Zoledronic acid hospira 4 mg/5 ml

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén flacon met 5 ml concentraat bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Eén ml concentraat bevat 0,8 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat)
Heldere en kleurloze oplossing.
4
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
- Preventie van botcomplicaties (pathologische botfracturen, compressie van het ruggenmerg,
radiotherapie of chirurgie van het bot, of tumor-geïnduceerde hypercalciëmie) bij volwassen patiënten
met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot.
- Behandeling van volwassen patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Zoledroninezuur mag alleen worden voorgeschreven en toegediend aan patiënten door professionele
zorgverleners die ervaring hebben met de toediening van intraveneuze bisfosfonaten. Patiënten die
behandeld worden met zoledroninezuur moeten de patiëntenbijsluiter en de patiëntenherinneringskaart
ontvangen.
Dosering
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting
van het bot
Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosis bij de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige
tumoren met aantasting van het bot bedraagt 4 mg zoledroninezuur om de 3 tot 4 weken.
Aan de patiënten moet bovendien dagelijks een oraal calciumsupplement van 500 mg en 400 IE
vitamine D worden toegediend.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen voor de preventie van botcomplicaties
moet rekening gehouden worden met het feit dat het behandelingseffect pas na 2-3 maanden optreedt.
2
Behandeling van TIH
Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosis bij hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel
of 3,0 mmol/l) is een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur.
Nierinsufficiëntie
TIH:
Een behandeling met zoledroninezuur bij patiënten met TIH die ook een ernstige nierinsufficiëntie
hebben, mag enkel worden overwogen na beoordeling van de risico’s en baten van een behandeling. In
de klinische studies werden patiënten met serumcreatinine > 400 µmol/l of > 4,5 mg/dl uitgesloten. Er
is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met TIH met serumcreatinine < 400 µmol/l of < 4,5
mg/dl (zie rubriek 4.4).
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting
van het bot:
Wanneer een behandeling met zoledroninezuur wordt gestart bij patiënten met multipel myeloom of
metastatische botlaesies van vaste tumoren, moeten serumcreatinine en creatinineklaring (CLcr)
worden bepaald. CLcr wordt berekend uitgaande van serumcreatinine met behulp van de Cockcroft-
Gault-formule. Zoledroninezuur wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
vóór de start van de behandeling, die voor deze populatie gedefinieerd is als CLcr < 30 ml/min. In
klinische studies met zoledroninezuur werden patiënten met serumcreatinine > 265 µmol/l of > 3,0
mg/dl uitgesloten.
Bij patiënten met botmetastasen met lichte tot matige nierinsufficiëntie vóór de start van de
behandeling, die voor deze populatie gedefinieerd is als CLcr 30–60 ml/min, wordt de dosis
zoledroninezuur als volgt aanbevolen (zie ook rubriek 4.4):
Baseline creatinineklaring (ml/min)
> 60
50–60
40–49
30–39
Aanbevolen dosis zoledroninezuur*
4,0 mg zoledroninezuur
3,5 mg* zoledroninezuur
3,3 mg* zoledroninezuur
3,0 mg* zoledroninezuur
12,0 mg/dl
*
De doses zijn berekend uitgaande van een beoogde AUC van 0,66 (mg•uur/l) (CLcr = 75 ml/min).
Er wordt verwacht dat met de gereduceerde doses voor patiënten met nierinsufficiëntie dezelfde AUC
wordt bereikt als bij patiënten met creatinineklaring van 75 ml/min.
Na de start van de behandeling moet serumcreatinine worden gemeten vóór elke dosis zoledroninezuur
en mag een behandeling niet worden ingesteld als de nierfunctie is verslechterd. In het klinische
onderzoek wordt een verslechtering van de nierfunctie op de volgende manier gedefinieerd:
- voor patiënten met normale serumcreatinine bij baseline (< 1,4 mg/dl of < 124 µmol/l), een stijging
van 0,5 mg/dl of 44 µmol/l;
- voor patiënten met abnormale serumcreatinine bij baseline (> 1,4 mg/dl of > 124 µmol/l), een
stijging van 1,0 mg/dl of 88 µmol/l.
In de klinische studies werd de behandeling met zoledroninezuur slechts hervat wanneer de
creatininespiegel was teruggekeerd tot minder dan 10% ten opzichte van baseline (zie rubriek 4.4). De
3
behandeling met zoledroninezuur moet worden hervat met dezelfde dosis als die gegeven vóór de
onderbreking van de behandeling.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van zoledroninezuur bij kinderen in de leeftijd van 1 jaar tot 17 jaar
zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er
kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Intraveneus gebruik.
Zoledronic Acid Hospira concentraat voor oplossing voor infusie, verder verdund in 100 ml (zie
rubriek 6.6), moet gegeven worden als een enkelvoudige intraveneuze infusie in niet minder dan 15
minuten.
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie worden gereduceerde doses zoledroninezuur
aanbevolen (zie rubriek ‘Dosering’ hierboven en rubriek 4.4).
Instructies voor het klaarmaken van gereduceerde doses Zoledronic Acid Hospira
Zuig een adequaat volume van het concentraat op als volgt:
- 4,4 ml voor een dosis van 3,5 mg
- 4,1 ml voor een dosis van 3,3 mg
- 3,8 ml voor een dosis van 3,0 mg
Voor instructies over de verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek
6.6. De opgezogen hoeveelheid concentraat moet worden verdund in 100 ml steriele 0,9% g/v
natriumchlorideoplossing voor injectie (zie rubriek 4.4) of 5 % g/v glucoseoplossing. De dosis moet
worden toegediend als een enkelvoudige intraveneuze infusie en die mag niet minder dan 15 minuten
duren.
Zoledronic Acid Hospira mag niet gemengd worden met calcium of met andere infusieoplossingen die
divalente kationen bevatten zoals Ringer-oplossing en moet toegediend worden als een enkelvoudige
intraveneuze oplossing via een afzonderlijke infusielijn.
Patiënten moeten goed gehydrateerd worden gehouden voor en na de toediening van Zoledronic Acid
Hospira.
4.3
Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere bisfosfonaten of voor een van de in rubriek
6.1 vermelde hulpstoffen.
• Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten moeten worden geëvalueerd alvorens zoledroninezuur wordt toegediend om te verzekeren
dat zij voldoende lichaamsvocht hebben.
Te veel vocht toedienen moet worden vermeden bij patiënten met risico op hartfalen.
4
Standaard aan hypercalciëmie gerelateerde metabole parameters, zoals serumspiegels van calcium,
fosfaat en magnesium, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd na aanvang van de behandeling met
zoledroninezuur. Indien hypocalciëmie, hypofosfatemie of hypomagnesiëmie optreedt, kan een
kortdurende aanvullende behandeling nodig zijn. Onbehandelde hypercalciëmie-patiënten vertonen
over het algemeen een bepaalde mate van nierinsufficiëntie, en daarom moet worden overwogen de
nierfunctie zorgvuldig te volgen.
Andere producten met zoledroninezuur als werkzaam bestanddeel zijn beschikbaar voor osteoporose-
indicaties en voor behandeling van de ziekte van Paget. Patiënten die met Zoledronic Acid Hospira
behandeld worden, mogen niet gelijktijdig behandeld worden met zulke producten of met een ander
bisfosfonaat, omdat de gecombineerde effecten van deze middelen niet bekend zijn.
Nierinsufficiëntie
Patiënten met TIH en met tekenen van verslechtering van de nierfunctie moeten op adequate wijze
geëvalueerd worden, waarbij in overweging moet worden genomen of de mogelijke voordelen van een
behandeling met zoledroninezuur opwegen tegen de mogelijke risico’s.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen ter preventie van botcomplicaties
moet in overweging worden genomen dat het resultaat van de behandeling na 2–3 maanden
waarneembaar is.
Zoledroninezuur is in verband gebracht met meldingen van renale disfunctie. Factoren die de kans op
verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, omvatten dehydratie, vooraf bestaande
nierinsufficiëntie, veelvoudige cycli van zoledroninezuur en andere bisfosfonaten, alsook het gebruik
van andere nefrotoxische geneesmiddelen. Hoewel het risico wordt verkleind door een dosis van 4 mg
zoledroninezuur toegediend over een periode van 15 minuten, kan verslechtering van de nierfunctie
toch optreden. Verslechtering van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gerapporteerd
bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur. Verhogingen
van serumcreatinine treden ook op bij sommige patiënten met chronische toediening van
zoledroninezuur in doses aanbevolen voor de preventie van botcomplicaties, hoewel minder frequent.
De serumcreatininespiegels van patiënten moeten worden onderzocht vóór elke dosis zoledroninezuur.
Bij de start van de behandeling van patiënten met botmetastasen met lichte tot matige
nierinsufficiëntie, worden lagere doses zoledroninezuur aanbevolen. Bij patiënten die tekenen
vertonen van verslechterde nierfunctie gedurende de behandeling, mag zoledroninezuur niet meer
worden toegediend. Zoledroninezuur mag enkel worden hervat wanneer serumcreatinine terugkeert tot
beneden 10 % boven baseline. De behandeling met zoledroninezuur moet worden hervat met dezelfde
dosis als die gegeven vóór de onderbreking van de behandeling.
Met het oog op de mogelijke impact van zoledroninezuur op de nierfunctie, het ontbreken van
klinische veiligheidsgegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (in klinisch onderzoek
gedefinieerd als serumcreatinine 400 µmol/l of 4,5 mg/dl voor patiënten met TIH en 265 µmol/l
of 3,0 mg/dl voor patiënten met respectievelijk kanker en botmetastasen) bij baseline en slechts
beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bij baseline
(creatinineklaring < 30 ml/min), is het gebruik van zoledroninezuur bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie niet aanbevolen.
Leverinsufficiëntie
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar zijn bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie, kunnen geen specifieke aanbevelingen voor deze patiëntengroep worden gegeven.
5
Osteonecrose
Osteonecrose van het kaakbeen
Osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) werd soms gerapporteerd in klinische studies bij patiënten die
met zoledroninezuur behandeld worden. Postmarketing ervaring en de literatuur suggereren een
hogere frequentie van ONJ-rapporten op basis van het type tumor (gevorderde borstkanker, multipel
myeloom). Een studie toonde aan dat ONJ hoger was bij myelomapatiënten in vergelijking met andere
kankers (zie rubriek 5.1).
De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen
open wonden aan het weke weefsel in de mond, met uitzondering van medische noodsituaties. Een
tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde en een individuele risico-baten-
analyse worden aanbevolen voordat de behandeling met bisfosfonaten wordt gestart bij patiënten met
bijkomende risicofactoren.
De volgende risicofactoren dienen in beschouwing genomen te worden bij het beoordelen van iemands
risico op ontwikkeling van osteonecrose van het kaakbeen:
sterkte van het bisfosfonaat (hoger risico bij zeer sterke verbindingen), toedieningsweg (hoger
risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis bisfosfonaat
kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken
gelijktijdige behandelingen: chemotherapie, angiogeneseremmers (zie rubriek 4.5),
radiotherapie aan hoofd en nek, corticosteroïden
voorgeschiedenis van tandheelkundige ziekte, gebrekkige mondhygiëne, parodontale
aandoeningen, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties) en slecht passend
kunstgebit
Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met zoledroninezuur een
goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle
orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of
wondvocht. Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen enkel na zorgvuldige
overweging uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na de toediening van
zoledroninezuur. Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een behandeling
met bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren. Voor patiënten bij wie een
tandheelkundige ingreep vereist is, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat stopzetting
van de behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van het kaakbeen vermindert.
Het behandelschema voor patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen, moet opgezet
worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die
ervaren is in de behandeling van osteonecrose van het kaakbeen. Tijdelijke onderbreking van de
behandeling met zoledroninezuur moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en
bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk.
Osteonecrose van andere anatomische plaatsen
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in
samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de
uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale
risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van
osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij
wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden.
Bijkomend zijn er ook sporadische meldingen van osteonecrose op andere plaatsen, met inbegrip van
de heup en de femur. Dit werd voornamelijk gemeld bij volwassen kankerpatiënten behandeld met
Zoledronic Acid Hospira.
6
Pijn in het skeletspierstelsel
Tijdens postmarketingervaring zijn ernstige en soms invaliderende bot-, gewrichts- en/of spierpijn
gerapporteerd bij patiënten die zoledroninezuur kregen toegediend. Deze meldingen kwamen echter
weinig voor. De tijd tot het eerste optreden van symptomen varieerde van één dag tot verschillende
maanden nadat de behandeling gestart was. Bij de meeste patiënten trad verlichting van de symptomen
op na het stopzetten van de behandeling. Bij een deelgroep traden de symptomen opnieuw op wanneer
zoledroninezuur of een ander bisfosfonaat opnieuw werd toegediend.
Atypische femurfracturen
Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld,
met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of
korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor
tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma.
Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een
volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend
onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden
onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben
opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele risico-
batenanalyse moet worden overwogen om de bisfosfonaatbehandeling te staken bij patiënten bij wie
een atypische femurfractuur vermoed wordt, tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.
Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup
of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op
een onvolledige femurfractuur.
Hypocalciëmie
Hypocalciëmie is gemeld bij patiënten behandeld met zoledroninezuur. Hartritmestoornissen en
neurologische bijwerkingen (zoals convulsies, hypo-esthesie en tetanie) zijn gemeld als gevolg van
gevallen van ernstige hypocalciëmie. Gevallen van ernstige hypocalciëmie waarbij ziekenhuisopname
vereist was zijn gemeld. In sommige gevallen kan de hypocalciëmie levensbedreigend zijn (zie
rubriek 4.8). Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer zoledroninezuur gelijktijdig toegediend
wordt met geneesmiddelen die hypocalciëmie veroorzaken, aangezien ze een synergistisch effect
kunnen vertonen, resulterend in een ernstige hypocalciëmie (zie rubriek 4.5). Serum calcium moet
worden bepaald en hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd vóór het starten van de behandeling met
Zoledronic Acid Hospira. Patiënten moeten voldoende calcium en vitamine D supplementen krijgen.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid. Patiënten die een
natriumarm dieet volgen, kunnen worden geïnformeerd dat dit geneesmiddel in wezen ‘natriumvrij’ is.
Dit geneesmiddel kan worden verdund met oplossingen die natrium bevatten (zie rubriek 4.2) en
hiermee dient rekening te worden gehouden in verband met de totale hoeveelheid natrium van alle
bronnen die aan de patiënt zullen worden toegediend.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In klinische studies werd zoledroninezuur gelijktijdig toegediend met veel gebruikte
antikankermiddelen, diuretica, antibiotica en analgetica, zonder dat klinisch zichtbare interacties
voorkwamen. Zoledroninezuur vertoont geen merkbare binding aan plasma-eiwitten en remt humane
P450-enzymen niet
in vitro
(zie rubriek 5.2), maar er zijn geen formele klinische interactiestudies
uitgevoerd.
7
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer bisfosfonaten gelijktijdig toegediend worden met
aminoglycosiden, calcitonine of lisdiuretica, aangezien deze stoffen een additief effect kunnen
vertonen, wat resulteert in een lagere serumcalciumspiegel voor langere periodes dan nodig (zie
rubriek 4.4).
Voorzichtigheid is geboden wanneer zoledroninezuur samen met andere potentieel nefrotoxische
geneesmiddelen wordt gebruikt. Ook zou aandacht moeten worden besteed aan de mogelijkheid dat
een hypomagnesiëmie zich ontwikkelt tijdens de behandeling.
Bij patiënten met multipel myeloom kan het risico op renale disfunctie toenemen wanneer
zoledroninezuur wordt gebruikt in combinatie met thalidomide.
Voorzichtigheid is geboden als Zoledronic Acid Hospira wordt toegediend met anti-angiogene
geneesmiddelen aangezien een toename van de incidentie van ONJ is waargenomen bij patiënten die
gelijktijdig werden behandeld met deze geneesmiddelen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek met zoledroninezuur is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Zoledronic Acid Hospira dient niet tijdens de
zwangerschap te worden gebruikt. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd
om niet zwanger te worden.
Borstvoeding
Het is niet bekend of zoledroninezuur in de moedermelk wordt uitgescheiden. Zoledronic Acid
Hospira is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
De mogelijke nadelige effecten van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid van de ouder- en de F1-
generatie werden onderzocht bij ratten. Dat resulteerde in buitensporige farmacologische effecten
waarvan wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan de remming van de metabolisering van
skeletcalcium door deze verbinding, wat resulteert in peripartumhypocalciëmie, een klasseneffect van
bisfosfonaten, dystokie en vroegtijdige beëindiging van de studie. Bijgevolg verhinderden deze
resultaten de bepaling van een blijvend effect van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid bij mensen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bijwerkingen zoals duizeligheid en slaperigheid kunnen een invloed hebben op de rijvaardigheid en
het vermogen om machines te bedienen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van
zoledroninezuur in combinatie met het besturen van voertuigen en het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Binnen drie dagen na toediening van zoledroninezuur werd vaak een acutefasereactie gemeld. De
symptomen omvatten botpijn, koorts, vermoeidheid, artralgie, myalgie, stijfheid en artritis met
daaropvolgend gewrichtszwelling; deze symptomen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen (zie
beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).
De belangrijke geïdentificeerde risico’s met zoledroninezuur binnen de goedgekeurde indicaties zijn:
8
nierfunctiestoornis, osteonecrose van de kaak, acutefasereactie, hypocalciëmie, atriumfibrillatie,
anafylaxie, interstitiële longziekten. De frequentie van elk van deze geïdentificeerde risico’s wordt
weergegeven in Tabel 1.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen, opgesomd in Tabel 1, werden verzameld uit klinische studies en
postmarketingmeldingen, na hoofdzakelijk chronische behandeling met 4 mg zoledroninezuur:
Tabel 1
Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie, met de meest frequente eerst, en met de volgende
definities: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000,
<1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Anemie
Trombocytopenie, leukopenie
Pancytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Zelden:
Psychische stoornissen
Soms:
Zelden:
Angst, slaapstoornissen
Verwardheid
Overgevoeligheidsreacties
Angioneurotisch oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zeer zelden:
Oogaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Hypertensie, hypotensie, atriumfibrillatie, hypotensie leidend tot syncope of
circulatoire collaps
Bradycardie, hartritmestoornissen (secundair aan hypocalciëmie)
Conjunctivitis
Troebel zicht, scleritis en orbitale ontsteking
Uveïtis
Episcleritis
Hoofdpijn
Duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, hypo-esthesie, hyperesthesie, beven,
slaperigheid
Convulsies, hypo-esthesie en tetanie (secundair aan hypocalciëmie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspneu, hoest, bronchoconstrictie
9
Zelden:
Interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Misselijkheid, braken, verminderde eetlust
Diarree, constipatie, buikpijn, dyspepsie, stomatitis, droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Pruritus, rash (inclusief erythemateuze en maculaire rash), verhoogd zweten
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zeer zelden:
Botpijn, myalgie, artralgie, algemene pijn
Spierspasmen, osteonecrose van de kaak
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang (bijwerking van de
bisfosfonaatklasse) en van andere anatomische plaatsen met inbegrip van de
femur en de heup.
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Nierinsufficiëntie
Acuut nierfalen, hematurie, proteïnurie
Verworven Fanconi-syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Soms:
Koorts, griepachtig syndroom (inclusief vermoeidheid, spierstijfheid,
malaise en flushing)
Asthenie, perifeer oedeem, reacties ter hoogte van de injectieplaats
(inclusief pijn, irritatie, zwelling, verharding), pijn in de borststreek,
gewichtstoename, anafylactische reactie/shock, netelroos
Artritis en gewrichtszwelling als een symptoom van de acutefasereactie
Zelden:
Onderzoeken
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Hypofosfatemie
Verhoogd creatinine en ureum in het bloed, hypocalciëmie
Hypomagnesiëmie, hypokaliëmie
Hyperkaliëmie, hypernatriëmie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Nierfunctiestoornis
Zoledroninezuur is geassocieerd met meldingen van nierfunctiestoornissen. In een gepoolde analyse
van veiligheidsgegevens uit studies naar het gebruik van zoledroninezuur voor de preventie van
botcomplicaties bij patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren in het bot, was de frequentie van
nierfunctiestoornissen als bijwerking waarvan wordt vermoed dat ze gerelateerd zijn aan
zoledroninezuur (bijwerkingen) als volgt: multipel myeloom (3,2%), prostaatkanker (3,1%),
borstkanker (4,3%), longtumoren en andere solide tumoren (3,2%). Factoren die de kans op
verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, zijn onder andere dehydratatie, vooraf bestaande
nierfunctiestoornis, meervoudige cycli van zoledroninezuur of andere bisfosfonaten, alsook het
gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen of het toepassen van een kortere infusietijd dan
de huidig aanbevolen infusietijd. Achteruitgang van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse
10
zijn gemeld bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur (zie
rubriek 4.4).
Osteonecrose van de kaak
Gevallen van osteonecrose (van het kaakbeen) werden gerapporteerd, voornamelijk bij
kankerpatiënten behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals zoledroninezuur
(zie rubriek 4.4). Vele van deze patiënten werden gelijktijdig behandeld met chemotherapie en
corticosteroïden en vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis. Het merendeel
van deze gevallen heeft betrekking op kankerpatiënten na een tandextractie of een andere
tandheelkundige ingreep.
Atriumfibrillatie
In één 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie die de werkzaamheid en
de veiligheid van zoledroninezuur 5 mg één keer per jaar onderzocht versus placebo bij de
behandeling van postmenopauzale osteoporose (PMO), was de algemene incidentie van
atriumfibrillatie 2,5% (96 van de 3.862) en 1,9% (75 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk
zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. Het aantal voorvallen van atriumfibrillatie als ernstige
bijwerking was 1,3% (51 van de 3.862) en 0,6% (22 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk
zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. De onevenwichtigheid waargenomen in deze studie werd
niet waargenomen in andere studies met zoledroninezuur, waaronder die met zoledroninezuur 4 mg
om de 3-4 weken bij kankerpatiënten. Het mechanisme achter deze verhoogde incidentie van
atriumfibrillatie in deze ene studie is niet bekend.
Acutefasereactie
Deze bijwerking bestaat uit een groep symptomen die koorts, myalgie, hoofdpijn, pijn in de
extremiteiten, misselijkheid, braken, diarree, artralgie en artritis met daaropvolgend gewrichtszwelling
omvat. Het begint 3 dagen na de infusie van zoledroninezuur en de reactie wordt ook omschreven
als ‘griepachtige’ of ‘post-dosissymptomen’.
Atypische femurfracturen
Tijdens postmarketingervaring werden de volgende reacties gemeld (frequentie zeldzaam):
Atypische subtrochantere en femurschachtfracturen (bijwerking van bisfosfonaatklasse).
Hypocalciëmie-gerelateerde bijwerkingen
Hypocalciëmie is een belangrijk geïdentificeerd risico van zoledroninezuur in de goedgekeurde
indicaties. Op basis van de evaluatie van zowel gevallen in klinische studies als postmarketinggevallen
is er voldoende bewijsmateriaal om een verband tussen de behandeling met zoledroninezuur, het
gerapporteerde voorkomen van hypocalciëmie en de secundaire ontwikkeling van hartritmestoornissen
te ondersteunen. Verder is er bewijs voor een verband tussen hypocalciëmie en secundaire
neurologische verschijnselen die werden gemeld in deze gevallen, met inbegrip van convulsies, hypo-
esthesie en tetanie (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
11
4.9
Overdosering
De klinische ervaring met acute overdosering van zoledroninezuur is beperkt. Er is melding gedaan
van onbedoelde toediening van doses tot 48 mg zoledroninezuur. Patiënten die hogere doses dan
aanbevolen (zie rubriek 4.2) toegediend krijgen, moeten zorgvuldig geobserveerd worden, aangezien
verslechtering van de nierfunctie (waaronder nierfalen) en afwijkingen van serumelektrolyten
(waaronder calcium, fosfor en magnesium) zijn waargenomen. In het geval van hypocalciëmie
moeten, indien klinisch geïndiceerd, infusen met calciumgluconaat worden toegediend.
5
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen voor de behandeling van botaandoeningen,
bisfosfonaten, ATC-code: M05BA08
Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot. Het is
een remmer van de osteoclastische botresorptie.
De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor
gemineraliseerd bot, maar het precieze moleculaire mechanisme dat leidt tot de remming van de
osteoclastische activiteit is nog niet duidelijk. In dierproeven op lange termijn remt zoledroninezuur de
botresorptie zonder de vorming, mineralisatie of mechanische eigenschappen van het bot negatief te
beïnvloeden.
Boven op het feit dat zoledroninezuur een krachtige remmer van de botresorptie is, bezit het ook
meerdere antitumorale eigenschappen die kunnen bijdragen tot zijn algehele doeltreffendheid in de
behandeling van botmetastasen. De volgende eigenschappen zijn aangetoond in preklinische studies:
-
In vivo:
inhibitie van de osteoclastische botresorptie waardoor de micro-omgeving van het beenmerg
wijzigt, waardoor het minder gunstig wordt voor tumorcelgroei, anti-angiogene activiteit en
pijnstillende activiteit.
-
In vitro:
inhibitie van de osteoblastische proliferatie, directe cytostatische en pro-apoptotische
activiteit op tumorcellen, synergetisch cytostatisch effect met andere antikankergeneesmiddelen,
antiadhesie/invasieactiviteit.
Resultaten van klinische studies van de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde,
kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot
In de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd zoledroninezuur 4 mg
vergeleken met placebo voor de preventie van botcomplicaties (SRE's) bij patiënten met
prostaatkanker. Zoledroninezuur 4 mg verminderde op significante wijze het aantal patiënten dat ten
minste één botcomplicatie meemaakte, vertraagde de mediane tijd tot de eerste SRE met > 5 maanden,
en verminderde de jaarlijkse incidentie van complicaties per patiënt – morbiditeitscijfer m.b.t.
botcomplicaties. ‘Multiple event’-analyse toonde een risicoreductie van 36% aan voor het ontwikkelen
van SRE's in de groep behandeld met zoledroninezuur 4 mg vergeleken met placebo. De patiënten die
zoledroninezuur 4 mg kregen toegediend, rapporteerden minder toename van pijn dan de patiënten
behandeld met placebo. Dit verschil bereikte significantie in maand 3, 9, 21 en 24. Er waren minder
zoledroninezuur 4 mg-patiënten die te lijden hadden onder pathologische botfracturen. De effecten van
een behandeling waren minder uitgesproken bij patiënten met blastische laesies. Resultaten met
betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 2.
In een tweede studie, met betrekking tot andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker,
verminderde zoledroninezuur 4 mg op significante wijze het aantal patiënten met een SRE, vertraagde
het de mediane tijd tot de eerste SRE met > 2 maanden, en verminderde het het morbiditeitscijfer
12
m.b.t. botcomplicaties. ‘Multiple event’-analyse toonde een risicoreductie van 30,7% aan voor het
ontwikkelen van SRE's in de groep behandeld met zoledroninezuur 4 mg vergeleken met placebo.
Resultaten met betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 3.
Tabel 2: Doeltreffendheidsresultaten (patiënten met prostaatkanker die hormoonbehandeling
krijgen)
Alle SRE’s (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo
4 mg
4 mg
4 mg
N
Percentage
patiënten met
SRE’s (%)
p-waarde
Mediane tijd tot
SRE (dagen)
p-waarde
Morbiditeitscijfer
m.b.t.
botcomplicaties
p-waarde
Risicoreductie
van lijden aan
‘multiple
events’** (%)
p-waarde
36
0,77
488
0,009
1.47
0,20
214
38
208
49
214
17
208
25
214
26
208
33
0,028
321
NB
0,052
NB
0,020
0.45
0,42
NB
0,119
640
0,055
0,89
0,005
-
0,023
NVT
NVT
0,060
NVT
NVT
0,002
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie
tijdens de studie
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
13
Tabel 3: Doeltreffendheidsresultaten (andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker)
Alle SRE’s (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo
4 mg
4 mg
4 mg
N
Percentage
patiënten met
SRE's (%)
p-waarde
Mediane tijd tot
SRE (dagen)
p-waarde
Morbiditeitscijfer
m.b.t.
botcomplicaties
p-waarde
Risicoreductie
van lijden aan
‘multiple
events’** (%)
p-waarde
30,7
1,74
236
0,009
2,71
0,39
257
39
250
48
257
16
250
22
257
29
250
34
0,039
155
NB
0,064
NB
0,020
0,63
1,24
424
0,173
307
0,079
1,89
0,012
-
0,066
NVT
NVT
0,099
NVT
NVT
0,003
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
In een derde gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie werden zoledroninezuur 4 mg en
pamidronaat 90 mg elke 3 tot 4 weken vergeleken bij patiënten met multipel myeloom of borstkanker
met ten minste één botlaesie. De resultaten toonden aan dat zoledroninezuur 4 mg een doeltreffendheid
had vergelijkbaar met die van 90 mg pamidronaat in de preventie van SRE's. De ‘multiple event’-
analyse toonde een significante risicoreductie van 16% aan bij patiënten behandeld met
zoledroninezuur 4 mg vergeleken met patiënten behandeld met pamidronaat. Resultaten met
betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 4.
14
Tabel 4: Doeltreffendheidsresultaten (patiënten met borstkanker en multipel myeloom)
Alle SRE’s (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
Zoledroninezuur Pam 90 Zoledroninezuur Pam 90 Zoledroninezuur Pam 90
4 mg
mg
4 mg
mg
4 mg
mg
N
Percentage
patiënten met
SRE’s (%)
p-waarde
Mediane tijd tot
SRE (dagen)
p-waarde
Morbiditeitscijfer
m.b.t.
botcomplicaties
p-waarde
Risicoreductie
van lijden aan
‘multiple
events’** (%)
p-waarde
16
1,04
376
0,151
1,39
0,53
561
48
555
52
561
37
555
39
561
19
555
24
0,198
356
NB
0,653
714
0,672
0,60
0,47
NB
0,037
NB
0,026
0,71
0,084
-
0,614
NVT
NVT
0,015
NVT
NVT
0,030
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek.
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
Zoledroninezuur 4 mg is eveneens onderzocht in een dubbelblind, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd onderzoek bij 228 patiënten met gedocumenteerde botmetastasen als gevolg van
borstkanker, om het effect van 4 mg zoledroninezuur op de rate ratio van botcomplicatie (SRE) te
evalueren, berekend als het totale aantal SRE’s (m.u.v. hypercalciëmie en gecorrigeerd voor
voorafgaande fractuur), gedeeld door de totale risicoperiode. Patiënten kregen ofwel 4 mg
zoledroninezuur ofwel placebo iedere vier weken gedurende een jaar. Patiënten waren gelijkmatig
verdeeld tussen de groepen behandeld met zoledroninezuur en placebo.
De SRE-verhouding (gebeurtenissen/persoonsjaar) bedroeg 0,628 voor zoledroninezuur en 1,096 voor
placebo. Het percentage patiënten met minstens één SRE (exclusief hypercalciëmie) was 29,8% in de
met zoledroninezuur behandelde groep versus 49,6% in de placebogroep (p=0,003). Mediane tijd tot
begin van de eerste SRE werd niet bereikt in de arm met zoledroninezuur aan het eind van het
onderzoek en was significant verlengd in vergelijking met placebo (p=0,007). Zoledroninezuur 4 mg
verminderde het risico op SRE's met 41% in een ‘multiple event’-analyse (risk ratio=0,59; p=0,019) in
vergelijking met placebo.
In de met zoledroninezuur behandelde groep werd een statistisch significante verbetering in pijnscores
(aan de hand van de ‘Brief Pain Inventory’, BPI) waargenomen na 4 weken en bij ieder volgend
tijdspunt tijdens de studie, wanneer dat met placebo werd vergeleken (Afbeelding 1). De pijnscore
15
voor zoledroninezuur was consistent lager dan baseline en de pijnreductie ging samen met een trend
tot verminderde analgesiescore.
Afbeelding 1: Gemiddelde veranderingen in BPI-scores t.o.v. baseline. Statistisch significante
verschillen worden gemarkeerd (*p<0,05) bij vergelijkingen tussen de behandelingen (4 mg
zoledroninezuur vs. placebo).
Placebo
Gemiddelde verandering in BPI
t.o.v. baseline
Zoledroninezuur
Tijdsverloop van de
studie (weken)
CZOL446EUS122/SWOG studie
Het primaire doel van deze observationele studie was het schatten van de cumulatieve incidentie van
osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) na 3 jaar, bij kankerpatiënten met botmetastasen die met
zoledroninezuur behandeld worden. De osteoclast-remmingstherapie, andere kankerbehandeling en
tandheelkundige zorg werden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om op de beste manier de
academische en niet-academische zorg te vertegenwoordigen. Een tandheelkundige controle bij de
start van de behandeling was aanbevolen maar was niet verplicht.
Van de 3491 evalueerbare patiënten werden 87 gevallen van ONJ-diagnose bevestigd. De algemene
cumulatieve schatting van de incidentie van bevestigde ONJ na 3 jaar was 2,8% (95% CI: 2,3-3,5%).
De percentages bedroegen 0,8% na 1 jaar en 2,0% na 2 jaar. De percentages na 3 jaar waren het hoogst
bij de myeloompatiënten (4,3%) en het laagst bij patiënten met borstkanker (2,4%). Er waren
statistisch significant meer gevallen van bevestigde ONJ bij patiënten met multipel myeloom (p=0,03)
dan bij andere kankers samen.
Klinische studieresultaten in de behandeling van TIH
Klinische studies bij tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) toonden aan dat het effect van
zoledroninezuur gekarakteriseerd wordt door dalingen in de serumcalciumspiegel en de urinaire
calciumexcretie. In (dosisbepalende) fase I-studies bij patiënten met lichte tot matige tumor-
geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) bevonden de geteste effectieve doses zich in het bereik van
ongeveer 1,2 - 2,5 mg.
Om de effecten van 4 mg zoledroninezuur versus pamidronaat 90 mg te evalueren werden de
resultaten van twee belangrijke, in verscheidene centra uitgevoerde studies bij patiënten met TIH
16
gecombineerd in een vooraf geplande analyse. Er was een snellere normalisatie van de gecorrigeerde
serumcalciumspiegel op dag 4 voor 8 mg zoledroninezuur en op dag 7 voor 4 mg en 8 mg
zoledroninezuur. De volgende responspercentages werden waargenomen:
Tabel 5:
Percentage patiënten met een volledige respons per dag in de gecombineerde TIH-studies
Dag 4
Zoledroninezuur 4 mg
(N=86)
Zoledroninezuur 8 mg
(N=90)
Pamidronaat 90 mg
(N=99)
45,3% (p=0,104)
55,6% (p=0,021)*
33,3%
Dag 7
82,6% (p=0,005)*
83,3% (p=0,010)*
63,6%
Dag 10
88,4% (p=0,002)*
86,7% (p=0,015)*
69,7%
*p-waarden vergeleken met pamidronaat.
De mediane tijd tot normocalciëmie was 4 dagen. De mediane tijd tot terugval (opnieuw stijgen van
albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel 2,9 mmol/l) bedroeg 30 tot 40 dagen voor de patiënten
behandeld met zoledroninezuur tegenover 17 dagen voor de patiënten behandeld met pamidronaat 90
mg (p-waarden: 0,001 voor 4 mg en 0,007 voor 8 mg zoledroninezuur). Er waren geen statistisch
significante verschillen tussen de twee zoledroninezuurdoses.
In klinische studies werden 69 patiënten die terugvielen of refractair waren voor de initiële
behandeling (zoledroninezuur 4 mg, 8 mg of pamidronaat 90 mg), herbehandeld met 8 mg
zoledroninezuur. Het responspercentage bij deze patiënten bedroeg ongeveer 52%. Aangezien deze
patiënten enkel met de dosis van 8 mg herbehandeld werden, zijn er geen gegevens die een
vergelijking met de 4 mg-dosis zoledroninezuur toelaten.
In klinische studies bij patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) was het algemeen
veiligheidsprofiel bij alle drie de behandelingsgroepen (zoledroninezuur 4 en 8 mg en pamidronaat 90
mg) gelijkaardig wat betreft type en ernst.
Pediatrische patiënten
Resultaten van klinische studies voor de behandeling van ernstige osteogenesis imperfecta bij
pediatrische patiënten van 1 tot 17 jaar
De effecten van intraveneus zoledroninezuur bij de behandeling van pediatrische patiënten (1 tot 17
jaar oud) met ernstige osteogenesis imperfecta (type I, III en IV) werden vergeleken met intraveneus
pamidronaat in één internationale, multicentrische, gerandomiseerde open-labelstudie met
respectievelijk 74 en 76 patiënten in elke behandelgroep. De behandelperiode in de studie bedroeg 12
maanden, voorafgegaan door een screeningsperiode van 4 tot 9 weken waarin vitamine D- en
elementaire calciumsupplementen werden ingenomen gedurende minstens 2 weken. In het klinische
programma kregen patiënten van 1 tot < 3 jaar oud elke 3 maanden 0,025 mg/kg zoledroninezuur (tot
een maximale enkelvoudige dosis van 0,35 mg). Patiënten van 3 tot 17 jaar kregen elke 3 maanden
0,05 mg/kg zoledroninezuur (tot een maximale enkelvoudige dosis van 0,83 mg). Een
uitbreidingsstudie werd uitgevoerd om de algemene veiligheid en de veiligheid met betrekking tot de
nieren op de lange termijn te evalueren in geval van een- of tweemaal per jaar zoledroninezuur
gedurende de 12 maanden verlengde behandeling bij kinderen die in de hoofdstudie één jaar
behandeling met zoledroninezuur of pamidronaat voltooid hadden.
Het primaire eindpunt van de studie was de procentuele verandering ten opzichte van baseline van de
minerale botdichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom na 12 maanden behandeling. Het geschatte
effect van de behandeling op de BMD was vergelijkbaar, maar de opzet van de studie was niet
voldoende robuust om niet-inferieure werkzaamheid aan te tonen voor zoledroninezuur. Er was in het
17
bijzonder geen duidelijk bewijs van werkzaamheid betreffende de incidentie van fracturen of pijn.
Fracturen van de lange beenderen in de onderste ledematen werden als bijwerking gemeld bij
ongeveer 24% (femur) en 14% (tibia) van de met zoledroninezuur behandelde patiënten versus 12% en
5% van de met pamidronaat behandelde patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta, onafhankelijk
van het type van de aandoening en het oorzakelijke verband. De totale incidentie van fracturen was
echter vergelijkbaar voor de patiënten behandeld met zoledroninezuur of met pamidronaat: 43%
(32/74) versus 41% (31/76). De interpretatie van het risico op fracturen is niet eenduidig omdat bij
patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta fracturen vaak voorkomen als gevolg van de ziekte.
Het soort bijwerkingen dat in deze populatie werd waargenomen, was vergelijkbaar met de
bijwerkingen die eerder waren waargenomen bij volwassenen met gevorderde maligniteiten waarbij
het bot aangetast is (zie rubriek 4.8). De bijwerkingen, gerangschikt naar frequentie, zijn weergegeven
in Tabel 6. De volgende algemeen overeengekomen classificatie wordt gebruikt: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, <1/100), zelden ( 1/10.000, <1/1.000), zeer zelden
(<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 6: Bijwerkingen waargenomen bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis
imperfecta
1
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hartaandoeningen
Vaak:
Tachycardie
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Braken, misselijkheid
Buikpijn
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Pijn in de ledematen, artralgie, skeletspierpijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Onderzoeken
Zeer vaak:
Vaak:
1
Pyrexie, vermoeidheid
Acutefasereactie, pijn
Hypocalciëmie
Hypofosfatemie
Bijwerkingen waarvan de frequentie lager is dan 5% werden medisch geëvalueerd en er werd
aangetoond dat ze overeenkomen met het uitgebreid gedocumenteerde veiligheidsprofiel van
zoledroninezuur (zie rubriek 4.8).
Bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta lijkt zoledroninezuur, in vergelijking
met pamidronaat, geassocieerd te zijn met een meer uitgesproken risico op acutefasereactie,
hypocalciëmie en onverklaarde tachycardie. Dit verschil nam echter af na volgende infusies.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentie geneesmiddel dat zoledroninezuur
18
bevat in alle subgroepen van pediatrische patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie en de
preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van
het bot (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Eenmalige en herhaalde infusen van 5 en 15 minuten met 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur bij 64
patiënten met botmetastasen leverden de volgende farmacokinetische gegevens op, die
dosisonafhankelijk bleken te zijn.
Nadat het zoledroninezuurinfuus gestart was, steeg de plasmaconcentratie van zoledroninezuur snel.
Die bereikte een piek aan het einde van de infuusperiode, gevolgd door een snelle daling tot < 10%
van de piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, gevolgd door een verlengde periode van zeer lage
concentraties die 0,1% van de piek niet overschrijden en dat tot vóór het tweede infuus van
zoledroninezuur op dag 28.
Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt via een trifasisch proces geëlimineerd: een snel
bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½α 0,24 en t½β 1,87 uur,
gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½γ 146 uur. Er trad geen
accumulatie van zoledroninezuur in het plasma op na herhaalde toediening van doses elke 28 dagen.
Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden.
Gedurende de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine,
terwijl het restant voornamelijk aan het botweefsel is gebonden. Uit het botweefsel wordt het zeer
langzaam terug in de systemische circulatie afgegeven en vindt eliminatie plaats via de nier. De totale
lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijk van de dosis en niet beïnvloed door geslacht,
leeftijd, ras en lichaamsgewicht. De infusietijd verhogen van 5 naar 15 minuten veroorzaakte een
daling van 30% in de zoledroninezuurconcentratie bij het einde van de infusie, maar had geen invloed
op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd-curve.
De variabiliteit tussen patiënten in farmacokinetische parameters voor zoledroninezuur was hoog, net
zoals waargenomen is met andere bisfosfonaten.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor zoledroninezuur beschikbaar bij patiënten met
hypercalciëmie of met leverinsufficiëntie. Zoledroninezuur remt
in vitro
geen menselijke P450-
enzymen en vertoont geen biotransformatie. In dieronderzoek werd < 3% van de toegediende dosis
teruggevonden in de feces, wat suggereert dat de leverfunctie geen rol van betekenis speelt in de
farmacokinetiek van zoledroninezuur.
De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd met de creatinineklaring. De renale klaring
vertegenwoordigde 75 ± 33 % van de creatinineklaring, die een gemiddelde vertoonde van 84 ± 29
ml/min (bereik 22 tot 143 ml/min) in de 64 bestudeerde kankerpatiënten. Populatieanalyse toonde aan
dat voor een patiënt met een creatinineklaring van 20 ml/min (ernstige nierinsufficiëntie) of 50 ml/min
(matige insufficiëntie) de overeenkomstige voorspelde klaring van zoledroninezuur respectievelijk
37% of 72% zou bedragen van die van een patiënt met een creatinineklaring van 84 ml/min. Slechts
beperkte farmacokinetische gegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <
30 ml/min) zijn beschikbaar.
In een
in-vitro-studie
vertoonde zoledroninezuur een lage affiniteit voor de cellulaire componenten
van humaan bloed, met een gemiddelde bloed tot plasma concentratie ratio van 0,59 in een
concentratiebereik van 30 ng/ml tot 5000 ng/ml. De plasma-eiwitbinding is laag, waarbij de
ongebonden fractie varieert van 60% bij 2 ng/ml tot 77% bij 2000 ng/ml zoledroninezuur.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Beperkte farmacokinetische gegevens bij kinderen met ernstige osteogenesis imperfecta wijzen erop
19
dat de farmacokinetiek van zoledroninezuur bij kinderen van 3 tot 17 jaar vergelijkbaar is met die bij
volwassenen bij een vergelijkbare dosis in mg/kg. Leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht en
creatinineklaring lijken geen effect te hebben op de systemische blootstelling aan zoledroninezuur.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit
De hoogste niet-letale enkelvoudige intraveneuze dosis was 10 mg/kg lichaamsgewicht bij muizen en
0,6 mg/kg bij ratten.
Subchronische en chronische toxiciteit
Toediening van doses zoledroninezuur tot 0,02 mg/kg per dag gedurende 4 weken werd goed
verdragen bij respectievelijk subcutane toediening bij ratten en intraveneuze toediening bij honden.
Toediening van 0,001 mg/kg/dag subcutaan bij ratten en 0,005 mg/kg intraveneus eens om de 2 tot 3
dagen bij honden tot 52 weken werd eveneens goed verdragen.
De meest voorkomende bevinding bij studies met herhaalde toediening bestond uit vermeerderde
primaire spongiosa in de metafyses van lange beenderen van groeiende dieren bij bijna alle doses.
Deze bevinding weerspiegelde de farmacologische antiresorptieve activiteit van de stof.
De veiligheidsmarges met betrekking tot de renale effecten waren klein in de parenterale
dieronderzoeken op lange termijn met herhaalde toediening, maar de cumulatieve ‘no adverse event
levels’ (NOAEL’s) in de studies met eenmalige dosis (1,6 mg/kg) en studies met meervoudige dosis
tot één maand (0,06–0,6 mg/kg/dag) toonden geen renaal effect aan bij doses equivalent aan of hoger
dan de hoogst bedoelde therapeutische dosis bij de mens. Herhaalde toediening op langere termijn bij
doses die overeenkomen met de hoogst bedoelde therapeutische dosis van zoledroninezuur bij de
mens, veroorzaakte toxicologische effecten in andere organen met inbegrip van het maag-darmkanaal,
de lever, de milt en de longen en op plaatsen van de intraveneuze injectie.
Reproductietoxiciteit
Zoledroninezuur was teratogeen bij de rat bij subcutane doses 0,2 mg/kg. Hoewel geen
teratogeniciteit noch foetotoxiciteit werd waargenomen bij konijnen, werd wel toxiciteit bij het
moederdier waargenomen. Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis (0,01 mg/kg
lichaamsgewicht) die werd getest bij de rat.
Mutageniciteit en carcinogeen potentieel
Zoledroninezuur was niet mutageen in de mutageniciteitstesten die werden uitgevoerd.
Carcinogeniciteitstesten gaven geen enkele aanwijzing voor een carcinogeen potentieel.
6
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Natriumcitraat
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Om mogelijke onverenigbaarheden te vermijden, moet Zoledronic Acid Hospira verdund worden met
een 0,9% g/v natriumchlorideoplossing voor injectie of met een 5% g/v glucoseoplossing.
20
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met calcium- of andere infuusoplossingen die divalente
kationen bevatten, zoals een Ringer-oplossing, en moet toegediend worden als afzonderlijke
intraveneuze oplossing via een aparte infuuslijn.
6.3
3 jaar
Na verdunning: vanuit microbiologisch standpunt moet de verdunde oplossing voor infusie
onmiddellijk gebruikt worden. Als ze niet direct gebruikt wordt, zijn de duur en de omstandigheden
van de bewaring voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen ze
normaal niet meer dan 24 uur bij 2°C – 8°C bedragen. De gekoelde oplossing moet vervolgens vóór
toediening op kamertemperatuur gebracht worden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van de verdunde oplossing voor infusie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Een kleurloze glazen flacon van 6 ml, type I, of een plastic flacon van 5 ml, afgesloten met een
fluoropolymeer-omhulde halobutyl afsluiting en verzegeld met een aluminium dop en flip-off-sluiting.
Verpakkingsgrootte
Zoledronic Acid Hospira wordt geleverd in verpakkingen met 1 flacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Vóór toediening moet het concentraat van 5,0 ml uit één flacon of het onttrokken volume van het
concentraat zoals vereist verder verdund worden met 100 ml calcium-vrije infuusoplossing (0,9% g/v
natriumchlorideoplossing voor injectie of 5 % g/v glucoseoplossing).
Aanvullende informatie over de hantering van Zoledronic Acid Hospira, met inbegrip van richtlijnen
voor de bereiding van gereduceerde doses, is te vinden in rubriek 4.2.
Aseptische technieken moeten worden toegepast tijdens de bereiding van de infusie. Uitsluitend voor
eenmalig gebruik.
Enkel een heldere oplossing vrij van deeltjes en verkleuring mag gebruikt worden.
Professionele zorgverleners wordt aangeraden om ongebruikt Zoledronic Acid Hospira niet via het
afvalwater weg te gooien.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
21
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/800/001
EU/1/12/800/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2012
Datum van laatste verlenging: 24 augustus 2017.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
22
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén infuuszak met 100 ml bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Eén ml van de oplossing bevat 0,04 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Hulpstof met gekend effect
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml bevat 360 mg natrium per dosiseenheid.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
- Preventie van botcomplicaties (pathologische botfracturen, compressie van het ruggenmerg,
radiotherapie of chirurgie van het bot, of tumor-geïnduceerde hypercalciëmie) bij volwassen patiënten
met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot.
- Behandeling van volwassen patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Zoledroninezuur mag alleen worden voorgeschreven en toegediend aan patiënten door professionele
zorgverleners die ervaring hebben met de toediening van intraveneuze bisfosfonaten. Patiënten die
behandeld worden met zoledroninezuur moeten de patiëntenbijsluiter en de patiëntenherinneringskaart
ontvangen.
Dosering
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting
van het bot
Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosis bij de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige
tumoren met aantasting van het bot bedraagt 4 mg zoledroninezuur om de 3 tot 4 weken.
Aan de patiënten moet bovendien dagelijks een oraal calciumsupplement van 500 mg en 400 IE
vitamine D worden toegediend.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen voor de preventie van botcomplicaties
moet rekening gehouden worden met het feit dat het behandelingseffect pas na 2-3 maanden optreedt.
23
Behandeling van TIH
Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosis bij hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel ≥ 12,0 mg/dl of
3,0 mmol/l) is een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur.
Nierinsufficiëntie
TIH:
Een behandeling met zoledroninezuur bij patiënten met TIH die ook een ernstige nierinsufficiëntie
hebben, mag enkel worden overwogen na beoordeling van de risico’s en baten van een behandeling. In
de klinische studies werden patiënten met serumcreatinine > 400 µmol/l of > 4,5 mg/dl uitgesloten. Er
is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met TIH met serumcreatinine < 400 µmol/l of < 4,5
mg/dl (zie rubriek 4.4).
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting
van het bot:
Wanneer een behandeling met zoledroninezuur wordt gestart bij patiënten met multipel myeloom of
metastatische botlaesies van vaste tumoren, moeten serumcreatinine en creatinineklaring (CrCl)
worden bepaald. CrCl wordt berekend uitgaande van serumcreatinine met behulp van de Cockcroft-
Gault-formule. Zoledroninezuur wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
vóór de start van de behandeling, diet voor deze populatie gedefinieerd is als CrCl < 30 ml/min. In
klinische studies met zoledroninezuur werden patiënten met serumcreatinine > 265 µmol/l of > 3,0
mg/dl uitgesloten.
Voor patiënten met een normale nierfunctie (gedefinieerd als CLcr > 60 ml/min) mag zoledroninezuur
4 mg/100 ml oplossing voor infusie direct toegediend worden zonder enige bereiding. Bij patiënten
met botmetastasen met lichte tot matige nierinsufficiëntie vóór de start van de behandeling, die voor
deze populatie gedefinieerd is als CrCl 30–60 ml/min, worden verminderde doses Zoledronic Acid
Hospira aanbevolen (zie ook rubriek 4.4).
Baseline creatinineklaring (ml/min)
Aanbevolen dosis Zoledronic Acid Hospira*
> 60
4,0 mg zoledroninezuur
50–60
3,5 mg* zoledroninezuur
40–49
3,3 mg* zoledroninezuur
30–39
3,0 mg* zoledroninezuur
*
De doses zijn berekend uitgaande van een beoogde AUC van 0,66 (mg•uur/l) (CrCl=75 ml/min). Er
wordt verwacht dat met de gereduceerde doses voor patiënten met nierinsufficiëntie dezelfde AUC
wordt bereikt als bij patiënten met creatinineklaring van 75 ml/min.
Na de start van de behandeling moet serumcreatinine worden gemeten vóór elke dosis Zoledronic
Acid Hospira en mag een behandeling niet worden ingesteld als de nierfunctie is verslechterd. In het
klinische onderzoek wordt een verslechtering van de nierfunctie op de volgende manier gedefinieerd:
- voor patiënten met normale serumcreatinine bij baseline (< 1,4 mg/dl of < 124 µmol/l), een stijging
van 0,5 mg/dl of 44 µmol/l;
- voor patiënten met abnormale serumcreatinine bij baseline (> 1,4 mg/dl of > 124 µmol/l), een
stijging van 1,0 mg/dl of 88 µmol/l.
In de klinische studies werd de behandeling met zoledroninezuur slechts hervat wanneer de
creatininespiegel was teruggekeerd tot minder dan 10% ten opzichte van baseline (zie rubriek 4.4). De
24
behandeling met Zoledronic Acid Hospira moet worden hervat met dezelfde dosis als die gegeven
vóór de onderbreking van de behandeling.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van zoledroninezuur bij kinderen in de leeftijd van 1 jaar tot 17 jaar
zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in de rubriek 5.1, maar
er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Intraveneus gebruik.
Zoledronic Acid Hospira oplossing voor infusie moet gegeven worden als een enkelvoudige
intraveneuze infusie in niet minder dan 15 minuten. Bij patiënten met een normale nierfunctie,
gedefinieerd als CLcr > 60 ml/min, dient Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie
niet verder verdund te worden.
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie worden gereduceerde doses Zoledronic Acid
Hospira aanbevolen (zie rubriek ‘Dosering’ hierboven en rubriek 4.4).
Onderstaande Tabel 1 toont hoe gereduceerde doses moeten worden bereid voor patiënten met CLcr ≤
60 ml/min bij baseline. Zuig vóór toediening het aangegeven volume Zoledronic Acid Hospira op uit
de infuuszak.
Tabel 1: Bereiding van gereduceerde doseringen Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing
voor infusie
Creatinineklaring bij baseline
(ml/min)
50-60
40-49
30-39
Zuig de volgende hoeveelheid
Zoledronic Acid Hospira
4 mg/100 ml oplossing voor
infusie (ml) op
12,0
18,0
25,0
Aangepaste dosis (mg
zoledroninezuur)
3,5
3,3
3,0
Zoledronic Acid Hospira mag niet gemengd worden met andere infusieoplossingen en moet
toegediend worden als een enkelvoudige intraveneuze oplossing via een afzonderlijke infusielijn.
Patiënten moeten goed gehydrateerd worden gehouden voor en na de toediening van Zoledronic Acid
Hospira.
4.3
Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere bisfosfonaten of voor een van de in rubriek
6.1 vermelde hulpstoffen.
• Borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten moeten worden geëvalueerd alvorens zoledroninezuur wordt toegediend om te verzekeren
dat ze voldoende lichaamsvocht hebben.
Te veel vocht toedienen moet vermeden worden bij patiënten met risico op hartfalen.
25
Standaard aan hypercalciëmie gerelateerde metabole parameters, zoals serumspiegels van calcium,
fosfaat en magnesium, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd na aanvang van de behandeling met
zoledroninezuur. Indien hypocalciëmie, hypofosfatemie of hypomagnesiëmie optreedt, kan een
kortdurende aanvullende behandeling nodig zijn. Onbehandelde hypercalciëmie-patiënten vertonen
over het algemeen een bepaalde mate van nierinsufficiëntie, en daarom moet worden overwogen de
nierfunctie zorgvuldig te volgen.
Andere producten met zoledroninezuur als werkzaam bestanddeel zijn beschikbaar voor osteoporose-
indicaties en voor behandeling van de ziekte van Paget. Patiënten die met Zoledronic Acid Hospira
behandeld worden, mogen niet gelijktijdig behandeld worden met zoledroninezuur, of met een ander
bisfosfonaat, omdat de gecombineerde effecten van deze middelen niet bekend zijn.
Nierinsufficiëntie
Patiënten met TIH en met tekenen van verslechtering van de nierfunctie moeten op adequate wijze
geëvalueerd worden, in overweging nemend of de mogelijke voordelen van een behandeling met
zoledroninezuur opwegen tegen de mogelijke risico’s.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen ter preventie van botcomplicaties
moet in overweging worden genomen dat het resultaat van de behandeling na 2–3 maanden
waarneembaar is.
Zoledroninezuur is in verband gebracht met meldingen van renale disfunctie. Factoren die de kans op
verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, zijn onder andere dehydratie, vooraf bestaande
nierinsufficiëntie, veelvoudige cycli van zoledroninezuur en andere bisfosfonaten, alsook het gebruik
van andere nefrotoxische geneesmiddelen. Hoewel het risico wordt verkleind door een dosis van 4 mg
zoledroninezuur toe te dienen over een periode van 15 minuten, kan verslechtering van de nierfunctie
toch optreden. Verslechtering van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gerapporteerd
bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur. Verhogingen
van serumcreatinine treden ook op bij sommige patiënten met chronische toediening van
zoledroninezuur in doses aanbevolen voor de preventie van botcomplicaties, hoewel minder frequent.
De serumcreatininespiegels van patiënten moeten worden onderzocht vóór elke dosis zoledroninezuur.
Bij de start van de behandeling van patiënten met botmetastasen met lichte tot matige
nierinsufficiëntie, worden lagere doses zoledroninezuur aanbevolen. Bij patiënten die tekenen
vertonen van verslechterde nierfunctie tijdens de behandeling, mag zoledroninezuur niet meer worden
toegediend. Zoledroninezuur mag enkel worden hervat wanneer serumcreatinine terugkeert tot minder
dan 10% ten opzichte van baseline. De behandeling met zoledroninezuur moet worden hervat met
dezelfde dosis als die gegeven vóór de onderbreking van de behandeling.
Met het oog op de mogelijke impact van zoledroninezuur op de nierfunctie, het ontbreken van
klinische veiligheidsgegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (in klinisch onderzoek
gedefinieerd als serumcreatinine 400 µmol/l of 4,5 mg/dl voor patiënten met TIH en 265 µmol/l
of 3,0 mg/dl voor patiënten met respectievelijk kanker of botmetastasen) bij baseline en slechts
beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bij baseline
(creatinineklaring < 30 ml/min), is het gebruik van zoledroninezuur bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie niet aanbevolen.
Leverinsufficiëntie
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar zijn bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie, kunnen geen specifieke aanbevelingen voor deze patiëntengroep worden gegeven.
26
Osteonecrose
Osteonecrose van het kaakbeen
Osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) werd soms gerapporteerd in klinische studies bij patiënten die
met zoledroninezuur behandeld worden. Postmarketing ervaring en de literatuur suggereren een
hogere frequentie van ONJ-rapporten op basis van het type tumor (gevorderde borstkanker, multipel
myeloom). Een studie toonde aan dat ONJ hoger was bij myelomapatiënten in vergelijking met andere
kankers (zie rubriek 5.1).
De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen
open wonden aan het weke weefsel in de mond, met uitzondering van medische noodsituaties. Een
tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde en een individuele risico-baten-
analyse worden aanbevolen voordat de behandeling met bisfosfonaten wordt gestart bij patiënten met
bijkomende risicofactoren.
De volgende risicofactoren dienen in beschouwing genomen te worden bij het beoordelen van iemands
risico op ontwikkeling van osteonecrose van het kaakbeen:
sterkte van het bisfosfonaat (hoger risico bij zeer sterke verbindingen), toedieningsweg (hoger
risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis bisfosfonaat
kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken
gelijktijdige behandelingen: chemotherapie, angiogeneseremmers (zie rubriek 4.5),
radiotherapie aan hoofd en nek, corticosteroïden
voorgeschiedenis van tandheelkundige ziekte, gebrekkige mondhygiëne, parodontale
aandoeningen, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties) en slecht passend
kunstgebit.
Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met zoledroninezuur een
goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle
orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of
wondvocht.
Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen enkel na zorgvuldige overweging
uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na de toediening van zoledroninezuur.
Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een behandeling met
bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren. Voor patiënten bij wie een
tandheelkundige ingreep vereist is, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat stopzetting
van de behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van het kaakbeen vermindert.
Het behandelschema voor patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen, moet opgezet
worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die
ervaren is in de behandeling van osteonecrose van het kaakbeen. Tijdelijke onderbreking van de
behandeling met zoledroninezuur moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en
bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk.
Osteonecrose van andere anatomische plaatsen
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in
samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de
uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale
risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van
osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij
wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden.
Bijkomend zijn er ook sporadische meldingen van osteonecrose op andere plaatsen, met inbegrip van
de heup en de femur. Dit werd voornamelijk gemeld bij volwassen kankerpatiënten behandeld met
Zoledronic Acid Hospira.
27
Pijn in het skeletspierstelsel
Tijdens postmarketingervaring zijn ernstige en soms invaliderende bot-, gewrichts- en/of spierpijn
gerapporteerd bij patiënten die zoledroninezuur kregen toegediend. Deze meldingen kwamen echter
weinig voor. De tijd tot het eerste optreden van symptomen varieerde van één dag tot verschillende
maanden nadat de behandeling gestart was. Bij de meeste patiënten trad verlichting van de symptomen
op na het stopzetten van de behandeling. Bij een deelgroep traden de symptomen opnieuw op wanneer
zoledroninezuur of een ander bisfosfonaat opnieuw werd toegediend.
Atypische femurfracturen
Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld,
met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of
korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor
tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma.
Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een
volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend
onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden
onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben
opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele risico-
batenanalyse moet worden overwogen om de bisfosfonaatbehandeling te staken bij patiënten bij wie
een atypische femurfractuur vermoed wordt, tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.
Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup
of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op
een onvolledige femurfractuur.
Hypocalciëmie
Hypocalciëmie is gemeld bij patiënten behandeld met zoledroninezuur. Hartritmestoornissen en
neurologische bijwerkingen (zoals convulsies, hypo-esthesie en tetanie) zijn gemeld als gevolg van
gevallen van ernstige hypocalciëmie. Gevallen van ernstige hypocalciëmie waarbij ziekenhuisopname
vereist was zijn gemeld. In sommige gevallen kan de hypocalciëmie levensbedreigend zijn (zie
rubriek 4.8). Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer zoledroninezuur gelijktijdig toegediend
wordt met geneesmiddelen die hypocalciëmie veroorzaken, aangezien ze een synergistisch effect
kunnen vertonen, resulterend in een ernstige hypocalciëmie (zie rubriek 4.5). Serum calcium moet
worden bepaald en hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd vóór het starten van de behandeling met
Zoledronic Acid Hospira. Patiënten moeten voldoende calcium en vitamine D supplementen krijgen.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 360 mg natrium per dosiseenheid, overeenkomend met 18% van de door de
WHO maximale aanbevolen dagelijkse dosis (ADI) van 2 g voor een volwassene.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In klinische studies werd zoledroninezuur gelijktijdig toegediend met veel gebruikte
antikankermiddelen, diuretica, antibiotica en analgetica, zonder dat klinisch zichtbare interacties
voorkwamen. Zoledroninezuur vertoont geen merkbare binding aan plasma-eiwitten en remt humane
P450-enzymen niet
in vitro
(zie rubriek 5.2), maar er zijn geen formele klinische interactiestudies
uitgevoerd.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer bisfosfonaten gelijktijdig toegediend worden met
aminoglycosiden, calcitonine of lisdiuretica aangezien deze stoffen een additief effect kunnen
vertonen, wat resulteert in een lagere serumcalciumspiegel voor langere periodes dan nodig (zie
rubriek 4.4).
28
Voorzichtigheid is geboden wanneer zoledroninezuur samen met andere potentieel nefrotoxische
geneesmiddelen wordt gebruikt. Ook zou aandacht moeten worden besteed aan de mogelijkheid dat
een hypomagnesiëmie zich ontwikkelt tijdens de behandeling.
Bij patiënten met multipel myeloom kan het risico op renale disfunctie toenemen wanneer
zoledroninezuur wordt gebruikt in combinatie met thalidomide.
Voorzichtigheid is geboden als Zoledronic Acid Hospira wordt toegediend met anti-angiogene
geneesmiddelen aangezien een toename van de incidentie van ONJ is waargenomen bij patiënten die
gelijktijdig werden behandeld met deze geneesmiddelen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek met zoledroninezuur is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Zoledronic Acid Hospira dient niet tijdens de
zwangerschap te worden gebruikt. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd
om niet zwanger te worden.
Borstvoeding
Het is niet bekend of zoledroninezuur in de moedermelk wordt uitgescheiden. Zoledronic Acid
Hospira is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
De mogelijke nadelige effecten van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid van de ouder- en de F1-
generatie werden onderzocht bij ratten. Dat resulteerde in buitensporige farmacologische effecten
waarvan wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan de remming van de metabolisering van
skeletcalcium door deze verbinding, wat resulteert in peripartumhypocalciëmie, een klasseneffect van
bisfosfonaten, dystokie en vroegtijdige beëindiging van de studie. Bijgevolg verhinderden deze
resultaten de bepaling van een blijvend effect van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid bij mensen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bijwerkingen zoals duizeligheid en slaperigheid kunnen een invloed hebben op de rijvaardigheid en
het vermogen om machines te bedienen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van
zoledroninezuur in combinatie met het besturen van voertuigen en het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Binnen drie dagen na toediening van zoledroninezuur werd vaak een acutefasereactie gemeld. De
symptomen zijn onder andere botpijn, koorts, vermoeidheid, artralgie, myalgie, stijfheid en artritis met
daaropvolgend gewrichtszwelling; deze symptomen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen (zie
beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).
De belangrijke geïdentificeerde risico’s met zoledroninezuur binnen de goedgekeurde indicaties zijn:
Nierfunctiestoornis, osteonecrose van de kaak, acutefasereactie, hypocalciëmie, atriumfibrillatie,
anafylaxie, interstitiële longziekte. De frequentie van elk van deze geïdentificeerde risico’s wordt
weergegeven in Tabel 2.
29
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen, opgesomd in Tabel 2, werden verzameld uit klinische studies en
postmarketingmeldingen, na hoofdzakelijk chronische behandeling met 4 mg zoledroninezuur:
Tabel 2
Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie, met de meest frequente eerst, en met de volgende
definities: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000,
<1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Anemie
Trombocytopenie, leukopenie
Pancytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Zelden:
Psychische stoornissen
Soms:
Zelden:
Angst, slaapstoornissen
Verwardheid
Overgevoeligheidsreacties
Angioneurotisch oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zeer zelden:
Oogaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Soms:
Zelden:
Hypertensie, hypotensie, atriumfibrillatie, hypotensie leidend tot syncope of
circulatoire collaps
Bradycardie, hartritmestoornissen (secundair aan hypocalciëmie)
Conjunctivitis
Troebel zicht, scleritis en orbitale ontsteking
Uveïtis
Episcleritis
Hoofdpijn
Duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, hypo-esthesie, hyperesthesie, beven,
slaperigheid
Convulsies, hypo-esthesie en tetanie (secundair aan hypocalciëmie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Zelden:
Dyspneu, hoest, bronchoconstrictie
Interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Misselijkheid, braken, verminderde eetlust
30
Soms:
Diarree, constipatie, buikpijn, dyspepsie, stomatitis, droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Pruritus, rash (inclusief erythemateuze en maculaire rash), verhoogd zweten
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zeer zelden:
Botpijn, myalgie, artralgie, algemene pijn
Spierspasmen, osteonecrose van de kaak
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang (bijwerking van de
bisfosfonaatklasse) en van andere anatomische plaatsen met inbegrip van de
femur en de heup
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Nierinsufficiëntie
Acuut nierfalen, hematurie, proteïnurie
Verworven Fanconi-syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Soms:
Koorts, griepachtig syndroom (inclusief vermoeidheid, spierstijfheid,
malaise en flushing)
Asthenie, perifeer oedeem, reacties ter hoogte van de injectieplaats
(inclusief pijn, irritatie, zwelling, verharding), pijn in de borststreek,
gewichtstoename, anafylactische reactie/shock, netelroos
Artritis en gewrichtszwelling als een symptoom van de acutefasereactie
Zelden:
Onderzoeken
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Hypofosfatemie
Verhoogd creatinine en ureum in het bloed, hypocalciëmie
Hypomagnesiëmie, hypokaliëmie
Hyperkaliëmie, hypernatriëmie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Nierfunctiestoornis
Zoledroninezuur is geassocieerd met meldingen van nierfunctiestoornissen. In een gepoolde analyse
van veiligheidsgegevens uit studies naar het gebruik van zoledroninezuur voor de preventie van
botcomplicaties bij patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren in het bot, was de frequentie van
nierfunctiestoornissen als bijwerking waarvan wordt vermoed dat ze gerelateerd zijn aan
zoledroninezuur (bijwerkingen) als volgt: multipel myeloom (3,2%), prostaatkanker (3,1%),
borstkanker (4,3%), longtumoren en andere solide tumoren (3,2%). Factoren die de kans op
verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, zijn onder andere dehydratatie, vooraf bestaande
nierfunctiestoornis, meervoudige cycli van zoledroninezuur of andere bisfosfonaten, alsook het
gelijktijdige gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen of het toepassen van een kortere infusietijd
dan de huidig aanbevolen infusietijd. Achteruitgang van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en
dialyse zijn gemeld bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg
zoledroninezuur (zie rubriek 4.4).
31
Osteonecrose van de kaak
Gevallen van osteonecrose (van het kaakbeen) werden gerapporteerd, voornamelijk bij
kankerpatiënten behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals zoledroninezuur
(zie rubriek 4.4). Vele van deze patiënten werden gelijktijdig behandeld met chemotherapie en
corticosteroïden en vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis. Het merendeel
van deze gevallen heeft betrekking op kankerpatiënten na een tandextractie of een andere
tandheelkundige ingreep.
Atriumfibrillatie
In één 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie die de werkzaamheid en
de veiligheid van zoledroninezuur 5 mg één keer per jaar onderzocht versus placebo bij de
behandeling van postmenopauzale osteoporose (PMO), was de algemene incidentie van
atriumfibrillatie 2,5% (96 van de 3.862) en 1,9% (75 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk
zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. Het aantal voorvallen van atriumfibrillatie als ernstige
bijwerking was 1,3% (51 van de 3.862) en 0,6% (22 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk
zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. De onevenwichtigheid waargenomen in deze studie werd
niet waargenomen in andere studies met zoledroninezuur, waaronder die met zoledroninezuur 4 mg
om de 3-4 weken bij kankerpatiënten. Het mechanisme achter deze verhoogde incidentie van
atriumfibrillatie in deze ene studie is niet bekend.
Acutefasereactie
Deze bijwerking bestaat uit een groep symptomen die koorts, myalgie, hoofdpijn, pijn in de
extremiteiten, misselijkheid, braken, diarree, artralgie en artritis met daaropvolgend gewrichtszwelling
omvat. Het begint 3 dagen na de infusie van zoledroninezuur en de reactie wordt ook omschreven
als ‘griepachtige’ of ‘post-dosissymptomen’.
Atypische femurfracturen
Tijdens postmarketingervaring werden de volgende reacties gemeld (frequentie zeldzaam):
Atypische subtrochantere en femurschachtfracturen (bijwerking van bisfosfonaatklasse).
Hypocalciëmie-gerelateerde bijwerkingen
Hypocalciëmie is een belangrijk geïdentificeerd risico van zoledroninezuur in de goedgekeurde
indicaties. Op basis van de evaluatie van zowel gevallen in klinische studies als postmarketinggevallen
is er voldoende bewijsmateriaal om een verband tussen de behandeling met zoledroninezuur, het
gerapporteerde voorkomen van hypocalciëmie en de secundaire ontwikkeling van hartritmestoornissen
te ondersteunen. Verder is er bewijs voor een verband tussen hypocalciëmie en secundaire
neurologische verschijnselen die werden gemeld in deze gevallen, met inbegrip van convulsies, hypo-
esthesie en tetanie (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De klinische ervaring met acute overdosering van zoledroninezuur is beperkt. Er is melding gedaan
van onbedoelde toediening van doses tot 48 mg zoledroninezuur. Patiënten die hogere doses dan
aanbevolen (zie rubriek 4.2) toegediend krijgen, moeten zorgvuldig geobserveerd worden, aangezien
verslechtering van de nierfunctie (waaronder nierfalen) en afwijkingen van serumelektrolyten
32
(waaronder calcium, fosfor en magnesium) zijn waargenomen. In het geval van hypocalciëmie
moeten, indien klinisch geïndiceerd, infusen met calciumgluconaat worden toegediend.
5
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen voor de behandeling van botaandoeningen,
bisfosfonaten, ATC-code: M05BA08
Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot. Het is
een remmer van de osteoclastische botresorptie.
De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor
gemineraliseerd bot, maar het precieze moleculaire mechanisme dat leidt tot de remming van de
osteoclastische activiteit is nog niet duidelijk. In dierproeven op lange termijn remt zoledroninezuur de
botresorptie zonder de vorming, mineralisatie of mechanische eigenschappen van het bot negatief te
beïnvloeden.
Boven op het feit dat zoledroninezuur een krachtige remmer van de botresorptie is, bezit het ook
meerdere antitumorale eigenschappen die kunnen bijdragen tot zijn algehele doeltreffendheid in de
behandeling van botmetastasen. De volgende eigenschappen zijn aangetoond in preklinische studies:
-
In vivo:
inhibitie van de osteoclastische botresorptie waardoor de micro-omgeving van het beenmerg
wijzigt, waardoor het minder gunstig wordt voor tumorcelgroei, anti-angiogene activiteit en
pijnstillende activiteit.
-
In vitro:
inhibitie van de osteoblastische proliferatie, directe cytostatische en pro-apoptotische
activiteit op tumorcellen, synergetisch cytostatisch effect met andere antikankergeneesmiddelen,
antiadhesie/invasieactiviteit.
Resultaten van klinische studies van de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde,
kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot
In de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd zoledroninezuur 4 mg
vergeleken met placebo voor de preventie van botcomplicaties (SRE's) bij patiënten met
prostaatkanker. Zoledroninezuur 4 mg verminderde op significante wijze het aantal patiënten dat ten
minste één botcomplicatie meemaakte, vertraagde de mediane tijd tot de eerste SRE met > 5 maanden,
en verminderde de jaarlijkse incidentie van complicaties per patiënt – morbiditeitscijfer m.b.t.
botcomplicaties. ‘Multiple event’-analyse toonde een risicoreductie van 36% aan voor het ontwikkelen
van SRE's in de groep behandeld met zoledroninezuur 4 mg vergeleken met placebo. De patiënten die
zoledroninezuur 4 mg kregen toegediend, rapporteerden minder toename van pijn dan de patiënten
behandeld met placebo. Dit verschil bereikte significantie in maand 3, 9, 21 en 24. Er waren minder
zoledroninezuur 4 mg-patiënten die te lijden hadden onder pathologische botfracturen. De effecten van
een behandeling waren minder uitgesproken bij patiënten met blastische laesies. Resultaten met
betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 3.
In een tweede studie, met betrekking tot andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker,
verminderde zoledroninezuur 4 mg op significante wijze het aantal patiënten met een SRE, vertraagde
het de mediane tijd tot de eerste SRE met > 2 maanden, en verminderde het het morbiditeitscijfer
m.b.t. botcomplicaties. ‘Multiple event’-analyse toonde een risicoreductie van 30,7% aan voor het
ontwikkelen van SRE's in de groep behandeld met zoledroninezuur 4 mg vergeleken met placebo.
Resultaten met betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 4.
33
Tabel 3: Doeltreffendheidsresultaten (patiënten met prostaatkanker die hormoonbehandeling
krijgen)
Alle SRE’s (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo
4 mg
4 mg
4 mg
N
Percentage
patiënten met
SRE’s (%)
p-waarde
Mediane tijd tot
SRE (dagen)
p-waarde
Morbiditeitscijfer
m.b.t.
botcomplicaties
p-waarde
Risicoreductie
van lijden aan
‘multiple
events’** (%)
p-waarde
36
0,77
488
0,009
1,47
0,20
214
38
208
49
214
17
208
25
214
26
208
33
0,028
321
NB
0,052
NB
0,020
0,45
0,42
NB
0,119
640
0,055
0,89
0,005
-
0,023
NVT
NVT
0,060
NVT
NVT
0,002
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
34
Tabel 4: Doeltreffendheidsresultaten (andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker)
Alle SRE’s (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo
4 mg
4 mg
4 mg
N
Percentage
patiënten met
SRE's (%)
p-waarde
Mediane tijd tot
SRE (dagen)
p-waarde
Morbiditeitscijfer
m.b.t.
botcomplicaties
p-waarde
Risicoreductie
van lijden aan
‘multiple
events’** (%)
p-waarde
30,7
1,74
236
0,009
2,71
0,39
257
39
250
48
257
16
250
22
257
29
250
34
0,039
155
NB
0,064
NB
0,020
0,63
1,24
424
0,173
307
0,079
1,89
0,012
-
0,066
NVT
NVT
0,099
NVT
NVT
0,003
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
In een derde gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie werden zoledroninezuur 4 mg en
pamidronaat 90 mg elke 3 tot 4 weken vergeleken bij patiënten met multipel myeloom of borstkanker
met ten minste één botlaesie. De resultaten toonden aan dat zoledroninezuur 4 mg een doeltreffendheid
had vergelijkbaar met die van 90 mg pamidronaat in de preventie van SRE's. De ‘multiple event’-
analyse toonde een significante risicoreductie van 16% aan bij patiënten behandeld met
zoledroninezuur 4 mg vergeleken met patiënten behandeld met pamidronaat. Resultaten met
betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 5.
35
Tabel 5: Doeltreffendheidsresultaten (patiënten met borstkanker en multipel myeloom)
Alle SRE’s (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
Zoledroninezuur Pam 90 Zoledroninezuur Pam 90 Zoledroninezuur Pam 90
4 mg
mg
4 mg
mg
4 mg
mg
N
Percentage
patiënten met
SRE’s (%)
p-waarde
Mediane tijd tot
SRE (dagen)
p-waarde
Morbiditeitscijfer
m.b.t.
botcomplicaties
p-waarde
Risicoreductie
van lijden aan
‘multiple
events’** (%)
p-waarde
16
1,04
376
0,151
1,39
0,53
561
48
555
52
561
37
555
39
561
19
555
24
0,198
356
NB
0,653
714
0,672
0,60
0,47
NB
0,037
NB
0,026
0,71
0,084
-
0,614
NVT
NVT
0,015
NVT
NVT
0,030
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totaal aantal als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
Zoledroninezuur 4 mg is eveneens onderzocht in een dubbelblind, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd onderzoek bij 228 patiënten met gedocumenteerde botmetastasen als gevolg van
borstkanker, om het effect van 4 mg zoledroninezuur op de rate ratio van botcomplicatie (SRE) te
evalueren, berekend als het totale aantal SRE’s (m.u.v. hypercalciëmie en gecorrigeerd voor
voorafgaande fractuur), gedeeld door de totale risicoperiode. Patiënten kregen ofwel 4 mg
zoledroninezuur ofwel placebo iedere vier weken gedurende een jaar. Patiënten waren gelijkmatig
verdeeld tussen de groepen behandeld met zoledroninezuur en placebo.
De SRE-verhouding (gebeurtenissen/persoonsjaar) bedroeg 0,628 voor zoledroninezuur en 1,096 voor
placebo. Het percentage patiënten met minstens één SRE (exclusief hypercalciëmie) was 29,8% in de
met zoledroninezuur behandelde groep versus 49,6% in de placebogroep (p=0,003). Mediane tijd tot
begin van de eerste SRE werd niet bereikt in de arm met zoledroninezuur aan het eind van het
onderzoek en was significant verlengd in vergelijking met placebo (p=0,007). Zoledroninezuur 4 mg
verminderde het risico op SRE's met 41% in een ‘multiple event’-analyse (risk ratio=0,59; p=0,019) in
vergelijking met placebo.
In de met zoledroninezuur behandelde groep werd een statistisch significante verbetering in pijnscores
(aan de hand van de ‘Brief Pain Inventory’, BPI) waargenomen na 4 weken en bij ieder volgend
tijdspunt tijdens de studie, wanneer dat met placebo werd vergeleken (Afbeelding 1). De pijnscore
36
voor zoledroninezuur was consistent lager dan baseline en de pijnreductie ging samen met een trend
tot verminderde analgesiescore.
Afbeelding 1: Gemiddelde veranderingen in BPI-scores t.o.v. baseline. Statistisch significante
verschillen worden gemarkeerd (*p<0,05) bij vergelijkingen tussen de behandelingen (4 mg
zoledroninezuur vs. placebo).
Placebo
Zoledroninezuur
Gemiddelde verandering in BPI
t.o.v. baseline baseline
Tijdsverloop van de
studie (weken)
CZOL446EUS122/SWOG studie
Het primaire doel van deze observationele studie was het schatten van de cumulatieve incidentie van
osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) na 3 jaar, bij kankerpatiënten met botmetastasen die met
zoledroninezuur behandeld worden. De osteoclast-remmingstherapie, andere kankerbehandeling en
tandheelkundige zorg werden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om op de beste manier de
academische en niet-academische zorg te vertegenwoordigen. Een tandheelkundige controle bij de
start van de behandeling was aanbevolen maar was niet verplicht.
Van de 3491 evalueerbare patiënten werden 87 gevallen van ONJ-diagnose bevestigd. De algemene
cumulatieve schatting van de incidentie van bevestigde ONJ na 3 jaar was 2,8% (95% CI: 2,3-3,5%).
De percentages bedroegen 0,8% na 1 jaar en 2,0% na 2 jaar. De percentages na 3 jaar waren het hoogst
bij de myeloompatiënten (4,3%) en het laagst bij patiënten met borstkanker (2,4%). Er waren
statistisch significant meer gevallen van bevestigde ONJ bij patiënten met multipel myeloom (p=0,03)
dan bij andere kankers samen.
Klinische studieresultaten in de behandeling van TIH
Klinische studies bij tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) toonden aan dat het effect van
zoledroninezuur gekarakteriseerd wordt door dalingen in de serumcalciumspiegel en de urinaire
calciumexcretie. In (dosisbepalende) fase I-studies bij patiënten met lichte tot matige tumor-
geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) bevonden de geteste effectieve doses zich in het bereik van
ongeveer 1,2 - 2,5 mg.
Om de effecten van 4 mg zoledroninezuur versus pamidronaat 90 mg te evalueren werden de
resultaten van twee belangrijke, in verscheidene centra uitgevoerde studies bij patiënten met TIH
37
gecombineerd in een vooraf geplande analyse. Er was een snellere normalisatie van de gecorrigeerde
serumcalciumspiegel op dag 4 voor 8 mg zoledroninezuur en op dag 7 voor 4 mg en 8 mg
zoledroninezuur. De volgende responspercentages werden waargenomen:
Tabel 6: Percentage patiënten met een volledige respons per dag in de gecombineerde TIH-
studies
Dag 4
Zoledroninezuur 4 mg
(N=86)
Zoledroninezuur 8 mg
(N=90)
Pamidronaat 90 mg
(N=99)
45,3% (p=0,104)
55,6% (p=0,021)*
33,3%
Dag 7
82,6% (p=0,005)*
83,3% (p=0,010)*
63,6%
Dag 10
88,4% (p=0,002)*
86,7% (p=0,015)*
69,7%
*p-waarden vergeleken met pamidronaat.
De mediane tijd tot normocalciëmie was 4 dagen. De mediane tijd tot terugval (opnieuw stijgen van
albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel 2,9 mmol/l) bedroeg 30 tot 40 dagen voor de patiënten
behandeld met zoledroninezuur tegenover 17 dagen voor de patiënten behandeld met pamidronaat 90
mg (p-waarden: 0,001 voor 4 mg en 0,007 voor 8 mg zoledroninezuur). Er waren geen statistisch
significante verschillen tussen de twee zoledroninezuurdoses.
In klinische studies werden 69 patiënten die terugvielen of refractair waren voor de initiële
behandeling (zoledroninezuur 4 mg, 8 mg of pamidronaat 90 mg), herbehandeld met 8 mg
zoledroninezuur. Het responspercentage bij deze patiënten bedroeg ongeveer 52%. Aangezien deze
patiënten enkel met de dosis van 8 mg herbehandeld werden, zijn er geen gegevens die een
vergelijking met de 4 mg-dosis zoledroninezuur toelaten.
In klinische studies bij patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) was het algemeen
veiligheidsprofiel bij alle drie de behandelingsgroepen (zoledroninezuur 4 en 8 mg en pamidronaat 90
mg) gelijkaardig wat betreft type en ernst.
Pediatrische patiënten
Resultaten van klinische studies voor de behandeling van ernstige osteogenesis imperfecta bij
pediatrische patiënten van 1 tot 17 jaar
De effecten van intraveneus zoledroninezuur bij de behandeling van pediatrische patiënten (1 tot 17
jaar oud) met ernstige osteogenesis imperfecta (type I, III en IV) werden vergeleken met intraveneus
pamidronaat in één internationale, multicentrische, gerandomiseerde open-labelstudie met
respectievelijk 74 en 76 patiënten in elke behandelgroep. De behandelperiode in de studie bedroeg 12
maanden, voorafgegaan door een screeningsperiode van 4 tot 9 weken waarin vitamine D- en
elementaire calciumsupplementen werden ingenomen gedurende minstens 2 weken. In het klinische
programma kregen patiënten van 1 tot < 3 jaar oud elke 3 maanden 0,025 mg/kg zoledroninezuur (tot
een maximale enkelvoudige dosis van 0,35 mg). Patiënten van 3 tot 17 jaar kregen elke 3 maanden
0,05 mg/kg zoledroninezuur (tot een maximale enkelvoudige dosis van 0,83 mg). Een
uitbreidingsstudie werd uitgevoerd om de algemene veiligheid en de veiligheid met betrekking tot de
nieren op de lange termijn te evalueren in geval van een- of tweemaal per jaar zoledroninezuur
gedurende de 12 maanden verlengde behandeling bij kinderen die in de hoofdstudie één jaar
behandeling met zoledroninezuur of pamidronaat voltooid hadden.
Het primaire eindpunt van de studie was de procentuele verandering ten opzichte van baseline van de
minerale botdichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom na 12 maanden behandeling. Het geschatte
effect van de behandeling op de BMD was vergelijkbaar, maar de opzet van de studie was niet
38
voldoende robuust om niet-inferieure werkzaamheid aan te tonen voor zoledroninezuur. Er was in het
bijzonder geen duidelijk bewijs van werkzaamheid betreffende de incidentie van fracturen of pijn.
Fracturen van de lange beenderen in de onderste ledematen werden als bijwerking gemeld bij
ongeveer 24% (femur) en 14% (tibia) van de met zoledroninezuur behandelde patiënten versus 12% en
5% van de met pamidronaat behandelde patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta, onafhankelijk
van het type van de aandoening en het oorzakelijke verband. De totale incidentie van fracturen was
echter vergelijkbaar voor de patiënten behandeld met zoledroninezuur of met pamidronaat: 43%
(32/74) versus 41% (31/76). De interpretatie van het risico op fracturen is niet eenduidig omdat bij
patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta fracturen vaak voorkomen als gevolg van de ziekte.
Het soort bijwerkingen dat in deze populatie werd waargenomen, was vergelijkbaar met de
bijwerkingen die eerder waren waargenomen bij volwassenen met gevorderde maligniteiten waarbij
het bot aangetast is (zie rubriek 4.8). De bijwerkingen, gerangschikt naar frequentie, zijn weergegeven
in Tabel 7. De volgende algemeen overeengekomen classificatie wordt gebruikt: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, <1/100), zelden ( 1/10.000, <1/1.000), zeer zelden
(<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 7: Bijwerkingen waargenomen bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis
imperfecta
1
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hartaandoeningen
Vaak:
Tachycardie
Hoofdpijn
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Braken, misselijkheid
Buikpijn
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Pijn in de ledematen, artralgie, skeletspierpijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Onderzoeken
Zeer vaak:
Vaak:
1
Pyrexie, vermoeidheid
Acutefasereactie, pijn
Hypocalciëmie
Hypofosfatemie
Bijwerkingen waarvan de frequentie lager is dan 5% werden medisch geëvalueerd en er werd
aangetoond dat ze overeenkomen met het uitgebreid gedocumenteerde veiligheidsprofiel van
zoledroninezuur (zie rubriek 4.8).
Bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta lijkt zoledroninezuur, in vergelijking
met pamidronaat, geassocieerd te zijn met een meer uitgesproken risico op acutefasereactie,
hypocalciëmie en onverklaarde tachycardie. Dit verschil nam echter af na volgende infusies.
39
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentie geneesmiddel dat zoledroninezuur
bevat in alle subgroepen van pediatrische patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie en de
preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van
het bot (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Eenmalige en herhaalde infusen van 5 en 15 minuten met 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur bij 64
patiënten met botmetastasen leverden de volgende farmacokinetische gegevens op, die
dosisonafhankelijk bleken te zijn.
Nadat het zoledroninezuurinfuus gestart was, steeg de plasmaconcentratie van zoledroninezuur snel.
Die bereikte een piek aan het einde van de infuusperiode, gevolgd door een snelle daling tot < 10%
van de piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, gevolgd door een verlengde periode van zeer lage
concentraties die 0,1% van de piek niet overschrijden vóór het tweede infuus van zoledroninezuur op
dag 28.
Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt via een trifasisch proces geëlimineerd: een snel
bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½α 0,24 en t½β 1,87 uur,
gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½γ 146 uur. Er trad geen
accumulatie van zoledroninezuur in het plasma op na herhaalde toediening van doses elke 28 dagen.
Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden.
Gedurende de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine,
terwijl het restant voornamelijk aan het botweefsel is gebonden. Uit het botweefsel wordt het zeer
langzaam terug in de systemische circulatie afgegeven en vindt eliminatie plaats via de nier. De totale
lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijk van de dosis en niet beïnvloed door geslacht,
leeftijd, ras en lichaamsgewicht. De infusietijd verhogen van 5 naar 15 minuten veroorzaakte een
daling van 30% in de zoledroninezuurconcentratie bij het einde van de infusie, maar had geen invloed
op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd-curve.
De variabiliteit tussen patiënten in farmacokinetische parameters voor zoledroninezuur was hoog, net
zoals waargenomen is met andere bisfosfonaten.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor zoledroninezuur beschikbaar bij patiënten met
hypercalciëmie of met leverinsufficiëntie. Zoledroninezuur remt
in vitro
geen menselijke P450-
enzymen en vertoont geen biotransformatie. In dieronderzoek werd < 3% van de toegediende dosis
teruggevonden in de feces, wat suggereert dat de leverfunctie geen rol van betekenis speelt in de
farmacokinetiek van zoledroninezuur.
De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd met de creatinineklaring. De renale klaring
vertegenwoordigde 75 ± 33 % van de creatinineklaring, die een gemiddelde vertoonde van 84 ± 29
ml/min (bereik 22 tot 143 ml/min) in de 64 bestudeerde kankerpatiënten. Populatieanalyse toonde aan
dat voor een patiënt met een creatinineklaring van 20 ml/min (ernstige nierinsufficiëntie) of 50 ml/min
(matige insufficiëntie) de overeenkomstige voorspelde klaring van zoledroninezuur respectievelijk
37% of 72% zou bedragen van die van een patiënt met een creatinineklaring van 84 ml/min. Slechts
beperkte farmacokinetische gegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <
30 ml/min) zijn beschikbaar.
In een
in-vitro-studie
vertoonde zoledroninezuur een lage affiniteit voor de cellulaire componenten
van humaan bloed, met een gemiddelde bloed tot plasma concentratie ratio van 0,59 in een
concentratiebereik van 30 ng/ml tot 5000 ng/ml. De plasma-eiwitbinding is laag, waarbij de
ongebonden fractie varieert van 60% bij 2 ng/ml tot 77% bij 2000 ng/ml zoledroninezuur.
40
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Beperkte farmacokinetische gegevens bij kinderen met ernstige osteogenesis imperfecta wijzen erop
dat de farmacokinetiek van zoledroninezuur bij kinderen van 3 tot 17 jaar vergelijkbaar is met die bij
volwassenen bij een vergelijkbare dosis in mg/kg. Leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht en
creatinineklaring lijken geen effect te hebben op de systemische blootstelling aan zoledroninezuur.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit
De hoogste niet-letale enkelvoudige intraveneuze dosis was 10 mg/kg lichaamsgewicht bij muizen en
0,6 mg/kg bij ratten.
Subchronische en chronische toxiciteit
Toediening van doses zoledroninezuur tot 0,02 mg/kg per dag gedurende 4 weken werd goed
verdragen bij respectievelijk subcutane toediening bij ratten en intraveneuze toediening bij honden.
Toediening van 0,001 mg/kg/dag subcutaan bij ratten en 0,005 mg/kg intraveneus eens om de 2 tot 3
dagen bij honden tot 52 weken werd eveneens goed verdragen.
De meest voorkomende bevinding bij studies met herhaalde toediening bestond uit vermeerderde
primaire spongiosa in de metafyses van lange beenderen van groeiende dieren bij bijna alle doses.
Deze bevinding weerspiegelde de farmacologische antiresorptieve activiteit van de stof.
De veiligheidsmarges met betrekking tot de renale effecten waren klein in de parenterale
dieronderzoeken op lange termijn met herhaalde toediening, maar de cumulatieve ‘no adverse event
levels’ (NOAEL’s) in de studies met eenmalige dosis (1,6 mg/kg) en studies met meervoudige dosis
tot één maand (0,06–0,6 mg/kg/dag) toonden geen renaal effect aan bij doses equivalent aan of hoger
dan de hoogst bedoelde therapeutische dosis bij de mens. Herhaalde toediening op langere termijn bij
doses die overeenkomen met de hoogst bedoelde therapeutische dosis van zoledroninezuur bij de
mens, veroorzaakte toxicologische effecten in andere organen met inbegrip van het maag-darmkanaal,
de lever, de milt en de longen en op plaatsen van de intraveneuze injectie.
Reproductietoxiciteit
Zoledroninezuur was teratogeen bij de rat bij subcutane doses 0,2 mg/kg. Hoewel geen
teratogeniciteit noch foetotoxiciteit werd waargenomen bij konijnen, werd wel toxiciteit bij het
moederdier waargenomen. Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis (0,01 mg/kg
lichaamsgewicht) die werd getest bij de rat.
Mutageniciteit en carcinogeen potentieel
Zoledroninezuur was niet mutageen in de mutageniciteitstesten die werden uitgevoerd.
Carcinogeniciteitstesten gaven geen enkele aanwijzing voor een carcinogeen potentieel.
6
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Natriumcitraat
41
Natriumchloride
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet in contact komen met calciumhoudende oplossingen en het mag niet
worden gemengd of intraveneus worden gegeven met een ander geneesmiddel in dezelfde infuuslijn.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende infuuszak: 2 jaar.
Na de eerste opening: vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt
worden. Als het niet direct gebruikt wordt, zijn de duur en de omstandigheden van de bewaring
voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen die normaal niet
meer dan 24 uur bij 2°C – 8°C bedragen. De gekoelde oplossing moet vervolgens vóór toediening op
kamertemperatuur gebracht worden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities na de eerste opening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Polypropyleen zakken van 100 ml met een polypropyleen twist-off-poort voorzien van een dop,
beschermd door een omhulsel van polyester/polypropyleen.
Verpakkingsgrootte
Zoledronic Acid Hospira wordt geleverd in verpakkingen met 1 infuuszak.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Aseptische technieken moeten worden toegepast gedurende de bereiding van de infusie. Uitsluitend
voor eenmalig gebruik.
Er mag uitsluitend een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring, gebruikt worden.
Professionele zorgverleners wordt aangeraden om ongebruikt Zoledronic Acid Hospira niet via het
afvalwater weg te gooien.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
42
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/800/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2012
Datum van laatste verlenging: 24 augustus 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
43
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml oplossing voor infusie
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén infuuszak met 100 ml oplossing bevat 5 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Eén ml van de oplossing bevat 0,05 mg watervrij zoledroninezuur (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van de ziekte van Paget bij volwassenen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Patiënten dienen voldoende gehydrateerd te zijn vóór de toediening van Zoledronic Acid Hospira. Dit
is vooral belangrijk voor ouderen (≥ 65 jaar) en voor patiënten die een diuretische behandeling krijgen.
Het wordt aanbevolen toereikend calcium en vitamine D in te nemen in combinatie met behandeling
met Zoledronic Acid Hospira.
Voor de behandeling van de ziekte van Paget dient zoledroninezuur uitsluitend te worden
voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van de ziekte van Paget. De aanbevolen
dosis bedraagt één intraveneuze infusie van 5 mg zoledroninezuur. Het wordt voor patiënten met de
ziekte van Paget sterk aanbevolen dat een toereikend calciumsupplement, overeenkomend met
minstens tweemaal per dag 500 mg elementaire calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de
toediening van Zoledronic Acid Hospira gegarandeerd is (zie rubriek 4.4).
Herbehandeling van de ziekte van Paget: na initiële behandeling van de ziekte van Paget met
zoledroninezuur wordt een verlengde periode van remissie waargenomen bij patiënten die een respons
vertonen. Herbehandeling bestaat uit een aanvullende intraveneuze infusie van 5 mg zoledroninezuur
na een interval van één jaar of langer na de initiële behandeling bij patiënten met een relaps. Er is een
beperkte hoeveelheid gegevens aangaande de herbehandeling van de ziekte van Paget beschikbaar (zie
rubriek 5.1).
Speciale populaties
Patiënten met nierinsufficiëntie
Zoledroninezuur is gecontra-indiceerd bij patiënten met een creatinineklaring < 35 ml/min (zie rubriek
4.3 en 4.4).
44
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een creatinineklaring 35 ml/min.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Ouderen (≥ 65 jaar)
Er is geen dosisaanpassing nodig aangezien de biologische beschikbaarheid, distributie en eliminatie
gelijk waren bij oudere en jongere patiënten.
Pediatrische patiënten
Zoledronic Acid Hospira mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Er
zijn geen gegevens beschikbaar voor kinderen jonger dan 5 jaar. De momenteel beschikbare gegevens
voor kinderen van 5 tot 17 jaar worden beschreven in rubriek 5.1.
Wijze van toediening
Intraveneus gebruik.
Zoledronic Acid Hospira (5 mg in 100 ml oplossing klaar-voor-infusie) wordt langzaam met een
constante infusiesnelheid toegediend via een infusielijn met beluchting. De infusietijd mag niet minder
dan 15 minuten zijn. Zie rubriek 6.6 voor informatie over de infusie van Zoledronic Acid Hospira.
Patiënten die behandeld worden met zoledroninezuur moeten de patiëntenbijsluiter en de
patiëntenherinneringskaart ontvangen.
4.3
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor een van de bisfosfonaten of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
- Patiënten met hypocalciëmie (zie rubriek 4.4).
- Ernstige nierinsufficiëntie met een creatinineklaring < 35 ml/min (zie rubriek 4.4).
- Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctie
Het gebruik van Zoledronic Acid Hospira bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring < 35 ml/min) is gecontra-indiceerd wegens een verhoogd risico op nierfalen in deze
populatie.
Nierinsufficiëntie is waargenomen na toediening van zoledroninezuur (zie rubriek 4.8), met name bij
patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis of andere risicofactoren, waaronder gevorderde
leeftijd, gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen, gelijktijdige diuretische behandeling
(zie rubriek 4.5) of dehydratie na toediening van zoledroninezuur. Nierinsufficiëntie werd
waargenomen bij patiënten na een éénmalige toediening. Zeldzame gevallen van nierfalen waarvoor
dialyse nodig was of met een dodelijke afloop zijn voorgekomen bij patiënten met onderliggende
nierinsufficiëntie of met één van de hierboven genoemde risicofactoren.
De volgende voorzorgen moeten in acht genomen worden om het risico op een nadelig effect op de
nieren te minimaliseren:
45
• Creatinineklaring dient te worden berekend gebaseerd op het huidige lichaamsgewicht met behulp
van de Cockcroft-Gault-formule vóór elke Zoledronic Acid Hospira dosering..
• Tijdelijke stijging van serumcreatinine kan groter zijn bij patiënten met een onderliggende
verminderde nierfunctie.
• Controle van serumcreatinine moet overwogen worden bij risicopatiënten.
• Zoledroninezuur moet met voorzichtigheid toegediend worden in combinatie met geneesmiddelen
die invloed kunnen hebben op de nierfunctie (zie rubriek 4.5).
• Patiënten, in het bijzonder oudere patiënten en zij die een diuretische behandeling krijgen, moeten
voldoende gehydrateerd zijn vóór zoledroninezuur wordt toegediend.
• Een enkele dosis zoledroninezuur mag niet hoger zijn dan 5 mg en de infusie moet ten minste 15
minuten duren (zie rubriek 4.2).
Hypocalciëmie
Een reeds bestaande hypocalciëmie moet behandeld worden door toereikende inname van calcium en
vitamine D vóór een behandeling met zoledroninezuur gestart wordt (zie rubriek 4.3). Andere
stoornissen van het mineraal metabolisme moeten ook adequaat behandeld worden (bv. verlaagde
parathyroïdreserve, intestinale calciummalabsorptie). Artsen moeten klinische observatie van deze
patiënten in overweging nemen.
Een verhoogde botombouw is kenmerkend voor de ziekte van Paget. Omdat het effect van
zoledroninezuur op de botombouw snel begint, kan zich voorbijgaande, soms symptomatische,
hypocalciëmie ontwikkelen, die gewoonlijk binnen de eerste 10 dagen na infusie van zoledroninezuur
het maximum bereikt (zie rubriek 4.8).
Een toereikende inname van calcium en vitamine D wordt aanbevolen in combinatie met de toediening
van zoledroninezuur. Bovendien wordt het voor patiënten met de ziekte van Paget sterk aanbevolen
dat een adequaat calciumsupplement, overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg
elementaire calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de toediening van zoledroninezuur
gegarandeerd is (zie rubriek 4.2). Patiënten moeten geïnformeerd worden over de symptomen van
hypocalciëmie en afdoende klinisch geobserveerd worden tijdens de risicoperiode. Bepaling van de
serumcreatinineconcentratie vóór infusie van zoledroninezuur wordt aanbevolen voor patiënten met de
ziekte van Paget.
Ernstige en in sommige gevallen invaliderende bot-, gewrichts- en/of spierpijn werd soms gemeld bij
patiënten die bisfosfonaten gebruiken, waaronder zoledroninezuur (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose van het kaakbeen (ONJ)
Osteonecrose van het kaakbeen werd gemeld in de postmarketingsetting bij patiënten die met
zoledroninezuur voor osteoporose behandeld worden (zie rubriek 4.8).
De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen
open wonden aan het weke weefsel in de mond. Een tandheelkundig onderzoek met preventieve
tandheelkunde en een individuele risico-baten-analyse worden aanbevolen voordat de behandeling met
zoledroninezuur wordt gestart bij patiënten met bijkomende risicofactoren.
De volgende factoren moeten in overweging genomen worden bij evaluatie van het risico dat een
patiënt loopt op osteonecrose van het kaakbeen:
-
Sterkte van het geneesmiddel dat botresorptie remt (hoger risico voor zeer krachtige middelen),
46
-
-
-
toedieningsweg (hoger risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis van
botresorptietherapie.
Kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken.
Gelijktijdige behandelingen: corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers,
radiotherapie aan hoofd en nek.
Slechte mondhygiëne, periodontale ziekte, slecht passende gebitsprotheses, voorgeschiedenis
van tandziekte, invasieve tandheelkundige ingrepen, bijv. tandextracties.
Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met zoledroninezuur een
goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle
orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of
wondvocht. Tijdens de behandeling moet voorzichtigheid worden betracht bij het uitvoeren van
invasieve tandheelkundige ingrepen en dienen deze vermeden te worden kort voor of na de
behandeling met zoledroninezuur.
Het behandelschema voor patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen, moet opgezet
worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die
ervaren is in de behandeling van osteonecrose van het kaakbeen. Tijdelijke onderbreking van de
behandeling met zoledroninezuur moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en
bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk.
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in
samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de
uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale
risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van
osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij
wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden.
Atypische femurfracturen
Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld,
met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of
korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor
tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma.
Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een
volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend
onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden
onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben
opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele
inschatting van de voor- en nadelen moet worden overwogen om de bisfosfonaatbehandeling te staken
bij patiënten bij wie een atypische femurfractuur vermoed wordt, tot er een beoordeling is gemaakt
van de patiënt.
Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup
of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op
een onvolledige femurfractuur.
Acutefasereacties
Acutefasereacties (APR’s) of post-dosis symptomen zoals koort, myalgie, griepachtige symptomen,
artralgie en hoofdpijn zijn waargenomen, waarvan de meeste binnen drie dagen na toediening van
Zoledronic Acid Hospira optraden.
APR’s kunnen soms ernstig of langdurig zijn. De incidentie van post-dosis symptomen kan worden
verminderd door kort na toediening van Zoledronic Acid Hospira paracetamol of ibuprofen toe te
47
dienen. Het is ook raadzaam om de behandeling uit te stellen als de patiënt klinisch onstabiel is als
gevolg van een acute medische aandoening en een APR problematisch kan zijn (zie rubriek 4.8).
Algemeen
Andere producten die zoledroninezuur bevatten als werkzaam bestanddeel zijn beschikbaar voor
oncologische indicaties. Patiënten die met Zoledronic Acid Hospira behandeld worden, mogen niet
worden behandeld met zulke producten of een ander concomitant bisfosfonaat, aangezien de
gecombineerde effecten van deze agentia onbekend zijn.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid. Patiënten die een
natriumarm dieet volgen, kunnen worden geïnformeerd dat dit geneesmiddel in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden geen interactiestudies met andere geneesmiddelen uitgevoerd. Zoledroninezuur wordt niet
systemisch gemetaboliseerd en heeft
in vitro
geen invloed op humane cytochroom P450-enzymen (zie
rubriek 5.2). Zoledroninezuur wordt niet in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 43-
55% gebonden) en interacties voortkomend uit de verdringing van sterk eiwitgebonden
geneesmiddelen zijn dan ook onwaarschijnlijk.
Zoledroninezuur wordt geëlimineerd via nierexcretie. Voorzichtigheid is geboden wanneer
zoledroninezuur wordt toegediend samen met geneesmiddelen die een grote invloed kunnen hebben op
de nierfunctie (bv. aminoglycosiden of diuretica die dehydratie kunnen veroorzaken) (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met nierinsufficiëntie kan de systemische blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die primair via de nieren worden uitgescheiden, verhoogd zijn.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Zoledroninezuur wordt niet aanbevolen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
Zwangerschap
Zoledronic Acid Hospira is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Er zijn geen
of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek met zoledroninezuur is reproductietoxiciteit, inclusief misvormingen, gebleken (zie
rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Zoledroninezuur is gecontra-indiceerd
tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Borstvoeding
Zoledronic Acid Hospira is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoeding (zie rubriek 4.3). Het is
onbekend of zoledroninezuur wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Vruchtbaarheid
Bij ratten werden potentiële negatieve effecten van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid van de
ouder- en F1-generatie bestudeerd. Dat resulteerde in buitensporige farmacologische effecten waarvan
wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan de remming van calciummobilisatie uit het skelet door
het bestanddeel, wat resulteerde in hypocalciëmie rondom de bevalling, een klasse–effect van
bisfosfonaten, dystokie en vroegtijdige beëindiging van de studie. Bijgevolg verhinderden deze
resultaten de bepaling van een blijvend effect van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid bij mensen.
48
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bijwerkingen zoals duizeligheid kunnen een invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het totale percentage patiënten dat bijwerkingen ondervond, bedroeg 44,7%, 16,7% en 10,2% na
respectievelijk de eerste, tweede of derde infusie. De incidentie van individuele bijwerkingen na de
eerste infusie was: pyrexie (17,1%), myalgie (7,8%), influenza-achtige ziekte (6,7%), artralgie (4,8%)
en hoofdpijn (5,1%), zie “acutefasereacties” hieronder.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen in Tabel 1 zijn gerangschikt volgens MedDRA systeem/orgaanklasse en naar
frequentiegroep. De frequentiegroepen zijn gedefinieerd volgens de volgende conventie: zeer vaak
( 1/10); vaak ( 1/100 tot <1/10); soms ( 1/1.000 tot <1/100); zelden ( 1/10.000 tot <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen
iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Infecties en parasitaire aandoeningen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Soms
Niet
bekend**
Influenza, nasofaryngitis
Anemie
Overgevoeligheidsreacties waaronder
zeldzame gevallen van bronchospasme,
urticaria en angio-oedeem en zeer zeldzame
gevallen van anafylactische reactie/shock
Hypocalciëmie*
Verminderde eetlust
Hypofosfatemie
Insomnia
Hoofdpijn, duizeligheid
Lethargie, paresthesie, slaperigheid, tremor,
syncope, dysgeusie
Oculaire hyperemie
Conjunctivitis, oogpijn
Uveïtis, episcleritis, iritis
Scleritis en paroftalmie
Vertigo
Atriumfibrilleren
Palpitaties
Hypertensie, blozen
Hypotensie (sommige patiënten hadden
49
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Soms
Zelden
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Soms
Vaak
Soms
Oogaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Niet
bekend**
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Soms
Vaak
Soms
Bloedvataandoeningen
Soms
Niet
bekend**
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms
Vaak
Soms
onderliggende risicofactoren)
Hoesten, dyspneu
Misselijkheid, braken, diarree
Dyspepsie, hoge buikpijn, buikpijn, gastro-
oesofageale refluxziekte, obstipatie, droge
mond, oesofagitis, tandpijn, gastritis
#
Rash, hyperhidrose, pruritus, erytheem
Myalgie, artralgie, botpijn, rugpijn, pijn in
extremiteiten
Nekpijn, stijfheid van skeletspieren,
zwelling van gewrichten, spierspasmen,
musculoskeletale pijn op de borst, pijn van
skeletspieren, stijve gewrichten, artritis,
spierzwakte
Atypische subtrochantere en femur-
schachtfracturen† (bijwerking van
bisfosfonaatklasse)
Osteonecrose van de uitwendige
gehoorgang (bijwerking van de
bisfosfonaatklasse)
Osteonecrose van het kaakbeen (zie
rubrieken 4.4 en 4.8 Klasse-effecten)
Verhoogd serumcreatinine, pollakisurie,
proteïnurie
Nierinsufficiëntie. Zeldzame gevallen van
nierfalen waarvoor dialyse nodig is en
zeldzame gevallen met dodelijke afloop
werden gerapporteerd bij patiënten met een
reeds bestaande nierfunctiestoornis of
andere risicofactoren zoals gevorderde
leeftijd, gelijktijdige nefrotoxische
geneesmiddelen, gelijktijdige diuretische
behandeling of dehydratie tijdens de post-
infusieperiode (zie rubriek 4.4 en 4.8
Klasse-effecten)
Pyrexie
Influenza-achtige ziekte, rillingen,
vermoeidheid, asthenie, pijn, malaise,
reactie op plaats van injectie
Perifeer oedeem, dorst, acutefasereactie,
niet-cardiale pijn op de borst
Dehydratie als gevolg van acutefasereacties
(post-dosis-symptomen zoals pyrexie,
braken en diarree)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Soms
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
zelden
Niet
bekend**
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Niet
bekend**
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet
bekend**
50
Onderzoeken
Vaak
Soms
Verhoogd C-reactief eiwit
Verlaagd calcium in bloed
#
Gezien bij patiënten die gelijktijdig glucocorticosteroïden gebruiken.
* Alleen vaak bij de ziekte van Paget.
** Gebaseerd op postmarketinggegevens. Op basis van beschikbare gegevens kan de frequentie niet
vastgesteld worden.
† Waargenomen bij postmarketingervaringen.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Atriumfibrilleren
In de HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (zie rubriek 5.1) was de totale incidentie van
atriumfibrilleren 2,5% (96 van de 3.862) en 1,9% (75 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk
zoledroninezuur en placebo kregen. Het percentage atriumfibrilleren gemeld als ernstige bijwerking
was verhoogd bij patiënten die zoledroninezuur kregen (1,3%) (51 van de 3.862), in vergelijking met
patiënten die placebo kregen (0,6%) (22 van de 3.852). Het mechanisme achter de verhoogde
incidentie van atriumfibrilleren is niet bekend. In de osteoporosestudies (PFT, HORIZON – Recurrent
Fracture Trial [RFT]) was de gepoolde incidentie van boezemfibrilleren vergelijkbaar voor
zoledroninezuur (2,6%) en placebo (2,1%). De gepoolde incidentie van boezemfibrilleren gemeld als
ernstige bijwerking bedroeg 1,3% voor zoledroninezuur en 0,8% voor placebo.
Klasse-effecten
Nierinsufficiëntie
Zoledroninezuur word in verband gebracht met nierinsufficiëntie, die zich uit als verslechtering van de
nierfunctie (nl. verhoogd serumcreatinine) en in zeldzame gevallen als acuut nierfalen.
Nierinsufficiëntie werd waargenomen na de toediening van zoledroninezuur, vooral bij patiënten met
een reeds bestaande nierfunctiestoornis of bijkomende risicofactoren (bijv. gevorderde leeftijd,
oncologische patiënten met chemotherapie, gelijktijdige nefrotoxische geneesmiddelen, gelijktijdige
diuretische therapie, ernstige dehydratie). De meerderheid van deze patiënten kreeg een dosis van 4
mg elke 3-4 weken, maar de nierfunctiestoornis werd ook bij patiënten waargenomen na een
eenmalige toediening.
In klinische studies bij osteoporose waren de verandering in creatinineklaring (jaarlijks gemeten vóór
de toediening) en de incidentie van nierfalen en -stoornissen vergelijkbaar voor de zoledroninezuur- en
de placebogroep gedurende drie jaar. Er werd een voorbijgaande verhoging in serumcreatinine
waargenomen binnen 10 dagen bij 1,8% van de met zoledroninezuur behandelde patiënten versus
0,8% bij de met placebo behandelde patiënten.
Hypocalciëmie
In klinische studies bij osteoporose had ongeveer 0,2% van de patiënten aanzienlijke verlagingen in
serumcalciumwaarden (minder dan 1,87 mmol/l) na toediening van zoledroninezuur. Er werden geen
symptomatische gevallen van hypocalciëmie waargenomen.
In de studies naar de ziekte van Paget werd symptomatische hypocalciëmie waargenomen bij ongeveer
1% van de patiënten, bij wie het allemaal herstelde.
Uit laboratoriumbepaling bleek dat voorbijgaande asymptomatische calciumwaarden onder het
normale referentie-bereik (minder dan 2,10 mmol/l) optraden bij 2,3% van de met zoledroninezuur
behandelde patiënten in een grote klinische studie, in vergelijking met 21% van de met
zoledroninezuur behandelde patiënten in de studies naar de ziekte van Paget. De frequentie van
hypocalciëmie was veel lager na opeenvolgende infusies.
51
Alle patiënten kregen toereikende vitamine D- en calciumsupplementen in de studie naar
postmenopauzale osteoporose, in de studie naar de preventie van klinische fracturen na een
heupfractuur en in de studies naar de ziekte van Paget (zie ook rubriek 4.2). In de studie naar de
preventie van klinische fracturen volgend op een recente heupfractuur werden de vitamine D-spiegels
niet routinematig gemeten maar de meerderheid van de patiënten kreeg een oplaaddosis vitamine D
vóór de toediening van zoledroninezuur (zie rubriek 4.2).
Lokale reacties
In een grote klinische studie werden lokale reacties, zoals roodheid, zwelling en/of pijn, waargenomen
(0,7%) na toediening van zoledroninezuur.
Osteonecrose van het kaakbeen
Gevallen van osteonecrose (van het kaakbeen) werden gerapporteerd, voornamelijk bij
kankerpatiënten behandeld met geneesmiddelen die botresorptie remmen, waaronder zoledroninezuur
(zie rubriek 4.4). In een grote klinische studie met 7.736 patiënten werd osteonecrose van het
kaakbeen waargenomen bij één patiënt behandeld met zoledroninezuur en bij één patiënt die placebo
gebruikte. Gevallen van osteonecrose van het kaakbeen werden gemeld in de postmarketingsetting
voor zoledroninezuur.
Acutefasereacties
Het totale percentage patiënten dat na toediening van zoledroninezuur acutefasereacties of post-dosis
symptomen (inclusief ernstige gevallen) rapporteerde, is als volgt (frequenties afgeleid van het
onderzoek bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose): koorts (18,1%), myalgie (9,4%),
griepachtige symptomen (7,8%), artralgie (6,8%) en hoofdpijn (6,5%), waarvan de meeste binnen de
eerste 3 dagen na toediening van zoledroninezuur optraden. De meerderheid van deze bijwerkingen
was mild tot matig van aard en verdwenen binnen 3 dagen na aanvang van de bijwerkingen. De
incidentie van deze bijwerkingen nam af met de daaropvolgende jaarlijkse doses van zoledroninezuur.
Het percentage van patiënten dat bijwerkingen ondervond was lager in een kleiner onderzoek (19,5%;
10,4%; 10,7% respectievelijk na de eerste, tweede en derde infusie), waarbij preventie tegen
bijwerkingen gebruikt werd (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Klinische ervaring met acute overdosering is beperkt. Patiënten die hogere doses dan aanbevolen
toegediend kregen, moeten zorgvuldig geobserveerd worden. Als overdosering leidt tot klinisch
significante hypocalciëmie, kan dat gecorrigeerd worden door een oraal calciumsupplement en/of een
intraveneuze infusie met calciumgluconaat.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor behandeling van botaandoeningen,
bisfosfonaten, ATC-code: M05BA08
52
Werkingsmechanisme
Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de stikstofhoudende bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk
op het bot. Het is een remmer van de osteoclast-gemedieerde botresorptie.
Farmacodynamische effecten
De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor
gemineraliseerd bot.
Het voornaamste moleculaire aangrijpingspunt van zoledroninezuur in de osteoclast is het enzym
farnesylpyrofosfaatsynthetase. De lange werkingsduur van zoledroninezuur is toe te schrijven aan de
hoge bindingsaffiniteit voor de actieve zijde van farnesylpyrofosfaatsynthetase (FPP) en de hoge
bindingsaffiniteit voor mineraal bot.
Een behandeling met zoledroninezuur verminderde snel de snelheid van botombouw van verhoogde
postmenopauzale niveaus, waarbij het dal van de markers van resorptie na 7 dagen werd
waargenomen, en dat van de markers van botvorming na 12 weken. Daarna stabiliseerden de
botmarkers binnen het premenopauzale interval. Er was geen progressieve reductie van de markers
van botombouw bij een herhaalde jaarlijkse toediening.
Klinische werkzaamheid bij de behandeling van de ziekte van Paget
Zoledroninezuur werd bestudeerd bij mannelijke en vrouwelijke patiënten ouder dan 30 jaar met
hoofdzakelijk een lichte tot matige ziekte van Paget (mediane serumwaarden alkalische fosfatase 2,6–
3,0 keer de bovenste limiet van de leeftijdsspecifieke referentiewaarden op het moment van inclusie in
de studie) en bevestigd aan de hand van radiologisch bewijs.
De werkzaamheid van één infusie van 5 mg zoledroninezuur versus een dagelijkse dosis van 30 mg
risedronaat gedurende 2 maanden werd aangetoond in twee vergelijkende studies van 6 maanden. Na
die periode toonde zoledroninezuur een respons van 96% (169/176) en normalisatie alkalische
fosfatase in serum (SAP) van 89% (156/176), in vergelijking met 74% (127/171) en 58% (99/171)
voor risedronaat (alle p < 0,001).
In de gepoolde resultaten werd een vergelijkbare afname in pijn met betrekking tot scores van ernst en
hinder waargenomen ten opzichte van baseline gedurende 6 maanden voor zoledroninezuur en
risedronaat.
Patiënten die geclassificeerd waren als responders aan het einde van de 6 maanden durende
basisstudie, hadden de mogelijkheid om aan een verlengde follow-upperiode deel te nemen. Van de
153 met zoledroninezuur behandelde patiënten en de 115 met risedonaat behandelde patiënten die
deelnamen aan de verlengde observationele studie, was het deel van de patiënten waarbij, na een
gemiddelde follow-upduur van 3,8 jaar vanaf het moment van dosering, de Verlengde
Observatieperiode werd beëindigd door de noodzaak van herbehandeling (klinisch oordeel) hoger voor
risedronaat (48 patiënten of 41,7%) dan voor zoledroninezuur (11 patiënten of 7,2%). De gemiddelde
tijd tot beëindiging van de Verlengde Observatieperiode door de noodzaak van herbehandeling van de
ziekte van Paget na de initiële dosis was langer voor zoledroninezuur (7,7 jaar) dan voor risedronaat
(5,1 jaar).
Zes patiënten die een therapeutische respons bereikten 6 maanden na de behandeling met
zoledroninezuur en later een relaps van de ziekte doormaakten tijdens de verlengde follow-upperiode,
werden herbehandeld met zoledroninezuur na een gemiddelde tijd van 6,5 jaar na de initiële
behandeling tot herbehandeling. Vijf van de 6 patiënten hadden SAP binnen het normale bereik op
maand 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).
Bothistologie werd geëvalueerd bij 7 patiënten met de ziekte van Paget, 6 maanden na behandeling
met 5 mg zoledroninezuur. Botbiopsieresultaten toonden bot van normale kwaliteit zonder
53
aanwijzingen van verstoorde botombouw en zonder aanwijzingen van defecten in mineralisatie. Deze
resultaten kwamen overeen met bewijs van normalisatie van de botombouw op basis van
biochemische markers.
Pediatrische patiënten
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd bij pediatrische
patiënten in de leeftijd van 5 tot 17 jaar die met glucocorticoïden waren behandeld en die een
verminderde botmineraaldichtheid (lumbale wervelkolom BMD Z-score van -0,5 of lager) en een
laagenergetische fractuur hadden. De patiëntenpopulatie die in deze studie werd gerandomiseerd (ITT-
populatie) omvatte patiënten met verschillende subtypes van reumatische aandoeningen,
inflammatoire darmziekte of Duchenne-spierdystrofie. De studie zou 92 patiënten omvatten, maar
slechts 34 patiënten werden geïncludeerd en gerandomiseerd naar een tweemaal jaarlijkse
intraveneuze infusie van ofwel 0,05 mg/kg (maximaal 5 mg) zoledroninezuur ofwel placebo
gedurende één jaar. Alle patiënten moesten achtergrondtherapie van vitamine D en calcium ontvangen.
Zoledroninezuurinfusie resulteerde in een toename van het kleinstekwadratenmethode (“least square”,
LS) gemiddeld verschil van de lumbale wervelkolom BMD Z-score van 0,41 in maand 12 ten opzichte
van de uitgangswaarde in vergelijking met placebo (95% BI: 0,02; 0,81; respectievelijk 18 en
16 patiënten). Er werd geen effect op de lumbale wervelkolom BMD Z-score waargenomen na
6 maanden van behandeling. In maand 12, werd een statistisch significante (p<0,05) verlaging in drie
markers van botombouw (P1NP, BSAP, NTX) waargenomen in de zoledroninezuurgroep in
vergelijking met de placebogroep. Na 6 en 12 maanden werd geen statistisch significant verschil in het
botmineraalgehalte van het gehele lichaam waargenomen tussen patiënten behandeld met
zoledroninezuur of placebo. Er is geen duidelijk bewijs van een verband tussen veranderingen in BMD
en preventie van fracturen bij kinderen met groeiende skeletten.
Er werden geen nieuwe vertebrale fracturen waargenomen in de zoledroninezuurgroep, in vergelijking
met twee nieuwe fracturen in de placebogroep.
De meest gemelde bijwerkingen na infusie van zoledroninezuur waren artralgie (28%), pyrexie (22%),
braken (22%), hoofdpijn (22%), misselijkheid (17%), myalgie (17%), pijn (17%), diarree (11%) en
hypocalciëmie (11%).
Meer patiënten meldden ernstige bijwerkingen in de zoledroninezuurgroep dan in de placebogroep
(5 [27,8%] patiënten versus 1 [6,3%] patiënt).
In de 12-maanden open-label verlenging van de bovengenoemde hoofdstudie werden geen nieuwe
klinische fracturen waargenomen. Twee patiënten, één in elk van de behandelingsgroepen van de
hoofdstudie (zoledroninezuurgroep: 1/9, 11,1% en placebogroep: 1/14, 7,1%) hadden echter nieuwe
morfometrische wervelfracturen. Er waren geen nieuwe veiligheidsbevindingen.
Langetermijn veiligheidsgegevens in deze populatie kunnen niet worden vastgesteld op basis van deze
studies.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met het referentie geneesmiddel dat zoledroninezuur bevat in alle subgroepen
van pediatrische patiënten met de ziekte van Paget (zie rubriek 4.2 voor meer informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Eenmalige en herhaalde infusen van 5 en 15 minuten met 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur bij 64
patiënten leverden de volgende farmacokinetische gegevens op, die dosisonafhankelijk bleken te zijn.
54
Distributie
Nadat het zoledroninezuurinfuus gestart was, steeg de plasmaconcentratie van het werkzame
bestanddeel snel. Die bereikte een piek aan het einde van de infuusperiode, gevolgd door een snelle
daling tot < 10% van de piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, gevolgd door een verlengde
periode van zeer lage concentraties die 0,1% van de piekwaarden niet overschrijden.
Eliminatie
Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt via een trifasisch proces geëlimineerd: een snel
bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½α 0,24 en t½β 1,87 uur,
gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½γ 146 uur. Er trad geen
accumulatie van het werkzame bestanddeel in het plasma op na herhaalde toediening van doses elke
28 dagen. De vroege dispositiefasen (α en β, met t½-waarden zoals hierboven vermeld)
vertegenwoordigen waarschijnlijk de snelle opname in het bot en excretie via de nieren.
Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden.
Gedurende de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine,
terwijl het restant voornamelijk aan het botweefsel is gebonden. Deze opname in het bot is
gebruikelijk bij alle bisfosfonaten en is waarschijnlijk een gevolg van de structurele analogie met
pyrofosfaat. Zoals bij andere bisfosfonaten is de retentietijd van zoledroninezuur in botten zeer lang.
Uit het botweefsel wordt het zeer langzaam terug in de systemische circulatie afgegeven en vindt
eliminatie plaats via de nier. De totale lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijk van de
dosis en niet beïnvloed door geslacht, leeftijd, ras of lichaamsgewicht. De variatie tussen en binnen
subjecten voor plasmaklaring van zoledroninezuur was respectievelijk 36% en 34%. De infusietijd
verhogen van 5 naar 15 minuten veroorzaakte een daling van 30% in de zoledroninezuurconcentratie
bij het einde van de infusie, maar had geen invloed op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie
versus tijd-curve.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
Er werden geen interactiestudies met andere geneesmiddelen uitgevoerd met zoledroninezuur.
Aangezien zoledroninezuur niet wordt gemetaboliseerd bij mensen en het bestanddeel weinig of geen
capaciteit blijkt te hebben als direct werkende en/of irreversibele metabolisme-afhankelijke remmer
van P450-enzymen, is het onwaarschijnlijk dat zoledroninezuur de metabole klaring zal reduceren van
bestanddelen die via cytochroom P450-enzymsystemen worden gemetaboliseerd. Zoledroninezuur
wordt niet in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 43-55% gebonden) en de binding is
onafhankelijk van de concentratie. Daarom is het onwaarschijnlijk dat interacties optreden die
voortkomen uit de verdringing van sterk eiwitgebonden geneesmiddelen.
Bijzondere populaties (zie rubriek 4.2)
Nierinsufficiëntie
De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd aan de creatinineklaring. De renale klaring
maakt 75 ± 33% uit van de creatinineklaring, die gemiddeld 84 ± 29 ml/min (interval 22 tot 143
ml/min) bedroeg bij de 64 bestudeerde patiënten. Kleine waargenomen verhogingen in de AUC(0-24u)
van ongeveer 30% tot 40% bij lichte tot matige nierinsufficiëntie, in vergelijking met een patiënt met
een normale nierfunctie, en de afwezigheid van accumulatie van het geneesmiddel bij meervoudige
doses, onafhankelijk van de nierfunctie, suggereren dat dosisaanpassingen van zoledroninezuur niet
nodig zijn bij lichte (Clcr=50–80 ml/min) en matige nierinsufficiëntie met een creatinineklaring vanaf
35 ml/min. Het gebruik van zoledroninezuur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring < 35 ml/min) is gecontra-indiceerd wegens een verhoogd risico op nierfalen in deze
populatie.
55
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit
De hoogste niet-letale enkelvoudige intraveneuze dosis was 10 mg/kg lichaamsgewicht bij muizen en
0,6 mg/kg bij ratten. In de infusiestudies met eenmalige dosis bij honden werd 1,0 mg/kg (6 keer de
aanbevolen therapeutische blootstelling bij de mens, op basis van de AUC), toegediend gedurende 15
minuten, goed verdragen, zonder renale effecten.
Subchronische en chronische toxiciteit
In de intraveneuze infusiestudies werd de renale verdraagbaarheid van zoledroninezuur vastgesteld bij
ratten, waarbij ze in totaal zes keer 0,6 mg/kg als een 15 minuten durende infusie met intervallen van 3
dagen kregen toegediend (voor een cumulatieve dosis die overeenkomt met AUC-waarden die
ongeveer 6 keer de therapeutische blootstelling bij de mens zijn). Vijf infusies van 15 minuten met
0,25 mg/kg en toegediend met intervallen van 2–3 weken (een cumulatieve dosis die overeenkomt met
7 keer de therapeutische blootstelling bij de mens) werd goed verdragen bij honden. In de studies met
intraveneuze bolus verminderden de doses die goed werden verdragen met toenemende studieduur: 0,2
en 0,02 mg/kg/dag werden goed verdragen gedurende 4 weken door respectievelijk ratten en honden
maar enkel 0,01 mg/kg en 0,005 mg/kg door respectievelijk ratten en honden wanneer gegeven
gedurende 52 weken.
Herhaalde toediening op langere termijn en aan cumulatieve blootstellingen die voldoende de
maximale geplande blootstelling bij de mens overschrijden, produceerde toxicologische effecten in
andere organen, waaronder het maag-darmkanaal en de lever en op de plaats van intraveneuze
toediening. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend. De meest frequente
bevindingen in de studies met herhaalde dosis bestonden uit toegenomen primaire spongiosa in de
metafyse van pijpbeenderen bij dieren in de groei bij bijna alle doses. Dat is een bevinding die de
farmacologische antiresorptieve activiteit van het bestanddeel weergeeft.
Reproductietoxiciteit
Teratologische studies werden uitgevoerd in twee species, beide via subcutane toediening.
Teratogeniciteit werd waargenomen bij ratten bij doses 0,2 mg/kg en manifesteerde zich door
uiterlijke, viscerale en skelet malformaties. Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis (0,01
mg/kg lichaamsgewicht) getest bij ratten. Bij konijnen werden geen teratogene of embryonale/foetale
effecten waargenomen, hoewel toxiciteit in het moederdier was gesteld op 0,1 mg/kg vanwege
afgenomen serumcalciumwaarden.
Mutageniciteit en carcinogeen potentieel
Zoledroninezuur was niet mutageen in de uitgevoerde mutageniciteitstesten en de
carcinogeniciteitstesten verschaften geen enkele aanwijzing voor carcinogeen potentieel.
6
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Natriumcitraat
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet in contact komen met calciumhoudende oplossingen. Zoledronic Acid
56
Hospira mag niet gemengd of intraveneus toegediend worden met andere geneesmiddelen.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende infuuszak: 2 jaar
Na opening: 24 uur bij 2°C - 8°C
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Als het niet
onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijd van de bereide oplossing en de omstandigheden vóór
gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en die mogen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur
bij 2°C - 8°C.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities na eerste opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Polypropyleen zakken van 100 ml met een polypropyleen twist-off-poort voorzien van een dop,
beschermd door een omhulsel van polyester/polypropyleen.
Verpakkingsgrootte
Zoledronic Acid Hospira wordt geleverd in verpakkingen met één infuuszak.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Enkel een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring mag gebruikt worden.
Als de oplossing in de koelkast bewaard wordt, moet ze vóór toediening op kamertemperatuur
gebracht worden. Aseptische technieken moeten gevolgd worden tijdens de bereiding van de infusie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/800/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
57
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2012
Datum van laatste verlenging: 24 augustus 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
58
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
59
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat de patiëntenherinneringskaart over osteonecrose van het
kaakbeen geïmplementeerd is.
60
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
61
A. ETIKETTERING
62
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR 1 INJECTIEFLACON ALS EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol, natriumcitraat en water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
concentraat voor oplossing voor infusie
4 mg/5 ml
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
Verdunnen voor gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Na verdunning stabiel gedurende 24 uur bij 2°C-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
63
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/800/001
EU/1/12/800/002
13.
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
64
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/5 ml steriel concentraat
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
Batch
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
(opgenomen in tekst rubriek 1)
6.
OVERIGE
Verdunnen voor gebruik
65
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR 1 INFUUSZAK ALS EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 infuuszak bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol, natriumcitraat, water voor injectie en natriumchloride.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
4 mg/100 ml
1 intraveneuze infuuszak
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
66
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel en afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/800/003
13.
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
67
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE INFUUSZAK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
Batch
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
Pfizer Europe MA EEIG
68
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR 1 INFUUSZAK ALS EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke infuuszak van 100 ml bevat 5 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, natriumcitraat en water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
1 intraveneuze infuuszak
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na opening: 24 uur bij 2°C-8°C
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
69
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/800/004
13.
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
70
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VAN DE INFUUSZAK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
Batch
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
(opgenomen in tekst rubriek 1)
6.
OVERIGE
Pfizer Europe MA EEIG
71
B. BIJSLUITER
72
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Zoledronic Acid Hospira, 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
zoledroninezuur
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Zoledronic Acid Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe wordt dit middel toegediend?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Zoledronic Acid Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof van Zoledronic Acid Hospira is zoledroninezuur, dat behoort tot een groep van
stoffen die bisfosfonaten genoemd worden. Zoledroninezuur werkt door aan het bot te binden en de
snelheid van botverandering te vertragen. Het wordt gebruikt:
om botcomplicaties te voorkomen,
bv. breuken, bij volwassen patiënten met botmetastasen
(uitzaaiingen van kanker van de oorspronkelijke plaats naar het bot).
om
bij volwassen patiënten
de hoeveelheid calcium in het bloed te verlagen
wanneer deze te
hoog is ten gevolge van de aanwezigheid van een tumor. Tumoren kunnen de normale
botverandering zodanig versnellen dat het vrijkomen van calcium uit het bot wordt verhoogd.
Deze aandoening is bekend als tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts u geeft.
Uw arts zal bloedtesten uitvoeren voordat u start met een behandeling met Zoledronic Acid Hospira en
hij/zij zal uw reactie op de behandeling op met regelmatige tussenpozen controleren.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U geeft borstvoeding.
-
U bent allergisch voor een ander bisfosfonaat (de groep van stoffen waartoe Zoledronic Acid
Hospira behoort) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend krijgt:
-
als u een
nierstoornis
heeft of heeft gehad.
-
als u
pijn, zwelling of gevoelloosheid
aan het kaakbeen, een gevoel van een “zware kaak” of
een loskomende tand heeft of heeft gehad. Uw arts kan u een tandheelkundig onderzoek
aanraden voordat u de behandeling met Zoledronic Acid Hospira begint.
73
-
als u onder
tandheelkundige behandeling bent
of een tandheelkundige ingreep zult ondergaan.
Informeer dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira en informeer uw
arts over de tandheelkundige behandeling.
Terwijl u behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira, moet u een goede mondhygiëne aanhouden
(waaronder regelmatig tanden poetsen) en moet uw gebit regelmatig worden gecontroleerd.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts en tandarts als u problemen ervaart met uw mond of tanden
zoals losse tanden, pijn of zwelling, of het niet genezen van zweren of wondvocht, aangezien dit
tekenen kunnen zijn van een aandoening genaamd osteonecrose van het kaakbeen.
Patiënten die met chemotherapie en/of radiotherapie behandeld worden, die steroïden innemen, die
tandheelkundige operaties ondergaan, die geen routine tandheelkundige verzorging krijgen, die
tandvleesaandoeningen hebben, die roken, of die vroeger met een bisfosfonaat behandeld werden (als
behandeling of preventie van botaandoeningen), kunnen een hoger risico lopen op osteonecrose van
het kaakbeen
Verlaagde hoeveelheden calcium in het bloed (hypocalciëmie), soms leidend tot spierkrampen, droge
huid, branderig gevoel, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met zoledroninezuur.
Onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen), toevallen/stuipen (convulsies), spasme en
spiertrekkingen (tetanie) zijn gemeld als gevolg van ernstige hypocalciëmie. In sommige gevallen kan
de hypocalciëmie levensbedreigend zijn. Als een van deze verschijnselen op u van toepassing is, vertel
dit dan onmiddellijk aan uw arts. Indien u al hypocalciëmie heeft, moet dit eerst gecorrigeerd worden
voordat u de eerste dosis Zoledronic Acid Hospira krijgt. U zal voldoende calcium en vitamine D
supplementen krijgen.
Patiënten van 65 jaar en ouder
Zoledronic Acid Hospira kan aan personen van 65 jaar en ouder worden toegediend. Er zijn geen
aanwijzingen dat bijkomende voorzorgsmaatregelen nodig zouden zijn.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Zoledronic Acid Hospira wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren onder de 18
jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zoledronic Acid Hospira nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel
dat dan uw arts.
Het is in het bijzonder belangrijk dat u uw arts informeert als u ook de volgende geneesmiddelen
gebruikt:
Aminoglycosiden (geneesmiddelen die gebruikt worden om zware infecties te behandelen),
calcitonine (een type geneesmiddel voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose en
hypercalciëmie), lisdiuretica (een type geneesmiddel voor de behandeling van hoge bloeddruk
of oedeem) of andere calciumverlagende geneesmiddelen, aangezien de combinatie hiervan met
bisfosfonaten ervoor kan zorgen dat de hoeveelheid calcium in het bloed te laag wordt.
Thalidomide (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om een bepaalde vorm van bloedkanker die
het bot treft, te behandelen) of andere geneesmiddelen gebruikt waarvan bekend is dat ze
schadelijk kunnen zijn voor de nieren.
Elk ander geneesmiddel dat ook zoledroninezuur bevat en gebruikt wordt om osteoporose en
andere niet-kanker ziektes van het bot, of enig ander bisfosfonaat bevat, omdat het
samengevoegd effect van deze geneesmiddelen wanneer ze samen met Zoledronic Acid Hospira
worden genomen, niet bekend is.
Anti-angiogene geneesmiddelen (gebruikt om kanker te behandelen), aangezien de combinatie
hiervan met Zoledronic Acid Hospira in verband is gebracht met een verhoogd risico op
osteonecrose van de kaak (ONJ).
74
Zwangerschap en borstvoeding
U mag dit middel niet toegediend krijgen als u zwanger bent.
U mag dit middel niet toegediend krijgen als u borstvoeding geeft.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn zeer zeldzame gevallen van sufheid en slaperigheid geweest met het gebruik van Zoledronic
Acid Hospira. U dient daarom voorzichtig te zijn bij het autorijden, het gebruiken van machines of het
uitvoeren van andere taken waarvoor de volledige aandacht nodig is.
Zoledronic Acid Hospira bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het
in wezen “natrium-vrij” is.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Zoledronic Acid Hospira mag uitsluitend worden toegediend door medisch personeel dat
opgeleid is in het intraveneus (via de ader) toedienen van bisfosfonaten (ook IV-toediening
genoemd).
Uw arts zal u aanraden om genoeg water te drinken vóór elke behandeling om uitdroging te
voorkomen.
Volg zorgvuldig alle andere instructies op die uw arts, apotheker of verpleegkundige u geeft.
Hoeveel Zoledronic Acid Hospira wordt er toegediend?
De gebruikelijke toegediende enkelvoudige dosis bedraagt 4 mg.
Als u een nierstoornis heeft, zal uw arts u een lagere dosis geven, afhankelijk van de ernst van
uw nierklachten.
Hoe vaak wordt Zoledronic Acid Hospira toegediend?
Als u wordt behandeld voor het voorkomen (preventie) van botcomplicaties ten gevolge van
uitzaaiingen in het bot, zal u elke drie tot vier weken één infusie van Zoledronic Acid Hospira
toegediend krijgen.
Als u wordt behandeld om de hoeveelheid calcium in uw bloed te verminderen, zal u
gewoonlijk slechts één infusie van Zoledronic Acid Hospira toegediend krijgen.
Hoe wordt Zoledronic Acid Hospira toegediend?
Zoledronic Acid Hospira wordt toegediend als een druppelinfuus in een ader gedurende
minstens 15 minuten en moet worden toegediend als een afzonderlijke oplossing die via een
aparte infuuslijn in een ader (intraveneus) wordt toegediend.
Aan patiënten bij wie het calciumgehalte in het bloed niet te hoog is, zullen ook dagelijkse
aanvullende doses calcium en vitamine D worden voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Als u hogere doses toegediend heeft gekregen dan aanbevolen, moet u zorgvuldig door uw arts
gecontroleerd worden. De reden hiervoor is dat er bij u elektrolytenafwijkingen (bijv. een afwijkende
calcium-, fosfor- en magnesiumspiegel) in het serum en/of veranderingen in de nierfunctie, waaronder
ernstige nierstoornis, kunnen ontstaan. Indien uw calciumgehalte te laag wordt, kan het nodig zijn dat
u via een infuus extra calcium toegediend krijgt.
75
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meest voorkomende bijwerkingen zijn gewoonlijk licht van aard en zullen
vermoedelijk na een korte tijd verdwijnen.
Informeer uw arts onmiddellijk over een van de volgende ernstige bijwerkingen:
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
Ernstige nierproblemen (deze zullen gewoonlijk met bepaalde bloedtesten vastgesteld worden
door uw arts)
Laag calciumgehalte in het bloed.
Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
Pijn in de mond, aan de tanden en/of aan de kaak, zwelling of niet genezende pijnlijke plekken
in de mond of kaak, wondvocht, verdoofd of zwaar gevoel in de kaak of het los gaan zitten van
een tand. Dit kunnen symptomen zijn van botschade aan de kaak (osteonecrose). Vertel het
onmiddellijk aan uw arts en uw tandarts wanneer u dergelijke symptomen ervaart terwijl u
behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira of na stopzetting van de behandeling.
Onregelmatig hartritme (boezemfibrillatie) werd waargenomen bij patiënten die
zoledroninezuur kregen tegen botontkalking na de overgang. Het is op dit ogenblik niet
duidelijk of zoledroninezuur dit onregelmatige hartritme veroorzaakt, maar u moet het aan uw
arts melden indien u dergelijke symptomen ervaart nadat u Zoledronic Acid Hospira heeft
gekregen.
Ernstige allergische reactie: kortademigheid, en/of zwelling van voornamelijk het gezicht en de
keel.
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen):
_
Als gevolg van lage calciumwaarden: onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen; als gevolg
van hypocalciëmie).
_
Een nierfunctiestoornis, genaamd syndroom van Fanconi (zal gewoonlijk met bepaalde
urinetesten vastgesteld worden door uw arts).
Zeer zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
Als gevolg van lage calciumwaarden, toevallen/stuipen (convulsies), gevoelloosheid en tetanie
(als gevolg van hypocalciëmie).
Neem contact op met uw arts als u oorpijn, uitscheiding uit het oor en/of een oorinfectie hebt.
Dit kunnen tekenen van botschade in het oor zijn.
Botschade werd in zeldzame gevallen ook gezien in andere beenderen dan het kaakbeen, vooral
in de heup of het bovenbeen. Informeer uw arts onmiddellijk als u klachten ervaart zoals nieuwe
pijnscheuten of verergering van pijnscheuten, pijn of stijfheid terwijl u behandeld wordt met
Zoledronic Acid Hospira of na het stoppen van de behandeling.
Informeer uw arts zo snel mogelijk over één van de volgende bijwerkingen:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
Laag fosfaatgehalte in het bloed.
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
Hoofdpijn en een griepachtig ziektebeeld bestaande uit koorts, vermoeidheid, zwakte,
slaperigheid, rillingen en bot-, gewrichts- en/of spierpijn. In de meeste gevallen is geen
bijzondere behandeling nodig en verdwijnen de symptomen na korte tijd (enkele uren of dagen).
Reacties van het spijsverteringskanaal, zoals misselijkheid en braken, alsook verlies van eetlust
Bindvliesontsteking in het oog (conjunctivitis)
Laag aantal rode bloedcellen (anemie).
76
Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
Overgevoeligheidsreacties
Lage bloeddruk
Pijn op de borst
Huidreacties (roodheid en zwelling) op de plaats van infusie, huiduitslag, jeuk
Hoge bloeddruk, kortademigheid, duizeligheid, angst, slaapstoornissen, smaakstoornissen,
beven, tintelingen of gevoelloosheid van handen of voeten, diarree, constipatie, buikpijn, droge
mond
Laag aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes
Laag magnesium- en kaliumgehalte in het bloed. Uw arts zal dit controleren en eventueel
maatregelen nemen
Gewichtstoename
Meer zweten
Slaperigheid
Troebel zicht, tranende ogen, gevoeligheid van het oog voor licht
Plotseling koud worden met flauwvallen, slapte of collaps (in elkaar zakken)
Moeilijk ademhalen met fluitend geluid of hoesten
Netelroos.
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen):
Trage hartslag
Verwardheid
In zeldzame gevallen kan een ongebruikelijke botbreuk van het dijbeen optreden, met name bij
patiënten die langdurig voor osteoporose behandeld worden. Neem contact op met uw arts als u
last krijgt van pijn, zwakte of ongemak in uw dij, heup of lies. Dit kan een vroege aanwijzing
zijn voor een mogelijke botbreuk van het dijbeen.
Interstitiële longziekte (ontsteking van het weefsel rond de luchtzakken van de longen).
griepachtige symptomen waaronder artritis en gewrichtszwelling.
Pijnlijke roodheid en/of zwelling van het oog.
Zeer zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
Flauwvallen door lage bloeddruk
Ernstige bot-, gewrichts-, en/of spierpijn, soms invaliderend
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Uw arts, apotheker of verpleegkundige weet hoe Zoledronic Acid Hospira het beste bewaard kan
worden (zie rubriek 6).
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is zoledroninezuur. Eén injectieflacon bevat 4 mg
zoledroninezuur (als monohydraat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumcitraat en water voor injectie.
77
Hoe ziet Zoledronic Acid Hospira eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zoledronic Acid Hospira wordt geleverd als een vloeibaar concentraat (omschreven als ‘concentraat
voor oplossing voor infusie’ of ‘steriel concentraat’) in een injectieflacon. Eén injectieflacon bevat 4
mg zoledroninezuur.
Elke verpakking bevat één injectieflacon met concentraat.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
BE/LU
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0) 2 554 62 11
BG
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
CZ
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
DK
Pfizer ApS
Tlf: + 45 44 20 11 00
DE
PFIZER PHARMA GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
EE
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
EL
Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 6785 800
ES
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
HU
Pfizer Kft.
Tel: + 36 1 488 37 00
MT
Drugsales Ltd
Tel: +356 21 419 070/1/2
NL
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
NO
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
AT
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
PL
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 335 61 00
LT
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. + 370 52 51 4000
78
FR
Pfizer
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
HR
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
IE
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0) 1304 616161
IS
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
IT
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
CY
Pharmaceutical Trading Co Ltd
Τηλ: 24656165
LV
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: + 371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
PT
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 55 00
RO
Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
SI
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
SK
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421–2–3355 5500
FI
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
SE
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
UK(Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: + 44 (0) 1304 616161
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
INFORMATIE VOOR BEROEPSBEOEFENAREN IN DE GEZONDHEIDSZORG
Hoe moet Zoledronic Acid Hospira bereid en toegediend worden?
-
Om een infuusoplossing met 4 mg zoledroninezuur te bereiden, verdunt u het Zoledronic Acid
Hospira-concentraat (5,0 ml) verder met 100 ml calciumvrije of een andere divalente
kationenvrije infuusoplossing. Indien een lagere dosis Zoledronic Acid Hospira vereist is, zuig
dan eerst het gewenste volume op, zoals hieronder aangegeven, en verdun dit vervolgens verder
met 100 ml infuusoplossing. Om mogelijke onverenigbaarheden te vermijden, moet ofwel 0,9 %
g/v natriumchlorideoplossing voor injectie ofwel 5 % g/v glucose-oplossing gebruikt worden als
infuusoplossing voor de verdunning.
Meng het Zoledronic Acid Hospira-concentraat niet met calciumhoudende of andere divalente
kationen bevattende oplossingen, zoals een Ringer-oplossing.
79
Instructies voor het klaarmaken van gereduceerde doses Zoledronic Acid Hospira:
Zuig het benodigde volume van het vloeibare concentraat op als volgt:
-
4,4 ml voor 3,5 mg dosis
-
4,1 ml voor 3,3 mg dosis
-
3,8 ml voor 3,0 mg dosis
-
Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Alle niet-gebruikte oplossing moet worden weggegooid. Er
mag uitsluitend een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring, worden gebruikt.
Aseptische technieken moeten worden gevolgd tijdens de bereiding van het infuus.
Vanuit microbiologisch standpunt moet de verdunde oplossing voor infusie onmiddellijk gebruikt
worden. Indien ze niet direct gebruikt wordt, zijn de duur en de omstandigheden van de bewaring
voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze mogen normaal
niet meer dan 24 uur bij 2°C – 8°C bedragen. De gekoelde oplossing dient vervolgens vóór
toediening op kamertemperatuur gebracht te worden.
De oplossing met zoledroninezuur wordt toegediend als een eenmalig 15 minuten durend infuus in
een afzonderlijke infusielijn. De vochttoestand van patiënten dient te worden geëvalueerd alvorens
en nadat Zoledronic Acid Hospira wordt toegediend om te verzekeren dat zij voldoende
gehydrateerd zijn.
Uit testen met verschillende types infuuslijnen vervaardigd uit polyvinylchloride, polyethyleen en
polypropyleen bleek er geen onverenigbaarheid met zoledroninezuur te zijn.
Gezien het feit dat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van Zoledronic
Acid Hospira met andere intraveneus toegediende stoffen, mag Zoledronic Acid Hospira niet
gemengd worden met andere geneesmiddelen of stoffen, en dient het altijd via een aparte
infuuslijn te worden toegediend.
-
-
-
-
Hoe moet Zoledronic Acid Hospira bewaard worden?
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
-
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
-
Voor de ongeopende injectieflacon zijn er geen speciale bewaarcondities.
-
De verdunde Zoledronic Acid Hospira infuusoplossing moet onmiddellijk gebruikt worden om
microbiële besmetting te voorkomen.
80
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Zoledronic Acid Hospira, 4 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Zoledronic Acid Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe wordt dit middel toegediend?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Zoledronic Acid Hospira waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof van Zoledronic Acid Hospira is zoledroninezuur, dat behoort tot een groep van
stoffen die bisfosfonaten genoemd worden. Zoledroninezuur werkt door aan het bot te binden en de
snelheid van botverandering te vertragen. Het wordt gebruikt:
om botcomplicaties te voorkomen,
bv. breuken, bij volwassen patiënten met botmetastasen
(uitzaaiingen van kanker van de oorspronkelijke plaats naar het bot).
om
bij volwassen patiënten
de hoeveelheid calcium in het bloed te verlagen
wanneer deze te
hoog is ten gevolge van de aanwezigheid van een tumor. Tumoren kunnen de normale
botverandering zodanig versnellen dat het vrijkomen van calcium uit het bot wordt verhoogd.
Deze aandoening is bekend als tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts u geeft.
Uw arts zal bloedtesten uitvoeren voordat u start met een behandeling met Zoledronic Acid Hospira en
hij/zij zal uw reactie op de behandeling met regelmatige tussenpozen controleren.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U geeft borstvoeding.
-
U bent allergisch voor een ander bisfosfonaat (de groep van stoffen waartoe Zoledronic Acid
Hospira behoort) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend krijgt:
-
als u een
nierstoornis
heeft of heeft gehad;
-
als u
pijn, zwelling of gevoelloosheid
aan het kaakbeen, een gevoel van een “zware kaak” of
een loskomende tand heeft of heeft gehad. Uw arts kan u een tandheelkundig onderzoek
aanraden voordat u de behandeling met Zoledronic Acid Hospira begint.
81
-
als u onder
tandheelkundige behandeling bent
of een tandheelkundige ingreep zult ondergaan.
Informeer dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira en informeer uw
arts over de tandheelkundige behandeling.
Terwijl u behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira, moet u een goede mondhygiëne aanhouden
(waaronder regelmatig tanden poetsen) en moet uw gebit regelmatig worden gecontroleerd.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts en tandarts als u problemen ervaart met uw mond of tanden
zoals losse tanden, pijn of zwelling, of het niet genezen van zweren of wondvocht, aangezien dit
tekenen kunnen zijn van een aandoening genaamd osteonecrose van het kaakbeen.
Patiënten die met chemotherapie en/of radiotherapie behandeld worden, die steroïden innemen, die
tandheelkundige operaties ondergaan, die geen routine tandheelkundige verzorging krijgen, die
tandvleesaandoeningen hebben, die roken, of die vroeger met een bisfosfonaat behandeld werden (als
behandeling of preventie van botaandoeningen), kunnen een hoger risico lopen op osteonecrose van
het kaakbeen.
Verlaagde hoeveelheden calcium in het bloed (hypocalciëmie), soms leidend tot spierkrampen, droge
huid, branderig gevoel, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met zoledroninezuur.
Onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen), toevallen/stuipen (convulsies), spasme en
spiertrekkingen (tetanie) zijn gemeld als gevolg van ernstige hypocalciëmie. In sommige gevallen kan
de hypocalciëmie levensbedreigend zijn. Als een van deze verschijnselen op u van toepassing is, vertel
dit dan onmiddellijk aan uw arts. Indien u al hypocalciëmie heeft, moet dit eerst gecorrigeerd worden
voordat u de eerste dosis Zoledronic Acid Hospira krijgt. U zal voldoende calcium en vitamine D
supplementen krijgen.
Patiënten van 65 jaar en ouder
Zoledronic Acid Hospira kan aan personen van 65 jaar en ouder worden toegediend. Er zijn geen
aanwijzingen dat bijkomende voorzorgsmaatregelen nodig zouden zijn.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Zoledronic Acid Hospira wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren onder de 18
jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zoledronic Acid Hospira nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts.
Het is in het bijzonder belangrijk dat u uw arts informeert als u ook de volgende geneesmiddelen
neemt:
Aminoglycosiden (geneesmiddelen die gebruikt worden om zware infecties te behandelen),
calcitonine (een type geneesmiddel voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose en
hypercalciëmie), lisdiuretica (een type geneesmiddel voor de behandeling van hoge bloeddruk
of oedeem) of andere calciumverlagende geneesmiddelen, aangezien de combinatie hiervan met
bisfosfonaten ervoor kan zorgen dat de hoeveelheid calcium in het bloed te laag wordt.
Thalidomide (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om een bepaalde vorm van bloedkanker die
het bot treft, te behandelen) of andere geneesmiddelen gebruikt waarvan bekend is dat ze
schadelijk kunnen zijn voor de nieren.
Elk ander geneesmiddel dat ook zoledroninezuur bevat en gebruikt wordt om osteoporose en
andere niet-kanker ziektes van het bot, of enig ander bisfosfonaat bevat, omdat het
samengevoegd effect van deze geneesmiddelen wanneer ze samen met Zoledronic Acid Hospira
worden genomen, niet bekend is.
Anti-angiogene geneesmiddelen (gebruikt om kanker te behandelen), aangezien de combinatie
hiervan met Zoledronic Acid Hospira in verband is gebracht met een verhoogd risico op
osteonecrose van de kaak (ONJ).
82
Zwangerschap en borstvoeding
U mag Zoledronic Acid Hospira niet toegediend krijgen als u zwanger bent.
U mag Zoledronic Acid Hospira niet toegediend krijgen als u borstvoeding geeft.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn zeer zeldzame gevallen van sufheid en slaperigheid geweest met het gebruik van Zoledronic
Acid Hospira. U dient daarom voorzichtig te zijn bij het autorijden, het gebruiken van machines of het
uitvoeren van andere taken waarvoor de volledige aandacht nodig is.
Zoledronic Acid Hospira bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 360 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
doseringseenheid. Dit komt overeen met 18% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
-
Hoe wordt dit middel toegediend?
Zoledronic Acid Hospira mag uitsluitend worden toegediend door medisch personeel dat opgeleid
is in het intraveneus (via een ader) toedienen van bisfosfonaten ook IV-toediening genoemd).
Uw arts zal u aanraden om genoeg water te drinken vóór elke behandeling om uitdroging te
voorkomen.
Volg zorgvuldig alle andere instructies op die uw arts, apotheker of verpleegkundige u geeft.
Hoeveel van dit middel wordt er toegediend?
De gebruikelijke toegediende enkelvoudige dosis bedraagt 4 mg.
Als u een nierstoornis heeft, zal uw arts u een lagere dosis geven, afhankelijk van de ernst van
uw nierklachten.
Hoe vaak wordt dit middel toegediend?
Als u wordt behandeld voor het voorkomen (preventie) van botcomplicaties ten gevolge van
uitzaaiingen in het bot, zal u elke drie tot vier weken één infusie van Zoledronic Acid Hospira
toegediend krijgen.
Als u wordt behandeld om de hoeveelheid calcium in uw bloed te verminderen, zal u
gewoonlijk slechts één infusie van Zoledronic Acid Hospira toegediend krijgen.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Zoledronic Acid Hospira wordt toegediend als een druppelinfuus in een ader gedurende
minstens 15 minuten en moet worden toegediend als een afzonderlijke oplossing die via een
aparte infuuslijn in een ader (intraveneus) wordt toegediend.
Aan patiënten bij wie het calciumgehalte in het bloed niet te hoog is, zullen ook dagelijkse
aanvullende doses calcium en vitamine D worden voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Indien u hogere doses toegediend heeft gekregen dan aanbevolen, moet u zorgvuldig door uw arts
gecontroleerd worden. De reden hiervoor is dat er bij u elektrolytenafwijkingen (bijv. een afwijkende
calcium-, fosfor- en magnesiumspiegel) in het serum en/of veranderingen in de nierfunctie, waaronder
ernstige nierstoornis, kunnen ontstaan. Indien uw calciumgehalte te laag wordt, kan het nodig zijn dat
u via een infuus extra calcium toegediend moet krijgen.
83
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meest voorkomende bijwerkingen zijn gewoonlijk licht van aard en zullen
vermoedelijk na een korte tijd verdwijnen.
Informeer uw arts onmiddellijk over een van de volgende ernstige bijwerkingen:
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
Ernstige nierproblemen (deze zullen gewoonlijk met bepaalde bloedtesten vastgesteld worden
door uw arts).
Laag calciumgehalte in het bloed.
Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
Pijn in de mond, aan de tanden en/of aan de kaak, zwelling of niet genezende pijnlijke plekken
in de mond of kaak, wondvocht, verdoofd of zwaar gevoel in de kaak of het los gaan zitten van
een tand. Dit kunnen symptomen zijn van botschade aan de kaak (osteonecrose). Vertel het
onmiddellijk aan uw arts en uw tandarts wanneer u dergelijke symptomen ervaart terwijl u
behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira of na stopzetting van de behandeling.
Onregelmatig hartritme (boezemfibrillatie) werd waargenomen bij patiënten die
zoledroninezuur kregen tegen botontkalking na de overgang. Het is op dit ogenblik niet
duidelijk of zoledroninezuur dit onregelmatige hartritme veroorzaakt, maar u moet het aan uw
arts melden indien u dergelijke symptomen ervaart nadat u zoledroninezuur heeft gekregen.
Ernstige allergische reactie: kortademigheid en/of zwelling van voornamelijk het gezicht en de
keel.
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op 1.000 mensen):
_
Als gevolg van lage calciumwaarden: onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen; als gevolg
van hypocalciëmie).
_
Een nierfunctiestoornis, genaamd syndroom van Fanconi (zal gewoonlijk met bepaalde
urinetesten vastgesteld worden door uw arts).
Zeer zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
-
Als gevolg van lage calciumwaarden: toevallen/stuipen (convulsies), gevoelloosheid en tetanie
(als gevolg van hypocalciëmie).
-
Neem contact op met uw arts als u oorpijn, uitscheiding uit het oor en/of een oorinfectie hebt.
Dit kunnen tekenen van botschade in het oor zijn.
-
Botschade werd in zeldzame gevallen ook gezien in andere beenderen dan het kaakbeen, vooral
in de heup of het bovenbeen. Informeer uw arts onmiddellijk als u klachten ervaart zoals nieuwe
pijnscheuten of verergering van pijnscheuten, pijn of stijfheid terwijl u behandeld wordt met
Zoledronic Acid Hospira of na het stoppen van de behandeling.
Informeer uw arts zo snel mogelijk over één van de volgende bijwerkingen:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
Laag fosfaatgehalte in het bloed.
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
Hoofdpijn en een griepachtig ziektebeeld bestaande uit koorts, vermoeidheid, zwakte,
slaperigheid, rillingen, en bot-, gewrichts- en/of spierpijn. In de meeste gevallen is geen
bijzondere behandeling nodig en verdwijnen de symptomen na korte tijd (enkele uren of dagen).
Reacties van het spijsverteringskanaal, zoals misselijkheid en braken, alsook verlies van eetlust
Bindvliesontsteking van het oog (conjunctivitis)
Laag aantal rode bloedcellen (anemie).
84
Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
Overgevoeligheidsreacties
Lage bloeddruk
Pijn op de borst
Huidreacties (roodheid en zwelling) op de plaats van infusie, huiduitslag, jeuk
Hoge bloeddruk, kortademigheid, duizeligheid angst, slaapstoornissen, smaakstoornissen,
beven, tintelingen of gevoelloosheid van handen of voeten, diarree, constipatie, buikpijn, droge
mond
Laag aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes
Laag magnesium- en kaliumgehalte in het bloed. Uw arts zal dit controleren en eventueel
maatregelen nemen
Gewichtstoename
Meer zweten
Slaperigheid
Troebel zicht, tranende ogen, gevoeligheid van het oog voor licht
Plotseling koud worden met flauwvallen, slapte of collaps (in elkaar zakken)
Moeilijk ademhalen met fluitend geluid of hoesten
Netelroos.
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen):
Trage hartslag
Verwardheid
In zeldzame gevallen kan een ongebruikelijke botbreuk van het dijbeen optreden, met name bij
patiënten die langdurig voor osteoporose behandeld worden. Neem contact op met uw arts als u
last krijgt van pijn, zwakte of ongemak in uw dij, heup of lies. Dit kan een vroege aanwijzing
zijn voor een mogelijke botbreuk van het dijbeen.
Interstitiële longziekte (ontsteking van het weefsel rond de luchtzakken van de longen)
griepachtige symptomen waaronder artritis en gewrichtszwelling.
Pijnlijke roodheid en/of zwelling van het oog.
Zeer zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
Flauwvallen door lage bloeddruk
Ernstige bot-, gewrichts-, en/of spierpijn, soms invaliderend
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Uw arts, apotheker of verpleegkundige weet hoe Zoledronic Acid Hospira het beste bewaard kan
worden (zie rubriek 6).
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is zoledroninezuur. Elke infuuszak met 100 ml oplossing bevat
4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
1 ml oplossing bevat 0.04 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
85
-
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumcitraat, natriumchloride en water voor
injectie (zie rubriek 2, Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie bevat
natrium).
Hoe ziet Zoledronic Acid Hospira eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zoledronic Acid Hospira is een heldere en kleurloze oplossing. Het wordt geleverd in infuuszakken
van 100 ml als een klaar-voor-gebruik oplossing voor infusie. Elke verpakking bevat één infuuszak
met 4 mg zoledroninezuur.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
BE/LU
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0) 2 554 62 11
BG
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
CZ
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
DK
Pfizer ApS
Tlf: + 45 44 20 11 00
DE
PFIZER PHARMA GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
EE
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
EL
Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 6785 800
ES
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
HU
Pfizer Kft.
Tel: + 36 1 488 37 00
MT
Drugsales Ltd
Tel: +356 21 419 070/1/2
NL
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
NO
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
AT
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
PL
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 335 61 00
LT
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. + 370 52 51 4000
86
FR
Pfizer
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
HR
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
IE
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0) 1304 616161
IS
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
IT
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
CY
Pharmaceutical Trading Co Ltd
Τηλ: 24656165
LV
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: + 371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
PT
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 55 00
RO
Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
SI
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
SK
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421–2–3355 5500
FI
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
SE
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
UK (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: + 44 (0) 1304 616161
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
INFORMATIE VOOR BEROEPSBEOEFENAREN IN DE GEZONDHEIDSZORG
Hoe moet Zoledronic Acid Hospira bereid en toegediend worden?
-
-
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie bevat 4 mg zoledroninezuur in een
infusievloeistof van 100 ml voor onmiddellijk gebruik bij patiënten met een normale nierfunctie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Alle niet-gebruikte oplossing moet worden weggegooid. Er
mag uitsluitend een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring, worden gebruikt.
Aseptische technieken dienen gevolgd te worden tijdens het voorbereiden van de infusie.
Vanuit microbiologisch standpunt dient het product onmiddellijk na de eerste opening gebruikt
teworden. Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden en condities tijdens
gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaal niet langer zijn dan 24 uur
bij 2-8°C, tenzij de verdunning gebeurd is onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische
omstandigheden. De gekoelde vloeistof dient op kamertemperatuur gebracht te worden voor de
toediening
87
-
-
De oplossing met zoledroninezuur dient niet verder verdund of gemengd te worden met andere
infusievloeistoffen. Het wordt toegediend als een eenmalig 15 minuten durend infuus in een
afzonderlijke infusielijn. De vochttoestand van patiënten dient te worden geëvalueerd alvorens en
nadat Zoledronic Acid Hospira wordt toegediend om te verzekeren dat zij voldoende gehydrateerd
zijn.
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie kan onmiddellijk gebruikt worden
zonder verdere voorbereiding bij patiënten met normale nierfunctie. Bij patiënten met milde tot
matige nierstoornis, dienen verminderde doses te worden voorbereid zoals hieronder beschreven.
Zie tabel 1 hieronder voor de voorbereiding van verminderde doses voor patiënten met baseline
CLcr ≤ 60 ml/min. Verwijder het geïndiceerde volume Zoledronic Acid Hospira oplossing uit de
zak voorafgaand aan de toediening.
-
-
Tabel 1: voorbereiding van verminderde doses Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing
voor infusie
Baseline creatinineklaring
(ml/min)
50-60
40-49
30-39
Verwijder de volgende
hoeveelheid Zoledronic Acid
Hospira 4 mg/100 ml
oplossing voor infusie (ml)
12.0
18.0
25.0
Aangepaste dosis (mg
zoledroninezuur)*
3.5
3.3
3.0
* Doses zijn berekend met een vooropgesteld AUC doel van 0.66 (mg•uur/l) (CLcr = 75 ml/min). Er
wordt verwacht dat de verminderde doses voor patiënten met nierstoornis dezelfde AUC bereiken als
diegene die gezien wordt bij patiënten met creatinineklaring van 75 ml/min.
-
-
Uit testen met verschillende types infuuslijnen vervaardigd uit polyvinylchloride, polyethyleen en
polypropyleen bleek er geen onverenigbaarheid met zoledroninezuur te zijn.
Gezien het feit dat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van Zoledronic
Acid Hospira met andere intraveneus toegediende stoffen, mag Zoledronic Acid Hospira niet
gemengd worden met andere geneesmiddelen of stoffen, en dient het altijd via een aparte
infuuslijn te worden toegediend.
Hoe moet Zoledronic Acid Hospira bewaard worden?
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
-
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
-
Voor de infuuszak zijn er geen speciale bewaarcondities.
-
Na opening van de fles, moet het product onmiddellijk worden gebruikt om microbiële
besmetting te voorkomen.
88
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Zoledronic Acid Hospira, 5 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
-
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Zoledronic Acid Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe wordt dit middel toegediend?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Zoledronic Acid Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Zoledronic Acid Hospira bevat het werkzaam bestanddeel zoledroninezuur. Het behoort tot een groep
geneesmiddelen die bisfosfonaten genoemd worden en wordt gebruikt om de ziekte van Paget te
behandelen bij volwassenen.
Het is normaal dat oud bot verwijderd en vervangen wordt door nieuw bot. Dit proces noemt men
botombouw. Bij de ziekte van Paget gebeurt de botombouw te snel en wordt nieuw bot op een
verstoorde manier gevormd, waardoor het zwakker wordt dan normaal. Indien de ziekte niet behandeld
wordt, kunnen de botten misvormd en pijnlijk worden, en bestaat de kans dat deze breken. Zoledronic
Acid Hospira werkt door de botombouw weer normaal te maken, waardoor de vorming van normaal
bot wordt bewerkstelligd en zo de sterkte van het bot herstelt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts, apotheker of verpleegkundige u geeft voor de
toediening van Zoledronic Acid Hospira.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een ander bisfosfonaat (de groep van stoffen waartoe Zoledronic Acid
Hospira behoort) of voor één van de stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u
vinden onder rubriek 6.
-
U heeft hypocalciëmie (dit betekent dat het calciumgehalte in uw bloed te laag is).
-
U heeft een ernstige nierstoornis.
-
U bent zwanger.
-
U geeft borstvoeding.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Praat met uw arts voordat u Zoledronic Acid Hospira toegediend krijgt wanneer:
-
u behandeld wordt met een geneesmiddel dat zoledroninezuur bevat, wat ook de werkzame stof
is van Zoledronic Acid Hospira (zoledroninezuur wordt gebruikt bij volwassen patiënten met
bepaalde vormen van kanker om botcomplicaties te voorkomen of de hoeveelheid calcium te
verminderen).- u een nierstoornis heeft of heeft gehad;
89
-
-
-
u niet dagelijks calciumsupplementen kunt innemen;
bij u sommige of alle bijschildklieren in uw hals operatief zijn verwijderd;
bij u delen van uw darm verwijderd zijn.
Een bijwerking genaamd osteonecrose van het kaakbeen (botschade in de kaak) werd gemeld bij
patiënten die, na het op de markt brengen, met zoledroninezuur behandeld worden voor osteoporose.
Osteonecrose van het kaakbeen kan ook optreden na stopzetting van de behandeling.
Het is belangrijk om te proberen osteonecrose van het kaakbeen te vermijden aangezien het een
pijnlijke aandoening is die moeilijk te behandelen kan zijn. Om het risico op het optreden hiervan te
verminderen, zijn er enkele voorzorgen die u moet nemen.
Voordat u behandeling met Zoledronic Acid Hospira krijgt, moet u uw arts, apotheker of
verpleegkundige informeren als;
-
u problemen heeft met uw mond of tanden, zoals een slechte mondgezondheid, ziekte van uw
tandvlees of geplande tandextractie;
-
u geen routinematige mondzorg krijgt of gedurende lange tijd geen gebitscontrole heeft gehad;
-
u rookt (aangezien dit het risico op tandproblemen kan verhogen);
-
u eerder behandeld werd met een bisfosfonaat (gebruikt om botaandoeningen te behandelen of
voorkomen);
-
u geneesmiddelen genaamd corticosteroïden inneemt (zoals prednisolon of dexamethason);
-
u kanker heeft.
Uw arts kan u vragen een tandheelkundig onderzoek te ondergaan voordat u de behandeling met
Zoledronic Acid Hospira begint.
Terwijl u behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira moet u een goede mondhygiëne aanhouden
(waaronder regelmatig tanden poetsen) en moet uw gebit regelmatig worden gecontroleerd. Als u een
kunstgebit draagt, moet u zeker zijn dat deze goed past. Als u onder tandheelkundige behandeling bent
of gepland staat voor tandchirurgie (bijv. tanden trekken), moet u uw arts informeren over de
tandheelkundige behandeling en uw tandarts vertellen dat u Zoledronic Acid Hospira krijgt. Neem
onmiddellijk contact op met uw arts en tandarts als u problemen ervaart met uw mond of tanden zoals
losse tanden, pijn of zwelling, of het niet genezen van zweren of wondvocht, aangezien dit tekenen
kunnen zijn van osteonecrose van het kaakbeen.
Monitoring onderzoek
Uw arts dient een bloedonderzoek te doen om uw nierfunctie te controleren (creatininegehaltes) vóór
elke dosis Zoledronic Acid Hospira. Het is belangrijk dat u minstens twee glazen vloeistof (zoals
water) drinkt, binnen een paar uur voor de toediening van Aclasta, zoals aangegeven door uw
zorgverlener.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Zoledronic Acid Hospira wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zoledronic Acid Hospira nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Het is belangrijk voor uw arts alle geneesmiddelen te kennen die u inneemt, in het bijzonder
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze schadelijk zijn voor uw nieren (bijv. aminoglycosiden) of
diuretica (“plaspillen”) die uitdroging kunnen veroorzaken.
90
Zwangerschap en borstvoeding
U mag dit middel niet toegediend krijgen indien u borstvoeding geeft, denkt dat u zwanger bent of
plant om een baby te krijgen..
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich duizelig voelt wanneer u Zoledronic Acid Hospira neemt, rijd dan geen auto of bedien geen
machines totdat u zich beter voelt.
Zoledronic Acid Hospira bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het
in wezen “natrium-vrij” is.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts of verpleegkundige u gegeven heeft. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Voor de behandeling van de ziekte van Paget dient Zoledronic Acid Hospira uitsluitend te worden
voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van de botziekte van Paget.
De gebruikelijke dosering is 5 mg, toegediend als één initiële infusie in een ader door uw arts of
verpleegkundige. De infusie zal ten minste 15 minuten duren. Zoledronic Acid Hospira kan langer dan
één jaar werkzaam zijn en uw arts zal u laten weten of u opnieuw moet worden behandeld.
Uw arts kan u adviseren de voedingssupplementen calcium en vitamine D (bijv. tabletten) in te nemen
gedurende ten minste de eerste 10 dagen nadat Zoledronic Acid Hospira werd toegediend. Het is
belangrijk dat u dit advies nauwkeurig opvolgt zodat de calciumconcentratie in uw bloed niet te laag
wordt in de periode na de infusie. Uw arts zal u informeren over de symptomen, die gepaard gaan met
hypocalciëmie.
Zoledronic Acid Hospira met voedsel en drank
Verzeker u ervan dat u voor en na de behandeling met Zoledronic Acid Hospira voldoende vloeistof
(minstens één of twee glazen) drinkt, zoals opgelegd door uw arts. Dit zal uitdroging tegengaan. U
mag normaal eten op de dag dat u met Zoledronic Acid Hospira behandeld wordt. Dit is zeer
belangrijk bij patiënten die diuretica (“plaspillen”) innemen en bij oudere patiënten (65 jaar of ouder).
Bent u of uw arts vergeten dit middel toe te dienen?
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts of ziekenhuis om een nieuwe afspraak te maken.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Als u erover denkt met de behandeling met Zoledronic Acid Hospira te stoppen, laat dan uw volgende
afspraak doorgaan en bespreek dit dan met uw arts. Uw arts zal u raad geven en beslist hoelang u met
Zoledronic Acid Hospira moet worden behandeld.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
91
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Bijwerkingen gerelateerd aan de eerste infusie komen zeer vaak voor (treden op bij meer dan 30% van
de patiënten) maar zij komen minder vaak voor na de daarop volgende infusies. De meerderheid van
de bijwerkingen, zoals koorts en rillingen, pijn in spieren en gewrichten en hoofdpijn, treden op
binnen de eerste drie dagen na de toediening van Zoledronic Acid Hospira. De symptomen zijn
gewoonlijk licht tot matig en verdwijnen binnen drie dagen. Uw arts kan u aanraden een lichte
pijnstiller te nemen zoals ibuprofen of paracetamol om deze bijwerkingen te verminderen. De kans dat
deze bijwerkingen optreden neemt af bij volgende Zoledronic Acid Hospira doses.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn
Vaak (kan tot 1 op 10 mensen treffen)
Onregelmatig hartritme (boezemfibrilleren) werd opgemerkt bij patiënten die Aclasta kregen ter
behandeling van postmenopauzale osteoporose. Het is momenteel niet duidelijk of Aclasta dit
onregelmatig hartritme veroorzaakt, maar u moet dit uw arts melden als u dergelijke symptomen
ervaart nadat u Aclasta werd toegediend.
Soms (kan tot 1 op 100 mensen treffen)
Zwelling, roodheid, pijn en jeuk aan de ogen of gevoeligheid van de ogen voor licht.
Zeer zelden (kan tot 1 op 10 000 mensen treffen)
Neem contact op met uw arts als u oorpijn, uitscheiding uit het oor en/of een oorinfectie hebt. Dit
kunnen tekenen van botschade in het oor zijn.
Niet bekend (frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens)
Pijn in de mond en/of kaak, zwelling of niet genezende zweren in de mond of kaak, wondvocht,
gevoelloosheid of een gevoel van zwaarte in de kaak of het loskomen van een tand: dit kunnen tekenen
zijn van botschade in het kaakbeen (osteonecrose). Vertel het onmiddellijk aan uw arts en tandarts als
u dergelijke symptomen ervaart wanneer u behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira of na
stopzetting van de behandeling.
Nieraandoeningen (bijvoorbeeld verminderde hoeveelheid urine) kunnen optreden. Uw arts moet een
bloedonderzoek doen om uw nierfunctie te testen voor elke dosis van Aclasta. Het is belangrijk voor u
minstens 2 glazen vloeistof (zoals water) te drinken, binnen een paar uur alvorens Aclasta te krijgen,
zoals opgelegd door uw gezondheidswerker.
Als u een van bovenstaande bijwerkingen ervaart, moet u onmiddellijk uw arts raadplegen.
Zoledronic Acid Hospira kan ook andere bijwerkingen veroorzaken
Zeer vaak (kan meer dan 1 op 10 mensen treffen)
Koorts
Vaak (kan tot 1 op 10 mensen treffen)
Hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, braken, diarree, spierpijn, pijn in de botten en/of gewrichten,
pijn in de rug, armen of benen, griepachtige symptomen (bv. vermoeidheid, rillingen, gewrichts- en
spierpijn), rillingen, gevoel van vermoeidheid en gebrek aan interesse, zwakte, pijn, onwel voelen,
zwelling en/of pijn op de plaats van toediening.
92
Bij patiënten met de ziekte van Paget: symptomen als gevolg van een te laag calciumgehalte in het
bloed, zoals spierkrampen of verdoofd gevoel of een gevoel van tintelingen voornamelijk in de streek
rond de mond werden gerapporteerd.
Soms (kan tot 1 op 100 mensen treffen)
Griep, infecties van de bovenste luchtwegen, afgenomen aantal rode bloedcellen, verlies van eetlust,
slapeloosheid, slaperigheid waaronder verminderde alertheid en bewustzijn, tintelend gevoel of
verdoofd gevoel, extreme vermoeidheid, trillen, tijdelijk bewustzijnsverlies, ooginfectie of irritatie of
ontsteking met pijn en roodheid, gevoel van draaierigheid, verhoogde bloeddruk, blozen, hoesten,
kortademigheid, lichte maagklachten, buikpijn, verstopping, droge mond, zuurbranden, huiduitslag,
overmatig zweten, jeuk, rood worden van de huid, pijn in de nek, stijfheid in de spieren, botten en/of
gewrichten, zwelling van de gewrichten, spierspasmen, schouderpijn, pijn in uw borstspieren en
borstkas, gewrichtsontsteking, spierzwakte, afwijkende uitslagen nieronderzoek, abnormaal frequent
urineren, zwelling van de handen, enkels of voeten, dorst, tandpijn, smaakstoornissen.
Zelden (kan tot 1 op 1000 mensen treffen)
In zeldzame gevallen kan een ongebruikelijke botbreuk van het dijbeen optreden, met name bij
patiënten die langdurig voor osteoporose behandeld worden. Neem contact op met uw arts als u last
krijgt van pijn, zwakte of ongemak in uw dij, heup of lies. Dit kan een vroege aanwijzing zijn voor een
mogelijke botbreuk van het dijbeen. Een laag fosfaatgehalte in het bloed.
Niet bekend (frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens)
Ernstige allergische reacties waaronder duizeligheid en moeilijk ademhalen, zwelling vooral van het
gezicht en de keel, verlaagde bloeddruk, uitdroging als gevolg van acutefasereacties (post-dosis
symptomen zoals koorts, braken en diarree).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Uw arts, apotheker of verpleegkundige weet hoe Zoledronic Acid Hospira het beste bewaard kan
worden.
-
-
-
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
infuuszak na EXP.
Voor de ongeopende infuuszak zijn er geen speciale bewaarcondities.
Na openen van de infuuszak dient het product onmiddellijk te worden gebruikt om microbiële
besmetting te voorkomen. Indien niet onmiddellijk gebruikt, is de bewaartijd van de bereide
oplossing en de omstandigheden vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag
gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2°C - 8°C. Laat de gekoelde oplossing op
kamertemperatuur komen voor toediening.
93
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is zoledroninezuur. Elke infuuszak met 100 ml oplossing bevat 5 mg
watervrij zoledroninezuur (als monohydraat).
- 1 ml oplossing bevat 0.05 mg zoledroninezuur (als monohydraat)
- De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumcitraat en water voor injectie.
Hoe ziet Zoledronic Acid Hospira eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zoledronic Acid Hospira is een heldere en kleurloze oplossing. Het wordt geleverd in plastic
infuuszakken van 100 ml als een klaar-voor-gebruik oplossing voor infusie. Elke verpakking bevat één
infuuszak.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
BE/LU
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0) 2 554 62 11
BG
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
CZ
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
DK
Pfizer ApS
Tlf: + 45 44 20 11 00
DE
PFIZER PHARMA GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
EE
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
HU
Pfizer Kft.
Tel: + 36 1 488 37 00
MT
Drugsales Ltd
Tel: +356 21 419 070/1/2
NL
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
NO
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
LT
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. + 370 52 51 4000
94
EL
Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 6785 800
ES
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
FR
Pfizer
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
HR
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
IE
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0) 1304 616161
IS
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
IT
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
CY
Pharmaceutical Trading Co Ltd
Τηλ: 24656165
LV
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: + 371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
AT
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
PL
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 335 61 00
PT
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 55 00
RO
Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0)21 207 28 00
SI
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
SK
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421–2–3355 5500
FI
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
SE
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
UK (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: + 44 (0) 1304 616161
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
INFORMATIE VOOR DE PROFESSIONELE ZORGVERLENER
Hoe moet Zoledronic Acid Hospira bereid en toegediend worden?
-
Zoledronic Acid Hospira is klaar voor gebruik.
Uitsluitend voor éénmalig gebruik. Elke niet gebruikte oplossing moet weggegooid worden.
Uitsluitend heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring mag gebruikt worden. Zoledronic Acid
Hospira mag niet gemengd of intraveneus toegediend worden met andere geneesmiddelen en moet
95
toegediend worden via een aparte infusielijn met een constante infusiesnelheid. De infusietijd mag niet
minder dan 15 minuten zijn. Zoledronic Acid Hospira mag niet in contact komen met andere
calciumhoudende oplossingen. Indien in de koelkast bewaard, moet de oplossing op kamertemperatuur
gebracht worden alvorens toe te dienen. Aseptische technieken moeten toegepast worden bij de
voorbereiding van de infusie. De infusie moet gebeuren volgens de standaard geneeskundige praktijk.
Hoe moet Zoledronic Acid Hospira worden bewaard?
-
-
-
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
infuuszak na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor de ongeopende infuuszak zijn er geen speciale bewaarcondities.
Na openen van de infuuszak, moet het geneesmiddel onmiddellijk gebruikt worden om
microbiologische contaminatie te voorkomen. Indien het geneesmiddel niet onmiddellijk
gebruikt wordt, is de bewaartijd van de bereide oplossing en de omstandigheden vóór het
gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag gewoonlijk niet langer zijn dan 24
uur bij 2 °C - 8 °C. Laat de oplossing, bewaard in de koelkast, op kamertemperatuur komen
voor toediening.
96

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén flacon met 5 ml concentraat bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Eén ml concentraat bevat 0,8 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat)
Heldere en kleurloze oplossing.
4
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
- Preventie van botcomplicaties (pathologische botfracturen, compressie van het ruggenmerg,
radiotherapie of chirurgie van het bot, of tumor-geïnduceerde hypercalciëmie) bij volwassen patiënten
met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot.
- Behandeling van volwassen patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Zoledroninezuur mag alleen worden voorgeschreven en toegediend aan patiënten door professionele
zorgverleners die ervaring hebben met de toediening van intraveneuze bisfosfonaten. Patiënten die
behandeld worden met zoledroninezuur moeten de patiëntenbijsluiter en de patiëntenherinneringskaart
ontvangen.
Dosering
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting
van het bot

Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosis bij de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige
tumoren met aantasting van het bot bedraagt 4 mg zoledroninezuur om de 3 tot 4 weken.
Aan de patiënten moet bovendien dagelijks een oraal calciumsupplement van 500 mg en 400 IE
vitamine D worden toegediend.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen voor de preventie van botcomplicaties
moet rekening gehouden worden met het feit dat het behandelingseffect pas na 2-3 maanden optreedt.
Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosis bij hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel 12,0 mg/dl
of 3,0 mmol/l) is een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur.
Nierinsufficiëntie
TIH:
Een behandeling met zoledroninezuur bij patiënten met TIH die ook een ernstige nierinsufficiëntie
hebben, mag enkel worden overwogen na beoordeling van de risico's en baten van een behandeling. In
de klinische studies werden patiënten met serumcreatinine > 400 µmol/l of > 4,5 mg/dl uitgesloten. Er
is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met TIH met serumcreatinine < 400 µmol/l of < 4,5
mg/dl (zie rubriek 4.4).
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting
van het bot:

Wanneer een behandeling met zoledroninezuur wordt gestart bij patiënten met multipel myeloom of
metastatische botlaesies van vaste tumoren, moeten serumcreatinine en creatinineklaring (CLcr)
worden bepaald. CLcr wordt berekend uitgaande van serumcreatinine met behulp van de Cockcroft-
Gault-formule. Zoledroninezuur wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
vóór de start van de behandeling, die voor deze populatie gedefinieerd is als CLcr < 30 ml/min. In
klinische studies met zoledroninezuur werden patiënten met serumcreatinine > 265 µmol/l of > 3,0
mg/dl uitgesloten.
Bij patiënten met botmetastasen met lichte tot matige nierinsufficiëntie vóór de start van de
behandeling, die voor deze populatie gedefinieerd is als CLcr 30­60 ml/min, wordt de dosis
zoledroninezuur als volgt aanbevolen (zie ook rubriek 4.4):
Baseline creatinineklaring (ml/min)
Aanbevolen dosis zoledroninezuur*
> 60
4,0 mg zoledroninezuur
50­60
3,5 mg* zoledroninezuur
40­49
3,3 mg* zoledroninezuur
30­39
3,0 mg* zoledroninezuur
* De doses zijn berekend uitgaande van een beoogde AUC van 0,66 (mg·uur/l) (CLcr = 75 ml/min).
Er wordt verwacht dat met de gereduceerde doses voor patiënten met nierinsufficiëntie dezelfde AUC
wordt bereikt als bij patiënten met creatinineklaring van 75 ml/min.
Na de start van de behandeling moet serumcreatinine worden gemeten vóór elke dosis zoledroninezuur
en mag een behandeling niet worden ingesteld als de nierfunctie is verslechterd. In het klinische
onderzoek wordt een verslechtering van de nierfunctie op de volgende manier gedefinieerd:
- voor patiënten met normale serumcreatinine bij baseline (< 1,4 mg/dl of < 124 µmol/l), een stijging
van 0,5 mg/dl of 44 µmol/l;
- voor patiënten met abnormale serumcreatinine bij baseline (> 1,4 mg/dl of > 124 µmol/l), een
stijging van 1,0 mg/dl of 88 µmol/l.
In de klinische studies werd de behandeling met zoledroninezuur slechts hervat wanneer de
creatininespiegel was teruggekeerd tot minder dan 10% ten opzichte van baseline (zie rubriek 4.4). De
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van zoledroninezuur bij kinderen in de leeftijd van 1 jaar tot 17 jaar
zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er
kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Intraveneus gebruik.
Zoledronic Acid Hospira concentraat voor oplossing voor infusie, verder verdund in 100 ml (zie
rubriek 6.6), moet gegeven worden als een enkelvoudige intraveneuze infusie in niet minder dan 15
minuten.
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie worden gereduceerde doses zoledroninezuur
aanbevolen (zie rubriek `Dosering' hierboven en rubriek 4.4).
Instructies voor het klaarmaken van gereduceerde doses Zoledronic Acid Hospira
Zuig een adequaat volume van het concentraat op als volgt:
- 4,4 ml voor een dosis van 3,5 mg
- 4,1 ml voor een dosis van 3,3 mg
- 3,8 ml voor een dosis van 3,0 mg
Voor instructies over de verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek
6.6. De opgezogen hoeveelheid concentraat moet worden verdund in 100 ml steriele 0,9% g/v
natriumchlorideoplossing voor injectie (zie rubriek 4.4) of 5 % g/v glucoseoplossing. De dosis moet
worden toegediend als een enkelvoudige intraveneuze infusie en die mag niet minder dan 15 minuten
duren.
Zoledronic Acid Hospira mag niet gemengd worden met calcium of met andere infusieoplossingen die
divalente kationen bevatten zoals Ringer-oplossing en moet toegediend worden als een enkelvoudige
intraveneuze oplossing via een afzonderlijke infusielijn.
Patiënten moeten goed gehydrateerd worden gehouden voor en na de toediening van Zoledronic Acid
Hospira.
4.3
Contra-indicaties
· Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere bisfosfonaten of voor een van de in rubriek
6.1 vermelde hulpstoffen.
· Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten moeten worden geëvalueerd alvorens zoledroninezuur wordt toegediend om te verzekeren
dat zij voldoende lichaamsvocht hebben.
Te veel vocht toedienen moet worden vermeden bij patiënten met risico op hartfalen.
Andere producten met zoledroninezuur als werkzaam bestanddeel zijn beschikbaar voor osteoporose-
indicaties en voor behandeling van de ziekte van Paget. Patiënten die met Zoledronic Acid Hospira
behandeld worden, mogen niet gelijktijdig behandeld worden met zulke producten of met een ander
bisfosfonaat, omdat de gecombineerde effecten van deze middelen niet bekend zijn.
Nierinsufficiëntie
Patiënten met TIH en met tekenen van verslechtering van de nierfunctie moeten op adequate wijze
geëvalueerd worden, waarbij in overweging moet worden genomen of de mogelijke voordelen van een
behandeling met zoledroninezuur opwegen tegen de mogelijke risico's.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen ter preventie van botcomplicaties
moet in overweging worden genomen dat het resultaat van de behandeling na 2­3 maanden
waarneembaar is.
Zoledroninezuur is in verband gebracht met meldingen van renale disfunctie. Factoren die de kans op
verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, omvatten dehydratie, vooraf bestaande
nierinsufficiëntie, veelvoudige cycli van zoledroninezuur en andere bisfosfonaten, alsook het gebruik
van andere nefrotoxische geneesmiddelen. Hoewel het risico wordt verkleind door een dosis van 4 mg
zoledroninezuur toegediend over een periode van 15 minuten, kan verslechtering van de nierfunctie
toch optreden. Verslechtering van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gerapporteerd
bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur. Verhogingen
van serumcreatinine treden ook op bij sommige patiënten met chronische toediening van
zoledroninezuur in doses aanbevolen voor de preventie van botcomplicaties, hoewel minder frequent.
De serumcreatininespiegels van patiënten moeten worden onderzocht vóór elke dosis zoledroninezuur.
Bij de start van de behandeling van patiënten met botmetastasen met lichte tot matige
nierinsufficiëntie, worden lagere doses zoledroninezuur aanbevolen. Bij patiënten die tekenen
vertonen van verslechterde nierfunctie gedurende de behandeling, mag zoledroninezuur niet meer
worden toegediend. Zoledroninezuur mag enkel worden hervat wanneer serumcreatinine terugkeert tot
beneden 10 % boven baseline. De behandeling met zoledroninezuur moet worden hervat met dezelfde
dosis als die gegeven vóór de onderbreking van de behandeling.
Met het oog op de mogelijke impact van zoledroninezuur op de nierfunctie, het ontbreken van
klinische veiligheidsgegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (in klinisch onderzoek
gedefinieerd als serumcreatinine 400 µmol/l of 4,5 mg/dl voor patiënten met TIH en 265 µmol/l
of 3,0 mg/dl voor patiënten met respectievelijk kanker en botmetastasen) bij baseline en slechts
beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bij baseline
(creatinineklaring < 30 ml/min), is het gebruik van zoledroninezuur bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie niet aanbevolen.
Leverinsufficiëntie
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar zijn bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie, kunnen geen specifieke aanbevelingen voor deze patiëntengroep worden gegeven.
Osteonecrose van het kaakbeen
Osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) werd soms gerapporteerd in klinische studies bij patiënten die
met zoledroninezuur behandeld worden. Postmarketing ervaring en de literatuur suggereren een
hogere frequentie van ONJ-rapporten op basis van het type tumor (gevorderde borstkanker, multipel
myeloom). Een studie toonde aan dat ONJ hoger was bij myelomapatiënten in vergelijking met andere
kankers (zie rubriek 5.1).
De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen
open wonden aan het weke weefsel in de mond, met uitzondering van medische noodsituaties. Een
tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde en een individuele risico-baten-
analyse worden aanbevolen voordat de behandeling met bisfosfonaten wordt gestart bij patiënten met
bijkomende risicofactoren.
De volgende risicofactoren dienen in beschouwing genomen te worden bij het beoordelen van iemands
risico op ontwikkeling van osteonecrose van het kaakbeen:
sterkte van het bisfosfonaat (hoger risico bij zeer sterke verbindingen), toedieningsweg (hoger
risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis bisfosfonaat
kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken
gelijktijdige behandelingen: chemotherapie, angiogeneseremmers (zie rubriek 4.5),
radiotherapie aan hoofd en nek, corticosteroïden
voorgeschiedenis van tandheelkundige ziekte, gebrekkige mondhygiëne, parodontale
aandoeningen, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties) en slecht passend
kunstgebit
Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met zoledroninezuur een
goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle
orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of
wondvocht. Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen enkel na zorgvuldige
overweging uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na de toediening van
zoledroninezuur. Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een behandeling
met bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren. Voor patiënten bij wie een
tandheelkundige ingreep vereist is, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat stopzetting
van de behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van het kaakbeen vermindert.
Het behandelschema voor patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen, moet opgezet
worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die
ervaren is in de behandeling van osteonecrose van het kaakbeen. Tijdelijke onderbreking van de
behandeling met zoledroninezuur moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en
bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk.
Osteonecrose van andere anatomische plaatsen
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in
samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de
uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale
risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van
osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij
wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden.
Bijkomend zijn er ook sporadische meldingen van osteonecrose op andere plaatsen, met inbegrip van
de heup en de femur. Dit werd voornamelijk gemeld bij volwassen kankerpatiënten behandeld met
Zoledronic Acid Hospira.
Tijdens postmarketingervaring zijn ernstige en soms invaliderende bot-, gewrichts- en/of spierpijn
gerapporteerd bij patiënten die zoledroninezuur kregen toegediend. Deze meldingen kwamen echter
weinig voor. De tijd tot het eerste optreden van symptomen varieerde van één dag tot verschillende
maanden nadat de behandeling gestart was. Bij de meeste patiënten trad verlichting van de symptomen
op na het stopzetten van de behandeling. Bij een deelgroep traden de symptomen opnieuw op wanneer
zoledroninezuur of een ander bisfosfonaat opnieuw werd toegediend.
Atypische femurfracturen
Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld,
met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of
korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor
tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma.
Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een
volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend
onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden
onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben
opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele risico-
batenanalyse moet worden overwogen om de bisfosfonaatbehandeling te staken bij patiënten bij wie
een atypische femurfractuur vermoed wordt, tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.
Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup
of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op
een onvolledige femurfractuur.
Hypocalciëmie
Hypocalciëmie is gemeld bij patiënten behandeld met zoledroninezuur. Hartritmestoornissen en
neurologische bijwerkingen (zoals convulsies, hypo-esthesie en tetanie) zijn gemeld als gevolg van
gevallen van ernstige hypocalciëmie. Gevallen van ernstige hypocalciëmie waarbij ziekenhuisopname
vereist was zijn gemeld. In sommige gevallen kan de hypocalciëmie levensbedreigend zijn (zie
rubriek 4.8). Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer zoledroninezuur gelijktijdig toegediend
wordt met geneesmiddelen die hypocalciëmie veroorzaken, aangezien ze een synergistisch effect
kunnen vertonen, resulterend in een ernstige hypocalciëmie (zie rubriek 4.5). Serum calcium moet
worden bepaald en hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd vóór het starten van de behandeling met
Zoledronic Acid Hospira. Patiënten moeten voldoende calcium en vitamine D supplementen krijgen.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid. Patiënten die een
natriumarm dieet volgen, kunnen worden geïnformeerd dat dit geneesmiddel in wezen `natriumvrij' is.
Dit geneesmiddel kan worden verdund met oplossingen die natrium bevatten (zie rubriek 4.2) en
hiermee dient rekening te worden gehouden in verband met de totale hoeveelheid natrium van alle
bronnen die aan de patiënt zullen worden toegediend.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In klinische studies werd zoledroninezuur gelijktijdig toegediend met veel gebruikte
antikankermiddelen, diuretica, antibiotica en analgetica, zonder dat klinisch zichtbare interacties
voorkwamen. Zoledroninezuur vertoont geen merkbare binding aan plasma-eiwitten en remt humane
P450-enzymen niet in vitro (zie rubriek 5.2), maar er zijn geen formele klinische interactiestudies
uitgevoerd.
Voorzichtigheid is geboden wanneer zoledroninezuur samen met andere potentieel nefrotoxische
geneesmiddelen wordt gebruikt. Ook zou aandacht moeten worden besteed aan de mogelijkheid dat
een hypomagnesiëmie zich ontwikkelt tijdens de behandeling.
Bij patiënten met multipel myeloom kan het risico op renale disfunctie toenemen wanneer
zoledroninezuur wordt gebruikt in combinatie met thalidomide.
Voorzichtigheid is geboden als Zoledronic Acid Hospira wordt toegediend met anti-angiogene
geneesmiddelen aangezien een toename van de incidentie van ONJ is waargenomen bij patiënten die
gelijktijdig werden behandeld met deze geneesmiddelen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek met zoledroninezuur is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Zoledronic Acid Hospira dient niet tijdens de
zwangerschap te worden gebruikt. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd
om niet zwanger te worden.
Borstvoeding
Het is niet bekend of zoledroninezuur in de moedermelk wordt uitgescheiden. Zoledronic Acid
Hospira is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
De mogelijke nadelige effecten van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid van de ouder- en de F1-
generatie werden onderzocht bij ratten. Dat resulteerde in buitensporige farmacologische effecten
waarvan wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan de remming van de metabolisering van
skeletcalcium door deze verbinding, wat resulteert in peripartumhypocalciëmie, een klasseneffect van
bisfosfonaten, dystokie en vroegtijdige beëindiging van de studie. Bijgevolg verhinderden deze
resultaten de bepaling van een blijvend effect van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid bij mensen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bijwerkingen zoals duizeligheid en slaperigheid kunnen een invloed hebben op de rijvaardigheid en
het vermogen om machines te bedienen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van
zoledroninezuur in combinatie met het besturen van voertuigen en het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Binnen drie dagen na toediening van zoledroninezuur werd vaak een acutefasereactie gemeld. De
symptomen omvatten botpijn, koorts, vermoeidheid, artralgie, myalgie, stijfheid en artritis met
daaropvolgend gewrichtszwelling; deze symptomen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen (zie
beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).
De belangrijke geïdentificeerde risico's met zoledroninezuur binnen de goedgekeurde indicaties zijn:
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen, opgesomd in Tabel 1, werden verzameld uit klinische studies en
postmarketingmeldingen, na hoofdzakelijk chronische behandeling met 4 mg zoledroninezuur:
Tabel 1
Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie, met de meest frequente eerst, en met de volgende
definities: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000,
<1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak:
Anemie
Soms:
Trombocytopenie, leukopenie
Zelden:
Pancytopenie

Immuunsysteemaandoeningen

Soms:
Overgevoeligheidsreacties
Zelden:
Angioneurotisch oedeem

Psychische stoornissen

Soms:
Angst, slaapstoornissen
Zelden:
Verwardheid

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, hypo-esthesie, hyperesthesie, beven,
slaperigheid
Zeer zelden:
Convulsies, hypo-esthesie en tetanie (secundair aan hypocalciëmie)

Oogaandoeningen

Vaak:
Conjunctivitis
Soms:
Troebel zicht, scleritis en orbitale ontsteking
Zelden
Uveïtis
Zeer zelden: Episcleritis

Hartaandoeningen

Soms:
Hypertensie, hypotensie, atriumfibrillatie, hypotensie leidend tot syncope of
circulatoire collaps
Zelden:
Bradycardie, hartritmestoornissen (secundair aan hypocalciëmie)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Soms:
Dyspneu, hoest, bronchoconstrictie
Interstitiële longziekte

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:
Misselijkheid, braken, verminderde eetlust
Soms:
Diarree, constipatie, buikpijn, dyspepsie, stomatitis, droge mond

Huid- en onderhuidaandoeningen

Soms:
Pruritus, rash (inclusief erythemateuze en maculaire rash), verhoogd zweten

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak:
Botpijn, myalgie, artralgie, algemene pijn
Soms:
Spierspasmen, osteonecrose van de kaak
Zeer zelden:
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang (bijwerking van de
bisfosfonaatklasse) en van andere anatomische plaatsen met inbegrip van de
femur en de heup.

Nier- en urinewegaandoeningen

Vaak:
Nierinsufficiëntie
Soms:
Acuut nierfalen, hematurie, proteïnurie
Zelden:
Verworven Fanconi-syndroom

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak:
Koorts, griepachtig syndroom (inclusief vermoeidheid, spierstijfheid,
malaise en flushing)
Soms:
Asthenie, perifeer oedeem, reacties ter hoogte van de injectieplaats
(inclusief pijn, irritatie, zwelling, verharding), pijn in de borststreek,
gewichtstoename, anafylactische reactie/shock, netelroos
Zelden:
Artritis en gewrichtszwelling als een symptoom van de acutefasereactie

Onderzoeken

Zeer vaak:
Hypofosfatemie
Vaak:
Verhoogd creatinine en ureum in het bloed, hypocalciëmie
Soms:
Hypomagnesiëmie, hypokaliëmie
Zelden:
Hyperkaliëmie, hypernatriëmie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Nierfunctiestoornis
Zoledroninezuur is geassocieerd met meldingen van nierfunctiestoornissen. In een gepoolde analyse
van veiligheidsgegevens uit studies naar het gebruik van zoledroninezuur voor de preventie van
botcomplicaties bij patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren in het bot, was de frequentie van
nierfunctiestoornissen als bijwerking waarvan wordt vermoed dat ze gerelateerd zijn aan
zoledroninezuur (bijwerkingen) als volgt: multipel myeloom (3,2%), prostaatkanker (3,1%),
borstkanker (4,3%), longtumoren en andere solide tumoren (3,2%). Factoren die de kans op
verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, zijn onder andere dehydratatie, vooraf bestaande
nierfunctiestoornis, meervoudige cycli van zoledroninezuur of andere bisfosfonaten, alsook het
gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen of het toepassen van een kortere infusietijd dan
de huidig aanbevolen infusietijd. Achteruitgang van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse
Osteonecrose van de kaak
Gevallen van osteonecrose (van het kaakbeen) werden gerapporteerd, voornamelijk bij
kankerpatiënten behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals zoledroninezuur
(zie rubriek 4.4). Vele van deze patiënten werden gelijktijdig behandeld met chemotherapie en
corticosteroïden en vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis. Het merendeel
van deze gevallen heeft betrekking op kankerpatiënten na een tandextractie of een andere
tandheelkundige ingreep.
Atriumfibrillatie
In één 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie die de werkzaamheid en
de veiligheid van zoledroninezuur 5 mg één keer per jaar onderzocht versus placebo bij de
behandeling van postmenopauzale osteoporose (PMO), was de algemene incidentie van
atriumfibrillatie 2,5% (96 van de 3.862) en 1,9% (75 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk
zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. Het aantal voorvallen van atriumfibrillatie als ernstige
bijwerking was 1,3% (51 van de 3.862) en 0,6% (22 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk
zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. De onevenwichtigheid waargenomen in deze studie werd
niet waargenomen in andere studies met zoledroninezuur, waaronder die met zoledroninezuur 4 mg
om de 3-4 weken bij kankerpatiënten. Het mechanisme achter deze verhoogde incidentie van
atriumfibrillatie in deze ene studie is niet bekend.
Acutefasereactie
Deze bijwerking bestaat uit een groep symptomen die koorts, myalgie, hoofdpijn, pijn in de
extremiteiten, misselijkheid, braken, diarree, artralgie en artritis met daaropvolgend gewrichtszwelling
omvat. Het begint 3 dagen na de infusie van zoledroninezuur en de reactie wordt ook omschreven
als `griepachtige' of `post-dosissymptomen'.
Atypische femurfracturen
Tijdens postmarketingervaring werden de volgende reacties gemeld (frequentie zeldzaam):
Atypische subtrochantere en femurschachtfracturen (bijwerking van bisfosfonaatklasse).
Hypocalciëmie-gerelateerde bijwerkingen
Hypocalciëmie is een belangrijk geïdentificeerd risico van zoledroninezuur in de goedgekeurde
indicaties. Op basis van de evaluatie van zowel gevallen in klinische studies als postmarketinggevallen
is er voldoende bewijsmateriaal om een verband tussen de behandeling met zoledroninezuur, het
gerapporteerde voorkomen van hypocalciëmie en de secundaire ontwikkeling van hartritmestoornissen
te ondersteunen. Verder is er bewijs voor een verband tussen hypocalciëmie en secundaire
neurologische verschijnselen die werden gemeld in deze gevallen, met inbegrip van convulsies, hypo-
esthesie en tetanie (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Overdosering
De klinische ervaring met acute overdosering van zoledroninezuur is beperkt. Er is melding gedaan
van onbedoelde toediening van doses tot 48 mg zoledroninezuur. Patiënten die hogere doses dan
aanbevolen (zie rubriek 4.2) toegediend krijgen, moeten zorgvuldig geobserveerd worden, aangezien
verslechtering van de nierfunctie (waaronder nierfalen) en afwijkingen van serumelektrolyten
(waaronder calcium, fosfor en magnesium) zijn waargenomen. In het geval van hypocalciëmie
moeten, indien klinisch geïndiceerd, infusen met calciumgluconaat worden toegediend.
5
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen voor de behandeling van botaandoeningen,
bisfosfonaten, ATC-code: M05BA08
Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot. Het is
een remmer van de osteoclastische botresorptie.
De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor
gemineraliseerd bot, maar het precieze moleculaire mechanisme dat leidt tot de remming van de
osteoclastische activiteit is nog niet duidelijk. In dierproeven op lange termijn remt zoledroninezuur de
botresorptie zonder de vorming, mineralisatie of mechanische eigenschappen van het bot negatief te
beïnvloeden.
Boven op het feit dat zoledroninezuur een krachtige remmer van de botresorptie is, bezit het ook
meerdere antitumorale eigenschappen die kunnen bijdragen tot zijn algehele doeltreffendheid in de
behandeling van botmetastasen. De volgende eigenschappen zijn aangetoond in preklinische studies:
- In vivo: inhibitie van de osteoclastische botresorptie waardoor de micro-omgeving van het beenmerg
wijzigt, waardoor het minder gunstig wordt voor tumorcelgroei, anti-angiogene activiteit en
pijnstillende activiteit.
- In vitro: inhibitie van de osteoblastische proliferatie, directe cytostatische en pro-apoptotische
activiteit op tumorcellen, synergetisch cytostatisch effect met andere antikankergeneesmiddelen,
antiadhesie/invasieactiviteit.
Resultaten van klinische studies van de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde,
kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot
In de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd zoledroninezuur 4 mg
vergeleken met placebo voor de preventie van botcomplicaties (SRE's) bij patiënten met
prostaatkanker. Zoledroninezuur 4 mg verminderde op significante wijze het aantal patiënten dat ten
minste één botcomplicatie meemaakte, vertraagde de mediane tijd tot de eerste SRE met > 5 maanden,
en verminderde de jaarlijkse incidentie van complicaties per patiënt ­ morbiditeitscijfer m.b.t.
botcomplicaties. `Multiple event'-analyse toonde een risicoreductie van 36% aan voor het ontwikkelen
van SRE's in de groep behandeld met zoledroninezuur 4 mg vergeleken met placebo. De patiënten die
zoledroninezuur 4 mg kregen toegediend, rapporteerden minder toename van pijn dan de patiënten
behandeld met placebo. Dit verschil bereikte significantie in maand 3, 9, 21 en 24. Er waren minder
zoledroninezuur 4 mg-patiënten die te lijden hadden onder pathologische botfracturen. De effecten van
een behandeling waren minder uitgesproken bij patiënten met blastische laesies. Resultaten met
betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 2.
In een tweede studie, met betrekking tot andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker,
verminderde zoledroninezuur 4 mg op significante wijze het aantal patiënten met een SRE, vertraagde
het de mediane tijd tot de eerste SRE met > 2 maanden, en verminderde het het morbiditeitscijfer
Tabel 2: Doeltreffendheidsresultaten (patiënten met prostaatkanker die hormoonbehandeling
krijgen)

Alle SRE's (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo
4 mg
4 mg
4 mg
N
214
208
214
208
214
208
Percentage
38
49
17
25
26
33
patiënten met
SRE's (%)
p-waarde
0,028
0,052
0,119
Mediane tijd tot
488
321
NB
NB
NB
640
SRE (dagen)
p-waarde
0,009
0,020
0,055
Morbiditeitscijfer
0,77
1.47
0,20
0.45
0,42
0,89
m.b.t.
botcomplicaties
p-waarde
0,005
0,023
0,060
Risicoreductie
36
- NVT
NVT
NVT
NVT
van lijden aan
`multiple
events'** (%)
p-waarde
0,002
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie
tijdens de studie
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
Alle SRE's (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo
4 mg
4 mg
4 mg
N
257
250
257
250
257
250
Percentage
39
48
16
22
29
34
patiënten met
SRE's (%)
p-waarde
0,039
0,064
0,173
Mediane tijd tot
236
155
NB
NB
424
307
SRE (dagen)
p-waarde
0,009
0,020
0,079
Morbiditeitscijfer
1,74
2,71
0,39
0,63
1,24
1,89
m.b.t.
botcomplicaties
p-waarde
0,012
0,066
0,099
Risicoreductie
30,7
- NVT
NVT
NVT
NVT
van lijden aan
`multiple
events'** (%)
p-waarde
0,003
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
In een derde gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie werden zoledroninezuur 4 mg en
pamidronaat 90 mg elke 3 tot 4 weken vergeleken bij patiënten met multipel myeloom of borstkanker
met ten minste één botlaesie. De resultaten toonden aan dat zoledroninezuur 4 mg een doeltreffendheid
had vergelijkbaar met die van 90 mg pamidronaat in de preventie van SRE's. De `multiple event'-
analyse toonde een significante risicoreductie van 16% aan bij patiënten behandeld met
zoledroninezuur 4 mg vergeleken met patiënten behandeld met pamidronaat. Resultaten met
betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 4.
Alle SRE's (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
Zoledroninezuur Pam 90 Zoledroninezuur Pam 90 Zoledroninezuur Pam 90
4 mg
mg
4 mg
mg
4 mg
mg
N
561
555
561
555
561
555
Percentage
48
52
37
39
19
24
patiënten met
SRE's (%)
p-waarde
0,198
0,653
0,037
Mediane tijd tot
376
356
NB
714
NB
NB
SRE (dagen)
p-waarde
0,151
0,672
0,026
Morbiditeitscijfer
1,04
1,39
0,53
0,60
0,47
0,71
m.b.t.
botcomplicaties
p-waarde
0,084
0,614
0,015
Risicoreductie
16
- NVT
NVT
NVT
NVT
van lijden aan
`multiple
events'** (%)
p-waarde
0,030
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek.
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
Zoledroninezuur 4 mg is eveneens onderzocht in een dubbelblind, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd onderzoek bij 228 patiënten met gedocumenteerde botmetastasen als gevolg van
borstkanker, om het effect van 4 mg zoledroninezuur op de rate ratio van botcomplicatie (SRE) te
evalueren, berekend als het totale aantal SRE's (m.u.v. hypercalciëmie en gecorrigeerd voor
voorafgaande fractuur), gedeeld door de totale risicoperiode. Patiënten kregen ofwel 4 mg
zoledroninezuur ofwel placebo iedere vier weken gedurende een jaar. Patiënten waren gelijkmatig
verdeeld tussen de groepen behandeld met zoledroninezuur en placebo.
De SRE-verhouding (gebeurtenissen/persoonsjaar) bedroeg 0,628 voor zoledroninezuur en 1,096 voor
placebo. Het percentage patiënten met minstens één SRE (exclusief hypercalciëmie) was 29,8% in de
met zoledroninezuur behandelde groep versus 49,6% in de placebogroep (p=0,003). Mediane tijd tot
begin van de eerste SRE werd niet bereikt in de arm met zoledroninezuur aan het eind van het
onderzoek en was significant verlengd in vergelijking met placebo (p=0,007). Zoledroninezuur 4 mg
verminderde het risico op SRE's met 41% in een `multiple event'-analyse (risk ratio=0,59; p=0,019) in
vergelijking met placebo.
In de met zoledroninezuur behandelde groep werd een statistisch significante verbetering in pijnscores
(aan de hand van de `Brief Pain Inventory', BPI) waargenomen na 4 weken en bij ieder volgend
tijdspunt tijdens de studie, wanneer dat met placebo werd vergeleken (Afbeelding 1). De pijnscore
voor zoledroninezuur was consistent lager dan baseline en de pijnreductie ging samen met een trend
tot verminderde analgesiescore.
Afbeelding 1: Gemiddelde veranderingen in BPI-scores t.o.v. baseline. Statistisch significante
verschillen worden gemarkeerd (*p<0,05) bij vergelijkingen tussen de behandelingen (4 mg
zoledroninezuur vs. placebo).

Placebo
I

Zoledroninezuur
P
B

g
i
n

d
e
r
i
n

e
e
v
e
r
a
n

d
e
l
d

a
s
e
l
i
n

i
d
e
m
G

t
.
o
.
v
.
b

Tijdsverloop van de
studie (weken)

CZOL446EUS122/SWOG studie
Het primaire doel van deze observationele studie was het schatten van de cumulatieve incidentie van
osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) na 3 jaar, bij kankerpatiënten met botmetastasen die met
zoledroninezuur behandeld worden. De osteoclast-remmingstherapie, andere kankerbehandeling en
tandheelkundige zorg werden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om op de beste manier de
academische en niet-academische zorg te vertegenwoordigen. Een tandheelkundige controle bij de
start van de behandeling was aanbevolen maar was niet verplicht.
Van de 3491 evalueerbare patiënten werden 87 gevallen van ONJ-diagnose bevestigd. De algemene
cumulatieve schatting van de incidentie van bevestigde ONJ na 3 jaar was 2,8% (95% CI: 2,3-3,5%).
De percentages bedroegen 0,8% na 1 jaar en 2,0% na 2 jaar. De percentages na 3 jaar waren het hoogst
bij de myeloompatiënten (4,3%) en het laagst bij patiënten met borstkanker (2,4%). Er waren
statistisch significant meer gevallen van bevestigde ONJ bij patiënten met multipel myeloom (p=0,03)
dan bij andere kankers samen.
Klinische studieresultaten in de behandeling van TIH
Klinische studies bij tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) toonden aan dat het effect van
zoledroninezuur gekarakteriseerd wordt door dalingen in de serumcalciumspiegel en de urinaire
calciumexcretie. In (dosisbepalende) fase I-studies bij patiënten met lichte tot matige tumor-
geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) bevonden de geteste effectieve doses zich in het bereik van
ongeveer 1,2 - 2,5 mg.
Om de effecten van 4 mg zoledroninezuur versus pamidronaat 90 mg te evalueren werden de
resultaten van twee belangrijke, in verscheidene centra uitgevoerde studies bij patiënten met TIH
Tabel 5: Percentage patiënten met een volledige respons per dag in de gecombineerde TIH-studies
Dag 4
Dag 7
Dag 10
Zoledroninezuur 4 mg
45,3% (p=0,104)
82,6% (p=0,005)*
88,4% (p=0,002)*
(N=86)
Zoledroninezuur 8 mg
55,6% (p=0,021)*
83,3% (p=0,010)*
86,7% (p=0,015)*
(N=90)
Pamidronaat 90 mg
33,3%
63,6%
69,7%
(N=99)
*p-waarden vergeleken met pamidronaat.
De mediane tijd tot normocalciëmie was 4 dagen. De mediane tijd tot terugval (opnieuw stijgen van
albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel 2,9 mmol/l) bedroeg 30 tot 40 dagen voor de patiënten
behandeld met zoledroninezuur tegenover 17 dagen voor de patiënten behandeld met pamidronaat 90
mg (p-waarden: 0,001 voor 4 mg en 0,007 voor 8 mg zoledroninezuur). Er waren geen statistisch
significante verschillen tussen de twee zoledroninezuurdoses.
In klinische studies werden 69 patiënten die terugvielen of refractair waren voor de initiële
behandeling (zoledroninezuur 4 mg, 8 mg of pamidronaat 90 mg), herbehandeld met 8 mg
zoledroninezuur. Het responspercentage bij deze patiënten bedroeg ongeveer 52%. Aangezien deze
patiënten enkel met de dosis van 8 mg herbehandeld werden, zijn er geen gegevens die een
vergelijking met de 4 mg-dosis zoledroninezuur toelaten.
In klinische studies bij patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) was het algemeen
veiligheidsprofiel bij alle drie de behandelingsgroepen (zoledroninezuur 4 en 8 mg en pamidronaat 90
mg) gelijkaardig wat betreft type en ernst.
Pediatrische patiënten
Resultaten van klinische studies voor de behandeling van ernstige osteogenesis imperfecta bij
pediatrische patiënten van 1 tot 17 jaar

De effecten van intraveneus zoledroninezuur bij de behandeling van pediatrische patiënten (1 tot 17
jaar oud) met ernstige osteogenesis imperfecta (type I, III en IV) werden vergeleken met intraveneus
pamidronaat in één internationale, multicentrische, gerandomiseerde open-labelstudie met
respectievelijk 74 en 76 patiënten in elke behandelgroep. De behandelperiode in de studie bedroeg 12
maanden, voorafgegaan door een screeningsperiode van 4 tot 9 weken waarin vitamine D- en
elementaire calciumsupplementen werden ingenomen gedurende minstens 2 weken. In het klinische
programma kregen patiënten van 1 tot < 3 jaar oud elke 3 maanden 0,025 mg/kg zoledroninezuur (tot
een maximale enkelvoudige dosis van 0,35 mg). Patiënten van 3 tot 17 jaar kregen elke 3 maanden
0,05 mg/kg zoledroninezuur (tot een maximale enkelvoudige dosis van 0,83 mg). Een
uitbreidingsstudie werd uitgevoerd om de algemene veiligheid en de veiligheid met betrekking tot de
nieren op de lange termijn te evalueren in geval van een- of tweemaal per jaar zoledroninezuur
gedurende de 12 maanden verlengde behandeling bij kinderen die in de hoofdstudie één jaar
behandeling met zoledroninezuur of pamidronaat voltooid hadden.
Het primaire eindpunt van de studie was de procentuele verandering ten opzichte van baseline van de
minerale botdichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom na 12 maanden behandeling. Het geschatte
effect van de behandeling op de BMD was vergelijkbaar, maar de opzet van de studie was niet
voldoende robuust om niet-inferieure werkzaamheid aan te tonen voor zoledroninezuur. Er was in het
Het soort bijwerkingen dat in deze populatie werd waargenomen, was vergelijkbaar met de
bijwerkingen die eerder waren waargenomen bij volwassenen met gevorderde maligniteiten waarbij
het bot aangetast is (zie rubriek 4.8). De bijwerkingen, gerangschikt naar frequentie, zijn weergegeven
in Tabel 6. De volgende algemeen overeengekomen classificatie wordt gebruikt: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, <1/100), zelden ( 1/10.000, <1/1.000), zeer zelden
(<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 6: Bijwerkingen waargenomen bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis
imperfecta 1


Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:
Hoofdpijn

Hartaandoeningen

Vaak:
Tachycardie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak:
Nasofaryngitis

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak:
Braken, misselijkheid
Vaak:
Buikpijn

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak:
Pijn in de ledematen, artralgie, skeletspierpijn

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:
Pyrexie, vermoeidheid
Vaak:
Acutefasereactie, pijn

Onderzoeken

Zeer vaak:
Hypocalciëmie
Vaak:
Hypofosfatemie
1 Bijwerkingen waarvan de frequentie lager is dan 5% werden medisch geëvalueerd en er werd
aangetoond dat ze overeenkomen met het uitgebreid gedocumenteerde veiligheidsprofiel van
zoledroninezuur (zie rubriek 4.8).
Bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta lijkt zoledroninezuur, in vergelijking
met pamidronaat, geassocieerd te zijn met een meer uitgesproken risico op acutefasereactie,
hypocalciëmie en onverklaarde tachycardie. Dit verschil nam echter af na volgende infusies.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentie geneesmiddel dat zoledroninezuur
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Eenmalige en herhaalde infusen van 5 en 15 minuten met 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur bij 64
patiënten met botmetastasen leverden de volgende farmacokinetische gegevens op, die
dosisonafhankelijk bleken te zijn.
Nadat het zoledroninezuurinfuus gestart was, steeg de plasmaconcentratie van zoledroninezuur snel.
Die bereikte een piek aan het einde van de infuusperiode, gevolgd door een snelle daling tot < 10%
van de piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, gevolgd door een verlengde periode van zeer lage
concentraties die 0,1% van de piek niet overschrijden en dat tot vóór het tweede infuus van
zoledroninezuur op dag 28.
Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt via een trifasisch proces geëlimineerd: een snel
bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½ 0,24 en t½ 1,87 uur,
gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½ 146 uur. Er trad geen
accumulatie van zoledroninezuur in het plasma op na herhaalde toediening van doses elke 28 dagen.
Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden.
Gedurende de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine,
terwijl het restant voornamelijk aan het botweefsel is gebonden. Uit het botweefsel wordt het zeer
langzaam terug in de systemische circulatie afgegeven en vindt eliminatie plaats via de nier. De totale
lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijk van de dosis en niet beïnvloed door geslacht,
leeftijd, ras en lichaamsgewicht. De infusietijd verhogen van 5 naar 15 minuten veroorzaakte een
daling van 30% in de zoledroninezuurconcentratie bij het einde van de infusie, maar had geen invloed
op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd-curve.
De variabiliteit tussen patiënten in farmacokinetische parameters voor zoledroninezuur was hoog, net
zoals waargenomen is met andere bisfosfonaten.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor zoledroninezuur beschikbaar bij patiënten met
hypercalciëmie of met leverinsufficiëntie. Zoledroninezuur remt in vitro geen menselijke P450-
enzymen en vertoont geen biotransformatie. In dieronderzoek werd < 3% van de toegediende dosis
teruggevonden in de feces, wat suggereert dat de leverfunctie geen rol van betekenis speelt in de
farmacokinetiek van zoledroninezuur.
De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd met de creatinineklaring. De renale klaring
vertegenwoordigde 75 ± 33 % van de creatinineklaring, die een gemiddelde vertoonde van 84 ± 29
ml/min (bereik 22 tot 143 ml/min) in de 64 bestudeerde kankerpatiënten. Populatieanalyse toonde aan
dat voor een patiënt met een creatinineklaring van 20 ml/min (ernstige nierinsufficiëntie) of 50 ml/min
(matige insufficiëntie) de overeenkomstige voorspelde klaring van zoledroninezuur respectievelijk
37% of 72% zou bedragen van die van een patiënt met een creatinineklaring van 84 ml/min. Slechts
beperkte farmacokinetische gegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <
30 ml/min) zijn beschikbaar.
In een in-vitro-studie vertoonde zoledroninezuur een lage affiniteit voor de cellulaire componenten
van humaan bloed, met een gemiddelde bloed tot plasma concentratie ratio van 0,59 in een
concentratiebereik van 30 ng/ml tot 5000 ng/ml. De plasma-eiwitbinding is laag, waarbij de
ongebonden fractie varieert van 60% bij 2 ng/ml tot 77% bij 2000 ng/ml zoledroninezuur.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Beperkte farmacokinetische gegevens bij kinderen met ernstige osteogenesis imperfecta wijzen erop
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit
De hoogste niet-letale enkelvoudige intraveneuze dosis was 10 mg/kg lichaamsgewicht bij muizen en
0,6 mg/kg bij ratten.
Subchronische en chronische toxiciteit
Toediening van doses zoledroninezuur tot 0,02 mg/kg per dag gedurende 4 weken werd goed
verdragen bij respectievelijk subcutane toediening bij ratten en intraveneuze toediening bij honden.
Toediening van 0,001 mg/kg/dag subcutaan bij ratten en 0,005 mg/kg intraveneus eens om de 2 tot 3
dagen bij honden tot 52 weken werd eveneens goed verdragen.
De meest voorkomende bevinding bij studies met herhaalde toediening bestond uit vermeerderde
primaire spongiosa in de metafyses van lange beenderen van groeiende dieren bij bijna alle doses.
Deze bevinding weerspiegelde de farmacologische antiresorptieve activiteit van de stof.
De veiligheidsmarges met betrekking tot de renale effecten waren klein in de parenterale
dieronderzoeken op lange termijn met herhaalde toediening, maar de cumulatieve `no adverse event
levels' (NOAEL's) in de studies met eenmalige dosis (1,6 mg/kg) en studies met meervoudige dosis
tot één maand (0,06­0,6 mg/kg/dag) toonden geen renaal effect aan bij doses equivalent aan of hoger
dan de hoogst bedoelde therapeutische dosis bij de mens. Herhaalde toediening op langere termijn bij
doses die overeenkomen met de hoogst bedoelde therapeutische dosis van zoledroninezuur bij de
mens, veroorzaakte toxicologische effecten in andere organen met inbegrip van het maag-darmkanaal,
de lever, de milt en de longen en op plaatsen van de intraveneuze injectie.
Reproductietoxiciteit
Zoledroninezuur was teratogeen bij de rat bij subcutane doses 0,2 mg/kg. Hoewel geen
teratogeniciteit noch foetotoxiciteit werd waargenomen bij konijnen, werd wel toxiciteit bij het
moederdier waargenomen. Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis (0,01 mg/kg
lichaamsgewicht) die werd getest bij de rat.
Mutageniciteit en carcinogeen potentieel
Zoledroninezuur was niet mutageen in de mutageniciteitstesten die werden uitgevoerd.
Carcinogeniciteitstesten gaven geen enkele aanwijzing voor een carcinogeen potentieel.
6
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Natriumcitraat
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Om mogelijke onverenigbaarheden te vermijden, moet Zoledronic Acid Hospira verdund worden met
een 0,9% g/v natriumchlorideoplossing voor injectie of met een 5% g/v glucoseoplossing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Na verdunning: vanuit microbiologisch standpunt moet de verdunde oplossing voor infusie
onmiddellijk gebruikt worden. Als ze niet direct gebruikt wordt, zijn de duur en de omstandigheden
van de bewaring voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen ze
normaal niet meer dan 24 uur bij 2°C ­ 8°C bedragen. De gekoelde oplossing moet vervolgens vóór
toediening op kamertemperatuur gebracht worden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van de verdunde oplossing voor infusie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Een kleurloze glazen flacon van 6 ml, type I, of een plastic flacon van 5 ml, afgesloten met een
fluoropolymeer-omhulde halobutyl afsluiting en verzegeld met een aluminium dop en flip-off-sluiting.
Verpakkingsgrootte
Zoledronic Acid Hospira wordt geleverd in verpakkingen met 1 flacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Vóór toediening moet het concentraat van 5,0 ml uit één flacon of het onttrokken volume van het
concentraat zoals vereist verder verdund worden met 100 ml calcium-vrije infuusoplossing (0,9% g/v
natriumchlorideoplossing voor injectie of 5 % g/v glucoseoplossing).
Aanvullende informatie over de hantering van Zoledronic Acid Hospira, met inbegrip van richtlijnen
voor de bereiding van gereduceerde doses, is te vinden in rubriek 4.2.
Aseptische technieken moeten worden toegepast tijdens de bereiding van de infusie. Uitsluitend voor
eenmalig gebruik.
Enkel een heldere oplossing vrij van deeltjes en verkleuring mag gebruikt worden.
Professionele zorgverleners wordt aangeraden om ongebruikt Zoledronic Acid Hospira niet via het
afvalwater weg te gooien.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/800/001
EU/1/12/800/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2012
Datum van laatste verlenging: 24 augustus 2017.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén infuuszak met 100 ml bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Eén ml van de oplossing bevat 0,04 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Hulpstof met gekend effect
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml bevat 360 mg natrium per dosiseenheid.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
- Preventie van botcomplicaties (pathologische botfracturen, compressie van het ruggenmerg,
radiotherapie of chirurgie van het bot, of tumor-geïnduceerde hypercalciëmie) bij volwassen patiënten
met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot.
- Behandeling van volwassen patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Zoledroninezuur mag alleen worden voorgeschreven en toegediend aan patiënten door professionele
zorgverleners die ervaring hebben met de toediening van intraveneuze bisfosfonaten. Patiënten die
behandeld worden met zoledroninezuur moeten de patiëntenbijsluiter en de patiëntenherinneringskaart
ontvangen.
Dosering
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting
van het bot

Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosis bij de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige
tumoren met aantasting van het bot bedraagt 4 mg zoledroninezuur om de 3 tot 4 weken.
Aan de patiënten moet bovendien dagelijks een oraal calciumsupplement van 500 mg en 400 IE
vitamine D worden toegediend.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen voor de preventie van botcomplicaties
moet rekening gehouden worden met het feit dat het behandelingseffect pas na 2-3 maanden optreedt.
Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosis bij hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel 12,0 mg/dl of
3,0 mmol/l) is een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur.
Nierinsufficiëntie
TIH:
Een behandeling met zoledroninezuur bij patiënten met TIH die ook een ernstige nierinsufficiëntie
hebben, mag enkel worden overwogen na beoordeling van de risico's en baten van een behandeling. In
de klinische studies werden patiënten met serumcreatinine > 400 µmol/l of > 4,5 mg/dl uitgesloten. Er
is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met TIH met serumcreatinine < 400 µmol/l of < 4,5
mg/dl (zie rubriek 4.4).
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting
van het bot:

Wanneer een behandeling met zoledroninezuur wordt gestart bij patiënten met multipel myeloom of
metastatische botlaesies van vaste tumoren, moeten serumcreatinine en creatinineklaring (CrCl)
worden bepaald. CrCl wordt berekend uitgaande van serumcreatinine met behulp van de Cockcroft-
Gault-formule. Zoledroninezuur wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
vóór de start van de behandeling, diet voor deze populatie gedefinieerd is als CrCl < 30 ml/min. In
klinische studies met zoledroninezuur werden patiënten met serumcreatinine > 265 µmol/l of > 3,0
mg/dl uitgesloten.
Voor patiënten met een normale nierfunctie (gedefinieerd als CLcr > 60 ml/min) mag zoledroninezuur
4 mg/100 ml oplossing voor infusie direct toegediend worden zonder enige bereiding. Bij patiënten
met botmetastasen met lichte tot matige nierinsufficiëntie vóór de start van de behandeling, die voor
deze populatie gedefinieerd is als CrCl 30­60 ml/min, worden verminderde doses Zoledronic Acid
Hospira aanbevolen (zie ook rubriek 4.4).
Baseline creatinineklaring (ml/min)
Aanbevolen dosis Zoledronic Acid Hospira*
> 60
4,0 mg zoledroninezuur
50­60
3,5 mg* zoledroninezuur
40­49
3,3 mg* zoledroninezuur
30­39
3,0 mg* zoledroninezuur
* De doses zijn berekend uitgaande van een beoogde AUC van 0,66 (mg·uur/l) (CrCl=75 ml/min). Er
wordt verwacht dat met de gereduceerde doses voor patiënten met nierinsufficiëntie dezelfde AUC
wordt bereikt als bij patiënten met creatinineklaring van 75 ml/min.
Na de start van de behandeling moet serumcreatinine worden gemeten vóór elke dosis Zoledronic
Acid Hospira en mag een behandeling niet worden ingesteld als de nierfunctie is verslechterd. In het
klinische onderzoek wordt een verslechtering van de nierfunctie op de volgende manier gedefinieerd:
- voor patiënten met normale serumcreatinine bij baseline (< 1,4 mg/dl of < 124 µmol/l), een stijging
van 0,5 mg/dl of 44 µmol/l;
- voor patiënten met abnormale serumcreatinine bij baseline (> 1,4 mg/dl of > 124 µmol/l), een
stijging van 1,0 mg/dl of 88 µmol/l.
In de klinische studies werd de behandeling met zoledroninezuur slechts hervat wanneer de
creatininespiegel was teruggekeerd tot minder dan 10% ten opzichte van baseline (zie rubriek 4.4). De
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van zoledroninezuur bij kinderen in de leeftijd van 1 jaar tot 17 jaar
zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in de rubriek 5.1, maar
er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Intraveneus gebruik.
Zoledronic Acid Hospira oplossing voor infusie moet gegeven worden als een enkelvoudige
intraveneuze infusie in niet minder dan 15 minuten. Bij patiënten met een normale nierfunctie,
gedefinieerd als CLcr > 60 ml/min, dient Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie
niet verder verdund te worden.
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie worden gereduceerde doses Zoledronic Acid
Hospira aanbevolen (zie rubriek `Dosering' hierboven en rubriek 4.4).
Onderstaande Tabel 1 toont hoe gereduceerde doses moeten worden bereid voor patiënten met CLcr
60 ml/min bij baseline. Zuig vóór toediening het aangegeven volume Zoledronic Acid Hospira op uit
de infuuszak.
Tabel 1: Bereiding van gereduceerde doseringen Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing
voor infusie

Creatinineklaring bij baseline
Zuig de volgende hoeveelheid
Aangepaste dosis (mg
(ml/min)
Zoledronic Acid Hospira
zoledroninezuur)
4 mg/100 ml oplossing voor
infusie (ml) op

50-60
12,0
3,5
40-49
18,0
3,3
30-39
25,0
3,0
Zoledronic Acid Hospira mag niet gemengd worden met andere infusieoplossingen en moet
toegediend worden als een enkelvoudige intraveneuze oplossing via een afzonderlijke infusielijn.
Patiënten moeten goed gehydrateerd worden gehouden voor en na de toediening van Zoledronic Acid
Hospira.
4.3
Contra-indicaties
· Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere bisfosfonaten of voor een van de in rubriek
6.1 vermelde hulpstoffen.
· Borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten moeten worden geëvalueerd alvorens zoledroninezuur wordt toegediend om te verzekeren
dat ze voldoende lichaamsvocht hebben.
Te veel vocht toedienen moet vermeden worden bij patiënten met risico op hartfalen.
Andere producten met zoledroninezuur als werkzaam bestanddeel zijn beschikbaar voor osteoporose-
indicaties en voor behandeling van de ziekte van Paget. Patiënten die met Zoledronic Acid Hospira
behandeld worden, mogen niet gelijktijdig behandeld worden met zoledroninezuur, of met een ander
bisfosfonaat, omdat de gecombineerde effecten van deze middelen niet bekend zijn.
Nierinsufficiëntie
Patiënten met TIH en met tekenen van verslechtering van de nierfunctie moeten op adequate wijze
geëvalueerd worden, in overweging nemend of de mogelijke voordelen van een behandeling met
zoledroninezuur opwegen tegen de mogelijke risico's.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen ter preventie van botcomplicaties
moet in overweging worden genomen dat het resultaat van de behandeling na 2­3 maanden
waarneembaar is.
Zoledroninezuur is in verband gebracht met meldingen van renale disfunctie. Factoren die de kans op
verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, zijn onder andere dehydratie, vooraf bestaande
nierinsufficiëntie, veelvoudige cycli van zoledroninezuur en andere bisfosfonaten, alsook het gebruik
van andere nefrotoxische geneesmiddelen. Hoewel het risico wordt verkleind door een dosis van 4 mg
zoledroninezuur toe te dienen over een periode van 15 minuten, kan verslechtering van de nierfunctie
toch optreden. Verslechtering van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gerapporteerd
bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur. Verhogingen
van serumcreatinine treden ook op bij sommige patiënten met chronische toediening van
zoledroninezuur in doses aanbevolen voor de preventie van botcomplicaties, hoewel minder frequent.
De serumcreatininespiegels van patiënten moeten worden onderzocht vóór elke dosis zoledroninezuur.
Bij de start van de behandeling van patiënten met botmetastasen met lichte tot matige
nierinsufficiëntie, worden lagere doses zoledroninezuur aanbevolen. Bij patiënten die tekenen
vertonen van verslechterde nierfunctie tijdens de behandeling, mag zoledroninezuur niet meer worden
toegediend. Zoledroninezuur mag enkel worden hervat wanneer serumcreatinine terugkeert tot minder
dan 10% ten opzichte van baseline. De behandeling met zoledroninezuur moet worden hervat met
dezelfde dosis als die gegeven vóór de onderbreking van de behandeling.
Met het oog op de mogelijke impact van zoledroninezuur op de nierfunctie, het ontbreken van
klinische veiligheidsgegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (in klinisch onderzoek
gedefinieerd als serumcreatinine 400 µmol/l of 4,5 mg/dl voor patiënten met TIH en 265 µmol/l
of 3,0 mg/dl voor patiënten met respectievelijk kanker of botmetastasen) bij baseline en slechts
beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bij baseline
(creatinineklaring < 30 ml/min), is het gebruik van zoledroninezuur bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie niet aanbevolen.
Leverinsufficiëntie
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar zijn bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie, kunnen geen specifieke aanbevelingen voor deze patiëntengroep worden gegeven.
Osteonecrose van het kaakbeen
Osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) werd soms gerapporteerd in klinische studies bij patiënten die
met zoledroninezuur behandeld worden. Postmarketing ervaring en de literatuur suggereren een
hogere frequentie van ONJ-rapporten op basis van het type tumor (gevorderde borstkanker, multipel
myeloom). Een studie toonde aan dat ONJ hoger was bij myelomapatiënten in vergelijking met andere
kankers (zie rubriek 5.1).
De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen
open wonden aan het weke weefsel in de mond, met uitzondering van medische noodsituaties. Een
tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde en een individuele risico-baten-
analyse worden aanbevolen voordat de behandeling met bisfosfonaten wordt gestart bij patiënten met
bijkomende risicofactoren.
De volgende risicofactoren dienen in beschouwing genomen te worden bij het beoordelen van iemands
risico op ontwikkeling van osteonecrose van het kaakbeen:
sterkte van het bisfosfonaat (hoger risico bij zeer sterke verbindingen), toedieningsweg (hoger
risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis bisfosfonaat
kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken
gelijktijdige behandelingen: chemotherapie, angiogeneseremmers (zie rubriek 4.5),
radiotherapie aan hoofd en nek, corticosteroïden
voorgeschiedenis van tandheelkundige ziekte, gebrekkige mondhygiëne, parodontale
aandoeningen, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties) en slecht passend
kunstgebit.
Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met zoledroninezuur een
goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle
orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of
wondvocht.
Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen enkel na zorgvuldige overweging
uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na de toediening van zoledroninezuur.
Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een behandeling met
bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren. Voor patiënten bij wie een
tandheelkundige ingreep vereist is, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat stopzetting
van de behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van het kaakbeen vermindert.
Het behandelschema voor patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen, moet opgezet
worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die
ervaren is in de behandeling van osteonecrose van het kaakbeen. Tijdelijke onderbreking van de
behandeling met zoledroninezuur moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en
bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk.
Osteonecrose van andere anatomische plaatsen
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in
samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de
uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale
risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van
osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij
wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden.
Bijkomend zijn er ook sporadische meldingen van osteonecrose op andere plaatsen, met inbegrip van
de heup en de femur. Dit werd voornamelijk gemeld bij volwassen kankerpatiënten behandeld met
Zoledronic Acid Hospira.
Tijdens postmarketingervaring zijn ernstige en soms invaliderende bot-, gewrichts- en/of spierpijn
gerapporteerd bij patiënten die zoledroninezuur kregen toegediend. Deze meldingen kwamen echter
weinig voor. De tijd tot het eerste optreden van symptomen varieerde van één dag tot verschillende
maanden nadat de behandeling gestart was. Bij de meeste patiënten trad verlichting van de symptomen
op na het stopzetten van de behandeling. Bij een deelgroep traden de symptomen opnieuw op wanneer
zoledroninezuur of een ander bisfosfonaat opnieuw werd toegediend.
Atypische femurfracturen
Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld,
met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of
korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor
tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma.
Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een
volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend
onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden
onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben
opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele risico-
batenanalyse moet worden overwogen om de bisfosfonaatbehandeling te staken bij patiënten bij wie
een atypische femurfractuur vermoed wordt, tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.
Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup
of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op
een onvolledige femurfractuur.
Hypocalciëmie
Hypocalciëmie is gemeld bij patiënten behandeld met zoledroninezuur. Hartritmestoornissen en
neurologische bijwerkingen (zoals convulsies, hypo-esthesie en tetanie) zijn gemeld als gevolg van
gevallen van ernstige hypocalciëmie. Gevallen van ernstige hypocalciëmie waarbij ziekenhuisopname
vereist was zijn gemeld. In sommige gevallen kan de hypocalciëmie levensbedreigend zijn (zie
rubriek 4.8). Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer zoledroninezuur gelijktijdig toegediend
wordt met geneesmiddelen die hypocalciëmie veroorzaken, aangezien ze een synergistisch effect
kunnen vertonen, resulterend in een ernstige hypocalciëmie (zie rubriek 4.5). Serum calcium moet
worden bepaald en hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd vóór het starten van de behandeling met
Zoledronic Acid Hospira. Patiënten moeten voldoende calcium en vitamine D supplementen krijgen.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 360 mg natrium per dosiseenheid, overeenkomend met 18% van de door de
WHO maximale aanbevolen dagelijkse dosis (ADI) van 2 g voor een volwassene.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In klinische studies werd zoledroninezuur gelijktijdig toegediend met veel gebruikte
antikankermiddelen, diuretica, antibiotica en analgetica, zonder dat klinisch zichtbare interacties
voorkwamen. Zoledroninezuur vertoont geen merkbare binding aan plasma-eiwitten en remt humane
P450-enzymen niet in vitro (zie rubriek 5.2), maar er zijn geen formele klinische interactiestudies
uitgevoerd.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer bisfosfonaten gelijktijdig toegediend worden met
aminoglycosiden, calcitonine of lisdiuretica aangezien deze stoffen een additief effect kunnen
vertonen, wat resulteert in een lagere serumcalciumspiegel voor langere periodes dan nodig (zie
rubriek 4.4).
Bij patiënten met multipel myeloom kan het risico op renale disfunctie toenemen wanneer
zoledroninezuur wordt gebruikt in combinatie met thalidomide.
Voorzichtigheid is geboden als Zoledronic Acid Hospira wordt toegediend met anti-angiogene
geneesmiddelen aangezien een toename van de incidentie van ONJ is waargenomen bij patiënten die
gelijktijdig werden behandeld met deze geneesmiddelen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek met zoledroninezuur is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Zoledronic Acid Hospira dient niet tijdens de
zwangerschap te worden gebruikt. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd
om niet zwanger te worden.
Borstvoeding
Het is niet bekend of zoledroninezuur in de moedermelk wordt uitgescheiden. Zoledronic Acid
Hospira is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
De mogelijke nadelige effecten van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid van de ouder- en de F1-
generatie werden onderzocht bij ratten. Dat resulteerde in buitensporige farmacologische effecten
waarvan wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan de remming van de metabolisering van
skeletcalcium door deze verbinding, wat resulteert in peripartumhypocalciëmie, een klasseneffect van
bisfosfonaten, dystokie en vroegtijdige beëindiging van de studie. Bijgevolg verhinderden deze
resultaten de bepaling van een blijvend effect van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid bij mensen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bijwerkingen zoals duizeligheid en slaperigheid kunnen een invloed hebben op de rijvaardigheid en
het vermogen om machines te bedienen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van
zoledroninezuur in combinatie met het besturen van voertuigen en het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Binnen drie dagen na toediening van zoledroninezuur werd vaak een acutefasereactie gemeld. De
symptomen zijn onder andere botpijn, koorts, vermoeidheid, artralgie, myalgie, stijfheid en artritis met
daaropvolgend gewrichtszwelling; deze symptomen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen (zie
beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).
De belangrijke geïdentificeerde risico's met zoledroninezuur binnen de goedgekeurde indicaties zijn:
Nierfunctiestoornis, osteonecrose van de kaak, acutefasereactie, hypocalciëmie, atriumfibrillatie,
anafylaxie, interstitiële longziekte. De frequentie van elk van deze geïdentificeerde risico's wordt
weergegeven in Tabel 2.
De volgende bijwerkingen, opgesomd in Tabel 2, werden verzameld uit klinische studies en
postmarketingmeldingen, na hoofdzakelijk chronische behandeling met 4 mg zoledroninezuur:
Tabel 2
Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie, met de meest frequente eerst, en met de volgende
definities: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000,
<1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak:
Anemie
Soms:
Trombocytopenie, leukopenie
Zelden:
Pancytopenie

Immuunsysteemaandoeningen

Soms:
Overgevoeligheidsreacties
Zelden:
Angioneurotisch oedeem

Psychische stoornissen

Soms:
Angst, slaapstoornissen
Zelden:
Verwardheid

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, hypo-esthesie, hyperesthesie, beven,
slaperigheid
Zeer zelden:
Convulsies, hypo-esthesie en tetanie (secundair aan hypocalciëmie)

Oogaandoeningen

Vaak:
Conjunctivitis
Soms:
Troebel zicht, scleritis en orbitale ontsteking
Zelden:
Uveïtis
Zeer zelden: Episcleritis

Hartaandoeningen

Soms:
Hypertensie, hypotensie, atriumfibrillatie, hypotensie leidend tot syncope of
circulatoire collaps
Zelden:
Bradycardie, hartritmestoornissen (secundair aan hypocalciëmie)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Soms:
Dyspneu, hoest, bronchoconstrictie
Zelden:
Interstitiële longziekte

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:
Misselijkheid, braken, verminderde eetlust
Diarree, constipatie, buikpijn, dyspepsie, stomatitis, droge mond

Huid- en onderhuidaandoeningen

Soms:
Pruritus, rash (inclusief erythemateuze en maculaire rash), verhoogd zweten

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak:
Botpijn, myalgie, artralgie, algemene pijn
Soms:
Spierspasmen, osteonecrose van de kaak
Zeer zelden:
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang (bijwerking van de
bisfosfonaatklasse) en van andere anatomische plaatsen met inbegrip van de
femur en de heup

Nier- en urinewegaandoeningen

Vaak:
Nierinsufficiëntie
Soms:
Acuut nierfalen, hematurie, proteïnurie
Zelden:
Verworven Fanconi-syndroom

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak:
Koorts, griepachtig syndroom (inclusief vermoeidheid, spierstijfheid,
malaise en flushing)
Soms:
Asthenie, perifeer oedeem, reacties ter hoogte van de injectieplaats
(inclusief pijn, irritatie, zwelling, verharding), pijn in de borststreek,
gewichtstoename, anafylactische reactie/shock, netelroos
Zelden:
Artritis en gewrichtszwelling als een symptoom van de acutefasereactie

Onderzoeken

Zeer vaak:
Hypofosfatemie
Vaak:
Verhoogd creatinine en ureum in het bloed, hypocalciëmie
Soms:
Hypomagnesiëmie, hypokaliëmie
Zelden:
Hyperkaliëmie, hypernatriëmie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Nierfunctiestoornis
Zoledroninezuur is geassocieerd met meldingen van nierfunctiestoornissen. In een gepoolde analyse
van veiligheidsgegevens uit studies naar het gebruik van zoledroninezuur voor de preventie van
botcomplicaties bij patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren in het bot, was de frequentie van
nierfunctiestoornissen als bijwerking waarvan wordt vermoed dat ze gerelateerd zijn aan
zoledroninezuur (bijwerkingen) als volgt: multipel myeloom (3,2%), prostaatkanker (3,1%),
borstkanker (4,3%), longtumoren en andere solide tumoren (3,2%). Factoren die de kans op
verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, zijn onder andere dehydratatie, vooraf bestaande
nierfunctiestoornis, meervoudige cycli van zoledroninezuur of andere bisfosfonaten, alsook het
gelijktijdige gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen of het toepassen van een kortere infusietijd
dan de huidig aanbevolen infusietijd. Achteruitgang van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en
dialyse zijn gemeld bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg
zoledroninezuur (zie rubriek 4.4).
Gevallen van osteonecrose (van het kaakbeen) werden gerapporteerd, voornamelijk bij
kankerpatiënten behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals zoledroninezuur
(zie rubriek 4.4). Vele van deze patiënten werden gelijktijdig behandeld met chemotherapie en
corticosteroïden en vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis. Het merendeel
van deze gevallen heeft betrekking op kankerpatiënten na een tandextractie of een andere
tandheelkundige ingreep.
Atriumfibrillatie
In één 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie die de werkzaamheid en
de veiligheid van zoledroninezuur 5 mg één keer per jaar onderzocht versus placebo bij de
behandeling van postmenopauzale osteoporose (PMO), was de algemene incidentie van
atriumfibrillatie 2,5% (96 van de 3.862) en 1,9% (75 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk
zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. Het aantal voorvallen van atriumfibrillatie als ernstige
bijwerking was 1,3% (51 van de 3.862) en 0,6% (22 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk
zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. De onevenwichtigheid waargenomen in deze studie werd
niet waargenomen in andere studies met zoledroninezuur, waaronder die met zoledroninezuur 4 mg
om de 3-4 weken bij kankerpatiënten. Het mechanisme achter deze verhoogde incidentie van
atriumfibrillatie in deze ene studie is niet bekend.
Acutefasereactie
Deze bijwerking bestaat uit een groep symptomen die koorts, myalgie, hoofdpijn, pijn in de
extremiteiten, misselijkheid, braken, diarree, artralgie en artritis met daaropvolgend gewrichtszwelling
omvat. Het begint 3 dagen na de infusie van zoledroninezuur en de reactie wordt ook omschreven
als `griepachtige' of `post-dosissymptomen'.
Atypische femurfracturen
Tijdens postmarketingervaring werden de volgende reacties gemeld (frequentie zeldzaam):
Atypische subtrochantere en femurschachtfracturen (bijwerking van bisfosfonaatklasse).
Hypocalciëmie-gerelateerde bijwerkingen
Hypocalciëmie is een belangrijk geïdentificeerd risico van zoledroninezuur in de goedgekeurde
indicaties. Op basis van de evaluatie van zowel gevallen in klinische studies als postmarketinggevallen
is er voldoende bewijsmateriaal om een verband tussen de behandeling met zoledroninezuur, het
gerapporteerde voorkomen van hypocalciëmie en de secundaire ontwikkeling van hartritmestoornissen
te ondersteunen. Verder is er bewijs voor een verband tussen hypocalciëmie en secundaire
neurologische verschijnselen die werden gemeld in deze gevallen, met inbegrip van convulsies, hypo-
esthesie en tetanie (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De klinische ervaring met acute overdosering van zoledroninezuur is beperkt. Er is melding gedaan
van onbedoelde toediening van doses tot 48 mg zoledroninezuur. Patiënten die hogere doses dan
aanbevolen (zie rubriek 4.2) toegediend krijgen, moeten zorgvuldig geobserveerd worden, aangezien
verslechtering van de nierfunctie (waaronder nierfalen) en afwijkingen van serumelektrolyten
5
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen voor de behandeling van botaandoeningen,
bisfosfonaten, ATC-code: M05BA08
Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot. Het is
een remmer van de osteoclastische botresorptie.
De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor
gemineraliseerd bot, maar het precieze moleculaire mechanisme dat leidt tot de remming van de
osteoclastische activiteit is nog niet duidelijk. In dierproeven op lange termijn remt zoledroninezuur de
botresorptie zonder de vorming, mineralisatie of mechanische eigenschappen van het bot negatief te
beïnvloeden.
Boven op het feit dat zoledroninezuur een krachtige remmer van de botresorptie is, bezit het ook
meerdere antitumorale eigenschappen die kunnen bijdragen tot zijn algehele doeltreffendheid in de
behandeling van botmetastasen. De volgende eigenschappen zijn aangetoond in preklinische studies:
- In vivo: inhibitie van de osteoclastische botresorptie waardoor de micro-omgeving van het beenmerg
wijzigt, waardoor het minder gunstig wordt voor tumorcelgroei, anti-angiogene activiteit en
pijnstillende activiteit.
- In vitro: inhibitie van de osteoblastische proliferatie, directe cytostatische en pro-apoptotische
activiteit op tumorcellen, synergetisch cytostatisch effect met andere antikankergeneesmiddelen,
antiadhesie/invasieactiviteit.
Resultaten van klinische studies van de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde,
kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot
In de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd zoledroninezuur 4 mg
vergeleken met placebo voor de preventie van botcomplicaties (SRE's) bij patiënten met
prostaatkanker. Zoledroninezuur 4 mg verminderde op significante wijze het aantal patiënten dat ten
minste één botcomplicatie meemaakte, vertraagde de mediane tijd tot de eerste SRE met > 5 maanden,
en verminderde de jaarlijkse incidentie van complicaties per patiënt ­ morbiditeitscijfer m.b.t.
botcomplicaties. `Multiple event'-analyse toonde een risicoreductie van 36% aan voor het ontwikkelen
van SRE's in de groep behandeld met zoledroninezuur 4 mg vergeleken met placebo. De patiënten die
zoledroninezuur 4 mg kregen toegediend, rapporteerden minder toename van pijn dan de patiënten
behandeld met placebo. Dit verschil bereikte significantie in maand 3, 9, 21 en 24. Er waren minder
zoledroninezuur 4 mg-patiënten die te lijden hadden onder pathologische botfracturen. De effecten van
een behandeling waren minder uitgesproken bij patiënten met blastische laesies. Resultaten met
betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 3.
In een tweede studie, met betrekking tot andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker,
verminderde zoledroninezuur 4 mg op significante wijze het aantal patiënten met een SRE, vertraagde
het de mediane tijd tot de eerste SRE met > 2 maanden, en verminderde het het morbiditeitscijfer
m.b.t. botcomplicaties. `Multiple event'-analyse toonde een risicoreductie van 30,7% aan voor het
ontwikkelen van SRE's in de groep behandeld met zoledroninezuur 4 mg vergeleken met placebo.
Resultaten met betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 4.
Alle SRE's (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo
4 mg
4 mg
4 mg
N
214
208
214
208
214
208
Percentage
38
49
17
25
26
33
patiënten met
SRE's (%)
p-waarde
0,028
0,052
0,119
Mediane tijd tot
488
321
NB
NB
NB
640
SRE (dagen)
p-waarde
0,009
0,020
0,055
Morbiditeitscijfer
0,77
1,47
0,20
0,45
0,42
0,89
m.b.t.
botcomplicaties
p-waarde
0,005
0,023
0,060
Risicoreductie
36
- NVT
NVT
NVT
NVT
van lijden aan
`multiple
events'** (%)
p-waarde
0,002
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
Alle SRE's (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo
4 mg
4 mg
4 mg
N
257
250
257
250
257
250
Percentage
39
48
16
22
29
34
patiënten met
SRE's (%)
p-waarde
0,039
0,064
0,173
Mediane tijd tot
236
155
NB
NB
424
307
SRE (dagen)
p-waarde
0,009
0,020
0,079
Morbiditeitscijfer
1,74
2,71
0,39
0,63
1,24
1,89
m.b.t.
botcomplicaties
p-waarde
0,012
0,066
0,099
Risicoreductie
30,7
- NVT
NVT
NVT
NVT
van lijden aan
`multiple
events'** (%)
p-waarde
0,003
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
In een derde gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie werden zoledroninezuur 4 mg en
pamidronaat 90 mg elke 3 tot 4 weken vergeleken bij patiënten met multipel myeloom of borstkanker
met ten minste één botlaesie. De resultaten toonden aan dat zoledroninezuur 4 mg een doeltreffendheid
had vergelijkbaar met die van 90 mg pamidronaat in de preventie van SRE's. De `multiple event'-
analyse toonde een significante risicoreductie van 16% aan bij patiënten behandeld met
zoledroninezuur 4 mg vergeleken met patiënten behandeld met pamidronaat. Resultaten met
betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 5.
Alle SRE's (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
Zoledroninezuur Pam 90 Zoledroninezuur Pam 90 Zoledroninezuur Pam 90
4 mg
mg
4 mg
mg
4 mg
mg
N
561
555
561
555
561
555
Percentage
48
52
37
39
19
24
patiënten met
SRE's (%)
p-waarde
0,198
0,653
0,037
Mediane tijd tot
376
356
NB
714
NB
NB
SRE (dagen)
p-waarde
0,151
0,672
0,026
Morbiditeitscijfer
1,04
1,39
0,53
0,60
0,47
0,71
m.b.t.
botcomplicaties
p-waarde
0,084
0,614
0,015
Risicoreductie
16
- NVT
NVT
NVT
NVT
van lijden aan
`multiple
events'** (%)
p-waarde
0,030
NVT
NVT
* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totaal aantal als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
Zoledroninezuur 4 mg is eveneens onderzocht in een dubbelblind, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd onderzoek bij 228 patiënten met gedocumenteerde botmetastasen als gevolg van
borstkanker, om het effect van 4 mg zoledroninezuur op de rate ratio van botcomplicatie (SRE) te
evalueren, berekend als het totale aantal SRE's (m.u.v. hypercalciëmie en gecorrigeerd voor
voorafgaande fractuur), gedeeld door de totale risicoperiode. Patiënten kregen ofwel 4 mg
zoledroninezuur ofwel placebo iedere vier weken gedurende een jaar. Patiënten waren gelijkmatig
verdeeld tussen de groepen behandeld met zoledroninezuur en placebo.
De SRE-verhouding (gebeurtenissen/persoonsjaar) bedroeg 0,628 voor zoledroninezuur en 1,096 voor
placebo. Het percentage patiënten met minstens één SRE (exclusief hypercalciëmie) was 29,8% in de
met zoledroninezuur behandelde groep versus 49,6% in de placebogroep (p=0,003). Mediane tijd tot
begin van de eerste SRE werd niet bereikt in de arm met zoledroninezuur aan het eind van het
onderzoek en was significant verlengd in vergelijking met placebo (p=0,007). Zoledroninezuur 4 mg
verminderde het risico op SRE's met 41% in een `multiple event'-analyse (risk ratio=0,59; p=0,019) in
vergelijking met placebo.
In de met zoledroninezuur behandelde groep werd een statistisch significante verbetering in pijnscores
(aan de hand van de `Brief Pain Inventory', BPI) waargenomen na 4 weken en bij ieder volgend
tijdspunt tijdens de studie, wanneer dat met placebo werd vergeleken (Afbeelding 1). De pijnscore
voor zoledroninezuur was consistent lager dan baseline en de pijnreductie ging samen met een trend
tot verminderde analgesiescore.
Afbeelding 1: Gemiddelde veranderingen in BPI-scores t.o.v. baseline. Statistisch significante
verschillen worden gemarkeerd (*p<0,05) bij vergelijkingen tussen de behandelingen (4 mg
zoledroninezuur vs. placebo).

Placebo
Zoledroninezuur
I
P
B

g
i
n

d
e
r
i
n

e
b
a
s
e
l
i
n
e

e
v
e
r
a
n

d
e
l
d

a
s
e
l
i
n

i
d
e
m
G

t
.
o
.
v
.
b

Tijdsverloop van de
studie (weken)

CZOL446EUS122/SWOG studie
Het primaire doel van deze observationele studie was het schatten van de cumulatieve incidentie van
osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) na 3 jaar, bij kankerpatiënten met botmetastasen die met
zoledroninezuur behandeld worden. De osteoclast-remmingstherapie, andere kankerbehandeling en
tandheelkundige zorg werden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om op de beste manier de
academische en niet-academische zorg te vertegenwoordigen. Een tandheelkundige controle bij de
start van de behandeling was aanbevolen maar was niet verplicht.
Van de 3491 evalueerbare patiënten werden 87 gevallen van ONJ-diagnose bevestigd. De algemene
cumulatieve schatting van de incidentie van bevestigde ONJ na 3 jaar was 2,8% (95% CI: 2,3-3,5%).
De percentages bedroegen 0,8% na 1 jaar en 2,0% na 2 jaar. De percentages na 3 jaar waren het hoogst
bij de myeloompatiënten (4,3%) en het laagst bij patiënten met borstkanker (2,4%). Er waren
statistisch significant meer gevallen van bevestigde ONJ bij patiënten met multipel myeloom (p=0,03)
dan bij andere kankers samen.
Klinische studieresultaten in de behandeling van TIH
Klinische studies bij tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) toonden aan dat het effect van
zoledroninezuur gekarakteriseerd wordt door dalingen in de serumcalciumspiegel en de urinaire
calciumexcretie. In (dosisbepalende) fase I-studies bij patiënten met lichte tot matige tumor-
geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) bevonden de geteste effectieve doses zich in het bereik van
ongeveer 1,2 - 2,5 mg.
Om de effecten van 4 mg zoledroninezuur versus pamidronaat 90 mg te evalueren werden de
resultaten van twee belangrijke, in verscheidene centra uitgevoerde studies bij patiënten met TIH
Tabel 6: Percentage patiënten met een volledige respons per dag in de gecombineerde TIH-
studies

Dag 4
Dag 7
Dag 10
Zoledroninezuur 4 mg
45,3% (p=0,104)
82,6% (p=0,005)*
88,4% (p=0,002)*
(N=86)
Zoledroninezuur 8 mg
55,6% (p=0,021)*
83,3% (p=0,010)*
86,7% (p=0,015)*
(N=90)
Pamidronaat 90 mg
33,3%
63,6%
69,7%
(N=99)
*p-waarden vergeleken met pamidronaat.
De mediane tijd tot normocalciëmie was 4 dagen. De mediane tijd tot terugval (opnieuw stijgen van
albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel 2,9 mmol/l) bedroeg 30 tot 40 dagen voor de patiënten
behandeld met zoledroninezuur tegenover 17 dagen voor de patiënten behandeld met pamidronaat 90
mg (p-waarden: 0,001 voor 4 mg en 0,007 voor 8 mg zoledroninezuur). Er waren geen statistisch
significante verschillen tussen de twee zoledroninezuurdoses.
In klinische studies werden 69 patiënten die terugvielen of refractair waren voor de initiële
behandeling (zoledroninezuur 4 mg, 8 mg of pamidronaat 90 mg), herbehandeld met 8 mg
zoledroninezuur. Het responspercentage bij deze patiënten bedroeg ongeveer 52%. Aangezien deze
patiënten enkel met de dosis van 8 mg herbehandeld werden, zijn er geen gegevens die een
vergelijking met de 4 mg-dosis zoledroninezuur toelaten.
In klinische studies bij patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) was het algemeen
veiligheidsprofiel bij alle drie de behandelingsgroepen (zoledroninezuur 4 en 8 mg en pamidronaat 90
mg) gelijkaardig wat betreft type en ernst.
Pediatrische patiënten
Resultaten van klinische studies voor de behandeling van ernstige osteogenesis imperfecta bij
pediatrische patiënten van 1 tot 17 jaar

De effecten van intraveneus zoledroninezuur bij de behandeling van pediatrische patiënten (1 tot 17
jaar oud) met ernstige osteogenesis imperfecta (type I, III en IV) werden vergeleken met intraveneus
pamidronaat in één internationale, multicentrische, gerandomiseerde open-labelstudie met
respectievelijk 74 en 76 patiënten in elke behandelgroep. De behandelperiode in de studie bedroeg 12
maanden, voorafgegaan door een screeningsperiode van 4 tot 9 weken waarin vitamine D- en
elementaire calciumsupplementen werden ingenomen gedurende minstens 2 weken. In het klinische
programma kregen patiënten van 1 tot < 3 jaar oud elke 3 maanden 0,025 mg/kg zoledroninezuur (tot
een maximale enkelvoudige dosis van 0,35 mg). Patiënten van 3 tot 17 jaar kregen elke 3 maanden
0,05 mg/kg zoledroninezuur (tot een maximale enkelvoudige dosis van 0,83 mg). Een
uitbreidingsstudie werd uitgevoerd om de algemene veiligheid en de veiligheid met betrekking tot de
nieren op de lange termijn te evalueren in geval van een- of tweemaal per jaar zoledroninezuur
gedurende de 12 maanden verlengde behandeling bij kinderen die in de hoofdstudie één jaar
behandeling met zoledroninezuur of pamidronaat voltooid hadden.
Het primaire eindpunt van de studie was de procentuele verandering ten opzichte van baseline van de
minerale botdichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom na 12 maanden behandeling. Het geschatte
effect van de behandeling op de BMD was vergelijkbaar, maar de opzet van de studie was niet
Het soort bijwerkingen dat in deze populatie werd waargenomen, was vergelijkbaar met de
bijwerkingen die eerder waren waargenomen bij volwassenen met gevorderde maligniteiten waarbij
het bot aangetast is (zie rubriek 4.8). De bijwerkingen, gerangschikt naar frequentie, zijn weergegeven
in Tabel 7. De volgende algemeen overeengekomen classificatie wordt gebruikt: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, <1/100), zelden ( 1/10.000, <1/1.000), zeer zelden
(<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 7: Bijwerkingen waargenomen bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis
imperfecta1


Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:
Hoofdpijn

Hartaandoeningen

Vaak:
Tachycardie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak:
Nasofaryngitis

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak:
Braken, misselijkheid
Vaak:
Buikpijn

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak:
Pijn in de ledematen, artralgie, skeletspierpijn

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:
Pyrexie, vermoeidheid
Vaak:
Acutefasereactie, pijn

Onderzoeken

Zeer vaak:
Hypocalciëmie
Vaak:
Hypofosfatemie
1 Bijwerkingen waarvan de frequentie lager is dan 5% werden medisch geëvalueerd en er werd
aangetoond dat ze overeenkomen met het uitgebreid gedocumenteerde veiligheidsprofiel van
zoledroninezuur (zie rubriek 4.8).
Bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta lijkt zoledroninezuur, in vergelijking
met pamidronaat, geassocieerd te zijn met een meer uitgesproken risico op acutefasereactie,
hypocalciëmie en onverklaarde tachycardie. Dit verschil nam echter af na volgende infusies.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Eenmalige en herhaalde infusen van 5 en 15 minuten met 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur bij 64
patiënten met botmetastasen leverden de volgende farmacokinetische gegevens op, die
dosisonafhankelijk bleken te zijn.
Nadat het zoledroninezuurinfuus gestart was, steeg de plasmaconcentratie van zoledroninezuur snel.
Die bereikte een piek aan het einde van de infuusperiode, gevolgd door een snelle daling tot < 10%
van de piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, gevolgd door een verlengde periode van zeer lage
concentraties die 0,1% van de piek niet overschrijden vóór het tweede infuus van zoledroninezuur op
dag 28.
Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt via een trifasisch proces geëlimineerd: een snel
bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½ 0,24 en t½ 1,87 uur,
gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½ 146 uur. Er trad geen
accumulatie van zoledroninezuur in het plasma op na herhaalde toediening van doses elke 28 dagen.
Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden.
Gedurende de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine,
terwijl het restant voornamelijk aan het botweefsel is gebonden. Uit het botweefsel wordt het zeer
langzaam terug in de systemische circulatie afgegeven en vindt eliminatie plaats via de nier. De totale
lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijk van de dosis en niet beïnvloed door geslacht,
leeftijd, ras en lichaamsgewicht. De infusietijd verhogen van 5 naar 15 minuten veroorzaakte een
daling van 30% in de zoledroninezuurconcentratie bij het einde van de infusie, maar had geen invloed
op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd-curve.
De variabiliteit tussen patiënten in farmacokinetische parameters voor zoledroninezuur was hoog, net
zoals waargenomen is met andere bisfosfonaten.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor zoledroninezuur beschikbaar bij patiënten met
hypercalciëmie of met leverinsufficiëntie. Zoledroninezuur remt in vitro geen menselijke P450-
enzymen en vertoont geen biotransformatie. In dieronderzoek werd < 3% van de toegediende dosis
teruggevonden in de feces, wat suggereert dat de leverfunctie geen rol van betekenis speelt in de
farmacokinetiek van zoledroninezuur.
De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd met de creatinineklaring. De renale klaring
vertegenwoordigde 75 ± 33 % van de creatinineklaring, die een gemiddelde vertoonde van 84 ± 29
ml/min (bereik 22 tot 143 ml/min) in de 64 bestudeerde kankerpatiënten. Populatieanalyse toonde aan
dat voor een patiënt met een creatinineklaring van 20 ml/min (ernstige nierinsufficiëntie) of 50 ml/min
(matige insufficiëntie) de overeenkomstige voorspelde klaring van zoledroninezuur respectievelijk
37% of 72% zou bedragen van die van een patiënt met een creatinineklaring van 84 ml/min. Slechts
beperkte farmacokinetische gegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <
30 ml/min) zijn beschikbaar.
In een in-vitro-studie vertoonde zoledroninezuur een lage affiniteit voor de cellulaire componenten
van humaan bloed, met een gemiddelde bloed tot plasma concentratie ratio van 0,59 in een
concentratiebereik van 30 ng/ml tot 5000 ng/ml. De plasma-eiwitbinding is laag, waarbij de
ongebonden fractie varieert van 60% bij 2 ng/ml tot 77% bij 2000 ng/ml zoledroninezuur.
Pediatrische patiënten
Beperkte farmacokinetische gegevens bij kinderen met ernstige osteogenesis imperfecta wijzen erop
dat de farmacokinetiek van zoledroninezuur bij kinderen van 3 tot 17 jaar vergelijkbaar is met die bij
volwassenen bij een vergelijkbare dosis in mg/kg. Leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht en
creatinineklaring lijken geen effect te hebben op de systemische blootstelling aan zoledroninezuur.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit
De hoogste niet-letale enkelvoudige intraveneuze dosis was 10 mg/kg lichaamsgewicht bij muizen en
0,6 mg/kg bij ratten.
Subchronische en chronische toxiciteit
Toediening van doses zoledroninezuur tot 0,02 mg/kg per dag gedurende 4 weken werd goed
verdragen bij respectievelijk subcutane toediening bij ratten en intraveneuze toediening bij honden.
Toediening van 0,001 mg/kg/dag subcutaan bij ratten en 0,005 mg/kg intraveneus eens om de 2 tot 3
dagen bij honden tot 52 weken werd eveneens goed verdragen.
De meest voorkomende bevinding bij studies met herhaalde toediening bestond uit vermeerderde
primaire spongiosa in de metafyses van lange beenderen van groeiende dieren bij bijna alle doses.
Deze bevinding weerspiegelde de farmacologische antiresorptieve activiteit van de stof.
De veiligheidsmarges met betrekking tot de renale effecten waren klein in de parenterale
dieronderzoeken op lange termijn met herhaalde toediening, maar de cumulatieve `no adverse event
levels' (NOAEL's) in de studies met eenmalige dosis (1,6 mg/kg) en studies met meervoudige dosis
tot één maand (0,06­0,6 mg/kg/dag) toonden geen renaal effect aan bij doses equivalent aan of hoger
dan de hoogst bedoelde therapeutische dosis bij de mens. Herhaalde toediening op langere termijn bij
doses die overeenkomen met de hoogst bedoelde therapeutische dosis van zoledroninezuur bij de
mens, veroorzaakte toxicologische effecten in andere organen met inbegrip van het maag-darmkanaal,
de lever, de milt en de longen en op plaatsen van de intraveneuze injectie.
Reproductietoxiciteit
Zoledroninezuur was teratogeen bij de rat bij subcutane doses 0,2 mg/kg. Hoewel geen
teratogeniciteit noch foetotoxiciteit werd waargenomen bij konijnen, werd wel toxiciteit bij het
moederdier waargenomen. Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis (0,01 mg/kg
lichaamsgewicht) die werd getest bij de rat.
Mutageniciteit en carcinogeen potentieel
Zoledroninezuur was niet mutageen in de mutageniciteitstesten die werden uitgevoerd.
Carcinogeniciteitstesten gaven geen enkele aanwijzing voor een carcinogeen potentieel.
6
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Natriumcitraat
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet in contact komen met calciumhoudende oplossingen en het mag niet
worden gemengd of intraveneus worden gegeven met een ander geneesmiddel in dezelfde infuuslijn.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende infuuszak: 2 jaar.
Na de eerste opening: vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt
worden. Als het niet direct gebruikt wordt, zijn de duur en de omstandigheden van de bewaring
voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen die normaal niet
meer dan 24 uur bij 2°C ­ 8°C bedragen. De gekoelde oplossing moet vervolgens vóór toediening op
kamertemperatuur gebracht worden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities na de eerste opening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Polypropyleen zakken van 100 ml met een polypropyleen twist-off-poort voorzien van een dop,
beschermd door een omhulsel van polyester/polypropyleen.
Verpakkingsgrootte
Zoledronic Acid Hospira wordt geleverd in verpakkingen met 1 infuuszak.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Aseptische technieken moeten worden toegepast gedurende de bereiding van de infusie. Uitsluitend
voor eenmalig gebruik.
Er mag uitsluitend een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring, gebruikt worden.
Professionele zorgverleners wordt aangeraden om ongebruikt Zoledronic Acid Hospira niet via het
afvalwater weg te gooien.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/800/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2012
Datum van laatste verlenging: 24 augustus 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml oplossing voor infusie
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén infuuszak met 100 ml oplossing bevat 5 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Eén ml van de oplossing bevat 0,05 mg watervrij zoledroninezuur (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van de ziekte van Paget bij volwassenen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Patiënten dienen voldoende gehydrateerd te zijn vóór de toediening van Zoledronic Acid Hospira. Dit
is vooral belangrijk voor ouderen ( 65 jaar) en voor patiënten die een diuretische behandeling krijgen.
Het wordt aanbevolen toereikend calcium en vitamine D in te nemen in combinatie met behandeling
met Zoledronic Acid Hospira.
Voor de behandeling van de ziekte van Paget dient zoledroninezuur uitsluitend te worden
voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van de ziekte van Paget. De aanbevolen
dosis bedraagt één intraveneuze infusie van 5 mg zoledroninezuur. Het wordt voor patiënten met de
ziekte van Paget sterk aanbevolen dat een toereikend calciumsupplement, overeenkomend met
minstens tweemaal per dag 500 mg elementaire calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de
toediening van Zoledronic Acid Hospira gegarandeerd is (zie rubriek 4.4).
Herbehandeling van de ziekte van Paget: na initiële behandeling van de ziekte van Paget met
zoledroninezuur wordt een verlengde periode van remissie waargenomen bij patiënten die een respons
vertonen. Herbehandeling bestaat uit een aanvullende intraveneuze infusie van 5 mg zoledroninezuur
na een interval van één jaar of langer na de initiële behandeling bij patiënten met een relaps. Er is een
beperkte hoeveelheid gegevens aangaande de herbehandeling van de ziekte van Paget beschikbaar (zie
rubriek 5.1).
Speciale populaties
Patiënten met nierinsufficiëntie
Zoledroninezuur is gecontra-indiceerd bij patiënten met een creatinineklaring < 35 ml/min (zie rubriek
4.3 en 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Ouderen ( 65 jaar)
Er is geen dosisaanpassing nodig aangezien de biologische beschikbaarheid, distributie en eliminatie
gelijk waren bij oudere en jongere patiënten.
Pediatrische patiënten
Zoledronic Acid Hospira mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Er
zijn geen gegevens beschikbaar voor kinderen jonger dan 5 jaar. De momenteel beschikbare gegevens
voor kinderen van 5 tot 17 jaar worden beschreven in rubriek 5.1.
Wijze van toediening
Intraveneus gebruik.
Zoledronic Acid Hospira (5 mg in 100 ml oplossing klaar-voor-infusie) wordt langzaam met een
constante infusiesnelheid toegediend via een infusielijn met beluchting. De infusietijd mag niet minder
dan 15 minuten zijn. Zie rubriek 6.6 voor informatie over de infusie van Zoledronic Acid Hospira.
Patiënten die behandeld worden met zoledroninezuur moeten de patiëntenbijsluiter en de
patiëntenherinneringskaart ontvangen.
4.3
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor een van de bisfosfonaten of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
- Patiënten met hypocalciëmie (zie rubriek 4.4).
- Ernstige nierinsufficiëntie met een creatinineklaring < 35 ml/min (zie rubriek 4.4).
- Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctie
Het gebruik van Zoledronic Acid Hospira bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring < 35 ml/min) is gecontra-indiceerd wegens een verhoogd risico op nierfalen in deze
populatie.
Nierinsufficiëntie is waargenomen na toediening van zoledroninezuur (zie rubriek 4.8), met name bij
patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis of andere risicofactoren, waaronder gevorderde
leeftijd, gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen, gelijktijdige diuretische behandeling
(zie rubriek 4.5) of dehydratie na toediening van zoledroninezuur. Nierinsufficiëntie werd
waargenomen bij patiënten na een éénmalige toediening. Zeldzame gevallen van nierfalen waarvoor
dialyse nodig was of met een dodelijke afloop zijn voorgekomen bij patiënten met onderliggende
nierinsufficiëntie of met één van de hierboven genoemde risicofactoren.
De volgende voorzorgen moeten in acht genomen worden om het risico op een nadelig effect op de
nieren te minimaliseren:
· Tijdelijke stijging van serumcreatinine kan groter zijn bij patiënten met een onderliggende
verminderde nierfunctie.
· Controle van serumcreatinine moet overwogen worden bij risicopatiënten.
· Zoledroninezuur moet met voorzichtigheid toegediend worden in combinatie met geneesmiddelen
die invloed kunnen hebben op de nierfunctie (zie rubriek 4.5).
· Patiënten, in het bijzonder oudere patiënten en zij die een diuretische behandeling krijgen, moeten
voldoende gehydrateerd zijn vóór zoledroninezuur wordt toegediend.
· Een enkele dosis zoledroninezuur mag niet hoger zijn dan 5 mg en de infusie moet ten minste 15
minuten duren (zie rubriek 4.2).
Hypocalciëmie
Een reeds bestaande hypocalciëmie moet behandeld worden door toereikende inname van calcium en
vitamine D vóór een behandeling met zoledroninezuur gestart wordt (zie rubriek 4.3). Andere
stoornissen van het mineraal metabolisme moeten ook adequaat behandeld worden (bv. verlaagde
parathyroïdreserve, intestinale calciummalabsorptie). Artsen moeten klinische observatie van deze
patiënten in overweging nemen.
Een verhoogde botombouw is kenmerkend voor de ziekte van Paget. Omdat het effect van
zoledroninezuur op de botombouw snel begint, kan zich voorbijgaande, soms symptomatische,
hypocalciëmie ontwikkelen, die gewoonlijk binnen de eerste 10 dagen na infusie van zoledroninezuur
het maximum bereikt (zie rubriek 4.8).
Een toereikende inname van calcium en vitamine D wordt aanbevolen in combinatie met de toediening
van zoledroninezuur. Bovendien wordt het voor patiënten met de ziekte van Paget sterk aanbevolen
dat een adequaat calciumsupplement, overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg
elementaire calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de toediening van zoledroninezuur
gegarandeerd is (zie rubriek 4.2). Patiënten moeten geïnformeerd worden over de symptomen van
hypocalciëmie en afdoende klinisch geobserveerd worden tijdens de risicoperiode. Bepaling van de
serumcreatinineconcentratie vóór infusie van zoledroninezuur wordt aanbevolen voor patiënten met de
ziekte van Paget.
Ernstige en in sommige gevallen invaliderende bot-, gewrichts- en/of spierpijn werd soms gemeld bij
patiënten die bisfosfonaten gebruiken, waaronder zoledroninezuur (zie rubriek 4.8).
Osteonecrose van het kaakbeen (ONJ)
Osteonecrose van het kaakbeen werd gemeld in de postmarketingsetting bij patiënten die met
zoledroninezuur voor osteoporose behandeld worden (zie rubriek 4.8).
De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen
open wonden aan het weke weefsel in de mond. Een tandheelkundig onderzoek met preventieve
tandheelkunde en een individuele risico-baten-analyse worden aanbevolen voordat de behandeling met
zoledroninezuur wordt gestart bij patiënten met bijkomende risicofactoren.
De volgende factoren moeten in overweging genomen worden bij evaluatie van het risico dat een
patiënt loopt op osteonecrose van het kaakbeen:
- Sterkte van het geneesmiddel dat botresorptie remt (hoger risico voor zeer krachtige middelen),
- Kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken.
- Gelijktijdige behandelingen: corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers,
radiotherapie aan hoofd en nek.
- Slechte mondhygiëne, periodontale ziekte, slecht passende gebitsprotheses, voorgeschiedenis
van tandziekte, invasieve tandheelkundige ingrepen, bijv. tandextracties.
Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met zoledroninezuur een
goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle
orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of
wondvocht. Tijdens de behandeling moet voorzichtigheid worden betracht bij het uitvoeren van
invasieve tandheelkundige ingrepen en dienen deze vermeden te worden kort voor of na de
behandeling met zoledroninezuur.
Het behandelschema voor patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen, moet opgezet
worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die
ervaren is in de behandeling van osteonecrose van het kaakbeen. Tijdelijke onderbreking van de
behandeling met zoledroninezuur moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en
bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk.
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in
samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de
uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale
risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van
osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij
wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden.
Atypische femurfracturen
Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld,
met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of
korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor
tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma.
Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een
volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend
onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden
onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben
opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele
inschatting van de voor- en nadelen moet worden overwogen om de bisfosfonaatbehandeling te staken
bij patiënten bij wie een atypische femurfractuur vermoed wordt, tot er een beoordeling is gemaakt
van de patiënt.
Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup
of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op
een onvolledige femurfractuur.
Acutefasereacties
Acutefasereacties (APR's) of post-dosis symptomen zoals koort, myalgie, griepachtige symptomen,
artralgie en hoofdpijn zijn waargenomen, waarvan de meeste binnen drie dagen na toediening van
Zoledronic Acid Hospira optraden.
APR's kunnen soms ernstig of langdurig zijn. De incidentie van post-dosis symptomen kan worden
verminderd door kort na toediening van Zoledronic Acid Hospira paracetamol of ibuprofen toe te
Algemeen
Andere producten die zoledroninezuur bevatten als werkzaam bestanddeel zijn beschikbaar voor
oncologische indicaties. Patiënten die met Zoledronic Acid Hospira behandeld worden, mogen niet
worden behandeld met zulke producten of een ander concomitant bisfosfonaat, aangezien de
gecombineerde effecten van deze agentia onbekend zijn.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid. Patiënten die een
natriumarm dieet volgen, kunnen worden geïnformeerd dat dit geneesmiddel in wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er werden geen interactiestudies met andere geneesmiddelen uitgevoerd. Zoledroninezuur wordt niet
systemisch gemetaboliseerd en heeft in vitro geen invloed op humane cytochroom P450-enzymen (zie
rubriek 5.2). Zoledroninezuur wordt niet in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 43-
55% gebonden) en interacties voortkomend uit de verdringing van sterk eiwitgebonden
geneesmiddelen zijn dan ook onwaarschijnlijk.
Zoledroninezuur wordt geëlimineerd via nierexcretie. Voorzichtigheid is geboden wanneer
zoledroninezuur wordt toegediend samen met geneesmiddelen die een grote invloed kunnen hebben op
de nierfunctie (bv. aminoglycosiden of diuretica die dehydratie kunnen veroorzaken) (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met nierinsufficiëntie kan de systemische blootstelling aan gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die primair via de nieren worden uitgescheiden, verhoogd zijn.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Zoledroninezuur wordt niet aanbevolen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
Zwangerschap
Zoledronic Acid Hospira is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Er zijn geen
of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek met zoledroninezuur is reproductietoxiciteit, inclusief misvormingen, gebleken (zie
rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Zoledroninezuur is gecontra-indiceerd
tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Borstvoeding
Zoledronic Acid Hospira is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoeding (zie rubriek 4.3). Het is
onbekend of zoledroninezuur wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Vruchtbaarheid
Bij ratten werden potentiële negatieve effecten van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid van de
ouder- en F1-generatie bestudeerd. Dat resulteerde in buitensporige farmacologische effecten waarvan
wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan de remming van calciummobilisatie uit het skelet door
het bestanddeel, wat resulteerde in hypocalciëmie rondom de bevalling, een klasse­effect van
bisfosfonaten, dystokie en vroegtijdige beëindiging van de studie. Bijgevolg verhinderden deze
resultaten de bepaling van een blijvend effect van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid bij mensen.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bijwerkingen zoals duizeligheid kunnen een invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het totale percentage patiënten dat bijwerkingen ondervond, bedroeg 44,7%, 16,7% en 10,2% na
respectievelijk de eerste, tweede of derde infusie. De incidentie van individuele bijwerkingen na de
eerste infusie was: pyrexie (17,1%), myalgie (7,8%), influenza-achtige ziekte (6,7%), artralgie (4,8%)
en hoofdpijn (5,1%), zie 'acutefasereacties' hieronder.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen in Tabel 1 zijn gerangschikt volgens MedDRA systeem/orgaanklasse en naar
frequentiegroep. De frequentiegroepen zijn gedefinieerd volgens de volgende conventie: zeer vaak
( 1/10); vaak ( 1/100 tot <1/10); soms ( 1/1.000 tot <1/100); zelden ( 1/10.000 tot <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen
iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1

Infecties en parasitaire aandoeningen

Soms
Influenza, nasofaryngitis

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Soms
Anemie

Immuunsysteemaandoeningen

Niet
Overgevoeligheidsreacties waaronder
bekend**
zeldzame gevallen van bronchospasme,
urticaria en angio-oedeem en zeer zeldzame
gevallen van anafylactische reactie/shock

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak
Hypocalciëmie*
Soms
Verminderde eetlust
Zelden
Hypofosfatemie

Psychische stoornissen

Soms
Insomnia

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak
Hoofdpijn, duizeligheid
Soms
Lethargie, paresthesie, slaperigheid, tremor,
syncope, dysgeusie

Oogaandoeningen

Vaak
Oculaire hyperemie
Soms
Conjunctivitis, oogpijn
Zelden
Uveïtis, episcleritis, iritis
Niet
Scleritis en paroftalmie
bekend**

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Soms
Vertigo

Hartaandoeningen

Vaak
Atriumfibrilleren
Soms
Palpitaties

Bloedvataandoeningen

Soms
Hypertensie, blozen
Niet
Hypotensie (sommige patiënten hadden

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

Soms
Hoesten, dyspneu

mediastinumaandoeningen


Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak
Misselijkheid, braken, diarree
Soms
Dyspepsie, hoge buikpijn, buikpijn, gastro-
oesofageale refluxziekte, obstipatie, droge
mond, oesofagitis, tandpijn, gastritis#

Huid- en onderhuidaandoeningen

Soms
Rash, hyperhidrose, pruritus, erytheem

Skeletspierstelsel- en

Vaak
Myalgie, artralgie, botpijn, rugpijn, pijn in

bindweefselaandoeningen

extremiteiten
Soms
Nekpijn, stijfheid van skeletspieren,
zwelling van gewrichten, spierspasmen,
musculoskeletale pijn op de borst, pijn van
skeletspieren, stijve gewrichten, artritis,
spierzwakte
Zelden
Atypische subtrochantere en femur-
schachtfracturen (bijwerking van
bisfosfonaatklasse)
Zeer
Osteonecrose van de uitwendige
zelden
gehoorgang (bijwerking van de
bisfosfonaatklasse)
Niet
Osteonecrose van het kaakbeen (zie
bekend**
rubrieken 4.4 en 4.8 Klasse-effecten)

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms
Verhoogd serumcreatinine, pollakisurie,
proteïnurie
Niet
Nierinsufficiëntie. Zeldzame gevallen van
bekend**
nierfalen waarvoor dialyse nodig is en
zeldzame gevallen met dodelijke afloop
werden gerapporteerd bij patiënten met een
reeds bestaande nierfunctiestoornis of
andere risicofactoren zoals gevorderde
leeftijd, gelijktijdige nefrotoxische
geneesmiddelen, gelijktijdige diuretische
behandeling of dehydratie tijdens de post-
infusieperiode (zie rubriek 4.4 en 4.8
Klasse-effecten)

Algemene aandoeningen en

Zeer vaak Pyrexie

toedieningsplaatsstoornissen

Vaak
Influenza-achtige ziekte, rillingen,
vermoeidheid, asthenie, pijn, malaise,
reactie op plaats van injectie
Soms
Perifeer oedeem, dorst, acutefasereactie,
niet-cardiale pijn op de borst
Niet
Dehydratie als gevolg van acutefasereacties
bekend**
(post-dosis-symptomen zoals pyrexie,
braken en diarree)
Vaak
Verhoogd C-reactief eiwit
Soms
Verlaagd calcium in bloed
# Gezien bij patiënten die gelijktijdig glucocorticosteroïden gebruiken.
* Alleen vaak bij de ziekte van Paget.
** Gebaseerd op postmarketinggegevens. Op basis van beschikbare gegevens kan de frequentie niet
vastgesteld worden.
Waargenomen bij postmarketingervaringen.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Atriumfibrilleren
In de HORIZON ­ Pivotal Fracture Trial [PFT] (zie rubriek 5.1) was de totale incidentie van
atriumfibrilleren 2,5% (96 van de 3.862) en 1,9% (75 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk
zoledroninezuur en placebo kregen. Het percentage atriumfibrilleren gemeld als ernstige bijwerking
was verhoogd bij patiënten die zoledroninezuur kregen (1,3%) (51 van de 3.862), in vergelijking met
patiënten die placebo kregen (0,6%) (22 van de 3.852). Het mechanisme achter de verhoogde
incidentie van atriumfibrilleren is niet bekend. In de osteoporosestudies (PFT, HORIZON ­ Recurrent
Fracture Trial [RFT]) was de gepoolde incidentie van boezemfibrilleren vergelijkbaar voor
zoledroninezuur (2,6%) en placebo (2,1%). De gepoolde incidentie van boezemfibrilleren gemeld als
ernstige bijwerking bedroeg 1,3% voor zoledroninezuur en 0,8% voor placebo.
Klasse-effecten
Nierinsufficiëntie
Zoledroninezuur word in verband gebracht met nierinsufficiëntie, die zich uit als verslechtering van de
nierfunctie (nl. verhoogd serumcreatinine) en in zeldzame gevallen als acuut nierfalen.
Nierinsufficiëntie werd waargenomen na de toediening van zoledroninezuur, vooral bij patiënten met
een reeds bestaande nierfunctiestoornis of bijkomende risicofactoren (bijv. gevorderde leeftijd,
oncologische patiënten met chemotherapie, gelijktijdige nefrotoxische geneesmiddelen, gelijktijdige
diuretische therapie, ernstige dehydratie). De meerderheid van deze patiënten kreeg een dosis van 4
mg elke 3-4 weken, maar de nierfunctiestoornis werd ook bij patiënten waargenomen na een
eenmalige toediening.
In klinische studies bij osteoporose waren de verandering in creatinineklaring (jaarlijks gemeten vóór
de toediening) en de incidentie van nierfalen en -stoornissen vergelijkbaar voor de zoledroninezuur- en
de placebogroep gedurende drie jaar. Er werd een voorbijgaande verhoging in serumcreatinine
waargenomen binnen 10 dagen bij 1,8% van de met zoledroninezuur behandelde patiënten versus
0,8% bij de met placebo behandelde patiënten.
Hypocalciëmie
In klinische studies bij osteoporose had ongeveer 0,2% van de patiënten aanzienlijke verlagingen in
serumcalciumwaarden (minder dan 1,87 mmol/l) na toediening van zoledroninezuur. Er werden geen
symptomatische gevallen van hypocalciëmie waargenomen.
In de studies naar de ziekte van Paget werd symptomatische hypocalciëmie waargenomen bij ongeveer
1% van de patiënten, bij wie het allemaal herstelde.
Uit laboratoriumbepaling bleek dat voorbijgaande asymptomatische calciumwaarden onder het
normale referentie-bereik (minder dan 2,10 mmol/l) optraden bij 2,3% van de met zoledroninezuur
behandelde patiënten in een grote klinische studie, in vergelijking met 21% van de met
zoledroninezuur behandelde patiënten in de studies naar de ziekte van Paget. De frequentie van
hypocalciëmie was veel lager na opeenvolgende infusies.
Lokale reacties
In een grote klinische studie werden lokale reacties, zoals roodheid, zwelling en/of pijn, waargenomen
(0,7%) na toediening van zoledroninezuur.
Osteonecrose van het kaakbeen
Gevallen van osteonecrose (van het kaakbeen) werden gerapporteerd, voornamelijk bij
kankerpatiënten behandeld met geneesmiddelen die botresorptie remmen, waaronder zoledroninezuur
(zie rubriek 4.4). In een grote klinische studie met 7.736 patiënten werd osteonecrose van het
kaakbeen waargenomen bij één patiënt behandeld met zoledroninezuur en bij één patiënt die placebo
gebruikte. Gevallen van osteonecrose van het kaakbeen werden gemeld in de postmarketingsetting
voor zoledroninezuur.
Acutefasereacties
Het totale percentage patiënten dat na toediening van zoledroninezuur acutefasereacties of post-dosis
symptomen (inclusief ernstige gevallen) rapporteerde, is als volgt (frequenties afgeleid van het
onderzoek bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose): koorts (18,1%), myalgie (9,4%),
griepachtige symptomen (7,8%), artralgie (6,8%) en hoofdpijn (6,5%), waarvan de meeste binnen de
eerste 3 dagen na toediening van zoledroninezuur optraden. De meerderheid van deze bijwerkingen
was mild tot matig van aard en verdwenen binnen 3 dagen na aanvang van de bijwerkingen. De
incidentie van deze bijwerkingen nam af met de daaropvolgende jaarlijkse doses van zoledroninezuur.
Het percentage van patiënten dat bijwerkingen ondervond was lager in een kleiner onderzoek (19,5%;
10,4%; 10,7% respectievelijk na de eerste, tweede en derde infusie), waarbij preventie tegen
bijwerkingen gebruikt werd (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Klinische ervaring met acute overdosering is beperkt. Patiënten die hogere doses dan aanbevolen
toegediend kregen, moeten zorgvuldig geobserveerd worden. Als overdosering leidt tot klinisch
significante hypocalciëmie, kan dat gecorrigeerd worden door een oraal calciumsupplement en/of een
intraveneuze infusie met calciumgluconaat.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor behandeling van botaandoeningen,
bisfosfonaten, ATC-code: M05BA08
Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de stikstofhoudende bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk
op het bot. Het is een remmer van de osteoclast-gemedieerde botresorptie.
Farmacodynamische effecten
De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor
gemineraliseerd bot.
Het voornaamste moleculaire aangrijpingspunt van zoledroninezuur in de osteoclast is het enzym
farnesylpyrofosfaatsynthetase. De lange werkingsduur van zoledroninezuur is toe te schrijven aan de
hoge bindingsaffiniteit voor de actieve zijde van farnesylpyrofosfaatsynthetase (FPP) en de hoge
bindingsaffiniteit voor mineraal bot.
Een behandeling met zoledroninezuur verminderde snel de snelheid van botombouw van verhoogde
postmenopauzale niveaus, waarbij het dal van de markers van resorptie na 7 dagen werd
waargenomen, en dat van de markers van botvorming na 12 weken. Daarna stabiliseerden de
botmarkers binnen het premenopauzale interval. Er was geen progressieve reductie van de markers
van botombouw bij een herhaalde jaarlijkse toediening.
Klinische werkzaamheid bij de behandeling van de ziekte van Paget
Zoledroninezuur werd bestudeerd bij mannelijke en vrouwelijke patiënten ouder dan 30 jaar met
hoofdzakelijk een lichte tot matige ziekte van Paget (mediane serumwaarden alkalische fosfatase 2,6­
3,0 keer de bovenste limiet van de leeftijdsspecifieke referentiewaarden op het moment van inclusie in
de studie) en bevestigd aan de hand van radiologisch bewijs.
De werkzaamheid van één infusie van 5 mg zoledroninezuur versus een dagelijkse dosis van 30 mg
risedronaat gedurende 2 maanden werd aangetoond in twee vergelijkende studies van 6 maanden. Na
die periode toonde zoledroninezuur een respons van 96% (169/176) en normalisatie alkalische
fosfatase in serum (SAP) van 89% (156/176), in vergelijking met 74% (127/171) en 58% (99/171)
voor risedronaat (alle p < 0,001).
In de gepoolde resultaten werd een vergelijkbare afname in pijn met betrekking tot scores van ernst en
hinder waargenomen ten opzichte van baseline gedurende 6 maanden voor zoledroninezuur en
risedronaat.
Patiënten die geclassificeerd waren als responders aan het einde van de 6 maanden durende
basisstudie, hadden de mogelijkheid om aan een verlengde follow-upperiode deel te nemen. Van de
153 met zoledroninezuur behandelde patiënten en de 115 met risedonaat behandelde patiënten die
deelnamen aan de verlengde observationele studie, was het deel van de patiënten waarbij, na een
gemiddelde follow-upduur van 3,8 jaar vanaf het moment van dosering, de Verlengde
Observatieperiode werd beëindigd door de noodzaak van herbehandeling (klinisch oordeel) hoger voor
risedronaat (48 patiënten of 41,7%) dan voor zoledroninezuur (11 patiënten of 7,2%). De gemiddelde
tijd tot beëindiging van de Verlengde Observatieperiode door de noodzaak van herbehandeling van de
ziekte van Paget na de initiële dosis was langer voor zoledroninezuur (7,7 jaar) dan voor risedronaat
(5,1 jaar).
Zes patiënten die een therapeutische respons bereikten 6 maanden na de behandeling met
zoledroninezuur en later een relaps van de ziekte doormaakten tijdens de verlengde follow-upperiode,
werden herbehandeld met zoledroninezuur na een gemiddelde tijd van 6,5 jaar na de initiële
behandeling tot herbehandeling. Vijf van de 6 patiënten hadden SAP binnen het normale bereik op
maand 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).
Bothistologie werd geëvalueerd bij 7 patiënten met de ziekte van Paget, 6 maanden na behandeling
met 5 mg zoledroninezuur. Botbiopsieresultaten toonden bot van normale kwaliteit zonder
Pediatrische patiënten
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd bij pediatrische
patiënten in de leeftijd van 5 tot 17 jaar die met glucocorticoïden waren behandeld en die een
verminderde botmineraaldichtheid (lumbale wervelkolom BMD Z-score van -0,5 of lager) en een
laagenergetische fractuur hadden. De patiëntenpopulatie die in deze studie werd gerandomiseerd (ITT-
populatie) omvatte patiënten met verschillende subtypes van reumatische aandoeningen,
inflammatoire darmziekte of Duchenne-spierdystrofie. De studie zou 92 patiënten omvatten, maar
slechts 34 patiënten werden geïncludeerd en gerandomiseerd naar een tweemaal jaarlijkse
intraveneuze infusie van ofwel 0,05 mg/kg (maximaal 5 mg) zoledroninezuur ofwel placebo
gedurende één jaar. Alle patiënten moesten achtergrondtherapie van vitamine D en calcium ontvangen.
Zoledroninezuurinfusie resulteerde in een toename van het kleinstekwadratenmethode ('least square',
LS) gemiddeld verschil van de lumbale wervelkolom BMD Z-score van 0,41 in maand 12 ten opzichte
van de uitgangswaarde in vergelijking met placebo (95% BI: 0,02; 0,81; respectievelijk 18 en
16 patiënten). Er werd geen effect op de lumbale wervelkolom BMD Z-score waargenomen na
6 maanden van behandeling. In maand 12, werd een statistisch significante (p<0,05) verlaging in drie
markers van botombouw (P1NP, BSAP, NTX) waargenomen in de zoledroninezuurgroep in
vergelijking met de placebogroep. Na 6 en 12 maanden werd geen statistisch significant verschil in het
botmineraalgehalte van het gehele lichaam waargenomen tussen patiënten behandeld met
zoledroninezuur of placebo. Er is geen duidelijk bewijs van een verband tussen veranderingen in BMD
en preventie van fracturen bij kinderen met groeiende skeletten.
Er werden geen nieuwe vertebrale fracturen waargenomen in de zoledroninezuurgroep, in vergelijking
met twee nieuwe fracturen in de placebogroep.
De meest gemelde bijwerkingen na infusie van zoledroninezuur waren artralgie (28%), pyrexie (22%),
braken (22%), hoofdpijn (22%), misselijkheid (17%), myalgie (17%), pijn (17%), diarree (11%) en
hypocalciëmie (11%).
Meer patiënten meldden ernstige bijwerkingen in de zoledroninezuurgroep dan in de placebogroep
(5 [27,8%] patiënten versus 1 [6,3%] patiënt).
In de 12-maanden open-label verlenging van de bovengenoemde hoofdstudie werden geen nieuwe
klinische fracturen waargenomen. Twee patiënten, één in elk van de behandelingsgroepen van de
hoofdstudie (zoledroninezuurgroep: 1/9, 11,1% en placebogroep: 1/14, 7,1%) hadden echter nieuwe
morfometrische wervelfracturen. Er waren geen nieuwe veiligheidsbevindingen.
Langetermijn veiligheidsgegevens in deze populatie kunnen niet worden vastgesteld op basis van deze
studies.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met het referentie geneesmiddel dat zoledroninezuur bevat in alle subgroepen
van pediatrische patiënten met de ziekte van Paget (zie rubriek 4.2 voor meer informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Eenmalige en herhaalde infusen van 5 en 15 minuten met 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur bij 64
patiënten leverden de volgende farmacokinetische gegevens op, die dosisonafhankelijk bleken te zijn.
Nadat het zoledroninezuurinfuus gestart was, steeg de plasmaconcentratie van het werkzame
bestanddeel snel. Die bereikte een piek aan het einde van de infuusperiode, gevolgd door een snelle
daling tot < 10% van de piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, gevolgd door een verlengde
periode van zeer lage concentraties die 0,1% van de piekwaarden niet overschrijden.
Eliminatie
Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt via een trifasisch proces geëlimineerd: een snel
bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½ 0,24 en t½ 1,87 uur,
gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½ 146 uur. Er trad geen
accumulatie van het werkzame bestanddeel in het plasma op na herhaalde toediening van doses elke
28 dagen. De vroege dispositiefasen ( en , met t½-waarden zoals hierboven vermeld)
vertegenwoordigen waarschijnlijk de snelle opname in het bot en excretie via de nieren.
Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden.
Gedurende de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine,
terwijl het restant voornamelijk aan het botweefsel is gebonden. Deze opname in het bot is
gebruikelijk bij alle bisfosfonaten en is waarschijnlijk een gevolg van de structurele analogie met
pyrofosfaat. Zoals bij andere bisfosfonaten is de retentietijd van zoledroninezuur in botten zeer lang.
Uit het botweefsel wordt het zeer langzaam terug in de systemische circulatie afgegeven en vindt
eliminatie plaats via de nier. De totale lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijk van de
dosis en niet beïnvloed door geslacht, leeftijd, ras of lichaamsgewicht. De variatie tussen en binnen
subjecten voor plasmaklaring van zoledroninezuur was respectievelijk 36% en 34%. De infusietijd
verhogen van 5 naar 15 minuten veroorzaakte een daling van 30% in de zoledroninezuurconcentratie
bij het einde van de infusie, maar had geen invloed op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie
versus tijd-curve.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
Er werden geen interactiestudies met andere geneesmiddelen uitgevoerd met zoledroninezuur.
Aangezien zoledroninezuur niet wordt gemetaboliseerd bij mensen en het bestanddeel weinig of geen
capaciteit blijkt te hebben als direct werkende en/of irreversibele metabolisme-afhankelijke remmer
van P450-enzymen, is het onwaarschijnlijk dat zoledroninezuur de metabole klaring zal reduceren van
bestanddelen die via cytochroom P450-enzymsystemen worden gemetaboliseerd. Zoledroninezuur
wordt niet in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 43-55% gebonden) en de binding is
onafhankelijk van de concentratie. Daarom is het onwaarschijnlijk dat interacties optreden die
voortkomen uit de verdringing van sterk eiwitgebonden geneesmiddelen.
Bijzondere populaties (zie rubriek 4.2)
Nierinsufficiëntie
De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd aan de creatinineklaring. De renale klaring
maakt 75 ± 33% uit van de creatinineklaring, die gemiddeld 84 ± 29 ml/min (interval 22 tot 143
ml/min) bedroeg bij de 64 bestudeerde patiënten. Kleine waargenomen verhogingen in de AUC(0-24u)
van ongeveer 30% tot 40% bij lichte tot matige nierinsufficiëntie, in vergelijking met een patiënt met
een normale nierfunctie, en de afwezigheid van accumulatie van het geneesmiddel bij meervoudige
doses, onafhankelijk van de nierfunctie, suggereren dat dosisaanpassingen van zoledroninezuur niet
nodig zijn bij lichte (Clcr=50­80 ml/min) en matige nierinsufficiëntie met een creatinineklaring vanaf
35 ml/min. Het gebruik van zoledroninezuur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring < 35 ml/min) is gecontra-indiceerd wegens een verhoogd risico op nierfalen in deze
populatie.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit
De hoogste niet-letale enkelvoudige intraveneuze dosis was 10 mg/kg lichaamsgewicht bij muizen en
0,6 mg/kg bij ratten. In de infusiestudies met eenmalige dosis bij honden werd 1,0 mg/kg (6 keer de
aanbevolen therapeutische blootstelling bij de mens, op basis van de AUC), toegediend gedurende 15
minuten, goed verdragen, zonder renale effecten.
Subchronische en chronische toxiciteit
In de intraveneuze infusiestudies werd de renale verdraagbaarheid van zoledroninezuur vastgesteld bij
ratten, waarbij ze in totaal zes keer 0,6 mg/kg als een 15 minuten durende infusie met intervallen van 3
dagen kregen toegediend (voor een cumulatieve dosis die overeenkomt met AUC-waarden die
ongeveer 6 keer de therapeutische blootstelling bij de mens zijn). Vijf infusies van 15 minuten met
0,25 mg/kg en toegediend met intervallen van 2­3 weken (een cumulatieve dosis die overeenkomt met
7 keer de therapeutische blootstelling bij de mens) werd goed verdragen bij honden. In de studies met
intraveneuze bolus verminderden de doses die goed werden verdragen met toenemende studieduur: 0,2
en 0,02 mg/kg/dag werden goed verdragen gedurende 4 weken door respectievelijk ratten en honden
maar enkel 0,01 mg/kg en 0,005 mg/kg door respectievelijk ratten en honden wanneer gegeven
gedurende 52 weken.
Herhaalde toediening op langere termijn en aan cumulatieve blootstellingen die voldoende de
maximale geplande blootstelling bij de mens overschrijden, produceerde toxicologische effecten in
andere organen, waaronder het maag-darmkanaal en de lever en op de plaats van intraveneuze
toediening. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend. De meest frequente
bevindingen in de studies met herhaalde dosis bestonden uit toegenomen primaire spongiosa in de
metafyse van pijpbeenderen bij dieren in de groei bij bijna alle doses. Dat is een bevinding die de
farmacologische antiresorptieve activiteit van het bestanddeel weergeeft.
Reproductietoxiciteit
Teratologische studies werden uitgevoerd in twee species, beide via subcutane toediening.
Teratogeniciteit werd waargenomen bij ratten bij doses 0,2 mg/kg en manifesteerde zich door
uiterlijke, viscerale en skelet malformaties. Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis (0,01
mg/kg lichaamsgewicht) getest bij ratten. Bij konijnen werden geen teratogene of embryonale/foetale
effecten waargenomen, hoewel toxiciteit in het moederdier was gesteld op 0,1 mg/kg vanwege
afgenomen serumcalciumwaarden.
Mutageniciteit en carcinogeen potentieel
Zoledroninezuur was niet mutageen in de uitgevoerde mutageniciteitstesten en de
carcinogeniciteitstesten verschaften geen enkele aanwijzing voor carcinogeen potentieel.
6
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Natriumcitraat
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet in contact komen met calciumhoudende oplossingen. Zoledronic Acid
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende infuuszak: 2 jaar
Na opening: 24 uur bij 2°C - 8°C
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Als het niet
onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijd van de bereide oplossing en de omstandigheden vóór
gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en die mogen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur
bij 2°C - 8°C.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities na eerste opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Polypropyleen zakken van 100 ml met een polypropyleen twist-off-poort voorzien van een dop,
beschermd door een omhulsel van polyester/polypropyleen.
Verpakkingsgrootte
Zoledronic Acid Hospira wordt geleverd in verpakkingen met één infuuszak.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Enkel een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring mag gebruikt worden.
Als de oplossing in de koelkast bewaard wordt, moet ze vóór toediening op kamertemperatuur
gebracht worden. Aseptische technieken moeten gevolgd worden tijdens de bereiding van de infusie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/800/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL

FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat de patiëntenherinneringskaart over osteonecrose van het
kaakbeen geïmplementeerd is.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS VOOR 1 INJECTIEFLACON ALS EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol, natriumcitraat en water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
concentraat voor oplossing voor infusie
4 mg/5 ml
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
Verdunnen voor gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na verdunning stabiel gedurende 24 uur bij 2°C-8°C.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/800/001
EU/1/12/800/002
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/5 ml steriel concentraat
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
(opgenomen in tekst rubriek 1)
6.
OVERIGE
Verdunnen voor gebruik
DOOS VOOR 1 INFUUSZAK ALS EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 infuuszak bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol, natriumcitraat, water voor injectie en natriumchloride.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
4 mg/100 ml
1 intraveneuze infuuszak
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel en afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/800/003
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET VAN DE INFUUSZAK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
Pfizer Europe MA EEIG
DOOS VOOR 1 INFUUSZAK ALS EENHEIDSVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke infuuszak van 100 ml bevat 5 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol, natriumcitraat en water voor injectie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
1 intraveneuze infuuszak
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na opening: 24 uur bij 2°C-8°C
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/800/004
13.
PARTIJNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET VAN DE INFUUSZAK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Batch
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
(opgenomen in tekst rubriek 1)
6.
OVERIGE
Pfizer Europe MA EEIG
Zoledronic Acid Hospira, 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
zoledroninezuur
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zoledronic Acid Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zoledronic Acid Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof van Zoledronic Acid Hospira is zoledroninezuur, dat behoort tot een groep van
stoffen die bisfosfonaten genoemd worden. Zoledroninezuur werkt door aan het bot te binden en de
snelheid van botverandering te vertragen. Het wordt gebruikt:
om botcomplicaties te voorkomen, bv. breuken, bij volwassen patiënten met botmetastasen
(uitzaaiingen van kanker van de oorspronkelijke plaats naar het bot).
om bij volwassen patiënten
de hoeveelheid calcium in het bloed te verlagen wanneer deze te
hoog is ten gevolge van de aanwezigheid van een tumor. Tumoren kunnen de normale
botverandering zodanig versnellen dat het vrijkomen van calcium uit het bot wordt verhoogd.
Deze aandoening is bekend als tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts u geeft.
Uw arts zal bloedtesten uitvoeren voordat u start met een behandeling met Zoledronic Acid Hospira en
hij/zij zal uw reactie op de behandeling op met regelmatige tussenpozen controleren.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U geeft borstvoeding.
- U bent allergisch voor een ander bisfosfonaat (de groep van stoffen waartoe Zoledronic Acid
Hospira behoort) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend krijgt:
-
als u een
nierstoornis heeft of heeft gehad.
- als u
pijn, zwelling of gevoelloosheid aan het kaakbeen, een gevoel van een 'zware kaak' of
een loskomende tand heeft of heeft gehad. Uw arts kan u een tandheelkundig onderzoek
aanraden voordat u de behandeling met Zoledronic Acid Hospira begint.
als u onder
tandheelkundige behandeling bent of een tandheelkundige ingreep zult ondergaan.
Informeer dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira en informeer uw
arts over de tandheelkundige behandeling.
Terwijl u behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira, moet u een goede mondhygiëne aanhouden
(waaronder regelmatig tanden poetsen) en moet uw gebit regelmatig worden gecontroleerd.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts en tandarts als u problemen ervaart met uw mond of tanden
zoals losse tanden, pijn of zwelling, of het niet genezen van zweren of wondvocht, aangezien dit
tekenen kunnen zijn van een aandoening genaamd osteonecrose van het kaakbeen.
Patiënten die met chemotherapie en/of radiotherapie behandeld worden, die steroïden innemen, die
tandheelkundige operaties ondergaan, die geen routine tandheelkundige verzorging krijgen, die
tandvleesaandoeningen hebben, die roken, of die vroeger met een bisfosfonaat behandeld werden (als
behandeling of preventie van botaandoeningen), kunnen een hoger risico lopen op osteonecrose van
het kaakbeen
Verlaagde hoeveelheden calcium in het bloed (hypocalciëmie), soms leidend tot spierkrampen, droge
huid, branderig gevoel, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met zoledroninezuur.
Onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen), toevallen/stuipen (convulsies), spasme en
spiertrekkingen (tetanie) zijn gemeld als gevolg van ernstige hypocalciëmie. In sommige gevallen kan
de hypocalciëmie levensbedreigend zijn. Als een van deze verschijnselen op u van toepassing is, vertel
dit dan onmiddellijk aan uw arts. Indien u al hypocalciëmie heeft, moet dit eerst gecorrigeerd worden
voordat u de eerste dosis Zoledronic Acid Hospira krijgt. U zal voldoende calcium en vitamine D
supplementen krijgen.
Patiënten van 65 jaar en ouder
Zoledronic Acid Hospira kan aan personen van 65 jaar en ouder worden toegediend. Er zijn geen
aanwijzingen dat bijkomende voorzorgsmaatregelen nodig zouden zijn.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Zoledronic Acid Hospira wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren onder de 18
jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zoledronic Acid Hospira nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel
dat dan uw arts.
Het is in het bijzonder belangrijk dat u uw arts informeert als u ook de volgende geneesmiddelen
gebruikt:
­
Aminoglycosiden (geneesmiddelen die gebruikt worden om zware infecties te behandelen),
calcitonine (een type geneesmiddel voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose en
hypercalciëmie), lisdiuretica (een type geneesmiddel voor de behandeling van hoge bloeddruk
of oedeem) of andere calciumverlagende geneesmiddelen, aangezien de combinatie hiervan met
bisfosfonaten ervoor kan zorgen dat de hoeveelheid calcium in het bloed te laag wordt.
­
Thalidomide (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om een bepaalde vorm van bloedkanker die
het bot treft, te behandelen) of andere geneesmiddelen gebruikt waarvan bekend is dat ze
schadelijk kunnen zijn voor de nieren.
­
Elk ander geneesmiddel dat ook zoledroninezuur bevat en gebruikt wordt om osteoporose en
andere niet-kanker ziektes van het bot, of enig ander bisfosfonaat bevat, omdat het
samengevoegd effect van deze geneesmiddelen wanneer ze samen met Zoledronic Acid Hospira
worden genomen, niet bekend is.
­
Anti-angiogene geneesmiddelen (gebruikt om kanker te behandelen), aangezien de combinatie
hiervan met Zoledronic Acid Hospira in verband is gebracht met een verhoogd risico op
osteonecrose van de kaak (ONJ).
U mag dit middel niet toegediend krijgen als u borstvoeding geeft.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn zeer zeldzame gevallen van sufheid en slaperigheid geweest met het gebruik van Zoledronic
Acid Hospira. U dient daarom voorzichtig te zijn bij het autorijden, het gebruiken van machines of het
uitvoeren van andere taken waarvoor de volledige aandacht nodig is.
Zoledronic Acid Hospira bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het
in wezen 'natrium-vrij' is.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
­
Zoledronic Acid Hospira mag uitsluitend worden toegediend door medisch personeel dat
opgeleid is in het intraveneus (via de ader) toedienen van bisfosfonaten (ook IV-toediening
genoemd).
­
Uw arts zal u aanraden om genoeg water te drinken vóór elke behandeling om uitdroging te
voorkomen.
­
Volg zorgvuldig alle andere instructies op die uw arts, apotheker of verpleegkundige u geeft.
Hoeveel Zoledronic Acid Hospira wordt er toegediend?
­
De gebruikelijke toegediende enkelvoudige dosis bedraagt 4 mg.
­
Als u een nierstoornis heeft, zal uw arts u een lagere dosis geven, afhankelijk van de ernst van
uw nierklachten.
Hoe vaak wordt Zoledronic Acid Hospira toegediend?
­
Als u wordt behandeld voor het voorkomen (preventie) van botcomplicaties ten gevolge van
uitzaaiingen in het bot, zal u elke drie tot vier weken één infusie van Zoledronic Acid Hospira
toegediend krijgen.
­
Als u wordt behandeld om de hoeveelheid calcium in uw bloed te verminderen, zal u
gewoonlijk slechts één infusie van Zoledronic Acid Hospira toegediend krijgen.
Hoe wordt Zoledronic Acid Hospira toegediend?
­
Zoledronic Acid Hospira wordt toegediend als een druppelinfuus in een ader gedurende
minstens 15 minuten en moet worden toegediend als een afzonderlijke oplossing die via een
aparte infuuslijn in een ader (intraveneus) wordt toegediend.
Aan patiënten bij wie het calciumgehalte in het bloed niet te hoog is, zullen ook dagelijkse
aanvullende doses calcium en vitamine D worden voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Als u hogere doses toegediend heeft gekregen dan aanbevolen, moet u zorgvuldig door uw arts
gecontroleerd worden. De reden hiervoor is dat er bij u elektrolytenafwijkingen (bijv. een afwijkende
calcium-, fosfor- en magnesiumspiegel) in het serum en/of veranderingen in de nierfunctie, waaronder
ernstige nierstoornis, kunnen ontstaan. Indien uw calciumgehalte te laag wordt, kan het nodig zijn dat
u via een infuus extra calcium toegediend krijgt.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meest voorkomende bijwerkingen zijn gewoonlijk licht van aard en zullen
vermoedelijk na een korte tijd verdwijnen.
Informeer uw arts onmiddellijk over een van de volgende ernstige bijwerkingen:
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
­
Ernstige nierproblemen (deze zullen gewoonlijk met bepaalde bloedtesten vastgesteld worden
door uw arts)
­
Laag calciumgehalte in het bloed.
Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
­
Pijn in de mond, aan de tanden en/of aan de kaak, zwelling of niet genezende pijnlijke plekken
in de mond of kaak, wondvocht, verdoofd of zwaar gevoel in de kaak of het los gaan zitten van
een tand. Dit kunnen symptomen zijn van botschade aan de kaak (osteonecrose). Vertel het
onmiddellijk aan uw arts en uw tandarts wanneer u dergelijke symptomen ervaart terwijl u
behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira of na stopzetting van de behandeling.
­
Onregelmatig hartritme (boezemfibrillatie) werd waargenomen bij patiënten die
zoledroninezuur kregen tegen botontkalking na de overgang. Het is op dit ogenblik niet
duidelijk of zoledroninezuur dit onregelmatige hartritme veroorzaakt, maar u moet het aan uw
arts melden indien u dergelijke symptomen ervaart nadat u Zoledronic Acid Hospira heeft
gekregen.
­
Ernstige allergische reactie: kortademigheid, en/of zwelling van voornamelijk het gezicht en de
keel.
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen):
_
Als gevolg van lage calciumwaarden: onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen; als gevolg
van hypocalciëmie).
_
Een nierfunctiestoornis, genaamd syndroom van Fanconi (zal gewoonlijk met bepaalde
urinetesten vastgesteld worden door uw arts).
Zeer zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):

Als gevolg van lage calciumwaarden, toevallen/stuipen (convulsies), gevoelloosheid en tetanie
(als gevolg van hypocalciëmie).
Neem contact op met uw arts als u oorpijn, uitscheiding uit het oor en/of een oorinfectie hebt.
Dit kunnen tekenen van botschade in het oor zijn.
Botschade werd in zeldzame gevallen ook gezien in andere beenderen dan het kaakbeen, vooral
in de heup of het bovenbeen. Informeer uw arts onmiddellijk als u klachten ervaart zoals nieuwe
pijnscheuten of verergering van pijnscheuten, pijn of stijfheid terwijl u behandeld wordt met
Zoledronic Acid Hospira of na het stoppen van de behandeling.
Informeer uw arts zo snel mogelijk over één van de volgende bijwerkingen:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
­
Laag fosfaatgehalte in het bloed.
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
­
Hoofdpijn en een griepachtig ziektebeeld bestaande uit koorts, vermoeidheid, zwakte,
slaperigheid, rillingen en bot-, gewrichts- en/of spierpijn. In de meeste gevallen is geen
bijzondere behandeling nodig en verdwijnen de symptomen na korte tijd (enkele uren of dagen).
­
Reacties van het spijsverteringskanaal, zoals misselijkheid en braken, alsook verlies van eetlust
­
Bindvliesontsteking in het oog (conjunctivitis)
­
Laag aantal rode bloedcellen (anemie).
Overgevoeligheidsreacties
­
Lage bloeddruk
­
Pijn op de borst
­
Huidreacties (roodheid en zwelling) op de plaats van infusie, huiduitslag, jeuk
­
Hoge bloeddruk, kortademigheid, duizeligheid, angst, slaapstoornissen, smaakstoornissen,
beven, tintelingen of gevoelloosheid van handen of voeten, diarree, constipatie, buikpijn, droge
mond
­
Laag aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes
­
Laag magnesium- en kaliumgehalte in het bloed. Uw arts zal dit controleren en eventueel
maatregelen nemen
­
Gewichtstoename
­
Meer zweten
­
Slaperigheid
­
Troebel zicht, tranende ogen, gevoeligheid van het oog voor licht
­
Plotseling koud worden met flauwvallen, slapte of collaps (in elkaar zakken)
­
Moeilijk ademhalen met fluitend geluid of hoesten
­
Netelroos.
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen):
­
Trage hartslag
­
Verwardheid
­
In zeldzame gevallen kan een ongebruikelijke botbreuk van het dijbeen optreden, met name bij
patiënten die langdurig voor osteoporose behandeld worden. Neem contact op met uw arts als u
last krijgt van pijn, zwakte of ongemak in uw dij, heup of lies. Dit kan een vroege aanwijzing
zijn voor een mogelijke botbreuk van het dijbeen.
­
Interstitiële longziekte (ontsteking van het weefsel rond de luchtzakken van de longen).
­
griepachtige symptomen waaronder artritis en gewrichtszwelling.
­
Pijnlijke roodheid en/of zwelling van het oog.
Zeer zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
­
Flauwvallen door lage bloeddruk
­
Ernstige bot-, gewrichts-, en/of spierpijn, soms invaliderend
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Uw arts, apotheker of verpleegkundige weet hoe Zoledronic Acid Hospira het beste bewaard kan
worden (zie rubriek 6).
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is zoledroninezuur. Eén injectieflacon bevat 4 mg
zoledroninezuur (als monohydraat).
- De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumcitraat en water voor injectie.
Elke verpakking bevat één injectieflacon met concentraat.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
BE/LU
LT
Pfizer NV/SA
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tél/Tel: +32 (0) 2 554 62 11
Tel. + 370 52 51 4000
BG
,
.: +359 2 970 4333
CZ
HU
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: + 36 1 488 37 00
DK
MT
Pfizer ApS
Drugsales Ltd
Tlf: + 45 44 20 11 00
Tel: +356 21 419 070/1/2
DE
NL
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
EE
NO
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer AS
Tel: +372 666 7500
Tlf: +47 67 52 61 00
EL
AT
Pfizer A.E.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
.: +30 210 6785 800
Tel: +43 (0)1 521 15-0
ES
PL
Pfizer, S.L.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +48 22 335 61 00
PT
Pfizer
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +351 21 423 55 00
HR
RO
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer România S.R.L.
Tel: +385 1 3908 777
Tel: +40 (0)21 207 28 00
IE
SI
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
+44 (0) 1304 616161
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
IS
SK
Icepharma hf.
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Sími: +354 540 8000
Tel: +421­2­3355 5500
IT
FI
Pfizer S.r.l.
Pfizer Oy
Tel: +39 06 33 18 21
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
CY
SE
Pharmaceutical Trading Co Ltd
Pfizer AB
: 24656165
Tel: +46 (0)8 550 520 00
LV
UK(Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel.: + 371 670 35 775
Tel: + 44 (0) 1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
INFORMATIE VOOR BEROEPSBEOEFENAREN IN DE GEZONDHEIDSZORG
Hoe moet Zoledronic Acid Hospira bereid en toegediend worden?
- Om een infuusoplossing met 4 mg zoledroninezuur te bereiden, verdunt u het Zoledronic Acid
Hospira-concentraat (5,0 ml) verder met 100 ml calciumvrije of een andere divalente
kationenvrije infuusoplossing. Indien een lagere dosis Zoledronic Acid Hospira vereist is, zuig
dan eerst het gewenste volume op, zoals hieronder aangegeven, en verdun dit vervolgens verder
met 100 ml infuusoplossing. Om mogelijke onverenigbaarheden te vermijden, moet ofwel 0,9 %
g/v natriumchlorideoplossing voor injectie ofwel 5 % g/v glucose-oplossing gebruikt worden als
infuusoplossing voor de verdunning.
Meng het Zoledronic Acid Hospira-concentraat niet met calciumhoudende of andere divalente
kationen bevattende oplossingen, zoals een Ringer-oplossing.

4,4 ml voor 3,5 mg dosis
- 4,1 ml voor 3,3 mg dosis
- 3,8 ml voor 3,0 mg dosis
- Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Alle niet-gebruikte oplossing moet worden weggegooid. Er
mag uitsluitend een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring, worden gebruikt.
Aseptische technieken moeten worden gevolgd tijdens de bereiding van het infuus.
- Vanuit microbiologisch standpunt moet de verdunde oplossing voor infusie onmiddellijk gebruikt
worden. Indien ze niet direct gebruikt wordt, zijn de duur en de omstandigheden van de bewaring
voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze mogen normaal
niet meer dan 24 uur bij 2°C ­ 8°C bedragen. De gekoelde oplossing dient vervolgens vóór
toediening op kamertemperatuur gebracht te worden.
- De oplossing met zoledroninezuur wordt toegediend als een eenmalig 15 minuten durend infuus in
een afzonderlijke infusielijn. De vochttoestand van patiënten dient te worden geëvalueerd alvorens
en nadat Zoledronic Acid Hospira wordt toegediend om te verzekeren dat zij voldoende
gehydrateerd zijn.
- Uit testen met verschillende types infuuslijnen vervaardigd uit polyvinylchloride, polyethyleen en
polypropyleen bleek er geen onverenigbaarheid met zoledroninezuur te zijn.
- Gezien het feit dat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van Zoledronic
Acid Hospira met andere intraveneus toegediende stoffen, mag Zoledronic Acid Hospira niet
gemengd worden met andere geneesmiddelen of stoffen, en dient het altijd via een aparte
infuuslijn te worden toegediend.
Hoe moet Zoledronic Acid Hospira bewaard worden?
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
- Voor de ongeopende injectieflacon zijn er geen speciale bewaarcondities.
- De verdunde Zoledronic Acid Hospira infuusoplossing moet onmiddellijk gebruikt worden om
microbiële besmetting te voorkomen.
Zoledronic Acid Hospira, 4 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zoledronic Acid Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zoledronic Acid Hospira waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof van Zoledronic Acid Hospira is zoledroninezuur, dat behoort tot een groep van
stoffen die bisfosfonaten genoemd worden. Zoledroninezuur werkt door aan het bot te binden en de
snelheid van botverandering te vertragen. Het wordt gebruikt:
om botcomplicaties te voorkomen, bv. breuken, bij volwassen patiënten met botmetastasen
(uitzaaiingen van kanker van de oorspronkelijke plaats naar het bot).
om bij volwassen patiënten
de hoeveelheid calcium in het bloed te verlagen wanneer deze te
hoog is ten gevolge van de aanwezigheid van een tumor. Tumoren kunnen de normale
botverandering zodanig versnellen dat het vrijkomen van calcium uit het bot wordt verhoogd.
Deze aandoening is bekend als tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts u geeft.
Uw arts zal bloedtesten uitvoeren voordat u start met een behandeling met Zoledronic Acid Hospira en
hij/zij zal uw reactie op de behandeling met regelmatige tussenpozen controleren.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U geeft borstvoeding.
- U bent allergisch voor een ander bisfosfonaat (de groep van stoffen waartoe Zoledronic Acid
Hospira behoort) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend krijgt:
-
als u een
nierstoornis heeft of heeft gehad;
- als u
pijn, zwelling of gevoelloosheid aan het kaakbeen, een gevoel van een 'zware kaak' of
een loskomende tand heeft of heeft gehad. Uw arts kan u een tandheelkundig onderzoek
aanraden voordat u de behandeling met Zoledronic Acid Hospira begint.
als u onder
tandheelkundige behandeling bent of een tandheelkundige ingreep zult ondergaan.
Informeer dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira en informeer uw
arts over de tandheelkundige behandeling.
Terwijl u behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira, moet u een goede mondhygiëne aanhouden
(waaronder regelmatig tanden poetsen) en moet uw gebit regelmatig worden gecontroleerd.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts en tandarts als u problemen ervaart met uw mond of tanden
zoals losse tanden, pijn of zwelling, of het niet genezen van zweren of wondvocht, aangezien dit
tekenen kunnen zijn van een aandoening genaamd osteonecrose van het kaakbeen.
Patiënten die met chemotherapie en/of radiotherapie behandeld worden, die steroïden innemen, die
tandheelkundige operaties ondergaan, die geen routine tandheelkundige verzorging krijgen, die
tandvleesaandoeningen hebben, die roken, of die vroeger met een bisfosfonaat behandeld werden (als
behandeling of preventie van botaandoeningen), kunnen een hoger risico lopen op osteonecrose van
het kaakbeen.
Verlaagde hoeveelheden calcium in het bloed (hypocalciëmie), soms leidend tot spierkrampen, droge
huid, branderig gevoel, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met zoledroninezuur.
Onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen), toevallen/stuipen (convulsies), spasme en
spiertrekkingen (tetanie) zijn gemeld als gevolg van ernstige hypocalciëmie. In sommige gevallen kan
de hypocalciëmie levensbedreigend zijn. Als een van deze verschijnselen op u van toepassing is, vertel
dit dan onmiddellijk aan uw arts. Indien u al hypocalciëmie heeft, moet dit eerst gecorrigeerd worden
voordat u de eerste dosis Zoledronic Acid Hospira krijgt. U zal voldoende calcium en vitamine D
supplementen krijgen.
Patiënten van 65 jaar en ouder
Zoledronic Acid Hospira kan aan personen van 65 jaar en ouder worden toegediend. Er zijn geen
aanwijzingen dat bijkomende voorzorgsmaatregelen nodig zouden zijn.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Zoledronic Acid Hospira wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren onder de 18
jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zoledronic Acid Hospira nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts.
Het is in het bijzonder belangrijk dat u uw arts informeert als u ook de volgende geneesmiddelen
neemt:
­
Aminoglycosiden (geneesmiddelen die gebruikt worden om zware infecties te behandelen),
calcitonine (een type geneesmiddel voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose en
hypercalciëmie), lisdiuretica (een type geneesmiddel voor de behandeling van hoge bloeddruk
of oedeem) of andere calciumverlagende geneesmiddelen, aangezien de combinatie hiervan met
bisfosfonaten ervoor kan zorgen dat de hoeveelheid calcium in het bloed te laag wordt.
­
Thalidomide (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om een bepaalde vorm van bloedkanker die
het bot treft, te behandelen) of andere geneesmiddelen gebruikt waarvan bekend is dat ze
schadelijk kunnen zijn voor de nieren.
­
Elk ander geneesmiddel dat ook zoledroninezuur bevat en gebruikt wordt om osteoporose en
andere niet-kanker ziektes van het bot, of enig ander bisfosfonaat bevat, omdat het
samengevoegd effect van deze geneesmiddelen wanneer ze samen met Zoledronic Acid Hospira
worden genomen, niet bekend is.
­
Anti-angiogene geneesmiddelen (gebruikt om kanker te behandelen), aangezien de combinatie
hiervan met Zoledronic Acid Hospira in verband is gebracht met een verhoogd risico op
osteonecrose van de kaak (ONJ).
U mag Zoledronic Acid Hospira niet toegediend krijgen als u borstvoeding geeft.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn zeer zeldzame gevallen van sufheid en slaperigheid geweest met het gebruik van Zoledronic
Acid Hospira. U dient daarom voorzichtig te zijn bij het autorijden, het gebruiken van machines of het
uitvoeren van andere taken waarvoor de volledige aandacht nodig is.
Zoledronic Acid Hospira bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 360 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
doseringseenheid. Dit komt overeen met 18% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
- Zoledronic Acid Hospira mag uitsluitend worden toegediend door medisch personeel dat opgeleid
is in het intraveneus (via een ader) toedienen van bisfosfonaten ook IV-toediening genoemd).
­
Uw arts zal u aanraden om genoeg water te drinken vóór elke behandeling om uitdroging te
voorkomen.
­
Volg zorgvuldig alle andere instructies op die uw arts, apotheker of verpleegkundige u geeft.
Hoeveel van dit middel wordt er toegediend?
­
De gebruikelijke toegediende enkelvoudige dosis bedraagt 4 mg.
­
Als u een nierstoornis heeft, zal uw arts u een lagere dosis geven, afhankelijk van de ernst van
uw nierklachten.
Hoe vaak wordt dit middel toegediend?
­
Als u wordt behandeld voor het voorkomen (preventie) van botcomplicaties ten gevolge van
uitzaaiingen in het bot, zal u elke drie tot vier weken één infusie van Zoledronic Acid Hospira
toegediend krijgen.
­
Als u wordt behandeld om de hoeveelheid calcium in uw bloed te verminderen, zal u
gewoonlijk slechts één infusie van Zoledronic Acid Hospira toegediend krijgen.
Hoe wordt dit middel toegediend?
­
Zoledronic Acid Hospira wordt toegediend als een druppelinfuus in een ader gedurende
minstens 15 minuten en moet worden toegediend als een afzonderlijke oplossing die via een
aparte infuuslijn in een ader (intraveneus) wordt toegediend.
Aan patiënten bij wie het calciumgehalte in het bloed niet te hoog is, zullen ook dagelijkse
aanvullende doses calcium en vitamine D worden voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Indien u hogere doses toegediend heeft gekregen dan aanbevolen, moet u zorgvuldig door uw arts
gecontroleerd worden. De reden hiervoor is dat er bij u elektrolytenafwijkingen (bijv. een afwijkende
calcium-, fosfor- en magnesiumspiegel) in het serum en/of veranderingen in de nierfunctie, waaronder
ernstige nierstoornis, kunnen ontstaan. Indien uw calciumgehalte te laag wordt, kan het nodig zijn dat
u via een infuus extra calcium toegediend moet krijgen.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meest voorkomende bijwerkingen zijn gewoonlijk licht van aard en zullen
vermoedelijk na een korte tijd verdwijnen.
Informeer uw arts onmiddellijk over een van de volgende ernstige bijwerkingen:
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
­
Ernstige nierproblemen (deze zullen gewoonlijk met bepaalde bloedtesten vastgesteld worden
door uw arts).
­
Laag calciumgehalte in het bloed.
Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
­
Pijn in de mond, aan de tanden en/of aan de kaak, zwelling of niet genezende pijnlijke plekken
in de mond of kaak, wondvocht, verdoofd of zwaar gevoel in de kaak of het los gaan zitten van
een tand. Dit kunnen symptomen zijn van botschade aan de kaak (osteonecrose). Vertel het
onmiddellijk aan uw arts en uw tandarts wanneer u dergelijke symptomen ervaart terwijl u
behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira of na stopzetting van de behandeling.
­
Onregelmatig hartritme (boezemfibrillatie) werd waargenomen bij patiënten die
zoledroninezuur kregen tegen botontkalking na de overgang. Het is op dit ogenblik niet
duidelijk of zoledroninezuur dit onregelmatige hartritme veroorzaakt, maar u moet het aan uw
arts melden indien u dergelijke symptomen ervaart nadat u zoledroninezuur heeft gekregen.
­
Ernstige allergische reactie: kortademigheid en/of zwelling van voornamelijk het gezicht en de
keel.
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op 1.000 mensen):
_
Als gevolg van lage calciumwaarden: onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen; als gevolg
van hypocalciëmie).
_
Een nierfunctiestoornis, genaamd syndroom van Fanconi (zal gewoonlijk met bepaalde
urinetesten vastgesteld worden door uw arts).
Zeer zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
-
Als gevolg van lage calciumwaarden: toevallen/stuipen (convulsies), gevoelloosheid en tetanie
(als gevolg van hypocalciëmie).
- Neem contact op met uw arts als u oorpijn, uitscheiding uit het oor en/of een oorinfectie hebt.
Dit kunnen tekenen van botschade in het oor zijn.
- Botschade werd in zeldzame gevallen ook gezien in andere beenderen dan het kaakbeen, vooral
in de heup of het bovenbeen. Informeer uw arts onmiddellijk als u klachten ervaart zoals nieuwe
pijnscheuten of verergering van pijnscheuten, pijn of stijfheid terwijl u behandeld wordt met
Zoledronic Acid Hospira of na het stoppen van de behandeling.
Informeer uw arts zo snel mogelijk over één van de volgende bijwerkingen:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
­
Laag fosfaatgehalte in het bloed.
Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
­
Hoofdpijn en een griepachtig ziektebeeld bestaande uit koorts, vermoeidheid, zwakte,
slaperigheid, rillingen, en bot-, gewrichts- en/of spierpijn. In de meeste gevallen is geen
bijzondere behandeling nodig en verdwijnen de symptomen na korte tijd (enkele uren of dagen).
­
Reacties van het spijsverteringskanaal, zoals misselijkheid en braken, alsook verlies van eetlust
­
Bindvliesontsteking van het oog (conjunctivitis)
­
Laag aantal rode bloedcellen (anemie).
Overgevoeligheidsreacties
­
Lage bloeddruk
­
Pijn op de borst
­
Huidreacties (roodheid en zwelling) op de plaats van infusie, huiduitslag, jeuk
­
Hoge bloeddruk, kortademigheid, duizeligheid angst, slaapstoornissen, smaakstoornissen,
beven, tintelingen of gevoelloosheid van handen of voeten, diarree, constipatie, buikpijn, droge
mond
­
Laag aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes
­
Laag magnesium- en kaliumgehalte in het bloed. Uw arts zal dit controleren en eventueel
maatregelen nemen
­
Gewichtstoename
­
Meer zweten
­
Slaperigheid
­
Troebel zicht, tranende ogen, gevoeligheid van het oog voor licht
­
Plotseling koud worden met flauwvallen, slapte of collaps (in elkaar zakken)
­
Moeilijk ademhalen met fluitend geluid of hoesten
­
Netelroos.
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen):
­
Trage hartslag
­
Verwardheid
­
In zeldzame gevallen kan een ongebruikelijke botbreuk van het dijbeen optreden, met name bij
patiënten die langdurig voor osteoporose behandeld worden. Neem contact op met uw arts als u
last krijgt van pijn, zwakte of ongemak in uw dij, heup of lies. Dit kan een vroege aanwijzing
zijn voor een mogelijke botbreuk van het dijbeen.
­
Interstitiële longziekte (ontsteking van het weefsel rond de luchtzakken van de longen)
­
griepachtige symptomen waaronder artritis en gewrichtszwelling.
­
Pijnlijke roodheid en/of zwelling van het oog.
Zeer zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
­
Flauwvallen door lage bloeddruk
­
Ernstige bot-, gewrichts-, en/of spierpijn, soms invaliderend
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Uw arts, apotheker of verpleegkundige weet hoe Zoledronic Acid Hospira het beste bewaard kan
worden (zie rubriek 6).
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is zoledroninezuur. Elke infuuszak met 100 ml oplossing bevat
4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
1 ml oplossing bevat 0.04 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumcitraat, natriumchloride en water voor
injectie (zie rubriek 2, Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie bevat
natrium).
Hoe ziet Zoledronic Acid Hospira eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zoledronic Acid Hospira is een heldere en kleurloze oplossing. Het wordt geleverd in infuuszakken
van 100 ml als een klaar-voor-gebruik oplossing voor infusie. Elke verpakking bevat één infuuszak
met 4 mg zoledroninezuur.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
BE/LU
LT
Pfizer NV/SA
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tél/Tel: +32 (0) 2 554 62 11
Tel. + 370 52 51 4000
BG
,
.: +359 2 970 4333
CZ
HU
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: + 36 1 488 37 00
DK
MT
Pfizer ApS
Drugsales Ltd
Tlf: + 45 44 20 11 00
Tel: +356 21 419 070/1/2
DE
NL
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
EE
NO
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer AS
Tel: +372 666 7500
Tlf: +47 67 52 61 00
EL
AT
Pfizer A.E.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
.: +30 210 6785 800
Tel: +43 (0)1 521 15-0
ES
PL
Pfizer, S.L.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +48 22 335 61 00
PT
Pfizer
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +351 21 423 55 00
HR
RO
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer România S.R.L.
Tel: +385 1 3908 777
Tel: +40 (0)21 207 28 00
IE
SI
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
+44 (0) 1304 616161
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
IS
SK
Icepharma hf.
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Sími: +354 540 8000
Tel: +421­2­3355 5500
IT
FI
Pfizer S.r.l.
Pfizer Oy
Tel: +39 06 33 18 21
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
CY
SE
Pharmaceutical Trading Co Ltd
Pfizer AB
: 24656165
Tel: +46 (0)8 550 520 00
LV
UK (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel.: + 371 670 35 775
Tel: + 44 (0) 1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
INFORMATIE VOOR BEROEPSBEOEFENAREN IN DE GEZONDHEIDSZORG
Hoe moet Zoledronic Acid Hospira bereid en toegediend worden?
- Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie bevat 4 mg zoledroninezuur in een
infusievloeistof van 100 ml voor onmiddellijk gebruik bij patiënten met een normale nierfunctie.
- Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Alle niet-gebruikte oplossing moet worden weggegooid. Er
mag uitsluitend een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring, worden gebruikt.
Aseptische technieken dienen gevolgd te worden tijdens het voorbereiden van de infusie.
- Vanuit microbiologisch standpunt dient het product onmiddellijk na de eerste opening gebruikt
teworden. Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden en condities tijdens
gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaal niet langer zijn dan 24 uur
bij 2-8°C, tenzij de verdunning gebeurd is onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische
omstandigheden. De gekoelde vloeistof dient op kamertemperatuur gebracht te worden voor de
toediening
De oplossing met zoledroninezuur dient niet verder verdund of gemengd te worden met andere
infusievloeistoffen. Het wordt toegediend als een eenmalig 15 minuten durend infuus in een
afzonderlijke infusielijn. De vochttoestand van patiënten dient te worden geëvalueerd alvorens en
nadat Zoledronic Acid Hospira wordt toegediend om te verzekeren dat zij voldoende gehydrateerd
zijn.
- Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie kan onmiddellijk gebruikt worden
zonder verdere voorbereiding bij patiënten met normale nierfunctie. Bij patiënten met milde tot
matige nierstoornis, dienen verminderde doses te worden voorbereid zoals hieronder beschreven.
- Zie tabel 1 hieronder voor de voorbereiding van verminderde doses voor patiënten met baseline
CLcr 60 ml/min. Verwijder het geïndiceerde volume Zoledronic Acid Hospira oplossing uit de
zak voorafgaand aan de toediening.
Tabel 1: voorbereiding van verminderde doses Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing
voor infusie

Baseline creatinineklaring
Verwijder de volgende
Aangepaste dosis (mg
(ml/min)
hoeveelheid Zoledronic Acid
zoledroninezuur)*
Hospira 4 mg/100 ml
oplossing voor infusie (ml)

50-60
12.0
3.5
40-49
18.0
3.3
30-39
25.0
3.0
* Doses zijn berekend met een vooropgesteld AUC doel van 0.66 (mg·uur/l) (CLcr = 75 ml/min). Er
wordt verwacht dat de verminderde doses voor patiënten met nierstoornis dezelfde AUC bereiken als
diegene die gezien wordt bij patiënten met creatinineklaring van 75 ml/min.
- Uit testen met verschillende types infuuslijnen vervaardigd uit polyvinylchloride, polyethyleen en
polypropyleen bleek er geen onverenigbaarheid met zoledroninezuur te zijn.
- Gezien het feit dat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van Zoledronic
Acid Hospira met andere intraveneus toegediende stoffen, mag Zoledronic Acid Hospira niet
gemengd worden met andere geneesmiddelen of stoffen, en dient het altijd via een aparte
infuuslijn te worden toegediend.
Hoe moet Zoledronic Acid Hospira bewaard worden?
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
- Voor de infuuszak zijn er geen speciale bewaarcondities.
- Na opening van de fles, moet het product onmiddellijk worden gebruikt om microbiële
besmetting te voorkomen.
Zoledronic Acid Hospira, 5 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.

- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zoledronic Acid Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zoledronic Acid Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Zoledronic Acid Hospira bevat het werkzaam bestanddeel zoledroninezuur. Het behoort tot een groep
geneesmiddelen die bisfosfonaten genoemd worden en wordt gebruikt om de ziekte van Paget te
behandelen bij volwassenen.
Het is normaal dat oud bot verwijderd en vervangen wordt door nieuw bot. Dit proces noemt men
botombouw. Bij de ziekte van Paget gebeurt de botombouw te snel en wordt nieuw bot op een
verstoorde manier gevormd, waardoor het zwakker wordt dan normaal. Indien de ziekte niet behandeld
wordt, kunnen de botten misvormd en pijnlijk worden, en bestaat de kans dat deze breken. Zoledronic
Acid Hospira werkt door de botombouw weer normaal te maken, waardoor de vorming van normaal
bot wordt bewerkstelligd en zo de sterkte van het bot herstelt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts, apotheker of verpleegkundige u geeft voor de
toediening van Zoledronic Acid Hospira.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een ander bisfosfonaat (de groep van stoffen waartoe Zoledronic Acid
Hospira behoort) of voor één van de stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u
vinden onder rubriek 6.
- U heeft hypocalciëmie (dit betekent dat het calciumgehalte in uw bloed te laag is).
- U heeft een ernstige nierstoornis.
- U bent zwanger.
- U geeft borstvoeding.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Praat met uw arts voordat u Zoledronic Acid Hospira toegediend krijgt wanneer:
-
u behandeld wordt met een geneesmiddel dat zoledroninezuur bevat, wat ook de werkzame stof
is van Zoledronic Acid Hospira (zoledroninezuur wordt gebruikt bij volwassen patiënten met
bepaalde vormen van kanker om botcomplicaties te voorkomen of de hoeveelheid calcium te
verminderen).- u een nierstoornis heeft of heeft gehad;
u niet dagelijks calciumsupplementen kunt innemen;
- bij u sommige of alle bijschildklieren in uw hals operatief zijn verwijderd;
- bij u delen van uw darm verwijderd zijn.
Een bijwerking genaamd osteonecrose van het kaakbeen (botschade in de kaak) werd gemeld bij
patiënten die, na het op de markt brengen, met zoledroninezuur behandeld worden voor osteoporose.
Osteonecrose van het kaakbeen kan ook optreden na stopzetting van de behandeling.
Het is belangrijk om te proberen osteonecrose van het kaakbeen te vermijden aangezien het een
pijnlijke aandoening is die moeilijk te behandelen kan zijn. Om het risico op het optreden hiervan te
verminderen, zijn er enkele voorzorgen die u moet nemen.
Voordat u behandeling met Zoledronic Acid Hospira krijgt, moet u uw arts, apotheker of
verpleegkundige informeren als;
-
u problemen heeft met uw mond of tanden, zoals een slechte mondgezondheid, ziekte van uw
tandvlees of geplande tandextractie;
- u geen routinematige mondzorg krijgt of gedurende lange tijd geen gebitscontrole heeft gehad;
- u rookt (aangezien dit het risico op tandproblemen kan verhogen);
- u eerder behandeld werd met een bisfosfonaat (gebruikt om botaandoeningen te behandelen of
voorkomen);
- u geneesmiddelen genaamd corticosteroïden inneemt (zoals prednisolon of dexamethason);
- u kanker heeft.
Uw arts kan u vragen een tandheelkundig onderzoek te ondergaan voordat u de behandeling met
Zoledronic Acid Hospira begint.
Terwijl u behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira moet u een goede mondhygiëne aanhouden
(waaronder regelmatig tanden poetsen) en moet uw gebit regelmatig worden gecontroleerd. Als u een
kunstgebit draagt, moet u zeker zijn dat deze goed past. Als u onder tandheelkundige behandeling bent
of gepland staat voor tandchirurgie (bijv. tanden trekken), moet u uw arts informeren over de
tandheelkundige behandeling en uw tandarts vertellen dat u Zoledronic Acid Hospira krijgt. Neem
onmiddellijk contact op met uw arts en tandarts als u problemen ervaart met uw mond of tanden zoals
losse tanden, pijn of zwelling, of het niet genezen van zweren of wondvocht, aangezien dit tekenen
kunnen zijn van osteonecrose van het kaakbeen.
Monitoring onderzoek
Uw arts dient een bloedonderzoek te doen om uw nierfunctie te controleren (creatininegehaltes) vóór
elke dosis Zoledronic Acid Hospira. Het is belangrijk dat u minstens twee glazen vloeistof (zoals
water) drinkt, binnen een paar uur voor de toediening van Aclasta, zoals aangegeven door uw
zorgverlener.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Zoledronic Acid Hospira wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zoledronic Acid Hospira nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Het is belangrijk voor uw arts alle geneesmiddelen te kennen die u inneemt, in het bijzonder
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze schadelijk zijn voor uw nieren (bijv. aminoglycosiden) of
diuretica ('plaspillen') die uitdroging kunnen veroorzaken.
U mag dit middel niet toegediend krijgen indien u borstvoeding geeft, denkt dat u zwanger bent of
plant om een baby te krijgen..
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich duizelig voelt wanneer u Zoledronic Acid Hospira neemt, rijd dan geen auto of bedien geen
machines totdat u zich beter voelt.
Zoledronic Acid Hospira bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het
in wezen 'natrium-vrij' is.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts of verpleegkundige u gegeven heeft. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Voor de behandeling van de ziekte van Paget dient Zoledronic Acid Hospira uitsluitend te worden
voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van de botziekte van Paget.
De gebruikelijke dosering is 5 mg, toegediend als één initiële infusie in een ader door uw arts of
verpleegkundige. De infusie zal ten minste 15 minuten duren. Zoledronic Acid Hospira kan langer dan
één jaar werkzaam zijn en uw arts zal u laten weten of u opnieuw moet worden behandeld.
Uw arts kan u adviseren de voedingssupplementen calcium en vitamine D (bijv. tabletten) in te nemen
gedurende ten minste de eerste 10 dagen nadat Zoledronic Acid Hospira werd toegediend. Het is
belangrijk dat u dit advies nauwkeurig opvolgt zodat de calciumconcentratie in uw bloed niet te laag
wordt in de periode na de infusie. Uw arts zal u informeren over de symptomen, die gepaard gaan met
hypocalciëmie.
Zoledronic Acid Hospira met voedsel en drank
Verzeker u ervan dat u voor en na de behandeling met Zoledronic Acid Hospira voldoende vloeistof
(minstens één of twee glazen) drinkt, zoals opgelegd door uw arts. Dit zal uitdroging tegengaan. U
mag normaal eten op de dag dat u met Zoledronic Acid Hospira behandeld wordt. Dit is zeer
belangrijk bij patiënten die diuretica ('plaspillen') innemen en bij oudere patiënten (65 jaar of ouder).
Bent u of uw arts vergeten dit middel toe te dienen?
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts of ziekenhuis om een nieuwe afspraak te maken.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Als u erover denkt met de behandeling met Zoledronic Acid Hospira te stoppen, laat dan uw volgende
afspraak doorgaan en bespreek dit dan met uw arts. Uw arts zal u raad geven en beslist hoelang u met
Zoledronic Acid Hospira moet worden behandeld.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Bijwerkingen gerelateerd aan de eerste infusie komen zeer vaak voor (treden op bij meer dan 30% van
de patiënten) maar zij komen minder vaak voor na de daarop volgende infusies. De meerderheid van
de bijwerkingen, zoals koorts en rillingen, pijn in spieren en gewrichten en hoofdpijn, treden op
binnen de eerste drie dagen na de toediening van Zoledronic Acid Hospira. De symptomen zijn
gewoonlijk licht tot matig en verdwijnen binnen drie dagen. Uw arts kan u aanraden een lichte
pijnstiller te nemen zoals ibuprofen of paracetamol om deze bijwerkingen te verminderen. De kans dat
deze bijwerkingen optreden neemt af bij volgende Zoledronic Acid Hospira doses.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn
Vaak (kan tot 1 op 10 mensen treffen)

Onregelmatig hartritme (boezemfibrilleren) werd opgemerkt bij patiënten die Aclasta kregen ter
behandeling van postmenopauzale osteoporose. Het is momenteel niet duidelijk of Aclasta dit
onregelmatig hartritme veroorzaakt, maar u moet dit uw arts melden als u dergelijke symptomen
ervaart nadat u Aclasta werd toegediend.
Soms (kan tot 1 op 100 mensen treffen)
Zwelling, roodheid, pijn en jeuk aan de ogen of gevoeligheid van de ogen voor licht.
Zeer zelden (kan tot 1 op 10 000 mensen treffen)
Neem contact op met uw arts als u oorpijn, uitscheiding uit het oor en/of een oorinfectie hebt. Dit
kunnen tekenen van botschade in het oor zijn.
Niet bekend (frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens)
Pijn in de mond en/of kaak, zwelling of niet genezende zweren in de mond of kaak, wondvocht,
gevoelloosheid of een gevoel van zwaarte in de kaak of het loskomen van een tand: dit kunnen tekenen
zijn van botschade in het kaakbeen (osteonecrose). Vertel het onmiddellijk aan uw arts en tandarts als
u dergelijke symptomen ervaart wanneer u behandeld wordt met Zoledronic Acid Hospira of na
stopzetting van de behandeling.
Nieraandoeningen (bijvoorbeeld verminderde hoeveelheid urine) kunnen optreden. Uw arts moet een
bloedonderzoek doen om uw nierfunctie te testen voor elke dosis van Aclasta. Het is belangrijk voor u
minstens 2 glazen vloeistof (zoals water) te drinken, binnen een paar uur alvorens Aclasta te krijgen,
zoals opgelegd door uw gezondheidswerker.
Als u een van bovenstaande bijwerkingen ervaart, moet u onmiddellijk uw arts raadplegen.
Zoledronic Acid Hospira kan ook andere bijwerkingen veroorzaken
Zeer vaak (kan meer dan 1 op 10 mensen treffen)

Koorts
Vaak (kan tot 1 op 10 mensen treffen)
Hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, braken, diarree, spierpijn, pijn in de botten en/of gewrichten,
pijn in de rug, armen of benen, griepachtige symptomen (bv. vermoeidheid, rillingen, gewrichts- en
spierpijn), rillingen, gevoel van vermoeidheid en gebrek aan interesse, zwakte, pijn, onwel voelen,
zwelling en/of pijn op de plaats van toediening.
Soms (kan tot 1 op 100 mensen treffen)
Griep, infecties van de bovenste luchtwegen, afgenomen aantal rode bloedcellen, verlies van eetlust,
slapeloosheid, slaperigheid waaronder verminderde alertheid en bewustzijn, tintelend gevoel of
verdoofd gevoel, extreme vermoeidheid, trillen, tijdelijk bewustzijnsverlies, ooginfectie of irritatie of
ontsteking met pijn en roodheid, gevoel van draaierigheid, verhoogde bloeddruk, blozen, hoesten,
kortademigheid, lichte maagklachten, buikpijn, verstopping, droge mond, zuurbranden, huiduitslag,
overmatig zweten, jeuk, rood worden van de huid, pijn in de nek, stijfheid in de spieren, botten en/of
gewrichten, zwelling van de gewrichten, spierspasmen, schouderpijn, pijn in uw borstspieren en
borstkas, gewrichtsontsteking, spierzwakte, afwijkende uitslagen nieronderzoek, abnormaal frequent
urineren, zwelling van de handen, enkels of voeten, dorst, tandpijn, smaakstoornissen.
Zelden (kan tot 1 op 1000 mensen treffen)
In zeldzame gevallen kan een ongebruikelijke botbreuk van het dijbeen optreden, met name bij
patiënten die langdurig voor osteoporose behandeld worden. Neem contact op met uw arts als u last
krijgt van pijn, zwakte of ongemak in uw dij, heup of lies. Dit kan een vroege aanwijzing zijn voor een
mogelijke botbreuk van het dijbeen. Een laag fosfaatgehalte in het bloed.
Niet bekend (frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens)
Ernstige allergische reacties waaronder duizeligheid en moeilijk ademhalen, zwelling vooral van het
gezicht en de keel, verlaagde bloeddruk, uitdroging als gevolg van acutefasereacties (post-dosis
symptomen zoals koorts, braken en diarree).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Uw arts, apotheker of verpleegkundige weet hoe Zoledronic Acid Hospira het beste bewaard kan
worden.
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
infuuszak na EXP.
- Voor de ongeopende infuuszak zijn er geen speciale bewaarcondities.
- Na openen van de infuuszak dient het product onmiddellijk te worden gebruikt om microbiële
besmetting te voorkomen. Indien niet onmiddellijk gebruikt, is de bewaartijd van de bereide
oplossing en de omstandigheden vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag
gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2°C - 8°C. Laat de gekoelde oplossing op
kamertemperatuur komen voor toediening.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is zoledroninezuur. Elke infuuszak met 100 ml oplossing bevat 5 mg
watervrij zoledroninezuur (als monohydraat).
- 1 ml oplossing bevat 0.05 mg zoledroninezuur (als monohydraat)
- De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumcitraat en water voor injectie.
Hoe ziet Zoledronic Acid Hospira eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zoledronic Acid Hospira is een heldere en kleurloze oplossing. Het wordt geleverd in plastic
infuuszakken van 100 ml als een klaar-voor-gebruik oplossing voor infusie. Elke verpakking bevat één
infuuszak.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
BE/LU
LT
Pfizer NV/SA
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tél/Tel: +32 (0) 2 554 62 11
Tel. + 370 52 51 4000
BG
,
.: +359 2 970 4333
CZ
HU
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: + 36 1 488 37 00
DK
MT
Pfizer ApS
Drugsales Ltd
Tlf: + 45 44 20 11 00
Tel: +356 21 419 070/1/2
DE
NL
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
EE
NO
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer AS
Tel: +372 666 7500
Tlf: +47 67 52 61 00
AT
Pfizer A.E.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
.: +30 210 6785 800
Tel: +43 (0)1 521 15-0
ES
PL
Pfizer, S.L.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +48 22 335 61 00
FR
PT
Pfizer
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +351 21 423 55 00
HR
RO
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer România S.R.L.
Tel: +385 1 3908 777
Tel: +40 (0)21 207 28 00
IE
SI
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
+44 (0) 1304 616161
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
IS
SK
Icepharma hf.
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Sími: +354 540 8000
Tel: +421­2­3355 5500
IT
FI
Pfizer S.r.l.
Pfizer Oy
Tel: +39 06 33 18 21
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
CY
SE
Pharmaceutical Trading Co Ltd
Pfizer AB
: 24656165
Tel: +46 (0)8 550 520 00
LV
UK (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel.: + 371 670 35 775
Tel: + 44 (0) 1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
INFORMATIE VOOR DE PROFESSIONELE ZORGVERLENER
Hoe moet Zoledronic Acid Hospira bereid en toegediend worden?
- Zoledronic Acid Hospira is klaar voor gebruik.
Uitsluitend voor éénmalig gebruik. Elke niet gebruikte oplossing moet weggegooid worden.
Uitsluitend heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring mag gebruikt worden. Zoledronic Acid
Hospira mag niet gemengd of intraveneus toegediend worden met andere geneesmiddelen en moet
Hoe moet Zoledronic Acid Hospira worden bewaard?
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
infuuszak na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
- Voor de ongeopende infuuszak zijn er geen speciale bewaarcondities.
- Na openen van de infuuszak, moet het geneesmiddel onmiddellijk gebruikt worden om
microbiologische contaminatie te voorkomen. Indien het geneesmiddel niet onmiddellijk
gebruikt wordt, is de bewaartijd van de bereide oplossing en de omstandigheden vóór het
gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag gewoonlijk niet langer zijn dan 24
uur bij 2 °C - 8 °C. Laat de oplossing, bewaard in de koelkast, op kamertemperatuur komen
voor toediening.

Heb je dit medicijn gebruikt? Zoledronic Acid Hospira 4 mg/5 ml te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Zoledronic Acid Hospira 4 mg/5 ml te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Zoledronic Acid Hospira 4 mg/5 ml

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG