Zeffix 100 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lamivudine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Geelbruin van kleur, filmomhuld, capsulevormig, biconvex, afmetingen ongeveer 11 mm bij 5 mm en
aan één kant gemerkt met “GX CG5”
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Zeffix is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:
gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde
serum-alanine-aminotransferase (ALAT) spiegels en histologische tekenen van actieve
leverontsteking en/of fibrose. Starten met een lamivudinebehandeling moet alleen overwogen
worden wanneer het gebruik van een alternatief antiviraal middel met een hogere genetische
barrière tegen resistentie niet mogelijk of niet geschikt is (zie rubriek 5.1)
gedecompenseerde leverziekte in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie tegen
lamivudine (zie rubriek 4.2)
Dosering en wijze van toediening
4.2
De therapie met Zeffix dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van
chronische hepatitis B.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosering voor Zeffix is 100 mg eenmaal daags.
Bij patiënten met een gedecompenseerde leverziekte moet lamivudine altijd gebruikt worden in
combinatie met een tweede middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, teneinde het risico op
resistentie te verminderen en om snelle virale suppressie te bereiken.
Duur van de behandeling
De optimale duur van de behandeling is onbekend.
Bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B (CHB) zonder cirrose dient de
behandeling te worden voortgezet ten minste 6-12 maanden nadat HBeAg-seroconversie
(HBeAg en HBV-DNA-verlies met HBeAb-detectie) is bevestigd, om het risico op virologische
2
relaps te beperken of totdat HBsAg-seroconversie of verlies van werkzaamheid is opgetreden
(zie rubriek 4.4). Serum-ALAT en HBV-DNA-titers moeten na staken van de behandeling
regelmatig worden gecontroleerd om eventuele late virale relaps te detecteren.
Bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB (pre-core mutant) zonder cirrose, moet de
behandeling worden voortgezet ten minste totdat HBs seroconversie optreedt of totdat er verlies
van werkzaamheid is vastgesteld. Bij verlengde behandeling wordt regelmatige evaluatie
aangeraden om te bevestigen dat voortzetting van de gekozen behandeling juist is voor de
patiënt.
Bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoeningen of cirrose en bij patiënten met een
getransplanteerde lever wordt staken van de behandeling niet aangeraden (zie rubriek 5.1).
Indien lamivudine wordt gestaakt dienen de patiënten periodiek te worden gecontroleerd op tekenen
van recidiverende hepatitis (zie rubriek 4.4).
Klinische resistentie
Bij patiënten met of HBeAg-positieve of HbeAg-negatieve CHB kan de ontwikkeling van een
YMDD- (tyrosine-methionine-aspartaat-aspartaat) mutant-HBV resulteren in een verminderde
therapeutische respons op lamivudine, aangegeven door een stijging van de HBV-DNA- en ALAT-
waarden ten opzichte van eerder in de behandeling. Teneinde het risico op resistentie bij patiënten die
lamivudine monotherapie ontvangen te verminderen, moet een verandering naar of toevoeging van een
alternatief middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, gebaseerd op therapeutische richtlijnen,
overwogen worden als serum-HBV-DNA aantoonbaar blijft op of na 24 weken behandeling (zie
rubriek 5.1).
Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het hiv-virus en al worden behandeld
of zullen worden behandeld met lamivudine of met de combinatie lamivudine/zidovudine, dient de
dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor hiv-infecties (meestal 150 mg 2x daags in
combinatie met andere antiretrovirale therapieën) te worden gehandhaafd.
Bijzondere patiëntengroepen
Verminderde nierfunctie
De serumconcentraties (AUC) van lamivudine zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig
verminderde nierfunctie door een verminderde renale klaring. De dosering moet daarom worden
verlaagd bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min. Wanneer doses van minder dan 100 mg
zijn vereist, dient Zeffix drank te worden gebruikt (zie Tabel 1 hieronder).
Tabel 1: Dosering Zeffix bij patiënten met verminderde renale klaring
Creatinineklaring
ml/min
Eerste dosis
Zeffix drank *
Onderhoudsdosering
1x daags
10 ml (50 mg)
5 ml (25 mg)
3 ml (15 mg)
2 ml (10 mg)
30 tot < 50
20 ml (100 mg)
15 tot < 30
20 ml (100 mg)
5 tot < 15
7 ml (35 mg)
<5
7 ml (35 mg)
* Zeffix drank die 5 mg/ml lamivudine bevat
Gegevens van patiënten die intermitterende hemodialyse ondergaan (minder dan of gelijk aan 4 uur
dialyse 2-3 maal per week) duiden erop dat na de initiële verlaging van de dosering lamivudine om te
corrigeren voor de creatinineklaring van de patiënt, er geen verdere doseringsaanpassingen nodig zijn
tijdens de dialyse.
3
Verminderde leverfunctie
Gegevens verkregen van patiënten met een verminderde leverfunctie, waaronder patiënten met een
terminale leverziekte die wachten op een transplantatie, laten zien dat de farmacokinetiek van
lamivudine niet significant wordt beïnvloed door het disfunctioneren van de lever. Op grond van deze
gegevens is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde leverfunctie, tenzij
deze gepaard gaat met een verminderde nierfunctie.
Ouderen
Bij oudere patiënten heeft de normale veroudering met een daarmee gepaard gaande afname van de
nierfunctie geen klinisch significant effect op de blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten
met een creatinineklaring van <50 ml/min.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Zeffix bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.4 en 5.1 maar er
kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Zeffix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Exacerbaties van hepatitis
Exacerbaties tijdens de behandeling
Spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door
een voorbijgaande toename van het serum-ALAT. Na het starten van de antivirale therapie kan serum-
ALAT bij bepaalde patiënten stijgen terwijl de serum-HBV-DNA-spiegels afnemen. Bij patiënten met
gecompenseerde leverziekte gingen deze toenamen van serum-ALAT in het algemeen niet vergezeld
van een toename van de bilirubineconcentraties in het serum of van verschijnselen van hepatische
decompensatie.
Virale HBV-subpopulaties met een verminderde gevoeligheid voor lamivudine (YMDD-mutant van
HBV) zijn geïdentificeerd na langdurige therapie. Bij sommige patiënten kan de ontwikkeling van de
YMDD-mutant van HBV leiden tot verergering van hepatitis wat voornamelijk wordt gedetecteerd
door een verhoogd serum-ALAT en het opnieuw verschijnen van HBV-DNA (zie rubriek 4.2). Bij
patiënten die de YMDD-mutant van HBV hebben, moet een verandering naar of toevoeging van een
alternatief middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, gebaseerd op therapeutische richtlijnen,
overwogen worden (zie rubriek 5.1).
Exacerbaties na stopzetting van de behandeling
Acute exacerbatie van hepatitis is waargenomen bij patiënten die gestopt zijn met hun hepatitis B-
therapie; dit wordt doorgaans ontdekt door stijging van het serum-ALAT en het opnieuw verschijnen
van HBV-DNA. In gecontroleerde fase III-onderzoeken waarbij in de follow-up geen actieve
behandeling plaatsvond, was de incidentie van ALAT-stijgingen (meer dan drie keer de
uitgangswaarde) na de behandeling hoger bij de patiënten behandeld met lamivudine (21%) dan bij de
met placebo behandelde patiënten (8%). Het aantal patiënten dat na de behandeling deze stijgingen
had in combinatie met bilirubinestijgingen was echter laag en vergelijkbaar in beide behandelarmen
(zie tabel 3 in rubriek 5.1). Bij de patiënten die met lamivudine waren behandeld, vond het merendeel
van de ALAT-stijgingen plaats tussen 8 en 12 weken na de behandeling. De meeste gebeurtenissen
4
waren spontaan reversibel, er zijn echter enkele gevallen met fatale afloop waargenomen. Indien de
behandeling met Zeffix wordt gestaakt, dienen patiënten periodiek zowel klinisch als door middel van
serum-leverfunctietesten (ALAT en bilirubinespiegels) te worden gecontroleerd gedurende ten minste
4 maanden, en daarna op klinische indicatie.
Exacerbaties bij patiënten met gedecompenseerde cirrose
Patiënten die een transplantatie ondergaan of een gedecompenseerde cirrose hebben, lopen een groter
risico op actieve virusreplicatie. Ten gevolge van een marginale leverfunctie bij deze patiënten kan
reactivatie van de hepatitis na het staken van de behandeling met lamivudine of bij het verlies van de
werkzaamheid tijdens de behandeling, ernstige en zelfs fatale decompensatie veroorzaken. Deze
patiënten moeten worden gecontroleerd op klinische, virologische en serologische parameters die
worden geassocieerd met hepatitis B, lever- en nierfunctie, de antivirale respons gedurende de
behandeling (ten minste iedere maand) en, als de behandeling om welke reden dan ook wordt gestaakt,
gedurende ten minste 6 maanden na het staken van de behandeling. Laboratoriumparameters die
moeten worden gecontroleerd zijn (minimaal) serum-ALAT, bilirubine, albumine, stikstofureum in het
bloed, creatinine en virologische status: HBV-antigeen/antilichaam, en, waar mogelijk, serum HBV-
DNA-concentraties. Patiënten die verschijnselen van leverinsufficiëntie vertonen gedurende of na de
behandeling moeten, indien nodig, vaker worden gecontroleerd.
Er zijn onvoldoende gegevens over de voordelen van het opnieuw starten met een
lamivudinebehandeling bij patiënten bij wie er aanwijzingen zijn dat er zich een recidiverende
hepatitis na de behandeling ontwikkelt.
Mitochondriale disfunctie
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is
in vitro
en
in vivo
aangetoond dat ze in min of meerdere
mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij
zuigelingen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen. De belangrijkste
bijwerkingen die zijn gerapporteerd zijn hematologische afwijkingen (anemie, neutropenie), metabole
stoornissen (hyperlipasemie). Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden
gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag). De neurologische stoornissen kunnen van
voorbijgaande aard of blijvend zijn. Ieder kind dat
in utero
is blootgesteld aan nucleoside- of
nucleotide-analogen moet klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moet
volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante
klachten en symptomen.
Pediatrische patiënten
Lamivudine is toegediend bij kinderen (2 jaar en ouder) en adolescenten met gecompenseerde
chronische hepatitis B. Echter, de toediening bij deze patiëntenpopulatie wordt momenteel niet
aanbevolen door het beperkte aantal gegevens hieromtrent (zie rubriek 5.1).
Hepatitis D of hepatitis C
De werkzaamheid van lamivudine bij patiënten die tegelijkertijd geïnfecteerd zijn met hepatitis D of
met hepatitis C is niet vastgesteld en voorzichtigheid is geboden.
Immunosupressieve behandelingen
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van lamivudine bij HBeAg-negatieve (pre-core mutante)
patiënten en bij de patiënten die gelijktijdig immunosuppressieve behandelingen ontvangen,
waaronder chemotherapie bij kanker. Bij deze patiënten moet lamivudine met voorzichtigheid worden
gebruikt.
Controle
5
Gedurende de behandeling met Zeffix moeten patiënten regelmatig gecontroleerd worden. Serum-
ALAT en HBV-DNA-waarden moeten elke 3 maanden gecontroleerd worden. Bij HBeAg-positieve
patiënten moet HBeAg elke 6 maanden bepaald worden.
Hiv-co-infectie
Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het hiv-virus en al worden behandeld
of zullen worden behandeld met lamivudine of de combinatie lamivudine/zidovudine, dient de
dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor hiv-infecties (meestal 150 mg 2x daags in
combinatie met andere anti-retrovirale therapieën) te worden gehandhaafd. Bij patiënten die ook zijn
geïnfecteerd met hiv en die geen anti-retrovirale therapie nodig hebben, is er een risico van hiv-
mutatie wanneer uitsluitend lamivudine wordt gebruikt in de behandeling van chronische hepatitis B.
Overdracht van hepatitis B
Er is beperkte informatie beschikbaar over overdracht van het hepatitis B-virus van moeder op foetus
bij zwangere vrouwen die een behandeling krijgen met lamivudine. De standaard aanbevolen
procedures voor immunisatie tegen het hepatitis B-virus bij kinderen dient te worden gevolgd.
Patiënten dienen erop te worden gewezen dat het niet is bewezen dat de behandeling met lamivudine
het risico op overdracht van het hepatitis B-virus op anderen vermindert. Geschikte
voorzorgsmaatregelen dienen daarom toch te worden genomen.
Interacties met andere geneesmiddelen
Zeffix dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine bevattende geneesmiddelen
en ook niet met emtricitabine bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is gering door het beperkte metabolisme, de geringe
plasma-eiwitbinding en de nagenoeg volledige renale klaring van de onveranderde werkzame stof.
Lamivudine wordt voornamelijk uitgescheiden via actieve organische kationsecretie. De mogelijkheid
van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend dient te worden
overwogen, in het bijzonder wanneer de belangrijkste eliminatieroute van die geneesmiddelen actieve
renale klaring via het organische kationtransportsysteem is, bijvoorbeeld trimethoprim. Andere
geneesmiddelen (bijv. ranitidine, cimetidine) worden alleen gedeeltelijk via dit mechanisme
uitgescheiden en bleken geen interactie met lamivudine te hebben.
Het is onwaarschijnlijk dat werkzame stoffen die vooral via hetzij de actieve organische anion route of
via glomerulaire filtratie worden uitgescheiden een klinisch significante interactie met lamivudine
hebben. Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg verhoogde de lamivudine
blootstelling met ongeveer 40%. Lamivudine had geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim
of sulfamethoxazol. Echter, een doseringsaanpassing van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt
een verminderde nierfunctie heeft.
6
Een bescheiden verhoging in C
max
(28%) werd waargenomen voor zidovudine wanneer het
tegelijkertijd met lamivudine werd toegediend. Echter, de totale blootstelling (AUC) was niet
significant gewijzigd. Zidovudine had geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek
5.2).
Lamivudine heeft geen farmacokinetische interactie met alfa-interferon wanneer de twee
geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend. Er zijn geen klinisch significante ongewenste
interacties waargenomen bij patiënten die lamivudine tegelijkertijd met algemeen gebruikte
immunosuppressiva (bijv. ciclosporine A) innamen. Echter, formele interactiestudies zijn niet
uitgevoerd.
Emtricitabine
Vanwege de gelijksoortigheid mag Zeffix niet gelijktijdig worden toegediend met andere cytidine
analoga, zoals emtricitabine. Bovendien mag Zeffix niet gebruikt worden met andere lamivudine
bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).
Cladribine
In vitro
remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan
deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid van cladribine. Sommige
klinische bevindingen ondersteunen ook een mogelijke interactie tussen lamivudine en cladribine. Het
gelijktijdig gebruik van lamivudine en cladribine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Sorbitol
Gelijktijdige toediening van sorbitoloplossing (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) met een enkelvoudige dosis van
300 mg (dagelijkse dosering voor volwassenen met hiv) lamivudine drank resulteerde bij volwassenen
in dosisafhankelijke afnames van de blootstelling aan lamivudine (AUC
) met respectievelijk 14%,
32% en 36% en van de C
max
van lamivudine met respectievelijk 28%, 52% en 55%. Vermijd indien
mogelijk het chronisch gelijktijdig toedienen van Zeffix met geneesmiddelen die sorbitol of andere
osmotisch werkende polyalcoholen of monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol, lactitol,
maltitol) bevatten. Overweeg een frequentere controle van de HBV viruslast wanneer chronische
gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Dieronderzoeken met lamivudine lieten een toename van vroege embryonale sterfte zien bij konijnen,
maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Bij de mens is overdracht van lamivudine via de placenta
aangetoond.
Beschikbare gegevens bij mensen uit het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) die melding
maakten van meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het eerste trimester van de
zwangerschap en meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens de tweede en derde trimesters
lieten geen misvormend en geen foetaal/neonataal effect zien. Minder dan 1% van deze vrouwen is
behandeld voor HBV, terwijl de meerderheid werd behandeld voor hiv met hogere doseringen en
gelijktijdig met andere geneesmiddelen. Zeffix kan tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer
dit klinisch noodzakelijk is.
Bij patiënten die behandeld worden met lamivudine en die vervolgens zwanger worden, dient
overwogen te worden dat de hepatitis terug kan keren bij het staken van de lamivudinebehandeling.
Borstvoeding
7
De serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding kregen van moeders die voor hiv
behandeld werden, zijn erg laag (minder dan 4% van de serumconcentraties bij de moeder); deze
gegevens zijn gebaseerd op meer dan 200 moeders/kinderen die behandeld werden voor hiv. Deze
serumconcentraties bij kinderen nemen geleidelijk af tot niet-detecteerbare waarden wanneer de
kinderen die borstvoeding krijgen 24 weken oud zijn. De totale hoeveelheid lamivudine die een kind
dat borstvoeding krijgt, opneemt is erg laag en het is daarom aannemelijk dat dit zal leiden tot
blootstellingen die een suboptimaal antiviraal effect tot gevolg hebben. Hepatitis B bij de moeder is
geen contra-indicatie voor het geven van borstvoeding wanneer de pasgeborene adequaat behandeld
wordt om hepatitis B bij de geboorte te voorkomen. Er is geen bewijs dat de lage concentratie van
lamivudine in moedermelk tot bijwerkingen leidt bij kinderen die borstvoeding krijgen. Daarom kan
het geven van borstvoeding door zogende moeders die met lamivudine behandeld worden voor HBV
overwogen worden, waarbij rekening gehouden moet worden met het voordeel van het krijgen van
borstvoeding voor het kind en het voordeel van de therapie voor de vrouw. Wanneer er HBV-
overdracht is door de moeder, ondanks adequate profylaxe, moet overwogen worden te stoppen met
het geven van borstvoeding om het risico van het ontstaan van lamivudineresistente mutanten bij het
kind te reduceren.
Vruchtbaarheid
Reproductiestudies bij dieren lieten geen effect zien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid
(zie rubriek 5.3).
Mitochondriale disfunctie
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is
in vitro
en
in vivo
aangetoond dat ze in mindere of
meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale
disfunctie bij zuigelingen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie
rubriek 4.4).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat malaise en vermoeidheid zijn gemeld tijdens de
behandeling met lamivudine. Met de klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van
lamivudine moet rekening worden gehouden wanneer de rijvaardigheid of het vermogen om machines
te bedienen wordt beoordeeld.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De incidentie van bijwerkingen en abnormale laboratoriumwaarden (met uitzondering van verhoogde
ALAT- en CPK-waarden, zie hieronder) was gelijk bij de met placebo en lamivudine behandelde
patiënten. De algemeen gerapporteerde bijwerkingen waren malaise en vermoeidheid, infecties van de
luchtwegen, onaangenaam gevoel aan keel en amandelen, hoofdpijn, onaangenaam gevoel en pijn in
de buikstreek, misselijkheid, braken en diarree.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie. Alleen die
bijwerkingen waarvan minstens vermoed wordt dat er een mogelijk oorzakelijk verband bestaat met
lamivudine, zijn opgenomen in deze verschillende frequentiecategorieën. De frequenties zijn als volgt
gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden
(≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald).
De frequentiecategorieën toegewezen aan de bijwerkingen zijn grotendeels gebaseerd op de ervaringen
uit klinisch onderzoek, waarbij in totaal 1.171 patiënten met chronische hepatitis B 100 mg lamivudine
ontvingen.
8
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
niet bekend
trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zeer zelden
lactaatacidose
Immuunsysteemaandoeningen
zelden
angio-oedeem
Lever- en galaandoeningen
zeer vaak
verhoogde ALAT-waarden (zie rubriek 4.4)
Exacerbaties van hepatitis, primair opgespoord door serum-ALAT-verhogingen, zijn gemeld
gedurende behandeling en bij staken van lamivudine. In de meeste gevallen waren deze spontaan
reversibel, er zijn echter enkele gevallen met een fatale afloop waargenomen (zie rubriek 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
rash, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
verhoging van CPK-waarden
vaak
spieraandoeningen, inclusief myalgie en krampen*
niet bekend
rabdomyolyse
*In fase III onderzoek was de waargenomen frequentie in de groep die behandeld werd met
lamivudine niet groter dan in de placebogroep
Pediatrische patiënten
Op basis van beperkte aantallen gegevens bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 17 jaar, waren er in
vergelijking met volwassenen geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Andere bijzondere patiëntengroepen
Bij patiënten met een hiv-infectie zijn gevallen van pancreatitis en perifere neuropathie (of
paresthesie) gemeld. Bij patiënten met chronische hepatitis B was er geen verschil in de incidentie van
deze verschijnselen tussen de met lamivudine en de met placebo behandelde patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.
4.9
Overdosering
Er zijn geen specifieke verschijnselen of symptomen geïdentificeerd na een acute overdosis met
lamivudine, afgezien van de tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gevolgd en de standaard ondersteunende
behandeling worden toegepast zoals wordt vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden,
kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van
een overdosering.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
9
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie – antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en
nucleotide-reverse-transcriptaseremmers, ATC-code: J05A F05.
Werkingsmechanisme
Lamivudine is een antiviraal middel, dat actief is tegen het hepatitis B-virus in alle onderzochte
cellijnen en in experimenteel geïnfecteerde dieren.
Lamivudine wordt zowel in geïnfecteerde als in niet-geïnfecteerde cellen omgezet in het trifosfaat
(TP) derivaat, dat de actieve vorm is van het moedermolecuul. De intracellulaire halfwaardetijd van
het trifosfaat in hepatocyten bedraagt
in vitro
17-19 uur. Lamivudine-TP gedraagt zich als een
substraat voor het HBV virale polymerase.
De verdere vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd door incorporatie van lamivudine-TP in de
keten en de daaropvolgende beëindiging van de keten.
Lamivudine-TP interfereert niet met het normale cellulaire metabolisme van het deoxynucleotide. Het
is ook slechts een zwakke remmer van het DNA-polymerase alfa en bèta bij zoogdieren. Voorts heeft
lamivudine-TP weinig effect op de DNA-inhoud van een zoogdiercel.
In testen naar mogelijke effecten van de werkzame stof op de structuur van de mitochondriën, de
DNA-inhoud en functie, mist lamivudine elk merkbaar toxisch effect. Het heeft een erg laag vermogen
om de DNA-inhoud van de mitochondriën te verminderen, wordt niet permanent ingebouwd in het
DNA van de mitochondriën en fungeert niet als een remmer van het mitochondriale DNA-polymerase
gamma.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Ervaring bij patiënten met HBeAg-positieve CHB en een gecompenseerde leveraandoening
In gecontroleerde studies leidde behandeling met lamivudine gedurende 1 jaar significant tot
suppressie van HBV-DNA-replicatie (34-57% van de patiënten zat onder de detectielimiet) (Abbott
Genostics solution hybridization assay, LLOD <1,6 pg/ml), normalisatie van ALAT-waarden (40-72%
van de patiënten), inductie van HBeAg seroconversie (verlies aan HBeAg- en HBeAb-detectie van
HBV-DNA-verlies [middels conventionele assay], 16-18% van de patiënten), verbetering van
histologie (38-52%
van de patiënten had een vermindering van ≥ 2 punten in de Knodell Histologische
Activiteiten Index [HAI]) en vermindering van progressie naar fibrose (bij 3-17% van de patiënten) en
progressie naar cirrose.
Voortzetting van de behandeling met lamivudine voor nog eens 2 jaar bij patiënten bij wie HBeAg-
seroconversie tijdens het eerste jaar van de gecontroleerde studies niet was bereikt, resulteerde in
verdere verbetering ten aanzien van de vorming van fibrosebandjes. Bij patiënten met de YMDD
mutant HBV vertoonden 41/82 (50%) patiënten een verbetering ten aanzien van leverontsteking, bij
patiënten zonder de YMDD mutant HBV was dat 40/56 (71%). Verbetering ten aanzien van de
vorming van fibrosebandjes kwam voor bij 19/30 (63%) patiënten zonder de YMDD mutant en bij
22/44 (50%) patiënten met de mutant. Vijf procent (3/56) van de patiënten zonder de YMDD mutant
en 13% (11/82) van de patiënten met de YMDD mutant gaven een verslechtering te zien in
leverontsteking in vergelijking met de toestand voor behandeling. Progressie naar cirrose kwam voor
bij 4/68 (6%) patiënten met de YMDD mutant, terwijl geen van de patiënten zonder de mutant
progressie te zien gaf naar cirrose.
In een studie naar de vervolgbehandeling bij Aziatische patiënten (NUCB3018) waren de HBeAg-
seroconversiesnelheid en de ALAT-normalisatiesnelheid aan het einde van de 5 jaar behandelperiode
respectievelijk 48% (28/58) en 47% (15/32). HBeAg-seroconversiewaarden waren verhoogd bij
patiënten met verhoogde ALAT-waarden; 77% (20/26) van de patiënten met ALAT-waarden van voor
10
de behandeling van > 2x ULN vertoonde seroconversie. Aan het einde van 5 jaar hadden alle patiënten
HBV-DNA-niveaus die onder de detectielimiet vielen of die lager waren dan de niveaus van voor de
behandeling.
Overige resultaten van de studie zijn per YMDD mutantstatus samengevat in Tabel 2.
Tabel 2: Resultaten van de werkzaamheid na 5 jaar per YMDD status (Aziatische Studie)
NUCB3018
YMDD mutant HBV-status
HBeAg seroconversie
Patienten, % (aantal)
YMDD
1
Niet-YMDD
1
38
9
60
(15/40) 72
(1/11) 33
(9/15) 100
(13/18)
(2/6)
(11/11)
- Alle patiënten
- Baseline ALAT
1 x ULN
2
- Baseline ALAT > 2 x ULN
HBV-DNA onder
detectielimiet
- Baseline
3
- Week 260
4
negatief
positief < baseline
positief > baseline
ALAT normalisatie
-
Baseline
normaal
boven normaal
-
Week 260
normaal
boven normaal < baseline
boven normaal > baseline
1
2
3
4
5
8
92
0
(2/40)
6
(1/18)
(2/25)
0
(23/25) 100
0
(4/4)
28
73
46
21
32
(11/40)
(29/40)
(13/28)
(6/28)
(9/28)
33
67
50
0
50
(6/18)
(12/18)
(2/4)
(2/4)
Patiënten aangeduid als ‘YMDD mutant’ waren diegenen die
5% YMDD mutant HBV hadden op enig jaarlijks
tijdstip gedurende de periode van 5 jaar. Patiënten die gecategoriseerd zijn als niet-YMDD mutant waren diegenen
die > 95% wildtype HBV hadden op elk jaarlijks tijdstip gedurende de studieperiode van 5 jaar.
Bovenste limiet van normaalwaarde
Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1,6 pg/ml)
Chiron Quantiplex assay (LLOD 0,7 Meq/ml)
Vergelijkende gegevens op basis van de YMDD-status waren ook beschikbaar voor de histologische
beoordeling, maar slechts tot 3 jaar. Bij patiënten met de YMDD-mutant-HBV gaven 18/39 (46%) een
verbetering te zien in de necrotische ontstekingsactiviteit en 9/39 (23%) een verslechtering. Bij
patiënten zonder de mutant gaven 20/27 (74%) een verbetering te zien in de necrotische
ontstekingsactiviteit en 2/27 (7%) een verslechtering.
Volgend op HBeAg-seroconversie zijn de serologische respons en klinische remissie over het
algemeen blijvend na het stoppen met lamivudine. Echter, relaps na seroconversie kan optreden. In
een langetermijn follow-up-onderzoek bij patiënten die eerder seroconversie ondergaan hadden en
gestopt waren met lamivudine, trad late virologische relaps op bij 39% van de deelnemers. Daarom
11
moeten patiënten periodiek worden gecontroleerd om te bepalen of serologische en klinische respons
zijn behouden. Bij patiënten die geen aanhoudende serologische respons hebben, moet worden
overwogen om de behandeling te hervatten met ofwel lamivudine of met een alternatief antiviraal
middel om opnieuw klinische controle van HBV te bereiken.
Bij patiënten die gevolgd werden tot 16 weken na het na een jaar afbreken van de behandeling, werden
frequenter verhoogde ALAT-waarden geobserveerd bij patiënten die lamivudine gekregen hadden dan
bij patiënten die placebo hadden gekregen. Tabel 3 geeft een vergelijking van de ALAT-waarden na
behandeling tussen week 52 en week 68 bij patiënten bij wie de behandeling was afgebroken op week
52 en bij patiënten uit dezelfde studie die placebo ontvingen gedurende de hele behandeling. Het
aandeel patiënten, die na de behandeling een verhoging van de ALAT-waarden hadden geassocieerd
met een verhoging van de bilirubinewaarden, was klein en vergelijkbaar met dat bij patiënten die
lamivudine of placebo ontvingen.
Tabel 3: Verhoogde ALAT-waarden na het afbreken van de behandeling in 2 placebo-
gecontroleerde studies bij volwassenen
Patiënten met verhoogde ALAT-waarden/Patiënten met
bevindingen*
Lamivudine
Placebo
37/137 (27%)
22/116 (19%)
29/137 (21%)
9/116 (8%)
Abnormale waarde
ALAT
2 x basiswaarde
ALAT
3 x basiswaarde**
ALAT
2 x basiswaarde en absolute
ALAT > 500 IE/l
21/137 (15%)
8/116 (7%)
ALAT
2 x basiswaarde; en
bilirubine > 2 x ULN en
2 x basiswaarde
1/137 (0,7%)
1/116 (0,9%)
* Elke patiënt kan in één of meer groepen vertegenwoordigd zijn
** Vergelijkbaar met toxiciteitsgraad 3 in overeenstemming met de aangepaste WHO-criteria
ULN = Upper limit of normal (bovengrens van de normaalwaarde)
Ervaring bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB
Initiële gegevens geven aan dat de werkzaamheid van lamivudine bij patiënten met HBeAg-negatieve
CHB vergelijkbaar is met die bij patiënten met HBeAg-positieve CHB, met bij 71% van de patiënten
een suppressie van het HBV-DNA tot onder de detectielimiet van het assay, bij 67% ALAT-
normalisatie en bij 38% een verbetering in de HAI na een jaar behandeling. Wanneer de behandeling
met lamivudine werd gediscontinueerd trad bij het grootste deel van de patiënten (70%) weer
virusreplicatie op. Er zijn gegevens beschikbaar van een studie naar de vervolgbehandeling bij
HBeAg-negatieve patiënten (NUCAB3017) die behandeld waren met lamivudine. In deze studie trad
na twee jaar behandeling ALAT-normalisatie op en zakten de HBV-DNA-waarden tot onder de
detectielimiet bij respectievelijk 30/69 (43%) en 32/68 (47%) patiënten, daarnaast trad een verbetering
op van de necrotische ontstekingsscore bij 18/49 (37%) patiënten. Bij patiënten zonder de YMDD-
mutant-HBV vertoonden 14/22 (64%) een verbetering van de necrotische ontstekingsscore en 1/22
(5%) patiënten vertoonde een verslechtering in vergelijking met de toestand voor behandeling. Bij
patiënten met de mutant vertoonden 4/26 (15%) patiënten een verbetering van de necrotische
ontstekingsscore en 8/26 (31%) patiënten verslechterden in vergelijking met de toestand voor
behandeling. Geen van de patiënten in beide groepen gaf progressie naar cirrose te zien.
Frequentie van optreden van de YMDD-mutant-HBV en het effect op de behandelingsrespons
Lamivudine monotherapie resulteert in de selectie van de YMDD-mutant-HBV bij ongeveer 24% van
de patiënten na één jaar therapie, oplopend tot 69% na 5 jaar therapie. Ontwikkeling van de YMDD-
mutant HBV wordt geassocieerd met verminderde respons op de behandeling bij sommige patiënten,
als bewezen door verhoogde HBV-DNA-niveaus en verhoogde ALAT-waarden ten opzichte van de
niveaus bij voorgaande therapieën, verergering van signalen en symptomen van hepatitis en/of
verslechtering van de hepatische necrotische ontstekingen. Gezien het risico op YMDD-mutant-HBV
12
is het handhaven van lamivudine monotherapie niet aangewezen bij patiënten met een detecteerbare
serum-HBV-DNA bij of na 24 weken behandeling (zie rubriek 4.4).
In een dubbelblinde studie met CHB-patiënten met de YMDD-mutant-HBV en een gecompenseerde
leveraandoening (NUC20904), met een verminderde virologische en biochemische respons op
lamivudine (n=95), resulteerde toevoeging van 10 mg eenmaal daags adefovirdipivoxil aan 100 mg
lamivudine gedurende 52 weken in een gemiddelde afname van HBV-DNA van 4,6 log
10
kopieën/ml
in vergelijking met een gemiddelde toename van 0,3 log
10
kopieën/ml bij die patiënten die lamivudine
monotherapie kregen. Normalisatie van de ALAT-niveaus kwam voor bij 31% (14/45) van de
patiënten die gecombineerde therapie kregen versus 6% (3/47) die alleen lamivudine kregen. De virale
suppressie werd met de gecombineerde therapie behouden tijdens het tweede jaar van de behandeling
(follow-up-onderzoek NUC20917) tot week 104, waarbij de patiënten een continue verbetering
hadden van virologische en biochemische respons.
In een retrospectieve studie, waarin de factoren bepaald werden die geassocieerd waren met een
doorbraak van HBV-DNA, werden 159 Aziatische HBeAg-positieve patiënten behandeld met
lamivudine en gevolgd gedurende een mediane periode van bijna 30 maanden. De patiënten met HBV-
DNA niveaus hoger dan 200 kopieën/ml na 6 maanden (24 weken) behandeling met lamivudine
hadden een kans van 60% op het ontwikkelen van de YMDD-mutant vergeleken met 8% bij degenen
met HBV-DNA-niveaus lager dan 200 kopieën/ml na 24 weken behandeling met lamivudine. Het
risico op het ontwikkelen van de YMDD-mutant was 63% versus 13% met een cut-off van 1.000
kopieën/ml (NUCB3009 en NUCB3018).
Ervaring bij patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening
Placebogecontroleerde studies worden als ongeschikt beschouwd bij patiënten met gedecompenseerde
leverziekte en zijn niet uitgevoerd. In niet-gecontroleerde studies waarbij lamivudine werd toegediend
voor en tijdens levertransplantatie werd effectieve HBV-DNA-suppressie en ALAT-normalisatie
aangetoond. Bij voortzetting van de lamivudinetherapie na transplantatie was er een verlaagde
reïnfectie van het transplantaat door HBV, verhoogd HBsAg-verlies en een eenjaars
overlevingspercentage van 76-100%.
Zoals verwacht vanwege de samengaande immunosuppressie was de mate van ontstaan van de
YMDD-mutant-HBV na 52 weken behandeling hoger (36% - 64%) in de levertransplantatiepopulatie
dan bij de immunocompetente CHB-patiënten (14% - 32%).
Veertig patiënten (HBeAg-negatief of HBeAg-positief) met òf een gedecompenseerde
leveraandoening òf een recidiverende HBV na een levertransplantatie en een YMDD-mutant werden
ingesloten in de open-label-arm van onderzoek NUC20904. Toevoeging van 10 mg adefovirdipivoxil
eenmaal per dag aan een behandeling met 100 mg lamivudine die al gedurende 52 weken aan de gang
was, resulteerde in een mediane afname van HBV-DNA met 4,6 log
10
kopieën/ml. Er werd ook een
verbetering van de leverfunctie gezien na één jaar therapie. Deze mate van virale onderdrukking bleef
behouden (follow-up studie NUC20917) bij de gecombineerde therapie tijdens het tweede jaar van de
behandeling tot week 104. De meeste patiënten hadden verbeterde markers van hun leverfunctie en
bleven hier klinisch voordeel aan ontlenen.
Ervaring bij CHB-patiënten met voortgeschreden vorming van fibrosebandjes of cirrose
In een placebogecontroleerde studie bij 651 patiënten met klinisch gecompenseerde CHB en
histologisch aangetoonde vorming van fibrosebandjes of cirrose verminderde de behandeling met
lamivudine significant (gemiddelde duur 32 maanden) de snelheid van de algehele ziektevoortgang
(34/436, 7,8% voor lamivudine versus 38/215, 17,7% voor placebo, p=0,001), wat gedemonstreerd
wordt met een significante vermindering van het aandeel patiënten met verhoogde Child-Pugh scores
(15/436, 3,4% versus 19/215, 8,8%, p=0,023) of ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom
(17/436, 3,9% versus 16/215, 7,4%, p=0,047). De snelheid van de algehele ziektevoortgang was hoger
in de lamivudinegroep bij patiënten met aantoonbaar YMDD-mutant-HBV-DNA (23/209, 11%) in
vergelijking met die zonder aantoonbaar YMDD-mutant-HBV (11/221, 5%). Hoewel ziektevoortgang
bij YMDD-patiënten in de lamivudinegroep lager was dan de ziektevoortgang in de placebogroep
13
(respectievelijk 23/209, 11% versus 38/214, 18%). Aangetoonde HBeAg-seroconversie kwam voor bij
47% (118/252) van de patiënten behandeld met lamivudine en 93% (320/345) van de patiënten
behandeld met lamivudine werd HBV-DNA-negatief (VERSANT [versie 1], bDNA assay, LLOD
<0,7 MEq/ml.) tijdens de studie.
Ervaring bij kinderen en adolescenten
Lamivudine is toegediend bij kinderen en adolescenten in een placebo-gecontroleerde studie bij 286
gecompenseerde CHB-patiënten met de leeftijd van 2 tot 17 jaar. De populatie bestond voornamelijk
uit kinderen met minimale hepatitis B. Bij kinderen met de leeftijd 2 tot 11 jaar werd een dosering van
3 mg/kg eenmaal daags (tot een maximum van 100 mg per dag) en bij adolescenten vanaf 12 jaar en
ouder werd een dosering van 100 mg eenmaal daags gebruikt. Deze dosering dient verder te worden
onderzocht. Het verschil in de HBeAg-seroconversiepercentages (verlies van HBeAg en HBV-DNA
met HBeAb-detectie) tussen de placebobehandeling en de lamivudinebehandeling was niet statistisch
significant in deze populatie (percentages na één jaar waren 13% [12/95] bij placebo versus 22%
[42/191] bij lamivudine; p = 0,057). De incidentie van de YMDD-mutant-HBV was vergelijkbaar met
de incidentie die werd gevonden bij volwassenen, variërend van 19% in week 52 oplopend tot 45% bij
patiënten die continu behandeld waren gedurende 24 maanden.
5.2
Farmacokinetische gegevens
Absorptie
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit de darm en de biobeschikbaarheid van oraal lamivudine bij
volwassenen is normaal tussen 80 en 85%. Na orale toediening is de gemiddelde tijd (t
max
) nodig om
de maximale serumconcentratie (C
max
) te bereiken ongeveer een uur. Bij therapeutische doseringen
van bijvoorbeeld 100 mg 1 x daags is de C
max
in de orde van 1,1 - 1,5 µg/ml en de dalspiegels waren
0,015 - 0,020 µg/ml.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteerde in een uitstel van de t
max
en een
afname van de C
max
(afname met maximaal 47%). Echter, de mate waarin lamivudine werd
geabsorbeerd (gebaseerd op de AUC) werd niet beïnvloed. Lamivudine kan daarom met of zonder
voedsel worden toegediend.
Distributie
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine 1,3 l/kg te zijn.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en een
lage plasma-eiwitbinding aan albumine.
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de
cerebrospinale vloeistof (CSF) bereikt. De gemiddelde verhouding CSF-/serumconcentratie voor
lamivudine 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12.
Biotransformatie
Lamivudine wordt voornamelijk via renale excretie uitgescheiden als onveranderde werkzame stof. De
waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte
metabolisme in de lever (5 - 10%) en de lage plasma-eiwitbinding.
Eliminatie
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,3 l/u/kg. De waargenomen
eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. Het merendeel van de lamivudine wordt
onveranderd uitgescheiden in de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch
kationtransportsysteem). Renale klaring draagt voor ca. 70% bij aan de eliminatie van lamivudine.
Speciale populaties
Studies met patiënten met een verminderde nierfunctie laten zien dat de eliminatie van lamivudine
wordt beïnvloed door renale disfunctie. Een verlaging van de dosering bij patiënten met een
creatinineklaring van < 50 ml/min is nodig (zie rubriek 4.2).
14
De farmacokinetiek van lamivudine wordt niet beïnvloed door een verminderde leverfunctie. Beperkte
gegevens van patiënten die een levertransplantatie ondergaan laten zien dat een verminderde
leverfunctie geen significant effect heeft op de farmacokinetiek van lamivudine, tenzij het gepaard
gaat met verminderde nierfunctie.
Het farmacokinetisch profiel van lamivudine bij oudere patiënten suggereert dat normale veroudering
met de daarmee gepaard gaande achteruitgang van de nier geen klinisch significant effect heeft op de
blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek
4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In diertoxiciteitsstudies werd toediening van lamivudine in hoge dosering niet geassocieerd met enige
belangrijke orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren
voor lever- en nierfuncties samen met een incidentele afname in het levergewicht. Een afname in het
aantal erytrocyten en neutrofielen werden geïdentificeerd als het effect, waarvan het meest
waarschijnlijk is dat het van klinisch belang is. De effecten werden niet vaak gezien in klinische
studies.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside-
analogen, activiteit in een
in vitro
cytogenetische test en de muislymfoomtest. Lamivudine was
in vivo
niet genotoxisch bij doseringen die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 60-70 maal
hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de
in vitro
mutagene activiteit van
lamivudine niet bevestigd kon worden met
in vivo
tests, kan geconcludeerd worden dat lamivudine
geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Reproductiestudies bij dieren hebben geen bewijs geleverd voor teratogeniciteit en lieten geen effect
zien op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Lamivudine veroorzaakt een vroeg-embryonale
letaliteit na toediening aan zwangere konijnen bij blootstellingniveaus vergelijkbaar met de niveaus
die bij de mens worden bereikt, maar niet bij ratten, zelfs bij zeer hoge systemische blootstelling.
De resultaten van carcinogeniteitsstudies bij ratten en muizen gedurende een lange termijn tonen aan
dat lamivudine geen carcinogene potentie bezit.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
microkristallijn cellulose
natriumzetmeelglycolaat
magnesiumstearaat
Tabletomhulling
methylhydroxypropylcellulose
titaandioxide
macrogol 400
polysorbaat 80
synthetisch geel en rood ijzeroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
15
6.3
3 jaar
6.4
Houdbaarheid
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes met 28 of 84 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakking, voorzien van een dun
laagje polyvinylchloride.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/114/001
EU/1/99/114/002
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 juli 1999
Datum van laatste verlenging: 23 juni 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
16
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 5 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke milliliter drank bevat 5 mg lamivudine.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke 20 ml dosis bevat:
4 g sucrose
30 mg methylparahydroxybenzoaat (E218)
3,6 mg propylparahydroxybenzoaat (E216)
400 mg propyleenglycol (E1520)
58,8 mg natrium
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
Drank
Helder, kleurloos tot lichtgeel van kleur.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
FARMACEUTISCHE VORM
Zeffix is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:
gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde
serum-alanine-aminotransferase (ALAT) spiegels en histologische tekenen van actieve
leverontsteking en/of fibrose. Starten met een lamivudinebehandeling moet alleen overwogen
worden wanneer het gebruik van een alternatief antiviraal middel met een hogere genetische
barrière tegen resistentie niet mogelijk of niet geschikt is (zie rubriek 5.1)
gedecompenseerde leverziekte in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie tegen
lamivudine (zie rubriek 4.2)
Dosering en wijze van toediening
4.2
De therapie met Zeffix dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van
chronische hepatitis B.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosering voor Zeffix is 100 mg 1x daags.
17
Bij patiënten met een gedecompenseerde leverziekte moet lamivudine altijd gebruikt worden in
combinatie met een tweede middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, teneinde het risico op
resistentie te verminderen en om snelle virale suppressie te bereiken.
Duur van de behandeling
De optimale duur van de behandeling is onbekend.
Bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B (CHB) zonder cirrose dient de
behandeling te worden voortgezet ten minste 6-12 maanden nadat HBeAg-seroconversie
(HBeAg en HBV-DNA-verlies met HBeAb-detectie) is bevestigd, om het risico op virologische
relaps te beperken of totdat HBsAg-seroconversie of verlies van werkzaamheid is opgetreden
(zie rubriek 4.4). Serum-ALAT en HBV-DNA-titers moeten na staken van de behandeling
regelmatig worden gecontroleerd om eventuele late virale relaps te detecteren.
Bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB (pre-core mutant) zonder cirrose, moet de
behandeling worden voortgezet ten minste totdat HBs seroconversie optreedt of totdat er verlies
van werkzaamheid is vastgesteld. Bij verlengde behandeling wordt regelmatige evaluatie
aangeraden om te bevestigen dat voortzetting van de gekozen behandeling juist is voor de
patiënt.
Bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoeningen of cirrose en bij patiënten met een
getransplanteerde lever wordt staken van de behandeling niet aangeraden (zie rubriek 5.1).
Indien lamivudine wordt gestaakt dienen de patiënten periodiek te worden gecontroleerd op tekenen
van recidiverende hepatitis (zie rubriek 4.4).
Klinische resistentie
Bij patiënten met of HBeAg-positieve of HbeAg-negatieve CHB kan de ontwikkeling van een YMDD
(tyrosine-methionine-aspartaat-aspartaat) mutant-HBV resulteren in een verminderde therapeutische
respons op lamivudine, aangegeven door een stijging van de HBV-DNA- en ALAT-waarden ten
opzichte van eerder in de behandeling. Teneinde het risico op resistentie bij patiënten die lamivudine
monotherapie ontvangen te verminderen, moet een verandering naar of toevoeging van een alternatief
middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, gebaseerd op therapeutische richtlijnen, overwogen
worden als serum HBV-DNA aantoonbaar blijft op of na 24 weken behandeling (zie rubriek 5.1).
Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het hiv-virus en al worden behandeld
of zullen worden behandeld met lamivudine of met de combinatie lamivudine/zidovudine, dient de
dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor hiv-infecties (meestal 150 mg 2 x daags in
combinatie met andere antiretrovirale therapieën) te worden gehandhaafd.
Bijzondere patiëntengroepen
Verminderde nierfunctie
De serumconcentraties (AUC) van lamivudine zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig
verminderde nierfunctie door een verminderde renale klaring. De dosering moet daarom worden
verlaagd bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min. Wanneer doses van minder dan 100 mg
zijn vereist, dient Zeffix drank te worden gebruikt (zie Tabel 1 hieronder).
Tabel 1: Dosering Zeffix bij patiënten met verminderde renale klaring
Creatinineklaring
ml/min
30 tot < 50
15 tot < 30
5 tot < 15
<5
Eerste dosis
Zeffix drank
20 ml (100 mg)
20 ml (100 mg)
7 ml (35 mg)
7 ml (35 mg)
18
Onderhoudsdosering
1 x daags
10 ml (50 mg)
5 ml (25 mg)
3 ml (15 mg)
2 ml (10 mg)
Gegevens van patiënten die intermitterende hemodialyse ondergaan (minder dan of gelijk aan 4 uur
dialyse 2-3 maal per week) duiden erop, dat na de initiële verlaging van de dosering lamivudine om te
corrigeren voor creatinineklaring van de patiënt, er geen verdere doseringsaanpassingen nodig zijn
tijdens de dialyse.
Verminderde leverfunctie
Gegevens verkregen van patiënten met een verminderde leverfunctie, waaronder patiënten met een
terminale leverziekte die wachten op een transplantatie, laten zien dat de farmacokinetiek van
lamivudine niet significant wordt beïnvloed door het disfunctioneren van de lever. Op grond van deze
gegevens is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde leverfunctie, tenzij
deze gepaard gaat met een verminderde nierfunctie.
Ouderen
Bij oudere patiënten heeft de normale veroudering met een daarmee gepaard gaande afname van de
nierfunctie geen klinisch significant effect op de blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten
met een creatinineklaring van <50 ml/min.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Zeffix bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.4 en 5.1 maar er
kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Zeffix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (een van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Exacerbaties van hepatitis
Exacerbaties tijdens de behandeling
Spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door
een voorbijgaande toename van het serum-ALAT. Na het starten van de antivirale therapie kan serum-
ALAT bij bepaalde patiënten stijgen terwijl de serum-HBV-DNA-spiegels afnemen. Bij patiënten met
gecompenseerde leverziekte gingen deze toenamen van serum-ALAT in het algemeen niet vergezeld
van een toename van de bilirubineconcentraties in het serum of van verschijnselen van hepatische
decompensatie.
Virale HBV-subpopulaties met een verminderde gevoeligheid voor lamivudine (YMDD-mutant van
HBV) zijn geïdentificeerd na langdurige therapie. Bij sommige patiënten kan de ontwikkeling van de
YMDD-mutant van HBV leiden tot verergering van hepatitis wat voornamelijk wordt gedetecteerd
door een verhoogd serum-ALAT en het opnieuw verschijnen van HBV-DNA (zie rubriek 4.2). Bij
patiënten die de YMDD-mutant van HBV hebben, moet een verandering naar of toevoeging van een
alternatief middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, gebaseerd op therapeutische richtlijnen,
overwogen worden (zie rubriek 5.1).
Exacerbaties na stopzetting van de behandeling
Acute exacerbatie van hepatitis is waargenomen bij patiënten die gestopt zijn met hun hepatitis B-
therapie; dit wordt doorgaans ontdekt door stijging van het serum-ALAT en het opnieuw verschijnen
van HBV-DNA. In gecontroleerde fase III-onderzoeken waarbij in de follow-up geen actieve
19
behandeling plaatsvond, was de incidentie van ALAT-stijgingen (meer dan drie keer de
uitgangswaarde) na de behandeling hoger bij de patiënten behandeld met lamivudine (21%) dan bij de
met placebo behandelde patiënten (8%). Het aantal patiënten dat na de behandeling deze stijgingen
had in combinatie met bilirubinestijgingen was echter laag en vergelijkbaar in beide behandelarmen
(zie tabel 3 in rubriek 5.1). Bij de patiënten die met lamivudine waren behandeld, vond het merendeel
van de ALAT-stijgingen plaats tussen 8 en 12 weken na de behandeling. De meeste gebeurtenissen
waren spontaan reversibel, er zijn echter enkele gevallen met fatale afloop waargenomen. Indien de
behandeling met Zeffix wordt gestaakt, dienen patiënten periodiek zowel klinisch als door middel van
serum-leverfunctietesten (ALAT en bilirubinespiegels) te worden gecontroleerd gedurende ten minste
4 maanden, en daarna op klinische indicatie.
Exacerbaties bij patiënten met gedecompenseerde cirrose
Patiënten die een transplantatie ondergaan of een gedecompenseerde cirrose hebben, lopen een groter
risico op actieve virusreplicatie. Ten gevolge van een marginale leverfunctie bij deze patiënten kan
reactivatie van de hepatitis na het staken van de behandeling met lamivudine of bij het verlies van de
werkzaamheid tijdens de behandeling, ernstige en zelfs fatale decompensatie veroorzaken. Deze
patiënten moeten worden gecontroleerd op klinische, virologische en serologische parameters die
worden geassocieerd met hepatitis B, lever- en nierfunctie, de antivirale respons gedurende de
behandeling (ten minste iedere maand) en, als de behandeling om welke reden dan ook wordt gestaakt,
gedurende ten minste 6 maanden na het staken van de behandeling. Laboratoriumparameters die
moeten worden gecontroleerd zijn (minimaal) serum-ALAT, bilirubine, albumine, stikstofureum in het
bloed, creatinine en virologische status: HBV-antigeen/antilichaam, en, waar mogelijk, serum HBV-
DNA-concentraties. Patiënten die verschijnselen van leverinsufficiëntie vertonen gedurende of na de
behandeling moeten, indien nodig, vaker worden gecontroleerd.
Er zijn onvoldoende gegevens over de voordelen van het opnieuw starten met een
lamivudinebehandeling bij patiënten bij wie er aanwijzingen zijn dat er zich een recidiverende
hepatitis na de behandeling ontwikkelt.
Mitochondriale disfunctie
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is
in vitro
en
in vivo
aangetoond dat ze in min of meerdere
mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij
zuigelingen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen. De belangrijkste
bijwerkingen die zijn gerapporteerd zijn hematologische afwijkingen (anemie, neutropenie), metabole
stoornissen (hyperlipasemie). Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden
gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag). De neurologische stoornissen kunnen van
voorbijgaande aard of blijvend zijn. Ieder kind dat
in utero
is blootgesteld aan nucleoside- of
nucleotide-analogen moet klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moet
volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante
klachten en symptomen.
Pediatrische patiënten
Lamivudine is toegediend bij kinderen (2 jaar en ouder) en adolescenten met gecompenseerde
chronische hepatitis B. Echter, de toediening bij deze patiëntenpopulatie wordt momenteel niet
aanbevolen door het beperkte aantal gegevens hieromtrent (zie rubriek 5.1).
Hepatitis D of hepatitis C
De werkzaamheid van lamivudine bij patiënten die tegelijkertijd geïnfecteerd zijn met hepatitis D of
met hepatitis C is niet vastgesteld en voorzichtigheid is geboden.
Immunosuppressieve behandelingen
20
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van lamivudine bij HBeAg negatieve (precore mutante)
patiënten en bij de patiënten die gelijktijdig immunosuppressieve behandelingen ontvangen,
waaronder chemotherapie bij kanker. Bij deze patiënten moet lamivudine met voorzichtigheid worden
gebruikt.
Controle
Gedurende de behandeling met Zeffix moeten patiënten regelmatig gecontroleerd worden. Serum-
ALAT en HBV-DNA-waarden moeten elke 3 maanden gecontroleerd worden. Bij HBeAg-positieve
patiënten moet HBeAg elke 6 maanden bepaald worden.
Hiv-co-infectie
Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het hiv-virus en al worden behandeld
of zullen worden behandeld met lamivudine of de combinatie lamivudine/zidovudine, dient de
dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor hiv-infecties (meestal 150 mg 2 x daags in
combinatie met andere anti-retrovirale therapieën) te worden gehandhaafd. Bij patiënten die ook zijn
geïnfecteerd met hiv en die geen anti-retrovirale therapie nodig hebben, is er een risico van hiv-
mutatie wanneer uitsluitend lamivudine wordt gebruikt in de behandeling van chronische hepatitis B.
Overdracht van hepatitis B
Er is beperkte informatie beschikbaar over overdracht van het hepatitis B-virus van moeder op foetus
bij zwangere vrouwen die een behandeling krijgen met lamivudine. De standaard aanbevolen
procedures voor immunisatie tegen het hepatitis B-virus bij kinderen dienen te worden gevolgd.
Patiënten dienen erop te worden gewezen dat het niet is bewezen dat de behandeling met lamivudine
het risico op overdracht van het hepatitis B-virus op anderen vermindert. Geschikte
voorzorgsmaatregelen dienen daarom toch te worden genomen.
Interacties met andere geneesmiddelen
Zeffix dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine bevattende geneesmiddelen
en ook niet met emtricitabine bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hulpstoffen
Sucrose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen met betrekking tot fructose-intolerantie, glucose-
galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Diabetespatiënten dienen erop te worden gewezen dat elke dosis drank (100 mg = 20 ml) 4 g sucrose
bevat.
Propylparahydroxybenzoaat en methylparahydroxybenzoaat
De drank bevat propyl- en methylparahydroxybenzoaat. Deze producten kunnen allergische reacties
veroorzaken (die eventueel verlaat tot uiting kunnen komen).
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 58,8 mg natrium per 20 ml, overeenkomend met 2,9% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
21
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is gering door het beperkte metabolisme, de geringe
plasma-eiwitbinding en de nagenoeg volledige renale klaring van de onveranderde werkzame stof.
Lamivudine wordt voornamelijk uitgescheiden via actieve organische kationsecretie. De mogelijkheid
van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend dient te worden
overwogen, in het bijzonder wanneer de belangrijkste eliminatieroute van die geneesmiddelen actieve
renale klaring via het organische kationtransportsysteem is, bijvoorbeeld trimethoprim. Andere
geneesmiddelen (bijv. ranitidine, cimetidine) worden alleen gedeeltelijk via dit mechanisme
uitgescheiden en bleken geen interactie met lamivudine te hebben.
Het is onwaarschijnlijk dat werkzame stoffen die vooral via hetzij de actieve organische anion route of
via glomerulaire filtratie worden uitgescheiden een klinisch significante interactie met lamivudine
hebben. Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg verhoogde de lamivudine
blootstelling met ongeveer 40%. Lamivudine had geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim
of sulfamethoxazol. Echter een doseringsaanpassing van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt een
verminderde nierfunctie heeft.
Een bescheiden verhoging in C
max
(28%) werd waargenomen voor zidovudine wanneer het
tegelijkertijd met lamivudine werd toegediend. Echter, de totale blootstelling (AUC) was niet
significant gewijzigd. Zidovudine had geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek
5.2).
Lamivudine heeft geen farmacokinetische interactie met alfa-interferon wanneer de twee
geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend. Er zijn geen klinisch significante ongewenste
interacties waargenomen bij patiënten die lamivudine tegelijkertijd met algemeen gebruikte
immunosuppressiva (bijv. ciclosporine A) innamen. Echter, formele interactiestudies zijn niet
uitgevoerd.
Emtricitabine
Vanwege de gelijksoortigheid mag Zeffix niet gelijktijdig worden toegediend met andere cytidine
analoga, zoals emtricitabine. Bovendien mag Zeffix niet gebruikt worden met andere lamivudine
bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).
Cladribine
In vitro
remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan
deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid van cladribine. Sommige
klinische bevindingen ondersteunen ook een mogelijke interactie tussen lamivudine en cladribine. Het
gelijktijdig gebruik van lamivudine en cladribine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Sorbitol
Gelijktijdige toediening van sorbitoloplossing (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) met een enkelvoudige dosis van
300 mg (dagelijkse dosering voor volwassenen met hiv) lamivudine drank resulteerde bij volwassenen
in dosisafhankelijke afnames van de blootstelling aan lamivudine (AUC
) met respectievelijk 14%,
32% en 36% en van de C
max
van lamivudine met respectievelijk 28%, 52% en 55%. Vermijd indien
mogelijk het chronisch gelijktijdig toedienen van Zeffix met geneesmiddelen die sorbitol of andere
osmotisch werkende polyalcoholen of monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol, lactitol,
maltitol) bevatten. Overweeg een frequentere controle van de HBV viruslast wanneer chronische
gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
22
Zwangerschap
Dieronderzoeken met lamivudine lieten een toename van vroege embryonale sterfte zien bij konijnen,
maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Bij de mens is overdracht van lamivudine via de placenta
aangetoond.
Beschikbare gegevens bij mensen uit het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) die melding
maakten van meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het eerste trimester van de
zwangerschap en meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens de tweede en derde trimesters
lieten geen misvormend en geen foetaal/neonataal effect zien. Minder dan 1% van deze vrouwen is
behandeld voor HBV, terwijl de meerderheid werd behandeld voor hiv met hogere doseringen en
gelijktijdig met andere geneesmiddelen. Zeffix kan tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer
dit klinisch noodzakelijk is.
Bij patiënten die behandeld worden met lamivudine en die vervolgens zwanger worden, dient
overwogen te worden dat de hepatitis terug kan keren bij het staken van de lamivudinebehandeling.
Borstvoeding
De serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding kregen van moeders die voor hiv
behandeld werden, zijn erg laag (minder dan 4 % van de serumconcentraties bij de moeder); deze
gegevens zijn gebaseerd op meer dan 200 moeders/kinderen die behandeld werden voor hiv. Deze
serumconcentraties bij kinderen nemen geleidelijk af tot niet-detecteerbare waarden wanneer de
kinderen die borstvoeding krijgen 24 weken oud zijn. De totale hoeveelheid lamivudine die een kind
dat borstvoeding krijgt, opneemt is erg laag en het is daarom aannemelijk dat dit zal leiden tot
blootstellingen die een suboptimaal antiviraal effect tot gevolg hebben. Hepatitis B bij de moeder is
geen contra-indicatie voor het geven van borstvoeding wanneer de pasgeborene adequaat behandeld
wordt om hepatitis B bij de geboorte te voorkomen. Er is geen bewijs dat de lage concentratie van
lamivudine in moedermelk tot bijwerkingen leidt bij kinderen die borstvoeding krijgen. Daarom kan
het geven van borstvoeding door zogende moeders die met lamivudine behandeld worden voor HBV
overwogen worden, waarbij rekening gehouden moet worden met het voordeel van het krijgen van
borstvoeding voor het kind en het voordeel van de therapie voor de vrouw. Wanneer er HBV-
overdracht is door de moeder, ondanks adequate profylaxe, moet overwogen worden te stoppen met
het geven van borstvoeding om het risico van het ontstaan van lamivudineresistente mutanten bij het
kind te reduceren.
Vruchtbaarheid
Reproductiestudies bij dieren lieten geen effect zien op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid (zie
rubriek 5.3).
Mitochondriale disfunctie
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is
in vitro
en
in vivo
aangetoond dat ze in mindere of
meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale
disfunctie bij zuigelingen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie
rubriek 4.4).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat malaise en vermoeidheid zijn gemeld tijdens de
behandeling met lamivudine. Met de klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van
lamivudine moet rekening worden gehouden wanneer de rijvaardigheid of het vermogen om machines
te bedienen wordt beoordeeld.
4.8
Bijwerkingen
23
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De incidentie van bijwerkingen en abnormale laboratoriumwaarden (met uitzondering van verhoogde
ALAT- en CPK-waarden, zie hieronder) was gelijk bij de met placebo en lamivudine behandelde
patiënten. De algemeen gerapporteerde bijwerkingen waren malaise en vermoeidheid, infecties van de
luchtwegen, onaangenaam gevoel aan keel en amandelen, hoofdpijn, onaangenaam gevoel en pijn in
de buikstreek, misselijkheid, braken en diarree.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie. Alleen die
bijwerkingen waarvan minstens vermoed wordt dat er een mogelijk oorzakelijk verband bestaat met
lamivudine, zijn opgenomen in deze verschillende frequentiecategorieën. De frequenties zijn als volgt
gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden
(≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald).
De frequentiecategorieën toegewezen aan de bijwerkingen zijn grotendeels gebaseerd op de ervaringen
uit klinisch onderzoek, waarbij in totaal 1.171 patiënten met chronische hepatitis B 100 mg lamivudine
ontvingen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
niet bekend
trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zeer zelden
lactaatacidose
Immuunsysteemaandoeningen
zelden
angio-oedeem
Lever- en galaandoeningen:
zeer vaak
verhoogde ALAT-waarden (zie rubriek 4.4)
Exacerbaties van hepatitis, primair opgespoord door serum-ALAT-verhogingen, zijn gemeld
gedurende behandeling en bij staken van lamivudine. In de meeste gevallen waren deze spontaan
reversibel, er zijn echter enkele gevallen met een fatale afloop waargenomen (zie rubriek 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
rash, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
verhoging van CPK-waarden
vaak
spieraandoeningen, inclusief myalgie en krampen*
niet bekend
rabdomyolyse
*In fase III onderzoek was de waargenomen frequentie in de groep die behandeld werd met
lamivudine niet groter dan in de placebogroep
Pediatrische patiënten
Op basis van beperkte aantallen gegevens bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 17 jaar, waren er in
vergelijking met volwassenen geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Andere bijzondere patiëntengroepen
Bij patiënten met een hiv-infectie zijn gevallen van pancreatitis en perifere neuropathie (of
paresthesie) gemeld. Bij patiënten met chronische hepatitis B was er geen verschil in de incidentie van
deze verschijnselen tussen de met lamivudine en de met placebo behandelde patiënten.
24
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.
4.9
Overdosering
Er zijn geen specifieke verschijnselen of symptomen geïdentificeerd na een acute overdosis met
lamivudine, afgezien van de tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gevolgd en de standaard ondersteunende
behandeling worden toegepast zoals wordt vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden,
kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van
een overdosering.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie – antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en
nucleotide-reverse-transcriptaseremmers, ATC-code: J05A F05.
Werkingsmechanisme
Lamivudine is een antiviraal middel, dat actief is tegen het hepatitis B-virus in alle onderzochte
cellijnen en in experimenteel geïnfecteerde dieren.
Lamivudine wordt zowel in geïnfecteerde als in niet-geïnfecteerde cellen omgezet in het trifosfaat
(TP) derivaat, dat de actieve vorm is van het moedermolecuul. De intracellulaire halfwaardetijd van
het trifosfaat in hepatocyten bedraagt
in vitro
17 - 19 uur. Lamivudine-TP gedraagt zich als een
substraat voor het HBV virale polymerase.
De verdere vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd door incorporatie van lamivudine-TP in de
keten en de daaropvolgende beëindiging van de keten.
Lamivudine-TP interfereert niet met het normale cellulaire metabolisme van het deoxynucleotide. Het
is ook slechts een zwakke remmer van het DNA-polymerase alfa en bèta bij zoogdieren. Voorts heeft
lamivudine-TP weinig effect op de DNA-inhoud van een zoogdiercel.
In testen naar mogelijke effecten van de werkzame stof op de structuur van de mitochondriën, de
DNA-inhoud en functie, mist lamivudine elk merkbaar toxisch effect. Het heeft een erg laag vermogen
om de DNA-inhoud van de mitochondriën te verminderen, wordt niet permanent ingebouwd in het
DNA van de mitochondriën en fungeert niet als een remmer van het mitochondriale DNA-polymerase-
gamma.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Ervaring bij patiënten met HBeAg-positieve CHB en een gecompenseerde leveraandoening
In gecontroleerde studies leidde behandeling met lamivudine gedurende 1 jaar significant tot
suppressie van HBV-DNA-replicatie (34-57% van de patiënten zat onder de detectielimiet van de
assay) (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD <1,6 pg/ml), normalisatie van ALAT-
waarden (40-72% van de patiënten), inductie van HBeAg-seroconversie (verlies aan HBeAg- en
HBeAb-detectie van verlies van HBV-DNA [middels conventionele assay], 16-18% van de patiënten),
verbetering van histologie (38-52%
van de patiënten had een vermindering van ≥ 2 punten in de
25
Knodell Histologische Activiteiten Index [HAI]) en vermindering van progressie naar fibrose (bij 3-
17% van de patiënten) en progressie naar cirrose.
Voortzetting van de behandeling met lamivudine voor nog eens 2 jaar bij patiënten bij wie HBeAg-
seroconversie tijdens het eerste jaar van de gecontroleerde studies niet was bereikt, resulteerde in
verdere verbetering ten aanzien van de vorming van fibrosebandjes. Bij patiënten met de YMDD
mutant HBV vertoonden 41/82 (50%) patiënten een verbetering ten aanzien van leverontsteking, bij
patiënten zonder de YMDD mutant HBV was dat 40/56 (71%). Verbetering ten aanzien van de
vorming van fibrosebandjes kwam voor bij 19/30 (63%) patiënten zonder de YMDD mutant en bij
22/44 (50%) patiënten met de mutant. Vijf procent (3/56) van de patiënten zonder de YMDD mutant
en 13% (11/82) van de patiënten met de YMDD mutant gaven een verslechtering te zien in
leverontsteking in vergelijking met de toestand voor behandeling. Progressie naar cirrose kwam voor
bij 4/68 (6%) patiënten met de YMDD mutant, terwijl geen van de patiënten zonder de mutant
progressie te zien gaven naar cirrose.
In een studie naar de vervolgbehandeling bij Aziatische patiënten (NUCB3018) waren de HBeAg-
seroconversiesnelheid en de ALAT-normalisatie waarden aan het einde van de 5 jaar behandelperiode
respectievelijk 48% (28/58) en 47% (15/32). HBeAg-seroconversiewaarden waren verhoogd bij
patiënten met verhoogde ALAT-waarden; 77% (20/26) van de patiënten met ALAT-waarden van voor
de behandeling van > 2x ULN vertoonden seroconversie. Aan het einde van 5 jaar hadden alle
patiënten HBV-DNA-niveaus die onder de detectielimiet vielen of die lager waren dan de niveaus van
voor de behandeling.
Overige resultaten van de studie zijn per YMDD-mutantstatus samengevat in Tabel 2.
26
Tabel 2: Resultaten van de werkzaamheid na 5 jaar per YMDD status (Aziatische Studie)
(NUCB3018)
YMDD mutant HBV-status
HBeAg seroconversie
Patienten, % (aantal)
YMDD
1
Niet-YMDD
1
(13/18)
(2/6)
(11/11)
-
Alle patiënten
38 (15/40) 72
2
- Baseline ALAT
1 x ULN 9 (1/11) 33
60 (9/15) 100
- Baseline ALAT > 2 x ULN
HBV-DNA onder
detectielimiet
- Baseline
3
- Week 260
4
negatief
positief < baseline
positief > baseline
ALAT normalisatie
-
Baseline
normaal
boven normaal
-
Week 260
normaal
boven normaal < baseline
boven normaal > baseline
28 (11/40)
73 (29/40)
46 (13/28)
21 (6/28)
32 (9/28)
33
67
50
0
50
5
(2/40)
6
(1/18)
8 (2/25)
0
92 (23/25) 100
0
0
(4/4)
(6/18)
(12/18)
(2/4)
(2/4)
1 Patiënten aangeduid als ‘YMDD mutant’ waren diegenen die
5% YMDD mutant HBV hadden op enig jaarlijks
meetpunt gedurende de periode van 5 jaar. Patiënten die gecategoriseerd zijn als niet-YMDD mutant waren diegenen die
> 95% wildtype HBV hadden op elk jaarlijks tijdstip gedurende de studieperiode van 5 jaar.
2 Bovenste limiet van normaal
3 Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1,6 pg/ml)
4 Chiron Quantiplex assay (LLOD 0,7 Meq/ml)
Vergelijkende gegevens op basis van de YMDD-status waren ook beschikbaar voor de histologische
beoordeling, maar slechts tot 3 jaar. Bij patiënten met de YMDD-mutant-HBV gaven 18/39 (46%) een
verbetering te zien in de necrotische ontstekingsactiviteit en 9/39 (23%) een verslechtering. Bij
patiënten zonder de mutant gaven 20/27 (74%) een verbetering te zien in de necrotische
ontstekingsactiviteit en 2/27 (7%) een verslechtering.
Volgend op HBeAg-seroconversie zijn de serologische respons en klinische remissie over het
algemeen blijvend na het stoppen met lamivudine. Echter, relaps na seroconversie kan optreden. In
een langetermijn follow-up-onderzoek bij patiënten die eerder seroconversie ondergaan hadden en
gestopt waren met lamivudine, trad late virologische relaps op bij 39% van de deelnemers. Daarom
moeten patiënten periodiek worden gecontroleerd om te bepalen of serologische en klinische respons
zijn behouden. Bij patiënten die geen aanhoudende serologische respons hebben, moet worden
overwogen om de behandeling te hervatten met ofwel lamivudine of met een alternatief antiviraal
middel om opnieuw klinische controle van HBV te bereiken.
Bij patiënten die gevolgd zijn tot 16 weken na het na een jaar afbreken van de behandeling, werden
frequenter verhoogde ALAT-waarden geobserveerd dan bij patiënten die placebo hadden gekregen.
Tabel 3 geeft een vergelijking van de ALAT-waarden na behandeling tussen week 52 en week 68 bij
27
patiënten bij wie de behandeling was afgebroken op week 52 en bij patiënten uit dezelfde studie die
placebo ontvingen gedurende de hele behandeling. Het aandeel patiënten die na de behandeling een
verhoging van de ALAT-waarden hadden, geassocieerd met een verhoging van de bilirubinewaarden,
was klein en vergelijkbaar bij patiënten die lamivudine of placebo ontvingen.
Tabel 3: Verhoogde ALAT-waarden na het afbreken van de behandeling in 2 placebo
gecontroleerde studies bij volwassenen
Patiënten met verhoogde ALAT-waarden/Patiënten met
bevindingen*
Lamivudine
Placebo
37/137 (27%)
22/116 (19%)
29/137 (21%)
9/116 (8%)
Abnormale waarde
ALAT
2 x basiswaarde
ALAT
3 x basiswaarde**
ALAT
2 x basiswaarde en
absolute ALAT > 500 IE/l
21/137 (15%)
8/116 (7%)
ALAT
2x basiswaarde; en
bilirubine > 2 x ULN en
2 x
basiswaarde
1/137 (0,7%)
1/116 (0,9%)
* Elke patiënt kan in één of meer groepen vertegenwoordigd zijn
** Vergelijkbaar met toxiciteitsgraad 3 in overeenstemming met de aangepaste WHO-criteria
ULN = Upper limit of normal (bovengrens van de normaal waarde)
Ervaring bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB
Initiële gegevens geven aan dat de werkzaamheid van lamivudine bij patiënten met HBeAg-negatieve
CHB vergelijkbaar is met die bij patiënten met HBeAg positieve CHB, met bij 71% van de patiënten
een suppressie van het HBV-DNA tot onder de detectielimiet van het assay, bij 67% ALAT-
normalisatie en bij 38% een verbetering in de HAI na een jaar behandeling. Wanneer de behandeling
met lamivudine werd gediscontinueerd trad bij de meerderheid van de patiënten (70%) weer
virusreplicatie op. Er zijn gegevens beschikbaar van een studie naar de vervolgbehandeling bij
HBeAg-negatieve patiënten (NUCAB3017) die behandeld werden met lamivudine. In deze studie trad
na twee jaar behandeling ALAT-normalisatie op en zakten de HBV-DNA-waarden tot onder de
detectielimiet bij respectievelijk 30/69 (43%) en 32/68 (47%) patiënten, en een verbetering van de
necrotische ontstekingsscore bij 18/49 (37%) patiënten. Bij patiënten zonder de YMDD mutant HBV
vertoonden 14/22 (64%) een verbetering van de necrotische ontstekingsscore en 1/22 (5%) patiënten
vertoonde een verslechtering in vergelijking met de toestand voor behandeling. Bij patiënten met de
mutant vertoonden 4/26 (15%) patiënten een verbetering van de necrotische ontstekingsscore en 8/26
(31%) patiënten verslechterden in vergelijking met de toestand voor behandeling. Geen van de
patiënten in beide groepen gaf progressie naar cirrose te zien.
Frequentie van optreden van de YMDD mutant HBV en het effect op de behandelingsrespons
Lamivudine monotherapie resulteert in de selectie van de YMDD-mutant-HBV bij ongeveer 24% van
de patiënten na één jaar therapie, oplopend tot 69% na 5 jaar therapie. Ontwikkeling van de YMDD
mutant HBV wordt geassocieerd met verminderde respons op de behandeling bij sommige patiënten,
als bewezen door verhoogde HBV-DNA-niveaus en verhoogde ALAT-waarden ten opzichte van de
niveaus bij voorgaande therapieën, verergering van signalen en symptomen van hepatitis en/of
verslechtering van de hepatische necrotische ontstekingen. Gezien het risico op YMDD-mutant-HBV
is het handhaven van lamivudine monotherapie niet aangewezen bij patiënten met een detecteerbare
serum-HBV-DNA bij of na 24 weken behandeling (zie rubriek 4.4).
In een dubbelblinde studie met CHB-patiënten met de YMDD mutant HBV en een gecompenseerde
leveraandoening (NUC20904), met een verminderde virologische en biochemische respons op
lamivudine (n=95), resulteerde toevoeging van 10 mg eenmaal daags adefovirdipivoxil aan 100 mg
lamivudine gedurende 52 weken in een gemiddelde afname van HBV-DNA van 4,6 log
10
kopieën/ml
in vergelijking met een gemiddelde toename van 0,3 log
10
kopieën/ml bij die patiënten die lamivudine
monotherapie kregen. Normalisatie van de ALAT-niveaus kwam voor bij 31% (14/45) van de
28
patiënten die gecombineerde therapie kregen versus 6% (3/47) die alleen lamivudine kregen. De virale
suppressie werd met de gecombineerde therapie behouden tijdens het tweede jaar van de behandeling
(follow-up-onderzoek NUC20917) tot week 104, waarbij de patiënten een continue verbetering
hadden van virologische en biochemische respons.
In een retrospectieve studie, waarin de factoren bepaald werden die geassocieerd waren met een
doorbraak van HBV-DNA, werden 159 Aziatische HBeAg-positieve patiënten behandeld met
lamivudine en gevolgd gedurende een mediane periode van bijna 30 maanden. De patiënten met HBV-
DNA niveaus hoger dan 200 kopieën/ml na 6 maanden (24 weken) behandeling met lamivudine
hadden een kans van 60% op het ontwikkelen van de YMDD mutant vergeleken met 8% bij degenen
met HBV-DNA niveaus lager dan 200 kopieën/ml na 24 weken behandeling met lamivudine. Het
risico op het ontwikkelen van de YMDD-mutant was 63% versus 13% met een cut-off van 1.000
kopieën/ml (NUCB3009 en NUCB3018).
Ervaring bij patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening
Placebogecontroleerde studies worden als ongeschikt beschouwd bij patiënten met gedecompenseerde
leverziekte en zijn niet uitgevoerd. In niet-gecontroleerde studies waarbij lamivudine werd toegediend
voor en tijdens levertransplantatie werd effectieve HBV-DNA-suppressie en ALAT-normalisatie
aangetoond. Bij voortzetting van de lamivudinetherapie na transplantatie was er een verlaagde
reïnfectie van het transplantaat door HBV, verhoogd HBsAg-verlies en een eenjaars
overlevingspercentage van 76-100%.
Zoals verwacht vanwege de samengaande immunosuppressie was de mate van ontstaan van de
YMDD–mutant-HBV na 52 weken behandeling hoger (36%-64%) in de levertransplantatiepopulatie
dan bij de immunocompetente CHB-patiënten (14%-32%).
Veertig patiënten (HBeAg-negatief of HBeAg-positief) met òf een gedecompenseerde
leveraandoening òf een recidiverende HBV na een levertransplantatie en een YMDD mutant werden
ingesloten in de open-label-arm van onderzoek NUC20904. Toevoeging van 10 mg adefovirdipivoxil
eenmaal per dag aan een behandeling met 100 mg lamivudine die al gedurende 52 weken aan de gang
was, resulteerde in een mediane afname van HBV-DNA met 4,6 log
10
kopieën/ml. Er werd ook een
verbetering van de leverfunctie gezien na één jaar therapie. Deze mate van virale onderdrukking bleef
behouden (follow-up studie NUC20917) bij de gecombineerde therapie tijdens het tweede jaar van de
behandeling tot week 104. De meeste patiënten hadden verbeterde markers van hun leverfunctie en
bleven hier klinisch voordeel aan ontlenen.
Ervaring bij CHB-patiënten met voortgeschreden vorming van fibrosebandjes of cirrose
In een placebogecontroleerde studie bij 651 patiënten met klinisch gecompenseerde CHB en
histologisch aangetoonde vorming van fibrosebandjes of cirrose verminderde de behandeling met
lamivudine significant (gemiddelde duur 32 maanden) de snelheid van de algehele ziektevoortgang
(34/436, 7,8% bij lamivudine versus 38/215, 17,7% bij placebo, p=0,001), getoond door een
significante vermindering van het aandeel patiënten met verhoogde Child-Pugh scores (15/436, 3,4%
versus 19/215, 8,8%, p=0,023) of ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom (17/436, 3,9%
versus 16/215, 7.4%, p=0,047). De snelheid van de algehele ziektevoortgang was hoger in de
lamivudinegroep bij patiënten met aantoonbaar YMDD-mutant-HBV-DNA (23/209, 11%) in
vergelijking met die zonder aantoonbaar YMDD-mutant-HBV (11/221, 5%). Hoewel ziektevoortgang
bij YMDD-patiënten in de lamivudinegroep lager was dan die in de placebogroep (respectievelijk
23/209, 11% versus 38/214, 18%). Aangetoonde HBeAg-seroconversie kwam voor bij 47% (118/252)
van de patiënten behandeld met lamivudine en 93% (320/345) van de patiënten behandeld met
lamivudine werd HBV-DNA-negatief (VERSANT [versie 1], bDNA assay, LLOD <0,7 MEq/ml.)
gedurende de studie.
Ervaring bij kinderen en adolescenten
Lamivudine is toegediend bij kinderen en adolescenten in een placebo-gecontroleerde studie bij 286
gecompenseerde CHB-patiënten met de leeftijd van 2 tot 17 jaar. De populatie bestond voornamelijk
uit kinderen met minimaal hepatitis B. Bij kinderen met de leeftijd 2 tot 11 jaar werd een dosering van
29
3 mg/kg eenmaal daags (tot een maximum van 100 mg per dag) en bij adolescenten vanaf 12 jaar en
ouder werd een dosering van 100 mg eenmaal daags gebruikt. Deze dosering dient verder te worden
onderzocht. Het verschil in de HBeAg-seroconversiepercentages (verlies van HBeAg en HBV-DNA
met HBeAb-detectie) tussen de placebobehandeling en de lamivudine-behandeling was niet statistisch
significant in deze populatie (percentages na één jaar waren 13% [12/95] bij placebo versus 22%
[42/191] bij lamivudine; p = 0,057). De incidentie van de YMDD-mutant-HBV was vergelijkbaar met
de incidentie die werd gevonden bij volwassenen, variërend van 19% in week 52 oplopend tot 45% bij
patiënten die continu behandeld waren gedurende 24 maanden.
5.2
Farmacokinetische gegevens
Absorptie
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit de darm en de biobeschikbaarheid van oraal lamivudine bij
volwassenen is normaal tussen 80 en 85%. Na orale toediening is de gemiddelde tijd (t
max
) nodig om
de maximale serumconcentratie (C
max
) te bereiken ongeveer een uur. Bij therapeutische doseringen
van bijvoorbeeld 100 mg 1 x daags is de C
max
in de orde van 1,1-1,5 µg/ml en de dalspiegels waren
0,015-0,020 µg/ml.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteerde in een uitstel van de t
max
en een
afname van de C
max
(afname met maximaal 47%). Echter, de mate waarin lamivudine werd
geabsorbeerd (gebaseerd op de AUC) werd niet beïnvloed. Lamivudine kan daarom met of zonder
voedsel worden toegediend.
Distributie
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine 1,3 l/kg te zijn.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en een
lage plasma-eiwitbinding aan albumine.
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebro-
spinale vloeistof (CSF) bereikt. De gemiddelde verhouding CSF-/serumconcentratie voor lamivudine
2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12.
Biotransformatie
Lamivudine wordt voornamelijk via renale excretie uitgescheiden als onveranderde werkzame stof. De
waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte
metabolisme in de lever (5-10%) en de lage plasma-eiwitbinding.
Eliminatie
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,3 l/u/kg. De waargenomen
eliminatie-halfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. Het merendeel van de lamivudine wordt
onveranderd uitgescheiden in de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch kation
transportsysteem). Renale klaring draagt voor ca. 70% bij aan de eliminatie van lamivudine.
Speciale populaties
Studies met patiënten met een verminderde nierfunctie laten zien dat de eliminatie van lamivudine
wordt beïnvloed door renale disfunctie. Een verlaging van de dosering bij patiënten met een
creatinineklaring van < 50 ml/min is nodig (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van lamivudine wordt niet beïnvloed door een verminderde leverfunctie. Beperkte
gegevens van patiënten die een levertransplantatie ondergaan laten zien dat een verminderde
leverfunctie geen significant effect heeft op de farmacokinetiek van lamivudine, tenzij het gepaard
gaat met verminderde nierfunctie.
Het farmacokinetisch profiel van lamivudine bij oudere patiënten suggereert dat normale veroudering
met de daarmee gepaard gaande achteruitgang van de nier geen klinisch significant effect heeft op de
30
blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek
4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In diertoxiciteitsstudies werd toediening van lamivudine in hoge dosering niet geassocieerd met enige
belangrijke orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren
voor lever- en nierfuncties samen met een incidentele afname in het levergewicht. Een afname in het
aantal erytrocyten en neutrofielen werden geïdentificeerd als het effect, waarvan het meest
waarschijnlijk is dat het van klinisch belang is. De effecten werden niet vaak gezien in klinische
studies.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside-
analogen, activiteit in een
in vitro
cytogenetische test en de muislymfoomtest. Lamivudine was
in vivo
niet genotoxisch bij doseringen die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 60-70 maal
hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de
in vitro
mutagene activiteit van
lamivudine niet bevestigd kon worden met
in vivo
tests, kan geconcludeerd worden dat lamivudine
geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Reproductiestudies bij dieren hebben geen bewijs geleverd voor teratogeniciteit en lieten geen effect
zien op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Lamivudine veroorzaakt een vroeg-embryonale
letaliteit na toediening aan zwangere konijnen bij blootstellingniveaus vergelijkbaar met de niveaus
die bij de mens worden bereikt, maar niet bij ratten zelfs bij zeer hoge systemische blootstelling.
De resultaten van carcinogeniteitsstudies bij ratten en muizen gedurende een lange termijn tonen aan
dat lamivudine geen carcinogene potentie bezit.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
sucrose (20 % g/v)
methylparahydroxybenzoaat (E218)
propylparahydroxybenzoaat (E216)
citroenzuur (watervrij)
propyleenglycol (E1520)
natriumcitraat
kunstmatige aardbeiensmaak
kunstmatige bananensmaak
gezuiverd water
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
Na eerste opening: 1 maand
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 25°C.
31
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking met 240 ml lamivudine drank in een ondoorschijnende witte hoge dichtheid polyethyleen
(HDPE) fles met een door kinderen moeilijk te openen sluiting van polypropyleen. De verpakking
bevat ook een polyethyleen passtuk voor de applicator en een 10 ml applicator voor oraal gebruik,
bestaande uit een polypropyleen cilinder (met schaalverdeling in milliliters) en een polyethyleen
zuiger.
De applicator voor oraal gebruik wordt bijgeleverd om nauwkeurig de voorgeschreven hoeveelheid te
kunnen afmeten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/114/003
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 juli 1999
Datum van laatste verlenging: 23 juni 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
32
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
33
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tablet:
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polen
Drank:
GlaxoSmithKline Trading Services Limited
12 Riverwalk,
Citywest Business Campus
Dublin 24,
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2011/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
Niet van toepassing.
34
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
35
A. ETIKETTERING
36
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS 28 of 84 TABLETTEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 100 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lamivudine
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
37
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/114/001 (28 tabletten)
EU/1/99/114/002 (84 tabletten)
13.
Lot
14.
U.R.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
zeffix 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK
2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
38
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
28/84 TABLETTEN BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 100 mg tabletten
lamivudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
39
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS/DRANK
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 5 mg/ml drank
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml drank bevat 5 mg lamivudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat onder andere:
suiker (sucrose), natrium, propyleenglycol (E1520), conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat
(E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles bevat 240 ml drank
De verpakking bevat een orale applicator.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
De drank 1 maand na opening van de fles niet meer gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
40
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/114/003
13.
Lot
14.
15.
16
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
zeffix 5 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK
2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
41
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLACON ETIKET/DRANK
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 5 mg/ml drank
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml drank bevat 5 mg lamivudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat onder andere:
suiker (sucrose), natrium, propyleenglycol (E1520), conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat
(E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles bevat 240 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
De drank 1 maand na opening van de fles niet meer gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
42
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/114/003
13.
Lot
14.
U.R.
15.
16.
17.
18.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK
2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
43
B. BIJSLUITER
44
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Zeffix 100 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Zeffix en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Zeffix en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in dit middel is lamivudine.
Dit middel wordt gebruikt om langdurige (chronische) hepatitis B-infecties bij volwassenen te
behandelen.
Dit middel is een antiviraal geneesmiddel dat het hepatitis B-virus onderdrukt. Het middel behoort tot
een groep geneesmiddelen die
nucleoside analoge reverse transcriptaseremmers (NRTI’s)
worden
genoemd.
Hepatitis B is een virus dat de lever infecteert, dat langdurige (chronische) infectie veroorzaakt, en dat
kan leiden tot leverschade. Dit middel kan gebruikt worden bij patiënten bij wie de lever is beschadigd
maar nog wel normaal functioneert (gecompenseerde leverziekte) en in combinatie met andere
geneesmiddelen bij patiënten bij wie de lever is beschadigd en niet meer normaal functioneert
(gedecompenseerde leverziekte).
Een behandeling met Zeffix kan de hoeveelheid hepatitis B-virus in uw lichaam verlagen. Dit zou
moeten leiden tot een vermindering van de schade aan uw lever en tot een verbetering van uw
leverfunctie. Niet iedereen reageert op dezelfde manier op een behandeling met dit middel. Uw arts zal
met bloedtesten regelmatig controleren of uw behandeling werkt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Neem contact op met uw arts
als u denkt dat dit bij u het geval is.
45
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Sommige patiënten die dit middel of andere soortgelijke middelen gebruiken, lopen een groter risico
op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van deze extra risico’s als u:
ooit andere
leveraandoeningen,
zoals hepatitis C, heeft gehad
ernstig
overgewicht
heeft (dit geldt vooral als u een vrouw bent)
Overleg met uw arts als een van bovengenoemde punten op u van toepassing is.
Het kan zijn
dat u extra controles, inclusief bloedtesten, nodig heeft wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie
rubriek 4
voor meer informatie over de risico’s.
Stop niet met het gebruik van dit middel
zonder advies aan uw arts gevraagd te hebben. Het risico
bestaat namelijk dat uw hepatitis dan weer verergert. Als u stopt met het gebruik van dit middel, zal
uw arts gedurende ten minste 4 maanden regelmatig controleren of er geen problemen zijn. Dit
betekent dat er bloed zal worden afgenomen om te kijken of het niveau van de leverenzymen is
verhoogd, wat kan wijzen op beschadiging van de lever. Zie rubriek 3 voor meer informatie over hoe
dit middel moet worden gebruikt.
Bescherm andere mensen
Een hepatitis B-infectie wordt verspreid via seksueel contact met iemand die de infectie heeft, of via
overdracht van geïnfecteerd bloed (bijvoorbeeld door injectienaalden van elkaar te gebruiken). Dit
middel zal niet voorkómen dat u de hepatitis
B-infectie doorgeeft aan andere mensen. Om andere
mensen te beschermen zodat deze niet geïnfecteerd worden met hepatitis B:
gebruik een condoom
tijdens oraal of penetrerend seksueel contact
vermijd het contact met bloed van iemand anders
– deel bijvoorbeeld nooit naalden met
anderen
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zeffix nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of andere geneesmiddelen die u zonder
recept kunt krijgen.
Vergeet niet uw arts of apotheker te vertellen wanneer u een nieuw geneesmiddel gaat gebruiken in de
periode waarin u dit middel gebruikt.
De hieronder vermelde geneesmiddelen mogen niet samen met dit middel gebruikt worden:
geneesmiddelen (meestal vloeistoffen) die sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals xylitol,
mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten, middelen die worden gebruikt voor de
behandeling van een
hiv-infectie
(wordt soms het aidsvirus genoemd)
emtricitabine, een middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van een
hiv-
of
hepatitis B-
infectie
cladribine, een middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van
haarcelleukemie
Vertel het uw arts
wanneer u een van deze geneesmiddelen gebruikt.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?
Neem dan contact op met uw arts
over de voordelen en de risico’s van het gebruik van dit
middel tijdens de zwangerschap. Stop niet met de behandeling zonder advies van uw arts.
Borstvoeding
Dit middel kan in de moedermelk terechtkomen. Als u borstvoeding geeft of erover denkt
borstvoeding te gaan geven:
Vertel het uw arts
voordat u dit middel gebruikt.
46
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Door dit middel kunt u zich moe gaan voelen, wat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te
bedienen kan beïnvloeden.
Bestuur geen voertuigen en bedien geen machines tenzij u er zeker van bent dat u er niet door
wordt beïnvloed.
Zeffix bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Houd regelmatig contact met uw arts.
Dit middel helpt bij het onder controle houden van uw hepatitis B-infectie. U moet dit middel iedere
dag gebruiken om de infectie onder controle te houden en om te voorkomen dat uw ziekte erger wordt.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van dit middel
zonder advies van uw
arts.
Hoeveel van dit middel moet u gebruiken?
De gebruikelijke dosis Zeffix is eenmaal daags een tablet
(100 mg lamivudine).
Als u nierproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts een lagere dosis voorschrijft. Er is Zeffix
drank beschikbaar voor patiënten die een lagere dan de gebruikelijke dosis nodig hebben, of die geen
tabletten kunnen innemen.
Vertel het uw arts
als dit bij u het geval is.
Als u al een ander geneesmiddel met lamivudine gebruikt voor een hiv-infectie, zal uw arts doorgaan u
te behandelen met de hogere dosering (meestal tweemaal daags 150 mg), omdat de dosering van
lamivudine in Zeffix (100 mg) onvoldoende is om een hiv-infectie te behandelen. Als u van plan bent
uw hiv-behandeling te veranderen, bespreek deze verandering dan eerst met uw arts.
De tablet moet heel worden ingenomen, met een beetje water. U kunt dit middel met of zonder voedsel
innemen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk te veel Zeffix inneemt, vertel dat dan aan uw arts of uw apotheker of neem contact
op met de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies. Laat de
verpakking van Zeffix zien als dat kan.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u bent vergeten een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u dit bemerkt. Ga daarna door met
uw gewone behandeling. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het innemen van dit middel zonder uw arts te raadplegen. Het risico bestaat dat uw
hepatitis dan verergert (zie
rubriek 2).
Als u stopt met het gebruik van dit middel, zal uw arts
gedurende ten minste 4 maanden regelmatig controleren of er geen problemen zijn. Dit betekent dat er
bloed zal worden afgenomen om te kijken of het niveau van de leverenzymen is verhoogd, wat kan
wijzen op beschadiging van de lever.
47
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Bijwerkingen die vaak gemeld werden bij klinisch onderzoek met Zeffix zijn vermoeidheid,
luchtweginfecties, een onaangenaam gevoel in de keel, hoofdpijn, maagproblemen en maagpijn,
misselijkheid, overgeven en diarree, verhogingen van leverenzymen en enzymen die in de spieren
worden geproduceerd (zie
verderop).
Allergische reacties
Deze reacties zijn zeldzaam (kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 personen).
De
symptomen hiervan zijn:
zwelling van oogleden, gezicht of lippen
problemen met slikken of ademhalen
Neem onmiddellijk contact op met een arts
als u deze symptomen krijgt.
Stop met het
gebruik van Zeffix.
Bijwerkingen die vermoedelijk veroorzaakt worden door dit middel
Een zeer vaak voorkomende bijwerking
(deze kan voorkomen bij
meer dan 1 op de 10 personen)
die uit bloedtesten naar voren kan komen, is:
een verhoging van het niveau van sommige leverenzymen (transaminases). Dit kan wijzen op
een leverontsteking of leverschade
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 personen)
zijn:
krampen en spierpijn
huiduitslag of netelroos (bultjes) ergens op uw lichaam
Een vaak voorkomende bijwerking
die uit bloedtesten naar voren kan komen, is:
een verhoging van het niveau van een in de spieren geproduceerd enzym
(creatinefosfokinase).
Dit kan erop wijzen dat lichaamsweefsel is beschadigd
Een zeer zelden voorkomende bijwerking
(kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10.000
personen)
is:
lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)
Overige bijwerkingen
Deze zijn opgetreden bij een zeer klein aantal mensen, maar de precieze frequentie ervan is onbekend.
afbraak van spierweefsel
een verergering van leverziekte na het staken van dit middel of tijdens de behandeling als het
hepatitis B-virus resistent wordt tegen dit middel. Dit kan bij sommige patiënten fataal zijn
Een bijwerking die uit bloedtesten naar voren kan komen, is:
een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling
(trombocytopenie)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
48
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
op de strip na “EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is lamivudine. Iedere filmomhulde tablet bevat 100 mg
lamivudine.
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat,
magnesiumstearaat, hypromellose, titaandioxide, macrogol 400, polysorbaat 80 en synthetisch
geel en rood ijzeroxide.
Hoe ziet Zeffix eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zeffix filmomhulde tabletten worden geleverd in verzegelde doordrukstrips met 28 of 84 tabletten. De
tabletten zijn geelbruin van kleur, capsulevormig, biconvex en aan één kant gemerkt met “GX CG5”.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in uw land beschikbaar zijn.
Fabrikant
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polen
Houder van de vergunning voor
het in de handel brengen
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
49
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00
България
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Teл.: + 359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
produkt.info@gsk.com
Eesti
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 900 202 700
es-ci@gsk.com
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44
diam@gsk.com
Hrvatska
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
50
Lietuva
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
Magyarország
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel.: + 36 80088309
Malta
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 356 80065004
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 (0)33 2081100
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda
Tel: + 351 21 412 95 00
FI.PT@gsk.com
România
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 40 800672524
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 386 80688869
Ísland
Vistor hf.
Tel: + 354 535 7000
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 7741 111
Κύπρος
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Τηλ:
+ 357 80070017
Latvija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 371 80205045
Slovenská republika
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0) 8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
51
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Zeffix 5 mg/ml drank
lamivudine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6
Wat is Zeffix en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Zeffix en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in dit middel is lamivudine.
Dit middel wordt gebruikt om langdurige (chronische) hepatitis B-infecties bij volwassenen te
behandelen.
Dit middel is een antiviraal geneesmiddel dat het hepatitis B-virus onderdrukt. Het middel behoort tot
een groep geneesmiddelen die
nucleoside analoge reverse transcriptaseremmers (NRTI’s)
worden
genoemd.
Hepatitis B is een virus dat de lever infecteert, dat langdurige (chronische) infectie veroorzaakt, en dat
kan leiden tot leverschade. Dit middel kan gebruikt worden bij patiënten bij wie de lever is beschadigd
maar nog wel normaal functioneert (gecompenseerde leverziekte) en in combinatie met andere
geneesmiddelen bij patiënten bij wie de lever is beschadigd en niet meer normaal functioneert
(gedecompenseerde leverziekte).
Een behandeling met Zeffix kan de hoeveelheid hepatitis B-virus in uw lichaam verlagen. Dit zou
moeten leiden tot een vermindering van de schade aan uw lever en tot een verbetering van uw
leverfunctie. Niet iedereen reageert op dezelfde manier op een behandeling met dit middel. Uw arts zal
met bloedtesten regelmatig controleren of uw behandeling werkt.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Neem contact op met uw arts
als u denkt dat dit bij u het geval is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
52
Sommige patiënten die dit middel of andere soortgelijke middelen gebruiken, lopen een groter risico
op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van deze extra risico’s als u:
ooit andere
leveraandoeningen,
zoals hepatitis C, heeft gehad
ernstig
overgewicht
heeft (dit geldt vooral als u een vrouw bent)
Overleg met uw arts als een van bovengenoemde punten op u van toepassing is.
Het kan zijn
dat u extra controles, inclusief bloedtesten, nodig heeft wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie
rubriek 4
voor meer informatie over de risico’s.
Stop niet met het gebruik van dit middel
zonder advies aan uw arts gevraagd te hebben. Het risico
bestaat namelijk dat uw hepatitis dan weer verergert. Als u stopt met het gebruik van dit middel, zal
uw arts gedurende ten minste 4 maanden regelmatig controleren of er geen problemen zijn. Dit
betekent dat er bloed zal worden afgenomen om te kijken of het niveau van de leverenzymen is
verhoogd, wat kan wijzen op beschadiging van de lever. Zie rubriek 3 voor meer informatie over hoe
dit middel moet worden gebruikt.
Bescherm andere mensen
Een hepatitis B-infectie wordt verspreid via seksueel contact met iemand die de infectie heeft, of via
overdracht van geïnfecteerd bloed (bijvoorbeeld door injectienaalden van elkaar te gebruiken). Dit
middel zal niet voorkómen dat u de hepatitis
B-infectie doorgeeft aan andere mensen. Om andere
mensen te beschermen zodat deze niet geïnfecteerd worden met hepatitis B:
gebruik een condoom
tijdens oraal of penetrerend seksueel contact
vermijd het contact met bloed van iemand anders
– deel bijvoorbeeld nooit naalden met
anderen
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zeffix nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of andere geneesmiddelen die u zonder
recept kunt krijgen.
Vergeet niet uw arts of apotheker te vertellen wanneer u een nieuw geneesmiddel gaat gebruiken in de
periode waarin u dit middel gebruikt.
De hieronder vermelde geneesmiddelen mogen niet samen met dit middel gebruikt worden:
geneesmiddelen (meestal vloeistoffen) die sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals xylitol,
mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten, middelen die worden gebruikt voor de
behandeling van een
hiv-infectie
(wordt soms het aidsvirus genoemd)
emtricitabine, een middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van een
hiv-
of
hepatitis B-
infectie
cladribine, een middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van
haarcelleukemie
Vertel het uw arts
wanneer u een van deze geneesmiddelen gebruikt.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?
Neem dan contact op met uw arts
over de voordelen en de risico’s van het gebruik van dit
middel tijdens de zwangerschap. Stop niet met de behandeling zonder advies van uw arts.
Borstvoeding
Dit middel kan in de moedermelk terechtkomen. Als u borstvoeding geeft of erover denkt
borstvoeding te gaan geven:
Vertel het uw arts
voordat u dit middel gebruikt.
53
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Door dit middel kunt u zich moe gaan voelen, wat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te
bedienen kan beïnvloeden.
Bestuur geen voertuigen en bedien geen machines tenzij u er zeker van bent dat u er niet door
wordt beïnvloed.
Zeffix bevat suiker, conserveermiddelen, propyleenglycol en natrium
Als u diabetespatiënt bent, houd er dan rekening mee dat iedere dosis Zeffix (100 mg = 20 ml) 4 gram
suiker bevat.
Dit geneesmiddel bevat sucrose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet
verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt. Sucrose kan schadelijk zijn
voor uw tanden.
Dit geneesmiddel bevat conserveermiddelen (parahydroxybenzoaten) die allergische reacties kunnen
veroorzaken (die eventueel verlaat tot uiting kunnen komen).
Dit middel bevat 400 mg propyleenglycol in elke 20 ml.
Dit middel bevat 58,8 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) in elke
20 ml. Dit komt overeen met 2,9% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid natrium in de
voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Houd regelmatig contact met uw arts.
Dit middel helpt bij het onder controle houden van uw hepatitis B-infectie. U moet dit middel iedere
dag gebruiken om de infectie onder controle te houden en om te voorkomen dat uw ziekte erger wordt.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van dit middel
zonder advies van uw
arts.
Hoeveel van dit middel moet u gebruiken?
De gebruikelijke dosering voor Zeffix is 20 ml
(100 mg lamivudine)
1 x daags.
Als u nierproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts een lagere dosis voorschrijft.
Vertel het uw arts
als dit bij u het geval is.
Als u al een ander geneesmiddel met lamivudine gebruikt voor een hiv-infectie, zal uw arts doorgaan u
te behandelen met de hogere dosering (meestal tweemaal daags 150 mg), omdat de dosering van
lamivudine in Zeffix (100 mg) onvoldoende is om een hiv-infectie te behandelen. Als u van plan bent
uw hiv-behandeling te veranderen, bespreek deze verandering dan eerst met uw arts.
U kunt dit geneesmiddel met of zonder voedsel innemen.
Zie het diagram en de instructies na rubriek 6 van deze bijsluiter voor het afmeten en het toedienen
van een dosis van dit geneesmiddel.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk te veel Zeffix inneemt, vertel dat dan aan uw arts of uw apotheker of neem contact
op met de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies. Laat de
verpakking van Zeffix zien als dat kan.
54
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u bent vergeten een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u dit bemerkt. Ga daarna door met
uw gewone behandeling. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het innemen van dit middel zonder uw arts te raadplegen. Het risico bestaat dat uw
hepatitis dan verergert (zie
rubriek 2).
Als u stopt met het gebruik van dit middel, zal uw arts
gedurende ten minste 4 maanden regelmatig controleren of er geen problemen zijn. Dit betekent dat er
bloed zal worden afgenomen om te kijken of het niveau van de leverenzymen is verhoogd, wat kan
wijzen op beschadiging van de lever.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Bijwerkingen die vaak gemeld werden bij klinisch onderzoek met Zeffix zijn vermoeidheid,
luchtweginfecties, een onaangenaam gevoel in de keel, hoofdpijn, maagproblemen en maagpijn,
misselijkheid, overgeven en diarree, verhogingen van leverenzymen en enzymen die in de spieren
worden geproduceerd (zie verderop).
Allergische reacties
Deze reacties zijn zeldzaam (kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000
personen). De
symptomen hiervan zijn:
zwelling van oogleden, gezicht of lippen
problemen met slikken of ademhalen
Neem onmiddellijk contact op met een arts als u deze symptomen krijgt.
Stop met het
gebruik van Zeffix.
Bijwerkingen die vermoedelijk veroorzaakt worden door dit middel
Een zeer vaak voorkomende bijwerking
(deze kan voorkomen bij
meer dan 1 op de 10 personen)
die uit bloedtesten naar voren kan komen, is:
een verhoging van het niveau van sommige leverenzymen
(transaminases).
Dit kan wijzen op
een leverontsteking of leverschade
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 personen)
zijn:
krampen en spierpijn
huiduitslag of netelroos (bultjes) ergens op uw lichaam
Een vaak voorkomende bijwerking
die uit bloedtesten naar voren kan komen, is:
een verhoging van het niveau van een in de spieren geproduceerd enzym
(creatinefosfokinase).
Dit kan erop wijzen dat lichaamsweefsel is beschadigd
Een zeer zelden voorkomende bijwerking
(deze kan voorkomen bij
maximaal 1 op de 10.000
personen)
is:
lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)
Overige bijwerkingen
Deze zijn opgetreden bij een zeer klein aantal mensen, maar de precieze frequentie ervan is onbekend.
afbraak van spierweefsel
een verergering van leverziekte na het staken van dit middel of tijdens de behandeling als het
hepatitis B-virus resistent wordt tegen dit middel. Dit kan bij sommige patiënten fataal zijn.
55
Een bijwerking die uit bloedtesten naar voren kan komen, is:
een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling
(trombocytopenie)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het etiket van de flacon na “EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Drank één maand na opening van de fles niet meer gebruiken.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is lamivudine. Iedere milliliter drank bevat 5 mg lamivudine.
De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, methylparahydroxybenzoaat (E218),
propylparahydroxybenzoaat (E216), citroenzuur, propyleenglycol (1520), natriumcitraat,
kunstmatige aardbeiensmaak, kunstmatige bananensmaak, gezuiverd water.
Hoe ziet Zeffix eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zeffix drank wordt geleverd in een doos met daarin een witte polyethyleen fles met kindveilige
sluiting. De drank is helder, kleurloos tot lichtgeel van kleur met aardbeien-/bananensmaak. De fles
bevat 240 ml lamivudine drank (5 mg/ml). In de verpakking zit ook een applicator met een
maatverdeling in ml voor toediening in de mond en een los passtuk waarmee de applicator op de fles
past.
Fabrikant
GlaxoSmithKline Trading Services
Limited
12 Riverwalk,
Citywest Business Campus
Dublin 24,
Ierland
Houder van de vergunning voor
het in de handel brengen
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
56
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00
България
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Teл.: + 359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
produkt.info@gsk.com
Eesti
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 900 202 700
es-ci@gsk.com
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44
diam@gsk.com
Hrvatska
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
57
Lietuva
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00
Magyarország
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel.: + 36 80088309
Malta
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 356 80065004
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 (0)33 2081100
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda
Tel: + 351 21 412 95 00
FI.PT@gsk.com
România
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 40 800672524
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 386 80688869
Ísland
Vistor hf.
Tel: + 354 535 7000
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 7741 111
Κύπρος
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Τηλ:
+ 357 80070017
Latvija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 371 80205045
Slovenská republika
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0) 8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
58
Hoe moet de dosis worden afgemeten en hoe moet het geneesmiddel worden toegediend?
Gebruik de applicator voor toediening in de mond die in de verpakking is ingesloten om de dosis
nauwkeurig te meten
(zie ook rubriek 3).
Wanneer de applicator vol is, bevat deze
10 ml oplossing.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Verwijder de plastic wikkel
van de applicator/passtuk.
Verwijder het passtuk
van de applicator.
Draai de kindveilige dop van de fles (A)
en bewaar de dop zorgvuldig.
Houd de fles goed vast.
Druk het passtuk (B) krachtig in de hals van de fles, zo ver als
mogelijk is.
Druk de applicator (C)
stevig vast in het passtuk.
Keer de fles om.
Trek met de zuiger (D) van de applicator
het eerste deel van uw totale dosis op in de
applicator.
Zet de fles weer rechtop.
Haal de applicator uit het passtuk.
Neem de applicator in uw mond,
plaats het topje van de applicator tegen de binnenkant van
uw wang.
Druk de zuiger langzaam in,
neem voldoende tijd om te slikken.
Druk niet te
krachtig
en spuit de vloeistof niet achter in uw keel. U kunt zich dan verslikken.
Herhaal de stappen 5 tot en met 9
totdat u de volledige dosis heeft ingenomen. Als uw dosis
20 ml is, moet u bijvoorbeeld 2 volle applicatoren met geneesmiddel innemen.
Neem de applicator uit de fles
en
was
de applicator grondig met schoon water. Laat de
applicator volledig droog worden voordat u deze opnieuw gebruikt. Laat het passtuk in de fles.
Draai de dop
vast op de fles.
59
Gooi de drank één maand na de eerste opening weg.

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lamivudine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Geelbruin van kleur, filmomhuld, capsulevormig, biconvex, afmetingen ongeveer 11 mm bij 5 mm en
aan één kant gemerkt met 'GX CG5'
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Zeffix is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:
· gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde
serum-alanine-aminotransferase (ALAT) spiegels en histologische tekenen van actieve
leverontsteking en/of fibrose. Starten met een lamivudinebehandeling moet alleen overwogen
worden wanneer het gebruik van een alternatief antiviraal middel met een hogere genetische
barrière tegen resistentie niet mogelijk of niet geschikt is (zie rubriek 5.1)
· gedecompenseerde leverziekte in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie tegen
lamivudine (zie rubriek 4.2)

4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie met Zeffix dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van
chronische hepatitis B.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosering voor Zeffix is 100 mg eenmaal daags.
Bij patiënten met een gedecompenseerde leverziekte moet lamivudine altijd gebruikt worden in
combinatie met een tweede middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, teneinde het risico op
resistentie te verminderen en om snelle virale suppressie te bereiken.
Duur van de behandeling
De optimale duur van de behandeling is onbekend.
·
Bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B (CHB) zonder cirrose dient de
behandeling te worden voortgezet ten minste 6-12 maanden nadat HBeAg-seroconversie
(HBeAg en HBV-DNA-verlies met HBeAb-detectie) is bevestigd, om het risico op virologische
2
(zie rubriek 4.4). Serum-ALAT en HBV-DNA-titers moeten na staken van de behandeling
regelmatig worden gecontroleerd om eventuele late virale relaps te detecteren.
·
Bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB (pre-core mutant) zonder cirrose, moet de
behandeling worden voortgezet ten minste totdat HBs seroconversie optreedt of totdat er verlies
van werkzaamheid is vastgesteld. Bij verlengde behandeling wordt regelmatige evaluatie
aangeraden om te bevestigen dat voortzetting van de gekozen behandeling juist is voor de
patiënt.
·
Bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoeningen of cirrose en bij patiënten met een
getransplanteerde lever wordt staken van de behandeling niet aangeraden (zie rubriek 5.1).
Indien lamivudine wordt gestaakt dienen de patiënten periodiek te worden gecontroleerd op tekenen
van recidiverende hepatitis (zie rubriek 4.4).
Klinische resistentie
Bij patiënten met of HBeAg-positieve of HbeAg-negatieve CHB kan de ontwikkeling van een
YMDD- (tyrosine-methionine-aspartaat-aspartaat) mutant-HBV resulteren in een verminderde
therapeutische respons op lamivudine, aangegeven door een stijging van de HBV-DNA- en ALAT-
waarden ten opzichte van eerder in de behandeling. Teneinde het risico op resistentie bij patiënten die
lamivudine monotherapie ontvangen te verminderen, moet een verandering naar of toevoeging van een
alternatief middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, gebaseerd op therapeutische richtlijnen,
overwogen worden als serum-HBV-DNA aantoonbaar blijft op of na 24 weken behandeling (zie
rubriek 5.1).
Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het hiv-virus en al worden behandeld
of zullen worden behandeld met lamivudine of met de combinatie lamivudine/zidovudine, dient de
dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor hiv-infecties (meestal 150 mg 2x daags in
combinatie met andere antiretrovirale therapieën) te worden gehandhaafd.
Bijzondere patiëntengroepen
Verminderde nierfunctie
De serumconcentraties (AUC) van lamivudine zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig
verminderde nierfunctie door een verminderde renale klaring. De dosering moet daarom worden
verlaagd bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min. Wanneer doses van minder dan 100 mg
zijn vereist, dient Zeffix drank te worden gebruikt (zie Tabel 1 hieronder).
Tabel 1: Dosering Zeffix bij patiënten met verminderde renale klaring

Creatinineklaring
Eerste dosis
Onderhoudsdosering
ml/min
Zeffix drank *
1x daags

30 tot < 50
20 ml (100 mg)
10 ml (50 mg)
15 tot < 30
20 ml (100 mg)
5 ml (25 mg)
5 tot < 15
7 ml (35 mg)
3 ml (15 mg)
< 5
7 ml (35 mg)
2 ml (10 mg)
* Zeffix drank die 5 mg/ml lamivudine bevat
Gegevens van patiënten die intermitterende hemodialyse ondergaan (minder dan of gelijk aan 4 uur
dialyse 2-3 maal per week) duiden erop dat na de initiële verlaging van de dosering lamivudine om te
corrigeren voor de creatinineklaring van de patiënt, er geen verdere doseringsaanpassingen nodig zijn
tijdens de dialyse.

3
Gegevens verkregen van patiënten met een verminderde leverfunctie, waaronder patiënten met een
terminale leverziekte die wachten op een transplantatie, laten zien dat de farmacokinetiek van
lamivudine niet significant wordt beïnvloed door het disfunctioneren van de lever. Op grond van deze
gegevens is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde leverfunctie, tenzij
deze gepaard gaat met een verminderde nierfunctie.
Ouderen
Bij oudere patiënten heeft de normale veroudering met een daarmee gepaard gaande afname van de
nierfunctie geen klinisch significant effect op de blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten
met een creatinineklaring van <50 ml/min.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Zeffix bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.4 en 5.1 maar er
kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Zeffix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Exacerbaties van hepatitis

Exacerbaties tijdens de behandeling

Spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door
een voorbijgaande toename van het serum-ALAT. Na het starten van de antivirale therapie kan serum-
ALAT bij bepaalde patiënten stijgen terwijl de serum-HBV-DNA-spiegels afnemen. Bij patiënten met
gecompenseerde leverziekte gingen deze toenamen van serum-ALAT in het algemeen niet vergezeld
van een toename van de bilirubineconcentraties in het serum of van verschijnselen van hepatische
decompensatie.
Virale HBV-subpopulaties met een verminderde gevoeligheid voor lamivudine (YMDD-mutant van
HBV) zijn geïdentificeerd na langdurige therapie. Bij sommige patiënten kan de ontwikkeling van de
YMDD-mutant van HBV leiden tot verergering van hepatitis wat voornamelijk wordt gedetecteerd
door een verhoogd serum-ALAT en het opnieuw verschijnen van HBV-DNA (zie rubriek 4.2). Bij
patiënten die de YMDD-mutant van HBV hebben, moet een verandering naar of toevoeging van een
alternatief middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, gebaseerd op therapeutische richtlijnen,
overwogen worden (zie rubriek 5.1).
Exacerbaties na stopzetting van de behandeling
Acute exacerbatie van hepatitis is waargenomen bij patiënten die gestopt zijn met hun hepatitis B-
therapie; dit wordt doorgaans ontdekt door stijging van het serum-ALAT en het opnieuw verschijnen
van HBV-DNA. In gecontroleerde fase III-onderzoeken waarbij in de follow-up geen actieve
behandeling plaatsvond, was de incidentie van ALAT-stijgingen (meer dan drie keer de
uitgangswaarde) na de behandeling hoger bij de patiënten behandeld met lamivudine (21%) dan bij de
met placebo behandelde patiënten (8%). Het aantal patiënten dat na de behandeling deze stijgingen
had in combinatie met bilirubinestijgingen was echter laag en vergelijkbaar in beide behandelarmen
(zie tabel 3 in rubriek 5.1). Bij de patiënten die met lamivudine waren behandeld, vond het merendeel
van de ALAT-stijgingen plaats tussen 8 en 12 weken na de behandeling. De meeste gebeurtenissen
4
behandeling met Zeffix wordt gestaakt, dienen patiënten periodiek zowel klinisch als door middel van
serum-leverfunctietesten (ALAT en bilirubinespiegels) te worden gecontroleerd gedurende ten minste
4 maanden, en daarna op klinische indicatie.
Exacerbaties bij patiënten met gedecompenseerde cirrose
Patiënten die een transplantatie ondergaan of een gedecompenseerde cirrose hebben, lopen een groter
risico op actieve virusreplicatie. Ten gevolge van een marginale leverfunctie bij deze patiënten kan
reactivatie van de hepatitis na het staken van de behandeling met lamivudine of bij het verlies van de
werkzaamheid tijdens de behandeling, ernstige en zelfs fatale decompensatie veroorzaken. Deze
patiënten moeten worden gecontroleerd op klinische, virologische en serologische parameters die
worden geassocieerd met hepatitis B, lever- en nierfunctie, de antivirale respons gedurende de
behandeling (ten minste iedere maand) en, als de behandeling om welke reden dan ook wordt gestaakt,
gedurende ten minste 6 maanden na het staken van de behandeling. Laboratoriumparameters die
moeten worden gecontroleerd zijn (minimaal) serum-ALAT, bilirubine, albumine, stikstofureum in het
bloed, creatinine en virologische status: HBV-antigeen/antilichaam, en, waar mogelijk, serum HBV-
DNA-concentraties. Patiënten die verschijnselen van leverinsufficiëntie vertonen gedurende of na de
behandeling moeten, indien nodig, vaker worden gecontroleerd.
Er zijn onvoldoende gegevens over de voordelen van het opnieuw starten met een
lamivudinebehandeling bij patiënten bij wie er aanwijzingen zijn dat er zich een recidiverende
hepatitis na de behandeling ontwikkelt.

Mitochondriale disfunctie
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere
mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij
zuigelingen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen. De belangrijkste
bijwerkingen die zijn gerapporteerd zijn hematologische afwijkingen (anemie, neutropenie), metabole
stoornissen (hyperlipasemie). Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden
gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag). De neurologische stoornissen kunnen van
voorbijgaande aard of blijvend zijn. Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of
nucleotide-analogen moet klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moet
volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante
klachten en symptomen.
Pediatrische patiënten
Lamivudine is toegediend bij kinderen (2 jaar en ouder) en adolescenten met gecompenseerde
chronische hepatitis B. Echter, de toediening bij deze patiëntenpopulatie wordt momenteel niet
aanbevolen door het beperkte aantal gegevens hieromtrent (zie rubriek 5.1).

Hepatitis D of hepatitis C
De werkzaamheid van lamivudine bij patiënten die tegelijkertijd geïnfecteerd zijn met hepatitis D of
met hepatitis C is niet vastgesteld en voorzichtigheid is geboden.
Immunosupressieve behandelingen
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van lamivudine bij HBeAg-negatieve (pre-core mutante)
patiënten en bij de patiënten die gelijktijdig immunosuppressieve behandelingen ontvangen,
waaronder chemotherapie bij kanker. Bij deze patiënten moet lamivudine met voorzichtigheid worden
gebruikt.
Controle
5
ALAT en HBV-DNA-waarden moeten elke 3 maanden gecontroleerd worden. Bij HBeAg-positieve
patiënten moet HBeAg elke 6 maanden bepaald worden.
Hiv-co-infectie
Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het hiv-virus en al worden behandeld
of zullen worden behandeld met lamivudine of de combinatie lamivudine/zidovudine, dient de
dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor hiv-infecties (meestal 150 mg 2x daags in
combinatie met andere anti-retrovirale therapieën) te worden gehandhaafd. Bij patiënten die ook zijn
geïnfecteerd met hiv en die geen anti-retrovirale therapie nodig hebben, is er een risico van hiv-
mutatie wanneer uitsluitend lamivudine wordt gebruikt in de behandeling van chronische hepatitis B.
Overdracht van hepatitis B
Er is beperkte informatie beschikbaar over overdracht van het hepatitis B-virus van moeder op foetus
bij zwangere vrouwen die een behandeling krijgen met lamivudine. De standaard aanbevolen
procedures voor immunisatie tegen het hepatitis B-virus bij kinderen dient te worden gevolgd.
Patiënten dienen erop te worden gewezen dat het niet is bewezen dat de behandeling met lamivudine
het risico op overdracht van het hepatitis B-virus op anderen vermindert. Geschikte
voorzorgsmaatregelen dienen daarom toch te worden genomen.
Interacties met andere geneesmiddelen
Zeffix dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine bevattende geneesmiddelen
en ook niet met emtricitabine bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is gering door het beperkte metabolisme, de geringe
plasma-eiwitbinding en de nagenoeg volledige renale klaring van de onveranderde werkzame stof.
Lamivudine wordt voornamelijk uitgescheiden via actieve organische kationsecretie. De mogelijkheid
van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend dient te worden
overwogen, in het bijzonder wanneer de belangrijkste eliminatieroute van die geneesmiddelen actieve
renale klaring via het organische kationtransportsysteem is, bijvoorbeeld trimethoprim. Andere
geneesmiddelen (bijv. ranitidine, cimetidine) worden alleen gedeeltelijk via dit mechanisme
uitgescheiden en bleken geen interactie met lamivudine te hebben.
Het is onwaarschijnlijk dat werkzame stoffen die vooral via hetzij de actieve organische anion route of
via glomerulaire filtratie worden uitgescheiden een klinisch significante interactie met lamivudine
hebben. Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg verhoogde de lamivudine
blootstelling met ongeveer 40%. Lamivudine had geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim
of sulfamethoxazol. Echter, een doseringsaanpassing van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt
een verminderde nierfunctie heeft.
6
tegelijkertijd met lamivudine werd toegediend. Echter, de totale blootstelling (AUC) was niet
significant gewijzigd. Zidovudine had geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek
5.2).
Lamivudine heeft geen farmacokinetische interactie met alfa-interferon wanneer de twee
geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend. Er zijn geen klinisch significante ongewenste
interacties waargenomen bij patiënten die lamivudine tegelijkertijd met algemeen gebruikte
immunosuppressiva (bijv. ciclosporine A) innamen. Echter, formele interactiestudies zijn niet
uitgevoerd.
Emtricitabine
Vanwege de gelijksoortigheid mag Zeffix niet gelijktijdig worden toegediend met andere cytidine
analoga, zoals emtricitabine. Bovendien mag Zeffix niet gebruikt worden met andere lamivudine
bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).
Cladribine
In vitro remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan
deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid van cladribine. Sommige
klinische bevindingen ondersteunen ook een mogelijke interactie tussen lamivudine en cladribine. Het
gelijktijdig gebruik van lamivudine en cladribine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Sorbitol
Gelijktijdige toediening van sorbitoloplossing (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) met een enkelvoudige dosis van
300 mg (dagelijkse dosering voor volwassenen met hiv) lamivudine drank resulteerde bij volwassenen
in dosisafhankelijke afnames van de blootstelling aan lamivudine (AUC) met respectievelijk 14%,
32% en 36% en van de Cmax van lamivudine met respectievelijk 28%, 52% en 55%. Vermijd indien
mogelijk het chronisch gelijktijdig toedienen van Zeffix met geneesmiddelen die sorbitol of
andere
osmotisch werkende polyalcoholen of monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol, lactitol,
maltitol) bevatten. Overweeg een frequentere controle van de HBV viruslast wanneer chronische
gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Dieronderzoeken met lamivudine lieten een toename van vroege embryonale sterfte zien bij konijnen,
maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Bij de mens is overdracht van lamivudine via de placenta
aangetoond.
Beschikbare gegevens bij mensen uit het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) die melding
maakten van meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het eerste trimester van de
zwangerschap en meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens de tweede en derde trimesters
lieten geen misvormend en geen foetaal/neonataal effect zien. Minder dan 1% van deze vrouwen is
behandeld voor HBV, terwijl de meerderheid werd behandeld voor hiv met hogere doseringen en
gelijktijdig met andere geneesmiddelen. Zeffix kan tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer
dit klinisch noodzakelijk is.
Bij patiënten die behandeld worden met lamivudine en die vervolgens zwanger worden, dient
overwogen te worden dat de hepatitis terug kan keren bij het staken van de lamivudinebehandeling.
Borstvoeding
7
behandeld werden, zijn erg laag (minder dan 4% van de serumconcentraties bij de moeder); deze
gegevens zijn gebaseerd op meer dan 200 moeders/kinderen die behandeld werden voor hiv. Deze
serumconcentraties bij kinderen nemen geleidelijk af tot niet-detecteerbare waarden wanneer de
kinderen die borstvoeding krijgen 24 weken oud zijn. De totale hoeveelheid lamivudine die een kind
dat borstvoeding krijgt, opneemt is erg laag en het is daarom aannemelijk dat dit zal leiden tot
blootstellingen die een suboptimaal antiviraal effect tot gevolg hebben. Hepatitis B bij de moeder is
geen contra-indicatie voor het geven van borstvoeding wanneer de pasgeborene adequaat behandeld
wordt om hepatitis B bij de geboorte te voorkomen. Er is geen bewijs dat de lage concentratie van
lamivudine in moedermelk tot bijwerkingen leidt bij kinderen die borstvoeding krijgen. Daarom kan
het geven van borstvoeding door zogende moeders die met lamivudine behandeld worden voor HBV
overwogen worden, waarbij rekening gehouden moet worden met het voordeel van het krijgen van
borstvoeding voor het kind en het voordeel van de therapie voor de vrouw. Wanneer er HBV-
overdracht is door de moeder, ondanks adequate profylaxe, moet overwogen worden te stoppen met
het geven van borstvoeding om het risico van het ontstaan van lamivudineresistente mutanten bij het
kind te reduceren.
Vruchtbaarheid
Reproductiestudies bij dieren lieten geen effect zien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid
(zie rubriek 5.3).
Mitochondriale disfunctie
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in mindere of
meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale
disfunctie bij zuigelingen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie
rubriek 4.4).


4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Patiënten moeten worden geïnformeerd dat malaise en vermoeidheid zijn gemeld tijdens de
behandeling met lamivudine. Met de klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van
lamivudine moet rekening worden gehouden wanneer de rijvaardigheid of het vermogen om machines
te bedienen wordt beoordeeld.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De incidentie van bijwerkingen en abnormale laboratoriumwaarden (met uitzondering van verhoogde
ALAT- en CPK-waarden, zie hieronder) was gelijk bij de met placebo en lamivudine behandelde
patiënten. De algemeen gerapporteerde bijwerkingen waren malaise en vermoeidheid, infecties van de
luchtwegen, onaangenaam gevoel aan keel en amandelen, hoofdpijn, onaangenaam gevoel en pijn in
de buikstreek, misselijkheid, braken en diarree.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie. Alleen die
bijwerkingen waarvan minstens vermoed wordt dat er een mogelijk oorzakelijk verband bestaat met
lamivudine, zijn opgenomen in deze verschillende frequentiecategorieën. De frequenties zijn als volgt
gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden
( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald).
De frequentiecategorieën toegewezen aan de bijwerkingen zijn grotendeels gebaseerd op de ervaringen
uit klinisch onderzoek, waarbij in totaal 1.171 patiënten met chronische hepatitis B 100 mg lamivudine
ontvingen.
8

niet bekend
trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zeer zelden
lactaatacidose
Immuunsysteemaandoeningen
zelden
angio-oedeem
Lever- en galaandoeningen

zeer vaak
verhoogde ALAT-waarden (zie rubriek 4.4)
Exacerbaties van hepatitis, primair opgespoord door serum-ALAT-verhogingen, zijn gemeld
gedurende behandeling en bij staken van lamivudine. In de meeste gevallen waren deze spontaan
reversibel, er zijn echter enkele gevallen met een fatale afloop waargenomen (zie rubriek 4.4).

Huid- en onderhuidaandoeningen

vaak
rash, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

vaak
verhoging van CPK-waarden
vaak
spieraandoeningen, inclusief myalgie en krampen*
niet bekend
rabdomyolyse
*In fase III onderzoek was de waargenomen frequentie in de groep die behandeld werd met
lamivudine niet groter dan in de placebogroep
Pediatrische patiënten
Op basis van beperkte aantallen gegevens bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 17 jaar, waren er in
vergelijking met volwassenen geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Andere bijzondere patiëntengroepen
Bij patiënten met een hiv-infectie zijn gevallen van pancreatitis en perifere neuropathie (of
paresthesie) gemeld. Bij patiënten met chronische hepatitis B was er geen verschil in de incidentie van
deze verschijnselen tussen de met lamivudine en de met placebo behandelde patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke verschijnselen of symptomen geïdentificeerd na een acute overdosis met
lamivudine, afgezien van de tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gevolgd en de standaard ondersteunende
behandeling worden toegepast zoals wordt vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden,
kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van
een overdosering.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

9
Farmacotherapeutische categorie ­ antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en
nucleotide-reverse-transcriptaseremmers, ATC-code: J05A F05.
Werkingsmechanisme
Lamivudine is een antiviraal middel, dat actief is tegen het hepatitis B-virus in alle onderzochte
cellijnen en in experimenteel geïnfecteerde dieren.
Lamivudine wordt zowel in geïnfecteerde als in niet-geïnfecteerde cellen omgezet in het trifosfaat
(TP) derivaat, dat de actieve vorm is van het moedermolecuul. De intracellulaire halfwaardetijd van
het trifosfaat in hepatocyten bedraagt in vitro 17-19 uur. Lamivudine-TP gedraagt zich als een
substraat voor het HBV virale polymerase.
De verdere vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd door incorporatie van lamivudine-TP in de
keten en de daaropvolgende beëindiging van de keten.
Lamivudine-TP interfereert niet met het normale cellulaire metabolisme van het deoxynucleotide. Het
is ook slechts een zwakke remmer van het DNA-polymerase alfa en bèta bij zoogdieren. Voorts heeft
lamivudine-TP weinig effect op de DNA-inhoud van een zoogdiercel.
In testen naar mogelijke effecten van de werkzame stof op de structuur van de mitochondriën, de
DNA-inhoud en functie, mist lamivudine elk merkbaar toxisch effect. Het heeft een erg laag vermogen
om de DNA-inhoud van de mitochondriën te verminderen, wordt niet permanent ingebouwd in het
DNA van de mitochondriën en fungeert niet als een remmer van het mitochondriale DNA-polymerase
gamma.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Ervaring bij patiënten met HBeAg-positieve CHB en een gecompenseerde leveraandoening
In gecontroleerde studies leidde behandeling met lamivudine gedurende 1 jaar significant tot
suppressie van HBV-DNA-replicatie (34-57% van de patiënten zat onder de detectielimiet) (Abbott
Genostics solution hybridization assay, LLOD <1,6 pg/ml), normalisatie van ALAT-waarden (40-72%
van de patiënten), inductie van HBeAg seroconversie (verlies aan HBeAg- en HBeAb-detectie van
HBV-DNA-verlies [middels conventionele assay], 16-18% van de patiënten), verbetering van
histologie (38-52% van de patiënten had een vermindering van 2 punten in de Knodell Histologische
Activiteiten Index [HAI]) en vermindering van progressie naar fibrose (bij 3-17% van de patiënten) en
progressie naar cirrose.
Voortzetting van de behandeling met lamivudine voor nog eens 2 jaar bij patiënten bij wie HBeAg-
seroconversie tijdens het eerste jaar van de gecontroleerde studies niet was bereikt, resulteerde in
verdere verbetering ten aanzien van de vorming van fibrosebandjes. Bij patiënten met de YMDD
mutant HBV vertoonden 41/82 (50%) patiënten een verbetering ten aanzien van leverontsteking, bij
patiënten zonder de YMDD mutant HBV was dat 40/56 (71%). Verbetering ten aanzien van de
vorming van fibrosebandjes kwam voor bij 19/30 (63%) patiënten zonder de YMDD mutant en bij
22/44 (50%) patiënten met de mutant. Vijf procent (3/56) van de patiënten zonder de YMDD mutant
en 13% (11/82) van de patiënten met de YMDD mutant gaven een verslechtering te zien in
leverontsteking in vergelijking met de toestand voor behandeling. Progressie naar cirrose kwam voor
bij 4/68 (6%) patiënten met de YMDD mutant, terwijl geen van de patiënten zonder de mutant
progressie te zien gaf naar cirrose.
In een studie naar de vervolgbehandeling bij Aziatische patiënten (NUCB3018) waren de HBeAg-
seroconversiesnelheid en de ALAT-normalisatiesnelheid aan het einde van de 5 jaar behandelperiode
respectievelijk 48% (28/58) en 47% (15/32). HBeAg-seroconversiewaarden waren verhoogd bij
patiënten met verhoogde ALAT-waarden; 77% (20/26) van de patiënten met ALAT-waarden van voor
10
HBV-DNA-niveaus die onder de detectielimiet vielen of die lager waren dan de niveaus van voor de
behandeling.
Overige resultaten van de studie zijn per YMDD mutantstatus samengevat in Tabel 2.

Tabel 2: Resultaten van de werkzaamheid na 5 jaar per YMDD status (Aziatische Studie)

NUCB3018


Patienten, % (aantal)

YMDD mutant HBV-status

YMDD1
Niet-YMDD1
HBeAg seroconversie




- Alle patiënten
38 (15/40) 72 (13/18)
- Baseline ALAT 1 x ULN2
9 (1/11) 33
(2/6)
- Baseline ALAT > 2 x ULN
60 (9/15) 100 (11/11)



HBV-DNA onder


detectielimiet




- Baseline 3
5 (2/40)
6
(1/18)


- Week 260 4

negatief
8 (2/25)
0
positief < baseline
92 (23/25) 100 (4/4)
positief > baseline
0
0







ALAT normalisatie





- Baseline


normaal
28 (11/40) 33 (6/18)
boven normaal
73 (29/40) 67 (12/18)



- Week 260



normaal
46 (13/28) 50
(2/4)
boven normaal < baseline
21 (6/28)
0
boven normaal > baseline
32 (9/28) 50
(2/4)

1
Patiënten aangeduid als `YMDD mutant' waren diegenen die 5% YMDD mutant HBV hadden op enig jaarlijks
tijdstip gedurende de periode van 5 jaar. Patiënten die gecategoriseerd zijn als niet-YMDD mutant waren diegenen
die > 95% wildtype HBV hadden op elk jaarlijks tijdstip gedurende de studieperiode van 5 jaar.
2
Bovenste limiet van normaalwaarde
3
Abbot Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1,6 pg/ml)
4
Chiron Quantiplex assay (LLOD 0,7 Meq/ml)
Vergelijkende gegevens op basis van de YMDD-status waren ook beschikbaar voor de histologische
beoordeling, maar slechts tot 3 jaar. Bij patiënten met de YMDD-mutant-HBV gaven 18/39 (46%) een
verbetering te zien in de necrotische ontstekingsactiviteit en 9/39 (23%) een verslechtering. Bij
patiënten zonder de mutant gaven 20/27 (74%) een verbetering te zien in de necrotische
ontstekingsactiviteit en 2/27 (7%) een verslechtering.
Volgend op HBeAg-seroconversie zijn de serologische respons en klinische remissie over het
algemeen blijvend na het stoppen met lamivudine. Echter, relaps na seroconversie kan optreden. In
een langetermijn follow-up-onderzoek bij patiënten die eerder seroconversie ondergaan hadden en
gestopt waren met lamivudine, trad late virologische relaps op bij 39% van de deelnemers. Daarom
11
zijn behouden. Bij patiënten die geen aanhoudende serologische respons hebben, moet worden
overwogen om de behandeling te hervatten met ofwel lamivudine of met een alternatief antiviraal
middel om opnieuw klinische controle van HBV te bereiken.
Bij patiënten die gevolgd werden tot 16 weken na het na een jaar afbreken van de behandeling, werden
frequenter verhoogde ALAT-waarden geobserveerd bij patiënten die lamivudine gekregen hadden dan
bij patiënten die placebo hadden gekregen. Tabel 3 geeft een vergelijking van de ALAT-waarden na
behandeling tussen week 52 en week 68 bij patiënten bij wie de behandeling was afgebroken op week
52 en bij patiënten uit dezelfde studie die placebo ontvingen gedurende de hele behandeling. Het
aandeel patiënten, die na de behandeling een verhoging van de ALAT-waarden hadden geassocieerd
met een verhoging van de bilirubinewaarden, was klein en vergelijkbaar met dat bij patiënten die
lamivudine of placebo ontvingen.

Tabel 3: Verhoogde ALAT-waarden na het afbreken van de behandeling in 2 placebo-
gecontroleerde studies bij volwassenen
Patiënten met verhoogde ALAT-waarden/Patiënten met
bevindingen*
Abnormale waarde
Lamivudine
Placebo
ALAT 2 x basiswaarde
37/137 (27%)
22/116 (19%)
ALAT 3 x basiswaarde**
29/137 (21%)
9/116 (8%)
ALAT 2 x basiswaarde en absolute
ALAT > 500 IE/l
21/137 (15%)
8/116 (7%)
ALAT 2 x basiswaarde; en
bilirubine > 2 x ULN en
2 x basiswaarde
1/137 (0,7%)
1/116 (0,9%)
* Elke patiënt kan in één of meer groepen vertegenwoordigd zijn
** Vergelijkbaar met toxiciteitsgraad 3 in overeenstemming met de aangepaste WHO-criteria
ULN = Upper limit of normal (bovengrens van de normaalwaarde)
Ervaring bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB
Initiële gegevens geven aan dat de werkzaamheid van lamivudine bij patiënten met HBeAg-negatieve
CHB vergelijkbaar is met die bij patiënten met HBeAg-positieve CHB, met bij 71% van de patiënten
een suppressie van het HBV-DNA tot onder de detectielimiet van het assay, bij 67% ALAT-
normalisatie en bij 38% een verbetering in de HAI na een jaar behandeling. Wanneer de behandeling
met lamivudine werd gediscontinueerd trad bij het grootste deel van de patiënten (70%) weer
virusreplicatie op. Er zijn gegevens beschikbaar van een studie naar de vervolgbehandeling bij
HBeAg-negatieve patiënten (NUCAB3017) die behandeld waren met lamivudine. In deze studie trad
na twee jaar behandeling ALAT-normalisatie op en zakten de HBV-DNA-waarden tot onder de
detectielimiet bij respectievelijk 30/69 (43%) en 32/68 (47%) patiënten, daarnaast trad een verbetering
op van de necrotische ontstekingsscore bij 18/49 (37%) patiënten. Bij patiënten zonder de YMDD-
mutant-HBV vertoonden 14/22 (64%) een verbetering van de necrotische ontstekingsscore en 1/22
(5%) patiënten vertoonde een verslechtering in vergelijking met de toestand voor behandeling. Bij
patiënten met de mutant vertoonden 4/26 (15%) patiënten een verbetering van de necrotische
ontstekingsscore en 8/26 (31%) patiënten verslechterden in vergelijking met de toestand voor
behandeling. Geen van de patiënten in beide groepen gaf progressie naar cirrose te zien.
Frequentie van optreden van de YMDD-mutant-HBV en het effect op de behandelingsrespons
Lamivudine monotherapie resulteert in de selectie van de YMDD-mutant-HBV bij ongeveer 24% van
de patiënten na één jaar therapie, oplopend tot 69% na 5 jaar therapie. Ontwikkeling van de YMDD-
mutant HBV wordt geassocieerd met verminderde respons op de behandeling bij sommige patiënten,
als bewezen door verhoogde HBV-DNA-niveaus en verhoogde ALAT-waarden ten opzichte van de
niveaus bij voorgaande therapieën, verergering van signalen en symptomen van hepatitis en/of
verslechtering van de hepatische necrotische ontstekingen. Gezien het risico op YMDD-mutant-HBV
12
serum-HBV-DNA bij of na 24 weken behandeling (zie rubriek 4.4).

In een dubbelblinde studie met CHB-patiënten met de YMDD-mutant-HBV en een gecompenseerde
leveraandoening (NUC20904), met een verminderde virologische en biochemische respons op
lamivudine (n=95), resulteerde toevoeging van 10 mg eenmaal daags adefovirdipivoxil aan 100 mg
lamivudine gedurende 52 weken in een gemiddelde afname van HBV-DNA van 4,6 log10 kopieën/ml
in vergelijking met een gemiddelde toename van 0,3 log10 kopieën/ml bij die patiënten die lamivudine
monotherapie kregen. Normalisatie van de ALAT-niveaus kwam voor bij 31% (14/45) van de
patiënten die gecombineerde therapie kregen versus 6% (3/47) die alleen lamivudine kregen. De virale
suppressie werd met de gecombineerde therapie behouden tijdens het tweede jaar van de behandeling
(follow-up-onderzoek NUC20917) tot week 104, waarbij de patiënten een continue verbetering
hadden van virologische en biochemische respons.
In een retrospectieve studie, waarin de factoren bepaald werden die geassocieerd waren met een
doorbraak van HBV-DNA, werden 159 Aziatische HBeAg-positieve patiënten behandeld met
lamivudine en gevolgd gedurende een mediane periode van bijna 30 maanden. De patiënten met HBV-
DNA niveaus hoger dan 200 kopieën/ml na 6 maanden (24 weken) behandeling met lamivudine
hadden een kans van 60% op het ontwikkelen van de YMDD-mutant vergeleken met 8% bij degenen
met HBV-DNA-niveaus lager dan 200 kopieën/ml na 24 weken behandeling met lamivudine. Het
risico op het ontwikkelen van de YMDD-mutant was 63% versus 13% met een cut-off van 1.000
kopieën/ml (NUCB3009 en NUCB3018).
Ervaring bij patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening
Placebogecontroleerde studies worden als ongeschikt beschouwd bij patiënten met gedecompenseerde
leverziekte en zijn niet uitgevoerd. In niet-gecontroleerde studies waarbij lamivudine werd toegediend
voor en tijdens levertransplantatie werd effectieve HBV-DNA-suppressie en ALAT-normalisatie
aangetoond. Bij voortzetting van de lamivudinetherapie na transplantatie was er een verlaagde
reïnfectie van het transplantaat door HBV, verhoogd HBsAg-verlies en een eenjaars
overlevingspercentage van 76-100%.
Zoals verwacht vanwege de samengaande immunosuppressie was de mate van ontstaan van de
YMDD-mutant-HBV na 52 weken behandeling hoger (36% - 64%) in de levertransplantatiepopulatie
dan bij de immunocompetente CHB-patiënten (14% - 32%).
Veertig patiënten (HBeAg-negatief of HBeAg-positief) met òf een gedecompenseerde
leveraandoening òf een recidiverende HBV na een levertransplantatie en een YMDD-mutant werden
ingesloten in de open-label-arm van onderzoek NUC20904. Toevoeging van 10 mg adefovirdipivoxil
eenmaal per dag aan een behandeling met 100 mg lamivudine die al gedurende 52 weken aan de gang
was, resulteerde in een mediane afname van HBV-DNA met 4,6 log10 kopieën/ml. Er werd ook een
verbetering van de leverfunctie gezien na één jaar therapie. Deze mate van virale onderdrukking bleef
behouden (follow-up studie NUC20917) bij de gecombineerde therapie tijdens het tweede jaar van de
behandeling tot week 104. De meeste patiënten hadden verbeterde markers van hun leverfunctie en
bleven hier klinisch voordeel aan ontlenen.
Ervaring bij CHB-patiënten met voortgeschreden vorming van fibrosebandjes of cirrose
In een placebogecontroleerde studie bij 651 patiënten met klinisch gecompenseerde CHB en
histologisch aangetoonde vorming van fibrosebandjes of cirrose verminderde de behandeling met
lamivudine significant (gemiddelde duur 32 maanden) de snelheid van de algehele ziektevoortgang
(34/436, 7,8% voor lamivudine versus 38/215, 17,7% voor placebo, p=0,001), wat gedemonstreerd
wordt met een significante vermindering van het aandeel patiënten met verhoogde Child-Pugh scores
(15/436, 3,4% versus 19/215, 8,8%, p=0,023) of ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom
(17/436, 3,9% versus 16/215, 7,4%, p=0,047). De snelheid van de algehele ziektevoortgang was hoger
in de lamivudinegroep bij patiënten met aantoonbaar YMDD-mutant-HBV-DNA (23/209, 11%) in
vergelijking met die zonder aantoonbaar YMDD-mutant-HBV (11/221, 5%). Hoewel ziektevoortgang
bij YMDD-patiënten in de lamivudinegroep lager was dan de ziektevoortgang in de placebogroep
13
47% (118/252) van de patiënten behandeld met lamivudine en 93% (320/345) van de patiënten
behandeld met lamivudine werd HBV-DNA-negatief (VERSANT [versie 1], bDNA assay, LLOD
<0,7 MEq/ml.) tijdens de studie.
Ervaring bij kinderen en adolescenten
Lamivudine is toegediend bij kinderen en adolescenten in een placebo-gecontroleerde studie bij 286
gecompenseerde CHB-patiënten met de leeftijd van 2 tot 17 jaar. De populatie bestond voornamelijk
uit kinderen met minimale hepatitis B. Bij kinderen met de leeftijd 2 tot 11 jaar werd een dosering van
3 mg/kg eenmaal daags (tot een maximum van 100 mg per dag) en bij adolescenten vanaf 12 jaar en
ouder werd een dosering van 100 mg eenmaal daags gebruikt. Deze dosering dient verder te worden
onderzocht. Het verschil in de HBeAg-seroconversiepercentages (verlies van HBeAg en HBV-DNA
met HBeAb-detectie) tussen de placebobehandeling en de lamivudinebehandeling was niet statistisch
significant in deze populatie (percentages na één jaar waren 13% [12/95] bij placebo versus 22%
[42/191] bij lamivudine; p = 0,057). De incidentie van de YMDD-mutant-HBV was vergelijkbaar met
de incidentie die werd gevonden bij volwassenen, variërend van 19% in week 52 oplopend tot 45% bij
patiënten die continu behandeld waren gedurende 24 maanden.

5.2 Farmacokinetische gegevens

Absorptie
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit de darm en de biobeschikbaarheid van oraal lamivudine bij
volwassenen is normaal tussen 80 en 85%. Na orale toediening is de gemiddelde tijd (tmax) nodig om
de maximale serumconcentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur. Bij therapeutische doseringen
van bijvoorbeeld 100 mg 1 x daags is de Cmax in de orde van 1,1 - 1,5 µg/ml en de dalspiegels waren
0,015 - 0,020 µg/ml.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteerde in een uitstel van de tmax en een
afname van de Cmax (afname met maximaal 47%). Echter, de mate waarin lamivudine werd
geabsorbeerd (gebaseerd op de AUC) werd niet beïnvloed. Lamivudine kan daarom met of zonder
voedsel worden toegediend.
Distributie
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine 1,3 l/kg te zijn.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en een
lage plasma-eiwitbinding aan albumine.
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de
cerebrospinale vloeistof (CSF) bereikt. De gemiddelde verhouding CSF-/serumconcentratie voor
lamivudine 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12.

Biotransformatie
Lamivudine wordt voornamelijk via renale excretie uitgescheiden als onveranderde werkzame stof. De
waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte
metabolisme in de lever (5 - 10%) en de lage plasma-eiwitbinding.

Eliminatie
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,3 l/u/kg. De waargenomen
eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. Het merendeel van de lamivudine wordt
onveranderd uitgescheiden in de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch
kationtransportsysteem). Renale klaring draagt voor ca. 70% bij aan de eliminatie van lamivudine.

Speciale populaties
Studies met patiënten met een verminderde nierfunctie laten zien dat de eliminatie van lamivudine
wordt beïnvloed door renale disfunctie. Een verlaging van de dosering bij patiënten met een
creatinineklaring van < 50 ml/min is nodig (zie rubriek 4.2).
14
gegevens van patiënten die een levertransplantatie ondergaan laten zien dat een verminderde
leverfunctie geen significant effect heeft op de farmacokinetiek van lamivudine, tenzij het gepaard
gaat met verminderde nierfunctie.
Het farmacokinetisch profiel van lamivudine bij oudere patiënten suggereert dat normale veroudering
met de daarmee gepaard gaande achteruitgang van de nier geen klinisch significant effect heeft op de
blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek
4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In diertoxiciteitsstudies werd toediening van lamivudine in hoge dosering niet geassocieerd met enige
belangrijke orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren
voor lever- en nierfuncties samen met een incidentele afname in het levergewicht. Een afname in het
aantal erytrocyten en neutrofielen werden geïdentificeerd als het effect, waarvan het meest
waarschijnlijk is dat het van klinisch belang is. De effecten werden niet vaak gezien in klinische
studies.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside-
analogen, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muislymfoomtest. Lamivudine was in vivo
niet genotoxisch bij doseringen die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 60-70 maal
hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de in vitro mutagene activiteit van
lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests, kan geconcludeerd worden dat lamivudine
geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Reproductiestudies bij dieren hebben geen bewijs geleverd voor teratogeniciteit en lieten geen effect
zien op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Lamivudine veroorzaakt een vroeg-embryonale
letaliteit na toediening aan zwangere konijnen bij blootstellingniveaus vergelijkbaar met de niveaus
die bij de mens worden bereikt, maar niet bij ratten, zelfs bij zeer hoge systemische blootstelling.
De resultaten van carcinogeniteitsstudies bij ratten en muizen gedurende een lange termijn tonen aan
dat lamivudine geen carcinogene potentie bezit.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern
microkristallijn cellulose
natriumzetmeelglycolaat
magnesiumstearaat
Tabletomhulling
methylhydroxypropylcellulose
titaandioxide
macrogol 400
polysorbaat 80
synthetisch geel en rood ijzeroxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.
15

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doosjes met 28 of 84 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakking, voorzien van een dun
laagje polyvinylchloride.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/99/114/001
EU/1/99/114/002

9.

DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/ VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 juli 1999
Datum van laatste verlenging: 23 juni 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
16
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 5 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke milliliter drank bevat 5 mg lamivudine.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke 20 ml dosis bevat:
· 4 g sucrose
· 30 mg methylparahydroxybenzoaat (E218)
· 3,6 mg propylparahydroxybenzoaat (E216)
· 400 mg propyleenglycol (E1520)
· 58,8 mg natrium

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
Helder, kleurloos tot lichtgeel van kleur.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Zeffix is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:
· gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde
serum-alanine-aminotransferase (ALAT) spiegels en histologische tekenen van actieve
leverontsteking en/of fibrose. Starten met een lamivudinebehandeling moet alleen overwogen
worden wanneer het gebruik van een alternatief antiviraal middel met een hogere genetische
barrière tegen resistentie niet mogelijk of niet geschikt is (zie rubriek 5.1)
· gedecompenseerde leverziekte in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie tegen
lamivudine (zie rubriek 4.2)

4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie met Zeffix dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van
chronische hepatitis B.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosering voor Zeffix is 100 mg 1x daags.
17
combinatie met een tweede middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, teneinde het risico op
resistentie te verminderen en om snelle virale suppressie te bereiken.
Duur van de behandeling
De optimale duur van de behandeling is onbekend.
·
Bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B (CHB) zonder cirrose dient de
behandeling te worden voortgezet ten minste 6-12 maanden nadat HBeAg-seroconversie
(HBeAg en HBV-DNA-verlies met HBeAb-detectie) is bevestigd, om het risico op virologische
relaps te beperken of totdat HBsAg-seroconversie of verlies van werkzaamheid is opgetreden
(zie rubriek 4.4). Serum-ALAT en HBV-DNA-titers moeten na staken van de behandeling
regelmatig worden gecontroleerd om eventuele late virale relaps te detecteren.
·
Bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB (pre-core mutant) zonder cirrose, moet de
behandeling worden voortgezet ten minste totdat HBs seroconversie optreedt of totdat er verlies
van werkzaamheid is vastgesteld. Bij verlengde behandeling wordt regelmatige evaluatie
aangeraden om te bevestigen dat voortzetting van de gekozen behandeling juist is voor de
patiënt.
·
Bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoeningen of cirrose en bij patiënten met een
getransplanteerde lever wordt staken van de behandeling niet aangeraden (zie rubriek 5.1).
Indien lamivudine wordt gestaakt dienen de patiënten periodiek te worden gecontroleerd op tekenen
van recidiverende hepatitis (zie rubriek 4.4).
Klinische resistentie
Bij patiënten met of HBeAg-positieve of HbeAg-negatieve CHB kan de ontwikkeling van een YMDD
(tyrosine-methionine-aspartaat-aspartaat) mutant-HBV resulteren in een verminderde therapeutische
respons op lamivudine, aangegeven door een stijging van de HBV-DNA- en ALAT-waarden ten
opzichte van eerder in de behandeling. Teneinde het risico op resistentie bij patiënten die lamivudine
monotherapie ontvangen te verminderen, moet een verandering naar of toevoeging van een alternatief
middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, gebaseerd op therapeutische richtlijnen, overwogen
worden als serum HBV-DNA aantoonbaar blijft op of na 24 weken behandeling (zie rubriek 5.1).
Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het hiv-virus en al worden behandeld
of zullen worden behandeld met lamivudine of met de combinatie lamivudine/zidovudine, dient de
dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor hiv-infecties (meestal 150 mg 2 x daags in
combinatie met andere antiretrovirale therapieën) te worden gehandhaafd.
Bijzondere patiëntengroepen
Verminderde nierfunctie
De serumconcentraties (AUC) van lamivudine zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig
verminderde nierfunctie door een verminderde renale klaring. De dosering moet daarom worden
verlaagd bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min. Wanneer doses van minder dan 100 mg
zijn vereist, dient Zeffix drank te worden gebruikt (zie Tabel 1 hieronder).
Tabel 1: Dosering Zeffix bij patiënten met verminderde renale klaring

Creatinineklaring
Eerste dosis
Onderhoudsdosering
ml/min
Zeffix drank
1 x daags

30 tot < 50
20 ml (100 mg)
10 ml (50 mg)
15 tot < 30
20 ml (100 mg)
5 ml (25 mg)
5 tot < 15
7 ml (35 mg)
3 ml (15 mg)
< 5
7 ml (35 mg)
2 ml (10 mg)
18
dialyse 2-3 maal per week) duiden erop, dat na de initiële verlaging van de dosering lamivudine om te
corrigeren voor creatinineklaring van de patiënt, er geen verdere doseringsaanpassingen nodig zijn
tijdens de dialyse.
Verminderde leverfunctie
Gegevens verkregen van patiënten met een verminderde leverfunctie, waaronder patiënten met een
terminale leverziekte die wachten op een transplantatie, laten zien dat de farmacokinetiek van
lamivudine niet significant wordt beïnvloed door het disfunctioneren van de lever. Op grond van deze
gegevens is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde leverfunctie, tenzij
deze gepaard gaat met een verminderde nierfunctie.
Ouderen
Bij oudere patiënten heeft de normale veroudering met een daarmee gepaard gaande afname van de
nierfunctie geen klinisch significant effect op de blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten
met een creatinineklaring van <50 ml/min.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Zeffix bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.4 en 5.1 maar er
kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Zeffix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (een van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Exacerbaties van hepatitis

Exacerbaties tijdens de behandeling

Spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door
een voorbijgaande toename van het serum-ALAT. Na het starten van de antivirale therapie kan serum-
ALAT bij bepaalde patiënten stijgen terwijl de serum-HBV-DNA-spiegels afnemen. Bij patiënten met
gecompenseerde leverziekte gingen deze toenamen van serum-ALAT in het algemeen niet vergezeld
van een toename van de bilirubineconcentraties in het serum of van verschijnselen van hepatische
decompensatie.
Virale HBV-subpopulaties met een verminderde gevoeligheid voor lamivudine (YMDD-mutant van
HBV) zijn geïdentificeerd na langdurige therapie. Bij sommige patiënten kan de ontwikkeling van de
YMDD-mutant van HBV leiden tot verergering van hepatitis wat voornamelijk wordt gedetecteerd
door een verhoogd serum-ALAT en het opnieuw verschijnen van HBV-DNA (zie rubriek 4.2). Bij
patiënten die de YMDD-mutant van HBV hebben, moet een verandering naar of toevoeging van een
alternatief middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, gebaseerd op therapeutische richtlijnen,
overwogen worden (zie rubriek 5.1).
Exacerbaties na stopzetting van de behandeling
Acute exacerbatie van hepatitis is waargenomen bij patiënten die gestopt zijn met hun hepatitis B-
therapie; dit wordt doorgaans ontdekt door stijging van het serum-ALAT en het opnieuw verschijnen
van HBV-DNA. In gecontroleerde fase III-onderzoeken waarbij in de follow-up geen actieve
19
uitgangswaarde) na de behandeling hoger bij de patiënten behandeld met lamivudine (21%) dan bij de
met placebo behandelde patiënten (8%). Het aantal patiënten dat na de behandeling deze stijgingen
had in combinatie met bilirubinestijgingen was echter laag en vergelijkbaar in beide behandelarmen
(zie tabel 3 in rubriek 5.1). Bij de patiënten die met lamivudine waren behandeld, vond het merendeel
van de ALAT-stijgingen plaats tussen 8 en 12 weken na de behandeling. De meeste gebeurtenissen
waren spontaan reversibel, er zijn echter enkele gevallen met fatale afloop waargenomen. Indien de
behandeling met Zeffix wordt gestaakt, dienen patiënten periodiek zowel klinisch als door middel van
serum-leverfunctietesten (ALAT en bilirubinespiegels) te worden gecontroleerd gedurende ten minste
4 maanden, en daarna op klinische indicatie.
Exacerbaties bij patiënten met gedecompenseerde cirrose
Patiënten die een transplantatie ondergaan of een gedecompenseerde cirrose hebben, lopen een groter
risico op actieve virusreplicatie. Ten gevolge van een marginale leverfunctie bij deze patiënten kan
reactivatie van de hepatitis na het staken van de behandeling met lamivudine of bij het verlies van de
werkzaamheid tijdens de behandeling, ernstige en zelfs fatale decompensatie veroorzaken. Deze
patiënten moeten worden gecontroleerd op klinische, virologische en serologische parameters die
worden geassocieerd met hepatitis B, lever- en nierfunctie, de antivirale respons gedurende de
behandeling (ten minste iedere maand) en, als de behandeling om welke reden dan ook wordt gestaakt,
gedurende ten minste 6 maanden na het staken van de behandeling. Laboratoriumparameters die
moeten worden gecontroleerd zijn (minimaal) serum-ALAT, bilirubine, albumine, stikstofureum in het
bloed, creatinine en virologische status: HBV-antigeen/antilichaam, en, waar mogelijk, serum HBV-
DNA-concentraties. Patiënten die verschijnselen van leverinsufficiëntie vertonen gedurende of na de
behandeling moeten, indien nodig, vaker worden gecontroleerd.
Er zijn onvoldoende gegevens over de voordelen van het opnieuw starten met een
lamivudinebehandeling bij patiënten bij wie er aanwijzingen zijn dat er zich een recidiverende
hepatitis na de behandeling ontwikkelt.

Mitochondriale disfunctie
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere
mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij
zuigelingen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen. De belangrijkste
bijwerkingen die zijn gerapporteerd zijn hematologische afwijkingen (anemie, neutropenie), metabole
stoornissen (hyperlipasemie). Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden
gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag). De neurologische stoornissen kunnen van
voorbijgaande aard of blijvend zijn. Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of
nucleotide-analogen moet klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moet
volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante
klachten en symptomen.
Pediatrische patiënten
Lamivudine is toegediend bij kinderen (2 jaar en ouder) en adolescenten met gecompenseerde
chronische hepatitis B. Echter, de toediening bij deze patiëntenpopulatie wordt momenteel niet
aanbevolen door het beperkte aantal gegevens hieromtrent (zie rubriek 5.1).
Hepatitis D of hepatitis C
De werkzaamheid van lamivudine bij patiënten die tegelijkertijd geïnfecteerd zijn met hepatitis D of
met hepatitis C is niet vastgesteld en voorzichtigheid is geboden.
Immunosuppressieve behandelingen
20
patiënten en bij de patiënten die gelijktijdig immunosuppressieve behandelingen ontvangen,
waaronder chemotherapie bij kanker. Bij deze patiënten moet lamivudine met voorzichtigheid worden
gebruikt.
Controle
Gedurende de behandeling met Zeffix moeten patiënten regelmatig gecontroleerd worden. Serum-
ALAT en HBV-DNA-waarden moeten elke 3 maanden gecontroleerd worden. Bij HBeAg-positieve
patiënten moet HBeAg elke 6 maanden bepaald worden.
Hiv-co-infectie
Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het hiv-virus en al worden behandeld
of zullen worden behandeld met lamivudine of de combinatie lamivudine/zidovudine, dient de
dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor hiv-infecties (meestal 150 mg 2 x daags in
combinatie met andere anti-retrovirale therapieën) te worden gehandhaafd. Bij patiënten die ook zijn
geïnfecteerd met hiv en die geen anti-retrovirale therapie nodig hebben, is er een risico van hiv-
mutatie wanneer uitsluitend lamivudine wordt gebruikt in de behandeling van chronische hepatitis B.
Overdracht van hepatitis B
Er is beperkte informatie beschikbaar over overdracht van het hepatitis B-virus van moeder op foetus
bij zwangere vrouwen die een behandeling krijgen met lamivudine. De standaard aanbevolen
procedures voor immunisatie tegen het hepatitis B-virus bij kinderen dienen te worden gevolgd.
Patiënten dienen erop te worden gewezen dat het niet is bewezen dat de behandeling met lamivudine
het risico op overdracht van het hepatitis B-virus op anderen vermindert. Geschikte
voorzorgsmaatregelen dienen daarom toch te worden genomen.
Interacties met andere geneesmiddelen
Zeffix dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine bevattende geneesmiddelen
en ook niet met emtricitabine bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hulpstoffen
Sucrose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen met betrekking tot fructose-intolerantie, glucose-
galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Diabetespatiënten dienen erop te worden gewezen dat elke dosis drank (100 mg = 20 ml) 4 g sucrose
bevat.
Propylparahydroxybenzoaat en methylparahydroxybenzoaat
De drank bevat propyl- en methylparahydroxybenzoaat. Deze producten kunnen allergische reacties
veroorzaken (die eventueel verlaat tot uiting kunnen komen).
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 58,8 mg natrium per 20 ml, overeenkomend met 2,9% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
21
plasma-eiwitbinding en de nagenoeg volledige renale klaring van de onveranderde werkzame stof.
Lamivudine wordt voornamelijk uitgescheiden via actieve organische kationsecretie. De mogelijkheid
van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend dient te worden
overwogen, in het bijzonder wanneer de belangrijkste eliminatieroute van die geneesmiddelen actieve
renale klaring via het organische kationtransportsysteem is, bijvoorbeeld trimethoprim. Andere
geneesmiddelen (bijv. ranitidine, cimetidine) worden alleen gedeeltelijk via dit mechanisme
uitgescheiden en bleken geen interactie met lamivudine te hebben.
Het is onwaarschijnlijk dat werkzame stoffen die vooral via hetzij de actieve organische anion route of
via glomerulaire filtratie worden uitgescheiden een klinisch significante interactie met lamivudine
hebben. Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg verhoogde de lamivudine
blootstelling met ongeveer 40%. Lamivudine had geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim
of sulfamethoxazol. Echter een doseringsaanpassing van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt een
verminderde nierfunctie heeft.
Een bescheiden verhoging in Cmax (28%) werd waargenomen voor zidovudine wanneer het
tegelijkertijd met lamivudine werd toegediend. Echter, de totale blootstelling (AUC) was niet
significant gewijzigd. Zidovudine had geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek
5.2).
Lamivudine heeft geen farmacokinetische interactie met alfa-interferon wanneer de twee
geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend. Er zijn geen klinisch significante ongewenste
interacties waargenomen bij patiënten die lamivudine tegelijkertijd met algemeen gebruikte
immunosuppressiva (bijv. ciclosporine A) innamen. Echter, formele interactiestudies zijn niet
uitgevoerd.
Emtricitabine
Vanwege de gelijksoortigheid mag Zeffix niet gelijktijdig worden toegediend met andere cytidine
analoga, zoals emtricitabine. Bovendien mag Zeffix niet gebruikt worden met andere lamivudine
bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).
Cladribine
In vitro remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan
deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid van cladribine. Sommige
klinische bevindingen ondersteunen ook een mogelijke interactie tussen lamivudine en cladribine. Het
gelijktijdig gebruik van lamivudine en cladribine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Sorbitol
Gelijktijdige toediening van sorbitoloplossing (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) met een enkelvoudige dosis van
300 mg (dagelijkse dosering voor volwassenen met hiv) lamivudine drank resulteerde bij volwassenen
in dosisafhankelijke afnames van de blootstelling aan lamivudine (AUC) met respectievelijk 14%,
32% en 36% en van de Cmax van lamivudine met respectievelijk 28%, 52% en 55%. Vermijd indien
mogelijk het chronisch gelijktijdig toedienen van Zeffix met geneesmiddelen die sorbitol of
andere
osmotisch werkende polyalcoholen of monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol, lactitol,
maltitol) bevatten. Overweeg een frequentere controle van de HBV viruslast wanneer chronische
gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
22
maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Bij de mens is overdracht van lamivudine via de placenta
aangetoond.
Beschikbare gegevens bij mensen uit het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) die melding
maakten van meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het eerste trimester van de
zwangerschap en meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens de tweede en derde trimesters
lieten geen misvormend en geen foetaal/neonataal effect zien. Minder dan 1% van deze vrouwen is
behandeld voor HBV, terwijl de meerderheid werd behandeld voor hiv met hogere doseringen en
gelijktijdig met andere geneesmiddelen. Zeffix kan tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer
dit klinisch noodzakelijk is.
Bij patiënten die behandeld worden met lamivudine en die vervolgens zwanger worden, dient
overwogen te worden dat de hepatitis terug kan keren bij het staken van de lamivudinebehandeling.
Borstvoeding
De serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding kregen van moeders die voor hiv
behandeld werden, zijn erg laag (minder dan 4 % van de serumconcentraties bij de moeder); deze
gegevens zijn gebaseerd op meer dan 200 moeders/kinderen die behandeld werden voor hiv. Deze
serumconcentraties bij kinderen nemen geleidelijk af tot niet-detecteerbare waarden wanneer de
kinderen die borstvoeding krijgen 24 weken oud zijn. De totale hoeveelheid lamivudine die een kind
dat borstvoeding krijgt, opneemt is erg laag en het is daarom aannemelijk dat dit zal leiden tot
blootstellingen die een suboptimaal antiviraal effect tot gevolg hebben. Hepatitis B bij de moeder is
geen contra-indicatie voor het geven van borstvoeding wanneer de pasgeborene adequaat behandeld
wordt om hepatitis B bij de geboorte te voorkomen. Er is geen bewijs dat de lage concentratie van
lamivudine in moedermelk tot bijwerkingen leidt bij kinderen die borstvoeding krijgen. Daarom kan
het geven van borstvoeding door zogende moeders die met lamivudine behandeld worden voor HBV
overwogen worden, waarbij rekening gehouden moet worden met het voordeel van het krijgen van
borstvoeding voor het kind en het voordeel van de therapie voor de vrouw. Wanneer er HBV-
overdracht is door de moeder, ondanks adequate profylaxe, moet overwogen worden te stoppen met
het geven van borstvoeding om het risico van het ontstaan van lamivudineresistente mutanten bij het
kind te reduceren.
Vruchtbaarheid
Reproductiestudies bij dieren lieten geen effect zien op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid (zie
rubriek 5.3).
Mitochondriale disfunctie
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in mindere of
meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale
disfunctie bij zuigelingen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie
rubriek 4.4).


4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Patiënten moeten worden geïnformeerd dat malaise en vermoeidheid zijn gemeld tijdens de
behandeling met lamivudine. Met de klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van
lamivudine moet rekening worden gehouden wanneer de rijvaardigheid of het vermogen om machines
te bedienen wordt beoordeeld.

4.8 Bijwerkingen
23
De incidentie van bijwerkingen en abnormale laboratoriumwaarden (met uitzondering van verhoogde
ALAT- en CPK-waarden, zie hieronder) was gelijk bij de met placebo en lamivudine behandelde
patiënten. De algemeen gerapporteerde bijwerkingen waren malaise en vermoeidheid, infecties van de
luchtwegen, onaangenaam gevoel aan keel en amandelen, hoofdpijn, onaangenaam gevoel en pijn in
de buikstreek, misselijkheid, braken en diarree.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie. Alleen die
bijwerkingen waarvan minstens vermoed wordt dat er een mogelijk oorzakelijk verband bestaat met
lamivudine, zijn opgenomen in deze verschillende frequentiecategorieën. De frequenties zijn als volgt
gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden
( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald).
De frequentiecategorieën toegewezen aan de bijwerkingen zijn grotendeels gebaseerd op de ervaringen
uit klinisch onderzoek, waarbij in totaal 1.171 patiënten met chronische hepatitis B 100 mg lamivudine
ontvingen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:

niet bekend
trombocytopenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zeer zelden
lactaatacidose
Immuunsysteemaandoeningen
zelden
angio-oedeem
Lever- en galaandoeningen:

zeer vaak
verhoogde ALAT-waarden (zie rubriek 4.4)
Exacerbaties van hepatitis, primair opgespoord door serum-ALAT-verhogingen, zijn gemeld
gedurende behandeling en bij staken van lamivudine. In de meeste gevallen waren deze spontaan
reversibel, er zijn echter enkele gevallen met een fatale afloop waargenomen (zie rubriek 4.4).

Huid- en onderhuidaandoeningen

vaak
rash, pruritus
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

vaak
verhoging van CPK-waarden
vaak
spieraandoeningen, inclusief myalgie en krampen*
niet bekend
rabdomyolyse
*In fase III onderzoek was de waargenomen frequentie in de groep die behandeld werd met
lamivudine niet groter dan in de placebogroep
Pediatrische patiënten
Op basis van beperkte aantallen gegevens bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 17 jaar, waren er in
vergelijking met volwassenen geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Andere bijzondere patiëntengroepen
Bij patiënten met een hiv-infectie zijn gevallen van pancreatitis en perifere neuropathie (of
paresthesie) gemeld. Bij patiënten met chronische hepatitis B was er geen verschil in de incidentie van
deze verschijnselen tussen de met lamivudine en de met placebo behandelde patiënten.
24
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Er zijn geen specifieke verschijnselen of symptomen geïdentificeerd na een acute overdosis met
lamivudine, afgezien van de tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gevolgd en de standaard ondersteunende
behandeling worden toegepast zoals wordt vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden,
kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van
een overdosering.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie ­ antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en
nucleotide-reverse-transcriptaseremmers, ATC-code: J05A F05.
Werkingsmechanisme
Lamivudine is een antiviraal middel, dat actief is tegen het hepatitis B-virus in alle onderzochte
cellijnen en in experimenteel geïnfecteerde dieren.
Lamivudine wordt zowel in geïnfecteerde als in niet-geïnfecteerde cellen omgezet in het trifosfaat
(TP) derivaat, dat de actieve vorm is van het moedermolecuul. De intracellulaire halfwaardetijd van
het trifosfaat in hepatocyten bedraagt in vitro 17 - 19 uur. Lamivudine-TP gedraagt zich als een
substraat voor het HBV virale polymerase.
De verdere vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd door incorporatie van lamivudine-TP in de
keten en de daaropvolgende beëindiging van de keten.
Lamivudine-TP interfereert niet met het normale cellulaire metabolisme van het deoxynucleotide. Het
is ook slechts een zwakke remmer van het DNA-polymerase alfa en bèta bij zoogdieren. Voorts heeft
lamivudine-TP weinig effect op de DNA-inhoud van een zoogdiercel.
In testen naar mogelijke effecten van de werkzame stof op de structuur van de mitochondriën, de
DNA-inhoud en functie, mist lamivudine elk merkbaar toxisch effect. Het heeft een erg laag vermogen
om de DNA-inhoud van de mitochondriën te verminderen, wordt niet permanent ingebouwd in het
DNA van de mitochondriën en fungeert niet als een remmer van het mitochondriale DNA-polymerase-
gamma.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Ervaring bij patiënten met HBeAg-positieve CHB en een gecompenseerde leveraandoening
In gecontroleerde studies leidde behandeling met lamivudine gedurende 1 jaar significant tot
suppressie van HBV-DNA-replicatie (34-57% van de patiënten zat onder de detectielimiet van de
assay) (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD <1,6 pg/ml), normalisatie van ALAT-
waarden (40-72% van de patiënten), inductie van HBeAg-seroconversie (verlies aan HBeAg- en
HBeAb-detectie van verlies van HBV-DNA [middels conventionele assay], 16-18% van de patiënten),
verbetering van histologie (38-52% van de patiënten had een vermindering van 2 punten in de
25
17% van de patiënten) en progressie naar cirrose.
Voortzetting van de behandeling met lamivudine voor nog eens 2 jaar bij patiënten bij wie HBeAg-
seroconversie tijdens het eerste jaar van de gecontroleerde studies niet was bereikt, resulteerde in
verdere verbetering ten aanzien van de vorming van fibrosebandjes. Bij patiënten met de YMDD
mutant HBV vertoonden 41/82 (50%) patiënten een verbetering ten aanzien van leverontsteking, bij
patiënten zonder de YMDD mutant HBV was dat 40/56 (71%). Verbetering ten aanzien van de
vorming van fibrosebandjes kwam voor bij 19/30 (63%) patiënten zonder de YMDD mutant en bij
22/44 (50%) patiënten met de mutant. Vijf procent (3/56) van de patiënten zonder de YMDD mutant
en 13% (11/82) van de patiënten met de YMDD mutant gaven een verslechtering te zien in
leverontsteking in vergelijking met de toestand voor behandeling. Progressie naar cirrose kwam voor
bij 4/68 (6%) patiënten met de YMDD mutant, terwijl geen van de patiënten zonder de mutant
progressie te zien gaven naar cirrose.
In een studie naar de vervolgbehandeling bij Aziatische patiënten (NUCB3018) waren de HBeAg-
seroconversiesnelheid en de ALAT-normalisatie waarden aan het einde van de 5 jaar behandelperiode
respectievelijk 48% (28/58) en 47% (15/32). HBeAg-seroconversiewaarden waren verhoogd bij
patiënten met verhoogde ALAT-waarden; 77% (20/26) van de patiënten met ALAT-waarden van voor
de behandeling van > 2x ULN vertoonden seroconversie. Aan het einde van 5 jaar hadden alle
patiënten HBV-DNA-niveaus die onder de detectielimiet vielen of die lager waren dan de niveaus van
voor de behandeling.
Overige resultaten van de studie zijn per YMDD-mutantstatus samengevat in Tabel 2.

26
(NUCB3018)



Patienten, % (aantal)

YMDD mutant HBV-status

YMDD1
Niet-YMDD1
HBeAg seroconversie




- Alle patiënten
38 (15/40) 72 (13/18)
- Baseline ALAT 1 x ULN2 9 (1/11) 33
(2/6)
- Baseline ALAT > 2 x ULN
60 (9/15) 100 (11/11)



HBV-DNA onder


detectielimiet




- Baseline 3
5 (2/40)
6
(1/18)


- Week 260 4

negatief
8 (2/25)
0
positief < baseline
92 (23/25) 100 (4/4)
positief > baseline
0
0




ALAT normalisatie





- Baseline


normaal
28 (11/40) 33 (6/18)
boven normaal
73 (29/40) 67 (12/18)



- Week 260



normaal
46 (13/28) 50
(2/4)
boven normaal < baseline
21 (6/28)
0
boven normaal > baseline
32 (9/28) 50
(2/4)

1 Patiënten aangeduid als `YMDD mutant' waren diegenen die 5% YMDD mutant HBV hadden op enig jaarlijks
meetpunt gedurende de periode van 5 jaar. Patiënten die gecategoriseerd zijn als niet-YMDD mutant waren diegenen die
> 95% wildtype HBV hadden op elk jaarlijks tijdstip gedurende de studieperiode van 5 jaar.
2 Bovenste limiet van normaal
3 Abbot Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1,6 pg/ml)
4 Chiron Quantiplex assay (LLOD 0,7 Meq/ml)
Vergelijkende gegevens op basis van de YMDD-status waren ook beschikbaar voor de histologische
beoordeling, maar slechts tot 3 jaar. Bij patiënten met de YMDD-mutant-HBV gaven 18/39 (46%) een
verbetering te zien in de necrotische ontstekingsactiviteit en 9/39 (23%) een verslechtering. Bij
patiënten zonder de mutant gaven 20/27 (74%) een verbetering te zien in de necrotische
ontstekingsactiviteit en 2/27 (7%) een verslechtering.
Volgend op HBeAg-seroconversie zijn de serologische respons en klinische remissie over het
algemeen blijvend na het stoppen met lamivudine. Echter, relaps na seroconversie kan optreden. In
een langetermijn follow-up-onderzoek bij patiënten die eerder seroconversie ondergaan hadden en
gestopt waren met lamivudine, trad late virologische relaps op bij 39% van de deelnemers. Daarom
moeten patiënten periodiek worden gecontroleerd om te bepalen of serologische en klinische respons
zijn behouden. Bij patiënten die geen aanhoudende serologische respons hebben, moet worden
overwogen om de behandeling te hervatten met ofwel lamivudine of met een alternatief antiviraal
middel om opnieuw klinische controle van HBV te bereiken.
Bij patiënten die gevolgd zijn tot 16 weken na het na een jaar afbreken van de behandeling, werden
frequenter verhoogde ALAT-waarden geobserveerd dan bij patiënten die placebo hadden gekregen.
Tabel 3 geeft een vergelijking van de ALAT-waarden na behandeling tussen week 52 en week 68 bij
27
placebo ontvingen gedurende de hele behandeling. Het aandeel patiënten die na de behandeling een
verhoging van de ALAT-waarden hadden, geassocieerd met een verhoging van de bilirubinewaarden,
was klein en vergelijkbaar bij patiënten die lamivudine of placebo ontvingen.

Tabel 3: Verhoogde ALAT-waarden na het afbreken van de behandeling in 2 placebo
gecontroleerde studies bij volwassenen
Patiënten met verhoogde ALAT-waarden/Patiënten met
bevindingen*
Abnormale waarde
Lamivudine
Placebo
ALAT 2 x basiswaarde
37/137 (27%)
22/116 (19%)
ALAT 3 x basiswaarde**
29/137 (21%)
9/116 (8%)
ALAT 2 x basiswaarde en
absolute ALAT > 500 IE/l
21/137 (15%)
8/116 (7%)
ALAT 2x basiswaarde; en
bilirubine > 2 x ULN en 2 x
basiswaarde
1/137 (0,7%)
1/116 (0,9%)
* Elke patiënt kan in één of meer groepen vertegenwoordigd zijn
** Vergelijkbaar met toxiciteitsgraad 3 in overeenstemming met de aangepaste WHO-criteria
ULN = Upper limit of normal (bovengrens van de normaal waarde)
Ervaring bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB
Initiële gegevens geven aan dat de werkzaamheid van lamivudine bij patiënten met HBeAg-negatieve
CHB vergelijkbaar is met die bij patiënten met HBeAg positieve CHB, met bij 71% van de patiënten
een suppressie van het HBV-DNA tot onder de detectielimiet van het assay, bij 67% ALAT-
normalisatie en bij 38% een verbetering in de HAI na een jaar behandeling. Wanneer de behandeling
met lamivudine werd gediscontinueerd trad bij de meerderheid van de patiënten (70%) weer
virusreplicatie op. Er zijn gegevens beschikbaar van een studie naar de vervolgbehandeling bij
HBeAg-negatieve patiënten (NUCAB3017) die behandeld werden met lamivudine. In deze studie trad
na twee jaar behandeling ALAT-normalisatie op en zakten de HBV-DNA-waarden tot onder de
detectielimiet bij respectievelijk 30/69 (43%) en 32/68 (47%) patiënten, en een verbetering van de
necrotische ontstekingsscore bij 18/49 (37%) patiënten. Bij patiënten zonder de YMDD mutant HBV
vertoonden 14/22 (64%) een verbetering van de necrotische ontstekingsscore en 1/22 (5%) patiënten
vertoonde een verslechtering in vergelijking met de toestand voor behandeling. Bij patiënten met de
mutant vertoonden 4/26 (15%) patiënten een verbetering van de necrotische ontstekingsscore en 8/26
(31%) patiënten verslechterden in vergelijking met de toestand voor behandeling. Geen van de
patiënten in beide groepen gaf progressie naar cirrose te zien.
Frequentie van optreden van de YMDD mutant HBV en het effect op de behandelingsrespons
Lamivudine monotherapie resulteert in de selectie van de YMDD-mutant-HBV bij ongeveer 24% van
de patiënten na één jaar therapie, oplopend tot 69% na 5 jaar therapie. Ontwikkeling van de YMDD
mutant HBV wordt geassocieerd met verminderde respons op de behandeling bij sommige patiënten,
als bewezen door verhoogde HBV-DNA-niveaus en verhoogde ALAT-waarden ten opzichte van de
niveaus bij voorgaande therapieën, verergering van signalen en symptomen van hepatitis en/of
verslechtering van de hepatische necrotische ontstekingen. Gezien het risico op YMDD-mutant-HBV
is het handhaven van lamivudine monotherapie niet aangewezen bij patiënten met een detecteerbare
serum-HBV-DNA bij of na 24 weken behandeling (zie rubriek 4.4).

In een dubbelblinde studie met CHB-patiënten met de YMDD mutant HBV en een gecompenseerde
leveraandoening (NUC20904), met een verminderde virologische en biochemische respons op
lamivudine (n=95), resulteerde toevoeging van 10 mg eenmaal daags adefovirdipivoxil aan 100 mg
lamivudine gedurende 52 weken in een gemiddelde afname van HBV-DNA van 4,6 log10 kopieën/ml
in vergelijking met een gemiddelde toename van 0,3 log10 kopieën/ml bij die patiënten die lamivudine
monotherapie kregen. Normalisatie van de ALAT-niveaus kwam voor bij 31% (14/45) van de
28
suppressie werd met de gecombineerde therapie behouden tijdens het tweede jaar van de behandeling
(follow-up-onderzoek NUC20917) tot week 104, waarbij de patiënten een continue verbetering
hadden van virologische en biochemische respons.
In een retrospectieve studie, waarin de factoren bepaald werden die geassocieerd waren met een
doorbraak van HBV-DNA, werden 159 Aziatische HBeAg-positieve patiënten behandeld met
lamivudine en gevolgd gedurende een mediane periode van bijna 30 maanden. De patiënten met HBV-
DNA niveaus hoger dan 200 kopieën/ml na 6 maanden (24 weken) behandeling met lamivudine
hadden een kans van 60% op het ontwikkelen van de YMDD mutant vergeleken met 8% bij degenen
met HBV-DNA niveaus lager dan 200 kopieën/ml na 24 weken behandeling met lamivudine. Het
risico op het ontwikkelen van de YMDD-mutant was 63% versus 13% met een cut-off van 1.000
kopieën/ml (NUCB3009 en NUCB3018).
Ervaring bij patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening
Placebogecontroleerde studies worden als ongeschikt beschouwd bij patiënten met gedecompenseerde
leverziekte en zijn niet uitgevoerd. In niet-gecontroleerde studies waarbij lamivudine werd toegediend
voor en tijdens levertransplantatie werd effectieve HBV-DNA-suppressie en ALAT-normalisatie
aangetoond. Bij voortzetting van de lamivudinetherapie na transplantatie was er een verlaagde
reïnfectie van het transplantaat door HBV, verhoogd HBsAg-verlies en een eenjaars
overlevingspercentage van 76-100%.
Zoals verwacht vanwege de samengaande immunosuppressie was de mate van ontstaan van de
YMDD­mutant-HBV na 52 weken behandeling hoger (36%-64%) in de levertransplantatiepopulatie
dan bij de immunocompetente CHB-patiënten (14%-32%).
Veertig patiënten (HBeAg-negatief of HBeAg-positief) met òf een gedecompenseerde
leveraandoening òf een recidiverende HBV na een levertransplantatie en een YMDD mutant werden
ingesloten in de open-label-arm van onderzoek NUC20904. Toevoeging van 10 mg adefovirdipivoxil
eenmaal per dag aan een behandeling met 100 mg lamivudine die al gedurende 52 weken aan de gang
was, resulteerde in een mediane afname van HBV-DNA met 4,6 log10 kopieën/ml. Er werd ook een
verbetering van de leverfunctie gezien na één jaar therapie. Deze mate van virale onderdrukking bleef
behouden (follow-up studie NUC20917) bij de gecombineerde therapie tijdens het tweede jaar van de
behandeling tot week 104. De meeste patiënten hadden verbeterde markers van hun leverfunctie en
bleven hier klinisch voordeel aan ontlenen.
Ervaring bij CHB-patiënten met voortgeschreden vorming van fibrosebandjes of cirrose
In een placebogecontroleerde studie bij 651 patiënten met klinisch gecompenseerde CHB en
histologisch aangetoonde vorming van fibrosebandjes of cirrose verminderde de behandeling met
lamivudine significant (gemiddelde duur 32 maanden) de snelheid van de algehele ziektevoortgang
(34/436, 7,8% bij lamivudine versus 38/215, 17,7% bij placebo, p=0,001), getoond door een
significante vermindering van het aandeel patiënten met verhoogde Child-Pugh scores (15/436, 3,4%
versus 19/215, 8,8%, p=0,023) of ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom (17/436, 3,9%
versus 16/215, 7.4%, p=0,047). De snelheid van de algehele ziektevoortgang was hoger in de
lamivudinegroep bij patiënten met aantoonbaar YMDD-mutant-HBV-DNA (23/209, 11%) in
vergelijking met die zonder aantoonbaar YMDD-mutant-HBV (11/221, 5%). Hoewel ziektevoortgang
bij YMDD-patiënten in de lamivudinegroep lager was dan die in de placebogroep (respectievelijk
23/209, 11% versus 38/214, 18%). Aangetoonde HBeAg-seroconversie kwam voor bij 47% (118/252)
van de patiënten behandeld met lamivudine en 93% (320/345) van de patiënten behandeld met
lamivudine werd HBV-DNA-negatief (VERSANT [versie 1], bDNA assay, LLOD <0,7 MEq/ml.)
gedurende de studie.
Ervaring bij kinderen en adolescenten
Lamivudine is toegediend bij kinderen en adolescenten in een placebo-gecontroleerde studie bij 286
gecompenseerde CHB-patiënten met de leeftijd van 2 tot 17 jaar. De populatie bestond voornamelijk
uit kinderen met minimaal hepatitis B. Bij kinderen met de leeftijd 2 tot 11 jaar werd een dosering van
29
ouder werd een dosering van 100 mg eenmaal daags gebruikt. Deze dosering dient verder te worden
onderzocht. Het verschil in de HBeAg-seroconversiepercentages (verlies van HBeAg en HBV-DNA
met HBeAb-detectie) tussen de placebobehandeling en de lamivudine-behandeling was niet statistisch
significant in deze populatie (percentages na één jaar waren 13% [12/95] bij placebo versus 22%
[42/191] bij lamivudine; p = 0,057). De incidentie van de YMDD-mutant-HBV was vergelijkbaar met
de incidentie die werd gevonden bij volwassenen, variërend van 19% in week 52 oplopend tot 45% bij
patiënten die continu behandeld waren gedurende 24 maanden.

5.2 Farmacokinetische gegevens

Absorptie
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit de darm en de biobeschikbaarheid van oraal lamivudine bij
volwassenen is normaal tussen 80 en 85%. Na orale toediening is de gemiddelde tijd (tmax) nodig om
de maximale serumconcentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur. Bij therapeutische doseringen
van bijvoorbeeld 100 mg 1 x daags is de Cmax in de orde van 1,1-1,5 µg/ml en de dalspiegels waren
0,015-0,020 µg/ml.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteerde in een uitstel van de tmax en een
afname van de Cmax (afname met maximaal 47%). Echter, de mate waarin lamivudine werd
geabsorbeerd (gebaseerd op de AUC) werd niet beïnvloed. Lamivudine kan daarom met of zonder
voedsel worden toegediend.
Distributie
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine 1,3 l/kg te zijn.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en een
lage plasma-eiwitbinding aan albumine.
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebro-
spinale vloeistof (CSF) bereikt. De gemiddelde verhouding CSF-/serumconcentratie voor lamivudine
2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12.

Biotransformatie
Lamivudine wordt voornamelijk via renale excretie uitgescheiden als onveranderde werkzame stof. De
waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte
metabolisme in de lever (5-10%) en de lage plasma-eiwitbinding.
Eliminatie
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,3 l/u/kg. De waargenomen
eliminatie-halfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. Het merendeel van de lamivudine wordt
onveranderd uitgescheiden in de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch kation
transportsysteem). Renale klaring draagt voor ca. 70% bij aan de eliminatie van lamivudine.
Speciale populaties
Studies met patiënten met een verminderde nierfunctie laten zien dat de eliminatie van lamivudine
wordt beïnvloed door renale disfunctie. Een verlaging van de dosering bij patiënten met een
creatinineklaring van < 50 ml/min is nodig (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van lamivudine wordt niet beïnvloed door een verminderde leverfunctie. Beperkte
gegevens van patiënten die een levertransplantatie ondergaan laten zien dat een verminderde
leverfunctie geen significant effect heeft op de farmacokinetiek van lamivudine, tenzij het gepaard
gaat met verminderde nierfunctie.
Het farmacokinetisch profiel van lamivudine bij oudere patiënten suggereert dat normale veroudering
met de daarmee gepaard gaande achteruitgang van de nier geen klinisch significant effect heeft op de
30
4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In diertoxiciteitsstudies werd toediening van lamivudine in hoge dosering niet geassocieerd met enige
belangrijke orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren
voor lever- en nierfuncties samen met een incidentele afname in het levergewicht. Een afname in het
aantal erytrocyten en neutrofielen werden geïdentificeerd als het effect, waarvan het meest
waarschijnlijk is dat het van klinisch belang is. De effecten werden niet vaak gezien in klinische
studies.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside-
analogen, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muislymfoomtest. Lamivudine was in vivo
niet genotoxisch bij doseringen die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 60-70 maal
hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de in vitro mutagene activiteit van
lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests, kan geconcludeerd worden dat lamivudine
geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Reproductiestudies bij dieren hebben geen bewijs geleverd voor teratogeniciteit en lieten geen effect
zien op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Lamivudine veroorzaakt een vroeg-embryonale
letaliteit na toediening aan zwangere konijnen bij blootstellingniveaus vergelijkbaar met de niveaus
die bij de mens worden bereikt, maar niet bij ratten zelfs bij zeer hoge systemische blootstelling.
De resultaten van carcinogeniteitsstudies bij ratten en muizen gedurende een lange termijn tonen aan
dat lamivudine geen carcinogene potentie bezit.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

sucrose (20 % g/v)
methylparahydroxybenzoaat (E218)
propylparahydroxybenzoaat (E216)
citroenzuur (watervrij)
propyleenglycol (E1520)
natriumcitraat
kunstmatige aardbeiensmaak
kunstmatige bananensmaak
gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar
Na eerste opening: 1 maand

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
31

Verpakking met 240 ml lamivudine drank in een ondoorschijnende witte hoge dichtheid polyethyleen
(HDPE) fles met een door kinderen moeilijk te openen sluiting van polypropyleen. De verpakking
bevat ook een polyethyleen passtuk voor de applicator en een 10 ml applicator voor oraal gebruik,
bestaande uit een polypropyleen cilinder (met schaalverdeling in milliliters) en een polyethyleen
zuiger.
De applicator voor oraal gebruik wordt bijgeleverd om nauwkeurig de voorgeschreven hoeveelheid te
kunnen afmeten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.


7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/114/003
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/ VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 juli 1999
Datum van laatste verlenging: 23 juni 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST


Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
32
BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN

DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN

VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

33
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tablet:

Delpharm Pozna Spólka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polen
Drank:
GlaxoSmithKline Trading Services Limited
12 Riverwalk,
Citywest Business Campus
Dublin 24,
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2011/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
Niet van toepassing.



34
BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


35
A. ETIKETTERING
36

OMDOOS 28 of 84 TABLETTEN
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL

Zeffix 100 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
37
HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/114/001 (28 tabletten)
EU/1/99/114/002 (84 tabletten)


13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
U.R.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
zeffix 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­
2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

38
WORDEN VERMELD

28/84 TABLETTEN BLISTERVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zeffix 100 mg tabletten
lamivudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot


5.
OVERIGE



39

OMDOOS/DRANK

1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL

Zeffix 5 mg/ml drank
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml drank bevat 5 mg lamivudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat onder andere:
suiker (sucrose), natrium, propyleenglycol (E1520), conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat
(E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles bevat 240 ml drank
De verpakking bevat een orale applicator.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
De drank 1 maand na opening van de fles niet meer gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
40
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/114/003


13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
zeffix 5 mg/ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­
2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
41

FLACON ETIKET/DRANK
1.
BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL

Zeffix 5 mg/ml drank
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml drank bevat 5 mg lamivudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat onder andere:
suiker (sucrose), natrium, propyleenglycol (E1520), conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat
(E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles bevat 240 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
De drank 1 maand na opening van de fles niet meer gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
42
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/114/003


13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
U.R.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­
2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

43
B. BIJSLUITER

44

Zeffix 100 mg filmomhulde tabletten
lamivudine


Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke

informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter


1. Wat is Zeffix en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Zeffix en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in dit middel is lamivudine.

Dit middel wordt gebruikt om langdurige (chronische) hepatitis B-infecties bij volwassenen te
behandelen.
Dit middel is een antiviraal geneesmiddel dat het hepatitis B-virus onderdrukt. Het middel behoort tot
een groep geneesmiddelen die nucleoside analoge reverse transcriptaseremmers (NRTI's) worden
genoemd.
Hepatitis B is een virus dat de lever infecteert, dat langdurige (chronische) infectie veroorzaakt, en dat
kan leiden tot leverschade. Dit middel kan gebruikt worden bij patiënten bij wie de lever is beschadigd
maar nog wel normaal functioneert (gecompenseerde leverziekte) en in combinatie met andere
geneesmiddelen bij patiënten bij wie de lever is beschadigd en niet meer normaal functioneert
(gedecompenseerde leverziekte).
Een behandeling met Zeffix kan de hoeveelheid hepatitis B-virus in uw lichaam verlagen. Dit zou
moeten leiden tot een vermindering van de schade aan uw lever en tot een verbetering van uw
leverfunctie. Niet iedereen reageert op dezelfde manier op een behandeling met dit middel. Uw arts zal
met bloedtesten regelmatig controleren of uw behandeling werkt.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

· U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Neem contact op met uw arts als u denkt dat dit bij u het geval is.

45
Sommige patiënten die dit middel of andere soortgelijke middelen gebruiken, lopen een groter risico
op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van deze extra risico's als u:
· ooit andere
leveraandoeningen, zoals hepatitis C, heeft gehad
· ernstig
overgewicht heeft (dit geldt vooral als u een vrouw bent)
Overleg met uw arts als een van bovengenoemde punten op u van toepassing is. Het kan zijn
dat u extra controles, inclusief bloedtesten, nodig heeft wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie
rubriek 4 voor meer informatie over de risico's.

Stop niet met het gebruik van dit middel zonder advies aan uw arts gevraagd te hebben. Het risico
bestaat namelijk dat uw hepatitis dan weer verergert. Als u stopt met het gebruik van dit middel, zal
uw arts gedurende ten minste 4 maanden regelmatig controleren of er geen problemen zijn. Dit
betekent dat er bloed zal worden afgenomen om te kijken of het niveau van de leverenzymen is
verhoogd, wat kan wijzen op beschadiging van de lever. Zie rubriek 3 voor meer informatie over hoe
dit middel moet worden gebruikt.

Bescherm andere mensen
Een hepatitis B-infectie wordt verspreid via seksueel contact met iemand die de infectie heeft, of via
overdracht van geïnfecteerd bloed (bijvoorbeeld door injectienaalden van elkaar te gebruiken). Dit
middel zal niet voorkómen dat u de hepatitis B-infectie doorgeeft aan andere mensen. Om andere
mensen te beschermen zodat deze niet geïnfecteerd worden met hepatitis B:
·
gebruik een condoom tijdens oraal of penetrerend seksueel contact
·
vermijd het contact met bloed van iemand anders ­ deel bijvoorbeeld nooit naalden met
anderen

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zeffix nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of andere geneesmiddelen die u zonder
recept kunt krijgen.
Vergeet niet uw arts of apotheker te vertellen wanneer u een nieuw geneesmiddel gaat gebruiken in de
periode waarin u dit middel gebruikt.

De hieronder vermelde geneesmiddelen mogen niet samen met dit middel gebruikt worden:
· geneesmiddelen (meestal vloeistoffen) die sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals xylitol,
mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
· andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten, middelen die worden gebruikt voor de
behandeling van een
hiv-infectie (wordt soms het aidsvirus genoemd)
· emtricitabine, een middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van een
hiv- of
hepatitis B-
infectie
· cladribine, een middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van
haarcelleukemie
Vertel het uw arts wanneer u een van deze geneesmiddelen gebruikt.

Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?
Neem dan contact op met uw arts over de voordelen en de risico's van het gebruik van dit
middel tijdens de zwangerschap. Stop niet met de behandeling zonder advies van uw arts.

Borstvoeding
Dit middel kan in de moedermelk terechtkomen. Als u borstvoeding geeft of erover denkt
borstvoeding te gaan geven:
Vertel het uw arts voordat u dit middel gebruikt.

46
Door dit middel kunt u zich moe gaan voelen, wat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te
bedienen kan beïnvloeden.
Bestuur geen voertuigen en bedien geen machines tenzij u er zeker van bent dat u er niet door
wordt beïnvloed.

Zeffix bevat natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

3.

Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Houd regelmatig contact met uw arts.
Dit middel helpt bij het onder controle houden van uw hepatitis B-infectie. U moet dit middel iedere
dag gebruiken om de infectie onder controle te houden en om te voorkomen dat uw ziekte erger wordt.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van dit middel zonder advies van uw
arts.

Hoeveel van dit middel moet u gebruiken?
De gebruikelijke dosis Zeffix is eenmaal daags een tablet (100 mg lamivudine).
Als u nierproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts een lagere dosis voorschrijft. Er is Zeffix
drank beschikbaar voor patiënten die een lagere dan de gebruikelijke dosis nodig hebben, of die geen
tabletten kunnen innemen.
Vertel het uw arts als dit bij u het geval is.
Als u al een ander geneesmiddel met lamivudine gebruikt voor een hiv-infectie, zal uw arts doorgaan u
te behandelen met de hogere dosering (meestal tweemaal daags 150 mg), omdat de dosering van
lamivudine in Zeffix (100 mg) onvoldoende is om een hiv-infectie te behandelen. Als u van plan bent
uw hiv-behandeling te veranderen, bespreek deze verandering dan eerst met uw arts.

De tablet moet heel worden ingenomen, met een beetje water. U kunt dit middel met of zonder voedsel
innemen.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?

Als u per ongeluk te veel Zeffix inneemt, vertel dat dan aan uw arts of uw apotheker of neem contact
op met de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies. Laat de
verpakking van Zeffix zien als dat kan.

Bent u vergeten dit middel te gebruiken?

Als u bent vergeten een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u dit bemerkt. Ga daarna door met
uw gewone behandeling. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel

Stop niet met het innemen van dit middel zonder uw arts te raadplegen. Het risico bestaat dat uw
hepatitis dan verergert (zie rubriek 2). Als u stopt met het gebruik van dit middel, zal uw arts
gedurende ten minste 4 maanden regelmatig controleren of er geen problemen zijn. Dit betekent dat er
bloed zal worden afgenomen om te kijken of het niveau van de leverenzymen is verhoogd, wat kan
wijzen op beschadiging van de lever.




47
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.


Bijwerkingen die vaak gemeld werden bij klinisch onderzoek met Zeffix zijn vermoeidheid,
luchtweginfecties, een onaangenaam gevoel in de keel, hoofdpijn, maagproblemen en maagpijn,
misselijkheid, overgeven en diarree, verhogingen van leverenzymen en enzymen die in de spieren
worden geproduceerd (zie verderop).

Allergische reacties
Deze reacties zijn zeldzaam (kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 personen). De
symptomen hiervan zijn:
· zwelling van oogleden, gezicht of lippen
· problemen met slikken of ademhalen

Neem onmiddellijk contact op met een arts als u deze symptomen krijgt.
Stop met het
gebruik van Zeffix.

Bijwerkingen die vermoedelijk veroorzaakt worden door dit middel

Een zeer vaak voorkomende bijwerking (deze kan voorkomen bij
meer dan 1 op de 10
personen)
die uit bloedtesten naar voren kan komen, is:
· een verhoging van het niveau van sommige leverenzymen (transaminases). Dit kan wijzen op
een leverontsteking of leverschade

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10
personen) zijn:
· krampen en spierpijn
· huiduitslag of netelroos (bultjes) ergens op uw lichaam

Een vaak voorkomende bijwerking die uit bloedtesten naar voren kan komen, is:
· een verhoging van het niveau van een in de spieren geproduceerd enzym
(creatinefosfokinase). Dit kan erop wijzen dat lichaamsweefsel is beschadigd

Een zeer zelden voorkomende bijwerking (kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10.000
personen) is:
· lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)

Overige bijwerkingen
Deze zijn opgetreden bij een zeer klein aantal mensen, maar de precieze frequentie ervan is onbekend.
· afbraak van spierweefsel
· een verergering van leverziekte na het staken van dit middel of tijdens de behandeling als het
hepatitis B-virus resistent wordt tegen dit middel. Dit kan bij sommige patiënten fataal zijn
Een bijwerking die uit bloedtesten naar voren kan komen, is:
·
een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.


5. Hoe bewaart u dit middel?


48
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
op de strip na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

· De werkzame stof in dit middel is lamivudine. Iedere filmomhulde tablet bevat 100 mg
lamivudine.
· De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat,
magnesiumstearaat, hypromellose, titaandioxide, macrogol 400, polysorbaat 80 en synthetisch
geel en rood ijzeroxide.

Hoe ziet Zeffix eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zeffix filmomhulde tabletten worden geleverd in verzegelde doordrukstrips met 28 of 84 tabletten. De
tabletten zijn geelbruin van kleur, capsulevormig, biconvex en aan één kant gemerkt met 'GX CG5'.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in uw land beschikbaar zijn.

Fabrikant
Houder van de vergunning voor
het in de handel brengen

Delpharm Pozna Spólka Akcyjna
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ul. Grunwaldzka 189
12 Riverwalk
60-322 Poznan
Citywest Business Campus
Polen
Dublin 24
Ierland

49
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien

Lietuva
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00
Tel: + 370 80000334



Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com

Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com

Deutschland
Nederland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
GlaxoSmithKline BV
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
Tel: + 31 (0)33 2081100
produkt.info@gsk.com

Eesti
Norge
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00


Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com

España
Polska
GlaxoSmithKline, S.A.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 202 700
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@gsk.com

France
Portugal
Laboratoire GlaxoSmithKline
Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda
Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44
Tel: + 351 21 412 95 00
diam@gsk.com
FI.PT@gsk.com

Hrvatska
România
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40 800672524



Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869

50
Slovenská republika
Vistor hf.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 354 535 7000
Tel: + 421 800500589

Italia
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline S.p.A.
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741 111
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30


Sverige
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0) 8 638 93 00
info.produkt@gsk.com

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
51

Zeffix 5 mg/ml drank
lamivudine

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter


1.
Wat is Zeffix en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Zeffix en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof in dit middel is lamivudine.


Dit middel wordt gebruikt om langdurige (chronische) hepatitis B-infecties bij volwassenen te

behandelen.
Dit middel is een antiviraal geneesmiddel dat het hepatitis B-virus onderdrukt. Het middel behoort tot
een groep geneesmiddelen die nucleoside analoge reverse transcriptaseremmers (NRTI's) worden
genoemd.
Hepatitis B is een virus dat de lever infecteert, dat langdurige (chronische) infectie veroorzaakt, en dat
kan leiden tot leverschade. Dit middel kan gebruikt worden bij patiënten bij wie de lever is beschadigd
maar nog wel normaal functioneert (gecompenseerde leverziekte) en in combinatie met andere
geneesmiddelen bij patiënten bij wie de lever is beschadigd en niet meer normaal functioneert
(gedecompenseerde leverziekte).
Een behandeling met Zeffix kan de hoeveelheid hepatitis B-virus in uw lichaam verlagen. Dit zou
moeten leiden tot een vermindering van de schade aan uw lever en tot een verbetering van uw
leverfunctie. Niet iedereen reageert op dezelfde manier op een behandeling met dit middel. Uw arts zal
met bloedtesten regelmatig controleren of uw behandeling werkt.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Neem contact op met uw arts als u denkt dat dit bij u het geval is.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

52
op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van deze extra risico's als u:
· ooit andere
leveraandoeningen, zoals hepatitis C, heeft gehad
· ernstig
overgewicht heeft (dit geldt vooral als u een vrouw bent)
Overleg met uw arts als een van bovengenoemde punten op u van toepassing is. Het kan zijn
dat u extra controles, inclusief bloedtesten, nodig heeft wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie
rubriek 4 voor meer informatie over de risico's.

Stop niet met het gebruik van dit middel zonder advies aan uw arts gevraagd te hebben. Het risico
bestaat namelijk dat uw hepatitis dan weer verergert. Als u stopt met het gebruik van dit middel, zal
uw arts gedurende ten minste 4 maanden regelmatig controleren of er geen problemen zijn. Dit
betekent dat er bloed zal worden afgenomen om te kijken of het niveau van de leverenzymen is
verhoogd, wat kan wijzen op beschadiging van de lever. Zie rubriek 3 voor meer informatie over hoe
dit middel moet worden gebruikt.

Bescherm andere mensen
Een hepatitis B-infectie wordt verspreid via seksueel contact met iemand die de infectie heeft, of via
overdracht van geïnfecteerd bloed (bijvoorbeeld door injectienaalden van elkaar te gebruiken). Dit
middel zal niet voorkómen dat u de hepatitis B-infectie doorgeeft aan andere mensen. Om andere
mensen te beschermen zodat deze niet geïnfecteerd worden met hepatitis B:
·
gebruik een condoom tijdens oraal of penetrerend seksueel contact
·
vermijd het contact met bloed van iemand anders ­ deel bijvoorbeeld nooit naalden met
anderen

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zeffix nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of andere geneesmiddelen die u zonder
recept kunt krijgen.
Vergeet niet uw arts of apotheker te vertellen wanneer u een nieuw geneesmiddel gaat gebruiken in de
periode waarin u dit middel gebruikt.

De hieronder vermelde geneesmiddelen mogen niet samen met dit middel gebruikt worden:
· geneesmiddelen (meestal vloeistoffen) die sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals xylitol,
mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
· andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten, middelen die worden gebruikt voor de
behandeling van een
hiv-infectie (wordt soms het aidsvirus genoemd)
· emtricitabine, een middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van een
hiv- of
hepatitis B-
infectie
· cladribine, een middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van
haarcelleukemie
Vertel het uw arts wanneer u een van deze geneesmiddelen gebruikt.

Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?
Neem dan contact op met uw arts over de voordelen en de risico's van het gebruik van dit
middel tijdens de zwangerschap. Stop niet met de behandeling zonder advies van uw arts.

Borstvoeding
Dit middel kan in de moedermelk terechtkomen. Als u borstvoeding geeft of erover denkt
borstvoeding te gaan geven:
Vertel het uw arts voordat u dit middel gebruikt.

53
Door dit middel kunt u zich moe gaan voelen, wat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te
bedienen kan beïnvloeden.
Bestuur geen voertuigen en bedien geen machines tenzij u er zeker van bent dat u er niet door
wordt beïnvloed.

Zeffix bevat suiker, conserveermiddelen, propyleenglycol en natrium

Als u diabetespatiënt bent, houd er dan rekening mee dat iedere dosis Zeffix (100 mg = 20 ml) 4 gram
suiker bevat.
Dit geneesmiddel bevat sucrose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet
verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt. Sucrose kan schadelijk zijn
voor uw tanden.
Dit geneesmiddel bevat conserveermiddelen (parahydroxybenzoaten) die allergische reacties kunnen
veroorzaken (die eventueel verlaat tot uiting kunnen komen).
Dit middel bevat 400 mg propyleenglycol in elke 20 ml.
Dit middel bevat 58,8 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) in elke
20 ml. Dit komt overeen met 2,9% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid natrium in de
voeding voor een volwassene.


3.
Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Houd regelmatig contact met uw arts.
Dit middel helpt bij het onder controle houden van uw hepatitis B-infectie. U moet dit middel iedere
dag gebruiken om de infectie onder controle te houden en om te voorkomen dat uw ziekte erger wordt.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van dit middel zonder advies van uw
arts.

Hoeveel van dit middel moet u gebruiken?
De gebruikelijke dosering voor Zeffix is 20 ml (100 mg lamivudine)
1 x daags.
Als u nierproblemen heeft, kan het nodig zijn dat uw arts een lagere dosis voorschrijft.

Vertel het uw arts als dit bij u het geval is.
Als u al een ander geneesmiddel met lamivudine gebruikt voor een hiv-infectie, zal uw arts doorgaan u
te behandelen met de hogere dosering (meestal tweemaal daags 150 mg), omdat de dosering van
lamivudine in Zeffix (100 mg) onvoldoende is om een hiv-infectie te behandelen. Als u van plan bent
uw hiv-behandeling te veranderen, bespreek deze verandering dan eerst met uw arts.
U kunt dit geneesmiddel met of zonder voedsel innemen.

Zie het diagram en de instructies na rubriek 6 van deze bijsluiter voor het afmeten en het toedienen
van een dosis van dit geneesmiddel.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk te veel Zeffix inneemt, vertel dat dan aan uw arts of uw apotheker of neem contact
op met de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies. Laat de
verpakking van Zeffix zien als dat kan.
54
Als u bent vergeten een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u dit bemerkt. Ga daarna door met
uw gewone behandeling. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel

Stop niet met het innemen van dit middel zonder uw arts te raadplegen. Het risico bestaat dat uw
hepatitis dan verergert (zie rubriek 2). Als u stopt met het gebruik van dit middel, zal uw arts
gedurende ten minste 4 maanden regelmatig controleren of er geen problemen zijn. Dit betekent dat er
bloed zal worden afgenomen om te kijken of het niveau van de leverenzymen is verhoogd, wat kan
wijzen op beschadiging van de lever.

4.

Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Bijwerkingen die vaak gemeld werden bij klinisch onderzoek met Zeffix zijn vermoeidheid,
luchtweginfecties, een onaangenaam gevoel in de keel, hoofdpijn, maagproblemen en maagpijn,
misselijkheid, overgeven en diarree, verhogingen van leverenzymen en enzymen die in de spieren
worden geproduceerd (zie verderop).

Allergische reacties
Deze reacties zijn zeldzaam (kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 personen). De
symptomen hiervan zijn:
· zwelling van oogleden, gezicht of lippen
· problemen met slikken of ademhalen
Neem onmiddellijk contact op met een arts als u deze symptomen krijgt.
Stop met het
gebruik van Zeffix.

Bijwerkingen die vermoedelijk veroorzaakt worden door dit middel

Een zeer vaak voorkomende bijwerking (deze kan voorkomen bij
meer dan 1 op de 10
personen)
die uit bloedtesten naar voren kan komen, is:
· een verhoging van het niveau van sommige leverenzymen (transaminases). Dit kan wijzen op
een leverontsteking of leverschade

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10
personen) zijn:
· krampen en spierpijn
· huiduitslag of netelroos (bultjes) ergens op uw lichaam

Een vaak voorkomende bijwerking die uit bloedtesten naar voren kan komen, is:
· een verhoging van het niveau van een in de spieren geproduceerd enzym
(creatinefosfokinase). Dit kan erop wijzen dat lichaamsweefsel is beschadigd

Een zeer zelden voorkomende bijwerking
(deze kan voorkomen bij
maximaal 1 op de 10.000
personen) is:
· lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)

Overige bijwerkingen
Deze zijn opgetreden bij een zeer klein aantal mensen, maar de precieze frequentie ervan is onbekend.
· afbraak van spierweefsel
· een verergering van leverziekte na het staken van dit middel of tijdens de behandeling als het
hepatitis B-virus resistent wordt tegen dit middel. Dit kan bij sommige patiënten fataal zijn.
55
Een bijwerking die uit bloedtesten naar voren kan komen, is:
·
een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het etiket van de flacon na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Drank één maand na opening van de fles niet meer gebruiken.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.


6. Inhoud van de verpakking en overige informatie


Welke stoffen zitten er in dit middel?


· De werkzame stof in dit middel is lamivudine. Iedere milliliter drank bevat 5 mg lamivudine.
· De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, methylparahydroxybenzoaat (E218),
propylparahydroxybenzoaat (E216), citroenzuur, propyleenglycol (1520), natriumcitraat,
kunstmatige aardbeiensmaak, kunstmatige bananensmaak, gezuiverd water.

Hoe ziet Zeffix eruit en hoeveel zit er in een verpakking?


Zeffix drank wordt geleverd in een doos met daarin een witte polyethyleen fles met kindveilige
sluiting. De drank is helder, kleurloos tot lichtgeel van kleur met aardbeien-/bananensmaak. De fles
bevat 240 ml lamivudine drank (5 mg/ml). In de verpakking zit ook een applicator met een
maatverdeling in ml voor toediening in de mond en een los passtuk waarmee de applicator op de fles
past.


Fabrikant
Houder van de vergunning voor
het in de handel brengen

GlaxoSmithKline Trading Services
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Limited
12 Riverwalk
12 Riverwalk,
Citywest Business Campus
Citywest Business Campus
Dublin 24
Dublin 24,
Ierland
Ierland

56
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien

Lietuva
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00
Tel: + 370 80000334



Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com

Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com

Deutschland
Nederland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
GlaxoSmithKline BV
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
Tel: + 31 (0)33 2081100
produkt.info@gsk.com

Eesti
Norge
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00


Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com

España
Polska
GlaxoSmithKline, S.A.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 202 700
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@gsk.com

France
Portugal
Laboratoire GlaxoSmithKline
Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda
Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44
Tel: + 351 21 412 95 00
diam@gsk.com
FI.PT@gsk.com

Hrvatska
România
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40 800672524

Ireland

Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869

57
Slovenská republika
Vistor hf.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 354 535 7000
Tel: + 421 800500589

Italia
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline S.p.A.
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741 111
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30


Sverige
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0) 8 638 93 00
info.produkt@gsk.com

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com



Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in


Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.














58

Gebruik de applicator voor toediening in de mond die in de verpakking is ingesloten om de dosis
nauwkeurig te meten (zie ook rubriek 3).
Wanneer de applicator vol is, bevat deze
10 ml oplossing.

1.

Verwijder de plastic wikkel van de applicator/passtuk.
2.
Verwijder het passtuk van de applicator.

3.
Draai de kindveilige dop van de fles (A) en bewaar de dop zorgvuldig.

4.
Houd de fles goed vast.
Druk het passtuk (B) krachtig in de hals van de fles, zo ver als
mogelijk is.
5.
Druk de applicator (C) stevig vast in het passtuk.
6.
Keer de fles om.

7.
Trek met de zuiger (D) van de applicator het eerste deel van uw totale dosis op in de
applicator.
8.
Zet de fles weer rechtop.
Haal de applicator uit het passtuk.
9.
Neem de applicator in uw mond, plaats het topje van de applicator tegen de binnenkant van
uw wang.
Druk de zuiger langzaam in, neem voldoende tijd om te slikken.
Druk niet te
krachtig en spuit de vloeistof niet achter in uw keel. U kunt zich dan verslikken.
10. Herhaal de stappen 5 tot en met 9 totdat u de volledige dosis heeft ingenomen. Als uw dosis
20 ml is, moet u bijvoorbeeld 2 volle applicatoren met geneesmiddel innemen.
11. Neem de applicator uit de fles en
was de applicator grondig met schoon water.
Laat de
applicator volledig droog worden voordat u deze opnieuw gebruikt. Laat het passtuk in de fles.
12. Draai de dop
vast op de fles.

Gooi de drank één maand na de eerste opening weg.
59

Heb je dit medicijn gebruikt? Zeffix 100 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Zeffix 100 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Zeffix 100 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG