Olanzapine apotex 5 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 2,5 mg filmomhulde tabletten
[SA1]
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine.
Hulpstof met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat 63,17 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
Witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten, met aan één zijde de opdruk
"APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "2.5".
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
2
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt
beïnvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de
behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1
en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
3
leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld
pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere
incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met
placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes
Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd
met ketoacidose of coma, is soms gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In
sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een
predisponerende factor zijn.
Geadviseerd wordt om patiënten klinisch adequaat te volgen zoals beschreven wordt in de gebruikte
richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld door het meten van bloedglucose bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna jaarlijks. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen te worden geobserveerd op tekenen en
symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte). Patiënten met
diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op tekenen van verslechtering van de glucosecontrole. Daarnaast dient ook
regelmatig het gewicht te worden gecontroleerd, bijvoorbeeld bij baseline, 4, 8 en 12 weken na de start
van de olanzapinebehandeling en daarna ieder kwartaal.
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden
4
in overeenstemming met gebruikte richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna iedere 5 jaar.
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine
in vitro
een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden, de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld (≥ 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met placebo behandelde
patiënten. Er is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met
geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal
verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (≥0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het
in vitro
dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
5
Convulsies
Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van
convulsies is soms gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze
gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Zoals Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose
Olanzapine Apotex filmomhulde tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de C
max
van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
6
worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals
ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een
behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen
in vitro
(bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van
in-
vivo-onderzoeken
waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd.
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “steady-state” werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
7
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van
olanzapine.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoog
creatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000),
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie
10
Neutropenie
10
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename
1
Verhoogde
cholesterolspiegels
2,3
Verhoogde
glucosespiegels
4
Verhoogde
triglyceridespiegels
2,5
Glucosurie
Toegenomen eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Acathisie
6
Parkinsonisme
6
Dyskinesie
6
Soms
Zelden
Trombocytopenie
11
Niet bekend
Overgevoeligheid
11
Ontwikkeling of
exacerbatie van
diabetes, soms
geassocieerd met
ketoacidose of coma,
waaronder enkele
gevallen met fatale
afloop (zie
rubriek 4.4)
11
Convulsies waarbij in
de meeste van deze
gevallen, een
voorgeschiedenis van
convulsies of
risicofactoren voor
convulsies gemeld is
11
8
Onderkoeling
12
Maligne
Neuroleptica
Syndroom (MNS)
(zie rubriek 4.4.)
12
Ontwennings-vers
chijnselen
7, 12
Zeer vaak
Vaak
Soms
Dystonie (inclusief
oogdraaiingen)
11
Tardieve dyskinesie
Amnesie
9
Dysartrie
  
Stotteren
11
 
Rusteloze benen
syndroom
Bradycardie
QT
c
-verlenging (zie
rubriek 4.4)
Zelden
Niet bekend
Hartaandoeningen
Ventriculaire
tachycardie/fibrilla
tie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)
11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
hypotensie
10
Trombo-embolie
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
9
Maagdarmstelselaandoeningen
Opgezwollen buik
9
Lichte, voorbijgaande
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
asymptomatische
verhogingen van
leveraminotransferasen
(ALAT, ASAT),
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Fotosensitieve reactie
Kaalheid door
haaruitval
Pancreatitis
11
Hepatitis (inclusief
hepatocellulair,
cholestatisch of
gemengd
leverletsel)
11
Geneesmiddelreac
tie met eosinofilie
en systemische
symptomen
(DRESS)
Rabdomyolyse
11
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie
9
Nier- en urinewegaandoeningen
Urine-incontinentie
Urineretentie
Vertraagde
urinelozing
11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Neonataal
geneesmiddel-
onttrekkings-
syndroom (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
9
Zeer vaak
Soms
Amenorroe
Vergroting van de
borsten
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Moeheid
Oedeem
Koorts
10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde totale
Verhoogde alkalische
10
plasmaprolactinespie fosfatase
bilirubine
8
gels
Hoge
creatinefosfokinase
11
Hoge gamma-
glutamyltransferase
10
Hoog urinezuur
10
1
Vaak
Erectiestoornis bij
mannen
Verminderd libido bij
mannen en vrouwen
Zelden
Priapisme
12
Niet bekend
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), ≥ 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van ≥ 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van ≥ 7%, ≥ 15% en ≥ 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2
Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3
Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4
Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
(≥ 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6
In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7
Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
10
8
In klinische onderzoeken tot 12 weken overschreden de plasmaprolactineconcentraties de bovenste
limiet van de normale range bij ongeveer 30% van de met olanzapine behandelde patiënten met een
normale uitgangsprolactinewaarde. Bij de meerderheid van deze patiënten waren de verhogingen in
het algemeen bescheiden en bleven beneden twee keer de bovenste limiet van de normale range.
9
Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10
11
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in
deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1–
10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist)
psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en
-hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
11
volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel
van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na
langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename
13
, verhoogde triglyceridespiegels
14
, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels
15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels
16
.
Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % ≥ 7%, 55,3% ≥ 15% en
29,1% ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14
13
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
(≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
15
Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
16
Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
12
Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet
aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van
toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is
aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische
beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (K
i
; D 100 nM)
voor serotonine 5HT
2A/2C
-, 5HT
3
- en 5HT
6
-receptoren, dopamine D
1
-, D
2
-, D
3
-, D
4
- en D
5
-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M
1
-M
5
), α
1
-adrenerge receptoren en histamine H
1
-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere
in-vitro-affiniteit
voor
serotonine 5HT
2
- dan dopamine D
2
-receptoren en grotere 5HT
2
-activiteit dan D
2
-activiteit in
in-vivo-modellen.
Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren
van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de
striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde
vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die
welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij
sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT
2A
-receptorbezetting dan dopamine
D
2
-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D
2
bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationaale, dubbelblind, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
13
significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde
tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid als haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die
een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een comedicatie
onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat,
resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine in een grotere afname van symptomen
van manie dan met lithium- of valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische patiënten
Gecontroleerde werkzaamheidsgegevens bij adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) zijn beperkt tot
kortetermijnstudies bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis
(3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een
flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met
olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang
van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie
rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gecontroleerde
gegevens over het behoud van effect of over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Informatie over langetermijnveiligheid is primair beperkt tot open label, ongecontroleerde data.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en
1
-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
14
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet
is het 10-N-glucuronide, dat de bloedhersenbarrière niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en
P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die
beide in onderzoeken bij dieren
in vivo
significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan
olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter,
olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467)
als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Leverfunctiestoornis
Een kleine studie naar het effect van een leverfunctiestoornis bij 6 personen met klinisch significante
cirrose (Child-Pugh score A (n = 5) en B (n = 1)) toonde weinig effect aan op de farmacokinetiek van
oraal toegediend olanzapine (enkelvoudige dosis van 2,5 – 7,5 mg): personen met een milde tot matige
leverfunctiestoornis hadden een licht verhoogde systemische klaring en een snellere eliminatie-
halfwaardetijd in vergelijking met personen zonder leverfunctiestoornis (n = 3). Er waren meer rokers
onder de personen met cirrose (4/6; 67%) dan onder personen zonder leverfunctiestoornis (0/2; 0%).
Roken
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente
15
neuroleptica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde
gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg
(ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische
16
symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg
prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Reproductietoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke
ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van ten minste 1,1 mg/kg (3 maal de
maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van ten
minste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine
behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande
dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en
in-vitro-
en
in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet
Lactose
monohydraat
Microkristallijne cellulose
Maïszetmeel
Magnesiumstearaat
Omhulling van de tablet
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Titaandioxide (E171)
17
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium doordrukstrips in doosjes van 28 filmomhulde tabletten per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
[SA2]
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/001
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
10/06/2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
18
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg olanzapine.
Hulpstof met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat 126,34 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
Witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten, met aan één zijde de opdruk
"APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "5".
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
1
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt
beïnvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de
behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1
en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld
2
pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere
incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met
placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes
Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd
met ketoacidose of coma, is soms gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In
sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een
predisponerende factor zijn.
Geadviseerd wordt om patiënten klinisch adequaat te volgen zoals beschreven wordt in de gebruikte
richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld door het meten van bloedglucose bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna jaarlijks. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen te worden geobserveerd op tekenen en
symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte). Patiënten met
diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op tekenen van verslechtering van de glucosecontrole. Daarnaast dient ook
regelmatig het gewicht te worden gecontroleerd, bijvoorbeeld bij baseline, 4, 8 en 12 weken na de start
van de olanzapinebehandeling en daarna ieder kwartaal.
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden
3
in overeenstemming met gebruikte richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna iedere 5 jaar.
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine
in vitro
een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden, de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld (≥ 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met placebo behandelde
patiënten. Er is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met
geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal
verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (≥0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het
in vitro
dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
4
Convulsies
Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van
convulsies is soms gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze
gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Zoals Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose
Olanzapine Apotex filmomhulde tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de C
max
van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
5
worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals
ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een
behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen
in vitro
(bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van
in-
vivo-onderzoeken
waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd.
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “steady-state” werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
6
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van
olanzapine.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoog
creatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000),
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie
10
Neutropenie
10
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename
1
Verhoogde
cholesterolspiegels
2,3
Verhoogde
glucosespiegels
4
Verhoogde
triglyceridespiegels
2,5
Glucosurie
Toegenomen eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Acathisie
6
Parkinsonisme
6
Dyskinesie
6
Soms
Zelden
Trombocytopenie
11
Niet bekend
Overgevoeligheid
11
Ontwikkeling of
exacerbatie van
diabetes, soms
geassocieerd met
ketoacidose of coma,
waaronder enkele
gevallen met fatale
afloop (zie
rubriek 4.4)
11
Convulsies waarbij in
de meeste van deze
gevallen, een
voorgeschiedenis van
convulsies of
risicofactoren voor
convulsies gemeld is
11
7
Onderkoeling
12
Maligne
Neuroleptica
Syndroom (MNS)
(zie rubriek 4.4.)
12
Ontwennings-vers
chijnselen
7, 12
Zeer vaak
Vaak
Soms
Dystonie (inclusief
oogdraaiingen)
11
Tardieve dyskinesie
Amnesie
9
Dysartrie
  
Stotteren
11
 
Rusteloze benen
syndroom
Bradycardie
QT
c
-verlenging (zie
rubriek 4.4)
Zelden
Niet bekend
Hartaandoeningen
Ventriculaire
tachycardie/fibrilla
tie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)
11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
hypotensie
10
Trombo-embolie
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
9
Maagdarmstelselaandoeningen
Opgezwollen buik
9
Lichte, voorbijgaande
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
asymptomatische
verhogingen van
leveraminotransferasen
(ALAT, ASAT),
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Fotosensitieve reactie
Kaalheid door
haaruitval
Pancreatitis
11
Hepatitis (inclusief
hepatocellulair,
cholestatisch of
gemengd
leverletsel)
11
Geneesmiddelreac
tie met eosinofilie
en systemische
symptomen
(DRESS)
Rabdomyolyse
11
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie
9
Nier- en urinewegaandoeningen
Urine-incontinentie
Urineretentie
Vertraagde
urinelozing
11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Neonataal
geneesmiddel-
onttrekkings-
syndroom (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
8
Zeer vaak
Soms
Amenorroe
Vergroting van de
borsten
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Moeheid
Oedeem
Koorts
10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde totale
Verhoogde alkalische
10
plasmaprolactinespie fosfatase
bilirubine
8
gels
Hoge
creatinefosfokinase
11
Hoge gamma-
glutamyltransferase
10
Hoog urinezuur
10
1
Vaak
Erectiestoornis bij
mannen
Verminderd libido bij
mannen en vrouwen
Zelden
Priapisme
12
Niet bekend
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), ≥ 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van ≥ 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van ≥ 7%, ≥ 15% en ≥ 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2
Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3
Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4
Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
(≥ 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6
In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7
Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
9
8
In klinische onderzoeken tot 12 weken overschreden de plasmaprolactineconcentraties de bovenste
limiet van de normale range bij ongeveer 30% van de met olanzapine behandelde patiënten met een
normale uitgangsprolactinewaarde. Bij de meerderheid van deze patiënten waren de verhogingen in
het algemeen bescheiden en bleven beneden twee keer de bovenste limiet van de normale range.
9
Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10
11
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in
deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1–
10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist)
psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en
-hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
10
volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel
van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na
langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename
13
, verhoogde triglyceridespiegels
14
, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels
15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels
16
.
Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % ≥ 7%, 55,3% ≥ 15% en
29,1% ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14
13
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
(≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
15
Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
16
Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
11
Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet
aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van
toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is
aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische
beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (K
i
; D 100 nM)
voor serotonine 5HT
2A/2C
-, 5HT
3
- en 5HT
6
-receptoren, dopamine D
1
-, D
2
-, D
3
-, D
4
- en D
5
-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M
1
-M
5
), α
1
-adrenerge receptoren en histamine H
1
-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere
in-vitro-affiniteit
voor
serotonine 5HT
2
- dan dopamine D
2
-receptoren en grotere 5HT
2
-activiteit dan D
2
-activiteit in
in-vivo-modellen.
Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren
van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de
striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde
vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die
welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij
sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT
2A
-receptorbezetting dan dopamine
D
2
-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D
2
bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationaale, dubbelblind, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
12
significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde
tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid als haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die
een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een comedicatie
onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat,
resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine in een grotere afname van symptomen
van manie dan met lithium- of valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische patiënten
Gecontroleerde werkzaamheidsgegevens bij adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) zijn beperkt tot
kortetermijnstudies bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis
(3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een
flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met
olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang
van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie
rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gecontroleerde
gegevens over het behoud van effect of over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Informatie over langetermijnveiligheid is primair beperkt tot open label, ongecontroleerde data.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en
1
-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
13
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet
is het 10-N-glucuronide, dat de bloedhersenbarrière niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en
P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die
beide in onderzoeken bij dieren
in vivo
significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan
olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter,
olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467)
als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Leverfunctiestoornis
Een kleine studie naar het effect van een leverfunctiestoornis bij 6 personen met klinisch significante
cirrose (Child-Pugh score A (n = 5) en B (n = 1)) toonde weinig effect aan op de farmacokinetiek van
oraal toegediend olanzapine (enkelvoudige dosis van 2,5 – 7,5 mg): personen met een milde tot matige
leverfunctiestoornis hadden een licht verhoogde systemische klaring en een snellere eliminatie-
halfwaardetijd in vergelijking met personen zonder leverfunctiestoornis (n = 3). Er waren meer rokers
onder de personen met cirrose (4/6; 67%) dan onder personen zonder leverfunctiestoornis (0/2; 0%).
Roken
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente
14
neuroleptica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde
gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg
(ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische
15
symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg
prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Reproductietoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke
ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van ten minste 1,1 mg/kg (3 maal de
maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van ten
minste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine
behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande
dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en
in-vitro-
en
in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet
Lactose
monohydraat
Microkristallijne cellulose
Maïszetmeel
Magnesiumstearaat
Omhulling van de tablet
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Titaandioxide (E171)
16
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 56 en 98 filmomhulde tabletten per
doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/002-003
EU/1/10/635/015
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
10/06/2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
17
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 7,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine.
Hulpstof met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat 189,50 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
Witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten, met aan één zijde de opdruk
"APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "7.5".
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
1
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt
beïnvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de
behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1
en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld
2
pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere
incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met
placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes
Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd
met ketoacidose of coma, is soms gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In
sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een
predisponerende factor zijn.
Geadviseerd wordt om patiënten klinisch adequaat te volgen zoals beschreven wordt in de gebruikte
richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld door het meten van bloedglucose bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna jaarlijks. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen te worden geobserveerd op tekenen en
symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte). Patiënten met
diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op tekenen van verslechtering van de glucosecontrole. Daarnaast dient ook
regelmatig het gewicht te worden gecontroleerd, bijvoorbeeld bij baseline, 4, 8 en 12 weken na de start
van de olanzapinebehandeling en daarna ieder kwartaal.
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden
3
in overeenstemming met gebruikte richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna iedere 5 jaar.
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine
in vitro
een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden, de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld (≥ 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met placebo behandelde
patiënten. Er is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met
geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal
verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (≥0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het
in vitro
dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
4
Convulsies
Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van
convulsies is soms gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze
gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Zoals Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose
Olanzapine Apotex filmomhulde tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de C
max
van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
5
worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals
ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een
behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen
in vitro
(bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van
in-
vivo-onderzoeken
waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd.
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “steady-state” werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
6
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van
olanzapine.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoog
creatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000),
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie
10
Neutropenie
10
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename
1
Verhoogde
cholesterolspiegels
2,3
Verhoogde
glucosespiegels
4
Verhoogde
triglyceridespiegels
2,5
Glucosurie
Toegenomen eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Acathisie
6
Parkinsonisme
6
Dyskinesie
6
Soms
Zelden
Trombocytopenie
11
Niet bekend
Overgevoeligheid
11
Ontwikkeling of
exacerbatie van
diabetes, soms
geassocieerd met
ketoacidose of coma,
waaronder enkele
gevallen met fatale
afloop (zie
rubriek 4.4)
11
Convulsies waarbij in
de meeste van deze
gevallen, een
voorgeschiedenis van
convulsies of
risicofactoren voor
convulsies gemeld is
11
7
Onderkoeling
12
Maligne
Neuroleptica
Syndroom (MNS)
(zie rubriek 4.4.)
12
Ontwennings-vers
chijnselen
7, 12
Zeer vaak
Vaak
Soms
Dystonie (inclusief
oogdraaiingen)
11
Tardieve dyskinesie
Amnesie
9
Dysartrie
  
Stotteren
11
 
Rusteloze benen
syndroom
Bradycardie
QT
c
-verlenging (zie
rubriek 4.4)
Zelden
Niet bekend
Hartaandoeningen
Ventriculaire
tachycardie/fibrilla
tie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)
11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
hypotensie
10
Trombo-embolie
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
9
Maagdarmstelselaandoeningen
Opgezwollen buik
9
Lichte, voorbijgaande
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
asymptomatische
verhogingen van
leveraminotransferasen
(ALAT, ASAT),
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Fotosensitieve reactie
Kaalheid door
haaruitval
Pancreatitis
11
Hepatitis (inclusief
hepatocellulair,
cholestatisch of
gemengd
leverletsel)
11
Geneesmiddelreac
tie met eosinofilie
en systemische
symptomen
(DRESS)
Rabdomyolyse
11
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie
9
Nier- en urinewegaandoeningen
Urine-incontinentie
Urineretentie
Vertraagde
urinelozing
11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Neonataal
geneesmiddel-
onttrekkings-
syndroom (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
8
Zeer vaak
Soms
Amenorroe
Vergroting van de
borsten
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Moeheid
Oedeem
Koorts
10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde totale
Verhoogde alkalische
10
plasmaprolactinespie fosfatase
bilirubine
8
gels
Hoge
creatinefosfokinase
11
Hoge gamma-
glutamyltransferase
10
Hoog urinezuur
10
1
Vaak
Erectiestoornis bij
mannen
Verminderd libido bij
mannen en vrouwen
Zelden
Priapisme
12
Niet bekend
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), ≥ 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van ≥ 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van ≥ 7%, ≥ 15% en ≥ 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2
Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3
Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4
Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
(≥ 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6
In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7
Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
9
8
In klinische onderzoeken tot 12 weken overschreden de plasmaprolactineconcentraties de bovenste
limiet van de normale range bij ongeveer 30% van de met olanzapine behandelde patiënten met een
normale uitgangsprolactinewaarde. Bij de meerderheid van deze patiënten waren de verhogingen in
het algemeen bescheiden en bleven beneden twee keer de bovenste limiet van de normale range.
9
Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10
11
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in
deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1–
10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist)
psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en
-hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
10
volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel
van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na
langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename
13
, verhoogde triglyceridespiegels
14
, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels
15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels
16
.
Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % ≥ 7%, 55,3% ≥ 15% en
29,1% ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14
13
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
(≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
15
Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
16
Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
11
Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet
aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van
toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is
aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische
beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (K
i
; D 100 nM)
voor serotonine 5HT
2A/2C
-, 5HT
3
- en 5HT
6
-receptoren, dopamine D
1
-, D
2
-, D
3
-, D
4
- en D
5
-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M
1
-M
5
), α
1
-adrenerge receptoren en histamine H
1
-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere
in-vitro-affiniteit
voor
serotonine 5HT
2
- dan dopamine D
2
-receptoren en grotere 5HT
2
-activiteit dan D
2
-activiteit in
in-vivo-modellen.
Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren
van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de
striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde
vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die
welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij
sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT
2A
-receptorbezetting dan dopamine
D
2
-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D
2
bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationaal, dubbelblind, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
12
significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde
tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid als haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die
een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een comedicatie
onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat,
resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine in een grotere afname van symptomen
van manie dan met lithium- of valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische patiënten
Gecontroleerde werkzaamheidsgegevens bij adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) zijn beperkt tot
kortetermijnstudies bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis
(3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een
flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met
olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang
van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie
rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gecontroleerde
gegevens over het behoud van effect of over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Informatie over langetermijnveiligheid is primair beperkt tot open label, ongecontroleerde data.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en
1
-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
13
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet
is het 10-N-glucuronide, dat de bloedhersenbarrière niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en
P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die
beide in onderzoeken bij dieren
in vivo
significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan
olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter,
olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467)
als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Leverfunctiestoornis
Een kleine studie naar het effect van een leverfunctiestoornis bij 6 personen met klinisch
significante cirrose (Child-Pugh score A (n = 5) en B (n = 1)) toonde weinig effect aan op de
farmacokinetiek van oraal toegediend olanzapine (enkelvoudige dosis van 2,5 – 7,5 mg): personen
met een milde tot matige leverfunctiestoornis hadden een licht verhoogde systemische klaring en
een snellere eliminatie-halfwaardetijd in vergelijking met personen zonder leverfunctiestoornis (n
= 3). Er waren meer rokers onder de personen met cirrose (4/6; 67%) dan onder personen zonder
leverfunctiestoornis (0/2; 0%).
Roken
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
14
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente
neuroleptica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde
gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg
(ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische
15
symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg
prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Reproductietoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke
ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van ten minste 1,1 mg/kg (3 maal de
maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van ten
minste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine
behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande
dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en
in-vitro-
en
in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet
Lactose
monohydraat
Microkristallijne cellulose
Maïszetmeel
Magnesiumstearaat
Omhulling van de tablet
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Titaandioxide (E171)
16
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium doordrukstrips in doosjes van 28 en 56 filmomhulde tabletten per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/004-005
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
10/06/2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
17
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg olanzapine.
Hulpstof met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat 252,70 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
Witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten, met aan één zijde de opdruk
"APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "10".
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
1
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt
beïnvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de
behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1
en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld
2
pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere
incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met
placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes
Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd
met ketoacidose of coma, is soms gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In
sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een
predisponerende factor zijn.
Geadviseerd wordt om patiënten klinisch adequaat te volgen zoals beschreven wordt in de gebruikte
richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld door het meten van bloedglucose bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna jaarlijks. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen te worden geobserveerd op tekenen en
symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte). Patiënten met
diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op tekenen van verslechtering van de glucosecontrole. Daarnaast dient ook
regelmatig het gewicht te worden gecontroleerd, bijvoorbeeld bij baseline, 4, 8 en 12 weken na de start
van de olanzapinebehandeling en daarna ieder kwartaal.
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden
3
in overeenstemming met gebruikte richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna iedere 5 jaar.
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine
in vitro
een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden, de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld (≥ 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met placebo behandelde
patiënten. Er is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met
geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal
verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (≥0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het
in vitro
dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
4
Convulsies
Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van
convulsies is soms gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze
gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Zoals Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose
Olanzapine Apotex filmomhulde tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de C
max
van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
5
worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals
ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een
behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen
in vitro
(bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van
in-
vivo-onderzoeken
waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd.
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “steady-state” werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
6
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van
olanzapine.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur,
hoogcreatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000),
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie
10
Neutropenie
10
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename
1
Verhoogde
cholesterolspiegels
2,3
Verhoogde
glucosespiegels
4
Verhoogde
triglyceridespiegels
2,5
Glucosurie
Toegenomen eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Acathisie
6
Parkinsonisme
6
Dyskinesie
6
Soms
Zelden
Trombocytopenie
11
Niet bekend
Overgevoeligheid
11
Ontwikkeling of
exacerbatie van
diabetes, soms
geassocieerd met
ketoacidose of coma,
waaronder enkele
gevallen met fatale
afloop (zie
rubriek 4.4)
11
Convulsies waarbij in
de meeste van deze
gevallen, een
voorgeschiedenis van
convulsies of
risicofactoren voor
convulsies gemeld is
11
7
Onderkoeling
12
Maligne
Neuroleptica
Syndroom (MNS)
(zie rubriek 4.4.)
12
Ontwennings-vers
chijnselen
7, 12
Zeer vaak
Vaak
Soms
Dystonie (inclusief
oogdraaiingen)
11
Tardieve dyskinesie
Amnesie
9
Dysartrie
  
Stotteren
11
 
Rusteloze benen
syndroom
Bradycardie
QT
c
-verlenging (zie
rubriek 4.4)
Zelden
Niet bekend
Hartaandoeningen
Ventriculaire
tachycardie/fibrilla
tie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)
11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
hypotensie
10
Trombo-embolie
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
9
Maagdarmstelselaandoeningen
Opgezwollen buik
9
Lichte, voorbijgaande
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
asymptomatische
verhogingen van
leveraminotransferasen
(ALAT, ASAT),
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Fotosensitieve reactie
Kaalheid door
haaruitval
Pancreatitis
11
Hepatitis (inclusief
hepatocellulair,
cholestatisch of
gemengd
leverletsel)
11
Geneesmiddelreac
tie met eosinofilie
en systemische
symptomen
(DRESS)
Rabdomyolyse
11
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie
9
Nier- en urinewegaandoeningen
Urine-incontinentie
Urineretentie
Vertraagde
urinelozing
11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Neonataal
geneesmiddel-
onttrekkings-
syndroom (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
8
Zeer vaak
Soms
Amenorroe
Vergroting van de
borsten
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Moeheid
Oedeem
Koorts
10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde totale
Verhoogde alkalische
10
plasmaprolactinespie fosfatase
bilirubine
8
gels
Hoge
creatinefosfokinase
11
Hoge gamma-
glutamyltransferase
10
Hoog urinezuur
10
1
Vaak
Erectiestoornis bij
mannen
Verminderd libido bij
mannen en vrouwen
Zelden
Priapisme
12
Niet bekend
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), ≥ 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van ≥ 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van ≥ 7%, ≥ 15% en ≥ 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2
Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3
Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4
Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
(≥ 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6
In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7
Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
9
8
In klinische onderzoeken tot 12 weken overschreden de plasmaprolactineconcentraties de bovenste
limiet van de normale range bij ongeveer 30% van de met olanzapine behandelde patiënten met een
normale uitgangsprolactinewaarde. Bij de meerderheid van deze patiënten waren de verhogingen in
het algemeen bescheiden en bleven beneden twee keer de bovenste limiet van de normale range.
9
Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10
11
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in
deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1–
10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist)
psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en
-hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
10
volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel
van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na
langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename
13
, verhoogde triglyceridespiegels
14
, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels
15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels
16
.
Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % ≥ 7%, 55,3% ≥ 15% en
29,1% ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14
13
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
(≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
15
Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
16
Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
11
Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet
aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van
toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is
aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische
beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (K
i
; D 100 nM)
voor serotonine 5HT
2A/2C
-, 5HT
3
- en 5HT
6
-receptoren, dopamine D
1
-, D
2
-, D
3
-, D
4
- en D
5
-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M
1
-M
5
), α
1
-adrenerge receptoren en histamine H
1
-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere
in-vitro-affiniteit
voor
serotonine 5HT
2
- dan dopamine D
2
-receptoren en grotere 5HT
2
-activiteit dan D
2
-activiteit in
in-vivo-modellen.
Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren
van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de
striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde
vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die
welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij
sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT
2A
-receptorbezetting dan dopamine
D
2
-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D
2
bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationaale, dubbelblind, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
12
significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde
tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid als haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die
een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een comedicatie
onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat,
resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine in een grotere afname van symptomen
van manie dan met lithium- of valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische patiënten
Gecontroleerde werkzaamheidsgegevens bij adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) zijn beperkt tot
kortetermijnstudies bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis
(3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een
flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met
olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang
van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie
rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gecontroleerde
gegevens over het behoud van effect of over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Informatie over langetermijnveiligheid is primair beperkt tot open label, ongecontroleerde data.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en
1
-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
13
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet
is het 10-N-glucuronide, dat de bloedhersenbarrière niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en
P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die
beide in onderzoeken bij dieren
in vivo
significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan
olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter,
olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467)
als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Leverfunctiestoornis
Een kleine studie naar het effect van een leverfunctiestoornis bij 6 personen met klinisch
significante cirrose (Child-Pugh score A (n = 5) en B (n = 1)) toonde weinig effect aan op de
farmacokinetiek van oraal toegediend olanzapine (enkelvoudige dosis van 2,5 – 7,5 mg): personen
met een milde tot matige leverfunctiestoornis hadden een licht verhoogde systemische klaring en
een snellere eliminatie-halfwaardetijd in vergelijking met personen zonder leverfunctiestoornis (n
= 3). Er waren meer rokers onder de personen met cirrose (4/6; 67%) dan onder personen zonder
leverfunctiestoornis (0/2; 0%).
Roken
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
14
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente
neuroleptica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde
gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg
(ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische
15
symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg
prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Reproductietoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke
ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van ten minste 1,1 mg/kg (3 maal de
maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van ten
minste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine
behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande
dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en
in-vitro-
en
in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet
Lactose
monohydraat
Microkristallijne cellulose
Maïszetmeel
Magnesiumstearaat
Omhulling van de tablet
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Titaandioxide (E171)
16
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 56 en 98 filmomhulde tabletten per
doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/006-007
EU/1/10/635/016
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
10/06/2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
17
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 5 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 5 mg olanzapine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tabletten
Gele, ronde, platte tabletten met radiale rand, met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere
zijde "OL" met daaronder "5".
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
18
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt
beïnvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de
behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Olanzapine Apotex orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden genomen, waar de
tablet snel dispergeert in het speeksel en zo gemakkelijk kan worden doorgeslikt. Het is moeilijk
om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen. Omdat de orodispergeerbare tablet
fragiel is, moet hij onmiddellijk na het openen van de blisterverpakking worden ingenomen. Een
andere mogelijkheid is om de tablet vlak voor het toedienen in een vol glas water of andere
geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie) te laten dispergeren.
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde
tabletten, ze worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. De dosering en
frequentie van toediening zijn hetzelfde als bij olanzapine filmomhulde tabletten. Olanzapine
orodispergeerbare tabletten kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde
tabletten.
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
In gevallen waarin dosisverhogingen in stappen van 2,5 mg nodig worden geacht, dienen Olanzapine
Apotex filmomhulde tabletten te worden gebruikt.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten. (zie rubrieken 4.4, 4.8,
5.1 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
19
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld
pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere
incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met
placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
20
Hyperglykemie en diabetes
Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd
met ketoacidose of coma, is soms gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In
sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een
predisponerende factor zijn.
Geadviseerd wordt om patiënten klinisch adequaat te volgen zoals beschreven wordt in de gebruikte
richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld door het meten van bloedglucose bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna jaarlijks. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen te worden geobserveerd op tekenen en
symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte). Patiënten met
diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op tekenen van verslechtering van de glucosecontrole. Daarnaast dient ook
regelmatig het gewicht te worden gecontroleerd, bijvoorbeeld bij baseline, 4, 8 en 12 weken na de start
van de olanzapinebehandeling en daarna ieder kwartaal.
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden in overeenstemming met gebruikte richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld bij
baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna iedere 5 jaar.
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine
in vitro
een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden,de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld (≥ 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
21
een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met placebo behandelde
patiënten. Er is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met
geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal
verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (≥0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het
in vitro
dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies
Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van
convulsies is soms gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze
gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
22
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de C
max
van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals
ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een
behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen
in vitro
(bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van
in-
vivo-onderzoeken
waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
23
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “steady-state” werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van
olanzapine.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoog
creatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak
(≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer
zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie
10
Neutropenie
10
Soms
Zelden
Trombocytopenie
11
Niet bekend
24
Zeer vaak
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename
1
Verhoogde
cholesterolspiegels
2,3
Verhoogde
glucosespiegels
4
Verhoogde
triglyceridespiegels
2,5
Glucosurie
Toegenomen eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Acathisie
6
Parkinsonisme
6
Dyskinesie
6
Soms
Overgevoeligheid
11
Ontwikkeling of
exacerbatie van
diabetes, soms
geassocieerd met
ketoacidose of coma,
waaronder enkele
gevallen met fatale
afloop (zie
rubriek 4.4)
11
Convulsies waarbij in
de meeste van deze
gevallen, een
voorgeschiedenis van
convulsies of
risicofactoren voor
convulsies gemeld is
11
Dystonie (inclusief
oogdraaiingen)
11
Tardieve dyskinesie
Amnesie
9
Dysartrie
  
Stotteren11
 
Rusteloze benen
syndroom
Bradycardie
QT
c
-verlenging (zie
rubriek 4.4)
Zelden
Niet bekend
Onderkoeling
12
Maligne
Neuroleptica
Syndroom (MNS)
(zie rubriek 4.4.)
12
Ontwennings-versc
hijnselen
7, 12
Hartaandoeningen
Ventriculaire
tachycardie/fibrillat
ie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)
11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
hypotensie
10
Trombo-embolie
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
9
Maagdarmstelselaandoeningen
Opgezwollen buik
9
Lichte, voorbijgaande
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
asymptomatische
verhogingen van
leveraminotransferasen
(ALAT, ASAT),
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
25
Pancreatitis
11
Hepatitis (inclusief
hepatocellulair,
cholestatisch of
gemengd
leverletsel)
11
Zeer vaak
Vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Soms
Fotosensitieve reactie
Kaalheid door
haaruitval
Zelden
Niet bekend
Geneesmiddelrea
ctie met
eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie
9
Nier- en urinewegaandoeningen
Urine-incontinentie
Urineretentie
Vertraagde
urinelozing
11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Rabdomyolyse
11
Neonataal
geneesmiddelont
trek-kingssyndro
om (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiestoornis bij
mannen
Verminderd libido bij
mannen en vrouwen
Priapisme
12
Amenorroe
Vergroting van de
borsten
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Moeheid
Oedeem
Koorts
10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde totale
Verhoogde alkalische
10
plasmaprolactinespie fosfatase
bilirubine
8
gels
Hoge
creatinefosfokinase
11
Hoge gamma-
glutamyltransferase
10
Hoog urinezuur
10
1
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), ≥ 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van ≥ 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van ≥ 7%, ≥ 15% en ≥ 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2
Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
26
3
Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4
Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
(≥ 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6
In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7
Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8
In klinische onderzoeken tot 12 weken overschreden de plasmaprolactineconcentraties de bovenste
limiet van de normale range bij ongeveer 30% van de met olanzapine behandelde patiënten met een
normale uitgangsprolactinewaarde. Bij de meerderheid van deze patiënten waren de verhogingen in
het algemeen bescheiden en bleven beneden twee keer de bovenste limiet van de normale range.
9
Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10
11
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine
in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1–
10%) waargenomen.
27
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist)
psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en
-hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel
van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na
langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename
13
, verhoogde triglyceridespiegels
14
, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels
15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels
16
.
Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % ≥ 7%, 55,3% ≥ 15% en
29,1% ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14
13
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
(≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
15
Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
28
aanvang (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
16
Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet
aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van
toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is
aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische
beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (K
i
; D 100 nM)
voor serotonine 5HT
2A/2C
-, 5HT
3
- en 5HT
6
-receptoren, dopamine D
1
-, D
2
-, D
3
-, D
4
- en D
5
-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M
1
-M
5
), α
1
-adrenerge receptoren en histamine H
1
-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere
in-vitro-affiniteit
voor
serotonine 5HT
2
- dan dopamine D
2
-receptoren en grotere 5HT
2
-activiteit dan D
2
-activiteit in
29
in-vivo-modellen.
Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren
van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de
striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde
vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die
welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij
sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT
2A
-receptorbezetting dan dopamine
D
2
-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D
2
bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationaale, dubbelblind, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde
tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid als haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die
een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een comedicatie
onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat,
resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine in een grotere afname van symptomen
van manie dan met lithium- of valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
30
Pediatrische patiënten
Gecontroleerde werkzaamheidsgegevens bij adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) zijn beperkt tot
kortetermijnstudies bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis
(3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een
flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met
olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang
van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie
rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gecontroleerde
gegevens over het behoud van effect of over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Informatie over langetermijnveiligheid is primair beperkt tot open label, ongecontroleerde data.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde tabletten, ze
worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. Olanzapine orodispergeerbare tabletten
kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde tabletten.
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en
1
-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet
is het 10-N-glucuronide, dat de bloedhersenbarrière niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en
P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die
beide in onderzoeken bij dieren
in vivo
significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan
olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
ten opzichte van 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 ten opzichte
van 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel
vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Leverfunctiestoornis
Een kleine studie naar het effect van een leverfunctiestoornis bij 6 personen met klinisch significante
cirrose (Child-Pugh score A (n = 5) en B (n = 1)) toonde weinig effect aan op de farmacokinetiek van
oraal toegediend olanzapine (enkelvoudige dosis van 2,5 – 7,5 mg): personen met een milde tot matige
31
leverfunctiestoornis hadden een licht verhoogde systemische klaring en een snellere eliminatie-halfwaardetijd
in vergelijking met personen zonder leverfunctiestoornis (n = 3). Er waren meer rokers onder de personen
met cirrose (4/6; 67%) dan onder personen zonder leverfunctiestoornis (0/2; 0%).
Roken
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente
neuroleptica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde
gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg
(ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische
symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg
prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
32
Reproductietoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke
ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van ten minste 1,1 mg/kg (3 maal de
maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van ten
minste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine
behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande
dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en
in-vitro-
en
in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose
Carmellosecalcium
Sucralose
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen, in doosjes van 28, 56 en 98 orodispergeerbare tabletten
per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
33
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/008-009
EU/1/10/635/017
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
10/06/2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
34
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 10 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 10 mg olanzapine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tabletten
Gele, ronde, platte tabletten met radiale rand, met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere
zijde "OL" met daaronder "10".
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
35
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt
beïnvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de
behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Olanzapine Apotex orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden genomen, waar de
tablet snel dispergeert in het speeksel en zo gemakkelijk kan worden doorgeslikt. Het is moeilijk
om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen. Omdat de orodispergeerbare tablet
fragiel is, moet hij onmiddellijk na het openen van de blisterverpakking worden ingenomen. Een
andere mogelijkheid is om de tablet vlak voor het toedienen in een vol glas water of andere
geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie) te laten dispergeren.
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde
tabletten, ze worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. De dosering en
frequentie van toediening zijn hetzelfde als bij olanzapine filmomhulde tabletten. Olanzapine
orodispergeerbare tabletten kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde
tabletten.
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
In gevallen waarin dosisverhogingen in stappen van 2,5 mg nodig worden geacht, dienen Olanzapine
Apotex filmomhulde tabletten te worden gebruikt.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten. (zie rubrieken 4.4, 4.8,
5.1 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
36
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld
pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere
incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met
placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
37
Hyperglykemie en diabetes
Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd
met ketoacidose of coma, is soms gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In
sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een
predisponerende factor zijn.
Geadviseerd wordt om patiënten klinisch adequaat te volgen zoals beschreven wordt in de gebruikte
richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld door het meten van bloedglucose bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna jaarlijks. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen te worden geobserveerd op tekenen en
symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte). Patiënten met
diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op tekenen van verslechtering van de glucosecontrole. Daarnaast dient ook
regelmatig het gewicht te worden gecontroleerd, bijvoorbeeld bij baseline, 4, 8 en 12 weken na de start
van de olanzapinebehandeling en daarna ieder kwartaal.
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden
in overeenstemming met gebruikte richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna iedere 5 jaar.
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine
in vitro
een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden, d e
ALAT en/of ASAT
waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld (≥ 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
38
een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met placebo behandelde
patiënten. Er is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met
geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal
verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (≥0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het
in vitro
dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies
Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van
convulsies is soms gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze
gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
39
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de C
max
van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals
ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een
behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen
in vitro
(bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van
in-
vivo-onderzoeken
waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
40
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “steady-state” werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van
olanzapine.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoog
creatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak
(≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer
zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie
10
Neutropenie
10
Soms
Zelden
Trombocytopenie
11
Niet bekend
41
Zeer vaak
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename
1
Verhoogde
cholesterolspiegels
2,3
Verhoogde
glucosespiegels
4
Verhoogde
triglyceridespiegels
2,5
Glucosurie
Toegenomen eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Acathisie
6
Parkinsonisme
6
Dyskinesie
6
Soms
Overgevoeligheid
11
Ontwikkeling of
exacerbatie van
diabetes, soms
geassocieerd met
ketoacidose of coma,
waaronder enkele
gevallen met fatale
afloop (zie
rubriek 4.4)
11
Convulsies waarbij in
de meeste van deze
gevallen, een
voorgeschiedenis van
convulsies of
risicofactoren voor
convulsies gemeld is
11
Dystonie (inclusief
oogdraaiingen)
11
Tardieve dyskinesie
Amnesie
9
Dysartrie
  
Stotteren
11
 
Rusteloze benen
syndroom
Bradycardie
QT
c
-verlenging (zie
rubriek 4.4)
Zelden
Niet bekend
Onderkoeling
12
Maligne
Neuroleptica
Syndroom (MNS)
(zie rubriek 4.4.)
12
Ontwennings-versc
hijnselen
7, 12
Hartaandoeningen
Ventriculaire
tachycardie/fibrillat
ie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)
11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
hypotensie
10
Trombo-embolie
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
9
Maagdarmstelselaandoeningen
Opgezwollen buik
9
Lichte, voorbijgaande
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
asymptomatische
verhogingen van
leveraminotransferasen
(ALAT, ASAT),
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
42
Pancreatitis
11
Hepatitis (inclusief
hepatocellulair,
cholestatisch of
gemengd
leverletsel)
11
Zeer vaak
Vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Soms
Fotosensitieve reactie
Kaalheid door
haaruitval
Zelden
Niet bekend
Geneesmiddelrea
ctie met
eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie
9
Nier- en urinewegaandoeningen
Urine-incontinentie
Urineretentie
Vertraagde
urinelozing
11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Rabdomyolyse
11
Neonataal
geneesmiddelont
trek-kingssyndro
om (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiestoornis bij
mannen
Verminderd libido bij
mannen en vrouwen
Priapisme
12
Amenorroe
Vergroting van de
borsten
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Moeheid
Oedeem
Koorts
10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde totale
Verhoogde alkalische
10
plasmaprolactinespie fosfatase
bilirubine
8
gels
Hoge
creatinefosfokinase
11
Hoge gamma-
glutamyltransferase
10
Hoog urinezuur
10
1
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), ≥ 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van ≥ 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van ≥ 7%, ≥ 15% en ≥ 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2
Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
43
3
Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4
Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
(≥ 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6
In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7
Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8
In klinische onderzoeken tot 12 weken overschreden de plasmaprolactineconcentraties de bovenste
limiet van de normale range bij ongeveer 30% van de met olanzapine behandelde patiënten met een
normale uitgangsprolactinewaarde. Bij de meerderheid van deze patiënten waren de verhogingen in
het algemeen bescheiden en bleven beneden twee keer de bovenste limiet van de normale range.
9
Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10
11
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine
in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1–
10%) waargenomen.
44
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist)
psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en
-hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel
van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na
langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename
13
, verhoogde triglyceridespiegels
14
, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels
15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels
16
.
Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % ≥ 7%, 55,3% ≥ 15% en
29,1% ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14
13
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
(≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
15
Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
45
aanvang (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
16
Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet
aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van
toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is
aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische
beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (K
i
; D 100 nM)
voor serotonine 5HT
2A/2C
-, 5HT
3
- en 5HT
6
-receptoren, dopamine D
1
-, D
2
-, D
3
-, D
4
- en D
5
-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M
1
-M
5
), α
1
-adrenerge receptoren en histamine H
1
-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere
in-vitro-affiniteit
voor
serotonine 5HT
2
- dan dopamine D
2
-receptoren en grotere 5HT
2
-activiteit dan D
2
-activiteit in
46
in-vivo-modellen.
Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren
van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de
striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde
vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die
welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij
sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT
2A
-receptorbezetting dan dopamine
D
2
-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D
2
bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationaale, dubbelblind, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde
tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid als haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die
een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een comedicatie
onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat,
resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine in een grotere afname van symptomen
van manie dan met lithium- of valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
47
Pediatrische patiënten
Gecontroleerde werkzaamheidsgegevens bij adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) zijn beperkt tot
kortetermijnstudies bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis
(3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een
flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met
olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang
van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie
rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gecontroleerde
gegevens over het behoud van effect of over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Informatie over langetermijnveiligheid is primair beperkt tot open label, ongecontroleerde data.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde tabletten, ze
worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. Olanzapine orodispergeerbare tabletten
kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde tabletten.
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en
1
-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet
is het 10-N-glucuronide, dat de bloedhersenbarrière niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en
P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die
beide in onderzoeken bij dieren
in vivo
significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan
olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
ten opzichte van 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 ten opzichte
van 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel
vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
 
Leverfunctiestoornis
Een kleine studie naar het effect van een leverfunctiestoornis bij 6 personen met klinisch significante
48
cirrose (Child-Pugh score A (n = 5) en B (n = 1)) toonde weinig effect aan op de farmacokinetiek van
oraal toegediend olanzapine (enkelvoudige dosis van 2,5 – 7,5 mg): personen met een milde tot matige
leverfunctiestoornis hadden een licht verhoogde systemische klaring en een snellere eliminatie-
halfwaardetijd in vergelijking met personen zonder leverfunctiestoornis (n = 3). Er waren meer rokers
onder de personen met cirrose (4/6; 67%) dan onder personen zonder leverfunctiestoornis (0/2; 0%).
Roken
49
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente
neuroleptica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde
gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg
(ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische
symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg
prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
50
Reproductietoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke
ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van ten minste 1,1 mg/kg (3 maal de
maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van ten
minste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine
behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande
dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en
in-vitro-
en
in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose
Carmellosecalcium
Sucralose
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen, in doosjes van 28, 56 en 98 orodispergeerbare tabletten
per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
51
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/010-011
EU/1/10/635/018
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
10/06/2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
52
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 15 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 15 mg olanzapine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tabletten
Gele, ronde, platte tabletten met radiale rand, met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere
zijde "OL" met daaronder "15".
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
53
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt
beïnvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de
behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Olanzapine Apotex orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden genomen, waar de
tablet snel dispergeert in het speeksel en zo gemakkelijk kan worden doorgeslikt. Het is moeilijk
om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen. Omdat de orodispergeerbare tablet
fragiel is, moet hij onmiddellijk na het openen van de blisterverpakking worden ingenomen. Een
andere mogelijkheid is om de tablet vlak voor het toedienen in een vol glas water of andere
geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie) te laten dispergeren.
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde
tabletten, ze worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. De dosering en
frequentie van toediening zijn hetzelfde als bij olanzapine filmomhulde tabletten. Olanzapine
orodispergeerbare tabletten kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde
tabletten.
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
In gevallen waarin dosisverhogingen in stappen van 2,5 mg nodig worden geacht, dienen Olanzapine
Apotex filmomhulde tabletten te worden gebruikt.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten. (zie rubrieken 4.4, 4.8,
5.1 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
54
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld
pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere
incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met
placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
55
Hyperglykemie en diabetes
Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd
met ketoacidose of coma, is soms gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In
sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een
predisponerende factor zijn.
Geadviseerd wordt om patiënten klinisch adequaat te volgen zoals beschreven wordt in de gebruikte
richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld door het meten van bloedglucose bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna jaarlijks. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen te worden geobserveerd op tekenen en
symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte). Patiënten met
diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op tekenen van verslechtering van de glucosecontrole. Daarnaast dient ook
regelmatig het gewicht te worden gecontroleerd, bijvoorbeeld bij baseline, 4, 8 en 12 weken na de start
van de olanzapinebehandeling en daarna ieder kwartaal.
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden
in overeenstemming met gebruikte richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna iedere 5 jaar.
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine
in vitro
een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden, de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld (≥ 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
56
een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met placebo behandelde
patiënten. Er is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met
geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal
verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (≥0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het
in vitro
dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies
Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van
convulsies is soms gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze
gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
57
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de C
max
van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals
ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een
behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen
in vitro
(bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van
in-
vivo-onderzoeken
waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
58
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “steady-state” werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van
olanzapine.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoog
creatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak
(≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer
zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie
10
Neutropenie
10
Soms
Zelden
Trombocytopenie
11
Niet bekend
59
Zeer vaak
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename
1
Verhoogde
cholesterolspiegels
2,3
Verhoogde
glucosespiegels
4
Verhoogde
triglyceridespiegels
2,5
Glucosurie
Toegenomen eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Acathisie
6
Parkinsonisme
6
Dyskinesie
6
Soms
Overgevoeligheid
11
Ontwikkeling of
exacerbatie van
diabetes, soms
geassocieerd met
ketoacidose of coma,
waaronder enkele
gevallen met fatale
afloop (zie
rubriek 4.4)
11
Convulsies waarbij in
de meeste van deze
gevallen, een
voorgeschiedenis van
convulsies of
risicofactoren voor
convulsies gemeld is
11
Dystonie (inclusief
oogdraaiingen)
11
Tardieve dyskinesie
Amnesie
9
Dysartrie
  
Stotteren
11
 
Rusteloze benen
Bradycardie
QT
c
-verlenging (zie
rubriek 4.4)
Zelden
Niet bekend
Onderkoeling
12
Maligne
Neuroleptica
Syndroom (MNS)
(zie rubriek 4.4.)
12
Ontwennings-versc
hijnselen
7, 12
Hartaandoeningen
Ventriculaire
tachycardie/fibrillat
ie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)
11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
hypotensie
10
Trombo-embolie
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
9
Maagdarmstelselaandoeningen
Opgezwollen buik
9
Lichte, voorbijgaande
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
asymptomatische
verhogingen van
leveraminotransferasen
(ALAT, ASAT),
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
60
Pancreatitis
11
Hepatitis (inclusief
hepatocellulair,
cholestatisch of
gemengd
leverletsel)
11
Zeer vaak
Vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Soms
Fotosensitieve reactie
Kaalheid door
haaruitval
Zelden
Niet bekend
Geneesmiddelrea
ctie met
eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie
9
Nier- en urinewegaandoeningen
Urine-incontinentie
Urineretentie
Vertraagde
urinelozing
11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Rabdomyolyse
11
Neonataal
geneesmiddelont
trek-kingssyndro
om (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiestoornis bij
mannen
Verminderd libido bij
mannen en vrouwen
Priapisme
12
Amenorroe
Vergroting van de
borsten
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Moeheid
Oedeem
Koorts
10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde totale
Verhoogde alkalische
10
plasmaprolactinespie fosfatase
bilirubine
8
gels
Hoge
creatinefosfokinase
11
Hoge gamma-
glutamyltransferase
10
Hoog urinezuur
10
1
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), ≥ 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van ≥ 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van ≥ 7%, ≥ 15% en ≥ 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2
Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
61
3
Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4
Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
(≥ 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6
In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7
Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8
In klinische onderzoeken tot 12 weken overschreden de plasmaprolactineconcentraties de bovenste
limiet van de normale range bij ongeveer 30% van de met olanzapine behandelde patiënten met een
normale uitgangsprolactinewaarde. Bij de meerderheid van deze patiënten waren de verhogingen in
het algemeen bescheiden en bleven beneden twee keer de bovenste limiet van de normale range.
9
Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10
11
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine
in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1–
10%) waargenomen.
62
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist)
psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en
-hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel
van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na
langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename
13
, verhoogde triglyceridespiegels
14
, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels
15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels
16
.
Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % ≥ 7%, 55,3% ≥ 15% en
29,1% ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14
13
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
(≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
15
Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
63
aanvang (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
16
Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet
aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van
toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is
aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische
beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (K
i
; D 100 nM)
voor serotonine 5HT
2A/2C
-, 5HT
3
- en 5HT
6
-receptoren, dopamine D
1
-, D
2
-, D
3
-, D
4
- en D
5
-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M
1
-M
5
), α
1
-adrenerge receptoren en histamine H
1
-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere
in-vitro-affiniteit
voor
serotonine 5HT
2
- dan dopamine D
2
-receptoren en grotere 5HT
2
-activiteit dan D
2
-activiteit in
64
in-vivo-modellen.
Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren
van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de
striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde
vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die
welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij
sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT
2A
-receptorbezetting dan dopamine
D
2
-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D
2
bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbelblinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde
tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie
patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een
comedicatie onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of
valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (comedicatie met lithium of
valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of
valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
65
Pediatrische patiënten
Gecontroleerde werkzaamheidsgegevens bij adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) zijn beperkt tot
kortetermijnstudies bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis
(3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een
flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met
olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang
van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie
rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gecontroleerde
gegevens over het behoud van effect of over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Informatie over langetermijnveiligheid is primair beperkt tot open label, ongecontroleerde data.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde tabletten, ze
worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. Olanzapine orodispergeerbare tabletten
kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde tabletten.
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en
1
-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet
is het 10-N-glucuronide, dat de bloedhersenbarrière niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en
P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die
beide in onderzoeken bij dieren
in vivo
significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan
olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
ten opzichte van 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 ten opzichte
van 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel
vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Rokers
66
Bij rokers met een lichte leverfunctiestoornis was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur)
verlengd en de klaring (18,0 l/uur) afgenomen analoog aan gezonde niet-rokers (48,8 uur en 14,1 l/uur,
respectievelijk).
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente
neuroleptica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde
gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg
(ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische
symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg
prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
67
Reproductietoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke
ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van ten minste 1,1 mg/kg (3 maal de
maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van ten
minste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine
behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande
dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en
in-vitro-
en
in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose
Carmellosecalcium
Sucralose
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen, in doosjes van 28 orodispergeerbare tabletten per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
68
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/012
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
10/06/2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
69
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 20 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 20 mg olanzapine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tabletten
Gele, ronde, platte tabletten met radiale rand, met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere
zijde "OL" met daaronder "20".
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
70
Olanzapine kan worden toegediend onafhankelijk van maaltijden, omdat de absorptie niet wordt
beïnvloed door voedsel. Geleidelijk afbouwen van de dosering dient te worden overwogen wanneer de
behandeling met olanzapine wordt gestaakt.
Olanzapine Apotex orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden genomen, waar de
tablet snel dispergeert in het speeksel en zo gemakkelijk kan worden doorgeslikt. Het is moeilijk
om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen. Omdat de orodispergeerbare tablet
fragiel is, moet hij onmiddellijk na het openen van de blisterverpakking worden ingenomen. Een
andere mogelijkheid is om de tablet vlak voor het toedienen in een vol glas water of andere
geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie) te laten dispergeren.
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde
tabletten, ze worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. De dosering en
frequentie van toediening zijn hetzelfde als bij olanzapine filmomhulde tabletten. Olanzapine
orodispergeerbare tabletten kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde
tabletten.
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
In gevallen waarin dosisverhogingen in stappen van 2,5 mg nodig worden geacht, dienen Olanzapine
Apotex filmomhulde tabletten te worden gebruikt.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten. (zie rubrieken 4.4, 4.8,
5.1 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
71
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld
pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere
incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met
placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
72
Hyperglykemie en diabetes
Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd
met ketoacidose of coma, is soms gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In
sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een
predisponerende factor zijn.
Geadviseerd wordt om patiënten klinisch adequaat te volgen zoals beschreven wordt in de gebruikte
richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld door het meten van bloedglucose bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna jaarlijks. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen te worden geobserveerd op tekenen en
symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte). Patiënten met
diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op tekenen van verslechtering van de glucosecontrole. Daarnaast dient ook
regelmatig het gewicht te worden gecontroleerd, bijvoorbeeld bij baseline, 4, 8 en 12 weken na de start
van de olanzapinebehandeling en daarna ieder kwartaal.
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden
in overeenstemming met gebruikte richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna iedere 5 jaar.
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine
in vitro
een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden, de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld (≥ 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] ≥ 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
73
een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met placebo behandelde
patiënten. Er is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met
geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal
verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (≥0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het
in vitro
dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies
Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van
convulsies is soms gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze
gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
74
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de C
max
van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals
ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een
behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen
in vitro
(bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van
in-
vivo-onderzoeken
waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
75
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in “steady-state” werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van
olanzapine.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij ≥ 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoog
creatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak
(≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer
zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Leukopenie
10
Neutropenie
10
Soms
Zelden
Trombocytopenie
11
Niet bekend
76
Zeer vaak
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename
1
Verhoogde
cholesterolspiegels
2,3
Verhoogde
glucosespiegels
4
Verhoogde
triglyceridespiegels
2,5
Glucosurie
Toegenomen eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Acathisie
6
Parkinsonisme
6
Dyskinesie
6
Soms
Overgevoeligheid
11
Ontwikkeling of
exacerbatie van
diabetes, soms
geassocieerd met
ketoacidose of coma,
waaronder enkele
gevallen met fatale
afloop (zie
rubriek 4.4)
11
Convulsies waarbij in
de meeste van deze
gevallen, een
voorgeschiedenis van
convulsies of
risicofactoren voor
convulsies gemeld is
11
Dystonie (inclusief
oogdraaiingen)
11
Tardieve dyskinesie
Amnesie
9
Dysartrie
  
Stotteren
11
 
Rusteloze benen
syndroom
Bradycardie
QT
c
-verlenging (zie
rubriek 4.4)
Zelden
Niet bekend
Onderkoeling
12
Maligne
Neuroleptica
Syndroom (MNS)
(zie rubriek 4.4.)
12
Ontwennings-versc
hijnselen
7, 12
Hartaandoeningen
Ventriculaire
tachycardie/fibrillat
ie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)
11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
hypotensie
10
Trombo-embolie
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
9
Maagdarmstelselaandoeningen
Opgezwollen buik
9
Lichte, voorbijgaande
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
asymptomatische
verhogingen van
leveraminotransferasen
(ALAT, ASAT),
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
77
Pancreatitis
11
Hepatitis (inclusief
hepatocellulair,
cholestatisch of
gemengd
leverletsel)
11
Zeer vaak
Vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Soms
Fotosensitieve reactie
Kaalheid door
haaruitval
Zelden
Niet bekend
Geneesmiddelrea
ctie met
eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie
9
Nier- en urinewegaandoeningen
Urine-incontinentie
Urineretentie
Vertraagde
urinelozing
11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Rabdomyolyse
11
Neonataal
geneesmiddelont
trek-kingssyndro
om (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiestoornis bij
mannen
Verminderd libido bij
mannen en vrouwen
Priapisme
12
Amenorroe
Vergroting van de
borsten
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Moeheid
Oedeem
Koorts
10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde totale
Verhoogde alkalische
10
plasmaprolactinespie fosfatase
bilirubine
8
gels
Hoge
creatinefosfokinase
11
Hoge gamma-
glutamyltransferase
10
Hoog urinezuur
10
1
Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), ≥ 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van ≥ 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van ≥ 7%, ≥ 15% en ≥ 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2
Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
78
3
Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4
Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
(≥ 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen (≥ 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6
In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7
Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8
In klinische onderzoeken tot 12 weken overschreden de plasmaprolactineconcentraties de bovenste
limiet van de normale range bij ongeveer 30% van de met olanzapine behandelde patiënten met een
normale uitgangsprolactinewaarde. Bij de meerderheid van deze patiënten waren de verhogingen in
het algemeen bescheiden en bleven beneden twee keer de bovenste limiet van de normale range.
9
Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10
11
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12
Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine
in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1–
10%) waargenomen.
79
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist)
psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en
-hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename (≥ 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel
van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na
langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename
13
, verhoogde triglyceridespiegels
14
, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels
15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels
16
.
Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van ≥ 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), ≥ 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % ≥ 7%, 55,3% ≥ 15% en
29,1% ≥ 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14
13
Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
(≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen (≥ 1,467 mmol/l).
15
Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen (≥ 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
80
aanvang (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel (≥ 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
16
Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet
aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van
toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is
aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische
beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (K
i
; D 100 nM)
voor serotonine 5HT
2A/2C
-, 5HT
3
- en 5HT
6
-receptoren, dopamine D
1
-, D
2
-, D
3
-, D
4
- en D
5
-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M
1
-M
5
), α
1
-adrenerge receptoren en histamine H
1
-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere
in-vitro-affiniteit
voor
serotonine 5HT
2
- dan dopamine D
2
-receptoren en grotere 5HT
2
-activiteit dan D
2
-activiteit in
81
in-vivo-modellen.
Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren
van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de
striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde
vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die
welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij
sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een “anxiolytische” test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT
2A
-receptorbezetting dan dopamine
D
2
-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D
2
bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationaale, dubbelblind, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde
tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid als haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die
een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een comedicatie
onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat,
resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine in een grotere afname van symptomen
van manie dan met lithium- of valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
82
Pediatrische patiënten
Gecontroleerde werkzaamheidsgegevens bij adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) zijn beperkt tot
kortetermijnstudies bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis
(3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een
flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met
olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang
van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie
rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gecontroleerde
gegevens over het behoud van effect of over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Informatie over langetermijnveiligheid is primair beperkt tot open label, ongecontroleerde data.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde tabletten, ze
worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. Olanzapine orodispergeerbare tabletten
kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde tabletten.
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en
1
-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet
is het 10-N-glucuronide, dat de bloedhersenbarrière niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en
P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die
beide in onderzoeken bij dieren
in vivo
significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan
olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
ten opzichte van 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 ten opzichte
van 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel
vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Leverfunctiestoornis
Een kleine studie naar het effect van een leverfunctiestoornis bij 6 personen met klinisch significante
cirrose (Child-Pugh score A (n = 5) en B (n = 1)) toonde weinig effect aan op de farmacokinetiek van
oraal toegediend olanzapine (enkelvoudige dosis van 2,5 – 7,5 mg): personen met een milde tot matige
83
leverfunctiestoornis hadden een licht verhoogde systemische klaring en een snellere eliminatie-
halfwaardetijd in vergelijking met personen zonder leverfunctiestoornis (n = 3). Er waren meer rokers
onder de personen met cirrose (4/6; 67%) dan onder personen zonder leverfunctiestoornis (0/2; 0%).
Roken
84
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente
neuroleptica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde
gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg
(ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische
symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg
prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
85
Reproductietoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke
ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van ten minste 1,1 mg/kg (3 maal de
maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van ten
minste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine
behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande
dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en
in-vitro-
en
in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose
Carmellosecalcium
Sucralose
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen, in doosjes van 28 en 56 orodispergeerbare tabletten per
doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
86
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/013-014
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
10/06/2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
87
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
88
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2
NL-2333 CN Leiden
Nederland
APL Swift Services (Malta) Ltd.
HF26 Hal Far Industrial Estate,
Hal Far, Birzebbugia,
BBG 3000, Malta.
Generis Farmacêutica, S.A.
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR’s)

De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder
punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)
Niet van toepassing.
89
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
90
A. ETIKETTERING
91
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 2,5 mg filmomhulde tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 2,5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: lactose
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
92
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/001
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 2,5 mg filmomhulde tablet
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
93
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 2,5 mg filmomhulde tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
BATCHNUMMER
5.
OVERIGE
94
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 5 mg filmomhulde tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: lactose
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
95
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/002-003
EU/1/10/635/015
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 5 mg filmomhulde tablet
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
96
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 5 mg filmomhulde tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
5.
BATCHNUMMER
OVERIGE
97
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 7,5 mg filmomhulde tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 7,5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: lactose
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
98
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/004-005
13.
Lot
14.
BATCHNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 7,5 mg filmomhulde tablet
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
99
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 7,5 mg filmomhulde tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
5.
BATCHNUMMER
OVERIGE
100
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 10 mg filmomhulde tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: lactose
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
101
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/006-007
EU/1/10/635/016
13.
Lot
14.
BATCHNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 10 mg filmomhulde tablet
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
102
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 10 mg filmomhulde tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
5.
BATCHNUMMER
OVERIGE
103
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 5 mg orodispergeerbare tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 orodispergeerbare tabletten
56 orodispergeerbare tabletten
98 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Plaats de tablet in uw mond. Deze lost snel op met uw speeksel en kan vervolgens worden ingeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
104
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/008-009
EU/1/10/635/017
13.
Lot
14.
BATCHNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 5 mg orodispergeerbare tablet
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
105
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 5 mg orodispergeerbare tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
5.
BATCHNUMMER
OVERIGE
106
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 10 mg orodispergeerbare tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 orodispergeerbare tabletten
56 orodispergeerbare tabletten
98 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Plaats de tablet in uw mond. Deze lost snel op met uw speeksel en kan vervolgens worden ingeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
107
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/010-011
EU/1/10/635/018
13.
Lot
14.
BATCHNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 10 mg orodispergeerbare tablet
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
108
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 10 mg orodispergeerbare tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
5.
BATCHNUMMER
OVERIGE
109
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 15 mg orodispergeerbare tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 15 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Plaats de tablet in uw mond. Deze lost snel op met uw speeksel en kan vervolgens worden ingeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
110
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/012
13.
Lot
14.
BATCHNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 15 mg orodispergeerbare tablet
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
111
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 15 mg orodispergeerbare tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
5.
BATCHNUMMER
OVERIGE
112
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 20 mg orodispergeerbare tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 20 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 orodispergeerbare tabletten
56 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Plaats de tablet in uw mond. Deze lost snel op met uw speeksel en kan vervolgens worden ingeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
113
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/013-014
13.
Lot
14.
BATCHNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 20 mg orodispergeerbare tablet
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
114
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 20 mg orodispergeerbare tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
5.
BATCHNUMMER
OVERIGE
115
B. BIJSLUITER
116
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Olanzapine Apotex 2,5 mg filmomhulde tabletten
Olanzapine Apotex 5 mg filmomhulde tabletten
Olanzapine Apotex 7,5 mg filmomhulde tabletten
Olanzapine Apotex 10 mg filmomhulde tabletten
Olanzapine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Olanzapine Apotex en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Olanzapine Apotex en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Olanzapine Apotex bevat de werkzame stof olanzapine. Olanzapine Apotex behoort tot een groep van
geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd en wordt gebruikt ter behandeling van de volgende
aandoeningen:


Schizofrenie, een ziekte met verschijnselen als het horen, zien of voelen van dingen die er niet
zijn; waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag. Mensen met deze
ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen.
Matige tot ernstige manische episoden, een aandoening met verschijnselen van opwinding of
euforie.
Gebleken is dat Olanzapine Apotex herhaling van deze verschijnselen voorkomt bij patiënten met
bipolaire stoornis bij wie de manische episode reageerde op behandeling met olanzapine.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch (overgevoelig) voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6. Een allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een
gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid. Als dit op u van toepassing is, vertel dit
dan aan uw arts.
Er zijn bij u oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog)
vastgesteld.
117
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.

Het gebruik van Olanzapine Apotex door oudere patiënten met dementie wordt niet aanbevolen
aangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden.
Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de tong
veroorzaken. Als dit optreedt terwijl u Olanzapine Apotex gebruikt, moet u dit aan uw arts
vertellen.
In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een
snellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken. Indien dit
voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Bij patiënten die Olanzapine Apotex gebruiken, is gewichtstoename geconstateerd. U en uw arts
moeten regelmatig uw gewicht controleren. Overweeg, indien nodig, verwijzing naar een diëtist of
hulp bij het opstellen van een dieet.
Bij patiënten die Olanzapine Apotex gebruiken, is een hoog bloedsuikergehalte en een hoog
vetgehalte (triglyceriden en cholesterol) geconstateerd. Voordat u begint met het gebruik van
Olanzapine Apotex, en regelmatig tijdens de behandeling, moet uw arts bloedtesten doen om uw
bloedsuiker en bepaalde vetgehalten te controleren.
Vertel het uw arts als u of iemand in uw familie bloedstolsels heeft gehad, omdat geneesmiddelen
als deze in verband zijn gebracht met de vorming van bloedstolsels
Als u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts:

beroerte of “kleine” beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte)

ziekte van Parkinson

prostaatklachten

belemmerde darmpassage (paralytische ileus)

lever- of nierziekte

bloedstoornissen

hartaandoening

diabetes

toevallen

als u weet dat u een zouttekort kunt hebben door langdurige ernstige diarree en braken of door
gebruik van plaspillen (diuretica)
Indien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/familie aan uw arts te vertellen of u ooit een
beroerte of “kleine” beroerte heeft gehad.
Indien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts
gecontroleerd worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Olanzapine Apotex is niet bestemd voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruik alleen andere geneesmiddelen indien u Olanzapine Apotex gebruikt als uw arts zegt dat dit
kan. U kunt zich slaperig voelen als u Olanzapine Apotex samen gebruikt met geneesmiddelen tegen
depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers).
Gebruikt u naast Olanzapine Apotex nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan uw arts of apotheker.
Vertel het met name aan uw arts wanneer u:

geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt

carbamazepine (gebruikt bij epilepsie en om de stemming in evenwicht te houden), fluvoxamine
(een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum) gebruikt; het kan nodig
zijn om uw dosis Olanzapine Apotex aan te passen.
118
Waarop moet u letten met alcohol?
Drink geen alcohol als u Olanzapine Apotex gebruikt omdat Olanzapine Apotex en alcohol samen u
suf kunnen maken.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Men dient dit geneesmiddel
niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden Olanzapine
Apotex in de moedermelk terecht kunnen komen.
De volgende symptomen kunnen optreden bij pasgeboren baby's van moeders die Olanzapine Apotex
in het laatste trimester (laatste drie maanden van hun zwangerschap) hebben gebruikt: trillen, stijve
en/of zwakke spieren, slaperigheid, opwinding, ademhalingsproblemen en problemen met voeden. Als
uw baby last krijgt van een van deze symptomen, neem dan contact op met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er bestaat een risico op sufheid als u Olanzapine Apotex gebruikt. Als dit optreedt dient u geen
voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen. Vertel dit aan uw arts.
Olanzapine Apotex bevat lactose
Olanzapine Apotex bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet
verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts zal u vertellen hoeveel Olanzapine Apotex tabletten u dient in te nemen, en voor hoelang. De
dagelijkse dosis Olanzapine Apotex is tussen 5 mg en 20 mg. Raadpleeg uw arts indien de symptomen
terugkeren maar stop niet met het innemen van Olanzapine Apotex tenzij uw arts u vertelt dat te doen.
Olanzapine Apotex tabletten dienen éénmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts.
Probeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. Het maakt niet uit of u dit met of
zonder voedsel doet.
Olanzapine Apotex filmomhulde tabletten zijn voor oraal gebruik. U moet de tabletten in hun geheel
met water doorslikken.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Patiënten die meer Olanzapine Apotex hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende
symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/agressie, problemen met spraak, ongewone
bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn. Andere symptomen
kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde
ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de
ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes. Neem direct
contact op met uw arts of het ziekenhuis als u een van bovenstaande verschijnselen krijgt. Laat de arts
uw verpakking met tabletten zien.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt. Neem geen 2 doses in op een dag.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt. Het is van belang dat u
ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft.
119
Indien u plotseling stopt met het gebruik van Olanzapine Apotex kunnen symptomen optreden zoals
zweten, niet kunnen slapen, beven, angst of misselijkheid en overgeven. Uw arts kan u adviseren om
geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer uw arts meteen als u een van de volgende verschijnselen heeft:

ongebruikelijke bewegingen vooral van gezicht en tong (een vaak voorkomende bijwerking die
kan voorkomen bij 1 op de 10 mensen);

bloedstolsels in de aderen (een soms voorkomende bijwerking die kan voorkomen bij 1 op de
100 mensen), met name in de benen (verschijnselen zijn onder andere zwelling, pijn en
roodkleuring van het been), die zich door de bloedvaten kunnen verplaatsen naar de longen,
waardoor ze pijn op de borst en moeilijkheden bij het ademen kunnen veroorzaken. Als u een
van deze verschijnselen constateert, win dan onmiddellijk medisch advies in;

een combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid (hoe
vaak deze bijwerking voorkomt, is op basis van de beschikbare gegevens niet te berekenen)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen) zijn onder
andere gewichtstoename, slaperigheid en toename van de prolactinespiegel in het bloed. In de vroege
stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage
hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie. Dit gaat
gewoonlijk vanzelf over, maar als dit niet het geval is, raadpleeg dan uw arts.
Vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen 1 op de 10 mensen) zijn veranderingen in de
concentraties van sommige bloedcellen, circulerende vetten in het bloed, tijdelijke verhogingen van de
leverenzymen in het begin van de behandeling, verhogingen in de suikerspiegel in het bloed en de
urine, verhogingen van de spiegels van urinezuur en creatinefosfokinase in het bloed, meer
hongergevoel, duizeligheid, rusteloosheid, beven, ongebruikelijke bewegingen (dyskinesie),
verstopping, droge mond, huiduitslag, krachtsverlies, extreme vermoeidheid, vasthouden van vocht
wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten, koorts, gewrichtspijn en seksueel
disfunctioneren zoals afgenomen libido bij mannen en vrouwen of erectiestoornis bij mannen.
Soms voorkomende bijwerkingen (die kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen) zijn
overgevoeligheid (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag), diabetes of erger
worden van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en de urine) of coma,
toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie), spierstijfheid
of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen), rusteloze benen syndroom, problemen met praten,
stotteren, langzame hartslag, gevoelig zijn voor zonlicht, neusbloeding, opgezwollen buik,
geheugenverlies of vergeetachtigheid, urine-incontinentie, niet kunnen plassen, haaruitval,
afwezigheid of afname van menstruele perioden, en veranderingen in de borsten bij mannen en
vrouwen zoals een abnormale productie van melk of abnormale groei.
Zelden voorkomende bijwerkingen (die kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen) zijn
onder meer verlaging van de normale lichaamstemperatuur, afwijkende hartritmes, plotselinge
onverklaarbare dood, ontsteking van de alvleesklier die ernstige buikpijn, koorts en ziekte kan
veroorzaken, leveraandoening die tot uiting komt als geel worden van de huid en van de witte
gedeelten in de ogen, spierziekte tot uiting komend als onverklaarbare pijn, en langdurige en/of
pijnlijke erectie.
120
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen omvatten ernstige allergische reacties zoals
geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). DRESS treedt aanvankelijk
op als griepachtige symptomen met een uitslag op het gezicht en vervolgens een uitgebreide uitslag,
hoge koorts, vergrote lymfeklieren, in bloedonderzoeken opgemerkte verhoogde
leverenzymenspiegels en een verhoging in een type witte bloedcel (eosinofilie).
Tijdens olanzapinebehandeling, hebben oudere patiënten met dementie een verhoogde kans op een
beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn,
verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen
ondervinden met lopen. Er zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiëntengroep.
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson kan Olanzapine Apotex de symptomen verergeren.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is olanzapine.
Elke filmomhulde tablet Olanzapine Apotex
Elke filmomhulde tablet Olanzapine Apotex
Elke filmomhulde tablet Olanzapine Apotex
Elke filmomhulde tablet Olanzapine Apotex
2,5 mg bevat 2,5 mg olanzapine.
5 mg bevat 5 mg olanzapine.
7,5 mg bevat 7,5 mg olanzapine.
10 mg bevat 10 mg olanzapine.
De andere stoffen in dit middel zijn (kern van de tablet) Lactose monohydraat, microkristallijne
cellulose, maïszetmeel, magnesiumstearaat (omhulling van de tablet) hypromellose,
hydroxypropylcellulose, macrogol 8000, titaniumdioxide (E171).
Hoe ziet Olanzapine Apotex eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Olanzapine Apotex 2,5 mg zijn witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten,
met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "2.5".
Olanzapine Apotex 5 mg zijn witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten, met
aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "5".
Olanzapine Apotex 7,5 mg zijn witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten,
met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "7.5".
Olanzapine Apotex 10 mg zijn witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten,
121
met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "10".
Olanzapine Apotex 2,5 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van
28 tabletten.
Olanzapine Apotex 7,5 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 28
en 56 tabletten.
Olanzapine Apotex 5 mg en 10 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen
van 28, 56 en 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
Fabrikant
Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2
2333 CN Leiden
Nederland
Generis Farmacêutica, S.A.
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
122
België/Belgique/Belgien
NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40
България
Apotex Europe B.V.
тел. (31) 71. 565.77. 77
Česká republika
Apotex (ČR) s.r.o.
Tel: (420) 234.705.700
Danmark
Apotex Europe B.V.
Tlf.: (31) 71. 565.77. 77
Deutschland
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Eesti
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Ελλάδα
Apotex Europe B.V.
Τηλ: (31) 71. 565.77. 77
España
Apotex ESPAÑA S.L.
Tel: (34) 91.486.15.65
France
NV Apotex SA
Tél: (32) 475.35.40
Hrvatska
Luxembourg/Luxemburg
NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40
Magyarország
Apotex
Europe B.V. Tel: (31)
71. 565.77. 77
Malta
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77
Nederland
Apotex Nederland B.V.
Tel: (31) 71. 52.43.100
Norge
Apotex Europe B.V.
Tlf.: (31) 71. 565.77. 77
Österreich
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Polska
Apotex Polska Sp. z o.o.
Tel: (48) 22.311.20.00
Portugal
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
România
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
123
Apotex Europe B.V..
Tel: (31) 71. 565.77.77
Ireland
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77
Ísland
Apotex Europe B.V.
Sími: (31) 71. 565.77. 77
Italia
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Κύπρος
Apotex Europe B.V.
Τηλ: (31) 71. 565.77. 77
Latvija
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Lietuva
Apotex Europe B.V.
Tel. (31) 71. 565.77. 77
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Slovenija
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Slovenská republika
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Suomi/Finland
Apotex
Europe B.V. Puh/Tel: (31)
71. 565.77. 77
Sverige
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
United Kingdom
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77
124
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Olanzapine Apotex 5 mg orodispergeerbare tabletten
Olanzapine Apotex 10 mg orodispergeerbare tabletten
Olanzapine Apotex 15 mg orodispergeerbare tabletten
Olanzapine Apotex 20 mg orodispergeerbare tabletten
Olanzapine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Olanzapine Apotex en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Olanzapine Apotex en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Olanzapine Apotex bevat de werkzame stof olanzapine. Olanzapine Apotex behoort tot een groep van
geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd en wordt gebruikt ter behandeling van de volgende
aandoeningen:


Schizofrenie, een ziekte met verschijnselen als het horen, zien of voelen van dingen die er niet
zijn; waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag. Mensen met deze
ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen.
Matige tot ernstige manische episoden, een aandoening met verschijnselen van opwinding of
euforie.
Gebleken is dat Olanzapine Apotex herhaling van deze verschijnselen voorkomt bij patiënten met
bipolaire stoornis bij wie de manische episode reageerde op behandeling met olanzapine.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch (overgevoelig) voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6. Een allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een
gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid. Als dit op u van toepassing is, vertel dit
dan aan uw arts.
Er zijn bij u oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog)
vastgesteld.
125
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.

Het gebruik van Olanzapine Apotex door oudere patiënten met dementie wordt niet aanbevolen
aangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden.
Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de tong
veroorzaken. Als dit optreedt terwijl u Olanzapine Apotex gebruikt, moet u dit aan uw arts
vertellen.
In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een
snellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken. Indien dit
voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Bij patiënten die Olanzapine Apotex gebruiken, is gewichtstoename geconstateerd. U en uw arts
moeten regelmatig uw gewicht controleren. Overweeg, indien nodig, verwijzing naar een diëtist of
hulp bij het opstellen van een dieet.
Bij patiënten die Olanzapine Apotex gebruiken, is een hoog bloedsuikergehalte en een hoog
vetgehalte (triglyceriden en cholesterol) geconstateerd. Voordat u begint met het gebruik van
Olanzapine Apotex, en regelmatig tijdens de behandeling, moet uw arts bloedtesten doen om uw
bloedsuiker en bepaalde vetgehalten te controleren.
Vertel het uw arts als u of iemand in uw familie bloedstolsels heeft gehad, omdat geneesmiddelen
als deze in verband zijn gebracht met de vorming van bloedstolsels
Als u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts:

beroerte of “kleine” beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte)

ziekte van Parkinson

prostaatklachten

belemmerde darmpassage (paralytische ileus)

lever- of nierziekte

bloedstoornissen

hartaandoening

diabetes

toevallen

als u weet dat u een zouttekort kunt hebben door langdurige ernstige diarree en braken of door
gebruik van plaspillen (diuretica)
Indien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/familie aan uw arts te vertellen of u ooit een
beroerte of “kleine” beroerte heeft gehad.
Indien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts
gecontroleerd worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Olanzapine Apotex is niet bestemd voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruik alleen andere geneesmiddelen indien u Olanzapine Apotex gebruikt als uw arts zegt dat dit
kan. U kunt zich slaperig voelen als u Olanzapine Apotex samen gebruikt met geneesmiddelen tegen
depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers).
Gebruikt u naast Olanzapine Apotex nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan uw arts of apotheker.
Vertel het met name aan uw arts wanneer u:

geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt
126

carbamazepine (gebruikt bij epilepsie en om de stemming in evenwicht te houden), fluvoxamine
(een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum) gebruikt; het kan nodig
zijn om uw dosis Olanzapine Apotex aan te passen.
Waarop moet u letten met alcohol?
Drink geen alcohol als u Olanzapine Apotex gebruikt omdat Olanzapine Apotex en alcohol samen u
suf kunnen maken.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Men dient dit geneesmiddel
niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden Olanzapine
Apotex in de moedermelk terecht kunnen komen.
De volgende symptomen kunnen optreden bij pasgeboren baby's van moeders die Olanzapine Apotex
in het laatste trimester (laatste drie maanden van hun zwangerschap) hebben gebruikt: trillen, stijve
en/of zwakke spieren, slaperigheid, opwinding, ademhalingsproblemen en problemen met voeden. Als
uw baby last krijgt van een van deze symptomen, neem dan contact op met uw arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er bestaat een risico op sufheid als u Olanzapine Apotex gebruikt. Als dit optreedt dient u geen
voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen. Vertel dit aan uw arts.
Olanzapine Apotex bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts zal u vertellen hoeveel Olanzapine Apotex tabletten u dient in te nemen, en voor hoelang. De
dagelijkse dosis Olanzapine Apotex is tussen 5 mg en 20 mg. Raadpleeg uw arts indien de symptomen
terugkeren maar stop niet met het innemen van Olanzapine Apotex tenzij uw arts u vertelt dat te doen.
Olanzapine Apotex tabletten dienen éénmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts.
Probeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. Het maakt niet uit of u dit met of
zonder voedsel doet.
Olanzapine Apotex orodispergeerbare tabletten zijn voor oraal gebruik.
Olanzapine Apotex tabletten breken gemakkelijk, dus u moet ze voorzichtig vastpakken. Pak de
tabletten niet met natte handen vast, omdat ze dan in stukken kunnen breken.
U kunt de tablet ook in een vol glas of een volle kop water, sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie
doen en dan roeren. Bij sommige dranken kan het mengsel van kleur veranderen en mogelijk troebel
worden. Drink het direct op.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Patiënten die meer Olanzapine Apotex hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende
symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/agressie, problemen met spraak, ongewone
bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn. Andere symptomen
kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde
ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de
ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes. Neem direct
127
contact op met uw arts of het ziekenhuis als u een van bovenstaande verschijnselen krijgt. Laat de arts
uw verpakking met tabletten zien.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt. Neem geen 2 doses in op een dag.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt. Het is van belang dat u
ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft.
Indien u plotseling stopt met het gebruik van Olanzapine Apotex kunnen symptomen optreden zoals
zweten, niet kunnen slapen, beven, angst of misselijkheid en overgeven. Uw arts kan u adviseren om
geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer uw arts meteen als u een van de volgende verschijnselen heeft:

ongebruikelijke bewegingen vooral van gezicht en tong (een vaak voorkomende bijwerking die
kan voorkomen bij 1 op de 10 mensen);

bloedstolsels in de aderen (een soms voorkomende bijwerking die kan voorkomen bij 1 op de
100 mensen), met name in de benen (verschijnselen zijn onder andere zwelling, pijn en
roodkleuring van het been), die zich door de bloedvaten kunnen verplaatsen naar de longen,
waardoor ze pijn op de borst en moeilijkheden bij het ademen kunnen veroorzaken. Als u een
van deze verschijnselen constateert, win dan onmiddellijk medisch advies in;

een combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid (hoe
vaak deze bijwerking voorkomt, is op basis van de beschikbare gegevens niet te berekenen)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen) zijn onder
andere gewichtstoename, slaperigheid en toename van de prolactinespiegel in het bloed. In de vroege
stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage
hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie. Dit gaat
gewoonlijk vanzelf over, maar als dit niet het geval is, raadpleeg dan uw arts.
Vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen) zijn veranderingen
in de concentraties van sommige bloedcellen, circulerende vetten in het bloed, tijdelijke verhogingen
van de leverenzymen in het begin van de behandeling, verhogingen in de suikerspiegel in het bloed en
de urine, verhogingen van de spiegels van urinezuur en creatinefosfokinase in het bloed, meer
hongergevoel, duizeligheid, rusteloosheid, beven, ongebruikelijke bewegingen (dyskinesie),
verstopping, droge mond, huiduitslag, krachtsverlies, extreme vermoeidheid, vasthouden van vocht
wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten, koorts, gewrichtspijn en seksueel
disfunctioneren zoals afgenomen libido bij mannen en vrouwen of erectiestoornis bij mannen.
Soms voorkomende bijwerkingen (die kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen) zijn
overgevoeligheid (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag), diabetes of erger
worden van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en de urine) of coma,
toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie), spierstijfheid
of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen), rusteloze benen syndroom, problemen met praten,
stotteren,
 
langzame hartslag, gevoelig zijn voor zonlicht, neusbloeding, opgezwollen buik,
geheugenverlies of vergeetachtigheid, urine-incontinentie, niet kunnen plassen, haaruitval,
afwezigheid of afname van
128
menstruele perioden, en veranderingen in de borsten bij mannen en vrouwen zoals een abnormale
productie van melk of abnormale groei.
Zelden voorkomende bijwerkingen (die kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen) zijn
onder meer verlaging van de normale lichaamstemperatuur, afwijkende hartritmes, plotselinge
onverklaarbare dood, ontsteking van de alvleesklier die ernstige buikpijn, koorts en ziekte kan
veroorzaken, leveraandoening die tot uiting komt als geel worden van de huid en van de witte
gedeelten in de ogen, spierziekte tot uiting komend als onverklaarbare pijn, en langdurige en/of
pijnlijke erectie.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen omvatten ernstige allergische reacties zoals
geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). DRESS treedt aanvankelijk
op als griepachtige symptomen met een uitslag op het gezicht en vervolgens een uitgebreide uitslag,
hoge koorts, vergrote lymfeklieren, in bloedonderzoeken opgemerkte verhoogde
leverenzymenspiegels en een verhoging in een type witte bloedcel (eosinofilie).
Tijdens olanzapinebehandeling, hebben oudere patiënten met dementie een verhoogde kans op een
beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn,
verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen
ondervinden met lopen. Er zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiëntengroep.
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson kan Olanzapine Apotex de symptomen verergeren.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is olanzapine.
Elke orodispergeerbare tablet Olanzapine Apotex
Elke orodispergeerbare tablet Olanzapine Apotex
Elke orodispergeerbare tablet Olanzapine Apotex
Elke orodispergeerbare tablet Olanzapine Apotex
5 mg bevat 5 mg olanzapine.
10 mg bevat 10 mg olanzapine.
15 mg bevat 15 mg olanzapine.
20 mg bevat 20 mg olanzapine.
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E421), microkristallijne cellulose, carmellosecalcium,
sucralose, magnesiumstearaat en colloïdaal watervrij siliciumdioxide.
129
Hoe ziet Olanzapine Apotex eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Orodispergeerbare tablet is de technische benaming van een tablet die direct in de mond uiteenvalt,
zodat hij gemakkelijk kan worden doorgeslikt.
Olanzapine Apotex 5 mg zijn gele, ronde, platte, orodispergeerbare tabletten met radiale rand, met
aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere zijde "OL" met daaronder "5".
Olanzapine Apotex 10 mg zijn gele, ronde, platte, orodispergeerbare tabletten met radiale rand,
met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere zijde "OL" met daaronder "10".
Olanzapine Apotex 15 mg zijn gele, ronde, platte, orodispergeerbare tabletten met radiale rand,
met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere zijde "OL" met daaronder "15".
Olanzapine Apotex 20 mg zijn gele, ronde, platte, orodispergeerbare tabletten met radiale rand,
met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere zijde "OL" met daaronder "20".
Olanzapine Apotex 5 mg en 10 mg orodispergeerbare tabletten zijn verkrijgbaar in
blisterverpakkingen van 28, 56 en 98 tabletten.
Olanzapine Apotex 20 mg orodispergeerbare tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van
28 en 56 tabletten.
Olanzapine Apotex 15 mg orodispergeerbare tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van
28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
Fabrikant
Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2
2333 CN Leiden
Nederland
APL Swift Services (Malta) Ltd.
HF26 Hal Far Industrial Estate,
Hal Far, Birzebbugia,
BBG 3000, Malta
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
130
België/Belgique/Belgien
NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40
България
Apotex Europe B.V.
тел. (31) 71. 565.77. 77
Česká republika
Aurovitas, spol. s r.o.Tel:
(420)
234.705.721
Danmark
Apotex Europe B.V.
Tlf.: (31) 71. 565.77. 77
Deutschland
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Eesti
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Luxembourg/Luxemburg
NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40
Magyarország
Apotex
Europe B.V. Tel: (31)
71. 565.77. 77
Malta
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77
Nederland
Apotex Nederland B.V.
Tel: (31) 71. 52.43.100
Norge
Apotex Europe B.V.
Tlf.: (31) 71. 565.77. 77
Österreich
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
131
Ελλάδα
Apotex Europe B.V.
Τηλ: (31) 71. 565.77. 77
España
Aurovitas Spain, 
S.A.U.Tel:
(34)
91.630.86.45
  
France
NV Apotex SA
Tél: (32) 475.35.40
Hrvatska
Apotex Europe B.V..
Tel: (31) 71. 565.77.77
Ireland
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77
Ísland
Apotex Europe B.V.
Sími: (31) 71. 565.77. 77
Italia
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Κύπρος
Apotex Europe B.V.
Τηλ: (31) 71. 565.77. 77
Latvija
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Lietuva
Apotex Europe B.V.
Tel. (31) 71. 565.77. 77
Polska
Aurovitas Pharma Polska 
Sp. z o.o.Tel:
(048)
22.311.20.00 
Portugal
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
România
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Slovenija
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Slovenská republika
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Suomi/Finland
Apotex
Europe B.V. Puh/Tel: (31)
71. 565.77. 77
Sverige
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
United Kingdom
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
132

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 2,5 mg filmomhulde tabletten[SA1]
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg olanzapine.
Hulpstof met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat 63,17 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
Witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten, met aan één zijde de opdruk
"APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "2.5".
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
2
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1
en 5.2).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
3
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes
Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd
met ketoacidose of coma, is soms gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In
sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een
predisponerende factor zijn.
Geadviseerd wordt om patiënten klinisch adequaat te volgen zoals beschreven wordt in de gebruikte
richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld door het meten van bloedglucose bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna jaarlijks. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen te worden geobserveerd op tekenen en
symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte). Patiënten met
diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op tekenen van verslechtering van de glucosecontrole. Daarnaast dient ook
regelmatig het gewicht te worden gecontroleerd, bijvoorbeeld bij baseline, 4, 8 en 12 weken na de start
van de olanzapinebehandeling en daarna ieder kwartaal.
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden
4
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden, de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken
, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld ( 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met placebo behandelde
patiënten. Er is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met
geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal
verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
5
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Zoals Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose
Olanzapine Apotex filmomhulde tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
6
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-
vivo
-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd.
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady-state' werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
7
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.

4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoog
creatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000),
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Trombocytopenie11
Leukopenie10
Neutropenie10
Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheid11

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename1
Verhoogde
Ontwikkeling of
Onderkoeling12
cholesterolspiegels2,3
exacerbatie van
Verhoogde
diabetes, soms
glucosespiegels4
geassocieerd met
Verhoogde
ketoacidose of coma,
triglyceridespiegels2,5
waaronder enkele
Glucosurie
gevallen met fatale
Toegenomen eetlust
afloop (zie
rubriek 4.4)11
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Convulsies waarbij in
Maligne
Acathisie6
de meeste van deze
Neuroleptica
Parkinsonisme6
gevallen, een
Syndroom (MNS)
Dyskinesie6
voorgeschiedenis van
(zie rubriek 4.4.)12
convulsies of
Ontwennings-vers
risicofactoren voor
chijnselen7, 12
convulsies gemeld is11
8
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend

Dystonie (inclusief

oogdraaiingen)11
Tardieve dyskinesie
Amnesie9
Dysartrie
Stotteren11
Rusteloze benen
syndroom
Hartaandoeningen

Bradycardie
Ventriculaire
QTc-verlenging (zie
tachycardie/fibrilla
rubriek 4.4)
tie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
Trombo-embolie

hypotensie10
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Epistaxis9

Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande
Opgezwollen buik9
Pancreatitis11
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
Hepatitis (inclusief
asymptomatische
hepatocellulair,
verhogingen van
cholestatisch of
leveraminotransferasen
gemengd
(ALAT, ASAT),
leverletsel)11
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Fotosensitieve reactie
Geneesmiddelreac
Kaalheid door
tie met eosinofilie
haaruitval
en systemische
symptomen
(DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie9
Rabdomyolyse11

Nier- en urinewegaandoeningen

Urine-incontinentie

Urineretentie
Vertraagde
urinelozing11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium


Neonataal
geneesmiddel-
onttrekkings-
syndroom (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
9
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Erectiestoornis bij
Amenorroe
Priapisme12
mannen
Vergroting van de
Verminderd libido bij
borsten
mannen en vrouwen
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie

Moeheid
Oedeem
Koorts10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde alkalische
Verhoogde totale

plasmaprolactinespie fosfatase10
bilirubine
gels8
Hoge
creatinefosfokinase11
Hoge gamma-
glutamyltransferase10
Hoog urinezuur10
1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van 7%, 15% en 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang ( 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
( 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang ( 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
10
9 Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10 Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
11 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in
deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1­
10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist)
psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en
-hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename ( 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
11
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10).

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename13, verhoogde triglyceridespiegels14, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels16.
13 Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % 7%, 55,3% 15% en
29,1% 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
( 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l).
15 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang ( 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
16 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
12
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; D 100 nM)
voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M1-M5), 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor
serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in
in-vivo-modellen. Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren
van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de
striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde
vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die
welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij
sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een 'anxiolytische' test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine
D2-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationaale, dubbelblind, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
13
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid als haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die
een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een comedicatie
onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat,
resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine in een grotere afname van symptomen
van manie dan met lithium- of valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische patiënten
Gecontroleerde werkzaamheidsgegevens bij adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) zijn beperkt tot
kortetermijnstudies bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis
(3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een
flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met
olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang
van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie
rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gecontroleerde
gegevens over het behoud van effect of over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Informatie over langetermijnveiligheid is primair beperkt tot open label, ongecontroleerde data.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en 1-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
14
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter,
olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467)
als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Leverfunctiestoornis
Een kleine studie naar het effect van een leverfunctiestoornis bij 6 personen met klinisch significante
cirrose (Child-Pugh score A (n = 5) en B (n = 1)) toonde weinig effect aan op de farmacokinetiek van
oraal toegediend olanzapine (enkelvoudige dosis van 2,5 ­ 7,5 mg): personen met een milde tot matige
leverfunctiestoornis hadden een licht verhoogde systemische klaring en een snellere eliminatie-
halfwaardetijd in vergelijking met personen zonder leverfunctiestoornis (n = 3). Er waren meer rokers
onder de personen met cirrose (4/6; 67%) dan onder personen zonder leverfunctiestoornis (0/2; 0%).
Roken
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente
15
16
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Reproductietoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke
ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van ten minste 1,1 mg/kg (3 maal de
maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van ten
minste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine
behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande
dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet Lactose
monohydraat
Microkristallijne cellulose
Maïszetmeel
Magnesiumstearaat
Omhulling van de tablet
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Titaandioxide (E171)
17
Niet van toepassing.

6.3
Houdbaarheid
2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium doordrukstrips in doosjes van 28 filmomhulde tabletten per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
[SA2]
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/001
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

10/06/2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
18
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg olanzapine.
Hulpstof met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat 126,34 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
Witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten, met aan één zijde de opdruk
"APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "5".
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
1
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1
en 5.2).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld
2
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes
Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd
met ketoacidose of coma, is soms gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In
sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een
predisponerende factor zijn.
Geadviseerd wordt om patiënten klinisch adequaat te volgen zoals beschreven wordt in de gebruikte
richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld door het meten van bloedglucose bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna jaarlijks. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen te worden geobserveerd op tekenen en
symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte). Patiënten met
diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op tekenen van verslechtering van de glucosecontrole. Daarnaast dient ook
regelmatig het gewicht te worden gecontroleerd, bijvoorbeeld bij baseline, 4, 8 en 12 weken na de start
van de olanzapinebehandeling en daarna ieder kwartaal.
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden
3
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden, de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken
, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld ( 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met placebo behandelde
patiënten. Er is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met
geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal
verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
4
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Zoals Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose
Olanzapine Apotex filmomhulde tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
5
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-
vivo
-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd.
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady-state' werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
6
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.

4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoog
creatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000),
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Trombocytopenie11
Leukopenie10
Neutropenie10
Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheid11

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename1
Verhoogde
Ontwikkeling of
Onderkoeling12
cholesterolspiegels2,3
exacerbatie van
Verhoogde
diabetes, soms
glucosespiegels4
geassocieerd met
Verhoogde
ketoacidose of coma,
triglyceridespiegels2,5
waaronder enkele
Glucosurie
gevallen met fatale
Toegenomen eetlust
afloop (zie
rubriek 4.4)11
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Convulsies waarbij in
Maligne
Acathisie6
de meeste van deze
Neuroleptica
Parkinsonisme6
gevallen, een
Syndroom (MNS)
Dyskinesie6
voorgeschiedenis van
(zie rubriek 4.4.)12
convulsies of
Ontwennings-vers
risicofactoren voor
chijnselen7, 12
convulsies gemeld is11
7
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend

Dystonie (inclusief

oogdraaiingen)11
Tardieve dyskinesie
Amnesie9
Dysartrie
Stotteren11
Rusteloze benen
syndroom
Hartaandoeningen

Bradycardie
Ventriculaire
QTc-verlenging (zie
tachycardie/fibrilla
rubriek 4.4)
tie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
Trombo-embolie

hypotensie10
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Epistaxis9

Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande
Opgezwollen buik9
Pancreatitis11
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
Hepatitis (inclusief
asymptomatische
hepatocellulair,
verhogingen van
cholestatisch of
leveraminotransferasen
gemengd
(ALAT, ASAT),
leverletsel)11
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Fotosensitieve reactie
Geneesmiddelreac
Kaalheid door
tie met eosinofilie
haaruitval
en systemische
symptomen
(DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie9
Rabdomyolyse11

Nier- en urinewegaandoeningen

Urine-incontinentie

Urineretentie
Vertraagde
urinelozing11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium


Neonataal
geneesmiddel-
onttrekkings-
syndroom (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
8
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Erectiestoornis bij
Amenorroe
Priapisme12
mannen
Vergroting van de
Verminderd libido bij
borsten
mannen en vrouwen
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie

Moeheid
Oedeem
Koorts10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde alkalische
Verhoogde totale

plasmaprolactinespie fosfatase10
bilirubine
gels8
Hoge
creatinefosfokinase11
Hoge gamma-
glutamyltransferase10
Hoog urinezuur10
1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van 7%, 15% en 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang ( 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
( 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang ( 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
9
9 Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10 Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
11 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in
deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1­
10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist)
psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en
-hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename ( 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
10
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10).

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename13, verhoogde triglyceridespiegels14, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels16.
13 Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % 7%, 55,3% 15% en
29,1% 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
( 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l).
15 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang ( 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
16 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
11
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; D 100 nM)
voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M1-M5), 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor
serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in
in-vivo-modellen. Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren
van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de
striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde
vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die
welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij
sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een 'anxiolytische' test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine
D2-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationaale, dubbelblind, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
12
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid als haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die
een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een comedicatie
onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat,
resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine in een grotere afname van symptomen
van manie dan met lithium- of valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische patiënten
Gecontroleerde werkzaamheidsgegevens bij adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) zijn beperkt tot
kortetermijnstudies bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis
(3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een
flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met
olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang
van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie
rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gecontroleerde
gegevens over het behoud van effect of over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Informatie over langetermijnveiligheid is primair beperkt tot open label, ongecontroleerde data.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en 1-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
13
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter,
olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467)
als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Leverfunctiestoornis
Een kleine studie naar het effect van een leverfunctiestoornis bij 6 personen met klinisch significante
cirrose (Child-Pugh score A (n = 5) en B (n = 1)) toonde weinig effect aan op de farmacokinetiek van
oraal toegediend olanzapine (enkelvoudige dosis van 2,5 ­ 7,5 mg): personen met een milde tot matige
leverfunctiestoornis hadden een licht verhoogde systemische klaring en een snellere eliminatie-
halfwaardetijd in vergelijking met personen zonder leverfunctiestoornis (n = 3). Er waren meer rokers
onder de personen met cirrose (4/6; 67%) dan onder personen zonder leverfunctiestoornis (0/2; 0%).
Roken
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente
14
15
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Reproductietoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke
ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van ten minste 1,1 mg/kg (3 maal de
maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van ten
minste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine
behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande
dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet Lactose
monohydraat
Microkristallijne cellulose
Maïszetmeel
Magnesiumstearaat
Omhulling van de tablet
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Titaandioxide (E171)
16
Niet van toepassing.

6.3
Houdbaarheid
2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 56 en 98 filmomhulde tabletten per
doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/002-003
EU/1/10/635/015
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

10/06/2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
17
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 7,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 7,5 mg olanzapine.
Hulpstof met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat 189,50 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
Witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten, met aan één zijde de opdruk
"APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "7.5".
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
1
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1
en 5.2).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld
2
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes
Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd
met ketoacidose of coma, is soms gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In
sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een
predisponerende factor zijn.
Geadviseerd wordt om patiënten klinisch adequaat te volgen zoals beschreven wordt in de gebruikte
richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld door het meten van bloedglucose bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna jaarlijks. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen te worden geobserveerd op tekenen en
symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte). Patiënten met
diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op tekenen van verslechtering van de glucosecontrole. Daarnaast dient ook
regelmatig het gewicht te worden gecontroleerd, bijvoorbeeld bij baseline, 4, 8 en 12 weken na de start
van de olanzapinebehandeling en daarna ieder kwartaal.
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden
3
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden, de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken
, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld ( 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met placebo behandelde
patiënten. Er is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met
geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal
verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
4
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Zoals Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose
Olanzapine Apotex filmomhulde tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
5
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-
vivo
-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd.
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady-state' werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
6
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.

4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoog
creatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000),
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Trombocytopenie11
Leukopenie10
Neutropenie10
Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheid11

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename1
Verhoogde
Ontwikkeling of
Onderkoeling12
cholesterolspiegels2,3
exacerbatie van
Verhoogde
diabetes, soms
glucosespiegels4
geassocieerd met
Verhoogde
ketoacidose of coma,
triglyceridespiegels2,5
waaronder enkele
Glucosurie
gevallen met fatale
Toegenomen eetlust
afloop (zie
rubriek 4.4)11
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Convulsies waarbij in
Maligne
Acathisie6
de meeste van deze
Neuroleptica
Parkinsonisme6
gevallen, een
Syndroom (MNS)
Dyskinesie6
voorgeschiedenis van
(zie rubriek 4.4.)12
convulsies of
Ontwennings-vers
risicofactoren voor
chijnselen7, 12
convulsies gemeld is11
7
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend

Dystonie (inclusief

oogdraaiingen)11
Tardieve dyskinesie
Amnesie9
Dysartrie
Stotteren11
Rusteloze benen
syndroom
Hartaandoeningen

Bradycardie
Ventriculaire
QTc-verlenging (zie
tachycardie/fibrilla
rubriek 4.4)
tie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
Trombo-embolie

hypotensie10
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Epistaxis9

Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande
Opgezwollen buik9
Pancreatitis11
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
Hepatitis (inclusief
asymptomatische
hepatocellulair,
verhogingen van
cholestatisch of
leveraminotransferasen
gemengd
(ALAT, ASAT),
leverletsel)11
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Fotosensitieve reactie
Geneesmiddelreac
Kaalheid door
tie met eosinofilie
haaruitval
en systemische
symptomen
(DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie9
Rabdomyolyse11

Nier- en urinewegaandoeningen

Urine-incontinentie

Urineretentie
Vertraagde
urinelozing11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium


Neonataal
geneesmiddel-
onttrekkings-
syndroom (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
8
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Erectiestoornis bij
Amenorroe
Priapisme12
mannen
Vergroting van de
Verminderd libido bij
borsten
mannen en vrouwen
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie

Moeheid
Oedeem
Koorts10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde alkalische
Verhoogde totale

plasmaprolactinespie fosfatase10
bilirubine
gels8
Hoge
creatinefosfokinase11
Hoge gamma-
glutamyltransferase10
Hoog urinezuur10
1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van 7%, 15% en 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang ( 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
( 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang ( 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
9
9 Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10 Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
11 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in
deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1­
10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist)
psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en
-hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename ( 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
10
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10).

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename13, verhoogde triglyceridespiegels14, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels16.
13 Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % 7%, 55,3% 15% en
29,1% 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
( 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l).
15 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang ( 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
16 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
11
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; D 100 nM)
voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M1-M5), 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor
serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in
in-vivo-modellen. Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren
van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de
striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde
vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die
welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij
sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een 'anxiolytische' test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine
D2-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationaal, dubbelblind, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
12
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid als haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die
een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een comedicatie
onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat,
resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine in een grotere afname van symptomen
van manie dan met lithium- of valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische patiënten
Gecontroleerde werkzaamheidsgegevens bij adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) zijn beperkt tot
kortetermijnstudies bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis
(3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een
flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met
olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang
van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie
rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gecontroleerde
gegevens over het behoud van effect of over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Informatie over langetermijnveiligheid is primair beperkt tot open label, ongecontroleerde data.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en 1-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
13
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter,
olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467)
als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Leverfunctiestoornis
Een kleine studie naar het effect van een leverfunctiestoornis bij 6 personen met klinisch
significante cirrose (Child-Pugh score A (n = 5) en B (n = 1)) toonde weinig effect aan op de
farmacokinetiek van oraal toegediend olanzapine (enkelvoudige dosis van 2,5 ­ 7,5 mg): personen
met een milde tot matige leverfunctiestoornis hadden een licht verhoogde systemische klaring en
een snellere eliminatie-halfwaardetijd in vergelijking met personen zonder leverfunctiestoornis (n
= 3). Er waren meer rokers onder de personen met cirrose (4/6; 67%) dan onder personen zonder
leverfunctiestoornis (0/2; 0%).
Roken
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
14
15
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Reproductietoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke
ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van ten minste 1,1 mg/kg (3 maal de
maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van ten
minste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine
behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande
dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet Lactose
monohydraat
Microkristallijne cellulose
Maïszetmeel
Magnesiumstearaat
Omhulling van de tablet
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Titaandioxide (E171)
16
Niet van toepassing.

6.3
Houdbaarheid
2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium doordrukstrips in doosjes van 28 en 56 filmomhulde tabletten per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/004-005
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

10/06/2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
17
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg olanzapine.
Hulpstof met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat 252,70 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten
Witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten, met aan één zijde de opdruk
"APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "10".
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
1
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1
en 5.2).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld
2
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
Hyperglykemie en diabetes
Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd
met ketoacidose of coma, is soms gemeld, waaronder enkele met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In
sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld. Dit kan een
predisponerende factor zijn.
Geadviseerd wordt om patiënten klinisch adequaat te volgen zoals beschreven wordt in de gebruikte
richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld door het meten van bloedglucose bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna jaarlijks. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen te worden geobserveerd op tekenen en
symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte). Patiënten met
diabetes mellitus of met risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes mellitus dienen regelmatig
gecontroleerd te worden op tekenen van verslechtering van de glucosecontrole. Daarnaast dient ook
regelmatig het gewicht te worden gecontroleerd, bijvoorbeeld bij baseline, 4, 8 en 12 weken na de start
van de olanzapinebehandeling en daarna ieder kwartaal.
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden
3
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden, de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken
, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld ( 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
een significant verschil in cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met placebo behandelde
patiënten. Er is echter voorzichtigheid geboden wanneer olanzapine wordt voorgeschreven met
geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, vooral bij ouderen, bij patiënten met een congenitaal
verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie.
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
4
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Zoals Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Lactose
Olanzapine Apotex filmomhulde tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
5
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-
vivo
-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd.
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady-state' werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
6
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.

4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur,
hoogcreatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000),
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Trombocytopenie11
Leukopenie10
Neutropenie10
Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheid11

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename1
Verhoogde
Ontwikkeling of
Onderkoeling12
cholesterolspiegels2,3
exacerbatie van
Verhoogde
diabetes, soms
glucosespiegels4
geassocieerd met
Verhoogde
ketoacidose of coma,
triglyceridespiegels2,5
waaronder enkele
Glucosurie
gevallen met fatale
Toegenomen eetlust
afloop (zie
rubriek 4.4)11
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Convulsies waarbij in
Maligne
Acathisie6
de meeste van deze
Neuroleptica
Parkinsonisme6
gevallen, een
Syndroom (MNS)
Dyskinesie6
voorgeschiedenis van
(zie rubriek 4.4.)12
convulsies of
Ontwennings-vers
risicofactoren voor
chijnselen7, 12
convulsies gemeld is11
7
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend

Dystonie (inclusief

oogdraaiingen)11
Tardieve dyskinesie
Amnesie9
Dysartrie
Stotteren11
Rusteloze benen
syndroom
Hartaandoeningen

Bradycardie
Ventriculaire
QTc-verlenging (zie
tachycardie/fibrilla
rubriek 4.4)
tie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
Trombo-embolie

hypotensie10
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Epistaxis9

Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande
Opgezwollen buik9
Pancreatitis11
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
Hepatitis (inclusief
asymptomatische
hepatocellulair,
verhogingen van
cholestatisch of
leveraminotransferasen
gemengd
(ALAT, ASAT),
leverletsel)11
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Fotosensitieve reactie
Geneesmiddelreac
Kaalheid door
tie met eosinofilie
haaruitval
en systemische
symptomen
(DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie9
Rabdomyolyse11

Nier- en urinewegaandoeningen

Urine-incontinentie

Urineretentie
Vertraagde
urinelozing11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium


Neonataal
geneesmiddel-
onttrekkings-
syndroom (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
8
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Erectiestoornis bij
Amenorroe
Priapisme12
mannen
Vergroting van de
Verminderd libido bij
borsten
mannen en vrouwen
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie

Moeheid
Oedeem
Koorts10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde alkalische
Verhoogde totale

plasmaprolactinespie fosfatase10
bilirubine
gels8
Hoge
creatinefosfokinase11
Hoge gamma-
glutamyltransferase10
Hoog urinezuur10
1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van 7%, 15% en 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
3 Er werd gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 5,17 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 6,2 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang ( 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 6,2 mmol/l) kwamen zeer vaak voor.
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
( 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang ( 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
9
9 Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10 Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
11 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine in
deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1­
10%) waargenomen.
Uit klinische onderzoeken bij patiënten met een geneesmiddelgeïnduceerde (dopamineagonist)
psychose bij de ziekte van Parkinson werd een verergering van de parkinsonsymptomatologie en
-hallucinaties zeer vaak gemeld en vaker dan bij placebo.
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename ( 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
10
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10).

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename13, verhoogde triglyceridespiegels14, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels16.
13 Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % 7%, 55,3% 15% en
29,1% 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
( 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l).
15 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
aanvang ( 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 5,17 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
16 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
11
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; D 100 nM)
voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M1-M5), 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor
serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in
in-vivo-modellen. Elektrofysiologische onderzoeken toonden aan dat olanzapine selectief het vuren
van de mesolimbische (A 10) dopaminerge neuronen reduceert, terwijl het weinig effect heeft op de
striatale (A 9) banen betrokken bij motorische functies. Olanzapine verlaagde een geconditioneerde
vermijdingsreactie, een test die voorspellend is voor antipsychotische activiteit, bij doses lager dan die
welke katalepsie veroorzaken, een effect dat wijst op motorische bijwerkingen. Anders dan bij
sommige andere antipsychotica neemt bij olanzapine de respons toe in een 'anxiolytische' test.
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine
D2-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationaale, dubbelblind, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
12
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid als haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die
een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een comedicatie
onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat,
resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine in een grotere afname van symptomen
van manie dan met lithium- of valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
Pediatrische patiënten
Gecontroleerde werkzaamheidsgegevens bij adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar) zijn beperkt tot
kortetermijnstudies bij schizofrenie (6 weken) en manie geassocieerd met bipolaire I-stoornis
(3 weken), waar minder dan 200 adolescenten bij betrokken waren. Olanzapine werd gebruikt in een
flexibele dosering beginnend met 2,5 en oplopend tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met
olanzapine namen de adolescenten significant veel meer in gewicht toe dan volwassenen. De omvang
van veranderingen in nuchter totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie
rubriek 4.4 en 4.8) was groter bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gecontroleerde
gegevens over het behoud van effect of over de veiligheid op de langetermijn (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Informatie over langetermijnveiligheid is primair beperkt tot open label, ongecontroleerde data.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en 1-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
13
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
t.o.v. 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 t.o.v. 27,3 l/uur). Echter,
olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel vrouwelijke (n = 467)
als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Leverfunctiestoornis
Een kleine studie naar het effect van een leverfunctiestoornis bij 6 personen met klinisch
significante cirrose (Child-Pugh score A (n = 5) en B (n = 1)) toonde weinig effect aan op de
farmacokinetiek van oraal toegediend olanzapine (enkelvoudige dosis van 2,5 ­ 7,5 mg): personen
met een milde tot matige leverfunctiestoornis hadden een licht verhoogde systemische klaring en
een snellere eliminatie-halfwaardetijd in vergelijking met personen zonder leverfunctiestoornis (n
= 3). Er waren meer rokers onder de personen met cirrose (4/6; 67%) dan onder personen zonder
leverfunctiestoornis (0/2; 0%).
Roken
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
14
15
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
Reproductietoxiciteit
Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie beïnvloedde de paringsprestatie van mannelijke
ratten. Bij ratten werden de oestruscycli beïnvloed bij doses van ten minste 1,1 mg/kg (3 maal de
maximale dosis bij de mens) en de voortplantingsparameters werden beïnvloed bij doses van ten
minste 3 mg/kg (9 maal de maximale dosis bij de mens). De nakomelingen van met olanzapine
behandelde ratten bleken in foetale ontwikkeling vertraagd te zijn en bij deze werden voorbijgaande
dalingen in activiteit gezien.
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet Lactose
monohydraat
Microkristallijne cellulose
Maïszetmeel
Magnesiumstearaat
Omhulling van de tablet
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Titaandioxide (E171)
16
Niet van toepassing.

6.3
Houdbaarheid
2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium doordrukstrips in doosjes van 28, 56 en 98 filmomhulde tabletten per
doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/006-007
EU/1/10/635/016
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

10/06/2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
17
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 5 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 5 mg olanzapine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tabletten
Gele, ronde, platte tabletten met radiale rand, met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere
zijde "OL" met daaronder "5".
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).

4.2
Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
18
Olanzapine Apotex orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden genomen, waar de
tablet snel dispergeert in het speeksel en zo gemakkelijk kan worden doorgeslikt. Het is moeilijk
om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen. Omdat de orodispergeerbare tablet
fragiel is, moet hij onmiddellijk na het openen van de blisterverpakking worden ingenomen. Een
andere mogelijkheid is om de tablet vlak voor het toedienen in een vol glas water of andere
geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie) te laten dispergeren.
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde
tabletten, ze worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. De dosering en
frequentie van toediening zijn hetzelfde als bij olanzapine filmomhulde tabletten. Olanzapine
orodispergeerbare tabletten kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde
tabletten.
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
In gevallen waarin dosisverhogingen in stappen van 2,5 mg nodig worden geacht, dienen Olanzapine
Apotex filmomhulde tabletten te worden gebruikt.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten. (zie rubrieken 4.4, 4.8,
5.1 en 5.2).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
19
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld
pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere
incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met
placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
20
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden in overeenstemming met gebruikte richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld bij
baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna iedere 5 jaar.
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden,de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken
, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld ( 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
21
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies
Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van
convulsies is soms gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze
gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
22
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals
ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een
behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-
vivo
-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
23
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady-state' werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van
olanzapine.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.

4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoog
creatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak
( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer
zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Trombocytopenie11
Leukopenie10
Neutropenie10
24
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheid11

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename1
Verhoogde
Ontwikkeling of
Onderkoeling12
cholesterolspiegels2,3
exacerbatie van
Verhoogde
diabetes, soms
glucosespiegels4
geassocieerd met
Verhoogde
ketoacidose of coma,
triglyceridespiegels2,5
waaronder enkele
Glucosurie
gevallen met fatale
Toegenomen eetlust
afloop (zie
rubriek 4.4)11
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Convulsies waarbij in
Maligne
Acathisie6
de meeste van deze
Neuroleptica
Parkinsonisme6
gevallen, een
Syndroom (MNS)
Dyskinesie6
voorgeschiedenis van
(zie rubriek 4.4.)12
convulsies of
Ontwennings-versc
risicofactoren voor
hijnselen7, 12
convulsies gemeld is11
Dystonie (inclusief
oogdraaiingen)11
Tardieve dyskinesie
Amnesie9
Dysartrie
Stotteren11
Rusteloze benen
syndroom
Hartaandoeningen

Bradycardie
Ventriculaire
QTc-verlenging (zie
tachycardie/fibrillat
rubriek 4.4)
ie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
Trombo-embolie

hypotensie10
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Epistaxis9

Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande
Opgezwollen buik9
Pancreatitis11
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
Hepatitis (inclusief
asymptomatische
hepatocellulair,
verhogingen van
cholestatisch of
leveraminotransferasen
gemengd
(ALAT, ASAT),
leverletsel)11
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
25
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Fotosensitieve reactie
Geneesmiddelrea
Kaalheid door
ctie met
haaruitval
eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie9
Rabdomyolyse11

Nier- en urinewegaandoeningen

Urine-incontinentie

Urineretentie
Vertraagde
urinelozing11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium


Neonataal
geneesmiddelont
trek-kingssyndro
om (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiestoornis bij
Amenorroe
Priapisme12
mannen
Vergroting van de
Verminderd libido bij
borsten
mannen en vrouwen
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie

Moeheid
Oedeem
Koorts10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde alkalische
Verhoogde totale

plasmaprolactinespie fosfatase10
bilirubine
gels8
Hoge
creatinefosfokinase11
Hoge gamma-
glutamyltransferase10
Hoog urinezuur10
1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van 7%, 15% en 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
26
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
( 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang ( 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 In klinische onderzoeken tot 12 weken overschreden de plasmaprolactineconcentraties de bovenste
limiet van de normale range bij ongeveer 30% van de met olanzapine behandelde patiënten met een
normale uitgangsprolactinewaarde. Bij de meerderheid van deze patiënten waren de verhogingen in
het algemeen bescheiden en bleven beneden twee keer de bovenste limiet van de normale range.
9 Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10 Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
11 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine
in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1­
10%) waargenomen.
27
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename ( 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel
van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na
langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10).

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename13, verhoogde triglyceridespiegels14, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels16.
13 Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % 7%, 55,3% 15% en
29,1% 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
( 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l).
15 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
28
16 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet
aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van
toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is
aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische
beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; D 100 nM)
voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M1-M5), 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor
serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in
29
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine
D2-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationaale, dubbelblind, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde
tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid als haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die
een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een comedicatie
onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat,
resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine in een grotere afname van symptomen
van manie dan met lithium- of valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
30

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde tabletten, ze
worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. Olanzapine orodispergeerbare tabletten
kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde tabletten.
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en 1-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet
is het 10-N-glucuronide, dat de bloedhersenbarrière niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en
P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die
beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan
olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
ten opzichte van 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 ten opzichte
van 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel
vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Leverfunctiestoornis
Een kleine studie naar het effect van een leverfunctiestoornis bij 6 personen met klinisch significante
cirrose (Child-Pugh score A (n = 5) en B (n = 1)) toonde weinig effect aan op de farmacokinetiek van
oraal toegediend olanzapine (enkelvoudige dosis van 2,5 ­ 7,5 mg): personen met een milde tot matige
31
Roken
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente
neuroleptica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde
gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg
(ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische
symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg
prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
32
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose
Carmellosecalcium
Sucralose
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3
Houdbaarheid
2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen, in doosjes van 28, 56 en 98 orodispergeerbare tabletten
per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
33
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/008-009
EU/1/10/635/017
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

10/06/2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
34
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 10 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 10 mg olanzapine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tabletten
Gele, ronde, platte tabletten met radiale rand, met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere
zijde "OL" met daaronder "10".
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
35
Olanzapine Apotex orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden genomen, waar de
tablet snel dispergeert in het speeksel en zo gemakkelijk kan worden doorgeslikt. Het is moeilijk
om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen. Omdat de orodispergeerbare tablet
fragiel is, moet hij onmiddellijk na het openen van de blisterverpakking worden ingenomen. Een
andere mogelijkheid is om de tablet vlak voor het toedienen in een vol glas water of andere
geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie) te laten dispergeren.
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde
tabletten, ze worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. De dosering en
frequentie van toediening zijn hetzelfde als bij olanzapine filmomhulde tabletten. Olanzapine
orodispergeerbare tabletten kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde
tabletten.
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
In gevallen waarin dosisverhogingen in stappen van 2,5 mg nodig worden geacht, dienen Olanzapine
Apotex filmomhulde tabletten te worden gebruikt.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten. (zie rubrieken 4.4, 4.8,
5.1 en 5.2).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
36
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld
pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere
incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met
placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
37
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden
in overeenstemming met gebruikte richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna iedere 5 jaar.
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden, de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken
, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld ( 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
38
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies
Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van
convulsies is soms gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze
gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
39
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals
ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een
behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-
vivo
-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
40
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady-state' werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van
olanzapine.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.

4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoog
creatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak
( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer
zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Trombocytopenie11
Leukopenie10
Neutropenie10
41
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheid11

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename1
Verhoogde
Ontwikkeling of
Onderkoeling12
cholesterolspiegels2,3
exacerbatie van
Verhoogde
diabetes, soms
glucosespiegels4
geassocieerd met
Verhoogde
ketoacidose of coma,
triglyceridespiegels2,5
waaronder enkele
Glucosurie
gevallen met fatale
Toegenomen eetlust
afloop (zie
rubriek 4.4)11
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Convulsies waarbij in
Maligne
Acathisie6
de meeste van deze
Neuroleptica
Parkinsonisme6
gevallen, een
Syndroom (MNS)
Dyskinesie6
voorgeschiedenis van
(zie rubriek 4.4.)12
convulsies of
Ontwennings-versc
risicofactoren voor
hijnselen7, 12
convulsies gemeld is11
Dystonie (inclusief
oogdraaiingen)11
Tardieve dyskinesie
Amnesie9
Dysartrie
Stotteren11
Rusteloze benen
syndroom
Hartaandoeningen

Bradycardie
Ventriculaire
QTc-verlenging (zie
tachycardie/fibrillat
rubriek 4.4)
ie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
Trombo-embolie

hypotensie10
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Epistaxis9

Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande
Opgezwollen buik9
Pancreatitis11
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
Hepatitis (inclusief
asymptomatische
hepatocellulair,
verhogingen van
cholestatisch of
leveraminotransferasen
gemengd
(ALAT, ASAT),
leverletsel)11
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
42
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Fotosensitieve reactie
Geneesmiddelrea
Kaalheid door
ctie met
haaruitval
eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie9
Rabdomyolyse11

Nier- en urinewegaandoeningen

Urine-incontinentie

Urineretentie
Vertraagde
urinelozing11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium


Neonataal
geneesmiddelont
trek-kingssyndro
om (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiestoornis bij
Amenorroe
Priapisme12
mannen
Vergroting van de
Verminderd libido bij
borsten
mannen en vrouwen
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie

Moeheid
Oedeem
Koorts10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde alkalische
Verhoogde totale

plasmaprolactinespie fosfatase10
bilirubine
gels8
Hoge
creatinefosfokinase11
Hoge gamma-
glutamyltransferase10
Hoog urinezuur10
1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van 7%, 15% en 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
43
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
( 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang ( 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 In klinische onderzoeken tot 12 weken overschreden de plasmaprolactineconcentraties de bovenste
limiet van de normale range bij ongeveer 30% van de met olanzapine behandelde patiënten met een
normale uitgangsprolactinewaarde. Bij de meerderheid van deze patiënten waren de verhogingen in
het algemeen bescheiden en bleven beneden twee keer de bovenste limiet van de normale range.
9 Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10 Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
11 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine
in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1­
10%) waargenomen.
44
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename ( 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel
van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na
langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10).

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename13, verhoogde triglyceridespiegels14, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels16.
13 Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % 7%, 55,3% 15% en
29,1% 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
( 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l).
15 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
45
16 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet
aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van
toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is
aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische
beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; D 100 nM)
voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M1-M5), 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor
serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in
46
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine
D2-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationaale, dubbelblind, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde
tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid als haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die
een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een comedicatie
onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat,
resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine in een grotere afname van symptomen
van manie dan met lithium- of valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
47

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde tabletten, ze
worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. Olanzapine orodispergeerbare tabletten
kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde tabletten.
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en 1-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet
is het 10-N-glucuronide, dat de bloedhersenbarrière niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en
P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die
beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan
olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
ten opzichte van 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 ten opzichte
van 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel
vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Leverfunctiestoornis
Een kleine studie naar het effect van een leverfunctiestoornis bij 6 personen met klinisch significante
48
49
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente
neuroleptica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde
gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg
(ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische
symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg
prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
50
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose
Carmellosecalcium
Sucralose
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3
Houdbaarheid
2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen, in doosjes van 28, 56 en 98 orodispergeerbare tabletten
per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
51
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/010-011
EU/1/10/635/018
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

10/06/2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
52
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 15 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 15 mg olanzapine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tabletten
Gele, ronde, platte tabletten met radiale rand, met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere
zijde "OL" met daaronder "15".
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
53
Olanzapine Apotex orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden genomen, waar de
tablet snel dispergeert in het speeksel en zo gemakkelijk kan worden doorgeslikt. Het is moeilijk
om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen. Omdat de orodispergeerbare tablet
fragiel is, moet hij onmiddellijk na het openen van de blisterverpakking worden ingenomen. Een
andere mogelijkheid is om de tablet vlak voor het toedienen in een vol glas water of andere
geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie) te laten dispergeren.
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde
tabletten, ze worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. De dosering en
frequentie van toediening zijn hetzelfde als bij olanzapine filmomhulde tabletten. Olanzapine
orodispergeerbare tabletten kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde
tabletten.
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
In gevallen waarin dosisverhogingen in stappen van 2,5 mg nodig worden geacht, dienen Olanzapine
Apotex filmomhulde tabletten te worden gebruikt.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten. (zie rubrieken 4.4, 4.8,
5.1 en 5.2).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
54
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld
pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere
incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met
placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
55
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden
in overeenstemming met gebruikte richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna iedere 5 jaar.
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden, de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken
, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld ( 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
56
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies
Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van
convulsies is soms gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze
gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
57
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals
ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een
behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-
vivo
-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
58
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady-state' werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van
olanzapine.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.

4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoog
creatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak
( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer
zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Trombocytopenie11
Leukopenie10
Neutropenie10
59
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheid11

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename1
Verhoogde
Ontwikkeling of
Onderkoeling12
cholesterolspiegels2,3
exacerbatie van
Verhoogde
diabetes, soms
glucosespiegels4
geassocieerd met
Verhoogde
ketoacidose of coma,
triglyceridespiegels2,5
waaronder enkele
Glucosurie
gevallen met fatale
Toegenomen eetlust
afloop (zie
rubriek 4.4)11
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Convulsies waarbij in
Maligne
Acathisie6
de meeste van deze
Neuroleptica
Parkinsonisme6
gevallen, een
Syndroom (MNS)
Dyskinesie6
voorgeschiedenis van
(zie rubriek 4.4.)12
convulsies of
Ontwennings-versc
risicofactoren voor
hijnselen7, 12
convulsies gemeld is11
Dystonie (inclusief
oogdraaiingen)11
Tardieve dyskinesie
Amnesie9
Dysartrie
Stotteren11
Rusteloze benen
Hartaandoeningen

Bradycardie
Ventriculaire
QTc-verlenging (zie
tachycardie/fibrillat
rubriek 4.4)
ie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
Trombo-embolie

hypotensie10
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Epistaxis9

Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande
Opgezwollen buik9
Pancreatitis11
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
Hepatitis (inclusief
asymptomatische
hepatocellulair,
verhogingen van
cholestatisch of
leveraminotransferasen
gemengd
(ALAT, ASAT),
leverletsel)11
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
60
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Fotosensitieve reactie
Geneesmiddelrea
Kaalheid door
ctie met
haaruitval
eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie9
Rabdomyolyse11

Nier- en urinewegaandoeningen

Urine-incontinentie

Urineretentie
Vertraagde
urinelozing11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium


Neonataal
geneesmiddelont
trek-kingssyndro
om (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiestoornis bij
Amenorroe
Priapisme12
mannen
Vergroting van de
Verminderd libido bij
borsten
mannen en vrouwen
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie

Moeheid
Oedeem
Koorts10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde alkalische
Verhoogde totale

plasmaprolactinespie fosfatase10
bilirubine
gels8
Hoge
creatinefosfokinase11
Hoge gamma-
glutamyltransferase10
Hoog urinezuur10
1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van 7%, 15% en 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
61
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
( 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang ( 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 In klinische onderzoeken tot 12 weken overschreden de plasmaprolactineconcentraties de bovenste
limiet van de normale range bij ongeveer 30% van de met olanzapine behandelde patiënten met een
normale uitgangsprolactinewaarde. Bij de meerderheid van deze patiënten waren de verhogingen in
het algemeen bescheiden en bleven beneden twee keer de bovenste limiet van de normale range.
9 Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10 Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
11 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine
in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1­
10%) waargenomen.
62
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename ( 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel
van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na
langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10).

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename13, verhoogde triglyceridespiegels14, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels16.
13 Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % 7%, 55,3% 15% en
29,1% 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
( 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l).
15 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
63
16 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet
aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van
toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is
aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische
beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; D 100 nM)
voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M1-M5), 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor
serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in
64
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine
D2-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationale, dubbelblinde, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde
tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid ten opzichte van haloperidol, uitgedrukt in de proportie
patiënten die een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een
comedicatie onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of
valproaat, resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine (comedicatie met lithium of
valproaat) in een grotere afname van symptomen van manie dan met lithium- of
valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
65

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde tabletten, ze
worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. Olanzapine orodispergeerbare tabletten
kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde tabletten.
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en 1-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet
is het 10-N-glucuronide, dat de bloedhersenbarrière niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en
P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die
beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan
olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
ten opzichte van 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 ten opzichte
van 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel
vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Rokers
66
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente
neuroleptica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde
gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg
(ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische
symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg
prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
67
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose
Carmellosecalcium
Sucralose
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3
Houdbaarheid
2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen, in doosjes van 28 orodispergeerbare tabletten per doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
68
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/012
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

10/06/2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
69
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 20 mg orodispergeerbare tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke orodispergeerbare tablet bevat 20 mg olanzapine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orodispergeerbare tabletten
Gele, ronde, platte tabletten met radiale rand, met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere
zijde "OL" met daaronder "20".
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van schizofrenie.
Olanzapine is effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van
patiënten die in het beginstadium reageerden op de behandeling.
Olanzapine is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstige manische episode.
Bij patiënten wier manische episode heeft gereageerd op behandeling met olanzapine, is olanzapine
bestemd ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Volwassenen
Schizofrenie: de aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg per dag.
Manische episode: de startdosering is 15 mg als eenmaal daagse dosis bij monotherapie of 10 mg
dagelijks in combinatietherapie (zie rubriek 5.1).
Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis: de aanbevolen startdosering is 10 mg per dag.
Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor de behandeling van een manische episode dient een
behandeling ter voorkoming van een recidief te worden voortgezet met dezelfde dosis. Indien zich een
nieuwe manische, gemengde of depressieve episode voordoet, dient de therapie met olanzapine te
worden voortgezet (met optimalisering van de dosis indien noodzakelijk) met aanvullende therapie om
de stemmingssymptomen te behandelen, op geleide van het klinisch beeld.
Tijdens de behandeling van schizofrenie, een manische episode en ter voorkoming van een recidief bij
bipolaire stoornis kan de dagelijkse dosis worden aangepast op basis van het individuele klinisch beeld
binnen een bereik van 5-20 mg per dag. Een verhoging tot een dosering hoger dan de aanbevolen
startdosering wordt uitsluitend aanbevolen na een juiste medische herbeoordeling en dient normaal
gesproken alleen plaats te vinden met intervallen van niet minder dan 24 uur.
70
Olanzapine Apotex orodispergeerbare tablet dient in de mond te worden genomen, waar de
tablet snel dispergeert in het speeksel en zo gemakkelijk kan worden doorgeslikt. Het is moeilijk
om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te nemen. Omdat de orodispergeerbare tablet
fragiel is, moet hij onmiddellijk na het openen van de blisterverpakking worden ingenomen. Een
andere mogelijkheid is om de tablet vlak voor het toedienen in een vol glas water of andere
geschikte drank (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie) te laten dispergeren.
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde
tabletten, ze worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. De dosering en
frequentie van toediening zijn hetzelfde als bij olanzapine filmomhulde tabletten. Olanzapine
orodispergeerbare tabletten kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde
tabletten.
Speciale patiëntengroepen
Oudere
Een lagere startdosering (5 mg/dag) wordt niet routinematig aanbevolen, maar dient overwogen te
worden voor personen van 65 jaar en ouder indien klinische factoren dit rechtvaardigen (zie
rubriek 4.4).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
Een lagere startdosering (5 mg) dient overwogen te worden voor deze patiënten. In geval van matige
leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pugh Klasse A of B) dient de startdosering 5 mg te zijn en slechts
met voorzichtigheid te worden verhoogd.
Rokers
De startdosering en het doseringsbereik hoeven niet routinematig aangepast te worden voor niet-rokers
t.o.v. rokers. Het metabolisme van olanzapine kan geïnduceerd worden door roken. Klinische controle
wordt aanbevolen en een verhoging van de olanzapinedosis kan, indien nodig, overwogen worden (zie
rubriek 4.5).
Wanneer meer dan 1 factor aanwezig is die kan leiden tot een trager metabolisme (vrouwelijk
geslacht, ouderen, niet-rokerstatus) dient overwogen te worden de startdosering te verlagen. Een
verhoging in dosering, indien aangewezen, dient bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid
plaats te vinden.
In gevallen waarin dosisverhogingen in stappen van 2,5 mg nodig worden geacht, dienen Olanzapine
Apotex filmomhulde tabletten te worden gebruikt.
(Zie rubrieken 4.5 en 5.2)
Pediatrische patiënten
Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar als
gevolg van een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Een grotere mate van
gewichtstoename, veranderingen in lipiden en prolactine zijn gemeld in kortetermijn onderzoeken bij
adolescente patiënten, vergeleken met onderzoeken bij volwassen patiënten. (zie rubrieken 4.4, 4.8,
5.1 en 5.2).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met een bekend risico op nauwekamerhoekglaucoom.
71
Tijdens behandeling met antipsychotica kan het een aantal dagen tot enkele weken duren voordat de
klinische toestand van de patiënt verbetert. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden tijdens
deze periode.
Dementiegerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen
Door een toename in mortaliteit en het risico op CVA (cerebrovasculair accident) wordt olanzapine
niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met dementiegerelateerde psychose en/of
gedragsstoornissen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken (6-12 weken durend) bij oudere
patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met dementiegerelateerde psychose en/of gestoord gedrag,
kwam het 2 keer vaker voor dat patiënten overleden wanneer ze met olanzapine werden behandeld
vergeleken met placebo (3,5% versus 1,5%). De hogere incidentie van overlijden was niet gerelateerd
aan de dosis olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling.
Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie vatbaar kunnen maken voor verhoogde mortaliteit zijn:
leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en dehydratatie, longaandoeningen (bijvoorbeeld
pneumonie, met of zonder aspiratie) of gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Echter, de hogere
incidentie van overlijden in de groep die behandeld werd met olanzapine vergeleken met de met
placebo behandelde patiënten was onafhankelijk van deze risicofactoren.
In dezelfde klinische onderzoeken waren cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld CVA, beroerte,
transient ischemic attack [TIA]), waaronder gevallen met dodelijke afloop, gemeld. Er was een 3-
voudige toename in cerebrovasculaire bijwerkingen bij patiënten behandeld met olanzapine vergeleken
met patiënten die met placebo werden behandeld (1,3% versus 0,4%, respectievelijk). Alle olanzapine-
en placebobehandelde patiënten die een cerebrovasculaire bijwerking hadden ervaren, hadden
voorafgaand aan deze bijwerking bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculair/gemengde
dementie werden geïdentificeerd als risicofactoren voor cerebrovasculaire bijwerkingen geassocieerd
met olanzapinebehandeling. De werkzaamheid van olanzapine was niet bewezen in deze onderzoeken.
Ziekte van Parkinson
Het gebruik van olanzapine wordt niet aanbevolen voor de behandeling van een door
geneesmiddelengeïnduceerde (dopamineagonist) psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In klinische onderzoeken werd verergering van de parkinsonsymptomen en -hallucinaties zeer vaak
gemeld en vaker dan bij placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet effectiever dan placebo in de
behandeling van psychotische symptomen. In deze onderzoeken was het vereist dat patiënten in het
begin stabiel waren op de laagste effectieve dosis van antiparkinsongeneesmiddelen
(dopamineagonist) en gedurende het gehele onderzoek dezelfde antiparkinsongeneesmiddelen bleven
gebruiken in dezelfde dosering. Olanzapine werd gestart met 2,5 mg/dag en opgebouwd tot een
maximum van 15 mg/dag, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.
Maligne Neurolepticasyndroom(MNS)
MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die geassocieerd wordt met antipsychotica.
Zeldzame gevallen, gemeld als MNS, zijn ook ontvangen in relatie tot olanzapine. Klinische
manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen
voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en cardiale
dysritmie). Bijkomende verschijnselen kunnen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie
(rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Wanneer een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die duiden
op MNS, of onverklaarde hoge koorts heeft zonder aanvullende klinische verschijnselen van MNS,
dienen alle antipsychotica, inclusief olanzapine, gestaakt te worden.
72
Lipidenveranderingen
Ongewenste veranderingen in de lipiden zijn gezien bij met olanzapine behandelde patiënten in
placebogecontroleerd klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8). Lipidenveranderingen dienen klinisch
adequaat gereguleerd te worden, in het bijzonder bij dyslipidemische patiënten en patiënten met
risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Patiënten die behandeld worden met een
antipsychoticum, inclusief Olanzapine Apotex, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op
afwijkende lipiden
in overeenstemming met gebruikte richtlijnen voor antipsychotica, bijvoorbeeld bij baseline, 12 weken
na de start van de olanzapinebehandeling en daarna iedere 5 jaar.
Anticholinergische activiteit
Hoewel olanzapine in vitro een anticholinerge activiteit vertoonde, toonden de klinische onderzoeken
een lage incidentie van dergelijke gevallen. Aangezien klinische ervaring met olanzapine bij patiënten
die lijden aan een bijkomende aandoening beperkt is, wordt geadviseerd dit met voorzichtigheid voor
te schrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en aanverwante aandoeningen.
Hepatische functie
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van leveraminotransferasen, alaninetransferase (ALAT)
en aspartaattransferase (ASAT) werden vaak waargenomen, vooral aan het begin van de behandeling.
Voorzichtigheid is geboden, de ALAT en/of ASAT waarden dienen periodiek te worden gecontroleerd
bij patiënten met verhoogde ALAT en/of ASAT waarden; bij patiënten met klachten en symptomen van
leverstoornissen; bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen met beperkte functionele leverreserve
en bij patiënten die behandeld worden met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. In gevallen
waarin hepatitis (inclusief hepatocellulair, cholestatisch of gemengd leverletsel) is gediagnosticeerd
dient de behandeling te worden gestaakt.
Neutropenie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen, om welke
reden dan ook, bij patiënten met co-medicatie waarvan bekend is dat deze neutropenie kan
veroorzaken
, bij patiënten met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgeïnduceerde
beenmergdepressie/toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie t.g.v. een bijkomende ziekte,
radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofilie of met myeloproliferatieve
ziekte. Bij gelijktijdige toediening van olanzapine met valproaat is vaak neutropenie gerapporteerd
(zie rubriek 4.8).
Beëindiging van de behandeling
Acute symptomen zoals transpireren, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid of braken zijn zelden
gemeld ( 0,01% en < 0,1%) wanneer olanzapine abrupt wordt gestaakt.
QT-interval
In klinisch onderzoek werd een klinisch betekenisvolle QTc-verlenging (Fridericia QT-correctie
[QTcF] 500 milliseconden [msec] op een willekeurig moment na baseline bij patiënten met een
baseline QTcF < 500 msec) soms (0,1 tot 1%) gemeld bij patiënten behandeld met olanzapine zonder
73
Trombo-embolie
Een tijdelijk verband tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie is soms (0,1%
en <1%) gemeld. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen het optreden van veneuze
trombo-embolie en behandeling met olanzapine. Echter, aangezien patiënten met schizofrenie vaak
verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren
voor VTE (bijvoorbeeld immobilisatie van patiënten) te worden geïdentificeerd en preventieve
maatregelen dienen te worden genomen.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Aangezien olanzapine voornamelijk op het centrale zenuwstelsel werkt, is voorzichtigheid geboden
wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen dan wel alcohol wordt
gebruikt. Omdat het in vitro dopamineantagonisme vertoont, kan olanzapine de effecten van directe en
indirecte dopamineagonisten tegenwerken.
Convulsies
Olanzapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van
convulsies of voor wie factoren gelden die de convulsiedrempel kunnen verlagen. Het optreden van
convulsies is soms gemeld bij patiënten die worden behandeld met olanzapine. In de meeste van deze
gevallen werden een voorgeschiedenis van convulsies of risicofactoren voor convulsies gemeld.
Tardieve dyskinesie
In vergelijkende onderzoeken van één jaar of minder werd olanzapine geassocieerd met een statistisch
significant lagere incidentie van behandelingsgerelateerde dyskinesie. Het risico op tardieve
dyskinesie neemt echter toe bij langdurige therapie; als er daarom klachten of symptomen van tardieve
dyskinesie optreden bij een patiënt die olanzapine gebruikt, dient een verlaging van de dosering of
staking overwogen te worden. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na het
staken van de behandeling.
Orthostatische hypotensie
Tijdens klinische onderzoeken met olanzapine werd orthostatische hypotensie af en toe waargenomen
bij ouderen. Het wordt aanbevolen de bloeddruk regelmatig te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Plotselinge hartdood
In rapporten na het op de markt brengen van olanzapine is het optreden van plotselinge hartdood
gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve observationele cohortstudie was de
kans op vooronderstelde plotselinge hartdood bij patiënten behandeld met olanzapine ongeveer twee
keer zo groot als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico van
olanzapine vergelijkbaar met het risico van atypische antipsychotica die in een samengevoegde
analyse waren geïncludeerd.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten. Onderzoeken bij
patiënten tussen 13-17 jaar lieten diverse ongewenste bijwerkingen zien, zoals gewichtstoename,
veranderingen in metabole parameters en toename van prolactinespiegels (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
74
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Mogelijke interacties met invloed op olanzapine
Aangezien olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die dit iso-enzym
specifiek kunnen induceren of remmen, de farmacokinetiek van olanzapine beïnvloeden.
Inductie van CYP1A2
Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan
leiden tot verminderde concentraties van olanzapine. Er is slechts lichte tot matige verhoging van de
klaring van olanzapine waargenomen. De klinische consequenties zijn waarschijnlijk beperkt, maar
klinische controle wordt aanbevolen en een verhoging van de dosis olanzapine kan, indien
noodzakelijk, overwogen worden (zie rubriek 4.2).
Remming van CYP1A2
Van fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, is aangetoond dat het metabolisme van olanzapine
significant remt. De gemiddelde toename in de Cmax van olanzapine, volgend op fluvoxamine, was
54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC
van olanzapine, was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosis van olanzapine dient te
worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of enige andere CYP1A2-remmers gebruiken, zoals
ciprofloxacine. Een lagere dosis olanzapine dient te worden overwogen als wordt begonnen met een
behandeling met een remmer van CYP1A2.
Verminderde biologische beschikbaarheid
Geactiveerde kool vermindert de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en
moet ten minste 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen.
Van fluoxetine (een remmer van CYP2D6), een enkele dosis antacidum (aluminium, magnesium) of
cimetidine is niet aangetoond dat deze de farmacokinetiek van olanzapine significant beïnvloeden.
Mogelijkheid van olanzapine om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Olanzapine kan een antagonistisch effect hebben op directe en indirecte dopamineagonisten.
Olanzapine remt niet de belangrijkste CYP450-iso-enzymen in vitro (bijvoorbeeld 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Er wordt dus geen specifieke interactie verwacht, zoals bevestigd met behulp van in-
vivo
-onderzoeken waar geen remming van het metabolisme van de volgende actieve stoffen werd
gevonden: tricyclische antidepressiva (die voornamelijk de CYP2D6-route vertegenwoordigen),
warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19).
Olanzapine liet geen interactie zien wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lithium of
biperideen.
Therapeutische controle van de valproaatplasmaspiegels gaf geen indicatie dat aanpassing van de
valproaatdosis noodzakelijk is na de start van gelijktijdige toediening van olanzapine.
Algemene werking op het zenuwstelsel
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol gebruiken of geneesmiddelen krijgen die
depressie van het centrale zenuwstelsel kunnen veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van olanzapine met antiparkinsongeneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van
Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
QTc-interval
Voorzichtigheid is geboden wanneer olanzapine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die
het QTc-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.4).
75
Zwangerschap
Er zijn geen adequate, goedgecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Patiënten
dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij zwanger raken of zwanger willen
worden tijdens de behandeling met olanzapine. Desondanks, omdat de humane ervaring beperkt is,
dient olanzapine slechts gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het mogelijke voordeel
het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Pasgeboren kinderen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica
(waaronder olanzapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale
symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn
meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis.
Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd
Borstvoeding
In een onderzoek bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine uitgescheiden in de
moedermelk. De gemiddelde blootstelling van het kind (mg/kg) in 'steady-state' werd geschat op
1,8% van de maternale olanzapinedosis (mg/kg).
Patiënten dienen te worden geadviseerd hun kind geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van
olanzapine.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen effecten op de vruchtbaarheid bekend (zie rubriek 5.3 voor preklinische informatie).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Aangezien olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, dienen
patiënten gewaarschuwd te worden voor het gebruik van machines, waaronder motorvoertuigen.

