Advate 3000 iu

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 250 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog
alfa. ADVATE contient approximativement 50 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation
humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire
d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
2
Traitement à la demande
Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur
VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl.
La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 :
Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d’hémarthrose,
de saignement musculaire
ou buccal.
20 – 40
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Répéter les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Toutes les 24 heures (toutes
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
Hémarthrose plus étendue,
hémorragie musculaire ou
hématome.
30 – 60
Hémorragie mettant en jeu
le pronostic vital.
Chirurgie
Mineure
Dont extraction dentaire.
60 - 100
30 – 60
Majeure
80 – 100
(pré- et postopératoire)
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.
3
Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur
VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des
injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement
substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable.
Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération
in vivo
et
des demi-vies différents.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d’administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,
de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours
4
des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers
jours d'exposition.
Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui
avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titre d’inhibiteurs ; un faible titre
d’inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu’un titre élevé d’inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas
atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d’inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l’apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
5
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d’hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)
d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)
d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
c
Hypersensibilité
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
6
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d’administration
Œdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d’injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
b
coagulation
Diminution de l’hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l’intervention
Peu fréquent
a)
b)
c)
d)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d’hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
7
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans
l’Annexe
V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l’étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l’ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu’une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients
8
souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans), les
enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été
utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3
Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)
a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
9
5.3
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur
à l’abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
10
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
-
-
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
6.6
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
-
-
-
-
L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.
Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
-
Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
-
Utiliser une technique aseptique.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
11
8.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
2.
3.
4.
5.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
6.
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
12
1.
2.
3.
4.
Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
Retirer la seringue.
Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/001
EU/1/03/271/011
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
13
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 500 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog
alfa. ADVATE contient approximativement 100 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation
humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire
d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
14
Traitement à la demande
Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur
VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl.
La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 :
Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d’hémarthrose,
de saignement musculaire
ou buccal.
20 – 40
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Répéter les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Toutes les 24 heures (toutes
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
Hémarthrose plus étendue,
hémorragie musculaire ou
hématome.
30 – 60
Hémorragie mettant en jeu
le pronostic vital.
Chirurgie
Mineure
Dont extraction dentaire.
60 - 100
30 – 60
Majeure
80 – 100
(pré- et postopératoire)
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.
15
Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur
VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des
injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement
substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable.
Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération
in vivo
et
des demi-vies différents.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d’administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,
de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours
16
des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers
jours d'exposition.
Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui
avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titre d’inhibiteurs ; un faible titre
d’inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu’un titre élevé d’inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas
atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d’inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l’apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
17
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d’hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)
d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)
d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
c
Hypersensibilité
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
18
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d’administration
Œdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d’injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
b
coagulation
Diminution de l’hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l’intervention
Peu fréquent
a)
b)
c)
d)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d’hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
19
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans
l’Annexe
V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l’étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l’ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu’une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
20
des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients
souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),
les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont
été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3
Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)
a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
21
5.3
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur
à l’abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
22
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
-
-
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
6.6
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
-
-
-
-
L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.
Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
-
Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
-
Utiliser une technique aseptique.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
8.
23
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
2.
3.
4.
5.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
6.
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
24
1.
2.
3.
4.
Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
Retirer la seringue.
Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/002
EU/1/03/271/012
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
25
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 1000 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain,
octocog alfa. ADVATE contient approximativement 200 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de
coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire
d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
26
Traitement à la demande
Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur
VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl.
La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 :
Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d’hémarthrose,
de saignement musculaire
ou buccal.
20 – 40
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Répéter les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Toutes les 24 heures (toutes
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
Hémarthrose plus étendue,
hémorragie musculaire ou
hématome.
30 – 60
Hémorragie mettant en jeu
le pronostic vital.
Chirurgie
Mineure
Dont extraction dentaire.
60 - 100
30 – 60
Majeure
80 – 100
(pré- et postopératoire)
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.
27
Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur
VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des
injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement
substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable.
Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération
in vivo
et
des demi-vies différents.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d’administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,
de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours
28
des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers
jours d'exposition.
Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui
avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titre d’inhibiteurs ; un faible titre
d’inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu’un titre élevé d’inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas
atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d’inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l’apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
29
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition à
ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été observés
le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs),
des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d’hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)
d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)
d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
c
Hypersensibilité
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
30
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d’administration
Œdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d’injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
b
coagulation
Diminution de l’hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l’intervention
Peu fréquent
a)
b)
c)
d)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d’hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
31
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans
l’Annexe
V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l’étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l’ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu’une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
32
des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients
souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans), les
enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été
utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3
Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)
a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
33
5.3
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur
à l’abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
34
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
-
-
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
6.6
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
-
-
-
-
L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.
Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
-
Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
-
Utiliser une technique aseptique.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
8.
35
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
2.
3.
4.
5.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
6.
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
36
1.
2.
3.
4.
Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
Retirer la seringue.
Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/003
EU/1/03/271/013
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
37
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 1500 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain,
octocog alfa. ADVATE contient approximativement 300 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de
coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire
d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
38
Traitement à la demande
Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur
VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl.
La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 :
Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d’hémarthrose,
de saignement musculaire
ou buccal.
20 – 40
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Répéter les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Toutes les 24 heures (toutes
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
Hémarthrose plus étendue,
hémorragie musculaire ou
hématome.
30 – 60
Hémorragie mettant en jeu
le pronostic vital.
Chirurgie
Mineure
Dont extraction dentaire.
60 - 100
30 – 60
Majeure
80 – 100
(pré- et postopératoire)
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.
39
Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur
VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des
injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement
substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable.
Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération
in vivo
et
des demi-vies différents.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d’administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,
de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours
40
des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers
jours d'exposition.
Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui
avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titre d’inhibiteurs ; un faible titre
d’inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu’un titre élevé d’inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas
atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d’inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l’apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
41
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d’hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)
d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)
d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
c
Hypersensibilité
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
42
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d’administration
Œdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d’injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
b
coagulation
Diminution de l’hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l’intervention
Peu fréquent
a)
b)
c)
d)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d’hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
43
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans
l’Annexe
V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l’étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l’ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu’une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
44
des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients
souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans), les
enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été
utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3
Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)
a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
45
5.3
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur
à l’abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
46
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
-
-
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
6.6
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
-
-
-
-
L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.
Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
-
Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
-
Utiliser une technique aseptique.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
8.
47
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
2.
3.
4.
5.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
6.
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
48
1.
2.
3.
4.
Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
Retirer la seringue.
Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/004
EU/1/03/271/014
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
49
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 2000 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain,
octocog alfa. ADVATE contient approximativement 400 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de
coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire
d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
50
Traitement à la demande
Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur
VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl.
La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 :
Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d’hémarthrose,
de saignement musculaire
ou buccal.
20 – 40
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Répéter les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Toutes les 24 heures (toutes
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
Hémarthrose plus étendue,
hémorragie musculaire ou
hématome.
30 – 60
Hémorragie mettant en jeu
le pronostic vital.
Chirurgie
Mineure
Dont extraction dentaire.
60 - 100
30 – 60
Majeure
80 – 100
(pré- et postopératoire)
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.
51
Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur
VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des
injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement
substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable.
Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération
in vivo
et
des demi-vies différents.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d’administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,
de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours
52
des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers
jours d'exposition.
Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui
avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titre d’inhibiteurs ; un faible titre
d’inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu’un titre élevé d’inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas
atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d’inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l’apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
53
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d’hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)
d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)
d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
c
Hypersensibilité
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
54
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d’administration
Œdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d’injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
b
coagulation
Diminution de l’hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l’intervention
Peu fréquent
a)
b)
c)
d)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d’hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
55
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans
l’Annexe
V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l’étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l’ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu’une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
56
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients
souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),
les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont
été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3
Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)
a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
57
Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
5.3
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur
à l’abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
58
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
-
-
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
6.6
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
-
-
-
-
L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.
Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
-
Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
-
Utiliser une technique aseptique.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
8.
59
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
2.
3.
4.
5.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
6.
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
60
1.
2.
3.
4.
Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
Retirer la seringue.
Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/005
EU/1/03/271/015
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
61
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 3000 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain,
octocog alfa. ADVATE contient approximativement 600 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de
coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire
d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
62
Traitement à la demande
Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur
VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl.
La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 :
Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d’hémarthrose,
de saignement musculaire
ou buccal.
20 – 40
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Répéter les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Toutes les 24 heures (toutes
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
Hémarthrose plus étendue,
hémorragie musculaire ou
hématome.
30 – 60
Hémorragie mettant en jeu
le pronostic vital.
Chirurgie
Mineure
Dont extraction dentaire.
60 - 100
30 – 60
Majeure
80 – 100
(pré- et postopératoire)
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.
63
Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur
VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des
injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement
substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable.
Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération
in vivo
et
des demi-vies différents.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d’administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,
de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours
64
des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers
jours d'exposition.
Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui
avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titre d’inhibiteurs ; un faible titre
d’inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu’un titre élevé d’inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas
atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d’inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l’apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
65
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d’hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)
d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)
d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
c
Hypersensibilité
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
66
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d’administration
Œdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d’injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
b
coagulation
Diminution de l’hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l’intervention
Peu fréquent
a)
b)
c)
d)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d’hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
67
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans
l’Annexe
V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l’étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l’ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu’une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
68
des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients
souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),
les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont
été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3
Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)
a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
69
5.3
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur
à l’abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
70
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
-
-
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
6.6
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
-
-
-
-
L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.
Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
-
Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
-
Utiliser une technique aseptique.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
71
8.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
2.
3.
4.
5.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
6.
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
72
1.
2.
3.
4.
Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
Retirer la seringue.
Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/006
EU/1/03/271/016
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
73
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 250 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog
alfa. ADVATE contient approximativement 125 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation
humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire
d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
74
Traitement à la demande
Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur
VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl.
La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 :
Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d’hémarthrose,
de saignement musculaire
ou buccal.
20 – 40
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Répéter les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Toutes les 24 heures (toutes
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
Hémarthrose plus étendue,
hémorragie musculaire ou
hématome.
30 – 60
Hémorragie mettant en jeu
le pronostic vital.
Chirurgie
Mineure
Dont extraction dentaire.
60 - 100
30 – 60
Majeure
80 – 100
(pré- et postopératoire)
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.
75
Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur
VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des
injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement
substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable.
Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération
in vivo
et
des demi-vies différents.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d’administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,
de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.
En raison de la baisse de volume d‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, le temps de réaction et d'interruption de l‘injection en cas de réaction
d'hypersensibilité est d'autant plus court. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de
l‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée,
en particulier chez l'enfant.
76
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours
des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers
jours d'exposition.
Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui
avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titre d’inhibiteurs ; un faible titre
d’inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu’un titre élevé d’inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas
atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d’inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Administration incorrecte d'ADVATE
L'administration incorrecte (par voie intra-artérielle ou hors de la veine) d'ADVATE reconstitué
avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée peut entraîner des réactions transitoires légères
au niveau du site d'injection, telles que des bleus et un érythème.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l’apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.
77
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d’hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)
d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)
d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
c
Hypersensibilité
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
78
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d’administration
Œdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d’injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
b
coagulation
Diminution de l’hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l’intervention
Peu fréquent
a)
b)
c)
d)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d’hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
79
patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans
l’Annexe
V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l’étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l’ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu’une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
80
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients
souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),
les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont
été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3
Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients
atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1 ± 438,6
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par UI/kg)
a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après la
perfusion (UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution à l'état
d'équilibre (dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
81
Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
5.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
Une étude de tolérance locale chez le lapin a démontré qu'ADVATE reconstitué avec 2 ml d'eau pour
préparations injectables stérilisée était bien toléré après administration intraveineuse. Une légère
rougeur transitoire au site d'administration a été observée après administration intra-artérielle et après
administration à proximité de la veine. Néanmoins, aucun changement histopathologique indésirable
lié n'a pu être observé, ce qui corrobore la nature transitoire de ce résultat.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur
à l’abri de la lumière.
82
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
-
-
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 2 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
6.6
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
-
-
-
-
L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.
Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
-
Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
-
Utiliser une technique aseptique.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
83
8.
Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. b
Fig. c
Fig. a
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
2.
3.
4.
5.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
6.
Administration
Utiliser une technique aseptique.
84
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
1.
2.
3.
4.
Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
Retirer la seringue.
Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/007
EU/1/03/271/017
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
85
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 500 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog
alfa. ADVATE contient approximativement 250 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation
humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire
d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
86
Traitement à la demande
Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur
VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl.
La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 :
Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d’hémarthrose,
de saignement musculaire
ou buccal.
20 – 40
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Répéter les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Toutes les 24 heures (toutes
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
Hémarthrose plus étendue,
hémorragie musculaire ou
hématome.
30 – 60
Hémorragie mettant en jeu
le pronostic vital.
Chirurgie
Mineure
Dont extraction dentaire.
60 - 100
30 – 60
Majeure
80 – 100
(pré- et postopératoire)
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.
87
Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur
VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des
injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement
substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable.
Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération
in vivo
et
des demi-vies différents.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d’administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,
de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.
En raison de la baisse de volume d‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, le temps de réaction et d'interruption de l‘injection en cas de réaction
d'hypersensibilité est d'autant plus court. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de
l‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée, en
particulier chez l'enfant.
88
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours
des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers
jours d'exposition.
Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui
avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titre d’inhibiteurs ; un faible titre
d’inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu’un titre élevé d’inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas
atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d’inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Administration incorrecte d'ADVATE
L'administration incorrecte (par voie intra-artérielle ou hors de la veine) d'ADVATE reconstitué
avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée peut entraîner des réactions transitoires légères
au niveau du site d'injection, telles que des bleus et un érythème.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l’apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.
89
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d’hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)
d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)
d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
c
Hypersensibilité
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
90
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d’administration
Œdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d’injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
b
coagulation
Diminution de l’hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l’intervention
Peu fréquent
a)
b)
c)
d)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d’hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
91
patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans
l’Annexe
V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l’étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l’ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu’une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
92
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients
souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),
les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont
été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3
Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)
a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
93
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
5.3
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
Une étude de tolérance locale chez le lapin a démontré qu'ADVATE reconstitué avec 2 ml d'eau pour
préparations injectables stérilisée était bien toléré après administration intraveineuse. Une légère
rougeur transitoire au site d'administration a été observée après administration intra-artérielle et après
administration à proximité de la veine. Néanmoins, aucun changement histopathologique indésirable
lié n'a pu être observé, ce qui corrobore la nature transitoire de ce résultat.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
94
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur
à l’abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
-
-
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 2 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
6.6
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
-
-
-
-
L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.
Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation
en vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
-
Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
-
Utiliser une technique aseptique.
1.
2.
3.
4.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane
et propre.
95
5.
6.
7.
8.
Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. b
Fig. c
Fig. a
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
2.
3.
4.
5.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
6.
96
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
1.
2.
3.
4.
Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
Retirer la seringue.
Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/008
EU/1/03/271/018
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
97
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
98
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 1000 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain,
octocog alfa. ADVATE contient approximativement 500 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de
coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire
d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
99
Traitement à la demande
Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur
VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl.
La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 :
Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d’hémarthrose,
de saignement musculaire
ou buccal.
20 – 40
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Répéter les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Toutes les 24 heures (toutes
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
Hémarthrose plus étendue,
hémorragie musculaire ou
hématome.
30 – 60
Hémorragie mettant en jeu
le pronostic vital.
Chirurgie
Mineure
Dont extraction dentaire.
60 - 100
30 – 60
Majeure
80 – 100
(pré- et postopératoire)
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.
100
Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur
VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des
injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement
substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable.
Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération
in vivo
et
des demi-vies différents.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d’administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,
de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.
En raison de la baisse de volume d‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, le temps de réaction et d'interruption de l‘injection en cas de réaction
d'hypersensibilité est d'autant plus court. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de
l‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée,
en particulier chez l'enfant.
101
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours
des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers
jours d'exposition.
Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui
avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titre d’inhibiteurs ; un faible titre
d’inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu’un titre élevé d’inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas
atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d’inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Administration incorrecte d'ADVATE
L'administration incorrecte (par voie intra-artérielle ou hors de la veine) d'ADVATE reconstitué
avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée peut entraîner des réactions transitoires légères
au niveau du site d'injection, telles que des bleus et un érythème.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l’apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.
102
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d’hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)
d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)
d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
c
Hypersensibilité
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
103
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d’administration
Œdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d’injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
b
coagulation
Diminution de l’hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l’intervention
Peu fréquent
a)
b)
c)
d)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d’hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
104
patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans
l’Annexe
V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l’étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l’ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu’une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
105
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients
souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),
les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont
été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3
Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)
a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
106
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
5.3
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
Une étude de tolérance locale chez le lapin a démontré qu'ADVATE reconstitué avec 2 ml d'eau pour
préparations injectables stérilisée était bien toléré après administration intraveineuse. Une légère
rougeur transitoire au site d'administration a été observée après administration intra-artérielle et après
administration à proximité de la veine. Néanmoins, aucun changement histopathologique indésirable
lié n'a pu être observé, ce qui corrobore la nature transitoire de ce résultat.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
107
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur
à l’abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
-
-
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 2 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
6.6
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
-
-
-
-
L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.
Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation
en vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
-
Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
-
Utiliser une technique aseptique.
1.
2.
3.
4.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
108
5.
6.
7.
8.
Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. b
Fig. c
Fig. a
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
2.
3.
4.
5.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
6.
109
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
1.
2.
3.
4.
Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
Retirer la seringue.
Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/009
EU/1/03/271/019
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
110
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
111
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 1500 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain,
octocog alfa. ADVATE contient approximativement 750 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de
coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire
d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
112
Traitement à la demande
Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur
VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl.
La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 :
Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d’hémarthrose,
de saignement musculaire
ou buccal.
20 – 40
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Répéter les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Toutes les 24 heures (toutes
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
Hémarthrose plus étendue,
hémorragie musculaire ou
hématome.
30 – 60
Hémorragie mettant en jeu
le pronostic vital.
Chirurgie
Mineure
Dont extraction dentaire.
60 - 100
30 – 60
Majeure
80 – 100
(pré- et postopératoire)
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.
113
Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur
VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des
injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement
substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable.
Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération
in vivo
et
des demi-vies différents.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d’administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,
de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.
En raison de la baisse de volume d‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, le temps de réaction et d'interruption de l‘injection en cas de réaction
d'hypersensibilité est d'autant plus court. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de
l‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée, en
particulier chez l'enfant.
114
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours
des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers
jours d'exposition.
Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui
avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titre d’inhibiteurs ; un faible titre
d’inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu’un titre élevé d’inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas
atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d’inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Administration incorrecte d'ADVATE
L'administration incorrecte (par voie intra-artérielle ou hors de la veine) d'ADVATE reconstitué
avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée peut entraîner des réactions transitoires légères
au niveau du site d'injection, telles que des bleus et un érythème.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l’apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.
115
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d’hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)
d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)
d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
c
Hypersensibilité
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
116
Tableau 2 :
Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d’organes
indésirables
a
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d’administration
Œdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d’injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
b
coagulation
Diminution de l’hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l’intervention
Peu fréquent
a)
b)
c)
d)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d’hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
117
patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans
l’Annexe
V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l’étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l’ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu’une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
118
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients
souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),
les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont
été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3
Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)
a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
119
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
5.3
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
Une étude de tolérance locale chez le lapin a démontré qu'ADVATE reconstitué avec 2 ml d'eau pour
préparations injectables stérilisée était bien toléré après administration intraveineuse. Une légère
rougeur transitoire au site d'administration a été observée après administration intra-artérielle et après
administration à proximité de la veine. Néanmoins, aucun changement histopathologique indésirable
lié n'a pu être observé, ce qui corrobore la nature transitoire de ce résultat.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
120
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur
à l’abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
-
-
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 2 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
6.6
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
-
-
-
-
L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.
Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation
en vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
-
Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
-
Utiliser une technique aseptique.
1.
2.
3.
4.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane
et propre.
121
5.
6.
7.
8.
Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. b
Fig. c
Fig. a
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
2.
3.
4.
5.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
6.
122
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
1.
2.
3.
4.
Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston
en arrière.
Retirer la seringue.
Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/010
EU/1/03/271/020
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
123
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
124
ANNEXE II
A.
FABRICANTS DE LA (OU DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
125
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA IBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants de la substance active d'origine biologique
Baxalta Manufacturing Sàrl
Route de Pierre-à-Bot 111
CH-2000 Neuchâtel
Suisse
Baxalta Manufacturing SARL
Singapore Branch
2A Woodlands Industrial Park D Street 2
Singapore 737779
Singapour
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Boulevard René Branquart 80
B-7860 Lessines
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de
sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour
l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et
publiée sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L’UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
126
Un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux
documents doivent être soumis en même temps.
127
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
128
A. ÉTIQUETAGE
129
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 250 UI d’octocog alfa, approx.50 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 250 UI d’octocog alfa, 1 flacon de 5 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
130
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/001
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 250
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
131
PC:
SN:
NN:
132
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 250 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage unique exclusivement
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
250 UI d’octocog alfa
6.
AUTRES
133
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
5ml
6.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRES
134
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 250 UI d’octocog alfa, approx.50 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 250 UI d’octocog alfa et 1 flacon de 5 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée, préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
135
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/011
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 250
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
136
PC:
SN:
NN:
137
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 5 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
138
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
139
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 250
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
140
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
141
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 500 UI d’octocog alfa, approx. 100 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 500 UI d’octocog alfa, 1 flacon de 5 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
142
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/002
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
143
PC:
SN:
NN:
144
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 500 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Conditionnement unitaire
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
500 UI d’octocog alfa
6.
AUTRES
145
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
5ml
6.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRES
146
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 500 UI d’octocog alfa, approx.100 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 500 UI d’octocog alfa et 1 flacon de 5 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
147
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/012
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
148
PC:
SN:
NN:
149
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 5 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
150
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
151
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 500
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
152
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
153
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1000 UI d’octocog alfa, approx.200 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1000 UI d’octocog alfa, 1 flacon de 5 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
154
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/003
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
155
PC:
SN:
NN:
156
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 1000 UI poudre Pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage unique exclusivement
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
1000 UI d’octocog alfa
6.
AUTRES
157
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
5ml
6.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRES
158
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1000 UI d’octocog alfa, approx. 200 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1000 UI d’octocog alfa et 1 flacon de 5 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
159
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/013
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
160
PC:
SN:
NN:
161
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 5 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
162
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
ADVATE 1000
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
163
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 1000
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
164
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
165
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1500 UI d’octocog alfa, approx.300 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1500 UI d’octocog alfa, 1 flacon de 5 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
166
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/004
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
167
PC:
SN:
NN:
168
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 1500 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Conditionnement unitaire
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
1500 UI d’octocog alfa
6.
AUTRES
169
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
5ml
6.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRES
170
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1500 UI d’octocog alfa, approx. 300 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1500 UI d’octocog alfa et 1 flacon de 5 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
171
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/014
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
172
PC:
SN:
NN:
173
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 5 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
174
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
175
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 1500
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
176
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
177
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 2000 UI d’octocog alfa, approx.400 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 2000 UI d’octocog alfa, 1 flacon de 5 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
178
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/005
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 2000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
179
PC:
SN:
NN:
180
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 2000 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Conditionnement unitaire.
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
2000 UI d’octocog alfa
6.
AUTRES
181
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
5ml
6.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRES
182
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 2000 UI d’octocog alfa, approx. 400 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 2000 UI d’octocog alfa et 1 flacon de 5 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
183
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/015
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 2000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
184
PC:
SN:
NN:
185
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 5 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
186
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 2000
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
187
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 2000
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
188
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
189
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 3000 UI d’octocog alfa, approx.600 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 3000 UI d’octocog alfa, 1 flacon de 5 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
190
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/006
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 3000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
191
PC:
SN:
NN:
192
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 3000 UI poudre pour solution injectable,
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Conditionnement unitaire.
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
3000 UI d’octocog alfa
6.
AUTRES
193
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
5ml
6.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRES
194
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 3000 UI d’octocog alfa, approx. 600 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 3000 UI d’octocog alfa et 1 flacon de 5 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
195
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/016
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 3000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
196
PC:
SN:
NN:
197
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 5 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
198
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 3000
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
199
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 3000
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
200
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
201
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 250 UI d’octocog alfa, approx. 125 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 250 UI d’octocog alfa, 1 flacon de 2 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
202
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/007
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 250
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
203
PC:
SN:
NN:
204
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 250 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage unique exclusivement
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
250 UI d’octocog alfa
6.
AUTRES
205
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
2 ml
6.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRES
206
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 250 UI d’octocog alfa, approx. 125 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 250 UI d’octocog alfa et 1 flacon de 2 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
207
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/017
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 250
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
208
PC:
SN:
NN:
209
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 2 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
210
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
211
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 250
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
212
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
213
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 500 UI d’octocog alfa, approx. 250 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 500 UI d’octocog alfa, 1 flacon de 2 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
214
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/008
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
215
PC:
SN:
NN:
216
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 500 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage unique exclusivement
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
500 UI d’octocog alfa
6.
AUTRES
217
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
2 ml
6.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRES
218
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 500 UI d’octocog alfa, approx. 250 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 500 UI d’octocog alfa et 1 flacon de 2 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
219
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/018
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
220
PC:
SN:
NN:
221
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 2 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
222
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
223
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 500
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
224
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
225
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1000 UI d’octocog alfa, approx. 500 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1000 UI d’octocog alfa, 1 flacon de 2 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
226
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/009
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
227
PC:
SN:
NN:
228
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 1000 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage unique exclusivement
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
1000 UI d’octocog alfa
6.
AUTRES
229
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
2 ml
6.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRES
230
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1000 UI d’octocog alfa, approx. 500 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1000 UI d’octocog alfa et 1 flacon de 2 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
231
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/019
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
232
PC:
SN:
NN:
233
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 2 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
234
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
235
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 1000
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
236
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
237
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1500 UI d’octocog alfa, approx. 750 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1500 UI d’octocog alfa, 1 flacon de 2 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
238
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/010
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
239
PC:
SN:
NN:
240
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 1500 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage unique exclusivement
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
1500 UI d’octocog alfa
6.
AUTRES
241
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
2 ml
6.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRES
242
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1500 UI d’octocog alfa, approx. 750 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 – 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1500 UI d’octocog alfa et 1 flacon de 2 ml d’eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
243
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL
Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/020
13.
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
244
PC:
SN:
NN:
245
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 2 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
246
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
247
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ADVATE 1500
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
248
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP :
4.
Lot :
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DE LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
249
B. NOTICE
250
Notice : Information de l’utilisateur
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'ADVATE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ADVATE
3.
Comment utiliser ADVATE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver ADVATE
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce qu’ADVATE et dans quel cas est-il utilisé ?
ADVATE contient la substance active octocog alfa, facteur VIII de coagulation humain, produit par
la technique de l’ADN recombinant. Le facteur VIII est nécessaire au sang pour former un caillot
sanguin et arrêter le saignement. Chez les patients atteints d’hémophilie A (manque congénital de
facteur VIII), le facteur VIII est absent ou ne fonctionne pas correctement.
ADVATE est utilisé pour la prévention et le traitement des saignements chez les patients de tous les
groupes d'âge atteints d'hémophilie A (trouble héréditaire de la coagulation dû à un manque de
facteur VIII).
ADVATE est produit sans addition de protéine d’origine humaine ou animale tout au long de son
processus de fabrication.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser ADVATE ?
N’utilisez jamais ADVATE
-
si vous êtes allergique à l'octocog alfa, ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
-
si vous êtes allergique aux protéines de souris ou de hamster.
En cas de doute, n'hésitez pas à demander l'avis de votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser ADVATE. Vous devez informer votre médecin,
si vous avez été précédemment traité avec un facteur VIII et plus particulièrement si vous avez
développé des inhibiteurs, dans la mesure où il existe un risque plus grand qu’ils apparaissent encore.
251
Les inhibiteurs sont des anticorps neutralisants contre le facteur VIIIqui peuvent diminuer l'efficacité
d’ADVATE à prévenir et contrôler les saignements. Le développement d’inhibiteurs est une
complication connue du traitement de l’hémophilie A. Si votre saignement n’est pas contrôlé avec
ADVATE, informez-en immédiatement votre médecin.
Il existe un très faible risque que vous développiez une réaction anaphylactique (réaction allergique
soudaine et sévère) à ADVATE. Vous devez être informé des signes précoces des réactions
d’hypersensibilité tels qu’éruptions cutanées, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
gonflement des lèvres et de la langue, difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression
thoracique, sensation générale de malaise et étourdissement. Ces symptômes peuvent constituer les
signes précoces d’un choc anaphylactique, dont la manifestation peut aussi inclure un état vertigineux,
une perte de connaissance et une difficulté respiratoire extrême.
Si l’un de ces symptômes apparait, l’injection doit être immédiatement arrêtée et vous devez contacter
votre médecin. En cas de symptômes sévères, détresse respiratoire et (presque) évanouissement,
un traitement d’urgence devra être instauré.
Patients développant des inhibiteurs du facteur VIII
L’apparition d’inhibiteurs du facteur VIII est une complication connue pouvant survenir pendant le
traitement avec un médicament contenant du facteur VIII, peu importe lequel. Ces inhibiteurs,
notamment à une forte concentration, empêchent le traitement d’être efficace ; vous ou votre enfant
serez donc surveillé étroitement afin de déceler l’apparition de ces inhibiteurs. Si un saignement n’est
pas correctement contrôlé avec ADVATE, informez-en immédiatement votre médecin.
Enfants et adolescents
La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants
(de 0 à 18 ans).
Autres médicaments et ADVATE
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
ADVATE contient du sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon.
Cela équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un
adulte.
3.
Comment utiliser ADVATE ?
Le traitement avec ADVATE sera initié sous la responsabilité d’un médecin expérimenté dans le
traitement des patients atteints d’hémophilie A.
Votre médecin calculera la dose d’ADVATE qui vous convient (en unités internationales ou UI) en
fonction de votre état clinique et de votre poids, selon qu’il s’agit de la prévention ou du traitement des
saignements. La fréquence des administrations dépendra de l’efficacité d’ADVATE sur vous.
Habituellement, le traitement substitutif par ADVATE est un traitement à vie.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
252
Prévention des saignements
La dose habituelle d’octocog alfa se situe entre 20 et 40 UI par kilogramme de poids corporel,
administrée tous les 2 à 3 jours.
Toutefois, dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés ou des doses
plus élevées peuvent être nécessaires.
Traitement des saignements
La dose d’octocog alfa est calculée en fonction de votre poids et du taux de facteur VIII à atteindre.
Le taux de facteur VIII à atteindre dépendra de la sévérité et de la localisation des saignements.
Dose (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de Facteur VIII (% de la normale)
x 0,5
Si vous avez l’impression que l’effet d’ADVATE est insuffisant, n’hésitez pas à en parler à votre
médecin.
Votre médecin pratiquera les examens biologiques appropriés afin de vérifier que vous présentez le
taux plasmatique souhaité de facteur VIII. Ceci est particulièrement important en cas de chirurgie
majeure.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
(de 0 à 18 ans)
Pour le traitement des saignements, la posologie chez les patients pédiatriques ne diffère pas de celle
des patients adultes. Pour la prévention des saignements chez les patients de moins de 6 ans, les doses
recommandées sont de 20 à 50 UI par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine. L'administration
d'ADVATE chez les enfants (par voie intraveineuse) ne diffère pas de l’administration chez les
adultes. Un dispositif d'accès veineux central (DAVC) peut s'avérer nécessaire afin de permettre des
perfusions fréquentes de facteur VIII.
Comment administrer ADVATE ?
ADVATE est injecté dans une veine (par voie intraveineuse) soit par votre médecin ou votre
infirmière. Vous ou une autre personne peut aussi vous administrer ADVATE par voie intraveineuse
mais seulement après avoir suivi une formation appropriée. Les instructions détaillées pour une
auto-administration sont données à la fin de cette notice.
Si vous avez utilisé plus d'ADVATE que vous n’auriez dû :
Il est recommandé d’utiliser ADVATE exactement comme votre médecin vous l’a dit. Vous devez
vérifier avec votre médecin si vous n’êtes pas sûr. Si vous avez reçu plus d’ADVATE que vous
n’auriez dû, informez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre ADVATE :
Ne vous injectez pas une double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Procédez à l'injection suivante prévue puis continuez comme indiqué par votre médecin.
Si vous arrêtez de prendre ADVATE :
Ne pas interrompre le traitement d’ADVATE sans consulter votre médecin.
Si vous avez des questions concernant l'utilisation de ce médicament, demandez conseil à votre
médecin
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
253
En cas de survenue de réactions allergiques
(anaphylactiques)
soudaines et graves, arrêtez
immédiatement l'injection.
Consultez immédiatement votre médecin en cas d’apparition de signes précoces des réactions
allergiques telles que :
-
éruption cutanée, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
-
gonflement des lèvres et de la langue,
-
difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression thoracique,
-
sensation générale de malaise,
-
étourdissement, perte de connaissance
Des symptômes sévères tels qu’une difficulté respiratoire extrême, un évanouissement (ou presque)
nécessitent immédiatement un traitement d’urgence.
Chez les enfants n’ayant jamais été traités par un médicament contenant du facteur VIII, des
inhibiteurs, ou anticorps, (voir rubrique 2) peuvent apparaître de façon très fréquente (plus
d’1 personne sur 10). Cependant, chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII pendant plus de 150 jours, ce risque est peu fréquent (moins d’1 personne
sur 100). En cas d’apparition d’inhibiteurs, le traitement cessera d’être efficace et vous, ou votre
enfant, pourriez avoir un saignement persistant. Dans ce cas, consultez immédiatement votre médecin.
Effets indésirables très fréquents
(peuvent toucher plus d’1 personne sur 10)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les enfants n’ayant jamais été traités par un médicament contenant du
facteur VIII).
Effets indésirables fréquents
(peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
maux de tête et fièvre.
Effets indésirables peu fréquents
(peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII (pendant plus de 150 jours)), vertiges, grippe, évanouissements, battements
cardiaques anormaux, bosses rouges qui grattent sur la peau, inconfort thoracique, bleus au site
d’injection, réaction au site d’injection, démangeaisons, transpiration augmentée, goût inhabituel dans
la bouche, bouffées de chaleur, migraines, troubles de la mémoire, frissons, diarrhées, nausées,
vomissements, essoufflement, mal de gorge, infection des vaisseaux lymphatiques, blanchissement de
la peau, inflammation oculaire, rashs, transpiration excessive, gonflement des pieds et des jambes,
diminution de l’hématocrite, augmentation d’un certain type de globules blancs (monocytes) et
douleur dans la partie supérieure de l’abdomen ou la partie inférieure de la poitrine.
Liés à une intervention chirurgicale :
infection liée au cathéter, baisse du taux de globules rouges, gonflement des membres et des
articulations, saignement prolongé après retrait du drain, diminution du taux de facteur VIII et
hématome postopératoire.
Liés aux dispositifs d'accès veineux central (DAVC)
infection liée au cathéter, infection systémique et caillot sanguin local au site du cathéter.
Effets indésirables de fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée à partir des
données disponibles)
réactions mettant potentiellement en jeu le pronostic vital (anaphylaxie) et autres réactions allergiques
(hypersensibilité), troubles généraux (fatigue, manque d'énergie).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants
Outre le développement d’inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d’effets indésirables liée à l’âge n'a été
constatée au cours des études cliniques.
254
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit dans l’Annexe
V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver ADVATE ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption figurant sur l’étiquette après la mention
EXP. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (entre +2ºC et +8ºC).
Ne pas congeler.
Pendant la durée de conservation, le flacon de poudre peut être conservé à température ambiante
(ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. Dans ce cas, ce
médicament expire à la fin de la période de 6 mois ou à la date d’expiration imprimée sur le flacon du
produit si celle-ci précède la fin de cette période de 6 mois. Noter la date de fin des 6 mois
de conservation à température ambiante sur l’emballage. Une fois le produit conservé à température
ambiante, il ne doit pas être remis au réfrigérateur.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ce produit est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
Utiliser le produit immédiatement lorsque la poudre est complètement dissoute.
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient ADVATE
- La substance active est l’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain produit par la technique
de l’ADN recombinant.). Chaque flacon de poudre contient nominalement 250, 500, 1000, 1500,
2000 ou 3000 UI d’octocog alfa.
- Les autres composants sont : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de
calcium, trométamol, polysorbate 80 et glutathion (réduit).
Flacon de solvant :
5 ml d’eau pour préparations injectables stérilisée
Qu’est ce qu’ADVATE et contenu de l’emballage extérieur
ADVATE est une poudre friable de couleur blanche à légèrement grise. Après reconstitution, la
solution est claire, limpide et exempte de particules.
Chaque coffret comprend un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).
255
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
A-1221Vienne
Tél: +800 66838470
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Fabricants :
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Boulevard René Branquart 80
B-7860 Lessines
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
България
Такеда България ЕООД
Тел.: +359 2 958 27 36
medinfoEMEA@takeda.com
Česká republika
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Tel: + 420 234 722 722
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 10 10
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Takeda GmbH
Tel: +49 (0)800 825 3325
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Takeda Pharma AS
Tel: +372 6177 669
medinfoEMEA@takeda.com
Ελλάδα
Τakeda ΕΛΛΑΣ ΑΕ
Tηλ: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
España
Takeda Farmacéutica España S.A
Tel: +34 917 90 42 22
medinfoEMEA@takeda.com
France
Lietuva
Takeda, UAB
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
Magyarország
Takeda Pharma Kft.
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
Malta
Drugsales Ltd
Tel: +356 21419070
safety@drugsalesltd.com
Nederland
Takeda Nederland B.V.
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda AS
Tlf:
+47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
Polska
Takeda Pharma Sp. z o.o.
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
Portugal
256
Takeda France SAS
Tel. + 33 1 40 67 33 00
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 377 88 96
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Takeda Products Ireland Ltd
Tel: 1800 937 970
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601
medinfoEMEA@takeda.com
Κύπρος
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Τηλ.: +357 22866000
admin@protoncy.com
Latvija
Takeda Latvia SIA
Tel: +371 67840082
medinfoEMEA@takeda.com
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
România
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 91
Slovenija
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o.
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenská republika
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
Suomi/Finland
Takeda Oy
Puh/Tel:
0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est le .
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne
du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructions pour la préparation et l’administration
Des techniques aseptiques sont nécessaires pendant la reconstitution et l'administration.
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire
de reconstitution et d’administration fournis dans chaque coffret d’ADVATE. ADVATE ne doit pas
être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.
Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE, le nom et le numéro de lot du
produit soient enregistrés.
Instructions pour la reconstitution
Ne pas utiliser le produit après la date de péremption indiquée sur les étiquettes et le carton.
257
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration comme indiqué par ce symbole
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
.
8.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon.
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut.
Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE.
Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. b
Fig. c
Fig. a
Instructions pour l’injection
Pour l’administration, il est recommandé d’utiliser une seringue Luer Lock.
Remarque importante
Ne pas tenter d’injecter à moins d’avoir reçu une formation particulière de votre médecin ou
infirmière.
Inspecter la solution reconstituée avant utilisation pour vérifier l’absence de particules et une
coloration éventuelle (la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.)
Ne pas utiliser ADVATE si la solution n’est pas limpide ou la poudre n’est pas complètement
dissoute.
1.
Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II.
Ne pas remplir la seringue d'air.
Connecter
la seringue au dispositif BAXJECT II (Fig. d).
258
2.
3.
4.
5.
Fig. d
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière (Fig. e).
Retirer la seringue.
Fixer l’aiguille à ailette à la seringue et injecter la solution reconstituée par voie intraveineuse.
La solution devra être administrée lentement à une vitesse d’administration qui devra tenir
compte du confort du patient en ne dépassant pas 10 ml/minute. (voir la rubrique 4 "Quels sont
les effets indésirables éventuels").
Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
Fig. e
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
259
Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé uniquement :
Traitement à la demande
Dans les différentes situations hémorragiques suivantes, l'activité en facteur VIII ne doit pas chuter
en dessous de l’activité indiquée (en % de la normale ou en UI/dl) pendant la période concernée.
Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies lors d’épisodes hémorragiques ou
de chirurgie.
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (ex : présence d’inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que celles calculées peuvent être nécessaires.
Degré de l'hémorragie / type
d'intervention chirurgicale
Hémorragie
Début d’hémarthrose,
de saignement musculaire
ou buccal.
Niveau de Facteur VIII
nécessaire (% ou UI/dl)
20 – 40
Fréquence des doses (heures) / durée
du traitement (jours)
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant au
moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode
hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant 3 – 4 jours
ou plus jusqu'à disparition de la douleur
et de l'invalidité aiguë.
Répéter les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 12 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à disparition
du risque vital.
Toutes les 24 heures (toutes
les 12 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans), au moins 1 jour,
jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à cicatrisation
satisfaisante de la plaie, puis poursuivre
le traitement pendant au moins 7 jours
supplémentaires pour maintenir une
activité coagulante du Facteur VIII
entre 30 % et 60 % (UI/dl).
Hémarthrose plus étendue,
hémorragie musculaire ou
hématome.
30 – 60
Hémorragie mettant en jeu le
pronostic vital.
60 - 100
Chirurgie
Mineure
Dont extraction dentaire.
30 – 60
Majeure
80 – 100
(pré- et postopératoire)
260
Notice : Information de l’utilisateur
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'ADVATE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ADVATE
3.
Comment utiliser ADVATE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver ADVATE
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce qu’ADVATE et dans quel cas est-il utilisé ?
ADVATE contient la substance active octocog alfa, facteur VIII de coagulation humain, produit par
la technique de l’ADN recombinant. Le facteur VIII est nécessaire au sang pour former un caillot
sanguin et arrêter le saignement. Chez les patients atteints d’hémophilie A (manque congénital de
facteur VIII), le facteur VIII est absent ou ne fonctionne pas correctement.
ADVATE est utilisé pour la prévention et le traitement des saignements chez les patients de tous les
groupes d'âge atteints d'hémophilie A (trouble héréditaire de la coagulation dû à un manque de
facteur VIII).
ADVATE est produit sans addition de protéine d’origine humaine ou animale tout au long de son
processus de fabrication.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser ADVATE ?
N’utilisez jamais ADVATE
-
si vous êtes allergique à l'octocog alfa, ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
-
si vous êtes allergique aux protéines de souris ou de hamster.
En cas de doute, n'hésitez pas à demander l'avis de votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser ADVATE. Vous devez informer votre médecin,
si vous avez été précédemment traité avec un facteur VIII et plus particulièrement si vous avez
développé des inhibiteurs, dans la mesure où il existe un risque plus grand qu’ils apparaissent encore.
261
Les inhibiteurs sont des anticorps neutralisants contre le facteur VIII qui peuvent diminuer l'efficacité
d’ADVATE à prévenir et contrôler les saignements. Le développement d’inhibiteurs est une
complication connue du traitement de l’hémophilie A. Si votre saignement n’est pas contrôlé avec
ADVATE, informez-en immédiatement votre médecin.
Il existe un très faible risque que vous développiez une réaction anaphylactique (réaction allergique
soudaine et sévère) à ADVATE. Vous devez être informé des signes précoces des réactions
d’hypersensibilité tels qu’éruptions cutanées, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
gonflement des lèvres et de la langue, difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression
thoracique, sensation générale de malaise et étourdissement. Ces symptômes peuvent constituer les
signes précoces d’un choc anaphylactique, dont la manifestation peut aussi inclure un état vertigineux,
une perte de connaissance et une difficulté respiratoire extrême.
Si l’un de ces symptômes apparait, l’injection doit être immédiatement arrêtée et vous devez contacter
votre médecin. En cas de symptômes sévères, détresse respiratoire et (presque) évanouissement,
un traitement d’urgence devra être instauré.
Patients développant des inhibiteurs du facteur VIII
L’apparition d’inhibiteurs du facteur VIII est une complication connue pouvant survenir pendant le
traitement avec un médicament contenant du facteur VIII, peu importe lequel. Ces inhibiteurs,
notamment à une forte concentration, empêchent le traitement d’être efficace ; vous ou votre enfant
serez donc surveillé étroitement afin de déceler l’apparition de ces inhibiteurs. Si un saignement n’est
pas correctement contrôlé avec ADVATE, informez-en immédiatement votre médecin.
Enfants et adolescents
La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants
(de 0 à 18 ans).
Autres médicaments et ADVATE
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
ADVATE contient du sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon.
Cela équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un
adulte.
3.
Comment utiliser ADVATE ?
Le traitement avec ADVATE sera initié sous la responsabilité d’un médecin expérimenté dans le
traitement des patients atteints d’hémophilie A.
Votre médecin calculera la dose d’ADVATE qui vous convient (en unités internationales ou UI) en
fonction de votre état clinique et de votre poids, selon qu’il s’agit de la prévention ou du traitement des
saignements. La fréquence des administrations dépendra de l’efficacité d’ADVATE sur vous.
Habituellement, le traitement substitutif par ADVATE est un traitement à vie.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
262
Prévention des saignements
La dose habituelle d’octocog alfa se situe entre 20 et 40 UI par kilogramme de poids corporel,
administrée tous les 2 à 3 jours.
Toutefois, dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés ou des doses
plus élevées peuvent être nécessaires.
Traitement des saignements
La dose d’octocog alfa est calculée en fonction de votre poids et du taux de facteur VIII à atteindre.
Le taux de facteur VIII à atteindre dépendra de la sévérité et de la localisation des saignements.
Dose (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de Facteur VIII (% de la normale)
x 0,5
Si vous avez l’impression que l’effet d’ADVATE est insuffisant, n’hésitez pas à en parler à votre
médecin.
Votre médecin pratiquera les examens biologiques appropriés afin de vérifier que vous présentez le
taux plasmatique souhaité de facteur VIII. Ceci est particulièrement important en cas de chirurgie
majeure.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
(de 0 à 18 ans)
Pour le traitement des saignements, la posologie chez les patients pédiatriques ne diffère pas de celle
des patients adultes. Pour la prévention des saignements chez les patients de moins de 6 ans, les doses
recommandées sont de 20 à 50 UI par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine. L'administration
d'ADVATE chez les enfants (par voie intraveineuse) ne diffère pas de l’administration chez les
adultes. Un dispositif d'accès veineux central (DAVC) peut s'avérer nécessaire afin de permettre des
perfusions fréquentes de facteur VIII.
Comment administrer ADVATE ?
ADVATE est injecté dans une veine (par voie intraveineuse) soit par votre médecin ou votre
infirmière. Vous ou une autre personne peut aussi vous administrer ADVATE par voie intraveineuse
mais seulement après avoir suivi une formation appropriée. Les instructions détaillées pour une
auto-administration sont données à la fin de cette notice.
Si vous avez utilisé plus d'ADVATE que vous n’auriez dû :
Il est recommandé d’utiliser ADVATE exactement comme votre médecin vous l’a dit. Vous devez
vérifier avec votre médecin si vous n’êtes pas sûr. Si vous avez reçu plus d’ADVATE que vous
n’auriez dû, informez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre ADVATE :
Ne vous injectez pas une double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Procédez à l'injection suivante prévue puis continuez comme indiqué par votre médecin.
Si vous arrêtez de prendre ADVATE :
Ne pas interrompre le traitement d’ADVATE sans consulter votre médecin.
Si vous avez des questions concernant l'utilisation de ce médicament, demandez conseil à votre
médecin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
263
En cas de survenue de réactions allergiques
(anaphylactiques)
soudaines et graves, arrêtez
immédiatement l'injection.
Consultez immédiatement votre médecin en cas d’apparition de signes précoces des réactions
allergiques telles que :
-
éruption cutanée, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
-
gonflement des lèvres et de la langue,
-
difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression thoracique,
-
sensation générale de malaise,
-
étourdissement, perte de connaissance
Des symptômes sévères tels qu’une difficulté respiratoire extrême, un évanouissement (ou presque)
nécessitent immédiatement un traitement d’urgence.
Chez les enfants n’ayant jamais été traités par un médicament contenant du facteur VIII, des
inhibiteurs, ou anticorps, (voir rubrique 2) peuvent apparaître de façon très fréquente (plus
d’1 personne sur 10). Cependant, chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII pendant plus de 150 jours, ce risque est peu fréquent (moins d’1 personne
sur 100). En cas d’apparition d’inhibiteurs, le traitement cessera d’être efficace et vous, ou votre
enfant, pourriez avoir un saignement persistant. Dans ce cas, consultez immédiatement votre médecin.
Effets indésirables très fréquents
(peuvent toucher plus d’1 personne sur 10)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les enfants n’ayant jamais été traités par un médicament contenant du
facteur VIII).
Effets indésirables fréquents
(peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
maux de tête et fièvre.
Effets indésirables peu fréquents
(peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII (pendant plus de 150 jours)), vertiges, grippe, évanouissements, battements
cardiaques anormaux, bosses rouges qui grattent sur la peau, inconfort thoracique, bleus au site
d’injection, réaction au site d’injection, démangeaisons, transpiration augmentée, goût inhabituel dans
la bouche, bouffées de chaleur, migraines, troubles de la mémoire, frissons, diarrhées, nausées,
vomissements, essoufflement, mal de gorge, infection des vaisseaux lymphatiques, blanchissement de
la peau, inflammation oculaire, rashs, transpiration excessive, gonflement des pieds et des jambes,
diminution de l’hématocrite, augmentation d’un certain type de globules blancs (monocytes) et
douleur dans la partie supérieure de l’abdomen ou la partie inférieure de la poitrine.
Liés à une intervention chirurgicale :
infection liée au cathéter, baisse du taux de globules rouges, gonflement des membres et des
articulations, saignement prolongé après retrait du drain, diminution du taux de facteur VIII et
hématome postopératoire.
Liés aux dispositifs d'accès veineux central (DAVC)
infection liée au cathéter, infection systémique et caillot sanguin local au site du cathéter.
Effets indésirables de fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée à partir des
données disponibles)
réactions mettant potentiellement en jeu le pronostic vital (anaphylaxie) et autres réactions allergiques
(hypersensibilité), troubles généraux (fatigue, manque d'énergie).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants
Outre le développement d’inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d’effets indésirables liée à l’âge n'a été
constatée au cours des études cliniques.
264
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit dans l’Annexe
V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver ADVATE ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption figurant sur l’étiquette après la mention
EXP. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (entre +2ºC et +8ºC).
Ne pas congeler.
Pendant la durée de conservation, la plaquette contenant le produit peut être conservée à température
ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. Dans ce cas, ce
médicament expire à la fin de la période de 6 mois ou à la date d’expiration imprimée sur la plaquette
si celle-ci précède la fin de cette période de 6 mois. Noter la date de fin des 6 mois de conservation
à température ambiante sur l’emballage. Une fois le produit conservé à température ambiante, il ne
doit pas être remis au réfrigérateur.
Conserver la plaquette contenant le produit dans l’emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ce produit est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
Utiliser le produit immédiatement lorsque la poudre est complètement dissoute.
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient ADVATE
-
La substance active est l’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain produit par la
technique de l’ADN recombinant.). Chaque flacon de poudre contient nominalement 250, 500,
1000, 1500, 2000 ou 3000 UI d’octocog alfa.
-
Les autres composants sont : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de
calcium, trométamol, polysorbate 80 et glutathion (réduit).
Flacon de solvant :
5 ml d’eau pour préparations injectables stérilisée
Qu’est ce qu’ADVATE et contenu de l’emballage extérieur
ADVATE est une poudre friable de couleur blanche à légèrement grise. Après reconstitution, la
solution est claire, limpide et exempte de particules.
265
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
A-1221Vienne
Tél: +800 66838470
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Fabricants :
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Boulevard René Branquart 80
B-7860 Lessines
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
България
Такеда България ЕООД
Тел.: +359 2 958 27 36
medinfoEMEA@takeda.com
Česká republika
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Tel: + 420 234 722 722
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 10 10
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Takeda GmbH
Tel: +49 (0)800 825 3325
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Takeda Pharma AS
Tel: +372 6177 669
medinfoEMEA@takeda.com
Ελλάδα
Τakeda ΕΛΛΑΣ ΑΕ
Tηλ: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
España
Takeda Farmacéutica España S.A
Tel: +34 917 90 42 22
medinfoEMEA@takeda.com
France
Lietuva
Takeda, UAB
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
Magyarország
Takeda Pharma Kft.
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
Malta
Drugsales Ltd
Tel: +356 21419070
safety@drugsalesltd.com
Nederland
Takeda Nederland B.V.
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda AS
Tlf:
+47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
Polska
Takeda Pharma Sp. z o.o.
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
Portugal
266
Takeda France SAS
Tel. + 33 1 40 67 33 00
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 377 88 96
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Takeda Products Ireland Ltd
Tel: 1800 937 970
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601
medinfoEMEA@takeda.com
Κύπρος
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Τηλ.: +357 22866000
admin@protoncy.com
Latvija
Takeda Latvia SIA
Tel: +371 67840082
medinfoEMEA@takeda.com
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
România
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 91
Slovenija
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o.
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenská republika
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
Suomi/Finland
Takeda Oy
Puh/Tel:
0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est le .
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne
du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructions pour la préparation et l’administration
ADVATE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.
Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE, le nom et le numéro de lot du
produit soient enregistrés.
Instructions pour la reconstitution
Ne pas utiliser le produit après la date de péremption indiquée sur les étiquettes et le carton.
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette.
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
1.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
267
2.
3.
4.
5.
6.
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Instructions pour l’injection
Des techniques aseptiques sont nécessaires pendant l'administration.
Pour l’administration, il est recommandé d’utiliser une seringue Luer Lock.
Remarque importante
Ne pas tenter d’injecter à moins d’avoir reçu une formation particulière de votre médecin ou
infirmière.
Inspecter la solution reconstituée avant utilisation pour vérifier l’absence de particules et une
coloration éventuelle (la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.)
Ne pas utiliser ADVATE si la solution n’est pas limpide ou la poudre n’est pas complètement
dissoute.
1.
2.
3.
4.
Retirer l’opercule bleu du système BAXJECT III.
Ne pas remplir la seringue d'air.
Connecter
la seringue au système BAXJECT III.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
Retirer la seringue.
Fixer l’aiguille à ailette à la seringue et injecter la solution reconstituée par voie intraveineuse.
La solution devra être administrée lentement à une vitesse d’administration qui devra tenir
compte du confort du patient en ne dépassant pas 10 ml/minute. (voir la rubrique 4 "Quels sont
les effets indésirables éventuels").
Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
5.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
268
Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé uniquement :
Traitement à la demande
Dans les différentes situations hémorragiques suivantes, l'activité en facteur VIII ne doit pas chuter
en dessous de l’activité indiquée (en % de la normale ou en UI/dl) pendant la période concernée.
Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies lors d’épisodes hémorragiques ou
de chirurgie.
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (ex : présence d’inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que celles calculées peuvent être nécessaires.
Degré de l'hémorragie / type
d'intervention chirurgicale
Hémorragie
Début d’hémarthrose,
de saignement musculaire
ou buccal.
Niveau de Facteur VIII
nécessaire (% ou UI/dl)
20 – 40
Fréquence des doses (heures) / durée
du traitement (jours)
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant au
moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode
hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant 3 – 4 jours
ou plus jusqu'à disparition de la douleur
et de l'invalidité aiguë.
Répéter les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 12 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à disparition
du risque vital.
Toutes les 24 heures (toutes
les 12 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans), au moins 1 jour,
jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à cicatrisation
satisfaisante de la plaie, puis poursuivre
le traitement pendant au moins 7 jours
supplémentaires pour maintenir une
activité coagulante du Facteur VIII
entre 30 % et 60 % (UI/dl).
Hémarthrose plus étendue,
hémorragie musculaire ou
hématome.
30 – 60
Hémorragie mettant en jeu le
pronostic vital.
60 - 100
Chirurgie
Mineure
Dont extraction dentaire.
30 – 60
Majeure
80 – 100
(pré- et postopératoire)
269
Notice : Information de l’utilisateur
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'ADVATE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ADVATE
3.
Comment utiliser ADVATE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver ADVATE
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce qu’ADVATE et dans quel cas est-il utilisé ?
ADVATE contient la substance active octocog alfa, facteur VIII de coagulation humain, produit par
la technique de l’ADN recombinant. Le facteur VIII est nécessaire au sang pour former un caillot
sanguin et arrêter le saignement. Chez les patients atteints d’hémophilie A (manque congénital de
facteur VIII), le facteur VIII est absent ou ne fonctionne pas correctement.
ADVATE est utilisé pour la prévention et le traitement des saignements chez les patients de tous les
groupes d'âge atteints d'hémophilie A (trouble héréditaire de la coagulation dû à un manque de
facteur VIII).
ADVATE est produit sans addition de protéine d’origine humaine ou animale tout au long de son
processus de fabrication.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser ADVATE ?
N’utilisez jamais ADVATE
-
si vous êtes allergique à l'octocog alfa, ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
-
si vous êtes allergique aux protéines de souris ou de hamster.
En cas de doute, n'hésitez pas à demander l'avis de votre médecin.
270
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser ADVATE. Vous devez informer votre médecin,
si vous avez été précédemment traité avec un facteur VIII et plus particulièrement si vous avez
développé des inhibiteurs, dans la mesure où il existe un risque plus grand qu’ils apparaissent encore.
Les inhibiteurs sont des anticorps neutralisants contre le facteur VIIIqui peuvent diminuer l'efficacité
d’ADVATE à prévenir et contrôler les saignements. Le développement d’inhibiteurs est une
complication connue du traitement de l’hémophilie A. Si votre saignement n’est pas contrôlé avec
ADVATE, informez-en immédiatement votre médecin.
Il existe un très faible risque que vous développiez une réaction anaphylactique (réaction allergique
soudaine et sévère) à ADVATE. Vous devez être informé des signes précoces des réactions
d’hypersensibilité tels qu’éruptions cutanées, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
gonflement des lèvres et de la langue, difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression
thoracique, sensation générale de malaise et étourdissement. Ces symptômes peuvent constituer les
signes précoces d’un choc anaphylactique, dont la manifestation peut aussi inclure un état vertigineux,
une perte de connaissance et une difficulté respiratoire extrême.
Si l’un de ces symptômes apparait, l’injection doit être immédiatement arrêtée et vous devez contacter
votre médecin. En cas de symptômes sévères, détresse respiratoire et (presque) évanouissement,
un traitement d’urgence devra être instauré.
Patients développant des inhibiteurs du facteur VIII
L’apparition d’inhibiteurs du facteur VIII est une complication connue pouvant survenir pendant le
traitement avec un médicament contenant du facteur VIII, peu importe lequel. Ces inhibiteurs,
notamment à une forte concentration, empêchent le traitement d’être efficace ; vous ou votre enfant
serez donc surveillé étroitement afin de déceler l’apparition de ces inhibiteurs. Si un saignement n’est
pas correctement contrôlé avec ADVATE, informez-en immédiatement votre médecin.
Enfants et adolescents
La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants
(de 0 à 18 ans).
Autres médicaments et ADVATE
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
ADVATE contient du sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon.
Cela équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un
adulte.
Administration incorrecte d'ADVATE
Une administration incorrecte (injection dans une artère ou hors de la veine) doit être évitée car des
réactions transitoires légères, telles que des bleus et une rougeur, peuvent apparaître au niveau du site
d'injection.
271
3.
Comment utiliser ADVATE ?
Le traitement avec ADVATE sera initié sous la responsabilité d’un médecin expérimenté dans le
traitement des patients atteints d’hémophilie A.
Votre médecin calculera la dose d’ADVATE qui vous convient (en unités internationales ou UI) en
fonction de votre état clinique et de votre poids, selon qu’il s’agit de la prévention ou du traitement des
saignements. La fréquence des administrations dépendra de l’efficacité d’ADVATE sur vous.
Habituellement, le traitement substitutif par ADVATE est un traitement à vie.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Prévention des saignements
La dose habituelle d’octocog alfa se situe entre 20 et 40 UI par kilogramme de poids corporel,
administrée tous les 2 à 3 jours.
Toutefois, dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés ou des doses
plus élevées peuvent être nécessaires.
Traitement des saignements
La dose d’octocog alfa est calculée en fonction de votre poids et du taux de facteur VIII à atteindre.
Le taux de facteur VIII à atteindre dépendra de la sévérité et de la localisation des saignements.
Dose (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de Facteur VIII (% de la normale)
x 0,5
Si vous avez l’impression que l’effet d’ADVATE est insuffisant, n’hésitez pas à en parler à votre
médecin.
Votre médecin pratiquera les examens biologiques appropriés afin de vérifier que vous présentez le
taux plasmatique souhaité de facteur VIII. Ceci est particulièrement important en cas de chirurgie
majeure.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
(de 0 à 18 ans)
Pour le traitement des saignements, la posologie chez les patients pédiatriques ne diffère pas de celle
des patients adultes. Pour la prévention des saignements chez les patients de moins de 6 ans, les doses
recommandées sont de 20 à 50 UI par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine. L'administration
d'ADVATE chez les enfants (par voie intraveineuse) ne diffère pas de l’administration chez les
adultes. Un dispositif d'accès veineux central (DAVC) peut s'avérer nécessaire afin de permettre des
perfusions fréquentes de facteur VIII.
En raison de la baisse de volume d‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml, le temps de réaction en
cas de réaction d'hypersensibilité pendant l’injection est d'autant plus court. Il est donc conseillé de
faire preuve de prudence lors de l‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml, en particulier chez
l'enfant.
Comment administrer ADVATE ?
ADVATE est injecté dans une veine (par voie intraveineuse) soit par votre médecin ou votre
infirmière. Vous ou une autre personne peut aussi vous administrer ADVATE par voie intraveineuse
mais seulement après avoir suivi une formation appropriée. Les instructions détaillées pour une
auto-administration sont données à la fin de cette notice.
Si vous avez utilisé plus d'ADVATE que vous n’auriez dû :
Il est recommandé d’utiliser ADVATE exactement comme votre médecin vous l’a dit. Vous devez
vérifier avec votre médecin si vous n’êtes pas sûr. Si vous avez reçu plus d’ADVATE que vous
n’auriez dû, informez immédiatement votre médecin.
272
Si vous oubliez de prendre ADVATE :
Ne vous injectez pas une double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Procédez à l'injection suivante prévue puis continuez comme indiqué par votre médecin.
Si vous arrêtez de prendre ADVATE :
Ne pas interrompre le traitement d’ADVATE sans consulter votre médecin.
Si vous avez des questions concernant l'utilisation de ce médicament, demandez conseil à votre
médecin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
En cas de survenue de réactions allergiques
(anaphylactiques)
soudaines et graves, arrêtez
immédiatement l'injection.
Consultez immédiatement votre médecin en cas d’apparition de signes précoces des réactions
allergiques telles que :
-
éruption cutanée, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
-
gonflement des lèvres et de la langue,
-
difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression thoracique,
-
sensation générale de malaise,
-
étourdissement, perte de connaissance
Des symptômes sévères tels qu’une difficulté respiratoire extrême, un évanouissement (ou presque)
nécessitent immédiatement un traitement d’urgence.
Chez les enfants n’ayant jamais été traités par un médicament contenant du facteur VIII, des
inhibiteurs, ou anticorps, (voir rubrique 2) peuvent apparaître de façon très fréquente (plus
d’1 personne sur 10). Cependant, chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII pendant plus de 150 jours, ce risque est peu fréquent (moins d’1 personne
sur 100). En cas d’apparition d’inhibiteurs, le traitement cessera d’être efficace et vous, ou votre
enfant, pourriez avoir un saignement persistant. Dans ce cas, consultez immédiatement votre médecin.
Effets indésirables très fréquents
(peuvent toucher plus d’1 personne sur 10)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les enfants n’ayant jamais été traités par un médicament contenant du
facteur VIII).
Effets indésirables fréquents
(peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
maux de tête et fièvre.
Effets indésirables peu fréquents
(peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII (pendant plus de 150 jours)), vertiges, grippe, évanouissements, battements
cardiaques anormaux, bosses rouges qui grattent sur la peau, inconfort thoracique, bleus au site
d’injection, réaction au site d’injection, démangeaisons, transpiration augmentée, goût inhabituel dans
la bouche, bouffées de chaleur, migraines, troubles de la mémoire, frissons, diarrhées, nausées,
vomissements, essoufflement, mal de gorge, infection des vaisseaux lymphatiques, blanchissement de
la peau, inflammation oculaire, rashs, transpiration excessive, gonflement des pieds et des jambes,
diminution de l’hématocrite, augmentation d’un certain type de globules blancs (monocytes) et
douleur dans la partie supérieure de l’abdomen ou la partie inférieure de la poitrine.
273
Liés à une intervention chirurgicale :
infection liée au cathéter, baisse du taux de globules rouges, gonflement des membres et des
articulations, saignement prolongé après retrait du drain, diminution du taux de facteur VIII et
hématome postopératoire.
Liés aux dispositifs d'accès veineux central (DAVC)
infection liée au cathéter, infection systémique et caillot sanguin local au site du cathéter.
Effets indésirables de fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée à partir des
données disponibles)
réactions mettant potentiellement en jeu le pronostic vital (anaphylaxie) et autres réactions allergiques
(hypersensibilité), troubles généraux (fatigue, manque d'énergie).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants
Outre le développement d’inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d’effets indésirables liée à l’âge n'a été
constatée au cours des études cliniques.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit dans l’Annexe
V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver ADVATE ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption figurant sur l’étiquette après la mention
EXP. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (entre +2ºC et +8ºC).
Ne pas congeler.
Pendant la durée de conservation, le flacon de poudre peut être conservé à température ambiante
(ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. Dans ce cas, ce
médicament expire à la fin de la période de 6 mois ou à la date d’expiration imprimée sur le flacon du
produit si celle-ci précède la fin de cette période de 6 mois. Noter la date de fin des 6 mois
de conservation à température ambiante sur l’emballage. Une fois le produit conservé à température
ambiante, il ne doit pas être remis au réfrigérateur.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ce produit est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
Utiliser le produit immédiatement lorsque la poudre est complètement dissoute.
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
274
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient ADVATE
-
La substance active est l’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain produit par la
technique de l’ADN recombinant.). Chaque flacon de poudre contient nominalement 250, 500,
1000 ou 1500 UI d’octocog alfa
-
Les autres composants sont : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de
calcium, trométamol, polysorbate 80 et glutathion (réduit).
Flacon de solvant :
2 ml d’eau pour préparations injectables stérilisée
Qu’est ce qu’ADVATE et contenu de l’emballage extérieur
ADVATE est une poudre friable de couleur blanche à légèrement grise. Après reconstitution, la
solution est claire, limpide et exempte de particules.
Chaque coffret comprend un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
A-1221Vienne
Tél: +800 66838470
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Fabricants :
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Boulevard René Branquart 80
B-7860 Lessines
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
България
Такеда България ЕООД
Тел.: +359 2 958 27 36
medinfoEMEA@takeda.com
Česká republika
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Tel: + 420 234 722 722
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 10 10
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Takeda GmbH
Tel: +49 (0)800 825 3325
medinfoEMEA@takeda.com
Lietuva
Takeda, UAB
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
Magyarország
Takeda Pharma Kft.
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
Malta
Drugsales Ltd
Tel: +356 21419070
safety@drugsalesltd.com
Nederland
Takeda Nederland B.V.
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
275
Eesti
Takeda Pharma AS
Tel: +372 6177 669
medinfoEMEA@takeda.com
Ελλάδα
Τakeda ΕΛΛΑΣ ΑΕ
Tηλ: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
España
Takeda Farmacéutica España S.A
Tel: +34 917 90 42 22
medinfoEMEA@takeda.com
France
Takeda France SAS
Tel. + 33 1 40 67 33 00
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 377 88 96
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Takeda Products Ireland Ltd
Tel: 1800 937 970
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601
medinfoEMEA@takeda.com
Κύπρος
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Τηλ.: +357 22866000
admin@protoncy.com
Latvija
Takeda Latvia SIA
Tel: +371 67840082
medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda AS
Tlf:
+47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
Polska
Takeda Pharma Sp. z o.o.
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
Portugal
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
România
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 91
Slovenija
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o.
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenská republika
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
Suomi/Finland
Takeda Oy
Puh/Tel:
0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est le .
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne
du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
276
Instructions pour la préparation et l’administration
Des techniques aseptiques sont nécessaires pendant la reconstitution et l'administration.
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire
de reconstitution et d’administration fournis dans chaque coffret d’ADVATE. ADVATE ne doit pas
être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.
Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE, le nom et le numéro de lot du
produit soient enregistrés.
Instructions pour la reconstitution
Ne pas utiliser le produit après la date de péremption indiquée sur les étiquettes et le carton.
Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
présente des signes de détérioration comme indiqué par ce symbole
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
.
8.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon.
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane
et propre.
Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut.
Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE.
Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. b
Fig. c
Fig. a
277
Instructions pour l’injection
Pour l’administration, il est recommandé d’utiliser une seringue Luer Lock.
Remarque importante
Ne pas tenter d’injecter à moins d’avoir reçu une formation particulière de votre médecin ou
infirmière.
Inspecter la solution reconstituée avant utilisation pour vérifier l’absence de particules et une
coloration éventuelle (la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.)
Ne pas utiliser ADVATE si la solution n’est pas limpide ou la poudre n’est pas complètement
dissoute.
1.
2.
3.
4.
Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II.
Ne pas remplir la seringue d'air.
Connecter
la seringue au dispositif BAXJECT II (Fig. d).
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière (Fig. e).
Retirer la seringue.
Fixer l’aiguille à ailette à la seringue et injecter la solution reconstituée par voie intraveineuse.
La solution devra être administrée lentement à une vitesse d’administration qui devra tenir
compte du confort du patient en ne dépassant pas 10 ml/minute. (voir la rubrique 4 "Quels sont
les effets indésirables éventuels").
Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
Fig. e
5.
Fig. d
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé uniquement :
Traitement à la demande
Dans les différentes situations hémorragiques suivantes, l'activité en facteur VIII ne doit pas chuter
en dessous de l’activité indiquée (en % de la normale ou en UI/dl) pendant la période concernée.
Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies lors d’épisodes hémorragiques ou
de chirurgie.
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (ex : présence d’inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que celles calculées peuvent être nécessaires.
Degré de l'hémorragie / type
d'intervention chirurgicale
Niveau de Facteur VIII
nécessaire (% ou UI/dl)
Fréquence des doses (heures) / durée
du traitement (jours)
278
Degré de l'hémorragie / type
d'intervention chirurgicale
Hémorragie
Début d’hémarthrose,
de saignement musculaire
ou buccal.
Niveau de Facteur VIII
nécessaire (% ou UI/dl)
20 – 40
Fréquence des doses (heures) / durée
du traitement (jours)
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant au
moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode
hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant 3 – 4 jours
ou plus jusqu'à disparition de la douleur
et de l'invalidité aiguë.
Répéter les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 12 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à disparition
du risque vital.
Toutes les 24 heures (toutes
les 12 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans), au moins 1 jour,
jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à cicatrisation
satisfaisante de la plaie, puis poursuivre
le traitement pendant au moins 7 jours
supplémentaires pour maintenir une
activité coagulante du Facteur VIII
entre 30 % et 60 % (UI/dl).
Hémarthrose plus étendue,
hémorragie musculaire ou
hématome.
30 – 60
Hémorragie mettant en jeu le
pronostic vital.
60 - 100
Chirurgie
Mineure
Dont extraction dentaire.
30 – 60
Majeure
80 – 100
(pré- et postopératoire)
279
Notice : Information de l’utilisateur
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'ADVATE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ADVATE
3.
Comment utiliser ADVATE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver ADVATE
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce qu’ADVATE et dans quel cas est-il utilisé ?
ADVATE contient la substance active octocog alfa, facteur VIII de coagulation humain, produit par
la technique de l’ADN recombinant. Le facteur VIII est nécessaire au sang pour former un caillot
sanguin et arrêter le saignement. Chez les patients atteints d’hémophilie A (manque congénital de
facteur VIII), le facteur VIII est absent ou ne fonctionne pas correctement.
ADVATE est utilisé pour la prévention et le traitement des saignements chez les patients de tous les
groupes d'âge atteints d'hémophilie A (trouble héréditaire de la coagulation dû à un manque de
facteur VIII).
ADVATE est produit sans addition de protéine d’origine humaine ou animale tout au long de son
processus de fabrication.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser ADVATE ?
N’utilisez jamais ADVATE
-
si vous êtes allergique à l'octocog alfa, ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
-
si vous êtes allergique aux protéines de souris ou de hamster.
En cas de doute, n'hésitez pas à demander l'avis de votre médecin.
280
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser ADVATE. Vous devez informer votre médecin,
si vous avez été précédemment traité avec un facteur VIII et plus particulièrement si vous avez
développé des inhibiteurs, dans la mesure où il existe un risque plus grand qu’ils apparaissent encore.
Les inhibiteurs sont des anticorps neutralisants contre le facteur VIIIqui peuvent diminuer l'efficacité
d’ADVATE à prévenir et contrôler les saignements. Le développement d’inhibiteurs est une
complication connue du traitement de l’hémophilie A. Si votre saignement n’est pas contrôlé avec
ADVATE, informez-en immédiatement votre médecin.
Il existe un très faible risque que vous développiez une réaction anaphylactique (réaction allergique
soudaine et sévère) à ADVATE. Vous devez être informé des signes précoces des réactions
d’hypersensibilité tels qu’éruptions cutanées, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
gonflement des lèvres et de la langue, difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression
thoracique, sensation générale de malaise et étourdissement. Ces symptômes peuvent constituer les
signes précoces d’un choc anaphylactique, dont la manifestation peut aussi inclure un état vertigineux,
une perte de connaissance et une difficulté respiratoire extrême.
Si l’un de ces symptômes apparait, l’injection doit être immédiatement arrêtée et vous devez contacter
votre médecin. En cas de symptômes sévères, détresse respiratoire et (presque) évanouissement,
un traitement d’urgence devra être instauré.
Patients développant des inhibiteurs du facteur VIII
L’apparition d’inhibiteurs du facteur VIII est une complication connue pouvant survenir pendant le
traitement avec un médicament contenant du facteur VIII, peu importe lequel. Ces inhibiteurs,
notamment à une forte concentration, empêchent le traitement d’être efficace ; vous ou votre enfant
serez donc surveillé étroitement afin de déceler l’apparition de ces inhibiteurs. Si un saignement n’est
pas correctement contrôlé avec ADVATE, informez-en immédiatement votre médecin.
Enfants et adolescents
La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants
(de 0 à 18 ans).
Autres médicaments et ADVATE
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
ADVATE contient du sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon.
Cela équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un
adulte.
Administration incorrecte d'ADVATE
Une administration incorrecte (injection dans une artère ou hors de la veine) doit être évitée car des
réactions transitoires légères, telles que des bleus et une rougeur, peuvent apparaître au niveau du site
d'injection.
281
3.
Comment utiliser ADVATE ?
Le traitement avec ADVATE sera initié sous la responsabilité d’un médecin expérimenté dans le
traitement des patients atteints d’hémophilie A.
Votre médecin calculera la dose d’ADVATE qui vous convient (en unités internationales ou UI) en
fonction de votre état clinique et de votre poids, selon qu’il s’agit de la prévention ou du traitement des
saignements. La fréquence des administrations dépendra de l’efficacité d’ADVATE sur vous.
Habituellement, le traitement substitutif par ADVATE est un traitement à vie.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Prévention des saignements
La dose habituelle d’octocog alfa se situe entre 20 et 40 UI par kilogramme de poids corporel,
administrée tous les 2 à 3 jours.
Toutefois, dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés ou des doses
plus élevées peuvent être nécessaires.
Traitement des saignements
La dose d’octocog alfa est calculée en fonction de votre poids et du taux de facteur VIII à atteindre.
Le taux de facteur VIII à atteindre dépendra de la sévérité et de la localisation des saignements.
Dose (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de Facteur VIII (% de la normale)
x 0,5
Si vous avez l’impression que l’effet d’ADVATE est insuffisant, n’hésitez pas à en parler à votre
médecin.
Votre médecin pratiquera les examens biologiques appropriés afin de vérifier que vous présentez le
taux plasmatique souhaité de facteur VIII. Ceci est particulièrement important en cas de chirurgie
majeure.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
(de 0 à 18 ans)
Pour le traitement des saignements, la posologie chez les patients pédiatriques ne diffère pas de celle
des patients adultes. Pour la prévention des saignements chez les patients de moins de 6 ans, les doses
recommandées sont de 20 à 50 UI par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine. L'administration
d'ADVATE chez les enfants (par voie intraveineuse) ne diffère pas de l’administration chez les
adultes. Un dispositif d'accès veineux central (DAVC) peut s'avérer nécessaire afin de permettre des
perfusions fréquentes de facteur VIII.
En raison de la baisse de volume d‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml, le temps de réaction en
cas de réaction d'hypersensibilité pendant l’injection est d'autant plus court. Il est donc conseillé de
faire preuve de prudence lors de l‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml, en particulier chez
l'enfant.
Comment administrer ADVATE ?
ADVATE est injecté dans une veine (par voie intraveineuse) soit par votre médecin ou votre
infirmière. Vous ou une autre personne peut aussi vous administrer ADVATE par voie intraveineuse
mais seulement après avoir suivi une formation appropriée. Les instructions détaillées pour une
auto-administration sont données à la fin de cette notice.
Si vous avez utilisé plus d'ADVATE que vous n’auriez dû :
Il est recommandé d’utiliser ADVATE exactement comme votre médecin vous l’a dit. Vous devez
vérifier avec votre médecin si vous n’êtes pas sûr. Si vous avez reçu plus d’ADVATE que vous
n’auriez dû, informez immédiatement votre médecin.
282
Si vous oubliez de prendre ADVATE :
Ne vous injectez pas une double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Procédez à l'injection suivante prévue puis continuez comme indiqué par votre médecin.
Si vous arrêtez de prendre ADVATE :
Ne pas interrompre le traitement d’ADVATE sans consulter votre médecin.
Si vous avez des questions concernant l'utilisation de ce médicament, demandez conseil à votre
médecin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
En cas de survenue de réactions allergiques
(anaphylactiques)
soudaines et graves, arrêtez
immédiatement l'injection.
Consultez immédiatement votre médecin en cas d’apparition de signes précoces des réactions
allergiques telles que :
-
éruption cutanée, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
-
gonflement des lèvres et de la langue,
-
difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression thoracique,
-
sensation générale de malaise,
-
étourdissement, perte de connaissance
Des symptômes sévères tels qu’une difficulté respiratoire extrême, un évanouissement (ou presque)
nécessitent immédiatement un traitement d’urgence.
Chez les enfants n’ayant jamais été traités par un médicament contenant du facteur VIII, des
inhibiteurs, ou anticorps, (voir rubrique 2) peuvent apparaître de façon très fréquente (plus
d’1 personne sur 10). Cependant, chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII pendant plus de 150 jours, ce risque est peu fréquent (moins d’1 personne
sur 100). En cas d’apparition d’inhibiteurs, le traitement cessera d’être efficace et vous, ou votre
enfant, pourriez avoir un saignement persistant. Dans ce cas, consultez immédiatement votre médecin.
Effets indésirables très fréquents
(peuvent toucher plus d’1 personne sur 10)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les enfants n’ayant jamais été traités par un médicament contenant du
facteur VIII).
Effets indésirables fréquents
(peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
maux de tête et fièvre.
Effets indésirables peu fréquents
(peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII (pendant plus de 150 jours)), vertiges, grippe, évanouissements, battements
cardiaques anormaux, bosses rouges qui grattent sur la peau, inconfort thoracique, bleus au site
d’injection, réaction au site d’injection, démangeaisons, transpiration augmentée, goût inhabituel dans
la bouche, bouffées de chaleur, migraines, troubles de la mémoire, frissons, diarrhées, nausées,
vomissements, essoufflement, mal de gorge, infection des vaisseaux lymphatiques, blanchissement de
la peau, inflammation oculaire, rashs, transpiration excessive, gonflement des pieds et des jambes,
diminution de l’hématocrite, augmentation d’un certain type de globules blancs (monocytes) et
douleur dans la partie supérieure de l’abdomen ou la partie inférieure de la poitrine.
283
Liés à une intervention chirurgicale :
infection liée au cathéter, baisse du taux de globules rouges, gonflement des membres et des
articulations, saignement prolongé après retrait du drain, diminution du taux de facteur VIII et
hématome postopératoire.
Liés aux dispositifs d'accès veineux central (DAVC)
infection liée au cathéter, infection systémique et caillot sanguin local au site du cathéter.
Effets indésirables de fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée à partir des
données disponibles)
réactions mettant potentiellement en jeu le pronostic vital (anaphylaxie) et autres réactions allergiques
(hypersensibilité), troubles généraux (fatigue, manque d'énergie).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants
Outre le développement d’inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d’effets indésirables liée à l’âge n'a été
constatée au cours des études cliniques.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit dans l’Annexe
V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver ADVATE ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption figurant sur l’étiquette après la mention
EXP. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (entre +2ºC et +8ºC).
Ne pas congeler.
Pendant la durée de conservation, la plaquette contenant le produit peut être conservée à température
ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. Dans ce cas, ce
médicament expire à la fin de la période de 6 mois ou à la date d’expiration imprimée sur la plaquette
si celle-ci précède la fin de cette période de 6 mois. Noter la date de fin des 6 mois de conservation
à température ambiante sur l’emballage. Une fois le produit conservé à température ambiante, il ne
doit pas être remis au réfrigérateur.
Conserver la plaquette contenant le produit dans l’emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ce produit est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
Utiliser le produit immédiatement lorsque la poudre est complètement dissoute.
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
284
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient ADVATE
-
La substance active est l’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain produit par la
technique de l’ADN recombinant.). Chaque flacon de poudre contient nominalement 250, 500,
1000 ou 1500 UI d’octocog alfa
-
Les autres composants sont : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de
calcium, trométamol, polysorbate 80 et glutathion (réduit).
Flacon de solvant :
2 ml d’eau pour préparations injectables stérilisée
Qu’est ce qu’ADVATE et contenu de l’emballage extérieur
ADVATE est une poudre friable de couleur blanche à légèrement grise. Après reconstitution, la
solution est claire, limpide et exempte de particules.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
A-1221Vienne
Tél: +800 66838470
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Fabricants :
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Boulevard René Branquart 80
B-7860 Lessines
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
България
Такеда България ЕООД
Тел.: +359 2 958 27 36
medinfoEMEA@takeda.com
Česká republika
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Tel: + 420 234 722 722
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 10 10
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Takeda GmbH
Tel: +49 (0)800 825 3325
medinfoEMEA@takeda.com
Lietuva
Takeda, UAB
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
Magyarország
Takeda Pharma Kft.
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
Malta
Drugsales Ltd
Tel: +356 21419070
safety@drugsalesltd.com
Nederland
Takeda Nederland B.V.
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
285
Eesti
Takeda Pharma AS
Tel: +372 6177 669
medinfoEMEA@takeda.com
Ελλάδα
Τakeda ΕΛΛΑΣ ΑΕ
Tηλ: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
España
Takeda Farmacéutica España S.A
Tel: +34 917 90 42 22
medinfoEMEA@takeda.com
France
Takeda France SAS
Tel. + 33 1 40 67 33 00
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 377 88 96
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Takeda Products Ireland Ltd
Tel: 1800 937 970
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601
medinfoEMEA@takeda.com
Κύπρος
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Τηλ.: +357 22866000
admin@protoncy.com
Latvija
Takeda Latvia SIA
Tel: +371 67840082
medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda AS
Tlf:
+47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
Polska
Takeda Pharma Sp. z o.o.
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
Portugal
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
România
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 91
Slovenija
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o.
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenská republika
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
Suomi/Finland
Takeda Oy
Puh/Tel:
0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est le .
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne
du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
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286
Instructions pour la préparation et l’administration
ADVATE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.
Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE, le nom et le numéro de lot du
produit soient enregistrés.
Instructions pour la reconstitution
Ne pas utiliser le produit après la date de péremption indiquée sur les étiquettes et le carton.
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette.
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
1.
2.
3.
4.
5.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
6.
Instructions pour l’injection
Des techniques aseptiques sont nécessaires pendant l'administration.
Pour l’administration, il est recommandé d’utiliser une seringue Luer Lock.
Remarque importante
Ne pas tenter d’injecter à moins d’avoir reçu une formation particulière de votre médecin ou
infirmière.
Inspecter la solution reconstituée avant utilisation pour vérifier l’absence de particules et une
coloration éventuelle (la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.)
Ne pas utiliser ADVATE si la solution n’est pas limpide ou la poudre n’est pas complètement
dissoute.
287
1.
2.
3.
4.
5.
Retirer l’opercule bleu du système BAXJECT III.
Ne pas remplir la seringue d'air.
Connecter
la seringue au système BAXJECT III.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
Retirer la seringue.
Fixer l’aiguille à ailette à la seringue et injecter la solution reconstituée par voie intraveineuse.
La solution devra être administrée lentement à une vitesse d’administration qui devra tenir
compte du confort du patient en ne dépassant pas 10 ml/minute. (voir la rubrique 4 "Quels sont
les effets indésirables éventuels").
Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
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288
Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé uniquement :
Traitement à la demande
Dans les différentes situations hémorragiques suivantes, l'activité en facteur VIII ne doit pas chuter
en dessous de l’activité indiquée (en % de la normale ou en UI/dl) pendant la période concernée.
Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies lors d’épisodes hémorragiques ou
de chirurgie.
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (ex : présence d’inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que celles calculées peuvent être nécessaires.
Degré de l'hémorragie / type
d'intervention chirurgicale
Hémorragie
Début d’hémarthrose,
de saignement musculaire
ou buccal.
Niveau de Facteur VIII
nécessaire (% ou UI/dl)
20 – 40
Fréquence des doses (heures) / durée
du traitement (jours)
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant au
moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode
hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 12 à 24 heures (toutes
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant 3 – 4 jours
ou plus jusqu'à disparition de la douleur
et de l'invalidité aiguë.
Répéter les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 12 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à disparition
du risque vital.
Toutes les 24 heures (toutes
les 12 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans), au moins 1 jour,
jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation.
Renouveler les injections toutes
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à cicatrisation
satisfaisante de la plaie, puis poursuivre
le traitement pendant au moins 7 jours
supplémentaires pour maintenir une
activité coagulante du Facteur VIII
entre 30 % et 60 % (UI/dl).
Hémarthrose plus étendue,
hémorragie musculaire ou
hématome.
30 – 60
Hémorragie mettant en jeu le
pronostic vital.
60 - 100
Chirurgie
Mineure
Dont extraction dentaire.
30 – 60
Majeure
80 – 100
(pré- et postopératoire)
289

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 250 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog
alfa. ADVATE contient approximativement 50 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation
humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d'ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d'ovaire
d'hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d'origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose,
20 ­ 40
Renouveler les injections toutes
de saignement musculaire
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
ou buccal.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue,
30 ­ 60
Renouveler les injections toutes
hémorragie musculaire ou
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
hématome.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 ­ 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Hémorragie mettant en jeu
60 - 100
Répéter les injections toutes
le pronostic vital.
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Chirurgie
Mineure
30 ­ 60
Toutes les 24 heures (toutes
Dont extraction dentaire.
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Majeure
80 ­ 100
Renouveler les injections toutes
(pré- et postopératoire)
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l'aide de la formule peuvent être nécessaires.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d'hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d'administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d'administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l'urticaire, de l'urticaire généralisé,
de l'oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l'hypotension et de l'anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l'état de choc devra être instauré.
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu'à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours
Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui
avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre
d'inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu'un titre élevé d'inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas
atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec ADVATE.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n`a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d'anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d'hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d'organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100,
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/ 100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
Hypersensibilitéc
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d'administration
OEdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d'injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
coagulationb
Diminution de l'hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l'intervention
Peu fréquent
a)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
b)
La diminution inattendue de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d'ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L'activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d'inhibiteur de facteur VIII réalisées à l'arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l'étude se sont révélées négatives.
c)
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
d)
La fréquence est déterminée d'après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d'hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d'ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d'augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
patients, des cas isolés d'urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l'étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L'octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l'octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l'activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l'étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l'ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu'une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l'« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII 2%) préalablement traités. L'analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l'aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans), les
enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été
utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n'existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l'emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l'emballage extérieur
à l'abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
- ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
- ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
6.6
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
- L'utilisation d'une seringue Luer-Lock est recommandée pour l'administration.
- Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
- Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
- Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
- Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l'opercule ou l'emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
- Utiliser une technique aseptique.
1.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
2.
Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon
3.
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
4.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d'alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
5.
Ouvrir l'emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l'intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l'emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l'opercule ou l'emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
6.
Retourner l'emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l'emballage sur les côtés puis retirer l'emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
7.
Pour la reconstitution, n'utilisez que l'eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
8.
Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d'une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
2.
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
4.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
5.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
6.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N'utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
Retirer l'opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
2.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
3.
Retirer la seringue.
4.
Fixer l'aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n'excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d'ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/001
EU/1/03/271/011
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 500 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog
alfa. ADVATE contient approximativement 100 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation
humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d'ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d'ovaire
d'hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d'origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose,
20 ­ 40
Renouveler les injections toutes
de saignement musculaire
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
ou buccal.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue,
30 ­ 60
Renouveler les injections toutes
hémorragie musculaire ou
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
hématome.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 ­ 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Hémorragie mettant en jeu
60 - 100
Répéter les injections toutes
le pronostic vital.
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Chirurgie
Mineure
30 ­ 60
Toutes les 24 heures (toutes
Dont extraction dentaire.
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Majeure
80 ­ 100
Renouveler les injections toutes
(pré- et postopératoire)
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l'aide de la formule peuvent être nécessaires.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d'hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d'administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d'administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l'urticaire, de l'urticaire généralisé,
de l'oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l'hypotension et de l'anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l'état de choc devra être instauré.
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu'à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours
Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui
avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre
d'inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu'un titre élevé d'inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas
atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec ADVATE.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n`a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d'anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d'hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d'organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100,
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/ 100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
Hypersensibilitéc
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d'administration
OEdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d'injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
coagulationb
Diminution de l'hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l'intervention
Peu fréquent
a)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
b)
La diminution inattendue de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d'ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L'activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d'inhibiteur de facteur VIII réalisées à l'arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l'étude se sont révélées négatives.
c)
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
d)
La fréquence est déterminée d'après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d'hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d'ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d'augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
patients, des cas isolés d'urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l'étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L'octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l'octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l'activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l'étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l'ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu'une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l'« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII 2%) préalablement traités. L'analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l'aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),
les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont
été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n'existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l'emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l'emballage extérieur
à l'abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
- ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
- ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
6.6
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
- L'utilisation d'une seringue Luer-Lock est recommandée pour l'administration.
- Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
- Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
- Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
- Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l'opercule ou l'emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
- Utiliser une technique aseptique.
1.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
2.
Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon
3.
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
4.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d'alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
5.
Ouvrir l'emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l'intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l'emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l'opercule ou l'emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
6.
Retourner l'emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l'emballage sur les côtés puis retirer l'emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
7.
Pour la reconstitution, n'utilisez que l'eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
8.
Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d'une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
2.
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
4.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
5.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
6.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N'utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
Retirer l'opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
2.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
3.
Retirer la seringue.
4.
Fixer l'aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n'excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d'ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/002
EU/1/03/271/012
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 1000 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain,
octocog alfa. ADVATE contient approximativement 200 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de
coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d'ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d'ovaire
d'hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d'origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose,
20 ­ 40
Renouveler les injections toutes
de saignement musculaire
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
ou buccal.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue,
30 ­ 60
Renouveler les injections toutes
hémorragie musculaire ou
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
hématome.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 ­ 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Hémorragie mettant en jeu
60 - 100
Répéter les injections toutes
le pronostic vital.
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Chirurgie
Mineure
30 ­ 60
Toutes les 24 heures (toutes
Dont extraction dentaire.
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Majeure
80 ­ 100
Renouveler les injections toutes
(pré- et postopératoire)
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l'aide de la formule peuvent être nécessaires.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d'hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d'administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d'administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l'urticaire, de l'urticaire généralisé,
de l'oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l'hypotension et de l'anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l'état de choc devra être instauré.
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu'à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours
Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui
avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre
d'inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu'un titre élevé d'inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas
atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec ADVATE.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n`a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition à
ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été observés
le plus fréquemment étaient le développement d'anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs),
des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d'hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d'organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100,
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/ 100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
Hypersensibilitéc
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d'administration
OEdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d'injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
coagulationb
Diminution de l'hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l'intervention
Peu fréquent
a)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
b)
La diminution inattendue de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d'ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L'activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d'inhibiteur de facteur VIII réalisées à l'arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l'étude se sont révélées négatives.
c)
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
d)
La fréquence est déterminée d'après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d'hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d'ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d'augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
patients, des cas isolés d'urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l'étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L'octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l'octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l'activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l'étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l'ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu'une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l'« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII 2%) préalablement traités. L'analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l'aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans), les
enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été
utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n'existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l'emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l'emballage extérieur
à l'abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
- ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
- ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
6.6
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
- L'utilisation d'une seringue Luer-Lock est recommandée pour l'administration.
- Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
- Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
- Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
- Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l'opercule ou l'emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
- Utiliser une technique aseptique.
1.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
2.
Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon
3.
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
4.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d'alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
5.
Ouvrir l'emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l'intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l'emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l'opercule ou l'emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
6.
Retourner l'emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l'emballage sur les côtés puis retirer l'emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
7.
Pour la reconstitution, n'utilisez que l'eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
8.
Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d'une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
2.
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
4.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
5.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
6.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N'utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
Retirer l'opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
2.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
3.
Retirer la seringue.
4.
Fixer l'aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n'excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d'ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/003
EU/1/03/271/013
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 1500 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain,
octocog alfa. ADVATE contient approximativement 300 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de
coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d'ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d'ovaire
d'hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d'origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose,
20 ­ 40
Renouveler les injections toutes
de saignement musculaire
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
ou buccal.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue,
30 ­ 60
Renouveler les injections toutes
hémorragie musculaire ou
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
hématome.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 ­ 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Hémorragie mettant en jeu
60 - 100
Répéter les injections toutes
le pronostic vital.
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Chirurgie
Mineure
30 ­ 60
Toutes les 24 heures (toutes
Dont extraction dentaire.
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Majeure
80 ­ 100
Renouveler les injections toutes
(pré- et postopératoire)
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l'aide de la formule peuvent être nécessaires.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d'hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d'administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d'administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l'urticaire, de l'urticaire généralisé,
de l'oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l'hypotension et de l'anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l'état de choc devra être instauré.
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu'à l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours
Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui
avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre
d'inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu'un titre élevé d'inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas
atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec ADVATE.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n`a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d'anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d'hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d'organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100,
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/ 100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
Hypersensibilitéc
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d'administration
OEdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d'injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
coagulationb
Diminution de l'hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l'intervention
Peu fréquent
a)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
b)
La diminution inattendue de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d'ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L'activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d'inhibiteur de facteur VIII réalisées à l'arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l'étude se sont révélées négatives.
c)
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
d)
La fréquence est déterminée d'après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d'hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d'ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d'augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
patients, des cas isolés d'urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l'étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L'octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l'octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l'activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l'étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l'ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu'une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l'« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII 2%) préalablement traités. L'analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l'aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans), les
enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été
utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n'existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l'emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l'emballage extérieur
à l'abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
- ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
- ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
6.6
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
- L'utilisation d'une seringue Luer-Lock est recommandée pour l'administration.
- Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
- Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
- Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
- Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l'opercule ou l'emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
- Utiliser une technique aseptique.
1.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
2.
Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon
3.
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
4.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d'alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
5.
Ouvrir l'emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l'intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l'emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l'opercule ou l'emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
6.
Retourner l'emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l'emballage sur les côtés puis retirer l'emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
7.
Pour la reconstitution, n'utilisez que l'eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
8.
Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d'une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
2.
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
4.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
5.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
6.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N'utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
Retirer l'opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
2.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
3.
Retirer la seringue.
4.
Fixer l'aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n'excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d'ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/004
EU/1/03/271/014
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 2000 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain,
octocog alfa. ADVATE contient approximativement 400 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de
coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d'ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d'ovaire
d'hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d'origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose,
20 ­ 40
Renouveler les injections toutes
de saignement musculaire
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
ou buccal.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue,
30 ­ 60
Renouveler les injections toutes
hémorragie musculaire ou
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
hématome.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 ­ 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Hémorragie mettant en jeu
60 - 100
Répéter les injections toutes
le pronostic vital.
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Chirurgie
Mineure
30 ­ 60
Toutes les 24 heures (toutes
Dont extraction dentaire.
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Majeure
80 ­ 100
Renouveler les injections toutes
(pré- et postopératoire)
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l'aide de la formule peuvent être nécessaires.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d'hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d'administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d'administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l'urticaire, de l'urticaire généralisé,
de l'oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l'hypotension et de l'anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l'état de choc devra être instauré.
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu'à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours
Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui
avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre
d'inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu'un titre élevé d'inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas
atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec ADVATE.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n`a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d'anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d'hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d'organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100,
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/ 100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
Hypersensibilitéc
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d'administration
OEdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d'injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
coagulationb
Diminution de l'hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l'intervention
Peu fréquent
a)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
b)
La diminution inattendue de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d'ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L'activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d'inhibiteur de facteur VIII réalisées à l'arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l'étude se sont révélées négatives.
c)
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
d)
La fréquence est déterminée d'après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d'hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d'ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d'augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
patients, des cas isolés d'urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l'étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans
l'Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L'octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l'octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l'activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l'étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l'ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu'une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII 2%) préalablement traités. L'analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l'aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),
les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont
été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
5.3
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l'emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l'emballage extérieur
à l'abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
- ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
- ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
6.6
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
- L'utilisation d'une seringue Luer-Lock est recommandée pour l'administration.
- Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
- Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
- Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
- Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l'opercule ou l'emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
- Utiliser une technique aseptique.
1.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
2.
Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon
3.
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
4.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d'alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
5.
Ouvrir l'emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l'intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l'emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l'opercule ou l'emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
6.
Retourner l'emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l'emballage sur les côtés puis retirer l'emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
7.
Pour la reconstitution, n'utilisez que l'eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
8.
Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d'une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
2.
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
4.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
5.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
6.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N'utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
Retirer l'opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
2.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
3.
Retirer la seringue.
4.
Fixer l'aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n'excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d'ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/005
EU/1/03/271/015
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 3000 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain,
octocog alfa. ADVATE contient approximativement 600 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de
coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d'ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d'ovaire
d'hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d'origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose,
20 ­ 40
Renouveler les injections toutes
de saignement musculaire
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
ou buccal.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue,
30 ­ 60
Renouveler les injections toutes
hémorragie musculaire ou
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
hématome.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 ­ 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Hémorragie mettant en jeu
60 - 100
Répéter les injections toutes
le pronostic vital.
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Chirurgie
Mineure
30 ­ 60
Toutes les 24 heures (toutes
Dont extraction dentaire.
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Majeure
80 ­ 100
Renouveler les injections toutes
(pré- et postopératoire)
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l'aide de la formule peuvent être nécessaires.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d'hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d'administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d'administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l'urticaire, de l'urticaire généralisé,
de l'oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l'hypotension et de l'anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l'état de choc devra être instauré.
Inhibiteurs
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du
traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités
Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé
à la gravité de la maladie ainsi qu'à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours
Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui
avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre
d'inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu'un titre élevé d'inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas
atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec ADVATE.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n`a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d'anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d'hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d'organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100,
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/ 100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
Hypersensibilitéc
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d'administration
OEdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d'injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
coagulationb
Diminution de l'hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l'intervention
Peu fréquent
a)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
b)
La diminution inattendue de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d'ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L'activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d'inhibiteur de facteur VIII réalisées à l'arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l'étude se sont révélées négatives.
c)
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
d)
La fréquence est déterminée d'après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d'hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d'ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d'augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
patients, des cas isolés d'urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées
ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l'étude.
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L'octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l'octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l'activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l'étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l'ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu'une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma
posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma
posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de
manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre
deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques
prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l'« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII 2%) préalablement traités. L'analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l'aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),
les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont
été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n'existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l'emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l'emballage extérieur
à l'abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
- ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
- ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
6.6
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
- L'utilisation d'une seringue Luer-Lock est recommandée pour l'administration.
- Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
- Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
- Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
- Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l'opercule ou l'emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
- Utiliser une technique aseptique.
1.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
2.
Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon
3.
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
4.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d'alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
5.
Ouvrir l'emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l'intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l'emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l'opercule ou l'emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
6.
Retourner l'emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l'emballage sur les côtés puis retirer l'emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
7.
Pour la reconstitution, n'utilisez que l'eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
8.
Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d'une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
2.
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
4.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
5.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
6.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N'utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
Retirer l'opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
2.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
3.
Retirer la seringue.
4.
Fixer l'aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n'excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d'ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/006
EU/1/03/271/016
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 250 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog
alfa. ADVATE contient approximativement 125 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation
humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d'ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d'ovaire
d'hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d'origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose,
20 ­ 40
Renouveler les injections toutes
de saignement musculaire
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
ou buccal.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue,
30 ­ 60
Renouveler les injections toutes
hémorragie musculaire ou
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
hématome.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 ­ 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Hémorragie mettant en jeu
60 - 100
Répéter les injections toutes
le pronostic vital.
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Chirurgie
Mineure
30 ­ 60
Toutes les 24 heures (toutes
Dont extraction dentaire.
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Majeure
80 ­ 100
Renouveler les injections toutes
(pré- et postopératoire)
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l'aide de la formule peuvent être nécessaires.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d'hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d'administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d'administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l'urticaire, de l'urticaire généralisé,
de l'oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l'hypotension et de l'anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l'état de choc devra être instauré.
En raison de la baisse de volume d`injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, le temps de réaction et d'interruption de l`injection en cas de réaction
d'hypersensibilité est d'autant plus court. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de
l`injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée,
en particulier chez l'enfant.
Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui
avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre
d'inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu'un titre élevé d'inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas
atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Administration incorrecte d'ADVATE
L'administration incorrecte (par voie intra-artérielle ou hors de la veine) d'ADVATE reconstitué
avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée peut entraîner des réactions transitoires légères
au niveau du site d'injection, telles que des bleus et un érythème.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec ADVATE.
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n`a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d'anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d'hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d'organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100,
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/ 100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
Hypersensibilitéc
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d'administration
OEdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d'injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
coagulationb
Diminution de l'hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l'intervention
Peu fréquent
a)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
b)
La diminution inattendue de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d'ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L'activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d'inhibiteur de facteur VIII réalisées à l'arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l'étude se sont révélées négatives.
c)
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
d)
La fréquence est déterminée d'après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d'hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d'ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d'augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans
l'Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L'octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l'octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l'activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l'étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l'ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu'une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l'« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients
souffrant d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII 2%) préalablement traités. L'analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l'aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),
les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont
été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients
atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1 ± 438,6
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par UI/kg)a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après la
perfusion (UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution à l'état
d'équilibre (dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
a)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
Une étude de tolérance locale chez le lapin a démontré qu'ADVATE reconstitué avec 2 ml d'eau pour
préparations injectables stérilisée était bien toléré après administration intraveineuse. Une légère
rougeur transitoire au site d'administration a été observée après administration intra-artérielle et après
administration à proximité de la veine. Néanmoins, aucun changement histopathologique indésirable
lié n'a pu être observé, ce qui corrobore la nature transitoire de ce résultat.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
conservation à température ambiante doit être indiquée sur l'emballage. Le produit ne doit pas être
remis au réfrigérateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l'emballage extérieur
à l'abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
- ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 2 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
- ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
6.6
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
- L'utilisation d'une seringue Luer-Lock est recommandée pour l'administration.
- Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
- Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
- Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
- Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l'opercule ou l'emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
- Utiliser une technique aseptique.
1.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
2.
Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon
3.
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
4.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d'alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
5.
Ouvrir l'emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l'intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l'emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l'opercule ou l'emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
6.
Retourner l'emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l'emballage sur les côtés puis retirer l'emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
7.
Pour la reconstitution, n'utilisez que l'eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d'une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
2.
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
4.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
5.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
6.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Administration
Utiliser une technique aseptique.
1.
Retirer l'opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
2.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
3.
Retirer la seringue.
4.
Fixer l'aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n'excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d'ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/007
EU/1/03/271/017
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 500 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog
alfa. ADVATE contient approximativement 250 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation
humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d'ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d'ovaire
d'hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d'origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose,
20 ­ 40
Renouveler les injections toutes
de saignement musculaire
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
ou buccal.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue,
30 ­ 60
Renouveler les injections toutes
hémorragie musculaire ou
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
hématome.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 ­ 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Hémorragie mettant en jeu
60 - 100
Répéter les injections toutes
le pronostic vital.
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Chirurgie
Mineure
30 ­ 60
Toutes les 24 heures (toutes
Dont extraction dentaire.
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Majeure
80 ­ 100
Renouveler les injections toutes
(pré- et postopératoire)
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l'aide de la formule peuvent être nécessaires.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d'hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d'administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d'administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l'urticaire, de l'urticaire généralisé,
de l'oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l'hypotension et de l'anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l'état de choc devra être instauré.
En raison de la baisse de volume d`injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, le temps de réaction et d'interruption de l`injection en cas de réaction
d'hypersensibilité est d'autant plus court. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de
l`injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée, en
particulier chez l'enfant.
Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui
avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre
d'inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu'un titre élevé d'inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas
atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Administration incorrecte d'ADVATE
L'administration incorrecte (par voie intra-artérielle ou hors de la veine) d'ADVATE reconstitué
avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée peut entraîner des réactions transitoires légères
au niveau du site d'injection, telles que des bleus et un érythème.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec ADVATE.
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n`a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d'anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d'hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d'organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100,
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/ 100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
Hypersensibilitéc
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d'administration
OEdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d'injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
coagulationb
Diminution de l'hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l'intervention
Peu fréquent
a)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
b)
La diminution inattendue de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d'ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L'activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d'inhibiteur de facteur VIII réalisées à l'arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l'étude se sont révélées négatives.
c)
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
d)
La fréquence est déterminée d'après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d'hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d'ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d'augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans
l'Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L'octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l'octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l'activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l'étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l'ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu'une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l'« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients
souffrant d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII 2%) préalablement traités. L'analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l'aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),
les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont
été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n'existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
5.3
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
Une étude de tolérance locale chez le lapin a démontré qu'ADVATE reconstitué avec 2 ml d'eau pour
préparations injectables stérilisée était bien toléré après administration intraveineuse. Une légère
rougeur transitoire au site d'administration a été observée après administration intra-artérielle et après
administration à proximité de la veine. Néanmoins, aucun changement histopathologique indésirable
lié n'a pu être observé, ce qui corrobore la nature transitoire de ce résultat.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l'emballage extérieur
à l'abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
- ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 2 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
- ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
6.6
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
- L'utilisation d'une seringue Luer-Lock est recommandée pour l'administration.
- Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
- Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
- Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation
en vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
- Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l'opercule ou l'emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
- Utiliser une technique aseptique.
1.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
2.
Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon
3.
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
4.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d'alcool. Disposer les flacons sur une surface plane
et propre.
Ouvrir l'emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l'intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l'emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l'opercule ou l'emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
6.
Retourner l'emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l'emballage sur les côtés puis retirer l'emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
7.
Pour la reconstitution, n'utilisez que l'eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
8.
Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d'une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
2.
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
4.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
5.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
6.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 2
Fig. 3
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N'utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
1.
Retirer l'opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
2.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
3.
Retirer la seringue.
4.
Fixer l'aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n'excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d'ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/008
EU/1/03/271/018
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 1000 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain,
octocog alfa. ADVATE contient approximativement 500 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de
coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d'ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d'ovaire
d'hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d'origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose,
20 ­ 40
Renouveler les injections toutes
de saignement musculaire
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
ou buccal.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue,
30 ­ 60
Renouveler les injections toutes
hémorragie musculaire ou
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
hématome.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 ­ 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Hémorragie mettant en jeu
60 - 100
Répéter les injections toutes
le pronostic vital.
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Chirurgie
Mineure
30 ­ 60
Toutes les 24 heures (toutes
Dont extraction dentaire.
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Majeure
80 ­ 100
Renouveler les injections toutes
(pré- et postopératoire)
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l'aide de la formule peuvent être nécessaires.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d'hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d'administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d'administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l'urticaire, de l'urticaire généralisé,
de l'oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l'hypotension et de l'anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l'état de choc devra être instauré.
En raison de la baisse de volume d`injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, le temps de réaction et d'interruption de l`injection en cas de réaction
d'hypersensibilité est d'autant plus court. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de
l`injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée,
en particulier chez l'enfant.
Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui
avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre
d'inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu'un titre élevé d'inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas
atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Administration incorrecte d'ADVATE
L'administration incorrecte (par voie intra-artérielle ou hors de la veine) d'ADVATE reconstitué
avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée peut entraîner des réactions transitoires légères
au niveau du site d'injection, telles que des bleus et un érythème.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec ADVATE.
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n`a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d'anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d'hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d'organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100,
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/ 100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
Hypersensibilitéc
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d'administration
OEdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d'injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
coagulationb
Diminution de l'hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l'intervention
Peu fréquent
a)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
b)
La diminution inattendue de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d'ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L'activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d'inhibiteur de facteur VIII réalisées à l'arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l'étude se sont révélées négatives.
c)
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
d)
La fréquence est déterminée d'après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d'hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d'ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d'augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans
l'Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L'octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l'octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l'activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l'étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l'ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu'une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l'« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients
souffrant d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII 2%) préalablement traités. L'analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l'aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),
les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont
été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n'existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
5.3
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
Une étude de tolérance locale chez le lapin a démontré qu'ADVATE reconstitué avec 2 ml d'eau pour
préparations injectables stérilisée était bien toléré après administration intraveineuse. Une légère
rougeur transitoire au site d'administration a été observée après administration intra-artérielle et après
administration à proximité de la veine. Néanmoins, aucun changement histopathologique indésirable
lié n'a pu être observé, ce qui corrobore la nature transitoire de ce résultat.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l'emballage extérieur
à l'abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
- ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 2 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
- ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
6.6
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
- L'utilisation d'une seringue Luer-Lock est recommandée pour l'administration.
- Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
- Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
- Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation
en vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
- Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l'opercule ou l'emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
- Utiliser une technique aseptique.
1.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
2.
Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon
3.
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
4.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d'alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
Ouvrir l'emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l'intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l'emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l'opercule ou l'emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
6.
Retourner l'emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l'emballage sur les côtés puis retirer l'emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
7.
Pour la reconstitution, n'utilisez que l'eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
8.
Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d'une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
2.
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
4.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
5.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
6.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 2
Fig. 3
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N'utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
1.
Retirer l'opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
2.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
3.
Retirer la seringue.
4.
Fixer l'aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n'excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d'ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/009
EU/1/03/271/019
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient nominalement 1500 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain,
octocog alfa. ADVATE contient approximativement 750 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de
coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.
Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée
européenne. L'activité spécifique d'ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine.
L'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a
2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d'ovaire
d'hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d'origine humaine ou animale
lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Excipients à effet notoire :
Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.
Solvant : solution limpide et incolore.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A
(déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l'importance de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard
de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est
exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au
Standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
contenue dans un ml de plasma humain normal.
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de
facteur VIII (%) x 0,5.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur
VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la
normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour
la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée du
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose,
20 ­ 40
Renouveler les injections toutes
de saignement musculaire
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
ou buccal.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de
l'épisode hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue,
30 ­ 60
Renouveler les injections toutes
hémorragie musculaire ou
les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
hématome.
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
pendant 3 ­ 4 jours ou plus jusqu'à
disparition de la douleur et de l'invalidité
aiguë.
Hémorragie mettant en jeu
60 - 100
Répéter les injections toutes
le pronostic vital.
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à disparition du risque vital.
Chirurgie
Mineure
30 ­ 60
Toutes les 24 heures (toutes
Dont extraction dentaire.
les 12 à 24 heures chez les patients âgés de
moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à
l'obtention d'une cicatrisation.
Majeure
80 ­ 100
Renouveler les injections toutes
(pré- et postopératoire)
les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures
chez les patients âgés de moins de 6 ans)
jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie,
puis poursuivre le traitement pendant au
moins 7 jours supplémentaires pour
maintenir une activité coagulante du
Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que les quantités calculées à l'aide de la formule peuvent être nécessaires.
Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints
d'hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids
corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère
pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un
traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par
semaine.
Mode d'administration
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d'administration par un
non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à
un maximum de 10 ml/min.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris
entre 6,7 et 7,3.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines
de hamster ou de souris.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec
ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de
symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement
l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes
précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l'urticaire, de l'urticaire généralisé,
de l'oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l'hypotension et de l'anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement standard relatif à l'état de choc devra être instauré.
En raison de la baisse de volume d`injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, le temps de réaction et d'interruption de l`injection en cas de réaction
d'hypersensibilité est d'autant plus court. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de
l`injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée, en
particulier chez l'enfant.
Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur
VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui
avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller
attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changement
de produit.
La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre
d'inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé
qu'un titre élevé d'inhibiteurs.
De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent
faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique
et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas
atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de
rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé
d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques
doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés
dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Administration incorrecte d'ADVATE
L'administration incorrecte (par voie intra-artérielle ou hors de la veine) d'ADVATE reconstitué
avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée peut entraîner des réactions transitoires légères
au niveau du site d'injection, telles que des bleus et un érythème.
Complications liées au cathéter lors du traitement
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC,
notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris
en compte.
Considérations liées à l'excipient
Sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE à un patient, le nom et le
numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot
du médicament.
Population pédiatrique :
La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec ADVATE.
Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n`a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de
l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors
de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la
grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ADVATE n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition
à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été
observés le plus fréquemment étaient le développement d'anticorps neutralisants du facteur VIII
(inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre
au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie,
nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration
sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère
(y compris un choc).
L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en
rapport avec des réactions d'hypersensibilité.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A
traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une
réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en
hémophilie.
Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des
signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes
d'organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100,
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/ 100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Infections et infestations
Grippe
Peu fréquent
Laryngite
Peu fréquent
Affections hématologiques et du
Inhibition du facteur VIII
Peu fréquent (PPT)d
système lymphatique
Très fréquent (PUP)d
Lymphangite
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée
Hypersensibilitéc
Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux
Maux de tête
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Troubles de la mémoire
Peu fréquent
Syncope
Peu fréquent
Tremblements
Peu fréquent
Norme MedDRA
Effets indésirables
Fréquence des effets
Classes de systèmes d'organes
indésirablesa
Migraine
Peu fréquent
Dysgeusie
Peu fréquent
Affections oculaires
Inflammation oculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hématomes
Peu fréquent
Bouffées de chaleur
Peu fréquent
Pâleur
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
Dyspnées
Peu fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Peu fréquent
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Nausées
Peu fréquent
Vomissements
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Hyperhidrose
Peu fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Pyrexie
Fréquent
d'administration
OEdème périphérique
Peu fréquent
Douleur thoracique
Peu fréquent
Inconfort thoracique
Peu fréquent
Frissons
Peu fréquent
Etat anormal
Peu fréquent
Hématome au site de ponction
Peu fréquent
vasculaire
Fatigue
Fréquence indéterminée
Réaction au site d'injection
Fréquence indéterminée
Malaise
Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation du nombre de monocytes
Peu fréquent
Diminution du facteur VIII de
Peu fréquent
coagulationb
Diminution de l'hématocrite
Peu fréquent
Test biologique anormal
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications
Complication post-procédure
Peu fréquent
liées aux procédures
Hémorragie post-procédure
Peu fréquent
Réaction sur le site de l'intervention
Peu fréquent
a)
Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).
b)
La diminution inattendue de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un
patient sous perfusion continue d'ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).
L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L'activité du facteur VIII et la
clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d'inhibiteur de facteur VIII réalisées à l'arrêt de
la perfusion continue et à la fin de l'étude se sont révélées négatives.
c)
Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.
d)
La fréquence est déterminée d'après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients
atteints d'hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités
précédemment (previously-untreated patients).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication
Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules
d'ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d'augmentation
statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté
les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les
anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas
d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de
pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces
Hypersensibilité
Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges,
paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.
Population pédiatrique
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée dans les études cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans
l'Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été
signalé.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin.
Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et
facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII
de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la
glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L'octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire
approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l'octocog alfa se lie dans la
circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur
du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé
convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,
ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine,
héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l'activité du facteur VIII provoquant des accidents
hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou
provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est
augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur
VIII et les tendances hémorragiques.
Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance
immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI
ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques
sous ITI (dans l'étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a
documenté l'ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les
données démontrent qu'une tolérance immune peut être obtenue.
Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés
chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l'« Induction de Tolérance Immune
(ITI) chez les patients souffrant d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé
des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients
souffrant d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères
à modérément sévères (taux basal de facteur VIII 2%) préalablement traités. L'analyse des
échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l'aide du test chronométrique en un
temps.
Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des
paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole.
Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),
les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont
été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du
patient au moment de la perfusion.
Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez
des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)
Paramètre
Nourrissons
Enfants
Enfants plus
Adolescents
Adultes
(moyenne
(n=5)
(n=30)
âgés
(n=33)
(n=109)
± écart-type)
(n=18)
AUC totale
1362,1
1180,0
1506,6 ± 530,0
1317,1
1538,5 ± 519,1
(UI*·h/dl)
± 311,8
± 432,7
± 438,6
Récupération
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrémentielle
corrigée à Cmax
(UI/dl par
UI/kg)a
Demi-vie (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Concentration
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmatique
maximale après
la perfusion
(UI/dl)
Temps de séjour
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
moyen (h)
Volume de
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
distribution
à l'état
d'équilibre
(dl/kg)
Clairance
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
(ml/kg*h)
Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg,
où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.
L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux
valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont
environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en
partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Il n'existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des
patients non précédemment traités.
5.3
Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité
en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
Une étude de tolérance locale chez le lapin a démontré qu'ADVATE reconstitué avec 2 ml d'eau pour
préparations injectables stérilisée était bien toléré après administration intraveineuse. Une légère
rougeur transitoire au site d'administration a été observée après administration intra-artérielle et après
administration à proximité de la veine. Néanmoins, aucun changement histopathologique indésirable
lié n'a pu être observé, ce qui corrobore la nature transitoire de ce résultat.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
Mannitol
Chlorure de sodium
Histidine
Tréhalose
Chlorure de calcium
Trométamol
Polysorbate 80
Glutathion (réduit).
Solvant
Eau pour préparations injectables stérilisée.
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants.
6.3
Durée de conservation
Deux ans.
Après reconstitution, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 heures
à 25 °C.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant
pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l'emballage extérieur
à l'abri de la lumière.
ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des
bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux
configurations suivantes :
- ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un
flacon de 2 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution
(BAXJECT II).
- ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III
prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de
solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
6.6
Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation
ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de
particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.
- L'utilisation d'une seringue Luer-Lock est recommandée pour l'administration.
- Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
- Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
- Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation
en vigueur.
Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II
-
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le
nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
- Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l'opercule ou l'emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration.
- Utiliser une technique aseptique.
1.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
2.
Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon
3.
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
4.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d'alcool. Disposer les flacons sur une surface plane
et propre.
Ouvrir l'emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l'intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l'emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l'opercule ou l'emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
6.
Retourner l'emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l'emballage sur les côtés puis retirer l'emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
7.
Pour la reconstitution, n'utilisez que l'eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le
perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide
entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
8.
Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d'une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitution avec le système BAXJECT III
-
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette
1.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
2.
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
4.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
5.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
6.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 2
Fig. 3
Administration
Utiliser une technique aseptique.
Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les
médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N'utiliser la solution que si elle
est limpide et incolore.
1.
Retirer l'opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
Ne pas remplir la
seringue d'air.
Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.
2.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston
en arrière.
3.
Retirer la seringue.
4.
Fixer l'aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être
administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n'excédant
pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d'ADVATE. Si une
augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou
l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir
les paragraphes 4.4 et 4.8).
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse, 67
A-1221 Vienne
Autriche
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/010
EU/1/03/271/020
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANTS DE LA (OU DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA
LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA IBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants de la substance active d'origine biologique
Baxalta Manufacturing Sàrl
Route de Pierre-à-Bot 111
CH-2000 Neuchâtel
Suisse
Baxalta Manufacturing SARL
Singapore Branch
2A Woodlands Industrial Park D Street 2
Singapore 737779
Singapour
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Boulevard René Branquart 80
B-7860 Lessines
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ


Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de
sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour
l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et
publiée sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT


Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d'un PSUR coïncident avec l'actualisation d'un PGR, les deux
documents doivent être soumis en même temps.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 250 UI d'octocog alfa, approx.50 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 250 UI d'octocog alfa, 1 flacon de 5 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 250
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 250 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage unique exclusivement
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
250 UI d'octocog alfa
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5ml
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 250 UI d'octocog alfa, approx.50 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 250 UI d'octocog alfa et 1 flacon de 5 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/011
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 250
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 5 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 250
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 500 UI d'octocog alfa, approx. 100 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 500 UI d'octocog alfa, 1 flacon de 5 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 500 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Conditionnement unitaire
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
500 UI d'octocog alfa
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5ml
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 500 UI d'octocog alfa, approx.100 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 500 UI d'octocog alfa et 1 flacon de 5 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/012
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 5 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 500
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1000 UI d'octocog alfa, approx.200 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1000 UI d'octocog alfa, 1 flacon de 5 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 1000 UI poudre Pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage unique exclusivement
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1000 UI d'octocog alfa
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5ml
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1000 UI d'octocog alfa, approx. 200 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1000 UI d'octocog alfa et 1 flacon de 5 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/013
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 5 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
ADVATE 1000
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 1000
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1500 UI d'octocog alfa, approx.300 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1500 UI d'octocog alfa, 1 flacon de 5 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/004
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 1500 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Conditionnement unitaire
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1500 UI d'octocog alfa
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5ml
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1500 UI d'octocog alfa, approx. 300 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1500 UI d'octocog alfa et 1 flacon de 5 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/014
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 5 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 1500
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 2000 UI d'octocog alfa, approx.400 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 2000 UI d'octocog alfa, 1 flacon de 5 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/005
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 2000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 2000 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Conditionnement unitaire.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
2000 UI d'octocog alfa
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5ml
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 2000 UI d'octocog alfa, approx. 400 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 2000 UI d'octocog alfa et 1 flacon de 5 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/015
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 2000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 5 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 2000
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 2000
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 3000 UI d'octocog alfa, approx.600 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 3000 UI d'octocog alfa, 1 flacon de 5 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/006
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 3000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 3000 UI poudre pour solution injectable,
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Conditionnement unitaire.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
3000 UI d'octocog alfa
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5ml
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 3000 UI d'octocog alfa, approx. 600 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 3000 UI d'octocog alfa et 1 flacon de 5 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/016
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 3000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 5 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 3000
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 3000
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 250 UI d'octocog alfa, approx. 125 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 250 UI d'octocog alfa, 1 flacon de 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/007
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 250
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 250 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage unique exclusivement
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
250 UI d'octocog alfa
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
2 ml
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 250 UI d'octocog alfa, approx. 125 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx.4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 250 UI d'octocog alfa et 1 flacon de 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/017
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 250
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 2 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 250
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 250
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 500 UI d'octocog alfa, approx. 250 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 500 UI d'octocog alfa, 1 flacon de 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/008
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 500 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage unique exclusivement
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
500 UI d'octocog alfa
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
2 ml
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 500 UI d'octocog alfa, approx. 250 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 500 UI d'octocog alfa et 1 flacon de 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/018
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 2 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 500
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 500
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1000 UI d'octocog alfa, approx. 500 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1000 UI d'octocog alfa, 1 flacon de 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/009
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 1000 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage unique exclusivement
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1000 UI d'octocog alfa
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
2 ml
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1000 UI d'octocog alfa, approx. 500 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1000 UI d'octocog alfa et 1 flacon de 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/019
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1000
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 2 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1000
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 1000
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1500 UI d'octocog alfa, approx. 750 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1500 UI d'octocog alfa, 1 flacon de 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée, 1 dispositif BAXJECT II.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/010
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 1500 UI poudre pour solution injectable
octocog alfa
Voie intraveineuse.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Usage unique exclusivement
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1500 UI d'octocog alfa
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (DISPOSITIF BAXJECT II)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
2 ml
6.
AUTRES
EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 flacon : 1500 UI d'octocog alfa, approx. 750 UI/ml après reconstitution
Activité spécifique : approx. 4 000 ­ 10 000 UI/mg protéine
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol,
polysorbate 80, glutathion (réduit).
Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
Contenu : 1 flacon contenant 1500 UI d'octocog alfa et 1 flacon de 2 ml d'eau pour préparations
injectables stérilisée préassemblés dans un système BAXJECT III.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution.
A usage unique exclusivement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Fin des 6 mois de conservation à température ambiante :
Ne pas utiliser après la date de péremption.
Utiliser immédiatment ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une période unique de 6 mois
maximum.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL
Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Vienne
Autriche
12.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/271/020
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ADVATE 1500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
octocog alfa
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
Voie intraveineuse après reconstitution.
Utiliser immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Ne pas utiliser si l'emballage est ouvert ou endommagé.
Flacon de poudre et 2 ml de solvant préassemblés dans le système BAXJECT III.
ÉTIQUETTE D'ASSEMBLAGE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADVATE 1500
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ADVATE 1500
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT (SYSTÈME BAXJECT III)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Eau pour préparations injectables stérilisée
2.
MÉTHODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable

octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'ADVATE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ADVATE
3.
Comment utiliser ADVATE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver ADVATE
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'ADVATE et dans quel cas est-il utilisé ?
ADVATE contient la substance active octocog alfa, facteur VIII de coagulation humain, produit par
la technique de l'ADN recombinant. Le facteur VIII est nécessaire au sang pour former un caillot
sanguin et arrêter le saignement. Chez les patients atteints d'hémophilie A (manque congénital de
facteur VIII), le facteur VIII est absent ou ne fonctionne pas correctement.
ADVATE est utilisé pour la prévention et le traitement des saignements chez les patients de tous les
groupes d'âge atteints d'hémophilie A (trouble héréditaire de la coagulation dû à un manque de
facteur VIII).
ADVATE est produit sans addition de protéine d'origine humaine ou animale tout au long de son
processus de fabrication.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ADVATE ?
N'utilisez jamais ADVATE
-
si vous êtes allergique à l'octocog alfa, ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
- si vous êtes allergique aux protéines de souris ou de hamster.
En cas de doute, n'hésitez pas à demander l'avis de votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser ADVATE. Vous devez informer votre médecin,
si vous avez été précédemment traité avec un facteur VIII et plus particulièrement si vous avez
développé des inhibiteurs, dans la mesure où il existe un risque plus grand qu'ils apparaissent encore.
Il existe un très faible risque que vous développiez une réaction anaphylactique (réaction allergique
soudaine et sévère) à ADVATE. Vous devez être informé des signes précoces des réactions
d'hypersensibilité tels qu'éruptions cutanées, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
gonflement des lèvres et de la langue, difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression
thoracique, sensation générale de malaise et étourdissement. Ces symptômes peuvent constituer les
signes précoces d'un choc anaphylactique, dont la manifestation peut aussi inclure un état vertigineux,
une perte de connaissance et une difficulté respiratoire extrême.
Si l'un de ces symptômes apparait, l'injection doit être immédiatement arrêtée et vous devez contacter
votre médecin. En cas de symptômes sévères, détresse respiratoire et (presque) évanouissement,
un traitement d'urgence devra être instauré.
Patients développant des inhibiteurs du facteur VIII
L'apparition d'inhibiteurs du facteur VIII est une complication connue pouvant survenir pendant le
traitement avec un médicament contenant du facteur VIII, peu importe lequel. Ces inhibiteurs,
notamment à une forte concentration, empêchent le traitement d'être efficace ; vous ou votre enfant
serez donc surveillé étroitement afin de déceler l'apparition de ces inhibiteurs. Si un saignement n'est
pas correctement contrôlé avec ADVATE, informez-en immédiatement votre médecin.
Enfants et adolescents
La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants
(de 0 à 18 ans).
Autres médicaments et ADVATE
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
ADVATE n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
ADVATE contient du sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon.
Cela équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un
adulte.
3.
Comment utiliser ADVATE ?
Le traitement avec ADVATE sera initié sous la responsabilité d'un médecin expérimenté dans le
traitement des patients atteints d'hémophilie A.
Votre médecin calculera la dose d'ADVATE qui vous convient (en unités internationales ou UI) en
fonction de votre état clinique et de votre poids, selon qu'il s'agit de la prévention ou du traitement des
saignements. La fréquence des administrations dépendra de l'efficacité d'ADVATE sur vous.
Habituellement, le traitement substitutif par ADVATE est un traitement à vie.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Traitement des saignements
La dose d'octocog alfa est calculée en fonction de votre poids et du taux de facteur VIII à atteindre.
Le taux de facteur VIII à atteindre dépendra de la sévérité et de la localisation des saignements.
Dose (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de Facteur VIII (% de la normale)
x 0,5
Si vous avez l'impression que l'effet d'ADVATE est insuffisant, n'hésitez pas à en parler à votre
médecin.
Votre médecin pratiquera les examens biologiques appropriés afin de vérifier que vous présentez le
taux plasmatique souhaité de facteur VIII. Ceci est particulièrement important en cas de chirurgie
majeure.
Utilisation chez les enfants et les adolescents (de 0 à 18 ans)
Pour le traitement des saignements, la posologie chez les patients pédiatriques ne diffère pas de celle
des patients adultes. Pour la prévention des saignements chez les patients de moins de 6 ans, les doses
recommandées sont de 20 à 50 UI par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine. L'administration
d'ADVATE chez les enfants (par voie intraveineuse) ne diffère pas de l'administration chez les
adultes. Un dispositif d'accès veineux central (DAVC) peut s'avérer nécessaire afin de permettre des
perfusions fréquentes de facteur VIII.
Comment administrer ADVATE ?
ADVATE est injecté dans une veine (par voie intraveineuse) soit par votre médecin ou votre
infirmière. Vous ou une autre personne peut aussi vous administrer ADVATE par voie intraveineuse
mais seulement après avoir suivi une formation appropriée. Les instructions détaillées pour une
auto-administration sont données à la fin de cette notice.
Si vous avez utilisé plus d'ADVATE que vous n'auriez dû :
Il est recommandé d'utiliser ADVATE exactement comme votre médecin vous l'a dit. Vous devez
vérifier avec votre médecin si vous n'êtes pas sûr. Si vous avez reçu plus d'ADVATE que vous
n'auriez dû, informez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre ADVATE :
Ne vous injectez pas une double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Procédez à l'injection suivante prévue puis continuez comme indiqué par votre médecin.
Si vous arrêtez de prendre ADVATE :
Ne pas interrompre le traitement d'ADVATE sans consulter votre médecin.
Si vous avez des questions concernant l'utilisation de ce médicament, demandez conseil à votre
médecin
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
éruption cutanée, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
- gonflement des lèvres et de la langue,
- difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression thoracique,
- sensation générale de malaise,
- étourdissement, perte de connaissance
Des symptômes sévères tels qu'une difficulté respiratoire extrême, un évanouissement (ou presque)
nécessitent immédiatement un traitement d'urgence.
Chez les enfants n'ayant jamais été traités par un médicament contenant du facteur VIII, des
inhibiteurs, ou anticorps, (voir rubrique 2) peuvent apparaître de façon très fréquente (plus
d'1 personne sur 10). Cependant, chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII pendant plus de 150 jours, ce risque est peu fréquent (moins d'1 personne
sur 100). En cas d'apparition d'inhibiteurs, le traitement cessera d'être efficace et vous, ou votre
enfant, pourriez avoir un saignement persistant. Dans ce cas, consultez immédiatement votre médecin.
Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d'1 personne sur 10)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les enfants n'ayant jamais été traités par un médicament contenant du
facteur VIII).
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
maux de tête et fièvre.
Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII (pendant plus de 150 jours)), vertiges, grippe, évanouissements, battements
cardiaques anormaux, bosses rouges qui grattent sur la peau, inconfort thoracique, bleus au site
d'injection, réaction au site d'injection, démangeaisons, transpiration augmentée, goût inhabituel dans
la bouche, bouffées de chaleur, migraines, troubles de la mémoire, frissons, diarrhées, nausées,
vomissements, essoufflement, mal de gorge, infection des vaisseaux lymphatiques, blanchissement de
la peau, inflammation oculaire, rashs, transpiration excessive, gonflement des pieds et des jambes,
diminution de l'hématocrite, augmentation d'un certain type de globules blancs (monocytes) et
douleur dans la partie supérieure de l'abdomen ou la partie inférieure de la poitrine.
Liés à une intervention chirurgicale :
infection liée au cathéter, baisse du taux de globules rouges, gonflement des membres et des
articulations, saignement prolongé après retrait du drain, diminution du taux de facteur VIII et
hématome postopératoire.
Liés aux dispositifs d'accès veineux central (DAVC)
infection liée au cathéter, infection systémique et caillot sanguin local au site du cathéter.
Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des
données disponibles)
réactions mettant potentiellement en jeu le pronostic vital (anaphylaxie) et autres réactions allergiques
(hypersensibilité), troubles généraux (fatigue, manque d'énergie).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée au cours des études cliniques.
5.
Comment conserver ADVATE ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption figurant sur l'étiquette après la mention
EXP. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (entre +2ºC et +8ºC).
Ne pas congeler.
Pendant la durée de conservation, le flacon de poudre peut être conservé à température ambiante
(ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. Dans ce cas, ce
médicament expire à la fin de la période de 6 mois ou à la date d'expiration imprimée sur le flacon du
produit si celle-ci précède la fin de cette période de 6 mois. Noter la date de fin des 6 mois
de conservation à température ambiante sur l'emballage. Une fois le produit conservé à température
ambiante, il ne doit pas être remis au réfrigérateur.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ce produit est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
Utiliser le produit immédiatement lorsque la poudre est complètement dissoute.
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient ADVATE
-
La substance active est l'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain produit par la technique
de l'ADN recombinant.). Chaque flacon de poudre contient nominalement 250, 500, 1000, 1500,
2000 ou 3000 UI d'octocog alfa.
- Les autres composants sont : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de
calcium, trométamol, polysorbate 80 et glutathion (réduit).
Flacon de solvant : 5 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée
Qu'est ce qu'ADVATE et contenu de l'emballage extérieur
ADVATE est une poudre friable de couleur blanche à légèrement grise. Après reconstitution, la
solution est claire, limpide et exempte de particules.
Chaque coffret comprend un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).
Fabricants :
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Boulevard René Branquart 80
B-7860 Lessines
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium NV
Takeda, UAB
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
.: +359 2 958 27 36
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: + 420 234 722 722
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
Drugsales Ltd
Tlf: +45 46 77 10 10
Tel: +356 21419070
medinfoEMEA@takeda.com
safety@drugsalesltd.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0)800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Österreich
akeda
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
T: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
España
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A
Takeda Pharma Sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
France
Portugal
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel. + 33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Ltd
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: 1800 937 970
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Sverige
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Takeda Pharma AB
.: +357 22866000
Tel: 020 795 079
admin@protoncy.com
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est le .
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence européenne
du médicament http://www.ema.europa.eu/.
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Instructions pour la préparation et l'administration
Des techniques aseptiques sont nécessaires pendant la reconstitution et l'administration.
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire
de reconstitution et d'administration fournis dans chaque coffret d'ADVATE. ADVATE ne doit pas
être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.
Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE, le nom et le numéro de lot du
produit soient enregistrés.
Instructions pour la reconstitution
Ne pas utiliser le produit après la date de péremption indiquée sur les étiquettes et le carton.
Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l'opercule ou l'emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration comme indiqué par ce symbole
.
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
1.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
2.
Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3.
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
4.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d'alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et
propre.
5.
Ouvrir l'emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l'intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l'emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l'opercule ou l'emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
6.
Retourner l'emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l'emballage sur les côtés puis retirer l'emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
7.
Pour la reconstitution, n'utilisez que l'eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut.
Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE.
Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
8.
Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d'une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Instructions pour l'injection
Pour l'administration, il est recommandé d'utiliser une seringue Luer Lock.
Remarque importante
Ne pas tenter d'injecter à moins d'avoir reçu une formation particulière de votre médecin ou
infirmière.
Inspecter la solution reconstituée avant utilisation pour vérifier l'absence de particules et une
coloration éventuelle (la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.)
Ne pas utiliser ADVATE si la solution n'est pas limpide ou la poudre n'est pas complètement
dissoute.
1.
Retirer l'opercule bleu du dispositif BAXJECT II.
Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter
la seringue au dispositif BAXJECT II (Fig. d).
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière (Fig. e).
3.
Retirer la seringue.
4.
Fixer l'aiguille à ailette à la seringue et injecter la solution reconstituée par voie intraveineuse.
La solution devra être administrée lentement à une vitesse d'administration qui devra tenir
compte du confort du patient en ne dépassant pas 10 ml/minute. (voir la rubrique 4 "Quels sont
les effets indésirables éventuels").
5.
Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
Fig. d
Fig. e
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Traitement à la demande
Dans les différentes situations hémorragiques suivantes, l'activité en facteur VIII ne doit pas chuter
en dessous de l'activité indiquée (en % de la normale ou en UI/dl) pendant la période concernée.
Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies lors d'épisodes hémorragiques ou
de chirurgie.
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (ex : présence d'inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que celles calculées peuvent être nécessaires.
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
du traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose,
20 ­ 40
Renouveler les injections toutes
de saignement musculaire
les 12 à 24 heures (toutes
ou buccal.
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant au
moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode
hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue,
30 ­ 60
Renouveler les injections toutes
hémorragie musculaire ou
les 12 à 24 heures (toutes
hématome.
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant 3 ­ 4 jours
ou plus jusqu'à disparition de la douleur
et de l'invalidité aiguë.
Hémorragie mettant en jeu le
60 - 100
Répéter les injections toutes
pronostic vital.
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 12 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à disparition
du risque vital.
Chirurgie
Mineure
30 ­ 60
Toutes les 24 heures (toutes
Dont extraction dentaire.
les 12 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans), au moins 1 jour,
jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation.
Majeure
80 ­ 100
Renouveler les injections toutes
(pré- et postopératoire)
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à cicatrisation
satisfaisante de la plaie, puis poursuivre
le traitement pendant au moins 7 jours
supplémentaires pour maintenir une
activité coagulante du Facteur VIII
entre 30 % et 60 % (UI/dl).
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable

octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'ADVATE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ADVATE
3.
Comment utiliser ADVATE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver ADVATE
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'ADVATE et dans quel cas est-il utilisé ?
ADVATE contient la substance active octocog alfa, facteur VIII de coagulation humain, produit par
la technique de l'ADN recombinant. Le facteur VIII est nécessaire au sang pour former un caillot
sanguin et arrêter le saignement. Chez les patients atteints d'hémophilie A (manque congénital de
facteur VIII), le facteur VIII est absent ou ne fonctionne pas correctement.
ADVATE est utilisé pour la prévention et le traitement des saignements chez les patients de tous les
groupes d'âge atteints d'hémophilie A (trouble héréditaire de la coagulation dû à un manque de
facteur VIII).
ADVATE est produit sans addition de protéine d'origine humaine ou animale tout au long de son
processus de fabrication.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ADVATE ?
N'utilisez jamais ADVATE
-
si vous êtes allergique à l'octocog alfa, ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
- si vous êtes allergique aux protéines de souris ou de hamster.
En cas de doute, n'hésitez pas à demander l'avis de votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser ADVATE. Vous devez informer votre médecin,
si vous avez été précédemment traité avec un facteur VIII et plus particulièrement si vous avez
développé des inhibiteurs, dans la mesure où il existe un risque plus grand qu'ils apparaissent encore.
Il existe un très faible risque que vous développiez une réaction anaphylactique (réaction allergique
soudaine et sévère) à ADVATE. Vous devez être informé des signes précoces des réactions
d'hypersensibilité tels qu'éruptions cutanées, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
gonflement des lèvres et de la langue, difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression
thoracique, sensation générale de malaise et étourdissement. Ces symptômes peuvent constituer les
signes précoces d'un choc anaphylactique, dont la manifestation peut aussi inclure un état vertigineux,
une perte de connaissance et une difficulté respiratoire extrême.
Si l'un de ces symptômes apparait, l'injection doit être immédiatement arrêtée et vous devez contacter
votre médecin. En cas de symptômes sévères, détresse respiratoire et (presque) évanouissement,
un traitement d'urgence devra être instauré.
Patients développant des inhibiteurs du facteur VIII
L'apparition d'inhibiteurs du facteur VIII est une complication connue pouvant survenir pendant le
traitement avec un médicament contenant du facteur VIII, peu importe lequel. Ces inhibiteurs,
notamment à une forte concentration, empêchent le traitement d'être efficace ; vous ou votre enfant
serez donc surveillé étroitement afin de déceler l'apparition de ces inhibiteurs. Si un saignement n'est
pas correctement contrôlé avec ADVATE, informez-en immédiatement votre médecin.
Enfants et adolescents
La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants
(de 0 à 18 ans).
Autres médicaments et ADVATE
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
ADVATE n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
ADVATE contient du sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon.
Cela équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un
adulte.
3.
Comment utiliser ADVATE ?
Le traitement avec ADVATE sera initié sous la responsabilité d'un médecin expérimenté dans le
traitement des patients atteints d'hémophilie A.
Votre médecin calculera la dose d'ADVATE qui vous convient (en unités internationales ou UI) en
fonction de votre état clinique et de votre poids, selon qu'il s'agit de la prévention ou du traitement des
saignements. La fréquence des administrations dépendra de l'efficacité d'ADVATE sur vous.
Habituellement, le traitement substitutif par ADVATE est un traitement à vie.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Traitement des saignements
La dose d'octocog alfa est calculée en fonction de votre poids et du taux de facteur VIII à atteindre.
Le taux de facteur VIII à atteindre dépendra de la sévérité et de la localisation des saignements.
Dose (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de Facteur VIII (% de la normale)
x 0,5
Si vous avez l'impression que l'effet d'ADVATE est insuffisant, n'hésitez pas à en parler à votre
médecin.
Votre médecin pratiquera les examens biologiques appropriés afin de vérifier que vous présentez le
taux plasmatique souhaité de facteur VIII. Ceci est particulièrement important en cas de chirurgie
majeure.
Utilisation chez les enfants et les adolescents (de 0 à 18 ans)
Pour le traitement des saignements, la posologie chez les patients pédiatriques ne diffère pas de celle
des patients adultes. Pour la prévention des saignements chez les patients de moins de 6 ans, les doses
recommandées sont de 20 à 50 UI par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine. L'administration
d'ADVATE chez les enfants (par voie intraveineuse) ne diffère pas de l'administration chez les
adultes. Un dispositif d'accès veineux central (DAVC) peut s'avérer nécessaire afin de permettre des
perfusions fréquentes de facteur VIII.
Comment administrer ADVATE ?
ADVATE est injecté dans une veine (par voie intraveineuse) soit par votre médecin ou votre
infirmière. Vous ou une autre personne peut aussi vous administrer ADVATE par voie intraveineuse
mais seulement après avoir suivi une formation appropriée. Les instructions détaillées pour une
auto-administration sont données à la fin de cette notice.
Si vous avez utilisé plus d'ADVATE que vous n'auriez dû :
Il est recommandé d'utiliser ADVATE exactement comme votre médecin vous l'a dit. Vous devez
vérifier avec votre médecin si vous n'êtes pas sûr. Si vous avez reçu plus d'ADVATE que vous
n'auriez dû, informez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre ADVATE :
Ne vous injectez pas une double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Procédez à l'injection suivante prévue puis continuez comme indiqué par votre médecin.
Si vous arrêtez de prendre ADVATE :
Ne pas interrompre le traitement d'ADVATE sans consulter votre médecin.
Si vous avez des questions concernant l'utilisation de ce médicament, demandez conseil à votre
médecin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
éruption cutanée, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
- gonflement des lèvres et de la langue,
- difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression thoracique,
- sensation générale de malaise,
- étourdissement, perte de connaissance
Des symptômes sévères tels qu'une difficulté respiratoire extrême, un évanouissement (ou presque)
nécessitent immédiatement un traitement d'urgence.
Chez les enfants n'ayant jamais été traités par un médicament contenant du facteur VIII, des
inhibiteurs, ou anticorps, (voir rubrique 2) peuvent apparaître de façon très fréquente (plus
d'1 personne sur 10). Cependant, chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII pendant plus de 150 jours, ce risque est peu fréquent (moins d'1 personne
sur 100). En cas d'apparition d'inhibiteurs, le traitement cessera d'être efficace et vous, ou votre
enfant, pourriez avoir un saignement persistant. Dans ce cas, consultez immédiatement votre médecin.
Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d'1 personne sur 10)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les enfants n'ayant jamais été traités par un médicament contenant du
facteur VIII).
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
maux de tête et fièvre.
Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII (pendant plus de 150 jours)), vertiges, grippe, évanouissements, battements
cardiaques anormaux, bosses rouges qui grattent sur la peau, inconfort thoracique, bleus au site
d'injection, réaction au site d'injection, démangeaisons, transpiration augmentée, goût inhabituel dans
la bouche, bouffées de chaleur, migraines, troubles de la mémoire, frissons, diarrhées, nausées,
vomissements, essoufflement, mal de gorge, infection des vaisseaux lymphatiques, blanchissement de
la peau, inflammation oculaire, rashs, transpiration excessive, gonflement des pieds et des jambes,
diminution de l'hématocrite, augmentation d'un certain type de globules blancs (monocytes) et
douleur dans la partie supérieure de l'abdomen ou la partie inférieure de la poitrine.
Liés à une intervention chirurgicale :
infection liée au cathéter, baisse du taux de globules rouges, gonflement des membres et des
articulations, saignement prolongé après retrait du drain, diminution du taux de facteur VIII et
hématome postopératoire.
Liés aux dispositifs d'accès veineux central (DAVC)
infection liée au cathéter, infection systémique et caillot sanguin local au site du cathéter.
Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des
données disponibles)
réactions mettant potentiellement en jeu le pronostic vital (anaphylaxie) et autres réactions allergiques
(hypersensibilité), troubles généraux (fatigue, manque d'énergie).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée au cours des études cliniques.
5.
Comment conserver ADVATE ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption figurant sur l'étiquette après la mention
EXP. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (entre +2ºC et +8ºC).
Ne pas congeler.
Pendant la durée de conservation, la plaquette contenant le produit peut être conservée à température
ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. Dans ce cas, ce
médicament expire à la fin de la période de 6 mois ou à la date d'expiration imprimée sur la plaquette
si celle-ci précède la fin de cette période de 6 mois. Noter la date de fin des 6 mois de conservation
à température ambiante sur l'emballage. Une fois le produit conservé à température ambiante, il ne
doit pas être remis au réfrigérateur.
Conserver la plaquette contenant le produit dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ce produit est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
Utiliser le produit immédiatement lorsque la poudre est complètement dissoute.
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient ADVATE
-
La substance active est l'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain produit par la
technique de l'ADN recombinant.). Chaque flacon de poudre contient nominalement 250, 500,
1000, 1500, 2000 ou 3000 UI d'octocog alfa.
- Les autres composants sont : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de
calcium, trométamol, polysorbate 80 et glutathion (réduit).
Flacon de solvant : 5 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée
Qu'est ce qu'ADVATE et contenu de l'emballage extérieur
ADVATE est une poudre friable de couleur blanche à légèrement grise. Après reconstitution, la
solution est claire, limpide et exempte de particules.
Fabricants :
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Boulevard René Branquart 80
B-7860 Lessines
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium NV
Takeda, UAB
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
.: +359 2 958 27 36
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: + 420 234 722 722
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
Drugsales Ltd
Tlf: +45 46 77 10 10
Tel: +356 21419070
medinfoEMEA@takeda.com
safety@drugsalesltd.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0)800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Österreich
akeda
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
T: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
España
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A
Takeda Pharma Sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
France
Portugal
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel. + 33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Ltd
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: 1800 937 970
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Sverige
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Takeda Pharma AB
.: +357 22866000
Tel: 020 795 079
admin@protoncy.com
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est le .
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence européenne
du médicament http://www.ema.europa.eu/.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructions pour la préparation et l'administration
ADVATE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.
Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE, le nom et le numéro de lot du
produit soient enregistrés.
Instructions pour la reconstitution
Ne pas utiliser le produit après la date de péremption indiquée sur les étiquettes et le carton.
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette.
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
1.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
4.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
5.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
6.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Instructions pour l'injection
Des techniques aseptiques sont nécessaires pendant l'administration.
Pour l'administration, il est recommandé d'utiliser une seringue Luer Lock.
Remarque importante
Ne pas tenter d'injecter à moins d'avoir reçu une formation particulière de votre médecin ou
infirmière.
Inspecter la solution reconstituée avant utilisation pour vérifier l'absence de particules et une
coloration éventuelle (la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.)
Ne pas utiliser ADVATE si la solution n'est pas limpide ou la poudre n'est pas complètement
dissoute.
1.
Retirer l'opercule bleu du système BAXJECT III.
Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter
la seringue au système BAXJECT III.
2.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
3.
Retirer la seringue.
4.
Fixer l'aiguille à ailette à la seringue et injecter la solution reconstituée par voie intraveineuse.
La solution devra être administrée lentement à une vitesse d'administration qui devra tenir
compte du confort du patient en ne dépassant pas 10 ml/minute. (voir la rubrique 4 "Quels sont
les effets indésirables éventuels").
5.
Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Traitement à la demande
Dans les différentes situations hémorragiques suivantes, l'activité en facteur VIII ne doit pas chuter
en dessous de l'activité indiquée (en % de la normale ou en UI/dl) pendant la période concernée.
Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies lors d'épisodes hémorragiques ou
de chirurgie.
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (ex : présence d'inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que celles calculées peuvent être nécessaires.
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
du traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose,
20 ­ 40
Renouveler les injections toutes
de saignement musculaire
les 12 à 24 heures (toutes
ou buccal.
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant au
moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode
hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue,
30 ­ 60
Renouveler les injections toutes
hémorragie musculaire ou
les 12 à 24 heures (toutes
hématome.
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant 3 ­ 4 jours
ou plus jusqu'à disparition de la douleur
et de l'invalidité aiguë.
Hémorragie mettant en jeu le
60 - 100
Répéter les injections toutes
pronostic vital.
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 12 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à disparition
du risque vital.
Chirurgie
Mineure
30 ­ 60
Toutes les 24 heures (toutes
Dont extraction dentaire.
les 12 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans), au moins 1 jour,
jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation.
Majeure
80 ­ 100
Renouveler les injections toutes
(pré- et postopératoire)
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à cicatrisation
satisfaisante de la plaie, puis poursuivre
le traitement pendant au moins 7 jours
supplémentaires pour maintenir une
activité coagulante du Facteur VIII
entre 30 % et 60 % (UI/dl).
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable

octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'ADVATE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ADVATE
3.
Comment utiliser ADVATE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver ADVATE
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'ADVATE et dans quel cas est-il utilisé ?
ADVATE contient la substance active octocog alfa, facteur VIII de coagulation humain, produit par
la technique de l'ADN recombinant. Le facteur VIII est nécessaire au sang pour former un caillot
sanguin et arrêter le saignement. Chez les patients atteints d'hémophilie A (manque congénital de
facteur VIII), le facteur VIII est absent ou ne fonctionne pas correctement.
ADVATE est utilisé pour la prévention et le traitement des saignements chez les patients de tous les
groupes d'âge atteints d'hémophilie A (trouble héréditaire de la coagulation dû à un manque de
facteur VIII).
ADVATE est produit sans addition de protéine d'origine humaine ou animale tout au long de son
processus de fabrication.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ADVATE ?
N'utilisez jamais ADVATE
-
si vous êtes allergique à l'octocog alfa, ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
- si vous êtes allergique aux protéines de souris ou de hamster.
En cas de doute, n'hésitez pas à demander l'avis de votre médecin.
Il existe un très faible risque que vous développiez une réaction anaphylactique (réaction allergique
soudaine et sévère) à ADVATE. Vous devez être informé des signes précoces des réactions
d'hypersensibilité tels qu'éruptions cutanées, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
gonflement des lèvres et de la langue, difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression
thoracique, sensation générale de malaise et étourdissement. Ces symptômes peuvent constituer les
signes précoces d'un choc anaphylactique, dont la manifestation peut aussi inclure un état vertigineux,
une perte de connaissance et une difficulté respiratoire extrême.
Si l'un de ces symptômes apparait, l'injection doit être immédiatement arrêtée et vous devez contacter
votre médecin. En cas de symptômes sévères, détresse respiratoire et (presque) évanouissement,
un traitement d'urgence devra être instauré.
Patients développant des inhibiteurs du facteur VIII
L'apparition d'inhibiteurs du facteur VIII est une complication connue pouvant survenir pendant le
traitement avec un médicament contenant du facteur VIII, peu importe lequel. Ces inhibiteurs,
notamment à une forte concentration, empêchent le traitement d'être efficace ; vous ou votre enfant
serez donc surveillé étroitement afin de déceler l'apparition de ces inhibiteurs. Si un saignement n'est
pas correctement contrôlé avec ADVATE, informez-en immédiatement votre médecin.
Enfants et adolescents
La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants
(de 0 à 18 ans).
Autres médicaments et ADVATE
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
ADVATE n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
ADVATE contient du sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon.
Cela équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un
adulte.
Administration incorrecte d'ADVATE
Une administration incorrecte (injection dans une artère ou hors de la veine) doit être évitée car des
réactions transitoires légères, telles que des bleus et une rougeur, peuvent apparaître au niveau du site
d'injection.
Comment utiliser ADVATE ?
Le traitement avec ADVATE sera initié sous la responsabilité d'un médecin expérimenté dans le
traitement des patients atteints d'hémophilie A.
Votre médecin calculera la dose d'ADVATE qui vous convient (en unités internationales ou UI) en
fonction de votre état clinique et de votre poids, selon qu'il s'agit de la prévention ou du traitement des
saignements. La fréquence des administrations dépendra de l'efficacité d'ADVATE sur vous.
Habituellement, le traitement substitutif par ADVATE est un traitement à vie.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Prévention des saignements
La dose habituelle d'octocog alfa se situe entre 20 et 40 UI par kilogramme de poids corporel,
administrée tous les 2 à 3 jours.
Toutefois, dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés ou des doses
plus élevées peuvent être nécessaires.
Traitement des saignements
La dose d'octocog alfa est calculée en fonction de votre poids et du taux de facteur VIII à atteindre.
Le taux de facteur VIII à atteindre dépendra de la sévérité et de la localisation des saignements.
Dose (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de Facteur VIII (% de la normale)
x 0,5
Si vous avez l'impression que l'effet d'ADVATE est insuffisant, n'hésitez pas à en parler à votre
médecin.
Votre médecin pratiquera les examens biologiques appropriés afin de vérifier que vous présentez le
taux plasmatique souhaité de facteur VIII. Ceci est particulièrement important en cas de chirurgie
majeure.
Utilisation chez les enfants et les adolescents (de 0 à 18 ans)
Pour le traitement des saignements, la posologie chez les patients pédiatriques ne diffère pas de celle
des patients adultes. Pour la prévention des saignements chez les patients de moins de 6 ans, les doses
recommandées sont de 20 à 50 UI par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine. L'administration
d'ADVATE chez les enfants (par voie intraveineuse) ne diffère pas de l'administration chez les
adultes. Un dispositif d'accès veineux central (DAVC) peut s'avérer nécessaire afin de permettre des
perfusions fréquentes de facteur VIII.
En raison de la baisse de volume d`injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml, le temps de réaction en
cas de réaction d'hypersensibilité pendant l'injection est d'autant plus court. Il est donc conseillé de
faire preuve de prudence lors de l`injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml, en particulier chez
l'enfant.
Comment administrer ADVATE ?
ADVATE est injecté dans une veine (par voie intraveineuse) soit par votre médecin ou votre
infirmière. Vous ou une autre personne peut aussi vous administrer ADVATE par voie intraveineuse
mais seulement après avoir suivi une formation appropriée. Les instructions détaillées pour une
auto-administration sont données à la fin de cette notice.
Si vous avez utilisé plus d'ADVATE que vous n'auriez dû :
Il est recommandé d'utiliser ADVATE exactement comme votre médecin vous l'a dit. Vous devez
vérifier avec votre médecin si vous n'êtes pas sûr. Si vous avez reçu plus d'ADVATE que vous
n'auriez dû, informez immédiatement votre médecin.
Si vous arrêtez de prendre ADVATE :
Ne pas interrompre le traitement d'ADVATE sans consulter votre médecin.
Si vous avez des questions concernant l'utilisation de ce médicament, demandez conseil à votre
médecin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
En cas de survenue de réactions allergiques (anaphylactiques)
soudaines et graves,
arrêtez
immédiatement l'injection.
Consultez immédiatement votre médecin en cas d'apparition de signes précoces des réactions
allergiques telles que :
-
éruption cutanée, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
- gonflement des lèvres et de la langue,
- difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression thoracique,
- sensation générale de malaise,
- étourdissement, perte de connaissance
Des symptômes sévères tels qu'une difficulté respiratoire extrême, un évanouissement (ou presque)
nécessitent immédiatement un traitement d'urgence.
Chez les enfants n'ayant jamais été traités par un médicament contenant du facteur VIII, des
inhibiteurs, ou anticorps, (voir rubrique 2) peuvent apparaître de façon très fréquente (plus
d'1 personne sur 10). Cependant, chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII pendant plus de 150 jours, ce risque est peu fréquent (moins d'1 personne
sur 100). En cas d'apparition d'inhibiteurs, le traitement cessera d'être efficace et vous, ou votre
enfant, pourriez avoir un saignement persistant. Dans ce cas, consultez immédiatement votre médecin.
Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d'1 personne sur 10)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les enfants n'ayant jamais été traités par un médicament contenant du
facteur VIII).
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
maux de tête et fièvre.
Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII (pendant plus de 150 jours)), vertiges, grippe, évanouissements, battements
cardiaques anormaux, bosses rouges qui grattent sur la peau, inconfort thoracique, bleus au site
d'injection, réaction au site d'injection, démangeaisons, transpiration augmentée, goût inhabituel dans
la bouche, bouffées de chaleur, migraines, troubles de la mémoire, frissons, diarrhées, nausées,
vomissements, essoufflement, mal de gorge, infection des vaisseaux lymphatiques, blanchissement de
la peau, inflammation oculaire, rashs, transpiration excessive, gonflement des pieds et des jambes,
diminution de l'hématocrite, augmentation d'un certain type de globules blancs (monocytes) et
douleur dans la partie supérieure de l'abdomen ou la partie inférieure de la poitrine.
Liés aux dispositifs d'accès veineux central (DAVC)
infection liée au cathéter, infection systémique et caillot sanguin local au site du cathéter.
Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des
données disponibles)
réactions mettant potentiellement en jeu le pronostic vital (anaphylaxie) et autres réactions allergiques
(hypersensibilité), troubles généraux (fatigue, manque d'énergie).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée au cours des études cliniques.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit dans l'Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver ADVATE ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption figurant sur l'étiquette après la mention
EXP. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (entre +2ºC et +8ºC).
Ne pas congeler.
Pendant la durée de conservation, le flacon de poudre peut être conservé à température ambiante
(ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. Dans ce cas, ce
médicament expire à la fin de la période de 6 mois ou à la date d'expiration imprimée sur le flacon du
produit si celle-ci précède la fin de cette période de 6 mois. Noter la date de fin des 6 mois
de conservation à température ambiante sur l'emballage. Une fois le produit conservé à température
ambiante, il ne doit pas être remis au réfrigérateur.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ce produit est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
Utiliser le produit immédiatement lorsque la poudre est complètement dissoute.
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient ADVATE
-
La substance active est l'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain produit par la
technique de l'ADN recombinant.). Chaque flacon de poudre contient nominalement 250, 500,
1000 ou 1500 UI d'octocog alfa
- Les autres composants sont : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de
calcium, trométamol, polysorbate 80 et glutathion (réduit).
Flacon de solvant : 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée
Qu'est ce qu'ADVATE et contenu de l'emballage extérieur
ADVATE est une poudre friable de couleur blanche à légèrement grise. Après reconstitution, la
solution est claire, limpide et exempte de particules.
Chaque coffret comprend un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
A-1221Vienne
Tél: +800 66838470
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Fabricants :
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Boulevard René Branquart 80
B-7860 Lessines
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium NV
Takeda, UAB
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
.: +359 2 958 27 36
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: + 420 234 722 722
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
Drugsales Ltd
Tlf: +45 46 77 10 10
Tel: +356 21419070
medinfoEMEA@takeda.com
safety@drugsalesltd.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0)800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Österreich
akeda
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
T: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
España
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A
Takeda Pharma Sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel. + 33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Ltd
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: 1800 937 970
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Sverige
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Takeda Pharma AB
.: +357 22866000
Tel: 020 795 079
admin@protoncy.com
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est le .
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence européenne
du médicament http://www.ema.europa.eu/.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Des techniques aseptiques sont nécessaires pendant la reconstitution et l'administration.
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire
de reconstitution et d'administration fournis dans chaque coffret d'ADVATE. ADVATE ne doit pas
être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.
Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE, le nom et le numéro de lot du
produit soient enregistrés.
Instructions pour la reconstitution
Ne pas utiliser le produit après la date de péremption indiquée sur les étiquettes et le carton.
Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l'opercule ou l'emballage est endommagé ou
présente des signes de détérioration comme indiqué par ce symbole
.
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
1.
Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre)
et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C
et 25 °C).
2.
Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3.
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
4.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d'alcool. Disposer les flacons sur une surface plane
et propre.
5.
Ouvrir l'emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l'intérieur (Fig. a).
Ne pas retirer le dispositif de l'emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II,
l'opercule ou l'emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
6.
Retourner l'emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon
du flacon de solvant. Saisir l'emballage sur les côtés puis retirer l'emballage du dispositif
BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.
7.
Pour la reconstitution, n'utilisez que l'eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif
médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner
le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut.
Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE.
Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).
8.
Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre
ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas
au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d'une minute). Après
reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Remarque importante
Ne pas tenter d'injecter à moins d'avoir reçu une formation particulière de votre médecin ou
infirmière.
Inspecter la solution reconstituée avant utilisation pour vérifier l'absence de particules et une
coloration éventuelle (la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.)
Ne pas utiliser ADVATE si la solution n'est pas limpide ou la poudre n'est pas complètement
dissoute.
1.
Retirer l'opercule bleu du dispositif BAXJECT II.
Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter
la seringue au dispositif BAXJECT II (Fig. d).
2.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière (Fig. e).
3.
Retirer la seringue.
4.
Fixer l'aiguille à ailette à la seringue et injecter la solution reconstituée par voie intraveineuse.
La solution devra être administrée lentement à une vitesse d'administration qui devra tenir
compte du confort du patient en ne dépassant pas 10 ml/minute. (voir la rubrique 4 "Quels sont
les effets indésirables éventuels").
5.
Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
Fig. d
Fig. e
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé uniquement :
Traitement à la demande
Dans les différentes situations hémorragiques suivantes, l'activité en facteur VIII ne doit pas chuter
en dessous de l'activité indiquée (en % de la normale ou en UI/dl) pendant la période concernée.
Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies lors d'épisodes hémorragiques ou
de chirurgie.
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (ex : présence d'inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que celles calculées peuvent être nécessaires.
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
du traitement (jours)
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
du traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose,
20 ­ 40
Renouveler les injections toutes
de saignement musculaire
les 12 à 24 heures (toutes
ou buccal.
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant au
moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode
hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue,
30 ­ 60
Renouveler les injections toutes
hémorragie musculaire ou
les 12 à 24 heures (toutes
hématome.
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant 3 ­ 4 jours
ou plus jusqu'à disparition de la douleur
et de l'invalidité aiguë.
Hémorragie mettant en jeu le
60 - 100
Répéter les injections toutes
pronostic vital.
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 12 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à disparition
du risque vital.
Chirurgie
Mineure
30 ­ 60
Toutes les 24 heures (toutes
Dont extraction dentaire.
les 12 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans), au moins 1 jour,
jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation.
Majeure
80 ­ 100
Renouveler les injections toutes
(pré- et postopératoire)
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à cicatrisation
satisfaisante de la plaie, puis poursuivre
le traitement pendant au moins 7 jours
supplémentaires pour maintenir une
activité coagulante du Facteur VIII
entre 30 % et 60 % (UI/dl).
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable

octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant)
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'ADVATE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ADVATE
3.
Comment utiliser ADVATE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver ADVATE
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'ADVATE et dans quel cas est-il utilisé ?
ADVATE contient la substance active octocog alfa, facteur VIII de coagulation humain, produit par
la technique de l'ADN recombinant. Le facteur VIII est nécessaire au sang pour former un caillot
sanguin et arrêter le saignement. Chez les patients atteints d'hémophilie A (manque congénital de
facteur VIII), le facteur VIII est absent ou ne fonctionne pas correctement.
ADVATE est utilisé pour la prévention et le traitement des saignements chez les patients de tous les
groupes d'âge atteints d'hémophilie A (trouble héréditaire de la coagulation dû à un manque de
facteur VIII).
ADVATE est produit sans addition de protéine d'origine humaine ou animale tout au long de son
processus de fabrication.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ADVATE ?
N'utilisez jamais ADVATE
-
si vous êtes allergique à l'octocog alfa, ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
- si vous êtes allergique aux protéines de souris ou de hamster.
En cas de doute, n'hésitez pas à demander l'avis de votre médecin.
Il existe un très faible risque que vous développiez une réaction anaphylactique (réaction allergique
soudaine et sévère) à ADVATE. Vous devez être informé des signes précoces des réactions
d'hypersensibilité tels qu'éruptions cutanées, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
gonflement des lèvres et de la langue, difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression
thoracique, sensation générale de malaise et étourdissement. Ces symptômes peuvent constituer les
signes précoces d'un choc anaphylactique, dont la manifestation peut aussi inclure un état vertigineux,
une perte de connaissance et une difficulté respiratoire extrême.
Si l'un de ces symptômes apparait, l'injection doit être immédiatement arrêtée et vous devez contacter
votre médecin. En cas de symptômes sévères, détresse respiratoire et (presque) évanouissement,
un traitement d'urgence devra être instauré.
Patients développant des inhibiteurs du facteur VIII
L'apparition d'inhibiteurs du facteur VIII est une complication connue pouvant survenir pendant le
traitement avec un médicament contenant du facteur VIII, peu importe lequel. Ces inhibiteurs,
notamment à une forte concentration, empêchent le traitement d'être efficace ; vous ou votre enfant
serez donc surveillé étroitement afin de déceler l'apparition de ces inhibiteurs. Si un saignement n'est
pas correctement contrôlé avec ADVATE, informez-en immédiatement votre médecin.
Enfants et adolescents
La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants
(de 0 à 18 ans).
Autres médicaments et ADVATE
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
ADVATE n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
ADVATE contient du sodium
Ce médicament contient 10 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon.
Cela équivaut à 0,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un
adulte.
Administration incorrecte d'ADVATE
Une administration incorrecte (injection dans une artère ou hors de la veine) doit être évitée car des
réactions transitoires légères, telles que des bleus et une rougeur, peuvent apparaître au niveau du site
d'injection.
Comment utiliser ADVATE ?
Le traitement avec ADVATE sera initié sous la responsabilité d'un médecin expérimenté dans le
traitement des patients atteints d'hémophilie A.
Votre médecin calculera la dose d'ADVATE qui vous convient (en unités internationales ou UI) en
fonction de votre état clinique et de votre poids, selon qu'il s'agit de la prévention ou du traitement des
saignements. La fréquence des administrations dépendra de l'efficacité d'ADVATE sur vous.
Habituellement, le traitement substitutif par ADVATE est un traitement à vie.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Prévention des saignements
La dose habituelle d'octocog alfa se situe entre 20 et 40 UI par kilogramme de poids corporel,
administrée tous les 2 à 3 jours.
Toutefois, dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés ou des doses
plus élevées peuvent être nécessaires.
Traitement des saignements
La dose d'octocog alfa est calculée en fonction de votre poids et du taux de facteur VIII à atteindre.
Le taux de facteur VIII à atteindre dépendra de la sévérité et de la localisation des saignements.
Dose (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de Facteur VIII (% de la normale)
x 0,5
Si vous avez l'impression que l'effet d'ADVATE est insuffisant, n'hésitez pas à en parler à votre
médecin.
Votre médecin pratiquera les examens biologiques appropriés afin de vérifier que vous présentez le
taux plasmatique souhaité de facteur VIII. Ceci est particulièrement important en cas de chirurgie
majeure.
Utilisation chez les enfants et les adolescents (de 0 à 18 ans)
Pour le traitement des saignements, la posologie chez les patients pédiatriques ne diffère pas de celle
des patients adultes. Pour la prévention des saignements chez les patients de moins de 6 ans, les doses
recommandées sont de 20 à 50 UI par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine. L'administration
d'ADVATE chez les enfants (par voie intraveineuse) ne diffère pas de l'administration chez les
adultes. Un dispositif d'accès veineux central (DAVC) peut s'avérer nécessaire afin de permettre des
perfusions fréquentes de facteur VIII.
En raison de la baisse de volume d`injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml, le temps de réaction en
cas de réaction d'hypersensibilité pendant l'injection est d'autant plus court. Il est donc conseillé de
faire preuve de prudence lors de l`injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml, en particulier chez
l'enfant.
Comment administrer ADVATE ?
ADVATE est injecté dans une veine (par voie intraveineuse) soit par votre médecin ou votre
infirmière. Vous ou une autre personne peut aussi vous administrer ADVATE par voie intraveineuse
mais seulement après avoir suivi une formation appropriée. Les instructions détaillées pour une
auto-administration sont données à la fin de cette notice.
Si vous avez utilisé plus d'ADVATE que vous n'auriez dû :
Il est recommandé d'utiliser ADVATE exactement comme votre médecin vous l'a dit. Vous devez
vérifier avec votre médecin si vous n'êtes pas sûr. Si vous avez reçu plus d'ADVATE que vous
n'auriez dû, informez immédiatement votre médecin.
Si vous arrêtez de prendre ADVATE :
Ne pas interrompre le traitement d'ADVATE sans consulter votre médecin.
Si vous avez des questions concernant l'utilisation de ce médicament, demandez conseil à votre
médecin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
En cas de survenue de réactions allergiques (anaphylactiques)
soudaines et graves,
arrêtez
immédiatement l'injection.
Consultez immédiatement votre médecin en cas d'apparition de signes précoces des réactions
allergiques telles que :
-
éruption cutanée, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée,
- gonflement des lèvres et de la langue,
- difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression thoracique,
- sensation générale de malaise,
- étourdissement, perte de connaissance
Des symptômes sévères tels qu'une difficulté respiratoire extrême, un évanouissement (ou presque)
nécessitent immédiatement un traitement d'urgence.
Chez les enfants n'ayant jamais été traités par un médicament contenant du facteur VIII, des
inhibiteurs, ou anticorps, (voir rubrique 2) peuvent apparaître de façon très fréquente (plus
d'1 personne sur 10). Cependant, chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII pendant plus de 150 jours, ce risque est peu fréquent (moins d'1 personne
sur 100). En cas d'apparition d'inhibiteurs, le traitement cessera d'être efficace et vous, ou votre
enfant, pourriez avoir un saignement persistant. Dans ce cas, consultez immédiatement votre médecin.
Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d'1 personne sur 10)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les enfants n'ayant jamais été traités par un médicament contenant du
facteur VIII).
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
maux de tête et fièvre.
Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
inhibiteurs du facteur VIII (chez les patients ayant déjà reçu un traitement par un médicament
contenant du facteur VIII (pendant plus de 150 jours)), vertiges, grippe, évanouissements, battements
cardiaques anormaux, bosses rouges qui grattent sur la peau, inconfort thoracique, bleus au site
d'injection, réaction au site d'injection, démangeaisons, transpiration augmentée, goût inhabituel dans
la bouche, bouffées de chaleur, migraines, troubles de la mémoire, frissons, diarrhées, nausées,
vomissements, essoufflement, mal de gorge, infection des vaisseaux lymphatiques, blanchissement de
la peau, inflammation oculaire, rashs, transpiration excessive, gonflement des pieds et des jambes,
diminution de l'hématocrite, augmentation d'un certain type de globules blancs (monocytes) et
douleur dans la partie supérieure de l'abdomen ou la partie inférieure de la poitrine.
Liés aux dispositifs d'accès veineux central (DAVC)
infection liée au cathéter, infection systémique et caillot sanguin local au site du cathéter.
Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des
données disponibles)
réactions mettant potentiellement en jeu le pronostic vital (anaphylaxie) et autres réactions allergiques
(hypersensibilité), troubles généraux (fatigue, manque d'énergie).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants
Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs),
et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été
constatée au cours des études cliniques.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit dans l'Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver ADVATE ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption figurant sur l'étiquette après la mention
EXP. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (entre +2ºC et +8ºC).
Ne pas congeler.
Pendant la durée de conservation, la plaquette contenant le produit peut être conservée à température
ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. Dans ce cas, ce
médicament expire à la fin de la période de 6 mois ou à la date d'expiration imprimée sur la plaquette
si celle-ci précède la fin de cette période de 6 mois. Noter la date de fin des 6 mois de conservation
à température ambiante sur l'emballage. Une fois le produit conservé à température ambiante, il ne
doit pas être remis au réfrigérateur.
Conserver la plaquette contenant le produit dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ce produit est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
Utiliser le produit immédiatement lorsque la poudre est complètement dissoute.
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient ADVATE
-
La substance active est l'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain produit par la
technique de l'ADN recombinant.). Chaque flacon de poudre contient nominalement 250, 500,
1000 ou 1500 UI d'octocog alfa
- Les autres composants sont : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de
calcium, trométamol, polysorbate 80 et glutathion (réduit).
Flacon de solvant : 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée
Qu'est ce qu'ADVATE et contenu de l'emballage extérieur
ADVATE est une poudre friable de couleur blanche à légèrement grise. Après reconstitution, la
solution est claire, limpide et exempte de particules.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
A-1221Vienne
Tél: +800 66838470
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Fabricants :
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Boulevard René Branquart 80
B-7860 Lessines
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium NV
Takeda, UAB
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
.: +359 2 958 27 36
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: + 420 234 722 722
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
Drugsales Ltd
Tlf: +45 46 77 10 10
Tel: +356 21419070
medinfoEMEA@takeda.com
safety@drugsalesltd.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0)800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Österreich
akeda
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
T: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
España
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A
Takeda Pharma Sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel. + 33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Ltd
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: 1800 937 970
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Sverige
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Takeda Pharma AB
.: +357 22866000
Tel: 020 795 079
admin@protoncy.com
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est le .
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence européenne
du médicament http://www.ema.europa.eu/.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ADVATE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.
Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE, le nom et le numéro de lot du
produit soient enregistrés.
Instructions pour la reconstitution
Ne pas utiliser le produit après la date de péremption indiquée sur les étiquettes et le carton.
Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette.
Ne pas réfrigérer la solution après préparation.
1.
Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons
de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la
laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
2.
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3.
Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la
plaquette.
4.
Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de
solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le
faire, ultérieurement.
5.
Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le
flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant
s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est
terminé.
6.
Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre
soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité
de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement
(en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et
exempte de particules.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Instructions pour l'injection
Des techniques aseptiques sont nécessaires pendant l'administration.
Pour l'administration, il est recommandé d'utiliser une seringue Luer Lock.
Remarque importante
Ne pas tenter d'injecter à moins d'avoir reçu une formation particulière de votre médecin ou
infirmière.
Inspecter la solution reconstituée avant utilisation pour vérifier l'absence de particules et une
coloration éventuelle (la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.)
Ne pas utiliser ADVATE si la solution n'est pas limpide ou la poudre n'est pas complètement
dissoute.
Retirer l'opercule bleu du système BAXJECT III.
Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter
la seringue au système BAXJECT III.
2.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en
position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en
arrière.
3.
Retirer la seringue.
4.
Fixer l'aiguille à ailette à la seringue et injecter la solution reconstituée par voie intraveineuse.
La solution devra être administrée lentement à une vitesse d'administration qui devra tenir
compte du confort du patient en ne dépassant pas 10 ml/minute. (voir la rubrique 4 "Quels sont
les effets indésirables éventuels").
5.
Toute solution non utilisée doit être éliminée de manière appropriée.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Traitement à la demande
Dans les différentes situations hémorragiques suivantes, l'activité en facteur VIII ne doit pas chuter
en dessous de l'activité indiquée (en % de la normale ou en UI/dl) pendant la période concernée.
Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies lors d'épisodes hémorragiques ou
de chirurgie.
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque
individu. Dans certaines circonstances (ex : présence d'inhibiteur à faible titre), des doses plus
importantes que celles calculées peuvent être nécessaires.
Degré de l'hémorragie / type
Niveau de Facteur VIII
Fréquence des doses (heures) / durée
d'intervention chirurgicale
nécessaire (% ou UI/dl)
du traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose,
20 ­ 40
Renouveler les injections toutes
de saignement musculaire
les 12 à 24 heures (toutes
ou buccal.
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant au
moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode
hémorragique, indiquée par la
disparition de la douleur ou l'obtention
d'une cicatrisation.
Hémarthrose plus étendue,
30 ­ 60
Renouveler les injections toutes
hémorragie musculaire ou
les 12 à 24 heures (toutes
hématome.
les 8 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) pendant 3 ­ 4 jours
ou plus jusqu'à disparition de la douleur
et de l'invalidité aiguë.
Hémorragie mettant en jeu le
60 - 100
Répéter les injections toutes
pronostic vital.
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 12 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à disparition
du risque vital.
Chirurgie
Mineure
30 ­ 60
Toutes les 24 heures (toutes
Dont extraction dentaire.
les 12 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans), au moins 1 jour,
jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation.
Majeure
80 ­ 100
Renouveler les injections toutes
(pré- et postopératoire)
les 8 à 24 heures (toutes
les 6 à 24 heures chez les patients âgés
de moins de 6 ans) jusqu'à cicatrisation
satisfaisante de la plaie, puis poursuivre
le traitement pendant au moins 7 jours
supplémentaires pour maintenir une
activité coagulante du Facteur VIII
entre 30 % et 60 % (UI/dl).

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Faites attention

  • N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
  • Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
  • N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
  • Les notices sont fournies par l'AFMPS