Ammonaps 500 mg

ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

DENOMINATION DU MEDICAMENT
AMMONAPS 500 mg comprimés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 500 mg de phénylbutyrate de sodium.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé contient 2,7 mmol (62 mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Les comprimés sont blanchâtres, ovales et gravés de l'inscription suivante: 'UCY 500'.
4.
DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
AMMONAPS est indiqué comme traitement adjuvant dans la prise en charge au long cours des
désordres du cycle de l'urée impliquant les déficits en carbamylphosphate synthétase, ornithine
transcarbamylase ou argininosuccinate synthétase.
Il est indiqué dans toutes les formes néonatales (déficit enzymatique complet se révélant dans les
28 premiers jours de vie) et également dans les formes de révélation tardive (déficit enzymatique
partiel s'exprimant après le premier mois de vie) avec des antécédents d'encéphalopathie
hyperammoniémique.

4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par AMMONAPS doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience du traitement
des désordres du cycle de l'urée.
Les comprimés d'AMMONAPS sont indiqués pour les adultes et les enfants capables d'avaler des
comprimés. AMMONAPS est aussi disponible sous la forme de granulés qu'il est recommandé
d'utiliser chez les nourrissons, chez les enfants incapables d'avaler des comprimés et chez les patients
dysphagiques.
La dose quotidienne doit être adaptée individuellement en fonction de la tolérance protidique du
patient et des apports protidiques alimentaires nécessaires à sa croissance et à son développement.
La dose totale quotidienne de phénylbutyrate de sodium habituellement utilisée en pratique clinique
est de :
·
450 - 600 mg/kg/jour chez les enfants de moins de 20 kg
·
9,9 - 13,0 g/m²/jour chez les enfants de plus de 20 kg, les adolescents et les adultes.
La sécurité et l'efficacité de doses supérieures à 20 g/jour (40 comprimés) n'ont pas été établies.

Surveillance thérapeutique : Les taux plasmatiques de l'ammoniaque, de l'arginine, des acides aminés
essentiels (en particulier les acides aminés branchés), de la carnitine et des protides doivent être
maintenus dans les limites de la normale et celui de la glutamine à des taux inférieurs à 1000 µmol/l.
certains cas, à une supplémentation en acides aminés essentiels et en carnitine.
Dans les formes néonatales par déficit en carbamylphosphate synthétase ou en ornithine
transcarbamylase, une supplémentation en citrulline ou en arginine est nécessaire à la dose de
0,17 g/kg/jour ou 3,8 g/m²/jour.
Dans le déficit en argininosuccinate synthétase, la supplémentation en arginine est nécessaire à la dose
de 0,4 à 0,7 g/kg/jour ou 8,8 à 15,4 g/m²/jour.
Si une supplémentation calorique est indiquée, il est recommandé d'utiliser une préparation dépourvue
de protéines.
La dose totale quotidienne d'AMMONAPS doit être répartie en prises égales administrées lors de
chaque repas (par exemple, 3 fois par jour). Les comprimés doivent être pris avec un grand volume
d'eau.

4.3 Contre-indications
·
Grossesse.
·
Allaitement.
·
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les comprimés d'AMMONAPS ne doivent pas être utilisés chez les patients dysphagiques à cause du
risque potentiel d'ulcération oesophagienne si les comprimés n'atteignent pas rapidement l'estomac.
Ce médicament contient 62 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 3 % de l'apport alimentaire
quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS.
La dose quotidienne maximale recommandée de ce médicament contient 2,5 g de sodium, ce qui
équivaut à 124 % de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS.
AMMONAPS est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, particulièrement
pour les personnes qui suivent un régime à faible teneur en sel.
AMMONAPS doit donc être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque
congestive ou d'insuffisance rénale sévère, et dans les affections cliniques impliquant une rétention
sodée et des oedèmes.
Comme le phénylbutyrate de sodium est métabolisé et excrété par le foie et les reins, AMMONAPS
doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Les taux sériques de potassium doivent être surveillés durant le traitement car l'excrétion rénale de la
phénylacétylglutamine peut entraîner une perte urinaire de potassium.
Même sous traitement, une encéphalopathie hyperammoniémique aiguë peut survenir chez un certain
nombre de patients.
AMMONAPS n'est pas recommandé dans la prise en charge de l'hyperammoniémie aiguë, qui est une
urgence médicale.
Chez les enfants incapables d'avaler des comprimés, il est recommandé d'utiliser AMMONAPS
granulés à la place.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
L'administration concomitante de probénécide peut affecter l'excrétion rénale du produit de
conjugaison du phénylbutyrate de sodium.
corticoïdes peuvent accroître le catabolisme des protéines de l'organisme et donc augmenter les taux
d'ammoniaque plasmatique. Des contrôles plus fréquents de l'ammoniémie sont conseillés lorsque ces
médicaments doivent être utilisés.

4.6 Fécondité, grossesse et al aitement
Grossesse
La sécurité d'emploi de ce médicament au cours de la grossesse n'a pas été établie. L'évaluation des
données animales expérimentales a montré des effets sur la reproduction, notamment des effets sur le
développement de l'embryon et du foetus. L'exposition prénatale au phénylacétate (le métabolite actif
du phénylbutyrate) a provoqué chez le jeune rat des lésions des cellules pyramidales du cortex : leurs
prolongements dendritiques étaient plus longs et plus fins que la normale et en nombre réduit. La
signification de ces données pour la femme enceinte n'est pas connue ; par conséquent, l'utilisation
d'AMMONAPS est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Des mesures de contraception efficaces doivent être prises par les femmes en âge de procréer.
Allaitement
Lorsque des doses élevées de phénylacétate (190 - 474 mg/kg) ont été administrées à de jeunes rats par
voie sous-cutanée, une diminution de la prolifération et une augmentation de la perte neuronale ont été
observées, ainsi qu'une diminution de la myéline du SNC.
La maturation des synapses cérébrales a été retardée et le nombre d'extrémités nerveuses
fonctionnelles dans le cerveau a été diminué, ce qui a entraîné une altération de la croissance
cérébrale. L'excrétion de phénylacétate dans le lait humain n'a pas été étudiée et par conséquent,
l'utilisation d'AMMONAPS au cours de l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8 Effets indésirables
Dans les essais cliniques menés avec AMMONAPS, 56 % des patients ont présenté au moins un
événement indésirable et 78 % de ces événements indésirables ont été considérés comme non reliés à
AMMONAPS.
Ces effets indésirables concernent essentiellement les appareils reproductif et gastro-intestinal.
Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
La fréquence est définie comme: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent
(>1/1 000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets
indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, thrombocytose
Peu fréquent : anémie aplasique, ecchymose
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : acidose métabolique, alcalose, diminution de l'appétit
Affections psychiatriques
Fréquent : dépression, irritabilité
Affections du système nerveux
Fréquent : syncope, céphalée
Affections cardiaques
Peu fréquent : arythmie
Affections gastro-intestinales
Fréquent : douleur abdominale, vomissement, nausée, constipation, dysgueusie
Peu fréquent : pancréatite, ulcère peptique, hémorragie rectale, gastrite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : rash, odeur anormale de la peau
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : acidose tubulaire rénale

Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent : aménorrhée, menstruations irrégulières
Investigations
Fréquent : baisse des concentrations sanguines de potassium, d'albumine, de protéine totale et de
phosphate. Hausse des concentrations sanguines en phosphatase alcaline, transaminases, bilirubine,
acide urique, chlorure, phosphate et sodium. Prise de poids.
Un cas probable de réaction toxique à AMMONAPS (450 mg/kg/jour) a été rapporté chez une patiente
anorexique de 18 ans ayant développé une encéphalopathie métabolique associée à une acidose
lactique, une hypokaliémie sévère, une pancytopénie, une neuropathie périphérique et une pancréatite.
Elle a été guérie après réduction de la dose à l'exception d'épisodes récurrents de pancréatite qui ont
finalement imposé l'arrêt du traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Un cas de surdosage est survenu chez un enfant de 5 mois après administration accidentelle d'une dose
unique de 10 g (1 370 mg/ml). Le patient développa une diarrhée, une irritabilité et une acidose
métabolique avec hypokaliémie. Le patient a été guéri dans les 48 heures après un traitement
symptomatique.
Ces symptômes correspondent à l'accumulation de phenylacétate entraînant un effet neurotoxique
limitant la dose ; ceci a été montré lors de l'administration intraveineuse de doses allant jusqu'à
400 mg/kg/jour. Les principales manifestations de neurotoxicité étaient : somnolence, fatigue et
sensation ébrieuse. Les manifestations les moins fréquentes étaient : confusion, céphalée, dysgueusie,
hypoacousie, désorientation, trouble de la mémoire et aggravation d'une neuropathie préexistante. En
cas de surdosage, arrêter le traitement et mettre en place des mesures visant au maintien des fonctions
vitales. L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale peuvent être bénéfiques.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : divers produits à visée digestive et métabolique,
code ATC : A16A X03.
Le phénylbutyrate de sodium est une pro-drogue ; il est rapidement métabolisé en phénylacétate. Le
phénylacétate est le composé métaboliquement actif qui se conjugue par acétylation à la glutamine
phénylacétylglutamine est comparable à l'urée (chacune contenant deux moles d'azote) et fournit en
conséquence une voie alternative d'élimination de l'azote. D'après les mesures de l'excrétion de la
phénylacétylglutamine chez des patients atteints de désordres du cycle de l'urée, il est possible
d'estimer que pour chaque gramme de phénylbutyrate de sodium administré, entre 0,12 et 0,15 g
d'azote sont éliminés sous la forme de phénylacétylglutamine. Le phénylbutyrate de sodium permet
ainsi de réduire les concentrations plasmatiques élevées d'ammoniaque et de glutamine chez les
patients qui ont des désordres du cycle de l'urée. Il est important que le diagnostic soit posé
précocement et le traitement débuté immédiatement afin d'améliorer la survie et le pronostic clinique.
L'évolution des formes néonatales des désordres du cycle de l'urée était autrefois presque toujours
fatale au cours de la première année de vie, même lorsque leur traitement comportait la dialyse
péritonéale et une supplémentation en acides aminés essentiels ou en analogues dépourvus d'azote.
Avec l'hémodialyse, l'utilisation des voies alternatives d'élimination de l'azote (phénylbutyrate de
sodium, benzoate de sodium et phénylacétate de sodium), le régime hypoprotidique, et dans certains
cas une supplémentation en acides aminés essentiels, le taux de survie des nouveau-nés chez qui le
diagnostic a été posé après la naissance (mais au cours du premier mois de vie) a augmenté jusqu'à
près de 80 %, la plupart des décès survenant à l'occasion d'un épisode d'encéphalopathie
hyperammoniémique. L'incidence des retards mentaux reste élevée dans ces formes néonatales.
Dans les cas où le diagnostic a été posé in utero et le traitement débuté avant tout épisode
d'encéphalopathie hyperammoniémique, la survie est de 100 %, mais de nombreux patients
développent quand même par la suite des altérations cognitives ou d'autres déficits neurologiques.
Dans les formes de révélation tardive - y compris les femmes hétérozygotes pour le déficit en
ornithine transcarbamylase - qui à la suite d'un épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique ont
été traitées au long cours par un régime hypoprotidique associé au phénylbutyrate de sodium, le taux
de survie est de 98 %. La majorité des patients testés ont un quotient intellectuel situé entre la
moyenne et la limite du retard mental. Leurs performances cognitives restent relativement stables au
cours du traitement par le phénylbutyrate.
Sous traitement, la régression de troubles neurologiques préexistants est peu vraisemblable et une
détérioration neurologique peut même s'accentuer dans certains cas.
AMMONAPS est un traitement nécessaire à vie, à moins que ne soit décidée une transplantation
hépatique orthotopique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Il est connu que le phénylbutyrate est oxydé en phénylacétate qui se conjugue par réaction
enzymatique à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine dans le foie et les reins. Le
phénylacétate est également hydrolysé par des estérases dans le foie et le sang.
Les concentrations plasmatiques et urinaires de phénylbutyrate et de ses métabolites ont été
déterminées chez des adultes sains à jeun après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium et
chez des malades atteints de désordres du cycle de l'urée, d'hémoglobinopathies ou de cirrhose après
des doses uniques ou répétées allant jusqu'à 20 g/jour (études non contrôlées). Le devenir du
phénylbutyrate et de ses métabolites a également été étudié chez des patients atteints de cancer après
administration intraveineuse de phénylbutyrate de sodium (jusqu'à 2 g/m²) ou de phénylacétate.

Absorption
Le phénylbutyrate est rapidement absorbé à jeun. Après une dose orale unique de 5 g de
phénylbutyrate de sodium sous forme de comprimés, des taux quantifiables de phénylbutyrate sont
détectés dans le plasma 15 minutes après l'administration. Le délai moyen d'obtention de la
concentration maximale est de 1,35 heure et celle-ci est en moyenne de 218 µg/ml. La demi-vie
d'élimination a été estimée à 0,8 heure.
L'effet de la prise de nourriture sur l'absorption du médicament est inconnu.
Le volume de distribution du phénylbutyrate est de 0,2 l/kg.
Biotransformation
Après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium sous forme de comprimés, des taux
quantifiables de phénylacétate et de phénylacétylglutamine sont détectés dans le plasma
respectivement 30 et 60 minutes après l'administration. Le délai moyen d'obtention de leur
concentration maximale est respectivement de 3,74 et 3,43 heures et le pic de concentration moyen est
à 48,5 et 68,5 µg/ml, respectivement. La demi-vie d'élimination a été estimée respectivement à 1,2 et
2,4 heures.
Les études sur des doses élevées de phénylacétate administrées par voie intraveineuse ont montré une
cinétique non linéaire caractérisée par une métabolisation en phénylacétylglutamine saturable.
L'administration répétée de phénylacétate a révélé une induction de la clairance de la molécule.
Chez la majorité des patients atteints de désordres du cycle de l'urée ou d'hémoglobinopathies qui ont
reçu diverses doses de phénylbutyrate de sodium (de 300 ­ 650 mg/kg/jour à 20 g/jour), le
phénylacétate n'a pas pu être détecté dans le plasma à la fin de la nuit, à jeun. Chez les patients ayant
une fonction hépatique altérée, la transformation du phénylacétate en phénylacétylglutamine peut être
relativement plus lente. Trois patients cirrhotiques (sur 6) qui ont reçu des doses orales répétées de
phénylbutyrate de sodium (20 g/jour en trois prises) avaient au troisième jour de traitement des taux
plasmatiques de phénylacétate maintenus, cinq fois plus élevés que ceux obtenus après la première
prise.
Chez des volontaires sains, des différences ont été trouvées selon le sexe pour les paramètres
pharmacocinétiques du phénylbutyrate et du phénylacétate (ASC et Cmax plus élevées d'environ 30 -
50 % chez les femmes), mais pas pour ceux de la phénylacétylglutamine. Ceci peut être dû à la
lipophilie du phénylbutyrate de sodium et en conséquence, à des différences dans le volume de
distribution.
Elimination
Environ 80 - 100 % du produit sont excrétés par les reins dans les 24 heures, sous la forme du produit
conjugué, la phénylacétylglutamine.

5.3 Données de sécurité précliniques
Deux tests de mutagénèse se sont révélés négatifs pour le phénylbutyrate de sodium, à savoir le test
d'Ames et le test du micronoyau. Les résultats indiquent que le phénylbutyrate de sodium n'entraîne
pas d'effet mutagène dans le test d'Ames pratiqué avec et sans activation métabolique. Les résultats du
test du micronoyau montrent que le phénylbutyrate de sodium ne semble pas produire d'effet
clastogène chez des rats traités à doses toxiques ou non toxiques (l'examen ayant été pratiqué 24 et
48 heures après l'administration orale d'une dose unique allant de 878 à 2 800 mg/kg).
Le phénylbutyrate de sodium n'a pas fait l'objet d'études de carcinogénicité et de fertilité.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Stéarate de magnésium
Silice anhydre colloïdale

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en PEHD, équipés de bouchons de sécurité pour enfants, qui contiennent 250 ou
500 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Immedica Pharma AB
SE-113 29 Stockholm
Suède
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/120/001 ( 250 comprimés)
EU/1/99/120/002 ( 500 comprimés)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 08/12/1999
Date du dernier renouvellement : 08/12/2009
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

DENOMINATION DU MEDICAMENT
AMMONAPS 940 mg/g granulés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gramme de granulés contient 940 mg de phénylbutyrate de sodium.
Excipient(s) à effet notoire
Une petite cuillère de granulés contient 6,5 mmol (149 mg) de sodium.
Une cuillère de taille moyenne de granulés contient 17,7 mmol (408 mg) de sodium.
Une grande cuillère de granulés contient 52,2 mmol (1200 mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés.
Les granulés sont blanchâtres.
4.
DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
AMMONAPS est indiqué comme traitement adjuvant dans la prise en charge au long cours des
désordres du cycle de l'urée impliquant les déficits en carbamylphosphate synthétase, ornithine
transcarbamylase ou argininosuccinate synthétase.
Il est indiqué dans toutes les formes néonatales (déficit enzymatique complet se révélant dans les
28 premiers jours de vie) et également dans les formes de révélation tardive (déficit enzymatique
partiel s'exprimant après le premier mois de vie) avec des antécédents d'encéphalopathie
hyperammoniémique.

4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par AMMONAPS doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience du traitement
des désordres du cycle de l'urée.
Les granulés d'AMMONAPS doivent être administrés par voie orale (chez les nourrissons et les
enfants incapables d'avaler des comprimés et chez les patients dysphagiques), par sonde de
gastrostomie ou par sonde nasogastrique.
La dose quotidienne doit être adaptée individuellement en fonction de la tolérance protidique du
patient et des apports protidiques alimentaires nécessaires à sa croissance et à son développement.
La dose totale quotidienne de phénylbutyrate de sodium habituellement utilisée en pratique clinique
est de :
·
450 - 600 mg/kg/jour chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants de moins de 20 kg
·
9,9 - 13,0 g/m²/jour chez les enfants de plus de 20 kg, les adolescents et les adultes.
La sécurité et l'efficacité de doses supérieures à 20 g/jour n'ont pas été établies.
Surveillance thérapeutique : Les taux plasmatiques de l'ammoniaque, de l'arginine, des acides aminés
essentiels (en particulier les acides aminés branchés), de la carnitine et des protides doivent être
maintenus dans les limites de la normale et celui de la glutamine à des taux inférieurs à 1000 µmol/l.
certains cas, à une supplémentation en acides aminés essentiels et en carnitine.
Dans les formes néonatales par déficit en carbamylphosphate synthétase ou en ornithine
transcarbamylase, une supplémentation en citrulline ou en arginine est nécessaire à la dose de
0,17 g/kg/jour ou 3,8 g/m²/jour.
Dans le déficit en argininosuccinate synthétase, la supplémentation en arginine est nécessaire à la dose
de 0,4 à 0,7 g/kg/jour ou 8,8 à 15,4 g/m²/jour.
Si une supplémentation calorique est indiquée, il est recommandé d'utiliser une préparation dépourvue
de protéines.
La dose totale quotidienne doit être répartie en prises égales administrées à chaque repas ou en
mangeant (par exemple, 4 à 6 fois par jour chez les jeunes enfants). Lorsqu'ils sont administrés par
voie orale, les granulés doivent être mélangés à des aliments solides (tels que de la purée ou de la
compote de pomme) ou des aliments liquides (tels que de l'eau, du jus de pomme, du jus d'orange ou
des préparations infantiles sans protéines).
Trois cuillères-mesure sont fournies qui délivrent 1,2 g, 3,3 g ou 9,7 g de phénylbutyrate de sodium.
Agiter légèrement le flacon avant l'emploi.

4.3 Contre-indications
·
Grossesse.
·
Allaitement.
·
Hypersensibilité au principe actifou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ce médicament contient 124 mg (5,4 mmol) de sodium par gramme de phénylbutyrate de sodium, ce
qui équivaut à 6 % de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS.
La dose quotidienne maximale recommandée de ce médicament contient 2,5 g de sodium, ce qui
équivaut à 124 % de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS.
AMMONAPS est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, particulièrement
pour les personnes qui suivent un régime à faible teneur en sel.
AMMONAPS doit donc être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque
congestive ou d'insuffisance rénale sévère, et dans les affections cliniques impliquant une rétention
sodée et des oedèmes.
Comme le phénylbutyrate de sodium est métabolisé et excrété par le foie et les reins, AMMONAPS
doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Les taux sériques de potassium doivent être surveillés durant le traitement car l'excrétion rénale de la
phénylacétylglutamine peut entraîner une perte urinaire de potassium.
Même sous traitement, une encéphalopathie hyperammoniémique aiguë peut survenir chez un certain
nombre de patients.
AMMONAPS n'est pas recommandé dans la prise en charge de l'hyperammoniémie aiguë, qui est une
urgence médicale.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
L'administration concomitante de probénécide peut affecter l'excrétion rénale du produit de
conjugaison du phénylbutyrate de sodium.
corticoïdes peuvent accroître le catabolisme des protéines de l'organisme et donc augmenter les taux
d'ammoniaque plasmatique. Des contrôles plus fréquents de l'ammoniémie sont conseillés lorsque ces
médicaments doivent être utilisés.

4.6 Fécondité, grossesse et al aitement

Grossesse
La sécurité d'emploi de ce médicament au cours de la grossesse n'a pas été établie. L'évaluation des
données animales expérimentales a montré des effets sur la reproduction, notamment des effets sur le
développement de l'embryon et du foetus. L'exposition prénatale au phénylacétate (le métabolite actif
du phénylbutyrate) a provoqué chez le jeune rat des lésions des cellules pyramidales du cortex : leurs
prolongements dendritiques étaient plus longs et plus fins que la normale et en nombre réduit. La
signification de ces données pour la femme enceinte n'est pas connue ; par conséquent, l'utilisation
d'AMMONAPS est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Des mesures de contraception efficaces doivent être prises par les femmes en âge de procréer.
Allaitement
Lorsque des doses élevées de phénylacétate (190 - 474 mg/kg) ont été administrées à de jeunes rats par
voie sous-cutanée, une diminution de la prolifération et une augmentation de la perte neuronale ont été
observées, ainsi qu'une diminution de la myéline du SNC. La maturation des synapses cérébrales a été
retardée et le nombre d'extrémités nerveuses fonctionnelles dans le cerveau a été diminué, ce qui a
entraîné une altération de la croissance cérébrale. L'excrétion de phénylacétate dans le lait humain n'a
pas été étudiée et par conséquent, l'utilisation d'AMMONAPS au cours de l'allaitement est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8 Effets indésirables
Dans les essais cliniques menés avec AMMONAPS, 56 % des patients ont présenté au moins un
événement indésirable et 78 % de ces événements indésirables ont été considérés comme non reliés à
AMMONAPS.
Ces effets indésirables concernent essentiellement les appareils reproductif et gastro-intestinal.
Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
La fréquence est définie comme: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent
(>1/1 000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets
indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, thrombocytose
Peu fréquent : anémie aplasique, ecchymose
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : acidose métabolique, alcalose, diminution de l'appétit
Affections psychiatriques
Fréquent : dépression, irritabilité
Affections du système nerveux
Fréquent : syncope, céphalée
Affections cardiaques
Peu fréquent : arythmie
Affections gastro-intestinales
Fréquent : douleur abdominale, vomissement, nausée, constipation, dysgueusie
Peu fréquent : pancréatite, ulcère peptique, hémorragie rectale, gastrite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : rash, odeur anormale de la peau
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : acidose tubulaire rénale

Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent : aménorrhée, menstruations irrégulières
Investigations
Fréquent : baisse des concentrations sanguines de potassium, d'albumine, de protéine totale et de
phosphate. Hausse des concentrations sanguines en phosphatase alcaline, transaminases, bilirubine,
acide urique, chlorure, phosphate et sodium. Prise de poids.
Un cas probable de réaction toxique à AMMONAPS (450 mg/kg/jour) a été rapporté chez une patiente
anorexique de 18 ans ayant développé une encéphalopathie métabolique associée à une acidose
lactique, une hypokaliémie sévère, une pancytopénie, une neuropathie périphérique et une pancréatite.
Elle a été guérie après réduction de la dose à l'exception d'épisodes récurrents de pancréatite qui ont
finalement imposé l'arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Un cas de surdosage est survenu chez un enfant de 5 mois après administration accidentelle d'une dose
unique de 10 g (1 370 mg/ml). Le patient développa une diarrhée, une irritabilité et une acidose
métabolique avec hypokaliémie. Le patient a été guéri dans les 48 heures après un traitement
symptomatique.
Ces symptômes correspondent à l'accumulation de phenylacétate entraînant un effet neurotoxique
limitant la dose ; ceci a été montré lors de l'administration intraveineuse de doses allant jusqu'à
400 mg/kg/jour. Les principales manifestations de neurotoxicité étaient : somnolence, fatigue et
sensation ébrieuse. Les manifestations les moins fréquentes étaient : confusion, céphalée, dysgueusie,
hypoacousie, désorientation, trouble de la mémoire et aggravation d'une neuropathie préexistante.
En cas de surdosage, arrêter le traitement et mettre en place des mesures visant au maintien des
fonctions vitales.
L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale peuvent être bénéfiques.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : divers produits à visée digestive et métabolique,
code ATC : A16A X03.
phénylacétate est le composé métaboliquement actif qui se conjugue par acétylation à la glutamine
pour former la phénylacétylglutamine, qui est alors excrétée par les reins. En terme molaire, la
phénylacétylglutamine est comparable à l'urée (chacune contenant deux moles d'azote) et fournit en
conséquence une voie alternative d'élimination de l'azote. D'après les mesures de l'excrétion de la
phénylacétylglutamine chez des patients atteints de désordres du cycle de l'urée, il est possible
d'estimer que pour chaque gramme de phénylbutyrate de sodium administré, entre 0,12 et 0,15 g
d'azote sont éliminés sous la forme de phénylacétylglutamine. Le phénylbutyrate de sodium permet
ainsi de réduire les concentrations plasmatiques élevées d'ammoniaque et de glutamine chez les
patients qui ont des désordres du cycle de l'urée. Il est important que le diagnostic soit posé
précocement et le traitement débuté immédiatement afin d'améliorer la survie et le pronostic clinique.
L'évolution des formes néonatales des désordres du cycle de l'urée était autrefois presque toujours
fatale au cours de la première année de vie, même lorsque leur traitement comportait la dialyse
péritonéale et une supplémentation en acides aminés essentiels ou en analogues dépourvus d'azote.
Avec l'hémodialyse, l'utilisation des voies alternatives d'élimination de l'azote (phénylbutyrate de
sodium, benzoate de sodium et phénylacétate de sodium), le régime hypoprotidique, et dans certains
cas une supplémentation en acides aminés essentiels, le taux de survie des nouveau-nés chez qui le
diagnostic a été posé après la naissance (mais au cours du premier mois de vie) a augmenté jusqu'à
près de 80 %, la plupart des décès survenant à l'occasion d'un épisode d'encéphalopathie
hyperammoniémique. L'incidence des retards mentaux reste élevée dans ces formes néonatales.
Dans les cas où le diagnostic a été posé in utero et le traitement débuté avant tout épisode
d'encéphalopathie hyperammoniémique, la survie est de 100 %, mais de nombreux patients
développent quand même par la suite des altérations cognitives ou d'autres déficits neurologiques.
Dans les formes de révélation tardive - y compris les femmes hétérozygotes pour le déficit en
ornithine transcarbamylase - qui à la suite d'un épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique ont
été traitées au long cours par un régime hypoprotidique associé au phénylbutyrate de sodium, le taux
de survie est de 98 %. La majorité des patients testés ont un quotient intellectuel situé entre la
moyenne et la limite du retard mental. Leurs performances cognitives restent relativement stables au
cours du traitement par le phénylbutyrate.
Sous traitement, la régression de troubles neurologiques préexistants est peu vraisemblable et une
détérioration neurologique peut même s'accentuer dans certains cas.
AMMONAPS est un traitement nécessaire à vie, à moins que ne soit décidée une transplantation
hépatique orthotopique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Il est connu que le phénylbutyrate est oxydé en phénylacétate qui se conjugue par réaction
enzymatique à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine dans le foie et les reins. Le
phénylacétate est également hydrolysé par des estérases dans le foie et le sang.
Les concentrations plasmatiques et urinaires de phénylbutyrate et de ses métabolites ont été
déterminées chez des adultes sains à jeun après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium et
chez des malades atteints de désordres du cycle de l'urée, d'hémoglobinopathies ou de cirrhose après
des doses uniques ou répétées allant jusqu'à 20 g/jour (études non contrôlées). Le devenir du
phénylbutyrate et de ses métabolites a également été étudié chez des patients atteints de cancer après
administration intraveineuse de phénylbutyrate de sodium (jusqu'à 2 g/m²) ou de phénylacétate.
Absorption
Le phénylbutyrate est rapidement absorbé à jeun. Après une dose orale unique de 5 g de
phénylbutyrate de sodium sous forme de granulés, des taux quantifiables de phénylbutyrate sont
détectés dans le plasma 15 minutes après l'administration. Le délai moyen d'obtention de la
d'élimination a été estimée à 0,8 heure.
L'effet de la prise de nourriture sur l'absorption du médicament est inconnu.
Distribution
Le volume de distribution du phénylbutyrate est de 0,2 l/kg.
Biotransformation
Après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium sous forme de granulés, des taux
quantifiables de phénylacétate et de phénylacétylglutamine sont détectés dans le plasma
respectivement 30 et 60 minutes après l'administration. Le délai moyen d'obtention de leur
concentration maximale est respectivement de 3,55 et 3,23 heures et le pic de concentration moyen est
à 45,3 et 62,8 µg/ml, respectivement. La demi-vie d'élimination a été estimée respectivement à 1,3 et
2,4 heures.
Les études sur des doses élevées de phénylacétate administrées par voie intraveineuse ont montré une
cinétique non linéaire caractérisée par une métabolisation en phénylacétylglutamine saturable.
L'administration répétée de phénylacétate a révélé une induction de la clairance de la molécule.
Chez la majorité des patients atteints de désordres du cycle de l'urée ou d'hémoglobinopathies qui ont
reçu diverses doses de phénylbutyrate de sodium (de 300 ­ 650 mg/kg/jour à 20 g/jour), le
phénylacétate n'a pas pu être détecté dans le plasma à la fin de la nuit, à jeun. Chez les patients ayant
une fonction hépatique altérée, la transformation du phénylacétate en phénylacétylglutamine peut être
relativement plus lente. Trois patients cirrhotiques (sur 6) qui ont reçu des doses orales répétées de
phénylbutyrate de sodium (20 g/jour en trois prises) avaient au troisième jour de traitement des taux
plasmatiques de phénylacétate cinq fois plus élevés que ceux obtenus après la première prise.
Chez des volontaires sains, des différences ont été trouvées selon le sexe pour les paramètres
pharmacocinétiques du phénylbutyrate et du phénylacétate (ASC et Cmax plus élevées d'environ 30 -
50 % chez les femmes), mais pas pour ceux de la phénylacétylglutamine. Ceci peut être dû à la
lipophilie du phénylbutyrate de sodium et en conséquence, à des différences dans le volume de
distribution.
Elimination
Environ 80 - 100 % du produit sont excrétés par les reins dans les 24 heures, sous la forme du produit
conjugué, la phénylacétylglutamine.

5.3 Données de sécurité précliniques
Deux tests de mutagénèse se sont révélés négatifs pour le phénylbutyrate de sodium, à savoir le test
d'Ames et le test du micronoyau. Les résultats indiquent que le phénylbutyrate de sodium n'entraîne
pas d'effet mutagène dans le test d'Ames pratiqué avec et sans activation métabolique. Les résultats du
test du micronoyau montrent que le phénylbutyrate de sodium ne semble pas produire d'effet
clastogène chez des rats traités à doses toxiques ou non toxiques (l'examen ayant été pratiqué 24 et
48 heures après l'administration orale d'une dose unique allant de 878 à 2 800 mg/kg).
Le phénylbutyrate de sodium n'a pas fait l'objet d'études de carcinogénicité et de fertilité.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Stéarate de calcium
Silice anhydre colloïdale

6.2 Incompatibilités
Sans objet
2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en PEHD, équipés de bouchons de sécurité pour enfants, qui contiennent 266 g ou 532 g de
granulés.
Trois cuillères-mesure de contenances différentes sont fournies.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Il est recommandé de prélever dans le flacon une cuillerée bombée à l'aide de la cuillère-mesure, puis
d'araser la surface, par exemple à l'aide de la lame d'un couteau. Ceci permet d'obtenir les doses
suivantes, petite cuillère-mesure : 1,2 g, cuillère-mesure moyenne : 3,3 g et grande cuillère-mesure :
9,7 g de phénylbutyrate de sodium.
Lorsqu'un patient doit recevoir le produit à l'aide d'une sonde, il est possible de dissoudre
AMMONAPS dans de l'eau, juste avant utilisation (la solubilité du phénylbutyrate de sodium est de
5 g pour 10 ml d'eau). Il faut noter que la suspension reconstituée doit normalement avoir une
apparence blanche laiteuse.
Lorsque les granulés d'AMMONAPS doivent être ajoutés à des aliments, des boissons ou de l'eau, il
est important qu'ils soient administrés immédiatement après la préparation du mélange.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Immedica Pharma AB
SE-113 29 Stockholm
Suède
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/120/003 (266 g de granulés)
EU/1/99/120/004 (532 g de granulés)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 08/12/1999
Date du dernier renouvellement : 08/12/2009
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA
LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE
DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS
DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE
D'UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU
MÉDICAMENT

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
PATHEON France ­ BOURGOIN JALLIEU
40 boulevard de Champaret
BOURGOIN JALLIEU
38300
France
B. B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
Sans objet.
D. D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
IMPOSEES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sans objet.

ANNEXE III

ETIQUETAGE ET NOTICE
A. ETIQUETAGE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

EMBALLAGE EXTERIEUR ET ETIQUETTE DU FLACON POUR LES COMPRIMÉS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
AMMONAPS 500 mg comprimés
phénylbutyrate de sodium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 500 mg de phénylbutyrate de sodium.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du sodium, consulter la notice pour information complémentaire.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
250 comprimés
500 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU


11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Immedica Pharma AB
SE-113 29 Stockholm
Suède
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/120/001 250 comprimés
EU/1/99/120/002 500 comprimés
13. NUMERO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Ammonaps 500 mg
[emballage extérieur uniquement]

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

EMBALLAGE EXTERIEUR ET ETIQUETTE DU FLACON POUR LES GRANULÉS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
AMMONAPS 940 mg/g granulés
phénylbutyrate de sodium
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 g de granulés contient 940 mg de phénylbutyrate de sodium.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du sodium, consulter la notice pour information complémentaire.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés de 266 g
Granulés de 532 g
Trois cuillères-mesure de contenances différentes sont fournies.
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
[ci-après pour l'emballage direct uniquement]
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU


11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Immedica Pharma AB
SE-113 29 Stockholm
Suède
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/120/003 Granulés de 266 g
EU/1/99/120/004 Granulés de 532 g
13. NUMERO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE

[Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée]


17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>

18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}
B. NOTICE

AMMONAPS 500 mg comprimés
Phénylbutyrate de sodium

Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce qu'AMMONAPS et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre AMMONAPS
3.
Comment prendre AMMONAPS
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver AMMONAPS
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'AMMONAPS et dans quel cas est-il utilisé
AMMONAPS est prescrit chez les patients atteints de désordres du cycle de l'urée. Les patients
atteints de ces maladies rares présentant une carence en certaines enzymes du foie et ne peuvent donc
éliminer les déchets azotés. L'azote est un bloc de construction de protéines qui s'accumule dans
l'organisme après qu'ils aient mangé des protéines. Les déchets azotés se trouvent sous forme
d'ammoniaque, laquelle est particulièrement toxique pour le cerveau et entraîne, dans les cas sévères,
une diminution de la conscience, voire un coma.
AMMONAPS aide l'organisme à éliminer les déchets azotés, réduisant ainsi le taux d'ammoniaque
dans l'organisme.
2.
Quelles sont les informations a connaître avant de prendre AMMONAPS

Ne prenez jamais AMMONAPS :
-
si vous êtes enceinte
-
si vous allaitez
-
si vous êtes allergique au principe actif ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre AMMONAPS :
-
si vous avez des difficultés à avaler, car AMMONAPS comprimés peut se coincer dans
l'oesophage et provoquer des ulcérations. Si vous avez des difficultés à avaler, il est
recommandé d'utiliser AMMONAPS granulés.
-
si vous souffrez d'insuffisance cardiaque, d'une altération de la fonction rénale ou d'autres
affections où la rétention du sel de sodium contenu dans ce médicament peut aggraver votre
état.
-
si vous avez une altération des fonctions des reins ou du foie, car AMMONAPS est éliminé de
l'organisme par les reins et le foie.
-
lorsqu'il est administré à de jeunes enfants car ils peuvent être incapables d'avaler les
comprimés et s'étouffer. Dans ce cas, il est recommandé d'utiliser AMMONAPS granulés.
le médecin et le(a) diététicien(ne). Vous devez suivre ce régime très soigneusement.
AMMONAPS n'empêche pas complètement la survenue d'épisodes aigus d'hyperammoniémie et
n'est pas approprié pour leur traitement, qui est une urgence médicale.
Si vous devez subir des examens de laboratoire, il est important de rappeler à votre médecin que vous
prenez AMMONAPS car le phénylbutyrate de sodium peut influencer les résultats de certains
examens de laboratoire.

Autres médicaments et AMMONAPS
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Si vous prenez des médicaments contenant :
-
de l'acide valproïque (un antiépileptique),
-
de l'halopéridol (utilisé dans certaines affections psychotiques),
-
des corticoïdes (médicaments de type cortisone servant à soulager les zones inflammatoires du
corps),
-
du probénécide (pour le traitement de l'hyperuricémie associée au goût),
vous devez en informer votre médecin.
Ces médicaments peuvent modifier l'effet d'AMMONAPS, et vous aurez besoin de contrôles sanguins
plus fréquents. Si vous doutez de la composition de vos médicaments, demandez à votre médecin ou à
votre pharmacien.

Grossesse et allaitement
N'utilisez pas AMMONAPS si vous êtes enceinte car ce médicament peut avoir des effets néfastes sur
l'enfant à naître. Si vous êtes en âge de procréer
, vous devez utiliser une contraception fiable pendant
votre traitement par AMMONAPS.
N'utilisez pas AMMONAPS si vous allaitez car ce médicament peut passer dans le lait et avoir des
effets néfastes pour votre enfant.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Aucune étude n'a été menée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

AMMONAPS contient du sodium
Chaque comprimé d'AMMONAPS contient 62 mg de sodium.
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous devez prendre quotidiennement 6 comprimés
ou plus pendant une période prolongée, particulièrement si vous devez suivre un régime à faible teneur
en sel (sodium).
3.
Comment prendre AMMONAPS
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Dosage
La dose quotidienne d'AMMONAPS sera calculée en fonction de votre tolérance aux protéines, de
votre régime et de votre poids ou de votre surface corporelle. Vous devrez subir des examens de sang
réguliers pour déterminer la dose quotidienne adaptée. Votre médecin vous indiquera la quantité de
comprimés que vous devez prendre.

Voie d'administration
repas (par exemple, trois fois par jour). Vous devez prendre AMMONAPS avec un grand verre d'eau.
AMMONAPS doit être pris en association avec un régime hypoprotéinique.
Les comprimés d'AMMONAPS ne doivent pas être administrés aux enfants ne pouvant pas avaler des
comprimés. Il est recommandé d'utiliser plutôt les granulés d'AMMONAPS.
Vous devez prendre AMMONAPS et suivre un régime alimentaire à vie, sauf si vous bénéficiez d'une
transplantation hépatique.

Si vous avez pris plus d'AMMONAPS que vous n'auriez dû
Les patients ayant pris de très fortes doses ont présenté :
-
somnolence, fatigue, sensation de tête vide et moins fréquemment, confusion,
-
maux de tête,
-
modification du goût,
-
diminution de l'ouïe,
-
désorientation,
-
trouble de la mémoire,
-
aggravation des problèmes neurologiques préexistants.
Si vous présentez une de ces manifestations, contactez immédiatement votre médecin ou les urgences
de l'hôpital le plus proche pour qu'un traitement adapté soit mis en route.

Si vous oubliez de prendre AMMONAPS
Vous devez prendre une dose avec votre repas suivant aussi rapidement que possible.
Assurez-vous qu'il y a un délai d'au moins trois (3) heures entre deux doses.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
La fréquence des effets indésirables potentiels est répertoriée ci-dessous.
Très fréquent :
Concerne plus d'un utilisateur sur 10
Fréquent :
Concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100
Peu fréquent :
Concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1 000
Rare :
Concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000
Très rare :
Concerne moins d'une personne sur 10 000
Indéterminée :
Fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles
Effets indésirables très fréquents : menstruations irrégulières et aménorrhée.
Si vous avez une vie sexuelle active et que vos menstruations disparaissent, n'imaginez pas que ceci
est du à AMMONAPS. Si tel est le cas, veuillez en parler à votre médecin, l'absence de menstruations
pouvant être associée à la grossesse (voir la section Grossesse et Allaitement ci-dessus).
Effets indésirables fréquents : variations du nombre de cellules sanguines (globules rouges, globules
blancs et plaquettes), diminution de l'appétit, dépression, irritabilité, maux de têtes, évanouissement,
rétention d'eau (oedème), modification du goût, douleur abdominale, vomissement, nausée,
constipation, mauvaise odeur de la peau, rash, fonction rénale anormale, prise de poids, anomalie des
tests de laboratoire.
moelle osseuse, ecchymoses, altération du rythme cardiaque, saignement rectal, irritation de l'estomac,
ulcère gastrique, inflammation du pancréas.
Si des vomissements persistants surviennent, vous devez contacter immédiatement votre médecin.


Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver AMMONAPS
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette du flacon
après 'EXP'. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient AMMONAPS
La substance active est le phénylbutyrate de sodium.
Chaque comprimé de AMMONAPS contient 500 mg de phénylbutyrate de sodium.
Les autres composants sont cellulose microcristalline, stéarate de magnésium et silice anhydre
colloïdale.

Qu'est-ce que AMMONAPS et contenu de l'embal age extérieur
Les comprimés de AMMONAPS sont blanchâtres, ovales et gravés de l'inscription suivante : 'UCY
500'.
Les comprimés sont conditionnés dans des flacons en plastique équipés de bouchons de sécurité pour
enfants. Chaque flacon contient 250 ou 500 comprimés.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Immedica Pharma AB
SE-113 29 Stockholm
Suède

Fabricant
PATHEON France ­ BOURGOIN JALLIEU
40 boulevard de Champaret
BOURGOIN JALLIEU
38300
France

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu .

AMMONAPS 940 mg/g granulés
Phénylbutyrate de sodium

Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce qu'AMMONAPS et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre AMMONAPS
3.
Comment prendre AMMONAPS
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver AMMONAPS
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'AMMONAPS et dans quel cas est-il utilisé
AMMONAPS est prescrit chez les patients atteints de désordres du cycle de l'urée. Les patients
atteints de ces maladies rares présentent une carence en certaines enzymes du foie et ne peuvent donc
éliminer les déchets azotés. L'azote est un bloc de construction de protéines car il s'accumule dans
l'organisme après qu'il a mangé des protéines. Les déchets azotés se trouvent sous forme
d'ammoniaque, laquelle est particulièrement toxique pour le cerveau et entraîne, dans les cas sévères,
une diminution de la conscience, voire un coma.
AMMONAPS aide l'organisme à éliminer les déchets azotés, réduisant ainsi le taux d'ammoniaque
dans l'organisme.
2.
Quelles sont les informations a connaître avant de prendre AMMONAPS

Ne prenez jamais AMMONAPS
-
si vous êtes enceinte
-
si vous allaitez
-
si vous êtes allergique au principe actif ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre AMMONAPS :
-
si vous souffrez d'insuffisance cardiaque, d'une altération de la fonction rénale ou d'autres
affections où la rétention du sel de sodium contenu dans ce médicament peut aggraver votre
état.
-
si vous avez une altération des fonctions des reins ou du foie, car AMMONAPS est éliminé de
l'organisme par les reins et le foie.

AMMONAPS doit être associé à un régime hypoprotéinique qui est établi spécialement pour vous par
le médecin et le(a) diététicien(ne). Vous devez suivre ce régime très soigneusement.
n'est pas approprié pour leur traitement, qui est une urgence médicale.
Si vous devez subir des examens de laboratoire, il est important de rappeler à votre médecin que vous
prenez AMMONAPS car le phénylbutyrate de sodium peut influencer les résultats de certains
examens de laboratoire.

Autres médicaments et AMMONAPS
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Si vous prenez des médicaments contenant :
-
de l'acide valproïque (un antiépileptique),
-
de l'halopéridol (utilisé dans certaines affections psychotiques),
-
des corticoïdes (médicaments de type cortisone servant à soulager les zones inflammatoires du
corps),
-
du probénécide (pour le traitement de l'hyperuricémie associée au goût),
vous devez en informer votre médecin.
Ces médicaments peuvent modifier l'effet d'AMMONAPS, et vous aurez besoin de contrôles sanguins
plus fréquents. Si vous doutez de la composition de vos médicaments, demandez à votre médecin ou à
votre pharmacien.

Grossesse et allaitement
N'utilisez pas AMMONAPS si vous êtes enceinte car ce médicament peut avoir des effets néfastes sur
l'enfant à naître. Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception fiable pendant
votre traitement par AMMONAPS.

N'utilisez pas AMMONAPS si vous allaitez car ce médicament peut passer dans le lait et avoir des
effets néfastes pour votre enfant.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Aucune étude n'a été menée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

AMMONAPS contient du sodium
Une petite cuillère blanche d'AMMONAPS granulés contient 149 mg de sodium.
Une cuillère moyenne jaune d'AMMONAPS granulés contient 408 mg de sodium.
Une grande cuillère bleue d'AMMONAPS granulés contient 1 200 mg de sodium.

Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous devez prendre quotidiennement 2 petites
cuillères blanches ou plus, ou 1 cuillère moyenne jaune ou grande bleue ou plus pendant une période
prolongée, particulièrement si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

3.
Comment prendre AMMONAPS
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Dosage
La dose quotidienne d'AMMONAPS sera calculée en fonction de votre tolérance aux protéines, de
votre régime et de votre poids ou de votre surface corporelle. Vous devrez subir des examens de sang
réguliers pour déterminer la dose quotidienne adaptée. Votre médecin vous indiquera la quantité de
granulés que vous devez prendre.

Voie d'administration
une gastrostomie (sonde qui va vers l'estomac à travers l'abdomen), ou par une sonde nasogastrique
(qui va à l'estomac en passant par le nez).
AMMONAPS doit être pris en association avec un régime hypoprotéinique.
Vous devez prendre AMMONAPS à chaque repas ou prise de nourriture ; pour les petits enfants, 4 à 6
fois par jour.
Pour mesurer la dose :
-
Secouez légèrement le flacon avant de l'ouvrir
-
Utilisez la cuillère-mesure adaptée pour dispenser la quantité suivante de Ammonaps : 1,2 g =
petite cuillère blanche; 3,3 g = cuillère moyenne jaune et 9,7 g = grande cuillère bleue
-
Prenez une cuillère bombée de granulés dans le flacon
-
Passez le dos d'une surface plate, par ex. la lame d'un couteau, sur le dessus de la cuillère pour
éliminer l'excès de granulés
-
Ce qui reste dans la cuillère est une cuillerée
-
Prenez le nombre correct de cuillerées de granulés dans le flacon.
Lorsque le produit est pris par la bouche
Mélangez la dose mesurée à de la nourriture solide (telle que de la purée ou de la compote de pomme)
ou à de la nourriture liquide (telle que de l'eau, du jus de pomme, du jus d'orange ou des préparations
pour enfant sans protéine) et prenez-la immédiatement après l'avoir mélangée.

Pour les patients ayant une gastrostomie ou une sonde nasogastrique
Mélangez la dose à de l'eau jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de granulés secs (remuer la solution facilite la
dissolution des granulés). Quand les granulés sont dissous dans l'eau, vous obtenez une solution
d'aspect blanc laiteux. Prenez la solution immédiatement après l'avoir mélangée.
Vous devez prendre AMMONAPS et suivre un régime alimentaire à vie, sauf si vous bénéficiez d'une
transplantation hépatique.

Si vous avez pris plus d'AMMONAPS que vous n'auriez dû
Les patients ayant pris de très fortes doses ont présenté :
-
somnolence fatigue, sensation de tête vide et moins fréquemment, confusion,
-
maux de tête,
-
modification du goût,
-
diminution de l'ouïe,
-
désorientation,
-
trouble de la mémoire,
-
aggravation des problèmes neurologiques préexistants.
Si vous présentez une de ces manifestations, contactez immédiatement votre médecin ou les urgences
de l'hôpital le plus proche pour qu'un traitement adapté soit mis en route.

Si vous oubliez de prendre AMMONAPS
Vous devez prendre une dose avec votre repas suivant aussi rapidement que possible.
Assurez-vous qu'il y a un délai d'au moins trois (3) heures entre deux doses.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Très fréquent :
Concerne plus d'un utilisateur sur 10
Fréquent :
Concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100
Peu fréquent :
Concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1 000
Rare :
Concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000
Très rare :
Concerne moins d'une personne sur 10 000
Indéterminée :
Fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles
Effets indésirables très fréquents : menstruations irrégulières et aménorrhée.
Si vous avez une vie sexuelle active et que vos menstruations disparaissent, n'imaginez pas que ceci
est du à AMMONAPS. Si tel est le cas, veuillez en parler à votre médecin, l'absence de menstruations
pouvant être associée à la grossesse (voir la section Grossesse et Allaitement ci-dessus).
Effets indésirables fréquents : variations du nombre de cellules sanguines (globules rouges, globules
blancs et plaquettes), diminution de l'appétit, dépression, irritabilité, maux de têtes, évanouissement,
rétention d'eau (oedème), modification du goût, douleur abdominale, vomissement, nausée,
constipation, mauvaise odeur de la peau, rash, fonction rénale anormale, prise de poids, anomalie des
tests de laboratoire.
Effets indésirables peu fréquents : carence en globules rouges à cause d'un appauvrissement de la
moelle osseuse, ecchymoses, altération du rythme cardiaque, saignement rectal, irritation de l'estomac,
ulcère gastrique, inflammation du pancréas.
Si des vomissements persistants surviennent, vous devez contacter immédiatement votre médecin.

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.


5.
Comment conserver AMMONAPS
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette du flacon
après 'EXP'. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient AMMONAPS
La substance active est le phénylbutyrate de sodium.
Un gramme de granulés d'AMMONAPS contient 940 mg de phénylbutyrate de sodium.
Les autres composants sont stéarate de magnésium et silice anhydre colloïdale.

Qu'est-ce que AMMONAPS et contenu de l'embal age extérieur
Les granulés sont conditionnés dans des flacons en plastique équipés de bouchons de sécurité pour
enfants. Chaque flacon contient 266 g ou 532 g de granulés. Trois cuillères (petite et blanche,
moyenne et jaune et grande et bleue) sont fournies pour mesurer votre dose quotidienne.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Immedica Pharma AB
SE-113 29 Stockholm
Suède

Fabricant
PATHEON France ­ BOURGOIN JALLIEU
40 boulevard de Champaret
BOURGOIN JALLIEU
38300
France

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu