 mg
deux fois par jour, < 60 kg
(TPV/r 750/100 mg deux
fois par jour)
Didanosine C
max
↓ 43 %
Didanosine ASC ↓ 33 %
Didanosine C
max
↓ 24 %
Didanosine ASC ↔
La pertinence clinique de cette
réduction des concentrations de
didanosine n’a pas été établie.
10
Recommandations concernant la
co-administration
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et
d’abacavir n’est pas recommandée,
à moins qu’il n’existe pas d’autres
INTIs disponibles adaptés à la
prise en charge thérapeutique du
patient. Dans ce cas, aucun
ajustement posologique de
l’abacavir ne peut être
recommandé (voir rubrique 4.4).
Les comprimés gastro-résistants de
didanosine doivent être administrés
au moins 2 heures avant ou après
la prise d'Aptivus capsules molles,
co-administré avec le ritonavir à
faible dose, afin d’éviter une
incompatibilité des formulations.
Emtricitabine
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
Lamivudine
150 mg deux fois par jour
(TPV/r 750/100 mg deux
fois par jour)
Stavudine
40 mg deux fois par jour
> 60 kg
30 mg deux fois par jour
< 60 kg
(TPV/r 750/100 mg deux
fois par jour)
Zidovudine
300 mg deux fois par jour
(TPV/r 750/100 mg deux
fois par jour)
Mécanisme inconnu
Des interactions potentielles avec
Aucun ajustement posologique
les transporteurs rénaux ne peuvent n'est nécessaire chez les patients
être totalement exclues.
ayant une fonction rénale normale.
En cas d'administration
concomitante de l'emtricitabine et
d’Aptivus/ritonavir, la fonction
rénale doit être évaluée avant
d’initier l’association.
Aucune interaction cliniquement
Aucun ajustement posologique
significative n’est observée.
n'est nécessaire.
Aucune interaction cliniquement
significative n’est observée.
Aucun ajustement posologique
n'est nécessaire.
Zidovudine C
max
↓ 49 %
Zidovudine ASC ↓ 36 %
La pertinence clinique de cette
réduction n’a pas été établie, mais
elle peut entraîner une diminution
de l’efficacité de la zidovudine.
Mécanisme inconnu
Ténofovir
300 mg une fois par jour
(TPV/r 750/200 mg deux
fois par jour)
Aucune interaction cliniquement
significative n’est observée.
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et de
zidovudine n’est pas
recommandée, à moins qu’il
n’existe pas d’autres INTIs
disponibles adaptés à la prise en
charge thérapeutique du patient.
Dans ce cas, aucun ajustement
posologique de la zidovudine ne
peut être recommandé (voir
rubrique 4.4).
Aucun ajustement posologique
n'est nécessaire.
11
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Aucune interaction cliniquement
Aucun ajustement posologique
Efavirenz
600 mg une fois par jour
significative n’est observée.
n'est nécessaire.
Etravirine C
max
↓ 71%
L’administration concomitante
Etravirine
Etravirine ASC ↓ 76%
d’étravirine et d’Aptivus/ritonavir
Etravirine C
min
↓ 82%
n’est pas recommandée.
L’administration concomitante
d’étravirine et d’Aptivus/ritonavir
entraîne une diminution de
l’exposition à l’étravirine pouvant
affecter significativement la
réponse virologique à l’étravirine.
Les données limitées issues d’une
étude de phase IIa chez des
patients infectés par le VIH
suggèrent qu’aucune interaction
significative n’est attendue entre
la névirapine et TPV/r. De plus,
une étude menée avec TPV/r et un
autre INNTI (éfavirenz) n’a pas
montré d’interaction cliniquement
pertinente (voir ci-dessus).
Il a été démontré qu’une
utilisation concomitante de la
rilpivirine avec certains
inhibiteurs de protéase boostés par
le ritonavir augmente les
concentrations plasmatiques de la
rilpivirine.
Névirapine
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire.
Rilpivirine
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite
.
Une surveillance étroite des signes
de toxicité de la rilpivirine et un
éventuel ajustement de la dose de
rilpivirine est recommandée en cas
de co-administration avec
Aptivus/ritonavir.
Inhibiteurs de protéase (IPs)
Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs
de protéase n’est généralement pas recommandée.
Amprénavir C
max
↓ 39 %
L’utilisation concomitante
Amprénavir/ritonavir
600/100 mg deux fois par
Amprénavir ASC ↓ 44 %
d’Aptivus, co-administré avec le
jour
Amprénavir C
min
↓ 55 %
ritonavir à faible dose, et
d’amprénavir/ritonavir n’est pas
La pertinence clinique de cette
recommandée.
réduction des concentrations de
Néanmoins, si l’association est
l’amprénavir n’a pas été établie.
considérée comme nécessaire, un
suivi des concentrations
Mécanisme inconnu
plasmatiques de l’amprénavir est
fortement recommandé (voir
rubrique 4.4).
Atazanavir C
max
↓ 57 %
L’utilisation concomitante
Atazanavir/ritonavir
300/100 mg une fois par
Atazanavir ASC ↓ 68 %
d’Aptivus, co-administré avec le
jour
Atazanavir C
min
↓ 81 %
ritonavir à faible dose, et
(TPV/r 500/100 mg deux
d’atazanavir/ritonavir n’est pas
fois par jour)
Mécanisme inconnu
recommandée.
Néanmoins, si l’association est
considérée comme nécessaire, une
Tipranavir C
max
8 %
surveillance étroite de la sécurité
Tipranavir ASC
20 %
d’emploi du tipranavir et un suivi
Tipranavir C
min
75 %
des concentrations plasmatiques de
l’atazanavir sont fortement
recommandés (voir rubrique 4.4).
12
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg deux fois par
jour
Inhibition du CYP 3A4 par
atazanavir/ritonavir et induction
par tipranavir/r.
Lopinavir C
max
↓ 47 %
Lopinavir ASC ↓ 55 %
Lopinavir C
min
↓ 70 %
La pertinence clinique de cette
réduction des concentrations de
lopinavir n’a pas été établie.
Mécanisme inconnu
Saquinavir/ritonavir
600/100 mg une fois par
jour
Saquinavir C
max
↓ 70 %
Saquinavir ASC ↓ 76 %
Saquinavir C
min
↓ 82 %
La pertinence clinique de cette
réduction des concentrations de
saquinavir n’a pas été établie.
Mécanisme inconnu
Inhibiteurs de protéase
autres que ceux listés ci-
dessus
Aucune donnée n’est actuellement
disponible sur les interactions du
tipranavir, associé au ritonavir à
faible dose, avec des inhibiteurs
de protéase autres que ceux listés
ci-dessus.
Lors d’études où le tipranavir, co-
administé avec le ritonavir à faible
dose, était administré avec ou sans
enfuvirtide, il a été observé que la
Cmin du tipranavir à l’état
d’équilibre des patients recevant
l’enfuvirtide était de 45 %
supérieure à celle des patients ne
recevant pas l’enfuvirtide. Aucune
information n’est disponible
concernant les paramètres ASC et
Cmax. Au vu des propriétés
pharmacocinétiques des
médicaments, une interaction
pharmacocinétique n’est pas
attendue et l’interaction n’a pas
été confirmée dans le cadre d’une
étude contrôlée d’interaction.
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et de
lopinavir/ritonavir n’est pas
recommandée.
Néanmoins, si l’association est
considérée comme nécessaire, un
suivi des concentrations
plasmatiques du lopinavir est
fortement recommandé (voir
rubrique 4.4).
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et
saquinavir/ritonavir n’est pas
recommandée.
Néanmoins, si l’association est
considérée comme nécessaire, un
suivi des concentrations
plasmatiques du saquinavir est
fortement recommandé (voir
rubrique 4.4).
L’association à Aptivus, co-
administré avec le ritonavir à faible
dose, n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Inhibiteurs de fusion
Enfuvirtide
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
L’impact clinique des données
observées, notamment sur le profil
de sécurité du tipranavir associé au
ritonavir, n’est pas connu.
Néanmoins, les données cliniques
disponibles des études RESIST
n’ont pas suggéré de modification
significative du profil de sécurité
de l’association tipranavir avec le
ritonavir combiné à l’enfuvirtide,
en comparaison avec les patients
traités par l’association tipranavir
avec le ritonavir sans enfuvirtide.
13
Inhibiteurs de l’intégrase
Raltégravir
400 mg deux fois par jour
Raltégravir C
max
↔
Raltégravir ASC 0-12 ↔
Raltégravir C12h : ↓ 45 %
Malgré une réduction de près de
moitié de la C12h, les études
cliniques antérieures menées avec
cette association n’ont pas mis en
évidence d’impact clinique en lien
avec cette diminution de la C12h.
Le mécanisme d’action supposé
est l’induction de la glucuronosyl
transférase par le tipranavir/r.
Dolutégravir ↓
ASC ↓ 59 %
C
max
↓ 47 %
Cτ ↓ 76 %
(induction des enzymes UGT1A1
et CYP3A)
Aucun ajustement posologique
particulier n’est recommandé en
cas d’administration concomitante
d’Aptivus/ritonavir et de
raltégravir 400 mg deux fois par
jour. Pour les autres doses de
raltégravir, voir le RCP du
raltégravir.
Dolutégravir
50 mg une fois par jour
La dose recommandée de
dolutégravir chez l’adulte est de
50 mg deux fois par jour en cas
d’administration concomitante de
tipranavir/ritonavir. Cette
association doit être évitée en cas
de résistance à la classe des
inhibiteurs de l'intégrase (voir le
RCP du dolutégravir).
Aptivus/ritonavir ne doit pas être
co-administré avec le cobicistat ou
des produits contenant du
cobicistat.
Stimulant pharmacocinétique
Lorsque qu’ils sont co-
administrés, l’exposition au
Cobicistat et produits
tipranavir et au cobicistat est
contenant du cobicistat
nettement inférieure à celle du
tipranavir boosté par une faible
dose de ritonavir.
Antifongiques
Fluconazole ↔
Fluconazole
200 mg une fois par jour (le
premier jour) puis 100 mg
Tipranavir C
max
↑ 32 %
une fois par jour
Tipranavir ASC ↑ 50 %
Tipranavir C
min
↑ 69 %
Mécanisme inconnu
Itraconazole
Kétoconazole
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
Sur la base de considérations
théoriques, une augmentation des
concentrations d’itraconazole ou
de kétoconazole est attendue avec
le tipranavir, co-administré avec le
ritonavir à faible dose.
Sur la base de considérations
théoriques, une augmentation des
concentrations de tipranavir ou de
ritonavir peut survenir lors de la
co-administration avec
l’itraconazole ou le kétoconazole.
En raison des nombreux systèmes
d’isoenzymes CYP impliqués dans
le métabolisme du voriconazole, il
est difficile de prédire le type
14
Aucune adaptation posologique
n'est recommandée. L’utilisation
de doses de fluconazole
supérieures à 200 mg/jour n’est
pas recommandée.
L’itraconazole ou le kétoconazole
doivent être utilisés avec
précaution (l'utilisation de doses
supérieures à 200 mg/jour n'est pas
recommandée).
Voriconazole
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
Sur la base de l’interaction connue
entre le voriconazole et le ritonavir
à faible dose (voir le RCP du
voriconazole) la co-administration
d’interaction avec le tipranavir, co- de tipranavir/r et de voriconazole
administré avec le ritonavir à faible doit être évitée, à moins qu’une
dose.
évaluation du rapport
bénéfice/risque pour le patient ne
justifie l’utilisation du
voriconazole.
Antigoutteux
Colchicine
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite
.
Sur la base de considérations
théoriques, les concentrations de
colchicine peuvent augmenter en
cas d’administration concomitante
avec le tipranavir associé au
ritonavir à faible dose, en raison de
l’inhibition enzymatique du
CYP3A et de la P-gp induite par le
tipranavir/ritonavir. Cependant,
une diminution des concentrations
de la colchicine ne peut être exclue
en raison du potentiel d’induction
enzymatique du CYP3A et de la P-
gp induite par le tipranavir et le
ritonavir.
La colchicine est un substrat du
CYP3A4 et de la P-gp
(transporteur transmembranaire
intestinal).
Antibiotiques
Clarithromycine
500 mg deux fois par jour
Clarithromycine C
max
↔
Clarithromycine ASC ↑ 19 %
Clarithromycine C
min
↑ 68 %
14-hydroxyl-clarithromycine C
max
↓ 97 %
14-hydroxyl-clarithromycine ASC
↓ 97 %
14-hydroxyl-clarithromycine C
min
↓ 95 %
Tipranavir C
max
↑ 40 %
Tipranavir ASC ↑ 66 %
Tipranavir C
min
↑ 100 %
Inhibition du CYP 3A4 par
tipranavir/r et inhibition du P-gp
(transporteur d’efflux intestinal)
par la clarithromycine.
Bien que la modification des
paramètres de la clarithromycine
ne soit pas considérée
cliniquement significative, la
réduction de l’ASC du métabolite
14-hydroxylé doit être prise en
compte pour le traitement des
infections à
Haemophilus
influenzae,
dans lesquelles le
métabolite 14-hydroxylé est le plus
actif.
L’augmentation de la C
min
de
tipranavir peut être cliniquement
significative.
L'apparition de signes de toxicité
de la clarithromycine et de
tipranavir doit être étroitement
surveillée chez les patients sous
clarithromycine à des doses
supérieures à 500 mg deux fois par
jour. Chez les patients ayant une
insuffisance rénale, la réduction de
la dose de clarithromycine doit être
envisagée (voir le RCP de la
clarithromycine et du ritonavir).
Des diminutions posologiques de
la rifabutine, d'au moins 75 % de la
posologie usuelle de 300 mg/jour
(c'est à dire 150 mg tous les deux
Une diminution de la dose de
colchicine ou une interruption du
traitement par la colchicine est
recommandée chez les patients
ayant une fonction rénale ou une
fonction hépatique normale si le
traitement par Aptivus/ritonavir est
nécessaire (voir rubrique 4.4).
Chez les patients présentant une
insuffisance rénale ou hépatique, la
co-administration de la colchicine
avec Aptivus/ritonavir est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Rifabutine
150 mg une fois par jour
Rifabutine C
max
↑ 70 %
Rifabutine ASC ↑ 190 %
Rifabutine C
min
↑ 114 %
15
25-O-désacétylrifabutine C
max
↑
3,2 fois
25-O-désacétylrifabutine ASC ↑ 21
fois
25-O-désacétylrifabutine C
min
↑ 7,8
fois
Inhibition du CYP 3A4 par
tipranavir/r
Aucun changement, cliniquement
significatif, des paramètres
pharmacocinétiques du tipranavir
n’est observé.
La co-administration d’inhibiteurs
de la protéase avec la rifampicine
diminue considérablement les
concentrations des inhibiteurs de la
protéase. L’utilisation
concomitante de tipranavir co-
administré avec le ritonavir à faible
dose, et de rifampicine, conduirait
à des concentrations sous-
optimales de tipranavir, ce qui
entraînerait une perte de la réponse
virologique et une possible
résistance au tipranavir.
Sur la base de considérations
théoriques, une augmentation des
concentrations de l’halofantrine et
de luméfantrine est attendue avec
le tipranavir, co-administré avec le
ritonavir à faible dose.
Inhibition du CYP 3A4 par
tipranavir/r
Anticonvulsivants
Carbamazépine
200 mg deux fois par jour
Carbamazépine totale* C
max
↑
13 %
Carbamazépine totale* ASC ↑
16 %
Carbamazépine totale*
C
min
↑ 23 %
*Carbamazépine totale = somme
de carbamazépine et d’époxy-
carbamazépine (fractions
pharmacologiquement actives).
Il n’est pas attendu que
l’augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de la
carbamazépine ait des
conséquences cliniques.
jours ou trois fois par semaine)
sont recommandées. Les patients
recevant de la rifabutine associée à
Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, doivent être
étroitement suivis en cas
d’apparition d’effets indésirables
associés au traitement par la
rifabutine. Une diminution
posologique supplémentaire peut
s'avérer nécessaire.
Rifampicine
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et de
rifampicine est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
L’utilisation d’autres agents
antimycobactériens tel que la
rifabutine doit être envisagée.
Antipaludiques
Halofantrine
Luméfantrine
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
En raison de leur profil
métabolique et du risque inhérent
d'apparition de torsades de pointes,
l'administration d'halofantrine et de
luméfantrine avec Aptivus, co-
administré avec le ritonavir à faible
dose, n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
La carbamazépine doit être utilisée
avec prudence en cas d’association
avec Aptivus, co-administré avec
le ritonavir à faible dose.
De plus fortes doses de
carbamazépine (> 200 mg) peuvent
entraîner une diminution encore
plus importante des concentrations
plasmatiques du tipranavir (voir
rubrique 4.4).
16
Tipranavir C
min
↓ 61 % (par
rapport aux contrôles historiques).
La diminution des concentrations
de tipranavir peut entraîner une
diminution de l’efficacité.
La carbamazépine induit le
CYP3A4.
Le phénobarbital et la phénytoïne
induisent le CYP3A4.
Phénobarbital
Phénytoïne
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
Antispasmodiques
Toltérodine
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
Le phénobarbital et la phénytoïne
doivent être utilisés avec prudence
en cas d’association avec Aptivus,
co-administré avec le ritonavir à
faible dose (voir rubrique 4.4).
Sur la base de considérations
La co-administration n’est pas
théoriques, une augmentation des
recommandée.
concentrations de la toltérodine est
attendue avec le tipranavir, co-
administré avec le ritonavir à faible
dose.
Inhibition du CYP 3A4 et du CYP
2D6 par tipranavir/r.
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline
Sur la base de considérations
Bosentan
théoriques, les concentrations de
bosentan peuvent être augmentées
en cas d’administration
concomitante avec le tipranavir
associé au ritonavir à faible dose.
Inhibition du CYP 3A4 par le
tipranavir/r.
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
Atorvastatine C
max
↑ 8,6 fois
Atorvastatine
10 mg une fois par jour
Atorvastatine ASC ↑ 9,4 fois
Atorvastatine C
min
↑ 5,2 fois
Tipranavir ↔
Inhibition du CYP 3A4 par
tipranavir/r.
L’administration concomitante de
bosentan et d’Aptivus associé au
ritonavir à faible dose n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
La co-administration
d’atrovastatine et d’Aptivus co-
administré avec le ritonavir à
faible dose, n’est pas
recommandée. L’utilisation
d’autres inhibiteurs de l’HMG-
CoA réductase doit être envisagée
tels que la pravastatine, la
fluvastatine ou la rosuvastatine.
(voir aussi la rubrique 4.4 et les
recommandations pour la
rosuvastatine et la pravastatine).
Dans les cas où la co-
administration est nécessaire, la
dose de 10 mg d'atorvastatine par
jour ne doit pas être dépassée. Il
est recommandé de commencer le
traitement par la dose la plus
faible et de mettre en place une
surveillance clinique attentive
(voir rubrique 4.4).
17
Rosuvastatine
10 mg une fois par jour
Rosuvastatine C
max
↑ 123 %
Rosuvastatine ASC ↑ 37 %
Rosuvastatine C
min
↑ 6 %
Tipranavir ↔
Mécanisme inconnu
Pravastatine
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite
Sur la base des similarités
d’élimination entre la pravastatine
et la rosuvastatine, TPV/r peut
augmenter les concentrations
plasmatiques de la pravastatine.
Mécanisme inconnu
Simvastatine
Lovastatine
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
Le métabolisme de la simvastatine
et de la lovastatine est fortement
dépendant du CYP3A.
La co-administration d’Aptivus co-
administré avec le ritonavir à faible
dose, et de rosuvastatine, doit être
initiée avec la plus faible dose de
rosuvastatine (5 mg/jour), ajustée
en fonction de la réponse au
traitement et accompagnée d’une
surveillance clinique attentive des
symptômes associés à la
rosuvastatine comme décrit sur la
notice de la rosuvastatine.
La co-administration d’Aptivus co-
administré avec le ritonavir à faible
dose, et de pravastatine, doit être
initiée avec la plus faible dose de
pravastatine (10 mg/jour), ajustée
en fonction de la réponse au
traitement et accompagnée d’une
surveillance clinique attentive des
symptômes associés à la
pravastatine comme décrit sur la
notice de la pravastatine.
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et de
simvastatine ou de lovastatine est
contre-indiquée en raison du risque
accru de myopathie y compris la
rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).
Les préparations
phytothérapeutiques à base de
millepertuis ne doivent pas être
combinées avec Aptivus, co-
administré avec le ritonavir à faible
dose. Il est attendu que la co-
administration d’Aptivus associé
au ritonavir avec le millepertuis
diminue considérablement les
concentrations de tipranavir et
ritonavir, conduisant à des
concentrations sous-optimales de
tipranavir ce qui peut entraîner une
perte de la réponse virologique et
une possible résistance au
tipranavir.
PRODUITS DE PHYTOTHERAPIE
Les concentrations plasmatiques
Millepertuis
(Hypericum
du tipranavir, peuvent être
perforatum)
Aucune étude d’interaction
diminuées par l'utilisation
n’a été conduite.
concomitante de préparations
phytothérapeutiques à base de
millepertuis (Hypericum
perforatum)
en raison de
l’induction des enzymes
métaboliques par le millepertuis.
18
Bêta-agonistes inhalés
Salmétérol
L’administration concomittante
avec le tipranavir associé au
ritonavir à faible dose peut
entraîner une augmentation du
risque d’effets indésirables cardio-
vasculaires associés au salmétérol,
y compris un allongement de
l’intervalle QT, des palpitations et
une tachycardie sinusale.
L’administration concomittante
avec Aptivus co-administré avec le
ritonavir à faible dose, n’est pas
recommandée.
Inhibition du CYP 3A4 par le
tipranavir/r.
Contraceptifs oraux/oestrogènes
Ethinyl oestradiol C
max
↓ 52 %
Ethinyl oestradiol
0,035 mg /Noréthindrone
Ethinyl oestradiol ASC ↓ 43 %
1,0 mg une fois par jour
(TPV/r 750/200 mg deux
Mécanisme inconnu
fois par jour)
Noréthindrone C
max
↔
Noréthindrone ASC ↑ 27 %
Tipranavir ↔
L’administration concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, n’est pas
recommandée. D’autres méthodes
de contraception alternatives ou
complémentaires doivent être
utilisées lorsque des contraceptifs
oraux à base d’oestrogènes sont
co-administrés avec Aptivus,
associé au ritonavir à faible dose.
Les patientes utilisant des
oestrogènes comme traitement
hormonal substitutif doivent être
suivies pour détecter les signes
cliniques d’insuffisance
oestrogénique (voir rubriques 4.4
et 4.6).
Chez les patients recevant
Aptivus co-administré avec le
ritonavir à faible dose, le sildénafil
ou le vardénafil, inhibiteurs de la
phosphodiestérase (PDE5), doivent
être prescrits avec une précaution
particulière.
Une posologie sûre et efficace n’a
pas été établie en association avec
Aptivus co-administré avec le
ritonavir à faible dose. Il existe une
augmentation potentielle des effets
indésirables associés aux IPDE5
(incluant troubles visuels,
hypotension, érection prolongée et
syncope).
L’administration concomitante
d’Aptivus/ritonavir et de sildénafil,
lorsqu’il est utilisé dans le
traitement de l’hypertension
artérielle pulmonaire, est contre-
indiquée.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5)
Sildénafil
Il est attendu que la co-
Vardénafil
administration de tipranavir avec le
Aucune étude d’interaction
ritonavir à faible dose et les
n’a été conduite.
inhibiteurs de la PDE5 augmente
considérablement les
concentrations de PDE5 pouvant
résulter en une augmentation des
effets indésirables liés aux
inhibiteurs de la PDE5, incluant
hypotension, troubles visuels et
priapisme.
Inhibition du CYP 3A4 par le
tipranavir/r.
19
Tadalafil
10 mg une fois par jour
Tadalafil première-dose
C
max
↓ 22 %
Tadalafil première-dose
ASC ↑ 133 %
Inhibition et induction du CYP
3A4 par tipranavir/r.
Tadalafil à l’état d’équilibre C
max
↓
30 %
Tadalafil à l’état d’équilibre ASC
↔
Aucun changement, cliniquement
significatif, des paramètres
pharmacocinétiques du tipranavir
n’est observé.
Il est recommandé de prescrire le
tadalafil après au moins 7 jours de
traitement par Aptivus associé au
ritonavir.
Une posologie sûre et efficace n’a
pas été établie en association avec
Aptivus co-administré avec le
ritonavir à faible dose. Il existe une
augmentation potentielle des effets
indésirables associés aux IPDE5
(incluant troubles visuels,
hypotension, érection prolongée et
syncope).
Analgésiques narcotiques
Méthadone
5 mg une fois par jour
Méthadone C
max
↓ 55 %
Méthadone ASC ↓ 53 %
Méthadone C
min
↓ 50 %
R-méthadone C
max
↓ 46 %
R-méthadone ASC ↓ 48 %
S-méthadone C
max
↓ 62 %
S-méthadone ASC ↓ 63 %
Les patients devront être suivis
attentivement pour détecter un
syndrome de sevrage aux opiacés.
Une augmentation posologique de
la méthadone peut s’avérer
nécessaire.
Mépéridine
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
Mécanisme inconnu
Le tipranavir, co-administré avec
le ritonavir à faible dose,
diminuerait les concentrations de
la mépéridine et augmenterait les
concentrations de son métabolite,
la normépéridine.
Buprénorphine/Naloxone
Buprénorphine
Norbuprénorphine ASC
79 %
Norbuprénorphine C
max
80 %
Norbuprénorphine C
min
80 %
L'augmentation posologique de la
mépéridine et son utilisation à long
terme avec Aptivus, co-administré
avec le ritonavir à faible dose, ne
sont pas recommandées, en raison
de l'augmentation des
concentrations de son métabolite,
la normépéridine, ayant à la fois
une activité analgésique et
stimulante sur le SNC (par
exemple, effets convulsivants).
En raison de la diminution des
concentrations du métabolite actif,
la norbuprénorphine, l’association
d’Aptivus co-administré avec le
ritonavir à faible dose, avec la
buprénorphine/naloxone, peut
entraîner une diminution de
l’efficacité clinique de la
buprénorphine. Par conséquent, les
patients doivent être surveillés
pour détecter un syndrome de
sevrage aux opiacés.
20
Immunosuppresseurs
Ciclosporine
Tacrolimus
Sirolimus
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
On ne peut pas prévoir les
concentrations attendues de
ciclosporine, de tacrolimus ou de
sirolimus lors de leur co-
administration avec le tipranavir,
associé au ritonavir à faible dose,
en raison de l’effet antagoniste du
tipranavir, associé au ritonavir à
faible dose, sur le CYP 3A et la P-
gp.
Première-dose de tipranavir/r :
S-warfarine C
max
S-warfarine AUC ↑ 18 %
tipranavir/r à l’état d’équilibre:
S-warfarine C
max
↓ 17 %
S-warfarine AUC ↓ 12 %
Inhibition du CYP 2C9 avec la
première dose de tipranavir/r, puis
induction du CYP 2C9 à l’état
d’équilibre de tipranavir/r.
Une surveillance plus fréquente
des concentrations de ces
médicaments est recommandée
jusqu’à ce que les concentrations
sanguines soient stabilisées.
Anti-thrombotiques
Warfarine
10 mg une fois par jour
Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, combiné à
la warfarine, peut être associé à
une modification des valeurs de
l’INR (« International Normalised
Ratio »), et peut altérer l’effet
anticoagulant (effet thrombogéne)
ou augmenter le risque de
saignements. Une étroite
surveillance clinique et biologique
(mesure de l’INR) est
recommandée lors de l’association
du tipranavir, co-administré avec le
ritonavir à faible dose à la
warfarine.
La co-administration d’Aptivus,
associé au ritonavir à faible dose,
avec les antiacides doit être
séparée par un intervalle d’au
moins deux heures.
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et
d’oméprazole ou d’ésoméprazole
n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4). Quand la co-
administration ne peut être évitée,
une augmentation de la dose
d’oméprazole ou d’ésoméprazole
peut être envisagée sur la base de
la réponse clinique au traitement.
Aucune donnée n’est disponible
pour indiquer si l’ajustement de la
dose d’oméprazole ou
d’ésoméprazole peut permettre de
compenser les effets de
l’interaction pharmacocinétique
observée. Pour des
recommandations sur les doses
maximales d’oméprazole ou
d’ésoméprazole qui peuvent être
administrées, se référer à
Antiacides
Antiacide à base
d'aluminium et de
magnésium
Tipranavir C
max
↓ 25 %
Tipranavir ASC ↓ 27 %
Mécanisme inconnu
Administré une fois par jour
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs)
Oméprazole C
max
↓ 73 %
Oméprazole
40 mg une fois par jour
Oméprazole ASC ↓ 70 %
Des effets similaires ont été
observés avec le S-énantiomère,
l’ésoméprazole.
Induction du CYP 2C19 par
tipranavir/r.
Tipranavir ↔
21
Lansoprazole
Pantoprazole
Rabéprazole
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
Sur la base des profils
métaboliques du tipranavir/r et des
inhibiteurs de la pompe à protons,
une interaction peut être attendue.
En raison de l'inhibition du
CYP3A4 et de l'induction du
CYP2C19 par tipranavir/r, les
concentrations plasmatiques du
lansoprazole et du pantoprazole
sont difficiles à prédire. Les
concentrations plasmatiques du
rabéprazole pourraient diminuer en
raison de l'induction du CYP2C19
par tipranavir/r.
Antagonistes des récepteurs H2
Aucune étude d’interaction
Aucune donnée n’est disponible
n’a été conduite.
concernant l’association du
tipranavir, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, avec les
antagonistes des récepteurs H2.
Antiarythmiques
Amiodarone
Bépridil
Quinidine
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
l’information fournie pour ces
médicaments.
Aucun ajustement posologique de
tipranavir associé au ritonavir n’est
nécessaire.
L'utilisation combinée d'Aptivus,
co-administré avec le ritonavir à
faible dose, et des inhibiteurs de la
pompe à protons n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
Si la co-administration est jugée
inévitable, elle devrait se faire sous
étroite surveillance clinique.
Aucun effet sur les concentrations
plasmatiques de tipranavir n’est
attendu de l’augmentation du pH
gastrique résultant du traitement
par les antagonistes des récepteurs
H2.
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et
d’amiodarone, de bépridil ou de
quinidine est contre-indiquée en
raison du risque potentiel
d’événements graves et/ou
menaçant le pronostic vital (voir
rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et de
flécaïnide ou de propafénone ou de
métoprolol est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
Sur la base de considérations
théoriques, une augmentation des
concentrations de l’amiodarone, du
bépridil et de la quinidine est
attendue avec le tipranavir, co-
administré avec le ritonavir à faible
dose.
Inhibition du CYP 3A4 par
tipranavir/r.
Sur la base de considérations
théoriques, une augmentation des
concentrations de la flécaïnide,
propafénone et métoprolol est
attendue avec le tipranavir, co-
administré avec le ritonavir à faible
dose.
Inhibition du CYP 2D6 par
tipranavir/r.
Flécaïnide
Propafénone
Métoprolol
(dans
l’insuffisance cardiaque)
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
22
Antihistaminiques
Astémizole
Terfénadine
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
Sur la base de considérations
théoriques, une augmentation des
concentrations de l’astémizole et
du terfénadine est attendue avec le
tipranavir, co-administré avec le
ritonavir à faible dose.
Inhibition du CYP 3A4 par
tipranavir/r.
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et
d’astémizole ou de terfénadine est
contre-indiquée en raison du risque
potentiel d’événements graves
et/ou menaçant le pronostic vital
(voir rubrique 4.3).
Dérivés de l’ergot de seigle
Dihydroergotamine
Ergonovine
Ergotamine
Méthylergonovine
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
Sur la base de considérations
théoriques, une augmentation des
concentrations de
dihydroergotamine, d’ergonovine,
d’ergotamine et de
méthylergonovine est attendue
avec le tipranavir, co-administré
avec le ritonavir à faible dose.
Inhibition du CYP 3A4 par
tipranavir/r.
Agents de la motilité gastro-intestinale
Cisapride
Sur la base de considérations
Aucune étude d’interaction
théoriques, une augmentation des
n’a été conduite.
concentrations du cisapride est
attendue avec le tipranavir, co-
administré avec le ritonavir à faible
dose.
Inhibition du CYP 3A4 par
tipranavir/r.
Antipsychotiques
Pimozide
Sertindole
Quétiapine
Lurasidone
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
Sur la base de considérations
théoriques, une augmentation des
concentrations du pimozide, du
sertindole, de la quétiapine et de la
lurasidone est attendue avec le
tipranavir, co-administré avec le
ritonavir à faible dose.
Inhibition du CYP 3A4 par
tipranavir/r.
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et de
dihydroergotamine, d’ergonivine,
d’ergotamine, ou de
méthylergonovine est contre-
indiquée en raison du risque
potentiel d’événements graves
et/ou menaçant le pronostic vital
(voir rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et de
cisapride est contre-indiquée en
raison du risque potentiel
d’événements graves et/ou
menaçant le pronostic vital (voir
rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et des
antipsychotiques tels que le
pimozide, le sertindole, la
quétiapine ou la lurasidone est
contre-indiquée en raison du risque
potentiel d’événements graves
et/ou menaçant le pronostic vital, y
compris le coma (voir rubrique
4.3).
23
Sédatifs/Hypnotiques
Midazolam
2 mg une fois par jour (iv)
Première dose de tipranavir/r :
Midazolam C
max
↔
Midazolam ASC ↑ 5,1 fois
tipranavir/r à l’état d’équilibre :
Midazolam C
max
↓ 13 %
Midazolam ASC ↑ 181 %
Midazolam
5 mg une fois par jour (voie
orale)
Première dose de tipranavir/r
Midazolam C
max
↑ 5,0 fois
Midazolam ASC ↑ 27 fois
tipranavir/r à l’état d’équilibre :
Midazolam C
max
↑ 3,7 fois
Midazolam ASC ↑ 9,8 fois
Le ritonavir est un puissant
inhibiteur du CYP3A4 et perturbe
de ce fait les médicaments
métabolisés par cette enzyme.
Sur la base de considérations
théoriques, une augmentation des
concentrations du triazolam est
attendue avec le tipranavir, co-
administré avec le ritonavir à faible
dose.
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et des
sédatifs/hypnotiques tels que le
midazolam administré par voie
orale est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3). Lorsqu’Aptivus
associé au ritonavir est administré
avec le midazolam par voie
parentérale, un suivi clinique
attentif de l’apparition d’une
dépression respiratoire et/ou d’une
sédation prolongée doit être
instauré, et un ajustement de la
dose doit être envisagé.
Triazolam
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
Inhibition du CYP 3A4 par
tipranavir/r.
Inhibiteurs nucléosidiques de l’ADN polymérase
La co-administration de
Valaciclovir
500 mg en dose unique
valaciclovir et de tipranavir associé
au ritonavir à faible dose n’a pas
été associée à des effets
pharmacocinétiques cliniquement
significatifs.
Tipranavir ↔
Valaciclovir ↔
Antagonistes des récepteurs α1-adrénergiques
Sur la base de considérations
Alfuzosine
théoriques, l’administration
concomitante de tipranavir associé
au ritonavir à faible dose et
d’alfuzosine conduit à une
augmentation des concentrations
d’alfuzosine et peut entraîner une
hypotension.
Inhibition du CYP 3A4 par le
tipranavir/r.
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et du
triazolam est contre-indiquée en
raison du risque potentiel
d’événements graves et/ou
menaçant le pronostic vital (voir
rubrique 4.3).
Le valaciclovir et Aptivus associé
au ritonavir à faible dose ? peuvent
être co-administrés sans ajustement
de dose.
L’utilisation concomitante
d’Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et
d’alfuzosine est contre-indiquée.
24
Autres
Théophylline
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
Sur la base des données de l’étude
d’interaction utilisant un cocktail
de substrats de CYP où l’ASC de
la caféine (substrat du CYP1A2) a
été réduite de 43 %, une
diminution des concentrations de
théophylline est attendue avec le
tipranavir associé au ritonavir.
Induction du CYP 1A2 par
tipranavir/r
Une augmentation des
concentrations de désipramine est
attendue lors de la co-
administration avec le tipranavir,
associé au ritonavir à faible dose.
Inhibition du CYP 2D6 par
tipranavir/r.
Première dose de tipranavir/r
Digoxine C
max
↔
Digoxine ASC ↔
Tipranavir/r à l’état d’équilibre
Digoxine C
max
↓ 20 %
Digoxine ASC ↔
Les concentrations plasmatiques de
théophylline doivent être suivies
au cours des deux premières
semaines de la co-administration
avec Aptivus co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et la dose
de théophylline doit être
augmentée si nécessaire.
Désipramine
Aucune étude d’interaction
n’a été conduite.
Une diminution posologique et
une surveillance des
concentrations de désipramine
sont recommandées.
Digoxine
0,25 mg une fois par jour
(iv)
Un suivi des concentrations
plasmatiques de digoxine est
recommandé jusqu’à obtention de
l’état d’équilibre.
Digoxine
0,25 mg une fois par jour
(voie orale)
Première dose de tipranavir/r
Digoxine C
max
↑ 93 %
Digoxine ASC ↑ 91 %
Inhibition transitoire de la P-gp par
tipranavir/r, suivie par l’induction
de la P-gp par tipranavir/r à l’état
d’équilibre.
Tipranavir/r à l’état d’équilibre
Digoxine C
max
↓ 38 %
Digoxine ASC ↔
Au cours d’une étude de
pharmacocinétique conduite chez
des volontaires sains, l’utilisation
concomitante de ritonavir à faible
dose (200 mg deux fois par jour) et
d’une dose unique de trazodone a
entraîné une augmentation des
concentrations plasmatiques de
trazodone (ASC augmentée de 2,4
fois). Des effets indésirables
(nausées, sensation vertigineuse,
hypotension et syncope) ont été
observés au cours de cette étude
suite à la co-administration de
trazodone et de ritonavir.
Cependant, il n’est pas connu si
l’association tipranavir associé au
25
Trazodone
Étude d’interaction conduite
uniquement avec le
ritonavir.
L’association doit être utilisée avec
prudence, et l’administration d’une
plus faible dose de trazodone doit
être envisagée.
Bupropion
150 mg deux fois par jour
ritonavir pourrait entraîner une
plus grande augmentation de
l’exposition à la trazodone.
Bupropion C
max
↓ 51 %
Bupropion ASC ↓ 56 %
Tipranavir ↔
La réduction des concentrations
plasmatiques de bupropion est
probablement due à l’induction du
CYP2B6 et de l’UGT par le RTV.
Lopéramide C
max
↓ 61 %
Lopéramide ASC ↓ 51 %
Si l’association avec le bupropion
est jugée inévitable, elle doit être
réalisée sous étroite surveillance
clinique de l’efficacité du
bupropion, sans dépasser la dose
recommandée, malgré l’induction
métabolique observée.
Lopéramide
16 mg une fois par jour
Fluticasone propionate
Étude d’interaction conduite
uniquement avec le
ritonavir.
Une étude d'interaction
pharmacodynamique réalisée chez
des volontaires sains a démontré
Mécanisme inconnu
que l'administration de lopéramide
et d'Aptivus, associé au ritonavir à
Tipranavir C
max
↔
faible dose, ne provoque aucune
Tipranavir ASC ↔
modification cliniquement
Tipranavir C
min
↓ 26 %
significative de la réponse
respiratoire au dioxyde de carbone.
La pertinence clinique de la
diminution de la concentration
plasmatique du lopéramide est
inconnue.
Dans une étude clinique conduite
L'administration concomitante
chez des sujets sains au cours de
d’Aptivus, co-administré avec le
laquelle le ritonavir sous forme de ritonavir à faible dose, et de ces
capsules a été administré à la
glucocorticoïdes n'est pas
posologie de 100 mg deux fois par recommandée, à moins que le
jour en association avec 50 µg de
bénéfice attendu pour le patient ne
propionate de fluticasone par voie
l'emporte sur le risque d'effets
nasale (4 fois par jour) pendant
systémiques de la corticothérapie
sept jours, les concentrations
(voir rubrique 4.4). Dans ce cas,
plasmatiques de propionate de
une réduction des doses de
fluticasone ont augmenté
glucocorticoïdes accompagnée
significativement alors que les taux d’une surveillance étroite des
de cortisol endogène ont diminué
effets locaux et systémiques
d'environ 86 % (intervalle de
devront être envisagées ou le
confiance à 90 % : 82 à 89 %). Des passage à un glucocorticoïde qui
effets plus importants sont attendus n’est pas un substrat du CYP3A4
lorsque le propionate de
(par exemple, la béclométhasone)
fluticasone est inhalé. Des effets
sera à prévoir. De plus, lors de
systémiques liés à la
l'arrêt des glucocorticoïdes, la
corticothérapie tels qu'un
diminution progressive de la
syndrome de Cushing ou une
posologie devra être réalisée sur
inhibition de la fonction
une période plus longue. Les effets
surrénalienne ont été rapportés
d’une exposition systémique
chez des patients recevant le
élevée du fluticasone sur les
ritonavir associé au propionate de
concentrations plasmatiques de
fluticasone inhalé ou administré
ritonavir ne sont pas encore
par voie nasale ; ces effets
connus.
pourraient également survenir avec
d'autres corticostéroïdes
métabolisés par le CYP450 3A
comme le budésonide.
26
Il n’est pas connu si la
combinaison de tipranavir associé
au ritonavir pourrait entraîner une
augmentation plus importante de
l'exposition au fluticasone.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et les femmes
Il existe une interaction médicamenteuse entre le tipranavir et les contraceptifs oraux. Par conséquent,
une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée doit être utilisée pendant le traitement (voir
rubrique 4.5).
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du tipranavir chez la
femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le tipranavir ne doit
être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœtus.
Allaitement
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la
transmission du VIH.
Fertilité
Il n’existe pas de données cliniques disponibles sur la fécondité pour le tipranavir. Des études
précliniques menées avec le tipranavir n’ont montré aucun effet indésirable sur la fécondité (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Une sensation de vertige, une somnolence et une fatigue ont été rapportées chez certains patients. Par
conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de
machines. Les patients présentant une fatigue, une sensation de vertige ou une somnolence doivent
éviter les activités potentiellement dangereuses comme la conduite de véhicules ou l’utilisation de
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour Aptivus on note des troubles gastro-
intestinaux tels que diarrhée et nausée ainsi que des hyperlipidémies. Les effets indésirables les plus
graves comprennent l’insuffisance hépatique et la toxicité hépatique. La survenue d’hémorragie
intracrânienne (HIC) a seulement été observée au cours de la surveillance depuis la commercialisation
du médicament (voir rubrique 4.4).
27
Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a été associé à des cas de toxicité hépatique
significative. Dans les essais cliniques de phase III RESIST, la fréquence des élévations de
transaminases a été significativement augmentée dans le bras tipranavir associé au ritonavir par
rapport au bras comparateur. Une surveillance étroite est par conséquent nécessaire chez les patients
traités avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose (voir rubrique 4.4).
Les données actuellement disponibles sur l’utilisation d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à
faible dose, chez les patients co-infectés par l’hépatite B ou C sont limitées. Aptivus doit être utilisé
avec prudence chez les patients co-infectés par une hépatite B ou C. Aptivus ne devra être utilisé dans
cette population de patients que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel et si la
surveillance clinique et biologique est accrue.
Tableau résumé des effets indésirables
L’évaluation des effets indésirables observés au cours des essais cliniques sur le VIH-1 est basée sur
les données de tous les essais cliniques de phase II et III chez les adultes traités par une dose de
500 mg de tipranavir associée à 200 mg de ritonavir deux fois par jour (n= 1397). Les effets
indésirables sont listés ci-après par classe-organe et fréquence conformément aux catégories
suivantes :
Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare
(≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
Tableau résumant les effets indésirables associés à Aptivus basé sur les essais cliniques et la
surveillance depuis la commercialisation :
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections psychiatriques
Peu fréquent
Affections du système nerveux
Fréquent
Peu fréquent
Rare
céphalée
étourdissement, neuropathie périphérique,
somnolence
hémorragie intracrânienne*
insomnie, troubles du sommeil
hypertriglycéridémie, hyperlipidémie
anorexie, diminution de l’appétit, perte de poids,
hyperamylasémie, hypercholestérolémie,
diabète, hyperglycémie
déshydratation
réaction d’hypersensibilité
neutropénie, anémie, thrombocytopénie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent
dyspnée
28
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
élévation des enzymes hépatiques (ALAT,
ASAT), hépatite cytolytique, test de la fonction
hépatique anormal (ALAT, ASAT), hépatite
toxique
insuffisance hépatique (y compris d'évolution
fatale), hépatite, stéatose hépatique
hyperbilirubinémie
rash
prurit, exanthème
diarrhée, nausée
vomissement, flatulence, douleur abdominale,
distension abdominale, dyspepsie.
reflux gastro-oesophagien, pancréatite
augmentation de la lipase
Rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Affection du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
myalgie, contracture musculaire
insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent
Peu fréquent
fatigue
pyrexie, syndrome pseudo-grippal, malaise
*Voir
la section « Description de certains effets indésirables », rubrique « Saignements » pour plus
d’informations.
Description de certains effets indésirables
Les éléments de tolérance clinique suivants (hépatotoxicité, hyperlipidémie, saignements, éruptions
cutanées) ont été relevés à une fréquence plus élevée chez les patients traités par tipranavir associé au
ritonavir par rapport aux patients traités dans le bras comparateur, lors des essais cliniques RESIST, ou
ont été observés au cours de l’administration de tipranavir associé au ritonavir. La significativité
clinique de ces observations n’a pas encore été complètement explorée.
Hépatotoxicité
Après 48 semaines de suivi, la fréquence des anomalies au niveau des ALAT et/ou d’ASAT de grade 3
ou 4 a été plus élevée chez les patients traités par tipranavir associé au ritonavir par rapport aux
patients traités dans le bras comparateur (10 % et 3,4 %, respectivement). Des analyses multivariées
ont montré que des taux de base d’ALAT ou d’ASAT au dessus d’un Grade 1 DAIDS et une co-
infection avec une hépatite B ou C étaient des facteurs de risque de ces élévations. La plupart des
patients ont pu continuer le traitement avec le tipranavir associé au ritonavir.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir
au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
29
Hyperlipidémie
Des élévations de triglycérides
de grade 3 ou 4 sont survenues plus fréquemment dans le bras
tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur. À 48 semaines, ces taux étaient de
25,2 % chez les patients du bras tipranavir associé au ritonavir et de 15,6 % dans le bras comparateur.
Saignements
Cet effet indésirable a été identifié depuis la commercialisation d’Aptivus mais n’a pas été observé au
cours des essais cliniques contrôlés randomisés (n=6300).
Une tendance à un risque plus élevé de saignements a été observée chez les patients de RESIST
recevant le tipranavir associé au ritonavir ; le risque relatif à 24 semaines était de 1,98 (95 %
IC = 1,03 ; 3,80). À 48 semaines, le risque relatif a diminué à 1,27 (95 % IC = 0,76 ; 2,12). Il n’y a eu
aucun signe d’événements hémorragiques et aucune différence au niveau des paramètres de la
coagulation entre les groupes de traitement. Un suivi approfondi est en cours sur la pertinence de ces
données.
Des hémorragies intracrâniennes (HIC) fatales et non fatales ont été rapportées chez des patients
recevant du tipranavir ; parmi ces patients, nombreux étaient ceux ayant des antécédents médicaux ou
recevant simultanément d’autres traitements pouvant être à l’origine de l’HIC ou pouvant y avoir
contribué. Cependant, dans certains cas, le rôle du tipranavir ne peut être exclu. Aucune anomalie
hématologique ou des paramètres de la coagulation n’a été observée en général chez les patients traités
par Aptivus, ni avant la survenue d’une HIC. Par conséquent, la surveillance, en routine, des
paramètres de la coagulation, n’est actuellement pas indiquée chez les patients sous Aptivus.
Un risque accru d’HIC a déjà été observé chez des patients à un stade avancé de l’infection par le
VIH-1/SIDA, patients comparables à ceux traités par Aptivus dans ces essais cliniques.
Éruptions cutanées
Une étude d’intéraction entre le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et
l’éthinylestradiol/noréthindrone conduite chez les femmes, a montré une fréquence élevée d’éruptions
cutanées non graves. Dans les essais cliniques RESIST, le risque d’éruption cutanée a été similaire
entre les bras tipranavir associé au ritonavir et comparateur (16,3 % versus 12,5 %, respectivement ;
voir rubrique 4.4). Aucun cas de syndrome de Stevens-Johnson ni de syndrome de Lyell n’a été
rapporté dans le programme de développement clinique du tipranavir.
Anomalies biologiques
Les fréquences des anomalies biologiques cliniquement prononcées (Grade 3 ou 4), rapportées chez au
moins 2 % des patients dans les bras tipranavir associé au ritonavir, au cours des essais cliniques de
phase III (RESIST-1 et RESIST-2) après 48 semaines correspondaient à une augmentation des ASAT
(6,1 %), des ALAT (9,7 %), de l’amylase (6,0 %), du cholesterol (4,2 %), des triglycérides (24,9 %),
et une diminution du nombre de globules blancs (5,7 %).
Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse, ont
été rapportés avec les inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l’association avec les inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies autoimmunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4). Une réactivation des virus de l’herpès et du zona ont
été observées au cours des essais RESIST.
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
30
Population pédiatrique
Dans une étude clinique de recherche de doses, en ouvert, portant sur le tipranavir plus ritonavir (étude
1182.14), 28 enfants âgés de 12 ans et plus ont reçu Aptivus capsules. D’une manière générale, les
effets indésirables ont été similaires à ceux observés chez l’adulte, à l’exception des vomissements,
des éruptions cutanées et de la pyrexie qui ont été rapportés plus fréquemment chez l’enfant que chez
l’adulte. Les effets indésirables modérés ou sévères les plus fréquemment rapportés au cours de
l’analyse à 48 semaines sont présentés ci-dessous.
Effets indésirables modérés ou sévères rapportés le plus fréquemment chez les patients
pédiatriques âgés de 12 à 18 ans ayant reçu Aptivus capsules (rapportés chez au moins 2 enfants,
étude 1182.14, analyses à 48 semaines, Full Analysis Set)
Nombre total de patients
28
traités (N)
Événements [N(%)]
Vomissements / haut-le-coeur
3 (10,7)
Nausées
2 (7,1)
1
Douleur abdominale
2 (7,1)
2
Éruption cutanée
3 (10,7)
Insomnie
2 (7,1)
Augmentation des ALAT
4 (14,3)
1. Comprend douleur abdominale (N = 1) et dyspepsie (N = 1).
2. Le terme éruption cutanée comprend un ou plusieurs des termes préférentiels suivants : éruption
cutanée, éruption médicamenteuse, éruption maculeuse, éruption papuleuse, érythème, éruption
maculo-papuleuse, éruption prurigineuse et urticaire.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
L'expérience de surdosage chez l’homme avec le tipranavir est très limitée. Aucun signe ou symptôme
spécifique de surdosage n'est connu. D'une manière générale, le surdosage pourrait se traduire par une
augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables.
Il n’y a pas d’antidote connu au tipranavir en cas de surdosage. Le traitement du surdosage doit
comporter des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de
l’état clinique du patient. Si cela est indiqué, l’élimination du tipranavir non absorbé doit être obtenu
par vomissement ou lavage gastrique. L’administration de charbon activé peut également être utilisée
afin d’aider à l’élimination de la substance non absorbée. Le tipranavir étant fortement lié aux
protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination
significative de ce médicament.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiprotéases, code ATC : J05AE09
Mécanisme d’action
Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) code pour une aspartyl protéase essentielle pour le
clivage et la maturation du précurseur des protéines virales. Le tipranavir est un inhibiteur non
31
peptidique de la protéase du VIH-1, qui inhibe la réplication virale en empêchant la maturation des
particules virales.
Activité antivirale
in vitro
Le tipranavir inhibe la réplication des souches de laboratoire de VIH-1 et des isolats cliniques dans les
modèles aigüs d’infection des lymphocytes T, avec des concentrations efficaces à 50% (CE
50
) et à
90 % (CE
90
) comprises entre 0,03 - 0,07 µM (18 à 42 ng/ml) et 0,07 - 0,18 µM (42 à 108 ng/ml),
respectivement. Le tipranavir a démontré une activité antivirale
in vitro
contre un large panel d’isolats
du VIH-1 du groupe M sous type non-B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Les
isolats du groupe O et du VIH-2 ont,
in vitro,
une sensibilité réduite au tipranavir, avec des CE
50
comprises entre 0,164-1 µM et 0,233-0,522 µM, respectivement. Les études de liaison aux protéines
ont montré une diminution de l’activité antivirale du tipranavir, d’un facteur de 3,75 en moyenne, en
présence de sérum humain.
Résistance
L’apparition de résistance
in vitro
au tipranavir est un phénomène lent et complexe. En particulier, lors
d’une étude de résistance
in vitro,
un isolat du VIH-1 ayant une résistance au tipranavir multipliée par
un facteur 87 a été sélectionné au bout de 9 mois et présentait 10 mutations au niveau de la protéase
(L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L et I84V), ainsi qu’une mutation au
niveau du site de clivage de la polyprotéine gag CA/P2. Des études de génétique inverse ont montré
que la présence d'au moins 6 mutations du gène de la protéase (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V)
était nécessaire pour conférer une résistance au tipranavir multipliée par un facteur > 10, alors qu’un
génotype présentant la totalité des 10 mutations conferrait une résistance au tipranavir multipliée par
un facteur 69.
In vitro,
il existe une corrélation inverse entre le degré de résistance au tipranavir et la
capacité de réplication des virus. Des virus recombinants, montrant une résistance au tipranavir
multipliée par un facteur
3 ont un taux de réplication inférieur à 1 % par rapport à celui détecté dans
les mêmes conditions, chez le VIH-1 de type sauvage. L’émergence
in vitro
de virus résistants au
tipranavir, à partir du VIH-1 de type sauvage, a montré une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs
de protéase suivants : l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, le lopinavir, le nelfinavir et le ritonavir,
la sensibilité au saquinavir étant maintenue.
Une série d’analyses de régression multi-variée regroupant toutes les études cliniques, portant sur les
génotypes déterminés à l’inclusion et au cours du traitement, a montré que 16 acides aminés ont été
associés à la diminution de la sensibilité au tipranavir et/ou à une diminution de la réponse virologique
au bout de 48 semaines : 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K,
74P, 82L/T, 83D et 84V. Les isolats cliniques ayant une sensibilité au tipranavir diminuée d’un facteur
≥ 10, présentaient des mutations associées au tipranavir au nombre de huit ou plus. Lors des essais
cliniques de Phase II et de Phase III, les génotypes obtenus en cours de traitement chez 276 patients
ont démontré que les principales mutations émergentes sous tipranavir sont L33F/I/V, V82T/L et
I84V. L’association de ces trois mutations est généralement nécessaire pour une réduction de la
sensibilité. Les mutations en position 82 surviennent selon deux mécanismes : l’un par la mutation
82A pré-existante qui sélectionne la mutation 82T et l’autre par un virus de type sauvage présentant la
mutation 82V qui sélectionne la mutation 82L.
Résistance croisée
Le tipranavir maintient une activité antivirale significative (résistance 4 fois plus basse) sur la majorité
des isolats cliniques du VIH-1, ayant montré après traitement une diminution de la sensibilité aux
inhibiteurs de protéase actuellement disponibles, l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, le lopinavir, le
ritonavir, le nelfinavir et le saquinavir. Chez les virus provenant de patients lourdement pré-traités et
ayant reçu de nombreuses inhibiteurs de protéase peptidiques, il est peu fréquent (moins de 2,5 % des
isolats testés) d’observer une augmentation de la résistance au tipranavir d’un facteur supérieur à 10.
32
Évaluation de l’ECG
L’effet du tipranavir associé au ritonavir à faible dose sur l’intervalle QTcF a été mesuré lors d’une
étude au cours de laquelle 81 sujets sains ont reçus deux fois par jour pendant 2,5 jours, les traitements
suivants : tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir à une dose supra-thérapeutique
(750/200 mg) et placebo/ritonavir (-/200 mg). Après ajustement en fonction des valeurs initiales et du
placebo, la modification moyenne maximale du QTcF était de 3,2 ms (limite supérieure de l’IC
unilatéral à 95 % : 5,6 ms) pour la dose de 500/200 mg et de 8,3 ms (limite supérieure de l’IC
unilatéral à 95 % : 10,8 ms) pour la dose supra-thérapeutique de 750/200 mg. Ainsi, le tipranavir à une
dose thérapeutique, associé au ritonavir à faible dose n’a pas prolongé l’intervalle QTc, mais pourrait
prolonger l’intervalle QTc à une dose suprathérapeutique.
Données de pharmacodynamie clinique
Cette indication est basée sur les résultats de deux études de phase III, conduites chez des patients
adultes hautement pré-traités (ayant reçu précédemment un nombre médian de 12 agents
antirétroviraux) et porteurs d’un virus résistant aux inhibiteurs de protéase et sur les résultats d’une
étude de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité et l’efficacité d’Aptivus chez des patients
adolescents âgés de 12 à 18 ans le plus souvent pré-traités.
Les données cliniques suivantes sont issues des analyses à 48 semaines des essais cliniques (RESIST-1
et RESIST-2), mesurant les effets sur le taux plasmatique d’ARN du VIH et le taux de CD4. RESIST-
1 et RESIST-2 sont des essais randomisés, ouverts, multicentriques, conduits chez des patients VIH
positifs pré-traités par les trois classes d’antirétroviraux. Ces études évaluent le traitement par 500 mg
de tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose (200 mg ; deux fois par jour), en association
avec un traitement de base optimisé (TBO) individuellement et défini pour chaque patient sur la base
des tests de résistance génotypique et des antécédents du patient. Le traitement comparateur
comportait un IP boosté par le ritonavir (également défini individuellement) en association avec le
TBO. L’inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir était sélectionné parmi le saquinavir,
l’amprénavir, l’indinavir ou le lopinavir/ritonavir.
Tous les patients avaient reçu au préalable au moins deux traitements antirétroviraux contenant un IP
et étaient en échec d’un traitement contenant un IP au moment de l’entrée dans l’étude. A l’inclusion,
au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les mutations 30N, 46I, 46L,
48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M devait être présente, et pas plus de deux mutations au
niveau des codons 33, 82, 84 ou 90.
Après la 8
ème
semaine, les patients du bras comparateur présentant une réponse virologique initiale
insuffisante, critère défini par le protocole, avaient la possibilité d’arrêter le traitement et de changer
pour tipranavir associé au ritonavir dans une étude de suivi à long terme.
Les 1483 patients inclus dans l’analyse primaire avaient une moyenne d’âge de 43 ans (intervalle : 17
à 80 ans), étaient des hommes à 86 %, étaient blancs à 75 %, noirs à 13 % et asiatiques à 1 %. Dans les
bras tipranavir et comparateurs, les taux médians de CD4 à l’inclusion étaient de 158 cellules/mm
3
et
de 166 cellules/mm
3
, respectivement (intervalles : 1 - 1893 et 1-1184 cellules/mm
3
), les taux
plasmatiques médians d’ARN du VIH-1 à l’inclusion étaient de 4,79 log
10
copies/ml et de 4,80 log
10
copies/ml, respectivement (intervalles : 2,34 - 6,52 et 2,01 – 6,76 log
10
copies/ml).
Auparavant, les patients avaient été traités en médiane par 6 INTI, 1 INNTI et 4 IP. Dans les 2 études,
un total de 67 % de virus des patients étaient résistants et 22 % étaient potentiellement résistants à l’IP
comparateur présélectionné. Au total, 10 % des patients avaient été préalablement traités par
enfuvirtide. A l’inclusion, les patients présentaient des isolats du VIH-1 avec une médiane de 16
mutations sur le gène de la protéase, et une médiane de 3 mutations primaires du gène de la protéase
parmi D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V et L90M. Concernant les mutations au
niveau des codons 33, 82, 84 et 90, environ 4 % des patients ne présentaient aucune de ces mutations,
24 % avaient des mutations au niveau des codons 82 (moins de 1 % avaient la mutation V82L) et 90,
18 % avaient des mutations au niveau des codons 84 et 90 et 53 % avaient au moins une mutation clé
au niveau du codon 90. Un patient dans le bras tipranavir présentait les 4 mutations. De plus, la
33
majorité des participants avaient des mutations associées à la résistance aux INTI et aux INNTI. La
sensibilité phénotypique à l’inclusion a été évaluée par des prélèvements à l’inclusion chez 454
patients. Il y avait une diminution moyenne de la sensibilité des virus par rapport au virus sauvage
d’un facteur 2 pour le tipranavir, d’un facteur 12 pour l’amprénavir, d’un facteur 55 pour l’atazanavir,
d’un facteur 41 pour l’indinavir, d’un facteur 87 pour le lopinavir, d’un facteur 41 pour le nelfinavir,
d’un facteur 195 pour le ritonavir et d’un facteur 20 pour le saquinavir.
À 48 semaines, le critère de réponse combinée au traitement (critère composite défini par le
pourcentage de patients présentant une diminution confirmée ≥ à 1 log de l’ARN du VIH-1 par rapport
à l’inclusion et sans manifestation d’échec au traitement) pour les 2 études était de 34 % dans le bras
tipranavir associé au ritonavir et de 15 % dans le bras comparateur. La réponse au traitement est
présentée dans le tableau ci-dessous pour l’ensemble de la population (selon l’utilisation d’enfuvirtide
ou non), et est détaillée par strate d’IP pour le sous-groupe de patients ayant génotypiquement des
souches résistantes.
Réponse au traitement* à 48 semaines (résultats compilés des essais RESIST-1 et RESIST-2 chez
les patients pré-traités)
Essai RESIST
Tipranavir
/RTV
n (%)
N
IPC/RTV**
n (%)
N
Valeur du p
Population totale
255 (34,2)
746
114 (15,5)
737
FAS
< 0,0001
171 (37,7)
454
74 (17,1)
432
PP
< 0,0001
- avec ENF (FAS)
85 (50,0)
170
28 (20,7)
135
< 0,0001
- sans ENF (FAS)
170 (29,5)
576
86 (14,3)
602
< 0,0001
Génotypiquement résistant
LPV/rtv
66 (28,9)
228
23 (9,5)
242
FAS
< 0,0001
47 (32,2)
146
13 (9,1)
143
PP
< 0,0001
APV/rtv
50 (33,3)
150
22 (14,9)
148
FAS
< 0,0001
38 (39,2)
97
17 (18,3)
93
PP
0,0010
SQV/rtv
22 (30,6)
72
5 (7,0)
71
FAS
< 0,0001
11 (28,2)
39
2 (5,7)
35
PP
0,0650
IDV/rtv
6 (46,2)
13
1 (5,3)
19
FAS
0,0026
3 (50,0)
6
1 (7,1)
14
PP
0,0650
* Critère composite défini comme les patients présentant une diminution confirmée ≥ à 1 log de
l’ARN du VIH-1 par rapport à l’inclusion, et sans manifestation d’échec au traitement
** Comparateur IP/RTV : LPV/r 400 mg/100 mg deux fois par jour (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg
deux fois par jour (n = 23), SQV/r 1000 mg/100 mg deux fois par jour ou 800 mg/200 mg deux fois
par jour (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg deux fois par jour (n = 194)
ENF Enfuvirtide ; FAS Full Analysis Set ; PP Per Protocol ; APV/rtv Amprenavir/ritonavir ; IDV/rtv
Indinavir/ritonavir ; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir ; SQV/rtv Saquinavir/ritonavir
.
À 48 semaines, le délai médian combiné d’échec au traitement pour les deux études était de 115 jours
dans le bras tipranavir associé au ritonavir et de 0 jours dans le bras comparateur (aucune réponse au
traitement était associée au jour 0).
Après 48 semaines de traitement, le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml
était respectivement de 30 % et de 14 % dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras
comparateur IP/ritonavir, et le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/ml était
respectivement de 23 % et de 10 %. Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane
de l’ARN du VIH-1 entre l’inclusion et la dernière valeur mesurée jusqu’à la 48
ème
semaine, était de -
34
0,64 log
10
copies/ml chez les patients recevant du tipranavir associé au ritonavir versus -0,22 log
10
copies/ml dans le bras comparateur IP/ritonavir.
Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane du taux de CD4+ entre l’inclusion et
la dernière valeur mesurée jusqu’à la 48
ème
semaine était de +23 cellules/mm
3
chez les patients
recevant du tipranavir associé au ritonavir (N = 740) versus +4 cellules/mm
3
dans le bras comparateur
IP/ritonavir (N = 727).
La supériorité du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, par rapport au bras
comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir était observée pour tous les paramètres d’efficacité à 48
semaines. Chez les patients porteurs de souches virales sensibles aux inhibiteurs de protéase du bras
comparateur, il n’a pas été montré que le tipranavir était supérieur à ces inhibiteurs de protéase boostés
par le ritonavir. Les données de RESIST ont également démontré que la réponse à 48 semaines au
traitement par tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, était meilleure lorsque le
traitement de base comportait un antirétroviral pour lequel le virus était génotypiquement sensible (par
exemple enfuvirtide).
À ce jour, il n’y a pas de résultats provenant d’études contrôlées évaluant l’effet du tipranavir sur la
progression clinique du VIH.
Population pédiatrique
Les patients pédiatriques infectés par le VIH, âgés de 2 à 18 ans, ont été étudiés dans une étude
clinique, randomisée, en ouvert, multicentrique (essai 1182.14). Les patients devaient présenter une
charge virale initiale d’ARN du VIH-1 d’au moins 1 500 copies/ml ; ils ont été stratifiés par âge (2 à
< 6 ans, 6 à < 12 ans et 12 à 18 ans) et randomisés pour recevoir l’un des deux schémas posologiques
de tipranavir associé au ritonavir suivants : dose de 375 mg par m
2
/150 mg par m
2
, ou dose de 290 mg
par m
2
/115 mg par m
2
, plus un traitement de fond constitué d’au moins deux antirétroviraux
n’appartenant pas à la famille des inhibiteurs de protéase, optimisé par la réalisation initiale d’un test
de résistance génotypique. Tous les patients ont reçu initialement Aptivus solution buvable. Les
patients qui étaient âgés de 12 ans et plus et qui recevaient la dose maximale de 500 mg/200 mg deux
fois par jour pouvaient ensuite changer pour Aptivus capsules au jour 28 de l’étude. L’étude a évalué
les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité d’emploi et la tolérance, ainsi que les réponses
virologiques et immunologiques pendant les 48 semaines.
Il n’y a pas de données disponibles sur l’efficacité et la sécurité d’emploi d’Aptivus capsules chez les
enfants âgés de moins de 12 ans. Aptivus capsules et solution buvable n’étant pas bio-équivalents, les
résultats obtenus avec la solution buvable ne peuvent être extrapolés aux capsules (voir également la
rubrique 5.2). Chez les patients ayant une surface corporelle inférieure à 1,33 m
2
, un ajustement
approprié de la dose ne peut pas être effectué avec la forme capsule.
Les caractéristiques initiales et les principaux résultats d’efficacité à 48 semaines pour les patients
pédiatriques recevant Aptivus capsules sont présentés dans les tableaux ci-dessous. Les données
relatives aux 29 patients ayant changé pour les capsules au cours des 48 premières semaines sont
présentées. Compte tenu des limites du schéma de l’étude (notamment, changement non randomisé
autorisé sur décision du patient/du clinicien), toute comparaison entre les patients ayant reçu la forme
capsule et ceux ayant reçu la solution buvable n’est pas significative.
35
Caractéristiques initiales des patients âgés de 12 à 18 ans ayant reçu la forme capsule
Paramètre
Nombre de patients
Âge médian (ans)
Sexe
Race
Valeur
29
15,1
48,3 %
69,0 %
31,0 %
0,0 %
4,6 (3,0 – 6,8)
27,6 %
330 (12 – 593)
27,6 %
18,5 % (3,1 %
– 37,4 %)
% hommes
% blancs
% noirs
% asiatiques
Charge virale initiale de Médiane
l’ARN du VIH-1
(Min – Max)
(log
10
copies/ml)
% avec charge
virale > 100 000
copies/ml
Numération initiale des Médiane
CD4+ (cellules/mm
3
)
(Min – Max)
% ≤ 200
Pourcentage initial de
cellules CD4+
ADI*antérieure
Médiane
(Min – Max)
% avec Catégorie
29,2 %
C
Antécédents
% déjà traités par
96,6 %
thérapeutiques
un ARV
Nombre médian
5
d’INTI antérieurs
Nombre médian
1
d’INNTI antérieurs
Nombre médian
3
d’IP antérieurs
* AIDS defining illness (pathologie définissant le SIDA)
Résultats principaux d’efficacité à 48 semaines chez les patients âgés de 12 à 18 ans ayant reçu la
forme capsule
Critère d’évaluation
Nombre de patients
Critère d’efficacité principal :
% avec charge virale < 400
Changement médian par rapport aux valeurs
initiales du log
10
ARN VIH-1 (copies/ml)
Changement médian par rapport aux valeurs
initiales de la numération des lymphocytes
CD4+ (cellules/mm
3
)
Changement médian par rapport aux valeurs
initiales du % de lymphocytes CD4+
Résultat
29
31,0 %
-0,79
39
3%
Analyses de la résistance au tipranavir chez les patients pré-traités
Les taux de réponse au tipranavir associé au ritonavir dans les essais RESIST ont été évalués en
fonction du génotype et du phénotype pour le tipranavir à l’inclusion. Les relations entre la sensibilité
phénotypique au tipranavir à l’inclusion, les mutations primaires aux IP, les mutations de la protéase
aux codons 33, 82, 84 et 90, les mutations associées à la résistance au tipranavir, et la réponse au
traitement par tipranavir associé au ritonavir ont été évaluées.
Il est à noter que les patients des essais RESIST avaient à l’inclusion un profil de mutation spécifique,
comportant au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les codons 30N,
36
46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M, et pas plus de deux mutations aux codons 33,
82, 84 ou 90.
Les observations suivantes ont été faites :
-
Mutations primaires aux IP
Des analyses ont été conduites pour évaluer la réponse virologique en fonction du nombre de
mutations primaires aux IP (tout changement au niveau des codons de la protéase 30, 32, 36, 46, 47,
48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 et 90) présentes à l’inclusion. Les taux de réponse étaient supérieurs dans le
bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur IP/ritonavir que les patients initient
ou pas de l’enfuvirtide. Cependant, certains des patients qui n’ont pas initié un traitement par
l’enfuvirtide ont commencé à avoir une perte d’efficacité antivirale entre la semaine 4 et la semaine 8.
-
Mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90
Une diminution de la réponse virologique a été observée chez les patients dont les souches virales
comportaient deux mutations ou plus au niveau des codons 33, 82, 84 ou 90 de la protéase du VIH, et
qui n’avaient pas initié un traitement par enfuvirtide.
-
Mutations associées à la résistance au tipranavir
La réponse virologique au traitement par tipranavir associé au ritonavir a été évaluée à l’aide d’un
score de mutation associé au tipranavir basé sur le génotype à l’inclusion des patients des essais
RESIST-1 et RESIST-2. Ce score (incluant les 16 acides aminés ayant été associés à une réduction de
la sensibilité au tipranavir et/ou à une réduction de la réponse en terme de charge virale : 10V, 13V,
20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V) a été
appliqué aux séquences de la protéase virale à l’inclusion. Une corrélation entre le score de mutation
au tipranavir et la réponse au traitement par tipranavir associé au ritonavir à la 48
ème
semaine a été
établie.
Ce score a été déterminé à partir des patients sélectionnés dans les essais RESIST qui présentaient des
critères d’inclusion spécifiques au niveau des mutations, de ce fait, une extrapolation à une plus large
population requiert des précautions.
À la 48
ème
semaine, un pourcentage plus élevé de patients recevant du tipranavir associé au ritonavir a
obtenu une réponse au traitement par rapport au comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir, pour
presque toutes les combinaisons possibles de mutations de résistance génotypique (voir le tableau ci-
dessous).
Proportion de patients obtenant une réponse au traitement à la 48
ème
semaine (diminution
confirmée de la charge virale ≥ 1 log
10
copies/ml par rapport à l’inclusion), en fonction du score
de mutation au tipranavir à l’inclusion et de l’utilisation d’enfuvirtide chez les patients de
RESIST.
Initiation
d’ENF
Score de
mutation au
TPV **
0,1
2
3
4
≥5
Tous les
patients
TPV/r
73 %
61 %
75 %
59 %
47 %
61 %
Pas
d’initiation
d’ENF*
TPV/r
53 %
33 %
27 %
23 %
13 %
29 %
37
* Inclus les patients qui n’ont pas reçu d’ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et
l’ont continué.
** Mutations sur la protéase du VIH aux positions L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I,
K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ou I84V
ENF Enfuvirtide ; TPV/r Tipranavir avec ritonavir
Des diminutions prolongées de l’ARN du VIH-1 jusqu’à la 48
ème
semaine ont été observées
principalement chez des patients recevant du tipranavir associé au ritonavir et initiant de l’enfuvirtide.
Chez les patients traités par tipranavir associé au ritonavir, n’ayant pas initié l’enfuvirtide, une
diminution de la réponse au traitement était observée à la 48
ème
semaine, par rapport aux patients ayant
initié l’enfuvirtide (voir le tableau ci-dessous).
Diminution moyenne de la charge virale à la 48
ème
semaine par rapport à l’inclusion, en fonction
du score de mutation au tipranavir à l’inclusion et de l’utilisation d’enfuvirtide chez les patients
de RESIST.
Initiation
d’ENF
Pas
d’initiation
d’ENF*
TPV/r
Score de
TPV/r
mutation au
TPV **
0,1
-2,3
-1,6
2
-2,1
-1,1
3
-2,4
-0,9
4
-1,7
-0,8
≥5
-1,9
-0,6
Tous les
-2,0
-1,0
patients
* Inclus les patients qui n’ont pas reçu d’ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et
l’ont continué.
** Mutations sur la protéase du VIH aux positions L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I,
K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ou I84V.
ENF Enfuvirtide ; TPV/r Tipranavir avec ritonavir
-
Résistance phénotypique au tipranavir
La réduction de la sensibilité phénotypique au tipranavir des isolats est corrélée à la diminution de la
réponse virologique. Les isolats avec un score phénotypique compris entre > 0 et 3 sont considérés
comme sensibles ; les isolats avec un score compris entre > 3 et 10 ont une sensibilité diminuée ; les
isolats avec un score > 10 sont résistants.
Les conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutation particuliers sont
susceptibles de modifications sur la base de données additionnelles ; il est recommandé de toujours
consulter les systèmes d’interprétation actualisés lors de l’analyse des résultats des tests de résistance.
38
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Afin d’obtenir des concentrations plasmatiques efficaces de tipranavir et un traitement quotidien en
deux prises par jour, la co-administration de tipranavir avec le ritonavir à faible dose deux fois par jour
est indispensable (voir rubrique 4.2). Le ritonavir agit par inhibition de l’iso-enzyme CYP3A4 du
cytochrome P450 hépatique, de la pompe d'efflux P-glycoprotéine (P-gp) intestinale et peut-être
également de l’iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 intestinal. Comme il a été démontré lors
d’une étude d’escalade de doses conduite chez 113 volontaires sains hommes et femmes VIH-négatifs,
le ritonavir augmente l'ASC
0-12h
, la C
max
et la C
min
et diminue la clairance du tipranavir. La dose de 500
mg de tipranavir, co-administrée avec le ritonavir à faible dose (200 mg ; deux fois par jour), a été
associé à une augmentation de 29 fois la moyenne géométrique des taux plasmatiques résiduels
matinaux moyens à l'état d’équilibre, par rapport au tipranavir 500 mg deux fois par jour, sans le
ritonavir.
Absorption
L'absorption du tipranavir chez l'homme est limitée bien qu’elle n’ait pas encore été quantifiée de
façon absolue. Le tipranavir est un substrat de la P-gp, un faible inhibiteur de la P-gp et semble être
également un puissant inducteur de la P-gp. Des données suggèrent que, bien que le ritonavir soit un
inhibiteur de la P-gp, l’effet résultant d’Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, à la dose
de traitement proposée à l’état d’équilibre, est l’induction de la P-gp. Les concentrations plasmatiques
maximales sont atteintes 1 à 5 heures après l'administration de la dose, selon la posologie utilisée.
Avec des doses répétées, les concentrations plasmatiques du tipranavir sont inférieures à celles
prédites par les données obtenues lors d’une administration unique, probablement en raison de
l'induction des enzymes hépatiques. L'état d’équilibre est atteint chez la plupart des sujets après 7 jours
de traitement. La pharmacocinétique du tipranavir, co-administré avec du ritonavir à faible dose, est
linéaire à l’état d’équilibre.
L’administration concomitante de 500 mg d’Aptivus capsules deux fois par jour et de 200 mg de
ritonavir deux fois par jour pendant 2 à 4 semaines, sans restriction alimentaire, a entraîné une
concentration plasmatique maximale de tipranavir (C
max
) moyenne de 94,8
22,8 µM chez les femmes
(n = 14) et de 77,6
16,6 µM chez les hommes (n = 106), apparaissant environ 3 heures après
l’administration. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l’état d’équilibre avant la prise
du matin était de 41,6
24,3 µM chez les femmes et de 35,6
16,7 µM chez les hommes. L’ASC du
tipranavir après un intervalle de 12 heures suivant l’administration a été en moyenne de
851 ± 309 µM•h (CL=1,15 l/h) chez les femmes, et de 710 ± 207 µM•h (CL=1,27 l/h) chez les
hommes. La demi-vie moyenne a été de 5,5 heures (chez les femmes) ou 6,0 heures (chez les
hommes).
Effets de la nourriture sur l'absorption orale
La nourriture améliore la tolérance du tipranavir associé au ritonavir. Par conséquent, Aptivus, co-
administré avec le ritonavir à faible dose, doit être administré en présence de nourriture.
L’absorption du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est diminuée en présence
d’anti-acides (voir rubrique 4.5).
Distribution
Le tipranavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,9 %). D'après les prélèvements
cliniques obtenus chez des volontaires sains et des patients VIH-1 positifs ayant reçu le tipranavir sans
le ritonavir, la fraction plasmatique moyenne de tipranavir non lié a été comparable dans les deux
populations (volontaires sains : 0,015 %
0,006 % ; sujets VIH-positifs : 0,019 %
0,076 %). Les
concentrations plasmatiques totales de tipranavir de ces échantillons étaient comprises entre 9 et
82
M.
La fraction non liée de tipranavir semblait indépendante de la concentration totale du
médicament dans cette zone de concentrations.
Aucune étude n'a été effectuée chez l’homme pour déterminer la distribution du tipranavir dans le
LCR ou le sperme.
39
Biotransformation
Les études de métabolisme
in vitro
effectuées sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que
l’iso-enzyme CYP3A4 constitue l'isoforme CYP prédominante impliquée dans le métabolisme du
tipranavir.
La clairance orale du tipranavir a diminué après l'addition de ritonavir, ce qui peut correspondre à une
diminution de la clairance de premier passage de la substance au niveau gastrointestinal et/ou
hépatique.
En présence de ritonavir à faible dose, le métabolisme du tipranavir est minime. Lors d’une étude
clinique menée avec du tipranavir marqué au
14
C (500 mg de
14
C-tipranavir avec 200 mg de ritonavir ;
deux fois par jour), le tipranavir inchangé a été prédominant et a représenté 98,4 % ou plus de la
radioactivité plasmatique circulante totale 3, 8 ou 12 heures après l’administration. Seuls quelques
métabolites ont été retrouvés dans le plasma, tous à l’état de traces ( 0,2 % de la radioactivité
plasmatique). Le tipranavir non métabolisé a également constitué la majorité de la radioactivité
retrouvée dans les fèces (79,9 % de la radioactivité fécale). Dans les fèces, le métabolite fécal le plus
abondant, correspondant à 4,9 % de la radioactivité retrouvée dans les selles (soit 3,2 % de la dose
administrée), était un métabolite hydroxylé du tipranavir. Dans l’urine, le tipranavir inchangé n’a été
retrouvé qu’à l’état de traces (0,5 % de la radioactivité urinaire). Le métabolite urinaire le plus
abondant, correspondant à 11 % de la radioactivité retrouvée dans l’urine (soit 0,5 % de la dose
administrée) était un glucuroconjugué du tipranavir.
Élimination
L'administration du tipranavir marqué au
14
C chez des sujets (n = 8) ayant reçu l'association 500 mg de
tipranavir avec 200 mg de ritonavir deux fois par jour à l’état d’équilibre, a démontré que la majorité
de la radioactivité (médiane 82,3 %) se retrouvait au niveau des fèces, alors que seulement une
médiane de 4,4 % de la dose radioactive était retrouvée dans l'urine. De plus, la majeure partie de la
radioactivité (56 %) était excrétée entre 24 et 96 heures après l'administration. La demi-vie moyenne
d’élimination efficace de l’association tipranavir avec ritonavir (500 mg/200 mg deux fois par jour
avec un repas léger) chez des volontaires sains (n = 67) et des patients adultes infectés par le VIH
(n = 120) a été approximativement de 4,8 et 6,0 heures respectivement, à l’état d’équilibre.
Populations particulières
Bien que les données actuellement disponibles soient limitées pour permettre une analyse définitive à
ce stade, elles suggèrent que le profil pharmacocinétique est inchangé chez les sujets âgés et est
comparable entre les races. Par opposition, l’évaluation à l’état d’équilibre des concentrations
plasmatiques résiduelles du tipranavir 10-14 heures après la prise, dans les essais RESIST-1 et
RESIST-2, démontre que les femmes ont généralement des concentrations de tipranavir plus élevées
que les hommes. Après 4 semaines de traitement par Aptivus 500 mg associé à 200 mg de ritonavir
(deux fois par jour) la concentration plasmatique résiduelle médiane de tipranavir était de 43,9 µM
chez les femmes et de 31,1 µM chez les hommes. Cette différence des concentrations ne nécessite pas
d’ajustement posologique.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du tipranavir n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une
insuffisance rénale. Cependant, la clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une diminution de
la clairance corporelle totale n’est pas attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Dans une étude comparant 9 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) et
9 témoins, l’exposition au tipranavir et au ritonavir, administrés en dose unique et en doses répétées, a
augmenté chez les insuffisants hépatiques, tout en restant dans l’intervalle observé au cours des études
cliniques. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère, mais
les patients doivent être étroitement suivis (voir rubriques 4.2 et 4.4).
40
L’influence d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B) ou sévère (Child-Pugh
Classe C) sur la pharmacocinétique du tipranavir ou du ritonavir, après administration en doses
répétées, n’a pas encore été étudiée. Le tipranavir est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique
modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité chez l'animal ont été conduites avec le tipranavir seul chez la souris, le rat et le
chien, et en association avec le ritonavir (3,75:1, m/m) chez le rat et le chien. Les études portant sur
l'association du tipranavir et du ritonavir n'ont pas révélé d'effets toxiques supplémentaires
comparativement à ceux observés dans les études avec le tipranavir seul.
Chez toutes les espèces étudiées, les effets prédominants de l'administration répétée de tipranavir
concernaient le système gastro-intestinal (vomissements, selles molles, diarrhées) et le foie
(hypertrophie). Les effets étaient réversibles à l'arrêt du traitement. Les autres modifications observées
ont été des hémorragies chez le rat à fortes doses (effet spécifique aux rongeurs). Les hémorragies
observées chez le rat ont été associées à une prolongation du temps de prothrombine (TP), du temps de
céphaline activée (TCA) et à une diminution de certains facteurs vitamine K dépendants. La co-
administration chez le rat de tipranavir avec de la vitamine E sous forme de TPGS (succinate de d-
alphatocophérol de polyéthylène glycol 1000) à des doses de 2 322 UI/m
2
et au-delà a entraîné une
augmentation significative des modifications des paramètres de la coagulation, des événements
hémorragiques et des cas mortels. Il n’a pas été observé d’effet sur les paramètres de la coagulation
lors d’études précliniques chez le chien. La co-administration de tipranavir et de vitamine E n’a pas
été étudiée chez le chien.
La majorité de ces effets dans les études de toxicité à doses répétées est apparue à des niveaux
d’exposition systémique équivalents ou même inférieurs à ceux observés chez l’homme, à la dose
recommandée en clinique.
Au cours d’études
in vitro,
il a été montré que le tipranavir inhibait l’agrégation des plaquettes dans un
modèle cellulaire
in vitro
utilisant des plaquettes humaines (voir rubrique 4.4) ainsi que la fixation du
thromboxane A2, à des concentrations comparables à celles observées chez des patients recevant
Aptivus associé au ritonavir. Les conséquences cliniques de ces résultats ne sont pas connues.
Dans une étude menée chez le rat avec le tipranavir à des niveaux d’exposition systémiques (ASC)
équivalents à l’exposition chez l’homme à la dose recommandée en clinique, aucun effet indésirable
sur la reproduction ou la fertilité n’a été observé. À des doses produisant chez la femelle des taux
d’exposition systémique similaires ou inférieurs à ceux obtenus chez l’homme, à la dose recommandée
en clinique, le tipranavir n’a pas entraîné d’effet tératogène. Chez le rat, à des niveaux d’exposition à
tipranavir équivalents à 0,8 fois l’exposition chez l’homme à la dose recommandée en clinique, une
toxicité fœtale (diminution de l’ossification du sternum et du poids corporel) a été observée. Dans les
études de développement pré- et post-natales chez le rat menées avec le tipranavir, une inhibition de la
croissance de la portée a été observée à des doses maternelles toxiques équivalentes à environ 0,8 fois
l’exposition chez l’homme.
Des études de carcinogenèse menées avec tipranavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel
tumorigène spécifique pour ces espèces, considéré comme sans pertinence clinique. Tipranavir n'a pas
présenté de signes de toxicité génétique dans la batterie de tests
in vitro
et
in vivo.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la capsule
Ricinoléate de macrogolglycérol
Éthanol
41
Mono/diglycérides d'acide caprylique/caprique
Propylène glycol
Eau purifiée
Trométamol
Gallate de propyle
Enveloppe de la capsule
Gélatine
Oxyde de fer rouge (E172)
Propylène glycol
Eau purifiée
Mélange spécial de glycérine et de sorbitol (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, mannitol et glycérine)
Dioxyde de titane (E171)
Encre d'impression noire
Propylène glycol
Oxyde de fer noir (E172)
Acétate phthalate de polyvinyle
Macrogol
Hydroxyde d'ammonium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
Conservation en cours d’utilisation : 60 jours (à une température ne dépassant pas 25 °C) après la
première ouverture du flacon. Il est conseillé au patient d’inscrire la date d’ouverture du flacon sur
l’étiquette et/ou sur l’emballage.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d’un bouchon obturateur de sécurité (parties
externe et interne en polypropylène, avec un joint cartonné/aluminium). Chaque flacon contient 120
capsules molles.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
42
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/315/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation
: 25 octobre 2005
Date du dernier renouvellement
: 19 juin 2015
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/
43
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
44
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
France
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
45
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
46
A. ÉTIQUETAGE
47
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE/EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aptivus 250 mg capsules molles
tipranavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque capsule molle contient 250 mg de tipranavir
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du ricinoléate de macrogolglycérol, du sorbitol et de l’éthanol (voir la notice pour plus
d’information)
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 capsules molles
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
A conserver au réfrigérateur.
Conservation en cours d’utilisation : 60 jours après la première ouverture du flacon (à une température
ne dépassant pas 25°C).
Date de première ouverture du flacon :
48
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/315/001
13.
Lot
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMÉRO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Aptivus 250 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
49
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
FLACON/CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aptivus 250 mg capsules molles
tipranavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque capsule molle contient 250 mg de tipranavir
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du ricinoléate de macrogolglycérol, du sorbitol et de l’éthanol (voir la notice pour plus
d’information)
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 capsules molles
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
A conserver au réfrigérateur.
Conservation en cours d’utilisation : 60 jours après la première ouverture du flacon (à une température
ne dépassant pas 25°C).
Date de première ouverture du flacon :
50
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/315/001
13.
Lot
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMÉRO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
51
B. NOTICE
52
Notice : information de l’utilisateur
Aptivus 250 mg capsules molles
tipranavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Aptivus et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aptivus
3.
Comment prendre Aptivus
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Aptivus
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Si Aptivus a été prescrit pour votre enfant, toute l’information contenue dans cette notice est
adressée à votre enfant (dans ce cas veuillez lire “votre enfant” à la place de “vous”).
1.
Qu’est-ce que Aptivus et dans quels cas est-il utilisé
Aptivus contient la substance active tipranavir. Il appartient au groupe de médicaments appelés
inhibiteurs de protéase et est utilisé dans le traitement de l’infection par le Virus de
l’Immunodéficience Humaine (VIH). Il bloque une enzyme appelée protéase qui est impliquée dans la
reproduction du VIH. Lorsque l’enzyme est bloquée, le virus ne se reproduit pas normalement, ce qui
ralentit l’infection.Vous devez prendre Aptivus simultanément avec :
du ritonavir à faible dose (ceci aide Aptivus à atteindre une concentration suffisamment élevée
dans votre sang)
d’autres médicaments anti-VIH. Votre médecin, avec vous, déterminera quels autres
médicaments vous devez prendre. Son choix dépendra par exemple :
des autres traitements que vous avez déjà pris contre le VIH
des médicaments auxquels le VIH, par lequel vous êtes infecté, est résistant. Si le VIH
présent dans votre sang est résistant à certains médicaments anti-VIH, cela signifie que
ces médicaments ne seront pas très efficaces, ou ne le seront pas du tout.
Aptivus est spécifiquement utilisé pour traiter les infections à VIH résistantes à la plupart des autres
inhibiteurs de protéase. Avant de commencer le traitement, votre médecin aura prélevé des
échantillons sanguins afin de tester la résistance du VIH présent dans votre sang. Ces tests doivent
avoir confirmé que le VIH présent dans votre sang est résistant à la plupart des autres inhibiteurs de
protéase. Le traitement par Aptivus est alors approprié à votre cas. Vous ne devez pas prendre Aptivus
si vous n’avez jamais reçu de traitement antirétroviral, ou si d’autres options de traitement
antirétroviral sont disponibles.
Aptivus capsules molles est indiqué chez :
l’adolescent âgé de 12 ans et plus ayant une surface corporelle d’au moins 1,3 m
2
ou pesant au
moins 36 kg
l’adulte.
53
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aptivus
Vous devez prendre Aptivus en association avec de faibles doses de ritonavir et d’autres
antirétroviraux. Il est donc important que vous ayez aussi des connaissances sur ces produits.
Par conséquent, lisez attentivement les notices du ritonavir et des autres antirétroviraux. Si vous
avez des questions supplémentaires à propos du ritonavir ou des autres médicaments prescrits,
demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ne prenez jamais Aptivus
-
si vous êtes allergique au tipranavir ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
-
si vous avez des troubles hépatiques modérés à sévères. Votre médecin prélèvera un échantillon
sanguin pour déterminer comment fonctionne votre foie (votre fonction hépatique). Selon le
fonctionnement de votre foie, il sera peut-être nécessaire de retarder ou d’interrompre le
traitement par Aptivus.
-
si vous prenez actuellement des médicaments contenant :
-
de la rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose)
-
du cisapride (utilisé pour traiter les troubles gastriques)
-
du pimozide ou du sertindole (utilisés pour traiter la schizophrénie)
-
de la quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les
troubles dépressifs majeurs)
-
de la lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
-
du triazolam ou du midazolam administré par voie orale (c'est-à-dire pris par la
bouche). Ces médicaments sont utilisés pour traiter l'anxiété ou les troubles du
sommeil.
-
des dérivés de l’ergot de seigle (utilisés pour traiter les maux de tête)
-
de l’astémizole ou de la terfénadine (utilisés pour traiter les allergies ou le rhume des
foins)
-
de la simvastatine ou de la lovastatine (utilisées pour diminuer le taux de cholestérol
dans le sang)
-
de l’amiodarone, du bépridil, de la flécaïnide, de la propafénone ou de la quinidine
(utilisés pour traiter les troubles cardiaques)
-
du métoprolol (utilisé pour traiter l’insuffisance cardiaque)
-
de l’alfuzosine et du sildénafil (lorsqu’il est utilisé pour traiter une pathologie rare des
vaisseaux sanguins caractérisée par une augmentation de la pression dans les artères
pulmonaires)
-
de la colchicine (lorsqu'elle est utilisée pour traiter les crises de goutte chez des
patients atteints d’une maladie du foie ou des reins).
Ne prenez pas de produits à base de millepertuis (produit de phytothérapie contre la dépression). Cela
peut empêcher Aptivus d'agir efficacement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Aptivus.
Informez votre médecin si vous souffrez des maladies suivantes :
-
Hémophilie de type A ou B
-
Diabète
-
Maladie hépatique.
Si vous présentez :
-
des enzymes hépatiques élevées
-
une hépatite B ou C
vous avez un risque accru de lésions hépatiques sévères et potentiellement fatales en cas de traitement
avec Aptivus. Votre médecin surveillera l’état de votre foie par des tests sanguins avant et pendant le
54
traitement par Aptivus. Si vous souffrez d’une maladie du foie ou d'une hépatite, votre médecin
décidera si des examens complémentaires sont à effectuer. Vous devez informer votre médecin
immédiatement, si vous remarquez des signes ou des symptômes d’hépatite :
-
fièvre
-
malaise (sensation de malaise général)
-
nausée (embarras gastrique)
-
vomissement
-
douleur abdominale
-
fatigue
-
jaunisse (coloration jaune de la peau et du blanc de l’œil).
Éruptions cutanées :
Des éruptions cutanées légères à modérées comprenant :
-
urticaire
-
éruption cutanée avec des petites taches rouges planes ou en relief
-
sensibilité au soleil
ont été rapportées chez approximativement un patient sur 10 recevant Aptivus.
Certains patients qui ont développé une éruption cutanée ont également ressenti :
-
une douleur ou une raideur articulaire
-
une sensation de boule dans la gorge
-
des démangeaisons généralisées.
Chez certains patients ayant un stade avancé d'infection par le VIH (SIDA) ainsi que des antécédents
d'infection opportuniste, des signes et des symptômes d'inflammation provenant d'une infection
préalable peuvent survenir peu de temps après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes
seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l'organisme, lui permettant de combattre
les infections qui pourraient avoir été présentes sans symptôme évident. Si vous remarquez un
symptôme d'infection (par exemple fièvre, gonflement des ganglions lymphatiques), veuillez en
informer votre médecin immédiatement.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir après le
début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après
le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme
une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le
tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin
immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire
.
Prévenez votre médecin si vous vous évanouissez ou si vous ressentez des battements anormaux du
cœur. Aptivus en association avec de faibles doses de ritonavir peut modifier le rythme et l’activité
électrique de votre cœur. Ces changements peuvent être vus sur un ECG (électrocardiogramme).
Problèmes osseux : Certains patients prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent
développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation
sanguine de l’os). La durée du traitement par association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes,
la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé,
peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
d’ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou
et de l’épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez en
informer votre médecin.
Enfants
Aptivus capsules molles ne doit pas être administré chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
55
Sujets âgés
Si vous êtes âgé de plus de 65 ans, votre médecin vous prescrira Aptivus capsules molles avec
prudence et surveillera étroitement votre traitement. Tipranavir a été utilisé chez un nombre limité de
patients âgés de 65 ans ou plus.
Autres médicaments et Aptivus
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
Ceci est très important.
Si vous prenez d’autres médicaments en même temps qu’Aptivus et
ritonavir, ceci peut augmenter ou diminuer l’effet de ces médicaments. Ces effets sont appelés
interactions médicamenteuses, et peuvent provoquer des effets indésirables graves, ou entraver le
traitement des autres pathologies que vous présentez.
Interactions avec d’autres traitements anti-VIH :
-
l'étravirine appartient à une classe de médicaments anti-VIH appelés inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). La prise d’Aptivus en association avec
l'étravirine n'est pas recommandée.
-
abacavir et zidovudine. Ces médicaments appartiennent à la famille des médicaments anti-VIH
appelés inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Votre médecin vous
prescrira de l’abacavir et de la zidovudine seulement si vous ne pouvez pas prendre d’autres
INTI.
didanosine : si vous prenez la didanosine sous forme de comprimés gastro-résistants, vous
devez les prendre au moins 2 heures avant ou après Aptivus.
emtricitabine: Si vous prenez de l’emtricitabine, votre fonction rénale doit être vérifiée avant
l’initiation d’Aptivus.
rilpivirine: si vous prenez de la rilpivirine, votre médecin vous suivra attentivement.
Inhibiteurs de protéase (IP) : La prise d’Aptivus peut provoquer d’importantes diminutions des
concentrations sanguines des autres inhibiteurs de protéase. Par exemple, les concentrations
sanguines des inhibiteurs de protéase suivants : amprénavir, atazanavir, lopinavir et saquinavir
diminueront.
La prise d’Aptivus simultanément à l’atazanavir peut entraîner une forte augmentation des
concentrations sanguines d’Aptivus et de ritonavir.
Votre médecin étudiera avec attention s’il convient de vous traiter par Aptivus en association
avec les inhibiteurs de protéase.
-
-
-
-
Les autres médicaments avec lesquels Aptivus peut interagir comprennent :
-
contraceptifs oraux / traitement hormonal substitutif (THS) : si vous prenez une pilule
contraceptive, vous devez utiliser un autre type ou un type supplémentaire de contraception (par
exemple, contraception par une méthode mécanique, comme les préservatifs). D’une façon
générale, il n’est pas recommandé de prendre Aptivus, associé au ritonavir, avec des
contraceptifs oraux ou des traitements hormonaux substitutifs (THS). Vous devez consulter
votre médecin si vous souhaitez continuer à prendre des contraceptifs oraux ou un THS. Si vous
utilisez une contraception orale ou un THS, le risque de développer une éruption cutanée est
augmenté par la prise d’Aptivus. Si une éruption cutanée apparaît, elle est généralement légère à
modérée, mais vous devez la signaler à votre médecin car vous devrez peut-être arrêter
temporairement Aptivus ou votre contraceptif oral ou votre THS ;
-
carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne (utilisés dans le traitement de l’épilepsie). Ces
médicaments peuvent diminuer l’efficacité d’Aptivus ;
-
sildénafil, vardénafil, tadalafil (médicaments utilisés pour produire ou maintenir une érection).
Les effets du sildénafil ou du vardénafil risquent d’être augmentés si vous les prenez avec
56
-
-
-
-
-
-
-
-
Aptivus. Vous devez avoir pris Aptivus pendant au moins 7 jours avant que le tadalafil ne puisse
vous être prescrit ;
oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole (inhibiteurs de la pompe à
protons utilisés pour réduire la production d’acides gastriques) ;
métronidazole (utilisé pour traiter les infections) ;
disulfirame (utilisé pour traiter la dépendance à l’alcool)
buprénorphine / naloxone (médicaments utilisés pour traiter la douleur sévère)
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (utilisés en prévention des rejets de greffe d’organe (pour
affaiblir le système immunitaire))
warfarine (utilisée pour traiter et prévenir les thromboses)
digoxine (utilisée pour traiter les arythmies cardiaques et l’insuffisance cardiaque)
médicaments antifongiques dont le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole ou le
voriconazole
L’utilisation des médicaments suivants n’est pas recommandée :
-
fluticasone (utilisé dans le traitement de l’asthme)
-
atorvastatine (utilisé pour diminuer le cholestérol sanguin)
-
salmétérol (utilisé pour obtenir un contrôle à long terme de l’asthme et une prévention des
bronchospasmes dans la BPCO)
-
bosentan (utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire)
-
halofantrine ou luméfantrine (utilisées pour traiter le paludisme)
-
toltérodine (utilisée pour traiter le syndrome de vessie hyperactive (avec des symptômes de
besoin d’uriner fréquemment, de besoin urgent d’uriner ou encore de fuites urinaires
incontrôlables (incontinence impérieuse)))
-
cobicistat et produits contenant du cobicistat (utilisés pour augmenter l’efficacité des
médicaments anti-VIH)
Aptivus peut entraîner une baisse de l’efficacité de certains médicaments, notamment :
-
méthadone, mépéridine (péthidine), utilisées comme substituts de la morphine.
Votre médecin pourra augmenter ou diminuer la dose des autres médicaments que vous prenez
simultanément à Aptivus. Par exemple :
-
rifabutine et clarithromycine (antibiotiques)
-
théophylline (utilisée dans le traitement de l’asthme)
-
désipramine, trazodone et bupropion (utilisés dans le traitement de la dépression ; bupropion est
également utilisé dans le cadre du sevrage tabagique)
-
midazolam (administré par injection) ; le midazolam est un sédatif utilisé pour traiter l’anxiété
et favoriser le sommeil
-
rosuvastatine ou pravastatine (utilisées pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang)
-
colchicine (lorsqu'elle est utilisée pour traiter les crises de goutte chez les patients ayant des
fonctions rénale et hépatique normales)
-
raltégravir (utilisé pour traiter l’infection par le VIH)
-
dolutégravir (utilisé pour traiter l’infection par le VIH)
Si vous prenez un médicament antiacide à base d’aluminium ou de magnésium (utilisé pour traiter une
dyspepsie / un reflux gastro-oesophagien), il convient de respecter un intervalle d’au moins deux
heures entre la prise d’Aptivus et de l’antiacide.
Si vous prenez des médicaments tels que des médicaments fluidifiant le sang, ou si vous prenez de la
vitamine E, informez-en votre médecin. Votre médecin pourra souhaiter prendre certaines mesures de
précaution dans de telles situations.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à
votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Il n’a pas été établi si Aptivus pouvait
être utilisé en toute sécurité pendant la grossesse.
L’allaitement
n’est pas recommandé
chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le VIH
57
peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel.
Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous
devez en discuter avec
votre médecin
dès que possible.
Voir également la rubrique 2, paragraphe « Contraceptifs oraux / traitement hormonal substitutif
(THS) ».
Aptivus contient de très faibles quantités d’alcool (voir la rubrique
Aptivus capsules contient de
l’éthanol).
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Certains effets indésirables d’Aptivus peuvent affecter votre aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines (par exemple : vertiges et somnolence). Si vous présentez ces effets, vous ne
devez pas conduire de véhicules ou utiliser des machines.
Aptivus capsules contient de l’éthanol, du ricinoléate de macrogolglycérol et du sorbitol (E420)
Aptivus contient 100 mg d’alcool (éthanol) par capsule. La quantité dans 250 mg de ce médicament
(c.-à-d. une capsule) équivaut à moins de 3 ml de bière ou 1 ml de vin. La faible quantité d’alcool
contenue dans ce médicament n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable.
Aptivus contient également du ricinoléate de macrogolglycérol qui peut provoquer des troubles
gastriques et des diarrhées.
Ce médicament contient 12,6 mg de sorbitol par capsule.
3.
Comment prendre Aptivus
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Vous devez prendre Aptivus en
association au ritonavir.
La dose recommandée pour un adulte ou un adolescent âgé de 12 ans et plus ayant une surface
corporelle d’au moins 1,3 m
2
ou pesant au moins 36 kg est de :
-
500 mg (deux capsules de 250 mg) d’Aptivus associé à
-
200 mg (deux capsules de 100 mg) de ritonavir
deux fois par jour, en présence de nourriture.
Voie orale.
Aptivus capsules doit être pris avec de la nourriture. Les capsules doivent être avalées entières et ne
doivent pas être ouvertes ni mâchées.
Prenez toujours Aptivus en association à d'autres médicaments antirétroviraux. Vous devrez suivre les
instructions indiquées dans les notices fournies avec ces médicaments.
Vous devez poursuivre le traitement par Aptivus aussi longtemps que vous l'indique votre médecin.
Si vous avez pris plus d’Aptivus que vous n’auriez dû
Informez votre médecin dès que possible si vous avez pris plus d’Aptivus que la dose prescrite.
Si vous oubliez de prendre Aptivus
Si vous avez oublié la dose d’Aptivus et/ou ritonavir depuis plus de 5 heures par rapport à l’heure de
prise prévue, attendez puis prenez la dose suivante à l’heure de prise habituelle. Si vous avez oublié la
dose d’Aptivus et/ou ritonavir depuis moins de 5 heures par rapport à l’heure de prise prévue, prenez
immédiatement la dose oubliée, puis prenez la dose suivante à l’heure de prise habituelle.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
58
Si vous arrêtez de prendre Aptivus
Il a été montré que la prise de toutes les doses aux horaires appropriés :
-
augmente considérablement l'efficacité de l’association d’antirétroviraux
-
diminue le risque que votre infection par le VIH devienne résistante à votre médicament
antirétroviral.
Par conséquent, il est indispensable que vous continuiez à prendre Aptivus conformément aux
instructions indiquées ci-dessus. N’interrompez PAS le traitement par Aptivus si votre médecin ne
vous a pas dit de le faire.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peut survenir au
cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre
état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Il peut être difficile de faire la différence entre :
-
les effets indésirables liés à Aptivus
-
les effets indésirables liés aux autres médicaments que vous prenez
-
les complications de l'infection par le VIH.
Par conséquent, il est primordial que vous signaliez à votre médecin tout changement de votre état de
santé.
Effets indésirables graves associés à Aptivus :
-
Anomalies de la fonction hépatique
-
Hépatite et foie « gras »
-
Insuffisance hépatique dont certaines peuvent être fatales
-
Augmentations des taux sanguins de bilirubine (un produit de dégradation de
l’hémoglobine)
Informez votre médecin si vous ressentez des symptômes tels que :
-
Perte d'appétit
-
Nausées (embarras gastrique)
-
Vomissements et/ou une jaunisse
qui peuvent évoquer une anomalie de la fonction hépatique.
-
Saignement
-
*Saignement dans le cerveau. Ce type d’hémorragie peut conduire à une incapacité
permanente ou au décès, et est survenue chez certains patients traités par Aptivus au
cours des études cliniques. Chez la majorité de ces patients, les hémorragies pouvaient
avoir d’autres causes. Par exemple, les patients souffraient d’autres pathologies ou
recevaient d’autres médicaments ayant pu provoquer l’hémorragie.
Effets indésirables éventuels :
Très fréquent : peut affecter plus d’1 personne sur 10
-
Diarrhée
-
Nausées (embarras gastrique)
59
Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10
-
Vomissements
-
Douleurs abdominales (mal au ventre)
-
Flatulence (émettre des gaz plus souvent)
-
Fatigue
-
Maux de tête
- Eruptions cutanées d’intensité légère (exemple : urticaire ou petites taches rouges planes ou en
relief)
-
Elévation du taux de lipides (graisses) dans le sang
-
Dyspepsie
Peu fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100
-
Réduction du nombre de globules blancs et de globules rouges dans le sang
-
Diminution du nombre de plaquettes sanguines
-
Réactions allergiques
-
Diminution de l’appétit
-
Diabète
-
Augmentation du sucre dans le sang
- Augmentation du taux de cholestérol dans le sang
-
Insomnie et autres troubles du sommeil
-
Somnolence
-
Vertiges
-
Engourdissement et/ou fourmillements et/ou douleurs dans les pieds ou les mains
-
Difficultés à respirer
-
Brûlures d’estomac
-
Inflammation du pancréas
-
Inflammation de la peau
-
Démangeaisons
-
Crampes musculaires
-
Douleurs musculaires
-
Dysfonctionnement du rein
-
Symptômes pseudo-grippaux (se sentir malade)
-
Fièvre
-
Perte de poids
-
Augmentation du taux d’amylase (enzyme du pancréas) dans le sang
-
Augmentation de l’activité des enzymes du foie
-
Hépatite avec lésions des cellules du foie induite par une toxine
Rare : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1000
-
Insuffisance hépatique (y compris d’issue fatale)
-
Hépatite
-
Foie « gras »
-
Augmentation des taux sanguins de bilirubine (un produit de dégradation de l’hémoglobine)
-
Déshydratation (quand votre corps n’a pas suffisamment d’eau)
-
Amaigrissement du visage
-
Saignements dans le cerveau *(voir ci-dessus)
-
Augmentation du taux de lipase (enzyme du pancréas) dans le sang
Informations supplémentaires sur les effets indésirables éventuels relatifs à l’association de
traitements antirétroviraux :
-
Saignements
-
Augmentation des saignements. Si vous souffrez d’hémophilie de type A et B, vous
pourrez présenter une augmentation des saignements. Ces hémorragies peuvent
survenir au niveau de la peau ou des articulations. Si vous présentez une augmentation
des saignements, vous devez consulter votre médecin immédiatement.
60
Troubles musculaires
Des cas de douleurs musculaires, de sensibilité douloureuse ou de faiblesse musculaire ont été décrits.
Ces cas surviennent en particulier lorsqu’Aptivus ou un autre inhibiteur de la protéase est associé à des
analogues nucléosidiques. Dans de rares cas, ces troubles musculaires se sont révélés graves,
entraînant la destruction des tissus musculaires (rhabdomyolyse).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
D’une manière générale, les effets indésirables les plus fréquents ont été similaires à ceux décrits chez
l’adulte. Les vomissements, les éruptions cutanées et la fièvre ont été observés plus fréquemment chez
l’enfant que chez l’adulte.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Aptivus
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Une fois le flacon ouvert, le contenu doit être utilisé
dans un délai de 60 jours (conservé à une température ne dépassant pas 25°C). Vous devez inscrire la
date d’ouverture du flacon sur l’étiquette et/ou sur la boîte.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Aptivus
-
La substance active est le tipranavir. Chaque capsule contient 250 mg de tipranavir.
-
Les autres composants sont : ricinoléate de macrogolglycérol, éthanol (alcool),
mono/diglycérides d'acide caprylique/caprique, propylène glycol, eau purifiée, trométamol et
gallate de propyle. L'enveloppe de la capsule contient de la gélatine, de l’oxyde de fer rouge, du
propylène glycol, de l’eau purifiée, un mélange spécial de glycérine et de sorbitol (d-sorbitol,
1,4 sorbitan, mannitol et glycérine) et du dioxyde de titane. L'encre d'impression noire contient
du propylène glycol, de l’oxyde de fer noir, de l’acétate phthalate de polyvinyle, du macrogol et
de l’hydroxyde d'ammonium.
Comment se présente Aptivus et contenu de l’emballage extérieur
Les capsules d’Aptivus sont de couleur rose, en gélatine molle et de forme allongée avec un texte
imprimé à l’encre noire (TPV 250). Chaque capsule d’Aptivus contient 250 mg de tipranavir,
substance active. Aptivus est présenté en flacons de 120 capsules.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
61
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Fabricant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
ou
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
France
62
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България
Бьори½гер И½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ -
кло½ България
Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 8900
Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-7870
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. zo.o.
Tel.: +48 22 699 0 699
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
63
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/
64
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aptivus 250 mg capsules molles
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque capsule molle contient 250 mg de tipranavir.
Excipients à effet notoire: chaque capsule molle contient 100,0 mg d'éthanol, 455,0 mg de ricinoléate
de macrogolglycérol et 12,6 mg de sorbitol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Capsule molle.
Capsules en gélatine molle, roses, de forme allongée, portant l'inscription « TPV 250 » de couleur
noire.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué dans le traitement de l'infection par
le VIH-1 en association avec d'autres agents antirétroviraux, chez les adultes et les adolescents âgés de
12 ans et plus, lourdement prétraités ayant une surface corporelle 1,3 m2 ou pesant 36 kg et ayant
des virus multi résistants aux inhibiteurs de protéase. Aptivus doit être utilisé uniquement dans le
cadre d'une association de traitements antirétroviraux chez des patients n'ayant pas d'autres
alternatives thérapeutiques.
Lors de l'instauration du traitement par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, les
antécédents thérapeutiques de chaque patient et l'analyse des profils de mutations associés aux
différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et
phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l'utilisation
d'Aptivus. Lors de l'initiation du traitement, les combinaisons de mutations pouvant avoir un impact
négatif sur la réponse virologique au traitement par Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible
dose, doivent être prises en compte (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Aptivus doit toujours être administré avec du ritonavir à faible dose en tant que « booster »
pharmacocinétique, et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des
Caractéristiques du Produit du ritonavir doit donc être consulté avant l'instauration d'un traitement par
Aptivus (en particulier en ce qui concerne les rubriques contre-indications, mises en garde et effets
indésirables).
Aptivus doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le
VIH-1.
Adultes et adolescents (âgés de 12 à 18 ans ayant une surface corporelle 1,3 m2 ou pesant 36 kg)
La dose recommandée d'Aptivus est de 500 mg, co-administrée avec 200 mg de ritonavir (ritonavir à
faible dose), deux fois par jour (voir rubrique 4.4. pour les mesures de précaution chez les
adolescents).
La surface corporelle (SC) peut être calculée comme suit :
:()=()×()
Des doses de ritonavir inférieures à 200
3600
mg deux fois par jour ne devront pas être utilisées, en raison
du risque d'altération du profil d'efficacité de l'association.
Compte tenu des données limitées d'efficacité et de sécurité d'emploi actuellement disponibles chez
les adolescents (voir rubrique 5.1) une surveillance étroite de la réponse virologique et de la tolérance
est particulièrement nécessaire chez ce groupe de patients.
Oubli de dose
Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre Aptivus et le ritonavir tous les jours
conformément à la prescription. Si une dose a été oubliée depuis plus de 5 heures par rapport à l'heure
de prise prévue, le patient doit attendre puis prendre la dose suivante d'Aptivus et de ritonavir à
l'heure de prise habituelle. Si une dose a été oubliée depuis moins de 5 heures par rapport à l'heure de
prise prévue, le patient doit prendre la dose oubliée immédiatement, puis prendre la dose suivante
d'Aptivus et de ritonavir à l'heure de prise habituelle.
Personnes âgées
Les études cliniques conduites avec Aptivus n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65
ans et plus pour permettre de déterminer s'ils répondaient différemment par rapport aux sujets plus
jeunes (voir rubrique 5.2).
D'une façon générale, la prudence s'impose lors de l'administration et du suivi d'Aptivus chez les
sujets âgés, chez qui la diminution des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, les maladies
concomitantes ou les thérapeutiques associées sont plus fréquentes (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Tipranavir est métabolisé par voie hépatique. Une insuffisance hépatique peut donc entraîner une
augmentation de l'exposition au tipranavir, et une aggravation de son profil de tolérance. Par
conséquent, Aptivus doit être utilisé avec précaution, et avec une surveillance accrue, chez les patients
présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A). Aptivus est contre-indiqué chez
les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C) (voir
rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Aptivus capsules chez les enfants âgés de 2 à 12 ans n'ont pas été établies.
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
De plus, chez l'enfant de moins de 12 ans, une adaptation des doses ne peut pas être effectuée avec
Aptivus capsules.
Mode d'administration
Voie orale.
Aptivus capules molles, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doit être administré en présence
de nourriture (voir rubrique 5.2).
Les capules molles d'Aptivus doivent être avalées entières, et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C).
L'utilisation concomitante de rifampicine et d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose est contre-
indiquée (voir rubrique 4.5).
Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) car elles risquent
de réduire les concentrations plasmatiques et l'efficacité clinique du tipranavir (voir rubrique 4.5).
La co-administration d'Aptivus, avec le ritonavir à faible dose, et les substances actives dont la
clairance est fortement dépendante du CYP3A, pour lesquelles une augmentation des concentrations
plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic
vital. Ces substances actives incluent les antiarythmiques (tels que l'amiodarone, le bépridil, la
quinidine), les antihistaminiques (tels que l'astémizole, la terfénadine), les dérivés de l'ergot de seigle
(tels que la dihydroergotamine, l'ergonovine, l'ergotamine, la méthylergonovine), les stimulants de la
motricité gastrointestinale (tels que le cisapride), les antipsychotiques (tels que le pimozide, le
sertindole, la quétiapine, la lurasidone), les sédatifs/hypnotiques (tels que le midazolam administré par
voie orale et le triazolam) et les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que la simvastatine et la
lovastatine) (voir rubrique 4.5).
L'utilisation d'alfuzosine, un antagoniste des récepteurs 1-adrénergiques ainsi que celle du sildénafil
lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.
La co-administration d'Aptivus avec le ritonavir à faible dose, et les médicaments dont la clairance est
fortement dépendante du CYP2D6, tels que certains antiarythmiques (flécaïnide, propafénone et
métoprolol utilisé dans l'insuffisance cardiaque) (voir rubrique 4.5).
La co-administration de la colchicine avec Aptivus/ritonavir chez les patients insuffisants rénaux ou
insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Aptivus doit être administré avec le ritonavir à faible dose afin d'assurer son efficacité thérapeutique
(voir rubrique 4.2). Une co-administration incorrecte du tipranavir et du ritonavir entraînerait des taux
plasmatiques réduits du tipranavir, pouvant être insuffisants pour atteindre l'effet antiviral souhaité.
Les patients devront être informés en conséquence.
Aptivus n'est pas un traitement curatif de l'infection par le VIH-1 ou du sida. Les patients recevant
Aptivus ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections
opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH-1.
Maladie hépatique
Aptivus est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère
(Child-Pugh Classe B ou C). Les données actuellement disponibles sur l'utilisation d'Aptivus co-
Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) doivent être étroitement
suivis.
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, tel qu'une hépatite chronique active,
présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique sous association
médicamenteuse et doivent être suivis selon la pratique courante. Aptivus associé au ritonavir doit être
arrêté en cas d'apparition de signes d'aggravation de la fonction hépatique chez les patients ayant une
maladie hépatique pré-existante.
Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a été associé à des cas d'hépatites cliniques et de
décompensation hépatique, dont certains cas ont été fatals. Ces cas sont généralement survenus chez
des patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie, prenant de façon concomitante de
nombreux médicaments. Une attention particulière devra être portée lors de l'administration d'Aptivus
à des patients présentant des anomalies des enzymes hépatiques ou avec des antécédents d'hépatite.
Une surveillance accrue des taux d'ALAT/ASAT doit être envisagée chez ces patients.
Un traitement par Aptivus ne devra pas être instauré chez les patients présentant des taux d'ASAT ou
d'ALAT supérieurs à 5 fois la Limite Supérieure à la Normale (LSN) jusqu'à ce que le taux de base
d'ASAT/ALAT soit stabilisé et ne dépasse pas 5 x LSN, à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte
sur le risque potentiel.
Le traitement par Aptivus devra être arrêté chez les patients présentant une élévation des taux d'ASAT
ou d'ALAT supérieure à 10 x LSN, ou développant des signes ou symptômes d'hépatite clinique au
cours du traitement. Si une autre cause est identifiée (par exemple une hépatite virale aiguë A, B ou C,
une atteinte de la vésicule biliaire, d'autres traitements), la réadministration d'Aptivus pourra être
envisagée lorsque les taux d'ASAT/ALAT du patient seront retournés à leurs valeurs initiales.
Surveillance hépatique
Une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée avant l'instauration du traitement, après 2
semaines, 4 semaines puis toutes les 4 semaines jusqu'à la 24ème semaine de traitement, puis ensuite
toutes les 8 à 12 semaines de traitement. Une surveillance accrue (c'est-à-dire avant l'initiation du
traitement, toutes les deux semaines durant les trois premiers mois, puis tous les mois jusqu'à la 48ème
semaine de traitement, puis ensuite toutes les 8 à 12 semaines de traitement) est nécessaire lors de
l'administration d'Aptivus et du ritonavir à faible dose chez les patients présentant des taux d'ASAT
et d'ALAT élevés, une insuffisance hépatique légère, une hépatite chronique B ou C ou toute autre
atteinte hépatique sous-jacente.
Patients naïfs de traitement antirétroviral
Au cours d'une étude conduite chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral, la dose de
500 mg de tipranavir associée à 200 mg de ritonavir deux fois par jour, par comparaison au
lopinavir/ritonavir, a été associé a une augmentation de la survenue d'élévations significatives des
transaminases (grades 3 et 4) sans avantage en terme d'efficacité (tendance à une plus faible
efficacité). L'étude a été arrêtée prématurément après 60 semaines.
Par conséquent, le tipranavir associé au ritonavir ne doit pas être utilisé chez des patients naïfs de tout
traitement antirétroviral (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
La clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une augmentation des concentrations plasmatiques
n'est pas attendue chez les insuffisants rénaux.
Saignements
Une tendance à un risque plus élevé de saignements a été observée chez les patients de RESIST
recevant Aptivus associé au ritonavir ; le risque relatif à 24 semaines était de 1,98 (95 % IC=1,03 ;
3,80). À 48 semaines, le risque relatif a diminué à 1,27 (95 % IC=0,76 ; 2,12). Il n'y a eu aucun signe
d'événements hémorragiques et aucune différence au niveau des paramètres de la coagulation entre les
groupes de traitement. Un suivi approfondi est en cours sur la pertinence de ces données.
Des hémorragies intracrâniennes (HIC) fatales et non fatales ont été rapportées chez des patients
recevant Aptivus, parmi ces patients, nombreux étaient ceux ayant des antécédents médicaux ou
recevant simultanément d'autres traitements pouvant être à l'origine de l'HIC ou pouvant y avoir
contribué. Cependant, dans certains cas, le rôle d'Aptivus ne peut être exclu. Aucune anomalie
hématologique ou des paramètres de la coagulation n'a été observée en général chez les patients traités
par Aptivus, ni avant la survenue d'une HIC. Par conséquent, la surveillance, en routine, des
paramètres de la coagulation, n'est actuellement pas indiquée chez les patients sous Aptivus.
Un risque accru d'HIC a déjà été observé chez des patients à un stade avancé de l'infection par le
VIH-1/SIDA, patients comparables à ceux traités par Aptivus dans ces essais cliniques.
Au cours d'études in vitro, il a été observé que le tipranavir inhibait l'agrégation des plaquettes
humaines à des concentrations comparables à l'exposition observée chez des patients recevant Aptivus
associé au ritonavir.
Chez le rat, la co-administration de vitamine E a augmenté les effets hémorragiques du tipranavir (voir
la rubrique 5.3).
Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doit être utilisé avec précaution chez les patients
pouvant présenter un risque accru de saignement en raison d'un traumatisme, d'une chirurgie ou
d'antécédents médicaux autres, ou chez ceux recevant des traitements connus pour augmenter le risque
de saignement tels que les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants, ou chez ceux qui prennent
de la vitamine E. En se basant sur les valeurs limites d'exposition disponibles d'après les essais
cliniques, il est recommandé de ne pas co-administrer chez des patients une dose de vitamine E
journalière supérieure à 1200 UI.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir
au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle
de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans
certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de
poids et un quelconque traitement antirétroviral. Une augmentation plus importante des lipides
sanguins a été observée avec le tipranavir/ritonavir par rapport aux comparateurs (autres inhibiteurs de
protéase) dans les essais cliniques Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir
compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles
lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Atteintes cutanées
Des éruptions cutanées légères à modérées telles que des éruptions urticariennes, des éruptions
maculo-papuleuses et une photosensibilité ont été rapportées chez des patients recevant Aptivus, co-
administré avec le ritonavir à faible dose. Au cours des études de phase III à 48 semaines, des
éruptions cutanées de types variés ont été observées chez 15,5 % des hommes et 20,5 % des femmes
recevant Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose. De plus, dans une étude d'interaction
conduite chez des volontaires sains de sexe féminin, recevant une dose unique d'éthinylestradiol puis
d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, 33 % des sujets ont développé une éruption
cutanée. Des éruptions cutanées accompagnées d'une douleur articulaire ou d'une raideur, d'une
constriction de la gorge ou d'un prurit généralisé ont été rapportées à la fois chez les hommes et chez
les femmes recevant Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose. Dans l'étude clinique
pédiatrique, la fréquence des éruptions cutanées (de tous grades et de toutes causes) au cours des 48
semaines de traitement, a été plus élevée que chez les patients adultes.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Interactions
Le profil d'interaction du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est complexe. Les
mécanismes potentiels et avérés contribuant au profil d'interaction du tipranavir sont décrits (voir la
rubrique 4.5).
Abacavir et zidovudine
L'utilisation concomitante de la zidovudine ou de l'abacavir avec Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques de ces
deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Par conséquent, l'utilisation
concomitante de la zidovudine ou de l'abacavir avec Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible
dose, n'est pas recommandée, à moins qu'il n'existe pas d'autres INTI disponibles et adaptés à la prise
en charge thérapeutique du patient (voir rubrique 4.5).
Inhibiteurs de protéase
L'utilisation concomitante d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, avec les inhibiteurs
de protéase tels que l'amprénavir, le lopinavir ou le saquinavir (chacun co-administré avec le ritonavir
à faible dose) dans le cadre d'une association de deux inhibiteurs de protéase boostés, entraîne une
Contraceptifs oraux et oestrogènes
Étant donné la diminution des taux plasmatiques d'éthinylestradiol, l'administration d'Aptivus, associé
au ritonavir à faible dose, n`est pas recommandée. D'autres méthodes de contraception alternatives ou
complémentaires doivent être utilisées lorsque des contraceptifs oraux à base d'oestrogène sont co-
administrés avec Aptivus associé au ritonavir à faible dose (voir rubrique 4.5). Les patientes utilisant
des oestrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent être cliniquement suivies en cas
d'insuffisance oestrogénique. Les femmes utilisant des oestrogènes peuvent présenter un risque accru
d'éruption cutanée non grave.
Anticonvulsivants
Une attention particulière devra être portée en cas de prescription de carbamazépine, de phénobarbital
et de phénytoïne. La diminution des concentrations plasmatiques de du tipranavir chez les patients
prenant ces médicaments de façon concomitante peut entraîner une diminution de l'efficacité
d'Aptivus (voir rubrique 4.5).
Halofantrine, luméfantrine
L'administration d'halofantrine et de luméfantrine n'est pas recommandée avec Aptivus, associé au
ritonavir à faible dose, étant donné leur profil métabolique et le risque inhérent d'apparition de
torsades de pointe (voir rubrique 4.5).
Disulfirame/métronidazole
Les capsules molles d'Aptivus contiennent de l'alcool (7 % d'éthanol, soit 100 mg par capsule ou
200 mg par dose), qui peut induire des réactions de type antabuse en cas d'administration concomitante
avec le disulfirame ou d'autres médicaments à effet antabuse (par exemple, métronidazole).
Fluticasone
L'utilisation concomitante de tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose et la fluticasone
ou les autres glucocorticoïdes qui sont métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins
que le bénéfice attendu du traitement ne l'emporte sur le risque d'effet systémique des corticostéroïdes
tels que le syndrome de Cushing et l'inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
Atorvastatine
Le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, augmente les concentrations plasmatiques
d'atorvastatine (voir rubrique 4.5). Cette association n'est pas recommandée. L'utilisation d'autres
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, tels que la pravastatine, la fluvastatine et la rosuvastatine, doit
être envisagée (voir rubrique 4.5). Cependant, si l'atorvastatine est spécifiquement requise pour la
prise en charge thérapeutique du patient, elle doit être initiée à la plus faible dose et une surveillance
attentive est nécessaire.
Oméprazole et autres inhibiteurs de la pompe à protons
L'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir avec l'oméprazole, l'ésoméprazole ou un
autre inhibiteur de la pompe à protons n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Colchicine
Chez les patients dont la fonction rénale et la fonction hépatique sont normales, une diminution de la
dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée lors de la co-
administration avec Aptivus/ritonavir (voir rubrique 4.5).
Bosentan
Compte-tenu de la forte hépatotoxicité du bosentan et de l'augmentation potentielle de la toxicité
hépatique associée à Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, cette association n'est pas
recommandée.
Mises en garde concernant certains excipients
Aptivus contient du ricinoléate de macrogolglycérol, qui peut entraîner des troubles gastriques et des
diarrhées.
Ce médicament contient 100 mg d'alcool (éthanol) par capsule. La quantité dans 250 mg de ce
médicament (c.-à-d. une capsule) équivaut à moins de 3 ml de bière ou 1 ml de vin. La faible quantité
d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le profil d'interaction d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est complexe et
nécessite une attention particulière spécialement lors de l'association avec d'autres traitements
antirétroviraux.
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Profil métabolique du tipranavir
Le tipranavir est un substrat, inducteur et inhibiteur de l'iso-enzyme CYP3A du système du
cytochrome P450. Lors de son administration avec le ritonavir à la dose recommandée (voir rubrique
4.2), il se produit une inhibition marquée de cette enzyme. La co-administration d'Aptivus avec le
ritonavir à faible dose et les agents principalement métabolisés par le CYP3A peut provoquer une
modification des concentrations plasmatiques du tipranavir ou des autres agents, pouvant altérer leurs
effets thérapeutiques et leurs effets indésirables (voir la liste et le détail des médicaments concernés ci-
dessous). Les agents spécifiquement contre-indiqués en raison de l'importance attendue des
interactions avec le tipranavir et de la survenue éventuelle d'effets indésirables graves sont détaillés
dans cette rubrique et listés dans la rubrique 4.3.
Une étude d'interaction utilisant un cocktail de substrats de CYP a été menée chez 16 volontaires sains
recevant 500 mg de tipranavir associé à 200 mg de ritonavir deux fois par jour pendant 10 jours, afin
d'évaluer l'effet résultant sur l'activité des CYP hépatiques 1A2 (caféine), 2C9 (warfarine), 2D6
(dextrométhorphane), des CYP 3A4 hépatiques et intestinaux (midazolam) et de la P-glycoprotéine (P-
gp) (digoxine). A l'état d'équilibre, il y a eu une induction significative du CYP 1A2 et une légère
induction du CYP 2C9. Une puissante inhibition de l'activité du CYP 2D6 et du CYP 3A4 intestinal et
hépatique a été observée. L'activité de la P-gp a été significativement inhibée après la dose initiale,
mais il y a eu une légère induction à l'état d'équilibre. Les recommandations pratiques découlant de
cette étude sont décrites ci-dessous.
Des études sur les microsomes hépatiques humains ont indiqué que le tipranavir est un inhibiteur du
CYP 1A2, du CYP 2C9, du CYP 2C19 et du CYP 2D6. L'effet potentiel résultant du tipranavir
associé au ritonavir sur le CYP 2D6 est une inhibition, le ritonavir étant également un inhibiteur du
CYP 2D6. L'effet résultant in vivo de tipranavir associé au ritonavir sur le CYP 1A2, le CYP 2C9 et le
CYP 2C19 suggère, d'après une étude préliminaire, un potentiel inducteur du tipranavir associé au
ritonavir sur le CYP 1A2 et, dans une plus faible mesure, sur le CYP 2C9 et la P-gp après plusieurs
jours de traitement. Aucune donnée n'est disponible afin de déterminer si le tipranavir inhibe ou induit
les glucuronosyl transférases.
Des études réalisées in vitro montrent que le tipranavir est un substrat et aussi un inhibiteur de la P-gp.
La co-administration d'Aptivus et d'agents inducteurs du CYP3A et/ou de la P-gp peut diminuer les
concentrations de tipranavir et réduire son effet thérapeutique (voir la liste et le détail des
médicaments concernés ci-dessous). La co-administration d'Aptivus et de médicaments qui inhibent la
P-gp peut augmenter les concentrations plasmatiques de tipranavir.
Les interactions connues et théoriques avec certains médicaments antirétroviraux et non
antirétroviraux sont listées dans le tableau ci-dessous.
Tableau d'interaction
Les interactions entre Aptivus et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau ci-
dessous (l'augmentation est indiquée par «», la diminution par «», pas de changement par «» et la
concentration à la fin de l'intervalle d'administration par «C»).
Sauf indication contraire, les études détaillées ci-dessous ont été réalisées avec la dose recommandée
d'Aptivus/r (soit 500/200 mg deux fois par jour). Cependant, certaines études d'interaction
pharmacocinétique n'ont pas été effectuées avec cette dose recommandée. Néanmoins, les résultats de
beaucoup de ces études d'interaction peuvent être extrapolés à la posologie recommandée car les doses
utilisées (par exemple, TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) représentaient les extrêmes de
l'induction et de l'inhibition des enzymes hépatiques et encadraient la dose recommandée d'Aptivus/r.
Médicaments par classe
Modification quantitative (%)
Recommandations concernant la
thérapeutique
de la Cmax, l'ASC, la Cmin
co-administration
Mécanisme de l'interaction
Anti-infectieux
Antirétroviraux
Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Étant donné que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques n'ont aucun impact significatif sur les
enzymes du système du cytochrome P450, aucune adaptation posologique d'Aptivus n'est nécessaire en
cas d'administration concomitante avec ces agents.
Abacavir
Abacavir Cmax 46 %
L'utilisation concomitante
300 mg deux fois par jour
Abacavir ASC 36 %
d'Aptivus, co-administré avec le
(TPV/r 750/100 mg deux
ritonavir à faible dose, et
fois par jour)
La pertinence clinique de cette
d'abacavir n'est pas recommandée,
réduction n'a pas été établie, mais
à moins qu'il n'existe pas d'autres
elle peut entraîner une diminution
INTIs disponibles adaptés à la
de l'efficacité de l'abacavir.
prise en charge thérapeutique du
patient. Dans ce cas, aucun
Mécanisme inconnu
ajustement posologique de
l'abacavir ne peut être
recommandé (voir rubrique 4.4).
Didanosine
Didanosine Cmax 43 %
Les comprimés gastro-résistants de
200 mg deux fois par jour,
Didanosine ASC 33 %
didanosine doivent être administrés
60 kg (TPV/r 250/200 mg
au moins 2 heures avant ou après
deux fois par jour) 125 mg
la prise d'Aptivus capsules molles,
deux fois par jour, < 60 kg
Didanosine Cmax 24 %
co-administré avec le ritonavir à
(TPV/r 750/100 mg deux
Didanosine ASC
faible dose, afin d'éviter une
fois par jour)
incompatibilité des formulations.
La pertinence clinique de cette
réduction des concentrations de
didanosine n'a pas été établie.
Emtricitabine
Des interactions potentielles avec
Aucun ajustement posologique
Aucune étude d'interaction
les transporteurs rénaux ne peuvent n'est nécessaire chez les patients
n'a été conduite.
être totalement exclues.
ayant une fonction rénale normale.
En cas d'administration
concomitante de l'emtricitabine et
d'Aptivus/ritonavir, la fonction
rénale doit être évaluée avant
d'initier l'association.
Lamivudine
Aucune interaction cliniquement
Aucun ajustement posologique
150 mg deux fois par jour
significative n'est observée.
n'est nécessaire.
(TPV/r 750/100 mg deux
fois par jour)
Stavudine
Aucune interaction cliniquement
Aucun ajustement posologique
40 mg deux fois par jour
significative n'est observée.
n'est nécessaire.
> 60 kg
30 mg deux fois par jour
< 60 kg
(TPV/r 750/100 mg deux
fois par jour)
Zidovudine
Zidovudine Cmax 49 %
L'utilisation concomitante
300 mg deux fois par jour
Zidovudine ASC 36 %
d'Aptivus, co-administré avec le
(TPV/r 750/100 mg deux
ritonavir à faible dose, et de
fois par jour)
La pertinence clinique de cette
zidovudine n'est pas
réduction n'a pas été établie, mais
recommandée, à moins qu'il
elle peut entraîner une diminution
n'existe pas d'autres INTIs
de l'efficacité de la zidovudine.
disponibles adaptés à la prise en
charge thérapeutique du patient.
Mécanisme inconnu
Dans ce cas, aucun ajustement
posologique de la zidovudine ne
peut être recommandé (voir
rubrique 4.4).
Ténofovir
Aucune interaction cliniquement
Aucun ajustement posologique
300 mg une fois par jour
significative n'est observée.
n'est nécessaire.
(TPV/r 750/200 mg deux
fois par jour)
Aucune interaction cliniquement
Aucun ajustement posologique
600 mg une fois par jour
significative n'est observée.
n'est nécessaire.
Etravirine
Etravirine Cmax 71%
L'administration concomitante
Etravirine ASC 76%
d'étravirine et d'Aptivus/ritonavir
Etravirine Cmin 82%
n'est pas recommandée.
L'administration concomitante
d'étravirine et d'Aptivus/ritonavir
entraîne une diminution de
l'exposition à l'étravirine pouvant
affecter significativement la
réponse virologique à l'étravirine.
Névirapine
Les données limitées issues d'une Aucun ajustement posologique
Aucune étude d'interaction
étude de phase IIa chez des
n'est nécessaire.
n'a été conduite.
patients infectés par le VIH
suggèrent qu'aucune interaction
significative n'est attendue entre
la névirapine et TPV/r. De plus,
une étude menée avec TPV/r et un
autre INNTI (éfavirenz) n'a pas
montré d'interaction cliniquement
pertinente (voir ci-dessus).
Rilpivirine
Il a été démontré qu'une
Une surveillance étroite des signes
Aucune étude d'interaction
utilisation concomitante de la
de toxicité de la rilpivirine et un
n'a été conduite.
rilpivirine avec certains
éventuel ajustement de la dose de
inhibiteurs de protéase boostés par rilpivirine est recommandée en cas
le ritonavir augmente les
de co-administration avec
concentrations plasmatiques de la
Aptivus/ritonavir.
rilpivirine.
Inhibiteurs de protéase (IPs)
Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs
de protéase n'est généralement pas recommandée.
Amprénavir/ritonavir
Amprénavir Cmax 39 %
L'utilisation concomitante
600/100 mg deux fois par
Amprénavir ASC 44 %
d'Aptivus, co-administré avec le
jour
Amprénavir Cmin 55 %
ritonavir à faible dose, et
d'amprénavir/ritonavir n'est pas
La pertinence clinique de cette
recommandée.
réduction des concentrations de
Néanmoins, si l'association est
l'amprénavir n'a pas été établie.
considérée comme nécessaire, un
suivi des concentrations
Mécanisme inconnu
plasmatiques de l'amprénavir est
fortement recommandé (voir
rubrique 4.4).
Atazanavir/ritonavir
Atazanavir Cmax 57 %
L'utilisation concomitante
300/100 mg une fois par
Atazanavir ASC 68 %
d'Aptivus, co-administré avec le
jour
Atazanavir Cmin 81 %
ritonavir à faible dose, et
(TPV/r 500/100 mg deux
d'atazanavir/ritonavir n'est pas
fois par jour)
Mécanisme inconnu
recommandée.
Néanmoins, si l'association est
Tipranavir Cmax 8 %
considérée comme nécessaire, une
Tipranavir ASC 20 %
surveillance étroite de la sécurité
Tipranavir C
d'emploi du tipranavir et un suivi
min 75 %
des concentrations plasmatiques de
l'atazanavir sont fortement
recommandés (voir rubrique 4.4).
Lopinavir/ritonavir
Lopinavir Cmax 47 %
L'utilisation concomitante
400/100 mg deux fois par
Lopinavir ASC 55 %
d'Aptivus, co-administré avec le
jour
Lopinavir Cmin 70 %
ritonavir à faible dose, et de
lopinavir/ritonavir n'est pas
La pertinence clinique de cette
recommandée.
réduction des concentrations de
Néanmoins, si l'association est
lopinavir n'a pas été établie.
considérée comme nécessaire, un
suivi des concentrations
Mécanisme inconnu
plasmatiques du lopinavir est
fortement recommandé (voir
rubrique 4.4).
Saquinavir/ritonavir
Saquinavir Cmax 70 %
L'utilisation concomitante
600/100 mg une fois par
Saquinavir ASC 76 %
d'Aptivus, co-administré avec le
jour
Saquinavir Cmin 82 %
ritonavir à faible dose, et
saquinavir/ritonavir n'est pas
La pertinence clinique de cette
recommandée.
réduction des concentrations de
Néanmoins, si l'association est
saquinavir n'a pas été établie.
considérée comme nécessaire, un
suivi des concentrations
Mécanisme inconnu
plasmatiques du saquinavir est
fortement recommandé (voir
rubrique 4.4).
Inhibiteurs de protéase
Aucune donnée n'est actuellement L'association à Aptivus, co-
autres que ceux listés ci-
disponible sur les interactions du
administré avec le ritonavir à faible
dessus
tipranavir, associé au ritonavir à
dose, n'est pas recommandée (voir
faible dose, avec des inhibiteurs
rubrique 4.4).
de protéase autres que ceux listés
ci-dessus.
Inhibiteurs de fusion
Enfuvirtide
Lors d'études où le tipranavir, co-
L'impact clinique des données
Aucune étude d'interaction
administé avec le ritonavir à faible observées, notamment sur le profil
n'a été conduite.
dose, était administré avec ou sans de sécurité du tipranavir associé au
enfuvirtide, il a été observé que la
ritonavir, n'est pas connu.
Cmin du tipranavir à l'état
Néanmoins, les données cliniques
d'équilibre des patients recevant
disponibles des études RESIST
l'enfuvirtide était de 45 %
n'ont pas suggéré de modification
supérieure à celle des patients ne
significative du profil de sécurité
recevant pas l'enfuvirtide. Aucune de l'association tipranavir avec le
information n'est disponible
ritonavir combiné à l'enfuvirtide,
concernant les paramètres ASC et
en comparaison avec les patients
Cmax. Au vu des propriétés
traités par l'association tipranavir
pharmacocinétiques des
avec le ritonavir sans enfuvirtide.
médicaments, une interaction
pharmacocinétique n'est pas
attendue et l'interaction n'a pas
été confirmée dans le cadre d'une
étude contrôlée d'interaction.
Raltégravir Cmax
Aucun ajustement posologique
400 mg deux fois par jour
Raltégravir ASC 0-12
particulier n'est recommandé en
Raltégravir C12h : 45 %
cas d'administration concomitante
d'Aptivus/ritonavir et de
Malgré une réduction de près de
raltégravir 400 mg deux fois par
moitié de la C12h, les études
jour. Pour les autres doses de
cliniques antérieures menées avec
raltégravir, voir le RCP du
cette association n'ont pas mis en
raltégravir.
évidence d'impact clinique en lien
avec cette diminution de la C12h.
Le mécanisme d'action supposé
est l'induction de la glucuronosyl
transférase par le tipranavir/r.
Dolutégravir
Dolutégravir
La dose recommandée de
50 mg une fois par jour
ASC 59 %
dolutégravir chez l'adulte est de
Cmax 47 %
50 mg deux fois par jour en cas
C 76 %
d'administration concomitante de
(induction des enzymes UGT1A1
tipranavir/ritonavir. Cette
et CYP3A)
association doit être évitée en cas
de résistance à la classe des
inhibiteurs de l'intégrase (voir le
RCP du dolutégravir).
Stimulant pharmacocinétique
Lorsque qu'ils sont co-
Aptivus/ritonavir ne doit pas être
Cobicistat et produits
administrés, l'exposition au
co-administré avec le cobicistat ou
contenant du cobicistat
tipranavir et au cobicistat est
des produits contenant du
nettement inférieure à celle du
cobicistat.
tipranavir boosté par une faible
dose de ritonavir.
Antifongiques
Fluconazole
Fluconazole
Aucune adaptation posologique
200 mg une fois par jour (le
n'est recommandée. L'utilisation
premier jour) puis 100 mg
Tipranavir Cmax 32 %
de doses de fluconazole
une fois par jour
Tipranavir ASC 50 %
supérieures à 200 mg/jour n'est
Tipranavir Cmin 69 %
pas recommandée.
Mécanisme inconnu
Itraconazole
Sur la base de considérations
L'itraconazole ou le kétoconazole
Kétoconazole
théoriques, une augmentation des
doivent être utilisés avec
Aucune étude d'interaction
concentrations d'itraconazole ou
précaution (l'utilisation de doses
n'a été conduite.
de kétoconazole est attendue avec
supérieures à 200 mg/jour n'est pas
le tipranavir, co-administré avec le recommandée).
ritonavir à faible dose.
Sur la base de considérations
théoriques, une augmentation des
concentrations de tipranavir ou de
ritonavir peut survenir lors de la
co-administration avec
l'itraconazole ou le kétoconazole.
Voriconazole
En raison des nombreux systèmes
Sur la base de l'interaction connue
Aucune étude d'interaction
d'isoenzymes CYP impliqués dans entre le voriconazole et le ritonavir
n'a été conduite.
le métabolisme du voriconazole, il à faible dose (voir le RCP du
est difficile de prédire le type
voriconazole) la co-administration
évaluation du rapport
bénéfice/risque pour le patient ne
justifie l'utilisation du
voriconazole.
Antigoutteux
Colchicine
Sur la base de considérations
Une diminution de la dose de
Aucune étude d'interaction
théoriques, les concentrations de
colchicine ou une interruption du
n'a été conduite.
colchicine peuvent augmenter en
traitement par la colchicine est
cas d'administration concomitante recommandée chez les patients
avec le tipranavir associé au
ayant une fonction rénale ou une
ritonavir à faible dose, en raison de fonction hépatique normale si le
l'inhibition enzymatique du
traitement par Aptivus/ritonavir est
CYP3A et de la P-gp induite par le nécessaire (voir rubrique 4.4).
tipranavir/ritonavir. Cependant,
Chez les patients présentant une
une diminution des concentrations insuffisance rénale ou hépatique, la
de la colchicine ne peut être exclue co-administration de la colchicine
en raison du potentiel d'induction
avec Aptivus/ritonavir est contre-
enzymatique du CYP3A et de la P- indiquée (voir rubrique 4.3).
gp induite par le tipranavir et le
ritonavir.
La colchicine est un substrat du
CYP3A4 et de la P-gp
(transporteur transmembranaire
intestinal).
Antibiotiques
Clarithromycine
Clarithromycine Cmax
Bien que la modification des
500 mg deux fois par jour
Clarithromycine ASC 19 %
paramètres de la clarithromycine
Clarithromycine Cmin 68 %
ne soit pas considérée
cliniquement significative, la
14-hydroxyl-clarithromycine Cmax
réduction de l'ASC du métabolite
97 %
14-hydroxylé doit être prise en
14-hydroxyl-clarithromycine ASC
compte pour le traitement des
97 %
infections à Haemophilus
14-hydroxyl-clarithromycine Cmin
influenzae, dans lesquelles le
95 %
métabolite 14-hydroxylé est le plus
actif.
Tipranavir Cmax 40 %
L'augmentation de la Cmin de
Tipranavir ASC 66 %
tipranavir peut être cliniquement
Tipranavir Cmin 100 %
significative.
L'apparition de signes de toxicité
Inhibition du CYP 3A4 par
de la clarithromycine et de
tipranavir/r et inhibition du P-gp
tipranavir doit être étroitement
(transporteur d'efflux intestinal)
surveillée chez les patients sous
par la clarithromycine.
clarithromycine à des doses
supérieures à 500 mg deux fois par
jour. Chez les patients ayant une
insuffisance rénale, la réduction de
la dose de clarithromycine doit être
envisagée (voir le RCP de la
clarithromycine et du ritonavir).
Rifabutine
Rifabutine Cmax 70 %
Des diminutions posologiques de
150 mg une fois par jour
Rifabutine ASC 190 %
la rifabutine, d'au moins 75 % de la
Rifabutine Cmin 114 %
posologie usuelle de 300 mg/jour
(c'est à dire 150 mg tous les deux
jours ou trois fois par semaine)
3,2 fois
sont recommandées. Les patients
25-O-désacétylrifabutine ASC 21 recevant de la rifabutine associée à
fois
Aptivus, co-administré avec le
25-O-désacétylrifabutine Cmin 7,8 ritonavir à faible dose, doivent être
fois
étroitement suivis en cas
d'apparition d'effets indésirables
Inhibition du CYP 3A4 par
associés au traitement par la
tipranavir/r
rifabutine. Une diminution
posologique supplémentaire peut
Aucun changement, cliniquement
s'avérer nécessaire.
significatif, des paramètres
pharmacocinétiques du tipranavir
n'est observé.
Rifampicine
La co-administration d'inhibiteurs
L'utilisation concomitante
de la protéase avec la rifampicine
d'Aptivus, co-administré avec le
diminue considérablement les
ritonavir à faible dose, et de
concentrations des inhibiteurs de la rifampicine est contre-indiquée
protéase. L'utilisation
(voir rubrique 4.3).
concomitante de tipranavir co-
L'utilisation d'autres agents
administré avec le ritonavir à faible antimycobactériens tel que la
dose, et de rifampicine, conduirait
rifabutine doit être envisagée.
à des concentrations sous-
optimales de tipranavir, ce qui
entraînerait une perte de la réponse
virologique et une possible
résistance au tipranavir.
Antipaludiques
Halofantrine
Sur la base de considérations
En raison de leur profil
Luméfantrine
théoriques, une augmentation des
métabolique et du risque inhérent
Aucune étude d'interaction
concentrations de l'halofantrine et
d'apparition de torsades de pointes,
n'a été conduite.
de luméfantrine est attendue avec
l'administration d'halofantrine et de
le tipranavir, co-administré avec le luméfantrine avec Aptivus, co-
ritonavir à faible dose.
administré avec le ritonavir à faible
dose, n'est pas recommandée (voir
Inhibition du CYP 3A4 par
rubrique 4.4).
tipranavir/r
Anticonvulsivants
Carbamazépine
Carbamazépine totale* Cmax
La carbamazépine doit être utilisée
200 mg deux fois par jour
13 %
avec prudence en cas d'association
Carbamazépine totale* ASC
avec Aptivus, co-administré avec
16 %
le ritonavir à faible dose.
Carbamazépine totale*
De plus fortes doses de
Cmin 23 %
carbamazépine (> 200 mg) peuvent
entraîner une diminution encore
*Carbamazépine totale = somme
plus importante des concentrations
de carbamazépine et d'époxy-
plasmatiques du tipranavir (voir
carbamazépine (fractions
rubrique 4.4).
pharmacologiquement actives).
Il n'est pas attendu que
l'augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de la
carbamazépine ait des
conséquences cliniques.
La diminution des concentrations
de tipranavir peut entraîner une
diminution de l'efficacité.
La carbamazépine induit le
CYP3A4.
Phénobarbital
Le phénobarbital et la phénytoïne
Le phénobarbital et la phénytoïne
Phénytoïne
induisent le CYP3A4.
doivent être utilisés avec prudence
Aucune étude d'interaction
en cas d'association avec Aptivus,
n'a été conduite.
co-administré avec le ritonavir à
faible dose (voir rubrique 4.4).
Antispasmodiques
Toltérodine
Sur la base de considérations
La co-administration n'est pas
Aucune étude d'interaction
théoriques, une augmentation des
recommandée.
n'a été conduite.
concentrations de la toltérodine est
attendue avec le tipranavir, co-
administré avec le ritonavir à faible
dose.
Inhibition du CYP 3A4 et du CYP
2D6 par tipranavir/r.
Antagonistes des récepteurs de l'endothéline
Bosentan
Sur la base de considérations
L'administration concomitante de
théoriques, les concentrations de
bosentan et d'Aptivus associé au
bosentan peuvent être augmentées
ritonavir à faible dose n'est pas
en cas d'administration
recommandée (voir rubrique 4.4).
concomitante avec le tipranavir
associé au ritonavir à faible dose.
Inhibition du CYP 3A4 par le
tipranavir/r.
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
Atorvastatine
Atorvastatine Cmax 8,6 fois
La co-administration
10 mg une fois par jour
Atorvastatine ASC 9,4 fois
d'atrovastatine et d'Aptivus co-
Atorvastatine Cmin 5,2 fois
administré avec le ritonavir à
faible dose, n'est pas
Tipranavir
recommandée. L'utilisation
d'autres inhibiteurs de l'HMG-
Inhibition du CYP 3A4 par
CoA réductase doit être envisagée
tipranavir/r.
tels que la pravastatine, la
fluvastatine ou la rosuvastatine.
(voir aussi la rubrique 4.4 et les
recommandations pour la
rosuvastatine et la pravastatine).
Dans les cas où la co-
administration est nécessaire, la
dose de 10 mg d'atorvastatine par
jour ne doit pas être dépassée. Il
est recommandé de commencer le
traitement par la dose la plus
faible et de mettre en place une
surveillance clinique attentive
(voir rubrique 4.4).
Rosuvastatine Cmax 123 %
La co-administration d'Aptivus co-
10 mg une fois par jour
Rosuvastatine ASC 37 %
administré avec le ritonavir à faible
Rosuvastatine Cmin 6 %
dose, et de rosuvastatine, doit être
initiée avec la plus faible dose de
Tipranavir
rosuvastatine (5 mg/jour), ajustée
en fonction de la réponse au
Mécanisme inconnu
traitement et accompagnée d'une
surveillance clinique attentive des
symptômes associés à la
rosuvastatine comme décrit sur la
notice de la rosuvastatine.
Pravastatine
Sur la base des similarités
La co-administration d'Aptivus co-
Aucune étude d'interaction
d'élimination entre la pravastatine
administré avec le ritonavir à faible
n'a été conduite
et la rosuvastatine, TPV/r peut
dose, et de pravastatine, doit être
augmenter les concentrations
initiée avec la plus faible dose de
plasmatiques de la pravastatine.
pravastatine (10 mg/jour), ajustée
en fonction de la réponse au
Mécanisme inconnu
traitement et accompagnée d'une
surveillance clinique attentive des
symptômes associés à la
pravastatine comme décrit sur la
notice de la pravastatine.
Simvastatine
Le métabolisme de la simvastatine L'utilisation concomitante
Lovastatine
et de la lovastatine est fortement
d'Aptivus, co-administré avec le
Aucune étude d'interaction
dépendant du CYP3A.
ritonavir à faible dose, et de
n'a été conduite.
simvastatine ou de lovastatine est
contre-indiquée en raison du risque
accru de myopathie y compris la
rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).
PRODUITS DE PHYTOTHERAPIE
Millepertuis (Hypericum
Les concentrations plasmatiques
Les préparations
perforatum)
du tipranavir, peuvent être
phytothérapeutiques à base de
Aucune étude d'interaction
diminuées par l'utilisation
millepertuis ne doivent pas être
n'a été conduite.
concomitante de préparations
combinées avec Aptivus, co-
phytothérapeutiques à base de
administré avec le ritonavir à faible
millepertuis (Hypericum
dose. Il est attendu que la co-
perforatum) en raison de
administration d'Aptivus associé
l'induction des enzymes
au ritonavir avec le millepertuis
métaboliques par le millepertuis.
diminue considérablement les
concentrations de tipranavir et
ritonavir, conduisant à des
concentrations sous-optimales de
tipranavir ce qui peut entraîner une
perte de la réponse virologique et
une possible résistance au
tipranavir.
L'administration concomittante
L'administration concomittante
avec le tipranavir associé au
avec Aptivus co-administré avec le
ritonavir à faible dose peut
ritonavir à faible dose, n'est pas
entraîner une augmentation du
recommandée.
risque d'effets indésirables cardio-
vasculaires associés au salmétérol,
y compris un allongement de
l'intervalle QT, des palpitations et
une tachycardie sinusale.
Inhibition du CYP 3A4 par le
tipranavir/r.
Contraceptifs oraux/oestrogènes
Ethinyl oestradiol
Ethinyl oestradiol Cmax 52 %
L'administration concomitante
0,035 mg /
Noréthindrone
Ethinyl oestradiol ASC 43 %
d'Aptivus, co-administré avec le
1,0 mg une fois par jour
ritonavir à faible dose, n'est pas
(TPV/r 750/200 mg deux
Mécanisme inconnu
recommandée. D'autres méthodes
fois par jour)
de contraception alternatives ou
Noréthindrone Cmax
complémentaires doivent être
Noréthindrone ASC 27 %
utilisées lorsque des contraceptifs
oraux à base d'oestrogènes sont
Tipranavir
co-administrés avec Aptivus,
associé au ritonavir à faible dose.
Les patientes utilisant des
oestrogènes comme traitement
hormonal substitutif doivent être
suivies pour détecter les signes
cliniques d'insuffisance
oestrogénique (voir rubriques 4.4
et 4.6).
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5)
Sildénafil
Il est attendu que la co-
Chez les patients recevant
Vardénafil
administration de tipranavir avec le Aptivus co-administré avec le
Aucune étude d'interaction
ritonavir à faible dose et les
ritonavir à faible dose, le sildénafil
n'a été conduite.
inhibiteurs de la PDE5 augmente
ou le vardénafil, inhibiteurs de la
considérablement les
phosphodiestérase (PDE5), doivent
concentrations de PDE5 pouvant
être prescrits avec une précaution
résulter en une augmentation des
particulière.
effets indésirables liés aux
inhibiteurs de la PDE5, incluant
Une posologie sûre et efficace n'a
hypotension, troubles visuels et
pas été établie en association avec
priapisme.
Aptivus co-administré avec le
ritonavir à faible dose. Il existe une
Inhibition du CYP 3A4 par le
augmentation potentielle des effets
tipranavir/r.
indésirables associés aux IPDE5
(incluant troubles visuels,
hypotension, érection prolongée et
syncope).
L'administration concomitante
d'Aptivus/ritonavir et de sildénafil,
lorsqu'il est utilisé dans le
traitement de l'hypertension
artérielle pulmonaire, est contre-
indiquée.
Tadalafil première-dose
Il est recommandé de prescrire le
10 mg une fois par jour
Cmax 22 %
tadalafil après au moins 7 jours de
Tadalafil première-dose
traitement par Aptivus associé au
ASC 133 %
ritonavir.
Inhibition et induction du CYP
Une posologie sûre et efficace n'a
3A4 par tipranavir/r.
pas été établie en association avec
Aptivus co-administré avec le
Tadalafil à l'état d'équilibre Cmax ritonavir à faible dose. Il existe une
30 %
augmentation potentielle des effets
Tadalafil à l'état d'équilibre ASC
indésirables associés aux IPDE5
(incluant troubles visuels,
hypotension, érection prolongée et
Aucun changement, cliniquement
syncope).
significatif, des paramètres
pharmacocinétiques du tipranavir
n'est observé.
Analgésiques narcotiques
Méthadone
Méthadone Cmax 55 %
Les patients devront être suivis
5 mg une fois par jour
Méthadone ASC 53 %
attentivement pour détecter un
Méthadone Cmin 50 %
syndrome de sevrage aux opiacés.
Une augmentation posologique de
R-méthadone Cmax 46 %
la méthadone peut s'avérer
R-méthadone ASC 48 %
nécessaire.
S-méthadone Cmax 62 %
S-méthadone ASC 63 %
Mécanisme inconnu
Mépéridine
Le tipranavir, co-administré avec
L'augmentation posologique de la
Aucune étude d'interaction
le ritonavir à faible dose,
mépéridine et son utilisation à long
n'a été conduite.
diminuerait les concentrations de
terme avec Aptivus, co-administré
la mépéridine et augmenterait les
avec le ritonavir à faible dose, ne
concentrations de son métabolite,
sont pas recommandées, en raison
la normépéridine.
de l'augmentation des
concentrations de son métabolite,
la normépéridine, ayant à la fois
une activité analgésique et
stimulante sur le SNC (par
exemple, effets convulsivants).
Buprénorphine/Naloxone
Buprénorphine
En raison de la diminution des
Norbuprénorphine ASC 79 %
concentrations du métabolite actif,
Norbuprénorphine Cmax 80 %
la norbuprénorphine, l'association
Norbuprénorphine C
d'Aptivus co-administré avec le
min 80 %
ritonavir à faible dose, avec la
buprénorphine/naloxone, peut
entraîner une diminution de
l'efficacité clinique de la
buprénorphine. Par conséquent, les
patients doivent être surveillés
pour détecter un syndrome de
sevrage aux opiacés.
On ne peut pas prévoir les
Une surveillance plus fréquente
Tacrolimus
concentrations attendues de
des concentrations de ces
Sirolimus
ciclosporine, de tacrolimus ou de
médicaments est recommandée
Aucune étude d'interaction
sirolimus lors de leur co-
jusqu'à ce que les concentrations
n'a été conduite.
administration avec le tipranavir,
sanguines soient stabilisées.
associé au ritonavir à faible dose,
en raison de l'effet antagoniste du
tipranavir, associé au ritonavir à
faible dose, sur le CYP 3A et la P-
gp.
Anti-thrombotiques
Warfarine
Première-dose de tipranavir/r :
Aptivus, co-administré avec le
10 mg une fois par jour
S-warfarine Cmax
ritonavir à faible dose, combiné à
S-warfarine AUC 18 %
la warfarine, peut être associé à
une modification des valeurs de
tipranavir/r à l'état d'équilibre:
l'INR (« International Normalised
S-warfarine Cmax 17 %
Ratio »), et peut altérer l'effet
S-warfarine AUC 12 %
anticoagulant (effet thrombogéne)
ou augmenter le risque de
Inhibition du CYP 2C9 avec la
saignements. Une étroite
première dose de tipranavir/r, puis
surveillance clinique et biologique
induction du CYP 2C9 à l'état
(mesure de l'INR) est
d'équilibre de tipranavir/r.
recommandée lors de l'association
du tipranavir, co-administré avec le
ritonavir à faible dose à la
warfarine.
Antiacides
Antiacide à base
Tipranavir Cmax 25 %
La co-administration d'Aptivus,
d'aluminium et de
Tipranavir ASC 27 %
associé au ritonavir à faible dose,
magnésium
avec les antiacides doit être
Mécanisme inconnu
séparée par un intervalle d'au
Administré une fois par jour
moins deux heures.
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs)
Oméprazole
Oméprazole Cmax 73 %
L'utilisation concomitante
40 mg une fois par jour
Oméprazole ASC 70 %
d'Aptivus, co-administré avec le
ritonavir à faible dose, et
Des effets similaires ont été
d'oméprazole ou d'ésoméprazole
observés avec le S-énantiomère,
n'est pas recommandée (voir
l'ésoméprazole.
rubrique 4.4). Quand la co-
administration ne peut être évitée,
Induction du CYP 2C19 par
une augmentation de la dose
tipranavir/r.
d'oméprazole ou d'ésoméprazole
peut être envisagée sur la base de
Tipranavir
la réponse clinique au traitement.
Aucune donnée n'est disponible
pour indiquer si l'ajustement de la
dose d'oméprazole ou
d'ésoméprazole peut permettre de
compenser les effets de
l'interaction pharmacocinétique
observée. Pour des
recommandations sur les doses
maximales d'oméprazole ou
d'ésoméprazole qui peuvent être
administrées, se référer à
Lansoprazole
Sur la base des profils
L'utilisation combinée d'Aptivus,
Pantoprazole
métaboliques du tipranavir/r et des co-administré avec le ritonavir à
Rabéprazole
inhibiteurs de la pompe à protons,
faible dose, et des inhibiteurs de la
Aucune étude d'interaction
une interaction peut être attendue.
pompe à protons n'est pas
n'a été conduite.
En raison de l'inhibition du
recommandée (voir rubrique 4.4).
CYP3A4 et de l'induction du
Si la co-administration est jugée
CYP2C19 par tipranavir/r, les
inévitable, elle devrait se faire sous
concentrations plasmatiques du
étroite surveillance clinique.
lansoprazole et du pantoprazole
sont difficiles à prédire. Les
concentrations plasmatiques du
rabéprazole pourraient diminuer en
raison de l'induction du CYP2C19
par tipranavir/r.
Antagonistes des récepteurs H2
Aucune étude d'interaction
Aucune donnée n'est disponible
Aucun effet sur les concentrations
n'a été conduite.
concernant l'association du
plasmatiques de tipranavir n'est
tipranavir, co-administré avec le
attendu de l'augmentation du pH
ritonavir à faible dose, avec les
gastrique résultant du traitement
antagonistes des récepteurs H2.
par les antagonistes des récepteurs
H2.
Antiarythmiques
Amiodarone
Sur la base de considérations
L'utilisation concomitante
Bépridil
théoriques, une augmentation des
d'Aptivus, co-administré avec le
Quinidine
concentrations de l'amiodarone, du ritonavir à faible dose, et
Aucune étude d'interaction
bépridil et de la quinidine est
d'amiodarone, de bépridil ou de
n'a été conduite.
attendue avec le tipranavir, co-
quinidine est contre-indiquée en
administré avec le ritonavir à faible raison du risque potentiel
dose.
d'événements graves et/ou
menaçant le pronostic vital (voir
Inhibition du CYP 3A4 par
rubrique 4.3).
tipranavir/r.
Flécaïnide
Sur la base de considérations
L'utilisation concomitante
Propafénone
théoriques, une augmentation des
d'Aptivus, co-administré avec le
Métoprolol (dans
concentrations de la flécaïnide,
ritonavir à faible dose, et de
l'insuffisance cardiaque)
propafénone et métoprolol est
flécaïnide ou de propafénone ou de
Aucune étude d'interaction
attendue avec le tipranavir, co-
métoprolol est contre-indiquée
n'a été conduite.
administré avec le ritonavir à faible (voir rubrique 4.3).
dose.
Inhibition du CYP 2D6 par
tipranavir/r.
Sur la base de considérations
L'utilisation concomitante
Terfénadine
théoriques, une augmentation des
d'Aptivus, co-administré avec le
Aucune étude d'interaction
concentrations de l'astémizole et
ritonavir à faible dose, et
n'a été conduite.
du terfénadine est attendue avec le
d'astémizole ou de terfénadine est
tipranavir, co-administré avec le
contre-indiquée en raison du risque
ritonavir à faible dose.
potentiel d'événements graves
et/ou menaçant le pronostic vital
Inhibition du CYP 3A4 par
(voir rubrique 4.3).
tipranavir/r.
Dérivés de l'ergot de seigle
Dihydroergotamine
Sur la base de considérations
L'utilisation concomitante
Ergonovine
théoriques, une augmentation des
d'Aptivus, co-administré avec le
Ergotamine
concentrations de
ritonavir à faible dose, et de
Méthylergonovine
dihydroergotamine, d'ergonovine,
dihydroergotamine, d'ergonivine,
Aucune étude d'interaction
d'ergotamine et de
d'ergotamine, ou de
n'a été conduite.
méthylergonovine est attendue
méthylergonovine est contre-
avec le tipranavir, co-administré
indiquée en raison du risque
avec le ritonavir à faible dose.
potentiel d'événements graves
et/ou menaçant le pronostic vital
Inhibition du CYP 3A4 par
(voir rubrique 4.3).
tipranavir/r.
Agents de la motilité gastro-intestinale
Cisapride
Sur la base de considérations
L'utilisation concomitante
Aucune étude d'interaction
théoriques, une augmentation des
d'Aptivus, co-administré avec le
n'a été conduite.
concentrations du cisapride est
ritonavir à faible dose, et de
attendue avec le tipranavir, co-
cisapride est contre-indiquée en
administré avec le ritonavir à faible raison du risque potentiel
dose.
d'événements graves et/ou
menaçant le pronostic vital (voir
Inhibition du CYP 3A4 par
rubrique 4.3).
tipranavir/r.
Antipsychotiques
Pimozide
Sur la base de considérations
L'utilisation concomitante
Sertindole
théoriques, une augmentation des
d'Aptivus, co-administré avec le
Quétiapine
concentrations du pimozide, du
ritonavir à faible dose, et des
Lurasidone
sertindole, de la quétiapine et de la antipsychotiques tels que le
Aucune étude d'interaction
lurasidone est attendue avec le
pimozide, le sertindole, la
n'a été conduite.
tipranavir, co-administré avec le
quétiapine ou la lurasidone est
ritonavir à faible dose.
contre-indiquée en raison du risque
potentiel d'événements graves
Inhibition du CYP 3A4 par
et/ou menaçant le pronostic vital, y
tipranavir/r.
compris le coma (voir rubrique
4.3).
Première dose de tipranavir/r :
L'utilisation concomitante
2 mg une fois par jour (iv)
Midazolam Cmax
d'Aptivus, co-administré avec le
Midazolam ASC 5,1 fois
ritonavir à faible dose, et des
sédatifs/hypnotiques tels que le
tipranavir/r à l'état d'équilibre :
midazolam administré par voie
Midazolam Cmax 13 %
orale est contre-indiquée (voir
Midazolam ASC 181 %
rubrique 4.3). Lorsqu'Aptivus
associé au ritonavir est administré
Midazolam
Première dose de tipranavir/r
avec le midazolam par voie
5 mg une fois par jour (voie Midazolam Cmax 5,0 fois
parentérale, un suivi clinique
orale)
Midazolam ASC 27 fois
attentif de l'apparition d'une
dépression respiratoire et/ou d'une
tipranavir/r à l'état d'équilibre :
sédation prolongée doit être
Midazolam Cmax 3,7 fois
instauré, et un ajustement de la
Midazolam ASC 9,8 fois
dose doit être envisagé.
Le ritonavir est un puissant
inhibiteur du CYP3A4 et perturbe
de ce fait les médicaments
métabolisés par cette enzyme.
Triazolam
Sur la base de considérations
L'utilisation concomitante
Aucune étude d'interaction
théoriques, une augmentation des
d'Aptivus, co-administré avec le
n'a été conduite.
concentrations du triazolam est
ritonavir à faible dose, et du
attendue avec le tipranavir, co-
triazolam est contre-indiquée en
administré avec le ritonavir à faible raison du risque potentiel
dose.
d'événements graves et/ou
menaçant le pronostic vital (voir
Inhibition du CYP 3A4 par
rubrique 4.3).
tipranavir/r.
Inhibiteurs nucléosidiques de l'ADN polymérase
Valaciclovir
La co-administration de
Le valaciclovir et Aptivus associé
500 mg en dose unique
valaciclovir et de tipranavir associé au ritonavir à faible dose ? peuvent
au ritonavir à faible dose n'a pas
être co-administrés sans ajustement
été associée à des effets
de dose.
pharmacocinétiques cliniquement
significatifs.
Tipranavir
Valaciclovir
Antagonistes des récepteurs 1-adrénergiques
Alfuzosine
Sur la base de considérations
L'utilisation concomitante
théoriques, l'administration
d'Aptivus, co-administré avec le
concomitante de tipranavir associé ritonavir à faible dose, et
au ritonavir à faible dose et
d'alfuzosine est contre-indiquée.
d'alfuzosine conduit à une
augmentation des concentrations
d'alfuzosine et peut entraîner une
hypotension.
Inhibition du CYP 3A4 par le
tipranavir/r.
Sur la base des données de l'étude
Les concentrations plasmatiques de
Aucune étude d'interaction
d'interaction utilisant un cocktail
théophylline doivent être suivies
n'a été conduite.
de substrats de CYP où l'ASC de
au cours des deux premières
la caféine (substrat du CYP1A2) a
semaines de la co-administration
été réduite de 43 %, une
avec Aptivus co-administré avec le
diminution des concentrations de
ritonavir à faible dose, et la dose
théophylline est attendue avec le
de théophylline doit être
tipranavir associé au ritonavir.
augmentée si nécessaire.
Induction du CYP 1A2 par
tipranavir/r
Désipramine
Une augmentation des
Une diminution posologique et
Aucune étude d'interaction
concentrations de désipramine est
une surveillance des
n'a été conduite.
attendue lors de la co-
concentrations de désipramine
administration avec le tipranavir,
sont recommandées.
associé au ritonavir à faible dose.
Inhibition du CYP 2D6 par
tipranavir/r.
Digoxine
Première dose de tipranavir/r
Un suivi des concentrations
0,25 mg une fois par jour
Digoxine Cmax
plasmatiques de digoxine est
(iv)
Digoxine ASC
recommandé jusqu'à obtention de
l'état d'équilibre.
Tipranavir/r à l'état d'équilibre
Digoxine Cmax 20 %
Digoxine ASC
Digoxine
Première dose de tipranavir/r
0,25 mg une fois par jour
Digoxine Cmax 93 %
(voie orale)
Digoxine ASC 91 %
Inhibition transitoire de la P-gp par
tipranavir/r, suivie par l'induction
de la P-gp par tipranavir/r à l'état
d'équilibre.
Tipranavir/r à l'état d'équilibre
Digoxine Cmax 38 %
Digoxine ASC
Trazodone
Au cours d'une étude de
L'association doit être utilisée avec
Étude d'interaction conduite pharmacocinétique conduite chez
prudence, et l'administration d'une
uniquement avec le
des volontaires sains, l'utilisation
plus faible dose de trazodone doit
ritonavir.
concomitante de ritonavir à faible
être envisagée.
dose (200 mg deux fois par jour) et
d'une dose unique de trazodone a
entraîné une augmentation des
concentrations plasmatiques de
trazodone (ASC augmentée de 2,4
fois). Des effets indésirables
(nausées, sensation vertigineuse,
hypotension et syncope) ont été
observés au cours de cette étude
suite à la co-administration de
trazodone et de ritonavir.
Cependant, il n'est pas connu si
l'association tipranavir associé au
Bupropion
Bupropion Cmax 51 %
Si l'association avec le bupropion
150 mg deux fois par jour
Bupropion ASC 56 %
est jugée inévitable, elle doit être
réalisée sous étroite surveillance
Tipranavir
clinique de l'efficacité du
bupropion, sans dépasser la dose
La réduction des concentrations
recommandée, malgré l'induction
plasmatiques de bupropion est
métabolique observée.
probablement due à l'induction du
CYP2B6 et de l'UGT par le RTV.
Lopéramide
Lopéramide Cmax 61 %
Une étude d'interaction
16 mg une fois par jour
Lopéramide ASC 51 %
pharmacodynamique réalisée chez
des volontaires sains a démontré
Mécanisme inconnu
que l'administration de lopéramide
et d'Aptivus, associé au ritonavir à
Tipranavir Cmax
faible dose, ne provoque aucune
Tipranavir ASC
modification cliniquement
Tipranavir Cmin 26 %
significative de la réponse
respiratoire au dioxyde de carbone.
La pertinence clinique de la
diminution de la concentration
plasmatique du lopéramide est
inconnue.
Fluticasone propionate
Dans une étude clinique conduite
L'administration concomitante
Étude d'interaction conduite chez des sujets sains au cours de
d'Aptivus, co-administré avec le
uniquement avec le
laquelle le ritonavir sous forme de
ritonavir à faible dose, et de ces
ritonavir.
capsules a été administré à la
glucocorticoïdes n'est pas
posologie de 100 mg deux fois par recommandée, à moins que le
jour en association avec 50 µg de
bénéfice attendu pour le patient ne
propionate de fluticasone par voie
l'emporte sur le risque d'effets
nasale (4 fois par jour) pendant
systémiques de la corticothérapie
sept jours, les concentrations
(voir rubrique 4.4). Dans ce cas,
plasmatiques de propionate de
une réduction des doses de
fluticasone ont augmenté
glucocorticoïdes accompagnée
significativement alors que les taux d'une surveillance étroite des
de cortisol endogène ont diminué
effets locaux et systémiques
d'environ 86 % (intervalle de
devront être envisagées ou le
confiance à 90 % : 82 à 89 %). Des passage à un glucocorticoïde qui
effets plus importants sont attendus n'est pas un substrat du CYP3A4
lorsque le propionate de
(par exemple, la béclométhasone)
fluticasone est inhalé. Des effets
sera à prévoir. De plus, lors de
systémiques liés à la
l'arrêt des glucocorticoïdes, la
corticothérapie tels qu'un
diminution progressive de la
syndrome de Cushing ou une
posologie devra être réalisée sur
inhibition de la fonction
une période plus longue. Les effets
surrénalienne ont été rapportés
d'une exposition systémique
chez des patients recevant le
élevée du fluticasone sur les
ritonavir associé au propionate de
concentrations plasmatiques de
fluticasone inhalé ou administré
ritonavir ne sont pas encore
par voie nasale ; ces effets
connus.
pourraient également survenir avec
d'autres corticostéroïdes
métabolisés par le CYP450 3A
comme le budésonide.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et les femmes
Il existe une interaction médicamenteuse entre le tipranavir et les contraceptifs oraux. Par conséquent,
une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée doit être utilisée pendant le traitement (voir
rubrique 4.5).
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du tipranavir chez la
femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le tipranavir ne doit
être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le foetus.
Allaitement
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la
transmission du VIH.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques disponibles sur la fécondité pour le tipranavir. Des études
précliniques menées avec le tipranavir n'ont montré aucun effet indésirable sur la fécondité (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Une sensation de vertige, une somnolence et une fatigue ont été rapportées chez certains patients. Par
conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de
machines. Les patients présentant une fatigue, une sensation de vertige ou une somnolence doivent
éviter les activités potentiellement dangereuses comme la conduite de véhicules ou l'utilisation de
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour Aptivus on note des troubles gastro-
intestinaux tels que diarrhée et nausée ainsi que des hyperlipidémies. Les effets indésirables les plus
graves comprennent l'insuffisance hépatique et la toxicité hépatique. La survenue d'hémorragie
intracrânienne (HIC) a seulement été observée au cours de la surveillance depuis la commercialisation
du médicament (voir rubrique 4.4).
Les données actuellement disponibles sur l'utilisation d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à
faible dose, chez les patients co-infectés par l'hépatite B ou C sont limitées. Aptivus doit être utilisé
avec prudence chez les patients co-infectés par une hépatite B ou C. Aptivus ne devra être utilisé dans
cette population de patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel et si la
surveillance clinique et biologique est accrue.
Tableau résumé des effets indésirables
L'évaluation des effets indésirables observés au cours des essais cliniques sur le VIH-1 est basée sur
les données de tous les essais cliniques de phase II et III chez les adultes traités par une dose de
500 mg de tipranavir associée à 200 mg de ritonavir deux fois par jour (n= 1397). Les effets
indésirables sont listés ci-après par classe-organe et fréquence conformément aux catégories
suivantes :
Très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare
( 1/10 000 à < 1/1 000)
Tableau résumant les effets indésirables associés à Aptivus basé sur les essais cliniques et la
surveillance depuis la commercialisation :
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent
neutropénie, anémie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
réaction d'hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
hypertriglycéridémie, hyperlipidémie
Peu fréquent
anorexie, diminution de l'appétit, perte de poids,
hyperamylasémie, hypercholestérolémie,
diabète, hyperglycémie
Rare
déshydratation
Affections psychiatriques
Peu fréquent
insomnie, troubles du sommeil
Affections du système nerveux
Fréquent
céphalée
Peu fréquent
étourdissement, neuropathie périphérique,
somnolence
Rare
hémorragie intracrânienne*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent
dyspnée
Très fréquent
diarrhée, nausée
Fréquent
vomissement, flatulence, douleur abdominale,
distension abdominale, dyspepsie.
Peu fréquent
reflux gastro-oesophagien, pancréatite
Rare
augmentation de la lipase
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
élévation des enzymes hépatiques (ALAT,
ASAT), hépatite cytolytique, test de la fonction
hépatique anormal (ALAT, ASAT), hépatite
toxique
Rare
insuffisance hépatique (y compris d'évolution
fatale), hépatite, stéatose hépatique
hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
rash
Peu fréquent
prurit, exanthème
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
myalgie, contracture musculaire
Affection du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
fatigue
Peu fréquent
pyrexie, syndrome pseudo-grippal, malaise
*Voir la section « Description de certains effets indésirables », rubrique « Saignements » pour plus
d'informations.
Description de certains effets indésirables
Les éléments de tolérance clinique suivants (hépatotoxicité, hyperlipidémie, saignements, éruptions
cutanées) ont été relevés à une fréquence plus élevée chez les patients traités par tipranavir associé au
ritonavir par rapport aux patients traités dans le bras comparateur, lors des essais cliniques RESIST, ou
ont été observés au cours de l'administration de tipranavir associé au ritonavir. La significativité
clinique de ces observations n'a pas encore été complètement explorée.
Hépatotoxicité
Après 48 semaines de suivi, la fréquence des anomalies au niveau des ALAT et/ou d'ASAT de grade 3
ou 4 a été plus élevée chez les patients traités par tipranavir associé au ritonavir par rapport aux
patients traités dans le bras comparateur (10 % et 3,4 %, respectivement). Des analyses multivariées
ont montré que des taux de base d'ALAT ou d'ASAT au dessus d'un Grade 1 DAIDS et une co-
infection avec une hépatite B ou C étaient des facteurs de risque de ces élévations. La plupart des
patients ont pu continuer le traitement avec le tipranavir associé au ritonavir.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir
au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Saignements
Cet effet indésirable a été identifié depuis la commercialisation d'Aptivus mais n'a pas été observé au
cours des essais cliniques contrôlés randomisés (n=6300).
Une tendance à un risque plus élevé de saignements a été observée chez les patients de RESIST
recevant le tipranavir associé au ritonavir ; le risque relatif à 24 semaines était de 1,98 (95 %
IC = 1,03 ; 3,80). À 48 semaines, le risque relatif a diminué à 1,27 (95 % IC = 0,76 ; 2,12). Il n'y a eu
aucun signe d'événements hémorragiques et aucune différence au niveau des paramètres de la
coagulation entre les groupes de traitement. Un suivi approfondi est en cours sur la pertinence de ces
données.
Des hémorragies intracrâniennes (HIC) fatales et non fatales ont été rapportées chez des patients
recevant du tipranavir ; parmi ces patients, nombreux étaient ceux ayant des antécédents médicaux ou
recevant simultanément d'autres traitements pouvant être à l'origine de l'HIC ou pouvant y avoir
contribué. Cependant, dans certains cas, le rôle du tipranavir ne peut être exclu. Aucune anomalie
hématologique ou des paramètres de la coagulation n'a été observée en général chez les patients traités
par Aptivus, ni avant la survenue d'une HIC. Par conséquent, la surveillance, en routine, des
paramètres de la coagulation, n'est actuellement pas indiquée chez les patients sous Aptivus.
Un risque accru d'HIC a déjà été observé chez des patients à un stade avancé de l'infection par le
VIH-1/SIDA, patients comparables à ceux traités par Aptivus dans ces essais cliniques.
Éruptions cutanées
Une étude d'intéraction entre le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et
l'éthinylestradiol/noréthindrone conduite chez les femmes, a montré une fréquence élevée d'éruptions
cutanées non graves. Dans les essais cliniques RESIST, le risque d'éruption cutanée a été similaire
entre les bras tipranavir associé au ritonavir et comparateur (16,3 % versus 12,5 %, respectivement ;
voir rubrique 4.4). Aucun cas de syndrome de Stevens-Johnson ni de syndrome de Lyell n'a été
rapporté dans le programme de développement clinique du tipranavir.
Anomalies biologiques
Les fréquences des anomalies biologiques cliniquement prononcées (Grade 3 ou 4), rapportées chez au
moins 2 % des patients dans les bras tipranavir associé au ritonavir, au cours des essais cliniques de
phase III (RESIST-1 et RESIST-2) après 48 semaines correspondaient à une augmentation des ASAT
(6,1 %), des ALAT (9,7 %), de l'amylase (6,0 %), du cholesterol (4,2 %), des triglycérides (24,9 %),
et une diminution du nombre de globules blancs (5,7 %).
Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse, ont
été rapportés avec les inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l'association avec les inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies autoimmunes
(comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4). Une réactivation des virus de l'herpès et du zona ont
été observées au cours des essais RESIST.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables modérés ou sévères rapportés le plus fréquemment chez les patients
pédiatriques âgés de 12 à 18 ans ayant reçu Aptivus capsules (rapportés chez au moins 2 enfants,
étude 1182.14, analyses à 48 semaines, Full Analysis Set)
Nombre total de patients
28
traités (N)
Événements [N(%)]
Vomissements / haut-le-coeur
3 (10,7)
Nausées
2 (7,1)
Douleur abdominale 1
2 (7,1)
Éruption cutanée 2
3 (10,7)
Insomnie
2 (7,1)
Augmentation des ALAT
4 (14,3)
1. Comprend douleur abdominale (N = 1) et dyspepsie (N = 1).
2. Le terme éruption cutanée comprend un ou plusieurs des termes préférentiels suivants : éruption
cutanée, éruption médicamenteuse, éruption maculeuse, éruption papuleuse, érythème, éruption
maculo-papuleuse, éruption prurigineuse et urticaire.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
L'expérience de surdosage chez l'homme avec le tipranavir est très limitée. Aucun signe ou symptôme
spécifique de surdosage n'est connu. D'une manière générale, le surdosage pourrait se traduire par une
augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables.
Il n'y a pas d'antidote connu au tipranavir en cas de surdosage. Le traitement du surdosage doit
comporter des mesures générales de surveillance, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de
l'état clinique du patient. Si cela est indiqué, l'élimination du tipranavir non absorbé doit être obtenu
par vomissement ou lavage gastrique. L'administration de charbon activé peut également être utilisée
afin d'aider à l'élimination de la substance non absorbée. Le tipranavir étant fortement lié aux
protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination
significative de ce médicament.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiprotéases, code ATC : J05AE09
Mécanisme d'action
Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) code pour une aspartyl protéase essentielle pour le
clivage et la maturation du précurseur des protéines virales. Le tipranavir est un inhibiteur non
Activité antivirale in vitro
Le tipranavir inhibe la réplication des souches de laboratoire de VIH-1 et des isolats cliniques dans les
modèles aigüs d'infection des lymphocytes T, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) et à
90 % (CE90) comprises entre 0,03 - 0,07 µM (18 à 42 ng/ml) et 0,07 - 0,18 µM (42 à 108 ng/ml),
respectivement. Le tipranavir a démontré une activité antivirale in vitro contre un large panel d'isolats
du VIH-1 du groupe M sous type non-B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Les
isolats du groupe O et du VIH-2 ont, in vitro, une sensibilité réduite au tipranavir, avec des CE50
comprises entre 0,164-1 µM et 0,233-0,522 µM, respectivement. Les études de liaison aux protéines
ont montré une diminution de l'activité antivirale du tipranavir, d'un facteur de 3,75 en moyenne, en
présence de sérum humain.
Résistance
L'apparition de résistance in vitro au tipranavir est un phénomène lent et complexe. En particulier, lors
d'une étude de résistance in vitro, un isolat du VIH-1 ayant une résistance au tipranavir multipliée par
un facteur 87 a été sélectionné au bout de 9 mois et présentait 10 mutations au niveau de la protéase
(L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L et I84V), ainsi qu'une mutation au
niveau du site de clivage de la polyprotéine gag CA/P2. Des études de génétique inverse ont montré
que la présence d'au moins 6 mutations du gène de la protéase (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V)
était nécessaire pour conférer une résistance au tipranavir multipliée par un facteur > 10, alors qu'un
génotype présentant la totalité des 10 mutations conferrait une résistance au tipranavir multipliée par
un facteur 69. In vitro, il existe une corrélation inverse entre le degré de résistance au tipranavir et la
capacité de réplication des virus. Des virus recombinants, montrant une résistance au tipranavir
multipliée par un facteur 3 ont un taux de réplication inférieur à 1 % par rapport à celui détecté dans
les mêmes conditions, chez le VIH-1 de type sauvage. L'émergence in vitro de virus résistants au
tipranavir, à partir du VIH-1 de type sauvage, a montré une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs
de protéase suivants : l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir et le ritonavir,
la sensibilité au saquinavir étant maintenue.
Une série d'analyses de régression multi-variée regroupant toutes les études cliniques, portant sur les
génotypes déterminés à l'inclusion et au cours du traitement, a montré que 16 acides aminés ont été
associés à la diminution de la sensibilité au tipranavir et/ou à une diminution de la réponse virologique
au bout de 48 semaines : 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K,
74P, 82L/T, 83D et 84V. Les isolats cliniques ayant une sensibilité au tipranavir diminuée d'un facteur
10, présentaient des mutations associées au tipranavir au nombre de huit ou plus. Lors des essais
cliniques de Phase II et de Phase III, les génotypes obtenus en cours de traitement chez 276 patients
ont démontré que les principales mutations émergentes sous tipranavir sont L33F/I/V, V82T/L et
I84V. L'association de ces trois mutations est généralement nécessaire pour une réduction de la
sensibilité. Les mutations en position 82 surviennent selon deux mécanismes : l'un par la mutation
82A pré-existante qui sélectionne la mutation 82T et l'autre par un virus de type sauvage présentant la
mutation 82V qui sélectionne la mutation 82L.
Résistance croisée
Le tipranavir maintient une activité antivirale significative (résistance 4 fois plus basse) sur la majorité
des isolats cliniques du VIH-1, ayant montré après traitement une diminution de la sensibilité aux
inhibiteurs de protéase actuellement disponibles, l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, le lopinavir, le
ritonavir, le nelfinavir et le saquinavir. Chez les virus provenant de patients lourdement pré-traités et
ayant reçu de nombreuses inhibiteurs de protéase peptidiques, il est peu fréquent (moins de 2,5 % des
isolats testés) d'observer une augmentation de la résistance au tipranavir d'un facteur supérieur à 10.
Données de pharmacodynamie clinique
Cette indication est basée sur les résultats de deux études de phase III, conduites chez des patients
adultes hautement pré-traités (ayant reçu précédemment un nombre médian de 12 agents
antirétroviraux) et porteurs d'un virus résistant aux inhibiteurs de protéase et sur les résultats d'une
étude de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité d'Aptivus chez des patients
adolescents âgés de 12 à 18 ans le plus souvent pré-traités.
Les données cliniques suivantes sont issues des analyses à 48 semaines des essais cliniques (RESIST-1
et RESIST-2), mesurant les effets sur le taux plasmatique d'ARN du VIH et le taux de CD4. RESIST-
1 et RESIST-2 sont des essais randomisés, ouverts, multicentriques, conduits chez des patients VIH
positifs pré-traités par les trois classes d'antirétroviraux. Ces études évaluent le traitement par 500 mg
de tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose (200 mg ; deux fois par jour), en association
avec un traitement de base optimisé (TBO) individuellement et défini pour chaque patient sur la base
des tests de résistance génotypique et des antécédents du patient. Le traitement comparateur
comportait un IP boosté par le ritonavir (également défini individuellement) en association avec le
TBO. L'inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir était sélectionné parmi le saquinavir,
l'amprénavir, l'indinavir ou le lopinavir/ritonavir.
Tous les patients avaient reçu au préalable au moins deux traitements antirétroviraux contenant un IP
et étaient en échec d'un traitement contenant un IP au moment de l'entrée dans l'étude. A l'inclusion,
au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les mutations 30N, 46I, 46L,
48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M devait être présente, et pas plus de deux mutations au
niveau des codons 33, 82, 84 ou 90.
Après la 8ème semaine, les patients du bras comparateur présentant une réponse virologique initiale
insuffisante, critère défini par le protocole, avaient la possibilité d'arrêter le traitement et de changer
pour tipranavir associé au ritonavir dans une étude de suivi à long terme.
Les 1483 patients inclus dans l'analyse primaire avaient une moyenne d'âge de 43 ans (intervalle : 17
à 80 ans), étaient des hommes à 86 %, étaient blancs à 75 %, noirs à 13 % et asiatiques à 1 %. Dans les
bras tipranavir et comparateurs, les taux médians de CD4 à l'inclusion étaient de 158 cellules/mm3 et
de 166 cellules/mm3, respectivement (intervalles : 1 - 1893 et 1-1184 cellules/mm3), les taux
plasmatiques médians d'ARN du VIH-1 à l'inclusion étaient de 4,79 log10 copies/ml et de 4,80 log10
copies/ml, respectivement (intervalles : 2,34 - 6,52 et 2,01 6,76 log10 copies/ml).
Auparavant, les patients avaient été traités en médiane par 6 INTI, 1 INNTI et 4 IP. Dans les 2 études,
un total de 67 % de virus des patients étaient résistants et 22 % étaient potentiellement résistants à l'IP
comparateur présélectionné. Au total, 10 % des patients avaient été préalablement traités par
enfuvirtide. A l'inclusion, les patients présentaient des isolats du VIH-1 avec une médiane de 16
mutations sur le gène de la protéase, et une médiane de 3 mutations primaires du gène de la protéase
parmi D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V et L90M. Concernant les mutations au
niveau des codons 33, 82, 84 et 90, environ 4 % des patients ne présentaient aucune de ces mutations,
24 % avaient des mutations au niveau des codons 82 (moins de 1 % avaient la mutation V82L) et 90,
18 % avaient des mutations au niveau des codons 84 et 90 et 53 % avaient au moins une mutation clé
au niveau du codon 90. Un patient dans le bras tipranavir présentait les 4 mutations. De plus, la
À 48 semaines, le critère de réponse combinée au traitement (critère composite défini par le
pourcentage de patients présentant une diminution confirmée à 1 log de l'ARN du VIH-1 par rapport
à l'inclusion et sans manifestation d'échec au traitement) pour les 2 études était de 34 % dans le bras
tipranavir associé au ritonavir et de 15 % dans le bras comparateur. La réponse au traitement est
présentée dans le tableau ci-dessous pour l'ensemble de la population (selon l'utilisation d'enfuvirtide
ou non), et est détaillée par strate d'IP pour le sous-groupe de patients ayant génotypiquement des
souches résistantes.
Réponse au traitement* à 48 semaines (résultats compilés des essais RESIST-1 et RESIST-2 chez
les patients pré-traités)
Essai RESIST
Tipranavir
/RTV
IPC/RTV**
Valeur du p
n (%)
N
n (%)
N
Population totale
FAS
255 (34,2)
746
114 (15,5)
737
< 0,0001
PP
171 (37,7)
454
74 (17,1)
432
< 0,0001
- avec ENF (FAS)
85 (50,0)
170
28 (20,7)
135
< 0,0001
- sans ENF (FAS)
170 (29,5)
576
86 (14,3)
602
< 0,0001
Génotypiquement résistant
LPV/rtv
FAS
66 (28,9)
228
23 (9,5)
242
< 0,0001
PP
47 (32,2)
146
13 (9,1)
143
< 0,0001
APV/rtv
FAS
50 (33,3)
150
22 (14,9)
148
< 0,0001
PP
38 (39,2)
97
17 (18,3)
93
0,0010
SQV/rtv
FAS
22 (30,6)
72
5 (7,0)
71
< 0,0001
PP
11 (28,2)
39
2 (5,7)
35
0,0650
IDV/rtv
FAS
6 (46,2)
13
1 (5,3)
19
0,0026
PP
3 (50,0)
6
1 (7,1)
14
0,0650
* Critère composite défini comme les patients présentant une diminution confirmée à 1 log de
l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion, et sans manifestation d'échec au traitement
** Comparateur IP/RTV : LPV/r 400 mg/100 mg deux fois par jour (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg
deux fois par jour (n = 23), SQV/r 1000 mg/100 mg deux fois par jour ou 800 mg/200 mg deux fois
par jour (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg deux fois par jour (n = 194)
ENF Enfuvirtide ; FAS Full Analysis Set ; PP Per Protocol ; APV/rtv Amprenavir/ritonavir ; IDV/rtv
Indinavir/ritonavir ; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir ; SQV/rtv Saquinavir/ritonavir.
À 48 semaines, le délai médian combiné d'échec au traitement pour les deux études était de 115 jours
dans le bras tipranavir associé au ritonavir et de 0 jours dans le bras comparateur (aucune réponse au
traitement était associée au jour 0).
Après 48 semaines de traitement, le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml
était respectivement de 30 % et de 14 % dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras
comparateur IP/ritonavir, et le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/ml était
respectivement de 23 % et de 10 %. Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane
de l'ARN du VIH-1 entre l'inclusion et la dernière valeur mesurée jusqu'à la 48ème semaine, était de -
Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane du taux de CD4+ entre l'inclusion et
la dernière valeur mesurée jusqu'à la 48ème semaine était de +23 cellules/mm3 chez les patients
recevant du tipranavir associé au ritonavir (N = 740) versus +4 cellules/mm3 dans le bras comparateur
IP/ritonavir (N = 727).
La supériorité du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, par rapport au bras
comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir était observée pour tous les paramètres d'efficacité à 48
semaines. Chez les patients porteurs de souches virales sensibles aux inhibiteurs de protéase du bras
comparateur, il n'a pas été montré que le tipranavir était supérieur à ces inhibiteurs de protéase boostés
par le ritonavir. Les données de RESIST ont également démontré que la réponse à 48 semaines au
traitement par tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, était meilleure lorsque le
traitement de base comportait un antirétroviral pour lequel le virus était génotypiquement sensible (par
exemple enfuvirtide).
À ce jour, il n'y a pas de résultats provenant d'études contrôlées évaluant l'effet du tipranavir sur la
progression clinique du VIH.
Population pédiatrique
Les patients pédiatriques infectés par le VIH, âgés de 2 à 18 ans, ont été étudiés dans une étude
clinique, randomisée, en ouvert, multicentrique (essai 1182.14). Les patients devaient présenter une
charge virale initiale d'ARN du VIH-1 d'au moins 1 500 copies/ml ; ils ont été stratifiés par âge (2 à
< 6 ans, 6 à < 12 ans et 12 à 18 ans) et randomisés pour recevoir l'un des deux schémas posologiques
de tipranavir associé au ritonavir suivants : dose de 375 mg par m2/150 mg par m2, ou dose de 290 mg
par m2/115 mg par m2, plus un traitement de fond constitué d'au moins deux antirétroviraux
n'appartenant pas à la famille des inhibiteurs de protéase, optimisé par la réalisation initiale d'un test
de résistance génotypique. Tous les patients ont reçu initialement Aptivus solution buvable. Les
patients qui étaient âgés de 12 ans et plus et qui recevaient la dose maximale de 500 mg/200 mg deux
fois par jour pouvaient ensuite changer pour Aptivus capsules au jour 28 de l'étude. L'étude a évalué
les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi et la tolérance, ainsi que les réponses
virologiques et immunologiques pendant les 48 semaines.
Il n'y a pas de données disponibles sur l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Aptivus capsules chez les
enfants âgés de moins de 12 ans. Aptivus capsules et solution buvable n'étant pas bio-équivalents, les
résultats obtenus avec la solution buvable ne peuvent être extrapolés aux capsules (voir également la
rubrique 5.2). Chez les patients ayant une surface corporelle inférieure à 1,33 m2, un ajustement
approprié de la dose ne peut pas être effectué avec la forme capsule.
Les caractéristiques initiales et les principaux résultats d'efficacité à 48 semaines pour les patients
pédiatriques recevant Aptivus capsules sont présentés dans les tableaux ci-dessous. Les données
relatives aux 29 patients ayant changé pour les capsules au cours des 48 premières semaines sont
présentées. Compte tenu des limites du schéma de l'étude (notamment, changement non randomisé
autorisé sur décision du patient/du clinicien), toute comparaison entre les patients ayant reçu la forme
capsule et ceux ayant reçu la solution buvable n'est pas significative.
Paramètre
Valeur
Nombre de patients
29
Âge médian (ans)
15,1
Sexe
% hommes
48,3 %
Race
% blancs
69,0 %
% noirs
31,0 %
% asiatiques
0,0 %
Charge virale initiale de Médiane
4,6 (3,0 6,8)
l'ARN du VIH-1
(Min Max)
(log10 copies/ml)
% avec charge
27,6 %
virale > 100 000
copies/ml
Numération initiale des Médiane
330 (12 593)
CD4+ (cellules/mm3)
(Min Max)
% 200
27,6 %
Pourcentage initial de
Médiane
18,5 % (3,1 %
cellules CD4+
(Min Max)
37,4 %)
ADI*antérieure
% avec Catégorie
29,2 %
C
Antécédents
% déjà traités par
96,6 %
thérapeutiques
un ARV
Nombre médian
5
d'INTI antérieurs
Nombre médian
1
d'INNTI antérieurs
Nombre médian
3
d'IP antérieurs
* AIDS defining illness (pathologie définissant le SIDA)
Résultats principaux d'efficacité à 48 semaines chez les patients âgés de 12 à 18 ans ayant reçu la
forme capsule
Critère d'évaluation
Résultat
Nombre de patients
29
Critère d'efficacité principal :
31,0 %
% avec charge virale < 400
Changement médian par rapport aux valeurs
-0,79
initiales du log10 ARN VIH-1 (copies/ml)
Changement médian par rapport aux valeurs
39
initiales de la numération des lymphocytes
CD4+ (cellules/mm3)
Changement médian par rapport aux valeurs
3 %
initiales du % de lymphocytes CD4+
Analyses de la résistance au tipranavir chez les patients pré
-traités
Les taux de réponse au tipranavir associé au ritonavir dans les essais RESIST ont été évalués en
fonction du génotype et du phénotype pour le tipranavir à l'inclusion. Les relations entre la sensibilité
phénotypique au tipranavir à l'inclusion, les mutations primaires aux IP, les mutations de la protéase
aux codons 33, 82, 84 et 90, les mutations associées à la résistance au tipranavir, et la réponse au
traitement par tipranavir associé au ritonavir ont été évaluées.
Il est à noter que les patients des essais RESIST avaient à l'inclusion un profil de mutation spécifique,
comportant au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les codons 30N,
Les observations suivantes ont été faites :
- Mutations primaires aux IP
Des analyses ont été conduites pour évaluer la réponse virologique en fonction du nombre de
mutations primaires aux IP (tout changement au niveau des codons de la protéase 30, 32, 36, 46, 47,
48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 et 90) présentes à l'inclusion. Les taux de réponse étaient supérieurs dans le
bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur IP/ritonavir que les patients initient
ou pas de l'enfuvirtide. Cependant, certains des patients qui n'ont pas initié un traitement par
l'enfuvirtide ont commencé à avoir une perte d'efficacité antivirale entre la semaine 4 et la semaine 8.
- Mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90
Une diminution de la réponse virologique a été observée chez les patients dont les souches virales
comportaient deux mutations ou plus au niveau des codons 33, 82, 84 ou 90 de la protéase du VIH, et
qui n'avaient pas initié un traitement par enfuvirtide.
- Mutations associées à la résistance au tipranavir
La réponse virologique au traitement par tipranavir associé au ritonavir a été évaluée à l'aide d'un
score de mutation associé au tipranavir basé sur le génotype à l'inclusion des patients des essais
RESIST-1 et RESIST-2. Ce score (incluant les 16 acides aminés ayant été associés à une réduction de
la sensibilité au tipranavir et/ou à une réduction de la réponse en terme de charge virale : 10V, 13V,
20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V) a été
appliqué aux séquences de la protéase virale à l'inclusion. Une corrélation entre le score de mutation
au tipranavir et la réponse au traitement par tipranavir associé au ritonavir à la 48ème semaine a été
établie.
Ce score a été déterminé à partir des patients sélectionnés dans les essais RESIST qui présentaient des
critères d'inclusion spécifiques au niveau des mutations, de ce fait, une extrapolation à une plus large
population requiert des précautions.
À la 48ème semaine, un pourcentage plus élevé de patients recevant du tipranavir associé au ritonavir a
obtenu une réponse au traitement par rapport au comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir, pour
presque toutes les combinaisons possibles de mutations de résistance génotypique (voir le tableau ci-
dessous).
Proportion de patients obtenant une réponse au traitement à la 48ème
semaine (diminution
confirmée de la charge virale 1 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion), en fonction du score
de mutation au tipranavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide chez les patients de
RESIST.
Initiation
Pas
d'ENF
d'initiation
d'ENF*
Score de
TPV/r
TPV/r
mutation au
TPV **
0,1
73 %
53 %
2
61 %
33 %
3
75 %
27 %
4
59 %
23 %
5
47 %
13 %
Tous les
patients
61 %
29 %
Des diminutions prolongées de l'ARN du VIH-1 jusqu'à la 48ème semaine ont été observées
principalement chez des patients recevant du tipranavir associé au ritonavir et initiant de l'enfuvirtide.
Chez les patients traités par tipranavir associé au ritonavir, n'ayant pas initié l'enfuvirtide, une
diminution de la réponse au traitement était observée à la 48ème semaine, par rapport aux patients ayant
initié l'enfuvirtide (voir le tableau ci-dessous).
Diminution moyenne de la charge virale à la 48ème semaine par rapport à l'inclusion, en fonction
du score de mutation au tipranavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide chez les patients
de RESIST.
Initiation
Pas
d'ENF
d'initiation
d'ENF*
Score de
TPV/r
TPV/r
mutation au
TPV **
0,1
-2,3
-1,6
2
-2,1
-1,1
3
-2,4
-0,9
4
-1,7
-0,8
5
-1,9
-0,6
Tous les
-2,0
-1,0
patients
* Inclus les patients qui n'ont pas reçu d'ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et
l'ont continué.
** Mutations sur la protéase du VIH aux positions L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I,
K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ou I84V.
ENF Enfuvirtide ; TPV/r Tipranavir avec ritonavir
- Résistance phénotypique au tipranavir
La réduction de la sensibilité phénotypique au tipranavir des isolats est corrélée à la diminution de la
réponse virologique. Les isolats avec un score phénotypique compris entre > 0 et 3 sont considérés
comme sensibles ; les isolats avec un score compris entre > 3 et 10 ont une sensibilité diminuée ; les
isolats avec un score > 10 sont résistants.
Les conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutation particuliers sont
susceptibles de modifications sur la base de données additionnelles ; il est recommandé de toujours
consulter les systèmes d'interprétation actualisés lors de l'analyse des résultats des tests de résistance.
Propriétés pharmacocinétiques
Afin d'obtenir des concentrations plasmatiques efficaces de tipranavir et un traitement quotidien en
deux prises par jour, la co-administration de tipranavir avec le ritonavir à faible dose deux fois par jour
est indispensable (voir rubrique 4.2). Le ritonavir agit par inhibition de l'iso-enzyme CYP3A4 du
cytochrome P450 hépatique, de la pompe d'efflux P-glycoprotéine (P-gp) intestinale et peut-être
également de l'iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 intestinal. Comme il a été démontré lors
d'une étude d'escalade de doses conduite chez 113 volontaires sains hommes et femmes VIH-négatifs,
le ritonavir augmente l'ASC0-12h, la Cmax et la Cmin et diminue la clairance du tipranavir. La dose de 500
mg de tipranavir, co-administrée avec le ritonavir à faible dose (200 mg ; deux fois par jour), a été
associé à une augmentation de 29 fois la moyenne géométrique des taux plasmatiques résiduels
matinaux moyens à l'état d'équilibre, par rapport au tipranavir 500 mg deux fois par jour, sans le
ritonavir.
Absorption
L'absorption du tipranavir chez l'homme est limitée bien qu'elle n'ait pas encore été quantifiée de
façon absolue. Le tipranavir est un substrat de la P-gp, un faible inhibiteur de la P-gp et semble être
également un puissant inducteur de la P-gp. Des données suggèrent que, bien que le ritonavir soit un
inhibiteur de la P-gp, l'effet résultant d'Aptivus, co-administré avec le ritonavir à faible dose, à la dose
de traitement proposée à l'état d'équilibre, est l'induction de la P-gp. Les concentrations plasmatiques
maximales sont atteintes 1 à 5 heures après l'administration de la dose, selon la posologie utilisée.
Avec des doses répétées, les concentrations plasmatiques du tipranavir sont inférieures à celles
prédites par les données obtenues lors d'une administration unique, probablement en raison de
l'induction des enzymes hépatiques. L'état d'équilibre est atteint chez la plupart des sujets après 7 jours
de traitement. La pharmacocinétique du tipranavir, co-administré avec du ritonavir à faible dose, est
linéaire à l'état d'équilibre.
L'administration concomitante de 500 mg d'Aptivus capsules deux fois par jour et de 200 mg de
ritonavir deux fois par jour pendant 2 à 4 semaines, sans restriction alimentaire, a entraîné une
concentration plasmatique maximale de tipranavir (Cmax) moyenne de 94,8 22,8 µM chez les femmes
(n = 14) et de 77,6 16,6 µM chez les hommes (n = 106), apparaissant environ 3 heures après
l'administration. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l'état d'équilibre avant la prise
du matin était de 41,6 24,3 µM chez les femmes et de 35,6 16,7 µM chez les hommes. L'ASC du
tipranavir après un intervalle de 12 heures suivant l'administration a été en moyenne de
851 ± 309 µM·h (CL=1,15 l/h) chez les femmes, et de 710 ± 207 µM·h (CL=1,27 l/h) chez les
hommes. La demi-vie moyenne a été de 5,5 heures (chez les femmes) ou 6,0 heures (chez les
hommes).
Effets de la nourriture sur l'absorption orale
La nourriture améliore la tolérance du tipranavir associé au ritonavir. Par conséquent, Aptivus, co-
administré avec le ritonavir à faible dose, doit être administré en présence de nourriture.
L'absorption du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est diminuée en présence
d'anti-acides (voir rubrique 4.5).
Distribution
Le tipranavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,9 %). D'après les prélèvements
cliniques obtenus chez des volontaires sains et des patients VIH-1 positifs ayant reçu le tipranavir sans
le ritonavir, la fraction plasmatique moyenne de tipranavir non lié a été comparable dans les deux
populations (volontaires sains : 0,015 % 0,006 % ; sujets VIH-positifs : 0,019 % 0,076 %). Les
concentrations plasmatiques totales de tipranavir de ces échantillons étaient comprises entre 9 et
82 M. La fraction non liée de tipranavir semblait indépendante de la concentration totale du
médicament dans cette zone de concentrations.
Aucune étude n'a été effectuée chez l'homme pour déterminer la distribution du tipranavir dans le
LCR ou le sperme.
La clairance orale du tipranavir a diminué après l'addition de ritonavir, ce qui peut correspondre à une
diminution de la clairance de premier passage de la substance au niveau gastrointestinal et/ou
hépatique.
En présence de ritonavir à faible dose, le métabolisme du tipranavir est minime. Lors d'une étude
clinique menée avec du tipranavir marqué au 14C (500 mg de 14C-tipranavir avec 200 mg de ritonavir ;
deux fois par jour), le tipranavir inchangé a été prédominant et a représenté 98,4 % ou plus de la
radioactivité plasmatique circulante totale 3, 8 ou 12 heures après l'administration. Seuls quelques
métabolites ont été retrouvés dans le plasma, tous à l'état de traces ( 0,2 % de la radioactivité
plasmatique). Le tipranavir non métabolisé a également constitué la majorité de la radioactivité
retrouvée dans les fèces (79,9 % de la radioactivité fécale). Dans les fèces, le métabolite fécal le plus
abondant, correspondant à 4,9 % de la radioactivité retrouvée dans les selles (soit 3,2 % de la dose
administrée), était un métabolite hydroxylé du tipranavir. Dans l'urine, le tipranavir inchangé n'a été
retrouvé qu'à l'état de traces (0,5 % de la radioactivité urinaire). Le métabolite urinaire le plus
abondant, correspondant à 11 % de la radioactivité retrouvée dans l'urine (soit 0,5 % de la dose
administrée) était un glucuroconjugué du tipranavir.
Élimination
L'administration du tipranavir marqué au 14C chez des sujets (n = 8) ayant reçu l'association 500 mg de
tipranavir avec 200 mg de ritonavir deux fois par jour à l'état d'équilibre, a démontré que la majorité
de la radioactivité (médiane 82,3 %) se retrouvait au niveau des fèces, alors que seulement une
médiane de 4,4 % de la dose radioactive était retrouvée dans l'urine. De plus, la majeure partie de la
radioactivité (56 %) était excrétée entre 24 et 96 heures après l'administration. La demi-vie moyenne
d'élimination efficace de l'association tipranavir avec ritonavir (500 mg/200 mg deux fois par jour
avec un repas léger) chez des volontaires sains (n = 67) et des patients adultes infectés par le VIH
(n = 120) a été approximativement de 4,8 et 6,0 heures respectivement, à l'état d'équilibre.
Populations particulières
Bien que les données actuellement disponibles soient limitées pour permettre une analyse définitive à
ce stade, elles suggèrent que le profil pharmacocinétique est inchangé chez les sujets âgés et est
comparable entre les races. Par opposition, l'évaluation à l'état d'équilibre des concentrations
plasmatiques résiduelles du tipranavir 10-14 heures après la prise, dans les essais RESIST-1 et
RESIST-2, démontre que les femmes ont généralement des concentrations de tipranavir plus élevées
que les hommes. Après 4 semaines de traitement par Aptivus 500 mg associé à 200 mg de ritonavir
(deux fois par jour) la concentration plasmatique résiduelle médiane de tipranavir était de 43,9 µM
chez les femmes et de 31,1 µM chez les hommes. Cette différence des concentrations ne nécessite pas
d'ajustement posologique.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du tipranavir n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une
insuffisance rénale. Cependant, la clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une diminution de
la clairance corporelle totale n'est pas attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Dans une étude comparant 9 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) et
9 témoins, l'exposition au tipranavir et au ritonavir, administrés en dose unique et en doses répétées, a
augmenté chez les insuffisants hépatiques, tout en restant dans l'intervalle observé au cours des études
cliniques. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère, mais
les patients doivent être étroitement suivis (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité chez l'animal ont été conduites avec le tipranavir seul chez la souris, le rat et le
chien, et en association avec le ritonavir (3,75:1, m/m) chez le rat et le chien. Les études portant sur
l'association du tipranavir et du ritonavir n'ont pas révélé d'effets toxiques supplémentaires
comparativement à ceux observés dans les études avec le tipranavir seul.
Chez toutes les espèces étudiées, les effets prédominants de l'administration répétée de tipranavir
concernaient le système gastro-intestinal (vomissements, selles molles, diarrhées) et le foie
(hypertrophie). Les effets étaient réversibles à l'arrêt du traitement. Les autres modifications observées
ont été des hémorragies chez le rat à fortes doses (effet spécifique aux rongeurs). Les hémorragies
observées chez le rat ont été associées à une prolongation du temps de prothrombine (TP), du temps de
céphaline activée (TCA) et à une diminution de certains facteurs vitamine K dépendants. La co-
administration chez le rat de tipranavir avec de la vitamine E sous forme de TPGS (succinate de d-
alphatocophérol de polyéthylène glycol 1000) à des doses de 2 322 UI/m2 et au-delà a entraîné une
augmentation significative des modifications des paramètres de la coagulation, des événements
hémorragiques et des cas mortels. Il n'a pas été observé d'effet sur les paramètres de la coagulation
lors d'études précliniques chez le chien. La co-administration de tipranavir et de vitamine E n'a pas
été étudiée chez le chien.
La majorité de ces effets dans les études de toxicité à doses répétées est apparue à des niveaux
d'exposition systémique équivalents ou même inférieurs à ceux observés chez l'homme, à la dose
recommandée en clinique.
Au cours d'études in vitro, il a été montré que le tipranavir inhibait l'agrégation des plaquettes dans un
modèle cellulaire in vitro utilisant des plaquettes humaines (voir rubrique 4.4) ainsi que la fixation du
thromboxane A2, à des concentrations comparables à celles observées chez des patients recevant
Aptivus associé au ritonavir. Les conséquences cliniques de ces résultats ne sont pas connues.
Dans une étude menée chez le rat avec le tipranavir à des niveaux d'exposition systémiques (ASC)
équivalents à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée en clinique, aucun effet indésirable
sur la reproduction ou la fertilité n'a été observé. À des doses produisant chez la femelle des taux
d'exposition systémique similaires ou inférieurs à ceux obtenus chez l'homme, à la dose recommandée
en clinique, le tipranavir n'a pas entraîné d'effet tératogène. Chez le rat, à des niveaux d'exposition à
tipranavir équivalents à 0,8 fois l'exposition chez l'homme à la dose recommandée en clinique, une
toxicité foetale (diminution de l'ossification du sternum et du poids corporel) a été observée. Dans les
études de développement pré- et post-natales chez le rat menées avec le tipranavir, une inhibition de la
croissance de la portée a été observée à des doses maternelles toxiques équivalentes à environ 0,8 fois
l'exposition chez l'homme.
Des études de carcinogenèse menées avec tipranavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel
tumorigène spécifique pour ces espèces, considéré comme sans pertinence clinique. Tipranavir n'a pas
présenté de signes de toxicité génétique dans la batterie de tests in vitro et in vivo.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Contenu de la capsule
Ricinoléate de macrogolglycérol
Éthanol
Enveloppe de la capsule
Gélatine
Oxyde de fer rouge (E172)
Propylène glycol
Eau purifiée
Mélange spécial de glycérine et de sorbitol (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, mannitol et glycérine)
Dioxyde de titane (E171)
Encre d'impression noire
Propylène glycol
Oxyde de fer noir (E172)
Acétate phthalate de polyvinyle
Macrogol
Hydroxyde d'ammonium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
Conservation en cours d'utilisation : 60 jours (à une température ne dépassant pas 25 °C) après la
première ouverture du flacon. Il est conseillé au patient d'inscrire la date d'ouverture du flacon sur
l'étiquette et/ou sur l'emballage.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'un bouchon obturateur de sécurité (parties
externe et interne en polypropylène, avec un joint cartonné/aluminium). Chaque flacon contient 120
capsules molles.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/315/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 octobre 2005
Date du dernier renouvellement : 19 juin 2015
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
France
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE/EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aptivus 250 mg capsules molles
tipranavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque capsule molle contient 250 mg de tipranavir
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du ricinoléate de macrogolglycérol, du sorbitol et de l'éthanol (voir la notice pour plus
d'information)
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 capsules molles
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Conservation en cours d'utilisation : 60 jours après la première ouverture du flacon (à une température
ne dépassant pas 25°C).
Date de première ouverture du flacon :
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/315/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Aptivus 250 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
FLACON/CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aptivus 250 mg capsules molles
tipranavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque capsule molle contient 250 mg de tipranavir
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du ricinoléate de macrogolglycérol, du sorbitol et de l'éthanol (voir la notice pour plus
d'information)
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
120 capsules molles
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Conservation en cours d'utilisation : 60 jours après la première ouverture du flacon (à une température
ne dépassant pas 25°C).
Date de première ouverture du flacon :
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/315/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Aptivus 250 mg capsules molles
tipranavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Aptivus et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aptivus
3.
Comment prendre Aptivus
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Aptivus
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Si Aptivus a été prescrit pour votre enfant, toute l'information contenue dans cette notice est
adressée à votre enfant (dans ce cas veuillez lire 'votre enfant' à la place de 'vous').
1.
Qu'est-ce que Aptivus et dans quels cas est-il utilisé
Aptivus contient la substance active tipranavir. Il appartient au groupe de médicaments appelés
inhibiteurs de protéase et est utilisé dans le traitement de l'infection par le Virus de
l'Immunodéficience Humaine (VIH). Il bloque une enzyme appelée protéase qui est impliquée dans la
reproduction du VIH. Lorsque l'enzyme est bloquée, le virus ne se reproduit pas normalement, ce qui
ralentit l'infection.Vous devez prendre Aptivus simultanément avec :
du ritonavir à faible dose (ceci aide Aptivus à atteindre une concentration suffisamment élevée
dans votre sang)
d'autres médicaments anti-VIH. Votre médecin, avec vous, déterminera quels autres
médicaments vous devez prendre. Son choix dépendra par exemple :
des autres traitements que vous avez déjà pris contre le VIH
des médicaments auxquels le VIH, par lequel vous êtes infecté, est résistant. Si le VIH
présent dans votre sang est résistant à certains médicaments anti-VIH, cela signifie que
ces médicaments ne seront pas très efficaces, ou ne le seront pas du tout.
Aptivus est spécifiquement utilisé pour traiter les infections à VIH résistantes à la plupart des autres
inhibiteurs de protéase. Avant de commencer le traitement, votre médecin aura prélevé des
échantillons sanguins afin de tester la résistance du VIH présent dans votre sang. Ces tests doivent
avoir confirmé que le VIH présent dans votre sang est résistant à la plupart des autres inhibiteurs de
protéase. Le traitement par Aptivus est alors approprié à votre cas. Vous ne devez pas prendre Aptivus
si vous n'avez jamais reçu de traitement antirétroviral, ou si d'autres options de traitement
antirétroviral sont disponibles.
Aptivus capsules molles est indiqué chez :
l'adolescent âgé de 12 ans et plus ayant une surface corporelle d'au moins 1,3 m2 ou pesant au
moins 36 kg
l'adulte.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aptivus
Vous devez prendre Aptivus en association avec de faibles doses de ritonavir et d'autres
antirétroviraux. Il est donc important que vous ayez aussi des connaissances sur ces produits.
Par conséquent, lisez attentivement les notices du ritonavir et des autres antirétroviraux. Si vous
avez des questions supplémentaires à propos du ritonavir ou des autres médicaments prescrits,
demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ne prenez jamais Aptivus
-
si vous êtes allergique au tipranavir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
- si vous avez des troubles hépatiques modérés à sévères. Votre médecin prélèvera un échantillon
sanguin pour déterminer comment fonctionne votre foie (votre fonction hépatique). Selon le
fonctionnement de votre foie, il sera peut-être nécessaire de retarder ou d'interrompre le
traitement par Aptivus.
- si vous prenez actuellement des médicaments contenant :
- de la rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose)
- du cisapride (utilisé pour traiter les troubles gastriques)
- du pimozide ou du sertindole (utilisés pour traiter la schizophrénie)
- de la quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les
troubles dépressifs majeurs)
- de la lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
- du triazolam ou du midazolam administré par voie orale (c'est-à-dire pris par la
bouche). Ces médicaments sont utilisés pour traiter l'anxiété ou les troubles du
sommeil.
- des dérivés de l'ergot de seigle (utilisés pour traiter les maux de tête)
- de l'astémizole ou de la terfénadine (utilisés pour traiter les allergies ou le rhume des
foins)
- de la simvastatine ou de la lovastatine (utilisées pour diminuer le taux de cholestérol
dans le sang)
- de l'amiodarone, du bépridil, de la flécaïnide, de la propafénone ou de la quinidine
(utilisés pour traiter les troubles cardiaques)
- du métoprolol (utilisé pour traiter l'insuffisance cardiaque)
- de l'alfuzosine et du sildénafil (lorsqu'il est utilisé pour traiter une pathologie rare des
vaisseaux sanguins caractérisée par une augmentation de la pression dans les artères
pulmonaires)
- de la colchicine (lorsqu'elle est utilisée pour traiter les crises de goutte chez des
patients atteints d'une maladie du foie ou des reins).
Ne prenez pas de produits à base de millepertuis (produit de phytothérapie contre la dépression). Cela
peut empêcher Aptivus d'agir efficacement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Aptivus.
Informez votre médecin si vous souffrez des maladies suivantes :
-
Hémophilie de type A ou B
- Diabète
- Maladie hépatique.
Si vous présentez :
-
des enzymes hépatiques élevées
- une hépatite B ou C
vous avez un risque accru de lésions hépatiques sévères et potentiellement fatales en cas de traitement
avec Aptivus. Votre médecin surveillera l'état de votre foie par des tests sanguins avant et pendant le
fièvre
- malaise (sensation de malaise général)
- nausée (embarras gastrique)
- vomissement
- douleur abdominale
- fatigue
- jaunisse (coloration jaune de la peau et du blanc de l'oeil).
Éruptions cutanées :
Des éruptions cutanées légères à modérées comprenant :
-
urticaire
- éruption cutanée avec des petites taches rouges planes ou en relief
- sensibilité au soleil
ont été rapportées chez approximativement un patient sur 10 recevant Aptivus.
Certains patients qui ont développé une éruption cutanée ont également ressenti :
-
une douleur ou une raideur articulaire
- une sensation de boule dans la gorge
- des démangeaisons généralisées.
Chez certains patients ayant un stade avancé d'infection par le VIH (SIDA) ainsi que des antécédents
d'infection opportuniste, des signes et des symptômes d'inflammation provenant d'une infection
préalable peuvent survenir peu de temps après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes
seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l'organisme, lui permettant de combattre
les infections qui pourraient avoir été présentes sans symptôme évident. Si vous remarquez un
symptôme d'infection (par exemple fièvre, gonflement des ganglions lymphatiques), veuillez en
informer votre médecin immédiatement.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir après le
début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après
le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme
une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le
tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin
immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
Prévenez votre médecin si vous vous évanouissez ou si vous ressentez des battements anormaux du
coeur. Aptivus en association avec de faibles doses de ritonavir peut modifier le rythme et l'activité
électrique de votre coeur. Ces changements peuvent être vus sur un ECG (électrocardiogramme).
Problèmes osseux : Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent
développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation
sanguine de l'os). La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes,
la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé,
peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou
et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un de ces symptômes, veuillez en
informer votre médecin.
Enfants
Aptivus capsules molles ne doit pas être administré chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
Autres médicaments et Aptivus
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
Ceci est très important. Si vous prenez d'autres médicaments en même temps qu'Aptivus et
ritonavir, ceci peut augmenter ou diminuer l'effet de ces médicaments. Ces effets sont appelés
interactions médicamenteuses, et peuvent provoquer des effets indésirables graves, ou entraver le
traitement des autres pathologies que vous présentez.
Interactions avec d'autres traitements anti-VIH :
-
l'étravirine appartient à une classe de médicaments anti-VIH appelés inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). La prise d'Aptivus en association avec
l'étravirine n'est pas recommandée.
- abacavir et zidovudine. Ces médicaments appartiennent à la famille des médicaments anti-VIH
appelés inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Votre médecin vous
prescrira de l'abacavir et de la zidovudine seulement si vous ne pouvez pas prendre d'autres
INTI.
- didanosine : si vous prenez la didanosine sous forme de comprimés gastro-résistants, vous
devez les prendre au moins 2 heures avant ou après Aptivus.
- emtricitabine: Si vous prenez de l'emtricitabine, votre fonction rénale doit être vérifiée avant
l'initiation d'Aptivus.
- rilpivirine: si vous prenez de la rilpivirine, votre médecin vous suivra attentivement.
- Inhibiteurs de protéase (IP) : La prise d'Aptivus peut provoquer d'importantes diminutions des
concentrations sanguines des autres inhibiteurs de protéase. Par exemple, les concentrations
sanguines des inhibiteurs de protéase suivants : amprénavir, atazanavir, lopinavir et saquinavir
diminueront.
La prise d'Aptivus simultanément à l'atazanavir peut entraîner une forte augmentation des
concentrations sanguines d'Aptivus et de ritonavir.
Votre médecin étudiera avec attention s'il convient de vous traiter par Aptivus en association
avec les inhibiteurs de protéase.
Les autres médicaments avec lesquels Aptivus peut interagir comprennent :
-
contraceptifs oraux / traitement hormonal substitutif (THS) : si vous prenez une pilule
contraceptive, vous devez utiliser un autre type ou un type supplémentaire de contraception (par
exemple, contraception par une méthode mécanique, comme les préservatifs). D'une façon
générale, il n'est pas recommandé de prendre Aptivus, associé au ritonavir, avec des
contraceptifs oraux ou des traitements hormonaux substitutifs (THS). Vous devez consulter
votre médecin si vous souhaitez continuer à prendre des contraceptifs oraux ou un THS. Si vous
utilisez une contraception orale ou un THS, le risque de développer une éruption cutanée est
augmenté par la prise d'Aptivus. Si une éruption cutanée apparaît, elle est généralement légère à
modérée, mais vous devez la signaler à votre médecin car vous devrez peut-être arrêter
temporairement Aptivus ou votre contraceptif oral ou votre THS ;
- carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne (utilisés dans le traitement de l'épilepsie). Ces
médicaments peuvent diminuer l'efficacité d'Aptivus ;
- sildénafil, vardénafil, tadalafil (médicaments utilisés pour produire ou maintenir une érection).
Les effets du sildénafil ou du vardénafil risquent d'être augmentés si vous les prenez avec
- oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole (inhibiteurs de la pompe à
protons utilisés pour réduire la production d'acides gastriques) ;
- métronidazole (utilisé pour traiter les infections) ;
- disulfirame (utilisé pour traiter la dépendance à l'alcool)
- buprénorphine / naloxone (médicaments utilisés pour traiter la douleur sévère)
- ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (utilisés en prévention des rejets de greffe d'organe (pour
affaiblir le système immunitaire))
- warfarine (utilisée pour traiter et prévenir les thromboses)
- digoxine (utilisée pour traiter les arythmies cardiaques et l'insuffisance cardiaque)
- médicaments antifongiques dont le fluconazole, l'itraconazole, le kétoconazole ou le
voriconazole
L'utilisation des médicaments suivants n'est pas recommandée :
-
fluticasone (utilisé dans le traitement de l'asthme)
- atorvastatine (utilisé pour diminuer le cholestérol sanguin)
- salmétérol (utilisé pour obtenir un contrôle à long terme de l'asthme et une prévention des
bronchospasmes dans la BPCO)
- bosentan (utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire)
- halofantrine ou luméfantrine (utilisées pour traiter le paludisme)
- toltérodine (utilisée pour traiter le syndrome de vessie hyperactive (avec des symptômes de
besoin d'uriner fréquemment, de besoin urgent d'uriner ou encore de fuites urinaires
incontrôlables (incontinence impérieuse)))
- cobicistat et produits contenant du cobicistat (utilisés pour augmenter l'efficacité des
médicaments anti-VIH)
Aptivus peut entraîner une baisse de l'efficacité de certains médicaments, notamment :
-
méthadone, mépéridine (péthidine), utilisées comme substituts de la morphine.
Votre médecin pourra augmenter ou diminuer la dose des autres médicaments que vous prenez
simultanément à Aptivus. Par exemple :
-
rifabutine et clarithromycine (antibiotiques)
- théophylline (utilisée dans le traitement de l'asthme)
- désipramine, trazodone et bupropion (utilisés dans le traitement de la dépression ; bupropion est
également utilisé dans le cadre du sevrage tabagique)
- midazolam (administré par injection) ; le midazolam est un sédatif utilisé pour traiter l'anxiété
et favoriser le sommeil
- rosuvastatine ou pravastatine (utilisées pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang)
- colchicine (lorsqu'elle est utilisée pour traiter les crises de goutte chez les patients ayant des
fonctions rénale et hépatique normales)
- raltégravir (utilisé pour traiter l'infection par le VIH)
- dolutégravir (utilisé pour traiter l'infection par le VIH)
Si vous prenez un médicament antiacide à base d'aluminium ou de magnésium (utilisé pour traiter une
dyspepsie / un reflux gastro-oesophagien), il convient de respecter un intervalle d'au moins deux
heures entre la prise d'Aptivus et de l'antiacide.
Si vous prenez des médicaments tels que des médicaments fluidifiant le sang, ou si vous prenez de la
vitamine E, informez-en votre médecin. Votre médecin pourra souhaiter prendre certaines mesures de
précaution dans de telles situations.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à
votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Il n'a pas été établi si Aptivus pouvait
être utilisé en toute sécurité pendant la grossesse.
L'allaitement
n'est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l'infection par le VIH
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Certains effets indésirables d'Aptivus peuvent affecter votre aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines (par exemple : vertiges et somnolence). Si vous présentez ces effets, vous ne
devez pas conduire de véhicules ou utiliser des machines.
Aptivus capsules contient de l'éthanol, du ricinoléate de macrogolglycérol et du sorbitol (E420)
Aptivus contient 100 mg d'alcool (éthanol) par capsule. La quantité dans 250 mg de ce médicament
(c.-à-d. une capsule) équivaut à moins de 3 ml de bière ou 1 ml de vin. La faible quantité d'alcool
contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.
Aptivus contient également du ricinoléate de macrogolglycérol qui peut provoquer des troubles
gastriques et des diarrhées.
Ce médicament contient 12,6 mg de sorbitol par capsule.
3.
Comment prendre Aptivus
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Vous devez prendre Aptivus en
association au ritonavir.
La dose recommandée pour un adulte ou un adolescent âgé de 12 ans et plus ayant une surface
corporelle d'au moins 1,3 m2 ou pesant au moins 36 kg est de :
-
500 mg (deux capsules de 250 mg) d'Aptivus associé à
- 200 mg (deux capsules de 100 mg) de ritonavir
deux fois par jour, en présence de nourriture.
Voie orale.
Aptivus capsules doit être pris avec de la nourriture. Les capsules doivent être avalées entières et ne
doivent pas être ouvertes ni mâchées.
Prenez toujours Aptivus en association à d'autres médicaments antirétroviraux. Vous devrez suivre les
instructions indiquées dans les notices fournies avec ces médicaments.
Vous devez poursuivre le traitement par Aptivus aussi longtemps que vous l'indique votre médecin.
Si vous avez pris plus d'Aptivus que vous n'auriez dû
Informez votre médecin dès que possible si vous avez pris plus d'Aptivus que la dose prescrite.
Si vous oubliez de prendre Aptivus
Si vous avez oublié la dose d'Aptivus et/ou ritonavir depuis plus de 5 heures par rapport à l'heure de
prise prévue, attendez puis prenez la dose suivante à l'heure de prise habituelle. Si vous avez oublié la
dose d'Aptivus et/ou ritonavir depuis moins de 5 heures par rapport à l'heure de prise prévue, prenez
immédiatement la dose oubliée, puis prenez la dose suivante à l'heure de prise habituelle.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
augmente considérablement l'efficacité de l'association d'antirétroviraux
- diminue le risque que votre infection par le VIH devienne résistante à votre médicament
antirétroviral.
Par conséquent, il est indispensable que vous continuiez à prendre Aptivus conformément aux
instructions indiquées ci-dessus. N'interrompez PAS le traitement par Aptivus si votre médecin ne
vous a pas dit de le faire.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peut survenir au
cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre
état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Il peut être difficile de faire la différence entre :
-
les effets indésirables liés à Aptivus
- les effets indésirables liés aux autres médicaments que vous prenez
- les complications de l'infection par le VIH.
Par conséquent, il est primordial que vous signaliez à votre médecin tout changement de votre état de
santé.
Effets indésirables graves associés à Aptivus :
-
Anomalies de la fonction hépatique
- Hépatite et foie « gras »
- Insuffisance hépatique dont certaines peuvent être fatales
- Augmentations des taux sanguins de bilirubine (un produit de dégradation de
l'hémoglobine)
Informez votre médecin si vous ressentez des symptômes tels que :
-
Perte d'appétit
- Nausées (embarras gastrique)
- Vomissements et/ou une jaunisse
qui peuvent évoquer une anomalie de la fonction hépatique.
- Saignement
- *Saignement dans le cerveau. Ce type d'hémorragie peut conduire à une incapacité
permanente ou au décès, et est survenue chez certains patients traités par Aptivus au
cours des études cliniques. Chez la majorité de ces patients, les hémorragies pouvaient
avoir d'autres causes. Par exemple, les patients souffraient d'autres pathologies ou
recevaient d'autres médicaments ayant pu provoquer l'hémorragie.
Effets indésirables éventuels :
Très fréquent : peut affecter plus d'1 personne sur 10
- Diarrhée
- Nausées (embarras gastrique)
- Vomissements
- Douleurs abdominales (mal au ventre)
- Flatulence (émettre des gaz plus souvent)
- Fatigue
- Maux de tête
- Eruptions cutanées d'intensité légère (exemple : urticaire ou petites taches rouges planes ou en
relief)
- Elévation du taux de lipides (graisses) dans le sang
- Dyspepsie
Peu fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100
-
Réduction du nombre de globules blancs et de globules rouges dans le sang
- Diminution du nombre de plaquettes sanguines
- Réactions allergiques
- Diminution de l'appétit
- Diabète
- Augmentation du sucre dans le sang
- Augmentation du taux de cholestérol dans le sang
- Insomnie et autres troubles du sommeil
- Somnolence
- Vertiges
- Engourdissement et/ou fourmillements et/ou douleurs dans les pieds ou les mains
- Difficultés à respirer
- Brûlures d'estomac
- Inflammation du pancréas
- Inflammation de la peau
- Démangeaisons
- Crampes musculaires
- Douleurs musculaires
- Dysfonctionnement du rein
- Symptômes pseudo-grippaux (se sentir malade)
- Fièvre
- Perte de poids
- Augmentation du taux d'amylase (enzyme du pancréas) dans le sang
- Augmentation de l'activité des enzymes du foie
- Hépatite avec lésions des cellules du foie induite par une toxine
Rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000
-
Insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale)
- Hépatite
- Foie « gras »
- Augmentation des taux sanguins de bilirubine (un produit de dégradation de l'hémoglobine)
- Déshydratation (quand votre corps n'a pas suffisamment d'eau)
- Amaigrissement du visage
- Saignements dans le cerveau *(voir ci-dessus)
- Augmentation du taux de lipase (enzyme du pancréas) dans le sang
Informations supplémentaires sur les effets indésirables éventuels relatifs à l'association de
traitements antirétroviraux :
-
Saignements
- Augmentation des saignements. Si vous souffrez d'hémophilie de type A et B, vous
pourrez présenter une augmentation des saignements. Ces hémorragies peuvent
survenir au niveau de la peau ou des articulations. Si vous présentez une augmentation
des saignements, vous devez consulter votre médecin immédiatement.
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
D'une manière générale, les effets indésirables les plus fréquents ont été similaires à ceux décrits chez
l'adulte. Les vomissements, les éruptions cutanées et la fièvre ont été observés plus fréquemment chez
l'enfant que chez l'adulte.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Aptivus
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Une fois le flacon ouvert, le contenu doit être utilisé
dans un délai de 60 jours (conservé à une température ne dépassant pas 25°C). Vous devez inscrire la
date d'ouverture du flacon sur l'étiquette et/ou sur la boîte.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Aptivus
-
La substance active est le tipranavir. Chaque capsule contient 250 mg de tipranavir.
- Les autres composants sont : ricinoléate de macrogolglycérol, éthanol (alcool),
mono/diglycérides d'acide caprylique/caprique, propylène glycol, eau purifiée, trométamol et
gallate de propyle. L'enveloppe de la capsule contient de la gélatine, de l'oxyde de fer rouge, du
propylène glycol, de l'eau purifiée, un mélange spécial de glycérine et de sorbitol (d-sorbitol,
1,4 sorbitan, mannitol et glycérine) et du dioxyde de titane. L'encre d'impression noire contient
du propylène glycol, de l'oxyde de fer noir, de l'acétate phthalate de polyvinyle, du macrogol et
de l'hydroxyde d'ammonium.
Comment se présente Aptivus et contenu de l'emballage extérieur
Les capsules d'Aptivus sont de couleur rose, en gélatine molle et de forme allongée avec un texte
imprimé à l'encre noire (TPV 250). Chaque capsule d'Aptivus contient 250 mg de tipranavir,
substance active. Aptivus est présenté en flacons de 120 capsules.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
Fabricant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
ou
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
France
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Boehringer Ingelheim SComm
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
- Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000
Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. zo.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel.: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS