Zebinix 50 mg/ml

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 200 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 200 mg eslicarbazepineacetaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte, langwerpige tabletten met de inscriptie ‘ESL 200’ aan één zijde en een breukstreep aan de
andere zijde met een lengte van 11 mm. De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Zebinix is geïndiceerd als:
monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire
generalisatie, bij volwassenen met recent gediagnosticeerde epilepsie;
aanvullende therapie bij volwassenen, adolescenten en kinderen die ouder zijn dan 6 jaar met
partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen
Zebinix kan als monotherapie worden ingenomen of aan bestaande anticonvulsieve therapie worden
toegevoegd. De aanbevolen aanvangsdosis is 400 mg eenmaal daags en dient na één of twee weken te
worden verhoogd naar 800 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis
verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal daags. Sommige patiënten met een monotherapieregime
kunnen baat hebben bij een dosis van 1600 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).
Speciale patiëntengroepen
Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, mits de nierfunctie niet is gestoord. Vanwege de zeer
beperkte gegevens over het monotherapieregime met 1600 mg bij ouderen, wordt deze dosis niet
aanbevolen voor deze patiëntengroep.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan
6 jaar met nierinsufficiëntie en de dosis moet op basis van de creatinineklaring (CL
CR
) als volgt
worden aangepast:
- CL
CR
>60 ml/min: geen dosisaanpassing vereist.
2
- CL
CR
30-60 ml/min: aanvangsdosis van 200 mg (of 5 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal
daags of 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) om de twee dagen gedurende 2 weken
gevolgd door een dosis van 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal daags.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis echter worden verhoogd.
- CL
CR
<30 ml/min: gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
vanwege onvoldoende gegevens.
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist.
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2) en het gebruik ervan bij deze patiënten wordt daarom niet
aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Kinderen ouder dan 6 jaar
De aanbevolen aanvangsdosis is 10 mg/kg/dag eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons
moet de dosis in stappen van één week of twee weken van 10 mg/kg/dag naar 30 mg/kg/dag worden
verhoogd. De maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).
Kinderen met een lichaamsgewicht van ≥ 60
kg
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer dienen dezelfde dosis te krijgen als
volwassenen.
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat bij kinderen in de leeftijd van 6 jaar en
jonger zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek
4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Zebinix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Voor patiënten die niet in staat zijn om hele tabletten door te slikken, kunnen de tabletten vlak voor
gebruik worden geplet en gemengd met water of zacht voedsel, zoals appelmoes, en oraal worden
toegediend.
Overschakelen tussen preparaten
Op basis van gegevens over vergelijkende biologische beschikbaarheid voor de tablet- en
suspensieformuleringen kunnen patiënten van de ene formulering naar de andere worden overgezet.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere carboxamidederivaten (bijv. carbamazepine,
oxcarbazepine) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Suïcidale ideatie
Zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende
indicaties behandeld werden met anti-epileptische werkzame stoffen. Een meta-analyse van
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica toonde tevens een licht
verhoogd risico op zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag. Het mechanisme van dit risico is niet
bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor
eslicarbazepineacetaat niet uit. Daarom moeten patiënten gecontroleerd worden op verschijnselen van
3
zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag, en moet een gepaste behandeling worden overwogen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd om medisch advies te vragen
wanneer verschijnselen van zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag optreden.
Zenuwstelselaandoeningen
Eslicarbazepineacetaat werd geassocieerd met een aantal bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel,
zoals duizeligheid en somnolentie, waardoor de kans op accidentele verwondingen kan toenemen.
Andere waarschuwingen en voorzorgen
Wanneer met Zebinix moet worden gestopt, wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen
om de kans op een toename in de aanvalsfrequentie te beperken.
Huidreacties
Bij 1,2% van de totale populatie die met Zebinix werd behandeld in klinische studies met epileptische
patiënten trad rash op als bijwerking. Er zijn gevallen van urticaria en angio-oedeem gemeld bij
patiënten die Zebinix gebruiken. Angio-oedeem in de context van overgevoeligheid/anafylactische
reactie geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. Wanneer tekenen of symptomen van
overgevoeligheid optreden, moet de behandeling met eslicarbazepineacetaat onmiddellijk worden
stopgezet en dient een alternatieve behandeling te worden gestart.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), wat levensbedreigend of fataal kan zijn, zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met
behandeling met Zebinix. Op het moment van voorschrijven moeten patiënten worden geïnformeerd
over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Wanneer er
tekenen en symptomen ontstaan die op deze reacties wijzen, moet de behandeling met Zebinix
onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van
toepassing). Als de patiënten dergelijke reacties hebben ontwikkeld, mag behandeling met Zebinix bij
deze patiënten op geen enkel moment worden hervat.
HLA-B*1502-allel - bij Han-Chinese, Thaise en andere Aziatische populaties
HLA-B*1502 bij personen van Han-Chinese en Thaise origine blijkt sterk verbonden te zijn met de
kans op de ontwikkeling van ernstige huidreacties, bekend als het stevens-johnsonsyndroom (SJS),
wanneer zij met carbamazepine worden behandeld. De chemische structuur van eslicarbazepineacetaat
is vergelijkbaar met die van carbamazepine en mogelijk hebben patiënten die positief testen op HLA-
B*1502 na een behandeling met eslicarbazepineacetaat ook kans op SJS. De prevalentie van HLA-
B*1502-dragers bij Han-Chinese en Thaise populaties is ongeveer 10%. Deze personen dienen, waar
mogelijk, gescreend te worden op dit allel voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch
gerelateerde werkzame stoffen wordt opgestart. Indien patiënten van deze etnische origine positief
testen op het HLA-B*1502-allel kan het gebruik van eslicarbazepineacetaat overwogen worden als
men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Vanwege de prevalentie van dit allel bij andere Aziatische populaties (bijv. meer dan 15% op de
Filippijnen en in Maleisië) kan genetisch onderzoek bij risicopopulaties naar de aanwezigheid van
HLA-B*1502 overwogen worden.
HLA-A*3101-allel - populaties van Europese afkomst en Japanse populaties
Sommige gegevens wijzen erop dat HLA-A*3101 gepaard gaat met een verhoogd risico op door
carbamazepine geïnduceerde cutane geneesmiddelenbijwerkingen, waaronder het stevens-
johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met
eosinofilie (DRESS) of minder ernstige acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis (AGEP) en
maculopapuleuze uitslag bij mensen van Europese afkomst en Japanners.
4
De frequentie van het HLA-A*3101-allel loopt tussen etnische populaties sterk uiteen. Het HLA-
A*3101-allel heeft een prevalentie van 2 tot 5% bij Europese populaties en ongeveer 10% bij de
Japanse populatie.
De aanwezigheid van het HLA-A*3101-allel kan het risico op door carbamazepine geïnduceerde
huidreacties vergroten (doorgaans minder ernstig) van 5,0% in de algemene populatie tot 26,0% bij
proefpersonen met Europese voorouders, terwijl afwezigheid ervan het risico kan verlagen van 5,0%
tot 3,8%.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar die de aanbeveling van een HLA-A*3101-screening
ondersteunen voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen wordt
opgestart.
Indien bij patiënten van Europese afkomst of Japanse origine bekend is dat ze positief testen op het
HLA-A*3101-allel, kan het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen overwogen
worden als men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Hyponatriëmie
Bij 1,5% van de patiënten die behandeld werden met Zebinix werd hyponatriëmie als bijwerking
gerapporteerd. Hyponatriëmie is in de meeste gevallen asymptomatisch, hoewel dit kan gepaard gaan
met klinische symptomen zoals verergering van aanvallen, verwardheid, verminderd bewustzijn. De
frequentie van hyponatriëmie nam toe met een verhoging van de dosis eslicarbazepineacetaat. Bij
patiënten met bestaande nierziekte die hyponatriëmie veroorzaakt, of bij patiënten die gelijktijdig
behandeld worden met geneesmiddelen die op zich tot hyponatriëmie kunnen leiden (bijv. diuretica,
desmopressine, carbamazepine), moet het natriumgehalte in het serum worden onderzocht vóór en
tijdens een behandeling met eslicarbazepineacetaat. Bovendien moet het natriumgehalte in het serum
worden bepaald wanneer er klinische tekenen van hyponatriëmie optreden. Verder moet het
natriumgehalte ook bepaald worden bij routine laboratoriumonderzoeken. Wanneer zich klinisch
relevante hyponatriëmie ontwikkelt, dient de behandeling met eslicarbazepineacetaat te worden
stopgezet.
PR-interval
Verlengingen van het PR-interval werden waargenomen in klinische onderzoeken met
eslicarbazepineacetaat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met medische aandoeningen (bijv.
laag thyroxinegehalte, afwijkingen in de hartgeleiding), of bij gelijktijdige inname van
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het PR-interval verlengen.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is aanbevolen bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis
moet worden aangepast aan de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met CL
CR
<30 ml/min
wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
Leverinsufficiëntie
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn bij patiënten met lichte tot matige
leverinsufficiëntie en er een gebrek is aan farmacokinetische en klinische gegevens bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie, moet eslicarbazepineacetaat met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en is het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine, dat voornamelijk geëlimineerd
wordt door glucuronidatie.
In vitro
is eslicarbazepine een zwakke inductor van CYP3A4 en UDP-
5
glucuronyltransferases.
In vivo
bleek eslicarbazepine een inducerend effect te hebben op het
metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk via metabolisering door CYP3A4 worden
geëlimineerd (bijv. simvastatine). Daarom kan het nodig zijn de dosis van geneesmiddelen die
hoofdzakelijk via CYP3A4 worden gemetaboliseerd te verhogen, wanneer deze gelijktijdig met
eslicarbazepineacetaat worden gebruikt. Eslicarbazepine heeft mogelijk
in vivo
een inducerend effect
op het metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden geëlimineerd middels conjugatie
door UDP-glucuronyltransferases. Bij het opstarten of stopzetten van een behandeling met Zebinix of
bij een aanpassing van de dosis, kan het 2 tot 3 weken duren voordat het nieuwe niveau van
enzymactiviteit wordt bereikt. Deze vertraging dient in overweging te worden genomen wanneer
Zebinix wordt gebruikt net vóór of in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan een
dosisaanpassing is vereist wanneer ze samen met Zebinix worden toegediend. Eslicarbazepine
beschikt over remmende eigenschappen met betrekking tot CYP2C19. Daardoor kunnen er interacties
optreden wanneer hoge doses eslicarbazepine gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die
voornamelijk via CYP2C19 worden gemetaboliseerd (bijv. fenytoïne).
Interacties met andere anti-epileptica
Carbamazepine
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van
eslicarbazepineacetaat 800 mg een maal daags en carbamazepine 400 mg twee maal daags tot een
gemiddelde verlaging van 32% van de blootstelling aan de actieve metaboliet eslicarbazepine; dit werd
zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van de glucuronidatie. Er werd geen verandering van de
blootstelling aan carbamazepine of haar metaboliet carbamazepine-epoxide vastgesteld. Afhankelijk
van de individuele respons, dient de dosis eslicarbazepineacetaat wellicht te worden verhoogd als het
gelijktijdig met carbamazepine wordt gebruikt. Uit onderzoeken bij patiënten bleek dat gelijktijdige
behandeling het risico op de volgende bijwerkingen verhoogde: diplopie, abnormale coördinatie en
duizeligheid. Het risico op verhoging van andere specifieke bijwerkingen veroorzaakt door de
gelijktijdige toediening van carbamazepine en eslicarbazepineacetaat kan niet worden uitgesloten.
Fenytoïne
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags samen met fenytoïne in een gemiddelde daling van 31-33% van
de blootstelling aan de actieve metaboliet, eslicarbazepine, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt
wordt door de inductie van glucuronidatie, en een gemiddelde stijging van 31-35% van de
blootstelling aan fenytoïne, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door een remming van
CYP2C19. Afhankelijk van de individuele respons kan het noodzakelijk zijn om de dosis
eslicarbazepineacetaat te verhogen en de dosis fenytoïne te verlagen.
Lamotrigine
Zowel eslicarbazepine en lamotrigine worden voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie en
daardoor is een interactie te verwachten. Een onderzoek bij gezonde proefpersonen met 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags toonde een geringe gemiddelde farmacokinetische interactie
(blootstelling aan lamotrigine nam met 15% af) aan tussen eslicarbazepineacetaat en lamotrigine en
daardoor is een dosisaanpassing niet vereist. Vanwege een interindividuele variabiliteit kan het effect
echter klinisch relevant zijn voor sommige individuen.
Topiramaat
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags en topiramaat geen significante verandering in de blootstelling
aan eslicarbazepine aan, maar een daling van 18% in de blootstelling aan topiramaat, die hoogst
waarschijnlijk veroorzaakt werd door een verminderde biologische beschikbaarheid van topiramaat.
Een dosisaanpassing is niet vereist.
Valproaat en levetiracetam
Een farmacokinetische populatieanalyse van fase III-onderzoeken van epileptische volwassen
patiënten toonde aan dat gelijktijdige toediening van valproaat of levetiracetam geen gevolgen had
6
voor de blootstelling aan eslicarbazepine, maar dit is niet middels traditionele interactieonderzoeken
gecontroleerd.
Oxcarbazepine
Gelijktijdig gebruik van eslicarbazepineacetaat met oxcarbazepine wordt niet aanbevolen, aangezien
dit tot een te grote blootstelling aan de actieve metabolieten kan leiden.
Andere geneesmiddelen
Orale anticonceptiva
De toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags aan vrouwelijke proefpersonen die
tegelijk een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruiken, toonde een gemiddelde verminderde
systemische blootstelling aan levonorgestrel en ethinyloestradiol aan van respectievelijk 37% en 42%,
die hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt wordt door een inductie van CYP3A4. Derhalve dienen vrouwen
die zwanger kunnen worden geschikte anticonceptie te gebruiken gedurende de behandeling met
Zebinix en tot het einde van de huidige menstruatiecyclus nadat de behandeling met Zebinix is gestopt
(zie rubriek 4.6).
Simvastatine
Bij een onderzoek bij gezonde proefpersonen bleek de systemische blootstelling aan simvastatine
gemiddeld met 50% te zijn verlaagd wanneer het gelijktijdig met eslicarbazepineacetaat 800 mg een
maal daags werd toegediend; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van CYP3A4. Een
verhoging van de dosis simvastatine is wellicht noodzakelijk als gelijktijdig eslicarbazepineacetaat
wordt gebruikt.
Rosuvastatine
Bij gezonde proefpersonen trad er een gemiddelde verlaging van de systemische blootstelling op van
36 - 39% bij gelijktijdige toediening met 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags. Het
mechanisme van deze afname is onbekend, maar is mogelijk het gevolg van verstoring van de
transporteractiviteit voor rosuvastatine alleen of in combinatie met inductie van zijn metabolisme.
Omdat de relatie tussen blootstelling en geneesmiddelwerking onduidelijk is, wordt het monitoren van
de respons op de therapie (bijv. het cholesterolgehalte) aanbevolen.
Warfarine
Een gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags met warfarine toonde
een licht (23%), maar statistisch significante verminderde blootstelling aan S-warfarine aan. Er werd
geen effect vastgesteld op de farmacokinetiek van R-warfarine of op de coagulatie. Vanwege de
interindividuele variabiliteit van de interactie dient echter bijzondere aandacht te worden geschonken
aan de monitoring van de INR gedurende de eerste weken na het opstarten of stopzetten van een
gelijktijdige behandeling met warfarine en eslicarbazepineacetaat.
Digoxine
Een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen effect aan van 1200 mg eslicarbazepineacetaat
eenmaal daags op de farmacokinetiek van digoxine, wat erop wijst dat eslicarbazepineacetaat geen
effect heeft op de transporter P-glycoproteïne.
Monoamino-oxidase-remmers (MAOI’s)
Op basis van een structurele relatie van eslicarbazepineacetaat met tricyclische antidepressiva is een
interactie tussen eslicarbazepineacetaat en MAOI’s theoretisch mogelijk.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Risico verbonden met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen
7
Er werd aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie die een anti-epileptische
behandeling gebruiken, de prevalentie van afwijkingen twee tot drie keer groter is dan de prevalentie
van ongeveer 3% bij de algemene populatie. De meest frequent gemelde afwijkingen zijn hazenlip,
cardiovasculaire afwijkingen en neuralebuisdefecten. Gespecialiseerd medisch advies over het
potentiële risico voor een foetus dat wordt veroorzaakt door zowel aanvallen als een anti-epileptische
behandeling wordt aanbevolen voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden die een anti-
epileptische behandeling gebruiken, en vooral voor vrouwen die zwanger wensen te worden en
vrouwen die zwanger zijn. Plotse stopzetting van de behandeling met anti-epileptica (AED’s) moet
worden vermeden, aangezien dit tot aanvallen kan leiden, die ernstige consequenties kunnen hebben
voor zowel de vrouw als het ongeboren kind.
Waar mogelijk heeft monotherapie de voorkeur voor de behandeling van epilepsie tijdens de
zwangerschap, omdat therapie met meerdere AED’s, afhankelijk van de betrokken AED's, gepaard
kan gaan met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan monotherapie.
Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn waargenomen bij kinderen van moeders met epilepsie
die een anti-epileptische behandeling gebruiken. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor
eslicarbazepineacetaat over dit risico.
Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat
effectieve anticonceptie gebruiken. Eslicarbazepineacetaat verstoort de werking van orale
anticonceptiva. Derhalve dient gedurende de behandeling en tot het einde van de huidige
menstruatiecyclus nadat de behandeling is gestopt een andere, effectieve en betrouwbare
anticonceptiemethode te worden toegepast. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten advies
krijgen over het gebruik van andere effectieve anticonceptiemethodes. Er moet ten minste één
effectieve anticonceptiemethode (zoals een spiraaltje) of twee complementaire vormen van
anticonceptie worden gebruikt, waaronder een barrièremethode. Bij de keuze voor de
anticonceptiemethode moeten in elk geval de individuele omstandigheden worden beoordeeld en moet
de patiënt bij het gesprek worden betrokken.
Risico’s verbonden aan eslicarbazepineacetaat
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie Vruchtbaarheid rubriek 5.3). Een
risico voor mensen (met inbegrip van ernstige aangeboren afwijkingen, neurologische
ontwikkelingsstoornissen en andere effecten van reproductietoxiciteit) is onbekend.
Eslicarbazepineacetaat mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij na zorgvuldige
overweging van andere geschikte behandelingsopties wordt geoordeeld dat het voordeel opweegt
tegen het risico.
Als vrouwen die eslicarbazepineacetaat krijgen toegediend, zwanger worden of zwanger wensen te
worden, dient het gebruik van Zebinix zorgvuldig opnieuw te worden geëvalueerd. Minimale
werkzame doses dienen te worden toegediend en monotherapie dient waar mogelijk de voorkeur te
genieten, tenminste tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap. Patiënten moeten
geïnformeerd worden over de mogelijkheid van een verhoogd risico op afwijkingen en moeten de
mogelijkheid krijgen op prenatale screening.
Monitoring en preventie
Anti-epileptica kunnen bijdragen tot een tekort aan foliumzuur, wat mogelijk kan leiden tot foetale
afwijkingen. Een foliumzuursupplement wordt aanbevolen vóór en tijdens de zwangerschap.
Aangezien de werkzaamheid van dit supplement niet bewezen is, kan men een specifieke prenatale
diagnose aanbieden, zelfs voor vrouwen die een supplementaire behandeling met foliumzuur krijgen.
Bij het pasgeboren kind
8
Bloedingsstoornissen bij de pasgeborene die veroorzaakt werden door anti-epileptica werden
gerapporteerd. Als voorzorg dient daarom vitamine K1 te worden toegediend bij wijze van preventieve
maatregel gedurende de laatste weken van de zwangerschap en aan de pasgeborene.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eslicarbazepineacetaat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden
uitgescheiden. Uit dieronderzoek is excretie van eslicarbazepine in de moedermelk gebleken.
Aangezien een risico voor het zogende kind niet kan worden uitgesloten, dient de borstvoeding te
worden onderbroken tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van eslicarbazepineacetaat op de vruchtbaarheid van de mens.
Uit dieronderzoek is aantasting van de vruchtbaarheid gebleken na behandeling met
eslicarbazepineacetaat (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zebinix heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Sommige patiënten kunnen duizeligheid, somnolentie of visuele stoornissen ervaren, met
name bij het begin van de behandeling. Derhalve moeten patiënten ingelicht worden over het feit dat
hun fysieke en/of mentale vermogen om machines te bedienen of voertuigen te besturen aangetast kan
worden. Patiënten worden dan ook geadviseerd om deze activiteiten niet uit te voeren totdat is
vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische studies (behandeling als aanvullende therapie en monotherapie) werden 2.434 patiënten
met partieel beginnende aanvallen behandeld met eslicarbazepineacetaat (1.983 volwassen patiënten
en 451 pediatrische patiënten) en bij 51% van deze patiënten traden er bijwerkingen op.
De bijwerkingen waren meestal van lichte tot matige intensiteit en traden voornamelijk op tijdens de
eerste weken van de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
De risico’s die voor Zebinix zijn vastgesteld, zijn voornamelijk op klasse gebaseerde,
dosisafhankelijke bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die gemeld zijn bij
placebogecontroleerde studies naar aanvullende therapie met volwassen epileptische patiënten en bij
een studie met werkzame controle naar monotherapie waarin eslicarbazepineacetaat werd vergeleken
met carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren duizeligheid, somnolentie, hoofdpijn en
misselijkheid. Het merendeel van de bijwerkingen werd gemeld bij <3% van de proefpersonen in elke
behandelingsgroep.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met behandeling met Zebinix (zie
rubriek 4.4).
Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen
Bijwerkingen gerelateerd aan eslicarbazepineacetaat, verkregen uit klinische onderzoeken en
postmarketingsurveillance, worden hieronder in een tabel weergegeven.
De volgende
conventie werd gebruikt bij het classificeren van bijwerkingen: zeer vaak (≥1/10), vaak
(≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens
9
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiecategorie worden de bijwerkingen vermeld in volgorde
van afnemende ernst.
Tabel 1: Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik
van Zebinix, verkregen uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance
Systeem/Orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
klasse
Bloed- en
Anemie
Trombocytopenie,
lymfestelsel-
leukopenie
aandoeningen
Immuunsysteem-
Overgevoeligheid
aandoeningen
Endocriene
Hypothyroïdie
aandoeningen
Voedings- en
Hyponatriëmie,
Verstoorde
Ziektebeeld lijkend
stofwisselings-
verminderde
elekrolythuishouding,
op syndroom van
stoornissen
eetlust
dehydratie,
abnormale ADH-
hypochloremie
secretie met klachten
en symptomen van
lethargie, nausea,
duizeligheid, daling
van de osmolaliteit
van serum (bloed),
braken, hoofdpijn,
verwarde toestand of
andere
neurologische
klachten en
symptomen.
Psychische
stoornissen
Insomnia
Psychotische stoornis,
apathie, depressie,
zenuwachtigheid,
agitatie,
prikkelbaarheid,
aandachtstekort-
stoornis met
hyperactiviteit,
verwarde toestand,
stemmingswisselingen,
huilen, psychomotore
retardatie, angst
Coördinatie afwijkend,
geheugenstoornis,
amnesie, hypersomnie,
sedatie, afasie,
dysesthesie, dystonie,
lethargie, parosmie,
cerebellair syndroom,
convulsie, perifere
neuropathie, nystagmus,
spraakstoornis,
dysartrie, branderig
gevoel, paresthesie,
migraine
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Duizeligheid
,
somnolentie
Hoofdpijn,
aandachtsstoornis,
tremor, ataxie,
evenwichtsstoorni
s
10
Oogaandoeningen
Diplopie,
gezichtsvermogen
wazig
Evenwichtsorgaan
- en
ooraandoeningen
Hartaandoeninge
n
Bloedvat-
aandoeningen
Vertigo
Slechtziendheid,
oscillerende visus,
binoculaire
oogbewegingsafwijking
, oculaire hyperemie
Hypoacusis, tinnitus
Ademhalings-
stelsel-, borstkas-
en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Hartkloppingen,
bradycardie
Hypertensie (waaronder
hypertensieve crisis),
hypotensie,
orthostatische
hypotensie, blozen,
perifere koude
Bloedneus, pijn op de
borst
Nausea, braken,
diarree
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuid-
aandoeningen
Constipatie, dyspepsie,
gastritis, abdominale
pijn, droge mond,
abdominaal ongemak,
abdominale distensie,
gingivitis, melaena,
tandpijn
Leveraandoening
Alopecia, droge huid,
hyperhidrose, erytheem,
huidaandoening,
pruritus, allergische
dermatitis
Pancreatitis
Rash
Toxische epidermale
necrolyse, stevens-
johnsonsyndroom,
geneesmiddelreactie
met eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS), angio-
oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en
urineweg-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Myalgie,
botstofwisselingsstoorni
s, spierzwakte, pijn in
ledemaat
Urineweginfectie
Vermoeidheid,
loopstoornis,
asthenie
Malaise, koude
rillingen, oedeem
perifeer
11
Onderzoeken
Gewichtstoename
Letsels,
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Bloeddruk verlaagd,
gewicht verlaagd,
bloeddruk verhoogd,
bloednatriumgehalte
verlaagd,
bloedchloridegehalte
verlaagd,
osteocalcinespiegel
verhoogd, hematocriet
verlaagd, hemoglobine
verlaagd, leverenzymen
verhoogd
Geneesmiddeltoxiciteit,
val, thermische
brandwond
Oog- en zenuwstelstelaandoeningen
Bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met carbamazepine en eslicarbazepineacetaat in
placebogecontroleerde studies, werden de volgende bijwerkingen waargenomen: diplopie (11,4% van
de proefpersonen met gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 2,4% van de proefpersonen zonder
gelijktijdig gebruik van carbamazepine), abnormale coördinatie (6,7% met gelijktijdig gebruik van
carbamazepine, 2,7% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine) en duizeligheid (30,0% met
gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 11,5% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine), zie
rubriek 4.5.
PR-interval
Het gebruik van eslicarbazepineacetaat wordt geassocieerd met een verlenging van het PR-interval.
Bijwerkingen die geassocieerd worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. AV-blok,
syncope, bradycardie) kunnen optreden.
Klassegerelateerde bijwerkingen
Zeldzame bijwerkingen zoals beenmergdepressie, anafylactische reacties, systemische lupus
erythematodes of ernstige hartritmestoornissen traden niet op tijdens de placebogecontroleerde
onderzoeken van het epilepsieprogramma met eslicarbazepineacetaat. Deze bijwerkingen werden wel
gemeld met oxcarbazepine. Daardoor kan het optreden hiervan na een behandeling met
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten.
Er zijn gevallen gemeld van een verlaagde mineraaldichtheid van het bot, osteopenie, osteoporose en
fracturen bij patiënten die langdurig worden behandeld met de structureel verwante anti-epileptica
carbamazepine en oxcarbazepine. Het mechanisme volgens welke de botstofwisseling wordt beïnvloed
is niet bekend.
Pediatrische patiënten
In placebogecontroleerde studies met patiënten van 2 tot 18 jaar met partieel beginnende aanvallen
(238 patiënten behandeld met eslicarbazepineacetaat en 189 patiënten met placebo) traden er
bijwerkingen op bij 35,7% van de patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend en bij 19%
van de patiënten die een placebo kregen toegediend. De meest voorkomende bijwerkingen in de groep
die behandeld werd met eslicarbazepineacetaat waren diplopie (5,0%), somnolentie (8,0%) en braken
(4,6%).
Het bijwerkingenprofiel van eslicarbazepineacetaat is in het algemeen vergelijkbaar in de
leeftijdsgroepen. De meest voorkomende bijwerkingen in de leeftijdsgroep van 6 tot 11 jaar die bij
12
meer dan twee met eslicarbazepineacetaat behandelde patiënten werden waargenomen, waren diplopie
(9,5%), somnolentie (7,4%), duizeligheid (6,3%), convulsie (6,3%) en misselijkheid (3.2%); in de
leeftijdsgroep van 12 tot 18 jaar waren dat somnolentie (7,4%), braken (4,2%), diplopie (3,2%) en
vermoeidheid (3,2%). De veiligheid van Zebinix bij kinderen van 6 jaar en jonger is nog niet
vastgesteld.
Het veiligheidsprofiel van eslicarbazepineacetaat was in het algemeen vergelijkbaar bij volwassen en
pediatrische patiënten, met uitzondering van agitatie (vaak, 1,3%) en abdominale pijn (vaak, 2,1%) die
vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Duizeligheid, somnolentie, vertigo, asthenie,
loopstoornis, tremor, ataxie, evenwichtsstoornis, gezichtsvermogen wazig, diarree, huiduitslag en
hyponatriëmie kwamen minder vaak voor bij kinderen dan bij volwassenen. Allergische dermatitis
(soms, 0,8%) werd alleen gemeld bij de pediatrische patiënten.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn bij de pediatrische patiënten die afkomstig waren uit
open-label verlengingen van de fase III-studie kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel
van het product zonder nieuwe zorgwekkende bevindingen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Waargenomen symptomen na een overdosis eslicarbazepineacetaat zijn voornamelijk symptomen met
betrekking tot het centrale zenuwstelsel (bijv. allerlei soorten aanvallen, status epilepticus) en cardiale
aandoeningen (bijv. hartritmestoornissen). Er is geen specifiek antidotum bekend. Een
symptomatische en ondersteunende behandeling moet al naargelang de noden worden toegepast. De
metabolieten van eslicarbazepineacetaat kunnen doeltreffend worden geklaard door middel van
hemodialyse, indien nodig (zie rubriek 5.2).
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code: N03AF04
Werkingsmechanisme
De exacte werkingsmechanismen van eslicarbazepineacetaat zijn niet bekend. Elektrofysiologische
in-
vitro-onderzoeken
tonen echter aan dat zowel eslicarbazepineacetaat als zijn metabolieten de
geïnactiveerde toestand van voltageafhankelijke natriumkanalen stabiliseren, waardoor hun terugkeer
naar de geactiveerde toestand wordt uitgesloten en de herhaalde neuronale afvuring wordt voorkomen.
Farmacodynamische effecten
Eslicarbazepineacetaat en zijn actieve metabolieten verhinderden de ontwikkeling van aanvallen in
niet-klinische modellen ter voorspelling van de anticonvulsieve werkzaamheid bij de mens. Bij de
mens wordt de farmacologische activiteit van eslicarbazepineacetaat voornamelijk via de actieve
metaboliet eslicarbazepine teweeggebracht.
Klinische werkzaamheid
13
Volwassen patiënten
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie werd aangetoond in vier fase III
dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij 1.703 gerandomiseerde volwassen patiënten met
partiële epilepsie refractair aan een behandeling met één tot drie gelijktijdige anti-epileptica.
Oxcarbazepine en felbamaat mochten in deze studies niet als comedicatie worden gebruikt.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 400 mg (uitsluitend in studie -301 en -302), 800 mg
en 1200 mg, eenmaal daags. 800 mg en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags waren
significant doeltreffender dan placebo ter vermindering van de aanvalsfrequentie gedurende een
onderhoudsperiode van 12 weken. Het percentage proefpersonen met een verminderde
aanvalsfrequentie van
50% (1581 geanalyseerd) in de fase III studies bedroeg 19,3% voor placebo,
20,8% voor 400 mg eslicarbazepineacetaat, 30,5% voor 800 mg eslicarbazepineacetaat en 35,3% voor
1200 mg eslicarbazepineacetaat per dag.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als monotherapie werd aangetoond in een dubbelblinde
studie met werkzame controle (carbamazepine met gecontroleerde afgifte) bij 815 gerandomiseerde
volwassen patiënten met recent gediagnosticeerde partieel beginnende aanvallen.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in eenmaaldaagse doses van 800 mg, 1200 mg en 1600 mg. De
doses van het werkzame vergelijkingsmiddel, carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren
200 mg, 400 mg en 600 mg, tweemaal daags. Alle proefpersonen werden gerandomiseerd naar het
laagste dosisniveau en werden uitsluitend bij het optreden van een aanval opgehoogd naar het
volgende dosisniveau. Van de 815 gerandomiseerde patiënten werden 401 patiënten behandeld met
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags [271 patiënten (67,6%) bleven op de dosis van 800 mg,
70 patiënten (17,5%) op de dosis van 1200 mg en 60 patiënten (15,0%) werden behandeld met
1600 mg]. Bij de primaire werkzaamheidsanalyse, waarbij uitvallers als niet-respondenten werden
beschouwd, werd 71,1% van de proefpersonen in de groep met eslicarbazepineacetaat geclassificeerd
als aanvalsvrij en 75,6% in de groep met carbamazepine met gecontroleerde afgifte tijdens de 26
weken durende evaluatieperiode (gemiddeld risicoverschil -4,28%, 95%-betrouwbaarheidsinterval: [-
10,30; 1,74]). Het behandeleffect dat tijdens de 26 weken durende evaluatieperiode werd
waargenomen, bleef gedurende een behandeling van 1 jaar gehandhaafd, waarbij 64,7% van de
proefpersonen met eslicarbazepineacetaat en 70,3% van de proefpersonen met carbamazepine met
gecontroleerde afgifte werden geclassificeerd als aanvalsvrij (gemiddeld risicoverschil -5,46%, 95%-
betrouwbaarheidsinterval: [-11,88; 0,97]). Bij de analyse van mislukte therapie (risico van aanvallen)
op basis van tijd-tot-voorvalanalyse (Kaplan-Meier-analyse en Cox-regressie) waren de Kaplan-Meier-
schattingen van het risico van aanvallen aan het eind van de evaluatieperiode 0,06 met carbamazepine
en 0,12 met eslicarbazepineacetaat en aan het eind van 1 jaar met een verder gestegen risico 0,11 met
carbamazepine en 0,19 met eslicarbazepineacetaat (p=0,0002).
Na 1 jaar was de waarschijnlijkheid dat proefpersonen zich terugtrokken vanwege bijwerkingen of
gebrek aan werkzaamheid 0,26 voor eslicarbazepineacetaat en 0,21 voor carbamazepine met
gecontroleerde afgifte.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als omzetting naar monotherapie werd geëvalueerd in 2
dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studies bij 365 volwassen patiënten met partieel
beginnende aanvallen. Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 1200 mg en 1600 mg, eenmaal
daags. De aanvalsvrije percentages tijdens de volledige periode van 10 weken met monotherapie
waren respectievelijk 7,6% (1600 mg) en 8,3% (1200 mg) in de ene studie en 10,0% (1600 mg) en
7,4% (1200 mg) in de andere studie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd ≥ 65 jaar). Uit de gegevens blijkt dat de incidentie
van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
14
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partieel
beginnende aanvallen bij kinderen werden geëvalueerd in één fase II-studie bij kinderen in de leeftijd
van 6 tot 16 jaar (N=123) en in één fase III-studie bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 18 jaar (N=304).
Beide studies waren dubbelblind en placebogecontroleerd en hadden een onderhoudsduur van
respectievelijk 8 weken (studie 208) en 12 weken (studie 305). Studie 208 omvatte 2 aanvullende,
daaropvolgende, langdurige open-label verlengingen (1 jaar in deel II en 2 jaar in deel III) en
studie 305 omvatte 4 daaropvolgende, langdurige open-label verlengingsperiodes (1 jaar in deel II, III
en IV en 2 jaar in deel V). Eslicarbazepineacetaat werd getest bij doses van 20 en 30 mg/kg/dag tot
een maximum van 1200 mg/dag. De streefdosis was 30 mg/kg/dag in studie 208 en 20 mg/kg/dag in
studie 305. Doseringen konden worden aangepast op basis van verdraagbaarheid en respons op de
behandeling.
In de dubbelblinde periode van de fase II-studie was evaluatie van de werkzaamheid een secundaire
doelstelling. De least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie vanaf basislijn
tot onderhoudsperiode was significant (p<0,001) hoger met eslicarbazepineacetaat (-34,8%)
vergeleken met placebo (-13,8%). Tweeënveertig patiënten (50,6%) in de groep met
eslicarbazepineacetaat vergeleken met 10 patiënten (25,0%) in de placebogroep waren respondenten
(≥ 50% verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een significant verschil
(p=0,009).
In de dubbelblinde periode van de fase III-studie was de least square mean-verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie met eslicarbazepineacetaat (-18,1% ten opzichte van basislijn)
verschillend vergeleken met placebo (-8,6% ten opzichte van basislijn), maar niet statistisch
significant (p=0,2490). Eenenveertig patiënten (30,6%) in de groep met eslicarbazepineacetaat
vergeleken met 40 patiënten (31,0%) in de placebogroep waren respondenten (≥ 50% verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een niet-significant verschil (p=0,9017).
Post
hoc
subgroepanalyses werden uitgevoerd voor de fase III-studie op basis van leeftijdsstrata en ouder
dan 6 jaar, alsmede op basis van dosis. Bij kinderen ouder dan 6 jaar waren 36 patiënten (35,0%) in de
groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met 29 patiënten (30,2%) in de placebogroep
respondenten (p = 0,4759) en de least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie
was hoger in de groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met placebo (-24,4% ten opzichte van -
10,5%); het verschil van 13,9% was echter niet statistisch significant (p = 0,1040). In totaal werd 39%
van de patiënten in studie 305 opgetitreerd naar de maximaal mogelijke dosis (30 mg/kg/dag). Van
hen, wanneer patiënten van 6 jaar en jonger buiten beschouwing worden gelaten, waren 14 (48,3%) en
11 (30,6%) van de patiënten in respectievelijk de groep met eslicarbazepineacetaat en de placebogroep
respondenten (p = 0,1514). Hoewel de deugdelijkheid van deze
post hoc
subgroepanalyses beperkt is,
duiden de gegevens op een leeftijds- en dosisafhankelijke toename in effectgrootte.
In de daaropvolgende 1 jaar durende open-label verlenging (deel II) van de fase III-studie (ITT-groep
N = 225) was het totale percentage respondenten 46,7% (gestaag stijgend van 44,9% (week 1-4) tot
57,5% (week > 40)). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 6,1 (dalend van 7,0
(week 1-4) tot 4,0 (week > 40), wat resulteerde in een mediane relatieve verandering vergeleken met
de periode bij baseline van -46,7%). De mediane relatieve verandering was groter in de vorige
placebogroep (-51,4%) dan in de vorige ESL-groep (-40,4%). Het percentage patiënten met
exacerbatie (stijging van
25%) vergeleken met de periode bij baseline was 14,2%.
In de daaropvolgende 3 open-label verlengingen (ITT-groep N = 148) was het totale percentage
respondenten 26,6% bij vergelijking met de baseline in deel III–V (ofwel de laatste 4 weken van deel
II). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 2,4 (wat resulteerde in een mediane
relatieve verandering ten opzichte van de baseline in deel III–V van -22,9%). De totale mediane
15
relatieve afname in deel I was groter bij patiënten die werden behandeld met ESL (-25,8%) dan bij
patiënten die werden behandeld met placebo (-16,4%). Het totale percentage patiënten met exacerbatie
(toename van
25%) vergeleken met de baseline in deel III–V was 25,7 %.
Van de 183 patiënten die deel I en II van de studie voltooiden, waren 152 patiënten opgenomen in deel
III. Van deze patiënten hadden 65 patiënten tijdens het dubbelblinde gedeelte van de studie ESL
ontvangen en 87 patiënten placebo. 14 patiënten (9,2%) voltooiden een open-label behandeling met
ESL tot en met deel V. De meest voorkomende reden voor terugtrekking tijdens een deel van de studie
was een verzoek van de opdrachtgever (30 patiënten in deel III [19,7% van de patiënten die deelnamen
aan deel III], 9 in deel IV [9,6% van de patiënten die deelnamen aan deel IV] en 43 in deel V [64,2%
van de patiënten die deelnamen aan deel V]).
Met inachtneming van de beperkingen van open-label ongecontroleerde gegevens bleef de
langetermijnrespons op eslicarbazepineacetaat in de open-label delen van de studie in het algemeen
gehandhaafd.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Zebinix in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met een behandeling van epilepsie met partieel beginnende aanvallen (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van
eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de bepalingsgrens na orale toediening. De C
max
van
eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening bereikt (t
max
). De biologische beschikbaarheid is naar
schatting hoog, omdat de hoeveelheid metabolieten die in de urine wordt teruggevonden
overeenstemde met meer dan 90% van een dosis eslicarbazepineacetaat.
De biologische beschikbaarheid (AUC en C
max
) is vergelijkbaar voor eslicarbazepine dat oraal wordt
toegediend als een geplette tablet gemengd door appelmoes en toegediend met water, vergeleken met
een hele tablet.
Distributie
De binding van eslicarbazepine aan plasma-eiwitten is relatief laag (<40%) en is onafhankelijk van de
concentratie.
In-vitro-studies
hebben aangetoond dat de plasma-eiwitbinding niet op relevante wijze
beïnvloed werd door de aanwezigheid van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide.
De binding van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide werd niet op significante
wijze beïnvloed door de aanwezigheid van eslicarbazepine.
Biotransformatie
Eslicarbazepineacetaat wordt snel en in grote mate gebiotransformeerd naar zijn belangrijkste actieve
metaboliet eslicarbazepine door het hydrolytisch ‘first pass’-metabolisme. De steady state
plasmaconcentraties worden na 4 tot 5 dagen van eenmaaldaagse dosering bereikt, wat overeenkomt
met een effectieve halfwaardetijd van ongeveer 20-24 uur. In studies met gezonde proefpersonen en
epileptische volwassen patiënten bedroeg de schijnbare halfwaardetijd van eslicarbazepine
respectievelijk 10-20 uur en 13-20 uur. Minder belangrijke metabolieten in het plasma zijn R-
licarbazepine en oxcarbazepine, die actief bleken te zijn, en glucuronzuurconjugaten van
eslicarbazepineacetaat, eslicarbazepine, R-licarbazepine en oxcarbazepine.
Eslicarbazepineacetaat heeft geen invloed op zijn eigen metabolisme of klaring.
16
Eslicarbazepine is een zwakke inductor van CYP3A4 en beschikt over remmende eigenschappen met
betrekking tot CYP2C19 (zoals vermeld in rubriek 4.5).
In studies met eslicarbazepine in verse humane hepatocyten werd een lichte inductie van door
UGT1A1 gemedieerde glucuronidatie waargenomen.
Eliminatie
Metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische
circulatie geëlimineerd in onveranderde vorm en in de vorm van glucuronideconjugaat. In totaal zijn
eslicarbazepine en zijn glucuronide verantwoordelijk voor meer dan 90% van alle metabolieten die in
de urine worden uitgescheiden, waarvan ongeveer twee derde in onveranderde vorm en een derde als
glucuronideconjugaat.
Lineariteit / non-lineariteit
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat is lineair en dosisproportioneel bij 400-1200 mg, zowel
bij gezonde proefpersonen als bij patiënten.
Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Het farmacokinetisch profiel van eslicarbazepineacetaat is ongewijzigd bij oudere patiënten met een
creatinineklaring >60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie
De metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de
systemische circulatie geëlimineerd. Een studie bij volwassen patiënten met lichte tot ernstige
nierinsufficiëntie toonde aan dat de klaring afhankelijk is van de nierfunctie. Tijdens een behandeling
met Zebinix is een dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan 6
jaar met een creatinineklaring <60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Bij kinderen met een leeftijd van 2 tot 6 jaar wordt het gebruik van eslicarbazepineacetaat niet
aanbevolen. Op deze leeftijd heeft de intrinsieke activiteit van het eliminatieproces nog geen rijping
bereikt.
Hemodialyse verwijdert de metabolieten van eslicarbazepineacetaat uit het plasma.
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek en het metabolisme van eslicarbazepineacetaat werden onderzocht bij gezonde
proefpersonen en patiënten met matige leverinsufficiëntie na meervoudige orale doses. Een matige
leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met
lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie.
Geslacht
Studies met gezonde proefpersonen en patiënten toonden aan dat de farmacokinetiek van
eslicarbazepineacetaat niet werd beïnvloed door het geslacht.
Pediatrische patiënten
Vergelijkbaar met wat optreedt bij volwassenen, wordt eslicarbazepineacetaat in grote mate omgezet
in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de
bepalingsgrens na orale toediening. De C
max
van eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening
17
bereikt (t
max
). Gebleken is dat lichaamsgewicht een effect heeft op distributievolume en klaring.
Verder kon een rol van leeftijd onafhankelijk van gewicht ten aanzien van klaring van
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten, vooral bij de jongste leeftijdsgroep (2-6 jaar)
Kinderen van 6 jaar en jonger
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat in de subgroep van kinderen in de leeftijd van 2 tot 6 jaar
doseringen van 27,5 mg/kg/dag en 40 mg/kg/dag nodig zijn om blootstellingen te bereiken die
equivalent zijn aan de therapeutische doseringen van 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan
6 jaar.
Kinderen ouder dan 6 jaar
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat vergelijkbare blootstelling aan eslicarbazepine is
waargenomen tussen 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan 6 jaar en volwassenen met
respectievelijk 800 en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die in dierstudies werden waargenomen, traden op bij blootstellingsniveaus die
aanzienlijk lager waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine (de belangrijkste en
farmacologisch actieve metaboliet van eslicarbazepineacetaat). Veiligheidsgrenzen op basis van
comparatieve blootstelling werden daardoor niet vastgelegd.
Tekenen van nefrotoxiciteit werden waargenomen in studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij
de rat, maar werden niet vastgesteld in studies met muizen of honden. Deze tekenen komen overeen
met een verergering van spontane chronisch progressieve nefropathie bij deze diersoort.
Centrilobulaire hypertrofie van de lever werd vastgesteld in studies naar toxiciteit bij herhaalde
dosering bij muizen en ratten en een verhoogde incidentie van levertumoren werd waargenomen in de
carcinogeniteitsstudie bij muizen. Deze bevindingen komen overeen met een inductie van
microsomale leverenzymen, een effect dat niet werd waargenomen bij patiënten die
eslicarbazepineacetaat kregen toegediend.
Studies met juveniele dieren
In onderzoeken met herhaalde doses bij juveniele honden was het toxiciteitsprofiel vergelijkbaar met
dat wat werd waargenomen bij volwassen dieren. In de studie van 10 maanden werden verlagingen
van botmineraalinhoud, botgebied en/of botmineraaldichtheid van de lendenwervels en/of het
bovenbeen waargenomen bij vrouwtjesdieren die hoge doses kregen bij blootstellingsniveaus die lager
waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine bij kinderen.
Genotoxiciteitsstudies met eslicarbazepineacetaat tonen geen bijzondere gevaren voor de mens.
Bij vrouwelijke ratten werd aantasting van de vruchtbaarheid waargenomen; afnames van implantaties
en levende embryo's die in het vruchtbaarheidsonderzoek bij muizen werden gezien, kunnen ook
wijzen op effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid, echter de aantallen
corpora lutea
werden niet
geëvalueerd. Eslicarbazepineacetaat was niet teratogeen bij ratten of konijnen, maar induceerde wel
skeletafwijkingen bij muizen. Vertraagde ossificatie, afname van het foetaal gewicht, een toename van
geringe skelet- en viscerale afwijkingen werden waargenomen bij maternaal toxische doses in
embryotoxische studies bij muizen, ratten en konijnen. Een vertraging in de seksuele ontwikkeling van
de F1-generatie werd waargenomen in peri-/postnatale studies bij muizen en ratten.
18
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Povidon K 29/32
Croscarmellose-natrium
Magnesiumstearaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
4 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/Aluminium blisterverpakkingen in kartonnen dozen met 20 of 60 tabletten.
HDPE-flessen met kindveilige sluiting in polypropyleen in kartonnen dozen met 60 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIAL - Portela & Cª, SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/514/021-023
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 april 2009
Datum van laatste verlenging: 22 januari 2014
19
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
20
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 400 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 400 mg eslicarbazepineacetaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte, ronde, biconvexe tabletten met de inscriptie ‘ESL 400’ aan één zijde en een breukstreep aan de
andere zijde met een diameter van 11 mm. De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen
zodat het inslikken makkelijker gaat en niet voor de verdeling in gelijke doses.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Zebinix is geïndiceerd als:
monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire
generalisatie, bij volwassenen met recent gediagnosticeerde epilepsie;
aanvullende therapie bij volwassenen, adolescenten en kinderen die ouder zijn dan 6 jaar met
partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen
Zebinix kan als monotherapie worden ingenomen of aan bestaande anticonvulsieve therapie worden
toegevoegd. De aanbevolen aanvangsdosis is 400 mg eenmaal daags en dient na één of twee weken te
worden verhoogd naar 800 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis
verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal daags. Sommige patiënten met een monotherapieregime
kunnen baat hebben bij een dosis van 1600 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).
Speciale patiëntengroepen
Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, mits de nierfunctie niet is gestoord. Vanwege de zeer
beperkte gegevens over het monotherapieregime met 1600 mg bij ouderen, wordt deze dosis niet
aanbevolen voor deze patiëntengroep.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan
6 jaar met nierinsufficiëntie en de dosis moet op basis van de creatinineklaring (CL
CR
) als volgt
worden aangepast:
- CL
CR
>60 ml/min: geen dosisaanpassing vereist.
21
- CL
CR
30-60 ml/min: aanvangsdosis van 200 mg (of 5 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal
daags of 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) om de twee dagen gedurende 2 weken
gevolgd door een dosis van 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal daags.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis echter worden verhoogd.
- CL
CR
<30 ml/min: gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
vanwege onvoldoende gegevens.
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist.
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2) en het gebruik ervan bij deze patiënten wordt daarom niet
aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Kinderen ouder dan 6 jaar
De aanbevolen aanvangsdosis is 10 mg/kg/dag eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons
moet de dosis in stappen van één week of twee weken van 10 mg/kg/dag naar 30 mg/kg/dag worden
verhoogd. De maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).
Kinderen met een lichaamsgewicht van ≥60
kg
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer dienen dezelfde dosis te krijgen als
volwassenen.
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat bij kinderen in de leeftijd van 6 jaar en
jonger zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek
4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Zebinix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Voor patiënten die niet in staat zijn om hele tabletten door te slikken, kunnen de tabletten vlak voor
gebruik worden geplet en gemengd met water of zacht voedsel, zoals appelmoes, en oraal worden
toegediend.
Overschakelen tussen preparaten
Op basis van gegevens over vergelijkende biologische beschikbaarheid voor de tablet- en
suspensieformuleringen kunnen patiënten van de ene formulering naar de andere worden overgezet.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere carboxamidederivaten (bijv. carbamazepine,
oxcarbazepine) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Suïcidale ideatie
Zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende
indicaties behandeld werden met anti-epileptische werkzame stoffen. Een meta-analyse van
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica toonde tevens een licht
verhoogd risico op zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag. Het mechanisme van dit risico is niet
bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor
eslicarbazepineacetaat niet uit. Daarom moeten patiënten gecontroleerd worden op verschijnselen van
22
zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag, en moet een gepaste behandeling worden overwogen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd om medisch advies te vragen
wanneer verschijnselen van zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag optreden.
Zenuwstelselaandoeningen
Eslicarbazepineacetaat werd geassocieerd met een aantal bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel,
zoals duizeligheid en somnolentie, waardoor de kans op accidentele verwondingen kan toenemen.
Andere waarschuwingen en voorzorgen
Wanneer met Zebinix moet worden gestopt, wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen
om de kans op een toename in de aanvalsfrequentie te beperken.
Huidreacties
Bij 1,2% van de totale populatie die met Zebinix werd behandeld in klinische studies met epileptische
patiënten trad rash op als bijwerking. Er zijn gevallen van urticaria en angio-oedeem gemeld bij
patiënten die Zebinix gebruiken. Angio-oedeem in de context van overgevoeligheid/anafylactische
reactie geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. Wanneer tekenen of symptomen van
overgevoeligheid optreden, moet de behandeling met eslicarbazepineacetaat onmiddellijk worden
stopgezet en dient een alternatieve behandeling te worden gestart.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), wat levensbedreigend of fataal kan zijn, zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met
behandeling met Zebinix. Op het moment van voorschrijven moeten patiënten worden geïnformeerd
over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Wanneer er
tekenen en symptomen ontstaan die op deze reacties wijzen, moet de behandeling met Zebinix
onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van
toepassing). Als de patiënten dergelijke reacties hebben ontwikkeld, mag behandeling met Zebinix bij
deze patiënten op geen enkel moment worden hervat.
HLA-B*1502-allel - bij Han-Chinese, Thaise en andere Aziatische populaties
HLA-B*1502 bij personen van Han-Chinese en Thaise origine blijkt sterk verbonden te zijn met de
kans op de ontwikkeling van ernstige huidreacties, bekend als het stevens-johnsonsyndroom (SJS),
wanneer zij met carbamazepine worden behandeld. De chemische structuur van eslicarbazepineacetaat
is vergelijkbaar met die van carbamazepine en mogelijk hebben patiënten die positief testen op HLA-
B*1502 na een behandeling met eslicarbazepineacetaat ook kans op SJS. De prevalentie van HLA-
B*1502-dragers bij Han-Chinese en Thaise populaties is ongeveer 10%. Deze personen dienen, waar
mogelijk, gescreend te worden op dit allel voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch
gerelateerde werkzame stoffen wordt opgestart. Indien patiënten van deze etnische origine positief
testen op het HLA-B*1502-allel kan het gebruik van eslicarbazepineacetaat overwogen worden als
men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Vanwege de prevalentie van dit allel bij andere Aziatische populaties (bijv. meer dan 15% op de
Filippijnen en in Maleisië) kan genetisch onderzoek bij risicopopulaties naar de aanwezigheid van
HLA-B*1502 overwogen worden.
HLA-A*3101-allel - populaties van Europese afkomst en Japanse populaties
Sommige gegevens wijzen erop dat HLA-A*3101 gepaard gaat met een verhoogd risico op door
carbamazepine geïnduceerde cutane geneesmiddelenbijwerkingen, waaronder het stevens-
johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met
eosinofilie (DRESS) of minder ernstige acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis (AGEP) en
maculopapuleuze uitslag bij mensen van Europese afkomst en Japanners.
23
De frequentie van het HLA-A*3101-allel loopt tussen etnische populaties sterk uiteen. Het HLA-
A*3101-allel heeft een prevalentie van 2 tot 5% bij Europese populaties en ongeveer 10% bij de
Japanse populatie.
De aanwezigheid van het HLA-A*3101-allel kan het risico op door carbamazepine geïnduceerde
huidreacties vergroten (doorgaans minder ernstig) van 5,0% in de algemene populatie tot 26,0% bij
proefpersonen met Europese voorouders, terwijl afwezigheid ervan het risico kan verlagen van 5,0%
tot 3,8%.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar die de aanbeveling van een HLA-A*3101-screening
ondersteunen voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen wordt
opgestart.
Indien bij patiënten van Europese afkomst of Japanse origine bekend is dat ze positief testen op het
HLA-A*3101-allel, kan het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen overwogen
worden als men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Hyponatriëmie
Bij 1,5% van de patiënten die behandeld werden met Zebinix werd hyponatriëmie als bijwerking
gerapporteerd. Hyponatriëmie is in de meeste gevallen asymptomatisch, hoewel dit kan gepaard gaan
met klinische symptomen zoals verergering van aanvallen, verwardheid, verminderd bewustzijn. De
frequentie van hyponatriëmie nam toe met een verhoging van de dosis eslicarbazepineacetaat. Bij
patiënten met bestaande nierziekte die hyponatriëmie veroorzaakt, of bij patiënten die gelijktijdig
behandeld worden met geneesmiddelen die op zich tot hyponatriëmie kunnen leiden (bijv. diuretica,
desmopressine, carbamazepine), moet het natriumgehalte in het serum worden onderzocht vóór en
tijdens een behandeling met eslicarbazepineacetaat. Bovendien moet het natriumgehalte in het serum
worden bepaald wanneer er klinische tekenen van hyponatriëmie optreden. Verder moet het
natriumgehalte ook bepaald worden bij routine laboratoriumonderzoeken. Wanneer zich klinisch
relevante hyponatriëmie ontwikkelt, dient de behandeling met eslicarbazepineacetaat te worden
stopgezet.
PR-interval
Verlengingen van het PR-interval werden waargenomen in klinische onderzoeken met
eslicarbazepineacetaat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met medische aandoeningen (bijv.
laag thyroxinegehalte, afwijkingen in de hartgeleiding), of bij gelijktijdige inname van
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het PR-interval verlengen.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is aanbevolen bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis
moet worden aangepast aan de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met CL
CR
<30 ml/min
wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
Leverinsufficiëntie
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn bij patiënten met lichte tot matige
leverinsufficiëntie en er een gebrek is aan farmacokinetische en klinische gegevens bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie, moet eslicarbazepineacetaat met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en is het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine, dat voornamelijk geëlimineerd
wordt door glucuronidatie.
In vitro
is eslicarbazepine een zwakke inductor van CYP3A4 en UDP-
24
glucuronyltransferases.
In vivo
bleek eslicarbazepine een inducerend effect te hebben op het
metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk via metabolisering door CYP3A4 worden
geëlimineerd (bijv. simvastatine). Daarom kan het nodig zijn de dosis van geneesmiddelen die
hoofdzakelijk via CYP3A4 worden gemetaboliseerd te verhogen, wanneer deze gelijktijdig met
eslicarbazepineacetaat worden gebruikt. Eslicarbazepine heeft mogelijk
in vivo
een inducerend effect
op het metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden geëlimineerd middels conjugatie
door UDP-glucuronyltransferases. Bij het opstarten of stopzetten van een behandeling met Zebinix of
bij een aanpassing van de dosis, kan het 2 tot 3 weken duren voordat het nieuwe niveau van
enzymactiviteit wordt bereikt. Deze vertraging dient in overweging te worden genomen wanneer
Zebinix wordt gebruikt net vóór of in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan een
dosisaanpassing is vereist wanneer ze samen met Zebinix worden toegediend. Eslicarbazepine
beschikt over remmende eigenschappen met betrekking tot CYP2C19. Daardoor kunnen er interacties
optreden wanneer hoge doses eslicarbazepine gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die
voornamelijk via CYP2C19 worden gemetaboliseerd (bijv. fenytoïne).
Interacties met andere anti-epileptica
Carbamazepine
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van
eslicarbazepineacetaat 800 mg een maal daags en carbamazepine 400 mg twee maal daags tot een
gemiddelde verlaging van 32% van de blootstelling aan de actieve metaboliet eslicarbazepine; dit werd
zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van de glucuronidatie. Er werd geen verandering van de
blootstelling aan carbamazepine of haar metaboliet carbamazepine-epoxide vastgesteld. Afhankelijk
van de individuele respons, dient de dosis eslicarbazepineacetaat wellicht te worden verhoogd als het
gelijktijdig met carbamazepine wordt gebruikt. Uit onderzoeken bij patiënten bleek dat gelijktijdige
behandeling het risico op de volgende bijwerkingen verhoogde: diplopie, abnormale coördinatie en
duizeligheid. Het risico op verhoging van andere specifieke bijwerkingen veroorzaakt door de
gelijktijdige toediening van carbamazepine en eslicarbazepineacetaat kan niet worden uitgesloten.
Fenytoïne
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags samen met fenytoïne in een gemiddelde daling van 31-33% van
de blootstelling aan de actieve metaboliet, eslicarbazepine, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt
wordt door de inductie van glucuronidatie, en een gemiddelde stijging van 31-35% van de
blootstelling aan fenytoïne, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door een remming van
CYP2C19. Afhankelijk van de individuele respons kan het noodzakelijk zijn om de dosis
eslicarbazepineacetaat te verhogen en de dosis fenytoïne te verlagen.
Lamotrigine
Zowel eslicarbazepine en lamotrigine worden voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie en
daardoor is een interactie te verwachten. Een onderzoek bij gezonde proefpersonen met 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags toonde een geringe gemiddelde farmacokinetische interactie
(blootstelling aan lamotrigine nam met 15% af) aan tussen eslicarbazepineacetaat en lamotrigine en
daardoor is een dosisaanpassing niet vereist. Vanwege een interindividuele variabiliteit kan het effect
echter klinisch relevant zijn voor sommige individuen.
Topiramaat
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags en topiramaat geen significante verandering in de blootstelling
aan eslicarbazepine aan, maar een daling van 18% in de blootstelling aan topiramaat, die hoogst
waarschijnlijk veroorzaakt werd door een verminderde biologische beschikbaarheid van topiramaat.
Een dosisaanpassing is niet vereist.
Valproaat en levetiracetam
Een farmacokinetische populatieanalyse van fase III-onderzoeken van epileptische volwassen
patiënten toonde aan dat gelijktijdige toediening van valproaat of levetiracetam geen gevolgen had
25
voor de blootstelling aan eslicarbazepine, maar dit is niet middels traditionele interactieonderzoeken
gecontroleerd.
Oxcarbazepine
Gelijktijdig gebruik van eslicarbazepineacetaat met oxcarbazepine wordt niet aanbevolen, aangezien
dit tot een te grote blootstelling aan de actieve metabolieten kan leiden.
Andere geneesmiddelen
Orale anticonceptiva
De toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags aan vrouwelijke proefpersonen die
tegelijk een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruiken, toonde een gemiddelde verminderde
systemische blootstelling aan levonorgestrel en ethinyloestradiol aan van respectievelijk 37% en 42%,
die hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt wordt door een inductie van CYP3A4. Derhalve dienen vrouwen
die zwanger kunnen worden geschikte anticonceptie te gebruiken gedurende de behandeling met
Zebinix en tot het einde van de huidige menstruatiecyclus nadat de behandeling met Zebinix is gestopt
(zie rubriek 4.6).
Simvastatine
Bij een onderzoek bij gezonde proefpersonen bleek de systemische blootstelling aan simvastatine
gemiddeld met 50% te zijn verlaagd wanneer het gelijktijdig met eslicarbazepineacetaat 800 mg een
maal daags werd toegediend; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van CYP3A4. Een
verhoging van de dosis simvastatine is wellicht noodzakelijk als gelijktijdig eslicarbazepineacetaat
wordt gebruikt.
Rosuvastatine
Bij gezonde proefpersonen trad er een gemiddelde verlaging van de systemische blootstelling op van
36 - 39% bij gelijktijdige toediening met 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags. Het
mechanisme van deze afname is onbekend, maar is mogelijk het gevolg van verstoring van de
transporteractiviteit voor rosuvastatine alleen of in combinatie met inductie van zijn metabolisme.
Omdat de relatie tussen blootstelling en geneesmiddelwerking onduidelijk is, wordt het monitoren van
de respons op de therapie (bijv. het cholesterolgehalte) aanbevolen.
Warfarine
Een gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags met warfarine toonde
een licht (23%), maar statistisch significante verminderde blootstelling aan S-warfarine aan. Er werd
geen effect vastgesteld op de farmacokinetiek van R-warfarine of op de coagulatie. Vanwege de
interindividuele variabiliteit van de interactie dient echter bijzondere aandacht te worden geschonken
aan de monitoring van de INR gedurende de eerste weken na het opstarten of stopzetten van een
gelijktijdige behandeling met warfarine en eslicarbazepineacetaat.
Digoxine
Een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen effect aan van 1200 mg eslicarbazepineacetaat
eenmaal daags op de farmacokinetiek van digoxine, wat erop wijst dat eslicarbazepineacetaat geen
effect heeft op de transporter P-glycoproteïne.
Monoamino-oxidase-remmers (MAOI’s)
Op basis van een structurele relatie van eslicarbazepineacetaat met tricyclische antidepressiva is een
interactie tussen eslicarbazepineacetaat en MAOI’s theoretisch mogelijk.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Risico verbonden met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen
26
Er werd aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie die een anti-epileptische
behandeling gebruiken, de prevalentie van afwijkingen twee tot drie keer groter is dan de prevalentie
van ongeveer 3% bij de algemene populatie. De meest frequent gemelde afwijkingen zijn hazenlip,
cardiovasculaire afwijkingen en neuralebuisdefecten. Gespecialiseerd medisch advies over het
potentiële risico voor een foetus dat wordt veroorzaakt door zowel aanvallen als een anti-epileptische
behandeling wordt aanbevolen voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden die een anti-
epileptische behandeling gebruiken, en vooral voor vrouwen die zwanger wensen te worden en
vrouwen die zwanger zijn. Plotse stopzetting van de behandeling met anti-epileptica (AED’s) moet
worden vermeden, aangezien dit tot aanvallen kan leiden, die ernstige consequenties kunnen hebben
voor zowel de vrouw als het ongeboren kind.
Waar mogelijk heeft monotherapie de voorkeur voor de behandeling van epilepsie tijdens de
zwangerschap, omdat therapie met meerdere AED’s, afhankelijk van de betrokken AED's, gepaard
kan gaan met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan monotherapie.
Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn waargenomen bij kinderen van moeders met epilepsie
die een anti-epileptische behandeling gebruiken. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor
eslicarbazepineacetaat over dit risico.
Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat
effectieve anticonceptie gebruiken. Eslicarbazepineacetaat verstoort de werking van orale
anticonceptiva. Derhalve dient gedurende de behandeling en tot het einde van de huidige
menstruatiecyclus nadat de behandeling is gestopt een andere, effectieve en betrouwbare
anticonceptiemethode te worden toegepast. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten advies
krijgen over het gebruik van andere effectieve anticonceptiemethodes. Er moet ten minste één
effectieve anticonceptiemethode (zoals een spiraaltje) of twee complementaire vormen van
anticonceptie worden gebruikt, waaronder een barrièremethode. Bij de keuze voor de
anticonceptiemethode moeten in elk geval de individuele omstandigheden worden beoordeeld en moet
de patiënt bij het gesprek worden betrokken.
Risico’s verbonden aan eslicarbazepineacetaat
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie Vruchtbaarheid rubriek 5.3). Een
risico voor mensen (met inbegrip van ernstige aangeboren afwijkingen, neurologische
ontwikkelingsstoornissen en andere effecten van reproductietoxiciteit) is onbekend.
Eslicarbazepineacetaat mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij na zorgvuldige
overweging van andere geschikte behandelingsopties wordt geoordeeld dat het voordeel opweegt
tegen het risico.
Als vrouwen die eslicarbazepineacetaat krijgen toegediend, zwanger worden of zwanger wensen te
worden, dient het gebruik van Zebinix zorgvuldig opnieuw te worden geëvalueerd. Minimale
werkzame doses dienen te worden toegediend en monotherapie dient waar mogelijk de voorkeur te
genieten, tenminste tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap. Patiënten moeten
geïnformeerd worden over de mogelijkheid van een verhoogd risico op afwijkingen en moeten de
mogelijkheid krijgen op prenatale screening.
Monitoring en preventie
Anti-epileptica kunnen bijdragen tot een tekort aan foliumzuur, wat mogelijk kan leiden tot foetale
afwijkingen. Een foliumzuursupplement wordt aanbevolen vóór en tijdens de zwangerschap.
Aangezien de werkzaamheid van dit supplement niet bewezen is, kan men een specifieke prenatale
diagnose aanbieden, zelfs voor vrouwen die een supplementaire behandeling met foliumzuur krijgen.
Bij het pasgeboren kind
27
Bloedingsstoornissen bij de pasgeborene die veroorzaakt werden door anti-epileptica werden
gerapporteerd. Als voorzorg dient daarom vitamine K1 te worden toegediend bij wijze van preventieve
maatregel gedurende de laatste weken van de zwangerschap en aan de pasgeborene.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eslicarbazepineacetaat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden
uitgescheiden. Uit dieronderzoek is excretie van eslicarbazepine in de moedermelk gebleken.
Aangezien een risico voor het zogende kind niet kan worden uitgesloten, dient de borstvoeding te
worden onderbroken tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van eslicarbazepineacetaat op de vruchtbaarheid van de mens.
Uit dieronderzoek is aantasting van de vruchtbaarheid gebleken na behandeling met
eslicarbazepineacetaat (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zebinix heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Sommige patiënten kunnen duizeligheid, somnolentie of visuele stoornissen ervaren, met
name bij het begin van de behandeling. Derhalve moeten patiënten ingelicht worden over het feit dat
hun fysieke en/of mentale vermogen om machines te bedienen of voertuigen te besturen aangetast kan
worden. Patiënten worden dan ook geadviseerd om deze activiteiten niet uit te voeren totdat is
vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische studies (behandeling als aanvullende therapie en monotherapie) werden 2.434 patiënten
met partieel beginnende aanvallen behandeld met eslicarbazepineacetaat (1.983 volwassen patiënten
en 451 pediatrische patiënten) en bij 51% van deze patiënten traden er bijwerkingen op.
De bijwerkingen waren meestal van lichte tot matige intensiteit en traden voornamelijk op tijdens de
eerste weken van de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
De risico’s die voor Zebinix zijn vastgesteld, zijn voornamelijk op klasse gebaseerde,
dosisafhankelijke bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die gemeld zijn bij
placebogecontroleerde studies naar aanvullende therapie met volwassen epileptische patiënten en bij
een studie met werkzame controle naar monotherapie waarin eslicarbazepineacetaat werd vergeleken
met carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren duizeligheid, somnolentie, hoofdpijn en
misselijkheid. Het merendeel van de bijwerkingen werd gemeld bij <3% van de proefpersonen in elke
behandelingsgroep.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met behandeling met Zebinix (zie
rubriek 4.4).
Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen
Bijwerkingen gerelateerd aan eslicarbazepineacetaat, verkregen uit klinische onderzoeken en
postmarketingsurveillance, worden hieronder in een tabel weergegeven.
De volgende conventie werd gebruikt bij het classificeren van bijwerkingen: zeer vaak (≥1/10), vaak
(≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare
gegevens
28
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiecategorie worden de bijwerkingen vermeld in volgorde
van afnemende ernst.
Tabel 1: Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik
van Zebinix, verkregen uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance
Systeem/Orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
klasse
Bloed- en
Anemie
Trombocytopenie,
lymfestelsel-
leukopenie
aandoeningen
Immuunsysteem-
Overgevoeligheid
aandoeningen
Endocriene
Hypothyroïdie
aandoeningen
Voedings- en
Hyponatriëmie,
Verstoorde
Ziektebeeld lijkend
stofwisselings-
verminderde
elektrolythuishouding,
op syndroom van
stoornissen
eetlust
dehydratie,
abnormale ADH-
hypochloremie
secretie met
klachten en
symptomen van
lethargie, nausea,
duizeligheid, daling
van de osmolaliteit
van serum (bloed),
braken, hoofdpijn,
verwarde toestand
of andere
neurologische
klachten en
symptomen.
Psychische
stoornissen
Psychotische stoornis,
apathie, depressie,
zenuwachtigheid,
agitatie, prikkelbaarheid,
aandachtstekort-stoornis
met hyperactiviteit,
verwarde toestand,
stemmingswisselingen,
huilen, psychomotore
retardatie, angst
Duizeligheid, Hoofdpijn,
Coördinatie afwijkend,
somnolentie
aandachtsstoornis, geheugenstoornis,
tremor, ataxie,
amnesie, hypersomnie,
evenwichtsstoornis sedatie, afasie,
dysesthesie, dystonie,
lethargie, parosmie,
cerebellair syndroom,
convulsie, perifere
neuropathie, nystagmus,
spraakstoornis, dysartrie,
branderig gevoel,
paresthesie, migraine
Insomnia
Zenuwstelsel-
aandoeningen
29
Oogaandoeningen
Diplopie,
gezichtsvermogen
wazig
Evenwichtsorgaan-
en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvat-
aandoeningen
Vertigo
Slechtziendheid,
oscillerende visus,
binoculaire
oogbewegingsafwijking,
oculaire hyperemie
Hypoacusis, tinnitus
Ademhalings-
stelsel-, borstkas-
en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Hartkloppingen,
bradycardie
Hypertensie (waaronder
hypertensieve crisis),
hypotensie,
orthostatische
hypotensie, blozen,
perifere koude
Bloedneus, pijn op de
borst
Nausea, braken,
diarree
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuid-
aandoeningen
Constipatie, dyspepsie,
gastritis, abdominale
pijn, droge mond,
abdominaal ongemak,
abdominale distensie,
gingivitis, melaena,
tandpijn
Leveraandoening
Alopecia, droge huid,
hyperhidrose, erytheem,
huidaandoening, pruritus,
allergische dermatitis
Pancreatitis
Rash
Toxische
epidermale
necrolyse, stevens-
johnsonsyndroom,
geneesmiddelreactie
met eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS), angio-
oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en urineweg-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Myalgie,
botstofwisselingsstoornis,
spierzwakte, pijn in
ledemaat
Urineweginfectie
Vermoeidheid,
loopstoornis,
asthenie
Malaise, koude rillingen,
oedeem perifeer
30
Onderzoeken
Gewichtstoename
Letsels,
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
Bloeddruk verlaagd,
gewicht verlaagd,
bloeddruk verhoogd,
bloednatriumgehalte
verlaagd,
bloedchloridegehalte
verlaagd,
osteocalcinespiegel
verhoogd, hematocriet
verlaagd, hemoglobine
verlaagd, leverenzymen
verhoogd
Geneesmiddeltoxiciteit,
val, thermische
brandwond
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Oog- en zenuwstelstelaandoeningen
Bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met carbamazepine en eslicarbazepineacetaat in
placebogecontroleerde studies, werden de volgende bijwerkingen waargenomen: diplopie (11,4% van
de proefpersonen met gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 2,4% van de proefpersonen zonder
gelijktijdig gebruik van carbamazepine), abnormale coördinatie (6,7% met gelijktijdig gebruik van
carbamazepine, 2,7% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine) en duizeligheid (30,0% met
gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 11,5% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine), zie
rubriek 4.5.
PR-interval
Het gebruik van eslicarbazepineacetaat wordt geassocieerd met een verlenging van het PR-interval.
Bijwerkingen die geassocieerd worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. AV-blok,
syncope, bradycardie) kunnen optreden.
Klassegerelateerde bijwerkingen
Zeldzame bijwerkingen zoals beenmergdepressie, anafylactische reacties, systemische lupus
erythematodes of ernstige hartritmestoornissen traden niet op tijdens de placebogecontroleerde
onderzoeken van het epilepsieprogramma met eslicarbazepineacetaat. Deze bijwerkingen werden wel
gemeld met oxcarbazepine. Daardoor kan het optreden hiervan na een behandeling met
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten.
Er zijn gevallen gemeld van een verlaagde mineraaldichtheid van het bot, osteopenie, osteoporose en
fracturen bij patiënten die langdurig worden behandeld met de structureel verwante anti-epileptica
carbamazepine en oxcarbazepine. Het mechanisme volgens welke de botstofwisseling wordt beïnvloed
is niet bekend.
Pediatrische patiënten
In placebogecontroleerde studies met patiënten van 2 tot 18 jaar met partieel beginnende aanvallen
(238 patiënten behandeld met eslicarbazepineacetaat en 189 patiënten met placebo) traden er
bijwerkingen op bij 35,7% van de patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend en bij 19%
van de patiënten die een placebo kregen toegediend. De meest voorkomende bijwerkingen in de groep
die behandeld werd met eslicarbazepineacetaat waren diplopie (5,0%), somnolentie (8,0%) en braken
(4,6%).
31
Het bijwerkingenprofiel van eslicarbazepineacetaat is in het algemeen vergelijkbaar in de
leeftijdsgroepen. De meest voorkomende bijwerkingen in de leeftijdsgroep van 6 tot 11 jaar die bij
meer dan twee met eslicarbazepineacetaat behandelde patiënten werden waargenomen, waren diplopie
(9,5%), somnolentie (7,4%), duizeligheid (6,3%), convulsie (6,3%) en misselijkheid (3.2%); in de
leeftijdsgroep van 12 tot 18 jaar waren dat somnolentie (7,4%), braken (4,2%), diplopie (3,2%) en
vermoeidheid (3,2%). De veiligheid van Zebinix bij kinderen van 6 jaar en jonger is nog niet
vastgesteld.
Het veiligheidsprofiel van eslicarbazepineacetaat was in het algemeen vergelijkbaar bij volwassen en
pediatrische patiënten, met uitzondering van agitatie (vaak, 1,3%) en abdominale pijn (vaak, 2,1%) die
vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Duizeligheid, somnolentie, vertigo, asthenie,
loopstoornis, tremor, ataxie, evenwichtsstoornis, gezichtsvermogen wazig, diarree, huiduitslag en
hyponatriëmie kwamen minder vaak voor bij kinderen dan bij volwassenen. Allergische dermatitis
(soms, 0,8%) werd alleen gemeld bij de pediatrische patiënten.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn bij de pediatrische patiënten die afkomstig waren uit
open-label verlengingen van de fase III-studie kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel
van het product zonder nieuwe zorgwekkende bevindingen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Waargenomen symptomen na een overdosis eslicarbazepineacetaat houden voornamelijk verband met
symptomen met betrekking tot het centrale zenuwstelsel (bijv. allerlei soorten aanvallen, status
epilepticus) en cardiale aandoeningen (bijv. hartritmestoornissen). Er is geen specifiek antidotum
bekend. Een symptomatische en ondersteunende behandeling moet al naargelang de noden worden
toegepast. De metabolieten van eslicarbazepineacetaat kunnen doeltreffend worden geklaard door
middel van hemodialyse, indien nodig (zie rubriek 5.2).
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code: N03AF04
Werkingsmechanisme
De exacte werkingsmechanismen van eslicarbazepineacetaat zijn niet bekend. Elektrofysiologische
in-
vitro-onderzoeken
tonen echter aan dat zowel eslicarbazepineacetaat als zijn metabolieten de
geïnactiveerde toestand van voltageafhankelijke natriumkanalen stabiliseren, waardoor hun terugkeer
naar de geactiveerde toestand wordt uitgesloten en de herhaalde neuronale afvuring wordt voorkomen.
Farmacodynamische effecten
Eslicarbazepineacetaat en zijn actieve metabolieten verhinderden de ontwikkeling van aanvallen in
niet-klinische modellen ter voorspelling van de anticonvulsieve werkzaamheid bij de mens. Bij de
mens wordt de farmacologische activiteit van eslicarbazepineacetaat voornamelijk via de actieve
metaboliet eslicarbazepine teweeggebracht.
32
Klinische werkzaamheid
Volwassen patiënten
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie werd aangetoond in vier fase III
dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij 1.703 gerandomiseerde volwassen patiënten met
partiële epilepsie refractair aan een behandeling met één tot drie gelijktijdige anti-epileptica.
Oxcarbazepine en felbamaat mochten in deze studies niet als comedicatie worden gebruikt.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 400 mg (uitsluitend in studie -301 en -302), 800 mg
en 1200 mg, eenmaal daags. 800 mg en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags waren
significant doeltreffender dan placebo ter vermindering van de aanvalsfrequentie gedurende een
onderhoudsperiode van 12 weken. Het percentage proefpersonen met een verminderde
aanvalsfrequentie van
50% (1581 geanalyseerd) in de fase III studies bedroeg 19,3% voor placebo,
20,8% voor 400 mg eslicarbazepineacetaat, 30,5% voor 800 mg eslicarbazepineacetaat en 35,3% voor
1200 mg eslicarbazepineacetaat per dag.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als monotherapie werd aangetoond in een dubbelblinde
studie met werkzame controle (carbamazepine met gecontroleerde afgifte) bij 815 gerandomiseerde
volwassen patiënten met recent gediagnosticeerde partieel beginnende aanvallen.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in eenmaaldaagse doses van 800 mg, 1200 mg en 1600 mg. De
doses van het werkzame vergelijkingsmiddel, carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren
200 mg, 400 mg en 600 mg, tweemaal daags. Alle proefpersonen werden gerandomiseerd naar het
laagste dosisniveau en werden uitsluitend bij het optreden van een aanval opgehoogd naar het
volgende dosisniveau. Van de 815 gerandomiseerde patiënten werden 401 patiënten behandeld met
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags [271 patiënten (67,6%) bleven op de dosis van 800 mg,
70 patiënten (17,5%) op de dosis van 1200 mg en 60 patiënten (15,0%) werden behandeld met
1600 mg]. Bij de primaire werkzaamheidsanalyse, waarbij uitvallers als niet-respondenten werden
beschouwd, werd 71,1% van de proefpersonen in de groep met eslicarbazepineacetaat geclassificeerd
als aanvalsvrij en 75,6% in de groep met carbamazepine met gecontroleerde afgifte tijdens de 26
weken durende evaluatieperiode (gemiddeld risicoverschil -4,28%, 95%-betrouwbaarheidsinterval: [-
10,30; 1,74]). Het behandeleffect dat tijdens de 26 weken durende evaluatieperiode werd
waargenomen, bleef gedurende een behandeling van 1 jaar gehandhaafd, waarbij 64,7% van de
proefpersonen met eslicarbazepineacetaat en 70,3% van de proefpersonen met carbamazepine met
gecontroleerde afgifte werden geclassificeerd als aanvalsvrij (gemiddeld risicoverschil -5,46%, 95%-
betrouwbaarheidsinterval: [-11,88; 0,97]). Bij de analyse van mislukte therapie (risico van aanvallen)
op basis van tijd-tot-voorvalanalyse (Kaplan-Meier-analyse en Cox-regressie) waren de Kaplan-Meier-
schattingen van het risico van aanvallen aan het eind van de evaluatieperiode 0,06 met carbamazepine
en 0,12 met eslicarbazepineacetaat en aan het eind van 1 jaar met een verder gestegen risico 0,11 met
carbamazepine en 0,19 met eslicarbazepineacetaat (p=0,0002).
Na 1 jaar was de waarschijnlijkheid dat proefpersonen zich terugtrokken vanwege bijwerkingen of
gebrek aan werkzaamheid 0,26 voor eslicarbazepineacetaat en 0,21 voor carbamazepine met
gecontroleerde afgifte.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als omzetting naar monotherapie werd geëvalueerd in 2
dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studies bij 365 volwassen patiënten met partieel
beginnende aanvallen. Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 1200 mg en 1600 mg, eenmaal
daags. De aanvalsvrije percentages tijdens de volledige periode van 10 weken met monotherapie
waren respectievelijk 7,6% (1600 mg) en 8,3% (1200 mg) in de ene studie en 10,0% (1600 mg) en
7,4% (1200 mg) in de andere studie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd ≥ 65 jaar). Uit de gegevens
blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
33
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd ≥ 65 jaar). Uit de gegevens blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partieel
beginnende aanvallen bij kinderen werden geëvalueerd in één fase II-studie bij kinderen in de leeftijd
van 6 tot 16 jaar (N=123) en in één fase III-studie bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 18 jaar (N=304).
Beide studies waren dubbelblind en placebogecontroleerd en hadden een onderhoudsduur van
respectievelijk 8 weken (studie 208) en 12 weken (studie 305). Studie 208 omvatte 2 aanvullende,
daaropvolgende, langdurige open-label verlengingen (1 jaar in deel II en 2 jaar in deel III) en
studie 305 omvatte 4 daaropvolgende, langdurige open-label verlengingsperiodes (1 jaar in deel II, III
en IV en 2 jaar in deel V). Eslicarbazepineacetaat werd getest bij doses van 20 en 30 mg/kg/dag tot
een maximum van 1200 mg/dag. De streefdosis was 30 mg/kg/dag in studie 208 en 20 mg/kg/dag in
studie 305. Doseringen konden worden aangepast op basis van verdraagbaarheid en respons op de
behandeling.
In de dubbelblinde periode van de fase II-studie was evaluatie van de werkzaamheid een secundaire
doelstelling. De least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie vanaf basislijn
tot onderhoudsperiode was significant (p<0,001) hoger met eslicarbazepineacetaat (-34,8%)
vergeleken met placebo (-13,8%). Tweeënveertig patiënten (50,6%) in de groep met
eslicarbazepineacetaat vergeleken met 10 patiënten (25,0%) in de placebogroep waren respondenten
(≥ 50% verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een significant verschil
(p=0,009).
In de dubbelblinde periode van de fase III-studie was de least square mean-verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie met eslicarbazepineacetaat (-18,1% ten opzichte van basislijn)
verschillend vergeleken met placebo (-8,6% ten opzichte van basislijn), maar niet statistisch
significant (p=0,2490). Eenenveertig patiënten (30,6%) in de groep met eslicarbazepineacetaat
vergeleken met 40 patiënten (31,0%) in de placebogroep waren respondenten (≥ 50% verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een niet-significant verschil (p=0,9017).
Post
hoc
subgroepanalyses werden uitgevoerd voor de fase III-studie op basis van leeftijdsstrata en ouder
dan 6 jaar, alsmede op basis van dosis. Bij kinderen ouder dan 6 jaar waren 36 patiënten (35,0%) in de
groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met 29 patiënten (30,2%) in de placebogroep
respondenten (p = 0,4759) en de least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie
was hoger in de groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met placebo (-24,4% ten opzichte van -
10,5%); het verschil van 13,9% was echter niet statistisch significant (p = 0,1040). In totaal werd 39%
van de patiënten in studie 305 opgetitreerd naar de maximaal mogelijke dosis (30 mg/kg/dag). Van
hen, wanneer patiënten van 6 jaar en jonger buiten beschouwing worden gelaten, waren 14 (48,3%) en
34
11 (30,6%) van de patiënten in respectievelijk de groep met eslicarbazepineacetaat en de placebogroep
respondenten (p = 0,1514). Hoewel de deugdelijkheid van deze
post hoc
subgroepanalyses beperkt is,
duiden de gegevens op een leeftijds- en dosisafhankelijke toename in effectgrootte.
In de daaropvolgende 1 jaar durende open-label verlenging (deel II) van de fase III-studie (ITT-groep
N = 225) was het totale percentage respondenten 46,7% (gestaag stijgend van 44,9% (week 1-4) tot
57,5% (week > 40)). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 6,1 (dalend van 7,0
(week 1-4) tot 4,0 (week > 40), wat resulteerde in een mediane relatieve verandering vergeleken met
de periode bij baseline van -46,7%). De mediane relatieve verandering was groter in de vorige
placebogroep (-51,4%) dan in de vorige ESL-groep (-40,4%). Het percentage patiënten met
exacerbatie (stijging van
25%) vergeleken met de periode bij baseline was 14,2%.
In de daaropvolgende 3 open-label verlengingen (ITT-groep N = 148) was het totale percentage
respondenten 26,6% bij vergelijking met de baseline in deel III–V (ofwel de laatste 4 weken van deel
II). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 2,4 (wat resulteerde in een mediane
relatieve verandering ten opzichte van de baseline in deel III–V van -22,9%). De totale mediane
relatieve afname in deel I was groter bij patiënten die werden behandeld met ESL (-25,8%) dan bij
patiënten die werden behandeld met placebo (-16,4%). Het totale percentage patiënten met exacerbatie
(toename van
25%) vergeleken met de baseline in deel III–V was 25,7 %.
Van de 183 patiënten die deel I en II van de studie voltooiden, waren 152 patiënten opgenomen in deel
III. Van deze patiënten hadden 65 patiënten tijdens het dubbelblinde gedeelte van de studie ESL
ontvangen en 87 patiënten placebo. 14 patiënten (9,2%) voltooiden een open-label behandeling met
ESL tot en met deel V. De meest voorkomende reden voor terugtrekking tijdens een deel van de studie
was een verzoek van de opdrachtgever (30 patiënten in deel III [19,7% van de patiënten die deelnamen
aan deel III], 9 in deel IV [9,6% van de patiënten die deelnamen aan deel IV] en 43 in deel V [64,2%
van de patiënten die deelnamen aan deel V]).
Met inachtneming van de beperkingen van open-label ongecontroleerde gegevens bleef de
langetermijnrespons op eslicarbazepineacetaat in de open-label delen van de studie in het algemeen
gehandhaafd.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Zebinix in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met een behandeling van epilepsie met partieel beginnende aanvallen (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van
eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de bepalingsgrens na orale toediening. De C
max
van
eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening bereikt (t
max
). De biologische beschikbaarheid is naar
schatting hoog, omdat de hoeveelheid metabolieten die in de urine wordt teruggevonden
overeenstemde met meer dan 90% van een dosis eslicarbazepineacetaat.
De biologische beschikbaarheid (AUC en C
max
) is vergelijkbaar voor eslicarbazepine dat oraal wordt
toegediend als een geplette tablet gemengd door appelmoes en toegediend met water, vergeleken met
een hele tablet.
Distributie
De binding van eslicarbazepine aan plasma-eiwitten is relatief laag (<40%) en is onafhankelijk van de
concentratie.
In-vitro-studies
hebben aangetoond dat de plasma-eiwitbinding niet op relevante wijze
beïnvloed werd door de aanwezigheid van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide.
35
De binding van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide werd niet op significante
wijze beïnvloed door de aanwezigheid van eslicarbazepine.
Biotransformatie
Eslicarbazepineacetaat wordt snel en in grote mate gebiotransformeerd naar zijn belangrijkste actieve
metaboliet eslicarbazepine door het hydrolytisch ‘first pass’-metabolisme. De steady state
plasmaconcentraties worden na 4 tot 5 dagen van eenmaaldaagse dosering bereikt, wat overeenkomt
met een effectieve halfwaardetijd van ongeveer 20-24 uur. In studies met gezonde proefpersonen en
epileptische volwassen patiënten bedroeg de schijnbare halfwaardetijd van eslicarbazepine
respectievelijk 10-20 uur en 13-20 uur. Minder belangrijke metabolieten in het plasma zijn R-
licarbazepine en oxcarbazepine, die actief bleken te zijn, en glucuronzuurconjugaten van
eslicarbazepineacetaat, eslicarbazepine, R-licarbazepine en oxcarbazepine.
Eslicarbazepineacetaat heeft geen invloed op zijn eigen metabolisme of klaring.
Eslicarbazepine is een zwakke inductor van CYP3A4 en beschikt over remmende eigenschappen met
betrekking tot CYP2C19 (zoals vermeld in rubriek 4.5).
In studies met eslicarbazepine in verse humane hepatocyten werd een lichte inductie van door
UGT1A1 gemedieerde glucuronidatie waargenomen.
Eliminatie
Metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische
circulatie geëlimineerd in onveranderde vorm en in de vorm van glucuronideconjugaat. In totaal zijn
eslicarbazepine en zijn glucuronide verantwoordelijk voor meer dan 90% van alle metabolieten die in
de urine worden uitgescheiden, waarvan ongeveer twee derde in onveranderde vorm en een derde als
glucuronideconjugaat.
Lineariteit / non-lineariteit
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat is lineair en dosisproportioneel bij 400-1200 mg, zowel
bij gezonde proefpersonen als bij patiënten.
Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Het farmacokinetisch profiel van eslicarbazepineacetaat is ongewijzigd bij oudere patiënten met een
creatinineklaring >60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie
De metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de
systemische circulatie geëlimineerd. Een studie bij volwassen patiënten met lichte tot ernstige
nierinsufficiëntie toonde aan dat de klaring afhankelijk is van de nierfunctie. Tijdens een behandeling
met Zebinix is een dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan 6
jaar met een creatinineklaring <60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Bij kinderen met een leeftijd van 2 tot 6 jaar wordt het gebruik van eslicarbazepineacetaat niet
aanbevolen. Op deze leeftijd heeft de intrinsieke activiteit van het eliminatieproces nog geen rijping
bereikt.
Hemodialyse verwijdert de metabolieten van eslicarbazepineacetaat uit het plasma.
36
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek en het metabolisme van eslicarbazepineacetaat werden onderzocht bij gezonde
proefpersonen en patiënten met matige leverinsufficiëntie na meervoudige orale doses. Een matige
leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met
lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie.
Geslacht
Studies met gezonde proefpersonen en patiënten toonden aan dat de farmacokinetiek van
eslicarbazepineacetaat niet werd beïnvloed door het geslacht.
Pediatrische patiënten
Vergelijkbaar met wat optreedt bij volwassenen, wordt eslicarbazepineacetaat in grote mate omgezet
in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de
bepalingsgrens na orale toediening. De C
max
van eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening
bereikt (t
max
). Gebleken is dat lichaamsgewicht een effect heeft op distributievolume en klaring.
Verder kon een rol van leeftijd onafhankelijk van gewicht ten aanzien van klaring van
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten, vooral bij de jongste leeftijdsgroep (2-6 jaar)
Kinderen van 6 jaar en jonger
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat in de subgroep van kinderen in de leeftijd van 2 tot 6 jaar
doseringen van 27,5 mg/kg/dag en 40 mg/kg/dag nodig zijn om blootstellingen te bereiken die
equivalent zijn aan de therapeutische doseringen van 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan
6 jaar.
Kinderen ouder dan 6 jaar
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat vergelijkbare blootstelling aan eslicarbazepine is
waargenomen tussen 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan 6 jaar en volwassenen met
respectievelijk 800 en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die in dierstudies werden waargenomen, traden op bij blootstellingsniveaus die
aanzienlijk lager waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine (de belangrijkste en
farmacologisch actieve metaboliet van eslicarbazepineacetaat). Veiligheidsgrenzen op basis van
comparatieve blootstelling werden daardoor niet vastgelegd.
Tekenen van nefrotoxiciteit werden waargenomen in studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij
de rat, maar werden niet vastgesteld in studies met muizen of honden. Deze tekenen komen overeen
met een verergering van spontane chronisch progressieve nefropathie bij deze diersoort.
Centrilobulaire hypertrofie van de lever werd vastgesteld in studies naar toxiciteit bij herhaalde
dosering bij muizen en ratten en een verhoogde incidentie van levertumoren werd waargenomen in de
carcinogeniteitsstudie bij muizen. Deze bevindingen komen overeen met een inductie van
microsomale leverenzymen, een effect dat niet werd waargenomen bij patiënten die
eslicarbazepineacetaat kregen toegediend.
Studies met juveniele dieren
37
In onderzoeken met herhaalde doses bij juveniele honden was het toxiciteitsprofiel vergelijkbaar met
dat wat werd waargenomen bij volwassen dieren. In de studie van 10 maanden werden verlagingen
van botmineraalinhoud, botgebied en/of botmineraaldichtheid van de lendenwervels en/of het
bovenbeen waargenomen bij vrouwtjesdieren die hoge doses kregen bij blootstellingsniveaus die lager
waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine bij kinderen.
Genotoxiciteitsstudies met eslicarbazepineacetaat tonen geen bijzondere gevaren voor de mens.
Bij vrouwelijke ratten werd aantasting van de vruchtbaarheid waargenomen; afnames van implantaties
en levende embryo's die in het vruchtbaarheidsonderzoek bij muizen werden gezien, kunnen ook
wijzen op effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid, echter de aantallen
corpora lutea
werden niet
geëvalueerd. Eslicarbazepineacetaat was niet teratogeen bij ratten of konijnen, maar induceerde wel
skeletafwijkingen bij muizen. Vertraagde ossificatie, afname van het foetaal gewicht, een toename van
geringe skelet- en viscerale afwijkingen werden waargenomen bij maternaal toxische doses in
embryotoxische studies bij muizen, ratten en konijnen. Een vertraging in de seksuele ontwikkeling van
de F1-generatie werd waargenomen in peri-/postnatale studies bij muizen en ratten.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Povidon K 29/32
Croscarmellose-natrium
Magnesiumstearaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
5 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium of PVC/Aluminium blisterverpakkingen in kartonnen dozen met 7, 14 of
28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIAL - Portela & Cª, SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal
38
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/514/001-006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 april 2009
Datum van laatste verlenging: 22 januari 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
39
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 600 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 600 mg eslicarbazepineacetaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte, langwerpige tabletten met de inscriptie ‘ESL 600’ aan één zijde en een breukstreep aan de
andere zijde met een lengte van 17,3 mm. De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Zebinix is geïndiceerd als:
monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire
generalisatie, bij volwassenen met recent gediagnosticeerde epilepsie;
aanvullende therapie bij volwassenen, adolescenten en kinderen die ouder zijn dan 6 jaar met
partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen
Zebinix kan als monotherapie worden ingenomen of aan bestaande anticonvulsieve therapie worden
toegevoegd. De aanbevolen aanvangsdosis is 400 mg eenmaal daags en dient na één of twee weken te
worden verhoogd naar 800 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis
verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal daags. Sommige patiënten met een monotherapieregime
kunnen baat hebben bij een dosis van 1600 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).
Speciale patiëntengroepen
Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, mits de nierfunctie niet is gestoord. Vanwege de zeer
beperkte gegevens over het monotherapieregime met 1600 mg bij ouderen, wordt deze dosis niet
aanbevolen voor deze patiëntengroep.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan
6 jaar met nierinsufficiëntie en de dosis moet op basis van de creatinineklaring (CL
CR
) als volgt
worden aangepast:
- CL
CR
>60 ml/min: geen dosisaanpassing vereist
40
- CL
CR
30-60 ml/min: aanvangsdosis van 200 mg (of 5 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal
daags of 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) om de twee dagen gedurende 2 weken
gevolgd door een dosis van 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal daags.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis echter worden verhoogd.
- CL
CR
<30 ml/min: gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
vanwege onvoldoende gegevens
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist.
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2) en het gebruik ervan bij deze patiënten wordt daarom niet
aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Kinderen ouder dan 6 jaar
De aanbevolen aanvangsdosis is 10 mg/kg/dag eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons
moet de dosis in stappen van één week of twee weken van 10 mg/kg/dag naar 30 mg/kg/dag worden
verhoogd. De maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).
Kinderen met een lichaamsgewicht van ≥ 60
kg
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer dienen dezelfde dosis te krijgen als
volwassenen.
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat bij kinderen in de leeftijd van 6 jaar en
jonger zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek
4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Zebinix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Voor patiënten die niet in staat zijn om hele tabletten door te slikken, kunnen de tabletten vlak voor
gebruik worden geplet en gemengd met water of zacht voedsel, zoals appelmoes, en oraal worden
toegediend.
Overschakelen tussen preparaten
Op basis van gegevens over vergelijkende biologische beschikbaarheid voor de tablet- en
suspensieformuleringen kunnen patiënten van de ene formulering naar de andere worden overgezet.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere carboxamidederivaten (bijv. carbamazepine,
oxcarbazepine) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Suïcidale ideatie
Zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende
indicaties behandeld werden met anti-epileptische werkzame stoffen. Een meta-analyse van
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica toonde tevens een licht
verhoogd risico op zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag. Het mechanisme van dit risico is niet
bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor
eslicarbazepineacetaat niet uit. Daarom moeten patiënten gecontroleerd worden op verschijnselen van
41
zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag, en moet een gepaste behandeling worden overwogen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd om medisch advies te vragen
wanneer verschijnselen van zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag optreden.
Zenuwstelselaandoeningen
Eslicarbazepineacetaat werd geassocieerd met een aantal bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel,
zoals duizeligheid en somnolentie, waardoor de kans op accidentele verwondingen kan toenemen.
Andere waarschuwingen en voorzorgen
Wanneer met Zebinix moet worden gestopt, wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen
om de kans op een toename in de aanvalsfrequentie te beperken.
Huidreacties
Bij 1,2% van de totale populatie die met Zebinix werd behandeld in klinische studies met epileptische
patiënten trad rash op als bijwerking. Er zijn gevallen van urticaria en angio-oedeem gemeld bij
patiënten die Zebinix gebruiken. Angio-oedeem in de context van overgevoeligheid/anafylactische
reactie geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. Wanneer tekenen of symptomen van
overgevoeligheid optreden, moet de behandeling met eslicarbazepineacetaat onmiddellijk worden
stopgezet en dient een alternatieve behandeling te worden gestart.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), wat levensbedreigend of fataal kan zijn, zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met
behandeling met Zebinix. Op het moment van voorschrijven moeten patiënten worden geïnformeerd
over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Wanneer er
tekenen en symptomen ontstaan die op deze reacties wijzen, moet de behandeling met Zebinix
onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van
toepassing). Als de patiënten dergelijke reacties hebben ontwikkeld, mag behandeling met Zebinix bij
deze patiënten op geen enkel moment worden hervat.
HLA-B*1502-allel - bij Han-Chinese, Thaise en andere Aziatische populaties
HLA-B*1502 bij personen van Han-Chinese en Thaise origine blijkt sterk verbonden te zijn met de
kans op de ontwikkeling van ernstige huidreacties, bekend als het stevens-johnsonsyndroom (SJS),
wanneer zij met carbamazepine worden behandeld. De chemische structuur van eslicarbazepineacetaat
is vergelijkbaar met die van carbamazepine en mogelijk hebben patiënten die positief testen op HLA-
B*1502 na een behandeling met eslicarbazepineacetaat ook kans op SJS. De prevalentie van HLA-
B*1502-dragers bij Han-Chinese en Thaise populaties is ongeveer 10%. Deze personen dienen, waar
mogelijk, gescreend te worden op dit allel voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch
gerelateerde werkzame stoffen wordt opgestart. Indien patiënten van deze etnische origine positief
testen op het HLA-B*1502-allel kan het gebruik van eslicarbazepineacetaat overwogen worden als
men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Vanwege de prevalentie van dit allel bij andere Aziatische populaties (bijv. meer dan 15% op de
Filippijnen en in Maleisië) kan genetisch onderzoek bij risicopopulaties naar de aanwezigheid van
HLA-B*1502 overwogen worden.
HLA-A*3101-allel - populaties van Europese afkomst en Japanse populaties
Sommige gegevens wijzen erop dat HLA-A*3101 gepaard gaat met een verhoogd risico op door
carbamazepine geïnduceerde cutane geneesmiddelenbijwerkingen, waaronder het stevens-
johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met
eosinofilie (DRESS) of minder ernstige acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis (AGEP) en
maculopapuleuze uitslag bij mensen van Europese afkomst en Japanners.
42
De frequentie van het HLA-A*3101-allel loopt tussen etnische populaties sterk uiteen. Het HLA-
A*3101-allel heeft een prevalentie van 2 tot 5% bij Europese populaties en ongeveer 10% bij de
Japanse populatie.
De aanwezigheid van het HLA-A*3101-allel kan het risico op door carbamazepine geïnduceerde
huidreacties vergroten (doorgaans minder ernstig) van 5,0% in de algemene populatie tot 26,0% bij
proefpersonen met Europese voorouders, terwijl afwezigheid ervan het risico kan verlagen van 5,0%
tot 3,8%.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar die de aanbeveling van een HLA-A*3101-screening
ondersteunen voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen wordt
opgestart.
Indien bij patiënten van Europese afkomst of Japanse origine bekend is dat ze positief testen op het
HLA-A*3101-allel, kan het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen overwogen
worden als men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Hyponatriëmie
Bij 1,5% van de patiënten die behandeld werden met Zebinix werd hyponatriëmie als bijwerking
gerapporteerd. Hyponatriëmie is in de meeste gevallen asymptomatisch, hoewel dit kan gepaard gaan
met klinische symptomen zoals verergering van aanvallen, verwardheid, verminderd bewustzijn. De
frequentie van hyponatriëmie nam toe met een verhoging van de dosis eslicarbazepineacetaat. Bij
patiënten met bestaande nierziekte die hyponatriëmie veroorzaakt, of bij patiënten die gelijktijdig
behandeld worden met geneesmiddelen die op zich tot hyponatriëmie kunnen leiden (bijv. diuretica,
desmopressine, carbamazepine), moet het natriumgehalte in het serum worden onderzocht vóór en
tijdens een behandeling met eslicarbazepineacetaat. Bovendien moet het natriumgehalte in het serum
worden bepaald wanneer er klinische tekenen van hyponatriëmie optreden. Verder moet het
natriumgehalte ook bepaald worden bij routine laboratoriumonderzoeken. Wanneer zich klinisch
relevante hyponatriëmie ontwikkelt, dient de behandeling met eslicarbazepineacetaat te worden
stopgezet.
PR-interval
Verlengingen van het PR-interval werden waargenomen in klinische onderzoeken met
eslicarbazepineacetaat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met medische aandoeningen (bijv.
laag thyroxinegehalte, afwijkingen in de hartgeleiding), of bij gelijktijdige inname van
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het PR-interval verlengen.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is aanbevolen bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis
moet worden aangepast aan de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met CL
CR
<30 ml/min
wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
Leverinsufficiëntie
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn bij patiënten met lichte tot matige
leverinsufficiëntie en er een gebrek is aan farmacokinetische en klinische gegevens bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie, moet eslicarbazepineacetaat met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en is het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine, dat voornamelijk geëlimineerd
wordt door glucuronidatie.
In vitro
is eslicarbazepine een zwakke inductor van CYP3A4 en UDP-
43
glucuronyltransferases.
In vivo
bleek eslicarbazepine een inducerend effect te hebben op het
metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk via metabolisering door CYP3A4 worden
geëlimineerd (bijv. simvastatine). Daarom kan het nodig zijn de dosis van geneesmiddelen die
hoofdzakelijk via CYP3A4 worden gemetaboliseerd te verhogen, wanneer deze gelijktijdig met
eslicarbazepineacetaat worden gebruikt. Eslicarbazepine heeft mogelijk
in vivo
een inducerend effect
op het metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden geëlimineerd middels conjugatie
door UDP-glucuronyltransferases. Bij het opstarten of stopzetten van een behandeling met Zebinix of
bij een aanpassing van de dosis, kan het 2 tot 3 weken duren voordat het nieuwe niveau van
enzymactiviteit wordt bereikt. Deze vertraging dient in overweging te worden genomen wanneer
Zebinix wordt gebruikt net vóór of in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan een
dosisaanpassing is vereist wanneer ze samen met Zebinix worden toegediend. Eslicarbazepine
beschikt over remmende eigenschappen met betrekking tot CYP2C19. Daardoor kunnen er interacties
optreden wanneer hoge doses eslicarbazepine gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die
voornamelijk via CYP2C19 worden gemetaboliseerd (bijv. fenytoïne).
Interacties met andere anti-epileptica
Carbamazepine
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van
eslicarbazepineacetaat 800 mg een maal daags en carbamazepine 400 mg twee maal daags tot een
gemiddelde verlaging van 32% van de blootstelling aan de actieve metaboliet eslicarbazepine; dit werd
zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van de glucuronidatie. Er werd geen verandering van de
blootstelling aan carbamazepine of haar metaboliet carbamazepine-epoxide vastgesteld. Afhankelijk
van de individuele respons, dient de dosis eslicarbazepineacetaat wellicht te worden verhoogd als het
gelijktijdig met carbamazepine wordt gebruikt. Uit onderzoeken bij patiënten bleek dat gelijktijdige
behandeling het risico op de volgende bijwerkingen verhoogde: diplopie, abnormale coördinatie en
duizeligheid. Het risico op verhoging van andere specifieke bijwerkingen veroorzaakt door de
gelijktijdige toediening van carbamazepine en eslicarbazepineacetaat kan niet worden uitgesloten.
Fenytoïne
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags samen met fenytoïne in een gemiddelde daling van 31-33% van
de blootstelling aan de actieve metaboliet, eslicarbazepine, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt
wordt door de inductie van glucuronidatie, en een gemiddelde stijging van 31-35% van de
blootstelling aan fenytoïne, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door een remming van
CYP2C19. Afhankelijk van de individuele respons kan het noodzakelijk zijn om de dosis
eslicarbazepineacetaat te verhogen en de dosis fenytoïne te verlagen.
Lamotrigine
Zowel eslicarbazepine en lamotrigine worden voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie en
daardoor is een interactie te verwachten. Een onderzoek bij gezonde proefpersonen met 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags toonde een geringe gemiddelde farmacokinetische interactie
(blootstelling aan lamotrigine nam met 15% af) aan tussen eslicarbazepineacetaat en lamotrigine en
daardoor is een dosisaanpassing niet vereist. Vanwege een interindividuele variabiliteit kan het effect
echter klinisch relevant zijn voor sommige individuen.
Topiramaat
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags en topiramaat geen significante verandering in de blootstelling
aan eslicarbazepine aan, maar een daling van 18% in de blootstelling aan topiramaat, die hoogst
waarschijnlijk veroorzaakt werd door een verminderde biologische beschikbaarheid van topiramaat.
Een dosisaanpassing is niet vereist.
Valproaat en levetiracetam
Een farmacokinetische populatieanalyse van fase III-onderzoeken van epileptische volwassen
patiënten toonde aan dat gelijktijdige toediening van valproaat of levetiracetam geen gevolgen had
44
voor de blootstelling aan eslicarbazepine, maar dit is niet middels traditionele interactieonderzoeken
gecontroleerd.
Oxcarbazepine
Gelijktijdig gebruik van eslicarbazepineacetaat met oxcarbazepine wordt niet aanbevolen, aangezien
dit tot een te grote blootstelling aan de actieve metabolieten kan leiden.
Andere geneesmiddelen
Orale anticonceptiva
De toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags aan vrouwelijke proefpersonen die
tegelijk een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruiken, toonde een gemiddelde verminderde
systemische blootstelling aan levonorgestrel en ethinyloestradiol aan van respectievelijk 37% en 42%,
die hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt wordt door een inductie van CYP3A4. Derhalve dienen vrouwen
die zwanger kunnen worden geschikte anticonceptie te gebruiken gedurende de behandeling met
Zebinix en tot het einde van de huidige menstruatiecyclus nadat de behandeling met Zebinix is gestopt
(zie rubriek 4.6).
Simvastatine
Bij een onderzoek bij gezonde proefpersonen bleek de systemische blootstelling aan simvastatine
gemiddeld met 50% te zijn verlaagd wanneer het gelijktijdig met eslicarbazepineacetaat 800 mg een
maal daags werd toegediend; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van CYP3A4. Een
verhoging van de dosis simvastatine is wellicht noodzakelijk als gelijktijdig eslicarbazepineacetaat
wordt gebruikt.
Rosuvastatine
Bij gezonde proefpersonen trad er een gemiddelde verlaging van de systemische blootstelling op van
36 - 39% bij gelijktijdige toediening met 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags. Het
mechanisme van deze afname is onbekend, maar is mogelijk het gevolg van verstoring van de
transporteractiviteit voor rosuvastatine alleen of in combinatie met inductie van zijn metabolisme.
Omdat de relatie tussen blootstelling en geneesmiddelwerking onduidelijk is, wordt het monitoren van
de respons op de therapie (bijv. het cholesterolgehalte) aanbevolen.
Warfarine
Een gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags met warfarine toonde
een licht (23%), maar statistisch significante verminderde blootstelling aan S-warfarine aan. Er werd
geen effect vastgesteld op de farmacokinetiek van R-warfarine of op de coagulatie. Vanwege de
interindividuele variabiliteit van de interactie dient echter bijzondere aandacht te worden geschonken
aan de monitoring van de INR gedurende de eerste weken na het opstarten of stopzetten van een
gelijktijdige behandeling met warfarine en eslicarbazepineacetaat.
Digoxine
Een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen effect aan van 1200 mg eslicarbazepineacetaat
eenmaal daags op de farmacokinetiek van digoxine, wat erop wijst dat eslicarbazepineacetaat geen
effect heeft op de transporter P-glycoproteïne.
Monoamino-oxidase-remmers (MAOI’s)
Op basis van een structurele relatie van eslicarbazepineacetaat met tricyclische antidepressiva is een
interactie tussen eslicarbazepineacetaat en MAOI’s theoretisch mogelijk.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Risico verbonden met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen
45
Er werd aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie die een anti-epileptische
behandeling gebruiken, de prevalentie van afwijkingen twee tot drie keer groter is dan de prevalentie
van ongeveer 3% bij de algemene populatie. De meest frequent gemelde afwijkingen zijn hazenlip,
cardiovasculaire afwijkingen en neuralebuisdefecten. Gespecialiseerd medisch advies over het
potentiële risico voor een foetus dat wordt veroorzaakt door zowel aanvallen als een anti-epileptische
behandeling wordt aanbevolen voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden die een anti-
epileptische behandeling gebruiken, en vooral voor vrouwen die zwanger wensen te worden en
vrouwen die zwanger zijn. Plotse stopzetting van de behandeling met anti-epileptica (AED’s) moet
worden vermeden, aangezien dit tot aanvallen kan leiden, die ernstige consequenties kunnen hebben
voor zowel de vrouw als het ongeboren kind.
Waar mogelijk heeft monotherapie de voorkeur voor de behandeling van epilepsie tijdens de
zwangerschap, omdat therapie met meerdere AED’s, afhankelijk van de betrokken AED's, gepaard
kan gaan met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan monotherapie.
Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn waargenomen bij kinderen van moeders met epilepsie
die een anti-epileptische behandeling gebruiken. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor
eslicarbazepineacetaat over dit risico.
Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat
effectieve anticonceptie gebruiken. Eslicarbazepineacetaat verstoort de werking van orale
anticonceptiva. Derhalve dient gedurende de behandeling en tot het einde van de huidige
menstruatiecyclus nadat de behandeling is gestopt een andere, effectieve en betrouwbare
anticonceptiemethode te worden toegepast. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten advies
krijgen over het gebruik van andere effectieve anticonceptiemethodes. Er moet ten minste één
effectieve anticonceptiemethode (zoals een spiraaltje) of twee complementaire vormen van
anticonceptie worden gebruikt, waaronder een barrièremethode. Bij de keuze voor de
anticonceptiemethode moeten in elk geval de individuele omstandigheden worden beoordeeld en moet
de patiënt bij het gesprek worden betrokken.
Risico’s verbonden aan eslicarbazepineacetaat
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie Vruchtbaarheid rubriek 5.3). Een
risico voor mensen (met inbegrip van ernstige aangeboren afwijkingen, neurologische
ontwikkelingsstoornissen en andere effecten van reproductietoxiciteit) is onbekend.
Eslicarbazepineacetaat mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij na zorgvuldige
overweging van andere geschikte behandelingsopties wordt geoordeeld dat het voordeel opweegt
tegen het risico.
Als vrouwen die eslicarbazepineacetaat krijgen toegediend, zwanger worden of zwanger wensen te
worden, dient het gebruik van Zebinix zorgvuldig opnieuw te worden geëvalueerd. Minimale
werkzame doses dienen te worden toegediend en monotherapie dient waar mogelijk de voorkeur te
genieten, tenminste tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap. Patiënten moeten
geïnformeerd worden over de mogelijkheid van een verhoogd risico op afwijkingen en moeten de
mogelijkheid krijgen op prenatale screening.
Monitoring en preventie
Anti-epileptica kunnen bijdragen tot een tekort aan foliumzuur, wat mogelijk kan leiden tot foetale
afwijkingen. Een foliumzuursupplement wordt aanbevolen vóór en tijdens de zwangerschap.
Aangezien de werkzaamheid van dit supplement niet bewezen is, kan men een specifieke prenatale
diagnose aanbieden, zelfs voor vrouwen die een supplementaire behandeling met foliumzuur krijgen.
Bij het pasgeboren kind
46
Bloedingsstoornissen bij de pasgeborene die veroorzaakt werden door anti-epileptica werden
gerapporteerd. Als voorzorg dient daarom vitamine K1 te worden toegediend bij wijze van preventieve
maatregel gedurende de laatste weken van de zwangerschap en aan de pasgeborene.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eslicarbazepineacetaat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden
uitgescheiden. Uit dieronderzoek is excretie van eslicarbazepine in de moedermelk gebleken.
Aangezien een risico voor het zogende kind niet kan worden uitgesloten, dient de borstvoeding te
worden onderbroken tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van eslicarbazepineacetaat op de vruchtbaarheid van de mens.
Uit dieronderzoek is aantasting van de vruchtbaarheid gebleken na behandeling met
eslicarbazepineacetaat (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zebinix heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Sommige patiënten kunnen duizeligheid, somnolentie of visuele stoornissen ervaren, met
name bij het begin van de behandeling. Derhalve moeten patiënten ingelicht worden over het feit dat
hun fysieke en/of mentale vermogen om machines te bedienen of voertuigen te besturen aangetast kan
worden. Patiënten worden dan ook geadviseerd om deze activiteiten niet uit te voeren totdat is
vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische studies (behandeling als aanvullende therapie en monotherapie) werden 2.434 patiënten
met partieel beginnende aanvallen behandeld met eslicarbazepineacetaat (1.983 volwassen patiënten
en 451 pediatrische patiënten) en bij 51% van deze patiënten traden er bijwerkingen op.
De bijwerkingen waren meestal van lichte tot matige intensiteit en traden voornamelijk op tijdens de
eerste weken van de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
De risico’s die voor Zebinix zijn vastgesteld, zijn voornamelijk op klasse gebaseerde,
dosisafhankelijke bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die gemeld zijn bij
placebogecontroleerde studies naar aanvullende therapie met volwassen epileptische patiënten en bij
een studie met werkzame controle naar monotherapie waarin eslicarbazepineacetaat werd vergeleken
met carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren duizeligheid, somnolentie, hoofdpijn en
misselijkheid. Het merendeel van de bijwerkingen werd gemeld bij <3% van de proefpersonen in elke
behandelingsgroep.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met behandeling met Zebinix (zie
rubriek 4.4).
Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen
Bijwerkingen gerelateerd aan eslicarbazepineacetaat, verkregen uit klinische onderzoeken en
postmarketingsurveillance, worden hieronder in een tabel weergegeven.
De volgende conventie werd gebruikt bij het classificeren
van bijwerkingen: zeer vaak (≥1/10), vaak
(≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens
47
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiecategorie worden de bijwerkingen vermeld in volgorde
van afnemende ernst.
Tabel 1: Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik
van Zebinix, verkregen uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance
Systeem/Orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
klasse
Bloed- en
Anemie
Trombocytopenie,
lymfestelsel-
leukopenie
aandoeningen
Immuunsysteem-
Overgevoeligheid
aandoeningen
Endocriene
Hypothyroïdie
aandoeningen
Voedings- en
Hyponatriëmie,
Verstoorde
Ziektebeeld lijkend
stofwisselings-
verminderde
elektrolythuishouding,
op syndroom van
stoornissen
eetlust
dehydratie,
abnormale ADH-
hypochloremie
secretie met
klachten en
symptomen van
lethargie, nausea,
duizeligheid, daling
van de osmolaliteit
van serum (bloed),
braken, hoofdpijn,
verwarde toestand
of andere
neurologische
klachten en
symptomen.
Psychische
stoornissen
Psychotische stoornis,
apathie, depressie,
zenuwachtigheid,
agitatie, prikkelbaarheid,
aandachtstekort-stoornis
met hyperactiviteit,
verwarde toestand,
stemmingswisselingen,
huilen, psychomotore
retardatie, angst
Duizeligheid, Hoofdpijn,
Coördinatie afwijkend,
somnolentie
aandachtsstoornis, geheugenstoornis,
tremor, ataxie,
amnesie, hypersomnie,
evenwichtsstoornis sedatie, afasie,
dysesthesie, dystonie,
lethargie, parosmie,
cerebellair syndroom,
convulsie, perifere
neuropathie, nystagmus,
spraakstoornis, dysartrie,
branderig gevoel,
paresthesie, migraine
Insomnia
Zenuwstelsel-
aandoeningen
48
Oogaandoeningen
Diplopie,
gezichtsvermogen
wazig
Evenwichtsorgaan-
en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvat-
aandoeningen
Vertigo
Slechtziendheid,
oscillerende visus,
binoculaire
oogbewegingsafwijking,
oculaire hyperemie
Hypoacusis, tinnitus
Ademhalings-
stelsel-, borstkas-
en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Hartkloppingen,
bradycardie
Hypertensie (waaronder
hypertensieve crisis),
hypotensie,
orthostatische
hypotensie, blozen,
perifere koude
Bloedneus, pijn op de
borst
Nausea, braken,
diarree
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuid-
aandoeningen
Constipatie, dyspepsie,
gastritis, abdominale
pijn, droge mond,
abdominaal ongemak,
abdominale distensie,
gingivitis, melaena,
tandpijn
Leveraandoening
Alopecia, droge huid,
hyperhidrose, erytheem,
huidaandoening, pruritus,
allergische dermatitis
Pancreatitis
Rash
Toxische
epidermale
necrolyse, stevens-
johnsonsyndroom,
geneesmiddelreactie
met eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS), angio-
oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en urineweg-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Myalgie,
botstofwisselingsstoornis,
spierzwakte, pijn in
ledemaat
Urineweginfectie
Vermoeidheid,
loopstoornis,
asthenie
Malaise, koude rillingen,
oedeem perifeer
49
Onderzoeken
Gewichtstoename
Letsels,
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Bloeddruk verlaagd,
gewicht verlaagd,
bloeddruk verhoogd,
bloednatriumgehalte
verlaagd,
bloedchloridegehalte
verlaagd,
osteocalcinespiegel
verhoogd, hematocriet
verlaagd, hemoglobine
verlaagd, leverenzymen
verhoogd
Geneesmiddeltoxiciteit,
val, thermische
brandwond
Oog- en zenuwstelstelaandoeningen
Bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met carbamazepine en eslicarbazepineacetaat in
placebogecontroleerde studies, werden de volgende bijwerkingen waargenomen: diplopie (11,4% van
de proefpersonen met gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 2,4% van de proefpersonen zonder
gelijktijdig gebruik van carbamazepine), abnormale coördinatie (6,7% met gelijktijdig gebruik van
carbamazepine, 2,7% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine) en duizeligheid (30,0% met
gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 11,5% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine) zie
rubriek 4.5.
PR-interval
Het gebruik van eslicarbazepineacetaat wordt geassocieerd met een verlenging van het PR-interval.
Bijwerkingen die geassocieerd worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. AV-blok,
syncope, bradycardie) kunnen optreden.
Klassegerelateerde bijwerkingen
Zeldzame bijwerkingen zoals beenmergdepressie, anafylactische reacties, systemische lupus
erythematodes of ernstige hartritmestoornissen traden niet op tijdens de placebogecontroleerde
onderzoeken van het epilepsieprogramma met eslicarbazepineacetaat. Deze bijwerkingen werden wel
gemeld met oxcarbazepine. Daardoor kan het optreden hiervan na een behandeling met
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten.
Er zijn gevallen gemeld van een verlaagde mineraaldichtheid van het bot, osteopenie, osteoporose en
fracturen bij patiënten die langdurig worden behandeld met de structureel verwante anti-epileptica
carbamazepine en oxcarbazepine. Het mechanisme volgens welke de botstofwisseling wordt beïnvloed
is niet bekend.
Pediatrische patiënten
In placebogecontroleerde studies met patiënten van 2 tot 18 jaar met partieel beginnende aanvallen
(238 patiënten behandeld met eslicarbazepineacetaat en 189 patiënten met placebo) traden er
bijwerkingen op bij 35,7% van de patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend en bij 19%
van de patiënten die een placebo kregen toegediend. De meest voorkomende bijwerkingen in de groep
die behandeld werd met eslicarbazepineacetaat waren diplopie (5,0%), somnolentie (8,0%) en braken
(4,6%).
Het bijwerkingenprofiel van eslicarbazepineacetaat is in het algemeen vergelijkbaar in de
leeftijdsgroepen. De meest voorkomende bijwerkingen in de leeftijdsgroep van 6 tot 11 jaar die bij
50
meer dan twee met eslicarbazepineacetaat behandelde patiënten werden waargenomen, waren diplopie
(9,5%), somnolentie (7,4%), duizeligheid (6,3%), convulsie (6,3%) en misselijkheid (3.2%); in de
leeftijdsgroep van 12 tot 18 jaar waren dat somnolentie (7,4%), braken (4,2%), diplopie (3,2%) en
vermoeidheid (3,2%). De veiligheid van Zebinix bij kinderen van 6 jaar en jonger is nog niet
vastgesteld.
Het veiligheidsprofiel van eslicarbazepineacetaat was in het algemeen vergelijkbaar bij volwassen en
pediatrische patiënten, met uitzondering van agitatie (vaak, 1,3%) en abdominale pijn (vaak, 2,1%) die
vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Duizeligheid, somnolentie, vertigo, asthenie,
loopstoornis, tremor, ataxie, evenwichtsstoornis, gezichtsvermogen wazig, diarree, huiduitslag en
hyponatriëmie kwamen minder vaak voor bij kinderen dan bij volwassenen. Allergische dermatitis
(soms, 0,8%) werd alleen gemeld bij de pediatrische patiënten.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn bij de pediatrische patiënten die afkomstig waren uit
open-label verlengingen van de fase III-studie kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel
van het product zonder nieuwe zorgwekkende bevindingen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Waargenomen symptomen na een overdosis eslicarbazepineacetaat houden voornamelijk verband met
symptomen met betrekking tot het centrale zenuwstelsel (bijv. allerlei soorten aanvallen, status
epilepticus) en cardiale aandoeningen (bijv. hartritmestoornissen). Er is geen specifiek antidotum
bekend. Een symptomatische en ondersteunende behandeling moet al naargelang de noden worden
toegepast. De metabolieten van eslicarbazepineacetaat kunnen doeltreffend worden geklaard door
middel van hemodialyse, indien nodig (zie rubriek 5.2).
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code: N03AF04
Werkingsmechanisme
De exacte werkingsmechanismen van eslicarbazepineacetaat zijn niet bekend. Elektrofysiologische
in-
vitro-onderzoeken
tonen echter aan dat zowel eslicarbazepineacetaat als zijn metabolieten de
geïnactiveerde toestand van voltageafhankelijke natriumkanalen stabiliseren, waardoor hun terugkeer
naar de geactiveerde toestand wordt uitgesloten en de herhaalde neuronale afvuring wordt voorkomen.
Farmacodynamische effecten
Eslicarbazepineacetaat en zijn actieve metabolieten verhinderden de ontwikkeling van aanvallen in
niet-klinische modellen ter voorspelling van de anticonvulsieve werkzaamheid bij de mens. Bij de
mens wordt de farmacologische activiteit van eslicarbazepineacetaat voornamelijk via de actieve
metaboliet eslicarbazepine teweeggebracht.
Klinische werkzaamheid
51
Volwassen patiënten
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie werd aangetoond in vier fase III
dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij 1.703 gerandomiseerde volwassen patiënten met
partiële epilepsie refractair aan een behandeling met één tot drie gelijktijdige anti-epileptica.
Oxcarbazepine en felbamaat mochten in deze studies niet als comedicatie worden gebruikt.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 400 mg (uitsluitend in studie -301 en -302), 800 mg
en 1200 mg, eenmaal daags. 800 mg en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags waren
significant doeltreffender dan placebo ter vermindering van de aanvalsfrequentie gedurende een
onderhoudsperiode van 12 weken. Het percentage proefpersonen met een verminderde
aanvalsfrequentie van ≥
50% (1581 geanalyseerd) in de fase III studies bedroeg 19,3% voor placebo,
20,8% voor 400 mg eslicarbazepineacetaat, 30,5% voor 800 mg eslicarbazepineacetaat en 35,3% voor
1200 mg eslicarbazepineacetaat per dag.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als monotherapie werd aangetoond in een dubbelblinde
studie met werkzame controle (carbamazepine met gecontroleerde afgifte) bij 815 gerandomiseerde
volwassen patiënten met recent gediagnosticeerde partieel beginnende aanvallen.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in eenmaaldaagse doses van 800 mg, 1200 mg en 1600 mg. De
doses van het werkzame vergelijkingsmiddel, carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren
200 mg, 400 mg en 600 mg, tweemaal daags. Alle proefpersonen werden gerandomiseerd naar het
laagste dosisniveau en werden uitsluitend bij het optreden van een aanval opgehoogd naar het
volgende dosisniveau. Van de 815 gerandomiseerde patiënten werden 401 patiënten behandeld met
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags [271 patiënten (67,6%) bleven op de dosis van 800 mg,
70 patiënten (17,5%) op de dosis van 1200 mg en 60 patiënten (15,0%) werden behandeld met
1600 mg]. Bij de primaire werkzaamheidsanalyse, waarbij uitvallers als niet-respondenten werden
beschouwd, werd 71,1% van de proefpersonen in de groep met eslicarbazepineacetaat geclassificeerd
als aanvalsvrij en 75,6% in de groep met carbamazepine met gecontroleerde afgifte tijdens de 26
weken durende evaluatieperiode (gemiddeld risicoverschil -4,28%, 95%-betrouwbaarheidsinterval: [-
10,30; 1,74]). Het behandeleffect dat tijdens de 26 weken durende evaluatieperiode werd
waargenomen, bleef gedurende een behandeling van 1 jaar gehandhaafd, waarbij 64,7% van de
proefpersonen met eslicarbazepineacetaat en 70,3% van de proefpersonen met carbamazepine met
gecontroleerde afgifte werden geclassificeerd als aanvalsvrij (gemiddeld risicoverschil -5,46%, 95%-
betrouwbaarheidsinterval: [-11,88; 0,97]). Bij de analyse van mislukte therapie (risico van aanvallen)
op basis van tijd-tot-voorvalanalyse (Kaplan-Meier-analyse en Cox-regressie) waren de Kaplan-Meier-
schattingen van het risico van aanvallen aan het eind van de evaluatieperiode 0,06 met carbamazepine
en 0,12 met eslicarbazepineacetaat en aan het eind van 1 jaar met een verder gestegen risico 0,11 met
carbamazepine en 0,19 met eslicarbazepineacetaat (p=0,0002).
Na 1 jaar was de waarschijnlijkheid dat proefpersonen zich terugtrokken vanwege bijwerkingen of
gebrek aan werkzaamheid 0,26 voor eslicarbazepineacetaat en 0,21 voor carbamazepine met
gecontroleerde afgifte.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als omzetting naar monotherapie werd geëvalueerd in 2
dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studies bij 365 volwassen patiënten met partieel
beginnende aanvallen. Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 1200 mg en 1600 mg, eenmaal
daags. De aanvalsvrije percentages tijdens de volledige periode van 10 weken met monotherapie
waren respectievelijk 7,6% (1600 mg) en 8,3% (1200 mg) in de ene studie en 10,0% (1600 mg) en
7,4% (1200 mg) in de andere studie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd ≥ 65 jaar). Uit de gegevens
blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
52
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd ≥ 65 jaar). Uit de gegevens blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partieel
beginnende aanvallen bij kinderen werden geëvalueerd in één fase II-studie bij kinderen in de leeftijd
van 6 tot 16 jaar (N=123) en in één fase III-studie bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 18 jaar (N=304).
Beide studies waren dubbelblind en placebogecontroleerd en hadden een onderhoudsduur van
respectievelijk 8 weken (studie 208) en 12 weken (studie 305). Studie 208 omvatte 2 aanvullende,
daaropvolgende, langdurige open-label verlengingen (1 jaar in deel II en 2 jaar in deel III) en
studie 305 omvatte 4 daaropvolgende, langdurige open-label verlengingsperiodes (1 jaar in deel II, III
en IV en 2 jaar in deel V). Eslicarbazepineacetaat werd getest bij doses van 20 en 30 mg/kg/dag tot
een maximum van 1200 mg/dag. De streefdosis was 30 mg/kg/dag in studie 208 en 20 mg/kg/dag in
studie 305. Doseringen konden worden aangepast op basis van verdraagbaarheid en respons op de
behandeling.
In de dubbelblinde periode van de fase II-studie was evaluatie van de werkzaamheid een secundaire
doelstelling. De least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie vanaf basislijn
tot onderhoudsperiode was significant (p<0,001) hoger met eslicarbazepineacetaat (-34,8%)
vergeleken met placebo (-13,8%). Tweeënveertig patiënten (50,6%) in de groep met
eslicarbazepineacetaat vergeleken met 10 patiënten (25,0%) in de placebogroep waren respondenten
(≥ 50% verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een significant verschil
(p=0,009).
In de dubbelblinde periode van de fase III-studie was de least square mean-verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie met eslicarbazepineacetaat (-18,1% ten opzichte van basislijn)
verschillend vergeleken met placebo (-8,6% ten opzichte van basislijn), maar niet statistisch
significant (p=0,2490). Eenenveertig patiënten (30,6%) in de groep met eslicarbazepineacetaat
vergeleken met 40 patiënten (31,0%) in de placebogroep waren respondenten (≥ 50% verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een niet-significant verschil (p=0,9017).
Post
hoc
subgroepanalyses werden uitgevoerd voor de fase III-studie op basis van leeftijdsstrata en ouder
dan 6 jaar, alsmede op basis van dosis. Bij kinderen ouder dan 6 jaar waren 36 patiënten (35,0%) in de
groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met 29 patiënten (30,2%) in de placebogroep
respondenten (p = 0,4759) en de least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie
was hoger in de groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met placebo (-24,4% ten opzichte van -
10,5%); het verschil van 13,9% was echter niet statistisch significant (p = 0,1040). In totaal werd 39%
van de patiënten in studie 305 opgetitreerd naar de maximaal mogelijke dosis (30 mg/kg/dag). Van
hen, wanneer patiënten van 6 jaar en jonger buiten beschouwing worden gelaten, waren 14 (48,3%) en
11 (30,6%) van de patiënten in respectievelijk de groep met eslicarbazepineacetaat en de placebogroep
53
respondenten (p = 0,1514). Hoewel de deugdelijkheid van deze
post hoc
subgroepanalyses beperkt is,
duiden de gegevens op een leeftijds- en dosisafhankelijke toename in effectgrootte.
In de daaropvolgende 1 jaar durende open-label verlenging (deel II) van de fase III-studie (ITT-groep
N = 225) was het totale percentage respondenten 46,7% (gestaag stijgend van 44,9% (week 1-4) tot
57,5% (week > 40)). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 6,1 (dalend van 7,0
(week 1-4) tot 4,0 (week > 40), wat resulteerde in een mediane relatieve verandering vergeleken met
de periode bij baseline van -46,7%). De mediane relatieve verandering was groter in de vorige
placebogroep (-51,4%) dan in de vorige ESL-groep (-40,4%). Het percentage patiënten met
exacerbatie (stijging van
25%) vergeleken met de periode bij baseline was 14,2%.
In de daaropvolgende 3 open-label verlengingen (ITT-groep N = 148) was het totale percentage
respondenten 26,6% bij vergelijking met de baseline in deel III–V (ofwel de laatste 4 weken van deel
II). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 2,4 (wat resulteerde in een mediane
relatieve verandering ten opzichte van de baseline in deel III–V van -22,9%). De totale mediane
relatieve afname in deel I was groter bij patiënten die werden behandeld met ESL (-25,8%) dan bij
patiënten die werden behandeld met placebo (-16,4%). Het totale percentage patiënten met exacerbatie
(toename van
25%) vergeleken met de baseline in deel III–V was 25,7 %.
Van de 183 patiënten die deel I en II van de studie voltooiden, waren 152 patiënten opgenomen in deel
III. Van deze patiënten hadden 65 patiënten tijdens het dubbelblinde gedeelte van de studie ESL
ontvangen en 87 patiënten placebo. 14 patiënten (9,2%) voltooiden een open-label behandeling met
ESL tot en met deel V. De meest voorkomende reden voor terugtrekking tijdens een deel van de studie
was een verzoek van de opdrachtgever (30 patiënten in deel III [19,7% van de patiënten die deelnamen
aan deel III], 9 in deel IV [9,6% van de patiënten die deelnamen aan deel IV] en 43 in deel V [64,2%
van de patiënten die deelnamen aan deel V]).
Met inachtneming van de beperkingen van open-label ongecontroleerde gegevens bleef de
langetermijnrespons op eslicarbazepineacetaat in de open-label delen van de studie in het algemeen
gehandhaafd.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Zebinix in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met een behandeling van epilepsie met partieel beginnende aanvallen (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van
eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de bepalingsgrens na orale toediening. De C
max
van
eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening bereikt (t
max
). De biologische beschikbaarheid is naar
schatting hoog, omdat de hoeveelheid metabolieten die in de urine wordt teruggevonden
overeenstemde met meer dan 90% van een dosis eslicarbazepineacetaat.
De biologische beschikbaarheid (AUC en C
max
) is vergelijkbaar voor eslicarbazepine dat oraal wordt
toegediend als een geplette tablet gemengd door appelmoes en toegediend met water, vergeleken met
een hele tablet.
Distributie
De binding van eslicarbazepine aan plasma-eiwitten is relatief laag (<40%) en is onafhankelijk van de
concentratie.
In-vitro-studies
hebben aangetoond dat de plasma-eiwitbinding niet op relevante wijze
beïnvloed werd door de aanwezigheid van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide.
54
De binding van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide werd niet op significante
wijze beïnvloed door de aanwezigheid van eslicarbazepine.
Biotransformatie
Eslicarbazepineacetaat wordt snel en in grote mate gebiotransformeerd naar zijn belangrijkste actieve
metaboliet eslicarbazepine door het hydrolytisch ‘first pass’-metabolisme. De steady state
plasmaconcentraties worden na 4 tot 5 dagen van eenmaaldaagse dosering bereikt, wat overeenkomt
met een effectieve halfwaardetijd van ongeveer 20-24 uur. In studies met gezonde proefpersonen en
epileptische volwassen patiënten bedroeg de schijnbare halfwaardetijd van eslicarbazepine
respectievelijk 10-20 uur en 13-20 uur. Minder belangrijke metabolieten in het plasma zijn R-
licarbazepine en oxcarbazepine, die actief bleken te zijn, en glucuronzuurconjugaten van
eslicarbazepineacetaat, eslicarbazepine, R-licarbazepine en oxcarbazepine.
Eslicarbazepineacetaat heeft geen invloed op zijn eigen metabolisme of klaring.
Eslicarbazepine is een zwakke inductor van CYP3A4 en beschikt over remmende eigenschappen met
betrekking tot CYP2C19 (zoals vermeld in rubriek 4.5).
In studies met eslicarbazepine in verse humane hepatocyten werd een lichte inductie van door
UGT1A1 gemedieerde glucuronidatie waargenomen.
Eliminatie
Metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische
circulatie geëlimineerd in onveranderde vorm en in de vorm van glucuronideconjugaat. In totaal zijn
eslicarbazepine en zijn glucuronide verantwoordelijk voor meer dan 90% van alle metabolieten die in
de urine worden uitgescheiden, waarvan ongeveer twee derde in onveranderde vorm en een derde als
glucuronideconjugaat.
Lineariteit / non-lineariteit
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat is lineair en dosisproportioneel bij 400-1200 mg, zowel
bij gezonde proefpersonen als bij patiënten.
Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Het farmacokinetisch profiel van eslicarbazepineacetaat is ongewijzigd bij oudere patiënten met een
creatinineklaring >60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie
De metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de
systemische circulatie geëlimineerd. Een studie bij volwassen patiënten met lichte tot ernstige
nierinsufficiëntie toonde aan dat de klaring afhankelijk is van de nierfunctie. Tijdens een behandeling
met Zebinix is een dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan 6
jaar met een creatinineklaring <60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Bij kinderen met een leeftijd van 2 tot 6 jaar wordt het gebruik van eslicarbazepineacetaat niet
aanbevolen. Op deze leeftijd heeft de intrinsieke activiteit van het eliminatieproces nog geen rijping
bereikt.
Hemodialyse verwijdert de metabolieten van eslicarbazepineacetaat uit het plasma.
55
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek en het metabolisme van eslicarbazepineacetaat werden onderzocht bij gezonde
proefpersonen en patiënten met matige leverinsufficiëntie na meervoudige orale doses. Een matige
leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met
lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie.
Geslacht
Studies met gezonde proefpersonen en patiënten toonden aan dat de farmacokinetiek van
eslicarbazepineacetaat niet werd beïnvloed door het geslacht.
Pediatrische patiënten
Vergelijkbaar met wat optreedt bij volwassenen, wordt eslicarbazepineacetaat in grote mate omgezet
in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de
bepalingsgrens na orale toediening. De C
max
van eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening
bereikt (t
max
). Gebleken is dat lichaamsgewicht een effect heeft op distributievolume en klaring.
Verder kon een rol van leeftijd onafhankelijk van gewicht ten aanzien van klaring van
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten, vooral bij de jongste leeftijdsgroep (2-6 jaar)
Kinderen van 6 jaar en jonger
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat in de subgroep van kinderen in de leeftijd van 2 tot 6 jaar
doseringen van 27,5 mg/kg/dag en 40 mg/kg/dag nodig zijn om blootstellingen te bereiken die
equivalent zijn aan de therapeutische doseringen van 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan
6 jaar.
Kinderen ouder dan 6 jaar
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat vergelijkbare blootstelling aan eslicarbazepine is
waargenomen tussen 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan 6 jaar en volwassenen met
respectievelijk 800 en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die in dierstudies werden waargenomen, traden op bij blootstellingsniveaus die
aanzienlijk lager waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine (de belangrijkste en
farmacologisch actieve metaboliet van eslicarbazepineacetaat). Veiligheidsgrenzen op basis van
comparatieve blootstelling werden daardoor niet vastgelegd.
Tekenen van nefrotoxiciteit werden waargenomen in studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij
de rat, maar werden niet vastgesteld in studies met muizen of honden. Deze tekenen komen overeen
met een verergering van spontane chronisch progressieve nefropathie bij deze diersoort.
Centrilobulaire hypertrofie van de lever werd vastgesteld in studies naar toxiciteit bij herhaalde
dosering bij muizen en ratten en een verhoogde incidentie van levertumoren werd waargenomen in de
carcinogeniteitsstudie bij muizen. Deze bevindingen komen overeen met een inductie van
microsomale leverenzymen, een effect dat niet werd waargenomen bij patiënten die
eslicarbazepineacetaat kregen toegediend.
Studies met juveniele dieren
56
In onderzoeken met herhaalde doses bij juveniele honden was het toxiciteitsprofiel vergelijkbaar met
dat wat werd waargenomen bij volwassen dieren. In de studie van 10 maanden werden verlagingen
van botmineraalinhoud, botgebied en/of botmineraaldichtheid van de lendenwervels en/of het
bovenbeen waargenomen bij vrouwtjesdieren die hoge doses kregen bij blootstellingsniveaus die lager
waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine bij kinderen.
Genotoxiciteitsstudies met eslicarbazepineacetaat tonen geen bijzondere gevaren voor de mens.
Bij vrouwelijke ratten werd aantasting van de vruchtbaarheid waargenomen; afnames van implantaties
en levende embryo's die in het vruchtbaarheidsonderzoek bij muizen werden gezien, kunnen ook
wijzen op effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid, echter de aantallen
corpora lutea
werden niet
geëvalueerd. Eslicarbazepineacetaat was niet teratogeen bij ratten of konijnen, maar induceerde wel
skeletafwijkingen bij muizen. Vertraagde ossificatie, afname van het foetaal gewicht, een toename van
geringe skelet- en viscerale afwijkingen werden waargenomen bij maternaal toxische doses in
embryotoxische studies bij muizen, ratten en konijnen. Een vertraging in de seksuele ontwikkeling van
de F1-generatie werd waargenomen in peri-/postnatale studies bij muizen en ratten.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Povidon K 29/32
Croscarmellose-natrium
Magnesiumstearaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
5 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium of PVC/Aluminium blisterverpakkingen in kartonnen dozen met 30 of
60 tabletten.
HDPE-flessen met kindveilige sluiting in polypropyleen in kartonnen dozen met 90 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIAL - Portela & Cª, SA
57
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/514/007-011
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 april 2009
Datum van laatste verlenging: 22 januari 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
58
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 800 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 800 mg eslicarbazepineacetaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte, langwerpige tabletten met de inscriptie ‘ESL 800’ aan één zijde en een breukstreep aan de
andere zijde met een lengte van 19 mm. De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Zebinix is geïndiceerd als:
monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire
generalisatie, bij volwassenen met recent gediagnosticeerde epilepsie;
aanvullende therapie bij volwassenen, adolescenten en kinderen die ouder zijn dan 6 jaar met
partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen
Zebinix kan als monotherapie worden ingenomen of aan bestaande anticonvulsieve therapie worden
toegevoegd. De aanbevolen aanvangsdosis is 400 mg eenmaal daags en dient na één of twee weken te
worden verhoogd naar 800 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis
verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal daags. Sommige patiënten met een monotherapieregime
kunnen baat hebben bij een dosis van 1600 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).
Speciale patiëntengroepen
Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, mits de nierfunctie niet is gestoord. Vanwege de zeer
beperkte gegevens over het monotherapieregime met 1600 mg bij ouderen, wordt deze dosis niet
aanbevolen voor deze patiëntengroep.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan
6 jaar met nierinsufficiëntie en de dosis moet op basis van de creatinineklaring (CL
CR
) als volgt
worden aangepast:
- CL
CR
>60 ml/min: geen dosisaanpassing vereist.
59
- CL
CR
30-60 ml/min: aanvangsdosis van 200 mg (of 5 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal
daags of 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) om de twee dagen gedurende 2 weken
gevolgd door een dosis van 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal daags.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis echter worden verhoogd.
- CL
CR
<30 ml/min: gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
vanwege onvoldoende gegevens.
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist.
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2) en het gebruik ervan bij deze patiënten wordt daarom niet
aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Kinderen ouder dan 6 jaar
De aanbevolen aanvangsdosis is 10 mg/kg/dag eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons
moet de dosis in stappen van één week of twee weken van 10 mg/kg/dag naar 30 mg/kg/dag worden
verhoogd. De maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).
Kinderen met een lichaamsgewicht van ≥60
kg
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer dienen dezelfde dosis te krijgen als
volwassenen.
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat bij kinderen in de leeftijd van 6 jaar en
jonger zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek
4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Zebinix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Voor patiënten die niet in staat zijn om hele tabletten door te slikken, kunnen de tabletten vlak voor
gebruik worden geplet en gemengd met water of zacht voedsel, zoals appelmoes, en oraal worden
toegediend.
Overschakelen tussen preparaten
Op basis van gegevens over vergelijkende biologische beschikbaarheid voor de tablet- en
suspensieformuleringen kunnen patiënten van de ene formulering naar de andere worden overgezet.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere carboxamidederivaten (bijv. carbamazepine,
oxcarbazepine) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Suïcidale ideatie
Zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende
indicaties behandeld werden met anti-epileptische werkzame stoffen. Een meta-analyse van
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica toonde tevens een licht
verhoogd risico op zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag. Het mechanisme van dit risico is niet
bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor
eslicarbazepineacetaat niet uit. Daarom moeten patiënten gecontroleerd worden op verschijnselen van
60
zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag, en moet een gepaste behandeling worden overwogen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd om medisch advies te vragen
wanneer verschijnselen van zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag optreden.
Zenuwstelselaandoeningen
Eslicarbazepineacetaat werd geassocieerd met een aantal bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel,
zoals duizeligheid en somnolentie, waardoor de kans op accidentele verwondingen kan toenemen.
Andere waarschuwingen en voorzorgen
Wanneer met Zebinix moet worden gestopt, wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen
om de kans op een toename in de aanvalsfrequentie te beperken.
Huidreacties
Bij 1,2% van de totale populatie die met Zebinix werd behandeld in klinische studies met epileptische
patiënten trad rash op als bijwerking. Er zijn gevallen van urticaria en angio-oedeem gemeld bij
patiënten die Zebinix gebruiken. Angio-oedeem in de context van overgevoeligheid/anafylactische
reactie geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. Wanneer tekenen of symptomen van
overgevoeligheid optreden, moet de behandeling met eslicarbazepineacetaat onmiddellijk worden
stopgezet en dient een alternatieve behandeling te worden gestart.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), wat levensbedreigend of fataal kan zijn, zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met
behandeling met Zebinix. Op het moment van voorschrijven moeten patiënten worden geïnformeerd
over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Wanneer er
tekenen en symptomen ontstaan die op deze reacties wijzen, moet de behandeling met Zebinix
onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van
toepassing). Als de patiënten dergelijke reacties hebben ontwikkeld, mag behandeling met Zebinix bij
deze patiënten op geen enkel moment worden hervat.
HLA-B*1502-allel - bij Han-Chinese, Thaise en andere Aziatische populaties
HLA-B*1502 bij personen van Han-Chinese en Thaise origine blijkt sterk verbonden te zijn met de
kans op de ontwikkeling van ernstige huidreacties, bekend als het stevens-johnsonsyndroom (SJS),
wanneer zij met carbamazepine worden behandeld. De chemische structuur van eslicarbazepineacetaat
is vergelijkbaar met die van carbamazepine en mogelijk hebben patiënten die positief testen op HLA-
B*1502 na een behandeling met eslicarbazepineacetaat ook kans op SJS. De prevalentie van HLA-
B*1502-dragers bij Han-Chinese en Thaise populaties is ongeveer 10%. Deze personen dienen, waar
mogelijk, gescreend te worden op dit allel voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch
gerelateerde werkzame stoffen wordt opgestart. Indien patiënten van deze etnische origine positief
testen op het HLA-B*1502-allel kan het gebruik van eslicarbazepineacetaat overwogen worden als
men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Vanwege de prevalentie van dit allel bij andere Aziatische populaties (bijv. meer dan 15% op de
Filippijnen en in Maleisië) kan genetisch onderzoek bij risicopopulaties naar de aanwezigheid van
HLA-B*1502 overwogen worden.
HLA-A*3101-allel - populaties van Europese afkomst en Japanse populaties
Sommige gegevens wijzen erop dat HLA-A*3101 gepaard gaat met een verhoogd risico op door
carbamazepine geïnduceerde cutane geneesmiddelenbijwerkingen, waaronder het stevens-
johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met
eosinofilie (DRESS) of minder ernstige acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis (AGEP) en
maculopapuleuze uitslag bij mensen van Europese afkomst en Japanners.
61
De frequentie van het HLA-A*3101-allel loopt tussen etnische populaties sterk uiteen. Het HLA-
A*3101-allel heeft een prevalentie van 2 tot 5% bij Europese populaties en ongeveer 10% bij de
Japanse populatie.
De aanwezigheid van het HLA-A*3101-allel kan het risico op door carbamazepine geïnduceerde
huidreacties vergroten (doorgaans minder ernstig) van 5,0% in de algemene populatie tot 26,0% bij
proefpersonen met Europese voorouders, terwijl afwezigheid ervan het risico kan verlagen van 5,0%
tot 3,8%.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar die de aanbeveling van een HLA-A*3101-screening
ondersteunen voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen wordt
opgestart.
Indien bij patiënten van Europese afkomst of Japanse origine bekend is dat ze positief testen op het
HLA-A*3101-allel, kan het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen overwogen
worden als men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Hyponatriëmie
Bij 1,5% van de patiënten die behandeld werden met Zebinix werd hyponatriëmie als bijwerking
gerapporteerd. Hyponatriëmie is in de meeste gevallen asymptomatisch, hoewel dit kan gepaard gaan
met klinische symptomen zoals verergering van aanvallen, verwardheid, verminderd bewustzijn. De
frequentie van hyponatriëmie nam toe met een verhoging van de dosis eslicarbazepineacetaat. Bij
patiënten met bestaande nierziekte die hyponatriëmie veroorzaakt, of bij patiënten die gelijktijdig
behandeld worden met geneesmiddelen die op zich tot hyponatriëmie kunnen leiden (bijv. diuretica,
desmopressine, carbamazepine), moet het natriumgehalte in het serum worden onderzocht vóór en
tijdens een behandeling met eslicarbazepineacetaat. Bovendien moet het natriumgehalte in het serum
worden bepaald wanneer er klinische tekenen van hyponatriëmie optreden. Verder moet het
natriumgehalte ook bepaald worden bij routine laboratoriumonderzoeken. Wanneer zich klinisch
relevante hyponatriëmie ontwikkelt, dient de behandeling met eslicarbazepineacetaat te worden
stopgezet.
PR-interval
Verlengingen van het PR-interval werden waargenomen in klinische onderzoeken met
eslicarbazepineacetaat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met medische aandoeningen (bijv.
laag thyroxinegehalte, afwijkingen in de hartgeleiding), of bij gelijktijdige inname van
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het PR-interval verlengen.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is aanbevolen bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis
moet worden aangepast aan de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met CL
CR
<30 ml/min
wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
Leverinsufficiëntie
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn bij patiënten met lichte tot matige
leverinsufficiëntie en er een gebrek is aan farmacokinetische en klinische gegevens bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie, moet eslicarbazepineacetaat met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en is het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine, dat voornamelijk geëlimineerd
wordt door glucuronidatie.
In vitro
is eslicarbazepine een zwakke inductor van CYP3A4 en UDP-
62
glucuronyltransferases.
In vivo
bleek eslicarbazepine een inducerend effect te hebben op het
metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk via metabolisering door CYP3A4 worden
geëlimineerd (bijv. simvastatine). Daarom kan het nodig zijn de dosis van geneesmiddelen die
hoofdzakelijk via CYP3A4 worden gemetaboliseerd te verhogen, wanneer deze gelijktijdig met
eslicarbazepineacetaat worden gebruikt. Eslicarbazepine heeft mogelijk
in vivo
een inducerend effect
op het metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden geëlimineerd middels conjugatie
door UDP-glucuronyltransferases. Bij het opstarten of stopzetten van een behandeling met Zebinix of
bij een aanpassing van de dosis, kan het 2 tot 3 weken duren voordat het nieuwe niveau van
enzymactiviteit wordt bereikt. Deze vertraging dient in overweging te worden genomen wanneer
Zebinix wordt gebruikt net vóór of in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan een
dosisaanpassing is vereist wanneer ze samen met Zebinix worden toegediend. Eslicarbazepine
beschikt over remmende eigenschappen met betrekking tot CYP2C19. Daardoor kunnen er interacties
optreden wanneer hoge doses eslicarbazepine gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die
voornamelijk via CYP2C19 worden gemetaboliseerd (bijv. fenytoïne).
Interacties met andere anti-epileptica
Carbamazepine
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van
eslicarbazepineacetaat 800 mg een maal daags en carbamazepine 400 mg twee maal daags tot een
gemiddelde verlaging van 32% van de blootstelling aan de actieve metaboliet eslicarbazepine; dit werd
zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van de glucuronidatie. Er werd geen verandering van de
blootstelling aan carbamazepine of haar metaboliet carbamazepine-epoxide vastgesteld. Afhankelijk
van de individuele respons, dient de dosis eslicarbazepineacetaat wellicht te worden verhoogd als het
gelijktijdig met carbamazepine wordt gebruikt. Uit onderzoeken bij patiënten bleek dat gelijktijdige
behandeling het risico op de volgende bijwerkingen verhoogde: diplopie, abnormale coördinatie en
duizeligheid. Het risico op verhoging van andere specifieke bijwerkingen veroorzaakt door de
gelijktijdige toediening van carbamazepine en eslicarbazepineacetaat kan niet worden uitgesloten.
Fenytoïne
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags samen met fenytoïne in een gemiddelde daling van 31-33% van
de blootstelling aan de actieve metaboliet, eslicarbazepine, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt
wordt door de inductie van glucuronidatie, en een gemiddelde stijging van 31-35% van de
blootstelling aan fenytoïne, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door een remming van
CYP2C19. Afhankelijk van de individuele respons kan het noodzakelijk zijn om de dosis
eslicarbazepineacetaat te verhogen en de dosis fenytoïne te verlagen.
Lamotrigine
Zowel eslicarbazepine en lamotrigine worden voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie en
daardoor is een interactie te verwachten. Een onderzoek bij gezonde proefpersonen met 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags toonde een geringe gemiddelde farmacokinetische interactie
(blootstelling aan lamotrigine nam met 15% af) aan tussen eslicarbazepineacetaat en lamotrigine en
daardoor is een dosisaanpassing niet vereist. Vanwege een interindividuele variabiliteit kan het effect
echter klinisch relevant zijn voor sommige individuen.
Topiramaat
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags en topiramaat geen significante verandering in de blootstelling
aan eslicarbazepine aan, maar een daling van 18% in de blootstelling aan topiramaat, die hoogst
waarschijnlijk veroorzaakt werd door een verminderde biologische beschikbaarheid van topiramaat.
Een dosisaanpassing is niet vereist.
Valproaat en levetiracetam
Een farmacokinetische populatieanalyse van fase III-onderzoeken van epileptische volwassen
patiënten toonde aan dat gelijktijdige toediening van valproaat of levetiracetam geen gevolgen had
63
voor de blootstelling aan eslicarbazepine, maar dit is niet middels traditionele interactieonderzoeken
gecontroleerd.
Oxcarbazepine
Gelijktijdig gebruik van eslicarbazepineacetaat met oxcarbazepine wordt niet aanbevolen, aangezien
dit tot een te grote blootstelling aan de actieve metabolieten kan leiden.
Andere geneesmiddelen
Orale anticonceptiva
De toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags aan vrouwelijke proefpersonen die
tegelijk een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruiken, toonde een gemiddelde verminderde
systemische blootstelling aan levonorgestrel en ethinyloestradiol aan van respectievelijk 37% en 42%,
die hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt wordt door een inductie van CYP3A4. Derhalve dienen vrouwen
die zwanger kunnen worden geschikte anticonceptie te gebruiken gedurende de behandeling met
Zebinix en tot het einde van de huidige menstruatiecyclus nadat de behandeling met Zebinix is gestopt
(zie rubriek 4.6).
Simvastatine
Bij een onderzoek bij gezonde proefpersonen bleek de systemische blootstelling aan simvastatine
gemiddeld met 50% te zijn verlaagd wanneer het gelijktijdig met eslicarbazepineacetaat 800 mg een
maal daags werd toegediend; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van CYP3A4. Een
verhoging van de dosis simvastatine is wellicht noodzakelijk als gelijktijdig eslicarbazepineacetaat
wordt gebruikt.
Rosuvastatine
Bij gezonde proefpersonen trad er een gemiddelde verlaging van de systemische blootstelling op van
36 - 39% bij gelijktijdige toediening met 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags. Het
mechanisme van deze afname is onbekend, maar is mogelijk het gevolg van verstoring van de
transporteractiviteit voor rosuvastatine alleen of in combinatie met inductie van zijn metabolisme.
Omdat de relatie tussen blootstelling en geneesmiddelwerking onduidelijk is, wordt het monitoren van
de respons op de therapie (bijv. het cholesterolgehalte) aanbevolen.
Warfarine
Een gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags met warfarine toonde
een licht (23%), maar statistisch significante verminderde blootstelling aan S-warfarine aan. Er werd
geen effect vastgesteld op de farmacokinetiek van R-warfarine of op de coagulatie. Vanwege de
interindividuele variabiliteit van de interactie dient echter bijzondere aandacht te worden geschonken
aan de monitoring van de INR gedurende de eerste weken na het opstarten of stopzetten van een
gelijktijdige behandeling met warfarine en eslicarbazepineacetaat.
Digoxine
Een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen effect aan van 1200 mg eslicarbazepineacetaat
eenmaal daags op de farmacokinetiek van digoxine, wat erop wijst dat eslicarbazepineacetaat geen
effect heeft op de transporter P-glycoproteïne.
Monoamino-oxidase-remmers (MAOI’s)
Op basis van een structurele relatie van eslicarbazepineacetaat met tricyclische antidepressiva is een
interactie tussen eslicarbazepineacetaat en MAOI’s theoretisch mogelijk.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Risico verbonden met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen
64
Er werd aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie die een anti-epileptische
behandeling gebruiken, de prevalentie van afwijkingen twee tot drie keer groter is dan de prevalentie
van ongeveer 3% bij de algemene populatie. De meest frequent gemelde afwijkingen zijn hazenlip,
cardiovasculaire afwijkingen en neuralebuisdefecten. Gespecialiseerd medisch advies over het
potentiële risico voor een foetus dat wordt veroorzaakt door zowel aanvallen als een anti-epileptische
behandeling wordt aanbevolen voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden die een anti-
epileptische behandeling gebruiken, en vooral voor vrouwen die zwanger wensen te worden en
vrouwen die zwanger zijn. Plotse stopzetting van de behandeling met anti-epileptica (AED’s) moet
worden vermeden, aangezien dit tot aanvallen kan leiden, die ernstige consequenties kunnen hebben
voor zowel de vrouw als het ongeboren kind.
Waar mogelijk heeft monotherapie de voorkeur voor de behandeling van epilepsie tijdens de
zwangerschap, omdat therapie met meerdere AED’s, afhankelijk van de betrokken AED's, gepaard
kan gaan met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan monotherapie.
Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn waargenomen bij kinderen van moeders met epilepsie
die een anti-epileptische behandeling gebruiken. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor
eslicarbazepineacetaat over dit risico.
Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat
effectieve anticonceptie gebruiken. Eslicarbazepineacetaat verstoort de werking van orale
anticonceptiva. Derhalve dient gedurende de behandeling en tot het einde van de huidige
menstruatiecyclus nadat de behandeling is gestopt een andere, effectieve en betrouwbare
anticonceptiemethode te worden toegepast. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten advies
krijgen over het gebruik van andere effectieve anticonceptiemethodes. Er moet ten minste één
effectieve anticonceptiemethode (zoals een spiraaltje) of twee complementaire vormen van
anticonceptie worden gebruikt, waaronder een barrièremethode. Bij de keuze voor de
anticonceptiemethode moeten in elk geval de individuele omstandigheden worden beoordeeld en moet
de patiënt bij het gesprek worden betrokken.
Risico’s verbonden aan eslicarbazepineacetaat
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie Vruchtbaarheid rubriek 5.3). Een
risico voor mensen (met inbegrip van ernstige aangeboren afwijkingen, neurologische
ontwikkelingsstoornissen en andere effecten van reproductietoxiciteit) is onbekend.
Eslicarbazepineacetaat mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij na zorgvuldige
overweging van andere geschikte behandelingsopties wordt geoordeeld dat het voordeel opweegt
tegen het risico.
Als vrouwen die eslicarbazepineacetaat krijgen toegediend, zwanger worden of zwanger wensen te
worden, dient het gebruik van Zebinix zorgvuldig opnieuw te worden geëvalueerd. Minimale
werkzame doses dienen te worden toegediend en monotherapie dient waar mogelijk de voorkeur te
genieten, tenminste tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap. Patiënten moeten
geïnformeerd worden over de mogelijkheid van een verhoogd risico op afwijkingen en moeten de
mogelijkheid krijgen op prenatale screening.
Monitoring en preventie
Anti-epileptica kunnen bijdragen tot een tekort aan foliumzuur, wat mogelijk kan leiden tot foetale
afwijkingen. Een foliumzuursupplement wordt aanbevolen vóór en tijdens de zwangerschap.
Aangezien de werkzaamheid van dit supplement niet bewezen is, kan men een specifieke prenatale
diagnose aanbieden, zelfs voor vrouwen die een supplementaire behandeling met foliumzuur krijgen.
Bij het pasgeboren kind
65
Bloedingsstoornissen bij de pasgeborene die veroorzaakt werden door anti-epileptica werden
gerapporteerd. Als voorzorg dient daarom vitamine K1 te worden toegediend bij wijze van preventieve
maatregel gedurende de laatste weken van de zwangerschap en aan de pasgeborene.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eslicarbazepineacetaat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden
uitgescheiden. Uit dieronderzoek is excretie van eslicarbazepine in de moedermelk gebleken.
Aangezien een risico voor het zogende kind niet kan worden uitgesloten, dient de borstvoeding te
worden onderbroken tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van eslicarbazepineacetaat op de vruchtbaarheid van de mens.
Uit dieronderzoek is aantasting van de vruchtbaarheid gebleken na behandeling met
eslicarbazepineacetaat (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zebinix heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Sommige patiënten kunnen duizeligheid, somnolentie of visuele stoornissen ervaren, met
name bij het begin van de behandeling. Derhalve moeten patiënten ingelicht worden over het feit dat
hun fysieke en/of mentale vermogen om machines te bedienen of voertuigen te besturen aangetast kan
worden. Patiënten worden dan ook geadviseerd om deze activiteiten niet uit te voeren totdat is
vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische studies (behandeling als aanvullende therapie en monotherapie) werden 2.434 patiënten
met partieel beginnende aanvallen behandeld met eslicarbazepineacetaat (1.983 volwassen patiënten
en 451 pediatrische patiënten) en bij 51% van deze patiënten traden er bijwerkingen op.
De bijwerkingen waren meestal van lichte tot matige intensiteit en traden voornamelijk op tijdens de
eerste weken van de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
De risico’s die voor Zebinix zijn vastgesteld, zijn voornamelijk op klasse gebaseerde,
dosisafhankelijke bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die gemeld zijn bij
placebogecontroleerde studies naar aanvullende therapie met volwassen epileptische patiënten en bij
een studie met werkzame controle naar monotherapie waarin eslicarbazepineacetaat werd vergeleken
met carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren duizeligheid, somnolentie, hoofdpijn en
misselijkheid. Het merendeel van de bijwerkingen werd gemeld bij <3% van de proefpersonen in elke
behandelingsgroep.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met behandeling met Zebinix (zie
rubriek 4.4).
Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen
Bijwerkingen gerelateerd aan eslicarbazepineacetaat, verkregen uit klinische onderzoeken en
postmarketingsurveillance, worden hieronder in een tabel weergegeven.
De volgende conventie werd gebruikt bij het classificeren van bijwerkingen: zeer vaak (≥1/10), vaak
(≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare
gegevens
66
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiecategorie worden de bijwerkingen vermeld in volgorde
van afnemende ernst.
Tabel 1: Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik
van Zebinix, verkregen uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance
Systeem/Orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
klasse
Bloed- en
Anemie
Trombocytopenie,
lymfestelsel-
leukopenie
aandoeningen
Immuunsysteem-
Overgevoeligheid
aandoeningen
Endocriene
Hypothyroïdie
aandoeningen
Voedings- en
Hyponatriëmie,
Verstoorde
Ziektebeeld lijkend
stofwisselings-
verminderde
elektrolythuishouding,
op syndroom van
stoornissen
eetlust
dehydratie,
abnormale ADH-
hypochloremie
secretie met
klachten en
symptomen van
lethargie, nausea,
duizeligheid, daling
van de osmolaliteit
van serum (bloed),
braken, hoofdpijn,
verwarde toestand
of andere
neurologische
klachten en
symptomen.
Psychische
stoornissen
Psychotische stoornis,
apathie, depressie,
zenuwachtigheid,
agitatie, prikkelbaarheid,
aandachtstekort-stoornis
met hyperactiviteit,
verwarde toestand,
stemmingswisselingen,
huilen, psychomotore
retardatie, angst
Duizeligheid, Hoofdpijn,
Coördinatie afwijkend,
somnolentie
aandachtsstoornis, geheugenstoornis,
tremor, ataxie,
amnesie, hypersomnie,
evenwichtsstoornis sedatie, afasie,
dysesthesie, dystonie,
lethargie, parosmie,
cerebellair syndroom,
convulsie, perifere
neuropathie, nystagmus,
spraakstoornis, dysartrie,
branderig gevoel,
paresthesie, migraine
Insomnia
Zenuwstelsel-
aandoeningen
67
Oogaandoeningen
Diplopie,
gezichtsvermogen
wazig
Evenwichtsorgaan-
en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvat-
aandoeningen
Vertigo
Slechtziendheid,
oscillerende visus,
binoculaire
oogbewegingsafwijking,
oculaire hyperemie
Hypoacusis, tinnitus
Ademhalings-
stelsel-, borstkas-
en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Hartkloppingen,
bradycardie
Hypertensie (waaronder
hypertensieve crisis),
hypotensie,
orthostatische
hypotensie, blozen,
perifere koude
Bloedneus, pijn op de
borst
Nausea, braken,
diarree
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuid-
aandoeningen
Constipatie, dyspepsie,
gastritis, abdominale
pijn, droge mond,
abdominaal ongemak,
abdominale distensie,
gingivitis, melaena,
tandpijn
Leveraandoening
Alopecia, droge huid,
hyperhidrose, erytheem,
huidaandoening, pruritus,
allergische dermatitis
Pancreatitis
Rash
Toxische
epidermale
necrolyse, stevens-
johnsonsyndroom,
geneesmiddelreactie
met eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS), angio-
oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en urineweg-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Myalgie,
botstofwisselingsstoornis,
spierzwakte, pijn in
ledemaat
Urineweginfectie
Vermoeidheid,
loopstoornis,
asthenie
Malaise, koude rillingen,
oedeem perifeer
68
Onderzoeken
Gewichtstoename
Letsels,
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Bloeddruk verlaagd,
gewicht verlaagd,
bloeddruk verhoogd,
bloednatriumgehalte
verlaagd,
bloedchloridegehalte
verlaagd,
osteocalcinespiegel
verhoogd, hematocriet
verlaagd, hemoglobine
verlaagd, leverenzymen
verhoogd
Geneesmiddeltoxiciteit,
val, thermische
brandwond
Oog- en zenuwstelstelaandoeningen
Bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met carbamazepine en eslicarbazepineacetaat in
placebogecontroleerde studies, werden de volgende bijwerkingen waargenomen: diplopie (11,4% van
de proefpersonen met gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 2,4% van de proefpersonen zonder
gelijktijdig gebruik van carbamazepine), abnormale coördinatie (6,7% met gelijktijdig gebruik van
carbamazepine, 2,7% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine) en duizeligheid (30,0% met
gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 11,5% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine), zie
rubriek 4.5.
PR-interval
Het gebruik van eslicarbazepineacetaat wordt geassocieerd met een verlenging van het PR-interval.
Bijwerkingen die geassocieerd worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. AV-blok,
syncope, bradycardie) kunnen optreden.
Klassegerelateerde bijwerkingen
Zeldzame bijwerkingen zoals beenmergdepressie, anafylactische reacties, systemische lupus
erythematodes of ernstige hartritmestoornissen traden niet op tijdens de placebogecontroleerde
onderzoeken van het epilepsieprogramma met eslicarbazepineacetaat. Deze bijwerkingen werden wel
gemeld met oxcarbazepine. Daardoor kan het optreden hiervan na een behandeling met
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten.
Er zijn gevallen gemeld van een verlaagde mineraaldichtheid van het bot, osteopenie, osteoporose en
fracturen bij patiënten die langdurig worden behandeld met de structureel verwante anti-epileptica
carbamazepine en oxcarbazepine. Het mechanisme volgens welke de botstofwisseling wordt beïnvloed
is niet bekend.
Pediatrische patiënten
In placebogecontroleerde studies met patiënten van 2 tot 18 jaar met partieel beginnende aanvallen
(238 patiënten behandeld met eslicarbazepineacetaat en 189 patiënten met placebo) traden er
bijwerkingen op bij 35,7% van de patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend en bij 19%
van de patiënten die een placebo kregen toegediend. De meest voorkomende bijwerkingen in de groep
die behandeld werd met eslicarbazepineacetaat waren diplopie (5,0%), somnolentie (8,0%) en braken
(4,6%).
Het bijwerkingenprofiel van eslicarbazepineacetaat is in het algemeen vergelijkbaar in de
leeftijdsgroepen. De meest voorkomende bijwerkingen in de leeftijdsgroep van 6 tot 11 jaar die bij
69
meer dan twee met eslicarbazepineacetaat behandelde patiënten werden waargenomen, waren diplopie
(9,5%), somnolentie (7,4%), duizeligheid (6,3%), convulsie (6,3%) en misselijkheid (3.2%); in de
leeftijdsgroep van 12 tot 18 jaar waren dat somnolentie (7,4%), braken (4,2%), diplopie (3,2%) en
vermoeidheid (3,2%). De veiligheid van Zebinix bij kinderen van 6 jaar en jonger is nog niet
vastgesteld.
Het veiligheidsprofiel van eslicarbazepineacetaat was in het algemeen vergelijkbaar bij volwassen en
pediatrische patiënten, met uitzondering van agitatie (vaak, 1,3%) en abdominale pijn (vaak, 2,1%) die
vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Duizeligheid, somnolentie, vertigo, asthenie,
loopstoornis, tremor, ataxie, evenwichtsstoornis, gezichtsvermogen wazig, diarree, huiduitslag en
hyponatriëmie kwamen minder vaak voor bij kinderen dan bij volwassenen. Allergische dermatitis
(soms, 0,8%) werd alleen gemeld bij de pediatrische patiënten.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn bij de pediatrische patiënten die afkomstig waren uit
open-label verlengingen van de fase III-studie kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel
van het product zonder nieuwe zorgwekkende bevindingen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Waargenomen symptomen na een overdosis eslicarbazepineacetaat houden voornamelijk verband met
symptomen met betrekking tot het centrale zenuwstelsel (bijv. allerlei soorten aanvallen, status
epilepticus) en cardiale aandoeningen (bijv. hartritmestoornissen). Er is geen specifiek antidotum
bekend. Een symptomatische en ondersteunende behandeling moet al naargelang de noden worden
toegepast. De metabolieten van eslicarbazepineacetaat kunnen doeltreffend worden geklaard door
middel van hemodialyse, indien nodig (zie rubriek 5.2).
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code: N03AF04
Werkingsmechanisme
De exacte werkingsmechanismen van eslicarbazepineacetaat zijn niet bekend. Elektrofysiologische
in-
vitro-onderzoeken
tonen echter aan dat zowel eslicarbazepineacetaat als zijn metabolieten de
geïnactiveerde toestand van voltageafhankelijke natriumkanalen stabiliseren, waardoor hun terugkeer
naar de geactiveerde toestand wordt uitgesloten en de herhaalde neuronale afvuring wordt voorkomen.
Farmacodynamische effecten
Eslicarbazepineacetaat en zijn actieve metabolieten verhinderden de ontwikkeling van aanvallen in
niet-klinische modellen ter voorspelling van de anticonvulsieve werkzaamheid bij de mens. Bij de
mens wordt de farmacologische activiteit van eslicarbazepineacetaat voornamelijk via de actieve
metaboliet eslicarbazepine teweeggebracht.
Klinische werkzaamheid
70
Volwassen patiënten
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie werd aangetoond in vier fase III
dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij 1.703 gerandomiseerde volwassen patiënten met
partiële epilepsie refractair aan een behandeling met één tot drie gelijktijdige anti-epileptica.
Oxcarbazepine en felbamaat mochten in deze studies niet als comedicatie worden gebruikt.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 400 mg (uitsluitend in studie -301 en -302), 800 mg
en 1200 mg, eenmaal daags. 800 mg en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags waren
significant doeltreffender dan placebo ter vermindering van de aanvalsfrequentie gedurende een
onderhoudsperiode van 12 weken. Het percentage proefpersonen met een verminderde
aanvalsfrequentie van
≥50%
(1581 geanalyseerd) in de fase III studies bedroeg 19,3% voor placebo,
20,8% voor 400 mg eslicarbazepineacetaat, 30,5% voor 800 mg eslicarbazepineacetaat en 35,3% voor
1200 mg eslicarbazepineacetaat per dag.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als monotherapie werd aangetoond in een dubbelblinde
studie met werkzame controle (carbamazepine met gecontroleerde afgifte) bij 815 gerandomiseerde
volwassen patiënten met recent gediagnosticeerde partieel beginnende aanvallen.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in eenmaaldaagse doses van 800 mg, 1200 mg en 1600 mg. De
doses van het werkzame vergelijkingsmiddel, carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren
200 mg, 400 mg en 600 mg, tweemaal daags. Alle proefpersonen werden gerandomiseerd naar het
laagste dosisniveau en werden uitsluitend bij het optreden van een aanval opgehoogd naar het
volgende dosisniveau. Van de 815 gerandomiseerde patiënten werden 401 patiënten behandeld met
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags [271 patiënten (67,6%) bleven op de dosis van 800 mg,
70 patiënten (17,5%) op de dosis van 1200 mg en 60 patiënten (15,0%) werden behandeld met
1600 mg]. Bij de primaire werkzaamheidsanalyse, waarbij uitvallers als niet-respondenten werden
beschouwd, werd 71,1% van de proefpersonen in de groep met eslicarbazepineacetaat geclassificeerd
als aanvalsvrij en 75,6% in de groep met carbamazepine met gecontroleerde afgifte tijdens de 26
weken durende evaluatieperiode (gemiddeld risicoverschil -4,28%, 95%-betrouwbaarheidsinterval: [-
10,30; 1,74]). Het behandeleffect dat tijdens de 26 weken durende evaluatieperiode werd
waargenomen, bleef gedurende een behandeling van 1 jaar gehandhaafd, waarbij 64,7% van de
proefpersonen met eslicarbazepineacetaat en 70,3% van de proefpersonen met carbamazepine met
gecontroleerde afgifte werden geclassificeerd als aanvalsvrij (gemiddeld risicoverschil -5,46%, 95%-
betrouwbaarheidsinterval: [-11,88; 0,97]). Bij de analyse van mislukte therapie (risico van aanvallen)
op basis van tijd-tot-voorvalanalyse (Kaplan-Meier-analyse en Cox-regressie) waren de Kaplan-Meier-
schattingen van het risico van aanvallen aan het eind van de evaluatieperiode 0,06 met carbamazepine
en 0,12 met eslicarbazepineacetaat en aan het eind van 1 jaar met een verder gestegen risico 0,11 met
carbamazepine en 0,19 met eslicarbazepineacetaat (p=0,0002).
Na 1 jaar was de waarschijnlijkheid dat proefpersonen zich terugtrokken vanwege bijwerkingen of
gebrek aan werkzaamheid 0,26 voor eslicarbazepineacetaat en 0,21 voor carbamazepine met
gecontroleerde afgifte.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als omzetting naar monotherapie werd geëvalueerd in 2
dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studies bij 365 volwassen patiënten met partieel
beginnende aanvallen. Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 1200 mg en 1600 mg, eenmaal
daags. De aanvalsvrije percentages tijdens de volledige periode van 10 weken met monotherapie
waren respectievelijk 7,6% (1600 mg) en 8,3% (1200 mg) in de ene studie en 10,0% (1600 mg) en
7,4% (1200 mg) in de andere studie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd ≥ 65 jaar). Uit de gegevens
blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
71
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd ≥ 65 jaar). Uit de gegevens blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partieel
beginnende aanvallen bij kinderen werden geëvalueerd in één fase II-studie bij kinderen in de leeftijd
van 6 tot 16 jaar (N=123) en in één fase III-studie bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 18 jaar (N=304).
Beide studies waren dubbelblind en placebogecontroleerd en hadden een onderhoudsduur van
respectievelijk 8 weken (studie 208) en 12 weken (studie 305). Studie 208 omvatte 2 aanvullende,
daaropvolgende, langdurige open-label verlengingen (1 jaar in deel II en 2 jaar in deel III) en
studie 305 omvatte 4 daaropvolgende, langdurige open-label verlengingsperiodes (1 jaar in deel II, III
en IV en 2 jaar in deel V). Eslicarbazepineacetaat werd getest bij doses van 20 en 30 mg/kg/dag tot
een maximum van 1200 mg/dag. De streefdosis was 30 mg/kg/dag in studie 208 en 20 mg/kg/dag in
studie 305. Doseringen konden worden aangepast op basis van verdraagbaarheid en respons op de
behandeling.
In de dubbelblinde periode van de fase II-studie was evaluatie van de werkzaamheid een secundaire
doelstelling. De least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie vanaf basislijn
tot onderhoudsperiode was significant (p<0,001) hoger met eslicarbazepineacetaat (-34,8%)
vergeleken met placebo (-13,8%). Tweeënveertig patiënten (50,6%) in de groep met
eslicarbazepineacetaat vergeleken met 10 patiënten (25,0%) in de placebogroep waren respondenten
(≥ 50% verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een significant verschil
(p=0,009).
In de dubbelblinde periode van de fase III-studie was de least square mean-verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie met eslicarbazepineacetaat (-18,1% ten opzichte van basislijn)
verschillend vergeleken met placebo (-8,6% ten opzichte van basislijn), maar niet statistisch
significant (p=0,2490). Eenenveertig patiënten (30,6%) in de groep met eslicarbazepineacetaat
vergeleken met 40 patiënten (31,0%) in de placebogroep waren respondenten (≥ 50% verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een niet-significant verschil (p=0,9017).
Post
hoc
subgroepanalyses werden uitgevoerd voor de fase III-studie op basis van leeftijdsstrata en ouder
dan 6 jaar, alsmede op basis van dosis. Bij kinderen ouder dan 6 jaar waren 36 patiënten (35,0%) in de
groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met 29 patiënten (30,2%) in de placebogroep
respondenten (p = 0,4759) en de least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie
was hoger in de groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met placebo (-24,4% ten opzichte van -
10,5%); het verschil van 13,9% was echter niet statistisch significant (p = 0,1040). In totaal werd 39%
van de patiënten in studie 305 opgetitreerd naar de maximaal mogelijke dosis (30 mg/kg/dag). Van
hen, wanneer patiënten van 6 jaar en jonger buiten beschouwing worden gelaten, waren 14 (48,3%) en
11 (30,6%) van de patiënten in respectievelijk de groep met eslicarbazepineacetaat en de placebogroep
72
respondenten (p = 0,1514). Hoewel de deugdelijkheid van deze
post hoc
subgroepanalyses beperkt is,
duiden de gegevens op een leeftijds- en dosisafhankelijke toename in effectgrootte.
In de daaropvolgende 1 jaar durende open-label verlenging (deel II) van de fase III-studie (ITT-groep
N = 225) was het totale percentage respondenten 46,7% (gestaag stijgend van 44,9% (week 1-4) tot
57,5% (week > 40)). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 6,1 (dalend van 7,0
(week 1-4) tot 4,0 (week > 40), wat resulteerde in een mediane relatieve verandering vergeleken met
de periode bij baseline van -46,7%). De mediane relatieve verandering was groter in de vorige
placebogroep (-51,4%) dan in de vorige ESL-groep (-40,4%). Het percentage patiënten met
exacerbatie (stijging van
25%) vergeleken met de periode bij baseline was 14,2%.
In de daaropvolgende 3 open-label verlengingen (ITT-groep N = 148) was het totale percentage
respondenten 26,6% bij vergelijking met de baseline in deel III–V (ofwel de laatste 4 weken van deel
II). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 2,4 (wat resulteerde in een mediane
relatieve verandering ten opzichte van de baseline in deel III–V van -22,9%). De totale mediane
relatieve afname in deel I was groter bij patiënten die werden behandeld met ESL (-25,8%) dan bij
patiënten die werden behandeld met placebo (-16,4%). Het totale percentage patiënten met exacerbatie
(toename van
25%) vergeleken met de baseline in deel III–V was 25,7 %.
Van de 183 patiënten die deel I en II van de studie voltooiden, waren 152 patiënten opgenomen in deel
III. Van deze patiënten hadden 65 patiënten tijdens het dubbelblinde gedeelte van de studie ESL
ontvangen en 87 patiënten placebo. 14 patiënten (9,2%) voltooiden een open-label behandeling met
ESL tot en met deel V. De meest voorkomende reden voor terugtrekking tijdens een deel van de studie
was een verzoek van de opdrachtgever (30 patiënten in deel III [19,7% van de patiënten die deelnamen
aan deel III], 9 in deel IV [9,6% van de patiënten die deelnamen aan deel IV] en 43 in deel V [64,2%
van de patiënten die deelnamen aan deel V]).
Met inachtneming van de beperkingen van open-label ongecontroleerde gegevens bleef de
langetermijnrespons op eslicarbazepineacetaat in de open-label delen van de studie in het algemeen
gehandhaafd.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Zebinix in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met een behandeling van epilepsie met partieel beginnende aanvallen (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van
eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de bepalingsgrens na orale toediening. De C
max
van
eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening bereikt (t
max
). De biologische beschikbaarheid is naar
schatting hoog, omdat de hoeveelheid metabolieten die in de urine wordt teruggevonden
overeenstemde met meer dan 90% van een dosis eslicarbazepineacetaat.
De biologische beschikbaarheid (AUC en C
max
) is vergelijkbaar voor eslicarbazepine dat oraal wordt
toegediend als een geplette tablet gemengd door appelmoes en toegediend met water, vergeleken met
een hele tablet.
Distributie
De binding van eslicarbazepine aan plasma-eiwitten is relatief laag (<40%) en is onafhankelijk van de
concentratie.
In-vitro-studies
hebben aangetoond dat de plasma-eiwitbinding niet op relevante wijze
beïnvloed werd door de aanwezigheid van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide.
73
De binding van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide werd niet op significante
wijze beïnvloed door de aanwezigheid van eslicarbazepine.
Biotransformatie
Eslicarbazepineacetaat wordt snel en in grote mate gebiotransformeerd naar zijn belangrijkste actieve
metaboliet eslicarbazepine door het hydrolytisch ‘first pass’-metabolisme. De steady state
plasmaconcentraties worden na 4 tot 5 dagen van eenmaaldaagse dosering bereikt, wat overeenkomt
met een effectieve halfwaardetijd van ongeveer 20-24 uur. In studies met gezonde proefpersonen en
epileptische volwassen patiënten bedroeg de schijnbare halfwaardetijd van eslicarbazepine
respectievelijk 10-20 uur en 13-20 uur. Minder belangrijke metabolieten in het plasma zijn R-
licarbazepine en oxcarbazepine, die actief bleken te zijn, en glucuronzuurconjugaten van
eslicarbazepineacetaat, eslicarbazepine, R-licarbazepine en oxcarbazepine.
Eslicarbazepineacetaat heeft geen invloed op zijn eigen metabolisme of klaring.
Eslicarbazepine is een zwakke inductor van CYP3A4 en beschikt over remmende eigenschappen met
betrekking tot CYP2C19 (zoals vermeld in rubriek 4.5).
In studies met eslicarbazepine in verse humane hepatocyten werd een lichte inductie van door
UGT1A1 gemedieerde glucuronidatie waargenomen.
Eliminatie
Metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische
circulatie geëlimineerd in onveranderde vorm en in de vorm van glucuronideconjugaat. In totaal zijn
eslicarbazepine en zijn glucuronide verantwoordelijk voor meer dan 90% van alle metabolieten die in
de urine worden uitgescheiden, waarvan ongeveer twee derde in onveranderde vorm en een derde als
glucuronideconjugaat.
Lineariteit / non-lineariteit
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat is lineair en dosisproportioneel bij 400-1200 mg, zowel
bij gezonde proefpersonen als bij patiënten.
Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Het farmacokinetisch profiel van eslicarbazepineacetaat is ongewijzigd bij oudere patiënten met een
creatinineklaring >60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie
De metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de
systemische circulatie geëlimineerd. Een studie bij volwassen patiënten met lichte tot ernstige
nierinsufficiëntie toonde aan dat de klaring afhankelijk is van de nierfunctie. Tijdens een behandeling
met Zebinix is een dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan 6
jaar met een creatinineklaring <60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Bij kinderen met een leeftijd van 2 tot 6 jaar wordt het gebruik van eslicarbazepineacetaat niet
aanbevolen. Op deze leeftijd heeft de intrinsieke activiteit van het eliminatieproces nog geen rijping
bereikt.
Hemodialyse verwijdert de metabolieten van eslicarbazepineacetaat uit het plasma.
74
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek en het metabolisme van eslicarbazepineacetaat werden onderzocht bij gezonde
proefpersonen en patiënten met matige leverinsufficiëntie na meervoudige orale doses. Een matige
leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met
lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie.
Geslacht
Studies met gezonde proefpersonen en patiënten toonden aan dat de farmacokinetiek van
eslicarbazepineacetaat niet werd beïnvloed door het geslacht.
Pediatrische patiënten
Vergelijkbaar met wat optreedt bij volwassenen, wordt eslicarbazepineacetaat in grote mate omgezet
in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de
bepalingsgrens na orale toediening. De C
max
van eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening
bereikt (t
max
). Gebleken is dat lichaamsgewicht een effect heeft op distributievolume en klaring.
Verder kon een rol van leeftijd onafhankelijk van gewicht ten aanzien van klaring van
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten, vooral bij de jongste leeftijdsgroep (2-6 jaar)
Kinderen van 6 jaar en jonger
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat in de subgroep van kinderen in de leeftijd van 2 tot 6 jaar
doseringen van 27,5 mg/kg/dag en 40 mg/kg/dag nodig zijn om blootstellingen te bereiken die
equivalent zijn aan de therapeutische doseringen van 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan
6 jaar.
Kinderen ouder dan 6 jaar
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat vergelijkbare blootstelling aan eslicarbazepine is
waargenomen tussen 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan 6 jaar en volwassenen met
respectievelijk 800 en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die in dierstudies werden waargenomen, traden op bij blootstellingsniveaus die
aanzienlijk lager waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine (de belangrijkste en
farmacologisch actieve metaboliet van eslicarbazepineacetaat). Veiligheidsgrenzen op basis van
comparatieve blootstelling werden daardoor niet vastgelegd.
Tekenen van nefrotoxiciteit werden waargenomen in studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij
de rat, maar werden niet vastgesteld in studies met muizen of honden. Deze tekenen komen overeen
met een verergering van spontane chronisch progressieve nefropathie bij deze diersoort.
Centrilobulaire hypertrofie van de lever werd vastgesteld in studies naar toxiciteit bij herhaalde
dosering bij muizen en ratten en een verhoogde incidentie van levertumoren werd waargenomen in de
carcinogeniteitsstudie bij muizen. Deze bevindingen komen overeen met een inductie van
microsomale leverenzymen, een effect dat niet werd waargenomen bij patiënten die
eslicarbazepineacetaat kregen toegediend.
Studies met juveniele dieren
75
In onderzoeken met herhaalde doses bij juveniele honden was het toxiciteitsprofiel vergelijkbaar met
dat wat werd waargenomen bij volwassen dieren. In de studie van 10 maanden werden verlagingen
van botmineraalinhoud, botgebied en/of botmineraaldichtheid van de lendenwervels en/of het
bovenbeen waargenomen bij vrouwtjesdieren die hoge doses kregen bij blootstellingsniveaus die lager
waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine bij kinderen.
Genotoxiciteitsstudies met eslicarbazepineacetaat tonen geen bijzondere gevaren voor de mens.
Bij vrouwelijke ratten werd aantasting van de vruchtbaarheid waargenomen; afnames van implantaties
en levende embryo's die in het vruchtbaarheidsonderzoek bij muizen werden gezien, kunnen ook
wijzen op effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid, echter de aantallen
corpora lutea
werden niet
geëvalueerd. Eslicarbazepineacetaat was niet teratogeen bij ratten of konijnen, maar induceerde wel
skeletafwijkingen bij muizen. Vertraagde ossificatie, afname van het foetaal gewicht, een toename van
geringe skelet- en viscerale afwijkingen werden waargenomen bij maternaal toxische doses in
embryotoxische studies bij muizen, ratten en konijnen. Een vertraging in de seksuele ontwikkeling van
de F1-generatie werd waargenomen in peri-/postnatale studies bij muizen en ratten.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Povidon K 29/32
Croscarmellose-natrium
Magnesiumstearaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
5 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium of PVC/Aluminium blisterverpakkingen in kartonnen dozen met 20, 30, 60 of
90 tabletten en in multiverpakkingen met 180 (2 verpakkingen van 90) tabletten.
HDPE-flessen met kindveilige sluiting in polypropyleen in kartonnen dozen met 90 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIAL - Portela & Cª, SA
76
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/514/012-020
EU/1/09/514/025-026
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 april 2009
Datum van laatste verlenging: 22 januari 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
77
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg eslicarbazepineacetaat.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 2,0 mg methylparahydroxybenzoaat (E218) en ongeveer
0,00001 mg sulfiet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor oraal gebruik.
Gebroken witte tot witte suspensie.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Zebinix is geïndiceerd als:
monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire
generalisatie, bij volwassenen met recent gediagnosticeerde epilepsie;
aanvullende therapie bij volwassenen, adolescenten en kinderen die ouder zijn dan 6 jaar met
partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen
Zebinix kan als monotherapie worden ingenomen of aan bestaande anticonvulsieve therapie worden
toegevoegd. De aanbevolen aanvangsdosis is 400 mg eenmaal daags en dient na één of twee weken te
worden verhoogd naar 800 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis
verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal daags. Sommige patiënten met een monotherapieregime
kunnen baat hebben bij een dosis van 1600 mg eenmaal daags. (zie rubriek 5.1).
Speciale patiëntengroepen
Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, mits de nierfunctie niet is gestoord. Vanwege de zeer
beperkte gegevens over het monotherapieregime met 1600 mg bij ouderen, wordt deze dosis niet
aanbevolen voor deze patiëntengroep.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan
6 jaar met nierinsufficiëntie en de dosis moet op basis van de creatinineklaring (CL
CR
) als volgt
worden aangepast:
78
- CL
CR
>60 ml/min: geen dosisaanpassing vereist.
- CL
CR
30-60 ml/min: aanvangsdosis van 200 mg (of 5 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal
daags of 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) om de twee dagen gedurende 2 weken
gevolgd door een dosis van 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal daags.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis echter worden verhoogd.
- CL
CR
<30 ml/min: gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
vanwege onvoldoende gegevens.
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist.
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2) en het gebruik ervan bij deze patiënten wordt daarom niet
aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Kinderen ouder dan 6 jaar
De aanbevolen aanvangsdosis is 10 mg/kg/dag eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons
moet de dosis in stappen van één week of twee weken van 10 mg/kg/dag naar 30 mg/kg/dag worden
verhoogd. De maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).
Kinderen met een lichaamsgewicht van ≥60
kg
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer dienen dezelfde dosis te krijgen als
volwassenen.
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat bij kinderen in de leeftijd van 6 jaar en
jonger zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek
4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Zebinix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Overschakelen tussen preparaten
Op basis van gegevens over vergelijkende biologische beschikbaarheid voor de tablet- en
suspensieformuleringen kunnen patiënten van de ene formulering naar de andere worden overgezet.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere carboxamidederivaten (bijv. carbamazepine,
oxcarbazepine) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Suïcidale ideatie
Zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende
indicaties behandeld werden met anti-epileptische werkzame stoffen. Een meta-analyse van
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica toonde tevens een licht
verhoogd risico op zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag. Het mechanisme van dit risico is niet
bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor
eslicarbazepineacetaat niet uit. Daarom moeten patiënten gecontroleerd worden op verschijnselen van
zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag, en moet een gepaste behandeling worden overwogen.
79
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd om medisch advies te vragen
wanneer verschijnselen van zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag optreden.
Zenuwstelselaandoeningen
Eslicarbazepineacetaat werd geassocieerd met een aantal bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel,
zoals duizeligheid en somnolentie, waardoor de kans op accidentele verwondingen kan toenemen.
Andere waarschuwingen en voorzorgen
Wanneer met Zebinix moet worden gestopt, wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen
om de kans op een toename in de aanvalsfrequentie te beperken.
Huidreacties
Bij 1,2% van de totale populatie die met Zebinix werd behandeld in klinische studies met epileptische
patiënten trad rash op als bijwerking. Er zijn gevallen van urticaria en angio-oedeem gemeld bij
patiënten die Zebinix gebruiken. Angio-oedeem in de context van overgevoeligheid/anafylactische
reactie geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. Wanneer tekenen of symptomen van
overgevoeligheid optreden, moet de behandeling met eslicarbazepineacetaat onmiddellijk worden
stopgezet en dient een alternatieve behandeling te worden gestart.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), wat levensbedreigend of fataal kan zijn, zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met
behandeling met Zebinix. Op het moment van voorschrijven moeten patiënten worden geïnformeerd
over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Wanneer er
tekenen en symptomen ontstaan die op deze reacties wijzen, moet de behandeling met Zebinix
onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van
toepassing). Als de patiënten dergelijke reacties hebben ontwikkeld, mag behandeling met Zebinix bij
deze patiënten op geen enkel moment worden hervat.
HLA-B*1502-allel - bij Han-Chinese, Thaise en andere Aziatische populaties
HLA-B*1502 bij personen van Han-Chinese en Thaise origine blijkt sterk verbonden te zijn met de
kans op de ontwikkeling van ernstige huidreacties, bekend als het stevens-johnsonsyndroom (SJS),
wanneer zij met carbamazepine worden behandeld. De chemische structuur van eslicarbazepineacetaat
is vergelijkbaar met die van carbamazepine en mogelijk hebben patiënten die positief testen op HLA-
B*1502 na een behandeling met eslicarbazepineacetaat ook kans op SJS. De prevalentie van HLA-
B*1502-dragers bij Han-Chinese en Thaise populaties is ongeveer 10%. Deze personen dienen, waar
mogelijk, gescreend te worden op dit allel voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch
gerelateerde werkzame stoffen wordt opgestart. Indien patiënten van deze etnische origine positief
testen op het HLA-B*1502-allel kan het gebruik van eslicarbazepineacetaat overwogen worden als
men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Vanwege de prevalentie van dit allel bij andere Aziatische populaties (bijv. meer dan 15% op de
Filippijnen en in Maleisië) kan genetisch onderzoek bij risicopopulaties naar de aanwezigheid van
HLA-B*1502 overwogen worden.
HLA-A*3101-allel - populaties van Europese afkomst en Japanse populaties
Sommige gegevens wijzen erop dat HLA-A*3101 gepaard gaat met een verhoogd risico op door
carbamazepine geïnduceerde cutane geneesmiddelenbijwerkingen, waaronder het stevens-
johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met
eosinofilie (DRESS) of minder ernstige acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis (AGEP) en
maculopapuleuze uitslag bij mensen van Europese afkomst en Japanners.
80
De frequentie van het HLA-A*3101-allel loopt tussen etnische populaties sterk uiteen. Het HLA-
A*3101-allel heeft een prevalentie van 2 tot 5% bij Europese populaties en ongeveer 10% bij de
Japanse populatie.
De aanwezigheid van het HLA-A*3101-allel kan het risico op door carbamazepine geïnduceerde
huidreacties vergroten (doorgaans minder ernstig) van 5,0% in de algemene populatie tot 26,0% bij
proefpersonen met Europese voorouders, terwijl afwezigheid ervan het risico kan verlagen van 5,0%
tot 3,8%.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar die de aanbeveling van een HLA-A*3101-screening
ondersteunen voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen wordt
opgestart.
Indien bij patiënten van Europese afkomst of Japanse origine bekend is dat ze positief testen op het
HLA-A*3101-allel, kan het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen overwogen
worden als men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Hyponatriëmie
Bij 1,5 % van de patiënten die behandeld werden met Zebinix werd hyponatriëmie als bijwerking
gerapporteerd. Hyponatriëmie is in de meeste gevallen asymptomatisch, hoewel dit kan gepaard gaan
met klinische symptomen zoals verergering van aanvallen, verwardheid, verminderd bewustzijn. De
frequentie van hyponatriëmie nam toe met een verhoging van de dosis eslicarbazepineacetaat. Bij
patiënten met bestaande nierziekte die hyponatriëmie veroorzaakt, of bij patiënten die gelijktijdig
behandeld worden met geneesmiddelen die op zich tot hyponatriëmie kunnen leiden (bijv. diuretica,
desmopressine, carbamazepine), moet het natriumgehalte in het serum worden onderzocht vóór en
tijdens een behandeling met eslicarbazepineacetaat. Bovendien moet het natriumgehalte in het serum
worden bepaald wanneer er klinische tekenen van hyponatriëmie optreden. Verder moet het
natriumgehalte ook bepaald worden bij routine laboratoriumonderzoeken. Wanneer zich klinisch
relevante hyponatriëmie ontwikkelt, dient de behandeling met eslicarbazepineacetaat te worden
stopgezet.
PR-interval
Verlengingen van het PR-interval werden waargenomen in klinische onderzoeken met
eslicarbazepineacetaat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met medische aandoeningen (bijv.
laag thyroxinegehalte, afwijkingen in de hartgeleiding), of bij gelijktijdige inname van
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het PR-interval verlengen.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is aanbevolen bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis
moet worden aangepast aan de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met CL
CR
<30 ml/min
wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
Leverinsufficiëntie
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn bij patiënten met lichte tot matige
leverinsufficiëntie en er een gebrek is aan farmacokinetische en klinische gegevens bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie, moet eslicarbazepineacetaat met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en is het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie.
Zebinix suspensie voor oraal gebruik bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) dat allergische
reacties kan veroorzaken (mogelijk vertraagd) en sulfiet dat in zeldzame gevallen ernstige
overgevoeligheidsreacties en bronchospasmen kan veroorzaken.
81
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine, dat voornamelijk geëlimineerd
wordt door glucuronidatie.
In vitro
is eslicarbazepine een zwakke inductor van CYP3A4 en UDP-
glucuronyltransferases.
In vivo
bleek eslicarbazepine een inducerend effect te hebben op het
metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk via metabolisering door CYP3A4 worden
geëlimineerd (bijv. simvastatine). Daarom kan het nodig zijn de dosis van geneesmiddelen die
hoofdzakelijk via CYP3A4 worden gemetaboliseerd te verhogen, wanneer deze gelijktijdig met
eslicarbazepineacetaat worden gebruikt. Eslicarbazepine heeft mogelijk
in vivo
een inducerend effect
op het metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden geëlimineerd middels conjugatie
door UDP-glucuronyltransferases. Bij het opstarten of stopzetten van een behandeling met Zebinix of
bij een aanpassing van de dosis, kan het 2 tot 3 weken duren voordat het nieuwe niveau van
enzymactiviteit wordt bereikt. Deze vertraging dient in overweging te worden genomen wanneer
Zebinix wordt gebruikt net vóór of in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan een
dosisaanpassing is vereist wanneer ze samen met Zebinix worden toegediend. Eslicarbazepine
beschikt over remmende eigenschappen met betrekking tot CYP2C19. Daardoor kunnen er interacties
optreden wanneer hoge doses eslicarbazepine gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die
voornamelijk via CYP2C19 worden gemetaboliseerd (bijv. fenytoïne).
Interacties met andere anti-epileptica
Carbamazepine
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van
eslicarbazepineacetaat 800 mg een maal daags en carbamazepine 400 mg twee maal daags tot een
gemiddelde verlaging van 32% van de blootstelling aan de actieve metaboliet eslicarbazepine; dit werd
zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van de glucuronidatie. Er werd geen verandering van de
blootstelling aan carbamazepine of haar metaboliet carbamazepine-epoxide vastgesteld. Afhankelijk
van de individuele respons, dient de dosis eslicarbazepineacetaat wellicht te worden verhoogd als het
gelijktijdig met carbamazepine wordt gebruikt. Uit onderzoeken bij patiënten bleek dat gelijktijdige
behandeling het risico op de volgende bijwerkingen verhoogde: diplopie, abnormale coördinatie en
duizeligheid. Het risico op verhoging van andere specifieke bijwerkingen veroorzaakt door de
gelijktijdige toediening van carbamazepine en eslicarbazepineacetaat kan niet worden uitgesloten.
Fenytoïne
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags samen met fenytoïne in een gemiddelde daling van 31-33% van
de blootstelling aan de actieve metaboliet, eslicarbazepine, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt
wordt door de inductie van glucuronidatie, en een gemiddelde stijging van 31-35% van de
blootstelling aan fenytoïne, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door een remming van
CYP2C19. Afhankelijk van de individuele respons kan het noodzakelijk zijn om de dosis
eslicarbazepineacetaat te verhogen en de dosis fenytoïne te verlagen.
Lamotrigine
Zowel eslicarbazepine en lamotrigine worden voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie en
daardoor is een interactie te verwachten. Een onderzoek bij gezonde proefpersonen met 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags toonde een geringe gemiddelde farmacokinetische interactie
(blootstelling aan lamotrigine nam met 15% af) aan tussen eslicarbazepineacetaat en lamotrigine en
daardoor is een dosisaanpassing niet vereist. Vanwege een interindividuele variabiliteit kan het effect
echter klinisch relevant zijn voor sommige individuen.
Topiramaat
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags en topiramaat geen significante verandering in de blootstelling
aan eslicarbazepine aan, maar een daling van 18% in de blootstelling aan topiramaat, die hoogst
82
waarschijnlijk veroorzaakt werd door een verminderde biologische beschikbaarheid van topiramaat.
Een dosisaanpassing is niet vereist.
Valproaat en levetiracetam
Een farmacokinetische populatieanalyse van fase III-onderzoeken van epileptische volwassen
patiënten toonde aan dat gelijktijdige toediening van valproaat of levetiracetam geen gevolgen had
voor de blootstelling aan eslicarbazepine, maar dit is niet middels traditionele interactieonderzoeken
gecontroleerd.
Oxcarbazepine
Gelijktijdig gebruik van eslicarbazepineacetaat met oxcarbazepine wordt niet aanbevolen, aangezien
dit tot een te grote blootstelling aan de actieve metabolieten kan leiden.
Andere geneesmiddelen
Orale anticonceptiva
De toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags aan vrouwelijke proefpersonen die
tegelijk een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruiken, toonde een gemiddelde verminderde
systemische blootstelling aan levonorgestrel en ethinyloestradiol aan van respectievelijk 37% en 42%,
die hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt wordt door een inductie van CYP3A4. Derhalve dienen vrouwen
die zwanger kunnen worden geschikte anticonceptie te gebruiken gedurende de behandeling met
Zebinix en tot het einde van de huidige menstruatiecyclus nadat de behandeling met Zebinix is gestopt
(zie rubriek 4.6).
Simvastatine
Bij een onderzoek bij gezonde proefpersonen bleek de systemische blootstelling aan simvastatine
gemiddeld met 50% te zijn verlaagd wanneer het gelijktijdig met eslicarbazepineacetaat 800 mg een
maal daags werd toegediend; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van CYP3A4. Een
verhoging van de dosis simvastatine is wellicht noodzakelijk als gelijktijdig eslicarbazepineacetaat
wordt gebruikt.
Rosuvastatine
Bij gezonde proefpersonen trad er een gemiddelde verlaging van de systemische blootstelling op van
36 - 39% bij gelijktijdige toediening met 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags. Het
mechanisme van deze afname is onbekend, maar is mogelijk het gevolg van verstoring van de
transporteractiviteit voor rosuvastatine alleen of in combinatie met inductie van zijn metabolisme.
Omdat de relatie tussen blootstelling en geneesmiddelwerking onduidelijk is, wordt het monitoren van
de respons op de therapie (bijv. het cholesterolgehalte) aanbevolen.
Warfarine
Een gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags met warfarine toonde
een licht (23%), maar statistisch significante verminderde blootstelling aan S-warfarine aan. Er werd
geen effect vastgesteld op de farmacokinetiek van R-warfarine of op de coagulatie. Vanwege de
interindividuele variabiliteit van de interactie dient echter bijzondere aandacht te worden geschonken
aan de monitoring van de INR gedurende de eerste weken na het opstarten of stopzetten van een
gelijktijdige behandeling met warfarine en eslicarbazepineacetaat.
Digoxine
Een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen effect aan van 1200 mg eslicarbazepineacetaat
eenmaal daags op de farmacokinetiek van digoxine, wat erop wijst dat eslicarbazepineacetaat geen
effect heeft op de transporter P-glycoproteïne.
Monoamino-oxidase-remmers (MAOI’s)
Op basis van een structurele relatie van eslicarbazepineacetaat met tricyclische antidepressiva is een
interactie tussen eslicarbazepineacetaat en MAOI’s theoretisch mogelijk.
83
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Risico verbonden met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen
Er werd aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie die een anti-epileptische
behandeling gebruiken, de prevalentie van afwijkingen twee tot drie keer groter is dan de prevalentie
van ongeveer 3% bij de algemene populatie. De meest frequent gemelde afwijkingen zijn hazenlip,
cardiovasculaire afwijkingen en neuralebuisdefecten. Gespecialiseerd medisch advies over het
potentiële risico voor een foetus dat wordt veroorzaakt door zowel aanvallen als een anti-epileptische
behandeling wordt aanbevolen voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden die een anti-
epileptische behandeling gebruiken, en vooral voor vrouwen die zwanger wensen te worden en
vrouwen die zwanger zijn. Plotse stopzetting van de behandeling met anti-epileptica (AED’s) moet
worden vermeden, aangezien dit tot aanvallen kan leiden, die ernstige consequenties kunnen hebben
voor zowel de vrouw als het ongeboren kind.
Waar mogelijk heeft monotherapie de voorkeur voor de behandeling van epilepsie tijdens de
zwangerschap, omdat therapie met meerdere AED’s, afhankelijk van de betrokken AED's, gepaard
kan gaan met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan monotherapie.
Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn waargenomen bij kinderen van moeders met epilepsie
die een anti-epileptische behandeling gebruiken. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor
eslicarbazepineacetaat over dit risico.
Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat
effectieve anticonceptie gebruiken. Eslicarbazepineacetaat verstoort de werking van orale
anticonceptiva. Derhalve dient gedurende de behandeling en tot het einde van de huidige
menstruatiecyclus nadat de behandeling is gestopt een andere, effectieve en betrouwbare
anticonceptiemethode te worden toegepast. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten advies
krijgen over het gebruik van andere effectieve anticonceptiemethodes. Er moet ten minste één
effectieve anticonceptiemethode (zoals een spiraaltje) of twee complementaire vormen van
anticonceptie worden gebruikt, waaronder een barrièremethode. Bij de keuze voor de
anticonceptiemethode moeten in elk geval de individuele omstandigheden worden beoordeeld en moet
de patiënt bij het gesprek worden betrokken.
Risico’s verbonden aan eslicarbazepineacetaat
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie Vruchtbaarheid rubriek 5.3). Een
risico voor mensen (met inbegrip van ernstige aangeboren afwijkingen, neurologische
ontwikkelingsstoornissen en andere effecten van reproductietoxiciteit) is onbekend.
Eslicarbazepineacetaat mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij na zorgvuldige
overweging van andere geschikte behandelingsopties wordt geoordeeld dat het voordeel opweegt
tegen het risico.
Als vrouwen die eslicarbazepineacetaat krijgen toegediend, zwanger worden of zwanger wensen te
worden, dient het gebruik van Zebinix zorgvuldig opnieuw te worden geëvalueerd. Minimale
werkzame doses dienen te worden toegediend en monotherapie dient waar mogelijk de voorkeur te
genieten, tenminste tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap. Patiënten moeten
geïnformeerd worden over de mogelijkheid van een verhoogd risico op afwijkingen en moeten de
mogelijkheid krijgen op prenatale screening.
Monitoring en preventie
84
Anti-epileptica kunnen bijdragen tot een tekort aan foliumzuur, wat mogelijk kan leiden tot foetale
afwijkingen. Een foliumzuursupplement wordt aanbevolen vóór en tijdens de zwangerschap.
Aangezien de werkzaamheid van dit supplement niet bewezen is, kan men een specifieke prenatale
diagnose aanbieden, zelfs voor vrouwen die een supplementaire behandeling met foliumzuur krijgen.
Bij het pasgeboren kind
Bloedingsstoornissen bij de pasgeborene die veroorzaakt werden door anti-epileptica werden
gerapporteerd. Als voorzorg dient daarom vitamine K1 te worden toegediend bij wijze van preventieve
maatregel gedurende de laatste weken van de zwangerschap en aan de pasgeborene.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eslicarbazepineacetaat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden
uitgescheiden. Uit dieronderzoek is excretie van eslicarbazepine in de moedermelk gebleken.
Aangezien een risico voor het zogende kind niet kan worden uitgesloten, dient de borstvoeding te
worden onderbroken tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van eslicarbazepineacetaat op de vruchtbaarheid van de mens.
Uit dieronderzoek is aantasting van de vruchtbaarheid gebleken na behandeling met
eslicarbazepineacetaat (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zebinix heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Sommige patiënten kunnen duizeligheid, somnolentie of visuele stoornissen ervaren, met
name bij het begin van de behandeling. Derhalve moeten patiënten ingelicht worden over het feit dat
hun fysieke en/of mentale vermogen om machines te bedienen of voertuigen te besturen aangetast kan
worden. Patiënten worden dan ook geadviseerd om deze activiteiten niet uit te voeren totdat is
vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische studies (behandeling als aanvullende therapie en monotherapie) werden 2.434 patiënten
met partieel beginnende aanvallen behandeld met eslicarbazepineacetaat (1.983 volwassen patiënten
en 451 pediatrische patiënten) en bij 51% van deze patiënten traden er bijwerkingen op.
De bijwerkingen waren meestal van lichte tot matige intensiteit en traden voornamelijk op tijdens de
eerste weken van de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
De risico’s die voor Zebinix zijn vastgesteld, zijn voornamelijk op klasse gebaseerde,
dosisafhankelijke bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die gemeld zijn bij
placebogecontroleerde studies naar aanvullende therapie met volwassen epileptische patiënten en bij
een studie met werkzame controle naar monotherapie waarin eslicarbazepineacetaat werd vergeleken
met carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren duizeligheid, somnolentie, hoofdpijn en
misselijkheid. Het merendeel van de bijwerkingen werd gemeld bij <3% van de proefpersonen in elke
behandelingsgroep.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met behandeling met Zebinix (zie
rubriek 4.4).
Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen
85
Bijwerkingen gerelateerd aan eslicarbazepineacetaat, verkregen uit klinische onderzoeken en
postmarketingsurveillance, worden hieronder in een tabel weergegeven.
De volgende conventie werd gebruikt bij het classificeren van bijwerkingen: zeer vaak (≥1/10), vaak
(≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100)
en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiecategorie worden de bijwerkingen vermeld in volgorde
van afnemende ernst.
Tabel 1: Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik
van Zebinix, verkregen uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance
Systeem/Orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
klasse
Bloed- en
Anemie
Trombocytopenie,
lymfestelsel-
leukopenie
aandoeningen
Immuunsysteem-
Overgevoeligheid
aandoeningen
Endocriene
Hypothyroïdie
aandoeningen
Voedings- en
Hyponatriëmie,
Verstoorde
Ziektebeeld lijkend
stofwisselings-
verminderde
elektrolythuishouding,
op syndroom van
stoornissen
eetlust
dehydratie,
abnormale ADH-
hypochloremie
secretie met klachten
en symptomen van
lethargie, nausea,
duizeligheid, daling
van de osmolaliteit
van serum (bloed),
braken, hoofdpijn,
verwarde toestand of
andere neurologische
klachten en
symptomen.
Psychische
stoornissen
Insomnia
Psychotische stoornis,
apathie, depressie,
zenuwachtigheid, agitatie,
prikkelbaarheid,
aandachtstekort-stoornis
met hyperactiviteit,
verwarde toestand,
stemmingswisselingen,
huilen, psychomotore
retardatie, angst
86
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Duizeligheid,
somnolentie
Hoofdpijn,
aandachtsstoornis,
tremor, ataxie,
evenwichtsstoorni
s
Oogaandoeningen
Diplopie,
gezichtsvermogen
wazig
Evenwichtsorgaan-
en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvat-
aandoeningen
Vertigo
Coördinatie afwijkend,
geheugenstoornis,
amnesie, hypersomnie,
sedatie, afasie,
dysesthesie, dystonie,
lethargie, parosmie,
cerebellair syndroom,
convulsie, perifere
neuropathie, nystagmus,
spraakstoornis, dysartrie,
branderig gevoel,
paresthesie, migraine
Slechtziendheid,
oscillerende visus,
binoculaire
oogbewegingsafwijking,
oculaire hyperemie
Hypoacusis, tinnitus
Ademhalings-
stelsel-, borstkas-
en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Hartkloppingen,
bradycardie
Hypertensie (waaronder
hypertensieve crisis),
hypotensie, orthostatische
hypotensie, blozen,
perifere koude
Bloedneus, pijn op de
borst
Nausea, braken,
diarree
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuid-
aandoeningen
Constipatie, dyspepsie,
gastritis, abdominale pijn,
droge mond, abdominaal
ongemak, abdominale
distensie, gingivitis,
melaena, tandpijn
Leveraandoening
Alopecia, droge huid,
hyperhidrose, erytheem,
huidaandoening, pruritus,
allergische dermatitis
Pancreatitis
Rash
Toxische epidermale
necrolyse, stevens-
johnsonsyndroom,
geneesmiddelreactie
met eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS), angio-
oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en urineweg-
aandoeningen
87
Myalgie,
botstofwisselingsstoornis,
spierzwakte, pijn in
ledemaat
Urineweginfectie
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Vermoeidheid,
loopstoornis,
asthenie
Malaise, koude rillingen,
oedeem perifeer
Gewichtstoename
Letsels, intoxicaties
en verrichtings-
complicaties
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Bloeddruk verlaagd,
gewicht verlaagd,
bloeddruk verhoogd,
bloednatriumgehalte
verlaagd,
bloedchloridegehalte
verlaagd,
osteocalcinespiegel
verhoogd, hematocriet
verlaagd, hemoglobine
verlaagd, leverenzymen
verhoogd
Geneesmiddeltoxiciteit,
val, thermische
brandwond
Oog- en zenuwstelstelaandoeningen
Bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met carbamazepine en eslicarbazepineacetaat in
placebogecontroleerde studies, werden de volgende bijwerkingen waargenomen: diplopie (11,4% van
de proefpersonen met gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 2,4% van de proefpersonen zonder
gelijktijdig gebruik van carbamazepine), abnormale coördinatie (6,7% met gelijktijdig gebruik van
carbamazepine, 2,7% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine) en duizeligheid (30,0% met
gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 11,5% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine), zie
rubriek 4.5.
PR-interval
Het gebruik van eslicarbazepineacetaat wordt geassocieerd met een verlenging van het PR-interval.
Bijwerkingen die geassocieerd worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. AV-blok,
syncope, bradycardie) kunnen optreden.
Klassegerelateerde bijwerkingen
Zeldzame bijwerkingen zoals beenmergdepressie, anafylactische reacties, systemische lupus
erythematodes of ernstige hartritmestoornissen traden niet op tijdens de placebogecontroleerde
onderzoeken van het epilepsieprogramma met eslicarbazepineacetaat. Deze bijwerkingen werden wel
gemeld met oxcarbazepine. Daardoor kan het optreden hiervan na een behandeling met
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten.
Er zijn gevallen gemeld van een verlaagde mineraaldichtheid van het bot, osteopenie, osteoporose en
fracturen bij patiënten die langdurig worden behandeld met de structureel verwante anti-epileptica
carbamazepine en oxcarbazepine. Het mechanisme volgens welke de botstofwisseling wordt beïnvloed
is niet bekend.
Pediatrische patiënten
In placebogecontroleerde studies met patiënten van 2 tot 18 jaar met partieel beginnende aanvallen
(238 patiënten behandeld met eslicarbazepineacetaat en 189 patiënten met placebo) traden er
bijwerkingen op bij 35,7% van de patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend en bij 19%
van de patiënten die een placebo kregen toegediend. De meest voorkomende bijwerkingen in de groep
88
die behandeld werd met eslicarbazepineacetaat waren diplopie (5,0%), somnolentie (8,0%) en braken
(4,6%).
Het bijwerkingenprofiel van eslicarbazepineacetaat is in het algemeen vergelijkbaar in de
leeftijdsgroepen. De meest voorkomende bijwerkingen in de leeftijdsgroep van 6 tot 11 jaar die bij
meer dan twee met eslicarbazepineacetaat behandelde patiënten werden waargenomen, waren diplopie
(9,5%), somnolentie (7,4%), duizeligheid (6,3%), convulsie (6,3%) en misselijkheid (3.2%); in de
leeftijdsgroep van 12 tot 18 jaar waren dat somnolentie (7,4%), braken (4,2%), diplopie (3,2%) en
vermoeidheid (3,2%). De veiligheid van Zebinix bij kinderen van 6 jaar en jonger is nog niet
vastgesteld.
Het veiligheidsprofiel van eslicarbazepineacetaat was in het algemeen vergelijkbaar bij volwassen en
pediatrische patiënten, met uitzondering van agitatie (vaak, 1,3%) en abdominale pijn (vaak, 2,1%) die
vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Duizeligheid, somnolentie, vertigo, asthenie,
loopstoornis, tremor, ataxie, evenwichtsstoornis, gezichtsvermogen wazig, diarree, huiduitslag en
hyponatriëmie kwamen minder vaak voor bij kinderen dan bij volwassenen. Allergische dermatitis
(soms, 0,8%) werd alleen gemeld bij de pediatrische patiënten.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn bij de pediatrische patiënten die afkomstig waren uit
open-label verlengingen van de fase III-studie kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel
van het product zonder nieuwe zorgwekkende bevindingen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Waargenomen symptomen na een overdosis eslicarbazepineacetaat houden voornamelijk verband met
symptomen met betrekking tot het centrale zenuwstelsel (bijv. allerlei soorten aanvallen, status
epilepticus) en cardiale aandoeningen (bijv. hartritmestoornissen). Er is geen specifiek antidotum
bekend. Een symptomatische en ondersteunende behandeling moet al naargelang de noden worden
toegepast. De metabolieten van eslicarbazepineacetaat kunnen doeltreffend worden geklaard door
middel van hemodialyse, indien nodig (zie rubriek 5.2).
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code: N03AF04
Werkingsmechanisme
De exacte werkingsmechanismen van eslicarbazepineacetaat zijn niet bekend. Elektrofysiologische
in-
vitro-onderzoeken
tonen echter aan dat zowel eslicarbazepineacetaat als zijn metabolieten de
geïnactiveerde toestand van voltageafhankelijke natriumkanalen stabiliseren, waardoor hun terugkeer
naar de geactiveerde toestand wordt uitgesloten en de herhaalde neuronale afvuring wordt voorkomen.
Farmacodynamische effecten
89
Eslicarbazepineacetaat en zijn actieve metabolieten verhinderden de ontwikkeling van aanvallen in
niet-klinische modellen ter voorspelling van de anticonvulsieve werkzaamheid bij de mens. Bij de
mens wordt de farmacologische activiteit van eslicarbazepineacetaat voornamelijk via de actieve
metaboliet eslicarbazepine teweeggebracht.
Klinische werkzaamheid
Volwassen patiënten
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie werd aangetoond in vier fase III
dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij 1.703 gerandomiseerde volwassen patiënten met
partiële epilepsie refractair aan een behandeling met één tot drie gelijktijdige anti-epileptica.
Oxcarbazepine en felbamaat mochten in deze studies niet als comedicatie worden gebruikt.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 400 mg (uitsluitend in studie -301 en -302), 800 mg
en 1200 mg, eenmaal daags. 800 mg en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags waren
significant doeltreffender dan placebo ter vermindering van de aanvalsfrequentie gedurende een
onderhoudsperiode van 12 weken. Het percentage proefpersonen met een verminderde
aanvalsfrequentie van
50% (1581 geanalyseerd) in de fase III-studies bedroeg 19,3% voor placebo,
20,8% voor 400 mg eslicarbazepineacetaat, 30,5% voor 800 mg eslicarbazepineacetaat en 35,3% voor
1200 mg eslicarbazepineacetaat per dag.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als monotherapie werd aangetoond in een dubbelblinde
studie met werkzame controle (carbamazepine met gecontroleerde afgifte) bij 815 gerandomiseerde
volwassen patiënten met recent gediagnosticeerde partieel beginnende aanvallen.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in eenmaaldaagse doses van 800 mg, 1200 mg en 1600 mg. De
doses van het werkzame vergelijkingsmiddel, carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren
200 mg, 400 mg en 600 mg, tweemaal daags. Alle proefpersonen werden gerandomiseerd naar het
laagste dosisniveau en werden uitsluitend bij het optreden van een aanval opgehoogd naar het
volgende dosisniveau. Van de 815 gerandomiseerde patiënten werden 401 patiënten behandeld met
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags [271 patiënten (67,6%) bleven op de dosis van 800 mg,
70 patiënten (17,5%) op de dosis van 1200 mg en 60 patiënten (15,0%) werden behandeld met
1600 mg]. Bij de primaire werkzaamheidsanalyse, waarbij uitvallers als niet-respondenten werden
beschouwd, werd 71,1% van de proefpersonen in de groep met eslicarbazepineacetaat geclassificeerd
als aanvalsvrij en 75,6% in de groep met carbamazepine met gecontroleerde afgifte tijdens de 26
weken durende evaluatieperiode (gemiddeld risicoverschil -4,28%, 95%-betrouwbaarheidsinterval: [-
10,30; 1,74]). Het behandeleffect dat tijdens de 26 weken durende evaluatieperiode werd
waargenomen, bleef gedurende een behandeling van 1 jaar gehandhaafd, waarbij 64,7% van de
proefpersonen met eslicarbazepineacetaat en 70,3% van de proefpersonen met carbamazepine met
gecontroleerde afgifte werden geclassificeerd als aanvalsvrij (gemiddeld risicoverschil -5,46%, 95%-
betrouwbaarheidsinterval: [-11,88; 0,97]). Bij de analyse van mislukte therapie (risico van aanvallen)
op basis van tijd-tot-voorvalanalyse (Kaplan-Meier-analyse en Cox-regressie) waren de Kaplan-Meier-
schattingen van het risico van aanvallen aan het eind van de evaluatieperiode 0,06 met carbamazepine
en 0,12 met eslicarbazepineacetaat en aan het eind van 1 jaar met een verder gestegen risico 0,11 met
carbamazepine en 0,19 met eslicarbazepineacetaat (p=0,0002).
Na 1 jaar was de waarschijnlijkheid dat proefpersonen zich terugtrokken vanwege bijwerkingen of
gebrek aan werkzaamheid 0,26 voor eslicarbazepineacetaat en 0,21 voor carbamazepine met
gecontroleerde afgifte.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als omzetting naar monotherapie werd geëvalueerd in 2
dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studies bij 365 volwassen patiënten met partieel
beginnende aanvallen. Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 1200 mg en 1600 mg, eenmaal
daags. De aanvalsvrije percentages tijdens de volledige periode van 10 weken met monotherapie
waren respectievelijk 7,6% (1600 mg) en 8,3% (1200 mg) in de ene studie en 10,0% (1600 mg) en
7,4% (1200 mg) in de andere studie.
Oudere patiënten
90
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd ≥ 65 jaar). Uit de gegevens
blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd ≥ 65 jaar). Uit de gegevens
blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partieel
beginnende aanvallen bij kinderen werden geëvalueerd in één fase II-studie bij kinderen in de leeftijd
van 6 tot 16 jaar (N=123) en in één fase III-studie bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 18 jaar (N=304).
Beide studies waren dubbelblind en placebogecontroleerd en hadden een onderhoudsduur van
respectievelijk 8 weken (studie 208) en 12 weken (studie 305). Studie 208 omvatte 2 aanvullende,
daaropvolgende, langdurige open-label verlengingen (1 jaar in deel II en 2 jaar in deel III) en
studie 305 omvatte 4 daaropvolgende, langdurige open-label verlengingsperiodes (1 jaar in deel II, III
en IV en 2 jaar in deel V). Eslicarbazepineacetaat werd getest bij doses van 20 en 30 mg/kg/dag tot
een maximum van 1200 mg/dag. De streefdosis was 30 mg/kg/dag in studie 208 en 20 mg/kg/dag in
studie 305. Doseringen konden worden aangepast op basis van verdraagbaarheid en respons op de
behandeling.
In de dubbelblinde periode van de fase II-studie was evaluatie van de werkzaamheid een secundaire
doelstelling. De least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie vanaf basislijn
tot onderhoudsperiode was significant (p<0,001) hoger met eslicarbazepineacetaat (-34,8%)
vergeleken met placebo (-13,8%). Tweeënveertig patiënten (50,6%) in de groep met
eslicarbazepineacetaat vergeleken met 10 patiënten (25,0%) in de placebogroep waren respondenten
(≥ 50% verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een significant verschil
(p=0,009).
In de dubbelblinde periode van de fase III-studie was de least square mean-verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie met eslicarbazepineacetaat (-18,1% ten opzichte van basislijn)
verschillend vergeleken met placebo (-8,6% ten opzichte van basislijn), maar niet statistisch
significant (p=0,2490). Eenenveertig patiënten (30,6%) in de groep met eslicarbazepineacetaat
vergeleken met 40 patiënten (31,0%) in de placebogroep waren respondenten (≥ 50% verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een niet-significant verschil (p=0,9017).
Post
hoc
subgroepanalyses werden uitgevoerd voor de fase III-studie op basis van leeftijdsstrata en ouder
dan 6 jaar, alsmede op basis van dosis. Bij kinderen ouder dan 6 jaar waren 36 patiënten (35,0%) in de
91
groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met 29 patiënten (30,2%) in de placebogroep
respondenten (p = 0,4759) en de least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie
was hoger in de groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met placebo (-24,4% ten opzichte van -
10,5%); het verschil van 13,9% was echter niet statistisch significant (p = 0,1040). In totaal werd 39%
van de patiënten in studie 305 opgetitreerd naar de maximaal mogelijke dosis (30 mg/kg/dag). Van
hen, wanneer patiënten van 6 jaar en jonger buiten beschouwing worden gelaten, waren 14 (48,3%) en
11 (30,6%) van de patiënten in respectievelijk de groep met eslicarbazepineacetaat en de placebogroep
respondenten (p = 0,1514). Hoewel de deugdelijkheid van deze
post hoc
subgroepanalyses beperkt is,
duiden de gegevens op een leeftijds- en dosisafhankelijke toename in effectgrootte.
In de daaropvolgende 1 jaar durende open-label verlenging (deel II) van de fase III-studie (ITT-groep
N = 225) was het totale percentage respondenten 46,7% (gestaag stijgend van 44,9% (week 1-4) tot
57,5% (week > 40)). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 6,1 (dalend van 7,0
(week 1-4) tot 4,0 (week > 40), wat resulteerde in een mediane relatieve verandering vergeleken met
de periode bij baseline van -46,7%). De mediane relatieve verandering was groter in de vorige
placebogroep (-51,4%) dan in de vorige ESL-groep (-40,4%). Het percentage patiënten met
exacerbatie (stijging van
25%) vergeleken met de periode bij baseline was 14,2%.
In de daaropvolgende 3 open-label verlengingen (ITT-groep N = 148) was het totale percentage
respondenten 26,6% bij vergelijking met de baseline in deel III–V (ofwel de laatste 4 weken van deel
II). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 2,4 (wat resulteerde in een mediane
relatieve verandering ten opzichte van de baseline in deel III–V van -22,9%). De totale mediane
relatieve afname in deel I was groter bij patiënten die werden behandeld met ESL (-25,8%) dan bij
patiënten die werden behandeld met placebo (-16,4%). Het totale percentage patiënten met exacerbatie
(toename van
25%) vergeleken met de baseline in deel III–V was 25,7 %.
Van de 183 patiënten die deel I en II van de studie voltooiden, waren 152 patiënten opgenomen in deel
III. Van deze patiënten hadden 65 patiënten tijdens het dubbelblinde gedeelte van de studie ESL
ontvangen en 87 patiënten placebo. 14 patiënten (9,2%) voltooiden een open-label behandeling met
ESL tot en met deel V. De meest voorkomende reden voor terugtrekking tijdens een deel van de studie
was een verzoek van de opdrachtgever (30 patiënten in deel III [19,7% van de patiënten die deelnamen
aan deel III], 9 in deel IV [9,6% van de patiënten die deelnamen aan deel IV] en 43 in deel V [64,2%
van de patiënten die deelnamen aan deel V]).
Met inachtneming van de beperkingen van open-label ongecontroleerde gegevens bleef de
langetermijnrespons op eslicarbazepineacetaat in de open-label delen van de studie in het algemeen
gehandhaafd.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Zebinix in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met een behandeling van epilepsie met partieel beginnende aanvallen (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van
eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de bepalingsgrens na orale toediening. De C
max
van
eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening bereikt (t
max
). De biologische beschikbaarheid is naar
schatting hoog, omdat de hoeveelheid metabolieten die in de urine wordt teruggevonden
overeenstemde met meer dan 90% van een dosis eslicarbazepineacetaat.
Distributie
92
De binding van eslicarbazepine aan plasma-eiwitten is relatief laag (<40%) en is onafhankelijk van de
concentratie.
In-vitro-studies
hebben aangetoond dat de plasma-eiwitbinding niet op relevante wijze
beïnvloed werd door de aanwezigheid van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide.
De binding van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide werd niet op significante
wijze beïnvloed door de aanwezigheid van eslicarbazepine.
Biotransformatie
Eslicarbazepineacetaat wordt snel en in grote mate gebiotransformeerd naar zijn belangrijkste actieve
metaboliet eslicarbazepine door het hydrolytisch ‘first pass’-metabolisme. De steady state
plasmaconcentraties worden na 4 tot 5 dagen van eenmaaldaagse dosering bereikt, wat overeenkomt
met een effectieve halfwaardetijd van ongeveer 20-24 uur. In studies met gezonde proefpersonen en
epileptische volwassen patiënten bedroeg de schijnbare halfwaardetijd van eslicarbazepine
respectievelijk 10-20 uur en 13-20 uur. Minder belangrijke metabolieten in het plasma zijn R-
licarbazepine en oxcarbazepine, die actief bleken te zijn, en glucuronzuurconjugaten van
eslicarbazepineacetaat, eslicarbazepine, R-licarbazepine en oxcarbazepine.
Eslicarbazepineacetaat heeft geen invloed op zijn eigen metabolisme of klaring.
Eslicarbazepine is een zwakke inductor van CYP3A4 en beschikt over remmende eigenschappen met
betrekking tot CYP2C19 (zoals vermeld in rubriek 4.5).
In studies met eslicarbazepine in verse humane hepatocyten werd een lichte inductie van door
UGT1A1 gemedieerde glucuronidatie waargenomen.
Eliminatie
Metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische
circulatie geëlimineerd in onveranderde vorm en in de vorm van glucuronideconjugaat. In totaal zijn
eslicarbazepine en zijn glucuronide verantwoordelijk voor meer dan 90% van alle metabolieten die in
de urine worden uitgescheiden, waarvan ongeveer twee derde in onveranderde vorm en een derde als
glucuronideconjugaat.
Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat is lineair en dosisproportioneel bij 400-1200 mg, zowel
bij gezonde proefpersonen als bij patiënten.
Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Het farmacokinetisch profiel van eslicarbazepineacetaat is ongewijzigd bij oudere patiënten met een
creatinineklaring >60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie
De metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de
systemische circulatie geëlimineerd. Een studie bij volwassen patiënten met lichte tot ernstige
nierinsufficiëntie toonde aan dat de klaring afhankelijk is van de nierfunctie. Tijdens een behandeling
met Zebinix is een dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan 6
jaar met een creatinineklaring <60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Bij kinderen met een leeftijd van 2 tot 6 jaar wordt het gebruik van eslicarbazepineacetaat niet
aanbevolen. Op deze leeftijd heeft de intrinsieke activiteit van het eliminatieproces nog geen rijping
bereikt.
Hemodialyse verwijdert de metabolieten van eslicarbazepineacetaat uit het plasma.
93
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek en het metabolisme van eslicarbazepineacetaat werden onderzocht bij gezonde
proefpersonen en patiënten met matige leverinsufficiëntie na meervoudige orale doses. Een matige
leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met
lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie.
Geslacht
Studies met gezonde proefpersonen en patiënten toonden aan dat de farmacokinetiek van
eslicarbazepineacetaat niet werd beïnvloed door het geslacht.
Pediatrische patiënten
Vergelijkbaar met wat optreedt bij volwassenen, wordt eslicarbazepineacetaat in grote mate omgezet
in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de
bepalingsgrens na orale toediening. De C
max
van eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening
bereikt (t
max
). Gebleken is dat lichaamsgewicht een effect heeft op distributievolume en klaring.
Verder kon een rol van leeftijd onafhankelijk van gewicht ten aanzien van klaring van
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten, vooral bij de jongste leeftijdsgroep (2-6 jaar)
Kinderen van 6 jaar en jonger
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat in de subgroep van kinderen in de leeftijd van 2 tot 6 jaar
doseringen van 27,5 mg/kg/dag en 40 mg/kg/dag nodig zijn om blootstellingen te bereiken die
equivalent zijn aan de therapeutische doseringen van 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan
6 jaar.
Kinderen ouder dan 6 jaar
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat vergelijkbare blootstelling aan eslicarbazepine is
waargenomen tussen 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan 6 jaar en volwassenen met
respectievelijk 800 en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die in dierstudies werden waargenomen, traden op bij blootstellingsniveaus die
aanzienlijk lager waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine (de belangrijkste en
farmacologisch actieve metaboliet van eslicarbazepineacetaat). Veiligheidsgrenzen op basis van
comparatieve blootstelling werden daardoor niet vastgelegd.
Tekenen van nefrotoxiciteit werden waargenomen in studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij
de rat, maar werden niet vastgesteld in studies met muizen of honden. Deze tekenen komen overeen
met een verergering van spontane chronisch progressieve nefropathie bij deze diersoort.
Centrilobulaire hypertrofie van de lever werd vastgesteld in studies naar toxiciteit bij herhaalde
dosering bij muizen en ratten en een verhoogde incidentie van levertumoren werd waargenomen in de
carcinogeniteitsstudie bij muizen. Deze bevindingen komen overeen met een inductie van
microsomale leverenzymen, een effect dat niet werd waargenomen bij patiënten die
eslicarbazepineacetaat kregen toegediend.
Studies met juveniele dieren
94
In onderzoeken met herhaalde doses bij juveniele honden was het toxiciteitsprofiel vergelijkbaar met
dat wat werd waargenomen bij volwassen dieren. In de studie van 10 maanden werden verlagingen
van botmineraalinhoud, botgebied en/of botmineraaldichtheid van de lendenwervels en/of het
bovenbeen waargenomen bij vrouwtjesdieren die hoge doses kregen bij blootstellingsniveaus die lager
waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine bij kinderen.
Genotoxiciteitsstudies met eslicarbazepineacetaat tonen geen bijzondere gevaren voor de mens.
Bij vrouwelijke ratten werd aantasting van de vruchtbaarheid waargenomen; afnames van implantaties
en levende embryo's die in het vruchtbaarheidsonderzoek bij muizen werden gezien, kunnen ook
wijzen op effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid, echter de aantallen
corpora lutea
werden niet
geëvalueerd. Eslicarbazepineacetaat was niet teratogeen bij ratten of konijnen, maar induceerde wel
skeletafwijkingen bij muizen. Vertraagde ossificatie, afname van het foetaal gewicht, een toename van
geringe skelet- en viscerale afwijkingen werden waargenomen bij maternaal toxische doses in
embryotoxische studies bij muizen, ratten en konijnen. Een vertraging in de seksuele ontwikkeling van
de F1-generatie werd waargenomen in peri-/postnatale studies bij muizen en ratten.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Xanthaangom (E415)
Macrogol-100-stearaat
Methylparahydroxybenzoaat (E218)
Natriumsaccharinaat (E954)
Kunstmatig tuttifruttiaroma (bevat maltodextrine, propyleenglycol, natuurlijke en kunstmatige
smaakstoffen en arabische gom (E414)
Maskerende smaakstof (bevat propyleenglycol, water en natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen)
Gezuiverd water
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
Na eerste opening: 2 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Amberkleurige glazen flessen met kindveilige HDPE-sluiting met daarin 200 ml suspensie voor oraal
gebruik in een kartonnen doos. Elke kartonnen doos bevat een spuit van polypropyleen met
schaalverdeling van 10 ml met een gradering van 0,2 ml en een opzetstuk van copolymeer om in de
fles te duwen.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
95
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIAL - Portela & Cª, SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/514/024
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 april 2009
Datum van laatste verlenging: 22 januari 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
96
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
97
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
BIAL - Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
98
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
99
A. ETIKETTERING
100
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met 20 of 60 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 200 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 200 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 tabletten
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
101
11.
DE
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/021 20 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/022 60 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
13.
Charge
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)
102
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
PVC/ALU-blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 200 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BIAL
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Charge
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
103
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
Doos voor HDPE-flessen en HDPE-flessen met 60 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 200 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 200 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
104
11.
DE
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/023
13.
Charge
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 200 mg
(enkel op de buitenverpakking)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)
105
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met 7, 14 of 28 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 400 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 400 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 tabletten
14 tabletten
28 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
106
11.
DE
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/001
EU/1/09/514/002
EU/1/09/514/003
EU/1/09/514/004
EU/1/09/514/005
EU/1/09/514/006
7 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
14 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
28 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
7 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
14 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
28 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
13.
Charge
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 400 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)
107
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ALU/ALU-blisterverpakking
PVC/ALU-blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 400 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BIAL
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Charge
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
108
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met 30 of 60 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 600 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 600 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
109
11.
DE
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/007
EU/1/09/514/008
EU/1/09/514/009
EU/1/09/514/010
30 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
60 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
30 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
60 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
13.
Charge
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 600 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)
110
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ALU/ALU blisterverpakking
PVC/ALU blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 600 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BIAL
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Charge
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
111
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
Doos voor HDPE-flessen en HDPE-flessen met 90 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 600 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 600 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
112
11.
DE
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/011
13.
Charge
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 600 mg
(enkel op de buitenverpakking)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)
113
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met 20, 30, 60 of 90 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 800 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 800 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 tabletten
30 tabletten
60 tabletten
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
114
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
HANDEL BRENGEN
11.
DE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/012
EU/1/09/514/013
EU/1/09/514/014
EU/1/09/514/015
EU/1/09/514/016
EU/1/09/514/017
EU/1/09/514/018
EU/1/09/514/019
20 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
30 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
60 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
90 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
20 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
30 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
60 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
90 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
13.
Charge
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 800 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)
115
116
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ALU/ALU blisterverpakking
PVC/ALU blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 800 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
BIAL
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Charge
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
117
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
Doos voor HDPE-flessen en HDPE-flessen met 90 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 800 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 800 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
118
11.
DE
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/020
13.
Charge
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 800 mg
(enkel op de buitenverpakking)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)
119
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos van multiverpakkingen (met blauw kader)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 800 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 800 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 180 (2 verpakkingen van 90) tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
HANDEL BRENGEN
120
11.
DE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/025-026
13.
Charge
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 800 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)
121
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Intermediaire doos van multiverpakkingen (zonder blauw kader)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 800 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 800 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten. Onderdeel van een multiverpakking. Mogen niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
122
11.
DE
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/025-026
13.
Charge
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 800 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)
123
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking / fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg eslicarbazepineacetaat
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en sulfiet
Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
suspensie voor oraal gebruik
fles van 200 ml
doseerspuit voor orale toediening (10 ml) (enkel op de buitenverpakking)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik
Goed schudden vóór gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na de eerste opening mag de suspensie voor oraal gebruik maximaal 2 maanden worden gebruikt
Datum van opening: ---/---/---
124
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/514/024
13.
Charge
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 50 mg/ml
(enkel op de buitenverpakking)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)
125
B. BIJSLUITER
126
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Zebinix 200 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Zebinix bevat de werkzame stof eslicarbazepineacetaat.
Zebinix behoort tot een groep van geneesmiddelen, anti-epileptica genaamd, die gebruikt worden om
epilepsie te behandelen, een aandoening waarbij iemand herhaalde insulten of aanvallen krijgt.
Zebinix wordt gebruikt:
als enkel middel (monotherapie) bij volwassen patiënten met recent vastgestelde epilepsie;
samen met andere anti-epileptische geneesmiddelen (aanvullende therapie) bij volwassen,
adolescente en jonge patiënten die ouder zijn dan 6 jaar die aanvallen ondervinden die één deel
van de hersenen beïnvloeden (partiële aanval). Deze aanvallen kunnen al dan niet gevolgd worden
door een aanval die alle hersenen beïnvloedt (secundaire generalisatie).
Uw arts heeft u Zebinix voorgeschreven om het aantal aanvallen dat u krijgt, te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor het eslicarbazepineacetaat, voor andere carboxamidederivaten (bijv.
carbamazepine of oxcarbazepine, geneesmiddelen die gebruikt worden om epilepsie te
behandelen) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft een bepaald type hartritmestoornis (tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk:
als u blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, slik- of
ademhalingsproblemen krijgt of als uw lippen, gezicht, oogleden, keel of tong opzwellen. Dit
kunnen tekenen zijn van een allergische reactie.
127
als u last heeft van verwardheid, verergering van de aanvallen of verminderd bewustzijn, wat
tekenen kunnen zijn van een laag zoutgehalte in uw bloed
Vertel het uw arts:
als u nierproblemen heeft. Het kan noodzakelijk zijn dat uw arts de dosis aanpast. Zebinix wordt
niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nieraandoening.
als u leverproblemen heeft. Zebinix wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige
leverproblemen.
als u een geneesmiddel neemt dat afwijkingen op het ecg (elektrocardiogram) kan veroorzaken,
met name een verlengde PR-interval. Als u niet zeker bent of de geneesmiddelen die u neemt dit
effect kunnen hebben, bespreek dit dan met uw arts.
als u een hartaandoening heeft, zoals hartfalen of een hartaanval, of als u hartritmestoornissen
heeft.
als u aanvallen krijgt die beginnen met een uitgebreide elektrische ontlading in beide zijden van
de hersenen.
Een klein aantal mensen dat met anti-epileptica werd behandeld, kreeg gedachten over
zelfbeschadiging of zelfmoord. Als u ooit dergelijke gedachten heeft terwijl u Zebinix gebruikt, neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Door het gebruik van Zebinix kunt u zich duizelig en/of suf voelen, vooral bij het begin van de
behandeling. Wees extra voorzichtig wanneer u Zebinix inneemt om verwondingen te vermijden die
kunnen ontstaan, bijvoorbeeld als u valt.
Wees extra voorzichtig met Zebinix:
Ernstige en mogelijk levensbedreigende huidreacties, waaronder stevens-johnsonsyndroom/toxische
epidermale necrolyse en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring bij patiënten die werden behandeld met Zebinix.
Wanneer u ernstige huiduitslag of andere huidsymptomen krijgt (zie rubriek 4), moet u stoppen met
het gebruik van Zebinix en onmiddellijk contact opnemen met uw arts of medische hulp inroepen.
Het risico op ernstige huidreacties bij patiënten van Han-Chinese of Thaise origine dat wordt
geassocieerd met het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen kan voorspeld
worden door onderzoek op een bloedmonster van deze patiënten. Uw arts moet u kunnen adviseren of
bloedonderzoek voorafgaand aan de inname van Zebinix nodig is.
Kinderen
Zebinix mag niet aan kinderen van 6 jaar en jonger worden toegediend.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zebinix nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit is voor het geval dat een van deze geneesmiddelen de werking van Zebinix
verstoort of Zebinix de werking van deze geneesmiddelen verstoort.
Vertel het uw arts als u een van de volgende middelen gebruikt:
fenytoïne (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), aangezien uw dosis in
dat geval misschien moet worden aangepast;
carbamazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), omdat uw dosis
wellicht moet worden aangepast en de volgende bijwerkingen van Zebinix vaker kunnen optreden:
dubbelzien, coördinatiestoornis en duizeligheid;
hormonale anticonceptiva (zoals de anticonceptiepil), want Zebinix kan de werkzaamheid daarvan
verminderen;
simvastatine (een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte) omdat uw dosis wellicht
moet worden aangepast;
rosuvastatine, een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte;
128
de bloedverdunner warfarine;
monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers), gebruikt voor de behandeling van depressie;
neem geen oxcarbazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen) met
Zebinix, aangezien niet bekend is of het veilig is om deze geneesmiddelen samen in te nemen.
Zie de rubriek ‘Zwangerschap en borstvoeding’ voor advies over anticonceptie.
Zwangerschap en borstvoeding
Zebinix wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap, want de effecten van Zebinix op
de zwangerschap en de ongeboren baby zijn niet bekend.
Als u zwanger wilt worden, praat dan met uw arts voordat u stopt met anticonceptie en voordat u
zwanger wordt. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere vrouwen.
Onderzoek heeft een verhoogd risico op geboorteafwijkingen en problemen met neurologische
ontwikkeling (ontwikkeling van de hersenen) aangetoond bij kinderen van vrouwen die anti-
epileptische geneesmiddelen nemen, vooral als er meer dan één anti-epileptisch geneesmiddel
tegelijkertijd wordt ingenomen.
Als u zwanger bent of denkt dat te zijn, vertel dit dan meteen aan uw arts. U mag niet stoppen met het
innemen van uw geneesmiddel totdat u dit met uw arts heeft besproken. Stoppen met uw
geneesmiddelen zonder overleg met uw arts kan aanvallen veroorzaken, wat gevaarlijk kan zijn voor u
en uw ongeboren kind. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent en niet zwanger wilt worden, moet u tijdens de
behandeling met Zebinix effectieve anticonceptie gebruiken. Zebinix kan invloed hebben op de
werking van hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de anticonceptiepil, waardoor deze minder
effectief zijn bij het voorkomen van zwangerschap. Daarom wordt het aanbevolen om andere vormen
van veilige en werkzame anticonceptie te gebruiken wanneer u Zebinix inneemt. Praat met uw arts, die
met u zal bespreken welke vorm van anticonceptie het meest geschikt is om te gebruiken zolang u
Zebinix inneemt. Als de behandeling met Zebinix wordt stopgezet, moet u doorgaan met het gebruik
van effectieve anticonceptie tot aan het einde van de huidige menstruatiecyclus.
Als u Zebinix tijdens de zwangerschap inneemt, loopt uw baby ook direct na de geboorte het risico op
bloedingsproblemen. Uw arts kan u en uw baby een geneesmiddel geven om dit te voorkomen.
Geef geen borstvoeding terwijl u Zebinix gebruikt. Het is niet bekend of het terechtkomt in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zebinix kan u duizelig of suf doen voelen en kan uw gezichtsvermogen beïnvloeden, in het bijzonder
bij het begin van de behandeling. Als u deze effecten ervaart, mag u geen voertuigen besturen noch
gereedschap of machines gebruiken.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Volwassenen
Dosering bij aanvang van de behandeling
Eenmaal daags 400 mg gedurende één of twee weken, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de
onderhoudsdosis. Uw arts zal beslissen of u deze dosis gedurende één of twee weken zult krijgen.
129
Onderhoudsdosis
De gebruikelijke onderhoudsdosis is 800 mg eenmaal daags.
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan uw dosering verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal
daags. Als u Zebinix als enkel middel inneemt, kan uw arts overwegen dat u baat heeft bij een dosis
van 1600 mg eenmaal daags.
Patiënten met nierproblemen
Als u nierproblemen heeft, zal u doorgaans een lagere dosering Zebinix worden toegediend. Uw arts
zal de juiste dosering voor u berekenen. Zebinix wordt niet aanbevolen als u ernstige nierproblemen
heeft.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
Als u ouder bent en u neemt Zebinix als enkel middel in, is de dosis van 1600 mg geen geschikte dosis
voor u.
Kinderen ouder dan 6 jaar
Dosering bij aanvang van de behandeling
De aanvangsdosis is 10 mg per kg lichaamsgewicht die eenmaal daags gedurende één of twee weken
wordt genomen, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de onderhoudsdosis.
Onderhoudsdosis
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan de dosis worden verhoogd per 10 mg per kg
lichaamsgewicht, met intervallen van één of twee weken, tot 30 mg per kg lichaamsgewicht. De
maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags.
Kinderen die ≥ 60
kg wegen
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer moeten dezelfde dosis als volwassenen nemen.
Een andere vorm van dit geneesmiddel, zoals de suspensie voor oraal gebruik, is wellicht beter
geschikt voor kinderen. Bespreek dit met uw arts of apotheker.
Toedieningswijze en toedieningsweg
Zebinix is bedoeld voor oraal gebruik. Slik de tablet in met een glas water.
Zebinix tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u moeite heeft met het doorslikken van de hele tablet, kunt u de tablet pletten en toevoegen aan
een kleine hoeveelheid water of appelmoes en de hele dosis onmiddellijk nemen.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer van Zebinix heeft ingenomen dan u zou mogen, dan loopt u mogelijk het risico
om meer aanvallen te krijgen of u kunt het gevoel hebben dat uw hartslag onregelmatig of sneller is.
Neem onmiddellijk contact op met een arts of ga naar het ziekenhuis als u een van de bovengenoemde
symptomen ondervindt. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee. Zo weet de arts wat u precies
heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een tablet vergeet in te nemen, neem de tablet dan onmiddellijk in wanneer u zich dit herinnert
en neem de volgende dosissen zoals gewoonlijk in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in
te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet plots met de inname van uw tabletten. Als u dit wel doet, loopt u het risico om meer
aanvallen te krijgen. Uw arts zal beslissen hoelang u Zebinix moet innemen. Als uw arts beslist om uw
behandeling met Zebinix stop te zetten, dan zal uw dosis doorgaans geleidelijk worden verlaagd. Het
130
is belangrijk dat u de behandeling volgt zoals uw arts u dit heeft aangeraden, want anders kunnen uw
symptomen verergeren.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De volgende bijwerkingen kunnen zeer ernstig zijn. Als u een van deze bijwerkingen krijgt, moet u
stoppen met de inname van Zebinix en moet u onmiddellijk een arts raadplegen of naar een ziekenhuis
gaan, aangezien u mogelijk een dringende medische behandeling nodig heeft:
Blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, problemen bij het slikken
of ademhalen, gezwollen lippen, gezicht, oogleden, keel of tong. Dit kunnen tekenen zijn van een
allergische reactie.
Bijwerkingen die
zeer vaak
voorkomen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
Gevoel van duizeligheid of slaperigheid
Bijwerkingen die
vaak
voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
Onvast gevoel of een draaierig of zweverig gevoel
Misselijkheid of braken
Hoofdpijn
Diarree
Dubbel of wazig zien
Concentratieproblemen
Gebrek aan energie; moeheid
Beven
Huiduitslag
Bloedtesten die aantonen dat u een laag natriumgehalte in uw bloed heeft
Verminderde eetlust
Moeite met slapen
Moeite met de bewegingscoördinatie (ataxie)
Gewichtstoename.
Bijwerkingen die
soms
voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden) zijn:
Onhandigheid
Allergie
Constipatie (verstopping)
Aanvallen
Slecht werkende schildklier. Symptomen zijn onder meer een verlaagde concentratie
schildklierhormonen (vastgesteld door bloedonderzoek), intolerantie voor koude, opgezette tong,
dunne en breekbare vingernagels of haar en lage lichaamstemperatuur.
Leverproblemen (zoals verhoogde leverenzymen)
Hoge bloeddruk of ernstige toename van bloeddruk
Lage bloeddruk of daling van de bloeddruk bij het opstaan
Bloedtesten die aantonen dat het gehalte van zouten (waaronder chloride) in uw bloed laag is of
het aantal rode bloedcellen in uw bloed verminderd is
Dehydratie
Veranderingen in oogbewegingen, wazig zicht of rode ogen
Vallen
131
Thermische brandwond
Slecht geheugen of vergeetachtigheid
Huilen, een depressief, zenuwachtig of verward gevoel, gebrek aan interesse of emotie
Onvermogen om te spreken, te schrijven of geschreven of gesproken taal te begrijpen
Agitatie
Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD)
Prikkelbaarheid
Stemmingswisselingen of hallucinaties
Moeite met spreken
Neusbloedingen
Pijn op de borst
Tinteling en/of gevoelloosheid van eender welk lichaamsdeel
Migraine
Branderig gevoel
Abnormale tastzin
Stoornissen in de waarneming van reuk
Gerinkel in de oren
Hardhorendheid
Gezwollen benen en armen
Brandend maagzuur, maagklachten, buikpijn, opgeblazen buik en buikklachten of droge mond
Zwarte (donkergekleurde) ontlasting
Ontstoken tandvlees of tandpijn
Zweten of een droge huid
Jeuk
Veranderingen in de huid (bijv. rode huid)
Haaruitval
Urineweginfectie
Algeheel gevoel van zwakte, onwelzijn of rillingen hebben
Gewichtsverlies
Spierpijn, pijn in ledematen, spierzwakte
Botstofwisselingsstoornis
Verhoogde concentratie boteiwitten
Blozen, koude ledematen
Vertraagde of onregelmatige hartslag
Gevoel van extreme slaperigheid
Gevoel van verdoving (sedatie)
Neurologische bewegingsstoornis waarbij uw spieren samentrekken waardoor spiertrekkingen en
herhaalde bewegingen of abnormale houdingen worden veroorzaakt. Symptomen zijn onder meer
bevingen, pijn, krampen
Medicijnvergiftiging
Angst.
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is
(frequentie kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald) zijn:
Verminderd aantal bloedplaatjes met als gevolg een verhoogd risico op bloedingen of
bloeduitstortingen
Ernstige rug- en maagpijn (veroorzaakt door ontsteking van de alvleesklier)
Verminderd aantal witte bloedcellen met als gevolg een verhoogde kans op infecties
Roodachtige, schietschijfachtige huidvlekken of cirkelvormige plekken op de romp, vaak met
blaren in het midden, huidschilfering, zweren van mond, keel, neus, geslachtsorganen en ogen,
rode en gezwollen ogen en kan worden voorafgegaan door koorts en/of griepachtige verschijnselen
(stevens-johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse)
132
Eerst griepachtige verschijnselen, uitslag op het gezicht, daarna uitgebreide uitslag, een hoge
lichaamstemperatuur, verhoogde leverenzymen, afwijkingen in het bloed (eosinofilie), vergrote
lymfeklieren en betrokkenheid van andere organen in het lichaam (geneesmiddelreactie met
eosinofilie en systemische symptomen die ook wel bekend staat als DRESS of het
overgevoeligheidssyndroom voor geneesmiddelen)
Ernstige allergische reactie die zwelling veroorzaakt van gezicht, keel, hand, voeten, enkels of
onderbenen
Urticaria (huiduitslag met jeuk)
Sloomheid met energiegebrek en slaperigheid (lethargie), verwardheid, spiertrekkingen of
aanzienlijke verergering van aanvallen (mogelijke verschijnselen van een laag natriumgehalte in
het bloed doordat er te veel van een bepaald hormoon (ADH) wordt aangemaakt).
Het gebruik van Zebinix wordt geassocieerd met een afwijking op het ecg (elektrocardiogram), met
name een verlengd PR-interval. Bijwerkingen die worden geassocieerd met deze afwijking op het ecg
(bijv. flauwvallen en vertraging van de hartslag) kunnen optreden.
Er zijn gevallen gemeld van botaandoeningen, waaronder osteopenie en osteoporose (dunner worden
van het bot) en fracturen met structureel verwante anti-epileptische geneesmiddelen zoals
carbamazepine en oxcarbazepine. Raadpleeg uw arts of apotheker als u langdurig behandeld wordt
met anti-epileptische geneesmiddelen, een voorgeschiedenis heeft van osteoporose of steroïden
gebruikt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doordrukstrip, de fles en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is eslicarbazepineacetaat. Elke tablet bevat 200 mg
eslicarbazepineacetaat.
De andere stoffen in dit middel zijn povidon K29/32, croscarmellosenatrium en
magnesiumstearaat.
Hoe ziet Zebinix eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
133
Zebinix 200 mg tabletten zijn wit en langwerpig. De tabletten hebben aan één zijde de inscriptie
‘ESL 200’ en aan de andere zijde een breukstreep met een lengte van 11 mm. De tablet kan verdeeld
worden in gelijke doses.
De tabletten zijn verpakt in doordrukstrips in kartonnen dozen met 20 of 60 tabletten, en in HDPE-
flessen met kindveilige sluiting in kartonnen dozen met 60 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
България
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Teл.: + 351 22 986 61 00
(Португалия)
Česká
republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Danmark
Nordicinfu Care AB
Tlf: +45 (0) 70 28 10 24
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Magyarország
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Malta
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Il-Portugall)
Nederland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Norge
Nordicinfu Care AB
Tlf: +47 (0) 22 20 60 00
Deutschland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Eesti
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
(Portugal)
Österreich
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
134
Ελλάδα
ΑΡΡΙΑΝΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: + 30 210 668 3000
España
Laboratorios BIAL, S.A.
Tel: + 34 91 562 41 96
France
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Hrvatska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ireland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ísland
Nordicinfu Care AB
Sími: +46 (0) 8 601 24 40
Italia
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Κύπρος
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Τηλ: + 351 22 986 61 00
(Πορτογαλία)
Latvija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugāle)
Lietuva
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalija)
Polska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Portugal
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
România
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalia)
Slovenija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalska)
Slovenská republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalsko)
Suomi/Finland
Nordicinfu Care AB
Puh/Tel: +358 (0) 207 348 760
Sverige
Nordicinfu Care AB
Tel: +46 (0) 8 601 24 40
United Kingdom
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
MM/JJJJ
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
135
136
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Zebinix 400 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Zebinix bevat de werkzame stof eslicarbazepineacetaat.
Zebinix behoort tot een groep van geneesmiddelen, anti-epileptica genaamd, die gebruikt worden om
epilepsie te behandelen, een aandoening waarbij iemand herhaalde insulten of aanvallen krijgt.
Zebinix wordt gebruikt:
als enkel middel (monotherapie) bij volwassen patiënten met recent vastgestelde epilepsie;
samen met andere anti-epileptische geneesmiddelen (aanvullende therapie) bij volwassen,
adolescente en jonge patiënten die ouder zijn dan 6 jaar die aanvallen ondervinden die één deel
van de hersenen beïnvloeden (partiële aanval). Deze aanvallen kunnen al dan niet gevolgd worden
door een aanval die alle hersenen beïnvloedt (secundaire generalisatie).
Uw arts heeft u Zebinix voorgeschreven om het aantal aanvallen dat u krijgt, te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor het eslicarbazepineacetaat, voor andere carboxamidederivaten (bijv.
carbamazepine of oxcarbazepine, geneesmiddelen die gebruikt worden om epilepsie te
behandelen) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft een bepaald type hartritmestoornis (tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk:
als u blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, slik- of
ademhalingsproblemen krijgt of als uw lippen, gezicht, oogleden, keel of tong opzwellen. Dit
kunnen tekenen zijn van een allergische reactie.
137
als u last heeft van verwardheid, verergering van de aanvallen of verminderd bewustzijn, wat
tekenen kunnen zijn van een laag zoutgehalte in uw bloed
Vertel het uw arts:
als u nierproblemen heeft. Het kan noodzakelijk zijn dat uw arts de dosis aanpast. Zebinix wordt
niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nieraandoening.
als u leverproblemen heeft. Zebinix wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige
leverproblemen.
als u een geneesmiddel neemt dat afwijkingen op het ecg (elektrocardiogram) kan veroorzaken,
met name een verlengde PR-interval. Als u niet zeker bent of de geneesmiddelen die u neemt dit
effect kunnen hebben, bespreek dit dan met uw arts.
als u een hartaandoening heeft, zoals hartfalen of een hartaanval, of als u hartritmestoornissen
heeft.
als u aanvallen krijgt die beginnen met een uitgebreide elektrische ontlading in beide zijden van
de hersenen.
Een klein aantal mensen dat met anti-epileptica werd behandeld, kreeg gedachten over
zelfbeschadiging of zelfmoord. Als u ooit dergelijke gedachten heeft terwijl u Zebinix gebruikt, neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Door het gebruik van Zebinix kunt u zich duizelig en/of suf voelen, vooral bij het begin van de
behandeling. Wees extra voorzichtig wanneer u Zebinix inneemt om verwondingen te vermijden die
kunnen ontstaan, bijvoorbeeld als u valt.
Wees extra voorzichtig met Zebinix:
Ernstige en mogelijk levensbedreigende huidreacties, waaronder stevens-johnsonsyndroom/toxische
epidermale necrolyse en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring bij patiënten die werden behandeld met Zebinix.
Wanneer u ernstige huiduitslag of andere huidsymptomen krijgt (zie rubriek 4), moet u stoppen met
het gebruik van Zebinix en onmiddellijk contact opnemen met uw arts of medische hulp inroepen.
Het risico op ernstige huidreacties bij patiënten van Han-Chinese of Thaise origine dat wordt
geassocieerd met het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen kan voorspeld
worden door onderzoek op een bloedmonster van deze patiënten. Uw arts moet u kunnen adviseren of
bloedonderzoek voorafgaand aan de inname van Zebinix nodig is.
Kinderen
Zebinix mag niet aan kinderen van 6 jaar en jonger worden toegediend.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zebinix nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan, of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit is voor het geval dat een van deze geneesmiddelen de werking van Zebinix
verstoort of Zebinix de werking van deze geneesmiddelen verstoort.
Vertel het uw arts als u een van de volgende middelen gebruikt:
fenytoïne (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), aangezien uw dosis in
dat geval misschien moet worden aangepast;
carbamazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), omdat uw dosis
wellicht moet worden aangepast en de volgende bijwerkingen van Zebinix vaker kunnen optreden:
dubbelzien, coördinatiestoornis en duizeligheid;
hormonale anticonceptiva (zoals de anticonceptiepil), want Zebinix kan de werkzaamheid daarvan
verminderen;
simvastatine (een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte) omdat uw dosis wellicht
moet worden aangepast;
rosuvastatine, een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte;
138
de bloedverdunner warfarine;
monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers), gebruikt voor de behandeling van depressie;
neem geen oxcarbazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen) met
Zebinix, aangezien niet bekend is of het veilig is om deze geneesmiddelen samen in te nemen.
Zie de rubriek ‘Zwangerschap en borstvoeding’ voor advies over anticonceptie.
Zwangerschap en borstvoeding
Zebinix wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap, want de effecten van Zebinix op
de zwangerschap en de ongeboren baby zijn niet bekend.
Als u zwanger wilt worden, praat dan met uw arts voordat u stopt met anticonceptie en voordat u
zwanger wordt. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere vrouwen.
Onderzoek heeft een verhoogd risico op geboorteafwijkingen en problemen met neurologische
ontwikkeling (ontwikkeling van de hersenen) aangetoond bij kinderen van vrouwen die anti-
epileptische geneesmiddelen nemen, vooral als er meer dan één anti-epileptisch geneesmiddel
tegelijkertijd wordt ingenomen.
Als u zwanger bent of denkt dat te zijn, vertel dit dan meteen aan uw arts. U mag niet stoppen met het
innemen van uw geneesmiddel totdat u dit met uw arts heeft besproken. Stoppen met uw
geneesmiddelen zonder overleg met uw arts kan aanvallen veroorzaken, wat gevaarlijk kan zijn voor u
en uw ongeboren kind. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent en niet zwanger wilt worden, moet u tijdens de
behandeling met Zebinix effectieve anticonceptie gebruiken. Zebinix kan invloed hebben op de
werking van hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de anticonceptiepil (voorbehoedsmiddel),
waardoor deze minder effectief zijn bij het voorkomen van zwangerschap. Daarom wordt het
aanbevolen om andere vormen van veilige en werkzame anticonceptie te gebruiken wanneer u Zebinix
inneemt. Praat met uw arts, die met u zal bespreken welke vorm van anticonceptie het meest geschikt
is om te gebruiken zolang u Zebinix inneemt. Als de behandeling met Zebinix wordt stopgezet, moet u
doorgaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tot aan het einde van de huidige
menstruatiecyclus.
Als u Zebinix tijdens de zwangerschap inneemt, loopt uw baby ook direct na de geboorte het risico op
bloedingsproblemen. Uw arts kan u en uw baby een geneesmiddel geven om dit te voorkomen.
Geef geen borstvoeding terwijl u Zebinix gebruikt. Het is niet bekend of het terechtkomt in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zebinix kan u duizelig of suf doen voelen en kan uw gezichtsvermogen beïnvloeden, in het bijzonder
bij het begin van de behandeling. Als u deze effecten ervaart, mag u geen voertuigen besturen noch
gereedschap of machines gebruiken.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Volwassenen
Dosering bij aanvang van de behandeling
139
Eenmaal daags 400 mg gedurende één of twee weken, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de
onderhoudsdosis. Uw arts zal beslissen of u deze dosis gedurende één of twee weken zult krijgen.
Onderhoudsdosis
De gebruikelijke onderhoudsdosis is 800 mg eenmaal daags.
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan uw dosering verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal
daags. Als u Zebinix als enkel middel inneemt, kan uw arts overwegen dat u baat heeft bij een dosis
van 1600 mg eenmaal daags.
Patiënten met nierproblemen
Als u nierproblemen heeft, zal u doorgaans een lagere dosering Zebinix worden toegediend. Uw arts
zal de juiste dosering voor u berekenen. Zebinix wordt niet aanbevolen als u ernstige nierproblemen
heeft.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
Als u ouder bent en u neemt Zebinix als enkel middel in, is de dosis van 1600 mg geen geschikte dosis
voor u.
Kinderen ouder dan 6 jaar
Dosering bij aanvang van de behandeling
De aanvangsdosis is 10 mg per kg lichaamsgewicht die eenmaal daags gedurende één of twee weken
wordt genomen, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de onderhoudsdosis.
Onderhoudsdosis
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan de dosis worden verhoogd per 10 mg per kg
lichaamsgewicht, met intervallen van één of twee weken, tot 30 mg per kg lichaamsgewicht. De
maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags.
Kinderen die ≥ 60
kg wegen
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer moeten dezelfde dosis als volwassenen nemen.
Een andere vorm van dit geneesmiddel, zoals de suspensie voor oraal gebruik, is wellicht beter
geschikt voor kinderen. Bespreek dit met uw arts of apotheker.
Toedieningswijze en toedieningsweg
Zebinix is bedoeld voor oraal gebruik. Slik de tablet in met een glas water.
Zebinix tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u moeite heeft met het doorslikken van de hele tablet, kunt u de tablet pletten en toevoegen aan
een kleine hoeveelheid water of appelmoes en de hele dosis onmiddellijk nemen.
De breukstreep is alleen om het breken van de tablet in twee te vereenvoudigen, zodat het slikken
makkelijker gaat en niet voor de verdeling van de tablet in twee gelijke doses.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer van Zebinix heeft ingenomen dan u zou mogen, dan loopt u mogelijk het risico
om meer aanvallen te krijgen of u kunt het gevoel hebben dat uw hartslag onregelmatig of sneller is.
Neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ga naar het ziekenhuis als u een van de
bovengenoemde symptomen ondervindt. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee. Zo weet de
arts wat u precies heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een tablet vergeet in te nemen, neem de tablet dan onmiddellijk in wanneer u zich dit herinnert
en neem de volgende dosissen zoals gewoonlijk in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in
te halen.
140
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet plots met de inname van uw tabletten. Als u dit wel doet, loopt u het risico om meer
aanvallen te krijgen. Uw arts zal beslissen hoelang u Zebinix moet innemen. Als uw arts beslist om uw
behandeling met Zebinix stop te zetten, dan zal uw dosis doorgaans geleidelijk worden verlaagd. Het
is belangrijk dat u de behandeling volgt zoals uw arts u dit heeft aangeraden, want anders kunnen uw
symptomen verergeren.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De volgende bijwerkingen kunnen zeer ernstig zijn. Als u een van deze bijwerkingen krijgt, moet u
stoppen met de inname van Zebinix en moet u onmiddellijk een arts raadplegen of naar een ziekenhuis
gaan, aangezien u mogelijk een dringende medische behandeling nodig heeft:
Blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, problemen bij het slikken
of ademhalen, gezwollen lippen, gezicht, oogleden, keel of tong. Dit kunnen tekenen zijn van een
allergische reactie.
Bijwerkingen die
zeer vaak
voorkomen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
Gevoel van duizeligheid of slaperigheid
Bijwerkingen die
vaak
voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
Onvast gevoel of een draaierig of zweverig gevoel
Misselijkheid of braken
Hoofdpijn
Diarree
Dubbel of wazig zien
Concentratieproblemen
Gebrek aan energie; moeheid
Beven
Huiduitslag
Bloedtesten die aantonen dat u een laag natriumgehalte in uw bloed heeft
Verminderde eetlust
Moeite met slapen
Moeite met de bewegingscoördinatie (ataxie)
Gewichtstoename.
Bijwerkingen die
soms
voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden) zijn:
Onhandigheid
Allergie
Constipatie (verstopping)
Aanvallen
Slecht werkende schildklier. Symptomen zijn onder meer een verlaagde concentratie
schildklierhormonen (vastgesteld door bloedonderzoek), intolerantie voor koude, opgezette tong,
dunne en breekbare vingernagels of haar en lage lichaamstemperatuur.
Leverproblemen (zoals verhoogde leverenzymen)
Hoge bloeddruk of ernstige toename van bloeddruk
Lage bloeddruk of daling van de bloeddruk bij het opstaan
141
Bloedtesten die aantonen dat het gehalte van zouten (waaronder chloride) in uw bloed laag is of
het aantal rode bloedcellen in uw bloed verminderd is
Dehydratie
Veranderingen in oogbewegingen, wazig zicht of rode ogen
Vallen
Thermische brandwond
Slecht geheugen of vergeetachtigheid
Huilen, een depressief, zenuwachtig of verward gevoel, gebrek aan interesse of emotie
Onvermogen om te spreken, te schrijven of geschreven of gesproken taal te begrijpen
Agitatie
Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD)
Prikkelbaarheid
Stemmingswisselingen of hallucinaties
Moeite met spreken
Neusbloedingen
Pijn op de borst
Tinteling en/of gevoelloosheid van eender welk lichaamsdeel
Migraine
Branderig gevoel
Abnormale tastzin
Stoornissen in de waarneming van reuk
Gerinkel in de oren
Hardhorendheid
Gezwollen benen en armen
Brandend maagzuur, maagklachten, buikpijn, opgeblazen buik en buikklachten of droge mond
Zwarte (donkergekleurde) ontlasting
Ontstoken tandvlees of tandpijn
Zweten of een droge huid
Jeuk
Veranderingen in de huid (bijv. rode huid)
Haaruitval
Urineweginfectie
Algeheel gevoel van zwakte, onwelzijn of rillingen hebben
Gewichtsverlies
Spierpijn, pijn in ledematen, spierzwakte
Botstofwisselingsstoornis
Verhoogde concentratie boteiwitten
Blozen, koude ledematen
Vertraagde of onregelmatige hartslag
Gevoel van extreme slaperigheid
Gevoel van verdoving (sedatie)
Neurologische bewegingsstoornis waarbij uw spieren samentrekken waardoor spiertrekkingen en
herhaalde bewegingen of abnormale houdingen worden veroorzaakt. Symptomen zijn onder meer
bevingen, pijn, krampen
Medicijnvergiftiging
Angst.
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is
(frequentie kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald) zijn:
Verminderd aantal bloedplaatjes met als gevolg een verhoogd risico op bloedingen of
bloeduitstortingen
Ernstige rug- en maagpijn (veroorzaakt door ontsteking van de alvleesklier)
Verminderd aantal witte bloedcellen met als gevolg een verhoogde kans op infecties
142
Roodachtige schietschijfachtige huidvlekken of cirkelvormige plekken op de romp, vaak met
blaren in het midden, huidschilfering, zweren van mond, keel, neus, geslachtsorganen en ogen,
rode en gezwollen ogen en kan worden voorafgegaan door koorts en/of griepachtige verschijnselen
(stevens-johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse)
Eerst griepachtige verschijnselen, uitslag op het gezicht, daarna uitgebreide uitslag, een hoge
lichaamstemperatuur, verhoogde leverenzymen, afwijkingen in het bloed (eosinofilie), vergrote
lymfeklieren en betrokkenheid van andere organen in het lichaam (geneesmiddelreactie met
eosinofilie en systemische symptomen die ook wel bekend staat als DRESS of het
overgevoeligheidssyndroom voor geneesmiddelen)
Ernstige allergische reactie die zwelling veroorzaakt van gezicht, keel, hand, voeten, enkels of
onderbenen
Urticaria (huiduitslag met jeuk)
Sloomheid met energiegebrek en slaperigheid (lethargie), verwardheid, spiertrekkingen of
aanzienlijke verergering van aanvallen (mogelijke verschijnselen van een laag natriumgehalte in
het bloed doordat er te veel van een bepaald hormoon (ADH) wordt aangemaakt).
Het gebruik van Zebinix wordt geassocieerd met een afwijking op het ecg (elektrocardiogram), met
name een verlengd PR-interval. Bijwerkingen die worden geassocieerd met deze afwijking op het ecg
(bijv. flauwvallen en vertraging van de hartslag) kunnen optreden.
Er zijn gevallen gemeld van botaandoeningen, waaronder osteopenie en osteoporose (dunner worden
van het bot) en fracturen met structureel verwante anti-epileptische geneesmiddelen zoals
carbamazepine en oxcarbazepine. Raadpleeg uw arts of apotheker als u langdurig behandeld wordt
met anti-epileptische geneesmiddelen, een voorgeschiedenis heeft van osteoporose of steroïden
gebruikt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doordrukstrip en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is eslicarbazepineacetaat. Elke tablet bevat 400 mg
eslicarbazepineacetaat.
De andere stoffen in dit middel zijn povidon K29/32, croscarmellosenatrium en
magnesiumstearaat.
143
Hoe ziet Zebinix eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zebinix 400 mg tabletten zijn wit, rond en biconvex. De tabletten hebben aan één zijde de inscriptie
‘ESL 400’ en aan de andere zijde een breukstreep met een diameter van 11 mm.
De tabletten zijn verpakt in doordrukstrips in kartonnen dozen met 7, 14 of 28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
България
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Teл.: + 351 22 986 61 00
(Португалия)
Česká republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Danmark
Nordicinfu Care AB
Tlf: +45 (0) 70 28 10 24
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Magyarország
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Malta
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Il-Portugall)
Nederland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Norge
Nordicinfu Care AB
Tlf: +47 (0) 22 20 60 00
Deutschland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Eesti
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
(Portugal)
Österreich
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
144
Ελλάδα
ΑΡΡΙΑΝΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: + 30 210 668 3000
España
Laboratorios BIAL, S.A.
Tel: + 34 91 562 41 96
France
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Hrvatska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ireland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ísland
Nordicinfu Care AB
Sími: +46 (0) 8 601 24 40
Italia
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Κύπρος
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Τηλ: + 351 22 986 61 00
(Πορτογαλία)
Latvija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugāle)
Lietuva
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalija)
Polska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Portugal
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
România
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalia)
Slovenija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalska)
Slovenská republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalsko)
Suomi/Finland
Nordicinfu Care AB
Puh/Tel: +358 (0) 207 348 760
Sverige
Nordicinfu Care AB
Tel: +46 (0) 8 601 24 40
United Kingdom
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
MM/JJJJ
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
145
146
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Zebinix 600 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Zebinix bevat de werkzame stof eslicarbazepineacetaat.
Zebinix behoort tot een groep van geneesmiddelen, anti-epileptica genaamd, die gebruikt worden om
epilepsie te behandelen, een aandoening waarbij iemand herhaalde insulten of aanvallen krijgt.
Zebinix wordt gebruikt:
als enkel middel (monotherapie) bij volwassen patiënten met recent vastgestelde epilepsie;
samen met andere anti-epileptische geneesmiddelen (aanvullende therapie) bij volwassen,
adolescente en jonge patiënten die ouder zijn dan 6 jaar die aanvallen ondervinden die één deel
van de hersenen beïnvloeden (partiële aanval). Deze aanvallen kunnen al dan niet gevolgd worden
door een aanval die alle hersenen beïnvloedt (secundaire generalisatie).
Uw arts heeft u Zebinix voorgeschreven om het aantal aanvallen dat u krijgt, te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor het eslicarbazepineacetaat, voor andere carboxamidederivaten (bijv.
carbamazepine of oxcarbazepine, geneesmiddelen die gebruikt worden om epilepsie te
behandelen) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft een bepaald type hartritmestoornis (tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk:
als u blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, slik- of
ademhalingsproblemen krijgt of als uw lippen, gezicht, oogleden, keel of tong opzwellen. Dit
kunnen tekenen zijn van een allergische reactie.
147
als u last heeft van verwardheid, verergering van de aanvallen of verminderd bewustzijn, wat
tekenen kunnen zijn van een laag zoutgehalte in uw bloed
Vertel het uw arts:
als u nierproblemen heeft. Het kan noodzakelijk zijn dat uw arts de dosis aanpast. Zebinix wordt
niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nieraandoening.
als u leverproblemen heeft. Zebinix wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige
leverproblemen.
als u een geneesmiddel neemt dat afwijkingen op het ecg (elektrocardiogram) kan veroorzaken,
met name een verlengde PR-interval. Als u niet zeker bent of de geneesmiddelen die u neemt dit
effect kunnen hebben, bespreek dit dan met uw arts.
als u een hartaandoening heeft, zoals hartfalen of een hartaanval, of als u hartritmestoornissen
heeft.
als u aanvallen krijgt die beginnen met een uitgebreide elektrische ontlading in beide zijden van
de hersenen.
Een klein aantal mensen dat met anti-epileptica werd behandeld, kreeg gedachten over
zelfbeschadiging of zelfmoord. Als u ooit dergelijke gedachten heeft terwijl u Zebinix gebruikt, neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Door het gebruik van Zebinix kunt u zich duizelig en/of suf voelen, vooral bij het begin van de
behandeling. Wees extra voorzichtig wanneer u Zebinix inneemt om verwondingen te vermijden die
kunnen ontstaan, bijvoorbeeld als u valt.
Wees extra voorzichtig met Zebinix:
Ernstige en mogelijk levensbedreigende huidreacties, waaronder stevens-johnsonsyndroom/toxische
epidermale necrolyse en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring bij patiënten die werden behandeld met Zebinix.
Wanneer u ernstige huiduitslag of andere huidsymptomen krijgt (zie rubriek 4), moet u stoppen met
het gebruik van Zebinix en onmiddellijk contact opnemen met uw arts of medische hulp inroepen.
Het risico op ernstige huidreacties bij patiënten van Han-Chinese of Thaise origine dat wordt
geassocieerd met het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen kan voorspeld
worden door onderzoek op een bloedmonster van deze patiënten. Uw arts moet u kunnen adviseren of
bloedonderzoek voorafgaand aan de inname van Zebinix nodig is.
Kinderen
Zebinix mag niet aan kinderen van 6 jaar en jonger worden toegediend.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zebinix nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan, of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit is voor het geval dat een van deze geneesmiddelen de werking van Zebinix
verstoort of Zebinix de werking van deze geneesmiddelen verstoort.
Vertel het uw arts als u een van de volgende middelen gebruikt:
fenytoïne (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), aangezien uw dosis
in dat geval misschien moet worden aangepast;
carbamazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), omdat uw dosis
wellicht moet worden aangepast en de volgende bijwerkingen van Zebinix vaker kunnen optreden:
dubbelzien, coördinatiestoornis en duizeligheid;
hormonale anticonceptiva (zoals de anticonceptiepil), want Zebinix kan de werkzaamheid daarvan
verminderen;
simvastatine (een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte) omdat uw dosis wellicht
moet worden aangepast;
rosuvastatine, een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte;
148
de bloedverdunner warfarine;
monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers), gebruikt voor de behandeling van depressie;
neem geen oxcarbazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen) met
Zebinix, aangezien niet bekend is of het veilig is om deze geneesmiddelen samen in te nemen.
Zie de rubriek ‘Zwangerschap en borstvoeding’ voor advies over anticonceptie.
Zwangerschap en borstvoeding
Zebinix wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap, want de effecten van Zebinix op
de zwangerschap en de ongeboren baby zijn niet bekend.
Als u zwanger wilt worden, praat dan met uw arts voordat u stopt met anticonceptie en voordat u
zwanger wordt. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere vrouwen.
Onderzoek heeft een verhoogd risico op geboorteafwijkingen en problemen met neurologische
ontwikkeling (ontwikkeling van de hersenen) aangetoond bij kinderen van vrouwen die anti-
epileptische geneesmiddelen nemen, vooral als er meer dan één anti-epileptisch geneesmiddel
tegelijkertijd wordt ingenomen.
Als u zwanger bent of denkt dat te zijn, vertel dit dan meteen aan uw arts. U mag niet stoppen met het
innemen van uw geneesmiddel totdat u dit met uw arts heeft besproken. Stoppen met uw
geneesmidelen zonder overleg met uw arts kan aanvallen veroorzaken, wat gevaarlijk kan zijn voor u
en uw ongeboren kind. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent en niet zwanger wilt worden, moet u tijdens de
behandeling met Zebinix effectieve anticonceptie gebruiken. Zebinix kan invloed hebben op de
werking van hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de anticonceptiepil (voorbehoedsmiddel),
waardoor deze minder effectief zijn bij het voorkomen van zwangerschap. Daarom wordt het
aanbevolen om andere vormen van veilige en werkzame anticonceptie te gebruiken wanneer u Zebinix
inneemt. Praat met uw arts, die met u zal bespreken welke vorm van anticonceptie het meest geschikt
is om te gebruiken zolang u Zebinix inneemt. Als de behandeling met Zebinix wordt stopgezet, moet u
doorgaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tot aan het einde van de huidige
menstruatiecyclus.
Als u Zebinix tijdens de zwangerschap inneemt, loopt uw baby ook direct na de geboorte het risico op
bloedingsproblemen. Uw arts kan u en uw baby een geneesmiddel geven om dit te voorkomen.
Geef geen borstvoeding terwijl u Zebinix gebruikt. Het is niet bekend of het terechtkomt in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zebinix kan u duizelig of suf doen voelen en kan uw gezichtsvermogen beïnvloeden, in het bijzonder
bij het begin van de behandeling. Als u deze effecten ervaart, mag u geen voertuigen besturen noch
gereedschap of machines gebruiken.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Volwassenen
Dosering bij aanvang van de behandeling
149
Eenmaal daags 400 mg gedurende één of twee weken, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de
onderhoudsdosis. Uw arts zal beslissen of u deze dosis gedurende één of twee weken zult krijgen.
Onderhoudsdosis
De gebruikelijke onderhoudsdosis is 800 mg eenmaal daags.
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan uw dosering verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal
daags. Als u Zebinix als enkel middel inneemt, kan uw arts overwegen dat u baat heeft bij een dosis
van 1600 mg eenmaal daags.
Patiënten met nierproblemen
Als u nierproblemen heeft, zal u doorgaans een lagere dosering Zebinix worden toegediend. Uw arts
zal de juiste dosering voor u berekenen. Zebinix wordt niet aanbevolen als u ernstige nierproblemen
heeft.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
Als u ouder bent en u neemt Zebinix als enkel middel in, is de dosis van 1600 mg geen geschikte dosis
voor u.
Kinderen ouder dan 6 jaar
Dosering bij aanvang van de behandeling
De aanvangsdosis is 10 mg per kg lichaamsgewicht die eenmaal daags gedurende één of twee weken
wordt genomen, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de onderhoudsdosis.
Onderhoudsdosis
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan de dosis worden verhoogd per 10 mg per kg
lichaamsgewicht, met intervallen van één of twee weken, tot 30 mg per kg lichaamsgewicht. De
maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags.
Kinderen die ≥ 60
kg wegen
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer moeten dezelfde dosis als volwassenen nemen.
Een andere vorm van dit geneesmiddel, zoals de suspensie voor oraal gebruik, is wellicht beter
geschikt voor kinderen. Bespreek dit met uw arts of apotheker.
Toedieningswijze en toedieningsweg
Zebinix is bedoeld voor oraal gebruik. Slik de tablet in met een glas water.
Zebinix tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u moeite heeft met het doorslikken van de hele tablet, kunt u de tablet pletten en toevoegen aan
een kleine hoeveelheid water of appelmoes en de hele dosis onmiddellijk nemen.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke doses.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer van Zebinix heeft ingenomen dan u zou mogen, dan loopt u mogelijk het risico
om meer aanvallen te krijgen of u kunt het gevoel hebben dat uw hartslag onregelmatig of sneller is.
Neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ga naar het ziekenhuis als u een van de
bovengenoemde symptomen ondervindt. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee. Zo weet de
arts wat u precies heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een tablet vergeet in te nemen, neem de tablet dan onmiddellijk in wanneer u zich dit herinnert
en neem de volgende dosissen zoals gewoonlijk in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in
te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
150
Stop niet plots met de inname van uw tabletten. Als u dit wel doet, loopt u het risico om meer
aanvallen te krijgen. Uw arts zal beslissen hoelang u Zebinix moet innemen. Als uw arts beslist om uw
behandeling met Zebinix stop te zetten, dan zal uw dosis doorgaans geleidelijk worden verlaagd. Het
is belangrijk dat u de behandeling volgt zoals uw arts u dit heeft aangeraden, want anders kunnen uw
symptomen verergeren.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De volgende bijwerkingen kunnen zeer ernstig zijn. Als u een van deze bijwerkingen krijgt, moet u
stoppen met de inname van Zebinix en moet u onmiddellijk een arts raadplegen of naar een ziekenhuis
gaan, aangezien u mogelijk een dringende medische behandeling nodig heeft:
Blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, problemen bij het slikken
of ademhalen, gezwollen lippen, gezicht, oogleden, keel of tong. Dit kunnen tekenen zijn van een
allergische reactie.
Bijwerkingen die
zeer vaak
voorkomen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
Gevoel van duizeligheid of slaperigheid
Bijwerkingen die
vaak
voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
Onvast gevoel of een draaierig of zweverig gevoel
Misselijkheid of braken
Hoofdpijn
Diarree
Dubbel of wazig zien
Concentratieproblemen
Gebrek aan energie; moeheid
Beven
Huiduitslag
Bloedtesten die aantonen dat u een laag natriumgehalte in uw bloed heeft
Verminderde eetlust
Moeite met slapen
Moeite met de bewegingscoördinatie (ataxie)
Gewichtstoename.
Bijwerkingen die
soms
voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden) zijn:
Onhandigheid
Allergie
Constipatie (verstopping)
Aanvallen
Slecht werkende schildklier. Symptomen zijn onder meer een verlaagde concentratie
schildklierhormonen (vastgesteld door bloedonderzoek), intolerantie voor koude, opgezette tong,
dunne en breekbare vingernagels of haar en lage lichaamstemperatuur.
Leverproblemen (zoals verhoogde leverenzymen)
Hoge bloeddruk of ernstige toename van bloeddruk
Lage bloeddruk of daling van de bloeddruk bij het opstaan
Bloedtesten die aantonen dat het gehalte van zouten (waaronder chloride) in uw bloed laag is of
het aantal rode bloedcellen in uw bloed verminderd is
151
Dehydratie
Veranderingen in oogbewegingen, wazig zicht of rode ogen
Vallen
Thermische brandwond
Slecht geheugen of vergeetachtigheid
Huilen, een depressief, zenuwachtig of verward gevoel, gebrek aan interesse of emotie
Onvermogen om te spreken, te schrijven of geschreven of gesproken taal te begrijpen
Agitatie
Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD)
Prikkelbaarheid
Stemmingswisselingen of hallucinaties
Moeite met spreken
Neusbloedingen
Pijn op de borst
Tinteling en/of gevoelloosheid van eender welk lichaamsdeel
Migraine
Branderig gevoel
Abnormale tastzin
Stoornissen in de waarneming van reuk
Gerinkel in de oren
Hardhorendheid
Gezwollen benen en armen
Brandend maagzuur, maagklachten, buikpijn, opgeblazen buik en buikklachten of droge mond
Zwarte (donkergekleurde) ontlasting
Ontstoken tandvlees of tandpijn
Zweten of een droge huid
Jeuk
Veranderingen in de huid (bijv. rode huid)
Haaruitval
Urineweginfectie
Algeheel gevoel van zwakte, onwelzijn of rillingen hebben
Gewichtsverlies
Spierpijn, pijn in ledematen, spierzwakte
Botstofwisselingsstoornis
Verhoogde concentratie boteiwitten
Blozen, koude ledematen
Vertraagde of onregelmatige hartslag
Gevoel van extreme slaperigheid
Gevoel van verdoving (sedatie)
Neurologische bewegingsstoornis waarbij uw spieren samentrekken waardoor spiertrekkingen en
herhaalde bewegingen of abnormale houdingen worden veroorzaakt. Symptomen zijn onder meer
bevingen, pijn, krampen
Medicijnvergiftiging
Angst
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is
(frequentie kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald) zijn:
Verminderd aantal bloedplaatjes met als gevolg een verhoogd risico op bloedingen of
bloeduitstortingen
Ernstige rug- en maagpijn (veroorzaakt door ontsteking van de alvleesklier)
Verminderd aantal witte bloedcellen met als gevolg een verhoogde kans op infecties
Roodachtige schietschijfachtige huidvlekken of cirkelvormige plekken op de romp, vaak met
blaren in het midden, huidschilfering, zweren van mond, keel, neus, geslachtsorganen en ogen,
152
rode en gezwollen ogen en kan worden voorafgegaan door koorts en/of griepachtige verschijnselen
(stevens-johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse)
Eerst griepachtige verschijnselen, uitslag op het gezicht, daarna uitgebreide uitslag, een hoge
lichaamstemperatuur, verhoogde leverenzymen, afwijkingen in het bloed (eosinofilie), vergrote
lymfeklieren en betrokkenheid van andere organen in het lichaam (geneesmiddelreactie met
eosinofilie en systemische symptomen die ook wel bekend staat als DRESS of het
overgevoeligheidssyndroom voor geneesmiddelen)
Ernstige allergische reactie die zwelling veroorzaakt van gezicht, keel, hand, voeten, enkels of
onderbenen
Urticaria (huiduitslag met jeuk)
Sloomheid met energiegebrek en slaperigheid (lethargie), verwardheid, spiertrekkingen of
aanzienlijke verergering van aanvallen (mogelijke verschijnselen van een laag natriumgehalte in
het bloed doordat er te veel van een bepaald hormoon (ADH) wordt aangemaakt).
Het gebruik van Zebinix wordt geassocieerd met een afwijking op het ecg (elektrocardiogram), met
name een verlengd PR-interval. Bijwerkingen die worden geassocieerd met deze afwijking op het ecg
(bijv. flauwvallen en vertraging van de hartslag) kunnen optreden.
Er zijn gevallen gemeld van botaandoeningen, waaronder osteopenie en osteoporose (dunner worden
van het bot) en fracturen met structureel verwante anti-epileptische geneesmiddelen zoals
carbamazepine en oxcarbazepine. Raadpleeg uw arts of apotheker als u langdurig behandeld wordt
met anti-epileptische geneesmiddelen, een voorgeschiedenis heeft van osteoporose of steroïden
gebruikt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doordrukstrip, de fles en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is eslicarbazepineacetaat. Elke tablet bevat 600 mg
eslicarbazepineacetaat.
De andere stoffen in dit middel zijn povidon K29/32, croscarmellosenatrium en
magnesiumstearaat.
Hoe ziet Zebinix eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
153
Zebinix 600 mg tabletten zijn wit en langwerpig. De tabletten hebben aan één zijde de inscriptie
‘ESL 600’ en aan de andere zijde een breukstreep met een lengte van 17,3 mm. De tablet kan worden
verdeeld in gelijke doses.
De tabletten zijn verpakt in doordrukstrips in kartonnen dozen met 30 of 60 tabletten, en in HDPE-
flessen met kindveilige sluiting in kartonnen dozen met 90 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
България
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Teл.: + 351 22 986 61 00
(Португалия)
Česká
republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Danmark
Nordicinfu Care AB
Tlf: +45 (0) 70 28 10 24
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Magyarország
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Malta
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Il-Portugall)
Nederland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Norge
Nordicinfu Care AB
Tlf: +47 (0) 22 20 60 00
Deutschland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Eesti
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
(Portugal)
Ελλάδα
ΑΡΡΙΑΝΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: + 30 210 668 3000
Österreich
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Polska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
154
España
Laboratorios BIAL, S.A.
Tel: + 34 91 562 41 96
France
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Hrvatska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ireland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ísland
Nordicinfu Care AB
Sími: +46 (0) 8 601 24 40
Italia
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Κύπρος
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Τηλ: + 351 22 986 61 00
(Πορτογαλία)
Latvija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugāle)
Lietuva
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalija)
Portugal
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
România
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalia)
Slovenija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalska)
Slovenská republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalsko)
Suomi/Finland
Nordicinfu Care AB
Puh/Tel: +358 (0) 207 348 760
Sverige
Nordicinfu Care AB
Tel: +46 (0) 8 601 24 40
United Kingdom
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
MM/JJJJ
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
155
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Zebinix 800 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Zebinix bevat de werkzame stof eslicarbazepineacetaat.
Zebinix behoort tot een groep van geneesmiddelen, anti-epileptica genaamd, die gebruikt worden om
epilepsie te behandelen, een aandoening waarbij iemand herhaalde insulten of aanvallen krijgt.
Zebinix wordt gebruikt:
als enkel middel (monotherapie) bij volwassen patiënten met recent vastgestelde epilepsie;
samen met andere anti-epileptische geneesmiddelen (aanvullende therapie) bij volwassen,
adolescente en jonge patiënten die ouder zijn dan 6 jaar die aanvallen ondervinden die één deel
van de hersenen beïnvloeden (partiële aanval). Deze aanvallen kunnen al dan niet gevolgd worden
door een aanval die alle hersenen beïnvloedt (secundaire generalisatie).
Uw arts heeft u Zebinix voorgeschreven om het aantal aanvallen dat u krijgt, te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor het eslicarbazepineacetaat, voor andere carboxamidederivaten (bijv.
carbamazepine of oxcarbazepine, geneesmiddelen die gebruikt worden om epilepsie te
behandelen) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft een bepaald type hartritmestoornis (tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk:
als u blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, slik- of
ademhalingsproblemen krijgt of als uw lippen, gezicht, oogleden, keel of tong opzwellen. Dit
kunnen tekenen zijn van een allergische reactie.
156
als u last heeft van verwardheid, verergering van de aanvallen of verminderd bewustzijn, wat
tekenen kunnen zijn van een laag zoutgehalte in uw bloed
Vertel het uw arts:
als u nierproblemen heeft. Het kan noodzakelijk zijn dat uw arts de dosis aanpast. Zebinix wordt
niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nieraandoening.
als u leverproblemen heeft. Zebinix wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige
leverproblemen.
als u een geneesmiddel neemt dat afwijkingen op het ecg (elektrocardiogram) kan veroorzaken,
met name een verlengde PR-interval. Als u niet zeker bent of de geneesmiddelen die u neemt dit
effect kunnen hebben, bespreek dit dan met uw arts.
als u een hartaandoening heeft, zoals hartfalen of een hartaanval, of als u hartritmestoornissen
heeft.
als u aanvallen krijgt die beginnen met een uitgebreide elektrische ontlading in beide zijden van
de hersenen.
Een klein aantal mensen dat met anti-epileptica werd behandeld, kreeg gedachten over
zelfbeschadiging of zelfmoord. Als u ooit dergelijke gedachten heeft terwijl u Zebinix gebruikt, neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Door het gebruik van Zebinix kunt u zich duizelig en/of suf voelen, vooral bij het begin van de
behandeling. Wees extra voorzichtig wanneer u Zebinix inneemt om verwondingen te vermijden die
kunnen ontstaan, bijvoorbeeld als u valt.
Wees extra voorzichtig met Zebinix:
Ernstige en mogelijk levensbedreigende huidreacties, waaronder stevens-johnsonsyndroom/toxische
epidermale necrolyse en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring bij patiënten die werden behandeld met Zebinix.
Wanneer u ernstige huiduitslag of andere huidsymptomen krijgt (zie rubriek 4), moet u stoppen met
het gebruik van Zebinix en onmiddellijk contact opnemen met uw arts of medische hulp inroepen.
Het risico op ernstige huidreacties bij patiënten van Han-Chinese of Thaise origine dat wordt
geassocieerd met het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen kan voorspeld
worden door onderzoek op een bloedmonster van deze patiënten. Uw arts moet u kunnen adviseren of
bloedonderzoek voorafgaand aan de inname van Zebinix nodig is.
Kinderen
Zebinix mag niet aan kinderen van 6 jaar en jonger worden toegediend.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zebinix nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan, of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit is voor het geval dat een van deze geneesmiddelen de werking van Zebinix
verstoort of Zebinix de werking van deze geneesmiddelen verstoort.
Vertel het uw arts als u een van de volgende middelen gebruikt:
fenytoïne (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), aangezien uw dosis in
dat geval misschien moet worden aangepast;
carbamazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), omdat uw dosis
wellicht moet worden aangepast en de volgende bijwerkingen van Zebinix vaker kunnen optreden:
dubbelzien, coördinatiestoornis en duizeligheid;
hormonale anticonceptiva (zoals de anticonceptiepil), want Zebinix kan de werkzaamheid daarvan
verminderen;
simvastatine (een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte) omdat uw dosis wellicht
moet worden aangepast;
rosuvastatine, een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte;
157
de bloedverdunner warfarine;
monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers), gebruikt voor de behandeling van depressie;
neem geen oxcarbazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen) met
Zebinix, aangezien niet bekend is of het veilig is om deze geneesmiddelen samen in te nemen.
Zie de rubriek ‘Zwangerschap en borstvoeding’ voor advies over anticonceptie.
Zwangerschap en borstvoeding
Zebinix wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap, want de effecten van Zebinix op
de zwangerschap en de ongeboren baby zijn niet bekend.
Als u zwanger wilt worden, praat dan met uw arts voordat u stopt met anticonceptie en voordat u
zwanger wordt. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere vrouwen.
Onderzoek heeft een verhoogd risico op geboorteafwijkingen en problemen met neurologische
ontwikkeling (ontwikkeling van de hersenen) aangetoond bij kinderen van vrouwen die anti-
epileptische geneesmiddelen nemen, vooral als er meer dan één anti-epileptisch geneesmiddel
tegelijkertijd wordt ingenomen.
Als u zwanger bent of denkt dat te zijn, vertel dit dan meteen aan uw arts. U mag niet stoppen met het
innemen van uw geneesmiddel totdat u dit met uw arts heeft besproken. Stoppen met uw
geneesmiddelen zonder overleg met uw arts kan aanvallen veroorzaken, wat gevaarlijk kan zijn voor u
en uw ongeboren kind. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent en niet zwanger wilt worden, moet u tijdens de
behandeling met Zebinix effectieve anticonceptie gebruiken. Zebinix kan invloed hebben op de
werking van hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de anticonceptiepil (voorbehoedsmiddel),
waardoor deze minder effectief zijn bij het voorkomen van zwangerschap. Daarom wordt het
aanbevolen om andere vormen van veilige en werkzame anticonceptie te gebruiken wanneer u Zebinix
inneemt. Praat met uw arts, die met u zal bespreken welke vorm van anticonceptie het meest geschikt
is om te gebruiken zolang u Zebinix inneemt. Als de behandeling met Zebinix wordt stopgezet, moet u
doorgaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tot aan het einde van de huidige
menstruatiecyclus.
Als u Zebinix tijdens de zwangerschap inneemt, loopt uw baby ook direct na de geboorte het risico op
bloedingsproblemen. Uw arts kan u en uw baby een geneesmiddel geven om dit te voorkomen.
Geef geen borstvoeding terwijl u Zebinix gebruikt. Het is niet bekend of het terechtkomt in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zebinix kan u duizelig of suf doen voelen en kan uw gezichtsvermogen beïnvloeden, in het bijzonder
bij het begin van de behandeling. Als u deze effecten ervaart, mag u geen voertuigen besturen noch
gereedschap of machines gebruiken.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Volwassenen
Dosering bij aanvang van de behandeling
158
Eenmaal daags 400 mg gedurende één of twee weken, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de
onderhoudsdosis. Uw arts zal beslissen of u deze dosis gedurende één of twee weken zult krijgen.
Onderhoudsdosis
De gebruikelijke onderhoudsdosis is 800 mg eenmaal daags.
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan uw dosering verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal
daags. Als u Zebinix als enkel middel inneemt, kan uw arts overwegen dat u baat heeft bij een dosis
van 1600 mg eenmaal daags.
Patiënten met nierproblemen
Als u nierproblemen heeft, zal u doorgaans een lagere dosering Zebinix worden toegediend. Uw arts
zal de juiste dosering voor u berekenen. Zebinix wordt niet aanbevolen als u ernstige nierproblemen
heeft.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
Als u ouder bent en u neemt Zebinix als enkel middel in, is de dosis van 1600 mg geen geschikte dosis
voor u.
Kinderen ouder dan 6 jaar
Dosering bij aanvang van de behandeling
De aanvangsdosis is 10 mg per kg lichaamsgewicht die eenmaal daags gedurende één of twee weken
wordt genomen, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de onderhoudsdosis.
Onderhoudsdosis
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan de dosis worden verhoogd per 10 mg per kg
lichaamsgewicht, met intervallen van één of twee weken, tot 30 mg per kg lichaamsgewicht. De
maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags.
Kinderen die ≥ 60
kg wegen
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer moeten dezelfde dosis als volwassenen nemen.
Een andere vorm van dit geneesmiddel, zoals de suspensie voor oraal gebruik, is wellicht beter
geschikt voor kinderen. Bespreek dit met uw arts of apotheker.
Toedieningswijze en toedieningsweg
Zebinix is bedoeld voor oraal gebruik.Slik de tablet in met een glas water.
Zebinix tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u moeite heeft met het doorslikken van de hele tablet, kunt u de tablet pletten en toevoegen aan
een kleine hoeveelheid water of appelmoes en de hele dosis onmiddellijk nemen.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke doses.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer van Zebinix heeft ingenomen dan u zou mogen, dan loopt u mogelijk het risico
om meer aanvallen te krijgen of u kunt het gevoel hebben dat uw hartslag onregelmatig of sneller is.
Neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ga naar het ziekenhuis als u een van de
bovengenoemde symptomen ondervindt. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee. Zo weet de
arts wat u precies heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een tablet vergeet in te nemen, neem de tablet dan onmiddellijk in wanneer u zich dit herinnert
en neem de volgende dosissen zoals gewoonlijk in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in
te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
159
Stop niet plots met de inname van uw tabletten. Als u dit wel doet, loopt u het risico om meer
aanvallen te krijgen. Uw arts zal beslissen hoelang u Zebinix moet innemen. Als uw arts beslist om uw
behandeling met Zebinix stop te zetten, dan zal uw dosis doorgaans geleidelijk worden verlaagd. Het
is belangrijk dat u de behandeling volgt zoals uw arts u dit heeft aangeraden, want anders kunnen uw
symptomen verergeren.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De volgende bijwerkingen kunnen zeer ernstig zijn. Als u een van deze bijwerkingen krijgt, moet u
stoppen met de inname van Zebinix en moet u onmiddellijk een arts raadplegen of naar een ziekenhuis
gaan, aangezien u mogelijk een dringende medische behandeling nodig heeft:
Blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, problemen bij het slikken
of ademhalen, gezwollen lippen, gezicht, oogleden, keel of tong. Dit kunnen tekenen zijn van een
allergische reactie.
Bijwerkingen die
zeer vaak
voorkomen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
Gevoel van duizeligheid of slaperigheid
Bijwerkingen die
vaak
voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
Onvast gevoel of een draaierig of zweverig gevoel
Misselijkheid of braken
Hoofdpijn
Diarree
Dubbel of wazig zien
Concentratieproblemen
Gebrek aan energie; moeheid
Beven
Huiduitslag
Bloedtesten die aantonen dat u een laag natriumgehalte in uw bloed heeft
Verminderde eetlust
Moeite met slapen
Moeite met de bewegingscoördinatie (ataxie)
Gewichtstoename.
Bijwerkingen die
soms
voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden) zijn:
Onhandigheid
Allergie
Constipatie (verstopping)
Aanvallen
Slecht werkende schildklier. Symptomen zijn onder meer een verlaagde concentratie
schildklierhormonen (vastgesteld door bloedonderzoek), intolerantie voor koude, opgezette tong,
dunne en breekbare vingernagels of haar en lage lichaamstemperatuur.
Leverproblemen (zoals verhoogde leverenzymen)
Hoge bloeddruk of ernstige toename van bloeddruk
Lage bloeddruk of daling van de bloeddruk bij het opstaan
Bloedtesten die aantonen dat het gehalte van zouten (waaronder chloride) in uw bloed laag is of
het aantal rode bloedcellen in uw bloed verminderd is
160
Dehydratie
Veranderingen in oogbewegingen, wazig zicht of rode ogen
Vallen
Thermische brandwond
Slecht geheugen of vergeetachtigheid
Huilen, een depressief, zenuwachtig of verward gevoel, gebrek aan interesse of emotie
Onvermogen om te spreken, te schrijven of geschreven of gesproken taal te begrijpen
Agitatie
Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD)
Prikkelbaarheid
Stemmingswisselingen of hallucinaties
Moeite met spreken
Neusbloedingen
Pijn op de borst
Tinteling en/of gevoelloosheid van eender welk lichaamsdeel
Migraine
Branderig gevoel
Abnormale tastzin
Stoornissen in de waarneming van reuk
Gerinkel in de oren
Hardhorendheid
Gezwollen benen en armen
Brandend maagzuur, maagklachten, buikpijn, opgeblazen buik en buikklachten of droge mond
Zwarte (donkergekleurde) ontlasting
Ontstoken tandvlees of tandpijn
Zweten of een droge huid
Jeuk
Veranderingen in de huid (bijv. rode huid)
Haaruitval
Urineweginfectie
Algeheel gevoel van zwakte, onwelzijn of rillingen hebben
Gewichtsverlies
Spierpijn, pijn in ledematen, spierzwakte
Botstofwisselingsstoornis
Verhoogde concentratie boteiwitten
Blozen, koude ledematen
Vertraagde of onregelmatige hartslag
Gevoel van extreme slaperigheid
Gevoel van verdoving (sedatie)
Neurologische bewegingsstoornis waarbij uw spieren samentrekken waardoor spiertrekkingen en
herhaalde bewegingen of abnormale houdingen worden veroorzaakt. Symptomen zijn onder meer
bevingen, pijn, krampen
Medicijnvergiftiging
Angst
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is
(frequentie kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald) zijn:
Verminderd aantal bloedplaatjes met als gevolg een verhoogd risico op bloedingen of
bloeduitstortingen
Ernstige rug- en maagpijn (veroorzaakt door ontsteking van de alvleesklier)
Verminderd aantal witte bloedcellen met als gevolg een verhoogde kans op infecties
Roodachtige schietschijfachtige huidvlekken of cirkelvormige plekken op de romp, vaak met
blaren in het midden, huidschilfering, zweren van mond, keel, neus, geslachtsorganen en ogen,
161
rode en gezwollen ogen en kan worden voorafgegaan door koorts en/of griepachtige verschijnselen
(stevens-johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse)
Eerst griepachtige verschijnselen, uitslag op het gezicht, daarna uitgebreide uitslag, een hoge
lichaamstemperatuur, verhoogde leverenzymen, afwijkingen in het bloed (eosinofilie), vergrote
lymfeklieren en betrokkenheid van andere organen in het lichaam (geneesmiddelreactie met
eosinofilie en systemische symptomen die ook wel bekend staat als DRESS of het
overgevoeligheidssyndroom voor geneesmiddelen)
Ernstige allergische reactie die zwelling veroorzaakt van gezicht, keel, hand, voeten, enkels of
onderbenen
Urticaria (huiduitslag met jeuk)
Sloomheid met energiegebrek en slaperigheid (lethargie), verwardheid, spiertrekkingen of
aanzienlijke verergering van aanvallen (mogelijke verschijnselen van een laag natriumgehalte in
het bloed doordat er te veel van een bepaald hormoon (ADH) wordt aangemaakt).
Het gebruik van Zebinix wordt geassocieerd met een afwijking op het ecg (elektrocardiogram), met
name een verlengd PR-interval. Bijwerkingen die worden geassocieerd met deze afwijking op het ecg
(bijv. flauwvallen en vertraging van de hartslag) kunnen optreden.
Er zijn gevallen gemeld van botaandoeningen, waaronder osteopenie en osteoporose (dunner worden
van het bot) en fracturen met structureel verwante anti-epileptische geneesmiddelen zoals
carbamazepine en oxcarbazepine. Raadpleeg uw arts of apotheker als u langdurig behandeld wordt
met anti-epileptische geneesmiddelen, een voorgeschiedenis heeft van osteoporose of steroïden
gebruikt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doordrukstrip, de fles en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is eslicarbazepineacetaat. Elke tablet bevat 800 mg
eslicarbazepineacetaat.
De andere stoffen in dit middel zijn povidon K29/32, croscarmellosenatrium en
magnesiumstearaat.
Hoe ziet Zebinix eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
162
Zebinix 800 mg tabletten zijn wit en langwerpig. De tabletten hebben aan één zijde de inscriptie
‘ESL 800’ en aan de andere zijde een breukstreep met een lengte van 19 mm. De tablet kan worden
verdeeld in gelijke doses.
De tabletten zijn verpakt in doordrukstrips in kartonnen dozen met 20, 30, 60 of 90 tabletten of als
onderdeel van multiverpakkingen die 180 (2x90) tabletten bevatten, en in HDPE-flessen met
kindveilige sluiting in kartonnen dozen met 90 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
България
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Teл.: + 351 22 986 61 00
(Португалия)
Česká
republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Danmark
Nordicinfu Care AB
Tlf: +45 (0) 70 28 10 24
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Magyarország
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Malta
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Il-Portugall)
Nederland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Norge
Nordicinfu Care AB
Tlf: +47 (0) 22 20 60 00
Deutschland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Eesti
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
(Portugal)
Österreich
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
163
Ελλάδα
ΑΡΡΙΑΝΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: + 30 210 668 3000
España
Laboratorios BIAL, S.A.
Tel: + 34 91 562 41 96
France
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Hrvatska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ireland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ísland
Nordicinfu Care AB
Sími: +46 (0) 8 601 24 40
Italia
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Κύπρος
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Τηλ: + 351 22 986 61 00
(Πορτογαλία)
Latvija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugāle)
Lietuva
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalija)
Polska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Portugal
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
România
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalia)
Slovenija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalska)
Slovenská republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalsko)
Suomi/Finland
Nordicinfu Care AB
Puh/Tel: +358 (0) 207 348 760
Sverige
Nordicinfu Care AB
Tel: +46 (0) 8 601 24 40
United Kingdom
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
MM/JJJJ
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
164
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Zebinix 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
Eslicarbazepineacetaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Zebinix bevat de werkzame stof eslicarbazepineacetaat.
Zebinix behoort tot een groep van geneesmiddelen, anti-epileptica genaamd, die gebruikt worden om
epilepsie te behandelen, een aandoening waarbij iemand herhaalde insulten of aanvallen krijgt.
Zebinix wordt gebruikt:
als enkel middel (monotherapie) bij volwassen patiënten met recent vastgestelde epilepsie;
samen met andere anti-epileptische geneesmiddelen (aanvullende therapie) bij volwassen,
adolescente en jonge patiënten die ouder zijn dan 6 jaar die aanvallen ondervinden die één deel
van de hersenen beïnvloeden (partiële aanval). Deze aanvallen kunnen al dan niet gevolgd
worden door een aanval die alle hersenen beïnvloedt (secundaire generalisatie).
Uw arts heeft u Zebinix voorgeschreven om het aantal aanvallen dat u krijgt, te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor het eslicarbazepineacetaat, voor andere carboxamidederivaten (bijv.
carbamazepine of oxcarbazepine, geneesmiddelen die gebruikt worden om epilepsie te
behandelen) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft een bepaald type hartritmestoornis (tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk:
als u blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, slik- of
ademhalingsproblemen krijgt of als uw lippen, gezicht, oogleden, keel of tong opzwellen. Dit
kunnen tekenen zijn van een allergische reactie.
165
als u last heeft van verwardheid, verergering van de aanvallen of verminderd bewustzijn, wat
tekenen kunnen zijn van een laag zoutgehalte in uw bloed.
Vertel het uw arts:
als u nierproblemen heeft. Het kan noodzakelijk zijn dat uw arts de dosis aanpast. Zebinix wordt
niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nieraandoening.
als u leverproblemen heeft. Zebinix wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige
leverproblemen.
als u een geneesmiddel neemt dat afwijkingen op het ecg (elektrocardiogram) kan veroorzaken,
met name een verlengde PR-interval. Als u niet zeker bent of de geneesmiddelen die u neemt dit
effect kunnen hebben, bespreek dit dan met uw arts.
als u een hartaandoening heeft, zoals hartfalen of een hartaanval, of als u hartritmestoornissen
heeft.
als u aanvallen krijgt die beginnen met een uitgebreide elektrische ontlading in beide zijden van
de hersenen.
Een klein aantal mensen dat met anti-epileptica werd behandeld, kreeg gedachten over
zelfbeschadiging of zelfmoord. Als u ooit dergelijke gedachten heeft terwijl u Zebinix gebruikt, neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Door het gebruik van Zebinix kunt u zich duizelig en/of suf voelen, vooral bij het begin van de
behandeling. Wees extra voorzichtig wanneer u Zebinix inneemt om verwondingen te vermijden die
kunnen ontstaan, bijvoorbeeld als u valt.
Wees extra voorzichtig met Zebinix:
Ernstige en mogelijk levensbedreigende huidreacties, waaronder stevens-johnsonsyndroom/toxische
epidermale necrolyse en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring bij patiënten die werden behandeld met Zebinix.
Wanneer u ernstige huiduitslag of andere huidsymptomen krijgt (zie rubriek 4), moet u stoppen met
het gebruik van Zebinix en onmiddellijk contact opnemen met uw arts of medische hulp inroepen.
Het risico op ernstige huidreacties bij patiënten van Han-Chinese of Thaise origine dat wordt
geassocieerd met het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen kan voorspeld
worden door onderzoek op een bloedmonster van deze patiënten. Uw arts moet u kunnen adviseren of
bloedonderzoek voorafgaand aan de inname van Zebinix nodig is.
Kinderen
Zebinix mag niet aan kinderen van 6 jaar en jonger worden toegediend.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zebinix nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit is voor het geval dat een van deze geneesmiddelen de werking van Zebinix
verstoort of Zebinix de werking van deze geneesmiddelen verstoort.
Vertel het uw arts als u een van de volgende middelen gebruikt:
fenytoïne (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), aangezien uw dosis
in dat geval misschien moet worden aangepast;
carbamazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), omdat uw dosis
wellicht moet worden aangepast en de volgende bijwerkingen van Zebinix vaker kunnen optreden:
dubbelzien, coördinatiestoornis en duizeligheid;
hormonale anticonceptiva (zoals de anticonceptiepil), want Zebinix kan de werkzaamheid daarvan
verminderen;
simvastatine (een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte) omdat uw dosis wellicht
moet worden aangepast;
rosuvastatine, een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte;
166
de bloedverdunner warfarine;
monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers), gebruikt voor de behandeling van depressie;
neem geen oxcarbazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen) met
Zebinix, aangezien niet bekend is of het veilig is om deze geneesmiddelen samen in te nemen.
Zie de rubriek ‘Zwangerschap en borstvoeding’ voor advies over anticonceptie.
Zwangerschap en borstvoeding
Zebinix wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap, want de effecten van Zebinix op
de zwangerschap en de ongeboren baby zijn niet bekend.
Als u zwanger wilt worden, praat dan met uw arts voordat u stopt met anticonceptie en voordat u
zwanger wordt. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere vrouwen.
Onderzoek heeft een verhoogd risico op geboorteafwijkingen en problemen met neurologische
ontwikkeling (ontwikkeling van de hersenen) aangetoond bij kinderen van vrouwen die anti-
epileptische geneesmiddelen nemen, vooral als er meer dan één anti-epileptisch geneesmiddel
tegelijkertijd wordt ingenomen.
Als u zwanger bent of denkt dat te zijn, vertel dit dan meteen aan uw arts. U mag niet stoppen met het
innemen van uw geneesmiddel totdat u dit met uw arts heeft besproken. Stoppen met uw
geneesmiddelen zonder overleg met uw arts kan aanvallen veroorzaken, wat gevaarlijk kan zijn voor u
en uw ongeboren kind. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent en niet zwanger wilt worden, moet u tijdens de
behandeling met Zebinix effectieve anticonceptie gebruiken. Zebinix kan invloed hebben op de
werking van hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de anticonceptiepil (voorbehoedsmiddel),
waardoor deze minder effectief zijn bij het voorkomen van zwangerschap. Daarom wordt het
aanbevolen om andere vormen van veilige en werkzame anticonceptie te gebruiken wanneer u Zebinix
inneemt. Praat met uw arts, die met u zal bespreken welke vorm van anticonceptie het meest geschikt
is om te gebruiken zolang u Zebinix inneemt. Als de behandeling met Zebinix wordt stopgezet, moet u
doorgaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tot aan het einde van de huidige
menstruatiecyclus.
Als u Zebinix tijdens de zwangerschap inneemt, loopt uw baby ook direct na de geboorte het risico op
bloedingsproblemen. Uw arts kan u en uw baby een geneesmiddel geven om dit te voorkomen.
Geef geen borstvoeding terwijl u Zebinix gebruikt. Het is niet bekend of het terechtkomt in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zebinix kan u duizelig of suf doen voelen en kan uw gezichtsvermogen beïnvloeden, in het bijzonder
bij het begin van de behandeling. Als u deze effecten ervaart, mag u geen voertuigen besturen noch
gereedschap of machines gebruiken.
Zebinix bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en sulfiet
Zebinix suspensie voor oraal gebruik bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) dat allergische
reacties kan veroorzaken (mogelijk vertraagd) en sulfiet dat in zeldzame gevallen ernstige
overgevoeligheidsreacties en bronchospasmen kan veroorzaken
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
167
Volwassenen
Dosering bij aanvang van de behandeling
Eenmaal daags 400 mg gedurende één of twee weken, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de
onderhoudsdosis. Uw arts zal beslissen of u deze dosis gedurende één of twee weken zult krijgen.
Onderhoudsdosis
De gebruikelijke onderhoudsdosis is 800 mg eenmaal daags.
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan uw dosering verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal
daags. Als u Zebinix als enkel middel inneemt, kan uw arts overwegen dat u baat heeft bij een dosis
van 1600 mg eenmaal daags.
Patiënten met nierproblemen
Als u nierproblemen heeft, zal u doorgaans een lagere dosering Zebinix worden toegediend. Uw arts
zal de juiste dosering voor u berekenen. Zebinix wordt niet aanbevolen als u ernstige nierproblemen
heeft.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
Als u ouder bent en u neemt Zebinix als enkel middel in, is de dosis van 1600 mg geen geschikte dosis
voor u.
Kinderen ouder dan 6 jaar
Dosering bij aanvang van de behandeling
De aanvangsdosis is 10 mg per kg lichaamsgewicht die eenmaal daags gedurende één of twee weken
wordt genomen, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de onderhoudsdosis.
Onderhoudsdosis
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan de dosis worden verhoogd per 10 mg per kg
lichaamsgewicht, met intervallen van één of twee weken, tot 30 mg per kg lichaamsgewicht. De
maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags.
Kinderen die ≥ 60
kg wegen
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer moeten dezelfde dosis als volwassenen nemen.
Een andere vorm van dit geneesmiddel, zoals de suspensie voor oraal gebruik, is wellicht beter
geschikt voor kinderen. Bespreek dit met uw arts of apotheker.
Toedieningswijze en toedieningsweg
Zebinix is bedoeld voor oraal gebruik.
Zebinix suspensie voor oraal gebruik kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Goed schudden vóór gebruik.
Gebruik altijd de meegeleverde doseerspuit voor orale toediening voor het innemen van uw
geneesmiddel.
Instructies voor gebruik:
Stap 1. Pak de fles, de doseerspuit voor orale toediening en het opzetstuk voor de spuit uit de doos.
168
Stap 2. Schud de fles gedurende minimaal 10 seconden en verwijder de kindveilige sluiting door deze
omlaag te duwen en tegen de klok in (naar links) te draaien.
Stap 3. Plaats het opzetstuk voor de spuit in de halsopening van de fles. Mogelijk moet u het opzetstuk
nog even stevig aanduwen zodat deze goed vastzit. Wanneer het opzetstuk eenmaal op de fles is
geplaatst hoeft u deze niet meer te verwijderen. De fles kan na gebruik met de draaidop worden
afgesloten met het opzetstuk in de halsopening.
Stap 4. Om het proces te vergemakkelijken, dient u het gewenste volume in de spuit aan te geven door
de zuiger te bewegen. Steek de punt van de doseerspuit voor orale toediening in de opening van
opzetstuk terwijl u de fles rechtop houdt. Duw de zuiger helemaal omlaag. Dit zal druk creëren in de
fles waardoor het doseren van de suspensie wordt ondersteund en de suspensie uit de fles naar de
doseerspuit voor orale toediening gaat.
169
Stap 5: Houd de doseerspuit voor orale toediening op zijn plek en keer de fles om.
Trek voorzichtig aan de zuiger van de doseerspuit voor orale toediening tot u het gewenste volume
heeft.
Stap 6: Als u luchtbelletjes ziet in de doseerspuit voor orale toediening, duwt u de zuiger net
voldoende omhoog om eventuele grote luchtbellen volledig naar buiten te drukken. Trek de zuiger
voorzichtig weer omlaag tot aan de dosis die uw arts heeft voorgeschreven.
Stap 7. Draai de fles rechtop en verwijder de doseerspuit voor orale toediening in zijn geheel uit de
fles. Wees voorzichtig, duw de zuiger niet omlaag als u de doseerspuit voor orale toediening uit de fles
verwijdert.
170
Stap 8. Doe de dop weer op de fles door deze met de klok mee (rechtsom) te draaien.
Stap 9. Plaats de doseerspuit voor orale toediening in de mond tegen de binnenkant van de wang. Duw
de zuiger langzaam omlaag om Zebinix af te geven in de mond.
Stap 10: Spoel de lege doseerspuit voor orale toediening na elk gebruik in een glas met schoon water.
Herhaal dit reinigingsproces 3 keer.
Bewaar de fles en de doseerspuit voor orale toediening samen tot het volgende gebruik in de doos.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer van Zebinix heeft ingenomen dan u zou mogen, dan loopt u mogelijk het risico
om meer aanvallen te krijgen of u kunt het gevoel hebben dat uw hartslag onregelmatig of sneller is.
Neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ga naar het ziekenhuis als u een van de
bovengenoemde symptomen ondervindt. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee. Zo weet de
arts wat u precies heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis vergeet in te nemen, neem die dan onmiddellijk in wanneer u zich dit herinnert en
neem de volgende dosissen zoals gewoonlijk in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet plots met de inname van uw suspensie voor oraal gebruik. Als u dit wel doet, loopt u het
risico om meer aanvallen te krijgen. Uw arts zal beslissen hoelang u Zebinix moet innemen. Als uw
arts beslist om uw behandeling met Zebinix stop te zetten, dan zal uw dosis doorgaans geleidelijk
worden verlaagd. Het is belangrijk dat u de behandeling volgt zoals uw arts u dit heeft aangeraden,
want anders kunnen uw symptomen verergeren.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De volgende bijwerkingen kunnen zeer ernstig zijn. Als u een van deze bijwerkingen krijgt, moet u
stoppen met de inname van Zebinix en moet u onmiddellijk een arts raadplegen of naar een ziekenhuis
gaan, aangezien u mogelijk een dringende medische behandeling nodig heeft:
171
Blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, problemen bij het slikken
of ademhalen, gezwollen lippen, gezicht, oogleden, keel of tong. Dit kunnen tekenen zijn van een
allergische reactie.
Bijwerkingen die
zeer vaak
voorkomen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
Gevoel van duizeligheid of slaperigheid
Bijwerkingen die
vaak
voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
Onvast gevoel of een draaierig of zweverig gevoel
Misselijkheid of braken
Hoofdpijn
Diarree
Dubbel of wazig zien
Concentratieproblemen
Gebrek aan energie; moeheid
Beven
Huiduitslag
Bloedtesten die aantonen dat u een laag natriumgehalte in uw bloed heeft
Verminderde eetlust
Moeite met slapen
Moeite met de bewegingscoördinatie (ataxie)
Gewichtstoename.
Bijwerkingen die
soms
voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden) zijn:
Onhandigheid
Allergie
Constipatie (verstopping)
Aanvallen
Slecht werkende schildklier. Symptomen zijn onder meer een verlaagde concentratie
schildklierhormonen (vastgesteld door bloedonderzoek), intolerantie voor koude, opgezette tong,
dunne en breekbare vingernagels of haar en lage lichaamstemperatuur.
Leverproblemen (zoals verhoogde leverenzymen)
Hoge bloeddruk of ernstige toename van bloeddruk
Lage bloeddruk of daling van de bloeddruk bij het opstaan
Bloedtesten die aantonen dat het gehalte van zouten (waaronder chloride) in uw bloed laag is of
het aantal rode bloedcellen in uw bloed verminderd is
Dehydratie
Veranderingen in oogbewegingen, wazig zicht of rode ogen
Vallen
Thermische brandwond
Slecht geheugen of vergeetachtigheid
Huilen, een depressief, zenuwachtig of verward gevoel, gebrek aan interesse of emotie
Onvermogen om te spreken, te schrijven of geschreven of gesproken taal te begrijpen
Agitatie
Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD)
Prikkelbaarheid
Stemmingswisselingen of hallucinaties
Moeite met spreken
Neusbloedingen
Pijn op de borst
Tinteling en/of gevoelloosheid van eender welk lichaamsdeel
Migraine
Branderig gevoel
Abnormale tastzin
172
Stoornissen in de waarneming van reuk
Gerinkel in de oren
Hardhorendheid
Gezwollen benen en armen
Brandend maagzuur, maagklachten, buikpijn, opgeblazen buik en buikklachten of droge mond
Zwarte (donkergekleurde) ontlasting
Ontstoken tandvlees of tandpijn
Zweten of een droge huid
Jeuk
Veranderingen in de huid (bijv. rode huid)
Haaruitval
Urineweginfectie
Algeheel gevoel van zwakte, onwelzijn of rillingen hebben
Gewichtsverlies
Spierpijn, pijn in ledematen, spierzwakte
Botstofwisselingsstoornis
Verhoogde concentratie boteiwitten
Blozen, koude ledematen
Vertraagde of onregelmatige hartslag
Gevoel van extreme slaperigheid
Gevoel van verdoving (sedatie)
Neurologische bewegingsstoornis waarbij uw spieren samentrekken waardoor spiertrekkingen en
herhaalde bewegingen of abnormale houdingen worden veroorzaakt. Symptomen zijn onder meer
bevingen, pijn, krampen
Medicijnvergiftiging
Angst.
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is
(frequentie kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald) zijn:
Verminderd aantal bloedplaatjes met als gevolg een verhoogd risico op bloedingen of
bloeduitstortingen
Ernstige rug- en maagpijn (veroorzaakt door ontsteking van de alvleesklier)
Verminderd aantal witte bloedcellen met als gevolg een verhoogde kans op infecties
Roodachtige schietschijfachtige huidvlekken of cirkelvormige plekken op de romp, vaak met
blaren in het midden, huidschilfering, zweren van mond, keel, neus, geslachtsorganen en ogen,
rode en gezwollen ogen en kan worden voorafgegaan door koorts en/of griepachtige verschijnselen
(stevens-johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse)
Eerst griepachtige verschijnselen, uitslag op het gezicht, daarna uitgebreide uitslag, een hoge
lichaamstemperatuur, verhoogde leverenzymen, afwijkingen in het bloed (eosinofilie), vergrote
lymfeklieren en betrokkenheid van andere organen in het lichaam (geneesmiddelreactie met
eosinofilie en systemische symptomen die ook wel bekend staat als DRESS of het
overgevoeligheidssyndroom voor geneesmiddelen)
Ernstige allergische reactie die zwelling veroorzaakt van gezicht, keel, hand, voeten, enkels of
onderbenen
Urticaria (huiduitslag met jeuk)
Sloomheid met energiegebrek en slaperigheid (lethargie), verwardheid, spiertrekkingen of
aanzienlijke verergering van aanvallen (mogelijke verschijnselen van een laag natriumgehalte in
het bloed doordat er te veel van een bepaald hormoon (ADH) wordt aangemaakt).
Het gebruik van Zebinix wordt geassocieerd met een afwijking op het ecg (elektrocardiogram), met
name een verlengd PR-interval. Bijwerkingen die worden geassocieerd met deze afwijking op het ecg
(bijv. flauwvallen en vertraging van de hartslag) kunnen optreden.
Er zijn gevallen gemeld van botaandoeningen, waaronder osteopenie en osteoporose (dunner worden
van het bot) en fracturen met structureel verwante anti-epileptische geneesmiddelen zoals
173
carbamazepine en oxcarbazepine. Raadpleeg uw arts of apotheker als u langdurig behandeld wordt
met anti-epileptische geneesmiddelen, een voorgeschiedenis heeft van osteoporose of steroïden
gebruikt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doordrukstrip, de fles en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Nadat u de fles heeft geopend, mag u die niet langer dan 2 maanden gebruiken.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is eslicarbazepineacetaat. Elke ml suspensie voor oraal gebruik
bevat 50 mg eslicarbazepineacetaat.
De andere stoffen in dit middel zijn xanthaangom (E415), macrogol-100-stearaat,
methylparahydroxybenzoaat (E218), natriumsaccharinaat (E954), kunstmatig tuttifruttiaroma
(bevat maltodextrine, propyleenglycol, natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen en arabische gom
(E414), maskerende smaakstof (bevat propyleenglycol, water en natuurlijke en kunstmatige
smaakstoffen) en gezuiverd water.
Hoe ziet Zebinix eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zebinix 50 mg/ml is een gebroken witte tot witte suspensie voor oraal gebruik.
De suspensie voor oraal gebruik is verpakt in amberkleurige glazen flessen met kindveilige HDPE-
sluiting met daarin 200 ml suspensie voor oraal gebruik in een kartonnen doos. Elke kartonnen doos
bevat een spuit van polypropyleen met schaalverdeling van 10 ml met een gradering van 0,2 ml en een
opzetstuk van copolymeer om in de fles te duwen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
174
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
България
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Teл.: + 351 22 986 61 00
(Португалия)
Česká republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Danmark
Nordicinfu Care AB
Tlf: +45 (0) 70 28 10 24
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Magyarország
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Malta
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Il-Portugall)
Nederland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Norge
Nordicinfu Care AB
Tlf: +47 (0) 22 20 60 00
Deutschland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Eesti
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
(Portugal)
Ελλάδα
ΑΡΡΙΑΝΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: + 30 210 668 3000
España
Laboratorios BIAL, S.A.
Tel: + 34 91 562 41 96
France
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Hrvatska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Österreich
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Polska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Portugal
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
România
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalia)
Slovenija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalska)
175
Ireland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ísland
Nordicinfu Care AB
Sími: +46 (0) 8 601 24 40
Italia
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Κύπρος
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Τηλ: + 351 22 986 61 00
(Πορτογαλία)
Latvija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugāle)
Lietuva
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalija)
Slovenská republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalsko)
Suomi/Finland
Nordicinfu Care AB
Puh/Tel: +358 (0) 207 348 760
Sverige
Nordicinfu Care AB
Tel: +46 (0) 8 601 24 40
United Kingdom
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
MM/JJJJ
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
176
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING
VAN DE VOORWAARDEN VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
177
Wetenschappelijke conclusies
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR(’s)) voor
eslicarbazepineacetaat, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de
volgende wetenschappelijke conclusies getrokken:
SIADH-achtig syndroom
Gezien de beschikbare gegevens over SIADH of het SIADH-achtig syndroom - er waren twee gevallen
met een waarschijnlijk verband en 13 gevallen met een mogelijk causaal verband met ESL - is het PRAC
van mening dat de productinformatie dienovereenkomstig moet worden aangepast. De voorgestelde
bewoording is in lijn met de productinformatie van andere middelen uit de dibenzazepinefamilie, d.w.z.
carbamazepine en oxcarbazepine.
Geneesmiddelgerelateerde leveraandoening
Gezien de beschikbare gegevens over geneesmiddelgerelateerde leveraandoening waren er zes gevallen
van verhoogde gammaglutamyltransferase die volgens RUCAM mogelijk verband hielden met ESL.
Het bewijs voor ernstigere DILI, d.w.z. acute hepatitis of hepatocellulair letsel, was niet voldoende om
een causaal verband vast te stellen. Er was slechts één geval van ernstigere DILI (acute hepatitis) met
een suggestief positieve provocatie voor ESL (mogelijk volgens RUCAM). Aangezien verhoging van
transaminasen gepaard kan gaan met verhoogde GGT, wordt geadviseerd de bredere term
‘leverenzymen verhoogd’ te gebruiken.
Gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden
Gezien de beschikbare gegevens over het gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden, adviseert het PRAC om de bewoording in rubriek 4.6 aan te passen. Momenteel is er
geen mededeling opgenomen of het gebruik van ESL tijdens de zwangerschap wordt aanbevolen of niet.
Daarnaast moet de verstrekte informatie worden aangepast in lijn met de productinformatie van andere
AED's die onlangs is herzien vanwege de opname van informatie over de risico's die gepaard gaan met
gebruik tijdens de zwangerschap, de noodzaak van effectieve anticonceptie en advies bij vrouwen in de
vruchtbare leeftijd en de mogelijkheid van interactie met hormonale anticonceptie, teneinde een
vergelijkbaar informatieniveau te bieden.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in
de handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor eslicarbazepineacetaat is het CHMP van mening
dat de baten-risicoverhouding van het geneesmiddel dat eslicarbazepineacetaat bevat ongewijzigd
blijft op voorwaarde dat de voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.
178