4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De meest frequent (gezien bij 1% van de patiënten) gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling
met olanzapine in klinisch onderzoek waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogd
prolactine-, cholesterol-, glucose- en triglyceridespiegels (zie rubriek 4.4), glucosurie, toegenomen
eetlust, duizeligheid, acathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie,
orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande asymptomatische verhogingen van
de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), huiduitslag, asthenie, moeheid, koorts, artralgie,
verhoogd alkalische fosfatase, hoog gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoog
creatinefosfokinase en oedeem.
Lijst met bijwerkingen in tabelvorm
De volgende tabel geeft een overzicht met bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken die zijn gemeld
via spontane meldingen en tijdens de klinische onderzoeken. Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak
( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer
zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Eosinofilie
Trombocytopenie11
Leukopenie10
Neutropenie10
76
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheid11

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtstoename1
Verhoogde
Ontwikkeling of
Onderkoeling12
cholesterolspiegels2,3
exacerbatie van
Verhoogde
diabetes, soms
glucosespiegels4
geassocieerd met
Verhoogde
ketoacidose of coma,
triglyceridespiegels2,5
waaronder enkele
Glucosurie
gevallen met fatale
Toegenomen eetlust
afloop (zie
rubriek 4.4)11
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie
Duizeligheid
Convulsies waarbij in
Maligne
Acathisie6
de meeste van deze
Neuroleptica
Parkinsonisme6
gevallen, een
Syndroom (MNS)
Dyskinesie6
voorgeschiedenis van
(zie rubriek 4.4.)12
convulsies of
Ontwennings-versc
risicofactoren voor
hijnselen7, 12
convulsies gemeld is11
Dystonie (inclusief
oogdraaiingen)11
Tardieve dyskinesie
Amnesie9
Dysartrie
Stotteren11
Rusteloze benen
syndroom
Hartaandoeningen

Bradycardie
Ventriculaire
QTc-verlenging (zie
tachycardie/fibrillat
rubriek 4.4)
ie
plotselinge dood
(zie rubriek 4.4)11
Bloedvataandoeningen
Orthostatische
Trombo-embolie

hypotensie10
(inclusief longembolie
en diepe veneuze
trombose) (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Epistaxis9

Maagdarmstelselaandoeningen
Lichte, voorbijgaande
Opgezwollen buik9
Pancreatitis11
anticholinerge effecten
inclusief constipatie en
droge mond.
Lever- en galaandoeningen
Voorbijgaande,
Hepatitis (inclusief
asymptomatische
hepatocellulair,
verhogingen van
cholestatisch of
leveraminotransferasen
gemengd
(ALAT, ASAT),
leverletsel)11
vooral in het begin van
de behandeling
(zie 4.4).
77
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Fotosensitieve reactie
Geneesmiddelrea
Kaalheid door
ctie met
haaruitval
eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie9
Rabdomyolyse11

Nier- en urinewegaandoeningen

Urine-incontinentie

Urineretentie
Vertraagde
urinelozing11
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium


Neonataal
geneesmiddelont
trek-kingssyndro
om (zie
rubriek 4.6)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Erectiestoornis bij
Amenorroe
Priapisme12
mannen
Vergroting van de
Verminderd libido bij
borsten
mannen en vrouwen
Galactorroe bij
vrouwen
Gynecomastie/vergro-
ting van de borsten bij
mannen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie

Moeheid
Oedeem
Koorts10
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde alkalische
Verhoogde totale

plasmaprolactinespie fosfatase10
bilirubine
gels8
Hoge
creatinefosfokinase11
Hoge gamma-
glutamyltransferase10
Hoog urinezuur10
1 Klinisch significante gewichtstoename werd gezien bij alle Body Mass Index (BMI)-categorieën. Na
kortetermijnbehandeling (mediane behandelingsduur 47 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van
het lichaamsgewicht na start van de behandeling zeer vaak voor (22,2%), 15% van het
lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam vaak voor (4,2%) en gewichtstoename van 25%
van het lichaamsgewicht na start van de behandeling kwam soms voor (0,8%). Bij langdurige
blootstelling (ten minste 48 weken), kwam gewichtstoename van 7%, 15% en 25% zeer vaak
voor (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%).
2 Gemiddelde verhogingen in nuchtere lipidenwaarden (totaal cholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceriden) waren groter bij patiënten zonder bewijs van dysregulatie van lipiden bij aanvang.
78
4 Er werd gezien dat normale nuchtere glucosespiegels bij aanvang (< 5,56 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 7 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere glucosespiegels bij aanvang
( 5,56 - < 7 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 7 mmol/l) kwam zeer vaak voor.
5 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (<1,69 mmol/l) naar een hoge
spiegel toenamen ( 2,26 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij
aanvang ( 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) naar een hoge spiegel ( 2,26 mmol/l) kwamen zeer vaak
voor.
6 In klinische onderzoeken was de incidentie van Parkinsonisme en dystonie bij patiënten behandeld
met olanzapine numeriek hoger, maar niet statistisch significant verschillend van placebo. Patiënten
behandeld met olanzapine hadden een lagere incidentie van Parkinsonisme, acathisie en dystonie
vergeleken met getitreerde doses van haloperidol. Door gebrek aan gedetailleerde informatie over de
voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen, kan men op
dit ogenblik niet concluderen dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve
extrapiramidale syndromen voortbrengt.
7Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, misselijkheid en overgeven zijn gemeld
wanneer olanzapine plotseling wordt gestaakt.
8 In klinische onderzoeken tot 12 weken overschreden de plasmaprolactineconcentraties de bovenste
limiet van de normale range bij ongeveer 30% van de met olanzapine behandelde patiënten met een
normale uitgangsprolactinewaarde. Bij de meerderheid van deze patiënten waren de verhogingen in
het algemeen bescheiden en bleven beneden twee keer de bovenste limiet van de normale range.
9 Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
10 Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase.
11 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is
vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase.
12 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de
bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde
olanzapinedatabase.
Langdurige blootstelling (ten minste 48 weken)
Het aandeel van de patiënten die klinische significante negatieve veranderingen ondervonden met
betrekking tot gewichtstoename, glucose, totaal/LDL/HDL-cholesterol of triglyceriden nam in de loop
van de tijd toe. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, was de
snelheid waarmee de gemiddelde bloedglucose toenam, vertraagd na ongeveer 4-6 maanden.
Aanvullende informatie over speciale patiëntenpopulaties
In klinische onderzoeken bij oudere patiënten met dementie werd behandeling met olanzapine in
verband gebracht met een hogere incidentie van mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen
vergeleken met placebo (zie ook 4.4).
Zeer vaak (> 10%) voorkomende bijwerkingen geassocieerd worden met het gebruik van olanzapine
in deze patiëntengroep waren een abnormaal looppatroon en vallen. Pneumonie, verhoogde
lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak (1­
10%) waargenomen.
79
In één klinisch onderzoek bij patiënten met bipolaire manie resulteerde de combinatietherapie van
valproaat met olanzapine in een neutropenie incidentie van 4,1%; mogelijk hebben hoge
valproaatspiegels hiertoe bijgedragen. Olanzapine gaf, in combinatie met lithium of valproaat, een
toename (D 10%) van tremor, droge mond, toename in eetlust en gewicht. Spraakstoornis werd
eveneens vaak gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of
valproaat werd een gewichtstoename van 7% of meer gezien ten opzichte van het lichaamsgewicht bij
start van de behandeling bij 17,4% van de patiënten tijdens acute therapie (tot 6 weken).
Langetermijnbehandeling met olanzapine (tot 12 maanden) ter preventie van een recidief bij patiënten
met bipolaire stoornis werd in verband gebracht met een gewichtstoename van 7% of meer ten
opzichte van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling bij 39,9% van de patiënten.
Pediatrische patiënten
Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om adolescenten te vergelijken met
volwassenen, zijn gegevens uit onderzoeken met adolescenten vergeleken met die uit onderzoeken met
volwassenen.
De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die met grotere frequentie zijn gemeld
bij adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) dan bij volwassen patiënten of bijwerkingen die enkel
gemeld zijn tijdens kortetermijn klinisch onderzoek met adolescente patiënten. Klinisch significante
gewichtstoename ( 7%) lijkt vaker op te treden in de adolescente populatie in vergelijking met
volwassenen met een vergelijkbare blootstelling. De omvang van de gewichtstoename en het aandeel
van de adolescente patiënten die een klinisch significante gewichtstoename hadden waren groter na
langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) dan na blootstelling gedurende korte tijd.
Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De terminologie van de frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10).

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Gewichtstoename13, verhoogde triglyceridespiegels14, toegenomen eetlust.
Vaak: Verhoogde cholesterolspiegels15
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Sedatie (met inbegrip van: hypersomnie, lethargie, slaperigheid).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: Droge mond
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak: Verhogingen van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4).
Onderzoeken
Zeer vaak: Afgenomen totaal bilirubine, toegenomen GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels16.
13 Na kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) kwam gewichtstoename van 7% van het
lichaamsgewicht (kg) bij aanvang zeer vaak voor (40,6%), 15% van het lichaamsgewicht bij
aanvang kwam vaak voor (7,1 %) en 25% van het lichaamsgewicht bij aanvang kwam vaak voor
(2,5%). Bij langdurige blootstelling (ten minste 24 weken) kwam 89,4 % 7%, 55,3% 15% en
29,1% 25% van het lichaamsgewicht bij start van de behandeling aan.
14 Er werd gezien dat normale nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang (< 1,016 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l), en dat borderline nuchtere triglyceridenspiegels bij aanvang
( 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) naar een hoge spiegel toenamen ( 1,467 mmol/l).
15 Er werd vaak gezien dat normale nuchtere cholesterolspiegels bij aanvang (< 4,39 mmol/l) naar een
hoge spiegel toenamen ( 5,17 mmol/l). Veranderingen van borderline nuchtere cholesterolspiegels bij
80
16 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gemeld in 47,4% van de adolescente patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9
Overdosering
Klachten en symptomen
Zeer vaak voorkomende symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie,
agitatie/agressiviteit, dysartrie, verschillende extrapiramidale symptomen en een verminderd
bewustzijn variërend van sedatie tot coma.
Andere medisch significante gevolgen van overdosering zijn delirium, convulsie, coma, mogelijke
maligne neurolepticasyndroom, ademhalingsdepressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie,
cardiale aritmieën (< 2% van de gevallen van overdosering) en hart- en ademstilstand. Dodelijke
aflopen zijn gemeld bij acute overdoses vanaf 450 mg maar overleving is ook gemeld na acute
overdosis van ongeveer 2 g olanzapine oraal.
Behandeling
Er bestaat geen specifiek antidotum tegen olanzapine. Het induceren van braken wordt niet
aanbevolen. De standaardprocedures voor de behandeling van overdosering kunnen van
toepassing zijn (dat wil zeggen maagspoeling, toediening van geactiveerde kool). Het is
aangetoond dat de gelijktijdige toediening van geactiveerde kool de orale biologische
beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60% vermindert.
Symptomatische behandeling en controle van de vitale orgaanfuncties dienen te worden ingesteld op
geleide van het klinisch beeld, waaronder behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en
ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine, of andere
sympathicomimetica met beta-agonistische activiteit, omdat stimulering van de bètareceptoren de
hypotensie kan verergeren. Het volgen van de cardiovasculaire functies is noodzakelijk om mogelijke
aritmieën te detecteren. Zorgvuldige medische supervisie en monitoren dienen te worden voortgezet
totdat de patiënt is hersteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines,
ATC-code: N05AH03.
Farmacodynamische effecten
Olanzapine is een antipsychoticum, een middel tegen manie en een stemmingsstabilisator dat een
breed farmacologisch profiel vertoont in een aantal receptorsystemen.
In preklinische onderzoeken vertoonde olanzapine een reeks van receptoraffiniteiten (Ki; D 100 nM)
voor serotonine 5HT2A/2C-, 5HT3- en 5HT6-receptoren, dopamine D1-, D2-, D3-, D4- en D5-receptoren,
cholinerge muscarinereceptoren (M1-M5), 1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren.
Diergedragsonderzoeken met olanzapine duidden op 5HT-, dopamine-, en cholinerg antagonisme,
consistent met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine vertoonde een hogere in-vitro-affiniteit voor
serotonine 5HT2- dan dopamine D2-receptoren en grotere 5HT2-activiteit dan D2-activiteit in
81
In een Positron Emissie Tomografie (PET) onderzoek bij gezonde vrijwilligers met een éénmalige
orale dosis (10 mg) had olanzapine een grotere 5HT2A-receptorbezetting dan dopamine
D2-receptorbezetting. Bovendien bleek uit een Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) onderzoek in schizofrene patiënten dat patiënten gevoelig voor olanzapine een lagere
striatale D2 bezetting hadden dan patiënten gevoelig voor sommige andere antipsychotica en
risperidon, terwijl deze vergelijkbaar waren met patiënten gevoelig voor clozapine.
Klinische werkzaamheid
In 2 op 2 placebo en 2 op 3 gecontroleerde vergelijkende onderzoeken met meer dan 2.900 schizofrene
patiënten die zowel positieve als negatieve symptomen vertoonden werd olanzapine geassocieerd met
statistisch significant grotere verbeteringen van zowel negatieve als positieve symptomen.
In een multinationaale, dubbelblind, vergelijkend onderzoek van schizofrenie, schizoaffectieve en
aanverwante stoornissen, waarbij 1.481 patiënten met verschillende graad van geassocieerde
depressieve symptomen (gemiddelde uitgangswaarde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale-MADRS) betrokken waren, toonde een prospectieve secundaire analyse een statistisch
significante verbetering aan (p = 0,001) in de verandering van de gemoedsscore van uitgangswaarde
tot eindwaarde, in het voordeel van olanzapine (- 6,0) ten opzichte van haloperidol (- 3,1).
Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis vertoonde olanzapine
superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo en valproaatseminatrium, terwijl de manische
symptomen over een periode van 3 weken afnamen. Olanzapine vertoonde vergelijkbare
werkzaamheidresultaten qua werkzaamheid als haloperidol, uitgedrukt in de proportie patiënten die
een symptomatische remissie van manie en depressie hadden bij 6 en 12 weken. In een comedicatie
onderzoek waarbij patiënten ten minste 2 weken werden behandeld met lithium of valproaat,
resulteerde de gelijktijdige toediening van 10 mg olanzapine in een grotere afname van symptomen
van manie dan met lithium- of valproaatmonotherapie na 6 weken.
In een 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode, die in
remissie waren gekomen met olanzapine en vervolgens gerandomiseerd werden naar olanzapine of
placebo, liet olanzapine een statistisch significante superioriteit boven placebo zien, gemeten volgens
het primaire eindpunt van een bipolair recidief. Olanzapine liet ook een statistisch significant voordeel
boven placebo zien in termen van preventie van ofwel een recidief van manie ofwel een recidief van
depressie.
In een tweede 12-maanden durend recidiefpreventieonderzoek bij patiënten met een manische episode,
die in remissie waren gekomen met een combinatie van olanzapine en lithium en vervolgens
gerandomiseerd werden naar enkel olanzapine of lithium, was olanzapine statistisch niet inferieur aan
lithium volgens het primaire eindpunt van een bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%;
p = 0,055).
In een 18-maanden durend onderzoek met combinatietherapie bij patiënten met een manische of
gemengde episode, die in remissie waren gekomen met olanzapine in combinatie met een
stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was langetermijn olanzapine combinatietherapie met
lithium of valproaat niet statistisch significant superieur ten opzichte van enkel lithium of valproaat in
het uitstellen van een bipolair recidief, gedefinieerd volgens (diagnostische) criteria van het syndroom.
82

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Olanzapine orodispergeerbare tablet is biologisch equivalent aan olanzapine filmomhulde tabletten, ze
worden met dezelfde snelheid en in dezelfde mate opgenomen. Olanzapine orodispergeerbare tabletten
kunnen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde tabletten.
Absorptie
Olanzapine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, waarbij de piek plasmaconcentraties worden
bereikt na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische
beschikbaarheid t.o.v. intraveneuze toediening is niet vastgesteld.
Distributie
De plasma-eiwitbinding van olanzapine bedroeg ongeveer 93% over het concentratiebereik van
ongeveer 7 tot ongeveer 1.000 ng/ml. Het wordt voornamelijk gebonden aan albumine en 1-zure
glycoproteïne.
Biotransformatie
Olanzapine wordt gemetaboliseerd in de lever via conjugatie en oxidatie. De belangrijkste metaboliet
is het 10-N-glucuronide, dat de bloedhersenbarrière niet passeert. Cytochroom P450-CYP1A2 en
P450-CYP2D6 dragen bij tot de vorming van de N-desmethyl en 2-hydroxymethyl metabolieten, die
beide in onderzoeken bij dieren in vivo significant minder farmacologische activiteit vertoonden dan
olanzapine. De overheersende farmacologische activiteit komt van de moederstof olanzapine.
Eliminatie
Na orale toediening varieerde de terminale eliminatie-halfwaardetijd van olanzapine in gezonde
personen met leeftijd en geslacht.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij gezonde ouderen (65 jaar en ouder)
verlengd vergeleken met niet-ouderen (51,8 uur t.o.v. 33,8 uur) en de klaring was afgenomen (17,5
t.o.v. 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit waargenomen bij ouderen valt binnen de
variabiliteit bij niet-ouderen. Bij 44 schizofrene patiënten ouder dan 65 jaar was een dosis van 5 tot
20 mg niet geassocieerd met een afwijkend profiel van ongewenste effecten.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine is bij vrouwen enigszins verlengd (36,7 uur
ten opzichte van 32,3 uur) vergeleken met mannen, en de klaring was afgenomen (18,9 ten opzichte
van 27,3 l/uur). Echter, olanzapine (5-20 mg) vertoonde een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij zowel
vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinine klaring D 10 ml/min) was er t.o.v. gezonde
personen geen significant verschil in gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (37,7 t.o.v. 32,4 uur) of
klaring (21,2 t.o.v. 25,0 l/uur). Een massabalansonderzoek toonde aan dat ongeveer 57% van
radiogelabeld olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten.
Leverfunctiestoornis
Een kleine studie naar het effect van een leverfunctiestoornis bij 6 personen met klinisch significante
cirrose (Child-Pugh score A (n = 5) en B (n = 1)) toonde weinig effect aan op de farmacokinetiek van
oraal toegediend olanzapine (enkelvoudige dosis van 2,5 ­ 7,5 mg): personen met een milde tot matige
83
Roken
84
Bij niet-rokers was t.o.v. de rokers (mannen en vrouwen) de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd
(38,6 uur t.o.v. 30,4 uur) verlengd en de klaring (18,6 t.o.v. 27,7 l/uur) afgenomen.
De plasmaklaring van olanzapine is lager bij ouderen dan bij jongeren, in vrouwen dan in mannen en
in niet-rokers dan in rokers. Echter, de grootte van de invloed van leeftijd, geslacht of roken op de
klaring en halfwaardetijd van olanzapine is klein in vergelijking met de totale inter-individuele
variabiliteit.
In een onderzoek van Kaukasische, Japanse en Chinese personen waren er geen verschillen in de
farmacokinetische parameters tussen de 3 populaties.
Pediatrische patiënten
Adolescenten (leeftijd 13 tot 17 jaar): De farmacokinetiek van olanzapine is vergelijkbaar tussen
adolescenten en volwassenen. In klinisch onderzoek was de gemiddelde olanzapineblootstelling bij
adolescenten ongeveer 27% hoger. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen
omvatten een lager gemiddeld lichaamsgewicht en er waren minder rokers onder de adolescenten.
Dergelijke factoren dragen mogelijk bij aan een hogere gemiddelde blootstelling bij adolescenten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit (na eenmalige dosis)
De symptomen van toxiciteit bij knaagdieren na orale toediening waren karakteristiek voor potente
neuroleptica: hypoactiviteit, coma, tremoren, clonische convulsies, speekselvloed en gereduceerde
gewichtstoename. De mediane letale doses waren ongeveer 210 mg/kg (muizen) en 175 mg/kg
(ratten). Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. De klinische
symptomen omvatten sedatie, ataxie, tremoren, verhoging van de hartfrequentie, bemoeilijkte
ademhaling, miosis en anorexia. Bij apen veroorzaakten eenmalige orale doses tot 100 mg/kg
prostratie, en in hogere doses, een verlaagd bewustzijn.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij onderzoeken met een duur tot 3 maanden bij muizen en tot 1 jaar bij ratten en honden werden
voornamelijk depressie van het centrale zenuwstelsel (CZS), anticholinerge effecten en perifere
hematologische stoornissen gezien. Er ontwikkelde zich tolerantie voor de CZS-depressie.
Groeiparameters verminderden bij hoge doses. Bij ratten zijn reversibele effecten gezien passend bij
een verhoogde prolactinespiegel. Zij omvatten een gewichtsvermindering van de ovaria en uterus en
morfologische veranderingen in het vaginaal epitheel en in borstklieren.
Hematologische toxiciteit
Effecten op hematologische parameters werden gevonden in alle species, waaronder dosisafhankelijke
afnamen in circulerende leukocyten in muizen en aspecifieke verlagingen van circulerende leukocyten
in ratten; er was echter geen beenmergcytotoxiciteit aantoonbaar. Er ontwikkelde zich bij enkele
honden die behandeld werden met 8 of 10 mg/kg/dag (totale olanzapineblootstelling [AUC] is
12-15 maal groter dan die bij een dosis van 12 mg aan de mens) reversibele neutropenie,
trombocytopenie of anemie. Bij cytopenische honden werden geen ongewenste effecten waargenomen
op moedercellen en prolifererende cellen in het beenmerg.
85
Mutageniciteit
In een volledige reeks van standaardtesten, waaronder bacteriële mutatietesten en in-vitro- en in-vivo-
zoogdiertesten, was olanzapine niet mutageen noch veroorzaakte het een chromosoombreuk.
Carcinogeniteit
Op basis van de resultaten van onderzoeken bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine
niet carcinogeen is.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Microkristallijne cellulose
Carmellosecalcium
Sucralose
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3
Houdbaarheid
2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen, in doosjes van 28 en 56 orodispergeerbare tabletten per
doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
86
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/013-014
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

10/06/2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
87
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN


D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
88
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2
NL-2333 CN Leiden
Nederland
APL Swift Services (Malta) Ltd.
HF26 Hal Far Industrial Estate,
Hal Far, Birzebbugia,
BBG 3000, Malta.
Generis Farmacêutica, S.A.
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN


Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder
punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)
Niet van toepassing.
89
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
90
A. ETIKETTERING
91

DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 2,5 mg filmomhulde tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 2,5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: lactose
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

92
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/001
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 2,5 mg filmomhulde tablet

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
93

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 2,5 mg filmomhulde tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
94

DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 5 mg filmomhulde tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: lactose
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

95
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/002-003
EU/1/10/635/015
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 5 mg filmomhulde tablet

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
96

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 5 mg filmomhulde tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot

5.
OVERIGE
97
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 7,5 mg filmomhulde tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 7,5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: lactose
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

98
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/004-005
13.
BATCHNUMMER
Lot

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 7,5 mg filmomhulde tablet

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
99

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 7,5 mg filmomhulde tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot

5.
OVERIGE
100
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 10 mg filmomhulde tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: lactose
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

101
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/006-007
EU/1/10/635/016
13.
BATCHNUMMER
Lot

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 10 mg filmomhulde tablet

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
102

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 10 mg filmomhulde tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot

5.
OVERIGE
103
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 5 mg orodispergeerbare tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 orodispergeerbare tabletten
56 orodispergeerbare tabletten
98 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Plaats de tablet in uw mond. Deze lost snel op met uw speeksel en kan vervolgens worden ingeslikt.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

104
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/008-009
EU/1/10/635/017
13.
BATCHNUMMER
Lot

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 5 mg orodispergeerbare tablet

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
105

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 5 mg orodispergeerbare tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot

5.
OVERIGE
106
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 10 mg orodispergeerbare tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 orodispergeerbare tabletten
56 orodispergeerbare tabletten
98 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Plaats de tablet in uw mond. Deze lost snel op met uw speeksel en kan vervolgens worden ingeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

107
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/010-011
EU/1/10/635/018
13.
BATCHNUMMER
Lot

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 10 mg orodispergeerbare tablet

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
108

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 10 mg orodispergeerbare tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot

5.
OVERIGE
109
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 15 mg orodispergeerbare tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 15 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Plaats de tablet in uw mond. Deze lost snel op met uw speeksel en kan vervolgens worden ingeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
110
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/012
13.
BATCHNUMMER
Lot

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 15 mg orodispergeerbare tablet

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
111

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 15 mg orodispergeerbare tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot

5.
OVERIGE
112
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 20 mg orodispergeerbare tabletten
olanzapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 20 mg olanzapine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 orodispergeerbare tabletten
56 orodispergeerbare tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Plaats de tablet in uw mond. Deze lost snel op met uw speeksel en kan vervolgens worden ingeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
113
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/635/013-014
13.
BATCHNUMMER
Lot

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Olanzapine Apotex 20 mg orodispergeerbare tablet

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk inbegrepen

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {number}
SN: {number}
NN: {number}
114

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Olanzapine Apotex 20 mg orodispergeerbare tabletten
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Apotex Europe B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot

5.
OVERIGE
115
B. BIJSLUITER
116

Olanzapine Apotex 2,5 mg filmomhulde tabletten
Olanzapine Apotex 5 mg filmomhulde tabletten
Olanzapine Apotex 7,5 mg filmomhulde tabletten
Olanzapine Apotex 10 mg filmomhulde tabletten
Olanzapine

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.

- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Olanzapine Apotex en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Olanzapine Apotex en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Olanzapine Apotex bevat de werkzame stof olanzapine. Olanzapine Apotex behoort tot een groep van
geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd en wordt gebruikt ter behandeling van de volgende
aandoeningen:
Schizofrenie, een ziekte met verschijnselen als het horen, zien of voelen van dingen die er niet
zijn; waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag. Mensen met deze
ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen.
Matige tot ernstige manische episoden, een aandoening met verschijnselen van opwinding of
euforie.
Gebleken is dat Olanzapine Apotex herhaling van deze verschijnselen voorkomt bij patiënten met
bipolaire stoornis bij wie de manische episode reageerde op behandeling met olanzapine.

2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch (overgevoelig) voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6. Een allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een
gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid. Als dit op u van toepassing is, vertel dit
dan aan uw arts.
Er zijn bij u oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog)
vastgesteld.
117
aangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden.
Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de tong
veroorzaken. Als dit optreedt terwijl u Olanzapine Apotex gebruikt, moet u dit aan uw arts
vertellen.
In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een
snellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken. Indien dit
voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Bij patiënten die Olanzapine Apotex gebruiken, is gewichtstoename geconstateerd. U en uw arts
moeten regelmatig uw gewicht controleren. Overweeg, indien nodig, verwijzing naar een diëtist of
hulp bij het opstellen van een dieet.
Bij patiënten die Olanzapine Apotex gebruiken, is een hoog bloedsuikergehalte en een hoog
vetgehalte (triglyceriden en cholesterol) geconstateerd. Voordat u begint met het gebruik van
Olanzapine Apotex, en regelmatig tijdens de behandeling, moet uw arts bloedtesten doen om uw
bloedsuiker en bepaalde vetgehalten te controleren.
Vertel het uw arts als u of iemand in uw familie bloedstolsels heeft gehad, omdat geneesmiddelen
als deze in verband zijn gebracht met de vorming van bloedstolsels
Als u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts:
beroerte of 'kleine' beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte)
ziekte van Parkinson
prostaatklachten
belemmerde darmpassage (paralytische ileus)
lever- of nierziekte
bloedstoornissen
hartaandoening
diabetes
toevallen
als u weet dat u een zouttekort kunt hebben door langdurige ernstige diarree en braken of door
gebruik van plaspillen (diuretica)
Indien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/familie aan uw arts te vertellen of u ooit een
beroerte of 'kleine' beroerte heeft gehad.
Indien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts
gecontroleerd worden.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Olanzapine Apotex is niet bestemd voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruik alleen andere geneesmiddelen indien u Olanzapine Apotex gebruikt als uw arts zegt dat dit
kan. U kunt zich slaperig voelen als u Olanzapine Apotex samen gebruikt met geneesmiddelen tegen
depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers).
Gebruikt u naast Olanzapine Apotex nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan uw arts of apotheker.
Vertel het met name aan uw arts wanneer u:
geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt
carbamazepine (gebruikt bij epilepsie en om de stemming in evenwicht te houden), fluvoxamine
(een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum) gebruikt; het kan nodig
zijn om uw dosis Olanzapine Apotex aan te passen.
118

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Men dient dit geneesmiddel
niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden Olanzapine
Apotex in de moedermelk terecht kunnen komen.
De volgende symptomen kunnen optreden bij pasgeboren baby's van moeders die Olanzapine Apotex
in het laatste trimester (laatste drie maanden van hun zwangerschap) hebben gebruikt: trillen, stijve
en/of zwakke spieren, slaperigheid, opwinding, ademhalingsproblemen en problemen met voeden. Als
uw baby last krijgt van een van deze symptomen, neem dan contact op met uw arts.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er bestaat een risico op sufheid als u Olanzapine Apotex gebruikt. Als dit optreedt dient u geen
voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen. Vertel dit aan uw arts.

Olanzapine Apotex bevat lactose
Olanzapine Apotex bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet
verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts zal u vertellen hoeveel Olanzapine Apotex tabletten u dient in te nemen, en voor hoelang. De
dagelijkse dosis Olanzapine Apotex is tussen 5 mg en 20 mg. Raadpleeg uw arts indien de symptomen
terugkeren maar stop niet met het innemen van Olanzapine Apotex tenzij uw arts u vertelt dat te doen.
Olanzapine Apotex tabletten dienen éénmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts.
Probeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. Het maakt niet uit of u dit met of
zonder voedsel doet.
Olanzapine Apotex filmomhulde tabletten zijn voor oraal gebruik. U moet de tabletten in hun geheel
met water doorslikken.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Patiënten die meer Olanzapine Apotex hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende
symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/agressie, problemen met spraak, ongewone
bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn. Andere symptomen
kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde
ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de
ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes. Neem direct
contact op met uw arts of het ziekenhuis als u een van bovenstaande verschijnselen krijgt. Laat de arts
uw verpakking met tabletten zien.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt. Neem geen 2 doses in op een dag.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt. Het is van belang dat u
ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft.
119
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer uw arts meteen als u een van de volgende verschijnselen heeft:
ongebruikelijke bewegingen vooral van gezicht en tong (een vaak voorkomende bijwerking die
kan voorkomen bij 1 op de 10 mensen);
bloedstolsels in de aderen (een soms voorkomende bijwerking die kan voorkomen bij 1 op de
100 mensen), met name in de benen (verschijnselen zijn onder andere zwelling, pijn en
roodkleuring van het been), die zich door de bloedvaten kunnen verplaatsen naar de longen,
waardoor ze pijn op de borst en moeilijkheden bij het ademen kunnen veroorzaken. Als u een
van deze verschijnselen constateert, win dan onmiddellijk medisch advies in;
een combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid (hoe
vaak deze bijwerking voorkomt, is op basis van de beschikbare gegevens niet te berekenen)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen) zijn onder
andere gewichtstoename, slaperigheid en toename van de prolactinespiegel in het bloed. In de vroege
stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage
hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie. Dit gaat
gewoonlijk vanzelf over, maar als dit niet het geval is, raadpleeg dan uw arts.
Vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen 1 op de 10 mensen) zijn veranderingen in de
concentraties van sommige bloedcellen, circulerende vetten in het bloed, tijdelijke verhogingen van de
leverenzymen in het begin van de behandeling, verhogingen in de suikerspiegel in het bloed en de
urine, verhogingen van de spiegels van urinezuur en creatinefosfokinase in het bloed, meer
hongergevoel, duizeligheid, rusteloosheid, beven, ongebruikelijke bewegingen (dyskinesie),
verstopping, droge mond, huiduitslag, krachtsverlies, extreme vermoeidheid, vasthouden van vocht
wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten, koorts, gewrichtspijn en seksueel
disfunctioneren zoals afgenomen libido bij mannen en vrouwen of erectiestoornis bij mannen.
Soms voorkomende bijwerkingen (die kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen) zijn
overgevoeligheid (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag), diabetes of erger
worden van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en de urine) of coma,
toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie), spierstijfheid
of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen), rusteloze benen syndroom, problemen met praten,
stotteren, langzame hartslag, gevoelig zijn voor zonlicht, neusbloeding, opgezwollen buik,
geheugenverlies of vergeetachtigheid, urine-incontinentie, niet kunnen plassen, haaruitval,
afwezigheid of afname van menstruele perioden, en veranderingen in de borsten bij mannen en
vrouwen zoals een abnormale productie van melk of abnormale groei.
Zelden voorkomende bijwerkingen (die kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen) zijn
onder meer verlaging van de normale lichaamstemperatuur, afwijkende hartritmes, plotselinge
onverklaarbare dood, ontsteking van de alvleesklier die ernstige buikpijn, koorts en ziekte kan
veroorzaken, leveraandoening die tot uiting komt als geel worden van de huid en van de witte
gedeelten in de ogen, spierziekte tot uiting komend als onverklaarbare pijn, en langdurige en/of
pijnlijke erectie.
120
Tijdens olanzapinebehandeling, hebben oudere patiënten met dementie een verhoogde kans op een
beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn,
verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen
ondervinden met lopen. Er zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiëntengroep.
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson kan Olanzapine Apotex de symptomen verergeren.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is olanzapine.
Elke filmomhulde tablet Olanzapine Apotex 2,5 mg bevat 2,5 mg olanzapine.
Elke filmomhulde tablet Olanzapine Apotex 5 mg bevat 5 mg olanzapine.
Elke filmomhulde tablet Olanzapine Apotex 7,5 mg bevat 7,5 mg olanzapine.
Elke filmomhulde tablet Olanzapine Apotex 10 mg bevat 10 mg olanzapine.
De andere stoffen in dit middel zijn (kern van de tablet) Lactose monohydraat, microkristallijne
cellulose, maïszetmeel, magnesiumstearaat (omhulling van de tablet) hypromellose,
hydroxypropylcellulose, macrogol 8000, titaniumdioxide (E171).
Hoe ziet Olanzapine Apotex eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Olanzapine Apotex 2,5 mg zijn witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten,
met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "2.5".
Olanzapine Apotex 5 mg zijn witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten, met
aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "5".
Olanzapine Apotex 7,5 mg zijn witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten,
met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere zijde "OLA" met daaronder "7.5".
Olanzapine Apotex 10 mg zijn witte, ronde, aan beide kanten bolronde, filmomhulde tabletten,
121

Olanzapine Apotex 2,5 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van
28 tabletten.
Olanzapine Apotex 7,5 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 28
en 56 tabletten.
Olanzapine Apotex 5 mg en 10 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen
van 28, 56 en 98 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland

Fabrikant
Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2
2333 CN Leiden
Nederland
Generis Farmacêutica, S.A.
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
122

België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
NV Apotex SA
NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40
Tél/Tel:(32) 475.35.40

Magyarország Apotex
Apotex Europe B.V.
Europe B.V. Tel: (31)
. (31) 71. 565.77. 77
71. 565.77. 77
Ceská republika
Malta
Apotex (CR) s.r.o.
Apotex Europe B.V.
Tel: (420) 234.705.700
Tel: (31) 71. 565.77.77
Danmark
Nederland
Apotex Europe B.V.
Apotex Nederland B.V.
Tlf.: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 52.43.100
Deutschland
Norge
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Tlf.: (31) 71. 565.77. 77
Eesti
Österreich
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 565.77. 77

Polska
Apotex Europe B.V.
Apotex Polska Sp. z o.o.
: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (48) 22.311.20.00
España
Portugal
Apotex ESPAÑA S.L.
Apotex Europe B.V.
Tel: (34) 91.486.15.65
Tel: (31) 71. 565.77. 77
France

România
NV Apotex SA
Apotex Europe B.V.
Tél: (32) 475.35.40
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Hrvatska
123
Ireland
Slovenija
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Ísland
Slovenská republika
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
Sími: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Italia
Suomi/Finland Apotex
Apotex Europe B.V.
Europe B.V. Puh/Tel: (31)
Tel: (31) 71. 565.77. 77
71. 565.77. 77

Sverige
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Latvija
United Kingdom
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 565.77.77
Lietuva
Apotex Europe B.V.
Tel. (31) 71. 565.77. 77

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
124

Olanzapine Apotex 5 mg orodispergeerbare tabletten
Olanzapine Apotex 10 mg orodispergeerbare tabletten
Olanzapine Apotex 15 mg orodispergeerbare tabletten
Olanzapine Apotex 20 mg orodispergeerbare tabletten

Olanzapine

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.

- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Olanzapine Apotex en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Olanzapine Apotex en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Olanzapine Apotex bevat de werkzame stof olanzapine. Olanzapine Apotex behoort tot een groep van
geneesmiddelen die antipsychotica wordt genoemd en wordt gebruikt ter behandeling van de volgende
aandoeningen:
Schizofrenie, een ziekte met verschijnselen als het horen, zien of voelen van dingen die er niet
zijn; waangedachten, ongebruikelijke achterdocht en teruggetrokken gedrag. Mensen met deze
ziekte kunnen zich ook depressief, angstig of gespannen voelen.
Matige tot ernstige manische episoden, een aandoening met verschijnselen van opwinding of
euforie.
Gebleken is dat Olanzapine Apotex herhaling van deze verschijnselen voorkomt bij patiënten met
bipolaire stoornis bij wie de manische episode reageerde op behandeling met olanzapine.

2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch (overgevoelig) voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6. Een allergische reactie kan herkend worden aan huiduitslag, jeuk, een
gezwollen gezicht, gezwollen lippen of kortademigheid. Als dit op u van toepassing is, vertel dit
dan aan uw arts.
Er zijn bij u oogproblemen zoals bepaalde vormen van glaucoom (verhoogde druk in het oog)
vastgesteld.
125
aangezien er ernstige bijwerkingen kunnen optreden.
Geneesmiddelen van dit type kunnen abnormale bewegingen van met name het gezicht of de tong
veroorzaken. Als dit optreedt terwijl u Olanzapine Apotex gebruikt, moet u dit aan uw arts
vertellen.
In zeer zeldzame gevallen kunnen geneesmiddelen van dit type een combinatie van koorts, een
snellere ademhaling, transpiratie, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid veroorzaken. Indien dit
voorkomt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Bij patiënten die Olanzapine Apotex gebruiken, is gewichtstoename geconstateerd. U en uw arts
moeten regelmatig uw gewicht controleren. Overweeg, indien nodig, verwijzing naar een diëtist of
hulp bij het opstellen van een dieet.
Bij patiënten die Olanzapine Apotex gebruiken, is een hoog bloedsuikergehalte en een hoog
vetgehalte (triglyceriden en cholesterol) geconstateerd. Voordat u begint met het gebruik van
Olanzapine Apotex, en regelmatig tijdens de behandeling, moet uw arts bloedtesten doen om uw
bloedsuiker en bepaalde vetgehalten te controleren.
Vertel het uw arts als u of iemand in uw familie bloedstolsels heeft gehad, omdat geneesmiddelen
als deze in verband zijn gebracht met de vorming van bloedstolsels
Als u lijdt aan een van de volgende ziekten, vertel dit dan zo snel mogelijk aan uw arts:
beroerte of 'kleine' beroerte (tijdelijke symptomen van beroerte)
ziekte van Parkinson
prostaatklachten
belemmerde darmpassage (paralytische ileus)
lever- of nierziekte
bloedstoornissen
hartaandoening
diabetes
toevallen
als u weet dat u een zouttekort kunt hebben door langdurige ernstige diarree en braken of door
gebruik van plaspillen (diuretica)
Indien u lijdt aan dementie, dient u of uw verzorger/familie aan uw arts te vertellen of u ooit een
beroerte of 'kleine' beroerte heeft gehad.
Indien u ouder dan 65 jaar bent, kan als voorzorgsmaatregel regelmatig uw bloeddruk door uw arts
gecontroleerd worden.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Olanzapine Apotex is niet bestemd voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruik alleen andere geneesmiddelen indien u Olanzapine Apotex gebruikt als uw arts zegt dat dit
kan. U kunt zich slaperig voelen als u Olanzapine Apotex samen gebruikt met geneesmiddelen tegen
depressie of geneesmiddelen tegen angst of slaapmiddelen (tranquillizers).
Gebruikt u naast Olanzapine Apotex nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan uw arts of apotheker.
Vertel het met name aan uw arts wanneer u:
geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson gebruikt
126
carbamazepine (gebruikt bij epilepsie en om de stemming in evenwicht te houden), fluvoxamine
(een geneesmiddel tegen depressie) of ciprofloxacine (een antibioticum) gebruikt; het kan nodig
zijn om uw dosis Olanzapine Apotex aan te passen.

Waarop moet u letten met alcohol?
Drink geen alcohol als u Olanzapine Apotex gebruikt omdat Olanzapine Apotex en alcohol samen u
suf kunnen maken.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Men dient dit geneesmiddel
niet aan u voor te schrijven indien u borstvoeding geeft, aangezien kleine hoeveelheden Olanzapine
Apotex in de moedermelk terecht kunnen komen.
De volgende symptomen kunnen optreden bij pasgeboren baby's van moeders die Olanzapine Apotex
in het laatste trimester (laatste drie maanden van hun zwangerschap) hebben gebruikt: trillen, stijve
en/of zwakke spieren, slaperigheid, opwinding, ademhalingsproblemen en problemen met voeden. Als
uw baby last krijgt van een van deze symptomen, neem dan contact op met uw arts.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er bestaat een risico op sufheid als u Olanzapine Apotex gebruikt. Als dit optreedt dient u geen
voertuigen te besturen of gereedschappen of machines te bedienen. Vertel dit aan uw arts.

Olanzapine Apotex bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts zal u vertellen hoeveel Olanzapine Apotex tabletten u dient in te nemen, en voor hoelang. De
dagelijkse dosis Olanzapine Apotex is tussen 5 mg en 20 mg. Raadpleeg uw arts indien de symptomen
terugkeren maar stop niet met het innemen van Olanzapine Apotex tenzij uw arts u vertelt dat te doen.
Olanzapine Apotex tabletten dienen éénmaal daags te worden ingenomen volgens advies van de arts.
Probeer uw tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen. Het maakt niet uit of u dit met of
zonder voedsel doet.
Olanzapine Apotex orodispergeerbare tabletten zijn voor oraal gebruik.
Olanzapine Apotex tabletten breken gemakkelijk, dus u moet ze voorzichtig vastpakken. Pak de
tabletten niet met natte handen vast, omdat ze dan in stukken kunnen breken.
U kunt de tablet ook in een vol glas of een volle kop water, sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie
doen en dan roeren. Bij sommige dranken kan het mengsel van kleur veranderen en mogelijk troebel
worden. Drink het direct op.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Patiënten die meer Olanzapine Apotex hebben ingenomen dan voorgeschreven hebben de volgende
symptomen ervaren: versneld kloppen van het hart, agitatie/agressie, problemen met spraak, ongewone
bewegingen (met name van gezicht of tong) en een verminderd bewustzijn. Andere symptomen
kunnen zijn: acute verwardheid, convulsies (epilepsie), coma, een combinatie van koorts, versnelde
ademhaling, transpireren, verstijfde spieren en een suf gevoel of slaperigheid, vertraging van de
ademhaling, zich verslikken, hoge bloeddruk of lage bloeddruk, abnormale hartritmes. Neem direct
127

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem uw tabletten zodra u dat opmerkt. Neem geen 2 doses in op een dag.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van deze tabletten alleen omdat u zich beter voelt. Het is van belang dat u
ze blijft gebruiken voor zolang als uw arts dit aangeeft.
Indien u plotseling stopt met het gebruik van Olanzapine Apotex kunnen symptomen optreden zoals
zweten, niet kunnen slapen, beven, angst of misselijkheid en overgeven. Uw arts kan u adviseren om
geleidelijk de dosis te verminderen voordat u stopt met de behandeling.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Informeer uw arts meteen als u een van de volgende verschijnselen heeft:
ongebruikelijke bewegingen vooral van gezicht en tong (een vaak voorkomende bijwerking die
kan voorkomen bij 1 op de 10 mensen);
bloedstolsels in de aderen (een soms voorkomende bijwerking die kan voorkomen bij 1 op de
100 mensen), met name in de benen (verschijnselen zijn onder andere zwelling, pijn en
roodkleuring van het been), die zich door de bloedvaten kunnen verplaatsen naar de longen,
waardoor ze pijn op de borst en moeilijkheden bij het ademen kunnen veroorzaken. Als u een
van deze verschijnselen constateert, win dan onmiddellijk medisch advies in;
een combinatie van koorts, sneller ademen, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid (hoe
vaak deze bijwerking voorkomt, is op basis van de beschikbare gegevens niet te berekenen)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen) zijn onder
andere gewichtstoename, slaperigheid en toename van de prolactinespiegel in het bloed. In de vroege
stadia van de behandeling kunnen sommige mensen zich duizelig voelen of flauwvallen (met een trage
hartslag), vooral wanneer men overeind komt vanuit een liggende of zittende positie. Dit gaat
gewoonlijk vanzelf over, maar als dit niet het geval is, raadpleeg dan uw arts.
Vaak gemelde bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen) zijn veranderingen
in de concentraties van sommige bloedcellen, circulerende vetten in het bloed, tijdelijke verhogingen
van de leverenzymen in het begin van de behandeling, verhogingen in de suikerspiegel in het bloed en
de urine, verhogingen van de spiegels van urinezuur en creatinefosfokinase in het bloed, meer
hongergevoel, duizeligheid, rusteloosheid, beven, ongebruikelijke bewegingen (dyskinesie),
verstopping, droge mond, huiduitslag, krachtsverlies, extreme vermoeidheid, vasthouden van vocht
wat leidt tot zwelling van de handen, enkels of voeten, koorts, gewrichtspijn en seksueel
disfunctioneren zoals afgenomen libido bij mannen en vrouwen of erectiestoornis bij mannen.
Soms voorkomende bijwerkingen (die kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen) zijn
overgevoeligheid (bijvoorbeeld zwelling in de mond en keel, jeuk, huiduitslag), diabetes of erger
worden van diabetes, soms geassocieerd met ketoacidose (ketonen in het bloed en de urine) of coma,
toevallen, gewoonlijk geassocieerd met een voorgeschiedenis van toevallen (epilepsie), spierstijfheid
of spasmen (met inbegrip van oogbewegingen), rusteloze benen syndroom, problemen met praten,
stotteren, langzame hartslag, gevoelig zijn voor zonlicht, neusbloeding, opgezwollen buik,
geheugenverlies of vergeetachtigheid, urine-incontinentie, niet kunnen plassen, haaruitval,
afwezigheid of afname van
128
Zelden voorkomende bijwerkingen (die kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen) zijn
onder meer verlaging van de normale lichaamstemperatuur, afwijkende hartritmes, plotselinge
onverklaarbare dood, ontsteking van de alvleesklier die ernstige buikpijn, koorts en ziekte kan
veroorzaken, leveraandoening die tot uiting komt als geel worden van de huid en van de witte
gedeelten in de ogen, spierziekte tot uiting komend als onverklaarbare pijn, en langdurige en/of
pijnlijke erectie.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen omvatten ernstige allergische reacties zoals
geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). DRESS treedt aanvankelijk
op als griepachtige symptomen met een uitslag op het gezicht en vervolgens een uitgebreide uitslag,
hoge koorts, vergrote lymfeklieren, in bloedonderzoeken opgemerkte verhoogde
leverenzymenspiegels en een verhoging in een type witte bloedcel (eosinofilie).
Tijdens olanzapinebehandeling, hebben oudere patiënten met dementie een verhoogde kans op een
beroerte, longontsteking, urine-incontinentie, extreme vermoeidheid, dingen zien die er niet zijn,
verhoging van de lichaamstemperatuur, roodheid van de huid en kunnen ze vallen en problemen
ondervinden met lopen. Er zijn enkele fatale gevallen gemeld bij deze specifieke patiëntengroep.
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson kan Olanzapine Apotex de symptomen verergeren.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is olanzapine.
Elke orodispergeerbare tablet Olanzapine Apotex 5 mg bevat 5 mg olanzapine.
Elke orodispergeerbare tablet Olanzapine Apotex 10 mg bevat 10 mg olanzapine.
Elke orodispergeerbare tablet Olanzapine Apotex 15 mg bevat 15 mg olanzapine.
Elke orodispergeerbare tablet Olanzapine Apotex 20 mg bevat 20 mg olanzapine.
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E421), microkristallijne cellulose, carmellosecalcium,
sucralose, magnesiumstearaat en colloïdaal watervrij siliciumdioxide.
129

Olanzapine Apotex 5 mg zijn gele, ronde, platte, orodispergeerbare tabletten met radiale rand, met
aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere zijde "OL" met daaronder "5".
Olanzapine Apotex 10 mg zijn gele, ronde, platte, orodispergeerbare tabletten met radiale rand,
met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere zijde "OL" met daaronder "10".
Olanzapine Apotex 15 mg zijn gele, ronde, platte, orodispergeerbare tabletten met radiale rand,
met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere zijde "OL" met daaronder "15".
Olanzapine Apotex 20 mg zijn gele, ronde, platte, orodispergeerbare tabletten met radiale rand,
met aan één zijde de opdruk "APO" en aan de andere zijde "OL" met daaronder "20".

Olanzapine Apotex 5 mg en 10 mg orodispergeerbare tabletten zijn verkrijgbaar in
blisterverpakkingen van 28, 56 en 98 tabletten.
Olanzapine Apotex 20 mg orodispergeerbare tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van
28 en 56 tabletten.
Olanzapine Apotex 15 mg orodispergeerbare tabletten zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen van
28 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2
2333 CR Leiden
Nederland

Fabrikant
Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2
2333 CN Leiden
Nederland
APL Swift Services (Malta) Ltd.
HF26 Hal Far Industrial Estate,
Hal Far, Birzebbugia,
BBG 3000, Malta
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:







130
Luxembourg/Luxemburg
NV Apotex SA
NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40
Tél/Tel:(32) 475.35.40

Magyarország Apotex
Apotex Europe B.V.
Europe B.V. Tel: (31)
. (31) 71. 565.77. 77
71. 565.77. 77
Ceská republika
Malta
Aurovitas, spol. s r.o.Tel:
Apotex Europe B.V.
(420) 234.705.721
Tel: (31) 71. 565.77.77
Danmark
Nederland
Apotex Europe B.V.
Apotex Nederland B.V.
Tlf.: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 52.43.100
Deutschland
Norge
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Tlf.: (31) 71. 565.77. 77
Eesti
Österreich
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 565.77. 77

Polska
Apotex Europe B.V.
Aurovitas Pharma Polska
: (31) 71. 565.77. 77
Sp. z o.o.Tel: (048)
España
22.311.20.00
Aurovitas Spain,
Portugal
S.A.U.Tel: (34)
Apotex Europe B.V.
91.630.86.45
Tel: (31) 71. 565.77. 77
France
România
NV Apotex SA
Apotex Europe B.V.
Tél: (32) 475.35.40
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Hrvatska
Slovenija
Apotex Europe B.V..
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Ireland
Slovenská republika
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Ísland
Suomi/Finland Apotex
Apotex Europe B.V.
Europe B.V. Puh/Tel: (31)
Sími: (31) 71. 565.77. 77
71. 565.77. 77
Italia
Sverige
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 565.77. 77

United Kingdom
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 565.77.77
Latvija
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Lietuva
Apotex Europe B.V.
Tel. (31) 71. 565.77. 77

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
132

Heb je dit medicijn gebruikt? Olanzapine Apotex 5 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Olanzapine Apotex 5 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Olanzapine Apotex 5 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG