Aprovel 150 mg

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aprovel 75 mg comprimés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 75 mg d’irbésartan.
Excipient à effet notoire : 15,37 mg de lactose monohydrate par comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Blanc à blanc crème, biconvexe, de forme ovale avec un cœur sur l’ une des faces et le numéro 2771
gravé sur l’ autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Aprovel est indiqué chez l’ adulte dans le traitement de l’ hypertension artérielle essentielle.
Il est également indiqué dans le traitement de l’ atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus
diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie initiale et d’entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule
prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Aprovel à la dose de 150 mg une fois par jour permet
généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.
Cependant, l’initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez
les patients hémodialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut
être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,
4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l’addition d’un diurétique tel que
l’hydrochlorothiazide a un effet additif avec Aprovel (voir rubrique 4.5).
Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg
d’irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d’entretien préférable pour
le traitement de l’atteinte rénale.
La démonstration du bénéfice rénal de Aprovel chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est
basée sur des études dans lesquelles l’irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d’autres
antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale
2
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Une dose de
départ plus faible (75 mg) devra être envisagée chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
légère à modérée. Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
sévère.
Personne âgée
En dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourra être initié à la dose de
75 mg/j, aucune adaptation posologique n’est habituellement nécessaire chez la personne âgée.
Population pédiatrique
L’efficacité et la tolérance Aprovel chez l’enfant âgé de 0 à 18 ans n’a pas été établie. Les données
disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie ne
peut être faite.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
L’association de Aprovel à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les
patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]
< 60 ml/min/1,73 m
2
) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Hypovolémie : une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peut survenir
chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement
diurétique intensif, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies
doivent être corrigées avant l’administration de Aprovel.
Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance
rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose artérielle
rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent des médicaments qui agissent sur le système rénine-
angiotensine-aldostérone. Bien que cela n’ait pas été documenté avec Aprovel, un phénomène
similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II.
Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand Aprovel est utilisé chez les patients présentant une
altération de la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sériques est
recommandé. Aucune expérience n’est disponible concernant l’utilisation de Aprovel chez les patients
ayant eu une transplantation rénale récente.
Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale : dans une analyse faite sur une
étude menée chez des patients ayant une atteinte rénale avancée, les effets de l’irbésartan à la fois sur
les événements rénaux et cardiovasculaires n’ont pas été uniformes à travers tous les sous-groupes. En
particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmes et chez les patients non-blancs (voir
rubrique 5.1).
3
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : il est établi que l’association
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II
(ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la
fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du
SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et
5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Hypoglycémie : Aprovel peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques.
Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie
doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire
lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).
Hyperkaliémie : comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-
aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au cours d’un traitement par Aprovel, en particulier en
présence d’une insuffisance rénale, d’une protéinurie avérée liée à une atteinte rénale due au diabète,
et/ou d’une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché du potassium sérique chez ces patients à
risque est recommandé (voir rubrique 4.5).
Lithium : l’association du lithium et de Aprovel est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les
autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose
aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent
généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire de l’inhibition du
système rénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation de Aprovel n’est pas recommandée.
Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon
prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients
présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris
une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une
hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir
rubrique 4.5). Comme avec n’importe quels agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression
artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire
ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Comme observé avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, l’irbésartan et les autres antagonistes
de l’angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression artérielle chez les sujets noirs par
rapport aux sujets non-noirs, probablement à cause d’une plus forte prévalence d’un taux de rénine bas
dans la population hypertendue noire (voir rubrique 5.1).
Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont Aprovel ne doivent pas
être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme
essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui
envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si
nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Population pédiatrique : l’irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de 6 à 16 ans mais
les données actuelles sont insuffisantes pour supporter une extension d’utilisation chez l’enfant jusqu’à
ce que des données complémentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).
4
Excipients :
Aprovel 75 mg comprimés contient du lactose. Les
patients présentant une intolérance au galactose, un
déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies
héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Aprovel 75 mg comprimés contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de
sodium par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Diurétiques et autres antihypertenseurs : d’autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les
effets hypotenseurs de l’irbésartan. Cependant Aprovel a été associé sans problème à d’autres
antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistes calciques à longue durée d’action et des
diurétiques thiazidiques. Un traitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquer
une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu’un traitement par Aprovel est mis en route (voir
rubrique 4.4).
Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC : les données issues des essais cliniques ont montré que le
double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou
d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,
l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en
comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium : en vertu de l’expérience
acquise avec les autres substances intervenant dans le système rénine-angiotensine, l’administration
concomitante de Aprovel avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en
potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter
les taux de potassium sérique (par exemple héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie, et
donc n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été
rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très
rarement rapportés avec l’irbésartan. Par conséquent, cette association est déconseillée (voir
rubrique 4.4). Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est
recommandée.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés
simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la
cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires
non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire.
Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’utilisation concomitante
des antagonistes de l’angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut
accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d’insuffisance rénale
aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une
fonction rénale préalablement altérée. L’association devra être administrée avec prudence, en
particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une
surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l’initiation de l’association thérapeutique,
puis périodiquement.
Répaglinide : l'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté
que l'irbésartan augmentait la C
max
et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3
fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude
aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments
5
étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique
tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Autres informations sur les interactions de l’irbésartan : dans les études cliniques, la
pharmacocinétique de l’irbésartan n’a pas été modifiée par l’administration simultanée
d’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre
mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et
pharmacodynamique significatives quand l’irbésartan a été administré simultanément avec la
warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que
la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique
de la digoxine n’a pas été altérée par l’administration simultanée d’irbésartan.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études
épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,
cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement
avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement
antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil
de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII
doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour
entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification
des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
(voir rubrique 5.3).
En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire
une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement
Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Aprovel au cours de l’allaitement,
Aprovel n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de
sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des
prématurés.
On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme.
Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que
l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
Fertilité
L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu’aux
doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).
6
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l’irbésartan affecte
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou
l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent
survenir lors du traitement.
4.8
Effets indésirables
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l’incidence
globale des événements indésirables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par
irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux
événements indésirables d’ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients
traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L’incidence des événements
indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du
sexe, de l’âge, de la race ou de la durée du traitement.
Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale
normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5%
(c’est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans
lesquelles 1965 patients ont reçu de l’irbésartan.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie
patente, les effets indésirables marqués d’une (*) ont été rapportés en plus chez plus de 2% des
patients et en excès par rapport au placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : très
fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10.000 à
< 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces
effets indésirables proviennent des déclarations spontanées.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquence indéterminée :
anémie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire :
Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, telles que angio-oedème, rash, urticaire,
réaction anaphylactique, choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquence indéterminée :
hyperkaliémie, hypoglycémie
Affections du système nerveux
Fréquent :
Fréquence indéterminée :
sensation de vertige, vertige orthostatique*
vertige, céphalée
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
Fréquence indéterminée :
acouphène
7
Affections cardiaques
Peu fréquent :
Affections vasculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
hypotension orthostatique*
bouffée vaso-motrice
tachycardie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
Peu fréquent :
Fréquence indéterminée :
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :
Fréquence indéterminée :
ictère
hépatite, anomalie de la fonction hépatique
nausée/vomissement
diarrhée, dyspepsie/brûlure d’estomac
dysgueusie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée :
vascularite leukocytoclasique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
douleur musculo-squelettique*
Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des
taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris des cas d’insuffisance rénale
chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
dysfonctionnement sexuel
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent :
Peu fréquent :
Investigations
Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par
irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques
ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie
(≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4% (c’est-à-dire très fréquemment) des patients du
groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo.
fatigue
douleur thoracique
8
Fréquent :
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et
une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des
patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.
des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées
fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces
augmentations n’a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement
identifiables.
Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée
traitée par l’irbésartan, une diminution de l’hémoglobine*, non cliniquement
significative a été observée.
Population pédiatrique
Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les
effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines :
céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période en ouvert de
26 semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des
augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant
le produit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune toxicité n’a été rapportée suite à l’exposition d’adultes à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour
pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une
hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information
spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l’irbésartan. Le patient doit être
placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des
mesures telles que l’induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon
activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L’irbésartan n’est pas hémodialysable.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II,
code ATC C09C A04.
Mécanisme d’action :
Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine-II (type AT
1
), actif par
voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l’angiotensine-II, faisant intervenir les récepteurs AT
1
,
indépendamment de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine-II. L’antagonisme sélectif
des récepteurs de l’angiotensine-II (AT
1
) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et
des taux d’angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d’aldostérone. La kaliémie
n’est pas modifiée de façon significative par l’irbésartan seul aux doses recommandées. L’irbésartan
n’inhibe pas l’ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d’angiotensine-II et qui dégrade
également la bradykinine en métabolites inactifs. L’irbésartan ne nécessite pas une activation
métabolique pour être actif.
9
Efficacité clinique :
Hypertension
L’irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changements minimes de la fréquence
cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau
aux doses supérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prise
quotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne
de 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à
celle observée sous placebo.
La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l’administration du
produit. L’effet antihypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la
pression artérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique au pic, aux doses
recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour, produit des effets similaires sur la pression
artérielle 24 heures après la prise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la
même dose répartie en 2 prises par jour.
L’effet antihypertenseur de Aprovel se manifeste en une à deux semaines, l’effet maximal étant
observé quatre à six semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs se
maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son
état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n’entraîne pas d’effet rebond.
Les effets antihypertenseurs de l’irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les
patients qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par l’irbésartan seul, l’addition d’une faible dose
d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l’irbésartan en une prise quotidienne produit une baisse plus
importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de
7-10/3-6 mm Hg (PAS/PAD).
L’efficacité de Aprovel est indépendante de l’âge ou du sexe. Comme pour les autres médicaments
agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponse
notablement moindre à l’irbésartan administré seul. Quand l’irbésartan est administré en association
avec une faible dose d’hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse
antihypertensive des patients noirs rejoint celle des patients blancs.
Il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur l’uricémie ou sur l’uricurie.
Population pédiatrique
La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des doses cibles d’irbésartan de 0,5 mg/kg
(faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents
hypertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d’hypertension) âgés de 6 à 16 ans sur une
période de trois semaines. A la fin des trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale
du critère principal d’efficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée (PAS ass),
était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune
différence significative n’a été mise en évidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la
pression artérielle diastolique en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante : 3,8 mm Hg
(faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux
semaines pendant laquelle les patients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les
patients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de
2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et - 0,3 mm Hg respectivement pour les patients sous
irbésartan toutes doses (voir rubrique 4.2).
Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale
L’étude « Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) » montre que l’irbésartan ralentit la
progression de l’atteinte rénale chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique et une
10
protéinurie avérée. IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparant
Aprovel, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne 2,6 ans) de Aprovel sur la
progression de l’atteinte rénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1715 patients
hypertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie
900 mg/jour et une créatininémie comprise
entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, de
75 mg jusqu’à une dose d’entretien de 300 mg d’irbésartan, de 2,5 mg jusqu’à une dose de 10 mg
d’amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à
4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d’atteindre un
objectif tensionnel prédéfini
135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle
systolique si celle-ci était > 160 mm Hg à l’état basal. Soixante pour cent (60%) des patients du
groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes
irbésartan et amlodipine. L’irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critère principal
combiné : doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute
cause. Environ 33% des patients du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal
comparativement à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatif de
20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23% par rapport à l’amlodipine
(p= 0,006)]. Lors de l’analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet sur la
mortalité toute cause n’a été observé, alors qu’une tendance positive sur la réduction de l’IRT et une
réduction significative du doublement de la créatininémie ont été observées.
L’effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte du sexe, de la race, de l’âge, de
la durée du diabète, de la pression artérielle à l’état basal, de la créatininémie et du taux d’albuminurie.
Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaient respectivement 32% et
26% de la population totale de l’étude, le bénéfice rénal n’était pas évident, bien que les intervalles de
confiance ne l’excluaient pas. De même pour le critère secondaire constitué des événements
cardiovasculaires fatals ou non, il n’y a pas eu de différence entre les trois groupes sur la population
totale, alors qu’une augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a été observée
chez les femmes et qu’une diminution de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a été
observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une
augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels et d’accidents vasculaires cérébraux
a été observée chez les femmes dans le groupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe de
traitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été
réduites sur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de ces résultats chez la
femme n’a été identifiée.
L’étude « Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes
Mellitus (IRMA 2) » montre que l’irbésartan 300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée
chez des patients ayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabète de type 2, une microalbuminurie
(30-300 mg/jour) et une fonction rénale normale (créatininémie
1,5 mg/dl chez les hommes et
< 1,1 mg/dl chez les femmes). L’étude a évalué les effets à long terme (2 ans) de Aprovel sur la
progression vers une protéinurie clinique (avérée) (taux d’excrétion urinaire d’albumine (TEUA)
> 300 mg/jour et augmentation du TEUA d’au moins 30% de la valeur basale). L’objectif tensionnel
prédéfini était
135/85 mm Hg. D’autres antihypertenseurs (à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme
de conversion, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type
dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pour permettre l’atteinte de l’objectif tensionnel. Alors
qu’une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de
patients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que dans
les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute dose
une réduction du risque relatif de 70% versus placebo (p= 0,0004). Une amélioration concomitante du
taux de filtration glomérulaire (TFG) n’a pas été observée pendant les trois premiers mois de
traitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évidente dès le
troisième mois et s’est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régression vers une albuminurie
normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans le groupe Aprovel 300 mg (34%) que dans le groupe
placebo (21%).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
11
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la
similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en
raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire
et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le
groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels
que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le
groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études de la biodisponibilité absolue
donnent des valeurs d’environ 60-80%. La prise concomitante d’aliments ne modifie pas de façon
significative la biodisponibilité de l’irbésartan.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules
sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peuvent être attribués à l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le
foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d’irbésartan (approximativement 6%). Des études
in vitro
ont montré que l’irbésartan est oxydé
principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L’isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Linéarité/non linéarité
L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on
observe une augmentation moins que proportionnelle de l’absorption orale : la cause en est inconnue.
Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La
12
14
clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie
d’élimination terminale de l’irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état
d’équilibre sont atteintes trois jours après le début d’un traitement en une seule prise par jour. Une
accumulation limitée d’irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée
d’une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus
élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence
concernant la demi-vie et l’accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire
chez la femme. Les valeurs des AUC et C
max
de l’irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets
âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas
significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée.
Elimination
L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou
14
intraveineuse d’irbésartan marqué au C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés
dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est
excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l’irbésartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l’administration
de doses d’irbésartan quotidiennes uniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu’à une dose quotidienne
maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pour une
comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l’adulte (douze enfants de plus de 12 ans, neuf
enfants entre 6 et 12 ans). Les résultats montrent que le C
max
, l’AUC et les taux de clairance étaient
comparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d’irbésartan par jour. Une
accumulation limitée d’irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avec des doses répétées en une
prise par jour.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les
insuffisants rénaux ou chez les patients soumis à une hémodialyse. L’irbésartan n’est pas épuré par
hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les
patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des
patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité précliniques
Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies
cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan
(≥ 250 mg/kg/jour chez le rat et
100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la
lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour),
des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence
de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine)
furent induites par l’irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme
secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De
plus, l’irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à
doses
90 mg/kg/jour et chez le macaque à doses
10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique de
l’irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l’homme, aux
doses thérapeutiques d’irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires ne
parait pas avoir d’implication.
13
L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité et carcinogénicité.
Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de
reproduction n’ont pas été affectées même à des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine
toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet
significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea, d’implants ou de foetus vivants.
L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les
études chez l’animal démontrent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et
chez le lapin.
Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.
Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires
(augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous
cutanés) chez les foetus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,
des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques
importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le
lapin.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale hydratée
Amidon de maïs prégélatinisé
Poloxamère 188.
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boite de 14 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 28 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 98 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 x 1 comprimés dans des blisters PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés pour délivrance à
l’unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
14
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/97/046/001-003
EU/1/97/046/010
EU/1/97/046/013
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 Août 1997
Date de dernier renouvellement : 27 Août 2007
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
15
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aprovel 150 mg comprimés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 150 mg d’irbésartan.
Excipient à effet notoire : 30,75 mg de lactose monohydrate par comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Blanc à blanc crème, biconvexe, de forme ovale avec un cœur sur l’une des faces et le numéro 2772
gravé sur l’autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Aprovel est indiqué chez l’adulte dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle.
Il est également indiqué dans le traitement de l’atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus
diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1)
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie initiale et d’entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule
prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Aprovel à la dose de 150 mg une fois par jour permet
généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.
Cependant, l’initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez
les patients hémodialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut
être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,
4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l’addition d’un diurétique tel que
l’hydrochlorothiazide a un effet additif avec Aprovel (voir rubrique 4.5).
Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg
d’irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d’entretien préférable pour
le traitement de l’atteinte rénale.
La démonstration du bénéfice rénal de Aprovel chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est
basée sur des études dans lesquelles l’irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d’autres
antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale
16
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Une dose de
départ plus faible (75 mg) devra être envisagée chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
légère à modérée. Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
sévère.
Personne âgée
En dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourra être initié à la dose de
75 mg/j, aucune adaptation posologique n’est habituellement nécessaire chez la personne âgée.
Population pédiatrique
L’efficacité et la tolérance Aprovel chez l’enfant âgé de 0 à 18 ans n’a pas été établie. Les données
disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie ne
peut être faite.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
L’association de Aprovel à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les
patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60
ml/min/1,73 m
2
) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Hypovolémie : une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peut survenir
chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement
diurétique intensif, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies
doivent être corrigées avant l’administration de Aprovel.
Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance
rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose artérielle
rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent des médicaments qui agissent sur le système rénine-
angiotensine-aldostérone. Bien que cela n’ait pas été documenté avec Aprovel, un phénomène
similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II.
Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand Aprovel est utilisé chez les patients présentant une
altération de la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sériques est
recommandé. Aucune expérience n’est disponible concernant l’utilisation de Aprovel chez les patients
ayant eu une transplantation rénale récente.
Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale : dans une analyse faite sur une
étude menée chez des patients ayant une atteinte rénale avancée, les effets de l’irbésartan à la fois sur
les événements rénaux et cardiovasculaires n’ont pas été uniformes à travers tous les sous-groupes. En
17
particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmes et chez les patients non-blancs (voir
rubrique 5.1).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : il est établi que l’association
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II
(ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la
fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du
SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et
5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Hyperkaliémie : comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-
aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au cours d’un traitement par Aprovel, en particulier en
présence d’une insuffisance rénale, d’une protéinurie avérée liée à une atteinte rénale due au diabète,
et/ou d’une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché du potassium sérique chez ces patients à
risque est recommandé (voir rubrique 4.5).
Hypoglycémie : Aprovel peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques.
Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie
doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire
lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).
Lithium : l’association du lithium et de Aprovel est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les
autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose
aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent
généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire de l’inhibition du
système rénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation de Aprovel n’est pas recommandée.
Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon
prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients
présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris
une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une
hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir
rubrique 4.5). Comme avec n’importe quels agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression
artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire
ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Comme observé avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, l’irbésartan et les autres antagonistes
de l’angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression artérielle chez les sujets noirs par
rapport aux sujets non-noirs, probablement à cause d’une plus forte prévalence d’un taux de rénine bas
dans la population hypertendue noire (voir rubrique 5.1).
Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont Aprovel ne doivent pas
être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme
essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui
envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si
nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
18
Population pédiatrique : l’irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de 6 à 16 ans mais
les données actuelles sont insuffisantes pour supporter une extension d’utilisation chez l’enfant jusqu’à
ce que des données complémentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).
Excipients :
Aprovel 150 mg comprimés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose,
un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies
héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Aprovel 150 mg comprimés contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg)
de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Diurétiques et autres antihypertenseurs : d’autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les
effets hypotenseurs de l’irbésartan. Cependant Aprovel a été associé sans problème à d’autres
antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistes calciques à longue durée d’action et des
diurétiques thiazidiques. Un traitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquer
une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu’un traitement par Aprovel est mis en route (voir
rubrique 4.4).
Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC : les données issues des essais cliniques ont montré que le
double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou
d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,
l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en
comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium : n vertu de l’expérience
acquise avec les autres substances intervenant dans le système rénine-angiotensine, l’administration
concomitante de Aprovel avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en
potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter
les taux de potassium sérique (par exemple héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie, et
donc n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été
rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très
rarement rapportés avec l’irbésartan. Par conséquent, cette association est déconseillée (voir
rubrique 4.4). Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est
recommandée.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés
simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la
cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires
non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire.
Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’utilisation concomitante
des antagonistes de l’angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut
accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d’insuffisance rénale
aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une
fonction rénale préalablement altérée. L’association devra être administrée avec prudence, en
particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une
surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l’initiation de l’association thérapeutique,
puis périodiquement.
Répaglinide : l'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté
19
que l'irbésartan augmentait la C
max
et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3
fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude
aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments
étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique
tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Autres informations sur les interactions de l’irbésartan : dans les études cliniques, la
pharmacocinétique de l’irbésartan n’a pas été modifiée par l’administration simultanée
d’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre
mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et
pharmacodynamique significatives quand l’irbésartan a été administré simultanément avec la
warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que
la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique
de la digoxine n’a pas été altérée par l’administration simultanée d’irbésartan.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études
épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,
cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement
avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement
antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil
de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII
doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour
entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification
des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
(voir rubrique 5.3).
En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire
une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement
Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Aprovel au cours de l’allaitement,
Aprovel n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de
sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des
prématurés.
On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme.
Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que
l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
Fertilité
20
L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu’aux
doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l’irbésartan affecte
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou
l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent
survenir lors du traitement.
4.8
Effets indésirables
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l’incidence
globale des événements indésirables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par
irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux
événements indésirables d’ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients
traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L’incidence des événements
indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du
sexe, de l’âge, de la race ou de la durée du traitement.
Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale
normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5%
(c’est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans
lesquelles 1965 patients ont reçu de l’irbésartan.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie
patente, les effets indésirables marqués d’une (*) ont été rapportés en plus chez plus de 2% des
patients et en excès par rapport au placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : très
fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10.000 à
< 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces
effets indésirables proviennent des déclarations spontanées.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée :
anémie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, telles que angio-oedème, rash, urticaire,
réaction anaphylactique, choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée :
hyperkaliémie, hypoglycémie
Affections du système nerveux
Fréquent :
sensation de vertige, vertige orthostatique*
Fréquence indéterminée : vertige, céphalée
21
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquence indéterminée :
Affections cardiaques
Peu fréquent :
Affections vasculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
hypotension orthostatique*
bouffée vaso-motrice
tachycardie
acouphène
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
Peu fréquent :
Fréquence indéterminée :
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :
Fréquence indéterminée :
ictère
hépatite, anomalie de la fonction hépatique
nausée/vomissement
diarrhée, dyspepsie/brûlure d’estomac
dysgueusie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée :
vascularite leukocytoclasique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
douleur musculo-squelettique*
Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des
taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris des cas d’insuffisance rénale
chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
dysfonctionnement sexuel
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent :
Peu fréquent :
Investigations
Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par
irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques
ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie
22
fatigue
douleur thoracique
Fréquent :
(≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4% (c’est-à-dire très fréquemment) des patients du
groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et
une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des
patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.
des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées
fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces
augmentations n’a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement
identifiables.
Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée
traitée par l’irbésartan, une diminution de l’hémoglobine*, non cliniquement
significative a été observée.
Population pédiatrique
Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les
effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines :
céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période en ouvert de
26 semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des
augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant
le produit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune toxicité n’a été rapportée suite à l’exposition d’adultes à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour
pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une
hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information
spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l’irbésartan. Le patient doit être
placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des
mesures telles que l’induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon
activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L’irbésartan n’est pas hémodialysable.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II.
code ATC C09C A04.
Mécanisme d’action : irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine-II
(type AT
1
), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l’angiotensine-II, faisant intervenir
les récepteurs AT
1
, indépendamment de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine-II.
L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine-II (AT
1
) provoque une élévation des taux
plasmatiques de rénine et des taux d’angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique
d’aldostérone. La kaliémie n’est pas modifiée de façon significative par l’irbésartan seul aux doses
recommandées. L’irbésartan n’inhibe pas l’ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation
d’angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L’irbésartan ne
nécessite pas une activation métabolique pour être actif.
23
Efficacité clinique :
Hypertension
L’irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changements minimes de la fréquence
cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau
aux doses supérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prise
quotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne
de 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à
celle observée sous placebo. La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à
6 heures après l’administration du produit. L’effet antihypertenseur se maintient pendant au moins
24 heures. A 24 heures, la baisse de la pression artérielle est encore de 60 à 70% des chiffres
diastolique et systolique au pic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour,
produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après la prise (vallée) et sur la pression
artérielle moyenne sur 24 heures que la même dose répartie en 2 prises par jour.
L’effet antihypertenseur de Aprovel se manifeste en une à deux semaines, l’effet maximal étant
observé quatre à six semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs se
maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son
état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n’entraîne pas d’effet rebond.
Les effets antihypertenseurs de l’irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les
patients qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par l’irbésartan seul, l’addition d’une faible dose
d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l’irbésartan en une prise quotidienne produit une baisse plus
importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de
7-10/3-6 mm Hg (PAS/PAD).
L’efficacité de Aprovel est indépendante de l’âge ou du sexe. Comme pour les autres médicaments
agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponse
notablement moindre à l’irbésartan administré seul. Quand l’irbésartan est administré en association
avec une faible dose d’hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse
antihypertensive des patients noirs rejoint celle des patients blancs.
Il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur l’uricémie ou sur l’uricurie.
Population pédiatrique
La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des doses cibles d’irbésartan de 0,5 mg/kg
(faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents
hypertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d’hypertension) âgés de 6 à 16 ans sur une
période de trois semaines. A la fin des trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale
du critère principal d’efficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée (PAS ass),
était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune
différence significative n’a été mise en évidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la
pression artérielle diastolique en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante : 3,8 mm Hg
(faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux
semaines pendant laquelle les patients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les
patients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de
2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et - 0,3 mm Hg respectivement pour les patients sous
irbésartan toutes doses (voir rubrique 4.2).
Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale
L’étude « Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) » montre que l’irbésartan ralentit la
progression de l’atteinte rénale chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique et une
protéinurie avérée. IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparant
Aprovel, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne 2,6 ans) de Aprovel sur la
24
progression de l’atteinte rénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1715 patients
hypertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie
900 mg/jour et une créatininémie comprise
entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, de
75 mg jusqu’à une dose d’entretien de 300 mg d’irbésartan, de 2,5 mg jusqu’à une dose de 10 mg
d’amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à
4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d’atteindre un
objectif tensionnel prédéfini
135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle
systolique si celle-ci était > 160 mm Hg à l’état basal. Soixante pour cent (60%) des patients du
groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes
irbésartan et amlodipine. L’irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critère principal
combiné : doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute
cause. Environ 33% des patients du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal
comparativement à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatif de
20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23% par rapport à l’amlodipine
(p= 0,006)]. Lors de l’analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet sur la
mortalité toute cause n’a été observé, alors qu’une tendance positive sur la réduction de l’IRT et une
réduction significative du doublement de la créatininémie ont été observées.
L’effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte du sexe, de la race, de l’âge, de
la durée du diabète, de la pression artérielle à l’état basal, de la créatininémie et du taux d’albuminurie.
Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaient respectivement 32% et
26% de la population totale de l’étude, le bénéfice rénal n’était pas évident, bien que les intervalles de
confiance ne l’excluaient pas. De même pour le critère secondaire constitué des événements
cardiovasculaires fatals ou non, il n’y a pas eu de différence entre les trois groupes sur la population
totale, alors qu’une augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a été observée
chez les femmes et qu’une diminution de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a été
observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une
augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels et d’accidents vasculaires cérébraux
a été observée chez les femmes dans le groupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe de
traitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été
réduites sur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de ces résultats chez la
femme n’a été identifiée.
L’étude « Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes
Mellitus (IRMA 2) » montre que l’irbésartan 300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée
chez des patients ayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabète de type 2, une microalbuminurie
(30-300 mg/jour) et une fonction rénale normale (créatininémie
1,5 mg/dl chez les hommes et
< 1,1 mg/dl chez les femmes). L’étude a évalué les effets à long terme (2 ans) de Aprovel sur la
progression vers une protéinurie clinique (avérée) (taux d’excrétion urinaire d’albumine (TEUA)
> 300 mg/jour et augmentation du TEUA d’au moins 30% de la valeur basale). L’objectif tensionnel
prédéfini était
135/85 mm Hg. D’autres antihypertenseurs (à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme
de conversion, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type
dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pour permettre l’atteinte de l’objectif tensionnel. Alors
qu’une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de
patients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que dans
les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute dose
une réduction du risque relatif de 70% versus placebo (p= 0,0004). Une amélioration concomitante du
taux de filtration glomérulaire (TFG) n’a pas été observée pendant les trois premiers mois de
traitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évidente dès le
troisième mois et s’est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régression vers une albuminurie
normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans le groupe Aprovel 300 mg (34%) que dans le groupe
placebo (21%).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
25
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de
leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en
raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire
et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le
groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels
que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le
groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études de la biodisponibilité absolue
donnent des valeurs d’environ 60-80%. La prise concomitante d’aliments ne modifie pas de façon
significative la biodisponibilité de l’irbésartan.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules
sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peuvent être attribués à l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le
foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d’irbésartan (approximativement 6%). Des études
in vitro
ont montré que l’irbésartan est oxydé
principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L’isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Linéarité/non-linéarité
L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on
observe une augmentation moins que proportionnelle de l’absorption orale : la cause en est inconnue.
Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La
clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie
d’élimination terminale de l’irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état
d’équilibre sont atteintes trois jours après le début d’un traitement en une seule prise par jour. Une
26
14
accumulation limitée d’irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée
d’une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus
élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence
concernant la demi-vie et l’accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire
chez la femme. Les valeurs des AUC et C
max
de l’irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets
âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas
significativement modifiée.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée.
Elimination
L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou
14
intraveineuse d’irbésartan marqué au C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés
dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est
excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l’irbésartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l’administration
de doses d’irbésartan quotidiennes uniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu’à une dose quotidienne
maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pour une
comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l’adulte (douze enfants de plus de 12 ans, neuf
enfants entre 6 et 12 ans). Les résultats montrent que le C
max
, l’AUC et les taux de clairance étaient
comparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d’irbésartan par jour. Une
accumulation limitée d’irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avec des doses répétées en une
prise par jour.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les
insuffisants rénaux ou chez les patients soumis à une hémodialyse. L’irbésartan n’est pas épuré par
hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les
patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des
patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité précliniques
Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies
cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan
(≥ 250 mg/kg/jour chez le rat et
100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la
lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour),
des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence
de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine)
furent induites par l’irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme
secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De
plus, l’irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à
doses
90 mg/kg/jour et chez le macaque à doses
10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique de
l’irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l’homme, aux
doses thérapeutiques d’irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires ne
parait pas avoir d’implication.
L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité et carcinogénicité.
27
Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de
reproduction n’ont pas été affectées même à des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine
toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet
significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea, d’implants ou de foetus vivants.
L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les
études chez l’animal démontrent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et
chez le lapin.
Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.
Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires
(augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous
cutanés) chez les foetus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,
des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques
importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le
lapin.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale hydratée
Amidon de maïs prégélatinisé
Poloxamère 188.
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boite de 14 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 28 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 98 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 x 1 comprimés dans des blisters PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés pour délivrance à
l’unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
28
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/97/046/004-006
EU/1/97/046/011
EU/1/97/046/014
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 Août 1997
Date de dernier renouvellement : 27 Août 2007
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
29
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aprovel 300 mg comprimés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 300 mg d’irbésartan.
Excipient à effet notoire : 61,50 mg de lactose monohydrate par comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Blanc à blanc crème, biconvexe, de forme ovale avec un cœur sur l’une des faces et le numéro 2773
gravé sur l’autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Aprovel est indiqué chez l’adulte dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle.
Il est également indiqué dans le traitement de l’atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus
diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie initiale et d’entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule
prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Aprovel à la dose de 150 mg une fois par jour permet
généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.
Cependant, l’initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez
les patients hémodialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut
être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,
4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l’addition d’un diurétique tel que
l’hydrochlorothiazide a un effet additif avec Aprovel (voir rubrique 4.5).
Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg
d’irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d’entretien préférable pour
le traitement de l’atteinte rénale.
La démonstration du bénéfice rénal de Aprovel chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est
basée sur des études dans lesquelles l’irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d’autres
antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale
30
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Une dose de
départ plus faible (75 mg) devra être envisagée chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
légère à modérée. Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
sévère.
Personne âgée
En dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourra être initié à la dose de
75 mg/j, aucune adaptation posologique n’est habituellement nécessaire chez la personne âgée.
Population pédiatrique
L’efficacité et la tolérance Aprovel chez l’enfant âgé de 0 à 18 ans n’a pas été établie. Les données
disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie ne
peut être faite.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
L’association de Aprovel à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les
patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60
ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Hypovolémie : une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peut survenir
chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement
diurétique intensif, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies
doivent être corrigées avant l’administration de Aprovel.
Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance
rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose artérielle
rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent des médicaments qui agissent sur le système rénine-
angiotensine-aldostérone. Bien que cela n’ait pas été documenté avec Aprovel, un phénomène
similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II.
Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand Aprovel est utilisé chez les patients présentant une
altération de la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sériques est
recommandé. Aucune expérience n’est disponible concernant l’utilisation de Aprovel chez les patients
ayant eu une transplantation rénale récente.
Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale : dans une analyse faite sur une
étude menée chez des patients ayant une atteinte rénale avancée, les effets de l’irbésartan à la fois sur
les événements rénaux et cardiovasculaires n’ont pas été uniformes à travers tous les sous-groupes. En
31
particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmes et chez les patients non-blancs (voir
rubrique 5.1).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : il est établi que l’association
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II
(ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la
fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du
SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et
5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Hyperkaliémie : comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-
aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au cours d’un traitement par Aprovel, en particulier en
présence d’une insuffisance rénale, d’une protéinurie avérée liée à une atteinte rénale due au diabète,
et/ou d’une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché du potassium sérique chez ces patients à
risque est recommandé (voir rubrique 4.5).
Hypoglycémie : Aprovel peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques.
Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie
doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire
lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5
Lithium : l’association du lithium et de Aprovel est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les
autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose
aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent
généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire de l’inhibition du
système rénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation de Aprovel n’est pas recommandée.
Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon
prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients
présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris
une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une
hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir
rubrique 4.5). Comme avec n’importe quels agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression
artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire
ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Comme observé avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, l’irbésartan et les autres antagonistes
de l’angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression artérielle chez les sujets noirs par
rapport aux sujets non-noirs, probablement à cause d’une plus forte prévalence d’un taux de rénine bas
dans la population hypertendue noire (voir rubrique 5.1).
Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont Aprovel ne doivent pas
être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme
essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui
envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si
nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
32
Population pédiatrique : l’irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de 6 à 16 ans mais
les données actuelles sont insuffisantes pour supporter une extension d’utilisation chez l’enfant jusqu’à
ce que des données complémentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).
Excipient :
Aprovel 300 mg comprimés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose,
un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies
héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Aprovel 300 mg comprimés contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg)
de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Diurétiques et autres antihypertenseurs : d’autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les
effets hypotenseurs de l’irbésartan. Cependant Aprovel a été associé sans problème à d’autres
antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistes calciques à longue durée d’action et des
diurétiques thiazidiques. Un traitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquer
une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu’un traitement par Aprovel est mis en route (voir
rubrique 4.4).
Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC : les données issues des essais cliniques ont montré que le
double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou
d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,
l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en
comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium : en vertu de l’expérience
acquise avec les autres substances intervenant dans le système rénine-angiotensine, l’administration
concomitante de Aprovel avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en
potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter
les taux de potassium sérique (par exemple héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie, et
donc n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été
rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très
rarement rapportés avec l’irbésartan. Par conséquent, cette association est déconseillée (voir
rubrique 4.4). Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est
recommandée.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés
simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la
cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires
non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire.
Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’utilisation concomitante
des antagonistes de l’angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut
accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d’insuffisance rénale
aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une
fonction rénale préalablement altérée. L’association devra être administrée avec prudence, en
particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une
surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l’initiation de l’association thérapeutique,
puis périodiquement.
Répaglinide : l'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté
que l'irbésartan augmentait la C
max
et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3
33
fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude
aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments
étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique
tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Autres informations sur les interactions de l’irbésartan : dans les études cliniques, la
pharmacocinétique de l’irbésartan n’a pas été modifiée par l’administration simultanée
d’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre
mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et
pharmacodynamique significatives quand l’irbésartan a été administré simultanément avec la
warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que
la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique
de la digoxine n’a pas été altérée par l’administration simultanée d’irbésartan.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études
épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,
cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement
avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement
antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil
de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII
doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour
entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification
des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
(voir rubrique 5.3).
En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire
une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement :
Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Aprovel au cours de l’allaitement,
Aprovel n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de
sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des
prématurés.
On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme.
Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que
l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
Fertilité
L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu’aux
doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).
34
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l’irbésartan affecte
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou
l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent
survenir lors du traitement.
4.8
Effets indésirables
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l’incidence
globale des événements indésirables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par
irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux
événements indésirables d’ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients
traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L’incidence des événements
indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du
sexe, de l’âge, de la race ou de la durée du traitement.
Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale
normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5%
(c’est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans
lesquelles 1965 patients ont reçu de l’irbésartan.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie
patente, les effets indésirables marqués d’une (*) ont été rapportés en plus chez plus de 2% des
patients et en excès par rapport au placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : très
fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10.000 à
< 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces
effets indésirables proviennent des déclarations spontanées.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée :
anémie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, telles que angio-oedème, rash, urticaire,
réaction anaphylactique, choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée :
hyperkaliémie, hypoglycémie
Affections du système nerveux
Fréquent :
Fréquence indéterminée :
sensation de vertige, vertige orthostatique*
vertige, céphalée
35
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquence indéterminée :
Affections cardiaques
Peu fréquent :
Affections vasculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
hypotension orthostatique*
bouffée vaso-motrice
tachycardie
acouphène
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
Peu fréquent :
Fréquence indéterminée :
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :
Fréquence indéterminée :
ictère
hépatite, anomalie de la fonction hépatique
nausée/vomissement
diarrhée, dyspepsie/brûlure d’estomac
dysgueusie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée :
vascularite leukocytoclasique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
douleur musculo-squelettique*
Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des
taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris des cas d’insuffisance rénale
chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
dysfonctionnement sexuel
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent :
Peu fréquent :
Investigations
Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par
irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques
ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie
36
fatigue
douleur thoracique
Fréquent :
(≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4% (c’est-à-dire très fréquemment) des patients du
groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et
une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des
patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.
des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées
fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces
augmentations n’a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement
identifiables.
Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée
traitée par l’irbésartan, une diminution de l’hémoglobine*, non cliniquement
significative a été observée.
Population pédiatrique
Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les
effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines :
céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période en ouvert de
26 semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des
augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant
le produit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune toxicité n’a été rapportée suite à l’exposition d’adultes à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour
pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une
hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information
spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l’irbésartan. Le patient doit être
placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des
mesures telles que l’induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon
activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L’irbésartan n’est pas hémodialysable.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II.
code ATC C09C A04.
Mécanisme d’action : irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine-II
(type AT
1
), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l’angiotensine-II, faisant intervenir
les récepteurs AT
1
, indépendamment de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine-II.
L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine-II (AT
1
) provoque une élévation des taux
plasmatiques de rénine et des taux d’angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique
d’aldostérone. La kaliémie n’est pas modifiée de façon significative par l’irbésartan seul aux doses
recommandées. L’irbésartan n’inhibe pas l’ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation
d’angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L’irbésartan ne
nécessite pas une activation métabolique pour être actif.
37
Efficacité clinique
Hypertension
L’irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changements minimes de la fréquence
cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau
aux doses supérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prise
quotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne
de 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à
celle observée sous placebo.
La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l’administration du
produit. L’effet antihypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la
pression artérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique au pic, aux doses
recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour, produit des effets similaires sur la pression
artérielle 24 heures après la prise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la
même dose répartie en 2 prises par jour.
L’effet antihypertenseur de Aprovel se manifeste en une à deux semaines, l’effet maximal étant
observé quatre à six semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs se
maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son
état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n’entraîne pas d’effet rebond.
Les effets antihypertenseurs de l’irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les
patients qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par l’irbésartan seul, l’addition d’une faible dose
d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l’irbésartan en une prise quotidienne produit une baisse plus
importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de
7-10/3-6 mm Hg (PAS/PAD).
L’efficacité de Aprovel est indépendante de l’âge ou du sexe. Comme pour les autres médicaments
agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponse
notablement moindre à l’irbésartan administré seul. Quand l’irbésartan est administré en association
avec une faible dose d’hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse
antihypertensive des patients noirs rejoint celle des patients blancs.
Il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur l’uricémie ou sur l’uricurie.
Population pédiatrique
La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des doses cibles d’irbésartan de 0,5 mg/kg
(faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents
hypertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d’hypertension) âgés de 6 à 16 ans sur une
période de trois semaines. A la fin des trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale
du critère principal d’efficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée (PAS ass),
était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune
différence significative n’a été mise en évidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la
pression artérielle diastolique en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante : 3,8 mm Hg
(faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux
semaines pendant laquelle les patients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les
patients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de
2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et - 0,3 mm Hg respectivement pour les patients sous
irbésartan toutes doses (voir rubrique 4.2).
Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale
L’étude « Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) » montre que l’irbésartan ralentit la
progression de l’atteinte rénale chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique et une
38
protéinurie avérée. IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparant
Aprovel, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne 2,6 ans) de Aprovel sur la
progression de l’atteinte rénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1715 patients
hypertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie
900 mg/jour et une créatininémie comprise
entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, de
75 mg jusqu’à une dose d’entretien de 300 mg d’irbésartan, de 2,5 mg jusqu’à une dose de 10 mg
d’amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à
4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d’atteindre un
objectif tensionnel prédéfini
135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle
systolique si celle-ci était > 160 mm Hg à l’état basal. Soixante pour cent (60%) des patients du
groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes
irbésartan et amlodipine. L’irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critère principal
combiné : doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute
cause. Environ 33% des patients du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal
comparativement à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatif de
20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23% par rapport à l’amlodipine
(p= 0,006)]. Lors de l’analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet sur la
mortalité toute cause n’a été observé, alors qu’une tendance positive sur la réduction de l’IRT et une
réduction significative du doublement de la créatininémie ont été observées.
L’effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte du sexe, de la race, de l’âge, de
la durée du diabète, de la pression artérielle à l’état basal, de la créatininémie et du taux d’albuminurie.
Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaient respectivement 32% et
26% de la population totale de l’étude, le bénéfice rénal n’était pas évident, bien que les intervalles de
confiance ne l’excluaient pas. De même pour le critère secondaire constitué des événements
cardiovasculaires fatals ou non, il n’y a pas eu de différence entre les trois groupes sur la population
totale, alors qu’une augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a été observée
chez les femmes et qu’une diminution de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a été
observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une
augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels et d’accidents vasculaires cérébraux
a été observée chez les femmes dans le groupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe de
traitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été
réduites sur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de ces résultats chez la
femme n’a été identifiée.
L’étude « Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes
Mellitus (IRMA 2) » montre que l’irbésartan 300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée
chez des patients ayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabète de type 2, une microalbuminurie
(30-300 mg/jour) et une fonction rénale normale (créatininémie
1,5 mg/dl chez les hommes et
< 1,1 mg/dl chez les femmes). L’étude a évalué les effets à long terme (2 ans) de Aprovel sur la
progression vers une protéinurie clinique (avérée) (taux d’excrétion urinaire d’albumine (TEUA)
> 300 mg/jour et augmentation du TEUA d’au moins 30% de la valeur basale). L’objectif tensionnel
prédéfini était
135/85 mm Hg. D’autres antihypertenseurs (à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme
de conversion, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type
dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pour permettre l’atteinte de l’objectif tensionnel. Alors
qu’une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de
patients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que dans
les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute dose
une réduction du risque relatif de 70% versus placebo (p= 0,0004). Une amélioration concomitante du
taux de filtration glomérulaire (TFG) n’a pas été observée pendant les trois premiers mois de
traitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évidente dès le
troisième mois et s’est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régression vers une albuminurie
normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans le groupe Aprovel 300 mg (34%) que dans le groupe
placebo (21%).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
39
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la
similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en
raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire
et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le
groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels
que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le
groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études de la biodisponibilité absolue
donnent des valeurs d’environ 60-80%. La prise concomitante d’aliments ne modifie pas de façon
significative la biodisponibilité de l’irbésartan.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules
sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peuvent être attribués à l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le
foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d’irbésartan (approximativement 6%). Des études
in vitro
ont montré que l’irbésartan est oxydé
principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L’isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Linéarité/non-linéarité
L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on
observe une augmentation moins que proportionnelle de l’absorption orale : la cause en est inconnue.
40
14
Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La
clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie
d’élimination terminale de l’irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état
d’équilibre sont atteintes trois jours après le début d’un traitement en une seule prise par jour. Une
accumulation limitée d’irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée
d’une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus
élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence
concernant la demi-vie et l’accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire
chez la femme. Les valeurs des AUC et C
max
de l’irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets
âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas
significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée.
Elimination
L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou
14
intraveineuse d’irbésartan marqué au C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés
dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est
excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l’irbésartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l’administration
de doses d’irbésartan quotidiennes uniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu’à une dose quotidienne
maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pour une
comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l’adulte (douze enfants de plus de 12 ans, neuf
enfants entre 6 et 12 ans). Les résultats montrent que le C
max
, l’AUC et les taux de clairance étaient
comparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d’irbésartan par jour. Une
accumulation limitée d’irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avec des doses répétées en une
prise par jour.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les
insuffisants rénaux ou chez les patients soumis à une hémodialyse. L’irbésartan n’est pas épuré par
hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les
patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée.
Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité précliniques
Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies
cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan
(≥ 250 mg/kg/jour chez le rat et
100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la
lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour),
des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence
de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine)
furent induites par l’irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme
secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De
plus, l’irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à
doses
90 mg/kg/jour et chez le macaque à doses
10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique de
l’irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l’homme, aux
41
doses thérapeutiques d’irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires ne
parait pas avoir d’implication.
L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité et carcinogénicité.
Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de
reproduction n’ont pas été affectées même à des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine
toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet
significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea, d’implants ou de foetus vivants.
L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les
études chez l’animal démontrent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et
chez le lapin.
Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.
Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires
(augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous
cutanés) chez les foetus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,
des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques
importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le
lapin.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale hydratée
Amidon de maïs prégélatinisé
Poloxamère 188.
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boite de 14 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 28 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 98 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 x 1 comprimés dans des blisters PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés pour délivrance à
l’unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
42
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/97/046/007-009
EU/1/97/046/012
EU/1/97/046/015
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 Août 1997
Date de dernier renouvellement : 27 Août 2007
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
43
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aprovel 75 mg comprimés pelliculés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d’irbésartan.
Excipient à effet notoire : 25,50 mg de lactose monohydrate par comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Blanc à blanc crème, biconvexe, de forme ovale avec un cœur sur l’une des faces et le numéro 2871
gravé sur l’autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Aprovel est indiqué chez l’adulte dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle.
Il est également indiqué dans le traitement de l’atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus
diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie initiale et d’entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule
prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Aprovel à la dose de 150 mg une fois par jour permet
généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.
Cependant, l’initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez
les patients hémodialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut
être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,
4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l’addition d’un diurétique tel que
l’hydrochlorothiazide a un effet additif avec Aprovel (voir rubrique 4.5).
Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg
d’irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d’entretien préférable pour
le traitement de l’atteinte rénale.
La démonstration du bénéfice rénal de Aprovel chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est
basée sur des études dans lesquelles l’irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d’autres
antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale
44
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Une dose de
départ plus faible (75 mg) devra être envisagée chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
légère à modérée. Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
sévère.
Personne âgée
En dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourra être initié à la dose de
75 mg/j, aucune adaptation posologique n’est habituellement nécessaire chez la personne âgée.
Population pédiatrique
L’efficacité et la tolérance de’ Aprovel chez l’enfant âgé de 0 à 18 ans n’a pas été établie. Les données
disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie ne
peut être faite.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
L’association de Aprovel à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les
patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60
ml/min/1,73 m
2
) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Hypovolémie : une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peut survenir
chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement
diurétique intensif, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies
doivent être corrigées avant l’administration de Aprovel.
Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance
rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose artérielle
rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent des médicaments qui agissent sur le système rénine-
angiotensine-aldostérone. Bien que cela n’ait pas été documenté avec Aprovel, un phénomène
similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II.
Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand Aprovel est utilisé chez les patients présentant une
altération de la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sériques est
recommandé. Aucune expérience n’est disponible concernant l’utilisation de Aprovel chez les patients
ayant eu une transplantation rénale récente.
Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale : dans une analyse faite sur une
étude menée chez des patients ayant une atteinte rénale avancée, les effets de l’irbésartan à la fois sur
les événements rénaux et cardiovasculaires n’ont pas été uniformes à travers tous les sous-groupes. En
particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmes et chez les patients non-blancs (voir
rubrique 5.1).
45
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA): il est établi que l’association
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II
(ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la
fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du
SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et
5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Hyperkaliémie : comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-
aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au cours d’un traitement par Aprovel, en particulier en
présence d’une insuffisance rénale, d’une protéinurie avérée liée à une atteinte rénale due au diabète,
et/ou d’une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché du potassium sérique chez ces patients à
risque est recommandé (voir rubrique 4.5).
Hypoglycémie : Aprovel peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques.
Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie
doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire
lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5)
Lithium : l’association du lithium et de Aprovel est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les
autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose
aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent
généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire de l’inhibition du
système rénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation de Aprovel n’est pas recommandée.
Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon
prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients
présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris
une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une
hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir
rubrique 4.5). Comme avec n’importe quels agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression
artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire
ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Comme observé avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, l’irbésartan et les autres antagonistes
de l’angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression artérielle chez les sujets noirs par
rapport aux sujets non-noirs, probablement à cause d’une plus forte prévalence d’un taux de rénine bas
dans la population hypertendue noire (voir rubrique 5.1).
Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au
cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est
recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une
grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de
diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un
traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Population pédiatrique : l’irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de 6 à 16 ans mais
les données actuelles sont insuffisantes pour supporter une extension d’utilisation chez l’enfant jusqu’à
ce que des données complémentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).
46
Excipients :
Aprovel 75 mg comprimés pelliculés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au
galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Aprovel
75 mg comprimés pelliculés
contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol
(23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Diurétiques et autres antihypertenseurs : d’autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les
effets hypotenseurs de l’irbésartan. Cependant Aprovel a été associé sans problème à d’autres
antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistes calciques à longue durée d’action et des
diurétiques thiazidiques. Un traitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquer
une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu’un traitement par Aprovel est mis en route (voir
rubrique 4.4).
Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC : les données issues des essais cliniques ont montré que le
double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou
d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,
l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en
comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium : en vertu de l’expérience
acquise avec les autres substances intervenant dans le système rénine-angiotensine, l’administration
concomitante de Aprovel avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en
potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter
les taux de potassium sérique (par exemple héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie, et
donc n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été
rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très
rarement rapportés avec l’irbésartan. Par conséquent, cette association est déconseillée (voir
rubrique 4.4). Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est
recommandée.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés
simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la
cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires
non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur de l’irbésartan peut se
produire.
Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’utilisation concomitante
des antagonistes de l’angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut
accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d’insuffisance rénale
aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une
fonction rénale préalablement altérée. L’association devra être administrée avec prudence, en
particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une
surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l’initiation de l’association thérapeutique,
puis périodiquement.
Répaglinide : l'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté
que l'irbésartan augmentait la C
max
et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3
fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude
aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments
47
étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique
tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Autres informations sur les interactions de l’irbésartan : dans les études cliniques, la
pharmacocinétique de l’irbésartan n’a pas été modifiée par l’administration simultanée
d’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre
mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et
pharmacodynamique significatives quand l’irbésartan a été administré simultanément avec la
warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que
la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique
de la digoxine n’a pas été altérée par l’administration simultanée d’irbésartan.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études
épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,
cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement
avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement
antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil
de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII
doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour
entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification
des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
(voir rubrique 5.3).
En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire
une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement
Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Aprovel au cours de l’allaitement,
Aprovel n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de
sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des
prématurés.
On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme.
Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que
l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
Fertilité
L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu’aux
doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).
48
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l’irbésartan affecte
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou
l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent
survenir lors du traitement.
4.8
Effets indésirables
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l’incidence
globale des événements indésirables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par
irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux
événements indésirables d’ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients
traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L’incidence des événements
indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du
sexe, de l’âge, de la race ou de la durée du traitement.
Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale
normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5%
(c’est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans
lesquelles 1965 patients ont reçu de l’irbésartan. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une
insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d’une (*) ont
été rapportés en plus chez plus de 2% des patients et en excès par rapport au placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : très
fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10.000 à
< 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces
effets indésirables proviennent des déclarations spontanées.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée :
anémie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, telles que angio-oedème, rash, urticaire,
réaction anaphylactique, choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée :
hyperkaliémie, hypoglycémie
Affections du système nerveux
Fréquent :
Fréquence indéterminée :
sensation de vertige, vertige orthostatique*
vertige, céphalée
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquence indéterminée :
acouphène
49
Affections cardiaques
Peu fréquent :
Affections vasculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
hypotension orthostatique*
bouffée vaso-motrice
tachycardie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
Peu fréquent :
Fréquence indéterminée :
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :
Fréquence indéterminée :
ictère
hépatite, anomalie de la fonction hépatique
nausée/vomissement
diarrhée, dyspepsie/brûlure d’estomac
dysgueusie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée :
vascularite leukocytoclasique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
douleur musculo-squelettique*
Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des
taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris des cas d’insuffisance rénale
chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
dysfonctionnement sexuel
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent :
Peu fréquent :
Investigations
Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par
irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques
ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie
(≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4% (c’est-à-dire très fréquemment) des patients du
groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo.
fatigue
douleur thoracique
50
Fréquent :
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et
une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des
patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.
des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées
fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces
augmentations n’a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement
identifiables.
Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée
traitée par l’irbésartan, une diminution de l’hémoglobine*, non cliniquement
significative a été observé.
Population pédiatrique
Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les
effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines :
céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période en ouvert de 26
semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des
augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant
le produit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune toxicité n’a été rapportée suite à l’exposition d’adultes à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour
pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une
hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information
spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l’irbésartan. Le patient doit être
placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des
mesures telles que l’induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon
activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L’irbésartan n’est pas hémodialysable.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II.
code ATC C09C A04.
Mécanisme d’action : irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine-II
(type AT
1
), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l’angiotensine-II, faisant intervenir
les récepteurs AT
1
, indépendamment de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine-II.
L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine-II (AT
1
) provoque une élévation des taux
plasmatiques de rénine et des taux d’angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique
d’aldostérone. La kaliémie n’est pas modifiée de façon significative par l’irbésartan seul aux doses
recommandées. L’irbésartan n’inhibe pas l’ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation
d’angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L’irbésartan ne
nécessite pas une activation métabolique pour être actif.
51
Efficacité clinique :
Hypertension
L’irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changements minimes de la fréquence
cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau
aux doses supérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prise
quotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne
de 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à
celle observée sous placebo.
La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l’administration du
produit. L’effet antihypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la
pression artérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique au pic, aux doses
recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour, produit des effets similaires sur la pression
artérielle 24 heures après la prise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la
même dose répartie en 2 prises par jour.
L’effet antihypertenseur de Aprovel se manifeste en une à deux semaines, l’effet maximal étant
observé quatre à six semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs se
maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son
état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n’entraîne pas d’effet rebond.
Les effets antihypertenseurs de l’irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les
patients qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par l’irbésartan seul, l’addition d’une faible dose
d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l’irbésartan en une prise quotidienne produit une baisse plus
importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de
7-10/3-6 mm Hg (PAS/PAD).
L’efficacité de Aprovel est indépendante de l’âge ou du sexe. Comme pour les autres médicaments
agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponse
notablement moindre à l’irbésartan administré seul. Quand l’irbésartan est administré en association
avec une faible dose d’hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse
antihypertensive des patients noirs rejoint celle des patients blancs.
Il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur l’uricémie ou sur l’uricurie.
Population pédiatrique
La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des doses cibles d’irbésartan de 0,5 mg/kg
(faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents
hypertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d’hypertension) âgés de 6 à 16 ans sur une
période de trois semaines. A la fin des trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale
du critère principal d’efficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée (PAS ass),
était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune
différence significative n’a été mise en évidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la
pression artérielle diastolique en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante : 3,8 mm Hg
(faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux
semaines pendant laquelle les patients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les
patients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de
2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et - 0,3 mm Hg respectivement pour les patients sous
irbésartan toutes doses (voir rubrique 4.2).
Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale
L’étude « Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) » montre que l’irbésartan ralentit la
progression de l’atteinte rénale chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique et une
protéinurie avérée. IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparant
Aprovel, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne 2,6 ans) de Aprovel sur la
52
progression de l’atteinte rénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1.715 patients
hypertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie
900 mg/jour et une créatininémie comprise
entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, de
75 mg jusqu’à une dose d’entretien de 300 mg d’irbésartan, de 2,5 mg jusqu’à une dose de 10 mg
d’amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à
4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d’atteindre un
objectif tensionnel prédéfini
135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle
systolique si celle-ci était > 160 mm Hg à l’état basal. Soixante pour cent (60%) des patients du
groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes
irbésartan et amlodipine. L’irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critère principal
combiné : doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute
cause. Environ 33% des patients du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal
comparativement à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatif de
20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23% par rapport à l’amlodipine
(p= 0,006)]. Lors de l’analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet sur la
mortalité toute cause n’a été observé, alors qu’une tendance positive sur la réduction de l’IRT et une
réduction significative du doublement de la créatininémie ont été observées.
L’effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte du sexe, de la race, de l’âge, de
la durée du diabète, de la pression artérielle à l’état basal, de la créatininémie et du taux d’albuminurie.
Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaient respectivement 32% et
26% de la population totale de l’étude, le bénéfice rénal n’était pas évident, bien que les intervalles de
confiance ne l’excluaient pas. De même pour le critère secondaire constitué des événements
cardiovasculaires fatals ou non, il n’y a pas eu de différence entre les trois groupes sur la population
totale, alors qu’une augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a été observée
chez les femmes et qu’une diminution de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a été
observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une
augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels et d’accidents vasculaires cérébraux
a été observée chez les femmes dans le groupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe de
traitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été
réduites sur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de ces résultats chez la
femme n’a été identifiée.
L’étude « Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes
Mellitus (IRMA 2) » montre que l’irbésartan 300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée
chez des patients ayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabète de type 2, une microalbuminurie
(30-300 mg/jour) et une fonction rénale normale (créatininémie
1,5 mg/dl chez les hommes et
< 1,1 mg/dl chez les femmes). L’étude a évalué les effets à long terme (2 ans) de Aprovel sur la
progression vers une protéinurie clinique (avérée) (taux d’excrétion urinaire d’albumine (TEUA)
> 300 mg/jour et augmentation du TEUA d’au moins 30% de la valeur basale). L’objectif tensionnel
prédéfini était
135/85 mm Hg. D’autres antihypertenseurs (à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme
de conversion, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type
dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pour permettre l’atteinte de l’objectif tensionnel. Alors
qu’une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de
patients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que dans
les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute dose
une réduction du risque relatif de 70% versus placebo (p= 0,0004). Une amélioration concomitante du
taux de filtration glomérulaire (TFG) n’a pas été observée pendant les trois premiers mois de
traitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évidente dès le
troisième mois et s’est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régression vers une albuminurie
normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans le groupe Aprovel 300 mg (34%) que dans le groupe
placebo (21%).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
53
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de
leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en
raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire
et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le
groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels
que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le
groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études de la biodisponibilité absolue
donnent des valeurs d’environ 60-80%. La prise concomitante d’aliments ne modifie pas de façon
significative la biodisponibilité de l’irbésartan.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules
sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peuvent être attribués à l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le
foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d’irbésartan (approximativement 6%). Des études
in vitro
ont montré que l’irbésartan est oxydé
principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L’isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Linéarité/non-linéarité
L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on
observe une augmentation moins que proportionnelle de l’absorption orale : la cause en est inconnue.
Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La
54
14
clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie
d’élimination terminale de l’irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état
d’équilibre sont atteintes trois jours après le début d’un traitement en une seule prise par jour. Une
accumulation limitée d’irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée
d’une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus
élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence
concernant la demi-vie et l’accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire
chez la femme. Les valeurs des AUC et C
max
de l’irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets
âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas
significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée.
Elimination
L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou
14
intraveineuse d’irbésartan marqué au C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés
dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est
excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l’irbésartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l’administration
de doses d’irbésartan quotidiennes uniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu’à une dose quotidienne
maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pour une
comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l’adulte (douze enfants de plus de 12 ans, neuf
enfants entre 6 et 12 ans). Les résultats montrent que le C
max
, l’AUC et les taux de clairance étaient
comparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d’irbésartan par jour. Une
accumulation limitée d’irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avec des doses répétées en une
prise par jour.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les
insuffisants rénaux ou chez les patients soumis à une hémodialyse. L’irbésartan n’est pas épuré par
hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les
patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée.
Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité précliniques
Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies
cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan
(≥ 250 mg/kg/jour chez le rat et
100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la
lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour),
des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence
de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine)
furent induites par l’irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme
secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De
plus, l’irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à
doses
90 mg/kg/jour et chez le macaque à doses
10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique de
l’irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l’homme, aux
doses thérapeutiques d’irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires ne
parait pas avoir d’implication.
55
L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité et carcinogénicité.
Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de
reproduction n’ont pas été affectées même à des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine
toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet
significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea, d’implants ou de foetus vivants.
L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les
études chez l’animal démontrent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et
chez le lapin.
Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.
Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires
(augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous
cutanés) chez les foetus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,
des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques
importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le
lapin.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Hypromellose
Dioxyde de silicone
Stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose
Dioxyde de titane
Macrogol 3000
Cire de carnauba.
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boite de 14 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 28 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boîte de 30 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 84 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
56
Boîte de 90 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 98 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 x 1 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés pour
délivrance à l’unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/97/046/016-020
EU/1/97/046/031
EU/1/97/046/034
EU/1/97/046/037
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 Août 1997
Date de dernier renouvellement : 27 Août 2007
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
57
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aprovel 150 mg comprimés pelliculés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’irbésartan.
Excipient à effet notoire : 51,00 mg de lactose monohydrate par comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Blanc à blanc crème, biconvexe, de forme ovale avec un cœur sur l’une des faces et le numéro 2872
gravé sur l’autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Aprovel est indiqué chez l’adulte dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle.
Il est également indiqué dans le traitement de l’atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus
diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie initiale et d’entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule
prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Aprovel à la dose de 150 mg une fois par jour permet
généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.
Cependant, l’initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez
les patients hémodialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut
être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,
4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l’addition d’un diurétique tel que
l’hydrochlorothiazide a un effet additif avec Aprovel (voir rubrique 4.5).
Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg
d’irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d’entretien préférable pour
le traitement de l’atteinte rénale.
La démonstration du bénéfice rénal de Aprovel chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est
basée sur des études dans lesquelles l’irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d’autres
antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale
58
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Une dose de
départ plus faible (75 mg) devra être envisagée chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
légère à modérée. Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
sévère.
Personne âgée
En dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourra être initié à la dose de
75 mg/j, aucune adaptation posologique n’est habituellement nécessaire chez la personne âgée.
Population pédiatrique
L’efficacité et la tolérance de ‘Aprovel chez l’enfant âgé de 0 à 18 ans n’a pas été établie. Les données
disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie ne
peut être faite.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
L’association de Aprovel à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les
patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60
ml/min/1,73 m
2
) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Hypovolémie : une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peut survenir
chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement
diurétique intensif, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies
doivent être corrigées avant l’administration de Aprovel.
Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance
rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose artérielle
rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent des médicaments qui agissent sur le système rénine-
angiotensine-aldostérone. Bien que cela n’ait pas été documenté avec Aprovel, un phénomène
similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II.
Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand Aprovel est utilisé chez les patients présentant une
altération de la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sériques est
recommandé. Aucune expérience n’est disponible concernant l’utilisation de Aprovel chez les patients
ayant eu une transplantation rénale récente.
Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale : dans une analyse faite sur une
étude menée chez des patients ayant une atteinte rénale avancée, les effets de l’irbésartan à la fois sur
les événements rénaux et cardiovasculaires n’ont pas été uniformes à travers tous les sous-groupes. En
59
particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmes et chez les patients non-blancs (voir
rubrique 5.1).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : il est établi que l’association
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II
(ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la
fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du
SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et
5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Hyperkaliémie : comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-
aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au cours d’un traitement par Aprovel, en particulier en
présence d’une insuffisance rénale, d’une protéinurie avérée liée à une atteinte rénale due au diabète,
et/ou d’une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché du potassium sérique chez ces patients à
risque est recommandé (voir rubrique 4.5).
Hypoglycémie : Aprovel peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques.
Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie
doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire
lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).
Lithium : l’association du lithium et de Aprovel est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les
autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose
aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent
généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire de l’inhibition du
système rénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation de Aprovel n’est pas recommandée.
Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon
prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients
présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris
une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une
hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. Comme
avec n’importe quels agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression artérielle chez des
patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique
pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Comme observé avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, l’irbésartan et les autres antagonistes
de l’angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression artérielle chez les sujets noirs par
rapport aux sujets non-noirs, probablement à cause d’une plus forte prévalence d’un taux de rénine bas
dans la population hypertendue noire (voir rubrique 5.1).
Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au
cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est
recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une
grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de
diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un
traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
60
Population pédiatrique : l’irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de 6 à 16 ans mais
les données actuelles sont insuffisantes pour supporter une extension d’utilisation chez l’enfant jusqu’à
ce que des données complémentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).
Excipients :
Aprovel 150 mg comprimés pelliculés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au
galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Aprovel 150 mg comprimés pelliculés contient du
sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol
(23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Diurétiques et autres antihypertenseurs : d’autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les
effets hypotenseurs de l’irbésartan. Cependant Aprovel a été associé sans problème à d’autres
antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistes calciques à longue durée d’action et des
diurétiques thiazidiques. Un traitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquer
une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu’un traitement par Aprovel est mis en route (voir
rubrique 4.4).
Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC : les données issues des essais cliniques ont montré que le
double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou
d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,
l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en
comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium : en vertu de l’expérience
acquise avec les autres substances intervenant dans le système rénine-angiotensine, l’administration
concomitante de Aprovel avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en
potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter
les taux de potassium sérique (par exemple héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie, et
donc n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été
rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très
rarement rapportés avec l’irbésartan. Par conséquent, cette association est déconseillée (voir
rubrique 4.4). Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est
recommandée.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés
simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la
cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires
non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur de l’irbésartan peut se
produire.
Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’utilisation concomitante
des antagonistes de l’angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut
accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d’insuffisance rénale
aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une
fonction rénale préalablement altérée. L’association devra être administrée avec prudence, en
particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une
surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l’initiation de l’association thérapeutique,
puis périodiquement.
61
Répaglinide : l'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté
que l'irbésartan augmentait la C
max
et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3
fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude
aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments
étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique
tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Autres informations sur les interactions de l’irbésartan : dans les études cliniques, la
pharmacocinétique de l’irbésartan n’a pas été modifiée par l’administration simultanée
d’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre
mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et
pharmacodynamique significatives quand l’irbésartan a été administré simultanément avec la
warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que
la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique
de la digoxine n’a pas été altérée par l’administration simultanée d’irbésartan.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études
épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,
cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement
avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement
antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil
de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII
doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour
entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification
des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
(voir rubrique 5.3).
En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire
une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement
Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Aprovel au cours de l’allaitement,
Aprovel n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de
sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des
prématurés.
On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données
pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses
métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
Fertilité
62
L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu’aux
doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l’irbésartan affecte
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou
l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent
survenir lors du traitement.
4.8
Effets indésirables
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l’incidence
globale des événements indésirables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par
irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux
événements indésirables d’ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients
traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L’incidence des événements
indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du
sexe, de l’âge, de la race ou de la durée du traitement.
Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale
normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5%
(c’est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans
lesquelles 1965 patients ont reçu de l’irbésartan. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une
insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d’une (*) ont
été rapportés en plus chez plus de 2% des patients et en excès par rapport au placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : très
fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10.000 à
< 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces
effets indésirables proviennent des déclarations spontanées.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée :
anémie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, telles que angio-oedème, rash, urticaire,
réaction anaphylactique, choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée :
hyperkaliémie, hypoglycémie
Affections du système nerveux
Fréquent :
Fréquence indéterminée :
sensation de vertige, vertige orthostatique*
vertige, céphalée
63
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquence indéterminée :
Affections cardiaques
Peu fréquent :
Affections vasculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
hypotension orthostatique*
bouffée vaso-motrice
tachycardie
acouphène
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
Peu fréquent :
Fréquence indéterminée :
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :
Fréquence indéterminée :
ictère
hépatite, anomalie de la fonction hépatique
nausée/vomissement
diarrhée, dyspepsie/brûlure d’estomac
dysgueusie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée :
vascularite leukocytoclasique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
douleur musculo-squelettique*
Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des
taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris des cas d’insuffisance rénale
chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
dysfonctionnement sexuel
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent :
Peu fréquent :
Investigations
Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par
irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques
ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie
64
fatigue
douleur thoracique
Fréquent :
(≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4% (c’est-à-dire très fréquemment) des patients du
groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et
une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des
patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.
des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées
fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces
augmentations n’a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement
identifiables.
Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée
traitée par l’irbésartan, une diminution de l’hémoglobine*, non cliniquement
significative a été observé.
Population pédiatrique
Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les
effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines :
céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période en ouvert de 26
semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des
augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant
le produit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune toxicité n’a été rapportée suite à l’exposition d’adultes à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour
pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une
hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information
spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l’irbésartan. Le patient doit être
placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des
mesures telles que l’induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon
activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L’irbésartan n’est pas hémodialysable.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II.
code ATC C09C A04.
Mécanisme d’action : irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine-II
(type AT
1
), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l’angiotensine-II, faisant intervenir
les récepteurs AT
1
, indépendamment de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine-II.
L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine-II (AT
1
) provoque une élévation des taux
plasmatiques de rénine et des taux d’angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique
d’aldostérone. La kaliémie n’est pas modifiée de façon significative par l’irbésartan seul aux doses
recommandées. L’irbésartan n’inhibe pas l’ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation
d’angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L’irbésartan ne
nécessite pas une activation métabolique pour être actif.
65
Efficacité clinique
Hypertension
L’irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changements minimes de la fréquence
cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau
aux doses supérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prise
quotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne
de 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à
celle observée sous placebo.
La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l’administration du
produit. L’effet antihypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la
pression artérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique au pic, aux doses
recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour, produit des effets similaires sur la pression
artérielle 24 heures après la prise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la
même dose répartie en 2 prises par jour.
L’effet antihypertenseur de Aprovel se manifeste en une à deux semaines, l’effet maximal étant
observé quatre à six semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs se
maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son
état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n’entraîne pas d’effet rebond.
Les effets antihypertenseurs de l’irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les
patients qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par l’irbésartan seul, l’addition d’une faible dose
d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l’irbésartan en une prise quotidienne produit une baisse plus
importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de
7-10/3-6 mm Hg (PAS/PAD).
L’efficacité de Aprovel est indépendante de l’âge ou du sexe. Comme pour les autres médicaments
agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponse
notablement moindre à l’irbésartan administré seul. Quand l’irbésartan est administré en association
avec une faible dose d’hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse
antihypertensive des patients noirs rejoint celle des patients blancs.
Il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur l’uricémie ou sur l’uricurie.
Population pédiatrique
La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des doses cibles d’irbésartan de 0,5 mg/kg
(faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents
hypertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d’hypertension) âgés de 6 à 16 ans sur une
période de trois semaines. A la fin des trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale
du critère principal d’efficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée (PAS ass),
était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune
différence significative n’a été mise en évidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la
pression artérielle diastolique en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante : 3,8 mm Hg
(faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux
semaines pendant laquelle les patients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les
patients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de
2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et - 0,3 mm Hg respectivement pour les patients sous
irbésartan toutes doses (voir rubrique 4.2).
Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale
L’étude « Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) » montre que l’irbésartan ralentit la
progression de l’atteinte rénale chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique et une
66
protéinurie avérée. IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparant
Aprovel, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne 2,6 ans) de Aprovel sur la
progression de l’atteinte rénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1.715 patients
hypertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie
900 mg/jour et une créatininémie comprise
entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, de
75 mg jusqu’à une dose d’entretien de 300 mg d’irbésartan, de 2,5 mg jusqu’à une dose de 10 mg
d’amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à
4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d’atteindre un
objectif tensionnel prédéfini
135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle
systolique si celle-ci était > 160 mm Hg à l’état basal. Soixante pour cent (60%) des patients du
groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes
irbésartan et amlodipine. L’irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critère principal
combiné : doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute
cause. Environ 33% des patients du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal
comparativement à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatif de
20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23% par rapport à l’amlodipine
(p= 0,006)]. Lors de l’analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet sur la
mortalité toute cause n’a été observé, alors qu’une tendance positive sur la réduction de l’IRT et une
réduction significative du doublement de la créatininémie ont été observées.
L’effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte du sexe, de la race, de l’âge, de
la durée du diabète, de la pression artérielle à l’état basal, de la créatininémie et du taux d’albuminurie.
Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaient respectivement 32% et
26% de la population totale de l’étude, le bénéfice rénal n’était pas évident, bien que les intervalles de
confiance ne l’excluaient pas. De même pour le critère secondaire constitué des événements
cardiovasculaires fatals ou non, il n’y a pas eu de différence entre les trois groupes sur la population
totale, alors qu’une augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a été observée
chez les femmes et qu’une diminution de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a été
observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une
augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels et d’accidents vasculaires cérébraux
a été observée chez les femmes dans le groupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe de
traitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été
réduites sur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de ces résultats chez la
femme n’a été identifiée.
L’étude « Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes
Mellitus (IRMA 2) » montre que l’irbésartan 300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée
chez des patients ayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabète de type 2, une microalbuminurie
(30-300 mg/jour) et une fonction rénale normale (créatininémie
1,5 mg/dl chez les hommes et
< 1,1 mg/dl chez les femmes). L’étude a évalué les effets à long terme (2 ans) de Aprovel sur la
progression vers une protéinurie clinique (avérée) (taux d’excretion urinaire d’albumine (TEUA)
> 300 mg/jour et augmentation du TEUA d’au moins 30% de la valeur basale). L’objectif tensionnel
prédéfini était
135/85 mm Hg. D’autres antihypertenseurs (à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme
de conversion, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type
dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pour permettre l’atteinte de l’objectif tensionnel. Alors
qu’une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de
patients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que dans
les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute dose
une réduction du risque relatif de 70% versus placebo (p= 0,0004). Une amélioration concomitante du
taux de filtration glomérulaire (TFG) n’a pas été observée pendant les trois premiers mois de
traitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évidente dès le
troisième mois et s’est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régression vers une albuminurie
normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans le groupe Aprovel 300 mg (34%) que dans le groupe
placebo (21%).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
67
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de
leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en
raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire
et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le
groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels
que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le
groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études de la biodisponibilité absolue
donnent des valeurs d’environ 60-80%. La prise concomitante d’aliments ne modifie pas de façon
significative la biodisponibilité de l’irbésartan
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules
sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peuvent être attribués à l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le
foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d’irbésartan (approximativement 6%). Des études
in vitro
ont montré que l’irbésartan est oxydé
principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L’isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Linéarité/non-linéarité
L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on
observe une augmentation moins que proportionnelle de l’absorption orale : la cause en est inconnue.
Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La
clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie
68
14
d’élimination terminale de l’irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état
d’équilibre sont atteintes trois jours après le début d’un traitement en une seule prise par jour. Une
accumulation limitée d’irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée
d’une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus
élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence
concernant la demi-vie et l’accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire
chez la femme. Les valeurs des AUC et C
max
de l’irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets
âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas
significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée.
Elimination
L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou
14
intraveineuse d’irbésartan marqué au C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés
dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est
excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l’irbésartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l’administration
de doses d’irbésartan quotidiennes uniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu’à une dose quotidienne
maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pour une
comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l’adulte (douze enfants de plus de 12 ans, neuf
enfants entre 6 et 12 ans). Les résultats montrent que le C
max
, l’AUC et les taux de clairance étaient
comparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d’irbésartan par jour. Une
accumulation limitée d’irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avec des doses répétées en une
prise par jour.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les
insuffisants rénaux ou chez les patients soumis à une hémodialyse. L’irbésartan n’est pas épuré par
hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les
patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des
patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité précliniques
Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies
cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan
(≥ 250 mg/kg/jour chez le rat et
100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la
lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour),
des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence
de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine)
furent induites par l’irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme
secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De
plus, l’irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à
doses
90 mg/kg/jour et chez le macaque à doses
10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique de
l’irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l’homme, aux
doses thérapeutiques d’irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires ne
parait pas avoir d’implication.
L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité et carcinogénicité.
69
Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de
reproduction n’ont pas été affectées même à des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine
toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet
significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea, d’implants ou de foetus vivants.
L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les
études chez l’animal démontrent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et
chez le lapin.
Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.
Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires
(augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous
cutanés) chez les foetus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,
des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques
importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le
lapin.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Hypromellose
Dioxyde de silicone
Stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose
Dioxyde de titane
Macrogol 3000
Cire de carnauba.
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boite de 14 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 28 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boîte de 30 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 84 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boîte de 90 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
70
Boite de 98 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 x 1 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés pour
délivrance à l’unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/97/046/021-025
EU/1/97/046/032
EU/1/97/046/035
EU/1/97/046/038
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 Août 1997
Date de dernier renouvellement : 27 Août 2007
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
71
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Aprovel 300 mg comprimés pelliculés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’irbésartan.
Excipient à effet notoire : 102,00 mg de lactose monohydrate par comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Blanc à blanc crème, biconvexe, de forme ovale avec un cœur sur l’une des faces et le numéro 2873
gravé sur l’autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Aprovel est indiqué chez l’adulte dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle.
Il est également indiqué dans le traitement de l’atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus
diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie initiale et d’entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule
prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Aprovel à la dose de 150 mg une fois par jour permet
généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.
Cependant, l’initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez
les patients hémodialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut
être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,
4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l’addition d’un diurétique tel que
l’hydrochlorothiazide a un effet additif avec Aprovel (voir rubrique 4.5).
Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg
d’irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d’entretien préférable pour
le traitement de l’atteinte rénale. La démonstration du bénéfice rénal de Aprovel chez les patients
hypertendus diabétiques de type 2 est basée sur des études dans lesquelles l’irbésartan était utilisé, si
nécessaire, en addition à d’autres antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale
72
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Une dose de
départ plus faible (75 mg) devra être envisagée chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
légère à modérée. Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
sévère.
Personne âgée
En dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourra être initié à la dose de
75 mg/j, aucune adaptation posologique n’est habituellement nécessaire chez la personne âgée.
Population pédiatrique
L’efficacité et la tolérance de ‘Aprovel chez l’enfant âgé de 0 à 18 ans n’a pas été établie. Les données
disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie ne
peut être faite.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
L’association de Aprovel à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les
patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60
ml/min/1,73 m
2
) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Hypovolémie : une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peut survenir
chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement
diurétique intensif, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies
doivent être corrigées avant l’administration de Aprovel.
Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance
rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose artérielle
rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent des médicaments qui agissent sur le système rénine-
angiotensine-aldostérone. Bien que cela n’ait pas été documenté avec Aprovel, un phénomène
similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II.
Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand Aprovel est utilisé chez les patients présentant une
altération de la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sériques est
recommandé. Aucune expérience n’est disponible concernant l’utilisation de Aprovel chez les patients
ayant eu une transplantation rénale récente.
Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale : dans une analyse faite sur une
étude menée chez des patients ayant une atteinte rénale avancée, les effets de l’irbésartan à la fois sur
les événements rénaux et cardiovasculaires n’ont pas été uniformes à travers tous les sous-groupes. En
particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmes et chez les patients non-blancs (voir
rubrique 5.1).
73
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : il est établi que l’association
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II
(ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la
fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du
SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et
5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Hyperkaliémie : comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-
aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au cours d’un traitement par Aprovel, en particulier en
présence d’une insuffisance rénale, d’une protéinurie avérée liée à une atteinte rénale due au diabète,
et/ou d’une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché du potassium sérique chez ces patients à
risque est recommandé (voir rubrique 4.5).
Hypoglycémie : Aprovel peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques.
Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie
doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire
lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).
Lithium : l’association du lithium et de Aprovel est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les
autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose
aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent
généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire de l’inhibition du
système rénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation de Aprovel n’est pas recommandée.
Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon
prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients
présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris
une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une
hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir
rubrique 4.5). Comme avec n’importe quels agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression
artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire
ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Comme observé avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, l’irbésartan et les autres antagonistes
de l’angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression artérielle chez les sujets noirs par
rapport aux sujets non-noirs, probablement à cause d’une plus forte prévalence d’un taux de rénine bas
dans la population hypertendue noire (voir rubrique 5.1).
Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au
cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est
recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une
grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de
diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un
traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Population pédiatrique : l’irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de 6 à 16 ans mais
les données actuelles sont insuffisantes pour supporter une extension d’utilisation chez l’enfant jusqu’à
ce que des données complémentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).
74
Excipients :
Aprovel 300 mg comprimés pelliculés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au
galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Aprovel 300 mg comprimés pelliculés contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol
(23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Diurétiques et autres antihypertenseurs : d’autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les
effets hypotenseurs de l’irbésartan. Cependant Aprovel a été associé sans problème à d’autres
antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistes calciques à longue durée d’action et des
diurétiques thiazidiques. Un traitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquer
une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu’un traitement par Aprovel est mis en route (voir
rubrique 4.4).
Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC : les données issues des essais cliniques ont montré que le
double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou
d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,
l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en
comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium : en vertu de l’expérience
acquise avec les autres substances intervenant dans le système rénine-angiotensine, l’administration
concomitante de Aprovel avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en
potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter
les taux de potassium sérique (par exemple héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie, et
donc n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été
rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très
rarement rapportés avec l’irbésartan. Par conséquent, cette association est déconseillée (voir
rubrique 4.4). Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est
recommandée.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés
simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la
cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires
non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur de l’irbésartan peut se
produire.
Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’utilisation concomitante
des antagonistes de l’angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut
accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d’insuffisance rénale
aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une
fonction rénale préalablement altérée. L’association devra être administrée avec prudence, en
particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une
surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l’initiation de l’association thérapeutique,
puis périodiquement.
Répaglinide : l'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté
que l'irbésartan augmentait la C
max
et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3
fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude
aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments
75
étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique
tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Autres informations sur les interactions de l’irbésartan : dans les études cliniques, la
pharmacocinétique de l’irbésartan n’a pas été modifiée par l’administration simultanée
d’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre
mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et
pharmacodynamique significatives quand l’irbésartan a été administré simultanément avec la
warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que
la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique
de la digoxine n’a pas été altérée par l’administration simultanée d’irbésartan.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études
épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,
cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement
avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement
antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil
de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII
doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour
entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification
des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
(voir rubrique 5.3).
En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire
une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Allaitement
Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Aprovel au cours de l’allaitement,
Aprovel n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de
sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des
prématurés.
On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données
pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses
métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
Fertilité
L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu’aux
doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).
76
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l’irbésartan affecte
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou
l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent
survenir lors du traitement.
4.8
Effets indésirables
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l’incidence
globale des événements indésirables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par
irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux
événements indésirables d’ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients
traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L’incidence des événements
indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du
sexe, de l’âge, de la race ou de la durée du traitement.
Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale
normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5%
(c’est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans
lesquelles 1965 patients ont reçu de l’irbésartan. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une
insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d’une (*) ont
été rapportés en plus chez plus de 2% des patients et en excès par rapport au placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : très
fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10.000 à
< 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces
effets indésirables proviennent des déclarations spontanées.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée :
anémie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, telles que angio-oedème, rash, urticaire,
réaction anaphylactique, choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée :
hyperkaliémie, hypoglycémie
Affections du système nerveux
Fréquent :
Fréquence indéterminée :
sensation de vertige, vertige orthostatique*
vertige, céphalée
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquence indéterminée :
acouphène
77
Affections cardiaques
Peu fréquent :
Affections vasculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
hypotension orthostatique*
bouffée vaso-motrice
tachycardie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
Peu fréquent :
Fréquence indéterminée :
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :
Fréquence indéterminée :
ictère
hépatite, anomalie de la fonction hépatique
nausée/vomissement
diarrhée, dyspepsie/brûlure d’estomac
dysgueusie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée :
vascularite leukocytoclasique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
douleur musculo-squelettique*
Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des
taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris des cas d’insuffisance rénale
chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
dysfonctionnement sexuel
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent :
Peu fréquent :
Investigations
Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par
irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques
ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie
(≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4% (c’est-à-dire très fréquemment) des patients du
groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo.
fatigue
douleur thoracique
78
Fréquent :
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et
une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des
patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.
des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées
fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces
augmentations n’a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement
identifiables.
Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée
traitée par l’irbésartan, une diminution de l’hémoglobine*, non cliniquement
significative a été observé.
Population pédiatrique
Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les
effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines :
céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période en ouvert de 26
semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des
augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant
le produit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune toxicité n’a été rapportée suite à l’exposition d’adultes à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour
pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une
hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information
spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l’irbésartan. Le patient doit être
placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des
mesures telles que l’induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon
activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L’irbésartan n’est pas hémodialysable.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II.
code ATC C09C A04.
Mécanisme d’action : Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine-II
(type AT
1
), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l’angiotensine-II, faisant intervenir
les récepteurs AT
1
, indépendamment de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine-II.
L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine-II (AT
1
) provoque une élévation des taux
plasmatiques de rénine et des taux d’angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique
d’aldostérone. La kaliémie n’est pas modifiée de façon significative par l’irbésartan seul aux doses
recommandées. L’irbésartan n’inhibe pas l’ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation
d’angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L’irbésartan ne
nécessite pas une activation métabolique pour être actif.
79
Efficacité clinique
Hypertension
L’irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changements minimes de la fréquence
cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau
aux doses supérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prise
quotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne
de 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à
celle observée sous placebo.
La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l’administration du
produit. L’effet antihypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la
pression artérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique au pic, aux doses
recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour, produit des effets similaires sur la pression
artérielle 24 heures après la prise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la
même dose répartie en 2 prises par jour.
L’effet antihypertenseur de Aprovel se manifeste en une à deux semaines, l’effet maximal étant
observé quatre à six semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs se
maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son
état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n’entraîne pas d’effet rebond.
Les effets antihypertenseurs de l’irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les
patients qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par l’irbésartan seul, l’addition d’une faible dose
d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l’irbésartan en une prise quotidienne produit une baisse plus
importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de
7-10/3-6 mm Hg (PAS/PAD).
L’efficacité de Aprovel est indépendante de l’âge ou du sexe. Comme pour les autres médicaments
agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponse
notablement moindre à l’irbésartan administré seul. Quand l’irbésartan est administré en association
avec une faible dose d’hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse
antihypertensive des patients noirs rejoint celle des patients blancs.
Il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur l’uricémie ou sur l’uricurie.
Population pédiatrique
La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des doses cibles d’irbésartan de 0,5 mg/kg
(faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents
hypertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d’hypertension) âgés de 6 à 16 ans sur une
période de trois semaines. A la fin des trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale
du critère principal d’efficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée (PAS ass),
était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune
différence significative n’a été mise en évidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la
pression artérielle diastolique en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante : 3,8 mm Hg
(faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux
semaines pendant laquelle les patients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les
patients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de
2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et - 0,3 mm Hg respectivement pour les patients sous
irbésartan toutes doses (voir rubrique 4.2).
Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale
L’étude « Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) » montre que l’irbésartan ralentit la
progression de l’atteinte rénale chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique et une
protéinurie avérée. IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparant
80
Aprovel, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne 2,6 ans) de Aprovel sur la
progression de l’atteinte rénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1.715 patients
hypertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie
900 mg/jour et une créatininémie comprise
entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, de
75 mg jusqu’à une dose d’entretien de 300 mg d’irbésartan, de 2,5 mg jusqu’à une dose de 10 mg
d’amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à
4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d’atteindre un
objectif tensionnel prédéfini
135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle
systolique si celle-ci était > 160 mm Hg à l’état basal. Soixante pour cent (60%) des patients du
groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes
irbésartan et amlodipine. L’irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critère principal
combiné : doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute
cause. Environ 33% des patients du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal
comparativement à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatif de
20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23% par rapport à l’amlodipine
(p= 0,006)]. Lors de l’analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet sur la
mortalité toute cause n’a été observé, alors qu’une tendance positive sur la réduction de l’IRT et une
réduction significative du doublement de la créatininémie ont été observées.
L’effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte du sexe, de la race, de l’âge, de
la durée du diabète, de la pression artérielle à l’état basal, de la créatininémie et du taux d’albuminurie.
Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaient respectivement 32% et
26% de la population totale de l’étude, le bénéfice rénal n’était pas évident, bien que les intervalles de
confiance ne l’excluaient pas. De même pour le critère secondaire constitué des événements
cardiovasculaires fatals ou non, il n’y a pas eu de différence entre les trois groupes sur la population
totale, alors qu’une augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a été observée
chez les femmes et qu’une diminution de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels a été
observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une
augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde non mortels et d’accidents vasculaires cérébraux
a été observée chez les femmes dans le groupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe de
traitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été
réduites sur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de ces résultats chez la
femme n’a été identifiée.
L’étude « Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes
Mellitus (IRMA 2) » montre que l’irbésartan 300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée
chez des patients ayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabète de type 2, une microalbuminurie
(30-300 mg/jour) et une fonction rénale normale (créatininémie
1,5 mg/dl chez les hommes et
< 1,1 mg/dl chez les femmes). L’étude a évalué les effets à long terme (2 ans) de Aprovel sur la
progression vers une protéinurie clinique (avérée) (taux d’excrétion urinaire d’albumine (TEUA)
> 300 mg/jour et augmentation du TEUA d’au moins 30% de la valeur basale). L’objectif tensionnel
prédéfini était
135/85 mm Hg. D’autres antihypertenseurs (à l’exception des inhibiteurs de l’enzyme
de conversion, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type
dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pour permettre l’atteinte de l’objectif tensionnel. Alors
qu’une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de
patients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que dans
les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute dose
une réduction du risque relatif de 70% versus placebo (p= 0,0004). Une amélioration concomitante du
taux de filtration glomérulaire (TFG) n’a pas été observée pendant les trois premiers mois de
traitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évidente dès le
troisième mois et s’est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régression vers une albuminurie
normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans le groupe Aprovel 300 mg (34%) que dans le groupe
placebo (21%).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
81
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de
leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en
raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire
et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le
groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels
que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le
groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études de la biodisponibilité absolue
donnent des valeurs d’environ 60-80%. La prise concomitante d’aliments ne modifie pas de façon
significative la biodisponibilité de l’irbésartan.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules
sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peuvent être attribués à l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le
foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d’irbésartan (approximativement 6%). Des études
in vitro
ont montré que l’irbésartan est oxydé
principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L’isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Linéarité/non-linéarité
L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on
observe une augmentation moins que proportionnelle de l’absorption orale : la cause en est inconnue.
Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La
clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie
82
14
d’élimination terminale de l’irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état
d’équilibre sont atteintes trois jours après le début d’un traitement en une seule prise par jour. Une
accumulation limitée d’irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée
d’une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus
élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence
concernant la demi-vie et l’accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire
chez la femme. Les valeurs des AUC et C
max
de l’irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets
âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas
significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée.
Elimination
L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou
14
intraveineuse d’irbésartan marqué au C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés
dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est
excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l’irbésartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l’administration
de doses d’irbésartan quotidiennes uniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu’à une dose quotidienne
maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pour une
comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l’adulte (douze enfants de plus de 12 ans, neuf
enfants entre 6 et 12 ans). Les résultats montrent que le C
max
, l’AUC et les taux de clairance étaient
comparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d’irbésartan par jour. Une
accumulation limitée d’irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avec des doses répétées en une
prise par jour.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les
insuffisants rénaux ou chez les patients soumis à une hémodialyse. L’irbésartan n’est pas épuré par
hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les
patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée.
Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité précliniques
Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies
cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan
(≥ 250 mg/kg/jour chez le rat et
100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la
lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour),
des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence
de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine)
furent induites par l’irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme
secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De
plus, l’irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à
doses
90 mg/kg/jour et chez le macaque à doses
10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique de
l’irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l’homme, aux
doses thérapeutiques d’irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires ne
parait pas avoir d’implication.
83
L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité et carcinogénicité.
Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de
reproduction n’ont pas été affectées même à des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine
toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet
significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea, d’implants ou de foetus vivants.
L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les
études chez l’animal démontrent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et
chez le lapin.
Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.
Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires
(augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous
cutanés) chez les foetus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,
des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques
importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le
lapin.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Hypromellose
Dioxyde de silicone
Stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose
Dioxyde de titane
Macrogol 3000
Cire de carnauba.
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boite de 14 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 28 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boîte de 30 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 84 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
84
Boîte de 90 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 98 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 x 1 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés pour
délivrance à l’unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/97/046/026-030
EU/1/97/046/033
EU/1/97/046/036
EU/1/97/046/039
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 Août 1997
Date de dernier renouvellement : 27 Août 2007
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
85
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
86
A.
FABRICANTS RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Sanofi Winthrop Industrie
1 rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex
France
Sanofi Winthrop Industrie
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2
France
Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Espagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences de soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de
référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive
2001/83/CE et les éventuelles actualisations ultérieures publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.
Obligation de mener des mesures post-autorisation
Le titulaire de l’AMM achèvera, dans les délais impartis, les mesures ci-dessous :
87
Conditions de l’AMM
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit veiller à ce que les
procédés de fabrication du produit fini soient examinés au regard du risque
potentiel de formation de N-nitrosamines et modifiés si nécessaire pour
minimiser autant que possible la contamination par les nitrosamines,
conformément aux recommandations adoptées par le comité des
médicaments à usage humain le 25 juin 2020 dans le cadre de la procédure
visée à l’article 5, paragraphe 3, du règlement (CE) nº 726/2004 concernant
les impuretés de nitrosamines dans les médicaments à usage humain.
Date limite
26 septembre 2022
88
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
89
A. ÉTIQUETAGE
90
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 75 mg comprimés
irbésartan
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient : irbésartan 75 mg
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PEREMPTION
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
91
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/97/046/010 - 14 comprimés
EU/1/97/046/001 - 28 comprimés
EU/1/97/046/002 - 56 comprimés
EU/1/97/046/013 - 56 x 1 comprimés
EU/1/97/046/003 - 98 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Aprovel 75 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
92
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 75 mg comprimés
irbésartan
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
14 - 28 - 56 - 98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
56 x 1 comprimés :
93
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 150 mg comprimés
irbésartan
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient : irbésartan 150 mg
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PEREMPTION
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
94
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/97/046/011 - 14 comprimés
EU/1/97/046/004 - 28 comprimés
EU/1/97/046/005 - 56 comprimés
EU/1/97/046/014 - 56 x 1 comprimés
EU/1/97/046/006 - 98 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Aprovel 150 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
95
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 150 mg comprimés
irbésartan
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
14 - 28 - 56 - 98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
56 x 1 comprimés :
96
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 300 mg comprimés
irbésartan
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient : irbésartan 300 mg
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PEREMPTION
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
97
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/97/046/012 - 14 comprimés
EU/1/97/046/007 - 28 comprimés
EU/1/97/046/008 - 56 comprimés
EU/1/97/046/015 - 56 x 1 comprimés
EU/1/97/046/009 - 98 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Aprovel 300 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
98
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 300 mg comprimés
irbésartan
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
14 - 28 - 56 - 98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
56 x 1 comprimés :
99
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 75 mg comprimés pelliculés
irbésartan
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient : irbésartan 75 mg
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
30 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
84 comprimés
90 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
100
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/97/046/016 - 14 comprimés
EU/1/97/046/017 - 28 comprimés
EU/1/97/046/034 - 30 comprimés
EU/1/97/046/018 - 56 comprimés
EU/1/97/046/019 - 56 x 1 comprimés
EU/1/97/046/031 - 84 comprimés
EU/1/97/046/037 - 90 comprimés
EU/1/97/046/020 - 98 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Aprovel 75 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
101
NN:
102
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 75 mg comprimés
irbésartan
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
14 - 28 - 56 - 84 - 98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
30 - 56 x 1 - 90 comprimés :
103
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 150 mg comprimés pelliculés
irbésartan
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient : irbésartan 150 mg
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
30 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
84 comprimés
90 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
104
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/97/046/021 - 14 comprimés
EU/1/97/046/022 - 28 comprimés
EU/1/97/046/035 - 30 comprimés
EU/1/97/046/023 - 56 comprimés
EU/1/97/046/024 - 56 x 1 comprimés
EU/1/97/046/032 - 84 comprimés
EU/1/97/046/038 - 90 comprimés
EU/1/97/046/025 - 98 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Aprovel 150 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
105
NN:
106
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 150 mg comprimés
irbésartan
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
14 - 28 - 56 - 84 - 98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
30 - 56 x 1 - 90 comprimés :
107
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 300 mg comprimés pelliculés
irbésartan
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient : irbésartan 300 mg
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
30 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
84 comprimés
90 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
108
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/97/046/026 - 14 comprimés
EU/1/97/046/027 - 28 comprimés
EU/1/97/046/036 - 30 comprimés
EU/1/97/046/028 - 56 comprimés
EU/1/97/046/029 - 56 x 1 comprimés
EU/1/97/046/033 - 84 comprimés
EU/1/97/046/039 - 90 comprimés
EU/1/97/046/030 - 98 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Aprovel 300 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
109
NN:
110
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 300 mg comprimés
irbésartan
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
14 - 28 - 56 - 84 - 98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
30 - 56 x 1 - 90 comprimés :
111
B. NOTICE
112
Notice : Information de l’utilisateur
Aprovel 75 mg comprimés
irbésartan
Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel
3.
Comment prendre Aprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Aprovel
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé ?
Aprovel appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d’antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine-II.
L’angiotensine-II est une substance formée par l’organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux
sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. Aprovel
empêche la liaison de l’angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un relâchement des
vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
Aprovel ralentit la dégradation du fonctionnement des reins chez les patients ayant une pression
artérielle élevée et un diabète de type 2.
Aprovel est utilisé chez l’adulte
pour traiter l’hypertension artérielle essentielle (élévation
de la pression artérielle)
pour protéger les reins des patients ayant une élévation de la pression artérielle, un diabète de
type 2 et ayant une preuve biologique d’altération de la fonction rénale.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel ?
Ne prenez jamais Aprovel
si vous êtes
allergique
à l’irbésartan ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois
(il est également préférable d’éviter de prendre Aprovel
en début de grossesse – voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale
et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Aprovel et
si une des situations suivantes se
présente :
si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhée importante
si vous souffrez de
problèmes rénaux
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
113
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang)
(les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du cœur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité pour le diabète
si vous recevez Aprovel pour une
atteinte rénale due au diabète.
Dans ce cas votre médecin peut
faire pratiquer des tests sanguins réguliers, en particulier pour mesurer le taux de potassium dans
le sang en cas de mauvais fonctionnement des reins
si vous devez subir une
intervention chirurgicale
ou une
anesthésie
si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
-
un «inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple : énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.
-
Aliskiren
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex : du potassium) dans votre sang.Voir aussi les
informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Aprovel » .
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez d’être enceinte.
Aprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de
grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car l’efficacité et la tolérance
n’a pas encore été établie.
Autres médicaments et Aprovel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « Ne prenez jamais Aprovel » et « Avertissements et précautions »)
Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d’épargne potassique (tels que certains diurétiques),
des médicaments contenant du lithium,
du répaglinide (médicament utilisé pour diminuer le taux de sucre dans le sang).
Si vous prenez des médicaments antidouleur appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens, les effets de
l’irbésartan peuvent être diminués.
Aprovel avec des aliments et boissons
Aprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez pouvoir être enceinte.
Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre Aprovel avant que vous ne
soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un
autre médicament à la place de Aprovel. Aprovel n’est pas recommandé en début de grossesse et ne
doit pas être pris après plus de 3 mois de grossesse car il est susceptible de nuire gravement à votre
bébé s’il est utilisé après le 3
ème
mois de grossesse.
114
Allaitement
Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point d’allaiter. Aprovel est déconseillé
chez les femmes qui allaitent, votre médecin vous prescrira normalement un autre traitement si vous
souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que Aprovel affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du
traitement de l’hypertension artérielle. Si c’est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.
Aprovel contient du lactose.
Si votre docteur vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance à
certains sucres (ex lactose), vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce médicament.
Aprovel contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Aprovel ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.’
Mode d’administration
Aprovel se prend par
voie orale.
Avalez les comprimés avec une quantité suffisante de liquide (ex : un
verre d’eau). Vous pouvez prendre Aprovel au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de
prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que
vous continuiez de prendre Aprovel jusqu’à avis contraire de votre médecin.
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée
La dose habituelle est de 150 mg une seule fois par jour (2 comprimés par jour). La dose peut
être ultérieurement augmentée jusqu’à 300 mg (4 comprimés par jour) en une prise par jour en
fonction de la réponse sur la pression artérielle.
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte
rénale
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2, la dose d’entretien
recommandée pour le traitement de l’atteinte rénale associée est de 300 mg (4 comprimés par
jour) une fois par jour.
Le médecin peut conseiller la prise d’une dose plus faible, en particulier lors de la mise en route du
traitement chez certains patients tels que les patients sous
hémodialyse
ou
les patients âgés de plus
de 75 ans.
L’effet maximal de baisse de la pression artérielle est obtenu quatre à six semaines après le début du
traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Aprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés,
prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous avez pris plus de Aprovel que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Si vous oubliez de prendre Aprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
115
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets peuvent être sérieux et peuvent nécessiter une surveillance médicale.
Comme avec des médicament similaires, des rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que
des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients
prenant de l’irbésartan. Si vous pensez que vous développez l’un de ces effets ou si vous êtes
essoufflé,
arrêtez de prendre Aprovel et prévenez immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Très fréquent : peut affecter plus d’1 personne sur 10.
Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10.
Peu fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques chez les patients traités par Aprovel ont
été :
Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) : si vous souffrez d’une élévation de la
pression artérielle et d’un diabète de type 2 avec atteinte rénale, les tests sanguins peuvent montrer
une élévation du taux de potassium.
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : sensation de vertige, sensation de
malaise/vomissements, fatigue et les tests sanguins peuvent montrer une augmentation des taux de
l’enzyme qui traduit l’état de la fonction musculaire et cardiaque (enzymes créatine kinase). Chez
des patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte rénale,
vertiges lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, pression artérielle
basse lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, douleurs articulaires
ou musculaires et une diminution du taux de protéines dans les globules rouges (hémoglobine) ont
été également rapportés.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : accélération des battements du cœur,
bouffée de chaleur, toux, diarrhée, indigestion/brûlure d’estomac, troubles sexuels (problèmes de
performances sexuelles) et douleur dans la poitrine.
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Aprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence d’apparition n’est pas connue sont : vertiges, maux de tête, troubles du
goût, bourdonnements d’oreille, crampes musculaires, douleurs articulaires et musculaires, diminution
du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de
têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur), diminution du nombre de plaquettes,
altération de la fonction hépatique, augmentation du taux de potassium sanguin, altération de la
fonction rénale, une inflammation des petits vaisseaux sanguins affectant principalement la peau
(pathologie connue sous le nom de vascularite leukocytoclastique), réactions allergiques sévères (choc
anaphylactique) et faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie). Des cas peu fréquents de jaunisse
(caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
116
5.
Comment conserver Aprovel ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient Aprovel
La substance active est l’irbésartan. Chaque comprimé Aprovel 75 mg contient 75 mg d’irbésartan
Les autres composants sont la cellulose microcristalline, le croscarmellose sodique, le lactose
monohydraté, le stéarate de magnésium, la silice colloïdale hydratée, l’amidon de maïs
prégélatinisé et le poloxamer 188. Voir section 2 « Aprovel contient du lactose ».
Qu’est-ce que Aprovel et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés de Aprovel 75 mg sont blancs à blanc cassé, biconvexes, de forme ovale, avec un cœur
gravé d’un côté et le numéro 2771 gravé sur l’autre côté.
Les comprimés de Aprovel 75 mg sont fournis en conditionnements de 14, 28, 56 ou 98 comprimés
présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de 56 comprimés présentés en
plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
Fabricant :
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - France
117
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká
republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800 536389
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
118
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6616 47 50
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
119
Notice : Information de l’utilisateur
Aprovel 150 mg comprimés
irbésartan
Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel
3.
Comment prendre Aprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Aprovel
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé ?
Aprovel appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d’antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine-II.
L’angiotensine-II est une substance formée par l’organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux
sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. Aprovel
empêche la liaison de l’angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un relâchement des
vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
Aprovel ralentit la dégradation du fonctionnement des reins chez les patients ayant une pression
artérielle élevée et un diabète de type 2.
Aprovel est utilisé chez l’adulte
pour traiter l’hypertension artérielle essentielle (élévation
de la pression artérielle)
pour protéger les reins des patients ayant une élévation de la pression artérielle, un diabète de
type 2 et ayant une preuve biologique d’altération de la fonction rénale.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel ?
Ne prenez jamais Aprovel
si vous êtes
allergique
à l’irbésartan ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois
(il est également préférable d’éviter de prendre Aprovel
en début de grossesse – voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale
et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Aprovel et
si une des situations suivantes se
présente :
si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhée importante
si vous souffrez de
problèmes rénaux
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
120
si vous recevez Aprovel pour une
atteinte rénale due au diabète.
Dans ce cas votre médecin peut
faire pratiquer des tests sanguins réguliers, en particulier pour mesurer le taux de potassium dans
le sang en cas de mauvais fonctionnement des reins
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang)
(les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du cœur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité pour le diabète.
si vous devez subir une
intervention chirurgicale
ou une
anesthésie
si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
-
un «inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple : énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.
-
Aliskiren
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex : du potassium) dans votre sang.Voir aussi les
informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Aprovel »
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez d’être enceinte.
Aprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de
grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car l’efficacité et la tolérance
n’a pas encore été établie.
Autres médicaments et Aprovel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « Ne prenez jamais Aprovel » et « Avertissements et précautions »)
Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d’épargne potassique (tels que certains diurétiques),
des médicaments contenant du lithium.
du répaglinide (médicament utilisé pour diminuer le taux de sucre dans le sang).
Si vous prenez des médicaments antidouleur appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens, les effets de
l’irbésartan peuvent être diminués.
Aprovel avec des aliments et boissons
Aprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez pouvoir être enceinte.
Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre Aprovel avant que vous ne
soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un
autre médicament à la place de Aprovel. Aprovel n’est pas recommandé en début de grossesse et ne
doit pas être pris après plus de 3 mois de grossesse car il est susceptible de nuire gravement à votre
bébé s’il est utilisé après le 3
ème
mois de grossesse.
121
Allaitement
Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point d’allaiter. Aprovel est déconseillé
chez les femmes qui allaitent, votre médecin vous prescrira normalement un autre traitement si vous
souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que Aprovel affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du
traitement de l’hypertension artérielle. Si c’est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.
Aprovel contient du lactose.
Si votre docteur vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance à
certains sucres (ex lactose), vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce médicament.
Aprovel contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Aprovel ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Mode d’administration
Aprovel se prend par
voie orale.
Avalez les comprimés avec une quantité suffisante de liquide (ex : un
verre d’eau). Vous pouvez prendre Aprovel au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de
prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que
vous continuiez de prendre Aprovel jusqu’à avis contraire de votre médecin.
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée
La dose habituelle est de 150 mg une seule fois par jour. La dose peut être ultérieurement
augmentée jusqu’à 300 mg (2 comprimés par jour) en une prise par jour en fonction de la
réponse sur la pression artérielle.
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte
rénale
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2, la dose d’entretien
recommandée pour le traitement de l’atteinte rénale associée est de 300 mg (2 comprimés par
jour) une fois par jour.
Le médecin peut conseiller la prise d’une dose plus faible, en particulier lors de la mise en route du
traitement chez certains patients tels que les patients sous
hémodialyse
ou
les patients âgés de plus
de 75 ans.
L’effet maximal de baisse de la pression artérielle est obtenu quatre à six semaines après le début du
traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Aprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés,
prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous avez pris plus de Aprovel que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Si vous oubliez de prendre Aprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
122
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets peuvent être sérieux et peuvent nécessiter une surveillance médicale.
Comme avec des médicament similaires, des rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que
des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients
prenant de l’irbésartan. Si vous pensez que vous développez l’un de ces effets ou si vous êtes
essoufflé,
arrêtez de prendre Aprovel et prévenez immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Très fréquent : peut affecter plus d’1 personne sur 10.
Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10.
Peu fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques chez les patients traités par Aprovel ont
été :
Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) : si vous souffrez d’une élévation de la
pression artérielle et d’un diabète de type 2 avec atteinte rénale, les tests sanguins peuvent montrer
une élévation du taux de potassium.
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : sensation de vertige, sensation de
malaise/vomissements, fatigue et les tests sanguins peuvent montrer une augmentation des taux de
l’enzyme qui traduit l’état de la fonction musculaire et cardiaque (enzymes créatine kinase). Chez
des patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte rénale,
vertiges lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, pression artérielle
basse lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, douleurs articulaires
ou musculaires et une diminution du taux de protéines dans les globules rouges (hémoglobine) ont
été également rapportés.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : accélération des battements du cœur,
bouffée de chaleur, toux, diarrhée, indigestion/brûlure d’estomac, troubles sexuels (problèmes de
performances sexuelles) et douleur dans la poitrine.
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Aprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence d’apparition n’est pas connue sont : vertiges, maux de tête, troubles du
goût, bourdonnements d’oreille, crampes musculaires, douleurs articulaires et musculaires, diminution
du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de
têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur), diminution du nombre de plaquettes,
altération de la fonction hépatique, augmentation du taux de potassium sanguin, altération de la
fonction rénale, une inflammation des petits vaisseaux sanguins affectant principalement la peau
(pathologie connue sous le nom de vascularite leukocytoclastique), réactions allergiques sévères (choc
anaphylactique) et
faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie).
Des cas peu fréquents de jaunisse
(caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
123
5.
Comment conserver Aprovel ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient Aprovel
La substance active est l’irbésartan. Chaque comprimé Aprovel 150 mg contient 150 mg
d’irbésartan
Les autres composants sont la cellulose microcristalline, le croscarmellose sodique, le lactose
monohydraté, le stéarate de magnésium, la silice colloïdale hydratée, l’amidon de maïs
prégélatinisé et le poloxamer 188. Voir section 2 « Aprovel contient du lactose ».
Qu’est-ce que Aprovel et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés de Aprovel 150 mg sont blancs à blanc cassé, biconvexes, de forme ovale, avec un
cœur gravé d’un côté et le numéro 2772 gravé sur l’autre côté.
Les comprimés de Aprovel 150 mg sont fournis en conditionnements de 14, 28, 56 ou 98 comprimés
présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de 56 comprimés présentés en
plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
Fabricant :
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - France
124
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká
republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
sSanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l
Tel: 800 536389
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
125
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6616 47 50
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
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Notice : Information de l’utilisateur
Aprovel 300 mg comprimés
irbésartan
Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel
3.
Comment prendre Aprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Aprovel
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé ?
Aprovel appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d’antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine-II.
L’angiotensine-II est une substance formée par l’organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux
sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. Aprovel
empêche la liaison de l’angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un relâchement des
vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
Aprovel ralentit la dégradation du fonctionnement des reins chez les patients ayant une pression
artérielle élevée et un diabète de type 2.
Aprovel est utilisé chez l’adulte
pour traiter l’hypertension artérielle essentielle (élévation
de la pression artérielle)
pour protéger les reins des patients ayant une élévation de la pression artérielle, un diabète de
type 2 et ayant une preuve biologique d’altération de la fonction rénale.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel ?
Ne prenez jamais Aprovel
si vous êtes
allergique
à l’irbésartan ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois
(il est également préférable d’éviter de prendre Aprovel
en début de grossesse – voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale
et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Aprovel et
si une des situations suivantes se
présente :
si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhée importante
si vous souffrez de
problèmes rénaux
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
127
si vous recevez Aprovel pour une
atteinte rénale due au diabète.
Dans ce cas votre médecin peut
faire pratiquer des tests sanguins réguliers, en particulier pour mesurer le taux de potassium dans
le sang en cas de mauvais fonctionnement des reins
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang)
(les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du cœur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité pour le diabète.
si vous devez subir une
intervention chirurgicale
ou une
anesthésie
si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
-
un «inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple : énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.
-
Aliskiren
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex : du potassium) dans votre sang.
Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Aprovel »
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez d’être enceinte.
Aprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de
grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car l’efficacité et la tolérance
n’a pas encore été établie.
Autres médicaments et Aprovel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « Ne prenez jamais Aprovel » et « Avertissements et précautions »)
Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d’épargne potassique (tels que certains diurétiques),
des médicaments contenant du lithium,
du répaglinide (médicament utilisé pour diminuer le taux de sucre dans le sang).
Si vous prenez des médicaments antidouleur appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens, les effets de
l’irbésartan peuvent être diminués.
Aprovel avec des aliments et boissons
Aprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez pouvoir être enceinte.
Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre Aprovel avant que vous ne
soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un
autre médicament à la place de Aprovel. Aprovel n’est pas recommandé en début de grossesse et ne
doit pas être pris après plus de 3 mois de grossesse car il est susceptible de nuire gravement à votre
bébé s’il est utilisé après le 3
ème
mois de grossesse.
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Allaitement
Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point d’allaiter. Aprovel est déconseillé
chez les femmes qui allaitent, votre médecin vous prescrira normalement un autre traitement si vous
souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que Aprovel affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du
traitement de l’hypertension artérielle. Si c’est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.
Aprovel contient du lactose.
Si votre docteur vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance à
certains sucres (ex lactose), vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce médicament.
Aprovel contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Aprovel ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Mode d’administration
Aprovel se prend par
voie orale.
Avalez les comprimés avec une quantité suffisante de liquide (ex : un
verre d’eau). Vous pouvez prendre Aprovel au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de
prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que
vous continuiez de prendre Aprovel jusqu’à avis contraire de votre médecin.
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée
La dose habituelle est de 150 mg une seule fois par jour. La dose peut être ultérieurement
augmentée jusqu’à 300 mg en une prise par jour en fonction de la réponse sur la pression
artérielle.
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte
rénale
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2, la dose d’entretien
recommandée pour le traitement de l’atteinte rénale associée est de 300 mg une fois par jour.
Le médecin peut conseiller la prise d’une dose plus faible, en particulier lors de la mise en route du
traitement chez certains patients tels que les patients sous
hémodialyse
ou
les patients âgés de plus
de 75 ans.
L’effet maximal de baisse de la pression artérielle est obtenu quatre à six semaines après le début du
traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Aprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés,
prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous avez pris plus de Aprovel que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Si vous oubliez de prendre Aprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
129
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets peuvent être sérieux et peuvent nécessiter une surveillance médicale.
Comme avec des médicament similaires, des rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que
des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients
prenant de l’irbésartan. Si vous pensez que vous développez l’un de ces effets ou si vous êtes
essoufflé,
arrêtez de prendre Aprovel et prévenez immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Très fréquent : peut affecter plus d’1 personne sur 10.
Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10.
Peu fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques chez les patients traités par Aprovel ont
été :
Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) : si vous souffrez d’une élévation de la
pression artérielle et d’un diabète de type 2 avec atteinte rénale, les tests sanguins peuvent montrer
une élévation du taux de potassium.
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : sensation de vertige, sensation de
malaise/vomissements, fatigue et les tests sanguins peuvent montrer une augmentation des taux de
l’enzyme qui traduit l’état de la fonction musculaire et cardiaque (enzymes créatine kinase). Chez
des patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte rénale,
vertiges lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, pression artérielle
basse lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, douleurs articulaires
ou musculaires et une diminution du taux de protéines dans les globules rouges (hémoglobine) ont
été également rapportés.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : accélération des battements du cœur,
bouffée de chaleur, toux, diarrhée, indigestion/brûlure d’estomac, troubles sexuels (problèmes de
performances sexuelles) et douleur dans la poitrine.
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Aprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence d’apparition n’est pas connue sont : vertiges, maux de tête, troubles du
goût, bourdonnements d’oreille, crampes musculaires, douleurs articulaires et musculaires, diminution
du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de
têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur), diminution du nombre de plaquettes,
altération de la fonction hépatique, augmentation du taux de potassium sanguin, altération de la
fonction rénale, une inflammation des petits vaisseaux sanguins affectant principalement la peau
(pathologie connue sous le nom de vascularite leukocytoclastique), réactions allergiques sévères (choc
anaphylactique) et
faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie).
Des cas peu fréquents de jaunisse
(caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
130
5.
Comment conserver Aprovel ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient Aprovel
La substance active est l’irbésartan. Chaque comprimé Aprovel 300 mg contient 300 mg
d’irbésartan
Les autres composants sont la cellulose microcristalline, le croscarmellose sodique, le lactose
monohydraté, le stéarate de magnésium, la silice colloïdale hydratée, l’amidon de maïs
prégélatinisé et le poloxamer 188. Voir section 2 « Aprovel contient du lactose ».
Qu’est-ce que Aprovel et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés de Aprovel 300 mg sont blancs à blanc cassé, biconvexes, de forme ovale, avec un
cœur gravé d’un côté et le numéro 2773 gravé sur l’autre côté.
Les comprimés de Aprovel 300 mg sont fournis en conditionnements de 14, 28, 56 ou 98 comprimés
présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de 56 comprimés présentés en
plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
Fabricant :
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - France
131
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká
republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800 536389
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
132
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6616 47 50
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
133
Notice : Information de l’utilisateur
Aprovel 75 mg comprimés pelliculés
irbésartan
Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel
3.
Comment prendre Aprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Aprovel
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé ?
Aprovel appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d’antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine-II.
L’angiotensine-II est une substance formée par l’organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux
sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. Aprovel
empêche la liaison de l’angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un relâchement des
vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
Aprovel ralentit la dégradation du fonctionnement des reins chez les patients ayant une pression
artérielle élevée et un diabète de type 2.
Aprovel est utilisé chez l’adulte
pour traiter l’hypertension artérielle essentielle (élévation
de la pression artérielle)
pour protéger les reins des patients ayant une élévation de la pression artérielle, un diabète de
type 2 et ayant une preuve biologique d’altération de la fonction rénale.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel ?
Ne prenez jamais Aprovel
si vous êtes
allergique
à l’irbésartan ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois
(il est également préférable d’éviter de prendre Aprovel
en début de grossesse – voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale
et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Aprovel et
si une des situations suivantes se
présente :
si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhée importante
si vous souffrez de
problèmes rénaux
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
134
si vous recevez Aprovel pour une
atteinte rénale due au diabète.
Dans ce cas votre médecin peut
faire pratiquer des tests sanguins réguliers, en particulier pour mesurer le taux de potassium dans
le sang en cas de mauvais fonctionnement des reins
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang)
(les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du cœur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité pour le diabète.
si vous devez subir une
intervention chirurgicale
ou une
anesthésie
si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
-
un «inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple : énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.
-
aliskiren
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex : du potassium) dans votre sang.
Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Aprovel »
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez d’être enceinte.
Aprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de
grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car l’efficacité et la tolérance
n’a pas encore été établie.
Autres médicaments et Aprovel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « Ne prenez jamais Aprovel » et « Avertissements et précautions »)
Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d’épargne potassique (tels que certains diurétiques),
des médicaments contenant du lithium,
du répaglinide (médicament utilisé pour diminuer le taux de sucre dans le sang).
Si vous prenez des médicaments antidouleur appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens, les effets de
l’irbésartan peuvent être diminués.
Aprovel avec des aliments et boissons
Aprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez pouvoir être enceinte.
Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre Aprovel avant que vous ne
soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un
autre médicament à la place de Aprovel. Aprovel n’est pas recommandé en début de grossesse et ne
doit pas être pris après plus de 3 mois de grossesse car il est susceptible de nuire gravement à votre
bébé s’il est utilisé après le 3
ème
mois de grossesse.
135
Allaitement
Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point d’allaiter. Aprovel est déconseillé
chez les femmes qui allaitent, votre médecin vous prescrira normalement un autre traitement si vous
souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que Aprovel affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du
traitement de l’hypertension artérielle. Si c’est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.
Aprovel contient du lactose.
Si votre docteur vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance à
certains sucres (ex lactose), vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce médicament.
Aprovel contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Aprovel ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Mode d’administration
Aprovel se prend par
voie orale.
Avalez les comprimés avec une quantité suffisante de liquide (ex : un
verre d’eau). Vous pouvez prendre Aprovel au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de
prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que
vous continuiez de prendre Aprovel jusqu’à avis contraire de votre médecin.
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée
La dose habituelle est de 150 mg une seule fois par jour (2 comprimés par jour). La dose peut
être ultérieurement augmentée jusqu’à 300 mg (4 comprimés par jour) en une prise par jour en
fonction de la réponse sur la pression artérielle.
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte
rénale
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2, la dose d’entretien
recommandée pour le traitement de l’atteinte rénale associée est de 300 mg (4 comprimés par
jour) une fois par jour.
Le médecin peut conseiller la prise d’une dose plus faible, en particulier lors de la mise en route du
traitement chez certains patients tels que les patients sous
hémodialyse
ou
les patients âgés de plus
de 75 ans.
L’effet maximal de baisse de la pression artérielle est obtenu quatre à six semaines après le début du
traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Aprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés,
prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous avez pris plus de Aprovel que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Si vous oubliez de prendre Aprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
136
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets peuvent être sérieux et peuvent nécessiter une surveillance médicale.
Comme avec des médicament similaires, des rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que
des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients
prenant de l’irbésartan. Si vous pensez que vous développez l’un de ces effets ou si vous êtes
essoufflé,
arrêtez de prendre Aprovel et prévenez immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Très fréquent : peut affecter plus d’1 personne sur 10.
Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10.
Peu fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques chez les patients traités par Aprovel ont
été :
Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) : si vous souffrez d’une élévation de la
pression artérielle et d’un diabète de type 2 avec atteinte rénale, les tests sanguins peuvent montrer
une élévation du taux de potassium.
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : sensation de vertige, sensation de
malaise/vomissements, fatigue et les tests sanguins peuvent montrer une augmentation des taux de
l’enzyme qui traduit l’état de la fonction musculaire et cardiaque (enzymes créatine kinase). Chez
des patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte rénale,
vertiges lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, pression artérielle
basse lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, douleurs articulaires
ou musculaires et une diminution du taux de protéines dans les globules rouges (hémoglobine) ont
également été rapportés.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : accélération des battements du cœur,
bouffée de chaleur, toux, diarrhée, indigestion/brûlure d’estomac, troubles sexuels (problèmes de
performances sexuelles) et douleur dans la poitrine.
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Aprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence d’apparition n’est pas connue sont : vertiges, maux de tête, troubles du
goût, bourdonnements d’oreille, crampes musculaires, douleurs articulaires et musculaires, diminution
du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de
têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur), diminution du nombre de plaquettes,
altération de la fonction hépatique, augmentation du taux de potassium sanguin, altération de la
fonction rénale, une inflammation des petits vaisseaux sanguins affectant principalement la peau
(pathologie connue sous le nom de vascularite leukocytoclastique), réactions allergiques sévères (choc
anaphylactique) et
faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie).
Des cas peu fréquents de jaunisse
(caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
137
5.
Comment conserver Aprovel ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient Aprovel
La substance active est l’irbésartan. Chaque comprimé Aprovel 75 mg contient 75 mg d’irbésartan
Les autres composants sont le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, le croscarmellose
sodique, l’hypromellose, le dioxyde de silicone, le stéarate de magnésium, le dioxyde de titane, le
macrogol 3000, la cire de carnauba. Voir section 2 « Aprovel contient du lactose ».
Qu’est-ce que Aprovel et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Aprovel 75 mg sont blancs à blanc cassé, biconvexes, de forme ovale,
avec un cœur gravé d’un côté et le numéro 2871 gravé sur l’autre côté.
Les comprimés pelliculés de Aprovel 75 mg sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56, 84, 90
ou 98 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de
56 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles
pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
Fabricant :
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - France
138
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká
republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800 536389
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
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Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
139
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6616 47 50
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
140
Notice : Information de l’utilisateur
Aprovel 150 mg comprimés pelliculés
irbésartan
Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel
3.
Comment prendre Aprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Aprovel
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé ?
Aprovel appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d’antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine-II.
L’angiotensine-II est une substance formée par l’organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux
sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. Aprovel
empêche la liaison de l’angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un relâchement des
vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
Aprovel ralentit la dégradation du fonctionnement des reins chez les patients ayant une pression
artérielle élevée et un diabète de type 2.
Aprovel est utilisé chez l’adulte
pour traiter l’hypertension artérielle essentielle (élévation
de la pression artérielle)
pour protéger les reins des patients ayant une élévation de la pression artérielle, un diabète de
type 2 et ayant une preuve biologique d’altération de la fonction rénale.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel ?
Ne prenez jamais Aprovel
si vous êtes
allergique
à l’irbésartan ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois
(il est également préférable d’éviter de prendre Aprovel
en début de grossesse – voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale
et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Aprovel et
si une des situations suivantes se
présente :
si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhée importante
si vous souffrez de
problèmes rénaux
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
141
si vous recevez Aprovel pour une
atteinte rénale due au diabète.
Dans ce cas votre médecin peut
faire pratiquer des tests sanguins réguliers, en particulier pour mesurer le taux de potassium dans
le sang en cas de mauvais fonctionnement des reins
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang)
(les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du cœur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité pour le diabète.
si vous devez subir une
intervention chirurgicale
ou une
anesthésie
si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
-
un «inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple : énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.
-
Aliskiren
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex : du potassium) dans votre sang.
Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Aprovel »
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez d’être enceinte.
Aprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de
grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car l’efficacité et la tolérance
n’a pas encore été établie.
Autres médicaments et Aprovel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « Ne prenez jamais Aprovel » et « Avertissements et précautions »)
Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d’épargne potassique (tels que certains diurétiques),
des médicaments contenant du lithium,
du répaglinide (médicament utilisé pour diminuer le taux de sucre dans le sang).
Si vous prenez des médicaments antidouleur appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens, les effets de
l’irbésartan peuvent être diminués.
Aprovel avec des aliments et boissons
Aprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez pouvoir être enceinte.
Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre Aprovel avant que vous ne
soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un
autre médicament à la place de Aprovel. Aprovel n’est pas recommandé en début de grossesse et ne
doit pas être pris après plus de 3 mois de grossesse car il est susceptible de nuire gravement à votre
bébé s’il est utilisé après le 3
ème
mois de grossesse.
142
Allaitement
Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point d’allaiter. Aprovel est déconseillé
chez les femmes qui allaitent, votre médecin vous prescrira normalement un autre traitement si vous
souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que Aprovel affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du
traitement de l’hypertension artérielle. Si c’est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.
Aprovel contient du lactose.
Si votre docteur vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance à
certains sucres (ex lactose), vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce médicament.
Aprovel contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Aprovel ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Mode d’administration
Aprovel se prend par
voie orale.
Avalez les comprimés avec une quantité suffisante de liquide (ex : un
verre d’eau). Vous pouvez prendre Aprovel au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de
prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que
vous continuiez de prendre Aprovel jusqu’à avis contraire de votre médecin.
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée
La dose habituelle est de 150 mg une seule fois par jour. La dose peut être ultérieurement
augmentée jusqu’à 300 mg (2 comprimés par jour) en une prise par jour en fonction de la
réponse sur la pression artérielle.
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte
rénale
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2, la dose d’entretien
recommandée pour le traitement de l’atteinte rénale associée est de 300 mg (2 comprimés par
jour) une fois par jour.
Le médecin peut conseiller la prise d’une dose plus faible, en particulier lors de la mise en route du
traitement chez certains patients tels que les patients sous
hémodialyse
ou
les patients âgés de plus
de 75 ans.
L’effet maximal de baisse de la pression artérielle est obtenu quatre à six semaines après le début du
traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Aprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés,
prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous avez pris plus de Aprovel que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Si vous oubliez de prendre Aprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
143
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets peuvent être sérieux et peuvent nécessiter une surveillance médicale.
Comme avec des médicament similaires, des rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que
des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients
prenant de l’irbésartan. Si vous pensez que vous développez l’un de ces effets ou si vous êtes
essoufflé,
arrêtez de prendre Aprovel et prévenez immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Très fréquent : peut affecter plus d’1 personne sur 10.
Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10.
Peu fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques chez les patients traités par Aprovel ont
été :
Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) : si vous souffrez d’une élévation de la
pression artérielle et d’un diabète de type 2 avec atteinte rénale, les tests sanguins peuvent montrer
une élévation du taux de potassium.
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : sensation de vertige, sensation de
malaise/vomissements, fatigue et les tests sanguins peuvent montrer une augmentation des taux de
l’enzyme qui traduit l’état de la fonction musculaire et cardiaque (enzymes créatine kinase). Chez
des patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte rénale,
vertiges lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, pression artérielle
basse lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, douleurs articulaires
ou musculaires et une diminution du taux de protéines dans les globules rouges (hémoglobine) ont
également été rapportés.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : accélération des battements du cœur,
bouffée de chaleur, toux, diarrhée, indigestion/brûlure d’estomac, troubles sexuels (problèmes de
performances sexuelles) et douleur dans la poitrine.
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Aprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence d’apparition n’est pas connue sont : vertiges, maux de tête, troubles du
goût, bourdonnements d’oreille, crampes musculaires, douleurs articulaires et musculaires, diminution
du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de
têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur), diminution du nombre de plaquettes,
altération de la fonction hépatique, augmentation du taux de potassium sanguin, altération de la
fonction rénale, une inflammation des petits vaisseaux sanguins affectant principalement la peau
(pathologie connue sous le nom de vascularite leukocytoclastique), réactions allergiques sévères (choc
anaphylactique) et
faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie).
Des cas peu fréquents de jaunisse
(caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
144
5.
Comment conserver Aprovel ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient Aprovel
La substance active est l’irbésartan. Chaque comprimé Aprovel 150 mg contient 150 mg
d’irbésartan
Les autres composants sont le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, le croscarmellose
sodique, l’hypromellose, le dioxyde de silicone, le stéarate de magnésium, le dioxyde de titane, le
macrogol 3000, la cire de carnauba. Voir section 2 « Aprovel contient du lactose ».
Qu’est-ce que Aprovel et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Aprovel 150 mg sont blancs à blanc cassé, biconvexes, de forme ovale,
avec un cœur gravé d’un côté et le numéro 2872 gravé sur l’autre côté.
Les comprimés pelliculés de Aprovel 150 mg sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56, 84,
90 ou 98 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de
56 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles
pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
Fabricant :
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - France
Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Espagne
145
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká
republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800 536389
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
146
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6616 47 50
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
147
Notice : Information de l’utilisateur
Aprovel 300 mg comprimés pelliculés
irbésartan
Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel
3.
Comment prendre Aprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Aprovel
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé ?
Aprovel appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d’antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine-II.
L’angiotensine-II est une substance formée par l’organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux
sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. Aprovel
empêche la liaison de l’angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un relâchement des
vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
Aprovel ralentit la dégradation du fonctionnement des reins chez les patients ayant une pression
artérielle élevée et un diabète de type 2.
Aprovel est utilisé chez l’adulte
pour traiter l’hypertension artérielle essentielle (élévation
de la pression artérielle)
pour protéger les reins des patients ayant une élévation de la pression artérielle, un diabète de
type 2 et ayant une preuve biologique d’altération de la fonction rénale.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel ?
Ne prenez jamais Aprovel
si vous êtes
allergique
à l’irbésartan ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois
(il est également préférable d’éviter de prendre Aprovel
en début de grossesse – voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale
et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Aprovel et
si une des situations suivantes se
présente :
si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhée importante
si vous souffrez de
problèmes rénaux
148
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
si vous recevez Aprovel pour une
atteinte rénale due au diabète.
Dans ce cas votre médecin peut
faire pratiquer des tests sanguins réguliers, en particulier pour mesurer le taux de potassium dans
le sang en cas de mauvais fonctionnement des reins
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang)
(les symptômes
peuvent
inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du cœur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité pour le diabète
si vous devez subir une
intervention chirurgicale
ou une
anesthésie
si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
-
un «inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple : énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.
-
Aliskiren
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex : du potassium) dans votre sang.
Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Aprovel »
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez d’être enceinte.
Aprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de
grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car l’efficacité et la tolérance
n’a pas encore été établie.
Autres médicaments et Aprovel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « Ne prenez jamais Aprovel » et « Avertissements et précautions »)
Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d’épargne potassique (tels que certains diurétiques),
des médicaments contenant du lithium,
du répaglinide (médicament utilisé pour diminuer le taux de sucre dans le sang).
Si vous prenez des médicaments antidouleur appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens, les effets de
l’irbésartan peuvent être diminués.
Aprovel avec des aliments et boissons
Aprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez pouvoir être enceinte.
Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre Aprovel avant que vous ne
soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un
autre médicament à la place de Aprovel. Aprovel n’est pas recommandé en début de grossesse et ne
doit pas être pris après plus de 3 mois de grossesse car il est susceptible de nuire gravement à votre
bébé s’il est utilisé après le 3
ème
mois de grossesse.
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Allaitement
Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point d’allaiter. Aprovel est déconseillé
chez les femmes qui allaitent, votre médecin vous prescrira normalement un autre traitement si vous
souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que Aprovel affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du
traitement de l’hypertension artérielle. Si c’est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.
Aprovel contient du lactose.
Si votre docteur vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance à
certains sucres (ex lactose), vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce médicament.
Aprovel contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Aprovel ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Mode d’administration
Aprovel se prend par
voie orale.
Avalez les comprimés avec une quantité suffisante de liquide (ex : un
verre d’eau). Vous pouvez prendre Aprovel au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de
prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que
vous continuiez de prendre Aprovel jusqu’à avis contraire de votre médecin.
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée
La dose habituelle est de 150 mg une seule fois par jour. La dose peut être ultérieurement
augmentée jusqu’à 300 mg en une prise par jour en fonction de la réponse sur la pression
artérielle.
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte
rénale
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2, la dose d’entretien
recommandée pour le traitement de l’atteinte rénale associée est de 300 mg une fois par jour.
Le médecin peut conseiller la prise d’une dose plus faible, en particulier lors de la mise en route du
traitement chez certains patients tels que les patients sous
hémodialyse
ou
les patients âgés de plus
de 75 ans.
L’effet maximal de baisse de la pression artérielle est obtenu quatre à six semaines après le début du
traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Aprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés,
prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous avez pris plus de Aprovel que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Si vous oubliez de prendre Aprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
150
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets peuvent être sérieux et peuvent nécessiter une surveillance médicale.
Comme avec des médicament similaires, des rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que
des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients
prenant de l’irbésartan. Si vous pensez que vous développez l’un de ces effets ou si vous êtes
essoufflé,
arrêtez de prendre Aprovel et prévenez immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Très fréquent : peut affecter plus d’1 personne sur 10.
Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10.
Peu fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques chez les patients traités par Aprovel ont
été :
Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) : si vous souffrez d’une élévation de la
pression artérielle et d’un diabète de type 2 avec atteinte rénale, les tests sanguins peuvent montrer
une élévation du taux de potassium.
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : sensation de vertige, sensation de
malaise/vomissements, fatigue et les tests sanguins peuvent montrer une augmentation des taux de
l’enzyme qui traduit l’état de la fonction musculaire et cardiaque (enzymes créatine kinase). Chez
des patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte rénale,
vertiges lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, pression artérielle
basse lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, douleurs articulaires
ou musculaires et une diminution du taux de protéines dans les globules rouges (hémoglobine) ont
également été rapportés.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : accélération des battements du cœur,
bouffée de chaleur, toux, diarrhée, indigestion/brûlure d’estomac, troubles sexuels (problèmes de
performances sexuelles) et douleur dans la poitrine.
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Aprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence d’apparition n’est pas connue sont : vertiges, maux de tête, troubles du
goût, bourdonnements d’oreille, crampes musculaires, douleurs articulaires et musculaires, diminution
du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de
têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur), diminution du nombre de plaquettes,
altération de la fonction hépatique, augmentation du taux de potassium sanguin, altération de la
fonction rénale, une inflammation des petits vaisseaux sanguins affectant principalement la peau
(pathologie connue sous le nom de vascularite leukocytoclastique), réactions allergiques sévères (choc
anaphylactique) et
faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie).
Des cas peu fréquents de jaunisse
(caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
151
5.
Comment conserver Aprovel ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient Aprovel
La substance active est l’irbésartan. Chaque comprimé Aprovel 300 mg contient 300 mg
d’irbésartan
Les autres composants sont le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, le croscarmellose
sodique, l’hypromellose, le dioxyde de silicone, le stéarate de magnésium, le dioxyde de titane, le
macrogol 3000, la cire de carnauba. Voir section 2 « Aprovel contient du lactose ».
Qu’est-ce que Aprovel et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Aprovel 300 mg sont blancs à blanc cassé, biconvexes, de forme ovale,
avec un cœur gravé d’un côté et le numéro 2873 gravé sur l’autre côté.
Les comprimés pelliculés de Aprovel 300 mg sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56, 84,
90 ou 98 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de
56 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles
pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
Fabricant :
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - France
Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Espagne
152
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká
republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
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Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
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Sími: +354 535 7000
Lietuva
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Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
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Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
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Tel: +31 20 245 4000
Norge
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Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
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Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
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Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
153
Italia
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Tel: 800 536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
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Suomi/Finland
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Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
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Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
154

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Aprovel 75 mg comprimés.

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 75 mg d'irbésartan.
Excipient à effet notoire : 15,37 mg de lactose monohydrate par comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME
PHARMACEUTIQUE

Comprimé.
Blanc à blanc crème, biconvexe, de forme ovale avec un coeur sur l' une des faces et le numéro 2771
gravé sur l' autre face.

4. DONNÉES
CLINIQUES

4.1 Indications

thérapeutiques

Aprovel est indiqué chez l' adulte dans le traitement de l' hypertension artérielle essentielle.
Il est également indiqué dans le traitement de l' atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus
diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule
prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Aprovel à la dose de 150 mg une fois par jour permet
généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.
Cependant, l'initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez
les patients hémodialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut
être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,
4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l'addition d'un diurétique tel que
l'hydrochlorothiazide a un effet additif avec Aprovel (voir rubrique 4.5).
Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg
d'irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour
le traitement de l'atteinte rénale.
La démonstration du bénéfice rénal de Aprovel chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est
basée sur des études dans lesquelles l'irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d'autres
antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale



indésirables

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l'incidence
globale des événements indésirables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par
irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux
événements indésirables d'ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients
traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L'incidence des événements
indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du
sexe, de l'âge, de la race ou de la durée du traitement.
Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale
normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5%
(c'est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans
lesquelles 1965 patients ont reçu de l'irbésartan.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie
patente, les effets indésirables marqués d'une (*) ont été rapportés en plus chez plus de 2% des
patients et en excès par rapport au placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1.000 à < 1/100) ; rare ( 1/10.000 à
< 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces
effets indésirables proviennent des déclarations spontanées.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire :
Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité, telles que angio-oedème, rash, urticaire,
réaction anaphylactique, choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquence indéterminée : hyperkaliémie, hypoglycémie
Affections du système nerveux
Fréquent :
sensation de vertige, vertige orthostatique*
Fréquence indéterminée : vertige, céphalée
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Fréquence indéterminée :
acouphène
tachycardie
Affections vasculaires
Fréquent :
hypotension orthostatique*
Peu fréquent :
bouffée vaso-motrice

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
nausée/vomissement
Peu fréquent :
diarrhée, dyspepsie/brûlure d'estomac
Fréquence indéterminée :
dysgueusie
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :
ictère
Fréquence indéterminée :
hépatite, anomalie de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée : vascularite leukocytoclasique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
douleur musculo-squelettique*
Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des
taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire

Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris des cas d'insuffisance rénale
chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :
fatigue
Peu fréquent :
douleur thoracique

Investigations
Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par
irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques
ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie
( 5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4% (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du
groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et
une protéinurie patente, une hyperkaliémie ( 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des
patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.
Fréquent :
des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées
fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces
augmentations n'a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement
identifiables.
Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée
traitée par l'irbésartan, une diminution de l'hémoglobine*, non cliniquement
significative a été observée.
Population pédiatrique
Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les
effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines :
céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période en ouvert de
26 semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des
augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant
le produit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour
pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une
hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information
spécifique n'est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l'irbésartan. Le patient doit être
placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des
mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon
activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

5. PROPRIÉTÉS
PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés

pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II,
code ATC C09C A04.
Mécanisme d'action :
Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1), actif par
voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l'angiotensine-II, faisant intervenir les récepteurs AT1,
indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif
des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et
des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie
n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées. L'irbésartan
n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade
également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas une activation
métabolique pour être actif.


pharmacocinétiques

Absorption
L'irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études de la biodisponibilité absolue
donnent des valeurs d'environ 60-80%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas de façon
significative la biodisponibilité de l'irbésartan.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules
sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peuvent être attribués à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le
foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé
principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Linéarité/non linéarité
L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on
observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale : la cause en est inconnue.
Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La

PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste
des
excipients
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale hydratée
Amidon de maïs prégélatinisé
Poloxamère 188.
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boite de 14 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 28 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 98 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 x 1 comprimés dans des blisters PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés pour délivrance à
l'unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France

8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/97/046/001-003
EU/1/97/046/010
EU/1/97/046/013

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION


Date de première autorisation : 27 Août 1997
Date de dernier renouvellement : 27 Août 2007

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Aprovel 150 mg comprimés.

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 150 mg d'irbésartan.
Excipient à effet notoire : 30,75 mg de lactose monohydrate par comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME
PHARMACEUTIQUE

Comprimé.
Blanc à blanc crème, biconvexe, de forme ovale avec un coeur sur l'une des faces et le numéro 2772
gravé sur l'autre face.

4. DONNÉES
CLINIQUES

4.1 Indications

thérapeutiques

Aprovel est indiqué chez l'adulte dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
Il est également indiqué dans le traitement de l'atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus
diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1)
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule
prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Aprovel à la dose de 150 mg une fois par jour permet
généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.
Cependant, l'initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez
les patients hémodialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut
être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,
4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l'addition d'un diurétique tel que
l'hydrochlorothiazide a un effet additif avec Aprovel (voir rubrique 4.5).
Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg
d'irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour
le traitement de l'atteinte rénale.
La démonstration du bénéfice rénal de Aprovel chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est
basée sur des études dans lesquelles l'irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d'autres
antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale



indésirables

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l'incidence
globale des événements indésirables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par
irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux
événements indésirables d'ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients
traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L'incidence des événements
indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du
sexe, de l'âge, de la race ou de la durée du traitement.
Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale
normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5%
(c'est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans
lesquelles 1965 patients ont reçu de l'irbésartan.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie
patente, les effets indésirables marqués d'une (*) ont été rapportés en plus chez plus de 2% des
patients et en excès par rapport au placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1.000 à < 1/100) ; rare ( 1/10.000 à
< 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces
effets indésirables proviennent des déclarations spontanées.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité, telles que angio-oedème, rash, urticaire,
réaction anaphylactique, choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée : hyperkaliémie, hypoglycémie
Affections du système nerveux
Fréquent :
sensation de vertige, vertige orthostatique*
Fréquence indéterminée : vertige, céphalée
acouphène
Affections cardiaques
Peu fréquent :
tachycardie
Affections vasculaires
Fréquent :
hypotension orthostatique*
Peu fréquent :
bouffée vaso-motrice

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
nausée/vomissement
Peu fréquent :
diarrhée, dyspepsie/brûlure d'estomac
Fréquence indéterminée :
dysgueusie
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :
ictère
Fréquence indéterminée :
hépatite, anomalie de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée : vascularite leukocytoclasique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
douleur musculo-squelettique*
Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des
taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris des cas d'insuffisance rénale
chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :
fatigue
Peu fréquent :
douleur thoracique

Investigations
Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par
irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques
ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et
une protéinurie patente, une hyperkaliémie ( 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des
patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.
Fréquent :
des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées
fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces
augmentations n'a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement
identifiables.
Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée
traitée par l'irbésartan, une diminution de l'hémoglobine*, non cliniquement
significative a été observée.
Population pédiatrique
Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les
effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines :
céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période en ouvert de
26 semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des
augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant
le produit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour
pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une
hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information
spécifique n'est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l'irbésartan. Le patient doit être
placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des
mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon
activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

5. PROPRIÉTÉS
PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés

pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II.
code ATC C09C A04.
Mécanisme d'action : irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II
(type AT1), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l'angiotensine-II, faisant intervenir
les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II.
L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux
plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique
d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses
recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation
d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne
nécessite pas une activation métabolique pour être actif.


pharmacocinétiques

Absorption
L'irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études de la biodisponibilité absolue
donnent des valeurs d'environ 60-80%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas de façon
significative la biodisponibilité de l'irbésartan.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules
sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peuvent être attribués à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le
foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé
principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Linéarité/non-linéarité
L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on
observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale : la cause en est inconnue.
Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La
clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie
d'élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état
d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une

PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste
des
excipients
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale hydratée
Amidon de maïs prégélatinisé
Poloxamère 188.
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boite de 14 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 28 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 98 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 x 1 comprimés dans des blisters PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés pour délivrance à
l'unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France

8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/97/046/004-006
EU/1/97/046/011
EU/1/97/046/014

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION


Date de première autorisation : 27 Août 1997
Date de dernier renouvellement : 27 Août 2007

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Aprovel 300 mg comprimés.

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 300 mg d'irbésartan.
Excipient à effet notoire : 61,50 mg de lactose monohydrate par comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME
PHARMACEUTIQUE

Comprimé.
Blanc à blanc crème, biconvexe, de forme ovale avec un coeur sur l'une des faces et le numéro 2773
gravé sur l'autre face.

4. DONNÉES
CLINIQUES

4.1 Indications

thérapeutiques

Aprovel est indiqué chez l'adulte dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
Il est également indiqué dans le traitement de l'atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus
diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule
prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Aprovel à la dose de 150 mg une fois par jour permet
généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.
Cependant, l'initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez
les patients hémodialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut
être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,
4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l'addition d'un diurétique tel que
l'hydrochlorothiazide a un effet additif avec Aprovel (voir rubrique 4.5).
Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg
d'irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour
le traitement de l'atteinte rénale.
La démonstration du bénéfice rénal de Aprovel chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est
basée sur des études dans lesquelles l'irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d'autres
antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale



indésirables

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l'incidence
globale des événements indésirables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par
irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux
événements indésirables d'ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients
traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L'incidence des événements
indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du
sexe, de l'âge, de la race ou de la durée du traitement.
Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale
normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5%
(c'est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans
lesquelles 1965 patients ont reçu de l'irbésartan.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie
patente, les effets indésirables marqués d'une (*) ont été rapportés en plus chez plus de 2% des
patients et en excès par rapport au placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1.000 à < 1/100) ; rare ( 1/10.000 à
< 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces
effets indésirables proviennent des déclarations spontanées.
Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité, telles que angio-oedème, rash, urticaire,
réaction anaphylactique, choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée : hyperkaliémie, hypoglycémie
Affections du système nerveux
Fréquent :
sensation de vertige, vertige orthostatique*
Fréquence indéterminée : vertige, céphalée
acouphène
Affections cardiaques
Peu fréquent :
tachycardie
Affections vasculaires
Fréquent :
hypotension orthostatique*
Peu fréquent :
bouffée vaso-motrice

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
nausée/vomissement
Peu fréquent :
diarrhée, dyspepsie/brûlure d'estomac
Fréquence indéterminée :
dysgueusie
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :
ictère
Fréquence indéterminée :
hépatite, anomalie de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée : vascularite leukocytoclasique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
douleur musculo-squelettique*
Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des
taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire

Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris des cas d'insuffisance rénale
chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :
fatigue
Peu fréquent :
douleur thoracique
Investigations

Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par
irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques
ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et
une protéinurie patente, une hyperkaliémie ( 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des
patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.
Fréquent :
des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées
fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces
augmentations n'a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement
identifiables.
Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée
traitée par l'irbésartan, une diminution de l'hémoglobine*, non cliniquement
significative a été observée.
Population pédiatrique
Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les
effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines :
céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période en ouvert de
26 semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des
augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant
le produit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour
pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une
hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information
spécifique n'est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l'irbésartan. Le patient doit être
placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des
mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon
activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

5. PROPRIÉTÉS
PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés

pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II.
code ATC C09C A04.
Mécanisme d'action : irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II
(type AT1), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l'angiotensine-II, faisant intervenir
les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II.
L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux
plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique
d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses
recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation
d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne
nécessite pas une activation métabolique pour être actif.


pharmacocinétiques

Absorption
L'irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études de la biodisponibilité absolue
donnent des valeurs d'environ 60-80%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas de façon
significative la biodisponibilité de l'irbésartan.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules
sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peuvent être attribués à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le
foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé
principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Linéarité/non-linéarité
L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on
observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale : la cause en est inconnue.

PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste
des
excipients
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale hydratée
Amidon de maïs prégélatinisé
Poloxamère 188.
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boite de 14 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 28 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 98 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 x 1 comprimés dans des blisters PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés pour délivrance à
l'unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France

8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/97/046/007-009
EU/1/97/046/012
EU/1/97/046/015

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION


Date de première autorisation : 27 Août 1997
Date de dernier renouvellement : 27 Août 2007

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Aprovel 75 mg comprimés pelliculés.

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d'irbésartan.
Excipient à effet notoire : 25,50 mg de lactose monohydrate par comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME
PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.
Blanc à blanc crème, biconvexe, de forme ovale avec un coeur sur l'une des faces et le numéro 2871
gravé sur l'autre face.

4. DONNÉES
CLINIQUES

4.1 Indications

thérapeutiques

Aprovel est indiqué chez l'adulte dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
Il est également indiqué dans le traitement de l'atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus
diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule
prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Aprovel à la dose de 150 mg une fois par jour permet
généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.
Cependant, l'initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez
les patients hémodialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut
être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,
4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l'addition d'un diurétique tel que
l'hydrochlorothiazide a un effet additif avec Aprovel (voir rubrique 4.5).
Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg
d'irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour
le traitement de l'atteinte rénale.
La démonstration du bénéfice rénal de Aprovel chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est
basée sur des études dans lesquelles l'irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d'autres
antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale



indésirables
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l'incidence
globale des événements indésirables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par
irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux
événements indésirables d'ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients
traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L'incidence des événements
indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du
sexe, de l'âge, de la race ou de la durée du traitement.
Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale
normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5%
(c'est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans
lesquelles 1965 patients ont reçu de l'irbésartan. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une
insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d'une (*) ont
été rapportés en plus chez plus de 2% des patients et en excès par rapport au placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1.000 à < 1/100) ; rare ( 1/10.000 à
< 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces
effets indésirables proviennent des déclarations spontanées.
Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité, telles que angio-oedème, rash, urticaire,
réaction anaphylactique, choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperkaliémie, hypoglycémie
Affections du système nerveux

Fréquent :
sensation de vertige, vertige orthostatique*
Fréquence indéterminée : vertige, céphalée
Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquence indéterminée :
acouphène
tachycardie
Affections vasculaires

Fréquent :
hypotension orthostatique*
Peu fréquent :
bouffée vaso-motrice

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :
toux
Affections gastro-intestinales

Fréquent :
nausée/vomissement
Peu fréquent :
diarrhée, dyspepsie/brûlure d'estomac
Fréquence indéterminée : dysgueusie
Affections hépatobiliaires

Peu fréquent :
ictère
Fréquence indéterminée : hépatite, anomalie de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée :
vascularite leukocytoclasique
Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :
douleur musculo-squelettique*
Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des
taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris des cas d'insuffisance rénale
chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent :
dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent :
fatigue
Peu fréquent :
douleur thoracique

Investigations
Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par
irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques
ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie
( 5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4% (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du
groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et
une protéinurie patente, une hyperkaliémie ( 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des
patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.
Fréquent :
des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées
fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces
augmentations n'a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement
identifiables.
Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée
traitée par l'irbésartan, une diminution de l'hémoglobine*, non cliniquement
significative a été observé.
Population pédiatrique
Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les
effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines :
céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période en ouvert de 26
semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des
augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant
le produit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour
pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une
hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information
spécifique n'est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l'irbésartan. Le patient doit être
placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des
mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon
activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

5. PROPRIÉTÉS
PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés

pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II.
code ATC C09C A04.
Mécanisme d'action : irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II
(type AT1), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l'angiotensine-II, faisant intervenir
les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II.
L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux
plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique
d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses
recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation
d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne
nécessite pas une activation métabolique pour être actif.


pharmacocinétiques

Absorption
L'irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études de la biodisponibilité absolue
donnent des valeurs d'environ 60-80%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas de façon
significative la biodisponibilité de l'irbésartan.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules
sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peuvent être attribués à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le
foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé
principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Linéarité/non-linéarité
L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on
observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale : la cause en est inconnue.
Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La

PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste

des
excipients

Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Hypromellose
Dioxyde de silicone
Stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose
Dioxyde de titane
Macrogol 3000
Cire de carnauba.
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boite de 14 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 28 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boîte de 30 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 84 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France

8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/97/046/016-020
EU/1/97/046/031
EU/1/97/046/034
EU/1/97/046/037

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION


Date de première autorisation : 27 Août 1997
Date de dernier renouvellement : 27 Août 2007

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Aprovel 150 mg comprimés pelliculés.

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'irbésartan.
Excipient à effet notoire : 51,00 mg de lactose monohydrate par comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME
PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.
Blanc à blanc crème, biconvexe, de forme ovale avec un coeur sur l'une des faces et le numéro 2872
gravé sur l'autre face.

4. DONNÉES
CLINIQUES

4.1 Indications

thérapeutiques

Aprovel est indiqué chez l'adulte dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
Il est également indiqué dans le traitement de l'atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus
diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule
prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Aprovel à la dose de 150 mg une fois par jour permet
généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.
Cependant, l'initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez
les patients hémodialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut
être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,
4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l'addition d'un diurétique tel que
l'hydrochlorothiazide a un effet additif avec Aprovel (voir rubrique 4.5).
Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg
d'irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour
le traitement de l'atteinte rénale.
La démonstration du bénéfice rénal de Aprovel chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est
basée sur des études dans lesquelles l'irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d'autres
antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale



indésirables
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l'incidence
globale des événements indésirables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par
irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux
événements indésirables d'ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients
traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L'incidence des événements
indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du
sexe, de l'âge, de la race ou de la durée du traitement.
Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale
normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5%
(c'est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans
lesquelles 1965 patients ont reçu de l'irbésartan. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une
insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d'une (*) ont
été rapportés en plus chez plus de 2% des patients et en excès par rapport au placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1.000 à < 1/100) ; rare ( 1/10.000 à
< 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces
effets indésirables proviennent des déclarations spontanées.
Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité, telles que angio-oedème, rash, urticaire,
réaction anaphylactique, choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée : hyperkaliémie, hypoglycémie
Affections du système nerveux

Fréquent :
sensation de vertige, vertige orthostatique*
Fréquence indéterminée : vertige, céphalée
acouphène
Affections cardiaques

Peu fréquent :
tachycardie
Affections vasculaires

Fréquent :
hypotension orthostatique*
Peu fréquent :
bouffée vaso-motrice

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :
toux
Affections gastro-intestinales

Fréquent :
nausée/vomissement
Peu fréquent :
diarrhée, dyspepsie/brûlure d'estomac
Fréquence indéterminée : dysgueusie
Affections hépatobiliaires

Peu fréquent :
ictère
Fréquence indéterminée : hépatite, anomalie de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée :
vascularite leukocytoclasique
Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :
douleur musculo-squelettique*
Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des
taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris des cas d'insuffisance rénale
chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent :
dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent :
fatigue
Peu fréquent :
douleur thoracique

Investigations

Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par
irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques
ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et
une protéinurie patente, une hyperkaliémie ( 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des
patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.
Fréquent :
des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées
fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces
augmentations n'a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement
identifiables.
Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée
traitée par l'irbésartan, une diminution de l'hémoglobine*, non cliniquement
significative a été observé.
Population pédiatrique
Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les
effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines :
céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période en ouvert de 26
semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des
augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant
le produit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour
pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une
hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information
spécifique n'est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l'irbésartan. Le patient doit être
placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des
mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon
activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

5. PROPRIÉTÉS
PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés

pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II.
code ATC C09C A04.
Mécanisme d'action : irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II
(type AT1), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l'angiotensine-II, faisant intervenir
les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II.
L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux
plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique
d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses
recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation
d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne
nécessite pas une activation métabolique pour être actif.


pharmacocinétiques

Absorption
L'irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études de la biodisponibilité absolue
donnent des valeurs d'environ 60-80%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas de façon
significative la biodisponibilité de l'irbésartan
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules
sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peuvent être attribués à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le
foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé
principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Linéarité/non-linéarité
L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on
observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale : la cause en est inconnue.
Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La
clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie

PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste

des
excipients

Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Hypromellose
Dioxyde de silicone
Stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose
Dioxyde de titane
Macrogol 3000
Cire de carnauba.
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boite de 14 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 28 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boîte de 30 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 84 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boîte de 90 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France

8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/97/046/021-025
EU/1/97/046/032
EU/1/97/046/035
EU/1/97/046/038

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION


Date de première autorisation : 27 Août 1997
Date de dernier renouvellement : 27 Août 2007

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Aprovel 300 mg comprimés pelliculés.

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d'irbésartan.
Excipient à effet notoire : 102,00 mg de lactose monohydrate par comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME
PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.
Blanc à blanc crème, biconvexe, de forme ovale avec un coeur sur l'une des faces et le numéro 2873
gravé sur l'autre face.

4. DONNÉES
CLINIQUES

4.1 Indications

thérapeutiques

Aprovel est indiqué chez l'adulte dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
Il est également indiqué dans le traitement de l'atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus
diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule
prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Aprovel à la dose de 150 mg une fois par jour permet
généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.
Cependant, l'initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez
les patients hémodialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut
être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,
4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l'addition d'un diurétique tel que
l'hydrochlorothiazide a un effet additif avec Aprovel (voir rubrique 4.5).
Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg
d'irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour
le traitement de l'atteinte rénale. La démonstration du bénéfice rénal de Aprovel chez les patients
hypertendus diabétiques de type 2 est basée sur des études dans lesquelles l'irbésartan était utilisé, si
nécessaire, en addition à d'autres antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale



indésirables
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l'incidence
globale des événements indésirables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par
irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux
événements indésirables d'ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients
traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L'incidence des événements
indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du
sexe, de l'âge, de la race ou de la durée du traitement.
Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale
normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5%
(c'est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans
lesquelles 1965 patients ont reçu de l'irbésartan. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une
insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d'une (*) ont
été rapportés en plus chez plus de 2% des patients et en excès par rapport au placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1.000 à < 1/100) ; rare ( 1/10.000 à
< 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces
effets indésirables proviennent des déclarations spontanées.
Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité, telles que angio-oedème, rash, urticaire,
réaction anaphylactique, choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée : hyperkaliémie, hypoglycémie
Affections du système nerveux

Fréquent :
sensation de vertige, vertige orthostatique*
Fréquence indéterminée : vertige, céphalée
Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquence indéterminée :
acouphène

tachycardie
Affections vasculaires

Fréquent :
hypotension orthostatique*
Peu fréquent :
bouffée vaso-motrice

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :
toux
Affections gastro-intestinales

Fréquent :
nausée/vomissement
Peu fréquent :
diarrhée, dyspepsie/brûlure d'estomac
Fréquence indéterminée : dysgueusie
Affections hépatobiliaires

Peu fréquent :
ictère
Fréquence indéterminée : hépatite, anomalie de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée :
vascularite leukocytoclasique
Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :
douleur musculo-squelettique*
Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des
taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris des cas d'insuffisance rénale
chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent :
dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent :
fatigue
Peu fréquent :
douleur thoracique

Investigations

Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par
irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques
ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie
( 5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4% (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du
groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et
une protéinurie patente, une hyperkaliémie ( 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des
patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.
Fréquent :
des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées
fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces
augmentations n'a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement
identifiables.
Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée
traitée par l'irbésartan, une diminution de l'hémoglobine*, non cliniquement
significative a été observé.
Population pédiatrique
Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les
effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines :
céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période en ouvert de 26
semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des
augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant
le produit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour
pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une
hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information
spécifique n'est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l'irbésartan. Le patient doit être
placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des
mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon
activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

5. PROPRIÉTÉS
PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés

pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II.
code ATC C09C A04.
Mécanisme d'action : Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II
(type AT1), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l'angiotensine-II, faisant intervenir
les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II.
L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux
plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique
d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses
recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation
d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne
nécessite pas une activation métabolique pour être actif.


pharmacocinétiques

Absorption
L'irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études de la biodisponibilité absolue
donnent des valeurs d'environ 60-80%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas de façon
significative la biodisponibilité de l'irbésartan.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules
sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peuvent être attribués à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le
foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé
principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Linéarité/non-linéarité
L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on
observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale : la cause en est inconnue.
Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La
clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie

PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste

des
excipients

Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Hypromellose
Dioxyde de silicone
Stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose
Dioxyde de titane
Macrogol 3000
Cire de carnauba.
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boite de 14 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 28 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boîte de 30 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 56 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boite de 84 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France

8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/97/046/026-030
EU/1/97/046/033
EU/1/97/046/036
EU/1/97/046/039

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION


Date de première autorisation : 27 Août 1997
Date de dernier renouvellement : 27 Août 2007

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/





ANNEXE II

A. FABRICANTS
RESPONSABLES
DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION


C.

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ


D.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT


FABRICANTS RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Sanofi Winthrop Industrie
1 rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex
France
Sanofi Winthrop Industrie
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2
France
Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Espagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences de soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de
référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive
2001/83/CE et les éventuelles actualisations ultérieures publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.


Obligation de mener des mesures post-autorisation
Le titulaire de l'AMM achèvera, dans les délais impartis, les mesures ci-dessous :




Date limite
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit veiller à ce que les
26 septembre 2022
procédés de fabrication du produit fini soient examinés au regard du risque
potentiel de formation de N-nitrosamines et modifiés si nécessaire pour
minimiser autant que possible la contamination par les nitrosamines,
conformément aux recommandations adoptées par le comité des
médicaments à usage humain le 25 juin 2020 dans le cadre de la procédure
visée à l'article 5, paragraphe 3, du règlement (CE) nº 726/2004 concernant
les impuretés de nitrosamines dans les médicaments à usage humain.




ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 75 mg comprimés
irbésartan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient : irbésartan 75 mg

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
98 comprimés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE
DE
PEREMPTION
EXP

9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.


PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France

12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/97/046/010 - 14 comprimés
EU/1/97/046/001 - 28 comprimés
EU/1/97/046/002 - 56 comprimés
EU/1/97/046/013 - 56 x 1 comprimés
EU/1/97/046/003 - 98 comprimés

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS
D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Aprovel 75 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:

DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 75 mg comprimés
irbésartan

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe

3. DATE
DE
PEREMPTION
EXP

4.
NUMERO DE LOT
Lot

5. AUTRES

14 - 28 - 56 - 98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
56 x 1 comprimés :

DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 150 mg comprimés
irbésartan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient : irbésartan 150 mg

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
98 comprimés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE
DE
PEREMPTION
EXP

9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.


PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France

12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/97/046/011 - 14 comprimés
EU/1/97/046/004 - 28 comprimés
EU/1/97/046/005 - 56 comprimés
EU/1/97/046/014 - 56 x 1 comprimés
EU/1/97/046/006 - 98 comprimés

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS
D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Aprovel 150 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:

DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 150 mg comprimés
irbésartan

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe

3. DATE
DE
PEREMPTION
EXP

4.
NUMERO DE LOT
Lot

5. AUTRES

14 - 28 - 56 - 98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
56 x 1 comprimés :

DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 300 mg comprimés
irbésartan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient : irbésartan 300 mg

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
98 comprimés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE
DE
PEREMPTION
EXP

9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.


PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France

12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/97/046/012 - 14 comprimés
EU/1/97/046/007 - 28 comprimés
EU/1/97/046/008 - 56 comprimés
EU/1/97/046/015 - 56 x 1 comprimés
EU/1/97/046/009 - 98 comprimés

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS
D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Aprovel 300 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:

DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 300 mg comprimés
irbésartan

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe

3. DATE
DE
PEREMPTION
EXP

4.
NUMERO DE LOT
Lot

5. AUTRES

14 - 28 - 56 - 98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
56 x 1 comprimés :

DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 75 mg comprimés pelliculés
irbésartan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient : irbésartan 75 mg

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
30 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
84 comprimés
90 comprimés
98 comprimés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE
DE
PEREMPTION
EXP


PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France

12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/97/046/016 - 14 comprimés
EU/1/97/046/017 - 28 comprimés
EU/1/97/046/034 - 30 comprimés
EU/1/97/046/018 - 56 comprimés
EU/1/97/046/019 - 56 x 1 comprimés
EU/1/97/046/031 - 84 comprimés
EU/1/97/046/037 - 90 comprimés
EU/1/97/046/020 - 98 comprimés

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS
D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Aprovel 75 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:


DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 75 mg comprimés
irbésartan

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe

3. DATE
DE
PEREMPTION
EXP

4.
NUMERO DE LOT
Lot

5. AUTRES

14 - 28 - 56 - 84 - 98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
30 - 56 x 1 - 90 comprimés :

DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 150 mg comprimés pelliculés
irbésartan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient : irbésartan 150 mg

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
30 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
84 comprimés
90 comprimés
98 comprimés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE
DE
PEREMPTION
EXP


PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France

12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/97/046/021 - 14 comprimés
EU/1/97/046/022 - 28 comprimés
EU/1/97/046/035 - 30 comprimés
EU/1/97/046/023 - 56 comprimés
EU/1/97/046/024 - 56 x 1 comprimés
EU/1/97/046/032 - 84 comprimés
EU/1/97/046/038 - 90 comprimés
EU/1/97/046/025 - 98 comprimés

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS
D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Aprovel 150 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:

DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 150 mg comprimés
irbésartan

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe

3. DATE
DE
PEREMPTION
EXP

4.
NUMERO DE LOT
Lot

5. AUTRES

14 - 28 - 56 - 84 - 98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
30 - 56 x 1 - 90 comprimés :

DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 300 mg comprimés pelliculés
irbésartan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient : irbésartan 300 mg

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
30 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
84 comprimés
90 comprimés
98 comprimés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE
DE
PEREMPTION
EXP


PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France

12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/97/046/026 - 14 comprimés
EU/1/97/046/027 - 28 comprimés
EU/1/97/046/036 - 30 comprimés
EU/1/97/046/028 - 56 comprimés
EU/1/97/046/029 - 56 x 1 comprimés
EU/1/97/046/033 - 84 comprimés
EU/1/97/046/039 - 90 comprimés
EU/1/97/046/030 - 98 comprimés

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS
D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Aprovel 300 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:

DENOMINATION DU MEDICAMENT
Aprovel 300 mg comprimés
irbésartan

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe

3. DATE
DE
PEREMPTION
EXP

4.
NUMERO DE LOT
Lot

5. AUTRES

14 - 28 - 56 - 84 - 98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
30 - 56 x 1 - 90 comprimés :

B. NOTICE

Aprovel 75 mg comprimés
irbésartan

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel
3.
Comment prendre Aprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Aprovel
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé ?

Aprovel appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine-II.
L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux
sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. Aprovel
empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un relâchement des
vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
Aprovel ralentit la dégradation du fonctionnement des reins chez les patients ayant une pression
artérielle élevée et un diabète de type 2.
Aprovel est utilisé chez l'adulte
pour traiter l'hypertension artérielle essentielle (élévation de la pression artérielle)
pour protéger les reins des patients ayant une élévation de la pression artérielle, un diabète de
type 2 et ayant une preuve biologique d'altération de la fonction rénale.


2.

Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel ?

Ne prenez jamais Aprovel
si vous êtes
allergique à l'irbésartan ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d'éviter de prendre Aprovel
en début de grossesse ­ voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l'aliskiren pour diminuer votre pression artérielle

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Aprovel et
si une des situations suivantes se
présente :

si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhée importante
si vous souffrez de
problèmes rénaux
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du coeur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité pour le diabète
si vous recevez Aprovel pour une
atteinte rénale due au diabète. Dans ce cas votre médecin peut
faire pratiquer des tests sanguins réguliers, en particulier pour mesurer le taux de potassium dans
le sang en cas de mauvais fonctionnement des reins
si vous devez subir une
intervention chirurgicale ou une
anesthésie
si vous prenez l'un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
- un «inhibiteur de l'enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple : énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.
- Aliskiren
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex : du potassium) dans votre sang.Voir aussi les
informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Aprovel » .
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez d'être enceinte.
Aprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de
grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s'il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et la tolérance
n'a pas encore été établie.
Autres médicaments et Aprovel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d'autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou de l'aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « Ne prenez jamais Aprovel » et « Avertissements et précautions »)
Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d'épargne potassique (tels que certains diurétiques),
des médicaments contenant du lithium,
du répaglinide (médicament utilisé pour diminuer le taux de sucre dans le sang).
Si vous prenez des médicaments antidouleur appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens, les effets de
l'irbésartan peuvent être diminués.
Aprovel avec des aliments et boissons
Aprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez pouvoir être enceinte.
Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre Aprovel avant que vous ne
soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un
autre médicament à la place de Aprovel. Aprovel n'est pas recommandé en début de grossesse et ne
doit pas être pris après plus de 3 mois de grossesse car il est susceptible de nuire gravement à votre
bébé s'il est utilisé après le 3ème mois de grossesse.

Comment prendre Aprovel ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.'
Mode d'administration
Aprovel se prend par
voie orale. Avalez les comprimés avec une quantité suffisante de liquide (ex : un
verre d'eau). Vous pouvez prendre Aprovel au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de
prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que
vous continuiez de prendre Aprovel jusqu'à avis contraire de votre médecin.

Chez les patients ayant une pression artérielle élevée
La dose habituelle est de 150 mg une seule fois par jour (2 comprimés par jour). La dose peut
être ultérieurement augmentée jusqu'à 300 mg (4 comprimés par jour) en une prise par jour en
fonction de la réponse sur la pression artérielle.

Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte
rénale
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2, la dose d'entretien
recommandée pour le traitement de l'atteinte rénale associée est de 300 mg (4 comprimés par
jour) une fois par jour.
Le médecin peut conseiller la prise d'une dose plus faible, en particulier lors de la mise en route du
traitement chez certains patients tels que les patients sous
hémodialyse ou
les patients âgés de plus
de 75 ans
.
L'effet maximal de baisse de la pression artérielle est obtenu quatre à six semaines après le début du
traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Aprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés,
prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous avez pris plus de Aprovel que vous n'auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Si vous oubliez de prendre Aprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.



Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets peuvent être sérieux et peuvent nécessiter une surveillance médicale.
Comme avec des médicament similaires, des rares cas d'allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que
des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients
prenant de l'irbésartan. Si vous pensez que vous développez l'un de ces effets ou si vous êtes
essoufflé,
arrêtez de prendre
Aprovel et prévenez immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Très fréquent : peut affecter plus d'1 personne sur 10.
Fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10.
Peu fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques chez les patients traités par Aprovel ont
été :
Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) : si vous souffrez d'une élévation de la
pression artérielle et d'un diabète de type 2 avec atteinte rénale, les tests sanguins peuvent montrer
une élévation du taux de potassium.
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : sensation de vertige, sensation de
malaise/vomissements, fatigue et les tests sanguins peuvent montrer une augmentation des taux de
l'enzyme qui traduit l'état de la fonction musculaire et cardiaque (enzymes créatine kinase). Chez
des patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte rénale,
vertiges lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, pression artérielle
basse lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, douleurs articulaires
ou musculaires et une diminution du taux de protéines dans les globules rouges (hémoglobine) ont
été également rapportés.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : accélération des battements du coeur,
bouffée de chaleur, toux, diarrhée, indigestion/brûlure d'estomac, troubles sexuels (problèmes de
performances sexuelles) et douleur dans la poitrine.
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Aprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence d'apparition n'est pas connue sont : vertiges, maux de tête, troubles du
goût, bourdonnements d'oreille, crampes musculaires, douleurs articulaires et musculaires, diminution
du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de
têtes, un essoufflement pendant l'effort, des vertiges, une pâleur), diminution du nombre de plaquettes,
altération de la fonction hépatique, augmentation du taux de potassium sanguin, altération de la
fonction rénale, une inflammation des petits vaisseaux sanguins affectant principalement la peau
(pathologie connue sous le nom de vascularite leukocytoclastique), réactions allergiques sévères (choc
anaphylactique) et faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie). Des cas peu fréquents de jaunisse
(caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.

Comment conserver Aprovel ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Que contient Aprovel
La substance active est l'irbésartan. Chaque comprimé Aprovel 75 mg contient 75 mg d'irbésartan
Les autres composants sont la cellulose microcristalline, le croscarmellose sodique, le lactose
monohydraté, le stéarate de magnésium, la silice colloïdale hydratée, l'amidon de maïs
prégélatinisé et le poloxamer 188. Voir section 2 « Aprovel contient du lactose ».

Qu'est-ce que Aprovel et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de Aprovel 75 mg sont blancs à blanc cassé, biconvexes, de forme ovale, avec un coeur
gravé d'un côté et le numéro 2771 gravé sur l'autre côté.
Les comprimés de Aprovel 75 mg sont fournis en conditionnements de 14, 28, 56 ou 98 comprimés
présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de 56 comprimés présentés en
plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
Fabricant :
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - France

Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0

España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger: +33 1 57 63 23 23


Hrvatska

România
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Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800 536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

Aprovel 150 mg comprimés
irbésartan

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel
3.
Comment prendre Aprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Aprovel
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé ?

Aprovel appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine-II.
L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux
sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. Aprovel
empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un relâchement des
vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
Aprovel ralentit la dégradation du fonctionnement des reins chez les patients ayant une pression
artérielle élevée et un diabète de type 2.
Aprovel est utilisé chez l'adulte
pour traiter l'hypertension artérielle essentielle (élévation de la pression artérielle)
pour protéger les reins des patients ayant une élévation de la pression artérielle, un diabète de
type 2 et ayant une preuve biologique d'altération de la fonction rénale.


2.

Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel ?

Ne prenez jamais Aprovel
si vous êtes
allergique à l'irbésartan ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d'éviter de prendre Aprovel
en début de grossesse ­ voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l'aliskiren pour diminuer votre pression artérielle

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Aprovel et
si une des situations suivantes se
présente :

si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhée importante
si vous souffrez de
problèmes rénaux
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
faire pratiquer des tests sanguins réguliers, en particulier pour mesurer le taux de potassium dans
le sang en cas de mauvais fonctionnement des reins
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) (les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du coeur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité pour le diabète.
si vous devez subir une
intervention chirurgicale ou une
anesthésie
si vous prenez l'un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
- un «inhibiteur de l'enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple : énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.
- Aliskiren
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex : du potassium) dans votre sang.Voir aussi les
informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Aprovel »
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez d'être enceinte.
Aprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de
grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s'il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et la tolérance
n'a pas encore été établie.
Autres médicaments et Aprovel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d'autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou de l'aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « Ne prenez jamais Aprovel » et « Avertissements et précautions »)

Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d'épargne potassique (tels que certains diurétiques),
des médicaments contenant du lithium.
du répaglinide (médicament utilisé pour diminuer le taux de sucre dans le sang).
Si vous prenez des médicaments antidouleur appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens, les effets de
l'irbésartan peuvent être diminués.
Aprovel avec des aliments et boissons
Aprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez pouvoir être enceinte.
Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre Aprovel avant que vous ne
soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un
autre médicament à la place de Aprovel. Aprovel n'est pas recommandé en début de grossesse et ne
doit pas être pris après plus de 3 mois de grossesse car il est susceptible de nuire gravement à votre
bébé s'il est utilisé après le 3ème mois de grossesse.

Comment prendre Aprovel ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Mode d'administration
Aprovel se prend par
voie orale. Avalez les comprimés avec une quantité suffisante de liquide (ex : un
verre d'eau). Vous pouvez prendre Aprovel au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de
prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que
vous continuiez de prendre Aprovel jusqu'à avis contraire de votre médecin.

Chez les patients ayant une pression artérielle élevée
La dose habituelle est de 150 mg une seule fois par jour. La dose peut être ultérieurement
augmentée jusqu'à 300 mg (2 comprimés par jour) en une prise par jour en fonction de la
réponse sur la pression artérielle.

Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte
rénale
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2, la dose d'entretien
recommandée pour le traitement de l'atteinte rénale associée est de 300 mg (2 comprimés par
jour) une fois par jour.
Le médecin peut conseiller la prise d'une dose plus faible, en particulier lors de la mise en route du
traitement chez certains patients tels que les patients sous
hémodialyse ou
les patients âgés de plus
de 75 ans
.
L'effet maximal de baisse de la pression artérielle est obtenu quatre à six semaines après le début du
traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Aprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés,
prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous avez pris plus de Aprovel que vous n'auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Si vous oubliez de prendre Aprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets peuvent être sérieux et peuvent nécessiter une surveillance médicale.
Comme avec des médicament similaires, des rares cas d'allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que
des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients
prenant de l'irbésartan. Si vous pensez que vous développez l'un de ces effets ou si vous êtes
essoufflé,
arrêtez de prendre
Aprovel et prévenez immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Très fréquent : peut affecter plus d'1 personne sur 10.
Fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10.
Peu fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques chez les patients traités par Aprovel ont
été :
Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) : si vous souffrez d'une élévation de la
pression artérielle et d'un diabète de type 2 avec atteinte rénale, les tests sanguins peuvent montrer
une élévation du taux de potassium.
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : sensation de vertige, sensation de
malaise/vomissements, fatigue et les tests sanguins peuvent montrer une augmentation des taux de
l'enzyme qui traduit l'état de la fonction musculaire et cardiaque (enzymes créatine kinase). Chez
des patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte rénale,
vertiges lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, pression artérielle
basse lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, douleurs articulaires
ou musculaires et une diminution du taux de protéines dans les globules rouges (hémoglobine) ont
été également rapportés.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : accélération des battements du coeur,
bouffée de chaleur, toux, diarrhée, indigestion/brûlure d'estomac, troubles sexuels (problèmes de
performances sexuelles) et douleur dans la poitrine.
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Aprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence d'apparition n'est pas connue sont : vertiges, maux de tête, troubles du
goût, bourdonnements d'oreille, crampes musculaires, douleurs articulaires et musculaires, diminution
du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de
têtes, un essoufflement pendant l'effort, des vertiges, une pâleur), diminution du nombre de plaquettes,
altération de la fonction hépatique, augmentation du taux de potassium sanguin, altération de la
fonction rénale, une inflammation des petits vaisseaux sanguins affectant principalement la peau
(pathologie connue sous le nom de vascularite leukocytoclastique), réactions allergiques sévères (choc
anaphylactique) et faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie). Des cas peu fréquents de jaunisse
(caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.

Comment conserver Aprovel ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Que contient Aprovel
La substance active est l'irbésartan. Chaque comprimé Aprovel 150 mg contient 150 mg
d'irbésartan
Les autres composants sont la cellulose microcristalline, le croscarmellose sodique, le lactose
monohydraté, le stéarate de magnésium, la silice colloïdale hydratée, l'amidon de maïs
prégélatinisé et le poloxamer 188. Voir section 2 « Aprovel contient du lactose ».

Qu'est-ce que Aprovel et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de Aprovel 150 mg sont blancs à blanc cassé, biconvexes, de forme ovale, avec un
coeur gravé d'un côté et le numéro 2772 gravé sur l'autre côté.
Les comprimés de Aprovel 150 mg sont fournis en conditionnements de 14, 28, 56 ou 98 comprimés
présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de 56 comprimés présentés en
plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
Fabricant :
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - France

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Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
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.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
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Tel.: +36 1 505 0050

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Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

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Tel: +44 (0) 800 035 2525


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

Aprovel 300 mg comprimés
irbésartan

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel
3.
Comment prendre Aprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Aprovel
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé ?

Aprovel appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine-II.
L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux
sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. Aprovel
empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un relâchement des
vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
Aprovel ralentit la dégradation du fonctionnement des reins chez les patients ayant une pression
artérielle élevée et un diabète de type 2.
Aprovel est utilisé chez l'adulte
pour traiter l'hypertension artérielle essentielle (élévation de la pression artérielle)
pour protéger les reins des patients ayant une élévation de la pression artérielle, un diabète de
type 2 et ayant une preuve biologique d'altération de la fonction rénale.


2.

Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel ?

Ne prenez jamais Aprovel
si vous êtes
allergique à l'irbésartan ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d'éviter de prendre Aprovel
en début de grossesse ­ voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l'aliskiren pour diminuer votre pression artérielle

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Aprovel et
si une des situations suivantes se
présente :

si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhée importante
si vous souffrez de
problèmes rénaux
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
faire pratiquer des tests sanguins réguliers, en particulier pour mesurer le taux de potassium dans
le sang en cas de mauvais fonctionnement des reins
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) (les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du coeur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité pour le diabète.
si vous devez subir une
intervention chirurgicale ou une
anesthésie
si vous prenez l'un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
- un «inhibiteur de l'enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple : énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.
- Aliskiren
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex : du potassium) dans votre sang.
Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Aprovel »
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez d'être enceinte.
Aprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de
grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s'il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et la tolérance
n'a pas encore été établie.
Autres médicaments et Aprovel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d'autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou de l'aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « Ne prenez jamais Aprovel » et « Avertissements et précautions »)
Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d'épargne potassique (tels que certains diurétiques),
des médicaments contenant du lithium,
du répaglinide (médicament utilisé pour diminuer le taux de sucre dans le sang).
Si vous prenez des médicaments antidouleur appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens, les effets de
l'irbésartan peuvent être diminués.
Aprovel avec des aliments et boissons
Aprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez pouvoir être enceinte.
Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre Aprovel avant que vous ne
soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un
autre médicament à la place de Aprovel. Aprovel n'est pas recommandé en début de grossesse et ne
doit pas être pris après plus de 3 mois de grossesse car il est susceptible de nuire gravement à votre
bébé s'il est utilisé après le 3ème mois de grossesse.

Comment prendre Aprovel ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Mode d'administration
Aprovel se prend par
voie orale. Avalez les comprimés avec une quantité suffisante de liquide (ex : un
verre d'eau). Vous pouvez prendre Aprovel au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de
prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que
vous continuiez de prendre Aprovel jusqu'à avis contraire de votre médecin.

Chez les patients ayant une pression artérielle élevée
La dose habituelle est de 150 mg une seule fois par jour. La dose peut être ultérieurement
augmentée jusqu'à 300 mg en une prise par jour en fonction de la réponse sur la pression
artérielle.

Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte
rénale
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2, la dose d'entretien
recommandée pour le traitement de l'atteinte rénale associée est de 300 mg une fois par jour.
Le médecin peut conseiller la prise d'une dose plus faible, en particulier lors de la mise en route du
traitement chez certains patients tels que les patients sous
hémodialyse ou
les patients âgés de plus
de 75 ans
.
L'effet maximal de baisse de la pression artérielle est obtenu quatre à six semaines après le début du
traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Aprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés,
prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous avez pris plus de Aprovel que vous n'auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Si vous oubliez de prendre Aprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.



Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets peuvent être sérieux et peuvent nécessiter une surveillance médicale.
Comme avec des médicament similaires, des rares cas d'allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que
des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients
prenant de l'irbésartan. Si vous pensez que vous développez l'un de ces effets ou si vous êtes
essoufflé,
arrêtez de prendre
Aprovel et prévenez immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Très fréquent : peut affecter plus d'1 personne sur 10.
Fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10.
Peu fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques chez les patients traités par Aprovel ont
été :
Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) : si vous souffrez d'une élévation de la
pression artérielle et d'un diabète de type 2 avec atteinte rénale, les tests sanguins peuvent montrer
une élévation du taux de potassium.
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : sensation de vertige, sensation de
malaise/vomissements, fatigue et les tests sanguins peuvent montrer une augmentation des taux de
l'enzyme qui traduit l'état de la fonction musculaire et cardiaque (enzymes créatine kinase). Chez
des patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte rénale,
vertiges lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, pression artérielle
basse lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, douleurs articulaires
ou musculaires et une diminution du taux de protéines dans les globules rouges (hémoglobine) ont
été également rapportés.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : accélération des battements du coeur,
bouffée de chaleur, toux, diarrhée, indigestion/brûlure d'estomac, troubles sexuels (problèmes de
performances sexuelles) et douleur dans la poitrine.
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Aprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence d'apparition n'est pas connue sont : vertiges, maux de tête, troubles du
goût, bourdonnements d'oreille, crampes musculaires, douleurs articulaires et musculaires, diminution
du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de
têtes, un essoufflement pendant l'effort, des vertiges, une pâleur), diminution du nombre de plaquettes,
altération de la fonction hépatique, augmentation du taux de potassium sanguin, altération de la
fonction rénale, une inflammation des petits vaisseaux sanguins affectant principalement la peau
(pathologie connue sous le nom de vascularite leukocytoclastique), réactions allergiques sévères (choc
anaphylactique) et faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie). Des cas peu fréquents de jaunisse
(caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.

Comment conserver Aprovel ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Que contient Aprovel
La substance active est l'irbésartan. Chaque comprimé Aprovel 300 mg contient 300 mg
d'irbésartan
Les autres composants sont la cellulose microcristalline, le croscarmellose sodique, le lactose
monohydraté, le stéarate de magnésium, la silice colloïdale hydratée, l'amidon de maïs
prégélatinisé et le poloxamer 188. Voir section 2 « Aprovel contient du lactose ».

Qu'est-ce que Aprovel et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de Aprovel 300 mg sont blancs à blanc cassé, biconvexes, de forme ovale, avec un
coeur gravé d'un côté et le numéro 2773 gravé sur l'autre côté.
Les comprimés de Aprovel 300 mg sont fournis en conditionnements de 14, 28, 56 ou 98 comprimés
présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de 56 comprimés présentés en
plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
Fabricant :
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - France

Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0

España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger: +33 1 57 63 23 23


Hrvatska

România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800 536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

Aprovel 75 mg comprimés pelliculés
irbésartan

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel
3.
Comment prendre Aprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Aprovel
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé ?
Aprovel appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine-II.
L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux
sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. Aprovel
empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un relâchement des
vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
Aprovel ralentit la dégradation du fonctionnement des reins chez les patients ayant une pression
artérielle élevée et un diabète de type 2.
Aprovel est utilisé chez l'adulte
pour traiter l'hypertension artérielle essentielle (élévation de la pression artérielle)
pour protéger les reins des patients ayant une élévation de la pression artérielle, un diabète de
type 2 et ayant une preuve biologique d'altération de la fonction rénale.


2.

Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel ?

Ne prenez jamais Aprovel
si vous êtes
allergique à l'irbésartan ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d'éviter de prendre Aprovel
en début de grossesse ­ voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l'aliskiren pour diminuer votre pression artérielle

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Aprovel et
si une des situations suivantes se
présente :

si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhée importante
si vous souffrez de
problèmes rénaux
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
faire pratiquer des tests sanguins réguliers, en particulier pour mesurer le taux de potassium dans
le sang en cas de mauvais fonctionnement des reins
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) (les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du coeur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité pour le diabète.
si vous devez subir une
intervention chirurgicale ou une
anesthésie
si vous prenez l'un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
- un «inhibiteur de l'enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple : énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.
- aliskiren
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex : du potassium) dans votre sang.
Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Aprovel »
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez d'être enceinte.
Aprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de
grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s'il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et la tolérance
n'a pas encore été établie.
Autres médicaments et Aprovel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d'autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou de l'aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « Ne prenez jamais Aprovel » et « Avertissements et précautions »)
Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d'épargne potassique (tels que certains diurétiques),
des médicaments contenant du lithium,
du répaglinide (médicament utilisé pour diminuer le taux de sucre dans le sang).
Si vous prenez des médicaments antidouleur appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens, les effets de
l'irbésartan peuvent être diminués.
Aprovel avec des aliments et boissons
Aprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez pouvoir être enceinte.
Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre Aprovel avant que vous ne
soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un
autre médicament à la place de Aprovel. Aprovel n'est pas recommandé en début de grossesse et ne
doit pas être pris après plus de 3 mois de grossesse car il est susceptible de nuire gravement à votre
bébé s'il est utilisé après le 3ème mois de grossesse.

Comment prendre Aprovel ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Mode d'administration
Aprovel se prend par
voie orale. Avalez les comprimés avec une quantité suffisante de liquide (ex : un
verre d'eau). Vous pouvez prendre Aprovel au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de
prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que
vous continuiez de prendre Aprovel jusqu'à avis contraire de votre médecin.

Chez les patients ayant une pression artérielle élevée
La dose habituelle est de 150 mg une seule fois par jour (2 comprimés par jour). La dose peut
être ultérieurement augmentée jusqu'à 300 mg (4 comprimés par jour) en une prise par jour en
fonction de la réponse sur la pression artérielle.

Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte
rénale
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2, la dose d'entretien
recommandée pour le traitement de l'atteinte rénale associée est de 300 mg (4 comprimés par
jour) une fois par jour.
Le médecin peut conseiller la prise d'une dose plus faible, en particulier lors de la mise en route du
traitement chez certains patients tels que les patients sous
hémodialyse ou
les patients âgés de plus
de 75 ans
.
L'effet maximal de baisse de la pression artérielle est obtenu quatre à six semaines après le début du
traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Aprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés,
prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous avez pris plus de Aprovel que vous n'auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Si vous oubliez de prendre Aprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets peuvent être sérieux et peuvent nécessiter une surveillance médicale.
Comme avec des médicament similaires, des rares cas d'allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que
des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients
prenant de l'irbésartan. Si vous pensez que vous développez l'un de ces effets ou si vous êtes
essoufflé,
arrêtez de prendre
Aprovel et prévenez immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Très fréquent : peut affecter plus d'1 personne sur 10.
Fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10.
Peu fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques chez les patients traités par Aprovel ont
été :
Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) : si vous souffrez d'une élévation de la
pression artérielle et d'un diabète de type 2 avec atteinte rénale, les tests sanguins peuvent montrer
une élévation du taux de potassium.
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : sensation de vertige, sensation de
malaise/vomissements, fatigue et les tests sanguins peuvent montrer une augmentation des taux de
l'enzyme qui traduit l'état de la fonction musculaire et cardiaque (enzymes créatine kinase). Chez
des patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte rénale,
vertiges lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, pression artérielle
basse lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, douleurs articulaires
ou musculaires et une diminution du taux de protéines dans les globules rouges (hémoglobine) ont
également été rapportés.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : accélération des battements du coeur,
bouffée de chaleur, toux, diarrhée, indigestion/brûlure d'estomac, troubles sexuels (problèmes de
performances sexuelles) et douleur dans la poitrine.
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Aprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence d'apparition n'est pas connue sont : vertiges, maux de tête, troubles du
goût, bourdonnements d'oreille, crampes musculaires, douleurs articulaires et musculaires, diminution
du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de
têtes, un essoufflement pendant l'effort, des vertiges, une pâleur), diminution du nombre de plaquettes,
altération de la fonction hépatique, augmentation du taux de potassium sanguin, altération de la
fonction rénale, une inflammation des petits vaisseaux sanguins affectant principalement la peau
(pathologie connue sous le nom de vascularite leukocytoclastique), réactions allergiques sévères (choc
anaphylactique) et faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie). Des cas peu fréquents de jaunisse
(caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.

Comment conserver Aprovel ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Que contient Aprovel
La substance active est l'irbésartan. Chaque comprimé Aprovel 75 mg contient 75 mg d'irbésartan
Les autres composants sont le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, le croscarmellose
sodique, l'hypromellose, le dioxyde de silicone, le stéarate de magnésium, le dioxyde de titane, le
macrogol 3000, la cire de carnauba. Voir section 2 « Aprovel contient du lactose ».

Qu'est-ce que Aprovel et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Aprovel 75 mg sont blancs à blanc cassé, biconvexes, de forme ovale,
avec un coeur gravé d'un côté et le numéro 2871 gravé sur l'autre côté.
Les comprimés pelliculés de Aprovel 75 mg sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56, 84, 90
ou 98 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de
56 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles
pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
Fabricant :
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - France

Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
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Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0

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Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger: +33 1 57 63 23 23


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Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
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Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
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Tel: 800 536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
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Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

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United Kingdom (Northern Ireland)
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Tel: +371 6616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

Aprovel 150 mg comprimés pelliculés
irbésartan

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel
3.
Comment prendre Aprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Aprovel
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé ?
Aprovel appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine-II.
L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux
sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. Aprovel
empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un relâchement des
vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
Aprovel ralentit la dégradation du fonctionnement des reins chez les patients ayant une pression
artérielle élevée et un diabète de type 2.
Aprovel est utilisé chez l'adulte
pour traiter l'hypertension artérielle essentielle (élévation de la pression artérielle)
pour protéger les reins des patients ayant une élévation de la pression artérielle, un diabète de
type 2 et ayant une preuve biologique d'altération de la fonction rénale.


2.

Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel ?

Ne prenez jamais Aprovel
si vous êtes
allergique à l'irbésartan ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d'éviter de prendre Aprovel
en début de grossesse ­ voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l'aliskiren pour diminuer votre pression artérielle

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Aprovel et
si une des situations suivantes se
présente :

si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhée importante
si vous souffrez de
problèmes rénaux
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
faire pratiquer des tests sanguins réguliers, en particulier pour mesurer le taux de potassium dans
le sang en cas de mauvais fonctionnement des reins
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) (les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du coeur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité pour le diabète.
si vous devez subir une
intervention chirurgicale ou une
anesthésie
si vous prenez l'un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
- un «inhibiteur de l'enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple : énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.
- Aliskiren
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex : du potassium) dans votre sang.
Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Aprovel »
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez d'être enceinte.
Aprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de
grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s'il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et la tolérance
n'a pas encore été établie.
Autres médicaments et Aprovel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d'autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou de l'aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « Ne prenez jamais Aprovel » et « Avertissements et précautions »)
Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d'épargne potassique (tels que certains diurétiques),
des médicaments contenant du lithium,
du répaglinide (médicament utilisé pour diminuer le taux de sucre dans le sang).
Si vous prenez des médicaments antidouleur appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens, les effets de
l'irbésartan peuvent être diminués.
Aprovel avec des aliments et boissons
Aprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez pouvoir être enceinte.
Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre Aprovel avant que vous ne
soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un
autre médicament à la place de Aprovel. Aprovel n'est pas recommandé en début de grossesse et ne
doit pas être pris après plus de 3 mois de grossesse car il est susceptible de nuire gravement à votre
bébé s'il est utilisé après le 3ème mois de grossesse.

Comment prendre Aprovel ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Mode d'administration
Aprovel se prend par
voie orale. Avalez les comprimés avec une quantité suffisante de liquide (ex : un
verre d'eau). Vous pouvez prendre Aprovel au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de
prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que
vous continuiez de prendre Aprovel jusqu'à avis contraire de votre médecin.

Chez les patients ayant une pression artérielle élevée
La dose habituelle est de 150 mg une seule fois par jour. La dose peut être ultérieurement
augmentée jusqu'à 300 mg (2 comprimés par jour) en une prise par jour en fonction de la
réponse sur la pression artérielle.

Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte
rénale
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2, la dose d'entretien
recommandée pour le traitement de l'atteinte rénale associée est de 300 mg (2 comprimés par
jour) une fois par jour.
Le médecin peut conseiller la prise d'une dose plus faible, en particulier lors de la mise en route du
traitement chez certains patients tels que les patients sous
hémodialyse ou
les patients âgés de plus
de 75 ans
.
L'effet maximal de baisse de la pression artérielle est obtenu quatre à six semaines après le début du
traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Aprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés,
prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous avez pris plus de Aprovel que vous n'auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Si vous oubliez de prendre Aprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets peuvent être sérieux et peuvent nécessiter une surveillance médicale.
Comme avec des médicament similaires, des rares cas d'allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que
des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients
prenant de l'irbésartan. Si vous pensez que vous développez l'un de ces effets ou si vous êtes
essoufflé,
arrêtez de prendre
Aprovel et prévenez immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Très fréquent : peut affecter plus d'1 personne sur 10.
Fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10.
Peu fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques chez les patients traités par Aprovel ont
été :
Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) : si vous souffrez d'une élévation de la
pression artérielle et d'un diabète de type 2 avec atteinte rénale, les tests sanguins peuvent montrer
une élévation du taux de potassium.
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : sensation de vertige, sensation de
malaise/vomissements, fatigue et les tests sanguins peuvent montrer une augmentation des taux de
l'enzyme qui traduit l'état de la fonction musculaire et cardiaque (enzymes créatine kinase). Chez
des patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte rénale,
vertiges lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, pression artérielle
basse lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, douleurs articulaires
ou musculaires et une diminution du taux de protéines dans les globules rouges (hémoglobine) ont
également été rapportés.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : accélération des battements du coeur,
bouffée de chaleur, toux, diarrhée, indigestion/brûlure d'estomac, troubles sexuels (problèmes de
performances sexuelles) et douleur dans la poitrine.
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Aprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence d'apparition n'est pas connue sont : vertiges, maux de tête, troubles du
goût, bourdonnements d'oreille, crampes musculaires, douleurs articulaires et musculaires, diminution
du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de
têtes, un essoufflement pendant l'effort, des vertiges, une pâleur), diminution du nombre de plaquettes,
altération de la fonction hépatique, augmentation du taux de potassium sanguin, altération de la
fonction rénale, une inflammation des petits vaisseaux sanguins affectant principalement la peau
(pathologie connue sous le nom de vascularite leukocytoclastique), réactions allergiques sévères (choc
anaphylactique) et faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie). Des cas peu fréquents de jaunisse
(caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.

Comment conserver Aprovel ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Que contient Aprovel
La substance active est l'irbésartan. Chaque comprimé Aprovel 150 mg contient 150 mg
d'irbésartan
Les autres composants sont le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, le croscarmellose
sodique, l'hypromellose, le dioxyde de silicone, le stéarate de magnésium, le dioxyde de titane, le
macrogol 3000, la cire de carnauba. Voir section 2 « Aprovel contient du lactose ».

Qu'est-ce que Aprovel et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Aprovel 150 mg sont blancs à blanc cassé, biconvexes, de forme ovale,
avec un coeur gravé d'un côté et le numéro 2872 gravé sur l'autre côté.
Les comprimés pelliculés de Aprovel 150 mg sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56, 84,
90 ou 98 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de
56 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles
pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
Fabricant :
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - France

Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Espagne

Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
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Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
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Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
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Eesti
Norge
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Tel: +372 640 10 30
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Tel: +43 1 80 185 ­ 0

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sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

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Tél: 0 800 222 555
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Tel: +371 6616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

Notice : Information de l'utilisateur
Aprovel 300 mg comprimés pelliculés
irbésartan

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel
3.
Comment prendre Aprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Aprovel
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Aprovel et dans quel cas est-il utilisé ?
Aprovel appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine-II.
L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux
sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. Aprovel
empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un relâchement des
vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
Aprovel ralentit la dégradation du fonctionnement des reins chez les patients ayant une pression
artérielle élevée et un diabète de type 2.
Aprovel est utilisé chez l'adulte
pour traiter l'hypertension artérielle essentielle (élévation de la pression artérielle)
pour protéger les reins des patients ayant une élévation de la pression artérielle, un diabète de
type 2 et ayant une preuve biologique d'altération de la fonction rénale.


2.

Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Aprovel ?

Ne prenez jamais Aprovel
si vous êtes
allergique à l'irbésartan ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d'éviter de prendre Aprovel
en début de grossesse ­ voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l'aliskiren pour diminuer votre pression artérielle

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Aprovel et
si une des situations suivantes se
présente :

si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhée importante
si vous souffrez de
problèmes rénaux
faire pratiquer des tests sanguins réguliers, en particulier pour mesurer le taux de potassium dans
le sang en cas de mauvais fonctionnement des reins
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) (les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du coeur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité pour le diabète
si vous devez subir une
intervention chirurgicale ou une
anesthésie
si vous prenez l'un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
- un «inhibiteur de l'enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple : énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.
- Aliskiren
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex : du potassium) dans votre sang.
Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Aprovel »
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez d'être enceinte.
Aprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de
grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s'il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et la tolérance
n'a pas encore été établie.
Autres médicaments et Aprovel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d'autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou de l'aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « Ne prenez jamais Aprovel » et « Avertissements et précautions »)
Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d'épargne potassique (tels que certains diurétiques),
des médicaments contenant du lithium,
du répaglinide (médicament utilisé pour diminuer le taux de sucre dans le sang).
Si vous prenez des médicaments antidouleur appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens, les effets de
l'irbésartan peuvent être diminués.
Aprovel avec des aliments et boissons
Aprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez pouvoir être enceinte.
Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre Aprovel avant que vous ne
soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un
autre médicament à la place de Aprovel. Aprovel n'est pas recommandé en début de grossesse et ne
doit pas être pris après plus de 3 mois de grossesse car il est susceptible de nuire gravement à votre
bébé s'il est utilisé après le 3ème mois de grossesse.

Comment prendre Aprovel ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Mode d'administration
Aprovel se prend par
voie orale. Avalez les comprimés avec une quantité suffisante de liquide (ex : un
verre d'eau). Vous pouvez prendre Aprovel au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de
prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que
vous continuiez de prendre Aprovel jusqu'à avis contraire de votre médecin.

Chez les patients ayant une pression artérielle élevée
La dose habituelle est de 150 mg une seule fois par jour. La dose peut être ultérieurement
augmentée jusqu'à 300 mg en une prise par jour en fonction de la réponse sur la pression
artérielle.

Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte
rénale
Chez les patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2, la dose d'entretien
recommandée pour le traitement de l'atteinte rénale associée est de 300 mg une fois par jour.
Le médecin peut conseiller la prise d'une dose plus faible, en particulier lors de la mise en route du
traitement chez certains patients tels que les patients sous
hémodialyse ou
les patients âgés de plus
de 75 ans
.
L'effet maximal de baisse de la pression artérielle est obtenu quatre à six semaines après le début du
traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Aprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés,
prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous avez pris plus de Aprovel que vous n'auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Si vous oubliez de prendre Aprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets peuvent être sérieux et peuvent nécessiter une surveillance médicale.
Comme avec des médicament similaires, des rares cas d'allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que
des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients
prenant de l'irbésartan. Si vous pensez que vous développez l'un de ces effets ou si vous êtes
essoufflé,
arrêtez de prendre
Aprovel et prévenez immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Très fréquent : peut affecter plus d'1 personne sur 10.
Fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10.
Peu fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques chez les patients traités par Aprovel ont
été :
Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) : si vous souffrez d'une élévation de la
pression artérielle et d'un diabète de type 2 avec atteinte rénale, les tests sanguins peuvent montrer
une élévation du taux de potassium.
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : sensation de vertige, sensation de
malaise/vomissements, fatigue et les tests sanguins peuvent montrer une augmentation des taux de
l'enzyme qui traduit l'état de la fonction musculaire et cardiaque (enzymes créatine kinase). Chez
des patients ayant une pression artérielle élevée et un diabète de type 2 avec atteinte rénale,
vertiges lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, pression artérielle
basse lors du passage de la position allongée ou assise à la position debout, douleurs articulaires
ou musculaires et une diminution du taux de protéines dans les globules rouges (hémoglobine) ont
également été rapportés.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : accélération des battements du coeur,
bouffée de chaleur, toux, diarrhée, indigestion/brûlure d'estomac, troubles sexuels (problèmes de
performances sexuelles) et douleur dans la poitrine.
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Aprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence d'apparition n'est pas connue sont : vertiges, maux de tête, troubles du
goût, bourdonnements d'oreille, crampes musculaires, douleurs articulaires et musculaires, diminution
du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de
têtes, un essoufflement pendant l'effort, des vertiges, une pâleur), diminution du nombre de plaquettes,
altération de la fonction hépatique, augmentation du taux de potassium sanguin, altération de la
fonction rénale, une inflammation des petits vaisseaux sanguins affectant principalement la peau
(pathologie connue sous le nom de vascularite leukocytoclastique), réactions allergiques sévères (choc
anaphylactique) et faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie). Des cas peu fréquents de jaunisse
(caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.

Comment conserver Aprovel ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Que contient Aprovel
La substance active est l'irbésartan. Chaque comprimé Aprovel 300 mg contient 300 mg
d'irbésartan
Les autres composants sont le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, le croscarmellose
sodique, l'hypromellose, le dioxyde de silicone, le stéarate de magnésium, le dioxyde de titane, le
macrogol 3000, la cire de carnauba. Voir section 2 « Aprovel contient du lactose ».

Qu'est-ce que Aprovel et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Aprovel 300 mg sont blancs à blanc cassé, biconvexes, de forme ovale,
avec un coeur gravé d'un côté et le numéro 2873 gravé sur l'autre côté.
Les comprimés pelliculés de Aprovel 300 mg sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56, 84,
90 ou 98 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de
56 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles
pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris - France
Fabricant :
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - France
Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Espagne

Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0

España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger: +33 1 57 63 23 23


Hrvatska

România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600


Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800 536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/


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Faites attention

  • N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
  • Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
  • N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
  • Les notices sont fournies par l'AFMPS