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 200 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 200 mg eslicarbazepineacetaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte, langwerpige tabletten met de inscriptie `ESL 200' aan één zijde en een breukstreep aan de
andere zijde met een lengte van 11 mm. De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Zebinix is geïndiceerd als:
· monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire
generalisatie, bij volwassenen met recent gediagnosticeerde epilepsie;
· aanvullende therapie bij volwassenen, adolescenten en kinderen die ouder zijn dan 6 jaar met
partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen
Zebinix kan als monotherapie worden ingenomen of aan bestaande anticonvulsieve therapie worden
toegevoegd. De aanbevolen aanvangsdosis is 400 mg eenmaal daags en dient na één of twee weken te
worden verhoogd naar 800 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis
verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal daags. Sommige patiënten met een monotherapieregime
kunnen baat hebben bij een dosis van 1600 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, mits de nierfunctie niet is gestoord. Vanwege de zeer
beperkte gegevens over het monotherapieregime met 1600 mg bij ouderen, wordt deze dosis niet
aanbevolen voor deze patiëntengroep.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan
6 jaar met nierinsufficiëntie en de dosis moet op basis van de creatinineklaring (CLCR) als volgt
worden aangepast:
- CLCR >60 ml/min: geen dosisaanpassing vereist.
2
daags of 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) om de twee dagen gedurende 2 weken
gevolgd door een dosis van 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal daags.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis echter worden verhoogd.
- CLCR <30 ml/min: gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
vanwege onvoldoende gegevens.


Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist.
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2) en het gebruik ervan bij deze patiënten wordt daarom niet
aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Kinderen ouder dan 6 jaar
De aanbevolen aanvangsdosis is 10 mg/kg/dag eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons
moet de dosis in stappen van één week of twee weken van 10 mg/kg/dag naar 30 mg/kg/dag worden
verhoogd. De maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer dienen dezelfde dosis te krijgen als
volwassenen.
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat bij kinderen in de leeftijd van 6 jaar en
jonger zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek
4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Zebinix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Voor patiënten die niet in staat zijn om hele tabletten door te slikken, kunnen de tabletten vlak voor
gebruik worden geplet en gemengd met water of zacht voedsel, zoals appelmoes, en oraal worden
toegediend.
Overschakelen tussen preparaten
Op basis van gegevens over vergelijkende biologische beschikbaarheid voor de tablet- en
suspensieformuleringen kunnen patiënten van de ene formulering naar de andere worden overgezet.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere carboxamidederivaten (bijv. carbamazepine,
oxcarbazepine) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Suïcidale ideatie

Zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende
indicaties behandeld werden met anti-epileptische werkzame stoffen. Een meta-analyse van
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica toonde tevens een licht
verhoogd risico op zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag. Het mechanisme van dit risico is niet
bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor
eslicarbazepineacetaat niet uit. Daarom moeten patiënten gecontroleerd worden op verschijnselen van
3
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd om medisch advies te vragen
wanneer verschijnselen van zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag optreden.


Zenuwstelselaandoeningen

Eslicarbazepineacetaat werd geassocieerd met een aantal bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel,
zoals duizeligheid en somnolentie, waardoor de kans op accidentele verwondingen kan toenemen.
Andere waarschuwingen en voorzorgen
Wanneer met Zebinix moet worden gestopt, wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen
om de kans op een toename in de aanvalsfrequentie te beperken.
Huidreacties
Bij 1,2% van de totale populatie die met Zebinix werd behandeld in klinische studies met epileptische
patiënten trad rash op als bijwerking. Er zijn gevallen van urticaria en angio-oedeem gemeld bij
patiënten die Zebinix gebruiken. Angio-oedeem in de context van overgevoeligheid/anafylactische
reactie geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. Wanneer tekenen of symptomen van
overgevoeligheid optreden, moet de behandeling met eslicarbazepineacetaat onmiddellijk worden
stopgezet en dient een alternatieve behandeling te worden gestart.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), wat levensbedreigend of fataal kan zijn, zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met
behandeling met Zebinix. Op het moment van voorschrijven moeten patiënten worden geïnformeerd
over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Wanneer er
tekenen en symptomen ontstaan die op deze reacties wijzen, moet de behandeling met Zebinix
onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van
toepassing). Als de patiënten dergelijke reacties hebben ontwikkeld, mag behandeling met Zebinix bij
deze patiënten op geen enkel moment worden hervat.
HLA-B*1502-allel - bij Han-Chinese, Thaise en andere Aziatische populaties
HLA-B*1502 bij personen van Han-Chinese en Thaise origine blijkt sterk verbonden te zijn met de
kans op de ontwikkeling van ernstige huidreacties, bekend als het stevens-johnsonsyndroom (SJS),
wanneer zij met carbamazepine worden behandeld. De chemische structuur van eslicarbazepineacetaat
is vergelijkbaar met die van carbamazepine en mogelijk hebben patiënten die positief testen op HLA-
B*1502 na een behandeling met eslicarbazepineacetaat ook kans op SJS. De prevalentie van HLA-
B*1502-dragers bij Han-Chinese en Thaise populaties is ongeveer 10%. Deze personen dienen, waar
mogelijk, gescreend te worden op dit allel voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch
gerelateerde werkzame stoffen wordt opgestart. Indien patiënten van deze etnische origine positief
testen op het HLA-B*1502-allel kan het gebruik van eslicarbazepineacetaat overwogen worden als
men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Vanwege de prevalentie van dit allel bij andere Aziatische populaties (bijv. meer dan 15% op de
Filippijnen en in Maleisië) kan genetisch onderzoek bij risicopopulaties naar de aanwezigheid van
HLA-B*1502 overwogen worden.
HLA-A*3101-allel - populaties van Europese afkomst en Japanse populaties
Sommige gegevens wijzen erop dat HLA-A*3101 gepaard gaat met een verhoogd risico op door
carbamazepine geïnduceerde cutane geneesmiddelenbijwerkingen, waaronder het stevens-
johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met
eosinofilie (DRESS) of minder ernstige acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis (AGEP) en
maculopapuleuze uitslag bij mensen van Europese afkomst en Japanners.
4
A*3101-allel heeft een prevalentie van 2 tot 5% bij Europese populaties en ongeveer 10% bij de
Japanse populatie.
De aanwezigheid van het HLA-A*3101-allel kan het risico op door carbamazepine geïnduceerde
huidreacties vergroten (doorgaans minder ernstig) van 5,0% in de algemene populatie tot 26,0% bij
proefpersonen met Europese voorouders, terwijl afwezigheid ervan het risico kan verlagen van 5,0%
tot 3,8%.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar die de aanbeveling van een HLA-A*3101-screening
ondersteunen voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen wordt
opgestart.
Indien bij patiënten van Europese afkomst of Japanse origine bekend is dat ze positief testen op het
HLA-A*3101-allel, kan het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen overwogen
worden als men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Hyponatriëmie
Bij 1,5% van de patiënten die behandeld werden met Zebinix werd hyponatriëmie als bijwerking
gerapporteerd. Hyponatriëmie is in de meeste gevallen asymptomatisch, hoewel dit kan gepaard gaan
met klinische symptomen zoals verergering van aanvallen, verwardheid, verminderd bewustzijn. De
frequentie van hyponatriëmie nam toe met een verhoging van de dosis eslicarbazepineacetaat. Bij
patiënten met bestaande nierziekte die hyponatriëmie veroorzaakt, of bij patiënten die gelijktijdig
behandeld worden met geneesmiddelen die op zich tot hyponatriëmie kunnen leiden (bijv. diuretica,
desmopressine, carbamazepine), moet het natriumgehalte in het serum worden onderzocht vóór en
tijdens een behandeling met eslicarbazepineacetaat. Bovendien moet het natriumgehalte in het serum
worden bepaald wanneer er klinische tekenen van hyponatriëmie optreden. Verder moet het
natriumgehalte ook bepaald worden bij routine laboratoriumonderzoeken. Wanneer zich klinisch
relevante hyponatriëmie ontwikkelt, dient de behandeling met eslicarbazepineacetaat te worden
stopgezet.

PR-interval

Verlengingen van het PR-interval werden waargenomen in klinische onderzoeken met
eslicarbazepineacetaat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met medische aandoeningen (bijv.
laag thyroxinegehalte, afwijkingen in de hartgeleiding), of bij gelijktijdige inname van
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het PR-interval verlengen.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is aanbevolen bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis
moet worden aangepast aan de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met CLCR <30 ml/min
wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
Leverinsufficiëntie
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn bij patiënten met lichte tot matige
leverinsufficiëntie en er een gebrek is aan farmacokinetische en klinische gegevens bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie, moet eslicarbazepineacetaat met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en is het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine, dat voornamelijk geëlimineerd
wordt door glucuronidatie. In vitro is eslicarbazepine een zwakke inductor van CYP3A4 en UDP-
5
metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk via metabolisering door CYP3A4 worden
geëlimineerd (bijv. simvastatine). Daarom kan het nodig zijn de dosis van geneesmiddelen die
hoofdzakelijk via CYP3A4 worden gemetaboliseerd te verhogen, wanneer deze gelijktijdig met
eslicarbazepineacetaat worden gebruikt. Eslicarbazepine heeft mogelijk in vivo een inducerend effect
op het metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden geëlimineerd middels conjugatie
door UDP-glucuronyltransferases. Bij het opstarten of stopzetten van een behandeling met Zebinix of
bij een aanpassing van de dosis, kan het 2 tot 3 weken duren voordat het nieuwe niveau van
enzymactiviteit wordt bereikt. Deze vertraging dient in overweging te worden genomen wanneer
Zebinix wordt gebruikt net vóór of in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan een
dosisaanpassing is vereist wanneer ze samen met Zebinix worden toegediend. Eslicarbazepine
beschikt over remmende eigenschappen met betrekking tot CYP2C19. Daardoor kunnen er interacties
optreden wanneer hoge doses eslicarbazepine gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die
voornamelijk via CYP2C19 worden gemetaboliseerd (bijv. fenytoïne).
Interacties met andere anti-epileptica
Carbamazepine
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van
eslicarbazepineacetaat 800 mg een maal daags en carbamazepine 400 mg twee maal daags tot een
gemiddelde verlaging van 32% van de blootstelling aan de actieve metaboliet eslicarbazepine; dit werd
zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van de glucuronidatie. Er werd geen verandering van de
blootstelling aan carbamazepine of haar metaboliet carbamazepine-epoxide vastgesteld. Afhankelijk
van de individuele respons, dient de dosis eslicarbazepineacetaat wellicht te worden verhoogd als het
gelijktijdig met carbamazepine wordt gebruikt. Uit onderzoeken bij patiënten bleek dat gelijktijdige
behandeling het risico op de volgende bijwerkingen verhoogde: diplopie, abnormale coördinatie en
duizeligheid. Het risico op verhoging van andere specifieke bijwerkingen veroorzaakt door de
gelijktijdige toediening van carbamazepine en eslicarbazepineacetaat kan niet worden uitgesloten.
Fenytoïne
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags samen met fenytoïne in een gemiddelde daling van 31-33% van
de blootstelling aan de actieve metaboliet, eslicarbazepine, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt
wordt door de inductie van glucuronidatie, en een gemiddelde stijging van 31-35% van de
blootstelling aan fenytoïne, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door een remming van
CYP2C19. Afhankelijk van de individuele respons kan het noodzakelijk zijn om de dosis
eslicarbazepineacetaat te verhogen en de dosis fenytoïne te verlagen.

Lamotrigine

Zowel eslicarbazepine en lamotrigine worden voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie en
daardoor is een interactie te verwachten. Een onderzoek bij gezonde proefpersonen met 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags toonde een geringe gemiddelde farmacokinetische interactie
(blootstelling aan lamotrigine nam met 15% af) aan tussen eslicarbazepineacetaat en lamotrigine en
daardoor is een dosisaanpassing niet vereist. Vanwege een interindividuele variabiliteit kan het effect
echter klinisch relevant zijn voor sommige individuen.
Topiramaat
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags en topiramaat geen significante verandering in de blootstelling
aan eslicarbazepine aan, maar een daling van 18% in de blootstelling aan topiramaat, die hoogst
waarschijnlijk veroorzaakt werd door een verminderde biologische beschikbaarheid van topiramaat.
Een dosisaanpassing is niet vereist.

Valproaat en levetiracetam

Een farmacokinetische populatieanalyse van fase III-onderzoeken van epileptische volwassen
patiënten toonde aan dat gelijktijdige toediening van valproaat of levetiracetam geen gevolgen had
6
gecontroleerd.
Oxcarbazepine
Gelijktijdig gebruik van eslicarbazepineacetaat met oxcarbazepine wordt niet aanbevolen, aangezien
dit tot een te grote blootstelling aan de actieve metabolieten kan leiden.
Andere geneesmiddelen
Orale anticonceptiva
De toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags aan vrouwelijke proefpersonen die
tegelijk een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruiken, toonde een gemiddelde verminderde
systemische blootstelling aan levonorgestrel en ethinyloestradiol aan van respectievelijk 37% en 42%,
die hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt wordt door een inductie van CYP3A4. Derhalve dienen vrouwen
die zwanger kunnen worden geschikte anticonceptie te gebruiken gedurende de behandeling met
Zebinix en tot het einde van de huidige menstruatiecyclus nadat de behandeling met Zebinix is gestopt
(zie rubriek 4.6).
Simvastatine
Bij een onderzoek bij gezonde proefpersonen bleek de systemische blootstelling aan simvastatine
gemiddeld met 50% te zijn verlaagd wanneer het gelijktijdig met eslicarbazepineacetaat 800 mg een
maal daags werd toegediend; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van CYP3A4. Een
verhoging van de dosis simvastatine is wellicht noodzakelijk als gelijktijdig eslicarbazepineacetaat
wordt gebruikt.
Rosuvastatine
Bij gezonde proefpersonen trad er een gemiddelde verlaging van de systemische blootstelling op van
36 - 39% bij gelijktijdige toediening met 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags. Het
mechanisme van deze afname is onbekend, maar is mogelijk het gevolg van verstoring van de
transporteractiviteit voor rosuvastatine alleen of in combinatie met inductie van zijn metabolisme.
Omdat de relatie tussen blootstelling en geneesmiddelwerking onduidelijk is, wordt het monitoren van
de respons op de therapie (bijv. het cholesterolgehalte) aanbevolen.
Warfarine
Een gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags met warfarine toonde
een licht (23%), maar statistisch significante verminderde blootstelling aan S-warfarine aan. Er werd
geen effect vastgesteld op de farmacokinetiek van R-warfarine of op de coagulatie. Vanwege de
interindividuele variabiliteit van de interactie dient echter bijzondere aandacht te worden geschonken
aan de monitoring van de INR gedurende de eerste weken na het opstarten of stopzetten van een
gelijktijdige behandeling met warfarine en eslicarbazepineacetaat.
Digoxine
Een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen effect aan van 1200 mg eslicarbazepineacetaat
eenmaal daags op de farmacokinetiek van digoxine, wat erop wijst dat eslicarbazepineacetaat geen
effect heeft op de transporter P-glycoproteïne.
Monoamino-oxidase-remmers (MAOI's)
Op basis van een structurele relatie van eslicarbazepineacetaat met tricyclische antidepressiva is een
interactie tussen eslicarbazepineacetaat en MAOI's theoretisch mogelijk.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Risico verbonden met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen
7
behandeling gebruiken, de prevalentie van afwijkingen twee tot drie keer groter is dan de prevalentie
van ongeveer 3% bij de algemene populatie. De meest frequent gemelde afwijkingen zijn hazenlip,
cardiovasculaire afwijkingen en neuralebuisdefecten. Gespecialiseerd medisch advies over het
potentiële risico voor een foetus dat wordt veroorzaakt door zowel aanvallen als een anti-epileptische
behandeling wordt aanbevolen voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden die een anti-
epileptische behandeling gebruiken, en vooral voor vrouwen die zwanger wensen te worden en
vrouwen die zwanger zijn. Plotse stopzetting van de behandeling met anti-epileptica (AED's) moet
worden vermeden, aangezien dit tot aanvallen kan leiden, die ernstige consequenties kunnen hebben
voor zowel de vrouw als het ongeboren kind.
Waar mogelijk heeft monotherapie de voorkeur voor de behandeling van epilepsie tijdens de
zwangerschap, omdat therapie met meerdere AED's, afhankelijk van de betrokken AED's, gepaard
kan gaan met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan monotherapie.
Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn waargenomen bij kinderen van moeders met epilepsie
die een anti-epileptische behandeling gebruiken. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor
eslicarbazepineacetaat over dit risico.
Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat
effectieve anticonceptie gebruiken. Eslicarbazepineacetaat verstoort de werking van orale
anticonceptiva. Derhalve dient gedurende de behandeling en tot het einde van de huidige
menstruatiecyclus nadat de behandeling is gestopt een andere, effectieve en betrouwbare
anticonceptiemethode te worden toegepast. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten advies
krijgen over het gebruik van andere effectieve anticonceptiemethodes. Er moet ten minste één
effectieve anticonceptiemethode (zoals een spiraaltje) of twee complementaire vormen van
anticonceptie worden gebruikt, waaronder een barrièremethode. Bij de keuze voor de
anticonceptiemethode moeten in elk geval de individuele omstandigheden worden beoordeeld en moet
de patiënt bij het gesprek worden betrokken.
Risico's verbonden aan eslicarbazepineacetaat
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie Vruchtbaarheid rubriek 5.3). Een
risico voor mensen (met inbegrip van ernstige aangeboren afwijkingen, neurologische
ontwikkelingsstoornissen en andere effecten van reproductietoxiciteit) is onbekend.
Eslicarbazepineacetaat mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij na zorgvuldige
overweging van andere geschikte behandelingsopties wordt geoordeeld dat het voordeel opweegt
tegen het risico.
Als vrouwen die eslicarbazepineacetaat krijgen toegediend, zwanger worden of zwanger wensen te
worden, dient het gebruik van Zebinix zorgvuldig opnieuw te worden geëvalueerd. Minimale
werkzame doses dienen te worden toegediend en monotherapie dient waar mogelijk de voorkeur te
genieten, tenminste tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap. Patiënten moeten
geïnformeerd worden over de mogelijkheid van een verhoogd risico op afwijkingen en moeten de
mogelijkheid krijgen op prenatale screening.
Monitoring en preventie
Anti-epileptica kunnen bijdragen tot een tekort aan foliumzuur, wat mogelijk kan leiden tot foetale
afwijkingen. Een foliumzuursupplement wordt aanbevolen vóór en tijdens de zwangerschap.
Aangezien de werkzaamheid van dit supplement niet bewezen is, kan men een specifieke prenatale
diagnose aanbieden, zelfs voor vrouwen die een supplementaire behandeling met foliumzuur krijgen.
Bij het pasgeboren kind
8
gerapporteerd. Als voorzorg dient daarom vitamine K1 te worden toegediend bij wijze van preventieve
maatregel gedurende de laatste weken van de zwangerschap en aan de pasgeborene.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eslicarbazepineacetaat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden
uitgescheiden. Uit dieronderzoek is excretie van eslicarbazepine in de moedermelk gebleken.
Aangezien een risico voor het zogende kind niet kan worden uitgesloten, dient de borstvoeding te
worden onderbroken tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van eslicarbazepineacetaat op de vruchtbaarheid van de mens.
Uit dieronderzoek is aantasting van de vruchtbaarheid gebleken na behandeling met
eslicarbazepineacetaat (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zebinix heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Sommige patiënten kunnen duizeligheid, somnolentie of visuele stoornissen ervaren, met
name bij het begin van de behandeling. Derhalve moeten patiënten ingelicht worden over het feit dat
hun fysieke en/of mentale vermogen om machines te bedienen of voertuigen te besturen aangetast kan
worden. Patiënten worden dan ook geadviseerd om deze activiteiten niet uit te voeren totdat is
vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische studies (behandeling als aanvullende therapie en monotherapie) werden 2.434 patiënten
met partieel beginnende aanvallen behandeld met eslicarbazepineacetaat (1.983 volwassen patiënten
en 451 pediatrische patiënten) en bij 51% van deze patiënten traden er bijwerkingen op.
De bijwerkingen waren meestal van lichte tot matige intensiteit en traden voornamelijk op tijdens de
eerste weken van de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
De risico's die voor Zebinix zijn vastgesteld, zijn voornamelijk op klasse gebaseerde,
dosisafhankelijke bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die gemeld zijn bij
placebogecontroleerde studies naar aanvullende therapie met volwassen epileptische patiënten en bij
een studie met werkzame controle naar monotherapie waarin eslicarbazepineacetaat werd vergeleken
met carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren duizeligheid, somnolentie, hoofdpijn en
misselijkheid. Het merendeel van de bijwerkingen werd gemeld bij <3% van de proefpersonen in elke
behandelingsgroep.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met behandeling met Zebinix (zie
rubriek 4.4).
Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen
Bijwerkingen gerelateerd aan eslicarbazepineacetaat, verkregen uit klinische onderzoeken en
postmarketingsurveillance, worden hieronder in een tabel weergegeven.
De volgende conventie werd gebruikt bij het classificeren van bijwerkingen: zeer vaak (1/10), vaak
(1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens
9
van afnemende ernst.
Tabel 1: Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik
van Zebinix, verkregen uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance
Systeem/Orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
klasse
Bloed- en

Anemie
Trombocytopenie,
lymfestelsel-
leukopenie
aandoeningen
Immuunsysteem-

Overgevoeligheid

aandoeningen
Endocriene

Hypothyroïdie

aandoeningen
Voedings- en
Hyponatriëmie,
Verstoorde
Ziektebeeld lijkend
stofwisselings-
verminderde
elekrolythuishouding,
op syndroom van
stoornissen
eetlust
dehydratie,
abnormale ADH-
hypochloremie
secretie met klachten
en symptomen van
lethargie, nausea,
duizeligheid, daling
van de osmolaliteit
van serum (bloed),
braken, hoofdpijn,
verwarde toestand of
andere
neurologische
klachten en
symptomen.

Psychische
Insomnia
Psychotische stoornis,

stoornissen
apathie, depressie,
zenuwachtigheid,
agitatie,
prikkelbaarheid,
aandachtstekort-
stoornis met
hyperactiviteit,
verwarde toestand,
stemmingswisselingen,
huilen, psychomotore
retardatie, angst
Zenuwstelsel-
Duizeligheid Hoofdpijn,
Coördinatie afwijkend,
aandoeningen
,
aandachtsstoornis, geheugenstoornis,
somnolentie tremor, ataxie,
amnesie, hypersomnie,
evenwichtsstoorni sedatie, afasie,
s
dysesthesie, dystonie,
lethargie, parosmie,
cerebellair syndroom,
convulsie, perifere
neuropathie, nystagmus,
spraakstoornis,
dysartrie, branderig
gevoel, paresthesie,
migraine
10
Diplopie,
Slechtziendheid,
gezichtsvermogen oscillerende visus,
wazig
binoculaire
oogbewegingsafwijking
, oculaire hyperemie
Evenwichtsorgaan
Vertigo
Hypoacusis, tinnitus

- en

ooraandoeningen
Hartaandoeninge

Hartkloppingen,

n
bradycardie
Bloedvat-

Hypertensie (waaronder
aandoeningen
hypertensieve crisis),
hypotensie,
orthostatische
hypotensie, blozen,
perifere koude
Ademhalings-

Bloedneus, pijn op de

stelsel-, borstkas-
borst
en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Nausea, braken,
Constipatie, dyspepsie, Pancreatitis
aandoeningen
diarree
gastritis, abdominale
pijn, droge mond,
abdominaal ongemak,
abdominale distensie,
gingivitis, melaena,
tandpijn
Lever- en

Leveraandoening

galaandoeningen
Huid- en
Rash
Alopecia, droge huid,
Toxische epidermale
onderhuid-
hyperhidrose, erytheem, necrolyse, stevens-
aandoeningen
huidaandoening,
johnsonsyndroom,
pruritus, allergische
geneesmiddelreactie
dermatitis
met eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS), angio-
oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel-
Myalgie,

en bindweefsel-
botstofwisselingsstoorni
aandoeningen
s, spierzwakte, pijn in
ledemaat
Nier- en

Urineweginfectie

urineweg-
aandoeningen
Algemene
Vermoeidheid,
Malaise, koude

aandoeningen en
loopstoornis,
rillingen, oedeem
toedieningsplaats-
asthenie
perifeer
stoornissen
11
Gewichtstoename Bloeddruk verlaagd,
gewicht verlaagd,
bloeddruk verhoogd,
bloednatriumgehalte
verlaagd,
bloedchloridegehalte
verlaagd,
osteocalcinespiegel
verhoogd, hematocriet
verlaagd, hemoglobine
verlaagd, leverenzymen
verhoogd
Letsels,

Geneesmiddeltoxiciteit,
intoxicaties en
val, thermische
verrichtings-
brandwond
complicaties
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Oog- en zenuwstelstelaandoeningen
Bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met carbamazepine en eslicarbazepineacetaat in
placebogecontroleerde studies, werden de volgende bijwerkingen waargenomen: diplopie (11,4% van
de proefpersonen met gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 2,4% van de proefpersonen zonder
gelijktijdig gebruik van carbamazepine), abnormale coördinatie (6,7% met gelijktijdig gebruik van
carbamazepine, 2,7% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine) en duizeligheid (30,0% met
gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 11,5% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine), zie
rubriek 4.5.
PR-interval
Het gebruik van eslicarbazepineacetaat wordt geassocieerd met een verlenging van het PR-interval.
Bijwerkingen die geassocieerd worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. AV-blok,
syncope, bradycardie) kunnen optreden.
Klassegerelateerde bijwerkingen
Zeldzame bijwerkingen zoals beenmergdepressie, anafylactische reacties, systemische lupus
erythematodes of ernstige hartritmestoornissen traden niet op tijdens de placebogecontroleerde
onderzoeken van het epilepsieprogramma met eslicarbazepineacetaat. Deze bijwerkingen werden wel
gemeld met oxcarbazepine. Daardoor kan het optreden hiervan na een behandeling met
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten.
Er zijn gevallen gemeld van een verlaagde mineraaldichtheid van het bot, osteopenie, osteoporose en
fracturen bij patiënten die langdurig worden behandeld met de structureel verwante anti-epileptica
carbamazepine en oxcarbazepine. Het mechanisme volgens welke de botstofwisseling wordt beïnvloed
is niet bekend.
Pediatrische patiënten
In placebogecontroleerde studies met patiënten van 2 tot 18 jaar met partieel beginnende aanvallen
(238 patiënten behandeld met eslicarbazepineacetaat en 189 patiënten met placebo) traden er
bijwerkingen op bij 35,7% van de patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend en bij 19%
van de patiënten die een placebo kregen toegediend. De meest voorkomende bijwerkingen in de groep
die behandeld werd met eslicarbazepineacetaat waren diplopie (5,0%), somnolentie (8,0%) en braken
(4,6%).
Het bijwerkingenprofiel van eslicarbazepineacetaat is in het algemeen vergelijkbaar in de
leeftijdsgroepen. De meest voorkomende bijwerkingen in de leeftijdsgroep van 6 tot 11 jaar die bij
12
(9,5%), somnolentie (7,4%), duizeligheid (6,3%), convulsie (6,3%) en misselijkheid (3.2%); in de
leeftijdsgroep van 12 tot 18 jaar waren dat somnolentie (7,4%), braken (4,2%), diplopie (3,2%) en
vermoeidheid (3,2%). De veiligheid van Zebinix bij kinderen van 6 jaar en jonger is nog niet
vastgesteld.

Het veiligheidsprofiel van eslicarbazepineacetaat was in het algemeen vergelijkbaar bij volwassen en
pediatrische patiënten, met uitzondering van agitatie (vaak, 1,3%) en abdominale pijn (vaak, 2,1%) die
vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Duizeligheid, somnolentie, vertigo, asthenie,
loopstoornis, tremor, ataxie, evenwichtsstoornis, gezichtsvermogen wazig, diarree, huiduitslag en
hyponatriëmie kwamen minder vaak voor bij kinderen dan bij volwassenen. Allergische dermatitis
(soms, 0,8%) werd alleen gemeld bij de pediatrische patiënten.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn bij de pediatrische patiënten die afkomstig waren uit
open-label verlengingen van de fase III-studie kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel
van het product zonder nieuwe zorgwekkende bevindingen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Waargenomen symptomen na een overdosis eslicarbazepineacetaat zijn voornamelijk symptomen met
betrekking tot het centrale zenuwstelsel (bijv. allerlei soorten aanvallen, status epilepticus) en cardiale
aandoeningen (bijv. hartritmestoornissen). Er is geen specifiek antidotum bekend. Een
symptomatische en ondersteunende behandeling moet al naargelang de noden worden toegepast. De
metabolieten van eslicarbazepineacetaat kunnen doeltreffend worden geklaard door middel van
hemodialyse, indien nodig (zie rubriek 5.2).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code: N03AF04
Werkingsmechanisme
De exacte werkingsmechanismen van eslicarbazepineacetaat zijn niet bekend. Elektrofysiologische in-
vitro-onderzoeken tonen echter aan dat zowel eslicarbazepineacetaat als zijn metabolieten de
geïnactiveerde toestand van voltageafhankelijke natriumkanalen stabiliseren, waardoor hun terugkeer
naar de geactiveerde toestand wordt uitgesloten en de herhaalde neuronale afvuring wordt voorkomen.
Farmacodynamische effecten
Eslicarbazepineacetaat en zijn actieve metabolieten verhinderden de ontwikkeling van aanvallen in
niet-klinische modellen ter voorspelling van de anticonvulsieve werkzaamheid bij de mens. Bij de
mens wordt de farmacologische activiteit van eslicarbazepineacetaat voornamelijk via de actieve
metaboliet eslicarbazepine teweeggebracht.
Klinische werkzaamheid
13
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie werd aangetoond in vier fase III
dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij 1.703 gerandomiseerde volwassen patiënten met
partiële epilepsie refractair aan een behandeling met één tot drie gelijktijdige anti-epileptica.
Oxcarbazepine en felbamaat mochten in deze studies niet als comedicatie worden gebruikt.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 400 mg (uitsluitend in studie -301 en -302), 800 mg
en 1200 mg, eenmaal daags. 800 mg en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags waren
significant doeltreffender dan placebo ter vermindering van de aanvalsfrequentie gedurende een
onderhoudsperiode van 12 weken. Het percentage proefpersonen met een verminderde
aanvalsfrequentie van 50% (1581 geanalyseerd) in de fase III studies bedroeg 19,3% voor placebo,
20,8% voor 400 mg eslicarbazepineacetaat, 30,5% voor 800 mg eslicarbazepineacetaat en 35,3% voor
1200 mg eslicarbazepineacetaat per dag.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als monotherapie werd aangetoond in een dubbelblinde
studie met werkzame controle (carbamazepine met gecontroleerde afgifte) bij 815 gerandomiseerde
volwassen patiënten met recent gediagnosticeerde partieel beginnende aanvallen.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in eenmaaldaagse doses van 800 mg, 1200 mg en 1600 mg. De
doses van het werkzame vergelijkingsmiddel, carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren
200 mg, 400 mg en 600 mg, tweemaal daags. Alle proefpersonen werden gerandomiseerd naar het
laagste dosisniveau en werden uitsluitend bij het optreden van een aanval opgehoogd naar het
volgende dosisniveau. Van de 815 gerandomiseerde patiënten werden 401 patiënten behandeld met
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags [271 patiënten (67,6%) bleven op de dosis van 800 mg,
70 patiënten (17,5%) op de dosis van 1200 mg en 60 patiënten (15,0%) werden behandeld met
1600 mg]. Bij de primaire werkzaamheidsanalyse, waarbij uitvallers als niet-respondenten werden
beschouwd, werd 71,1% van de proefpersonen in de groep met eslicarbazepineacetaat geclassificeerd
als aanvalsvrij en 75,6% in de groep met carbamazepine met gecontroleerde afgifte tijdens de 26
weken durende evaluatieperiode (gemiddeld risicoverschil -4,28%, 95%-betrouwbaarheidsinterval: [-
10,30; 1,74]). Het behandeleffect dat tijdens de 26 weken durende evaluatieperiode werd
waargenomen, bleef gedurende een behandeling van 1 jaar gehandhaafd, waarbij 64,7% van de
proefpersonen met eslicarbazepineacetaat en 70,3% van de proefpersonen met carbamazepine met
gecontroleerde afgifte werden geclassificeerd als aanvalsvrij (gemiddeld risicoverschil -5,46%, 95%-
betrouwbaarheidsinterval: [-11,88; 0,97]). Bij de analyse van mislukte therapie (risico van aanvallen)
op basis van tijd-tot-voorvalanalyse (Kaplan-Meier-analyse en Cox-regressie) waren de Kaplan-Meier-
schattingen van het risico van aanvallen aan het eind van de evaluatieperiode 0,06 met carbamazepine
en 0,12 met eslicarbazepineacetaat en aan het eind van 1 jaar met een verder gestegen risico 0,11 met
carbamazepine en 0,19 met eslicarbazepineacetaat (p=0,0002).
Na 1 jaar was de waarschijnlijkheid dat proefpersonen zich terugtrokken vanwege bijwerkingen of
gebrek aan werkzaamheid 0,26 voor eslicarbazepineacetaat en 0,21 voor carbamazepine met
gecontroleerde afgifte.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als omzetting naar monotherapie werd geëvalueerd in 2
dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studies bij 365 volwassen patiënten met partieel
beginnende aanvallen. Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 1200 mg en 1600 mg, eenmaal
daags. De aanvalsvrije percentages tijdens de volledige periode van 10 weken met monotherapie
waren respectievelijk 7,6% (1600 mg) en 8,3% (1200 mg) in de ene studie en 10,0% (1600 mg) en
7,4% (1200 mg) in de andere studie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd 65 jaar). Uit de gegevens blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
14
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partieel
beginnende aanvallen bij kinderen werden geëvalueerd in één fase II-studie bij kinderen in de leeftijd
van 6 tot 16 jaar (N=123) en in één fase III-studie bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 18 jaar (N=304).
Beide studies waren dubbelblind en placebogecontroleerd en hadden een onderhoudsduur van
respectievelijk 8 weken (studie 208) en 12 weken (studie 305). Studie 208 omvatte 2 aanvullende,
daaropvolgende, langdurige open-label verlengingen (1 jaar in deel II en 2 jaar in deel III) en
studie 305 omvatte 4 daaropvolgende, langdurige open-label verlengingsperiodes (1 jaar in deel II, III
en IV en 2 jaar in deel V). Eslicarbazepineacetaat werd getest bij doses van 20 en 30 mg/kg/dag tot
een maximum van 1200 mg/dag. De streefdosis was 30 mg/kg/dag in studie 208 en 20 mg/kg/dag in
studie 305. Doseringen konden worden aangepast op basis van verdraagbaarheid en respons op de
behandeling.
In de dubbelblinde periode van de fase II-studie was evaluatie van de werkzaamheid een secundaire
doelstelling. De least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie vanaf basislijn
tot onderhoudsperiode was significant (p<0,001) hoger met eslicarbazepineacetaat (-34,8%)
vergeleken met placebo (-13,8%). Tweeënveertig patiënten (50,6%) in de groep met
eslicarbazepineacetaat vergeleken met 10 patiënten (25,0%) in de placebogroep waren respondenten
(
50% verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een significant verschil
(p=0,009).
In de dubbelblinde periode van de fase III-studie was de least square mean-verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie met eslicarbazepineacetaat (-18,1% ten opzichte van basislijn)
verschillend vergeleken met placebo (-8,6% ten opzichte van basislijn), maar niet statistisch
significant (p=0,2490). Eenenveertig patiënten (30,6%) in de groep met eslicarbazepineacetaat
vergeleken met 40 patiënten (31,0%) in de placebogroep waren respondenten (
50% verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een niet-significant verschil (p=0,9017). Post
hoc subgroepanalyses werden uitgevoerd voor de fase III-studie op basis van leeftijdsstrata en ouder
dan 6 jaar, alsmede op basis van dosis. Bij kinderen ouder dan 6 jaar waren 36 patiënten (35,0%) in de
groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met 29 patiënten (30,2%) in de placebogroep
respondenten (p = 0,4759) en de least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie
was hoger in de groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met placebo (-24,4% ten opzichte van -
10,5%); het verschil van 13,9% was echter niet statistisch significant (p = 0,1040). In totaal werd 39%
van de patiënten in studie 305 opgetitreerd naar de maximaal mogelijke dosis (30 mg/kg/dag). Van
hen, wanneer patiënten van 6 jaar en jonger buiten beschouwing worden gelaten, waren 14 (48,3%) en
11 (30,6%) van de patiënten in respectievelijk de groep met eslicarbazepineacetaat en de placebogroep
respondenten (p = 0,1514). Hoewel de deugdelijkheid van deze post hoc subgroepanalyses beperkt is,
duiden de gegevens op een leeftijds- en dosisafhankelijke toename in effectgrootte.
In de daaropvolgende 1 jaar durende open-label verlenging (deel II) van de fase III-studie (ITT-groep
N = 225) was het totale percentage respondenten 46,7% (gestaag stijgend van 44,9% (week 1-4) tot
57,5% (week > 40)). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 6,1 (dalend van 7,0
(week 1-4) tot 4,0 (week > 40), wat resulteerde in een mediane relatieve verandering vergeleken met
de periode bij baseline van -46,7%). De mediane relatieve verandering was groter in de vorige
placebogroep (-51,4%) dan in de vorige ESL-groep (-40,4%). Het percentage patiënten met
exacerbatie (stijging van 25%) vergeleken met de periode bij baseline was 14,2%.
In de daaropvolgende 3 open-label verlengingen (ITT-groep N = 148) was het totale percentage
respondenten 26,6% bij vergelijking met de baseline in deel III­V (ofwel de laatste 4 weken van deel
II). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 2,4 (wat resulteerde in een mediane
relatieve verandering ten opzichte van de baseline in deel III­V van -22,9%). De totale mediane
15
patiënten die werden behandeld met placebo (-16,4%). Het totale percentage patiënten met exacerbatie
(toename van 25%) vergeleken met de baseline in deel III­V was 25,7 %.
Van de 183 patiënten die deel I en II van de studie voltooiden, waren 152 patiënten opgenomen in deel
III. Van deze patiënten hadden 65 patiënten tijdens het dubbelblinde gedeelte van de studie ESL
ontvangen en 87 patiënten placebo. 14 patiënten (9,2%) voltooiden een open-label behandeling met
ESL tot en met deel V. De meest voorkomende reden voor terugtrekking tijdens een deel van de studie
was een verzoek van de opdrachtgever (30 patiënten in deel III [19,7% van de patiënten die deelnamen
aan deel III], 9 in deel IV [9,6% van de patiënten die deelnamen aan deel IV] en 43 in deel V [64,2%
van de patiënten die deelnamen aan deel V]).
Met inachtneming van de beperkingen van open-label ongecontroleerde gegevens bleef de
langetermijnrespons op eslicarbazepineacetaat in de open-label delen van de studie in het algemeen
gehandhaafd.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Zebinix in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met een behandeling van epilepsie met partieel beginnende aanvallen (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).


5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van
eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de bepalingsgrens na orale toediening. De Cmax van
eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening bereikt (tmax). De biologische beschikbaarheid is naar
schatting hoog, omdat de hoeveelheid metabolieten die in de urine wordt teruggevonden
overeenstemde met meer dan 90% van een dosis eslicarbazepineacetaat.

De biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax) is vergelijkbaar voor eslicarbazepine dat oraal wordt
toegediend als een geplette tablet gemengd door appelmoes en toegediend met water, vergeleken met
een hele tablet.
Distributie
De binding van eslicarbazepine aan plasma-eiwitten is relatief laag (<40%) en is onafhankelijk van de
concentratie. In-vitro-studies hebben aangetoond dat de plasma-eiwitbinding niet op relevante wijze
beïnvloed werd door de aanwezigheid van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide.
De binding van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide werd niet op significante
wijze beïnvloed door de aanwezigheid van eslicarbazepine.
Biotransformatie
Eslicarbazepineacetaat wordt snel en in grote mate gebiotransformeerd naar zijn belangrijkste actieve
metaboliet eslicarbazepine door het hydrolytisch `first pass'-metabolisme. De steady state
plasmaconcentraties worden na 4 tot 5 dagen van eenmaaldaagse dosering bereikt, wat overeenkomt
met een effectieve halfwaardetijd van ongeveer 20-24 uur. In studies met gezonde proefpersonen en
epileptische volwassen patiënten bedroeg de schijnbare halfwaardetijd van eslicarbazepine
respectievelijk 10-20 uur en 13-20 uur. Minder belangrijke metabolieten in het plasma zijn R-
licarbazepine en oxcarbazepine, die actief bleken te zijn, en glucuronzuurconjugaten van
eslicarbazepineacetaat, eslicarbazepine, R-licarbazepine en oxcarbazepine.

Eslicarbazepineacetaat heeft geen invloed op zijn eigen metabolisme of klaring.
16
betrekking tot CYP2C19 (zoals vermeld in rubriek 4.5).
In studies met eslicarbazepine in verse humane hepatocyten werd een lichte inductie van door
UGT1A1 gemedieerde glucuronidatie waargenomen.
Eliminatie
Metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische
circulatie geëlimineerd in onveranderde vorm en in de vorm van glucuronideconjugaat. In totaal zijn
eslicarbazepine en zijn glucuronide verantwoordelijk voor meer dan 90% van alle metabolieten die in
de urine worden uitgescheiden, waarvan ongeveer twee derde in onveranderde vorm en een derde als
glucuronideconjugaat.
Lineariteit / non-lineariteit
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat is lineair en dosisproportioneel bij 400-1200 mg, zowel
bij gezonde proefpersonen als bij patiënten.

Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Het farmacokinetisch profiel van eslicarbazepineacetaat is ongewijzigd bij oudere patiënten met een
creatinineklaring >60 ml/min (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie
De metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de
systemische circulatie geëlimineerd. Een studie bij volwassen patiënten met lichte tot ernstige
nierinsufficiëntie toonde aan dat de klaring afhankelijk is van de nierfunctie. Tijdens een behandeling
met Zebinix is een dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan 6
jaar met een creatinineklaring <60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Bij kinderen met een leeftijd van 2 tot 6 jaar wordt het gebruik van eslicarbazepineacetaat niet
aanbevolen. Op deze leeftijd heeft de intrinsieke activiteit van het eliminatieproces nog geen rijping
bereikt.
Hemodialyse verwijdert de metabolieten van eslicarbazepineacetaat uit het plasma.
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek en het metabolisme van eslicarbazepineacetaat werden onderzocht bij gezonde
proefpersonen en patiënten met matige leverinsufficiëntie na meervoudige orale doses. Een matige
leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met
lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie.
Geslacht
Studies met gezonde proefpersonen en patiënten toonden aan dat de farmacokinetiek van
eslicarbazepineacetaat niet werd beïnvloed door het geslacht.

Pediatrische patiënten
Vergelijkbaar met wat optreedt bij volwassenen, wordt eslicarbazepineacetaat in grote mate omgezet
in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de
bepalingsgrens na orale toediening. De Cmax van eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening
17
Verder kon een rol van leeftijd onafhankelijk van gewicht ten aanzien van klaring van
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten, vooral bij de jongste leeftijdsgroep (2-6 jaar)
Kinderen van 6 jaar en jonger
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat in de subgroep van kinderen in de leeftijd van 2 tot 6 jaar
doseringen van 27,5 mg/kg/dag en 40 mg/kg/dag nodig zijn om blootstellingen te bereiken die
equivalent zijn aan de therapeutische doseringen van 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan
6 jaar.
Kinderen ouder dan 6 jaar
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat vergelijkbare blootstelling aan eslicarbazepine is
waargenomen tussen 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan 6 jaar en volwassenen met
respectievelijk 800 en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags (zie rubriek 4.2).


5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die in dierstudies werden waargenomen, traden op bij blootstellingsniveaus die
aanzienlijk lager waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine (de belangrijkste en
farmacologisch actieve metaboliet van eslicarbazepineacetaat). Veiligheidsgrenzen op basis van
comparatieve blootstelling werden daardoor niet vastgelegd.
Tekenen van nefrotoxiciteit werden waargenomen in studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij
de rat, maar werden niet vastgesteld in studies met muizen of honden. Deze tekenen komen overeen
met een verergering van spontane chronisch progressieve nefropathie bij deze diersoort.
Centrilobulaire hypertrofie van de lever werd vastgesteld in studies naar toxiciteit bij herhaalde
dosering bij muizen en ratten en een verhoogde incidentie van levertumoren werd waargenomen in de
carcinogeniteitsstudie bij muizen. Deze bevindingen komen overeen met een inductie van
microsomale leverenzymen, een effect dat niet werd waargenomen bij patiënten die
eslicarbazepineacetaat kregen toegediend.
Studies met juveniele dieren
In onderzoeken met herhaalde doses bij juveniele honden was het toxiciteitsprofiel vergelijkbaar met
dat wat werd waargenomen bij volwassen dieren. In de studie van 10 maanden werden verlagingen
van botmineraalinhoud, botgebied en/of botmineraaldichtheid van de lendenwervels en/of het
bovenbeen waargenomen bij vrouwtjesdieren die hoge doses kregen bij blootstellingsniveaus die lager
waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine bij kinderen.
Genotoxiciteitsstudies met eslicarbazepineacetaat tonen geen bijzondere gevaren voor de mens.
Bij vrouwelijke ratten werd aantasting van de vruchtbaarheid waargenomen; afnames van implantaties
en levende embryo's die in het vruchtbaarheidsonderzoek bij muizen werden gezien, kunnen ook
wijzen op effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid, echter de aantallen corpora lutea werden niet
geëvalueerd. Eslicarbazepineacetaat was niet teratogeen bij ratten of konijnen, maar induceerde wel
skeletafwijkingen bij muizen. Vertraagde ossificatie, afname van het foetaal gewicht, een toename van
geringe skelet- en viscerale afwijkingen werden waargenomen bij maternaal toxische doses in
embryotoxische studies bij muizen, ratten en konijnen. Een vertraging in de seksuele ontwikkeling van
de F1-generatie werd waargenomen in peri-/postnatale studies bij muizen en ratten.
18
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Povidon K 29/32
Croscarmellose-natrium
Magnesiumstearaat


6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
4 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PVC/Aluminium blisterverpakkingen in kartonnen dozen met 20 of 60 tabletten.
HDPE-flessen met kindveilige sluiting in polypropyleen in kartonnen dozen met 60 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.


7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIAL - Portela & Cª, SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/514/021-023
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 april 2009
Datum van laatste verlenging: 22 januari 2014
19
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
20
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 400 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 400 mg eslicarbazepineacetaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte, ronde, biconvexe tabletten met de inscriptie `ESL 400' aan één zijde en een breukstreep aan de
andere zijde met een diameter van 11 mm. De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen
zodat het inslikken makkelijker gaat en niet voor de verdeling in gelijke doses.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Zebinix is geïndiceerd als:
· monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire
generalisatie, bij volwassenen met recent gediagnosticeerde epilepsie;
· aanvullende therapie bij volwassenen, adolescenten en kinderen die ouder zijn dan 6 jaar met
partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen
Zebinix kan als monotherapie worden ingenomen of aan bestaande anticonvulsieve therapie worden
toegevoegd. De aanbevolen aanvangsdosis is 400 mg eenmaal daags en dient na één of twee weken te
worden verhoogd naar 800 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis
verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal daags. Sommige patiënten met een monotherapieregime
kunnen baat hebben bij een dosis van 1600 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, mits de nierfunctie niet is gestoord. Vanwege de zeer
beperkte gegevens over het monotherapieregime met 1600 mg bij ouderen, wordt deze dosis niet
aanbevolen voor deze patiëntengroep.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan
6 jaar met nierinsufficiëntie en de dosis moet op basis van de creatinineklaring (CLCR) als volgt
worden aangepast:
- CLCR >60 ml/min: geen dosisaanpassing vereist.
21
daags of 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) om de twee dagen gedurende 2 weken
gevolgd door een dosis van 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal daags.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis echter worden verhoogd.
- CLCR <30 ml/min: gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
vanwege onvoldoende gegevens.


Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist.
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2) en het gebruik ervan bij deze patiënten wordt daarom niet
aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Kinderen ouder dan 6 jaar
De aanbevolen aanvangsdosis is 10 mg/kg/dag eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons
moet de dosis in stappen van één week of twee weken van 10 mg/kg/dag naar 30 mg/kg/dag worden
verhoogd. De maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer dienen dezelfde dosis te krijgen als
volwassenen.
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat bij kinderen in de leeftijd van 6 jaar en
jonger zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek
4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Zebinix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Voor patiënten die niet in staat zijn om hele tabletten door te slikken, kunnen de tabletten vlak voor
gebruik worden geplet en gemengd met water of zacht voedsel, zoals appelmoes, en oraal worden
toegediend.
Overschakelen tussen preparaten
Op basis van gegevens over vergelijkende biologische beschikbaarheid voor de tablet- en
suspensieformuleringen kunnen patiënten van de ene formulering naar de andere worden overgezet.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere carboxamidederivaten (bijv. carbamazepine,
oxcarbazepine) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Suïcidale ideatie

Zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende
indicaties behandeld werden met anti-epileptische werkzame stoffen. Een meta-analyse van
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica toonde tevens een licht
verhoogd risico op zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag. Het mechanisme van dit risico is niet
bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor
eslicarbazepineacetaat niet uit. Daarom moeten patiënten gecontroleerd worden op verschijnselen van
22
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd om medisch advies te vragen
wanneer verschijnselen van zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag optreden.


Zenuwstelselaandoeningen

Eslicarbazepineacetaat werd geassocieerd met een aantal bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel,
zoals duizeligheid en somnolentie, waardoor de kans op accidentele verwondingen kan toenemen.
Andere waarschuwingen en voorzorgen
Wanneer met Zebinix moet worden gestopt, wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen
om de kans op een toename in de aanvalsfrequentie te beperken.
Huidreacties
Bij 1,2% van de totale populatie die met Zebinix werd behandeld in klinische studies met epileptische
patiënten trad rash op als bijwerking. Er zijn gevallen van urticaria en angio-oedeem gemeld bij
patiënten die Zebinix gebruiken. Angio-oedeem in de context van overgevoeligheid/anafylactische
reactie geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. Wanneer tekenen of symptomen van
overgevoeligheid optreden, moet de behandeling met eslicarbazepineacetaat onmiddellijk worden
stopgezet en dient een alternatieve behandeling te worden gestart.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), wat levensbedreigend of fataal kan zijn, zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met
behandeling met Zebinix. Op het moment van voorschrijven moeten patiënten worden geïnformeerd
over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Wanneer er
tekenen en symptomen ontstaan die op deze reacties wijzen, moet de behandeling met Zebinix
onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van
toepassing). Als de patiënten dergelijke reacties hebben ontwikkeld, mag behandeling met Zebinix bij
deze patiënten op geen enkel moment worden hervat.
HLA-B*1502-allel - bij Han-Chinese, Thaise en andere Aziatische populaties
HLA-B*1502 bij personen van Han-Chinese en Thaise origine blijkt sterk verbonden te zijn met de
kans op de ontwikkeling van ernstige huidreacties, bekend als het stevens-johnsonsyndroom (SJS),
wanneer zij met carbamazepine worden behandeld. De chemische structuur van eslicarbazepineacetaat
is vergelijkbaar met die van carbamazepine en mogelijk hebben patiënten die positief testen op HLA-
B*1502 na een behandeling met eslicarbazepineacetaat ook kans op SJS. De prevalentie van HLA-
B*1502-dragers bij Han-Chinese en Thaise populaties is ongeveer 10%. Deze personen dienen, waar
mogelijk, gescreend te worden op dit allel voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch
gerelateerde werkzame stoffen wordt opgestart. Indien patiënten van deze etnische origine positief
testen op het HLA-B*1502-allel kan het gebruik van eslicarbazepineacetaat overwogen worden als
men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Vanwege de prevalentie van dit allel bij andere Aziatische populaties (bijv. meer dan 15% op de
Filippijnen en in Maleisië) kan genetisch onderzoek bij risicopopulaties naar de aanwezigheid van
HLA-B*1502 overwogen worden.
HLA-A*3101-allel - populaties van Europese afkomst en Japanse populaties
Sommige gegevens wijzen erop dat HLA-A*3101 gepaard gaat met een verhoogd risico op door
carbamazepine geïnduceerde cutane geneesmiddelenbijwerkingen, waaronder het stevens-
johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met
eosinofilie (DRESS) of minder ernstige acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis (AGEP) en
maculopapuleuze uitslag bij mensen van Europese afkomst en Japanners.
23
A*3101-allel heeft een prevalentie van 2 tot 5% bij Europese populaties en ongeveer 10% bij de
Japanse populatie.
De aanwezigheid van het HLA-A*3101-allel kan het risico op door carbamazepine geïnduceerde
huidreacties vergroten (doorgaans minder ernstig) van 5,0% in de algemene populatie tot 26,0% bij
proefpersonen met Europese voorouders, terwijl afwezigheid ervan het risico kan verlagen van 5,0%
tot 3,8%.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar die de aanbeveling van een HLA-A*3101-screening
ondersteunen voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen wordt
opgestart.
Indien bij patiënten van Europese afkomst of Japanse origine bekend is dat ze positief testen op het
HLA-A*3101-allel, kan het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen overwogen
worden als men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Hyponatriëmie
Bij 1,5% van de patiënten die behandeld werden met Zebinix werd hyponatriëmie als bijwerking
gerapporteerd. Hyponatriëmie is in de meeste gevallen asymptomatisch, hoewel dit kan gepaard gaan
met klinische symptomen zoals verergering van aanvallen, verwardheid, verminderd bewustzijn. De
frequentie van hyponatriëmie nam toe met een verhoging van de dosis eslicarbazepineacetaat. Bij
patiënten met bestaande nierziekte die hyponatriëmie veroorzaakt, of bij patiënten die gelijktijdig
behandeld worden met geneesmiddelen die op zich tot hyponatriëmie kunnen leiden (bijv. diuretica,
desmopressine, carbamazepine), moet het natriumgehalte in het serum worden onderzocht vóór en
tijdens een behandeling met eslicarbazepineacetaat. Bovendien moet het natriumgehalte in het serum
worden bepaald wanneer er klinische tekenen van hyponatriëmie optreden. Verder moet het
natriumgehalte ook bepaald worden bij routine laboratoriumonderzoeken. Wanneer zich klinisch
relevante hyponatriëmie ontwikkelt, dient de behandeling met eslicarbazepineacetaat te worden
stopgezet.
PR-interval
Verlengingen van het PR-interval werden waargenomen in klinische onderzoeken met
eslicarbazepineacetaat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met medische aandoeningen (bijv.
laag thyroxinegehalte, afwijkingen in de hartgeleiding), of bij gelijktijdige inname van
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het PR-interval verlengen.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is aanbevolen bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis
moet worden aangepast aan de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met CLCR <30 ml/min
wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
Leverinsufficiëntie
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn bij patiënten met lichte tot matige
leverinsufficiëntie en er een gebrek is aan farmacokinetische en klinische gegevens bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie, moet eslicarbazepineacetaat met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en is het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine, dat voornamelijk geëlimineerd
wordt door glucuronidatie. In vitro is eslicarbazepine een zwakke inductor van CYP3A4 en UDP-
24
metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk via metabolisering door CYP3A4 worden
geëlimineerd (bijv. simvastatine). Daarom kan het nodig zijn de dosis van geneesmiddelen die
hoofdzakelijk via CYP3A4 worden gemetaboliseerd te verhogen, wanneer deze gelijktijdig met
eslicarbazepineacetaat worden gebruikt. Eslicarbazepine heeft mogelijk in vivo een inducerend effect
op het metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden geëlimineerd middels conjugatie
door UDP-glucuronyltransferases. Bij het opstarten of stopzetten van een behandeling met Zebinix of
bij een aanpassing van de dosis, kan het 2 tot 3 weken duren voordat het nieuwe niveau van
enzymactiviteit wordt bereikt. Deze vertraging dient in overweging te worden genomen wanneer
Zebinix wordt gebruikt net vóór of in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan een
dosisaanpassing is vereist wanneer ze samen met Zebinix worden toegediend. Eslicarbazepine
beschikt over remmende eigenschappen met betrekking tot CYP2C19. Daardoor kunnen er interacties
optreden wanneer hoge doses eslicarbazepine gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die
voornamelijk via CYP2C19 worden gemetaboliseerd (bijv. fenytoïne).
Interacties met andere anti-epileptica
Carbamazepine
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van
eslicarbazepineacetaat 800 mg een maal daags en carbamazepine 400 mg twee maal daags tot een
gemiddelde verlaging van 32% van de blootstelling aan de actieve metaboliet eslicarbazepine; dit werd
zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van de glucuronidatie. Er werd geen verandering van de
blootstelling aan carbamazepine of haar metaboliet carbamazepine-epoxide vastgesteld. Afhankelijk
van de individuele respons, dient de dosis eslicarbazepineacetaat wellicht te worden verhoogd als het
gelijktijdig met carbamazepine wordt gebruikt. Uit onderzoeken bij patiënten bleek dat gelijktijdige
behandeling het risico op de volgende bijwerkingen verhoogde: diplopie, abnormale coördinatie en
duizeligheid. Het risico op verhoging van andere specifieke bijwerkingen veroorzaakt door de
gelijktijdige toediening van carbamazepine en eslicarbazepineacetaat kan niet worden uitgesloten.
Fenytoïne
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags samen met fenytoïne in een gemiddelde daling van 31-33% van
de blootstelling aan de actieve metaboliet, eslicarbazepine, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt
wordt door de inductie van glucuronidatie, en een gemiddelde stijging van 31-35% van de
blootstelling aan fenytoïne, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door een remming van
CYP2C19. Afhankelijk van de individuele respons kan het noodzakelijk zijn om de dosis
eslicarbazepineacetaat te verhogen en de dosis fenytoïne te verlagen.

Lamotrigine

Zowel eslicarbazepine en lamotrigine worden voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie en
daardoor is een interactie te verwachten. Een onderzoek bij gezonde proefpersonen met 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags toonde een geringe gemiddelde farmacokinetische interactie
(blootstelling aan lamotrigine nam met 15% af) aan tussen eslicarbazepineacetaat en lamotrigine en
daardoor is een dosisaanpassing niet vereist. Vanwege een interindividuele variabiliteit kan het effect
echter klinisch relevant zijn voor sommige individuen.
Topiramaat
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags en topiramaat geen significante verandering in de blootstelling
aan eslicarbazepine aan, maar een daling van 18% in de blootstelling aan topiramaat, die hoogst
waarschijnlijk veroorzaakt werd door een verminderde biologische beschikbaarheid van topiramaat.
Een dosisaanpassing is niet vereist.

Valproaat en levetiracetam

Een farmacokinetische populatieanalyse van fase III-onderzoeken van epileptische volwassen
patiënten toonde aan dat gelijktijdige toediening van valproaat of levetiracetam geen gevolgen had
25
gecontroleerd.
Oxcarbazepine
Gelijktijdig gebruik van eslicarbazepineacetaat met oxcarbazepine wordt niet aanbevolen, aangezien
dit tot een te grote blootstelling aan de actieve metabolieten kan leiden.
Andere geneesmiddelen
Orale anticonceptiva
De toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags aan vrouwelijke proefpersonen die
tegelijk een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruiken, toonde een gemiddelde verminderde
systemische blootstelling aan levonorgestrel en ethinyloestradiol aan van respectievelijk 37% en 42%,
die hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt wordt door een inductie van CYP3A4. Derhalve dienen vrouwen
die zwanger kunnen worden geschikte anticonceptie te gebruiken gedurende de behandeling met
Zebinix en tot het einde van de huidige menstruatiecyclus nadat de behandeling met Zebinix is gestopt
(zie rubriek 4.6).
Simvastatine
Bij een onderzoek bij gezonde proefpersonen bleek de systemische blootstelling aan simvastatine
gemiddeld met 50% te zijn verlaagd wanneer het gelijktijdig met eslicarbazepineacetaat 800 mg een
maal daags werd toegediend; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van CYP3A4. Een
verhoging van de dosis simvastatine is wellicht noodzakelijk als gelijktijdig eslicarbazepineacetaat
wordt gebruikt.
Rosuvastatine
Bij gezonde proefpersonen trad er een gemiddelde verlaging van de systemische blootstelling op van
36 - 39% bij gelijktijdige toediening met 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags. Het
mechanisme van deze afname is onbekend, maar is mogelijk het gevolg van verstoring van de
transporteractiviteit voor rosuvastatine alleen of in combinatie met inductie van zijn metabolisme.
Omdat de relatie tussen blootstelling en geneesmiddelwerking onduidelijk is, wordt het monitoren van
de respons op de therapie (bijv. het cholesterolgehalte) aanbevolen.
Warfarine
Een gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags met warfarine toonde
een licht (23%), maar statistisch significante verminderde blootstelling aan S-warfarine aan. Er werd
geen effect vastgesteld op de farmacokinetiek van R-warfarine of op de coagulatie. Vanwege de
interindividuele variabiliteit van de interactie dient echter bijzondere aandacht te worden geschonken
aan de monitoring van de INR gedurende de eerste weken na het opstarten of stopzetten van een
gelijktijdige behandeling met warfarine en eslicarbazepineacetaat.
Digoxine
Een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen effect aan van 1200 mg eslicarbazepineacetaat
eenmaal daags op de farmacokinetiek van digoxine, wat erop wijst dat eslicarbazepineacetaat geen
effect heeft op de transporter P-glycoproteïne.
Monoamino-oxidase-remmers (MAOI's)
Op basis van een structurele relatie van eslicarbazepineacetaat met tricyclische antidepressiva is een
interactie tussen eslicarbazepineacetaat en MAOI's theoretisch mogelijk.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Risico verbonden met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen
26
behandeling gebruiken, de prevalentie van afwijkingen twee tot drie keer groter is dan de prevalentie
van ongeveer 3% bij de algemene populatie. De meest frequent gemelde afwijkingen zijn hazenlip,
cardiovasculaire afwijkingen en neuralebuisdefecten. Gespecialiseerd medisch advies over het
potentiële risico voor een foetus dat wordt veroorzaakt door zowel aanvallen als een anti-epileptische
behandeling wordt aanbevolen voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden die een anti-
epileptische behandeling gebruiken, en vooral voor vrouwen die zwanger wensen te worden en
vrouwen die zwanger zijn. Plotse stopzetting van de behandeling met anti-epileptica (AED's) moet
worden vermeden, aangezien dit tot aanvallen kan leiden, die ernstige consequenties kunnen hebben
voor zowel de vrouw als het ongeboren kind.
Waar mogelijk heeft monotherapie de voorkeur voor de behandeling van epilepsie tijdens de
zwangerschap, omdat therapie met meerdere AED's, afhankelijk van de betrokken AED's, gepaard
kan gaan met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan monotherapie.
Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn waargenomen bij kinderen van moeders met epilepsie
die een anti-epileptische behandeling gebruiken. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor
eslicarbazepineacetaat over dit risico.
Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat
effectieve anticonceptie gebruiken. Eslicarbazepineacetaat verstoort de werking van orale
anticonceptiva. Derhalve dient gedurende de behandeling en tot het einde van de huidige
menstruatiecyclus nadat de behandeling is gestopt een andere, effectieve en betrouwbare
anticonceptiemethode te worden toegepast. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten advies
krijgen over het gebruik van andere effectieve anticonceptiemethodes. Er moet ten minste één
effectieve anticonceptiemethode (zoals een spiraaltje) of twee complementaire vormen van
anticonceptie worden gebruikt, waaronder een barrièremethode. Bij de keuze voor de
anticonceptiemethode moeten in elk geval de individuele omstandigheden worden beoordeeld en moet
de patiënt bij het gesprek worden betrokken.
Risico's verbonden aan eslicarbazepineacetaat
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie Vruchtbaarheid rubriek 5.3). Een
risico voor mensen (met inbegrip van ernstige aangeboren afwijkingen, neurologische
ontwikkelingsstoornissen en andere effecten van reproductietoxiciteit) is onbekend.
Eslicarbazepineacetaat mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij na zorgvuldige
overweging van andere geschikte behandelingsopties wordt geoordeeld dat het voordeel opweegt
tegen het risico.
Als vrouwen die eslicarbazepineacetaat krijgen toegediend, zwanger worden of zwanger wensen te
worden, dient het gebruik van Zebinix zorgvuldig opnieuw te worden geëvalueerd. Minimale
werkzame doses dienen te worden toegediend en monotherapie dient waar mogelijk de voorkeur te
genieten, tenminste tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap. Patiënten moeten
geïnformeerd worden over de mogelijkheid van een verhoogd risico op afwijkingen en moeten de
mogelijkheid krijgen op prenatale screening.
Monitoring en preventie
Anti-epileptica kunnen bijdragen tot een tekort aan foliumzuur, wat mogelijk kan leiden tot foetale
afwijkingen. Een foliumzuursupplement wordt aanbevolen vóór en tijdens de zwangerschap.
Aangezien de werkzaamheid van dit supplement niet bewezen is, kan men een specifieke prenatale
diagnose aanbieden, zelfs voor vrouwen die een supplementaire behandeling met foliumzuur krijgen.
Bij het pasgeboren kind
27
gerapporteerd. Als voorzorg dient daarom vitamine K1 te worden toegediend bij wijze van preventieve
maatregel gedurende de laatste weken van de zwangerschap en aan de pasgeborene.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eslicarbazepineacetaat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden
uitgescheiden. Uit dieronderzoek is excretie van eslicarbazepine in de moedermelk gebleken.
Aangezien een risico voor het zogende kind niet kan worden uitgesloten, dient de borstvoeding te
worden onderbroken tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van eslicarbazepineacetaat op de vruchtbaarheid van de mens.
Uit dieronderzoek is aantasting van de vruchtbaarheid gebleken na behandeling met
eslicarbazepineacetaat (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zebinix heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Sommige patiënten kunnen duizeligheid, somnolentie of visuele stoornissen ervaren, met
name bij het begin van de behandeling. Derhalve moeten patiënten ingelicht worden over het feit dat
hun fysieke en/of mentale vermogen om machines te bedienen of voertuigen te besturen aangetast kan
worden. Patiënten worden dan ook geadviseerd om deze activiteiten niet uit te voeren totdat is
vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische studies (behandeling als aanvullende therapie en monotherapie) werden 2.434 patiënten
met partieel beginnende aanvallen behandeld met eslicarbazepineacetaat (1.983 volwassen patiënten
en 451 pediatrische patiënten) en bij 51% van deze patiënten traden er bijwerkingen op.
De bijwerkingen waren meestal van lichte tot matige intensiteit en traden voornamelijk op tijdens de
eerste weken van de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
De risico's die voor Zebinix zijn vastgesteld, zijn voornamelijk op klasse gebaseerde,
dosisafhankelijke bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die gemeld zijn bij
placebogecontroleerde studies naar aanvullende therapie met volwassen epileptische patiënten en bij
een studie met werkzame controle naar monotherapie waarin eslicarbazepineacetaat werd vergeleken
met carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren duizeligheid, somnolentie, hoofdpijn en
misselijkheid. Het merendeel van de bijwerkingen werd gemeld bij <3% van de proefpersonen in elke
behandelingsgroep.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met behandeling met Zebinix (zie
rubriek 4.4).
Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen
Bijwerkingen gerelateerd aan eslicarbazepineacetaat, verkregen uit klinische onderzoeken en
postmarketingsurveillance, worden hieronder in een tabel weergegeven.
De volgende conventie werd gebruikt bij het classificeren van bijwerkingen: zeer vaak (1/10), vaak
(1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens
28
van afnemende ernst.
Tabel 1: Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik
van Zebinix, verkregen uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance
Systeem/Orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
klasse
Bloed- en

Anemie
Trombocytopenie,
lymfestelsel-
leukopenie
aandoeningen
Immuunsysteem-

Overgevoeligheid

aandoeningen
Endocriene

Hypothyroïdie

aandoeningen
Voedings- en
Hyponatriëmie,
Verstoorde
Ziektebeeld lijkend
stofwisselings-
verminderde
elektrolythuishouding,
op syndroom van
stoornissen
eetlust
dehydratie,
abnormale ADH-
hypochloremie
secretie met
klachten en
symptomen van
lethargie, nausea,
duizeligheid, daling
van de osmolaliteit
van serum (bloed),
braken, hoofdpijn,
verwarde toestand
of andere
neurologische
klachten en
symptomen.

Psychische
Insomnia
Psychotische stoornis,

stoornissen
apathie, depressie,
zenuwachtigheid,
agitatie, prikkelbaarheid,
aandachtstekort-stoornis
met hyperactiviteit,
verwarde toestand,
stemmingswisselingen,
huilen, psychomotore
retardatie, angst
Zenuwstelsel-
Duizeligheid, Hoofdpijn,
Coördinatie afwijkend,

aandoeningen
somnolentie aandachtsstoornis, geheugenstoornis,
tremor, ataxie,
amnesie, hypersomnie,
evenwichtsstoornis sedatie, afasie,
dysesthesie, dystonie,
lethargie, parosmie,
cerebellair syndroom,
convulsie, perifere
neuropathie, nystagmus,
spraakstoornis, dysartrie,
branderig gevoel,
paresthesie, migraine
29
Diplopie,
Slechtziendheid,
gezichtsvermogen oscillerende visus,
wazig
binoculaire
oogbewegingsafwijking,
oculaire hyperemie
Evenwichtsorgaan-
Vertigo
Hypoacusis, tinnitus

en

ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Hartkloppingen,
bradycardie
Bloedvat-

Hypertensie (waaronder

aandoeningen
hypertensieve crisis),
hypotensie,
orthostatische
hypotensie, blozen,
perifere koude
Ademhalings-

Bloedneus, pijn op de

stelsel-, borstkas-
borst
en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Nausea, braken,
Constipatie, dyspepsie,
Pancreatitis
aandoeningen
diarree
gastritis, abdominale
pijn, droge mond,
abdominaal ongemak,
abdominale distensie,
gingivitis, melaena,
tandpijn
Lever- en

Leveraandoening

galaandoeningen
Huid- en
Rash
Alopecia, droge huid,
Toxische
onderhuid-
hyperhidrose, erytheem,
epidermale
aandoeningen
huidaandoening, pruritus, necrolyse, stevens-
allergische dermatitis
johnsonsyndroom,
geneesmiddelreactie
met eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS), angio-
oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel-
Myalgie,

en bindweefsel-
botstofwisselingsstoornis,
aandoeningen
spierzwakte, pijn in
ledemaat
Nier- en urineweg-
Urineweginfectie

aandoeningen
Algemene
Vermoeidheid,
Malaise, koude rillingen,
aandoeningen en
loopstoornis,
oedeem perifeer
toedieningsplaats-
asthenie
stoornissen
30
Gewichtstoename Bloeddruk verlaagd,
gewicht verlaagd,
bloeddruk verhoogd,
bloednatriumgehalte
verlaagd,
bloedchloridegehalte
verlaagd,
osteocalcinespiegel
verhoogd, hematocriet
verlaagd, hemoglobine
verlaagd, leverenzymen
verhoogd
Letsels,

Geneesmiddeltoxiciteit,

intoxicaties en
val, thermische
verrichtings-
brandwond
complicaties
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Oog- en zenuwstelstelaandoeningen
Bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met carbamazepine en eslicarbazepineacetaat in
placebogecontroleerde studies, werden de volgende bijwerkingen waargenomen: diplopie (11,4% van
de proefpersonen met gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 2,4% van de proefpersonen zonder
gelijktijdig gebruik van carbamazepine), abnormale coördinatie (6,7% met gelijktijdig gebruik van
carbamazepine, 2,7% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine) en duizeligheid (30,0% met
gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 11,5% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine), zie
rubriek 4.5.
PR-interval
Het gebruik van eslicarbazepineacetaat wordt geassocieerd met een verlenging van het PR-interval.
Bijwerkingen die geassocieerd worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. AV-blok,
syncope, bradycardie) kunnen optreden.

Klassegerelateerde bijwerkingen

Zeldzame bijwerkingen zoals beenmergdepressie, anafylactische reacties, systemische lupus
erythematodes of ernstige hartritmestoornissen traden niet op tijdens de placebogecontroleerde
onderzoeken van het epilepsieprogramma met eslicarbazepineacetaat. Deze bijwerkingen werden wel
gemeld met oxcarbazepine. Daardoor kan het optreden hiervan na een behandeling met
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten.
Er zijn gevallen gemeld van een verlaagde mineraaldichtheid van het bot, osteopenie, osteoporose en
fracturen bij patiënten die langdurig worden behandeld met de structureel verwante anti-epileptica
carbamazepine en oxcarbazepine. Het mechanisme volgens welke de botstofwisseling wordt beïnvloed
is niet bekend.
Pediatrische patiënten
In placebogecontroleerde studies met patiënten van 2 tot 18 jaar met partieel beginnende aanvallen
(238 patiënten behandeld met eslicarbazepineacetaat en 189 patiënten met placebo) traden er
bijwerkingen op bij 35,7% van de patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend en bij 19%
van de patiënten die een placebo kregen toegediend. De meest voorkomende bijwerkingen in de groep
die behandeld werd met eslicarbazepineacetaat waren diplopie (5,0%), somnolentie (8,0%) en braken
(4,6%).
31
leeftijdsgroepen. De meest voorkomende bijwerkingen in de leeftijdsgroep van 6 tot 11 jaar die bij
meer dan twee met eslicarbazepineacetaat behandelde patiënten werden waargenomen, waren diplopie
(9,5%), somnolentie (7,4%), duizeligheid (6,3%), convulsie (6,3%) en misselijkheid (3.2%); in de
leeftijdsgroep van 12 tot 18 jaar waren dat somnolentie (7,4%), braken (4,2%), diplopie (3,2%) en
vermoeidheid (3,2%). De veiligheid van Zebinix bij kinderen van 6 jaar en jonger is nog niet
vastgesteld.

Het veiligheidsprofiel van eslicarbazepineacetaat was in het algemeen vergelijkbaar bij volwassen en
pediatrische patiënten, met uitzondering van agitatie (vaak, 1,3%) en abdominale pijn (vaak, 2,1%) die
vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Duizeligheid, somnolentie, vertigo, asthenie,
loopstoornis, tremor, ataxie, evenwichtsstoornis, gezichtsvermogen wazig, diarree, huiduitslag en
hyponatriëmie kwamen minder vaak voor bij kinderen dan bij volwassenen. Allergische dermatitis
(soms, 0,8%) werd alleen gemeld bij de pediatrische patiënten.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn bij de pediatrische patiënten die afkomstig waren uit
open-label verlengingen van de fase III-studie kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel
van het product zonder nieuwe zorgwekkende bevindingen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Waargenomen symptomen na een overdosis eslicarbazepineacetaat houden voornamelijk verband met
symptomen met betrekking tot het centrale zenuwstelsel (bijv. allerlei soorten aanvallen, status
epilepticus) en cardiale aandoeningen (bijv. hartritmestoornissen). Er is geen specifiek antidotum
bekend. Een symptomatische en ondersteunende behandeling moet al naargelang de noden worden
toegepast. De metabolieten van eslicarbazepineacetaat kunnen doeltreffend worden geklaard door
middel van hemodialyse, indien nodig (zie rubriek 5.2).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code: N03AF04
Werkingsmechanisme
De exacte werkingsmechanismen van eslicarbazepineacetaat zijn niet bekend. Elektrofysiologische in-
vitro-onderzoeken tonen echter aan dat zowel eslicarbazepineacetaat als zijn metabolieten de
geïnactiveerde toestand van voltageafhankelijke natriumkanalen stabiliseren, waardoor hun terugkeer
naar de geactiveerde toestand wordt uitgesloten en de herhaalde neuronale afvuring wordt voorkomen.
Farmacodynamische effecten
Eslicarbazepineacetaat en zijn actieve metabolieten verhinderden de ontwikkeling van aanvallen in
niet-klinische modellen ter voorspelling van de anticonvulsieve werkzaamheid bij de mens. Bij de
mens wordt de farmacologische activiteit van eslicarbazepineacetaat voornamelijk via de actieve
metaboliet eslicarbazepine teweeggebracht.
32
Volwassen patiënten
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie werd aangetoond in vier fase III
dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij 1.703 gerandomiseerde volwassen patiënten met
partiële epilepsie refractair aan een behandeling met één tot drie gelijktijdige anti-epileptica.
Oxcarbazepine en felbamaat mochten in deze studies niet als comedicatie worden gebruikt.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 400 mg (uitsluitend in studie -301 en -302), 800 mg
en 1200 mg, eenmaal daags. 800 mg en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags waren
significant doeltreffender dan placebo ter vermindering van de aanvalsfrequentie gedurende een
onderhoudsperiode van 12 weken. Het percentage proefpersonen met een verminderde
aanvalsfrequentie van 50% (1581 geanalyseerd) in de fase III studies bedroeg 19,3% voor placebo,
20,8% voor 400 mg eslicarbazepineacetaat, 30,5% voor 800 mg eslicarbazepineacetaat en 35,3% voor
1200 mg eslicarbazepineacetaat per dag.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als monotherapie werd aangetoond in een dubbelblinde
studie met werkzame controle (carbamazepine met gecontroleerde afgifte) bij 815 gerandomiseerde
volwassen patiënten met recent gediagnosticeerde partieel beginnende aanvallen.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in eenmaaldaagse doses van 800 mg, 1200 mg en 1600 mg. De
doses van het werkzame vergelijkingsmiddel, carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren
200 mg, 400 mg en 600 mg, tweemaal daags. Alle proefpersonen werden gerandomiseerd naar het
laagste dosisniveau en werden uitsluitend bij het optreden van een aanval opgehoogd naar het
volgende dosisniveau. Van de 815 gerandomiseerde patiënten werden 401 patiënten behandeld met
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags [271 patiënten (67,6%) bleven op de dosis van 800 mg,
70 patiënten (17,5%) op de dosis van 1200 mg en 60 patiënten (15,0%) werden behandeld met
1600 mg]. Bij de primaire werkzaamheidsanalyse, waarbij uitvallers als niet-respondenten werden
beschouwd, werd 71,1% van de proefpersonen in de groep met eslicarbazepineacetaat geclassificeerd
als aanvalsvrij en 75,6% in de groep met carbamazepine met gecontroleerde afgifte tijdens de 26
weken durende evaluatieperiode (gemiddeld risicoverschil -4,28%, 95%-betrouwbaarheidsinterval: [-
10,30; 1,74]). Het behandeleffect dat tijdens de 26 weken durende evaluatieperiode werd
waargenomen, bleef gedurende een behandeling van 1 jaar gehandhaafd, waarbij 64,7% van de
proefpersonen met eslicarbazepineacetaat en 70,3% van de proefpersonen met carbamazepine met
gecontroleerde afgifte werden geclassificeerd als aanvalsvrij (gemiddeld risicoverschil -5,46%, 95%-
betrouwbaarheidsinterval: [-11,88; 0,97]). Bij de analyse van mislukte therapie (risico van aanvallen)
op basis van tijd-tot-voorvalanalyse (Kaplan-Meier-analyse en Cox-regressie) waren de Kaplan-Meier-
schattingen van het risico van aanvallen aan het eind van de evaluatieperiode 0,06 met carbamazepine
en 0,12 met eslicarbazepineacetaat en aan het eind van 1 jaar met een verder gestegen risico 0,11 met
carbamazepine en 0,19 met eslicarbazepineacetaat (p=0,0002).
Na 1 jaar was de waarschijnlijkheid dat proefpersonen zich terugtrokken vanwege bijwerkingen of
gebrek aan werkzaamheid 0,26 voor eslicarbazepineacetaat en 0,21 voor carbamazepine met
gecontroleerde afgifte.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als omzetting naar monotherapie werd geëvalueerd in 2
dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studies bij 365 volwassen patiënten met partieel
beginnende aanvallen. Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 1200 mg en 1600 mg, eenmaal
daags. De aanvalsvrije percentages tijdens de volledige periode van 10 weken met monotherapie
waren respectievelijk 7,6% (1600 mg) en 8,3% (1200 mg) in de ene studie en 10,0% (1600 mg) en
7,4% (1200 mg) in de andere studie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd 65 jaar). Uit de gegevens blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
33
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd 65 jaar). Uit de gegevens blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partieel
beginnende aanvallen bij kinderen werden geëvalueerd in één fase II-studie bij kinderen in de leeftijd
van 6 tot 16 jaar (N=123) en in één fase III-studie bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 18 jaar (N=304).
Beide studies waren dubbelblind en placebogecontroleerd en hadden een onderhoudsduur van
respectievelijk 8 weken (studie 208) en 12 weken (studie 305). Studie 208 omvatte 2 aanvullende,
daaropvolgende, langdurige open-label verlengingen (1 jaar in deel II en 2 jaar in deel III) en
studie 305 omvatte 4 daaropvolgende, langdurige open-label verlengingsperiodes (1 jaar in deel II, III
en IV en 2 jaar in deel V). Eslicarbazepineacetaat werd getest bij doses van 20 en 30 mg/kg/dag tot
een maximum van 1200 mg/dag. De streefdosis was 30 mg/kg/dag in studie 208 en 20 mg/kg/dag in
studie 305. Doseringen konden worden aangepast op basis van verdraagbaarheid en respons op de
behandeling.
In de dubbelblinde periode van de fase II-studie was evaluatie van de werkzaamheid een secundaire
doelstelling. De least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie vanaf basislijn
tot onderhoudsperiode was significant (p<0,001) hoger met eslicarbazepineacetaat (-34,8%)
vergeleken met placebo (-13,8%). Tweeënveertig patiënten (50,6%) in de groep met
eslicarbazepineacetaat vergeleken met 10 patiënten (25,0%) in de placebogroep waren respondenten
(
50% verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een significant verschil
(p=0,009).
In de dubbelblinde periode van de fase III-studie was de least square mean-verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie met eslicarbazepineacetaat (-18,1% ten opzichte van basislijn)
verschillend vergeleken met placebo (-8,6% ten opzichte van basislijn), maar niet statistisch
significant (p=0,2490). Eenenveertig patiënten (30,6%) in de groep met eslicarbazepineacetaat
vergeleken met 40 patiënten (31,0%) in de placebogroep waren respondenten (
50% verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een niet-significant verschil (p=0,9017). Post
hoc subgroepanalyses werden uitgevoerd voor de fase III-studie op basis van leeftijdsstrata en ouder
dan 6 jaar, alsmede op basis van dosis. Bij kinderen ouder dan 6 jaar waren 36 patiënten (35,0%) in de
groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met 29 patiënten (30,2%) in de placebogroep
respondenten (p = 0,4759) en de least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie
was hoger in de groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met placebo (-24,4% ten opzichte van -
10,5%); het verschil van 13,9% was echter niet statistisch significant (p = 0,1040). In totaal werd 39%
van de patiënten in studie 305 opgetitreerd naar de maximaal mogelijke dosis (30 mg/kg/dag). Van
hen, wanneer patiënten van 6 jaar en jonger buiten beschouwing worden gelaten, waren 14 (48,3%) en
34
respondenten (p = 0,1514). Hoewel de deugdelijkheid van deze post hoc subgroepanalyses beperkt is,
duiden de gegevens op een leeftijds- en dosisafhankelijke toename in effectgrootte.
In de daaropvolgende 1 jaar durende open-label verlenging (deel II) van de fase III-studie (ITT-groep
N = 225) was het totale percentage respondenten 46,7% (gestaag stijgend van 44,9% (week 1-4) tot
57,5% (week > 40)). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 6,1 (dalend van 7,0
(week 1-4) tot 4,0 (week > 40), wat resulteerde in een mediane relatieve verandering vergeleken met
de periode bij baseline van -46,7%). De mediane relatieve verandering was groter in de vorige
placebogroep (-51,4%) dan in de vorige ESL-groep (-40,4%). Het percentage patiënten met
exacerbatie (stijging van 25%) vergeleken met de periode bij baseline was 14,2%.
In de daaropvolgende 3 open-label verlengingen (ITT-groep N = 148) was het totale percentage
respondenten 26,6% bij vergelijking met de baseline in deel III­V (ofwel de laatste 4 weken van deel
II). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 2,4 (wat resulteerde in een mediane
relatieve verandering ten opzichte van de baseline in deel III­V van -22,9%). De totale mediane
relatieve afname in deel I was groter bij patiënten die werden behandeld met ESL (-25,8%) dan bij
patiënten die werden behandeld met placebo (-16,4%). Het totale percentage patiënten met exacerbatie
(toename van 25%) vergeleken met de baseline in deel III­V was 25,7 %.
Van de 183 patiënten die deel I en II van de studie voltooiden, waren 152 patiënten opgenomen in deel
III. Van deze patiënten hadden 65 patiënten tijdens het dubbelblinde gedeelte van de studie ESL
ontvangen en 87 patiënten placebo. 14 patiënten (9,2%) voltooiden een open-label behandeling met
ESL tot en met deel V. De meest voorkomende reden voor terugtrekking tijdens een deel van de studie
was een verzoek van de opdrachtgever (30 patiënten in deel III [19,7% van de patiënten die deelnamen
aan deel III], 9 in deel IV [9,6% van de patiënten die deelnamen aan deel IV] en 43 in deel V [64,2%
van de patiënten die deelnamen aan deel V]).
Met inachtneming van de beperkingen van open-label ongecontroleerde gegevens bleef de
langetermijnrespons op eslicarbazepineacetaat in de open-label delen van de studie in het algemeen
gehandhaafd.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Zebinix in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met een behandeling van epilepsie met partieel beginnende aanvallen (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van
eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de bepalingsgrens na orale toediening. De Cmax van
eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening bereikt (tmax). De biologische beschikbaarheid is naar
schatting hoog, omdat de hoeveelheid metabolieten die in de urine wordt teruggevonden
overeenstemde met meer dan 90% van een dosis eslicarbazepineacetaat.

De biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax) is vergelijkbaar voor eslicarbazepine dat oraal wordt
toegediend als een geplette tablet gemengd door appelmoes en toegediend met water, vergeleken met
een hele tablet.
Distributie
De binding van eslicarbazepine aan plasma-eiwitten is relatief laag (<40%) en is onafhankelijk van de
concentratie. In-vitro-studies hebben aangetoond dat de plasma-eiwitbinding niet op relevante wijze
beïnvloed werd door de aanwezigheid van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide.
35
wijze beïnvloed door de aanwezigheid van eslicarbazepine.
Biotransformatie
Eslicarbazepineacetaat wordt snel en in grote mate gebiotransformeerd naar zijn belangrijkste actieve
metaboliet eslicarbazepine door het hydrolytisch `first pass'-metabolisme. De steady state
plasmaconcentraties worden na 4 tot 5 dagen van eenmaaldaagse dosering bereikt, wat overeenkomt
met een effectieve halfwaardetijd van ongeveer 20-24 uur. In studies met gezonde proefpersonen en
epileptische volwassen patiënten bedroeg de schijnbare halfwaardetijd van eslicarbazepine
respectievelijk 10-20 uur en 13-20 uur. Minder belangrijke metabolieten in het plasma zijn R-
licarbazepine en oxcarbazepine, die actief bleken te zijn, en glucuronzuurconjugaten van
eslicarbazepineacetaat, eslicarbazepine, R-licarbazepine en oxcarbazepine.

Eslicarbazepineacetaat heeft geen invloed op zijn eigen metabolisme of klaring.
Eslicarbazepine is een zwakke inductor van CYP3A4 en beschikt over remmende eigenschappen met
betrekking tot CYP2C19 (zoals vermeld in rubriek 4.5).
In studies met eslicarbazepine in verse humane hepatocyten werd een lichte inductie van door
UGT1A1 gemedieerde glucuronidatie waargenomen.
Eliminatie
Metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische
circulatie geëlimineerd in onveranderde vorm en in de vorm van glucuronideconjugaat. In totaal zijn
eslicarbazepine en zijn glucuronide verantwoordelijk voor meer dan 90% van alle metabolieten die in
de urine worden uitgescheiden, waarvan ongeveer twee derde in onveranderde vorm en een derde als
glucuronideconjugaat.
Lineariteit / non-lineariteit
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat is lineair en dosisproportioneel bij 400-1200 mg, zowel
bij gezonde proefpersonen als bij patiënten.

Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Het farmacokinetisch profiel van eslicarbazepineacetaat is ongewijzigd bij oudere patiënten met een
creatinineklaring >60 ml/min (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie
De metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de
systemische circulatie geëlimineerd. Een studie bij volwassen patiënten met lichte tot ernstige
nierinsufficiëntie toonde aan dat de klaring afhankelijk is van de nierfunctie. Tijdens een behandeling
met Zebinix is een dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan 6
jaar met een creatinineklaring <60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Bij kinderen met een leeftijd van 2 tot 6 jaar wordt het gebruik van eslicarbazepineacetaat niet
aanbevolen. Op deze leeftijd heeft de intrinsieke activiteit van het eliminatieproces nog geen rijping
bereikt.
Hemodialyse verwijdert de metabolieten van eslicarbazepineacetaat uit het plasma.
36
De farmacokinetiek en het metabolisme van eslicarbazepineacetaat werden onderzocht bij gezonde
proefpersonen en patiënten met matige leverinsufficiëntie na meervoudige orale doses. Een matige
leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met
lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie.
Geslacht
Studies met gezonde proefpersonen en patiënten toonden aan dat de farmacokinetiek van
eslicarbazepineacetaat niet werd beïnvloed door het geslacht.

Pediatrische patiënten
Vergelijkbaar met wat optreedt bij volwassenen, wordt eslicarbazepineacetaat in grote mate omgezet
in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de
bepalingsgrens na orale toediening. De Cmax van eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening
bereikt (tmax). Gebleken is dat lichaamsgewicht een effect heeft op distributievolume en klaring.
Verder kon een rol van leeftijd onafhankelijk van gewicht ten aanzien van klaring van
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten, vooral bij de jongste leeftijdsgroep (2-6 jaar)
Kinderen van 6 jaar en jonger
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat in de subgroep van kinderen in de leeftijd van 2 tot 6 jaar
doseringen van 27,5 mg/kg/dag en 40 mg/kg/dag nodig zijn om blootstellingen te bereiken die
equivalent zijn aan de therapeutische doseringen van 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan
6 jaar.
Kinderen ouder dan 6 jaar
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat vergelijkbare blootstelling aan eslicarbazepine is
waargenomen tussen 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan 6 jaar en volwassenen met
respectievelijk 800 en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die in dierstudies werden waargenomen, traden op bij blootstellingsniveaus die
aanzienlijk lager waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine (de belangrijkste en
farmacologisch actieve metaboliet van eslicarbazepineacetaat). Veiligheidsgrenzen op basis van
comparatieve blootstelling werden daardoor niet vastgelegd.
Tekenen van nefrotoxiciteit werden waargenomen in studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij
de rat, maar werden niet vastgesteld in studies met muizen of honden. Deze tekenen komen overeen
met een verergering van spontane chronisch progressieve nefropathie bij deze diersoort.
Centrilobulaire hypertrofie van de lever werd vastgesteld in studies naar toxiciteit bij herhaalde
dosering bij muizen en ratten en een verhoogde incidentie van levertumoren werd waargenomen in de
carcinogeniteitsstudie bij muizen. Deze bevindingen komen overeen met een inductie van
microsomale leverenzymen, een effect dat niet werd waargenomen bij patiënten die
eslicarbazepineacetaat kregen toegediend.
Studies met juveniele dieren
37
dat wat werd waargenomen bij volwassen dieren. In de studie van 10 maanden werden verlagingen
van botmineraalinhoud, botgebied en/of botmineraaldichtheid van de lendenwervels en/of het
bovenbeen waargenomen bij vrouwtjesdieren die hoge doses kregen bij blootstellingsniveaus die lager
waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine bij kinderen.
Genotoxiciteitsstudies met eslicarbazepineacetaat tonen geen bijzondere gevaren voor de mens.
Bij vrouwelijke ratten werd aantasting van de vruchtbaarheid waargenomen; afnames van implantaties
en levende embryo's die in het vruchtbaarheidsonderzoek bij muizen werden gezien, kunnen ook
wijzen op effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid, echter de aantallen corpora lutea werden niet
geëvalueerd. Eslicarbazepineacetaat was niet teratogeen bij ratten of konijnen, maar induceerde wel
skeletafwijkingen bij muizen. Vertraagde ossificatie, afname van het foetaal gewicht, een toename van
geringe skelet- en viscerale afwijkingen werden waargenomen bij maternaal toxische doses in
embryotoxische studies bij muizen, ratten en konijnen. Een vertraging in de seksuele ontwikkeling van
de F1-generatie werd waargenomen in peri-/postnatale studies bij muizen en ratten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Povidon K 29/32
Croscarmellose-natrium
Magnesiumstearaat


6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
5 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/aluminium of PVC/Aluminium blisterverpakkingen in kartonnen dozen met 7, 14 of
28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.


7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIAL - Portela & Cª, SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal
38
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/514/001-006
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 april 2009
Datum van laatste verlenging: 22 januari 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
39
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 600 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 600 mg eslicarbazepineacetaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte, langwerpige tabletten met de inscriptie `ESL 600' aan één zijde en een breukstreep aan de
andere zijde met een lengte van 17,3 mm. De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Zebinix is geïndiceerd als:
· monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire
generalisatie, bij volwassenen met recent gediagnosticeerde epilepsie;
· aanvullende therapie bij volwassenen, adolescenten en kinderen die ouder zijn dan 6 jaar met
partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen
Zebinix kan als monotherapie worden ingenomen of aan bestaande anticonvulsieve therapie worden
toegevoegd. De aanbevolen aanvangsdosis is 400 mg eenmaal daags en dient na één of twee weken te
worden verhoogd naar 800 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis
verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal daags. Sommige patiënten met een monotherapieregime
kunnen baat hebben bij een dosis van 1600 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, mits de nierfunctie niet is gestoord. Vanwege de zeer
beperkte gegevens over het monotherapieregime met 1600 mg bij ouderen, wordt deze dosis niet
aanbevolen voor deze patiëntengroep.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan
6 jaar met nierinsufficiëntie en de dosis moet op basis van de creatinineklaring (CLCR) als volgt
worden aangepast:
- CLCR >60 ml/min: geen dosisaanpassing vereist
40
daags of 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) om de twee dagen gedurende 2 weken
gevolgd door een dosis van 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal daags.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis echter worden verhoogd.
- CLCR <30 ml/min: gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
vanwege onvoldoende gegevens


Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist.
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2) en het gebruik ervan bij deze patiënten wordt daarom niet
aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Kinderen ouder dan 6 jaar
De aanbevolen aanvangsdosis is 10 mg/kg/dag eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons
moet de dosis in stappen van één week of twee weken van 10 mg/kg/dag naar 30 mg/kg/dag worden
verhoogd. De maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer dienen dezelfde dosis te krijgen als
volwassenen.
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat bij kinderen in de leeftijd van 6 jaar en
jonger zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek
4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Zebinix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Voor patiënten die niet in staat zijn om hele tabletten door te slikken, kunnen de tabletten vlak voor
gebruik worden geplet en gemengd met water of zacht voedsel, zoals appelmoes, en oraal worden
toegediend.
Overschakelen tussen preparaten
Op basis van gegevens over vergelijkende biologische beschikbaarheid voor de tablet- en
suspensieformuleringen kunnen patiënten van de ene formulering naar de andere worden overgezet.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere carboxamidederivaten (bijv. carbamazepine,
oxcarbazepine) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Suïcidale ideatie

Zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende
indicaties behandeld werden met anti-epileptische werkzame stoffen. Een meta-analyse van
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica toonde tevens een licht
verhoogd risico op zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag. Het mechanisme van dit risico is niet
bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor
eslicarbazepineacetaat niet uit. Daarom moeten patiënten gecontroleerd worden op verschijnselen van
41
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd om medisch advies te vragen
wanneer verschijnselen van zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag optreden.


Zenuwstelselaandoeningen

Eslicarbazepineacetaat werd geassocieerd met een aantal bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel,
zoals duizeligheid en somnolentie, waardoor de kans op accidentele verwondingen kan toenemen.
Andere waarschuwingen en voorzorgen
Wanneer met Zebinix moet worden gestopt, wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen
om de kans op een toename in de aanvalsfrequentie te beperken.
Huidreacties
Bij 1,2% van de totale populatie die met Zebinix werd behandeld in klinische studies met epileptische
patiënten trad rash op als bijwerking. Er zijn gevallen van urticaria en angio-oedeem gemeld bij
patiënten die Zebinix gebruiken. Angio-oedeem in de context van overgevoeligheid/anafylactische
reactie geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. Wanneer tekenen of symptomen van
overgevoeligheid optreden, moet de behandeling met eslicarbazepineacetaat onmiddellijk worden
stopgezet en dient een alternatieve behandeling te worden gestart.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), wat levensbedreigend of fataal kan zijn, zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met
behandeling met Zebinix. Op het moment van voorschrijven moeten patiënten worden geïnformeerd
over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Wanneer er
tekenen en symptomen ontstaan die op deze reacties wijzen, moet de behandeling met Zebinix
onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van
toepassing). Als de patiënten dergelijke reacties hebben ontwikkeld, mag behandeling met Zebinix bij
deze patiënten op geen enkel moment worden hervat.
HLA-B*1502-allel - bij Han-Chinese, Thaise en andere Aziatische populaties
HLA-B*1502 bij personen van Han-Chinese en Thaise origine blijkt sterk verbonden te zijn met de
kans op de ontwikkeling van ernstige huidreacties, bekend als het stevens-johnsonsyndroom (SJS),
wanneer zij met carbamazepine worden behandeld. De chemische structuur van eslicarbazepineacetaat
is vergelijkbaar met die van carbamazepine en mogelijk hebben patiënten die positief testen op HLA-
B*1502 na een behandeling met eslicarbazepineacetaat ook kans op SJS. De prevalentie van HLA-
B*1502-dragers bij Han-Chinese en Thaise populaties is ongeveer 10%. Deze personen dienen, waar
mogelijk, gescreend te worden op dit allel voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch
gerelateerde werkzame stoffen wordt opgestart. Indien patiënten van deze etnische origine positief
testen op het HLA-B*1502-allel kan het gebruik van eslicarbazepineacetaat overwogen worden als
men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Vanwege de prevalentie van dit allel bij andere Aziatische populaties (bijv. meer dan 15% op de
Filippijnen en in Maleisië) kan genetisch onderzoek bij risicopopulaties naar de aanwezigheid van
HLA-B*1502 overwogen worden.
HLA-A*3101-allel - populaties van Europese afkomst en Japanse populaties
Sommige gegevens wijzen erop dat HLA-A*3101 gepaard gaat met een verhoogd risico op door
carbamazepine geïnduceerde cutane geneesmiddelenbijwerkingen, waaronder het stevens-
johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met
eosinofilie (DRESS) of minder ernstige acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis (AGEP) en
maculopapuleuze uitslag bij mensen van Europese afkomst en Japanners.
42
A*3101-allel heeft een prevalentie van 2 tot 5% bij Europese populaties en ongeveer 10% bij de
Japanse populatie.
De aanwezigheid van het HLA-A*3101-allel kan het risico op door carbamazepine geïnduceerde
huidreacties vergroten (doorgaans minder ernstig) van 5,0% in de algemene populatie tot 26,0% bij
proefpersonen met Europese voorouders, terwijl afwezigheid ervan het risico kan verlagen van 5,0%
tot 3,8%.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar die de aanbeveling van een HLA-A*3101-screening
ondersteunen voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen wordt
opgestart.
Indien bij patiënten van Europese afkomst of Japanse origine bekend is dat ze positief testen op het
HLA-A*3101-allel, kan het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen overwogen
worden als men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Hyponatriëmie
Bij 1,5% van de patiënten die behandeld werden met Zebinix werd hyponatriëmie als bijwerking
gerapporteerd. Hyponatriëmie is in de meeste gevallen asymptomatisch, hoewel dit kan gepaard gaan
met klinische symptomen zoals verergering van aanvallen, verwardheid, verminderd bewustzijn. De
frequentie van hyponatriëmie nam toe met een verhoging van de dosis eslicarbazepineacetaat. Bij
patiënten met bestaande nierziekte die hyponatriëmie veroorzaakt, of bij patiënten die gelijktijdig
behandeld worden met geneesmiddelen die op zich tot hyponatriëmie kunnen leiden (bijv. diuretica,
desmopressine, carbamazepine), moet het natriumgehalte in het serum worden onderzocht vóór en
tijdens een behandeling met eslicarbazepineacetaat. Bovendien moet het natriumgehalte in het serum
worden bepaald wanneer er klinische tekenen van hyponatriëmie optreden. Verder moet het
natriumgehalte ook bepaald worden bij routine laboratoriumonderzoeken. Wanneer zich klinisch
relevante hyponatriëmie ontwikkelt, dient de behandeling met eslicarbazepineacetaat te worden
stopgezet.
PR-interval
Verlengingen van het PR-interval werden waargenomen in klinische onderzoeken met
eslicarbazepineacetaat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met medische aandoeningen (bijv.
laag thyroxinegehalte, afwijkingen in de hartgeleiding), of bij gelijktijdige inname van
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het PR-interval verlengen.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is aanbevolen bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis
moet worden aangepast aan de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met CLCR <30 ml/min
wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
Leverinsufficiëntie
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn bij patiënten met lichte tot matige
leverinsufficiëntie en er een gebrek is aan farmacokinetische en klinische gegevens bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie, moet eslicarbazepineacetaat met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en is het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine, dat voornamelijk geëlimineerd
wordt door glucuronidatie. In vitro is eslicarbazepine een zwakke inductor van CYP3A4 en UDP-
43
metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk via metabolisering door CYP3A4 worden
geëlimineerd (bijv. simvastatine). Daarom kan het nodig zijn de dosis van geneesmiddelen die
hoofdzakelijk via CYP3A4 worden gemetaboliseerd te verhogen, wanneer deze gelijktijdig met
eslicarbazepineacetaat worden gebruikt. Eslicarbazepine heeft mogelijk in vivo een inducerend effect
op het metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden geëlimineerd middels conjugatie
door UDP-glucuronyltransferases. Bij het opstarten of stopzetten van een behandeling met Zebinix of
bij een aanpassing van de dosis, kan het 2 tot 3 weken duren voordat het nieuwe niveau van
enzymactiviteit wordt bereikt. Deze vertraging dient in overweging te worden genomen wanneer
Zebinix wordt gebruikt net vóór of in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan een
dosisaanpassing is vereist wanneer ze samen met Zebinix worden toegediend. Eslicarbazepine
beschikt over remmende eigenschappen met betrekking tot CYP2C19. Daardoor kunnen er interacties
optreden wanneer hoge doses eslicarbazepine gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die
voornamelijk via CYP2C19 worden gemetaboliseerd (bijv. fenytoïne).
Interacties met andere anti-epileptica
Carbamazepine
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van
eslicarbazepineacetaat 800 mg een maal daags en carbamazepine 400 mg twee maal daags tot een
gemiddelde verlaging van 32% van de blootstelling aan de actieve metaboliet eslicarbazepine; dit werd
zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van de glucuronidatie. Er werd geen verandering van de
blootstelling aan carbamazepine of haar metaboliet carbamazepine-epoxide vastgesteld. Afhankelijk
van de individuele respons, dient de dosis eslicarbazepineacetaat wellicht te worden verhoogd als het
gelijktijdig met carbamazepine wordt gebruikt. Uit onderzoeken bij patiënten bleek dat gelijktijdige
behandeling het risico op de volgende bijwerkingen verhoogde: diplopie, abnormale coördinatie en
duizeligheid. Het risico op verhoging van andere specifieke bijwerkingen veroorzaakt door de
gelijktijdige toediening van carbamazepine en eslicarbazepineacetaat kan niet worden uitgesloten.
Fenytoïne
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags samen met fenytoïne in een gemiddelde daling van 31-33% van
de blootstelling aan de actieve metaboliet, eslicarbazepine, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt
wordt door de inductie van glucuronidatie, en een gemiddelde stijging van 31-35% van de
blootstelling aan fenytoïne, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door een remming van
CYP2C19. Afhankelijk van de individuele respons kan het noodzakelijk zijn om de dosis
eslicarbazepineacetaat te verhogen en de dosis fenytoïne te verlagen.

Lamotrigine

Zowel eslicarbazepine en lamotrigine worden voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie en
daardoor is een interactie te verwachten. Een onderzoek bij gezonde proefpersonen met 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags toonde een geringe gemiddelde farmacokinetische interactie
(blootstelling aan lamotrigine nam met 15% af) aan tussen eslicarbazepineacetaat en lamotrigine en
daardoor is een dosisaanpassing niet vereist. Vanwege een interindividuele variabiliteit kan het effect
echter klinisch relevant zijn voor sommige individuen.
Topiramaat
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags en topiramaat geen significante verandering in de blootstelling
aan eslicarbazepine aan, maar een daling van 18% in de blootstelling aan topiramaat, die hoogst
waarschijnlijk veroorzaakt werd door een verminderde biologische beschikbaarheid van topiramaat.
Een dosisaanpassing is niet vereist.

Valproaat en levetiracetam

Een farmacokinetische populatieanalyse van fase III-onderzoeken van epileptische volwassen
patiënten toonde aan dat gelijktijdige toediening van valproaat of levetiracetam geen gevolgen had
44
gecontroleerd.
Oxcarbazepine
Gelijktijdig gebruik van eslicarbazepineacetaat met oxcarbazepine wordt niet aanbevolen, aangezien
dit tot een te grote blootstelling aan de actieve metabolieten kan leiden.
Andere geneesmiddelen
Orale anticonceptiva
De toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags aan vrouwelijke proefpersonen die
tegelijk een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruiken, toonde een gemiddelde verminderde
systemische blootstelling aan levonorgestrel en ethinyloestradiol aan van respectievelijk 37% en 42%,
die hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt wordt door een inductie van CYP3A4. Derhalve dienen vrouwen
die zwanger kunnen worden geschikte anticonceptie te gebruiken gedurende de behandeling met
Zebinix en tot het einde van de huidige menstruatiecyclus nadat de behandeling met Zebinix is gestopt
(zie rubriek 4.6).
Simvastatine
Bij een onderzoek bij gezonde proefpersonen bleek de systemische blootstelling aan simvastatine
gemiddeld met 50% te zijn verlaagd wanneer het gelijktijdig met eslicarbazepineacetaat 800 mg een
maal daags werd toegediend; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van CYP3A4. Een
verhoging van de dosis simvastatine is wellicht noodzakelijk als gelijktijdig eslicarbazepineacetaat
wordt gebruikt.
Rosuvastatine
Bij gezonde proefpersonen trad er een gemiddelde verlaging van de systemische blootstelling op van
36 - 39% bij gelijktijdige toediening met 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags. Het
mechanisme van deze afname is onbekend, maar is mogelijk het gevolg van verstoring van de
transporteractiviteit voor rosuvastatine alleen of in combinatie met inductie van zijn metabolisme.
Omdat de relatie tussen blootstelling en geneesmiddelwerking onduidelijk is, wordt het monitoren van
de respons op de therapie (bijv. het cholesterolgehalte) aanbevolen.
Warfarine
Een gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags met warfarine toonde
een licht (23%), maar statistisch significante verminderde blootstelling aan S-warfarine aan. Er werd
geen effect vastgesteld op de farmacokinetiek van R-warfarine of op de coagulatie. Vanwege de
interindividuele variabiliteit van de interactie dient echter bijzondere aandacht te worden geschonken
aan de monitoring van de INR gedurende de eerste weken na het opstarten of stopzetten van een
gelijktijdige behandeling met warfarine en eslicarbazepineacetaat.
Digoxine
Een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen effect aan van 1200 mg eslicarbazepineacetaat
eenmaal daags op de farmacokinetiek van digoxine, wat erop wijst dat eslicarbazepineacetaat geen
effect heeft op de transporter P-glycoproteïne.
Monoamino-oxidase-remmers (MAOI's)
Op basis van een structurele relatie van eslicarbazepineacetaat met tricyclische antidepressiva is een
interactie tussen eslicarbazepineacetaat en MAOI's theoretisch mogelijk.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Risico verbonden met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen
45
behandeling gebruiken, de prevalentie van afwijkingen twee tot drie keer groter is dan de prevalentie
van ongeveer 3% bij de algemene populatie. De meest frequent gemelde afwijkingen zijn hazenlip,
cardiovasculaire afwijkingen en neuralebuisdefecten. Gespecialiseerd medisch advies over het
potentiële risico voor een foetus dat wordt veroorzaakt door zowel aanvallen als een anti-epileptische
behandeling wordt aanbevolen voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden die een anti-
epileptische behandeling gebruiken, en vooral voor vrouwen die zwanger wensen te worden en
vrouwen die zwanger zijn. Plotse stopzetting van de behandeling met anti-epileptica (AED's) moet
worden vermeden, aangezien dit tot aanvallen kan leiden, die ernstige consequenties kunnen hebben
voor zowel de vrouw als het ongeboren kind.
Waar mogelijk heeft monotherapie de voorkeur voor de behandeling van epilepsie tijdens de
zwangerschap, omdat therapie met meerdere AED's, afhankelijk van de betrokken AED's, gepaard
kan gaan met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan monotherapie.
Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn waargenomen bij kinderen van moeders met epilepsie
die een anti-epileptische behandeling gebruiken. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor
eslicarbazepineacetaat over dit risico.
Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat
effectieve anticonceptie gebruiken. Eslicarbazepineacetaat verstoort de werking van orale
anticonceptiva. Derhalve dient gedurende de behandeling en tot het einde van de huidige
menstruatiecyclus nadat de behandeling is gestopt een andere, effectieve en betrouwbare
anticonceptiemethode te worden toegepast. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten advies
krijgen over het gebruik van andere effectieve anticonceptiemethodes. Er moet ten minste één
effectieve anticonceptiemethode (zoals een spiraaltje) of twee complementaire vormen van
anticonceptie worden gebruikt, waaronder een barrièremethode. Bij de keuze voor de
anticonceptiemethode moeten in elk geval de individuele omstandigheden worden beoordeeld en moet
de patiënt bij het gesprek worden betrokken.
Risico's verbonden aan eslicarbazepineacetaat
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie Vruchtbaarheid rubriek 5.3). Een
risico voor mensen (met inbegrip van ernstige aangeboren afwijkingen, neurologische
ontwikkelingsstoornissen en andere effecten van reproductietoxiciteit) is onbekend.
Eslicarbazepineacetaat mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij na zorgvuldige
overweging van andere geschikte behandelingsopties wordt geoordeeld dat het voordeel opweegt
tegen het risico.
Als vrouwen die eslicarbazepineacetaat krijgen toegediend, zwanger worden of zwanger wensen te
worden, dient het gebruik van Zebinix zorgvuldig opnieuw te worden geëvalueerd. Minimale
werkzame doses dienen te worden toegediend en monotherapie dient waar mogelijk de voorkeur te
genieten, tenminste tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap. Patiënten moeten
geïnformeerd worden over de mogelijkheid van een verhoogd risico op afwijkingen en moeten de
mogelijkheid krijgen op prenatale screening.
Monitoring en preventie
Anti-epileptica kunnen bijdragen tot een tekort aan foliumzuur, wat mogelijk kan leiden tot foetale
afwijkingen. Een foliumzuursupplement wordt aanbevolen vóór en tijdens de zwangerschap.
Aangezien de werkzaamheid van dit supplement niet bewezen is, kan men een specifieke prenatale
diagnose aanbieden, zelfs voor vrouwen die een supplementaire behandeling met foliumzuur krijgen.
Bij het pasgeboren kind
46
gerapporteerd. Als voorzorg dient daarom vitamine K1 te worden toegediend bij wijze van preventieve
maatregel gedurende de laatste weken van de zwangerschap en aan de pasgeborene.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eslicarbazepineacetaat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden
uitgescheiden. Uit dieronderzoek is excretie van eslicarbazepine in de moedermelk gebleken.
Aangezien een risico voor het zogende kind niet kan worden uitgesloten, dient de borstvoeding te
worden onderbroken tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van eslicarbazepineacetaat op de vruchtbaarheid van de mens.
Uit dieronderzoek is aantasting van de vruchtbaarheid gebleken na behandeling met
eslicarbazepineacetaat (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zebinix heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Sommige patiënten kunnen duizeligheid, somnolentie of visuele stoornissen ervaren, met
name bij het begin van de behandeling. Derhalve moeten patiënten ingelicht worden over het feit dat
hun fysieke en/of mentale vermogen om machines te bedienen of voertuigen te besturen aangetast kan
worden. Patiënten worden dan ook geadviseerd om deze activiteiten niet uit te voeren totdat is
vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische studies (behandeling als aanvullende therapie en monotherapie) werden 2.434 patiënten
met partieel beginnende aanvallen behandeld met eslicarbazepineacetaat (1.983 volwassen patiënten
en 451 pediatrische patiënten) en bij 51% van deze patiënten traden er bijwerkingen op.
De bijwerkingen waren meestal van lichte tot matige intensiteit en traden voornamelijk op tijdens de
eerste weken van de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
De risico's die voor Zebinix zijn vastgesteld, zijn voornamelijk op klasse gebaseerde,
dosisafhankelijke bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die gemeld zijn bij
placebogecontroleerde studies naar aanvullende therapie met volwassen epileptische patiënten en bij
een studie met werkzame controle naar monotherapie waarin eslicarbazepineacetaat werd vergeleken
met carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren duizeligheid, somnolentie, hoofdpijn en
misselijkheid. Het merendeel van de bijwerkingen werd gemeld bij <3% van de proefpersonen in elke
behandelingsgroep.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met behandeling met Zebinix (zie
rubriek 4.4).
Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen
Bijwerkingen gerelateerd aan eslicarbazepineacetaat, verkregen uit klinische onderzoeken en
postmarketingsurveillance, worden hieronder in een tabel weergegeven.
De volgende conventie werd gebruikt bij het classificeren van bijwerkingen: zeer vaak (1/10), vaak
(1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens
47
van afnemende ernst.
Tabel 1: Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik
van Zebinix, verkregen uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance
Systeem/Orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
klasse
Bloed- en

Anemie
Trombocytopenie,
lymfestelsel-
leukopenie
aandoeningen
Immuunsysteem-

Overgevoeligheid

aandoeningen
Endocriene

Hypothyroïdie

aandoeningen
Voedings- en
Hyponatriëmie,
Verstoorde
Ziektebeeld lijkend
stofwisselings-
verminderde
elektrolythuishouding,
op syndroom van
stoornissen
eetlust
dehydratie,
abnormale ADH-
hypochloremie
secretie met
klachten en
symptomen van
lethargie, nausea,
duizeligheid, daling
van de osmolaliteit
van serum (bloed),
braken, hoofdpijn,
verwarde toestand
of andere
neurologische
klachten en
symptomen.

Psychische
Insomnia
Psychotische stoornis,

stoornissen
apathie, depressie,
zenuwachtigheid,
agitatie, prikkelbaarheid,
aandachtstekort-stoornis
met hyperactiviteit,
verwarde toestand,
stemmingswisselingen,
huilen, psychomotore
retardatie, angst
Zenuwstelsel-
Duizeligheid, Hoofdpijn,
Coördinatie afwijkend,

aandoeningen
somnolentie aandachtsstoornis, geheugenstoornis,
tremor, ataxie,
amnesie, hypersomnie,
evenwichtsstoornis sedatie, afasie,
dysesthesie, dystonie,
lethargie, parosmie,
cerebellair syndroom,
convulsie, perifere
neuropathie, nystagmus,
spraakstoornis, dysartrie,
branderig gevoel,
paresthesie, migraine
48
Diplopie,
Slechtziendheid,
gezichtsvermogen oscillerende visus,
wazig
binoculaire
oogbewegingsafwijking,
oculaire hyperemie
Evenwichtsorgaan-
Vertigo
Hypoacusis, tinnitus

en

ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Hartkloppingen,
bradycardie
Bloedvat-

Hypertensie (waaronder

aandoeningen
hypertensieve crisis),
hypotensie,
orthostatische
hypotensie, blozen,
perifere koude
Ademhalings-

Bloedneus, pijn op de

stelsel-, borstkas-
borst
en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Nausea, braken,
Constipatie, dyspepsie,
Pancreatitis
aandoeningen
diarree
gastritis, abdominale
pijn, droge mond,
abdominaal ongemak,
abdominale distensie,
gingivitis, melaena,
tandpijn
Lever- en

Leveraandoening

galaandoeningen
Huid- en
Rash
Alopecia, droge huid,
Toxische
onderhuid-
hyperhidrose, erytheem,
epidermale
aandoeningen
huidaandoening, pruritus, necrolyse, stevens-
allergische dermatitis
johnsonsyndroom,
geneesmiddelreactie
met eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS), angio-
oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel-
Myalgie,

en bindweefsel-
botstofwisselingsstoornis,
aandoeningen
spierzwakte, pijn in
ledemaat
Nier- en urineweg-
Urineweginfectie

aandoeningen
Algemene
Vermoeidheid,
Malaise, koude rillingen,
aandoeningen en
loopstoornis,
oedeem perifeer
toedieningsplaats-
asthenie
stoornissen
49
Gewichtstoename Bloeddruk verlaagd,
gewicht verlaagd,
bloeddruk verhoogd,
bloednatriumgehalte
verlaagd,
bloedchloridegehalte
verlaagd,
osteocalcinespiegel
verhoogd, hematocriet
verlaagd, hemoglobine
verlaagd, leverenzymen
verhoogd
Letsels,

Geneesmiddeltoxiciteit,

intoxicaties en
val, thermische
verrichtings-
brandwond
complicaties
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Oog- en zenuwstelstelaandoeningen
Bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met carbamazepine en eslicarbazepineacetaat in
placebogecontroleerde studies, werden de volgende bijwerkingen waargenomen: diplopie (11,4% van
de proefpersonen met gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 2,4% van de proefpersonen zonder
gelijktijdig gebruik van carbamazepine), abnormale coördinatie (6,7% met gelijktijdig gebruik van
carbamazepine, 2,7% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine) en duizeligheid (30,0% met
gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 11,5% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine) zie
rubriek 4.5.
PR-interval
Het gebruik van eslicarbazepineacetaat wordt geassocieerd met een verlenging van het PR-interval.
Bijwerkingen die geassocieerd worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. AV-blok,
syncope, bradycardie) kunnen optreden.
Klassegerelateerde bijwerkingen
Zeldzame bijwerkingen zoals beenmergdepressie, anafylactische reacties, systemische lupus
erythematodes of ernstige hartritmestoornissen traden niet op tijdens de placebogecontroleerde
onderzoeken van het epilepsieprogramma met eslicarbazepineacetaat. Deze bijwerkingen werden wel
gemeld met oxcarbazepine. Daardoor kan het optreden hiervan na een behandeling met
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten.
Er zijn gevallen gemeld van een verlaagde mineraaldichtheid van het bot, osteopenie, osteoporose en
fracturen bij patiënten die langdurig worden behandeld met de structureel verwante anti-epileptica
carbamazepine en oxcarbazepine. Het mechanisme volgens welke de botstofwisseling wordt beïnvloed
is niet bekend.
Pediatrische patiënten
In placebogecontroleerde studies met patiënten van 2 tot 18 jaar met partieel beginnende aanvallen
(238 patiënten behandeld met eslicarbazepineacetaat en 189 patiënten met placebo) traden er
bijwerkingen op bij 35,7% van de patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend en bij 19%
van de patiënten die een placebo kregen toegediend. De meest voorkomende bijwerkingen in de groep
die behandeld werd met eslicarbazepineacetaat waren diplopie (5,0%), somnolentie (8,0%) en braken
(4,6%).
Het bijwerkingenprofiel van eslicarbazepineacetaat is in het algemeen vergelijkbaar in de
leeftijdsgroepen. De meest voorkomende bijwerkingen in de leeftijdsgroep van 6 tot 11 jaar die bij
50
(9,5%), somnolentie (7,4%), duizeligheid (6,3%), convulsie (6,3%) en misselijkheid (3.2%); in de
leeftijdsgroep van 12 tot 18 jaar waren dat somnolentie (7,4%), braken (4,2%), diplopie (3,2%) en
vermoeidheid (3,2%). De veiligheid van Zebinix bij kinderen van 6 jaar en jonger is nog niet
vastgesteld.

Het veiligheidsprofiel van eslicarbazepineacetaat was in het algemeen vergelijkbaar bij volwassen en
pediatrische patiënten, met uitzondering van agitatie (vaak, 1,3%) en abdominale pijn (vaak, 2,1%) die
vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Duizeligheid, somnolentie, vertigo, asthenie,
loopstoornis, tremor, ataxie, evenwichtsstoornis, gezichtsvermogen wazig, diarree, huiduitslag en
hyponatriëmie kwamen minder vaak voor bij kinderen dan bij volwassenen. Allergische dermatitis
(soms, 0,8%) werd alleen gemeld bij de pediatrische patiënten.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn bij de pediatrische patiënten die afkomstig waren uit
open-label verlengingen van de fase III-studie kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel
van het product zonder nieuwe zorgwekkende bevindingen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Waargenomen symptomen na een overdosis eslicarbazepineacetaat houden voornamelijk verband met
symptomen met betrekking tot het centrale zenuwstelsel (bijv. allerlei soorten aanvallen, status
epilepticus) en cardiale aandoeningen (bijv. hartritmestoornissen). Er is geen specifiek antidotum
bekend. Een symptomatische en ondersteunende behandeling moet al naargelang de noden worden
toegepast. De metabolieten van eslicarbazepineacetaat kunnen doeltreffend worden geklaard door
middel van hemodialyse, indien nodig (zie rubriek 5.2).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code: N03AF04
Werkingsmechanisme
De exacte werkingsmechanismen van eslicarbazepineacetaat zijn niet bekend. Elektrofysiologische in-
vitro-onderzoeken tonen echter aan dat zowel eslicarbazepineacetaat als zijn metabolieten de
geïnactiveerde toestand van voltageafhankelijke natriumkanalen stabiliseren, waardoor hun terugkeer
naar de geactiveerde toestand wordt uitgesloten en de herhaalde neuronale afvuring wordt voorkomen.
Farmacodynamische effecten
Eslicarbazepineacetaat en zijn actieve metabolieten verhinderden de ontwikkeling van aanvallen in
niet-klinische modellen ter voorspelling van de anticonvulsieve werkzaamheid bij de mens. Bij de
mens wordt de farmacologische activiteit van eslicarbazepineacetaat voornamelijk via de actieve
metaboliet eslicarbazepine teweeggebracht.
Klinische werkzaamheid
51
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie werd aangetoond in vier fase III
dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij 1.703 gerandomiseerde volwassen patiënten met
partiële epilepsie refractair aan een behandeling met één tot drie gelijktijdige anti-epileptica.
Oxcarbazepine en felbamaat mochten in deze studies niet als comedicatie worden gebruikt.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 400 mg (uitsluitend in studie -301 en -302), 800 mg
en 1200 mg, eenmaal daags. 800 mg en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags waren
significant doeltreffender dan placebo ter vermindering van de aanvalsfrequentie gedurende een
onderhoudsperiode van 12 weken. Het percentage proefpersonen met een verminderde
aanvalsfrequentie van 50% (1581 geanalyseerd) in de fase III studies bedroeg 19,3% voor placebo,
20,8% voor 400 mg eslicarbazepineacetaat, 30,5% voor 800 mg eslicarbazepineacetaat en 35,3% voor
1200 mg eslicarbazepineacetaat per dag.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als monotherapie werd aangetoond in een dubbelblinde
studie met werkzame controle (carbamazepine met gecontroleerde afgifte) bij 815 gerandomiseerde
volwassen patiënten met recent gediagnosticeerde partieel beginnende aanvallen.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in eenmaaldaagse doses van 800 mg, 1200 mg en 1600 mg. De
doses van het werkzame vergelijkingsmiddel, carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren
200 mg, 400 mg en 600 mg, tweemaal daags. Alle proefpersonen werden gerandomiseerd naar het
laagste dosisniveau en werden uitsluitend bij het optreden van een aanval opgehoogd naar het
volgende dosisniveau. Van de 815 gerandomiseerde patiënten werden 401 patiënten behandeld met
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags [271 patiënten (67,6%) bleven op de dosis van 800 mg,
70 patiënten (17,5%) op de dosis van 1200 mg en 60 patiënten (15,0%) werden behandeld met
1600 mg]. Bij de primaire werkzaamheidsanalyse, waarbij uitvallers als niet-respondenten werden
beschouwd, werd 71,1% van de proefpersonen in de groep met eslicarbazepineacetaat geclassificeerd
als aanvalsvrij en 75,6% in de groep met carbamazepine met gecontroleerde afgifte tijdens de 26
weken durende evaluatieperiode (gemiddeld risicoverschil -4,28%, 95%-betrouwbaarheidsinterval: [-
10,30; 1,74]). Het behandeleffect dat tijdens de 26 weken durende evaluatieperiode werd
waargenomen, bleef gedurende een behandeling van 1 jaar gehandhaafd, waarbij 64,7% van de
proefpersonen met eslicarbazepineacetaat en 70,3% van de proefpersonen met carbamazepine met
gecontroleerde afgifte werden geclassificeerd als aanvalsvrij (gemiddeld risicoverschil -5,46%, 95%-
betrouwbaarheidsinterval: [-11,88; 0,97]). Bij de analyse van mislukte therapie (risico van aanvallen)
op basis van tijd-tot-voorvalanalyse (Kaplan-Meier-analyse en Cox-regressie) waren de Kaplan-Meier-
schattingen van het risico van aanvallen aan het eind van de evaluatieperiode 0,06 met carbamazepine
en 0,12 met eslicarbazepineacetaat en aan het eind van 1 jaar met een verder gestegen risico 0,11 met
carbamazepine en 0,19 met eslicarbazepineacetaat (p=0,0002).
Na 1 jaar was de waarschijnlijkheid dat proefpersonen zich terugtrokken vanwege bijwerkingen of
gebrek aan werkzaamheid 0,26 voor eslicarbazepineacetaat en 0,21 voor carbamazepine met
gecontroleerde afgifte.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als omzetting naar monotherapie werd geëvalueerd in 2
dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studies bij 365 volwassen patiënten met partieel
beginnende aanvallen. Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 1200 mg en 1600 mg, eenmaal
daags. De aanvalsvrije percentages tijdens de volledige periode van 10 weken met monotherapie
waren respectievelijk 7,6% (1600 mg) en 8,3% (1200 mg) in de ene studie en 10,0% (1600 mg) en
7,4% (1200 mg) in de andere studie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd 65 jaar). Uit de gegevens blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
52
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd 65 jaar). Uit de gegevens blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partieel
beginnende aanvallen bij kinderen werden geëvalueerd in één fase II-studie bij kinderen in de leeftijd
van 6 tot 16 jaar (N=123) en in één fase III-studie bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 18 jaar (N=304).
Beide studies waren dubbelblind en placebogecontroleerd en hadden een onderhoudsduur van
respectievelijk 8 weken (studie 208) en 12 weken (studie 305). Studie 208 omvatte 2 aanvullende,
daaropvolgende, langdurige open-label verlengingen (1 jaar in deel II en 2 jaar in deel III) en
studie 305 omvatte 4 daaropvolgende, langdurige open-label verlengingsperiodes (1 jaar in deel II, III
en IV en 2 jaar in deel V). Eslicarbazepineacetaat werd getest bij doses van 20 en 30 mg/kg/dag tot
een maximum van 1200 mg/dag. De streefdosis was 30 mg/kg/dag in studie 208 en 20 mg/kg/dag in
studie 305. Doseringen konden worden aangepast op basis van verdraagbaarheid en respons op de
behandeling.
In de dubbelblinde periode van de fase II-studie was evaluatie van de werkzaamheid een secundaire
doelstelling. De least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie vanaf basislijn
tot onderhoudsperiode was significant (p<0,001) hoger met eslicarbazepineacetaat (-34,8%)
vergeleken met placebo (-13,8%). Tweeënveertig patiënten (50,6%) in de groep met
eslicarbazepineacetaat vergeleken met 10 patiënten (25,0%) in de placebogroep waren respondenten
(
50% verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een significant verschil
(p=0,009).
In de dubbelblinde periode van de fase III-studie was de least square mean-verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie met eslicarbazepineacetaat (-18,1% ten opzichte van basislijn)
verschillend vergeleken met placebo (-8,6% ten opzichte van basislijn), maar niet statistisch
significant (p=0,2490). Eenenveertig patiënten (30,6%) in de groep met eslicarbazepineacetaat
vergeleken met 40 patiënten (31,0%) in de placebogroep waren respondenten (
50% verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een niet-significant verschil (p=0,9017). Post
hoc subgroepanalyses werden uitgevoerd voor de fase III-studie op basis van leeftijdsstrata en ouder
dan 6 jaar, alsmede op basis van dosis. Bij kinderen ouder dan 6 jaar waren 36 patiënten (35,0%) in de
groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met 29 patiënten (30,2%) in de placebogroep
respondenten (p = 0,4759) en de least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie
was hoger in de groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met placebo (-24,4% ten opzichte van -
10,5%); het verschil van 13,9% was echter niet statistisch significant (p = 0,1040). In totaal werd 39%
van de patiënten in studie 305 opgetitreerd naar de maximaal mogelijke dosis (30 mg/kg/dag). Van
hen, wanneer patiënten van 6 jaar en jonger buiten beschouwing worden gelaten, waren 14 (48,3%) en
11 (30,6%) van de patiënten in respectievelijk de groep met eslicarbazepineacetaat en de placebogroep
53
duiden de gegevens op een leeftijds- en dosisafhankelijke toename in effectgrootte.
In de daaropvolgende 1 jaar durende open-label verlenging (deel II) van de fase III-studie (ITT-groep
N = 225) was het totale percentage respondenten 46,7% (gestaag stijgend van 44,9% (week 1-4) tot
57,5% (week > 40)). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 6,1 (dalend van 7,0
(week 1-4) tot 4,0 (week > 40), wat resulteerde in een mediane relatieve verandering vergeleken met
de periode bij baseline van -46,7%). De mediane relatieve verandering was groter in de vorige
placebogroep (-51,4%) dan in de vorige ESL-groep (-40,4%). Het percentage patiënten met
exacerbatie (stijging van 25%) vergeleken met de periode bij baseline was 14,2%.
In de daaropvolgende 3 open-label verlengingen (ITT-groep N = 148) was het totale percentage
respondenten 26,6% bij vergelijking met de baseline in deel III­V (ofwel de laatste 4 weken van deel
II). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 2,4 (wat resulteerde in een mediane
relatieve verandering ten opzichte van de baseline in deel III­V van -22,9%). De totale mediane
relatieve afname in deel I was groter bij patiënten die werden behandeld met ESL (-25,8%) dan bij
patiënten die werden behandeld met placebo (-16,4%). Het totale percentage patiënten met exacerbatie
(toename van 25%) vergeleken met de baseline in deel III­V was 25,7 %.
Van de 183 patiënten die deel I en II van de studie voltooiden, waren 152 patiënten opgenomen in deel
III. Van deze patiënten hadden 65 patiënten tijdens het dubbelblinde gedeelte van de studie ESL
ontvangen en 87 patiënten placebo. 14 patiënten (9,2%) voltooiden een open-label behandeling met
ESL tot en met deel V. De meest voorkomende reden voor terugtrekking tijdens een deel van de studie
was een verzoek van de opdrachtgever (30 patiënten in deel III [19,7% van de patiënten die deelnamen
aan deel III], 9 in deel IV [9,6% van de patiënten die deelnamen aan deel IV] en 43 in deel V [64,2%
van de patiënten die deelnamen aan deel V]).
Met inachtneming van de beperkingen van open-label ongecontroleerde gegevens bleef de
langetermijnrespons op eslicarbazepineacetaat in de open-label delen van de studie in het algemeen
gehandhaafd.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Zebinix in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met een behandeling van epilepsie met partieel beginnende aanvallen (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van
eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de bepalingsgrens na orale toediening. De Cmax van
eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening bereikt (tmax). De biologische beschikbaarheid is naar
schatting hoog, omdat de hoeveelheid metabolieten die in de urine wordt teruggevonden
overeenstemde met meer dan 90% van een dosis eslicarbazepineacetaat.

De biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax) is vergelijkbaar voor eslicarbazepine dat oraal wordt
toegediend als een geplette tablet gemengd door appelmoes en toegediend met water, vergeleken met
een hele tablet.
Distributie
De binding van eslicarbazepine aan plasma-eiwitten is relatief laag (<40%) en is onafhankelijk van de
concentratie. In-vitro-studies hebben aangetoond dat de plasma-eiwitbinding niet op relevante wijze
beïnvloed werd door de aanwezigheid van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide.
54
wijze beïnvloed door de aanwezigheid van eslicarbazepine.
Biotransformatie
Eslicarbazepineacetaat wordt snel en in grote mate gebiotransformeerd naar zijn belangrijkste actieve
metaboliet eslicarbazepine door het hydrolytisch `first pass'-metabolisme. De steady state
plasmaconcentraties worden na 4 tot 5 dagen van eenmaaldaagse dosering bereikt, wat overeenkomt
met een effectieve halfwaardetijd van ongeveer 20-24 uur. In studies met gezonde proefpersonen en
epileptische volwassen patiënten bedroeg de schijnbare halfwaardetijd van eslicarbazepine
respectievelijk 10-20 uur en 13-20 uur. Minder belangrijke metabolieten in het plasma zijn R-
licarbazepine en oxcarbazepine, die actief bleken te zijn, en glucuronzuurconjugaten van
eslicarbazepineacetaat, eslicarbazepine, R-licarbazepine en oxcarbazepine.

Eslicarbazepineacetaat heeft geen invloed op zijn eigen metabolisme of klaring.
Eslicarbazepine is een zwakke inductor van CYP3A4 en beschikt over remmende eigenschappen met
betrekking tot CYP2C19 (zoals vermeld in rubriek 4.5).
In studies met eslicarbazepine in verse humane hepatocyten werd een lichte inductie van door
UGT1A1 gemedieerde glucuronidatie waargenomen.
Eliminatie
Metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische
circulatie geëlimineerd in onveranderde vorm en in de vorm van glucuronideconjugaat. In totaal zijn
eslicarbazepine en zijn glucuronide verantwoordelijk voor meer dan 90% van alle metabolieten die in
de urine worden uitgescheiden, waarvan ongeveer twee derde in onveranderde vorm en een derde als
glucuronideconjugaat.
Lineariteit / non-lineariteit
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat is lineair en dosisproportioneel bij 400-1200 mg, zowel
bij gezonde proefpersonen als bij patiënten.

Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Het farmacokinetisch profiel van eslicarbazepineacetaat is ongewijzigd bij oudere patiënten met een
creatinineklaring >60 ml/min (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie
De metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de
systemische circulatie geëlimineerd. Een studie bij volwassen patiënten met lichte tot ernstige
nierinsufficiëntie toonde aan dat de klaring afhankelijk is van de nierfunctie. Tijdens een behandeling
met Zebinix is een dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan 6
jaar met een creatinineklaring <60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Bij kinderen met een leeftijd van 2 tot 6 jaar wordt het gebruik van eslicarbazepineacetaat niet
aanbevolen. Op deze leeftijd heeft de intrinsieke activiteit van het eliminatieproces nog geen rijping
bereikt.
Hemodialyse verwijdert de metabolieten van eslicarbazepineacetaat uit het plasma.
55
De farmacokinetiek en het metabolisme van eslicarbazepineacetaat werden onderzocht bij gezonde
proefpersonen en patiënten met matige leverinsufficiëntie na meervoudige orale doses. Een matige
leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met
lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie.
Geslacht
Studies met gezonde proefpersonen en patiënten toonden aan dat de farmacokinetiek van
eslicarbazepineacetaat niet werd beïnvloed door het geslacht.

Pediatrische patiënten
Vergelijkbaar met wat optreedt bij volwassenen, wordt eslicarbazepineacetaat in grote mate omgezet
in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de
bepalingsgrens na orale toediening. De Cmax van eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening
bereikt (tmax). Gebleken is dat lichaamsgewicht een effect heeft op distributievolume en klaring.
Verder kon een rol van leeftijd onafhankelijk van gewicht ten aanzien van klaring van
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten, vooral bij de jongste leeftijdsgroep (2-6 jaar)
Kinderen van 6 jaar en jonger
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat in de subgroep van kinderen in de leeftijd van 2 tot 6 jaar
doseringen van 27,5 mg/kg/dag en 40 mg/kg/dag nodig zijn om blootstellingen te bereiken die
equivalent zijn aan de therapeutische doseringen van 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan
6 jaar.
Kinderen ouder dan 6 jaar
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat vergelijkbare blootstelling aan eslicarbazepine is
waargenomen tussen 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan 6 jaar en volwassenen met
respectievelijk 800 en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags (zie rubriek 4.2).


5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die in dierstudies werden waargenomen, traden op bij blootstellingsniveaus die
aanzienlijk lager waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine (de belangrijkste en
farmacologisch actieve metaboliet van eslicarbazepineacetaat). Veiligheidsgrenzen op basis van
comparatieve blootstelling werden daardoor niet vastgelegd.
Tekenen van nefrotoxiciteit werden waargenomen in studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij
de rat, maar werden niet vastgesteld in studies met muizen of honden. Deze tekenen komen overeen
met een verergering van spontane chronisch progressieve nefropathie bij deze diersoort.
Centrilobulaire hypertrofie van de lever werd vastgesteld in studies naar toxiciteit bij herhaalde
dosering bij muizen en ratten en een verhoogde incidentie van levertumoren werd waargenomen in de
carcinogeniteitsstudie bij muizen. Deze bevindingen komen overeen met een inductie van
microsomale leverenzymen, een effect dat niet werd waargenomen bij patiënten die
eslicarbazepineacetaat kregen toegediend.
Studies met juveniele dieren
56
dat wat werd waargenomen bij volwassen dieren. In de studie van 10 maanden werden verlagingen
van botmineraalinhoud, botgebied en/of botmineraaldichtheid van de lendenwervels en/of het
bovenbeen waargenomen bij vrouwtjesdieren die hoge doses kregen bij blootstellingsniveaus die lager
waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine bij kinderen.
Genotoxiciteitsstudies met eslicarbazepineacetaat tonen geen bijzondere gevaren voor de mens.
Bij vrouwelijke ratten werd aantasting van de vruchtbaarheid waargenomen; afnames van implantaties
en levende embryo's die in het vruchtbaarheidsonderzoek bij muizen werden gezien, kunnen ook
wijzen op effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid, echter de aantallen corpora lutea werden niet
geëvalueerd. Eslicarbazepineacetaat was niet teratogeen bij ratten of konijnen, maar induceerde wel
skeletafwijkingen bij muizen. Vertraagde ossificatie, afname van het foetaal gewicht, een toename van
geringe skelet- en viscerale afwijkingen werden waargenomen bij maternaal toxische doses in
embryotoxische studies bij muizen, ratten en konijnen. Een vertraging in de seksuele ontwikkeling van
de F1-generatie werd waargenomen in peri-/postnatale studies bij muizen en ratten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Povidon K 29/32
Croscarmellose-natrium
Magnesiumstearaat


6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
5 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/aluminium of PVC/Aluminium blisterverpakkingen in kartonnen dozen met 30 of
60 tabletten.
HDPE-flessen met kindveilige sluiting in polypropyleen in kartonnen dozen met 90 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.


7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIAL - Portela & Cª, SA
57
4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/514/007-011
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 april 2009
Datum van laatste verlenging: 22 januari 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
58
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 800 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 800 mg eslicarbazepineacetaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte, langwerpige tabletten met de inscriptie `ESL 800' aan één zijde en een breukstreep aan de
andere zijde met een lengte van 19 mm. De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Zebinix is geïndiceerd als:
· monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire
generalisatie, bij volwassenen met recent gediagnosticeerde epilepsie;
· aanvullende therapie bij volwassenen, adolescenten en kinderen die ouder zijn dan 6 jaar met
partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering

Volwassenen

Zebinix kan als monotherapie worden ingenomen of aan bestaande anticonvulsieve therapie worden
toegevoegd. De aanbevolen aanvangsdosis is 400 mg eenmaal daags en dient na één of twee weken te
worden verhoogd naar 800 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis
verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal daags. Sommige patiënten met een monotherapieregime
kunnen baat hebben bij een dosis van 1600 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, mits de nierfunctie niet is gestoord. Vanwege de zeer
beperkte gegevens over het monotherapieregime met 1600 mg bij ouderen, wordt deze dosis niet
aanbevolen voor deze patiëntengroep.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan
6 jaar met nierinsufficiëntie en de dosis moet op basis van de creatinineklaring (CLCR) als volgt
worden aangepast:
- CLCR >60 ml/min: geen dosisaanpassing vereist.
59
daags of 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) om de twee dagen gedurende 2 weken
gevolgd door een dosis van 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal daags.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis echter worden verhoogd.
- CLCR <30 ml/min: gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
vanwege onvoldoende gegevens.


Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist.
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2) en het gebruik ervan bij deze patiënten wordt daarom niet
aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Kinderen ouder dan 6 jaar
De aanbevolen aanvangsdosis is 10 mg/kg/dag eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons
moet de dosis in stappen van één week of twee weken van 10 mg/kg/dag naar 30 mg/kg/dag worden
verhoogd. De maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer dienen dezelfde dosis te krijgen als
volwassenen.
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat bij kinderen in de leeftijd van 6 jaar en
jonger zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek
4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Zebinix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Voor patiënten die niet in staat zijn om hele tabletten door te slikken, kunnen de tabletten vlak voor
gebruik worden geplet en gemengd met water of zacht voedsel, zoals appelmoes, en oraal worden
toegediend.
Overschakelen tussen preparaten
Op basis van gegevens over vergelijkende biologische beschikbaarheid voor de tablet- en
suspensieformuleringen kunnen patiënten van de ene formulering naar de andere worden overgezet.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere carboxamidederivaten (bijv. carbamazepine,
oxcarbazepine) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Suïcidale ideatie

Zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende
indicaties behandeld werden met anti-epileptische werkzame stoffen. Een meta-analyse van
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica toonde tevens een licht
verhoogd risico op zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag. Het mechanisme van dit risico is niet
bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor
eslicarbazepineacetaat niet uit. Daarom moeten patiënten gecontroleerd worden op verschijnselen van
60
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd om medisch advies te vragen
wanneer verschijnselen van zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag optreden.


Zenuwstelselaandoeningen
Eslicarbazepineacetaat werd geassocieerd met een aantal bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel,
zoals duizeligheid en somnolentie, waardoor de kans op accidentele verwondingen kan toenemen.
Andere waarschuwingen en voorzorgen
Wanneer met Zebinix moet worden gestopt, wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen
om de kans op een toename in de aanvalsfrequentie te beperken.
Huidreacties
Bij 1,2% van de totale populatie die met Zebinix werd behandeld in klinische studies met epileptische
patiënten trad rash op als bijwerking. Er zijn gevallen van urticaria en angio-oedeem gemeld bij
patiënten die Zebinix gebruiken. Angio-oedeem in de context van overgevoeligheid/anafylactische
reactie geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. Wanneer tekenen of symptomen van
overgevoeligheid optreden, moet de behandeling met eslicarbazepineacetaat onmiddellijk worden
stopgezet en dient een alternatieve behandeling te worden gestart.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), wat levensbedreigend of fataal kan zijn, zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met
behandeling met Zebinix. Op het moment van voorschrijven moeten patiënten worden geïnformeerd
over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Wanneer er
tekenen en symptomen ontstaan die op deze reacties wijzen, moet de behandeling met Zebinix
onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van
toepassing). Als de patiënten dergelijke reacties hebben ontwikkeld, mag behandeling met Zebinix bij
deze patiënten op geen enkel moment worden hervat.
HLA-B*1502-allel - bij Han-Chinese, Thaise en andere Aziatische populaties
HLA-B*1502 bij personen van Han-Chinese en Thaise origine blijkt sterk verbonden te zijn met de
kans op de ontwikkeling van ernstige huidreacties, bekend als het stevens-johnsonsyndroom (SJS),
wanneer zij met carbamazepine worden behandeld. De chemische structuur van eslicarbazepineacetaat
is vergelijkbaar met die van carbamazepine en mogelijk hebben patiënten die positief testen op HLA-
B*1502 na een behandeling met eslicarbazepineacetaat ook kans op SJS. De prevalentie van HLA-
B*1502-dragers bij Han-Chinese en Thaise populaties is ongeveer 10%. Deze personen dienen, waar
mogelijk, gescreend te worden op dit allel voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch
gerelateerde werkzame stoffen wordt opgestart. Indien patiënten van deze etnische origine positief
testen op het HLA-B*1502-allel kan het gebruik van eslicarbazepineacetaat overwogen worden als
men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Vanwege de prevalentie van dit allel bij andere Aziatische populaties (bijv. meer dan 15% op de
Filippijnen en in Maleisië) kan genetisch onderzoek bij risicopopulaties naar de aanwezigheid van
HLA-B*1502 overwogen worden.
HLA-A*3101-allel - populaties van Europese afkomst en Japanse populaties
Sommige gegevens wijzen erop dat HLA-A*3101 gepaard gaat met een verhoogd risico op door
carbamazepine geïnduceerde cutane geneesmiddelenbijwerkingen, waaronder het stevens-
johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met
eosinofilie (DRESS) of minder ernstige acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis (AGEP) en
maculopapuleuze uitslag bij mensen van Europese afkomst en Japanners.
61
A*3101-allel heeft een prevalentie van 2 tot 5% bij Europese populaties en ongeveer 10% bij de
Japanse populatie.
De aanwezigheid van het HLA-A*3101-allel kan het risico op door carbamazepine geïnduceerde
huidreacties vergroten (doorgaans minder ernstig) van 5,0% in de algemene populatie tot 26,0% bij
proefpersonen met Europese voorouders, terwijl afwezigheid ervan het risico kan verlagen van 5,0%
tot 3,8%.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar die de aanbeveling van een HLA-A*3101-screening
ondersteunen voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen wordt
opgestart.
Indien bij patiënten van Europese afkomst of Japanse origine bekend is dat ze positief testen op het
HLA-A*3101-allel, kan het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen overwogen
worden als men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Hyponatriëmie
Bij 1,5% van de patiënten die behandeld werden met Zebinix werd hyponatriëmie als bijwerking
gerapporteerd. Hyponatriëmie is in de meeste gevallen asymptomatisch, hoewel dit kan gepaard gaan
met klinische symptomen zoals verergering van aanvallen, verwardheid, verminderd bewustzijn. De
frequentie van hyponatriëmie nam toe met een verhoging van de dosis eslicarbazepineacetaat. Bij
patiënten met bestaande nierziekte die hyponatriëmie veroorzaakt, of bij patiënten die gelijktijdig
behandeld worden met geneesmiddelen die op zich tot hyponatriëmie kunnen leiden (bijv. diuretica,
desmopressine, carbamazepine), moet het natriumgehalte in het serum worden onderzocht vóór en
tijdens een behandeling met eslicarbazepineacetaat. Bovendien moet het natriumgehalte in het serum
worden bepaald wanneer er klinische tekenen van hyponatriëmie optreden. Verder moet het
natriumgehalte ook bepaald worden bij routine laboratoriumonderzoeken. Wanneer zich klinisch
relevante hyponatriëmie ontwikkelt, dient de behandeling met eslicarbazepineacetaat te worden
stopgezet.
PR-interval
Verlengingen van het PR-interval werden waargenomen in klinische onderzoeken met
eslicarbazepineacetaat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met medische aandoeningen (bijv.
laag thyroxinegehalte, afwijkingen in de hartgeleiding), of bij gelijktijdige inname van
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het PR-interval verlengen.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is aanbevolen bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis
moet worden aangepast aan de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met CLCR <30 ml/min
wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
Leverinsufficiëntie
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn bij patiënten met lichte tot matige
leverinsufficiëntie en er een gebrek is aan farmacokinetische en klinische gegevens bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie, moet eslicarbazepineacetaat met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en is het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine, dat voornamelijk geëlimineerd
wordt door glucuronidatie. In vitro is eslicarbazepine een zwakke inductor van CYP3A4 en UDP-
62
metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk via metabolisering door CYP3A4 worden
geëlimineerd (bijv. simvastatine). Daarom kan het nodig zijn de dosis van geneesmiddelen die
hoofdzakelijk via CYP3A4 worden gemetaboliseerd te verhogen, wanneer deze gelijktijdig met
eslicarbazepineacetaat worden gebruikt. Eslicarbazepine heeft mogelijk in vivo een inducerend effect
op het metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden geëlimineerd middels conjugatie
door UDP-glucuronyltransferases. Bij het opstarten of stopzetten van een behandeling met Zebinix of
bij een aanpassing van de dosis, kan het 2 tot 3 weken duren voordat het nieuwe niveau van
enzymactiviteit wordt bereikt. Deze vertraging dient in overweging te worden genomen wanneer
Zebinix wordt gebruikt net vóór of in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan een
dosisaanpassing is vereist wanneer ze samen met Zebinix worden toegediend. Eslicarbazepine
beschikt over remmende eigenschappen met betrekking tot CYP2C19. Daardoor kunnen er interacties
optreden wanneer hoge doses eslicarbazepine gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die
voornamelijk via CYP2C19 worden gemetaboliseerd (bijv. fenytoïne).
Interacties met andere anti-epileptica
Carbamazepine
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van
eslicarbazepineacetaat 800 mg een maal daags en carbamazepine 400 mg twee maal daags tot een
gemiddelde verlaging van 32% van de blootstelling aan de actieve metaboliet eslicarbazepine; dit werd
zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van de glucuronidatie. Er werd geen verandering van de
blootstelling aan carbamazepine of haar metaboliet carbamazepine-epoxide vastgesteld. Afhankelijk
van de individuele respons, dient de dosis eslicarbazepineacetaat wellicht te worden verhoogd als het
gelijktijdig met carbamazepine wordt gebruikt. Uit onderzoeken bij patiënten bleek dat gelijktijdige
behandeling het risico op de volgende bijwerkingen verhoogde: diplopie, abnormale coördinatie en
duizeligheid. Het risico op verhoging van andere specifieke bijwerkingen veroorzaakt door de
gelijktijdige toediening van carbamazepine en eslicarbazepineacetaat kan niet worden uitgesloten.
Fenytoïne
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags samen met fenytoïne in een gemiddelde daling van 31-33% van
de blootstelling aan de actieve metaboliet, eslicarbazepine, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt
wordt door de inductie van glucuronidatie, en een gemiddelde stijging van 31-35% van de
blootstelling aan fenytoïne, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door een remming van
CYP2C19. Afhankelijk van de individuele respons kan het noodzakelijk zijn om de dosis
eslicarbazepineacetaat te verhogen en de dosis fenytoïne te verlagen.

Lamotrigine

Zowel eslicarbazepine en lamotrigine worden voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie en
daardoor is een interactie te verwachten. Een onderzoek bij gezonde proefpersonen met 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags toonde een geringe gemiddelde farmacokinetische interactie
(blootstelling aan lamotrigine nam met 15% af) aan tussen eslicarbazepineacetaat en lamotrigine en
daardoor is een dosisaanpassing niet vereist. Vanwege een interindividuele variabiliteit kan het effect
echter klinisch relevant zijn voor sommige individuen.
Topiramaat
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags en topiramaat geen significante verandering in de blootstelling
aan eslicarbazepine aan, maar een daling van 18% in de blootstelling aan topiramaat, die hoogst
waarschijnlijk veroorzaakt werd door een verminderde biologische beschikbaarheid van topiramaat.
Een dosisaanpassing is niet vereist.

Valproaat en levetiracetam

Een farmacokinetische populatieanalyse van fase III-onderzoeken van epileptische volwassen
patiënten toonde aan dat gelijktijdige toediening van valproaat of levetiracetam geen gevolgen had
63
gecontroleerd.
Oxcarbazepine
Gelijktijdig gebruik van eslicarbazepineacetaat met oxcarbazepine wordt niet aanbevolen, aangezien
dit tot een te grote blootstelling aan de actieve metabolieten kan leiden.
Andere geneesmiddelen
Orale anticonceptiva
De toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags aan vrouwelijke proefpersonen die
tegelijk een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruiken, toonde een gemiddelde verminderde
systemische blootstelling aan levonorgestrel en ethinyloestradiol aan van respectievelijk 37% en 42%,
die hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt wordt door een inductie van CYP3A4. Derhalve dienen vrouwen
die zwanger kunnen worden geschikte anticonceptie te gebruiken gedurende de behandeling met
Zebinix en tot het einde van de huidige menstruatiecyclus nadat de behandeling met Zebinix is gestopt
(zie rubriek 4.6).
Simvastatine
Bij een onderzoek bij gezonde proefpersonen bleek de systemische blootstelling aan simvastatine
gemiddeld met 50% te zijn verlaagd wanneer het gelijktijdig met eslicarbazepineacetaat 800 mg een
maal daags werd toegediend; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van CYP3A4. Een
verhoging van de dosis simvastatine is wellicht noodzakelijk als gelijktijdig eslicarbazepineacetaat
wordt gebruikt.
Rosuvastatine
Bij gezonde proefpersonen trad er een gemiddelde verlaging van de systemische blootstelling op van
36 - 39% bij gelijktijdige toediening met 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags. Het
mechanisme van deze afname is onbekend, maar is mogelijk het gevolg van verstoring van de
transporteractiviteit voor rosuvastatine alleen of in combinatie met inductie van zijn metabolisme.
Omdat de relatie tussen blootstelling en geneesmiddelwerking onduidelijk is, wordt het monitoren van
de respons op de therapie (bijv. het cholesterolgehalte) aanbevolen.
Warfarine
Een gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags met warfarine toonde
een licht (23%), maar statistisch significante verminderde blootstelling aan S-warfarine aan. Er werd
geen effect vastgesteld op de farmacokinetiek van R-warfarine of op de coagulatie. Vanwege de
interindividuele variabiliteit van de interactie dient echter bijzondere aandacht te worden geschonken
aan de monitoring van de INR gedurende de eerste weken na het opstarten of stopzetten van een
gelijktijdige behandeling met warfarine en eslicarbazepineacetaat.
Digoxine
Een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen effect aan van 1200 mg eslicarbazepineacetaat
eenmaal daags op de farmacokinetiek van digoxine, wat erop wijst dat eslicarbazepineacetaat geen
effect heeft op de transporter P-glycoproteïne.
Monoamino-oxidase-remmers (MAOI's)
Op basis van een structurele relatie van eslicarbazepineacetaat met tricyclische antidepressiva is een
interactie tussen eslicarbazepineacetaat en MAOI's theoretisch mogelijk.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Risico verbonden met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen
64
behandeling gebruiken, de prevalentie van afwijkingen twee tot drie keer groter is dan de prevalentie
van ongeveer 3% bij de algemene populatie. De meest frequent gemelde afwijkingen zijn hazenlip,
cardiovasculaire afwijkingen en neuralebuisdefecten. Gespecialiseerd medisch advies over het
potentiële risico voor een foetus dat wordt veroorzaakt door zowel aanvallen als een anti-epileptische
behandeling wordt aanbevolen voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden die een anti-
epileptische behandeling gebruiken, en vooral voor vrouwen die zwanger wensen te worden en
vrouwen die zwanger zijn. Plotse stopzetting van de behandeling met anti-epileptica (AED's) moet
worden vermeden, aangezien dit tot aanvallen kan leiden, die ernstige consequenties kunnen hebben
voor zowel de vrouw als het ongeboren kind.
Waar mogelijk heeft monotherapie de voorkeur voor de behandeling van epilepsie tijdens de
zwangerschap, omdat therapie met meerdere AED's, afhankelijk van de betrokken AED's, gepaard
kan gaan met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan monotherapie.
Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn waargenomen bij kinderen van moeders met epilepsie
die een anti-epileptische behandeling gebruiken. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor
eslicarbazepineacetaat over dit risico.
Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat
effectieve anticonceptie gebruiken. Eslicarbazepineacetaat verstoort de werking van orale
anticonceptiva. Derhalve dient gedurende de behandeling en tot het einde van de huidige
menstruatiecyclus nadat de behandeling is gestopt een andere, effectieve en betrouwbare
anticonceptiemethode te worden toegepast. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten advies
krijgen over het gebruik van andere effectieve anticonceptiemethodes. Er moet ten minste één
effectieve anticonceptiemethode (zoals een spiraaltje) of twee complementaire vormen van
anticonceptie worden gebruikt, waaronder een barrièremethode. Bij de keuze voor de
anticonceptiemethode moeten in elk geval de individuele omstandigheden worden beoordeeld en moet
de patiënt bij het gesprek worden betrokken.
Risico's verbonden aan eslicarbazepineacetaat
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie Vruchtbaarheid rubriek 5.3). Een
risico voor mensen (met inbegrip van ernstige aangeboren afwijkingen, neurologische
ontwikkelingsstoornissen en andere effecten van reproductietoxiciteit) is onbekend.
Eslicarbazepineacetaat mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij na zorgvuldige
overweging van andere geschikte behandelingsopties wordt geoordeeld dat het voordeel opweegt
tegen het risico.
Als vrouwen die eslicarbazepineacetaat krijgen toegediend, zwanger worden of zwanger wensen te
worden, dient het gebruik van Zebinix zorgvuldig opnieuw te worden geëvalueerd. Minimale
werkzame doses dienen te worden toegediend en monotherapie dient waar mogelijk de voorkeur te
genieten, tenminste tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap. Patiënten moeten
geïnformeerd worden over de mogelijkheid van een verhoogd risico op afwijkingen en moeten de
mogelijkheid krijgen op prenatale screening.
Monitoring en preventie
Anti-epileptica kunnen bijdragen tot een tekort aan foliumzuur, wat mogelijk kan leiden tot foetale
afwijkingen. Een foliumzuursupplement wordt aanbevolen vóór en tijdens de zwangerschap.
Aangezien de werkzaamheid van dit supplement niet bewezen is, kan men een specifieke prenatale
diagnose aanbieden, zelfs voor vrouwen die een supplementaire behandeling met foliumzuur krijgen.
Bij het pasgeboren kind
65
gerapporteerd. Als voorzorg dient daarom vitamine K1 te worden toegediend bij wijze van preventieve
maatregel gedurende de laatste weken van de zwangerschap en aan de pasgeborene.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eslicarbazepineacetaat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden
uitgescheiden. Uit dieronderzoek is excretie van eslicarbazepine in de moedermelk gebleken.
Aangezien een risico voor het zogende kind niet kan worden uitgesloten, dient de borstvoeding te
worden onderbroken tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van eslicarbazepineacetaat op de vruchtbaarheid van de mens.
Uit dieronderzoek is aantasting van de vruchtbaarheid gebleken na behandeling met
eslicarbazepineacetaat (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zebinix heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Sommige patiënten kunnen duizeligheid, somnolentie of visuele stoornissen ervaren, met
name bij het begin van de behandeling. Derhalve moeten patiënten ingelicht worden over het feit dat
hun fysieke en/of mentale vermogen om machines te bedienen of voertuigen te besturen aangetast kan
worden. Patiënten worden dan ook geadviseerd om deze activiteiten niet uit te voeren totdat is
vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische studies (behandeling als aanvullende therapie en monotherapie) werden 2.434 patiënten
met partieel beginnende aanvallen behandeld met eslicarbazepineacetaat (1.983 volwassen patiënten
en 451 pediatrische patiënten) en bij 51% van deze patiënten traden er bijwerkingen op.
De bijwerkingen waren meestal van lichte tot matige intensiteit en traden voornamelijk op tijdens de
eerste weken van de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
De risico's die voor Zebinix zijn vastgesteld, zijn voornamelijk op klasse gebaseerde,
dosisafhankelijke bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die gemeld zijn bij
placebogecontroleerde studies naar aanvullende therapie met volwassen epileptische patiënten en bij
een studie met werkzame controle naar monotherapie waarin eslicarbazepineacetaat werd vergeleken
met carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren duizeligheid, somnolentie, hoofdpijn en
misselijkheid. Het merendeel van de bijwerkingen werd gemeld bij <3% van de proefpersonen in elke
behandelingsgroep.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met behandeling met Zebinix (zie
rubriek 4.4).
Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen
Bijwerkingen gerelateerd aan eslicarbazepineacetaat, verkregen uit klinische onderzoeken en
postmarketingsurveillance, worden hieronder in een tabel weergegeven.
De volgende conventie werd gebruikt bij het classificeren van bijwerkingen: zeer vaak (1/10), vaak
(1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens
66
van afnemende ernst.
Tabel 1: Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik
van Zebinix, verkregen uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance
Systeem/Orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
klasse
Bloed- en

Anemie
Trombocytopenie,
lymfestelsel-
leukopenie
aandoeningen
Immuunsysteem-

Overgevoeligheid

aandoeningen
Endocriene

Hypothyroïdie

aandoeningen
Voedings- en
Hyponatriëmie,
Verstoorde
Ziektebeeld lijkend
stofwisselings-
verminderde
elektrolythuishouding,
op syndroom van
stoornissen
eetlust
dehydratie,
abnormale ADH-
hypochloremie
secretie met
klachten en
symptomen van
lethargie, nausea,
duizeligheid, daling
van de osmolaliteit
van serum (bloed),
braken, hoofdpijn,
verwarde toestand
of andere
neurologische
klachten en
symptomen.

Psychische
Insomnia
Psychotische stoornis,

stoornissen
apathie, depressie,
zenuwachtigheid,
agitatie, prikkelbaarheid,
aandachtstekort-stoornis
met hyperactiviteit,
verwarde toestand,
stemmingswisselingen,
huilen, psychomotore
retardatie, angst
Zenuwstelsel-
Duizeligheid, Hoofdpijn,
Coördinatie afwijkend,

aandoeningen
somnolentie aandachtsstoornis, geheugenstoornis,
tremor, ataxie,
amnesie, hypersomnie,
evenwichtsstoornis sedatie, afasie,
dysesthesie, dystonie,
lethargie, parosmie,
cerebellair syndroom,
convulsie, perifere
neuropathie, nystagmus,
spraakstoornis, dysartrie,
branderig gevoel,
paresthesie, migraine
67
Diplopie,
Slechtziendheid,
gezichtsvermogen oscillerende visus,
wazig
binoculaire
oogbewegingsafwijking,
oculaire hyperemie
Evenwichtsorgaan-
Vertigo
Hypoacusis, tinnitus

en

ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Hartkloppingen,
bradycardie
Bloedvat-

Hypertensie (waaronder

aandoeningen
hypertensieve crisis),
hypotensie,
orthostatische
hypotensie, blozen,
perifere koude
Ademhalings-

Bloedneus, pijn op de

stelsel-, borstkas-
borst
en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Nausea, braken,
Constipatie, dyspepsie,
Pancreatitis
aandoeningen
diarree
gastritis, abdominale
pijn, droge mond,
abdominaal ongemak,
abdominale distensie,
gingivitis, melaena,
tandpijn
Lever- en

Leveraandoening

galaandoeningen
Huid- en
Rash
Alopecia, droge huid,
Toxische
onderhuid-
hyperhidrose, erytheem,
epidermale
aandoeningen
huidaandoening, pruritus, necrolyse, stevens-
allergische dermatitis
johnsonsyndroom,
geneesmiddelreactie
met eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS), angio-
oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel-
Myalgie,

en bindweefsel-
botstofwisselingsstoornis,
aandoeningen
spierzwakte, pijn in
ledemaat
Nier- en urineweg-
Urineweginfectie

aandoeningen
Algemene
Vermoeidheid,
Malaise, koude rillingen,
aandoeningen en
loopstoornis,
oedeem perifeer
toedieningsplaats-
asthenie
stoornissen
68
Gewichtstoename Bloeddruk verlaagd,
gewicht verlaagd,
bloeddruk verhoogd,
bloednatriumgehalte
verlaagd,
bloedchloridegehalte
verlaagd,
osteocalcinespiegel
verhoogd, hematocriet
verlaagd, hemoglobine
verlaagd, leverenzymen
verhoogd
Letsels,

Geneesmiddeltoxiciteit,

intoxicaties en
val, thermische
verrichtings-
brandwond
complicaties
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Oog- en zenuwstelstelaandoeningen
Bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met carbamazepine en eslicarbazepineacetaat in
placebogecontroleerde studies, werden de volgende bijwerkingen waargenomen: diplopie (11,4% van
de proefpersonen met gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 2,4% van de proefpersonen zonder
gelijktijdig gebruik van carbamazepine), abnormale coördinatie (6,7% met gelijktijdig gebruik van
carbamazepine, 2,7% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine) en duizeligheid (30,0% met
gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 11,5% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine), zie
rubriek 4.5.
PR-interval
Het gebruik van eslicarbazepineacetaat wordt geassocieerd met een verlenging van het PR-interval.
Bijwerkingen die geassocieerd worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. AV-blok,
syncope, bradycardie) kunnen optreden.
Klassegerelateerde bijwerkingen
Zeldzame bijwerkingen zoals beenmergdepressie, anafylactische reacties, systemische lupus
erythematodes of ernstige hartritmestoornissen traden niet op tijdens de placebogecontroleerde
onderzoeken van het epilepsieprogramma met eslicarbazepineacetaat. Deze bijwerkingen werden wel
gemeld met oxcarbazepine. Daardoor kan het optreden hiervan na een behandeling met
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten.
Er zijn gevallen gemeld van een verlaagde mineraaldichtheid van het bot, osteopenie, osteoporose en
fracturen bij patiënten die langdurig worden behandeld met de structureel verwante anti-epileptica
carbamazepine en oxcarbazepine. Het mechanisme volgens welke de botstofwisseling wordt beïnvloed
is niet bekend.
Pediatrische patiënten
In placebogecontroleerde studies met patiënten van 2 tot 18 jaar met partieel beginnende aanvallen
(238 patiënten behandeld met eslicarbazepineacetaat en 189 patiënten met placebo) traden er
bijwerkingen op bij 35,7% van de patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend en bij 19%
van de patiënten die een placebo kregen toegediend. De meest voorkomende bijwerkingen in de groep
die behandeld werd met eslicarbazepineacetaat waren diplopie (5,0%), somnolentie (8,0%) en braken
(4,6%).
Het bijwerkingenprofiel van eslicarbazepineacetaat is in het algemeen vergelijkbaar in de
leeftijdsgroepen. De meest voorkomende bijwerkingen in de leeftijdsgroep van 6 tot 11 jaar die bij
69
(9,5%), somnolentie (7,4%), duizeligheid (6,3%), convulsie (6,3%) en misselijkheid (3.2%); in de
leeftijdsgroep van 12 tot 18 jaar waren dat somnolentie (7,4%), braken (4,2%), diplopie (3,2%) en
vermoeidheid (3,2%). De veiligheid van Zebinix bij kinderen van 6 jaar en jonger is nog niet
vastgesteld.

Het veiligheidsprofiel van eslicarbazepineacetaat was in het algemeen vergelijkbaar bij volwassen en
pediatrische patiënten, met uitzondering van agitatie (vaak, 1,3%) en abdominale pijn (vaak, 2,1%) die
vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Duizeligheid, somnolentie, vertigo, asthenie,
loopstoornis, tremor, ataxie, evenwichtsstoornis, gezichtsvermogen wazig, diarree, huiduitslag en
hyponatriëmie kwamen minder vaak voor bij kinderen dan bij volwassenen. Allergische dermatitis
(soms, 0,8%) werd alleen gemeld bij de pediatrische patiënten.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn bij de pediatrische patiënten die afkomstig waren uit
open-label verlengingen van de fase III-studie kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel
van het product zonder nieuwe zorgwekkende bevindingen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Waargenomen symptomen na een overdosis eslicarbazepineacetaat houden voornamelijk verband met
symptomen met betrekking tot het centrale zenuwstelsel (bijv. allerlei soorten aanvallen, status
epilepticus) en cardiale aandoeningen (bijv. hartritmestoornissen). Er is geen specifiek antidotum
bekend. Een symptomatische en ondersteunende behandeling moet al naargelang de noden worden
toegepast. De metabolieten van eslicarbazepineacetaat kunnen doeltreffend worden geklaard door
middel van hemodialyse, indien nodig (zie rubriek 5.2).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code: N03AF04
Werkingsmechanisme
De exacte werkingsmechanismen van eslicarbazepineacetaat zijn niet bekend. Elektrofysiologische in-
vitro-onderzoeken tonen echter aan dat zowel eslicarbazepineacetaat als zijn metabolieten de
geïnactiveerde toestand van voltageafhankelijke natriumkanalen stabiliseren, waardoor hun terugkeer
naar de geactiveerde toestand wordt uitgesloten en de herhaalde neuronale afvuring wordt voorkomen.
Farmacodynamische effecten
Eslicarbazepineacetaat en zijn actieve metabolieten verhinderden de ontwikkeling van aanvallen in
niet-klinische modellen ter voorspelling van de anticonvulsieve werkzaamheid bij de mens. Bij de
mens wordt de farmacologische activiteit van eslicarbazepineacetaat voornamelijk via de actieve
metaboliet eslicarbazepine teweeggebracht.
Klinische werkzaamheid
70
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie werd aangetoond in vier fase III
dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij 1.703 gerandomiseerde volwassen patiënten met
partiële epilepsie refractair aan een behandeling met één tot drie gelijktijdige anti-epileptica.
Oxcarbazepine en felbamaat mochten in deze studies niet als comedicatie worden gebruikt.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 400 mg (uitsluitend in studie -301 en -302), 800 mg
en 1200 mg, eenmaal daags. 800 mg en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags waren
significant doeltreffender dan placebo ter vermindering van de aanvalsfrequentie gedurende een
onderhoudsperiode van 12 weken. Het percentage proefpersonen met een verminderde
aanvalsfrequentie van 50% (1581 geanalyseerd) in de fase III studies bedroeg 19,3% voor placebo,
20,8% voor 400 mg eslicarbazepineacetaat, 30,5% voor 800 mg eslicarbazepineacetaat en 35,3% voor
1200 mg eslicarbazepineacetaat per dag.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als monotherapie werd aangetoond in een dubbelblinde
studie met werkzame controle (carbamazepine met gecontroleerde afgifte) bij 815 gerandomiseerde
volwassen patiënten met recent gediagnosticeerde partieel beginnende aanvallen.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in eenmaaldaagse doses van 800 mg, 1200 mg en 1600 mg. De
doses van het werkzame vergelijkingsmiddel, carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren
200 mg, 400 mg en 600 mg, tweemaal daags. Alle proefpersonen werden gerandomiseerd naar het
laagste dosisniveau en werden uitsluitend bij het optreden van een aanval opgehoogd naar het
volgende dosisniveau. Van de 815 gerandomiseerde patiënten werden 401 patiënten behandeld met
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags [271 patiënten (67,6%) bleven op de dosis van 800 mg,
70 patiënten (17,5%) op de dosis van 1200 mg en 60 patiënten (15,0%) werden behandeld met
1600 mg]. Bij de primaire werkzaamheidsanalyse, waarbij uitvallers als niet-respondenten werden
beschouwd, werd 71,1% van de proefpersonen in de groep met eslicarbazepineacetaat geclassificeerd
als aanvalsvrij en 75,6% in de groep met carbamazepine met gecontroleerde afgifte tijdens de 26
weken durende evaluatieperiode (gemiddeld risicoverschil -4,28%, 95%-betrouwbaarheidsinterval: [-
10,30; 1,74]). Het behandeleffect dat tijdens de 26 weken durende evaluatieperiode werd
waargenomen, bleef gedurende een behandeling van 1 jaar gehandhaafd, waarbij 64,7% van de
proefpersonen met eslicarbazepineacetaat en 70,3% van de proefpersonen met carbamazepine met
gecontroleerde afgifte werden geclassificeerd als aanvalsvrij (gemiddeld risicoverschil -5,46%, 95%-
betrouwbaarheidsinterval: [-11,88; 0,97]). Bij de analyse van mislukte therapie (risico van aanvallen)
op basis van tijd-tot-voorvalanalyse (Kaplan-Meier-analyse en Cox-regressie) waren de Kaplan-Meier-
schattingen van het risico van aanvallen aan het eind van de evaluatieperiode 0,06 met carbamazepine
en 0,12 met eslicarbazepineacetaat en aan het eind van 1 jaar met een verder gestegen risico 0,11 met
carbamazepine en 0,19 met eslicarbazepineacetaat (p=0,0002).
Na 1 jaar was de waarschijnlijkheid dat proefpersonen zich terugtrokken vanwege bijwerkingen of
gebrek aan werkzaamheid 0,26 voor eslicarbazepineacetaat en 0,21 voor carbamazepine met
gecontroleerde afgifte.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als omzetting naar monotherapie werd geëvalueerd in 2
dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studies bij 365 volwassen patiënten met partieel
beginnende aanvallen. Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 1200 mg en 1600 mg, eenmaal
daags. De aanvalsvrije percentages tijdens de volledige periode van 10 weken met monotherapie
waren respectievelijk 7,6% (1600 mg) en 8,3% (1200 mg) in de ene studie en 10,0% (1600 mg) en
7,4% (1200 mg) in de andere studie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd 65 jaar). Uit de gegevens blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
71
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd 65 jaar). Uit de gegevens blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partieel
beginnende aanvallen bij kinderen werden geëvalueerd in één fase II-studie bij kinderen in de leeftijd
van 6 tot 16 jaar (N=123) en in één fase III-studie bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 18 jaar (N=304).
Beide studies waren dubbelblind en placebogecontroleerd en hadden een onderhoudsduur van
respectievelijk 8 weken (studie 208) en 12 weken (studie 305). Studie 208 omvatte 2 aanvullende,
daaropvolgende, langdurige open-label verlengingen (1 jaar in deel II en 2 jaar in deel III) en
studie 305 omvatte 4 daaropvolgende, langdurige open-label verlengingsperiodes (1 jaar in deel II, III
en IV en 2 jaar in deel V). Eslicarbazepineacetaat werd getest bij doses van 20 en 30 mg/kg/dag tot
een maximum van 1200 mg/dag. De streefdosis was 30 mg/kg/dag in studie 208 en 20 mg/kg/dag in
studie 305. Doseringen konden worden aangepast op basis van verdraagbaarheid en respons op de
behandeling.
In de dubbelblinde periode van de fase II-studie was evaluatie van de werkzaamheid een secundaire
doelstelling. De least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie vanaf basislijn
tot onderhoudsperiode was significant (p<0,001) hoger met eslicarbazepineacetaat (-34,8%)
vergeleken met placebo (-13,8%). Tweeënveertig patiënten (50,6%) in de groep met
eslicarbazepineacetaat vergeleken met 10 patiënten (25,0%) in de placebogroep waren respondenten
(
50% verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een significant verschil
(p=0,009).
In de dubbelblinde periode van de fase III-studie was de least square mean-verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie met eslicarbazepineacetaat (-18,1% ten opzichte van basislijn)
verschillend vergeleken met placebo (-8,6% ten opzichte van basislijn), maar niet statistisch
significant (p=0,2490). Eenenveertig patiënten (30,6%) in de groep met eslicarbazepineacetaat
vergeleken met 40 patiënten (31,0%) in de placebogroep waren respondenten (
50% verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een niet-significant verschil (p=0,9017). Post
hoc subgroepanalyses werden uitgevoerd voor de fase III-studie op basis van leeftijdsstrata en ouder
dan 6 jaar, alsmede op basis van dosis. Bij kinderen ouder dan 6 jaar waren 36 patiënten (35,0%) in de
groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met 29 patiënten (30,2%) in de placebogroep
respondenten (p = 0,4759) en de least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie
was hoger in de groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met placebo (-24,4% ten opzichte van -
10,5%); het verschil van 13,9% was echter niet statistisch significant (p = 0,1040). In totaal werd 39%
van de patiënten in studie 305 opgetitreerd naar de maximaal mogelijke dosis (30 mg/kg/dag). Van
hen, wanneer patiënten van 6 jaar en jonger buiten beschouwing worden gelaten, waren 14 (48,3%) en
11 (30,6%) van de patiënten in respectievelijk de groep met eslicarbazepineacetaat en de placebogroep
72
duiden de gegevens op een leeftijds- en dosisafhankelijke toename in effectgrootte.
In de daaropvolgende 1 jaar durende open-label verlenging (deel II) van de fase III-studie (ITT-groep
N = 225) was het totale percentage respondenten 46,7% (gestaag stijgend van 44,9% (week 1-4) tot
57,5% (week > 40)). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 6,1 (dalend van 7,0
(week 1-4) tot 4,0 (week > 40), wat resulteerde in een mediane relatieve verandering vergeleken met
de periode bij baseline van -46,7%). De mediane relatieve verandering was groter in de vorige
placebogroep (-51,4%) dan in de vorige ESL-groep (-40,4%). Het percentage patiënten met
exacerbatie (stijging van 25%) vergeleken met de periode bij baseline was 14,2%.
In de daaropvolgende 3 open-label verlengingen (ITT-groep N = 148) was het totale percentage
respondenten 26,6% bij vergelijking met de baseline in deel III­V (ofwel de laatste 4 weken van deel
II). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 2,4 (wat resulteerde in een mediane
relatieve verandering ten opzichte van de baseline in deel III­V van -22,9%). De totale mediane
relatieve afname in deel I was groter bij patiënten die werden behandeld met ESL (-25,8%) dan bij
patiënten die werden behandeld met placebo (-16,4%). Het totale percentage patiënten met exacerbatie
(toename van 25%) vergeleken met de baseline in deel III­V was 25,7 %.
Van de 183 patiënten die deel I en II van de studie voltooiden, waren 152 patiënten opgenomen in deel
III. Van deze patiënten hadden 65 patiënten tijdens het dubbelblinde gedeelte van de studie ESL
ontvangen en 87 patiënten placebo. 14 patiënten (9,2%) voltooiden een open-label behandeling met
ESL tot en met deel V. De meest voorkomende reden voor terugtrekking tijdens een deel van de studie
was een verzoek van de opdrachtgever (30 patiënten in deel III [19,7% van de patiënten die deelnamen
aan deel III], 9 in deel IV [9,6% van de patiënten die deelnamen aan deel IV] en 43 in deel V [64,2%
van de patiënten die deelnamen aan deel V]).
Met inachtneming van de beperkingen van open-label ongecontroleerde gegevens bleef de
langetermijnrespons op eslicarbazepineacetaat in de open-label delen van de studie in het algemeen
gehandhaafd.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Zebinix in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met een behandeling van epilepsie met partieel beginnende aanvallen (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).


5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van
eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de bepalingsgrens na orale toediening. De Cmax van
eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening bereikt (tmax). De biologische beschikbaarheid is naar
schatting hoog, omdat de hoeveelheid metabolieten die in de urine wordt teruggevonden
overeenstemde met meer dan 90% van een dosis eslicarbazepineacetaat.

De biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax) is vergelijkbaar voor eslicarbazepine dat oraal wordt
toegediend als een geplette tablet gemengd door appelmoes en toegediend met water, vergeleken met
een hele tablet.
Distributie
De binding van eslicarbazepine aan plasma-eiwitten is relatief laag (<40%) en is onafhankelijk van de
concentratie. In-vitro-studies hebben aangetoond dat de plasma-eiwitbinding niet op relevante wijze
beïnvloed werd door de aanwezigheid van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide.
73
wijze beïnvloed door de aanwezigheid van eslicarbazepine.
Biotransformatie
Eslicarbazepineacetaat wordt snel en in grote mate gebiotransformeerd naar zijn belangrijkste actieve
metaboliet eslicarbazepine door het hydrolytisch `first pass'-metabolisme. De steady state
plasmaconcentraties worden na 4 tot 5 dagen van eenmaaldaagse dosering bereikt, wat overeenkomt
met een effectieve halfwaardetijd van ongeveer 20-24 uur. In studies met gezonde proefpersonen en
epileptische volwassen patiënten bedroeg de schijnbare halfwaardetijd van eslicarbazepine
respectievelijk 10-20 uur en 13-20 uur. Minder belangrijke metabolieten in het plasma zijn R-
licarbazepine en oxcarbazepine, die actief bleken te zijn, en glucuronzuurconjugaten van
eslicarbazepineacetaat, eslicarbazepine, R-licarbazepine en oxcarbazepine.

Eslicarbazepineacetaat heeft geen invloed op zijn eigen metabolisme of klaring.
Eslicarbazepine is een zwakke inductor van CYP3A4 en beschikt over remmende eigenschappen met
betrekking tot CYP2C19 (zoals vermeld in rubriek 4.5).
In studies met eslicarbazepine in verse humane hepatocyten werd een lichte inductie van door
UGT1A1 gemedieerde glucuronidatie waargenomen.
Eliminatie
Metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische
circulatie geëlimineerd in onveranderde vorm en in de vorm van glucuronideconjugaat. In totaal zijn
eslicarbazepine en zijn glucuronide verantwoordelijk voor meer dan 90% van alle metabolieten die in
de urine worden uitgescheiden, waarvan ongeveer twee derde in onveranderde vorm en een derde als
glucuronideconjugaat.
Lineariteit / non-lineariteit
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat is lineair en dosisproportioneel bij 400-1200 mg, zowel
bij gezonde proefpersonen als bij patiënten.
Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Het farmacokinetisch profiel van eslicarbazepineacetaat is ongewijzigd bij oudere patiënten met een
creatinineklaring >60 ml/min (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie
De metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de
systemische circulatie geëlimineerd. Een studie bij volwassen patiënten met lichte tot ernstige
nierinsufficiëntie toonde aan dat de klaring afhankelijk is van de nierfunctie. Tijdens een behandeling
met Zebinix is een dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan 6
jaar met een creatinineklaring <60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Bij kinderen met een leeftijd van 2 tot 6 jaar wordt het gebruik van eslicarbazepineacetaat niet
aanbevolen. Op deze leeftijd heeft de intrinsieke activiteit van het eliminatieproces nog geen rijping
bereikt.
Hemodialyse verwijdert de metabolieten van eslicarbazepineacetaat uit het plasma.
74
De farmacokinetiek en het metabolisme van eslicarbazepineacetaat werden onderzocht bij gezonde
proefpersonen en patiënten met matige leverinsufficiëntie na meervoudige orale doses. Een matige
leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met
lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie.
Geslacht
Studies met gezonde proefpersonen en patiënten toonden aan dat de farmacokinetiek van
eslicarbazepineacetaat niet werd beïnvloed door het geslacht.

Pediatrische patiënten
Vergelijkbaar met wat optreedt bij volwassenen, wordt eslicarbazepineacetaat in grote mate omgezet
in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de
bepalingsgrens na orale toediening. De Cmax van eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening
bereikt (tmax). Gebleken is dat lichaamsgewicht een effect heeft op distributievolume en klaring.
Verder kon een rol van leeftijd onafhankelijk van gewicht ten aanzien van klaring van
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten, vooral bij de jongste leeftijdsgroep (2-6 jaar)
Kinderen van 6 jaar en jonger
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat in de subgroep van kinderen in de leeftijd van 2 tot 6 jaar
doseringen van 27,5 mg/kg/dag en 40 mg/kg/dag nodig zijn om blootstellingen te bereiken die
equivalent zijn aan de therapeutische doseringen van 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan
6 jaar.
Kinderen ouder dan 6 jaar
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat vergelijkbare blootstelling aan eslicarbazepine is
waargenomen tussen 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan 6 jaar en volwassenen met
respectievelijk 800 en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags (zie rubriek 4.2).


5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die in dierstudies werden waargenomen, traden op bij blootstellingsniveaus die
aanzienlijk lager waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine (de belangrijkste en
farmacologisch actieve metaboliet van eslicarbazepineacetaat). Veiligheidsgrenzen op basis van
comparatieve blootstelling werden daardoor niet vastgelegd.
Tekenen van nefrotoxiciteit werden waargenomen in studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij
de rat, maar werden niet vastgesteld in studies met muizen of honden. Deze tekenen komen overeen
met een verergering van spontane chronisch progressieve nefropathie bij deze diersoort.
Centrilobulaire hypertrofie van de lever werd vastgesteld in studies naar toxiciteit bij herhaalde
dosering bij muizen en ratten en een verhoogde incidentie van levertumoren werd waargenomen in de
carcinogeniteitsstudie bij muizen. Deze bevindingen komen overeen met een inductie van
microsomale leverenzymen, een effect dat niet werd waargenomen bij patiënten die
eslicarbazepineacetaat kregen toegediend.
Studies met juveniele dieren
75
dat wat werd waargenomen bij volwassen dieren. In de studie van 10 maanden werden verlagingen
van botmineraalinhoud, botgebied en/of botmineraaldichtheid van de lendenwervels en/of het
bovenbeen waargenomen bij vrouwtjesdieren die hoge doses kregen bij blootstellingsniveaus die lager
waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine bij kinderen.
Genotoxiciteitsstudies met eslicarbazepineacetaat tonen geen bijzondere gevaren voor de mens.
Bij vrouwelijke ratten werd aantasting van de vruchtbaarheid waargenomen; afnames van implantaties
en levende embryo's die in het vruchtbaarheidsonderzoek bij muizen werden gezien, kunnen ook
wijzen op effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid, echter de aantallen corpora lutea werden niet
geëvalueerd. Eslicarbazepineacetaat was niet teratogeen bij ratten of konijnen, maar induceerde wel
skeletafwijkingen bij muizen. Vertraagde ossificatie, afname van het foetaal gewicht, een toename van
geringe skelet- en viscerale afwijkingen werden waargenomen bij maternaal toxische doses in
embryotoxische studies bij muizen, ratten en konijnen. Een vertraging in de seksuele ontwikkeling van
de F1-generatie werd waargenomen in peri-/postnatale studies bij muizen en ratten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Povidon K 29/32
Croscarmellose-natrium
Magnesiumstearaat


6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
5 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/aluminium of PVC/Aluminium blisterverpakkingen in kartonnen dozen met 20, 30, 60 of
90 tabletten en in multiverpakkingen met 180 (2 verpakkingen van 90) tabletten.
HDPE-flessen met kindveilige sluiting in polypropyleen in kartonnen dozen met 90 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.


7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIAL - Portela & Cª, SA
76
4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/514/012-020
EU/1/09/514/025-026
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 april 2009
Datum van laatste verlenging: 22 januari 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

77
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg eslicarbazepineacetaat.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 2,0 mg methylparahydroxybenzoaat (E218) en ongeveer
0,00001 mg sulfiet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor oraal gebruik.
Gebroken witte tot witte suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Zebinix is geïndiceerd als:
· monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire
generalisatie, bij volwassenen met recent gediagnosticeerde epilepsie;
· aanvullende therapie bij volwassenen, adolescenten en kinderen die ouder zijn dan 6 jaar met
partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen
Zebinix kan als monotherapie worden ingenomen of aan bestaande anticonvulsieve therapie worden
toegevoegd. De aanbevolen aanvangsdosis is 400 mg eenmaal daags en dient na één of twee weken te
worden verhoogd naar 800 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis
verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal daags. Sommige patiënten met een monotherapieregime
kunnen baat hebben bij een dosis van 1600 mg eenmaal daags. (zie rubriek 5.1).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, mits de nierfunctie niet is gestoord. Vanwege de zeer
beperkte gegevens over het monotherapieregime met 1600 mg bij ouderen, wordt deze dosis niet
aanbevolen voor deze patiëntengroep.

Nierinsufficiëntie

Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan
6 jaar met nierinsufficiëntie en de dosis moet op basis van de creatinineklaring (CLCR) als volgt
worden aangepast:
78
- CLCR 30-60 ml/min: aanvangsdosis van 200 mg (of 5 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal
daags of 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) om de twee dagen gedurende 2 weken
gevolgd door een dosis van 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal daags.
Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis echter worden verhoogd.
- CLCR <30 ml/min: gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
vanwege onvoldoende gegevens.


Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist.
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2) en het gebruik ervan bij deze patiënten wordt daarom niet
aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Kinderen ouder dan 6 jaar
De aanbevolen aanvangsdosis is 10 mg/kg/dag eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons
moet de dosis in stappen van één week of twee weken van 10 mg/kg/dag naar 30 mg/kg/dag worden
verhoogd. De maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer dienen dezelfde dosis te krijgen als
volwassenen.
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat bij kinderen in de leeftijd van 6 jaar en
jonger zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek
4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Zebinix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Overschakelen tussen preparaten
Op basis van gegevens over vergelijkende biologische beschikbaarheid voor de tablet- en
suspensieformuleringen kunnen patiënten van de ene formulering naar de andere worden overgezet.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere carboxamidederivaten (bijv. carbamazepine,
oxcarbazepine) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Suïcidale ideatie

Zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende
indicaties behandeld werden met anti-epileptische werkzame stoffen. Een meta-analyse van
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica toonde tevens een licht
verhoogd risico op zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag. Het mechanisme van dit risico is niet
bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor
eslicarbazepineacetaat niet uit. Daarom moeten patiënten gecontroleerd worden op verschijnselen van
zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag, en moet een gepaste behandeling worden overwogen.
79
wanneer verschijnselen van zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag optreden.


Zenuwstelselaandoeningen

Eslicarbazepineacetaat werd geassocieerd met een aantal bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel,
zoals duizeligheid en somnolentie, waardoor de kans op accidentele verwondingen kan toenemen.
Andere waarschuwingen en voorzorgen
Wanneer met Zebinix moet worden gestopt, wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen
om de kans op een toename in de aanvalsfrequentie te beperken.
Huidreacties
Bij 1,2% van de totale populatie die met Zebinix werd behandeld in klinische studies met epileptische
patiënten trad rash op als bijwerking. Er zijn gevallen van urticaria en angio-oedeem gemeld bij
patiënten die Zebinix gebruiken. Angio-oedeem in de context van overgevoeligheid/anafylactische
reactie geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. Wanneer tekenen of symptomen van
overgevoeligheid optreden, moet de behandeling met eslicarbazepineacetaat onmiddellijk worden
stopgezet en dient een alternatieve behandeling te worden gestart.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), wat levensbedreigend of fataal kan zijn, zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met
behandeling met Zebinix. Op het moment van voorschrijven moeten patiënten worden geïnformeerd
over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Wanneer er
tekenen en symptomen ontstaan die op deze reacties wijzen, moet de behandeling met Zebinix
onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van
toepassing). Als de patiënten dergelijke reacties hebben ontwikkeld, mag behandeling met Zebinix bij
deze patiënten op geen enkel moment worden hervat.
HLA-B*1502-allel - bij Han-Chinese, Thaise en andere Aziatische populaties
HLA-B*1502 bij personen van Han-Chinese en Thaise origine blijkt sterk verbonden te zijn met de
kans op de ontwikkeling van ernstige huidreacties, bekend als het stevens-johnsonsyndroom (SJS),
wanneer zij met carbamazepine worden behandeld. De chemische structuur van eslicarbazepineacetaat
is vergelijkbaar met die van carbamazepine en mogelijk hebben patiënten die positief testen op HLA-
B*1502 na een behandeling met eslicarbazepineacetaat ook kans op SJS. De prevalentie van HLA-
B*1502-dragers bij Han-Chinese en Thaise populaties is ongeveer 10%. Deze personen dienen, waar
mogelijk, gescreend te worden op dit allel voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch
gerelateerde werkzame stoffen wordt opgestart. Indien patiënten van deze etnische origine positief
testen op het HLA-B*1502-allel kan het gebruik van eslicarbazepineacetaat overwogen worden als
men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Vanwege de prevalentie van dit allel bij andere Aziatische populaties (bijv. meer dan 15% op de
Filippijnen en in Maleisië) kan genetisch onderzoek bij risicopopulaties naar de aanwezigheid van
HLA-B*1502 overwogen worden.
HLA-A*3101-allel - populaties van Europese afkomst en Japanse populaties
Sommige gegevens wijzen erop dat HLA-A*3101 gepaard gaat met een verhoogd risico op door
carbamazepine geïnduceerde cutane geneesmiddelenbijwerkingen, waaronder het stevens-
johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met
eosinofilie (DRESS) of minder ernstige acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis (AGEP) en
maculopapuleuze uitslag bij mensen van Europese afkomst en Japanners.
80
A*3101-allel heeft een prevalentie van 2 tot 5% bij Europese populaties en ongeveer 10% bij de
Japanse populatie.
De aanwezigheid van het HLA-A*3101-allel kan het risico op door carbamazepine geïnduceerde
huidreacties vergroten (doorgaans minder ernstig) van 5,0% in de algemene populatie tot 26,0% bij
proefpersonen met Europese voorouders, terwijl afwezigheid ervan het risico kan verlagen van 5,0%
tot 3,8%.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar die de aanbeveling van een HLA-A*3101-screening
ondersteunen voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen wordt
opgestart.
Indien bij patiënten van Europese afkomst of Japanse origine bekend is dat ze positief testen op het
HLA-A*3101-allel, kan het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen overwogen
worden als men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.
Hyponatriëmie
Bij 1,5 % van de patiënten die behandeld werden met Zebinix werd hyponatriëmie als bijwerking
gerapporteerd. Hyponatriëmie is in de meeste gevallen asymptomatisch, hoewel dit kan gepaard gaan
met klinische symptomen zoals verergering van aanvallen, verwardheid, verminderd bewustzijn. De
frequentie van hyponatriëmie nam toe met een verhoging van de dosis eslicarbazepineacetaat. Bij
patiënten met bestaande nierziekte die hyponatriëmie veroorzaakt, of bij patiënten die gelijktijdig
behandeld worden met geneesmiddelen die op zich tot hyponatriëmie kunnen leiden (bijv. diuretica,
desmopressine, carbamazepine), moet het natriumgehalte in het serum worden onderzocht vóór en
tijdens een behandeling met eslicarbazepineacetaat. Bovendien moet het natriumgehalte in het serum
worden bepaald wanneer er klinische tekenen van hyponatriëmie optreden. Verder moet het
natriumgehalte ook bepaald worden bij routine laboratoriumonderzoeken. Wanneer zich klinisch
relevante hyponatriëmie ontwikkelt, dient de behandeling met eslicarbazepineacetaat te worden
stopgezet.

PR-interval

Verlengingen van het PR-interval werden waargenomen in klinische onderzoeken met
eslicarbazepineacetaat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met medische aandoeningen (bijv.
laag thyroxinegehalte, afwijkingen in de hartgeleiding), of bij gelijktijdige inname van
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het PR-interval verlengen.
Nierinsufficiëntie
Voorzichtigheid is aanbevolen bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis
moet worden aangepast aan de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met CLCR <30 ml/min
wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
Leverinsufficiëntie
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn bij patiënten met lichte tot matige
leverinsufficiëntie en er een gebrek is aan farmacokinetische en klinische gegevens bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie, moet eslicarbazepineacetaat met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en is het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie.

Zebinix suspensie voor oraal gebruik bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) dat allergische
reacties kan veroorzaken (mogelijk vertraagd) en sulfiet dat in zeldzame gevallen ernstige
overgevoeligheidsreacties en bronchospasmen kan veroorzaken.
81
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine, dat voornamelijk geëlimineerd
wordt door glucuronidatie. In vitro is eslicarbazepine een zwakke inductor van CYP3A4 en UDP-
glucuronyltransferases. In vivo bleek eslicarbazepine een inducerend effect te hebben op het
metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk via metabolisering door CYP3A4 worden
geëlimineerd (bijv. simvastatine). Daarom kan het nodig zijn de dosis van geneesmiddelen die
hoofdzakelijk via CYP3A4 worden gemetaboliseerd te verhogen, wanneer deze gelijktijdig met
eslicarbazepineacetaat worden gebruikt. Eslicarbazepine heeft mogelijk in vivo een inducerend effect
op het metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden geëlimineerd middels conjugatie
door UDP-glucuronyltransferases. Bij het opstarten of stopzetten van een behandeling met Zebinix of
bij een aanpassing van de dosis, kan het 2 tot 3 weken duren voordat het nieuwe niveau van
enzymactiviteit wordt bereikt. Deze vertraging dient in overweging te worden genomen wanneer
Zebinix wordt gebruikt net vóór of in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan een
dosisaanpassing is vereist wanneer ze samen met Zebinix worden toegediend. Eslicarbazepine
beschikt over remmende eigenschappen met betrekking tot CYP2C19. Daardoor kunnen er interacties
optreden wanneer hoge doses eslicarbazepine gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die
voornamelijk via CYP2C19 worden gemetaboliseerd (bijv. fenytoïne).
Interacties met andere anti-epileptica
Carbamazepine
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van
eslicarbazepineacetaat 800 mg een maal daags en carbamazepine 400 mg twee maal daags tot een
gemiddelde verlaging van 32% van de blootstelling aan de actieve metaboliet eslicarbazepine; dit werd
zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van de glucuronidatie. Er werd geen verandering van de
blootstelling aan carbamazepine of haar metaboliet carbamazepine-epoxide vastgesteld. Afhankelijk
van de individuele respons, dient de dosis eslicarbazepineacetaat wellicht te worden verhoogd als het
gelijktijdig met carbamazepine wordt gebruikt. Uit onderzoeken bij patiënten bleek dat gelijktijdige
behandeling het risico op de volgende bijwerkingen verhoogde: diplopie, abnormale coördinatie en
duizeligheid. Het risico op verhoging van andere specifieke bijwerkingen veroorzaakt door de
gelijktijdige toediening van carbamazepine en eslicarbazepineacetaat kan niet worden uitgesloten.
Fenytoïne
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags samen met fenytoïne in een gemiddelde daling van 31-33% van
de blootstelling aan de actieve metaboliet, eslicarbazepine, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt
wordt door de inductie van glucuronidatie, en een gemiddelde stijging van 31-35% van de
blootstelling aan fenytoïne, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door een remming van
CYP2C19. Afhankelijk van de individuele respons kan het noodzakelijk zijn om de dosis
eslicarbazepineacetaat te verhogen en de dosis fenytoïne te verlagen.

Lamotrigine

Zowel eslicarbazepine en lamotrigine worden voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie en
daardoor is een interactie te verwachten. Een onderzoek bij gezonde proefpersonen met 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags toonde een geringe gemiddelde farmacokinetische interactie
(blootstelling aan lamotrigine nam met 15% af) aan tussen eslicarbazepineacetaat en lamotrigine en
daardoor is een dosisaanpassing niet vereist. Vanwege een interindividuele variabiliteit kan het effect
echter klinisch relevant zijn voor sommige individuen.
Topiramaat
In een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde de gelijktijdige toediening van 1200 mg
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags en topiramaat geen significante verandering in de blootstelling
aan eslicarbazepine aan, maar een daling van 18% in de blootstelling aan topiramaat, die hoogst
82
Een dosisaanpassing is niet vereist.

Valproaat en levetiracetam

Een farmacokinetische populatieanalyse van fase III-onderzoeken van epileptische volwassen
patiënten toonde aan dat gelijktijdige toediening van valproaat of levetiracetam geen gevolgen had
voor de blootstelling aan eslicarbazepine, maar dit is niet middels traditionele interactieonderzoeken
gecontroleerd.
Oxcarbazepine
Gelijktijdig gebruik van eslicarbazepineacetaat met oxcarbazepine wordt niet aanbevolen, aangezien
dit tot een te grote blootstelling aan de actieve metabolieten kan leiden.
Andere geneesmiddelen
Orale anticonceptiva
De toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags aan vrouwelijke proefpersonen die
tegelijk een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruiken, toonde een gemiddelde verminderde
systemische blootstelling aan levonorgestrel en ethinyloestradiol aan van respectievelijk 37% en 42%,
die hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt wordt door een inductie van CYP3A4. Derhalve dienen vrouwen
die zwanger kunnen worden geschikte anticonceptie te gebruiken gedurende de behandeling met
Zebinix en tot het einde van de huidige menstruatiecyclus nadat de behandeling met Zebinix is gestopt
(zie rubriek 4.6).
Simvastatine
Bij een onderzoek bij gezonde proefpersonen bleek de systemische blootstelling aan simvastatine
gemiddeld met 50% te zijn verlaagd wanneer het gelijktijdig met eslicarbazepineacetaat 800 mg een
maal daags werd toegediend; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van CYP3A4. Een
verhoging van de dosis simvastatine is wellicht noodzakelijk als gelijktijdig eslicarbazepineacetaat
wordt gebruikt.
Rosuvastatine
Bij gezonde proefpersonen trad er een gemiddelde verlaging van de systemische blootstelling op van
36 - 39% bij gelijktijdige toediening met 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags. Het
mechanisme van deze afname is onbekend, maar is mogelijk het gevolg van verstoring van de
transporteractiviteit voor rosuvastatine alleen of in combinatie met inductie van zijn metabolisme.
Omdat de relatie tussen blootstelling en geneesmiddelwerking onduidelijk is, wordt het monitoren van
de respons op de therapie (bijv. het cholesterolgehalte) aanbevolen.
Warfarine
Een gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags met warfarine toonde
een licht (23%), maar statistisch significante verminderde blootstelling aan S-warfarine aan. Er werd
geen effect vastgesteld op de farmacokinetiek van R-warfarine of op de coagulatie. Vanwege de
interindividuele variabiliteit van de interactie dient echter bijzondere aandacht te worden geschonken
aan de monitoring van de INR gedurende de eerste weken na het opstarten of stopzetten van een
gelijktijdige behandeling met warfarine en eslicarbazepineacetaat.
Digoxine
Een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen effect aan van 1200 mg eslicarbazepineacetaat
eenmaal daags op de farmacokinetiek van digoxine, wat erop wijst dat eslicarbazepineacetaat geen
effect heeft op de transporter P-glycoproteïne.
Monoamino-oxidase-remmers (MAOI's)
Op basis van een structurele relatie van eslicarbazepineacetaat met tricyclische antidepressiva is een
interactie tussen eslicarbazepineacetaat en MAOI's theoretisch mogelijk.
83
Zwangerschap
Risico verbonden met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen
Er werd aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie die een anti-epileptische
behandeling gebruiken, de prevalentie van afwijkingen twee tot drie keer groter is dan de prevalentie
van ongeveer 3% bij de algemene populatie. De meest frequent gemelde afwijkingen zijn hazenlip,
cardiovasculaire afwijkingen en neuralebuisdefecten. Gespecialiseerd medisch advies over het
potentiële risico voor een foetus dat wordt veroorzaakt door zowel aanvallen als een anti-epileptische
behandeling wordt aanbevolen voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden die een anti-
epileptische behandeling gebruiken, en vooral voor vrouwen die zwanger wensen te worden en
vrouwen die zwanger zijn. Plotse stopzetting van de behandeling met anti-epileptica (AED's) moet
worden vermeden, aangezien dit tot aanvallen kan leiden, die ernstige consequenties kunnen hebben
voor zowel de vrouw als het ongeboren kind.
Waar mogelijk heeft monotherapie de voorkeur voor de behandeling van epilepsie tijdens de
zwangerschap, omdat therapie met meerdere AED's, afhankelijk van de betrokken AED's, gepaard
kan gaan met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan monotherapie.
Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn waargenomen bij kinderen van moeders met epilepsie
die een anti-epileptische behandeling gebruiken. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor
eslicarbazepineacetaat over dit risico.
Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat
effectieve anticonceptie gebruiken. Eslicarbazepineacetaat verstoort de werking van orale
anticonceptiva. Derhalve dient gedurende de behandeling en tot het einde van de huidige
menstruatiecyclus nadat de behandeling is gestopt een andere, effectieve en betrouwbare
anticonceptiemethode te worden toegepast. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten advies
krijgen over het gebruik van andere effectieve anticonceptiemethodes. Er moet ten minste één
effectieve anticonceptiemethode (zoals een spiraaltje) of twee complementaire vormen van
anticonceptie worden gebruikt, waaronder een barrièremethode. Bij de keuze voor de
anticonceptiemethode moeten in elk geval de individuele omstandigheden worden beoordeeld en moet
de patiënt bij het gesprek worden betrokken.
Risico's verbonden aan eslicarbazepineacetaat
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie Vruchtbaarheid rubriek 5.3). Een
risico voor mensen (met inbegrip van ernstige aangeboren afwijkingen, neurologische
ontwikkelingsstoornissen en andere effecten van reproductietoxiciteit) is onbekend.
Eslicarbazepineacetaat mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij na zorgvuldige
overweging van andere geschikte behandelingsopties wordt geoordeeld dat het voordeel opweegt
tegen het risico.
Als vrouwen die eslicarbazepineacetaat krijgen toegediend, zwanger worden of zwanger wensen te
worden, dient het gebruik van Zebinix zorgvuldig opnieuw te worden geëvalueerd. Minimale
werkzame doses dienen te worden toegediend en monotherapie dient waar mogelijk de voorkeur te
genieten, tenminste tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap. Patiënten moeten
geïnformeerd worden over de mogelijkheid van een verhoogd risico op afwijkingen en moeten de
mogelijkheid krijgen op prenatale screening.
Monitoring en preventie
84
afwijkingen. Een foliumzuursupplement wordt aanbevolen vóór en tijdens de zwangerschap.
Aangezien de werkzaamheid van dit supplement niet bewezen is, kan men een specifieke prenatale
diagnose aanbieden, zelfs voor vrouwen die een supplementaire behandeling met foliumzuur krijgen.
Bij het pasgeboren kind
Bloedingsstoornissen bij de pasgeborene die veroorzaakt werden door anti-epileptica werden
gerapporteerd. Als voorzorg dient daarom vitamine K1 te worden toegediend bij wijze van preventieve
maatregel gedurende de laatste weken van de zwangerschap en aan de pasgeborene.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eslicarbazepineacetaat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden
uitgescheiden. Uit dieronderzoek is excretie van eslicarbazepine in de moedermelk gebleken.
Aangezien een risico voor het zogende kind niet kan worden uitgesloten, dient de borstvoeding te
worden onderbroken tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van eslicarbazepineacetaat op de vruchtbaarheid van de mens.
Uit dieronderzoek is aantasting van de vruchtbaarheid gebleken na behandeling met
eslicarbazepineacetaat (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zebinix heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Sommige patiënten kunnen duizeligheid, somnolentie of visuele stoornissen ervaren, met
name bij het begin van de behandeling. Derhalve moeten patiënten ingelicht worden over het feit dat
hun fysieke en/of mentale vermogen om machines te bedienen of voertuigen te besturen aangetast kan
worden. Patiënten worden dan ook geadviseerd om deze activiteiten niet uit te voeren totdat is
vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische studies (behandeling als aanvullende therapie en monotherapie) werden 2.434 patiënten
met partieel beginnende aanvallen behandeld met eslicarbazepineacetaat (1.983 volwassen patiënten
en 451 pediatrische patiënten) en bij 51% van deze patiënten traden er bijwerkingen op.
De bijwerkingen waren meestal van lichte tot matige intensiteit en traden voornamelijk op tijdens de
eerste weken van de behandeling met eslicarbazepineacetaat.
De risico's die voor Zebinix zijn vastgesteld, zijn voornamelijk op klasse gebaseerde,
dosisafhankelijke bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die gemeld zijn bij
placebogecontroleerde studies naar aanvullende therapie met volwassen epileptische patiënten en bij
een studie met werkzame controle naar monotherapie waarin eslicarbazepineacetaat werd vergeleken
met carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren duizeligheid, somnolentie, hoofdpijn en
misselijkheid. Het merendeel van de bijwerkingen werd gemeld bij <3% van de proefpersonen in elke
behandelingsgroep.
Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische
epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen
(DRESS), zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met behandeling met Zebinix (zie
rubriek 4.4).
Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen
85
postmarketingsurveillance, worden hieronder in een tabel weergegeven.
De volgende conventie werd gebruikt bij het classificeren van bijwerkingen: zeer vaak (1/10), vaak
(1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiecategorie worden de bijwerkingen vermeld in volgorde
van afnemende ernst.
Tabel 1: Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik
van Zebinix, verkregen uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance
Systeem/Orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
klasse
Bloed- en

Anemie
Trombocytopenie,
lymfestelsel-
leukopenie
aandoeningen
Immuunsysteem-

Overgevoeligheid

aandoeningen
Endocriene

Hypothyroïdie

aandoeningen
Voedings- en
Hyponatriëmie,
Verstoorde
Ziektebeeld lijkend
stofwisselings-
verminderde
elektrolythuishouding,
op syndroom van
stoornissen
eetlust
dehydratie,
abnormale ADH-
hypochloremie
secretie met klachten
en symptomen van
lethargie, nausea,
duizeligheid, daling
van de osmolaliteit
van serum (bloed),
braken, hoofdpijn,
verwarde toestand of
andere neurologische
klachten en
symptomen.

Psychische
Insomnia
Psychotische stoornis,

stoornissen
apathie, depressie,
zenuwachtigheid, agitatie,
prikkelbaarheid,
aandachtstekort-stoornis
met hyperactiviteit,
verwarde toestand,
stemmingswisselingen,
huilen, psychomotore
retardatie, angst
86
Duizeligheid, Hoofdpijn,
Coördinatie afwijkend,

aandoeningen
somnolentie aandachtsstoornis, geheugenstoornis,
tremor, ataxie,
amnesie, hypersomnie,
evenwichtsstoorni sedatie, afasie,
s
dysesthesie, dystonie,
lethargie, parosmie,
cerebellair syndroom,
convulsie, perifere
neuropathie, nystagmus,
spraakstoornis, dysartrie,
branderig gevoel,
paresthesie, migraine
Oogaandoeningen
Diplopie,
Slechtziendheid,
gezichtsvermogen oscillerende visus,
wazig
binoculaire
oogbewegingsafwijking,
oculaire hyperemie
Evenwichtsorgaan-
Vertigo
Hypoacusis, tinnitus

en

ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Hartkloppingen,
bradycardie
Bloedvat-

Hypertensie (waaronder

aandoeningen
hypertensieve crisis),
hypotensie, orthostatische
hypotensie, blozen,
perifere koude
Ademhalings-

Bloedneus, pijn op de

stelsel-, borstkas-
borst
en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Nausea, braken,
Constipatie, dyspepsie,
Pancreatitis
aandoeningen
diarree
gastritis, abdominale pijn,
droge mond, abdominaal
ongemak, abdominale
distensie, gingivitis,
melaena, tandpijn
Lever- en

Leveraandoening

galaandoeningen
Huid- en
Rash
Alopecia, droge huid,
Toxische epidermale
onderhuid-
hyperhidrose, erytheem,
necrolyse, stevens-
aandoeningen
huidaandoening, pruritus, johnsonsyndroom,
allergische dermatitis
geneesmiddelreactie
met eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS), angio-
oedeem, urticaria
Skeletspierstelsel-

Myalgie,

en bindweefsel-
botstofwisselingsstoornis,
aandoeningen
spierzwakte, pijn in
ledemaat
Nier- en urineweg-

Urineweginfectie

aandoeningen
87
Vermoeidheid,
Malaise, koude rillingen,

aandoeningen en
loopstoornis,
oedeem perifeer
toedieningsplaats-
asthenie
stoornissen
Onderzoeken
Gewichtstoename Bloeddruk verlaagd,
gewicht verlaagd,
bloeddruk verhoogd,
bloednatriumgehalte
verlaagd,
bloedchloridegehalte
verlaagd,
osteocalcinespiegel
verhoogd, hematocriet
verlaagd, hemoglobine
verlaagd, leverenzymen
verhoogd
Letsels, intoxicaties
Geneesmiddeltoxiciteit,

en verrichtings-
val, thermische
complicaties
brandwond
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Oog- en zenuwstelstelaandoeningen
Bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met carbamazepine en eslicarbazepineacetaat in
placebogecontroleerde studies, werden de volgende bijwerkingen waargenomen: diplopie (11,4% van
de proefpersonen met gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 2,4% van de proefpersonen zonder
gelijktijdig gebruik van carbamazepine), abnormale coördinatie (6,7% met gelijktijdig gebruik van
carbamazepine, 2,7% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine) en duizeligheid (30,0% met
gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 11,5% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine), zie
rubriek 4.5.
PR-interval
Het gebruik van eslicarbazepineacetaat wordt geassocieerd met een verlenging van het PR-interval.
Bijwerkingen die geassocieerd worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. AV-blok,
syncope, bradycardie) kunnen optreden.
Klassegerelateerde bijwerkingen
Zeldzame bijwerkingen zoals beenmergdepressie, anafylactische reacties, systemische lupus
erythematodes of ernstige hartritmestoornissen traden niet op tijdens de placebogecontroleerde
onderzoeken van het epilepsieprogramma met eslicarbazepineacetaat. Deze bijwerkingen werden wel
gemeld met oxcarbazepine. Daardoor kan het optreden hiervan na een behandeling met
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten.
Er zijn gevallen gemeld van een verlaagde mineraaldichtheid van het bot, osteopenie, osteoporose en
fracturen bij patiënten die langdurig worden behandeld met de structureel verwante anti-epileptica
carbamazepine en oxcarbazepine. Het mechanisme volgens welke de botstofwisseling wordt beïnvloed
is niet bekend.
Pediatrische patiënten

In placebogecontroleerde studies met patiënten van 2 tot 18 jaar met partieel beginnende aanvallen
(238 patiënten behandeld met eslicarbazepineacetaat en 189 patiënten met placebo) traden er
bijwerkingen op bij 35,7% van de patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend en bij 19%
van de patiënten die een placebo kregen toegediend. De meest voorkomende bijwerkingen in de groep
88
(4,6%).
Het bijwerkingenprofiel van eslicarbazepineacetaat is in het algemeen vergelijkbaar in de
leeftijdsgroepen. De meest voorkomende bijwerkingen in de leeftijdsgroep van 6 tot 11 jaar die bij
meer dan twee met eslicarbazepineacetaat behandelde patiënten werden waargenomen, waren diplopie
(9,5%), somnolentie (7,4%), duizeligheid (6,3%), convulsie (6,3%) en misselijkheid (3.2%); in de
leeftijdsgroep van 12 tot 18 jaar waren dat somnolentie (7,4%), braken (4,2%), diplopie (3,2%) en
vermoeidheid (3,2%). De veiligheid van Zebinix bij kinderen van 6 jaar en jonger is nog niet
vastgesteld.

Het veiligheidsprofiel van eslicarbazepineacetaat was in het algemeen vergelijkbaar bij volwassen en
pediatrische patiënten, met uitzondering van agitatie (vaak, 1,3%) en abdominale pijn (vaak, 2,1%) die
vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Duizeligheid, somnolentie, vertigo, asthenie,
loopstoornis, tremor, ataxie, evenwichtsstoornis, gezichtsvermogen wazig, diarree, huiduitslag en
hyponatriëmie kwamen minder vaak voor bij kinderen dan bij volwassenen. Allergische dermatitis
(soms, 0,8%) werd alleen gemeld bij de pediatrische patiënten.
Gegevens over de veiligheid op lange termijn bij de pediatrische patiënten die afkomstig waren uit
open-label verlengingen van de fase III-studie kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel
van het product zonder nieuwe zorgwekkende bevindingen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Waargenomen symptomen na een overdosis eslicarbazepineacetaat houden voornamelijk verband met
symptomen met betrekking tot het centrale zenuwstelsel (bijv. allerlei soorten aanvallen, status
epilepticus) en cardiale aandoeningen (bijv. hartritmestoornissen). Er is geen specifiek antidotum
bekend. Een symptomatische en ondersteunende behandeling moet al naargelang de noden worden
toegepast. De metabolieten van eslicarbazepineacetaat kunnen doeltreffend worden geklaard door
middel van hemodialyse, indien nodig (zie rubriek 5.2).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code: N03AF04
Werkingsmechanisme
De exacte werkingsmechanismen van eslicarbazepineacetaat zijn niet bekend. Elektrofysiologische in-
vitro-onderzoeken tonen echter aan dat zowel eslicarbazepineacetaat als zijn metabolieten de
geïnactiveerde toestand van voltageafhankelijke natriumkanalen stabiliseren, waardoor hun terugkeer
naar de geactiveerde toestand wordt uitgesloten en de herhaalde neuronale afvuring wordt voorkomen.
Farmacodynamische effecten
89
niet-klinische modellen ter voorspelling van de anticonvulsieve werkzaamheid bij de mens. Bij de
mens wordt de farmacologische activiteit van eslicarbazepineacetaat voornamelijk via de actieve
metaboliet eslicarbazepine teweeggebracht.
Klinische werkzaamheid
Volwassen patiënten
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie werd aangetoond in vier fase III
dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij 1.703 gerandomiseerde volwassen patiënten met
partiële epilepsie refractair aan een behandeling met één tot drie gelijktijdige anti-epileptica.
Oxcarbazepine en felbamaat mochten in deze studies niet als comedicatie worden gebruikt.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 400 mg (uitsluitend in studie -301 en -302), 800 mg
en 1200 mg, eenmaal daags. 800 mg en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags waren
significant doeltreffender dan placebo ter vermindering van de aanvalsfrequentie gedurende een
onderhoudsperiode van 12 weken. Het percentage proefpersonen met een verminderde
aanvalsfrequentie van 50% (1581 geanalyseerd) in de fase III-studies bedroeg 19,3% voor placebo,
20,8% voor 400 mg eslicarbazepineacetaat, 30,5% voor 800 mg eslicarbazepineacetaat en 35,3% voor
1200 mg eslicarbazepineacetaat per dag.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als monotherapie werd aangetoond in een dubbelblinde
studie met werkzame controle (carbamazepine met gecontroleerde afgifte) bij 815 gerandomiseerde
volwassen patiënten met recent gediagnosticeerde partieel beginnende aanvallen.
Eslicarbazepineacetaat werd getest in eenmaaldaagse doses van 800 mg, 1200 mg en 1600 mg. De
doses van het werkzame vergelijkingsmiddel, carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren
200 mg, 400 mg en 600 mg, tweemaal daags. Alle proefpersonen werden gerandomiseerd naar het
laagste dosisniveau en werden uitsluitend bij het optreden van een aanval opgehoogd naar het
volgende dosisniveau. Van de 815 gerandomiseerde patiënten werden 401 patiënten behandeld met
eslicarbazepineacetaat eenmaal daags [271 patiënten (67,6%) bleven op de dosis van 800 mg,
70 patiënten (17,5%) op de dosis van 1200 mg en 60 patiënten (15,0%) werden behandeld met
1600 mg]. Bij de primaire werkzaamheidsanalyse, waarbij uitvallers als niet-respondenten werden
beschouwd, werd 71,1% van de proefpersonen in de groep met eslicarbazepineacetaat geclassificeerd
als aanvalsvrij en 75,6% in de groep met carbamazepine met gecontroleerde afgifte tijdens de 26
weken durende evaluatieperiode (gemiddeld risicoverschil -4,28%, 95%-betrouwbaarheidsinterval: [-
10,30; 1,74]). Het behandeleffect dat tijdens de 26 weken durende evaluatieperiode werd
waargenomen, bleef gedurende een behandeling van 1 jaar gehandhaafd, waarbij 64,7% van de
proefpersonen met eslicarbazepineacetaat en 70,3% van de proefpersonen met carbamazepine met
gecontroleerde afgifte werden geclassificeerd als aanvalsvrij (gemiddeld risicoverschil -5,46%, 95%-
betrouwbaarheidsinterval: [-11,88; 0,97]). Bij de analyse van mislukte therapie (risico van aanvallen)
op basis van tijd-tot-voorvalanalyse (Kaplan-Meier-analyse en Cox-regressie) waren de Kaplan-Meier-
schattingen van het risico van aanvallen aan het eind van de evaluatieperiode 0,06 met carbamazepine
en 0,12 met eslicarbazepineacetaat en aan het eind van 1 jaar met een verder gestegen risico 0,11 met
carbamazepine en 0,19 met eslicarbazepineacetaat (p=0,0002).
Na 1 jaar was de waarschijnlijkheid dat proefpersonen zich terugtrokken vanwege bijwerkingen of
gebrek aan werkzaamheid 0,26 voor eslicarbazepineacetaat en 0,21 voor carbamazepine met
gecontroleerde afgifte.
De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als omzetting naar monotherapie werd geëvalueerd in 2
dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studies bij 365 volwassen patiënten met partieel
beginnende aanvallen. Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 1200 mg en 1600 mg, eenmaal
daags. De aanvalsvrije percentages tijdens de volledige periode van 10 weken met monotherapie
waren respectievelijk 7,6% (1600 mg) en 8,3% (1200 mg) in de ene studie en 10,0% (1600 mg) en
7,4% (1200 mg) in de andere studie.
Oudere patiënten
90
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd 65 jaar). Uit de gegevens blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Oudere patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële
aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur
van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd 65 jaar). Uit de gegevens blijkt dat de incidentie van
bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan
de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele
bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,
convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste
luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de
26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek
4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren
dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partieel
beginnende aanvallen bij kinderen werden geëvalueerd in één fase II-studie bij kinderen in de leeftijd
van 6 tot 16 jaar (N=123) en in één fase III-studie bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 18 jaar (N=304).
Beide studies waren dubbelblind en placebogecontroleerd en hadden een onderhoudsduur van
respectievelijk 8 weken (studie 208) en 12 weken (studie 305). Studie 208 omvatte 2 aanvullende,
daaropvolgende, langdurige open-label verlengingen (1 jaar in deel II en 2 jaar in deel III) en
studie 305 omvatte 4 daaropvolgende, langdurige open-label verlengingsperiodes (1 jaar in deel II, III
en IV en 2 jaar in deel V). Eslicarbazepineacetaat werd getest bij doses van 20 en 30 mg/kg/dag tot
een maximum van 1200 mg/dag. De streefdosis was 30 mg/kg/dag in studie 208 en 20 mg/kg/dag in
studie 305. Doseringen konden worden aangepast op basis van verdraagbaarheid en respons op de
behandeling.
In de dubbelblinde periode van de fase II-studie was evaluatie van de werkzaamheid een secundaire
doelstelling. De least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie vanaf basislijn
tot onderhoudsperiode was significant (p<0,001) hoger met eslicarbazepineacetaat (-34,8%)
vergeleken met placebo (-13,8%). Tweeënveertig patiënten (50,6%) in de groep met
eslicarbazepineacetaat vergeleken met 10 patiënten (25,0%) in de placebogroep waren respondenten
(
50% verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een significant verschil
(p=0,009).
In de dubbelblinde periode van de fase III-studie was de least square mean-verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie met eslicarbazepineacetaat (-18,1% ten opzichte van basislijn)
verschillend vergeleken met placebo (-8,6% ten opzichte van basislijn), maar niet statistisch
significant (p=0,2490). Eenenveertig patiënten (30,6%) in de groep met eslicarbazepineacetaat
vergeleken met 40 patiënten (31,0%) in de placebogroep waren respondenten (
50% verlaging in
gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een niet-significant verschil (p=0,9017). Post
hoc subgroepanalyses werden uitgevoerd voor de fase III-studie op basis van leeftijdsstrata en ouder
dan 6 jaar, alsmede op basis van dosis. Bij kinderen ouder dan 6 jaar waren 36 patiënten (35,0%) in de
91
respondenten (p = 0,4759) en de least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie
was hoger in de groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met placebo (-24,4% ten opzichte van -
10,5%); het verschil van 13,9% was echter niet statistisch significant (p = 0,1040). In totaal werd 39%
van de patiënten in studie 305 opgetitreerd naar de maximaal mogelijke dosis (30 mg/kg/dag). Van
hen, wanneer patiënten van 6 jaar en jonger buiten beschouwing worden gelaten, waren 14 (48,3%) en
11 (30,6%) van de patiënten in respectievelijk de groep met eslicarbazepineacetaat en de placebogroep
respondenten (p = 0,1514). Hoewel de deugdelijkheid van deze post hoc subgroepanalyses beperkt is,
duiden de gegevens op een leeftijds- en dosisafhankelijke toename in effectgrootte.
In de daaropvolgende 1 jaar durende open-label verlenging (deel II) van de fase III-studie (ITT-groep
N = 225) was het totale percentage respondenten 46,7% (gestaag stijgend van 44,9% (week 1-4) tot
57,5% (week > 40)). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 6,1 (dalend van 7,0
(week 1-4) tot 4,0 (week > 40), wat resulteerde in een mediane relatieve verandering vergeleken met
de periode bij baseline van -46,7%). De mediane relatieve verandering was groter in de vorige
placebogroep (-51,4%) dan in de vorige ESL-groep (-40,4%). Het percentage patiënten met
exacerbatie (stijging van 25%) vergeleken met de periode bij baseline was 14,2%.
In de daaropvolgende 3 open-label verlengingen (ITT-groep N = 148) was het totale percentage
respondenten 26,6% bij vergelijking met de baseline in deel III­V (ofwel de laatste 4 weken van deel
II). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 2,4 (wat resulteerde in een mediane
relatieve verandering ten opzichte van de baseline in deel III­V van -22,9%). De totale mediane
relatieve afname in deel I was groter bij patiënten die werden behandeld met ESL (-25,8%) dan bij
patiënten die werden behandeld met placebo (-16,4%). Het totale percentage patiënten met exacerbatie
(toename van 25%) vergeleken met de baseline in deel III­V was 25,7 %.
Van de 183 patiënten die deel I en II van de studie voltooiden, waren 152 patiënten opgenomen in deel
III. Van deze patiënten hadden 65 patiënten tijdens het dubbelblinde gedeelte van de studie ESL
ontvangen en 87 patiënten placebo. 14 patiënten (9,2%) voltooiden een open-label behandeling met
ESL tot en met deel V. De meest voorkomende reden voor terugtrekking tijdens een deel van de studie
was een verzoek van de opdrachtgever (30 patiënten in deel III [19,7% van de patiënten die deelnamen
aan deel III], 9 in deel IV [9,6% van de patiënten die deelnamen aan deel IV] en 43 in deel V [64,2%
van de patiënten die deelnamen aan deel V]).
Met inachtneming van de beperkingen van open-label ongecontroleerde gegevens bleef de
langetermijnrespons op eslicarbazepineacetaat in de open-label delen van de studie in het algemeen
gehandhaafd.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Zebinix in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met een behandeling van epilepsie met partieel beginnende aanvallen (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).


5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van
eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de bepalingsgrens na orale toediening. De Cmax van
eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening bereikt (tmax). De biologische beschikbaarheid is naar
schatting hoog, omdat de hoeveelheid metabolieten die in de urine wordt teruggevonden
overeenstemde met meer dan 90% van een dosis eslicarbazepineacetaat.

Distributie
92
concentratie. In-vitro-studies hebben aangetoond dat de plasma-eiwitbinding niet op relevante wijze
beïnvloed werd door de aanwezigheid van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide.
De binding van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide werd niet op significante
wijze beïnvloed door de aanwezigheid van eslicarbazepine.
Biotransformatie
Eslicarbazepineacetaat wordt snel en in grote mate gebiotransformeerd naar zijn belangrijkste actieve
metaboliet eslicarbazepine door het hydrolytisch `first pass'-metabolisme. De steady state
plasmaconcentraties worden na 4 tot 5 dagen van eenmaaldaagse dosering bereikt, wat overeenkomt
met een effectieve halfwaardetijd van ongeveer 20-24 uur. In studies met gezonde proefpersonen en
epileptische volwassen patiënten bedroeg de schijnbare halfwaardetijd van eslicarbazepine
respectievelijk 10-20 uur en 13-20 uur. Minder belangrijke metabolieten in het plasma zijn R-
licarbazepine en oxcarbazepine, die actief bleken te zijn, en glucuronzuurconjugaten van
eslicarbazepineacetaat, eslicarbazepine, R-licarbazepine en oxcarbazepine.

Eslicarbazepineacetaat heeft geen invloed op zijn eigen metabolisme of klaring.
Eslicarbazepine is een zwakke inductor van CYP3A4 en beschikt over remmende eigenschappen met
betrekking tot CYP2C19 (zoals vermeld in rubriek 4.5).
In studies met eslicarbazepine in verse humane hepatocyten werd een lichte inductie van door
UGT1A1 gemedieerde glucuronidatie waargenomen.
Eliminatie
Metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische
circulatie geëlimineerd in onveranderde vorm en in de vorm van glucuronideconjugaat. In totaal zijn
eslicarbazepine en zijn glucuronide verantwoordelijk voor meer dan 90% van alle metabolieten die in
de urine worden uitgescheiden, waarvan ongeveer twee derde in onveranderde vorm en een derde als
glucuronideconjugaat.
Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat is lineair en dosisproportioneel bij 400-1200 mg, zowel
bij gezonde proefpersonen als bij patiënten.

Ouderen (ouder dan 65 jaar)
Het farmacokinetisch profiel van eslicarbazepineacetaat is ongewijzigd bij oudere patiënten met een
creatinineklaring >60 ml/min (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie
De metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de
systemische circulatie geëlimineerd. Een studie bij volwassen patiënten met lichte tot ernstige
nierinsufficiëntie toonde aan dat de klaring afhankelijk is van de nierfunctie. Tijdens een behandeling
met Zebinix is een dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan 6
jaar met een creatinineklaring <60 ml/min (zie rubriek 4.2).
Bij kinderen met een leeftijd van 2 tot 6 jaar wordt het gebruik van eslicarbazepineacetaat niet
aanbevolen. Op deze leeftijd heeft de intrinsieke activiteit van het eliminatieproces nog geen rijping
bereikt.
Hemodialyse verwijdert de metabolieten van eslicarbazepineacetaat uit het plasma.
93
De farmacokinetiek en het metabolisme van eslicarbazepineacetaat werden onderzocht bij gezonde
proefpersonen en patiënten met matige leverinsufficiëntie na meervoudige orale doses. Een matige
leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met
lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie.
Geslacht
Studies met gezonde proefpersonen en patiënten toonden aan dat de farmacokinetiek van
eslicarbazepineacetaat niet werd beïnvloed door het geslacht.

Pediatrische patiënten


Vergelijkbaar met wat optreedt bij volwassenen, wordt eslicarbazepineacetaat in grote mate omgezet
in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de
bepalingsgrens na orale toediening. De Cmax van eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening
bereikt (tmax). Gebleken is dat lichaamsgewicht een effect heeft op distributievolume en klaring.
Verder kon een rol van leeftijd onafhankelijk van gewicht ten aanzien van klaring van
eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten, vooral bij de jongste leeftijdsgroep (2-6 jaar)
Kinderen van 6 jaar en jonger
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat in de subgroep van kinderen in de leeftijd van 2 tot 6 jaar
doseringen van 27,5 mg/kg/dag en 40 mg/kg/dag nodig zijn om blootstellingen te bereiken die
equivalent zijn aan de therapeutische doseringen van 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan
6 jaar.
Kinderen ouder dan 6 jaar
Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat vergelijkbare blootstelling aan eslicarbazepine is
waargenomen tussen 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan 6 jaar en volwassenen met
respectievelijk 800 en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die in dierstudies werden waargenomen, traden op bij blootstellingsniveaus die
aanzienlijk lager waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine (de belangrijkste en
farmacologisch actieve metaboliet van eslicarbazepineacetaat). Veiligheidsgrenzen op basis van
comparatieve blootstelling werden daardoor niet vastgelegd.
Tekenen van nefrotoxiciteit werden waargenomen in studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij
de rat, maar werden niet vastgesteld in studies met muizen of honden. Deze tekenen komen overeen
met een verergering van spontane chronisch progressieve nefropathie bij deze diersoort.
Centrilobulaire hypertrofie van de lever werd vastgesteld in studies naar toxiciteit bij herhaalde
dosering bij muizen en ratten en een verhoogde incidentie van levertumoren werd waargenomen in de
carcinogeniteitsstudie bij muizen. Deze bevindingen komen overeen met een inductie van
microsomale leverenzymen, een effect dat niet werd waargenomen bij patiënten die
eslicarbazepineacetaat kregen toegediend.
Studies met juveniele dieren
94
dat wat werd waargenomen bij volwassen dieren. In de studie van 10 maanden werden verlagingen
van botmineraalinhoud, botgebied en/of botmineraaldichtheid van de lendenwervels en/of het
bovenbeen waargenomen bij vrouwtjesdieren die hoge doses kregen bij blootstellingsniveaus die lager
waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine bij kinderen.
Genotoxiciteitsstudies met eslicarbazepineacetaat tonen geen bijzondere gevaren voor de mens.
Bij vrouwelijke ratten werd aantasting van de vruchtbaarheid waargenomen; afnames van implantaties
en levende embryo's die in het vruchtbaarheidsonderzoek bij muizen werden gezien, kunnen ook
wijzen op effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid, echter de aantallen corpora lutea werden niet
geëvalueerd. Eslicarbazepineacetaat was niet teratogeen bij ratten of konijnen, maar induceerde wel
skeletafwijkingen bij muizen. Vertraagde ossificatie, afname van het foetaal gewicht, een toename van
geringe skelet- en viscerale afwijkingen werden waargenomen bij maternaal toxische doses in
embryotoxische studies bij muizen, ratten en konijnen. Een vertraging in de seksuele ontwikkeling van
de F1-generatie werd waargenomen in peri-/postnatale studies bij muizen en ratten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Xanthaangom (E415)
Macrogol-100-stearaat
Methylparahydroxybenzoaat (E218)
Natriumsaccharinaat (E954)
Kunstmatig tuttifruttiaroma (bevat maltodextrine, propyleenglycol, natuurlijke en kunstmatige
smaakstoffen en arabische gom (E414)
Maskerende smaakstof (bevat propyleenglycol, water en natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen)
Gezuiverd water


6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na eerste opening: 2 maanden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Amberkleurige glazen flessen met kindveilige HDPE-sluiting met daarin 200 ml suspensie voor oraal
gebruik in een kartonnen doos. Elke kartonnen doos bevat een spuit van polypropyleen met
schaalverdeling van 10 ml met een gradering van 0,2 ml en een opzetstuk van copolymeer om in de
fles te duwen.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
95
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIAL - Portela & Cª, SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/514/024
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 april 2009
Datum van laatste verlenging: 22 januari 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
96

BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


97
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
BIAL - Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
98
BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

99
A. ETIKETTERING

100

Doos met 20 of 60 tabletten

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 200 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 200 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 tabletten
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
101
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
DE
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/021 20 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/022 60 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 200 mg


17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)


102
WORDEN VERMELD

PVC/ALU-blisterverpakking


1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zebinix 200 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat


2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN

BIAL


3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

4. PARTIJNUMMER

Charge

5. OVERIGE

103
MOETEN WORDEN VERMELD

Doos voor HDPE-flessen en HDPE-flessen met 60 tabletten

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 200 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 200 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

104
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
DE
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/023
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 200 mg
(enkel op de buitenverpakking)
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)
105

Doos met 7, 14 of 28 tabletten

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 400 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 400 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 tabletten
14 tabletten
28 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
106
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
DE
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/001 7 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/002 14 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/003 28 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/004 7 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/005 14 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/006 28 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 400 mg


17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)


107
WORDEN VERMELD

ALU/ALU-blisterverpakking

PVC/ALU-blisterverpakking

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zebinix 400 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat


2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN

BIAL


3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

4. PARTIJNUMMER

Charge

5. OVERIGE
108

Doos met 30 of 60 tabletten

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 600 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 600 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
109
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
DE
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/007 30 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/008 60 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/009 30 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/010 60 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 600 mg


17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)


110
WORDEN VERMELD

ALU/ALU blisterverpakking

PVC/ALU blisterverpakking

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zebinix 600 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat


2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN

BIAL


3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

4. PARTIJNUMMER

Charge

5. OVERIGE
111
MOETEN WORDEN VERMELD

Doos voor HDPE-flessen en HDPE-flessen met 90 tabletten

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 600 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 600 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

112
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
DE
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/011
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 600 mg
(enkel op de buitenverpakking)
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)



113

Doos met 20, 30, 60 of 90 tabletten

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 800 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 800 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 tabletten
30 tabletten
60 tabletten
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
114
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
DE
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/012 20 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/013 30 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/014 60 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/015 90 tabletten - ALU/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/016 20 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/017 30 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/018 60 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
EU/1/09/514/019 90 tabletten - PVC/ALU blisterverpakking
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 800 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)
115

116
WORDEN VERMELD

ALU/ALU blisterverpakking

PVC/ALU blisterverpakking

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zebinix 800 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat


2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN

BIAL


3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

4. PARTIJNUMMER

Charge

5. OVERIGE



117
MOETEN WORDEN VERMELD

Doos voor HDPE-flessen en HDPE-flessen met 90 tabletten

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 800 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 800 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
118
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
DE
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/020
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 800 mg
(enkel op de buitenverpakking)


17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)
119

Omdoos van multiverpakkingen (met blauw kader)

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 800 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 800 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 180 (2 verpakkingen van 90) tabletten.

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
DE
HANDEL BRENGEN
120
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/025-026
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 800 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)




121

Intermediaire doos van multiverpakkingen (zonder blauw kader)

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 800 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat 800 mg eslicarbazepineacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten. Onderdeel van een multiverpakking. Mogen niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
122
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
DE
HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
EU/1/09/514/025-026
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 800 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)

123
MOETEN WORDEN VERMELD

Buitenverpakking / fles

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zebinix 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
Eslicarbazepineacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg eslicarbazepineacetaat
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en sulfiet
Zie de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
suspensie voor oraal gebruik
fles van 200 ml
doseerspuit voor orale toediening (10 ml) (enkel op de buitenverpakking)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter
Oraal gebruik
Goed schudden vóór gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
Na de eerste opening mag de suspensie voor oraal gebruik maximaal 2 maanden worden gebruikt
Datum van opening: ---/---/---
124
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/514/024
13.
PARTIJNUMMER
Charge
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zebinix 50 mg/ml
(enkel op de buitenverpakking)


17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
(alleen voor de buitenverpakking)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
(alleen voor de buitenverpakking)

125









B. BIJSLUITER
126

Zebinix 200 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat

Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Zebinix bevat de werkzame stof eslicarbazepineacetaat.
Zebinix behoort tot een groep van geneesmiddelen, anti-epileptica genaamd, die gebruikt worden om
epilepsie te behandelen, een aandoening waarbij iemand herhaalde insulten of aanvallen krijgt.
Zebinix wordt gebruikt:
· als enkel middel (monotherapie) bij volwassen patiënten met recent vastgestelde epilepsie;
· samen met andere anti-epileptische geneesmiddelen (aanvullende therapie) bij volwassen,
adolescente en jonge patiënten die ouder zijn dan 6 jaar die aanvallen ondervinden die één deel
van de hersenen beïnvloeden (partiële aanval). Deze aanvallen kunnen al dan niet gevolgd worden
door een aanval die alle hersenen beïnvloedt (secundaire generalisatie).
Uw arts heeft u Zebinix voorgeschreven om het aantal aanvallen dat u krijgt, te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet innemen?
· U bent allergisch voor het eslicarbazepineacetaat, voor andere carboxamidederivaten (bijv.
carbamazepine of oxcarbazepine, geneesmiddelen die gebruikt worden om epilepsie te
behandelen) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
· U heeft een bepaald type hartritmestoornis (tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.

Raadpleeg uw arts onmiddellijk:
· als u blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, slik- of
ademhalingsproblemen krijgt of als uw lippen, gezicht, oogleden, keel of tong opzwellen. Dit
kunnen tekenen zijn van een allergische reactie.
127
tekenen kunnen zijn van een laag zoutgehalte in uw bloed
Vertel het uw arts:
· als u nierproblemen heeft. Het kan noodzakelijk zijn dat uw arts de dosis aanpast. Zebinix wordt
niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nieraandoening.
· als u leverproblemen heeft. Zebinix wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige
leverproblemen.
· als u een geneesmiddel neemt dat afwijkingen op het ecg (elektrocardiogram) kan veroorzaken,
met name een verlengde PR-interval. Als u niet zeker bent of de geneesmiddelen die u neemt dit
effect kunnen hebben, bespreek dit dan met uw arts.
· als u een hartaandoening heeft, zoals hartfalen of een hartaanval, of als u hartritmestoornissen
heeft.
· als u aanvallen krijgt die beginnen met een uitgebreide elektrische ontlading in beide zijden van
de hersenen.
Een klein aantal mensen dat met anti-epileptica werd behandeld, kreeg gedachten over
zelfbeschadiging of zelfmoord. Als u ooit dergelijke gedachten heeft terwijl u Zebinix gebruikt, neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Door het gebruik van Zebinix kunt u zich duizelig en/of suf voelen, vooral bij het begin van de
behandeling. Wees extra voorzichtig wanneer u Zebinix inneemt om verwondingen te vermijden die
kunnen ontstaan, bijvoorbeeld als u valt.
Wees extra voorzichtig met Zebinix:
Ernstige en mogelijk levensbedreigende huidreacties, waaronder stevens-johnsonsyndroom/toxische
epidermale necrolyse en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring bij patiënten die werden behandeld met Zebinix.
Wanneer u ernstige huiduitslag of andere huidsymptomen krijgt (zie rubriek 4), moet u stoppen met
het gebruik van Zebinix en onmiddellijk contact opnemen met uw arts of medische hulp inroepen.
Het risico op ernstige huidreacties bij patiënten van Han-Chinese of Thaise origine dat wordt
geassocieerd met het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen kan voorspeld
worden door onderzoek op een bloedmonster van deze patiënten. Uw arts moet u kunnen adviseren of
bloedonderzoek voorafgaand aan de inname van Zebinix nodig is.

Kinderen
Zebinix mag niet aan kinderen van 6 jaar en jonger worden toegediend.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zebinix nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit is voor het geval dat een van deze geneesmiddelen de werking van Zebinix
verstoort of Zebinix de werking van deze geneesmiddelen verstoort.
Vertel het uw arts als u een van de volgende middelen gebruikt:
· fenytoïne (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), aangezien uw dosis in
dat geval misschien moet worden aangepast;
· carbamazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), omdat uw dosis
wellicht moet worden aangepast en de volgende bijwerkingen van Zebinix vaker kunnen optreden:
dubbelzien, coördinatiestoornis en duizeligheid;
· hormonale anticonceptiva (zoals de anticonceptiepil), want Zebinix kan de werkzaamheid daarvan
verminderen;
· simvastatine (een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte) omdat uw dosis wellicht
moet worden aangepast;
· rosuvastatine, een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte;
128
· monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers), gebruikt voor de behandeling van depressie;
· neem geen oxcarbazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen) met
Zebinix, aangezien niet bekend is of het veilig is om deze geneesmiddelen samen in te nemen.
Zie de rubriek `Zwangerschap en borstvoeding' voor advies over anticonceptie.

Zwangerschap en borstvoeding
Zebinix wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap, want de effecten van Zebinix op
de zwangerschap en de ongeboren baby zijn niet bekend.
Als u zwanger wilt worden, praat dan met uw arts voordat u stopt met anticonceptie en voordat u
zwanger wordt. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere vrouwen.
Onderzoek heeft een verhoogd risico op geboorteafwijkingen en problemen met neurologische
ontwikkeling (ontwikkeling van de hersenen) aangetoond bij kinderen van vrouwen die anti-
epileptische geneesmiddelen nemen, vooral als er meer dan één anti-epileptisch geneesmiddel
tegelijkertijd wordt ingenomen.
Als u zwanger bent of denkt dat te zijn, vertel dit dan meteen aan uw arts. U mag niet stoppen met het
innemen van uw geneesmiddel totdat u dit met uw arts heeft besproken. Stoppen met uw
geneesmiddelen zonder overleg met uw arts kan aanvallen veroorzaken, wat gevaarlijk kan zijn voor u
en uw ongeboren kind. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent en niet zwanger wilt worden, moet u tijdens de
behandeling met Zebinix effectieve anticonceptie gebruiken. Zebinix kan invloed hebben op de
werking van hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de anticonceptiepil, waardoor deze minder
effectief zijn bij het voorkomen van zwangerschap. Daarom wordt het aanbevolen om andere vormen
van veilige en werkzame anticonceptie te gebruiken wanneer u Zebinix inneemt. Praat met uw arts, die
met u zal bespreken welke vorm van anticonceptie het meest geschikt is om te gebruiken zolang u
Zebinix inneemt. Als de behandeling met Zebinix wordt stopgezet, moet u doorgaan met het gebruik
van effectieve anticonceptie tot aan het einde van de huidige menstruatiecyclus.
Als u Zebinix tijdens de zwangerschap inneemt, loopt uw baby ook direct na de geboorte het risico op
bloedingsproblemen. Uw arts kan u en uw baby een geneesmiddel geven om dit te voorkomen.
Geef geen borstvoeding terwijl u Zebinix gebruikt. Het is niet bekend of het terechtkomt in de
moedermelk.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zebinix kan u duizelig of suf doen voelen en kan uw gezichtsvermogen beïnvloeden, in het bijzonder
bij het begin van de behandeling. Als u deze effecten ervaart, mag u geen voertuigen besturen noch
gereedschap of machines gebruiken.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Volwassenen
Dosering bij aanvang van de behandeling
Eenmaal daags 400 mg gedurende één of twee weken, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de
onderhoudsdosis. Uw arts zal beslissen of u deze dosis gedurende één of twee weken zult krijgen.
129
De gebruikelijke onderhoudsdosis is 800 mg eenmaal daags.
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan uw dosering verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal
daags. Als u Zebinix als enkel middel inneemt, kan uw arts overwegen dat u baat heeft bij een dosis
van 1600 mg eenmaal daags.
Patiënten met nierproblemen
Als u nierproblemen heeft, zal u doorgaans een lagere dosering Zebinix worden toegediend. Uw arts
zal de juiste dosering voor u berekenen. Zebinix wordt niet aanbevolen als u ernstige nierproblemen
heeft.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
Als u ouder bent en u neemt Zebinix als enkel middel in, is de dosis van 1600 mg geen geschikte dosis
voor u.
Kinderen ouder dan 6 jaar

Dosering bij aanvang van de behandeling

De aanvangsdosis is 10 mg per kg lichaamsgewicht die eenmaal daags gedurende één of twee weken
wordt genomen, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de onderhoudsdosis.
Onderhoudsdosis
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan de dosis worden verhoogd per 10 mg per kg
lichaamsgewicht, met intervallen van één of twee weken, tot 30 mg per kg lichaamsgewicht. De
maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags.
Kinderen die 60 kg wegen
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer moeten dezelfde dosis als volwassenen nemen.
Een andere vorm van dit geneesmiddel, zoals de suspensie voor oraal gebruik, is wellicht beter
geschikt voor kinderen. Bespreek dit met uw arts of apotheker.
Toedieningswijze en toedieningsweg
Zebinix is bedoeld voor oraal gebruik. Slik de tablet in met een glas water.
Zebinix tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u moeite heeft met het doorslikken van de hele tablet, kunt u de tablet pletten en toevoegen aan
een kleine hoeveelheid water of appelmoes en de hele dosis onmiddellijk nemen.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer van Zebinix heeft ingenomen dan u zou mogen, dan loopt u mogelijk het risico
om meer aanvallen te krijgen of u kunt het gevoel hebben dat uw hartslag onregelmatig of sneller is.
Neem onmiddellijk contact op met een arts of ga naar het ziekenhuis als u een van de bovengenoemde
symptomen ondervindt. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee. Zo weet de arts wat u precies
heeft ingenomen.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een tablet vergeet in te nemen, neem de tablet dan onmiddellijk in wanneer u zich dit herinnert
en neem de volgende dosissen zoals gewoonlijk in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in
te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet plots met de inname van uw tabletten. Als u dit wel doet, loopt u het risico om meer
aanvallen te krijgen. Uw arts zal beslissen hoelang u Zebinix moet innemen. Als uw arts beslist om uw
behandeling met Zebinix stop te zetten, dan zal uw dosis doorgaans geleidelijk worden verlaagd. Het
130
symptomen verergeren.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De volgende bijwerkingen kunnen zeer ernstig zijn. Als u een van deze bijwerkingen krijgt, moet u
stoppen met de inname van Zebinix en moet u onmiddellijk een arts raadplegen of naar een ziekenhuis
gaan, aangezien u mogelijk een dringende medische behandeling nodig heeft:
· Blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, problemen bij het slikken
of ademhalen, gezwollen lippen, gezicht, oogleden, keel of tong. Dit kunnen tekenen zijn van een
allergische reactie.
Bijwerkingen die
zeer vaak voorkomen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
· Gevoel van duizeligheid of slaperigheid
Bijwerkingen die
vaak voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
· Onvast gevoel of een draaierig of zweverig gevoel
· Misselijkheid of braken
· Hoofdpijn
· Diarree
· Dubbel of wazig zien
· Concentratieproblemen
· Gebrek aan energie; moeheid
· Beven
· Huiduitslag
· Bloedtesten die aantonen dat u een laag natriumgehalte in uw bloed heeft
· Verminderde eetlust
· Moeite met slapen
· Moeite met de bewegingscoördinatie (ataxie)
· Gewichtstoename.

Bijwerkingen die
soms voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden) zijn:
· Onhandigheid
· Allergie
· Constipatie (verstopping)
· Aanvallen
· Slecht werkende schildklier. Symptomen zijn onder meer een verlaagde concentratie
schildklierhormonen (vastgesteld door bloedonderzoek), intolerantie voor koude, opgezette tong,
dunne en breekbare vingernagels of haar en lage lichaamstemperatuur.
· Leverproblemen (zoals verhoogde leverenzymen)
· Hoge bloeddruk of ernstige toename van bloeddruk
· Lage bloeddruk of daling van de bloeddruk bij het opstaan
· Bloedtesten die aantonen dat het gehalte van zouten (waaronder chloride) in uw bloed laag is of
het aantal rode bloedcellen in uw bloed verminderd is
· Dehydratie
· Veranderingen in oogbewegingen, wazig zicht of rode ogen
· Vallen
131
· Slecht geheugen of vergeetachtigheid
· Huilen, een depressief, zenuwachtig of verward gevoel, gebrek aan interesse of emotie
· Onvermogen om te spreken, te schrijven of geschreven of gesproken taal te begrijpen
· Agitatie
· Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD)
· Prikkelbaarheid
· Stemmingswisselingen of hallucinaties
· Moeite met spreken
· Neusbloedingen
· Pijn op de borst
· Tinteling en/of gevoelloosheid van eender welk lichaamsdeel
· Migraine
· Branderig gevoel
· Abnormale tastzin
· Stoornissen in de waarneming van reuk
· Gerinkel in de oren
· Hardhorendheid
· Gezwollen benen en armen
· Brandend maagzuur, maagklachten, buikpijn, opgeblazen buik en buikklachten of droge mond
· Zwarte (donkergekleurde) ontlasting
· Ontstoken tandvlees of tandpijn
· Zweten of een droge huid
· Jeuk
· Veranderingen in de huid (bijv. rode huid)
· Haaruitval
· Urineweginfectie
· Algeheel gevoel van zwakte, onwelzijn of rillingen hebben
· Gewichtsverlies
· Spierpijn, pijn in ledematen, spierzwakte
· Botstofwisselingsstoornis
· Verhoogde concentratie boteiwitten
· Blozen, koude ledematen
· Vertraagde of onregelmatige hartslag
· Gevoel van extreme slaperigheid
· Gevoel van verdoving (sedatie)
· Neurologische bewegingsstoornis waarbij uw spieren samentrekken waardoor spiertrekkingen en
herhaalde bewegingen of abnormale houdingen worden veroorzaakt. Symptomen zijn onder meer
bevingen, pijn, krampen
· Medicijnvergiftiging
· Angst.

Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is (frequentie kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald) zijn:
· Verminderd aantal bloedplaatjes met als gevolg een verhoogd risico op bloedingen of
bloeduitstortingen
· Ernstige rug- en maagpijn (veroorzaakt door ontsteking van de alvleesklier)
· Verminderd aantal witte bloedcellen met als gevolg een verhoogde kans op infecties
· Roodachtige, schietschijfachtige huidvlekken of cirkelvormige plekken op de romp, vaak met
blaren in het midden, huidschilfering, zweren van mond, keel, neus, geslachtsorganen en ogen,
rode en gezwollen ogen en kan worden voorafgegaan door koorts en/of griepachtige verschijnselen
(stevens-johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse)
132
lichaamstemperatuur, verhoogde leverenzymen, afwijkingen in het bloed (eosinofilie), vergrote
lymfeklieren en betrokkenheid van andere organen in het lichaam (geneesmiddelreactie met
eosinofilie en systemische symptomen die ook wel bekend staat als DRESS of het
overgevoeligheidssyndroom voor geneesmiddelen)
· Ernstige allergische reactie die zwelling veroorzaakt van gezicht, keel, hand, voeten, enkels of
onderbenen
· Urticaria (huiduitslag met jeuk)
· Sloomheid met energiegebrek en slaperigheid (lethargie), verwardheid, spiertrekkingen of
aanzienlijke verergering van aanvallen (mogelijke verschijnselen van een laag natriumgehalte in
het bloed doordat er te veel van een bepaald hormoon (ADH) wordt aangemaakt).
Het gebruik van Zebinix wordt geassocieerd met een afwijking op het ecg (elektrocardiogram), met
name een verlengd PR-interval. Bijwerkingen die worden geassocieerd met deze afwijking op het ecg
(bijv. flauwvallen en vertraging van de hartslag) kunnen optreden.
Er zijn gevallen gemeld van botaandoeningen, waaronder osteopenie en osteoporose (dunner worden
van het bot) en fracturen met structureel verwante anti-epileptische geneesmiddelen zoals
carbamazepine en oxcarbazepine. Raadpleeg uw arts of apotheker als u langdurig behandeld wordt
met anti-epileptische geneesmiddelen, een voorgeschiedenis heeft van osteoporose of steroïden
gebruikt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doordrukstrip, de fles en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
· De werkzame stof in dit middel is eslicarbazepineacetaat. Elke tablet bevat 200 mg
eslicarbazepineacetaat.
· De andere stoffen in dit middel zijn povidon K29/32, croscarmellosenatrium en
magnesiumstearaat.

Hoe ziet Zebinix eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
133
`ESL 200' en aan de andere zijde een breukstreep met een lengte van 11 mm. De tablet kan verdeeld
worden in gelijke doses.
De tabletten zijn verpakt in doordrukstrips in kartonnen dozen met 20 of 60 tabletten, en in HDPE-
flessen met kindveilige sluiting in kartonnen dozen met 60 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugal)


Magyarország
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Te.: + 351 22 986 61 00
Tel.: + 351 22 986 61 00
()
(Portugália)

Ceská republika
Malta
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
(Il-Portugall)

Danmark
Nederland
Nordicinfu Care AB
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tlf: +45 (0) 70 28 10 24
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)

Deutschland
Norge
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Nordicinfu Care AB
Tel: + 351 22 986 61 00
Tlf: +47 (0) 22 20 60 00
(Portugal)

Eesti
Österreich
BIAL-Portela & Cª, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugal)

134
Polska
..
BIAL-Portela & Cª, S.A.
: + 30 210 668 3000
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)

España
Portugal
Laboratorios BIAL, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 34 91 562 41 96
Tel.: + 351 22 986 61 00

France
România
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tél: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugalia)


Hrvatska
Slovenija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugalska)


Ireland
Slovenská republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugalsko)

Ísland
Suomi/Finland
Nordicinfu Care AB
Nordicinfu Care AB
Sími: +46 (0) 8 601 24 40
Puh/Tel: +358 (0) 207 348 760


Italia
Sverige
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Nordicinfu Care AB
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: +46 (0) 8 601 24 40
(Portogallo)


United Kingdom
BIAL-Portela & Cª, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
()
(Portugal)


Latvija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugle)

Lietuva
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalija)

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
135
136

Zebinix 400 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat

Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Zebinix bevat de werkzame stof eslicarbazepineacetaat.
Zebinix behoort tot een groep van geneesmiddelen, anti-epileptica genaamd, die gebruikt worden om
epilepsie te behandelen, een aandoening waarbij iemand herhaalde insulten of aanvallen krijgt.
Zebinix wordt gebruikt:
· als enkel middel (monotherapie) bij volwassen patiënten met recent vastgestelde epilepsie;
· samen met andere anti-epileptische geneesmiddelen (aanvullende therapie) bij volwassen,
adolescente en jonge patiënten die ouder zijn dan 6 jaar die aanvallen ondervinden die één deel
van de hersenen beïnvloeden (partiële aanval). Deze aanvallen kunnen al dan niet gevolgd worden
door een aanval die alle hersenen beïnvloedt (secundaire generalisatie).
Uw arts heeft u Zebinix voorgeschreven om het aantal aanvallen dat u krijgt, te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet innemen?
· U bent allergisch voor het eslicarbazepineacetaat, voor andere carboxamidederivaten (bijv.
carbamazepine of oxcarbazepine, geneesmiddelen die gebruikt worden om epilepsie te
behandelen) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
· U heeft een bepaald type hartritmestoornis (tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.

Raadpleeg uw arts onmiddellijk:
· als u blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, slik- of
ademhalingsproblemen krijgt of als uw lippen, gezicht, oogleden, keel of tong opzwellen. Dit
kunnen tekenen zijn van een allergische reactie.
137
tekenen kunnen zijn van een laag zoutgehalte in uw bloed
Vertel het uw arts:
· als u nierproblemen heeft. Het kan noodzakelijk zijn dat uw arts de dosis aanpast. Zebinix wordt
niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nieraandoening.
· als u leverproblemen heeft. Zebinix wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige
leverproblemen.
· als u een geneesmiddel neemt dat afwijkingen op het ecg (elektrocardiogram) kan veroorzaken,
met name een verlengde PR-interval. Als u niet zeker bent of de geneesmiddelen die u neemt dit
effect kunnen hebben, bespreek dit dan met uw arts.
· als u een hartaandoening heeft, zoals hartfalen of een hartaanval, of als u hartritmestoornissen
heeft.
· als u aanvallen krijgt die beginnen met een uitgebreide elektrische ontlading in beide zijden van
de hersenen.
Een klein aantal mensen dat met anti-epileptica werd behandeld, kreeg gedachten over
zelfbeschadiging of zelfmoord. Als u ooit dergelijke gedachten heeft terwijl u Zebinix gebruikt, neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Door het gebruik van Zebinix kunt u zich duizelig en/of suf voelen, vooral bij het begin van de
behandeling. Wees extra voorzichtig wanneer u Zebinix inneemt om verwondingen te vermijden die
kunnen ontstaan, bijvoorbeeld als u valt.
Wees extra voorzichtig met Zebinix:
Ernstige en mogelijk levensbedreigende huidreacties, waaronder stevens-johnsonsyndroom/toxische
epidermale necrolyse en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring bij patiënten die werden behandeld met Zebinix.
Wanneer u ernstige huiduitslag of andere huidsymptomen krijgt (zie rubriek 4), moet u stoppen met
het gebruik van Zebinix en onmiddellijk contact opnemen met uw arts of medische hulp inroepen.
Het risico op ernstige huidreacties bij patiënten van Han-Chinese of Thaise origine dat wordt
geassocieerd met het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen kan voorspeld
worden door onderzoek op een bloedmonster van deze patiënten. Uw arts moet u kunnen adviseren of
bloedonderzoek voorafgaand aan de inname van Zebinix nodig is.

Kinderen
Zebinix mag niet aan kinderen van 6 jaar en jonger worden toegediend.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zebinix nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan, of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit is voor het geval dat een van deze geneesmiddelen de werking van Zebinix
verstoort of Zebinix de werking van deze geneesmiddelen verstoort.
Vertel het uw arts als u een van de volgende middelen gebruikt:
· fenytoïne (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), aangezien uw dosis in
dat geval misschien moet worden aangepast;
· carbamazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), omdat uw dosis
wellicht moet worden aangepast en de volgende bijwerkingen van Zebinix vaker kunnen optreden:
dubbelzien, coördinatiestoornis en duizeligheid;
· hormonale anticonceptiva (zoals de anticonceptiepil), want Zebinix kan de werkzaamheid daarvan
verminderen;
· simvastatine (een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte) omdat uw dosis wellicht
moet worden aangepast;
· rosuvastatine, een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte;
138
· monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers), gebruikt voor de behandeling van depressie;
· neem geen oxcarbazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen) met
Zebinix, aangezien niet bekend is of het veilig is om deze geneesmiddelen samen in te nemen.
Zie de rubriek `Zwangerschap en borstvoeding' voor advies over anticonceptie.

Zwangerschap en borstvoeding
Zebinix wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap, want de effecten van Zebinix op
de zwangerschap en de ongeboren baby zijn niet bekend.
Als u zwanger wilt worden, praat dan met uw arts voordat u stopt met anticonceptie en voordat u
zwanger wordt. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere vrouwen.
Onderzoek heeft een verhoogd risico op geboorteafwijkingen en problemen met neurologische
ontwikkeling (ontwikkeling van de hersenen) aangetoond bij kinderen van vrouwen die anti-
epileptische geneesmiddelen nemen, vooral als er meer dan één anti-epileptisch geneesmiddel
tegelijkertijd wordt ingenomen.
Als u zwanger bent of denkt dat te zijn, vertel dit dan meteen aan uw arts. U mag niet stoppen met het
innemen van uw geneesmiddel totdat u dit met uw arts heeft besproken. Stoppen met uw
geneesmiddelen zonder overleg met uw arts kan aanvallen veroorzaken, wat gevaarlijk kan zijn voor u
en uw ongeboren kind. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent en niet zwanger wilt worden, moet u tijdens de
behandeling met Zebinix effectieve anticonceptie gebruiken. Zebinix kan invloed hebben op de
werking van hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de anticonceptiepil (voorbehoedsmiddel),
waardoor deze minder effectief zijn bij het voorkomen van zwangerschap. Daarom wordt het
aanbevolen om andere vormen van veilige en werkzame anticonceptie te gebruiken wanneer u Zebinix
inneemt. Praat met uw arts, die met u zal bespreken welke vorm van anticonceptie het meest geschikt
is om te gebruiken zolang u Zebinix inneemt. Als de behandeling met Zebinix wordt stopgezet, moet u
doorgaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tot aan het einde van de huidige
menstruatiecyclus.
Als u Zebinix tijdens de zwangerschap inneemt, loopt uw baby ook direct na de geboorte het risico op
bloedingsproblemen. Uw arts kan u en uw baby een geneesmiddel geven om dit te voorkomen.
Geef geen borstvoeding terwijl u Zebinix gebruikt. Het is niet bekend of het terechtkomt in de
moedermelk.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zebinix kan u duizelig of suf doen voelen en kan uw gezichtsvermogen beïnvloeden, in het bijzonder
bij het begin van de behandeling. Als u deze effecten ervaart, mag u geen voertuigen besturen noch
gereedschap of machines gebruiken.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Volwassenen
Dosering bij aanvang van de behandeling
139
onderhoudsdosis. Uw arts zal beslissen of u deze dosis gedurende één of twee weken zult krijgen.
Onderhoudsdosis
De gebruikelijke onderhoudsdosis is 800 mg eenmaal daags.
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan uw dosering verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal
daags. Als u Zebinix als enkel middel inneemt, kan uw arts overwegen dat u baat heeft bij een dosis
van 1600 mg eenmaal daags.
Patiënten met nierproblemen
Als u nierproblemen heeft, zal u doorgaans een lagere dosering Zebinix worden toegediend. Uw arts
zal de juiste dosering voor u berekenen. Zebinix wordt niet aanbevolen als u ernstige nierproblemen
heeft.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
Als u ouder bent en u neemt Zebinix als enkel middel in, is de dosis van 1600 mg geen geschikte dosis
voor u.
Kinderen ouder dan 6 jaar

Dosering bij aanvang van de behandeling

De aanvangsdosis is 10 mg per kg lichaamsgewicht die eenmaal daags gedurende één of twee weken
wordt genomen, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de onderhoudsdosis.
Onderhoudsdosis
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan de dosis worden verhoogd per 10 mg per kg
lichaamsgewicht, met intervallen van één of twee weken, tot 30 mg per kg lichaamsgewicht. De
maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags.
Kinderen die 60 kg wegen
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer moeten dezelfde dosis als volwassenen nemen.
Een andere vorm van dit geneesmiddel, zoals de suspensie voor oraal gebruik, is wellicht beter
geschikt voor kinderen. Bespreek dit met uw arts of apotheker.
Toedieningswijze en toedieningsweg
Zebinix is bedoeld voor oraal gebruik. Slik de tablet in met een glas water.
Zebinix tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u moeite heeft met het doorslikken van de hele tablet, kunt u de tablet pletten en toevoegen aan
een kleine hoeveelheid water of appelmoes en de hele dosis onmiddellijk nemen.
De breukstreep is alleen om het breken van de tablet in twee te vereenvoudigen, zodat het slikken
makkelijker gaat en niet voor de verdeling van de tablet in twee gelijke doses.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer van Zebinix heeft ingenomen dan u zou mogen, dan loopt u mogelijk het risico
om meer aanvallen te krijgen of u kunt het gevoel hebben dat uw hartslag onregelmatig of sneller is.
Neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ga naar het ziekenhuis als u een van de
bovengenoemde symptomen ondervindt. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee. Zo weet de
arts wat u precies heeft ingenomen.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een tablet vergeet in te nemen, neem de tablet dan onmiddellijk in wanneer u zich dit herinnert
en neem de volgende dosissen zoals gewoonlijk in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in
te halen.
140
Stop niet plots met de inname van uw tabletten. Als u dit wel doet, loopt u het risico om meer
aanvallen te krijgen. Uw arts zal beslissen hoelang u Zebinix moet innemen. Als uw arts beslist om uw
behandeling met Zebinix stop te zetten, dan zal uw dosis doorgaans geleidelijk worden verlaagd. Het
is belangrijk dat u de behandeling volgt zoals uw arts u dit heeft aangeraden, want anders kunnen uw
symptomen verergeren.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De volgende bijwerkingen kunnen zeer ernstig zijn. Als u een van deze bijwerkingen krijgt, moet u
stoppen met de inname van Zebinix en moet u onmiddellijk een arts raadplegen of naar een ziekenhuis
gaan, aangezien u mogelijk een dringende medische behandeling nodig heeft:
· Blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, problemen bij het slikken
of ademhalen, gezwollen lippen, gezicht, oogleden, keel of tong. Dit kunnen tekenen zijn van een
allergische reactie.
Bijwerkingen die
zeer vaak voorkomen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
· Gevoel van duizeligheid of slaperigheid
Bijwerkingen die
vaak voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
· Onvast gevoel of een draaierig of zweverig gevoel
· Misselijkheid of braken
· Hoofdpijn
· Diarree
· Dubbel of wazig zien
· Concentratieproblemen
· Gebrek aan energie; moeheid
· Beven
· Huiduitslag
· Bloedtesten die aantonen dat u een laag natriumgehalte in uw bloed heeft
· Verminderde eetlust
· Moeite met slapen
· Moeite met de bewegingscoördinatie (ataxie)
· Gewichtstoename.

Bijwerkingen die
soms voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden) zijn:
· Onhandigheid
· Allergie
· Constipatie (verstopping)
· Aanvallen
· Slecht werkende schildklier. Symptomen zijn onder meer een verlaagde concentratie
schildklierhormonen (vastgesteld door bloedonderzoek), intolerantie voor koude, opgezette tong,
dunne en breekbare vingernagels of haar en lage lichaamstemperatuur.
· Leverproblemen (zoals verhoogde leverenzymen)
· Hoge bloeddruk of ernstige toename van bloeddruk
· Lage bloeddruk of daling van de bloeddruk bij het opstaan
141
het aantal rode bloedcellen in uw bloed verminderd is
· Dehydratie
· Veranderingen in oogbewegingen, wazig zicht of rode ogen
· Vallen
· Thermische brandwond
· Slecht geheugen of vergeetachtigheid
· Huilen, een depressief, zenuwachtig of verward gevoel, gebrek aan interesse of emotie
· Onvermogen om te spreken, te schrijven of geschreven of gesproken taal te begrijpen
· Agitatie
· Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD)
· Prikkelbaarheid
· Stemmingswisselingen of hallucinaties
· Moeite met spreken
· Neusbloedingen
· Pijn op de borst
· Tinteling en/of gevoelloosheid van eender welk lichaamsdeel
· Migraine
· Branderig gevoel
· Abnormale tastzin
· Stoornissen in de waarneming van reuk
· Gerinkel in de oren
· Hardhorendheid
· Gezwollen benen en armen
· Brandend maagzuur, maagklachten, buikpijn, opgeblazen buik en buikklachten of droge mond
· Zwarte (donkergekleurde) ontlasting
· Ontstoken tandvlees of tandpijn
· Zweten of een droge huid
· Jeuk
· Veranderingen in de huid (bijv. rode huid)
· Haaruitval
· Urineweginfectie
· Algeheel gevoel van zwakte, onwelzijn of rillingen hebben
· Gewichtsverlies
· Spierpijn, pijn in ledematen, spierzwakte
· Botstofwisselingsstoornis
· Verhoogde concentratie boteiwitten
· Blozen, koude ledematen
· Vertraagde of onregelmatige hartslag
· Gevoel van extreme slaperigheid
· Gevoel van verdoving (sedatie)
· Neurologische bewegingsstoornis waarbij uw spieren samentrekken waardoor spiertrekkingen en
herhaalde bewegingen of abnormale houdingen worden veroorzaakt. Symptomen zijn onder meer
bevingen, pijn, krampen
· Medicijnvergiftiging
· Angst.

Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is (frequentie kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald) zijn:
· Verminderd aantal bloedplaatjes met als gevolg een verhoogd risico op bloedingen of
bloeduitstortingen
· Ernstige rug- en maagpijn (veroorzaakt door ontsteking van de alvleesklier)
· Verminderd aantal witte bloedcellen met als gevolg een verhoogde kans op infecties
142
blaren in het midden, huidschilfering, zweren van mond, keel, neus, geslachtsorganen en ogen,
rode en gezwollen ogen en kan worden voorafgegaan door koorts en/of griepachtige verschijnselen
(stevens-johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse)
· Eerst griepachtige verschijnselen, uitslag op het gezicht, daarna uitgebreide uitslag, een hoge
lichaamstemperatuur, verhoogde leverenzymen, afwijkingen in het bloed (eosinofilie), vergrote
lymfeklieren en betrokkenheid van andere organen in het lichaam (geneesmiddelreactie met
eosinofilie en systemische symptomen die ook wel bekend staat als DRESS of het
overgevoeligheidssyndroom voor geneesmiddelen)
· Ernstige allergische reactie die zwelling veroorzaakt van gezicht, keel, hand, voeten, enkels of
onderbenen
· Urticaria (huiduitslag met jeuk)
· Sloomheid met energiegebrek en slaperigheid (lethargie), verwardheid, spiertrekkingen of
aanzienlijke verergering van aanvallen (mogelijke verschijnselen van een laag natriumgehalte in
het bloed doordat er te veel van een bepaald hormoon (ADH) wordt aangemaakt).
Het gebruik van Zebinix wordt geassocieerd met een afwijking op het ecg (elektrocardiogram), met
name een verlengd PR-interval. Bijwerkingen die worden geassocieerd met deze afwijking op het ecg
(bijv. flauwvallen en vertraging van de hartslag) kunnen optreden.
Er zijn gevallen gemeld van botaandoeningen, waaronder osteopenie en osteoporose (dunner worden
van het bot) en fracturen met structureel verwante anti-epileptische geneesmiddelen zoals
carbamazepine en oxcarbazepine. Raadpleeg uw arts of apotheker als u langdurig behandeld wordt
met anti-epileptische geneesmiddelen, een voorgeschiedenis heeft van osteoporose of steroïden
gebruikt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doordrukstrip en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
· De werkzame stof in dit middel is eslicarbazepineacetaat. Elke tablet bevat 400 mg
eslicarbazepineacetaat.
· De andere stoffen in dit middel zijn povidon K29/32, croscarmellosenatrium en
magnesiumstearaat.
143
Zebinix 400 mg tabletten zijn wit, rond en biconvex. De tabletten hebben aan één zijde de inscriptie
`ESL 400' en aan de andere zijde een breukstreep met een diameter van 11 mm.
De tabletten zijn verpakt in doordrukstrips in kartonnen dozen met 7, 14 of 28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugal)


Magyarország
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Te.: + 351 22 986 61 00
Tel.: + 351 22 986 61 00
()
(Portugália)

Ceská republika
Malta
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
(Il-Portugall)

Danmark
Nederland
Nordicinfu Care AB
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tlf: +45 (0) 70 28 10 24
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)

Deutschland
Norge
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Nordicinfu Care AB
Tel: + 351 22 986 61 00
Tlf: +47 (0) 22 20 60 00
(Portugal)

Eesti
Österreich
BIAL-Portela & Cª, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugal)

144
Polska
..
BIAL-Portela & Cª, S.A.
: + 30 210 668 3000
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)

España
Portugal
Laboratorios BIAL, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 34 91 562 41 96
Tel.: + 351 22 986 61 00

France
România
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tél: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugalia)


Hrvatska
Slovenija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugalska)


Ireland
Slovenská republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugalsko)

Ísland
Suomi/Finland
Nordicinfu Care AB
Nordicinfu Care AB
Sími: +46 (0) 8 601 24 40
Puh/Tel: +358 (0) 207 348 760


Italia
Sverige
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Nordicinfu Care AB
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: +46 (0) 8 601 24 40
(Portogallo)


United Kingdom
BIAL-Portela & Cª, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
()
(Portugal)


Latvija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugle)

Lietuva
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalija)

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

145
146

Zebinix 600 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat

Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Zebinix bevat de werkzame stof eslicarbazepineacetaat.
Zebinix behoort tot een groep van geneesmiddelen, anti-epileptica genaamd, die gebruikt worden om
epilepsie te behandelen, een aandoening waarbij iemand herhaalde insulten of aanvallen krijgt.
Zebinix wordt gebruikt:
· als enkel middel (monotherapie) bij volwassen patiënten met recent vastgestelde epilepsie;
· samen met andere anti-epileptische geneesmiddelen (aanvullende therapie) bij volwassen,
adolescente en jonge patiënten die ouder zijn dan 6 jaar die aanvallen ondervinden die één deel
van de hersenen beïnvloeden (partiële aanval). Deze aanvallen kunnen al dan niet gevolgd worden
door een aanval die alle hersenen beïnvloedt (secundaire generalisatie).
Uw arts heeft u Zebinix voorgeschreven om het aantal aanvallen dat u krijgt, te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet innemen?
· U bent allergisch voor het eslicarbazepineacetaat, voor andere carboxamidederivaten (bijv.
carbamazepine of oxcarbazepine, geneesmiddelen die gebruikt worden om epilepsie te
behandelen) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
· U heeft een bepaald type hartritmestoornis (tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.

Raadpleeg uw arts onmiddellijk:
· als u blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, slik- of
ademhalingsproblemen krijgt of als uw lippen, gezicht, oogleden, keel of tong opzwellen. Dit
kunnen tekenen zijn van een allergische reactie.
147
tekenen kunnen zijn van een laag zoutgehalte in uw bloed
Vertel het uw arts:
· als u nierproblemen heeft. Het kan noodzakelijk zijn dat uw arts de dosis aanpast. Zebinix wordt
niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nieraandoening.
· als u leverproblemen heeft. Zebinix wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige
leverproblemen.
· als u een geneesmiddel neemt dat afwijkingen op het ecg (elektrocardiogram) kan veroorzaken,
met name een verlengde PR-interval. Als u niet zeker bent of de geneesmiddelen die u neemt dit
effect kunnen hebben, bespreek dit dan met uw arts.
· als u een hartaandoening heeft, zoals hartfalen of een hartaanval, of als u hartritmestoornissen
heeft.
· als u aanvallen krijgt die beginnen met een uitgebreide elektrische ontlading in beide zijden van
de hersenen.
Een klein aantal mensen dat met anti-epileptica werd behandeld, kreeg gedachten over
zelfbeschadiging of zelfmoord. Als u ooit dergelijke gedachten heeft terwijl u Zebinix gebruikt, neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Door het gebruik van Zebinix kunt u zich duizelig en/of suf voelen, vooral bij het begin van de
behandeling. Wees extra voorzichtig wanneer u Zebinix inneemt om verwondingen te vermijden die
kunnen ontstaan, bijvoorbeeld als u valt.
Wees extra voorzichtig met Zebinix:
Ernstige en mogelijk levensbedreigende huidreacties, waaronder stevens-johnsonsyndroom/toxische
epidermale necrolyse en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring bij patiënten die werden behandeld met Zebinix.
Wanneer u ernstige huiduitslag of andere huidsymptomen krijgt (zie rubriek 4), moet u stoppen met
het gebruik van Zebinix en onmiddellijk contact opnemen met uw arts of medische hulp inroepen.
Het risico op ernstige huidreacties bij patiënten van Han-Chinese of Thaise origine dat wordt
geassocieerd met het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen kan voorspeld
worden door onderzoek op een bloedmonster van deze patiënten. Uw arts moet u kunnen adviseren of
bloedonderzoek voorafgaand aan de inname van Zebinix nodig is.

Kinderen
Zebinix mag niet aan kinderen van 6 jaar en jonger worden toegediend.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zebinix nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan, of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit is voor het geval dat een van deze geneesmiddelen de werking van Zebinix
verstoort of Zebinix de werking van deze geneesmiddelen verstoort.
Vertel het uw arts als u een van de volgende middelen gebruikt:
· fenytoïne (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), aangezien uw dosis
in dat geval misschien moet worden aangepast;
· carbamazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), omdat uw dosis
wellicht moet worden aangepast en de volgende bijwerkingen van Zebinix vaker kunnen optreden:
dubbelzien, coördinatiestoornis en duizeligheid;
· hormonale anticonceptiva (zoals de anticonceptiepil), want Zebinix kan de werkzaamheid daarvan
verminderen;
· simvastatine (een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte) omdat uw dosis wellicht
moet worden aangepast;
· rosuvastatine, een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte;
148
· monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers), gebruikt voor de behandeling van depressie;
· neem geen oxcarbazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen) met
Zebinix, aangezien niet bekend is of het veilig is om deze geneesmiddelen samen in te nemen.
Zie de rubriek `Zwangerschap en borstvoeding' voor advies over anticonceptie.

Zwangerschap en borstvoeding
Zebinix wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap, want de effecten van Zebinix op
de zwangerschap en de ongeboren baby zijn niet bekend.
Als u zwanger wilt worden, praat dan met uw arts voordat u stopt met anticonceptie en voordat u
zwanger wordt. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere vrouwen.
Onderzoek heeft een verhoogd risico op geboorteafwijkingen en problemen met neurologische
ontwikkeling (ontwikkeling van de hersenen) aangetoond bij kinderen van vrouwen die anti-
epileptische geneesmiddelen nemen, vooral als er meer dan één anti-epileptisch geneesmiddel
tegelijkertijd wordt ingenomen.
Als u zwanger bent of denkt dat te zijn, vertel dit dan meteen aan uw arts. U mag niet stoppen met het
innemen van uw geneesmiddel totdat u dit met uw arts heeft besproken. Stoppen met uw
geneesmidelen zonder overleg met uw arts kan aanvallen veroorzaken, wat gevaarlijk kan zijn voor u
en uw ongeboren kind. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent en niet zwanger wilt worden, moet u tijdens de
behandeling met Zebinix effectieve anticonceptie gebruiken. Zebinix kan invloed hebben op de
werking van hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de anticonceptiepil (voorbehoedsmiddel),
waardoor deze minder effectief zijn bij het voorkomen van zwangerschap. Daarom wordt het
aanbevolen om andere vormen van veilige en werkzame anticonceptie te gebruiken wanneer u Zebinix
inneemt. Praat met uw arts, die met u zal bespreken welke vorm van anticonceptie het meest geschikt
is om te gebruiken zolang u Zebinix inneemt. Als de behandeling met Zebinix wordt stopgezet, moet u
doorgaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tot aan het einde van de huidige
menstruatiecyclus.
Als u Zebinix tijdens de zwangerschap inneemt, loopt uw baby ook direct na de geboorte het risico op
bloedingsproblemen. Uw arts kan u en uw baby een geneesmiddel geven om dit te voorkomen.
Geef geen borstvoeding terwijl u Zebinix gebruikt. Het is niet bekend of het terechtkomt in de
moedermelk.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zebinix kan u duizelig of suf doen voelen en kan uw gezichtsvermogen beïnvloeden, in het bijzonder
bij het begin van de behandeling. Als u deze effecten ervaart, mag u geen voertuigen besturen noch
gereedschap of machines gebruiken.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Volwassenen
Dosering bij aanvang van de behandeling
149
onderhoudsdosis. Uw arts zal beslissen of u deze dosis gedurende één of twee weken zult krijgen.
Onderhoudsdosis
De gebruikelijke onderhoudsdosis is 800 mg eenmaal daags.
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan uw dosering verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal
daags. Als u Zebinix als enkel middel inneemt, kan uw arts overwegen dat u baat heeft bij een dosis
van 1600 mg eenmaal daags.
Patiënten met nierproblemen
Als u nierproblemen heeft, zal u doorgaans een lagere dosering Zebinix worden toegediend. Uw arts
zal de juiste dosering voor u berekenen. Zebinix wordt niet aanbevolen als u ernstige nierproblemen
heeft.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
Als u ouder bent en u neemt Zebinix als enkel middel in, is de dosis van 1600 mg geen geschikte dosis
voor u.
Kinderen ouder dan 6 jaar

Dosering bij aanvang van de behandeling

De aanvangsdosis is 10 mg per kg lichaamsgewicht die eenmaal daags gedurende één of twee weken
wordt genomen, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de onderhoudsdosis.
Onderhoudsdosis
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan de dosis worden verhoogd per 10 mg per kg
lichaamsgewicht, met intervallen van één of twee weken, tot 30 mg per kg lichaamsgewicht. De
maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags.
Kinderen die 60 kg wegen
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer moeten dezelfde dosis als volwassenen nemen.
Een andere vorm van dit geneesmiddel, zoals de suspensie voor oraal gebruik, is wellicht beter
geschikt voor kinderen. Bespreek dit met uw arts of apotheker.
Toedieningswijze en toedieningsweg
Zebinix is bedoeld voor oraal gebruik. Slik de tablet in met een glas water.
Zebinix tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u moeite heeft met het doorslikken van de hele tablet, kunt u de tablet pletten en toevoegen aan
een kleine hoeveelheid water of appelmoes en de hele dosis onmiddellijk nemen.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke doses.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer van Zebinix heeft ingenomen dan u zou mogen, dan loopt u mogelijk het risico
om meer aanvallen te krijgen of u kunt het gevoel hebben dat uw hartslag onregelmatig of sneller is.
Neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ga naar het ziekenhuis als u een van de
bovengenoemde symptomen ondervindt. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee. Zo weet de
arts wat u precies heeft ingenomen.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een tablet vergeet in te nemen, neem de tablet dan onmiddellijk in wanneer u zich dit herinnert
en neem de volgende dosissen zoals gewoonlijk in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in
te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
150
aanvallen te krijgen. Uw arts zal beslissen hoelang u Zebinix moet innemen. Als uw arts beslist om uw
behandeling met Zebinix stop te zetten, dan zal uw dosis doorgaans geleidelijk worden verlaagd. Het
is belangrijk dat u de behandeling volgt zoals uw arts u dit heeft aangeraden, want anders kunnen uw
symptomen verergeren.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De volgende bijwerkingen kunnen zeer ernstig zijn. Als u een van deze bijwerkingen krijgt, moet u
stoppen met de inname van Zebinix en moet u onmiddellijk een arts raadplegen of naar een ziekenhuis
gaan, aangezien u mogelijk een dringende medische behandeling nodig heeft:
· Blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, problemen bij het slikken
of ademhalen, gezwollen lippen, gezicht, oogleden, keel of tong. Dit kunnen tekenen zijn van een
allergische reactie.
Bijwerkingen die
zeer vaak voorkomen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
· Gevoel van duizeligheid of slaperigheid
Bijwerkingen die
vaak voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
· Onvast gevoel of een draaierig of zweverig gevoel
· Misselijkheid of braken
· Hoofdpijn
· Diarree
· Dubbel of wazig zien
· Concentratieproblemen
· Gebrek aan energie; moeheid
· Beven
· Huiduitslag
· Bloedtesten die aantonen dat u een laag natriumgehalte in uw bloed heeft
· Verminderde eetlust
· Moeite met slapen
· Moeite met de bewegingscoördinatie (ataxie)
· Gewichtstoename.

Bijwerkingen die
soms voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden) zijn:
· Onhandigheid
· Allergie
· Constipatie (verstopping)
· Aanvallen
· Slecht werkende schildklier. Symptomen zijn onder meer een verlaagde concentratie
schildklierhormonen (vastgesteld door bloedonderzoek), intolerantie voor koude, opgezette tong,
dunne en breekbare vingernagels of haar en lage lichaamstemperatuur.
· Leverproblemen (zoals verhoogde leverenzymen)
· Hoge bloeddruk of ernstige toename van bloeddruk
· Lage bloeddruk of daling van de bloeddruk bij het opstaan
· Bloedtesten die aantonen dat het gehalte van zouten (waaronder chloride) in uw bloed laag is of
het aantal rode bloedcellen in uw bloed verminderd is
151
· Veranderingen in oogbewegingen, wazig zicht of rode ogen
· Vallen
· Thermische brandwond
· Slecht geheugen of vergeetachtigheid
· Huilen, een depressief, zenuwachtig of verward gevoel, gebrek aan interesse of emotie
· Onvermogen om te spreken, te schrijven of geschreven of gesproken taal te begrijpen
· Agitatie
· Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD)
· Prikkelbaarheid
· Stemmingswisselingen of hallucinaties
· Moeite met spreken
· Neusbloedingen
· Pijn op de borst
· Tinteling en/of gevoelloosheid van eender welk lichaamsdeel
· Migraine
· Branderig gevoel
· Abnormale tastzin
· Stoornissen in de waarneming van reuk
· Gerinkel in de oren
· Hardhorendheid
· Gezwollen benen en armen
· Brandend maagzuur, maagklachten, buikpijn, opgeblazen buik en buikklachten of droge mond
· Zwarte (donkergekleurde) ontlasting
· Ontstoken tandvlees of tandpijn
· Zweten of een droge huid
· Jeuk
· Veranderingen in de huid (bijv. rode huid)
· Haaruitval
· Urineweginfectie
· Algeheel gevoel van zwakte, onwelzijn of rillingen hebben
· Gewichtsverlies
· Spierpijn, pijn in ledematen, spierzwakte
· Botstofwisselingsstoornis
· Verhoogde concentratie boteiwitten
· Blozen, koude ledematen
· Vertraagde of onregelmatige hartslag
· Gevoel van extreme slaperigheid
· Gevoel van verdoving (sedatie)
· Neurologische bewegingsstoornis waarbij uw spieren samentrekken waardoor spiertrekkingen en
herhaalde bewegingen of abnormale houdingen worden veroorzaakt. Symptomen zijn onder meer
bevingen, pijn, krampen
· Medicijnvergiftiging
· Angst

Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is (frequentie kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald) zijn:
· Verminderd aantal bloedplaatjes met als gevolg een verhoogd risico op bloedingen of
bloeduitstortingen
· Ernstige rug- en maagpijn (veroorzaakt door ontsteking van de alvleesklier)
· Verminderd aantal witte bloedcellen met als gevolg een verhoogde kans op infecties
· Roodachtige schietschijfachtige huidvlekken of cirkelvormige plekken op de romp, vaak met
blaren in het midden, huidschilfering, zweren van mond, keel, neus, geslachtsorganen en ogen,
152
(stevens-johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse)
· Eerst griepachtige verschijnselen, uitslag op het gezicht, daarna uitgebreide uitslag, een hoge
lichaamstemperatuur, verhoogde leverenzymen, afwijkingen in het bloed (eosinofilie), vergrote
lymfeklieren en betrokkenheid van andere organen in het lichaam (geneesmiddelreactie met
eosinofilie en systemische symptomen die ook wel bekend staat als DRESS of het
overgevoeligheidssyndroom voor geneesmiddelen)
· Ernstige allergische reactie die zwelling veroorzaakt van gezicht, keel, hand, voeten, enkels of
onderbenen
· Urticaria (huiduitslag met jeuk)
· Sloomheid met energiegebrek en slaperigheid (lethargie), verwardheid, spiertrekkingen of
aanzienlijke verergering van aanvallen (mogelijke verschijnselen van een laag natriumgehalte in
het bloed doordat er te veel van een bepaald hormoon (ADH) wordt aangemaakt).
Het gebruik van Zebinix wordt geassocieerd met een afwijking op het ecg (elektrocardiogram), met
name een verlengd PR-interval. Bijwerkingen die worden geassocieerd met deze afwijking op het ecg
(bijv. flauwvallen en vertraging van de hartslag) kunnen optreden.
Er zijn gevallen gemeld van botaandoeningen, waaronder osteopenie en osteoporose (dunner worden
van het bot) en fracturen met structureel verwante anti-epileptische geneesmiddelen zoals
carbamazepine en oxcarbazepine. Raadpleeg uw arts of apotheker als u langdurig behandeld wordt
met anti-epileptische geneesmiddelen, een voorgeschiedenis heeft van osteoporose of steroïden
gebruikt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doordrukstrip, de fles en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
· De werkzame stof in dit middel is eslicarbazepineacetaat. Elke tablet bevat 600 mg
eslicarbazepineacetaat.
· De andere stoffen in dit middel zijn povidon K29/32, croscarmellosenatrium en
magnesiumstearaat.

Hoe ziet Zebinix eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
153
`ESL 600' en aan de andere zijde een breukstreep met een lengte van 17,3 mm. De tablet kan worden
verdeeld in gelijke doses.
De tabletten zijn verpakt in doordrukstrips in kartonnen dozen met 30 of 60 tabletten, en in HDPE-
flessen met kindveilige sluiting in kartonnen dozen met 90 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugal)


Magyarország
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Te.: + 351 22 986 61 00
Tel.: + 351 22 986 61 00
()
(Portugália)

Ceská republika
Malta
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
(Il-Portugall)

Danmark
Nederland
Nordicinfu Care AB
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tlf: +45 (0) 70 28 10 24
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)

Deutschland
Norge
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Nordicinfu Care AB
Tel: + 351 22 986 61 00
Tlf: +47 (0) 22 20 60 00
(Portugal)

Eesti
Österreich
BIAL-Portela & Cª, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugal)


Polska
..
BIAL-Portela & Cª, S.A.
: + 30 210 668 3000
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
154
Portugal
Laboratorios BIAL, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 34 91 562 41 96
Tel.: + 351 22 986 61 00

France
România
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tél: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugalia)


Hrvatska
Slovenija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugalska)


Ireland
Slovenská republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugalsko)

Ísland
Suomi/Finland
Nordicinfu Care AB
Nordicinfu Care AB
Sími: +46 (0) 8 601 24 40
Puh/Tel: +358 (0) 207 348 760


Italia
Sverige
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Nordicinfu Care AB
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: +46 (0) 8 601 24 40
(Portogallo)


United Kingdom
BIAL-Portela & Cª, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
()
(Portugal)


Latvija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugle)

Lietuva
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalija)

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

155

Zebinix 800 mg tabletten
Eslicarbazepineacetaat

Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Zebinix bevat de werkzame stof eslicarbazepineacetaat.
Zebinix behoort tot een groep van geneesmiddelen, anti-epileptica genaamd, die gebruikt worden om
epilepsie te behandelen, een aandoening waarbij iemand herhaalde insulten of aanvallen krijgt.
Zebinix wordt gebruikt:
· als enkel middel (monotherapie) bij volwassen patiënten met recent vastgestelde epilepsie;
· samen met andere anti-epileptische geneesmiddelen (aanvullende therapie) bij volwassen,
adolescente en jonge patiënten die ouder zijn dan 6 jaar die aanvallen ondervinden die één deel
van de hersenen beïnvloeden (partiële aanval). Deze aanvallen kunnen al dan niet gevolgd worden
door een aanval die alle hersenen beïnvloedt (secundaire generalisatie).
Uw arts heeft u Zebinix voorgeschreven om het aantal aanvallen dat u krijgt, te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet innemen?
· U bent allergisch voor het eslicarbazepineacetaat, voor andere carboxamidederivaten (bijv.
carbamazepine of oxcarbazepine, geneesmiddelen die gebruikt worden om epilepsie te
behandelen) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
· U heeft een bepaald type hartritmestoornis (tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.

Raadpleeg uw arts onmiddellijk:
· als u blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, slik- of
ademhalingsproblemen krijgt of als uw lippen, gezicht, oogleden, keel of tong opzwellen. Dit
kunnen tekenen zijn van een allergische reactie.
156
tekenen kunnen zijn van een laag zoutgehalte in uw bloed
Vertel het uw arts:
· als u nierproblemen heeft. Het kan noodzakelijk zijn dat uw arts de dosis aanpast. Zebinix wordt
niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nieraandoening.
· als u leverproblemen heeft. Zebinix wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige
leverproblemen.
· als u een geneesmiddel neemt dat afwijkingen op het ecg (elektrocardiogram) kan veroorzaken,
met name een verlengde PR-interval. Als u niet zeker bent of de geneesmiddelen die u neemt dit
effect kunnen hebben, bespreek dit dan met uw arts.
· als u een hartaandoening heeft, zoals hartfalen of een hartaanval, of als u hartritmestoornissen
heeft.
· als u aanvallen krijgt die beginnen met een uitgebreide elektrische ontlading in beide zijden van
de hersenen.
Een klein aantal mensen dat met anti-epileptica werd behandeld, kreeg gedachten over
zelfbeschadiging of zelfmoord. Als u ooit dergelijke gedachten heeft terwijl u Zebinix gebruikt, neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Door het gebruik van Zebinix kunt u zich duizelig en/of suf voelen, vooral bij het begin van de
behandeling. Wees extra voorzichtig wanneer u Zebinix inneemt om verwondingen te vermijden die
kunnen ontstaan, bijvoorbeeld als u valt.
Wees extra voorzichtig met Zebinix:
Ernstige en mogelijk levensbedreigende huidreacties, waaronder stevens-johnsonsyndroom/toxische
epidermale necrolyse en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring bij patiënten die werden behandeld met Zebinix.
Wanneer u ernstige huiduitslag of andere huidsymptomen krijgt (zie rubriek 4), moet u stoppen met
het gebruik van Zebinix en onmiddellijk contact opnemen met uw arts of medische hulp inroepen.
Het risico op ernstige huidreacties bij patiënten van Han-Chinese of Thaise origine dat wordt
geassocieerd met het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen kan voorspeld
worden door onderzoek op een bloedmonster van deze patiënten. Uw arts moet u kunnen adviseren of
bloedonderzoek voorafgaand aan de inname van Zebinix nodig is.

Kinderen
Zebinix mag niet aan kinderen van 6 jaar en jonger worden toegediend.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zebinix nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan, of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit is voor het geval dat een van deze geneesmiddelen de werking van Zebinix
verstoort of Zebinix de werking van deze geneesmiddelen verstoort.
Vertel het uw arts als u een van de volgende middelen gebruikt:
· fenytoïne (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), aangezien uw dosis in
dat geval misschien moet worden aangepast;
· carbamazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), omdat uw dosis
wellicht moet worden aangepast en de volgende bijwerkingen van Zebinix vaker kunnen optreden:
dubbelzien, coördinatiestoornis en duizeligheid;
· hormonale anticonceptiva (zoals de anticonceptiepil), want Zebinix kan de werkzaamheid daarvan
verminderen;
· simvastatine (een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte) omdat uw dosis wellicht
moet worden aangepast;
· rosuvastatine, een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte;
157
· monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers), gebruikt voor de behandeling van depressie;
· neem geen oxcarbazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen) met
Zebinix, aangezien niet bekend is of het veilig is om deze geneesmiddelen samen in te nemen.
Zie de rubriek `Zwangerschap en borstvoeding' voor advies over anticonceptie.

Zwangerschap en borstvoeding
Zebinix wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap, want de effecten van Zebinix op
de zwangerschap en de ongeboren baby zijn niet bekend.
Als u zwanger wilt worden, praat dan met uw arts voordat u stopt met anticonceptie en voordat u
zwanger wordt. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere vrouwen.
Onderzoek heeft een verhoogd risico op geboorteafwijkingen en problemen met neurologische
ontwikkeling (ontwikkeling van de hersenen) aangetoond bij kinderen van vrouwen die anti-
epileptische geneesmiddelen nemen, vooral als er meer dan één anti-epileptisch geneesmiddel
tegelijkertijd wordt ingenomen.
Als u zwanger bent of denkt dat te zijn, vertel dit dan meteen aan uw arts. U mag niet stoppen met het
innemen van uw geneesmiddel totdat u dit met uw arts heeft besproken. Stoppen met uw
geneesmiddelen zonder overleg met uw arts kan aanvallen veroorzaken, wat gevaarlijk kan zijn voor u
en uw ongeboren kind. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent en niet zwanger wilt worden, moet u tijdens de
behandeling met Zebinix effectieve anticonceptie gebruiken. Zebinix kan invloed hebben op de
werking van hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de anticonceptiepil (voorbehoedsmiddel),
waardoor deze minder effectief zijn bij het voorkomen van zwangerschap. Daarom wordt het
aanbevolen om andere vormen van veilige en werkzame anticonceptie te gebruiken wanneer u Zebinix
inneemt. Praat met uw arts, die met u zal bespreken welke vorm van anticonceptie het meest geschikt
is om te gebruiken zolang u Zebinix inneemt. Als de behandeling met Zebinix wordt stopgezet, moet u
doorgaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tot aan het einde van de huidige
menstruatiecyclus.
Als u Zebinix tijdens de zwangerschap inneemt, loopt uw baby ook direct na de geboorte het risico op
bloedingsproblemen. Uw arts kan u en uw baby een geneesmiddel geven om dit te voorkomen.
Geef geen borstvoeding terwijl u Zebinix gebruikt. Het is niet bekend of het terechtkomt in de
moedermelk.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zebinix kan u duizelig of suf doen voelen en kan uw gezichtsvermogen beïnvloeden, in het bijzonder
bij het begin van de behandeling. Als u deze effecten ervaart, mag u geen voertuigen besturen noch
gereedschap of machines gebruiken.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Volwassenen
Dosering bij aanvang van de behandeling
158
onderhoudsdosis. Uw arts zal beslissen of u deze dosis gedurende één of twee weken zult krijgen.
Onderhoudsdosis
De gebruikelijke onderhoudsdosis is 800 mg eenmaal daags.
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan uw dosering verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal
daags. Als u Zebinix als enkel middel inneemt, kan uw arts overwegen dat u baat heeft bij een dosis
van 1600 mg eenmaal daags.
Patiënten met nierproblemen
Als u nierproblemen heeft, zal u doorgaans een lagere dosering Zebinix worden toegediend. Uw arts
zal de juiste dosering voor u berekenen. Zebinix wordt niet aanbevolen als u ernstige nierproblemen
heeft.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
Als u ouder bent en u neemt Zebinix als enkel middel in, is de dosis van 1600 mg geen geschikte dosis
voor u.
Kinderen ouder dan 6 jaar

Dosering bij aanvang van de behandeling

De aanvangsdosis is 10 mg per kg lichaamsgewicht die eenmaal daags gedurende één of twee weken
wordt genomen, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de onderhoudsdosis.
Onderhoudsdosis
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan de dosis worden verhoogd per 10 mg per kg
lichaamsgewicht, met intervallen van één of twee weken, tot 30 mg per kg lichaamsgewicht. De
maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags.
Kinderen die 60 kg wegen
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer moeten dezelfde dosis als volwassenen nemen.
Een andere vorm van dit geneesmiddel, zoals de suspensie voor oraal gebruik, is wellicht beter
geschikt voor kinderen. Bespreek dit met uw arts of apotheker.
Toedieningswijze en toedieningsweg
Zebinix is bedoeld voor oraal gebruik.Slik de tablet in met een glas water.
Zebinix tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u moeite heeft met het doorslikken van de hele tablet, kunt u de tablet pletten en toevoegen aan
een kleine hoeveelheid water of appelmoes en de hele dosis onmiddellijk nemen.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke doses.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer van Zebinix heeft ingenomen dan u zou mogen, dan loopt u mogelijk het risico
om meer aanvallen te krijgen of u kunt het gevoel hebben dat uw hartslag onregelmatig of sneller is.
Neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ga naar het ziekenhuis als u een van de
bovengenoemde symptomen ondervindt. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee. Zo weet de
arts wat u precies heeft ingenomen.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een tablet vergeet in te nemen, neem de tablet dan onmiddellijk in wanneer u zich dit herinnert
en neem de volgende dosissen zoals gewoonlijk in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in
te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
159
aanvallen te krijgen. Uw arts zal beslissen hoelang u Zebinix moet innemen. Als uw arts beslist om uw
behandeling met Zebinix stop te zetten, dan zal uw dosis doorgaans geleidelijk worden verlaagd. Het
is belangrijk dat u de behandeling volgt zoals uw arts u dit heeft aangeraden, want anders kunnen uw
symptomen verergeren.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De volgende bijwerkingen kunnen zeer ernstig zijn. Als u een van deze bijwerkingen krijgt, moet u
stoppen met de inname van Zebinix en moet u onmiddellijk een arts raadplegen of naar een ziekenhuis
gaan, aangezien u mogelijk een dringende medische behandeling nodig heeft:
· Blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, problemen bij het slikken
of ademhalen, gezwollen lippen, gezicht, oogleden, keel of tong. Dit kunnen tekenen zijn van een
allergische reactie.
Bijwerkingen die
zeer vaak voorkomen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
· Gevoel van duizeligheid of slaperigheid
Bijwerkingen die
vaak voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
· Onvast gevoel of een draaierig of zweverig gevoel
· Misselijkheid of braken
· Hoofdpijn
· Diarree
· Dubbel of wazig zien
· Concentratieproblemen
· Gebrek aan energie; moeheid
· Beven
· Huiduitslag
· Bloedtesten die aantonen dat u een laag natriumgehalte in uw bloed heeft
· Verminderde eetlust
· Moeite met slapen
· Moeite met de bewegingscoördinatie (ataxie)
· Gewichtstoename.

Bijwerkingen die
soms voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden) zijn:
· Onhandigheid
· Allergie
· Constipatie (verstopping)
· Aanvallen
· Slecht werkende schildklier. Symptomen zijn onder meer een verlaagde concentratie
schildklierhormonen (vastgesteld door bloedonderzoek), intolerantie voor koude, opgezette tong,
dunne en breekbare vingernagels of haar en lage lichaamstemperatuur.
· Leverproblemen (zoals verhoogde leverenzymen)
· Hoge bloeddruk of ernstige toename van bloeddruk
· Lage bloeddruk of daling van de bloeddruk bij het opstaan
· Bloedtesten die aantonen dat het gehalte van zouten (waaronder chloride) in uw bloed laag is of
het aantal rode bloedcellen in uw bloed verminderd is
160
· Veranderingen in oogbewegingen, wazig zicht of rode ogen
· Vallen
· Thermische brandwond
· Slecht geheugen of vergeetachtigheid
· Huilen, een depressief, zenuwachtig of verward gevoel, gebrek aan interesse of emotie
· Onvermogen om te spreken, te schrijven of geschreven of gesproken taal te begrijpen
· Agitatie
· Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD)
· Prikkelbaarheid
· Stemmingswisselingen of hallucinaties
· Moeite met spreken
· Neusbloedingen
· Pijn op de borst
· Tinteling en/of gevoelloosheid van eender welk lichaamsdeel
· Migraine
· Branderig gevoel
· Abnormale tastzin
· Stoornissen in de waarneming van reuk
· Gerinkel in de oren
· Hardhorendheid
· Gezwollen benen en armen
· Brandend maagzuur, maagklachten, buikpijn, opgeblazen buik en buikklachten of droge mond
· Zwarte (donkergekleurde) ontlasting
· Ontstoken tandvlees of tandpijn
· Zweten of een droge huid
· Jeuk
· Veranderingen in de huid (bijv. rode huid)
· Haaruitval
· Urineweginfectie
· Algeheel gevoel van zwakte, onwelzijn of rillingen hebben
· Gewichtsverlies
· Spierpijn, pijn in ledematen, spierzwakte
· Botstofwisselingsstoornis
· Verhoogde concentratie boteiwitten
· Blozen, koude ledematen
· Vertraagde of onregelmatige hartslag
· Gevoel van extreme slaperigheid
· Gevoel van verdoving (sedatie)
· Neurologische bewegingsstoornis waarbij uw spieren samentrekken waardoor spiertrekkingen en
herhaalde bewegingen of abnormale houdingen worden veroorzaakt. Symptomen zijn onder meer
bevingen, pijn, krampen
· Medicijnvergiftiging
· Angst

Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is (frequentie kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald) zijn:
· Verminderd aantal bloedplaatjes met als gevolg een verhoogd risico op bloedingen of
bloeduitstortingen
· Ernstige rug- en maagpijn (veroorzaakt door ontsteking van de alvleesklier)
· Verminderd aantal witte bloedcellen met als gevolg een verhoogde kans op infecties
· Roodachtige schietschijfachtige huidvlekken of cirkelvormige plekken op de romp, vaak met
blaren in het midden, huidschilfering, zweren van mond, keel, neus, geslachtsorganen en ogen,
161
(stevens-johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse)
· Eerst griepachtige verschijnselen, uitslag op het gezicht, daarna uitgebreide uitslag, een hoge
lichaamstemperatuur, verhoogde leverenzymen, afwijkingen in het bloed (eosinofilie), vergrote
lymfeklieren en betrokkenheid van andere organen in het lichaam (geneesmiddelreactie met
eosinofilie en systemische symptomen die ook wel bekend staat als DRESS of het
overgevoeligheidssyndroom voor geneesmiddelen)
· Ernstige allergische reactie die zwelling veroorzaakt van gezicht, keel, hand, voeten, enkels of
onderbenen
· Urticaria (huiduitslag met jeuk)
· Sloomheid met energiegebrek en slaperigheid (lethargie), verwardheid, spiertrekkingen of
aanzienlijke verergering van aanvallen (mogelijke verschijnselen van een laag natriumgehalte in
het bloed doordat er te veel van een bepaald hormoon (ADH) wordt aangemaakt).
Het gebruik van Zebinix wordt geassocieerd met een afwijking op het ecg (elektrocardiogram), met
name een verlengd PR-interval. Bijwerkingen die worden geassocieerd met deze afwijking op het ecg
(bijv. flauwvallen en vertraging van de hartslag) kunnen optreden.
Er zijn gevallen gemeld van botaandoeningen, waaronder osteopenie en osteoporose (dunner worden
van het bot) en fracturen met structureel verwante anti-epileptische geneesmiddelen zoals
carbamazepine en oxcarbazepine. Raadpleeg uw arts of apotheker als u langdurig behandeld wordt
met anti-epileptische geneesmiddelen, een voorgeschiedenis heeft van osteoporose of steroïden
gebruikt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doordrukstrip, de fles en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
· De werkzame stof in dit middel is eslicarbazepineacetaat. Elke tablet bevat 800 mg
eslicarbazepineacetaat.
· De andere stoffen in dit middel zijn povidon K29/32, croscarmellosenatrium en
magnesiumstearaat.

Hoe ziet Zebinix eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
162
`ESL 800' en aan de andere zijde een breukstreep met een lengte van 19 mm. De tablet kan worden
verdeeld in gelijke doses.
De tabletten zijn verpakt in doordrukstrips in kartonnen dozen met 20, 30, 60 of 90 tabletten of als
onderdeel van multiverpakkingen die 180 (2x90) tabletten bevatten, en in HDPE-flessen met
kindveilige sluiting in kartonnen dozen met 90 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugal)


Magyarország
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Te.: + 351 22 986 61 00
Tel.: + 351 22 986 61 00
()
(Portugália)

Ceská republika
Malta
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
(Il-Portugall)

Danmark
Nederland
Nordicinfu Care AB
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tlf: +45 (0) 70 28 10 24
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)

Deutschland
Norge
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Nordicinfu Care AB
Tel: + 351 22 986 61 00
Tlf: +47 (0) 22 20 60 00
(Portugal)

Eesti
Österreich
BIAL-Portela & Cª, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugal)

163
Polska
..
BIAL-Portela & Cª, S.A.
: + 30 210 668 3000
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)

España
Portugal
Laboratorios BIAL, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 34 91 562 41 96
Tel.: + 351 22 986 61 00

France
România
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tél: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugalia)


Hrvatska
Slovenija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugalska)


Ireland
Slovenská republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugalsko)

Ísland
Suomi/Finland
Nordicinfu Care AB
Nordicinfu Care AB
Sími: +46 (0) 8 601 24 40
Puh/Tel: +358 (0) 207 348 760


Italia
Sverige
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Nordicinfu Care AB
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: +46 (0) 8 601 24 40
(Portogallo)


United Kingdom
BIAL-Portela & Cª, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
()
(Portugal)


Latvija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugle)

Lietuva
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalija)

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
164

Zebinix 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
Eslicarbazepineacetaat

Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zebinix en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Zebinix bevat de werkzame stof eslicarbazepineacetaat.
Zebinix behoort tot een groep van geneesmiddelen, anti-epileptica genaamd, die gebruikt worden om
epilepsie te behandelen, een aandoening waarbij iemand herhaalde insulten of aanvallen krijgt.
Zebinix wordt gebruikt:
· als enkel middel (monotherapie) bij volwassen patiënten met recent vastgestelde epilepsie;
·
samen met andere anti-epileptische geneesmiddelen (aanvullende therapie) bij volwassen,
adolescente en jonge patiënten die ouder zijn dan 6 jaar die aanvallen ondervinden die één deel
van de hersenen beïnvloeden (partiële aanval). Deze aanvallen kunnen al dan niet gevolgd
worden door een aanval die alle hersenen beïnvloedt (secundaire generalisatie).
Uw arts heeft u Zebinix voorgeschreven om het aantal aanvallen dat u krijgt, te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet innemen?
· U bent allergisch voor het eslicarbazepineacetaat, voor andere carboxamidederivaten (bijv.
carbamazepine of oxcarbazepine, geneesmiddelen die gebruikt worden om epilepsie te
behandelen) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
· U heeft een bepaald type hartritmestoornis (tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk:
· als u blaarvorming of schilfering van de huid en/of slijmvliezen, huiduitslag, slik- of
ademhalingsproblemen krijgt of als uw lippen, gezicht, oogleden, keel of tong opzwellen. Dit
kunnen tekenen zijn van een allergische reactie.
165
tekenen kunnen zijn van een laag zoutgehalte in uw bloed.
Vertel het uw arts:
· als u nierproblemen heeft. Het kan noodzakelijk zijn dat uw arts de dosis aanpast. Zebinix wordt
niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nieraandoening.
· als u leverproblemen heeft. Zebinix wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige
leverproblemen.
· als u een geneesmiddel neemt dat afwijkingen op het ecg (elektrocardiogram) kan veroorzaken,
met name een verlengde PR-interval. Als u niet zeker bent of de geneesmiddelen die u neemt dit
effect kunnen hebben, bespreek dit dan met uw arts.
· als u een hartaandoening heeft, zoals hartfalen of een hartaanval, of als u hartritmestoornissen
heeft.
· als u aanvallen krijgt die beginnen met een uitgebreide elektrische ontlading in beide zijden van
de hersenen.
Een klein aantal mensen dat met anti-epileptica werd behandeld, kreeg gedachten over
zelfbeschadiging of zelfmoord. Als u ooit dergelijke gedachten heeft terwijl u Zebinix gebruikt, neem
dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Door het gebruik van Zebinix kunt u zich duizelig en/of suf voelen, vooral bij het begin van de
behandeling. Wees extra voorzichtig wanneer u Zebinix inneemt om verwondingen te vermijden die
kunnen ontstaan, bijvoorbeeld als u valt.
Wees extra voorzichtig met Zebinix:
Ernstige en mogelijk levensbedreigende huidreacties, waaronder stevens-johnsonsyndroom/toxische
epidermale necrolyse en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),
zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring bij patiënten die werden behandeld met Zebinix.
Wanneer u ernstige huiduitslag of andere huidsymptomen krijgt (zie rubriek 4), moet u stoppen met
het gebruik van Zebinix en onmiddellijk contact opnemen met uw arts of medische hulp inroepen.
Het risico op ernstige huidreacties bij patiënten van Han-Chinese of Thaise origine dat wordt
geassocieerd met het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen kan voorspeld
worden door onderzoek op een bloedmonster van deze patiënten. Uw arts moet u kunnen adviseren of
bloedonderzoek voorafgaand aan de inname van Zebinix nodig is.

Kinderen
Zebinix mag niet aan kinderen van 6 jaar en jonger worden toegediend.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zebinix nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit is voor het geval dat een van deze geneesmiddelen de werking van Zebinix
verstoort of Zebinix de werking van deze geneesmiddelen verstoort.
Vertel het uw arts als u een van de volgende middelen gebruikt:
· fenytoïne (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), aangezien uw dosis
in dat geval misschien moet worden aangepast;
· carbamazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen), omdat uw dosis
wellicht moet worden aangepast en de volgende bijwerkingen van Zebinix vaker kunnen optreden:
dubbelzien, coördinatiestoornis en duizeligheid;
· hormonale anticonceptiva (zoals de anticonceptiepil), want Zebinix kan de werkzaamheid daarvan
verminderen;
· simvastatine (een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte) omdat uw dosis wellicht
moet worden aangepast;
· rosuvastatine, een geneesmiddel ter verlaging van het cholesterolgehalte;
166
· monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers), gebruikt voor de behandeling van depressie;
· neem geen oxcarbazepine (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om epilepsie te behandelen) met
Zebinix, aangezien niet bekend is of het veilig is om deze geneesmiddelen samen in te nemen.
Zie de rubriek `Zwangerschap en borstvoeding' voor advies over anticonceptie.

Zwangerschap en borstvoeding
Zebinix wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap, want de effecten van Zebinix op
de zwangerschap en de ongeboren baby zijn niet bekend.
Als u zwanger wilt worden, praat dan met uw arts voordat u stopt met anticonceptie en voordat u
zwanger wordt. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere vrouwen.
Onderzoek heeft een verhoogd risico op geboorteafwijkingen en problemen met neurologische
ontwikkeling (ontwikkeling van de hersenen) aangetoond bij kinderen van vrouwen die anti-
epileptische geneesmiddelen nemen, vooral als er meer dan één anti-epileptisch geneesmiddel
tegelijkertijd wordt ingenomen.
Als u zwanger bent of denkt dat te zijn, vertel dit dan meteen aan uw arts. U mag niet stoppen met het
innemen van uw geneesmiddel totdat u dit met uw arts heeft besproken. Stoppen met uw
geneesmiddelen zonder overleg met uw arts kan aanvallen veroorzaken, wat gevaarlijk kan zijn voor u
en uw ongeboren kind. Uw arts kan besluiten uw behandeling te wijzigen.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent en niet zwanger wilt worden, moet u tijdens de
behandeling met Zebinix effectieve anticonceptie gebruiken. Zebinix kan invloed hebben op de
werking van hormonale voorbehoedsmiddelen, zoals de anticonceptiepil (voorbehoedsmiddel),
waardoor deze minder effectief zijn bij het voorkomen van zwangerschap. Daarom wordt het
aanbevolen om andere vormen van veilige en werkzame anticonceptie te gebruiken wanneer u Zebinix
inneemt. Praat met uw arts, die met u zal bespreken welke vorm van anticonceptie het meest geschikt
is om te gebruiken zolang u Zebinix inneemt. Als de behandeling met Zebinix wordt stopgezet, moet u
doorgaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tot aan het einde van de huidige
menstruatiecyclus.
Als u Zebinix tijdens de zwangerschap inneemt, loopt uw baby ook direct na de geboorte het risico op
bloedingsproblemen. Uw arts kan u en uw baby een geneesmiddel geven om dit te voorkomen.
Geef geen borstvoeding terwijl u Zebinix gebruikt. Het is niet bekend of het terechtkomt in de
moedermelk.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zebinix kan u duizelig of suf doen voelen en kan uw gezichtsvermogen beïnvloeden, in het bijzonder
bij het begin van de behandeling. Als u deze effecten ervaart, mag u geen voertuigen besturen noch
gereedschap of machines gebruiken.

Zebinix bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en sulfiet
Zebinix suspensie voor oraal gebruik bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) dat allergische
reacties kan veroorzaken (mogelijk vertraagd) en sulfiet dat in zeldzame gevallen ernstige
overgevoeligheidsreacties en bronchospasmen kan veroorzaken
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
167
Dosering bij aanvang van de behandeling
Eenmaal daags 400 mg gedurende één of twee weken, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de
onderhoudsdosis. Uw arts zal beslissen of u deze dosis gedurende één of twee weken zult krijgen.
Onderhoudsdosis
De gebruikelijke onderhoudsdosis is 800 mg eenmaal daags.
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan uw dosering verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal
daags. Als u Zebinix als enkel middel inneemt, kan uw arts overwegen dat u baat heeft bij een dosis
van 1600 mg eenmaal daags.
Patiënten met nierproblemen
Als u nierproblemen heeft, zal u doorgaans een lagere dosering Zebinix worden toegediend. Uw arts
zal de juiste dosering voor u berekenen. Zebinix wordt niet aanbevolen als u ernstige nierproblemen
heeft.
Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)
Als u ouder bent en u neemt Zebinix als enkel middel in, is de dosis van 1600 mg geen geschikte dosis
voor u.
Kinderen ouder dan 6 jaar

Dosering bij aanvang van de behandeling

De aanvangsdosis is 10 mg per kg lichaamsgewicht die eenmaal daags gedurende één of twee weken
wordt genomen, voordat de dosis wordt opgehoogd tot de onderhoudsdosis.
Onderhoudsdosis
Afhankelijk van hoe u op Zebinix reageert, kan de dosis worden verhoogd per 10 mg per kg
lichaamsgewicht, met intervallen van één of twee weken, tot 30 mg per kg lichaamsgewicht. De
maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags.
Kinderen die 60 kg wegen
Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer moeten dezelfde dosis als volwassenen nemen.
Een andere vorm van dit geneesmiddel, zoals de suspensie voor oraal gebruik, is wellicht beter
geschikt voor kinderen. Bespreek dit met uw arts of apotheker.
Toedieningswijze en toedieningsweg
Zebinix is bedoeld voor oraal gebruik.
Zebinix suspensie voor oraal gebruik kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Goed schudden vóór gebruik.
Gebruik altijd de meegeleverde doseerspuit voor orale toediening voor het innemen van uw
geneesmiddel.

Instructies voor gebruik:
Stap 1. Pak de fles, de doseerspuit voor orale toediening en het opzetstuk voor de spuit uit de doos.
168
omlaag te duwen en tegen de klok in (naar links) te draaien.

Stap 3. Plaats het opzetstuk voor de spuit in de halsopening van de fles. Mogelijk moet u het opzetstuk
nog even stevig aanduwen zodat deze goed vastzit. Wanneer het opzetstuk eenmaal op de fles is
geplaatst hoeft u deze niet meer te verwijderen. De fles kan na gebruik met de draaidop worden
afgesloten met het opzetstuk in de halsopening.

Stap 4. Om het proces te vergemakkelijken, dient u het gewenste volume in de spuit aan te geven door
de zuiger te bewegen. Steek de punt van de doseerspuit voor orale toediening in de opening van
opzetstuk terwijl u de fles rechtop houdt. Duw de zuiger helemaal omlaag. Dit zal druk creëren in de
fles waardoor het doseren van de suspensie wordt ondersteund en de suspensie uit de fles naar de
doseerspuit voor orale toediening gaat.

169
Trek voorzichtig aan de zuiger van de doseerspuit voor orale toediening tot u het gewenste volume
heeft.

Stap 6: Als u luchtbelletjes ziet in de doseerspuit voor orale toediening, duwt u de zuiger net
voldoende omhoog om eventuele grote luchtbellen volledig naar buiten te drukken. Trek de zuiger
voorzichtig weer omlaag tot aan de dosis die uw arts heeft voorgeschreven.

Stap 7. Draai de fles rechtop en verwijder de doseerspuit voor orale toediening in zijn geheel uit de
fles. Wees voorzichtig, duw de zuiger niet omlaag als u de doseerspuit voor orale toediening uit de fles
verwijdert.

170

Stap 9. Plaats de doseerspuit voor orale toediening in de mond tegen de binnenkant van de wang. Duw
de zuiger langzaam omlaag om Zebinix af te geven in de mond.
Stap 10: Spoel de lege doseerspuit voor orale toediening na elk gebruik in een glas met schoon water.
Herhaal dit reinigingsproces 3 keer.
Bewaar de fles en de doseerspuit voor orale toediening samen tot het volgende gebruik in de doos.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer van Zebinix heeft ingenomen dan u zou mogen, dan loopt u mogelijk het risico
om meer aanvallen te krijgen of u kunt het gevoel hebben dat uw hartslag onregelmatig of sneller is.
Neem dan onmiddellijk contact op met een arts of ga naar het ziekenhuis als u een van de
bovengenoemde symptomen ondervindt. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee. Zo weet de
arts wat u precies heeft ingenomen.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis vergeet in te nemen, neem die dan onmiddellijk in wanneer u zich dit herinnert en
neem de volgende dosissen zoals gewoonlijk in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet plots met de inname van uw suspensie voor oraal gebruik. Als u dit wel doet, loopt u het
risico om meer aanvallen te krijgen. Uw arts zal beslissen hoelang u Zebinix moet innemen. Als uw
arts beslist om uw behandeling met Zebinix stop te zetten, dan zal uw dosis doorgaans geleidelijk
worden verlaagd. Het is belangrijk dat u de behandeling volgt zoals uw arts u dit heeft aangeraden,
want anders kunnen uw symptomen verergeren.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De volgende bijwerkingen kunnen zeer ernstig zijn. Als u een van deze bijwerkingen krijgt, moet u
stoppen met de inname van Zebinix en moet u onmiddellijk een arts raadplegen of naar een ziekenhuis
gaan, aangezien u mogelijk een dringende medische behandeling nodig heeft:
171
of ademhalen, gezwollen lippen, gezicht, oogleden, keel of tong. Dit kunnen tekenen zijn van een
allergische reactie.
Bijwerkingen die
zeer vaak voorkomen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
· Gevoel van duizeligheid of slaperigheid
Bijwerkingen die
vaak voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden) zijn:
· Onvast gevoel of een draaierig of zweverig gevoel
· Misselijkheid of braken
· Hoofdpijn
· Diarree
· Dubbel of wazig zien
· Concentratieproblemen
· Gebrek aan energie; moeheid
· Beven
· Huiduitslag
· Bloedtesten die aantonen dat u een laag natriumgehalte in uw bloed heeft
· Verminderde eetlust
· Moeite met slapen
· Moeite met de bewegingscoördinatie (ataxie)
· Gewichtstoename.

Bijwerkingen die
soms voorkomen (kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden) zijn:
· Onhandigheid
· Allergie
· Constipatie (verstopping)
· Aanvallen
· Slecht werkende schildklier. Symptomen zijn onder meer een verlaagde concentratie
schildklierhormonen (vastgesteld door bloedonderzoek), intolerantie voor koude, opgezette tong,
dunne en breekbare vingernagels of haar en lage lichaamstemperatuur.
· Leverproblemen (zoals verhoogde leverenzymen)
· Hoge bloeddruk of ernstige toename van bloeddruk
· Lage bloeddruk of daling van de bloeddruk bij het opstaan
· Bloedtesten die aantonen dat het gehalte van zouten (waaronder chloride) in uw bloed laag is of
het aantal rode bloedcellen in uw bloed verminderd is
· Dehydratie
· Veranderingen in oogbewegingen, wazig zicht of rode ogen
· Vallen
· Thermische brandwond
· Slecht geheugen of vergeetachtigheid
· Huilen, een depressief, zenuwachtig of verward gevoel, gebrek aan interesse of emotie
· Onvermogen om te spreken, te schrijven of geschreven of gesproken taal te begrijpen
· Agitatie
· Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD)
· Prikkelbaarheid
· Stemmingswisselingen of hallucinaties
· Moeite met spreken
· Neusbloedingen
· Pijn op de borst
· Tinteling en/of gevoelloosheid van eender welk lichaamsdeel
· Migraine
· Branderig gevoel
· Abnormale tastzin
172
· Gerinkel in de oren
· Hardhorendheid
· Gezwollen benen en armen
· Brandend maagzuur, maagklachten, buikpijn, opgeblazen buik en buikklachten of droge mond
· Zwarte (donkergekleurde) ontlasting
· Ontstoken tandvlees of tandpijn
· Zweten of een droge huid
· Jeuk
· Veranderingen in de huid (bijv. rode huid)
· Haaruitval
· Urineweginfectie
· Algeheel gevoel van zwakte, onwelzijn of rillingen hebben
· Gewichtsverlies
· Spierpijn, pijn in ledematen, spierzwakte
· Botstofwisselingsstoornis
· Verhoogde concentratie boteiwitten
· Blozen, koude ledematen
· Vertraagde of onregelmatige hartslag
· Gevoel van extreme slaperigheid
· Gevoel van verdoving (sedatie)
· Neurologische bewegingsstoornis waarbij uw spieren samentrekken waardoor spiertrekkingen en
herhaalde bewegingen of abnormale houdingen worden veroorzaakt. Symptomen zijn onder meer
bevingen, pijn, krampen
· Medicijnvergiftiging
· Angst.

Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is (frequentie kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald) zijn:
· Verminderd aantal bloedplaatjes met als gevolg een verhoogd risico op bloedingen of
bloeduitstortingen
· Ernstige rug- en maagpijn (veroorzaakt door ontsteking van de alvleesklier)
· Verminderd aantal witte bloedcellen met als gevolg een verhoogde kans op infecties
· Roodachtige schietschijfachtige huidvlekken of cirkelvormige plekken op de romp, vaak met
blaren in het midden, huidschilfering, zweren van mond, keel, neus, geslachtsorganen en ogen,
rode en gezwollen ogen en kan worden voorafgegaan door koorts en/of griepachtige verschijnselen
(stevens-johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse)
· Eerst griepachtige verschijnselen, uitslag op het gezicht, daarna uitgebreide uitslag, een hoge
lichaamstemperatuur, verhoogde leverenzymen, afwijkingen in het bloed (eosinofilie), vergrote
lymfeklieren en betrokkenheid van andere organen in het lichaam (geneesmiddelreactie met
eosinofilie en systemische symptomen die ook wel bekend staat als DRESS of het
overgevoeligheidssyndroom voor geneesmiddelen)
· Ernstige allergische reactie die zwelling veroorzaakt van gezicht, keel, hand, voeten, enkels of
onderbenen
· Urticaria (huiduitslag met jeuk)
· Sloomheid met energiegebrek en slaperigheid (lethargie), verwardheid, spiertrekkingen of
aanzienlijke verergering van aanvallen (mogelijke verschijnselen van een laag natriumgehalte in
het bloed doordat er te veel van een bepaald hormoon (ADH) wordt aangemaakt).
Het gebruik van Zebinix wordt geassocieerd met een afwijking op het ecg (elektrocardiogram), met
name een verlengd PR-interval. Bijwerkingen die worden geassocieerd met deze afwijking op het ecg
(bijv. flauwvallen en vertraging van de hartslag) kunnen optreden.
Er zijn gevallen gemeld van botaandoeningen, waaronder osteopenie en osteoporose (dunner worden
van het bot) en fracturen met structureel verwante anti-epileptische geneesmiddelen zoals
173
met anti-epileptische geneesmiddelen, een voorgeschiedenis heeft van osteoporose of steroïden
gebruikt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doordrukstrip, de fles en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Nadat u de fles heeft geopend, mag u die niet langer dan 2 maanden gebruiken.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
· De werkzame stof in dit middel is eslicarbazepineacetaat. Elke ml suspensie voor oraal gebruik
bevat 50 mg eslicarbazepineacetaat.
De andere stoffen in dit middel zijn xanthaangom (E415), macrogol-100-stearaat,
methylparahydroxybenzoaat (E218), natriumsaccharinaat (E954), kunstmatig tuttifruttiaroma
(bevat maltodextrine, propyleenglycol, natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen en arabische gom
(E414), maskerende smaakstof (bevat propyleenglycol, water en natuurlijke en kunstmatige
smaakstoffen) en gezuiverd water.

Hoe ziet Zebinix eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zebinix 50 mg/ml is een gebroken witte tot witte suspensie voor oraal gebruik.
De suspensie voor oraal gebruik is verpakt in amberkleurige glazen flessen met kindveilige HDPE-
sluiting met daarin 200 ml suspensie voor oraal gebruik in een kartonnen doos. Elke kartonnen doos
bevat een spuit van polypropyleen met schaalverdeling van 10 ml met een gradering van 0,2 ml en een
opzetstuk van copolymeer om in de fles te duwen.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com
174
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugal)


Magyarország
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Te.: + 351 22 986 61 00
Tel.: + 351 22 986 61 00
()
(Portugália)

Ceská republika
Malta
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
(Il-Portugall)

Danmark
Nederland
Nordicinfu Care AB
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tlf: +45 (0) 70 28 10 24
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)

Deutschland
Norge
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Nordicinfu Care AB
Tel: + 351 22 986 61 00
Tlf: +47 (0) 22 20 60 00
(Portugal)

Eesti
Österreich
BIAL-Portela & Cª, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugal)


Polska
..
BIAL-Portela & Cª, S.A.
: + 30 210 668 3000
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)

España
Portugal
Laboratorios BIAL, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 34 91 562 41 96
Tel.: + 351 22 986 61 00

France
România
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tél: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugalia)


Hrvatska
Slovenija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugalska)


175
Slovenská republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
(Portugalsko)

Ísland
Suomi/Finland
Nordicinfu Care AB
Nordicinfu Care AB
Sími: +46 (0) 8 601 24 40
Puh/Tel: +358 (0) 207 348 760


Italia
Sverige
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Nordicinfu Care AB
Tel: + 351 22 986 61 00
Tel: +46 (0) 8 601 24 40
(Portogallo)


United Kingdom
BIAL-Portela & Cª, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
: + 351 22 986 61 00
Tel: + 351 22 986 61 00
()
(Portugal)


Latvija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugle)

Lietuva
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalija)

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

176
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING
VAN DE VOORWAARDEN VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN



177
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR('s)) voor
eslicarbazepineacetaat, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de
volgende wetenschappelijke conclusies getrokken:
SIADH-achtig syndroom
Gezien de beschikbare gegevens over SIADH of het SIADH-achtig syndroom - er waren twee gevallen
met een waarschijnlijk verband en 13 gevallen met een mogelijk causaal verband met ESL - is het PRAC
van mening dat de productinformatie dienovereenkomstig moet worden aangepast. De voorgestelde
bewoording is in lijn met de productinformatie van andere middelen uit de dibenzazepinefamilie, d.w.z.
carbamazepine en oxcarbazepine.
Geneesmiddelgerelateerde leveraandoening
Gezien de beschikbare gegevens over geneesmiddelgerelateerde leveraandoening waren er zes gevallen
van verhoogde gammaglutamyltransferase die volgens RUCAM mogelijk verband hielden met ESL.
Het bewijs voor ernstigere DILI, d.w.z. acute hepatitis of hepatocellulair letsel, was niet voldoende om
een causaal verband vast te stellen. Er was slechts één geval van ernstigere DILI (acute hepatitis) met
een suggestief positieve provocatie voor ESL (mogelijk volgens RUCAM). Aangezien verhoging van
transaminasen gepaard kan gaan met verhoogde GGT, wordt geadviseerd de bredere term
`leverenzymen verhoogd' te gebruiken.
Gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden
Gezien de beschikbare gegevens over het gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden, adviseert het PRAC om de bewoording in rubriek 4.6 aan te passen. Momenteel is er
geen mededeling opgenomen of het gebruik van ESL tijdens de zwangerschap wordt aanbevolen of niet.
Daarnaast moet de verstrekte informatie worden aangepast in lijn met de productinformatie van andere
AED's die onlangs is herzien vanwege de opname van informatie over de risico's die gepaard gaan met
gebruik tijdens de zwangerschap, de noodzaak van effectieve anticonceptie en advies bij vrouwen in de
vruchtbare leeftijd en de mogelijkheid van interactie met hormonale anticonceptie, teneinde een
vergelijkbaar informatieniveau te bieden.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.

Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in
de handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor eslicarbazepineacetaat is het CHMP van mening
dat de baten-risicoverhouding van het geneesmiddel dat eslicarbazepineacetaat bevat ongewijzigd
blijft op voorwaarde dat de voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.
178

Heb je dit medicijn gebruikt? Zebinix 50 mg/ml te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Zebinix 50 mg/ml te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Zebinix 50 mg/ml

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG