Indium (111in) mallinckrodt 37 mbq/ml



Indium Oxinate IB1 B nl 1004
SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT
1
2
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Indium (
111
In) Oxinate Mallinckrodt 37 MBq/ml, radiofarmaceutische uitgangsstof
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Indium (
111
In)-oxine
37 MBq
Oxine
0,025 mg
Fysische eigenschappen van
111
In:
111
In is een cyclotron isotoop dat met een halveringstijd van 2,83 dagen vervalt naar stabiel
cadmium.
Stralingseigenschappen:
γ-stralen
γ-stralen
Röntgenstralen
172 keV (90 % voorkomen)
247 keV (94 % voorkomen)
23-26 keV
Radionuclidische zuiverheid:
111
In
99%, overige
γ-stralers ≤
0,1 %.
114m
In: max. 500 Bq per 1 MBq
111
In op activiteitsreferentiedatum/tijdstip.
Halfwaardetijd van
114m
In: 49,51 dagen
Hulpstoffen: Natrium
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3
FARMACEUTISCHE VORM
Radiofarmaceutische uitgangsstof.
4
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.
Indium (
111
In) oxine wordt gebruikt voor het in vitro radioactief labelen van geïsoleerde
bloedcellen, die daarna intraveneus worden toegediend voor uiteenlopende
onderzoeksdoeleinden waarbij van de aangewezen beeldvormende/telprocedures gebruik
wordt gemaakt.
De onderzoeken waarbij met indium (
111
In) gelabelde bloedcellen worden gebruikt,
omvatten:
Met (
111
In) gelabelde leucocyten of granulocyten: onderzoek om de aanwezigheid en/of
plaats van ontstekingsprocessen en abcessen vast te stellen tezamen met andere
beeldvormende technieken, bijvoorbeeld de plaatsbepaling van een plaatselijke
infectiehaard, zoals in het geval van een abdominaal abces, aantonen van botinfectie na
plaatsing van een prothese, onderzoek naar febris e causa ignota en beoordeling van
ontstekingen die niet met infectie gepaard gaan, zoals bepaalde inflammatoire
darmziekten. In gebieden van het skelet die rood beenmerg bevatten, kan osteomyelitis
zich voordoen als een plaats van verminderde opname van met (
111
In) gelabelde
leucocyten. Diffuse of lokale opname van met (
111
In) gelabelde leucocyten in de longen
dient met de nodige voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd, want dit kan het gevolg
zijn van lokalisatie op het fysiologische grensvlak .
Met (
111
In) gelabelde bloedplaatjes (trombocyten): bepaling van de overlevingsduur en
biologische verdeling van de bloedplaatjes, met name de opname in milt en lever in
geval van trombocytopenie, arteriële of veneuze trombose, aneurysmata en
ontstekingsplaatsen bij het afstoten van transplantaten, b.v. van nier en pancreas.
Met (
111
In) gelabelde erytrocyten: onderzoek om aanwezigheid en/of plaats van een
maag-darmbloeding vast te stellen.
1/9
Indium Oxinate IB1 B nl 1004
4.2
Dosering en wijze van toediening
De flacon bevat een steriele, isotone oplossing voor de in vitro radioactieve labeling van
bloedcellen, die vervolgens intraveneus worden toegediend.
Met (
111
In) gelabelde leucocyten of granulocyten
De aanbevolen activiteit voor volwassenen en bejaarden bedraagt 7,4 - 30 MBq via
intraveneuze toediening.
Beginnen met scintigrafie ter opsporing van plaatselijke ophoping van met (
111
In) gelabelde
leucocyten is zinvol vanaf 3 - 6 uur na toediening. De relatieve ophoping in
ontstekingslesies is echter veel duidelijker bij scintigrafie 24 uur na de injectie.
Met (
111
In) gelabelde bloedplaatjes
De aanbevolen activiteit voor volwassenen en bejaarden bedraagt 1,85 - 3,7 MBq voor
onderzoek naar de overlevingsduur van de bloedplaatjes en 3,7 - 18,5 MBq voor onderzoek
naar de verdeling van de bloedplaatjes. In beide gevallen worden de gelabelde bloedplaatjes
intraveneus toegediend.
Bij onderzoek naar de overlevingsduur van de bloedplaatjes hangen het tijdstip van de
monstername en het aantal monsters af van het doel van het onderzoek en de verwachte
gemiddelde overlevingsduur. Geadviseerd wordt de monsters tenminste op de tijdstippen 20
minuten, respectievelijk 2, 3 en 4 uur na de injectie af te nemen en daarna elke dag
gedurende maximaal tien dagen.
Met scintigrafie ter detectie van de depositie van gelabelde bloedplaatjes, kan worden
begonnen vanaf 2-6 uur na toediening. Geadviseerd wordt de beeldvorming met tussenpozen
uit te voeren tot het tijdstip 48 of 72 uur na injectie bereikt is.
Met (
111
In) gelabelde erytrocyten
De aanbevolen activiteit voor volwassenen en bejaarden bedraagt 3,7 - 18,5 MBq via
intraveneuze toediening.
Toepassing bij kinderen
De aan kinderen toe te dienen activiteit kan bij benadering worden berekend door correctie
van de activiteit voor volwassenen aan de hand van het gewicht, het lichaamsoppervlak of
de leeftijd. Voor neonati en kinderen jonger dan ongeveer één jaar moet voorts rekening
worden gehouden met de grootte van het doelorgaan ten opzichte van het gehele lichaam.
Bij zeer jonge kinderen (tot één jaar) wordt om een beeldvorming van voldoende kwaliteit te
verkrijgen minimaal een dosis van 10% van de voor volwassenen aanbevolen dosis
geadviseerd (Zie paragraaf 11).
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.2.1
4.2.2
4.2.3
4.2.4
4.3
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De inhoud van de flacon met indium (
111
In)-oxine, radiofarmaceutische uitgangsstof is
uitsluitend bestemd voor gebruik bij de radioactieve in vitro labeling van geïsoleerde
bloedcellen en dient niet rechtstreeks aan de patiënt te worden toegediend.
De literatuur over de klinische toepassing van met Indium(
111
In) gelabelde bloedcellen
verwijst hoofdzakelijk naar het gebruik van autologe bloedcellen; het is duidelijk dat er aan
de toediening van donorcellen risico's kunnen zijn verbonden.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium per injectieflacon en is dus in wezen "natriumvrij".
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie.
Van corticosteroïden en antibiotica is beschreven dat zij de opname van met Indium (
111
In)
gelabelde leucocyten in abcessen verminderen, maar de bewijzen zijn verre van duidelijk.
Antibiotica die effectief zijn in de therapie, zouden naar verwachting de migratie van
leucocyten kunnen belemmeren door vermindering van de chemotactische prikkel.
2/9
Indium Oxinate IB1 B nl 1004
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen advies te krijgen over het vermijden van
zwangerschap totdat de voor de uterus berekende dosis onder de 0,5 mGy ligt. Bij
zwangerschap dienen slechts dringend noodzakelijke onderzoeken te worden uitgevoerd,
wanneer het te verwachten voordeel opweegt tegen het door de moeder en haar foetus
gelopen risico. Technieken met radionucliden die bij zwangeren worden toegepast, houden
in dat ook de foetus aan straling wordt blootgesteld.
Toediening van 30 MBq met indium (
111
In) gelabelde leucocyten resulteert in een door de
uterus geabsorbeerde dosis van 3,6 mGy; toediening van 18,5 MBq met indium (
111
In)
gelabelde bloedplaatjes resulteert in een door de uterus geabsorbeerde dosis van 1,8 mGy.
Doses boven de 0,5 mGy dienen als een potentieel risico voor de foetus te worden
beschouwd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik in de zwangerschap bij de mens van met
indium (
111
In) gelabelde bloedcellen die met indium (
111
In)-oxine behandeld zijn.
Dierproeven hebben enige aanwijzingen voor teratogeniteit van indium opgeleverd.
Wanneer het nodig is radioactieve geneesmiddelen aan een vrouw in de vruchtbare leeftijd
toe te dienen, dient altijd navraag naar eventuele zwangerschap te worden gedaan. Van
iedere vrouw die over tijd is, moet worden aangenomen dat ze zwanger is totdat het
tegendeel is aangetoond. In geval van onzekerheid is het van belang de blootstelling aan
straling te beperken tot de minimale hoeveelheid die nodig is om de gewenste klinische
informatie te verkrijgen. Overwogen moet worden of alternatieve methoden, waarbij geen
ioniserende straling vrijkomt, in aanmerking komen.
Borstvoeding
Indien de toediening noodzakelijk wordt geacht, moet de borstvoeding worden onderbroken
en de afgekolfde melk worden vernietigd. De borstvoeding kan worden hervat als het niveau
in de melk voor het kind geen hogere stralingsdosis met zich mee brengt dan 1 mSv.
Alvorens een radioactief geneesmiddel toe te dienen aan een moeder die borstvoeding geeft,
dient te worden overwogen of het onderzoek redelijkerwijs kan worden uitgesteld tot de
moeder de borstvoeding heeft beëindigd en of men wel het juiste radiofarmacon heeft
gekozen gezien de in de moedermelk uitgescheiden radioactiviteit.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Voor iedere patiënt moet de blootstelling aan ioniserende straling in verhouding tot het te
verwachten voordeel gerechtvaardigd zijn. De toegediende radioactiviteit moet zodanig zijn
dat de stralingsdosis als gevolg daarvan zo laag mogelijk wordt gehouden, rekening houdend
met het beoogde diagnostische resultaat.
Congenitale en familiale/genetische aandoeningen
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald)
Neoplasma goed- en kwaadaardigen niet gespecifieerd
(inbegrepen cysten and poliepen)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald)
Erfelijke defecten
Huidreacties, gegeneraliseerde reacties
Kankerinductie
3/9
Indium Oxinate IB1 B nl 1004
Immuunsysteemaandoeningen:
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald)
Anaphylactische reacties,
overgevoeligheid
Slechts enkele meldingen zijn ontvangen betreffende overgevoeligheid, blijkend uit
huidreacties en gegeneraliseerde reacties, mogelijk anafylactisch van aard, na toediening
van met indium (
111
In) gelabelde bloedcellen. Verder dient er nota van te worden genomen
dat de bij de celscheiding gebruikte materialen ook overgevoeligheidsreacties kunnen
veroorzaken. Het is noodzakelijk dat bloedcellen, voordat ze bij de patiënt opnieuw worden
geïnjecteerd, gewassen worden zodat ze vrij zijn van reagentia die sedimentatie
veroorzaken.
Blootstelling aan ioniserende straling is in verband gebracht met het ontstaan van kanker en
met de kans op het ontstaan van erfelijke afwijkingen. Uit recent bewijsmateriaal wat betreft
diagnostisch nucleair geneeskundig onderzoek komt naar voren dat die bijwerkingen zich
gezien de lage stralingsdosis die gebruikt wordt, weinig frequent zullen voordoen.
Bij de meeste in de nucleaire geneeskunde gebruikte, diagnostische onderzoekingen
bedraagt de geleverde stralingsdosis (EDE) minder dan 20 mSv. Hogere doses kunnen in
bepaalde klinische omstandigheden gerechtvaardigd zijn.
4.9
Overdosering
In geval van abusievelijke toediening van een overdosis van met indium (
111
In) gelabelde
bloedcellen kan maar weinig ondersteunende behandeling worden gegeven, omdat de
eliminatie van het radionuclide geheel van de normale fysiologische afbraak van de cellen
afhankelijk is.
5 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: radiofarmacon voor diagnostiek; opsporen van ontsteking
en infectie; Indium (111In) verbindingen.
ATC-Code V09H B01
In de normaliter toegediende activiteiten oefenen met indium (
111
In) gelabelde bloedcellen
geen farmacologische effecten uit.
Farmacokinetische gegevens
Indium vormt een verzadigd (1:3) complex met 8-hydroxychinoline (oxine). Dit complex is
neutraal en lipofiel, waardoor het de celmembraan kan penetreren. Binnen de cel hecht
indium zich stevig aan de bestanddelen van het cytoplasma; het vrijgekomen
hydroxychinoline wordt door de cel afgegeven. Het wordt waarschijnlijk geacht dat bij het
mechanisme van radioactieve labeling van bloedcellen met indium (
111
In)-oxine een
uitwisselingsreactie betrokken is tussen de hydroxychinolinedrager en subcellulaire
bestanddelen, die indium krachtiger cheleren dan hydroxychinoline. De geringe
stabiliteitsconstante van het indium-oxinecomplex, die op 10
10
geschat wordt, verleent steun
aan deze theorie.
Na herinjectie volgen met indium (
111
In) gelabelde bloedcellen de banen van de niet-
gelabelde cellen, waardoor ze visualisatie van de gebieden waar ze ophopen, mogelijk
maken.
Na injectie van gelabelde leucocyten bij gezonde vrijwilligers wordt ongeveer 60% van de
dosis direct door de lever, de milt, het beenmerg en andere weefsels opgenomen. Er is
slechts een zeer kort voorbijgaand oponthoud in de longen. De rest vertoont een
exponentiële klaring uit de bloedsomloop met een halfwaardetijd tussen 5 en 10 uur, met als
gevolg een uiteindelijke opname van circa 20% in de lever, 25% in de milt, 30% in het
beenmerg en 25% in andere organen.
De klaring uit totaal bloed en de biologische verdeling kunnen sterk wisselen naar gelang
van de individuele ontvanger, de conditie van de ingespoten cellen en de toegepaste
labeltechnieken.
5.2
4/9
Indium Oxinate IB1 B nl 1004
Met indium (
111
In) gelabelde leucocyten hopen zich op plaatsen van ontstekingsprocessen en
abcessen op.
Met indium (
111
In) gelabelde erytrocyten (rode bloedlichaampjes) zijn niet verzwakt en
gedragen zich bij herinjectie als niet-gelabelde bloedcellen. Ze blijven binnen het
vaatstelsel en verlaten het alleen als de rode bloedlichaampjes worden vernietigd of tijdens
een bloeding verloren gaan. Het indium (
111
In) is sterk aan de cellen gebonden en wordt in
het normale maag-darmkanaal vrijwel niet gesecreteerd, zodat visualisatie van het
vaatstelsel gedurende 72 uur mogelijk wordt. De gelabelde rode bloedlichaampjes geven de
aanwezigheid en/of de plaats van een occulte maag-darmbloeding aan.
Na intraveneuze injectie van met indium (
111
In) gelabelde bloedplaatjes bij gezonde
personen worden sommige ervan snel door de lever en milt opgenomen als gevolg van
equilibratie met de in die organen aanwezige verzameling cellen. De overige cellen blijven
gedurende een door de resterende levensduur van de bloedplaatjes bepaalde periode in de
circulatie.
Ongeveer 30% van de ingespoten dosis wordt onmiddellijk in de milt verdeeld en ongeveer
10% in de lever. De restactiviteit wordt uit de bloedsomloop geklaard met een
halfwaardetijd van ongeveer vier dagen en wordt in de milt (5%), de lever (20%), het
beenmerg (25%) en andere weefsels (10%) verdeeld.
Normaliter blijven bloedplaatjes in het bloed ongeveer negen dagen in leven, waarna ze
afhankelijk van de levensduur worden vernietigd, voornamelijk in milt en beenmerg.
Uiteenlopende ziektebeelden, zoals trombocytopenie, gaan met een korte overlevingsduur
gepaard.
Met (
111
In) gelabelde bloedplaatjes hopen zich ook op plaatsen van actieve trombusvorming
en dreigende afstoting van een transplantaat op.
De klaring van de activiteit van zowel gelabelde leucocyten als bloedplaatjes uit lever en
milt verloopt zeer traag. Daarnaast is er een zeer geringe uitscheiding van de activiteit in
hetzij urine of faeces. Eliminatie uit het lichaam vindt waarschijnlijk hoofdzakelijk plaats
via verval tot stabiel cadmium, maar voor de berekening van de stralingsdosimetrie wordt
ervan uitgegaan dat de klaring uit het lichaam analoog is aan die van geïoniseerd indium
(halfwaardetijd 70 dagen).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Met indium (
111
In) gelabelde bloedcellen die met indium (
111
In)-oxine zijn behandeld, zijn na
labeling levensvatbaar gebleken en nemen aan het normale celtransport in het lichaam deel.
In met (
111
In) gelabelde humane lymfocyten die met indium (
111
In)-oxine zijn behandeld, zijn
enkele chromosoomafwijkingen geconstateerd.
Aangenomen wordt dat 8-hydroxychinoline na radioactieve labeling uit de gelabelde
bloedcellen vrijkomt. Het 8-hydroxychinoline en het indium (
111
In)-oxine dat eventueel niet
heeft gereageerd, worden vervolgens verwijderd tijdens de bewerking van de cellen vóór
toediening. Niettemin zijn er studies uitgevoerd die laten zien dat er geen symptomen van
toxiciteit werden waargenomen die aan de toediening zouden kunnen worden toegeschreven
toen indium (
111
In)-oxine (equivalent aan 0,3 mg oxine/kg) aan ratten werd toegediend.
6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Indium (
111
In) Oxinate:
Azijnzuur anhydraat, natriumactaat trihydraat, natriumchloride, zoutzuur, ferrichloride
hexahydraat en water voor injecties.
pH = 2,5-3,5.
Trisbuffer:
Trometamol, zoutzuur en water voor injecties.
pH = 7,9-8,1
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Indium (
111
In)-oxine is een aspecifiek middel ter labeling van bloedcellen en in
5/9
Indium Oxinate IB1 B nl 1004
aanwezigheid van totaal bloed zal het snel met indium (
111
In) gemerkt transferrine vormen.
Bij de bereiding van radioactief te labelen bloedcellen is derhalve voorzichtigheid geboden
om te zorgen voor de scheiding van ongewenste bloedcellen en andere bloedeiwitten.
Het is van belang dat al het bij de bereiding van reagentia gebruikte glaswerk grondig wordt
schoongemaakt opdat het absoluut vrij is van onzuiverheden in de vorm van spoortjes
metaalionen.
6.3
Houdbaarheid
Indium (In111) Oxinate is houdbaar tot 1 dag na activiteitsreferentietijdstip.
Het activiteitsreferentietijdstip en het einde van de houdbaarheidstermijn staan vermeld op
het etiket van de verpakking.
De trisbuffer is houdbaar tot 3 jaar na de dag van fabricage.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C.
Het product bevat geen conserveermiddel.
De opslag moet voldoen aan de nationale voorschriften met betrekking tot radioactief
materiaal.
Aard en inhoud van de verpakking
Indium (In111) Oxinate wordt geleverd in een 10 ml glazen flacon (Type I, Ph.Eur),
afgesloten met een broombutyl rubber stop en gefelst met een (blanco) aluminium felskap.
De flacon is geplaatst in een loden afscherming.
Tris buffer wordt geleverd in een 10 ml glazen flacon (Type I, Ph.Eur), afgesloten met een
broombutyl rubber stop en gefelst met een geel gekleurde aluminium felskap.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Toediening van radiofarmaca levert voor anderen gevaar op wegens omgevingsstraling of besmetting
door morsen van urine, braken enz. Derhalve moeten voorzorgen ter bescherming tegen straling worden
getroffen overeenkomstig de nationale voorschriften.
Voor toediening aan patiënten bestemde radiofarmaca dienen op zodanige wijze door de
gebruiker te worden bereid dat aan de eisen van zowel de beveiliging tegen straling als de
farmaceutische kwaliteit wordt voldaan. De aangewezen aseptische voorzorgen dienen te
worden genomen ter handhaving van de steriliteit tijdens de gehele procedure van
radioactieve labeling en van de steriliteit van de indium (
111
In)-oxineoplossing.
Gezien de geringe massa van de in het product aanwezige chemische stoffen worden geen
andere voorzorgen voor de omgang ermee aanbevolen dan die welke wegens de radioactieve
en farmaceutische aard van het product nodig zijn. De normale voorzorgen bij de omgang
met radioactieve materialen dienen in acht te worden genomen. Na toepassing moet al het bij de
bereiding en toediening van radiofarmaca gebruikte materiaal, met inbegrip van eventueel ongebruikt
product en zijn verpakking, worden ontsmet of als radioactief afval worden behandeld en afgevoerd
overeenkomstig de door de lokale overheid gestelde voorwaarden. Besmette materialen moeten als
radioactief afval volgens de nationale voorschriften worden afgevoerd.
Dit radiofarmacon mag alleen door daartoe bevoegde personen onder specifieke klinische
omstandigheden worden gebruikt en toegediend. De ontvangst, opslag, gebruik, transport en
afvoer ervan vallen onder de voorschriften en/of de desbetreffende vergunningen van de
plaatselijke bevoegde autoriteiten.
7.
8
9
10
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Mallinckrodt
Belgium BVBA, Generaal De Wittelaan 9/5, BE-2800 Mechelen
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BE340453
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
04/2013
VERGUNNING
6.4
6.5
6.6
6/9
Indium Oxinate IB1 B nl 1004
Datum van laatste goedkeuring van de SKP: 04/2013
11.
STRALINGSDOSIMETRIE
De gegevens zijn ontleend aan ICRP nr. 53, International Commission on Radiological
Protection,
Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals
, Pergamon Press, 1988
(Annals
of ICRP,
jaargang 18 (1-4), 1987).
Met (
111
In) gelabelde leucocyten:
Opgenomen dosis
per toegediende eenheid activiteit (mGy/MBq)
Volwassene
Bijnieren
Blaaswand
Botoppervlak
Borst
Maagdarmkanaal
Maagwand
Dunne darm
Wand bovenste deel
dikke darm
Wand onderste deel
dikke darm
Hart
Nieren
Lever
Longen
Ovariën
Pancreas
Rode merg
Milt
Testes
Schildklier
Uterus
Andere weefsels
Effectieve dosis equivalent
(mSv/MBq)
5.9E-01
7.9E-01
1.2E+00
1.8E+00
3.2E+00
3.1E-01
7.2E-02
3.5E-01
9.0E-02
2.8E-01
1.6E-01
1.6E-01
1.3E-01
1.7E-01
3.3E-01
7.1E-01
1.6E-01
1.2E-01
5.2E-01
6.9E-01
5.5E+00
4.5E-02
6.1E-02
1.2E-01
1.1E-01
15 jaar
4.0E-01
1.0E-01
5.0E-01
9.0E-02
3.3E-01
1.9E-01
1.9E-01
1.6E-01
2.1E-01
3.9E-01
8.8E-01
2.1E-01
1.7E-01
6.1E-01
8.8E-01
7.6E+00
6.4E-02
9.0E-02
1.4E-01
1.4E-01
10 jaar
5.9E-01
1.6E-01
8.0E-01
1.5E-01
4.9E-01
2.9E-01
3.0E-01
2.4E-01
3.0E-01
6.0E-01
1.3E+00
3.1E-01
2.4E-01
9.1E-01
1.3E+00
1.1E+01
9.9E-02
1.3E-01
2.1E-01
2.0E-01
5 jaar
8.2E-01
2.4E-01
1.4E+00
2.3E-01
6.8E-01
4.3E-01
4.7E-01
3.3E-01
4.3E-01
8.7E-01
1.8E+00
4.6E-01
3.5E-01
1.3E+00
2.3E+00
1.7E+01
1.5E-01
2.1E-01
3.0E-01
3.0E-01
1 jaar
1.4E+00
4.1E-01
2.9E+00
3.9E-01
1.1E+00
7.1E-01
7.8E-01
5.4E-01
7.3E-01
1.4E+00
3.2E+00
8.1E-01
5.6E-01
2.1E+00
4.5E+00
3.0E+01
2.8E-01
3.8E-01
5.0E-01
5.3E-01
Orgaan
Met (
111
In) gelabelde bloedplaatjes:
Opgenomen dosis
per toegediende eenheid activiteit (mGy/MBq)
Volwassene
Bijnieren
Blaaswand
Botoppervlak
Borst
Maagdarmkanaal
Maagwand
Dunne darm
Wand bovenste deel
3.7E-01
6.6E-02
2.3E-01
1.0E-01
3.5E-01
1.4E-01
1.4E-01
15 jaar
4.7E-01
9.2E-02
3.2E-01
1.1E-01
4.1E-01
1.7E-01
1.8E-01
10 jaar
7.2E-01
1.4E-01
5.1E-01
1.8E-01
6.0E-01
2.7E-01
2.9E-01
5 jaar
1.0E+00
2.2E-01
8.7E-01
2.9E-01
8.3E-01
4.2E-01
4.7E-01
1 jaar
1.8E+00
3.9E-01
1.8E+00
4.9E-01
1.4E+00
7.4E-01
8.0E-01
Orgaan
7/9
Indium Oxinate IB1 B nl 1004
dikke darm
Wand onderste deel
dikke darm
Hart
Nieren
Lever
Longen
Ovariën
Pancreas
Rode merg
Milt
Testes
Schildklier
Uterus
Andere weefsels
Effectieve dosis equivalent
(mSv/MBq)
9.7E-02
3.9E-01
4.1E-01
7.3E-01
2.8E-01
9.8E-02
6.6E-01
3.6E-01
7.5E+00
4.3E-02
8.1E-02
9.5E-02
1.2E-01
7.0E-01
1.3E-01
4.8E-01
5.0E-01
9.1E-01
3.6E-01
1.3E-01
7.5E-01
4.6E-01
1.0E+01
6.0E-02
1.1E-01
1.2E-01
1.4E-01
9.3E-01
2.0E-01
7.1E-01
7.6E-01
1.3E+00
5.5E-01
2.0E-01
1.1E+00
6.8E-01
1.5E+01
9.1E-02
1.8E-01
1.8E-01
2.1E-01
1.4E+00
2.9E-01
1.0E+00
1.1E+00
1.9E+00
8.5E-01
3.1E-01
1.6E+00
1.1E+00
2.3E+01
1.4E-01
2.9E-01
2.8E-01
3.1E-01
2.1E+00
5.0E-01
1.8E+00
1.8E+00
3.4E+00
1.5E+00
5.3E-01
2.6E+00
2.1E+00
4.1E+01
2.7E-01
5.4E-01
4.9E-01
5.6E-01
3.7E+00
Het EDE ten gevolge van een toegediende activiteit van 30 MBq met indium (
111
In) gelabelde
leucocyten bedraagt 17,7 mSv.
Het EDE ten gevolge van een toegediende activiteit van 18,5 MBq met indium (
111
In) gelabelde
bloedplaatjes bedraagt 13 mSv.
Deze EDE's liggen in dezelfde orde van grootte als die ten gevolge van sommige veel uitgevoerde
radiografische onderzoekingen.
Toediening van 3 MBq met (
111
In) gelabelde leucocyten aan zeer jonge kinderen (tot één jaar)
resulteert in een door de milt geabsorbeerde dosis van 90 mGy en een EDE van 9,6 mSv. Zo
resulteert toediening van 1,85 MBq met (
111
In) gelabelde bloedplaatjes in een door de milt
geabsorbeerde dosis van 76 mGy en een EDE van 6,8 mSv.
Indium(
114m
In) kan als radionuclideonzuiverheid in indium (
111
In) aanwezig zijn. Deze isotoop heeft
een langere halfwaardetijd (49,5 dagen) dan indium (
111
In) (2,83 dagen) en zal daardoor in de loop
der tijd een grotere bijdrage aan de stralingsdosis leveren. Met indium (
111
In) gelabelde
bloedplaatjes dienen niet later dan 1 dag na de referentiedatum van indium (
111
In)-oxine te worden
toegediend om er zeker van te zijn dat de concentratie van het aanwezige indium(
114m
In) lager is
dan 0,2%.
In ICRP nr. 53 worden de EDE’s voor met Indium 114m gelabelde leukocyten en bloedplaatjes als volgt
opgegeven :
Effectieve dosis equivalent
(mSv/MBq)
114m
Volwassene
15 jaar
10 jaar
5 jaar
1 jaar
In-leucocyten:
In-bloedplaatjes:
6.9E+01
8.3E+01
9.3E+01
1.2E+02
1.5E+02
2.0E+02
2.5E+02
3.2E+02
4.9E+02
6.2E+02
114m
In ICRP nr. 53 zijn geen gegevens beschikbaar over de stralingsdosimetrie voor met Indium 111 gelabelde
erytrocyten. De EDE werd wel als volgt berekend :
Volwa
ssene
Effectieve dosis
4.0E-01
15
jaar
4.0E-01
10
jaar
7.0E-01
5 jaar
1 jaar
1.1E+00
2.0E+00
8/9
Indium Oxinate IB1 B nl 1004
equivalent
(mSv/MBq):
Het EDE ten gevolge van een toegediende activiteit van 18,5 MBq met indium [
111
In] gelabelde erytrocyten
bedraagt 7,4 mSV.
12
INSTRUCTIES VOOR DE BEREIDING VAN RADIOAKTIEVE GENEESMIDDELEN
Instructies voor het labelen van bloedcellen
H
ET
1
LABELEN VAN LEUCOCYTEN
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
In een 50 ml spuit
4,5 ml ACD
30 ml bloed
3 ml hydroxyethylzetmeel
Meng rustig, laat het gedurende 45-60 minuten staan op de plunger.
Plaats het met bloedplaatjes verrijkte plasma (PLRP= platelet rich plasma) via een
butterfly systeem in steriele flacons/tubes. Vermijd contaminatie met erythrocyten.
Centrifugeer het PLRP gedurende 5-10 minuten bij 130-170 g
Verwijder al het bovenstaande plasma en plaats dit in steriele flacons/tubes.
Resuspendeer de celpellet in 2 ml (phosphate buffer solution of fysiologische
zoutoplossing).
Centrifugeer het bovenstaande plasma gedurende 10 minuten bij 1000 g.
Plaats het bovenstaande plasma in een steriele flacon.
Voeg 0,4 ml trisbuffer toe aan 1 ml indium oxinaat.
Laat 4-37 MBq indium oxinaat gedurende 15 minuten incuberen met de
celsuspensie.
Zuur het plasma aan tot pH 6,5 (0,8 ml ACD (Acid Citrate Dextrose) per 10 ml
plasma).
Voeg 5 ml ACD plasma toe aan gelabelde celsuspensie.
Centrifugeer dit gedurende 5 minuten bij 170 g, bewaar het bovenstaande plasma om
de activiteit te meten (=A).
Resuspendeer in 2-5 ml ACD plasma en meet de activiteit (=B).
Bereken het labelingspercentage (=B/A+B).
Thrombocyten labeling:
42,5 ml bloed wordt verzameld in 7,5 ml ACD en gedurende 15 minuten gecentrifugeerd
bij 200 g. Het bovenstaande met bloedplaatjes verrijkt plasma (PLRP) wordt met een
injectiespuit verzameld en aangezuurd met ACD, 0,1 ml per ml PLRP. Het PLRP wordt
gecentrifugeerd bij 640 g.
Na verwijdering van het bovenstaande bloedplaatjes verarmd plasma (PPP = platelet
poor plasma), wordt de pellet geresuspendeerd in 3 ml fysiologisch zoutoplossing.
Voeg 0,4 ml trisbuffer toe aan 1 ml indium oxinaat. Label de trombocytensuspensie met
4-37 MBq
111
In oxinaat. Laat dit gedurende 20 minuten incuberen bij kamertemperatuur.
Wanneer de incubatie voltooid is, wordt 5 ml PPP toegevoegd en wordt de
radioactiviteit gemeten.
Vrij (ongebonden) indium wordt verwijderd (als bovenstaand) door centrifugeren bij
1000 g gedurende 15 minuten. De trombocyten worden geresuspendeerd in 3 ml PPP.
Extra PPP wordt toegevoegd tot een volume van 5 ml en de radioactiviteit wordt
gemeten voor de berekening van het labelingsrendement. De suspensie is nu klaar voor
injectie.
9/9

SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Indium (111In) Oxinate Mallinckrodt 37 MBq/ml, radiofarmaceutische uitgangsstof
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Indium (111In)-oxine
37 MBq
Oxine
0,025 mg
Fysische eigenschappen van 111In:
111In is een cyclotron isotoop dat met een halveringstijd van 2,83 dagen vervalt naar stabiel
cadmium.
Stralingseigenschappen:
-stralen
172 keV (90 % voorkomen)
-stralen
247 keV (94 % voorkomen)
Röntgenstralen
23-26 keV
Radionuclidische zuiverheid:
111In 99%, overige -stralers 0,1 %.
114mIn: max. 500 Bq per 1 MBq 111In op activiteitsreferentiedatum/tijdstip.
Halfwaardetijd van 114mIn: 49,51 dagen
Hulpstoffen: Natrium
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3
FARMACEUTISCHE VORM
Radiofarmaceutische uitgangsstof.
4
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.
Indium (111In) oxine wordt gebruikt voor het in vitro radioactief labelen van geïsoleerde
bloedcellen, die daarna intraveneus worden toegediend voor uiteenlopende
onderzoeksdoeleinden waarbij van de aangewezen beeldvormende/telprocedures gebruik
wordt gemaakt.
De onderzoeken waarbij met indium (111In) gelabelde bloedcellen worden gebruikt,
omvatten:
- Met (111In) gelabelde leucocyten of granulocyten: onderzoek om de aanwezigheid en/of
plaats van ontstekingsprocessen en abcessen vast te stellen tezamen met andere
beeldvormende technieken, bijvoorbeeld de plaatsbepaling van een plaatselijke
infectiehaard, zoals in het geval van een abdominaal abces, aantonen van botinfectie na
plaatsing van een prothese, onderzoek naar febris e causa ignota en beoordeling van
ontstekingen die niet met infectie gepaard gaan, zoals bepaalde inflammatoire
darmziekten. In gebieden van het skelet die rood beenmerg bevatten, kan osteomyelitis
zich voordoen als een plaats van verminderde opname van met ( 111In) gelabelde
leucocyten. Diffuse of lokale opname van met (111In) gelabelde leucocyten in de longen
dient met de nodige voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd, want dit kan het gevolg
zijn van lokalisatie op het fysiologische grensvlak .
- Met (111In) gelabelde bloedplaatjes (trombocyten): bepaling van de overlevingsduur en
biologische verdeling van de bloedplaatjes, met name de opname in milt en lever in
geval van trombocytopenie, arteriële of veneuze trombose, aneurysmata en
ontstekingsplaatsen bij het afstoten van transplantaten, b.v. van nier en pancreas.
- Met (111In) gelabelde erytrocyten: onderzoek om aanwezigheid en/of plaats van een
maag-darmbloeding vast te stellen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De flacon bevat een steriele, isotone oplossing voor de in vitro radioactieve labeling van
bloedcellen, die vervolgens intraveneus worden toegediend.
4.2.1
Met (111In) gelabelde leucocyten of granulocyten
De aanbevolen activiteit voor volwassenen en bejaarden bedraagt 7,4 - 30 MBq via
intraveneuze toediening.
Beginnen met scintigrafie ter opsporing van plaatselijke ophoping van met ( 111In) gelabelde
leucocyten is zinvol vanaf 3 - 6 uur na toediening. De relatieve ophoping in
ontstekingslesies is echter veel duidelijker bij scintigrafie 24 uur na de injectie.
4.2.2
Met (111In) gelabelde bloedplaatjes
De aanbevolen activiteit voor volwassenen en bejaarden bedraagt 1,85 - 3,7 MBq voor
onderzoek naar de overlevingsduur van de bloedplaatjes en 3,7 - 18,5 MBq voor onderzoek
naar de verdeling van de bloedplaatjes. In beide gevallen worden de gelabelde bloedplaatjes
intraveneus toegediend.
Bij onderzoek naar de overlevingsduur van de bloedplaatjes hangen het tijdstip van de
monstername en het aantal monsters af van het doel van het onderzoek en de verwachte
gemiddelde overlevingsduur. Geadviseerd wordt de monsters tenminste op de tijdstippen 20
minuten, respectievelijk 2, 3 en 4 uur na de injectie af te nemen en daarna elke dag
gedurende maximaal tien dagen.
Met scintigrafie ter detectie van de depositie van gelabelde bloedplaatjes, kan worden
begonnen vanaf 2-6 uur na toediening. Geadviseerd wordt de beeldvorming met tussenpozen
uit te voeren tot het tijdstip 48 of 72 uur na injectie bereikt is.
4.2.3
Met (111In) gelabelde erytrocyten
De aanbevolen activiteit voor volwassenen en bejaarden bedraagt 3,7 - 18,5 MBq via
intraveneuze toediening.
4.2.4
Toepassing bij kinderen
De aan kinderen toe te dienen activiteit kan bij benadering worden berekend door correctie
van de activiteit voor volwassenen aan de hand van het gewicht, het lichaamsoppervlak of
de leeftijd. Voor neonati en kinderen jonger dan ongeveer één jaar moet voorts rekening
worden gehouden met de grootte van het doelorgaan ten opzichte van het gehele lichaam.
Bij zeer jonge kinderen (tot één jaar) wordt om een beeldvorming van voldoende kwaliteit te
verkrijgen minimaal een dosis van 10% van de voor volwassenen aanbevolen dosis
geadviseerd (Zie paragraaf 11).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De inhoud van de flacon met indium (111In)-oxine, radiofarmaceutische uitgangsstof is
uitsluitend bestemd voor gebruik bij de radioactieve in vitro labeling van geïsoleerde
bloedcellen en dient niet rechtstreeks aan de patiënt te worden toegediend.
De literatuur over de klinische toepassing van met Indium(111In) gelabelde bloedcellen
verwijst hoofdzakelijk naar het gebruik van autologe bloedcellen; het is duidelijk dat er aan
de toediening van donorcellen risico's kunnen zijn verbonden.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium per injectieflacon en is dus in wezen "natriumvrij".
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie.
Van corticosteroïden en antibiotica is beschreven dat zij de opname van met Indium ( 111In)
gelabelde leucocyten in abcessen verminderen, maar de bewijzen zijn verre van duidelijk.
Antibiotica die effectief zijn in de therapie, zouden naar verwachting de migratie van
leucocyten kunnen belemmeren door vermindering van de chemotactische prikkel.
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen advies te krijgen over het vermijden van
zwangerschap totdat de voor de uterus berekende dosis onder de 0,5 mGy ligt. Bij
zwangerschap dienen slechts dringend noodzakelijke onderzoeken te worden uitgevoerd,
wanneer het te verwachten voordeel opweegt tegen het door de moeder en haar foetus
gelopen risico. Technieken met radionucliden die bij zwangeren worden toegepast, houden
in dat ook de foetus aan straling wordt blootgesteld.
Toediening van 30 MBq met indium (111In) gelabelde leucocyten resulteert in een door de
uterus geabsorbeerde dosis van 3,6 mGy; toediening van 18,5 MBq met indium ( 111In)
gelabelde bloedplaatjes resulteert in een door de uterus geabsorbeerde dosis van 1,8 mGy.
Doses boven de 0,5 mGy dienen als een potentieel risico voor de foetus te worden
beschouwd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik in de zwangerschap bij de mens van met
indium (111In) gelabelde bloedcellen die met indium (111In)-oxine behandeld zijn.
Dierproeven hebben enige aanwijzingen voor teratogeniteit van indium opgeleverd.
Wanneer het nodig is radioactieve geneesmiddelen aan een vrouw in de vruchtbare leeftijd
toe te dienen, dient altijd navraag naar eventuele zwangerschap te worden gedaan. Van
iedere vrouw die over tijd is, moet worden aangenomen dat ze zwanger is totdat het
tegendeel is aangetoond. In geval van onzekerheid is het van belang de blootstelling aan
straling te beperken tot de minimale hoeveelheid die nodig is om de gewenste klinische
informatie te verkrijgen. Overwogen moet worden of alternatieve methoden, waarbij geen
ioniserende straling vrijkomt, in aanmerking komen.
Borstvoeding
Indien de toediening noodzakelijk wordt geacht, moet de borstvoeding worden onderbroken
en de afgekolfde melk worden vernietigd. De borstvoeding kan worden hervat als het niveau
in de melk voor het kind geen hogere stralingsdosis met zich mee brengt dan 1 mSv.
Alvorens een radioactief geneesmiddel toe te dienen aan een moeder die borstvoeding geeft,
dient te worden overwogen of het onderzoek redelijkerwijs kan worden uitgesteld tot de
moeder de borstvoeding heeft beëindigd en of men wel het juiste radiofarmacon heeft
gekozen gezien de in de moedermelk uitgescheiden radioactiviteit.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Voor iedere patiënt moet de blootstelling aan ioniserende straling in verhouding tot het te
verwachten voordeel gerechtvaardigd zijn. De toegediende radioactiviteit moet zodanig zijn
dat de stralingsdosis als gevolg daarvan zo laag mogelijk wordt gehouden, rekening houdend
met het beoogde diagnostische resultaat.

Congenitale en familiale/genetische aandoeningen
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
Erfelijke defecten
bepaald)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
Huidreacties, gegeneraliseerde reacties
bepaald)
Neoplasma goed- en kwaadaardigen niet gespecifieerd
(inbegrepen cysten and poliepen)

Kankerinductie
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald)

Immuunsysteemaandoeningen:
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
Anaphylactische reacties,
bepaald)
overgevoeligheid
Slechts enkele meldingen zijn ontvangen betreffende overgevoeligheid, blijkend uit
huidreacties en gegeneraliseerde reacties, mogelijk anafylactisch van aard, na toediening
van met indium (111In) gelabelde bloedcellen. Verder dient er nota van te worden genomen
dat de bij de celscheiding gebruikte materialen ook overgevoeligheidsreacties kunnen
veroorzaken. Het is noodzakelijk dat bloedcellen, voordat ze bij de patiënt opnieuw worden
geïnjecteerd, gewassen worden zodat ze vrij zijn van reagentia die sedimentatie
veroorzaken.
Blootstelling aan ioniserende straling is in verband gebracht met het ontstaan van kanker en
met de kans op het ontstaan van erfelijke afwijkingen. Uit recent bewijsmateriaal wat betreft
diagnostisch nucleair geneeskundig onderzoek komt naar voren dat die bijwerkingen zich
gezien de lage stralingsdosis die gebruikt wordt, weinig frequent zullen voordoen.
Bij de meeste in de nucleaire geneeskunde gebruikte, diagnostische onderzoekingen
bedraagt de geleverde stralingsdosis (EDE) minder dan 20 mSv. Hogere doses kunnen in
bepaalde klinische omstandigheden gerechtvaardigd zijn.
4.9
Overdosering
In geval van abusievelijke toediening van een overdosis van met indium ( 111In) gelabelde
bloedcellen kan maar weinig ondersteunende behandeling worden gegeven, omdat de
eliminatie van het radionuclide geheel van de normale fysiologische afbraak van de cellen
afhankelijk is.
5 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: radiofarmacon voor diagnostiek; opsporen van ontsteking
en infectie; Indium (111In) verbindingen.
ATC-Code V09H B01
In de normaliter toegediende activiteiten oefenen met indium ( 111In) gelabelde bloedcellen
geen farmacologische effecten uit.
5.2
Farmacokinetische gegevens
Indium vormt een verzadigd (1:3) complex met 8-hydroxychinoline (oxine). Dit complex is
neutraal en lipofiel, waardoor het de celmembraan kan penetreren. Binnen de cel hecht
indium zich stevig aan de bestanddelen van het cytoplasma; het vrijgekomen
hydroxychinoline wordt door de cel afgegeven. Het wordt waarschijnlijk geacht dat bij het
mechanisme van radioactieve labeling van bloedcellen met indium ( 111In)-oxine een
uitwisselingsreactie betrokken is tussen de hydroxychinolinedrager en subcellulaire
bestanddelen, die indium krachtiger cheleren dan hydroxychinoline. De geringe
stabiliteitsconstante van het indium-oxinecomplex, die op 10 10 geschat wordt, verleent steun
aan deze theorie.
Na herinjectie volgen met indium (111In) gelabelde bloedcellen de banen van de niet-
gelabelde cellen, waardoor ze visualisatie van de gebieden waar ze ophopen, mogelijk
maken.
Na injectie van gelabelde leucocyten bij gezonde vrijwilligers wordt ongeveer 60% van de
dosis direct door de lever, de milt, het beenmerg en andere weefsels opgenomen. Er is
slechts een zeer kort voorbijgaand oponthoud in de longen. De rest vertoont een
exponentiële klaring uit de bloedsomloop met een halfwaardetijd tussen 5 en 10 uur, met als
gevolg een uiteindelijke opname van circa 20% in de lever, 25% in de milt, 30% in het
beenmerg en 25% in andere organen.
De klaring uit totaal bloed en de biologische verdeling kunnen sterk wisselen naar gelang
van de individuele ontvanger, de conditie van de ingespoten cellen en de toegepaste
labeltechnieken.
Met indium (111In) gelabelde leucocyten hopen zich op plaatsen van ontstekingsprocessen en
abcessen op.
Met indium (111In) gelabelde erytrocyten (rode bloedlichaampjes) zijn niet verzwakt en
gedragen zich bij herinjectie als niet-gelabelde bloedcellen. Ze blijven binnen het
vaatstelsel en verlaten het alleen als de rode bloedlichaampjes worden vernietigd of tijdens
een bloeding verloren gaan. Het indium (111In) is sterk aan de cellen gebonden en wordt in
het normale maag-darmkanaal vrijwel niet gesecreteerd, zodat visualisatie van het
vaatstelsel gedurende 72 uur mogelijk wordt. De gelabelde rode bloedlichaampjes geven de
aanwezigheid en/of de plaats van een occulte maag-darmbloeding aan.
Na intraveneuze injectie van met indium (111In) gelabelde bloedplaatjes bij gezonde
personen worden sommige ervan snel door de lever en milt opgenomen als gevolg van
equilibratie met de in die organen aanwezige verzameling cellen. De overige cellen blijven
gedurende een door de resterende levensduur van de bloedplaatjes bepaalde periode in de
circulatie.
Ongeveer 30% van de ingespoten dosis wordt onmiddellijk in de milt verdeeld en ongeveer
10% in de lever. De restactiviteit wordt uit de bloedsomloop geklaard met een
halfwaardetijd van ongeveer vier dagen en wordt in de milt (5%), de lever (20%), het
beenmerg (25%) en andere weefsels (10%) verdeeld.
Normaliter blijven bloedplaatjes in het bloed ongeveer negen dagen in leven, waarna ze
afhankelijk van de levensduur worden vernietigd, voornamelijk in milt en beenmerg.
Uiteenlopende ziektebeelden, zoals trombocytopenie, gaan met een korte overlevingsduur
gepaard.
Met (111In) gelabelde bloedplaatjes hopen zich ook op plaatsen van actieve trombusvorming
en dreigende afstoting van een transplantaat op.
De klaring van de activiteit van zowel gelabelde leucocyten als bloedplaatjes uit lever en
milt verloopt zeer traag. Daarnaast is er een zeer geringe uitscheiding van de activiteit in
hetzij urine of faeces. Eliminatie uit het lichaam vindt waarschijnlijk hoofdzakelijk plaats
via verval tot stabiel cadmium, maar voor de berekening van de stralingsdosimetrie wordt
ervan uitgegaan dat de klaring uit het lichaam analoog is aan die van geïoniseerd indium
(halfwaardetijd 70 dagen).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Met indium (111In) gelabelde bloedcellen die met indium (111In)-oxine zijn behandeld, zijn na
labeling levensvatbaar gebleken en nemen aan het normale celtransport in het lichaam deel.
In met (111In) gelabelde humane lymfocyten die met indium (111In)-oxine zijn behandeld, zijn
enkele chromosoomafwijkingen geconstateerd.
Aangenomen wordt dat 8-hydroxychinoline na radioactieve labeling uit de gelabelde
bloedcellen vrijkomt. Het 8-hydroxychinoline en het indium ( 111In)-oxine dat eventueel niet
heeft gereageerd, worden vervolgens verwijderd tijdens de bewerking van de cellen vóór
toediening. Niettemin zijn er studies uitgevoerd die laten zien dat er geen symptomen van
toxiciteit werden waargenomen die aan de toediening zouden kunnen worden toegeschreven
toen indium (111In)-oxine (equivalent aan 0,3 mg oxine/kg) aan ratten werd toegediend.
6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Indium (111In) Oxinate:
·
Azijnzuur anhydraat, natriumactaat trihydraat, natriumchloride, zoutzuur, ferrichloride
hexahydraat en water voor injecties.
- pH = 2,5-3,5.
Trisbuffer:
·
Trometamol, zoutzuur en water voor injecties.
- pH = 7,9-8,1
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Indium (111In)-oxine is een aspecifiek middel ter labeling van bloedcellen en in
aanwezigheid van totaal bloed zal het snel met indium ( 111In) gemerkt transferrine vormen.
Bij de bereiding van radioactief te labelen bloedcellen is derhalve voorzichtigheid geboden
om te zorgen voor de scheiding van ongewenste bloedcellen en andere bloedeiwitten.
Het is van belang dat al het bij de bereiding van reagentia gebruikte glaswerk grondig wordt
schoongemaakt opdat het absoluut vrij is van onzuiverheden in de vorm van spoortjes
metaalionen.
6.3
Houdbaarheid
Indium (In111) Oxinate is houdbaar tot 1 dag na activiteitsreferentietijdstip.
Het activiteitsreferentietijdstip en het einde van de houdbaarheidstermijn staan vermeld op
het etiket van de verpakking.
De trisbuffer is houdbaar tot 3 jaar na de dag van fabricage.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C.
Het product bevat geen conserveermiddel.
De opslag moet voldoen aan de nationale voorschriften met betrekking tot radioactief
materiaal.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Indium (In111) Oxinate wordt geleverd in een 10 ml glazen flacon (Type I, Ph.Eur),
afgesloten met een broombutyl rubber stop en gefelst met een (blanco) aluminium felskap.
De flacon is geplaatst in een loden afscherming.
Tris buffer wordt geleverd in een 10 ml glazen flacon (Type I, Ph.Eur), afgesloten met een
broombutyl rubber stop en gefelst met een geel gekleurde aluminium felskap.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Toediening van radiofarmaca levert voor anderen gevaar op wegens omgevingsstraling of besmetting
door morsen van urine, braken enz. Derhalve moeten voorzorgen ter bescherming tegen straling worden
getroffen overeenkomstig de nationale voorschriften.
Voor toediening aan patiënten bestemde radiofarmaca dienen op zodanige wijze door de
gebruiker te worden bereid dat aan de eisen van zowel de beveiliging tegen straling als de
farmaceutische kwaliteit wordt voldaan. De aangewezen aseptische voorzorgen dienen te
worden genomen ter handhaving van de steriliteit tijdens de gehele procedure van
radioactieve labeling en van de steriliteit van de indium ( 111In)-oxineoplossing.
Gezien de geringe massa van de in het product aanwezige chemische stoffen worden geen
andere voorzorgen voor de omgang ermee aanbevolen dan die welke wegens de radioactieve
en farmaceutische aard van het product nodig zijn. De normale voorzorgen bij de omgang
met radioactieve materialen dienen in acht te worden genomen. Na toepassing moet al het bij de
bereiding en toediening van radiofarmaca gebruikte materiaal, met inbegrip van eventueel ongebruikt
product en zijn verpakking, worden ontsmet of als radioactief afval worden behandeld en afgevoerd
overeenkomstig de door de lokale overheid gestelde voorwaarden. Besmette materialen moeten als
radioactief afval volgens de nationale voorschriften worden afgevoerd.
Dit radiofarmacon mag alleen door daartoe bevoegde personen onder specifieke klinische
omstandigheden worden gebruikt en toegediend. De ontvangst, opslag, gebruik, transport en
afvoer ervan vallen onder de voorschriften en/of de desbetreffende vergunningen van de
plaatselijke bevoegde autoriteiten.
7.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Mallinckrodt Belgium BVBA, Generaal De Wittelaan 9/5, BE-2800 Mechelen
8
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BE340453
9
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE
VERGUNNING
10
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
04/2013
Datum van laatste goedkeuring van de SKP: 04/2013
11.
STRALINGSDOSIMETRIE
De gegevens zijn ontleend aan ICRP nr. 53, International Commission on Radiological
Protection, Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals , Pergamon Press, 1988
(Annals of ICRP, jaargang 18 (1-4), 1987).
Met (111In) gelabelde leucocyten:

Opgenomen dosis
Orgaan
per toegediende eenheid activiteit (mGy/MBq)
Volwassene
15 jaar
10 jaar
5 jaar
1 jaar
Bijnieren
3.1E-01
4.0E-01
5.9E-01
8.2E-01
1.4E+00
Blaaswand
7.2E-02
1.0E-01
1.6E-01
2.4E-01
4.1E-01
Botoppervlak
3.5E-01
5.0E-01
8.0E-01
1.4E+00
2.9E+00
Borst
9.0E-02
9.0E-02
1.5E-01
2.3E-01
3.9E-01
Maagdarmkanaal


Maagwand
2.8E-01
3.3E-01
4.9E-01
6.8E-01
1.1E+00
Dunne darm
1.6E-01
1.9E-01
2.9E-01
4.3E-01
7.1E-01
Wand bovenste deel
1.6E-01
1.9E-01
3.0E-01
4.7E-01
7.8E-01
dikke darm
Wand onderste deel
1.3E-01
1.6E-01
2.4E-01
3.3E-01
5.4E-01
dikke darm
Hart
1.7E-01
2.1E-01
3.0E-01
4.3E-01
7.3E-01
Nieren
3.3E-01
3.9E-01
6.0E-01
8.7E-01
1.4E+00
Lever
7.1E-01
8.8E-01
1.3E+00
1.8E+00
3.2E+00
Longen
1.6E-01
2.1E-01
3.1E-01
4.6E-01
8.1E-01
Ovariën
1.2E-01
1.7E-01
2.4E-01
3.5E-01
5.6E-01
Pancreas
5.2E-01
6.1E-01
9.1E-01
1.3E+00
2.1E+00
Rode merg
6.9E-01
8.8E-01
1.3E+00
2.3E+00
4.5E+00
Milt
5.5E+00
7.6E+00
1.1E+01
1.7E+01
3.0E+01
Testes
4.5E-02
6.4E-02
9.9E-02
1.5E-01
2.8E-01
Schildklier
6.1E-02
9.0E-02
1.3E-01
2.1E-01
3.8E-01
Uterus
1.2E-01
1.4E-01
2.1E-01
3.0E-01
5.0E-01
Andere weefsels
1.1E-01
1.4E-01
2.0E-01
3.0E-01
5.3E-01
Effectieve dosis equivalent




(mSv/MBq)
5.9E-01
7.9E-01
1.2E+00
1.8E+00
3.2E+00
Met (111In) gelabelde bloedplaatjes:

Opgenomen dosis
Orgaan
per toegediende eenheid activiteit (mGy/MBq)
Volwassene
15 jaar
10 jaar
5 jaar
1 jaar
Bijnieren
3.7E-01
4.7E-01
7.2E-01
1.0E+00
1.8E+00
Blaaswand
6.6E-02
9.2E-02
1.4E-01
2.2E-01
3.9E-01
Botoppervlak
2.3E-01
3.2E-01
5.1E-01
8.7E-01
1.8E+00
Borst
1.0E-01
1.1E-01
1.8E-01
2.9E-01
4.9E-01
Maagdarmkanaal


Maagwand
3.5E-01
4.1E-01
6.0E-01
8.3E-01
1.4E+00
Dunne darm
1.4E-01
1.7E-01
2.7E-01
4.2E-01
7.4E-01
Wand bovenste deel
1.4E-01
1.8E-01
2.9E-01
4.7E-01
8.0E-01
dikke darm
Wand onderste deel
9.7E-02
1.3E-01
2.0E-01
2.9E-01
5.0E-01
dikke darm
Hart
3.9E-01
4.8E-01
7.1E-01
1.0E+00
1.8E+00
Nieren
4.1E-01
5.0E-01
7.6E-01
1.1E+00
1.8E+00
Lever
7.3E-01
9.1E-01
1.3E+00
1.9E+00
3.4E+00
Longen
2.8E-01
3.6E-01
5.5E-01
8.5E-01
1.5E+00
Ovariën
9.8E-02
1.3E-01
2.0E-01
3.1E-01
5.3E-01
Pancreas
6.6E-01
7.5E-01
1.1E+00
1.6E+00
2.6E+00
Rode merg
3.6E-01
4.6E-01
6.8E-01
1.1E+00
2.1E+00
Milt
7.5E+00
1.0E+01
1.5E+01
2.3E+01
4.1E+01
Testes
4.3E-02
6.0E-02
9.1E-02
1.4E-01
2.7E-01
Schildklier
8.1E-02
1.1E-01
1.8E-01
2.9E-01
5.4E-01
Uterus
9.5E-02
1.2E-01
1.8E-01
2.8E-01
4.9E-01
Andere weefsels
1.2E-01
1.4E-01
2.1E-01
3.1E-01
5.6E-01
Effectieve dosis equivalent

(mSv/MBq)
7.0E-01
9.3E-01
1.4E+00
2.1E+00
3.7E+00
Het EDE ten gevolge van een toegediende activiteit van 30 MBq met indium ( 111In) gelabelde
leucocyten bedraagt 17,7 mSv.
Het EDE ten gevolge van een toegediende activiteit van 18,5 MBq met indium ( 111In) gelabelde
bloedplaatjes bedraagt 13 mSv.
Deze EDE's liggen in dezelfde orde van grootte als die ten gevolge van sommige veel uitgevoerde
radiografische onderzoekingen.
Toediening van 3 MBq met (111In) gelabelde leucocyten aan zeer jonge kinderen (tot één jaar)
resulteert in een door de milt geabsorbeerde dosis van 90 mGy en een EDE van 9,6 mSv. Zo
resulteert toediening van 1,85 MBq met (111In) gelabelde bloedplaatjes in een door de milt
geabsorbeerde dosis van 76 mGy en een EDE van 6,8 mSv.
Indium(114mIn) kan als radionuclideonzuiverheid in indium (111In) aanwezig zijn. Deze isotoop heeft
een langere halfwaardetijd (49,5 dagen) dan indium (111In) (2,83 dagen) en zal daardoor in de loop
der tijd een grotere bijdrage aan de stralingsdosis leveren. Met indium ( 111In) gelabelde
bloedplaatjes dienen niet later dan 1 dag na de referentiedatum van indium ( 111In)-oxine te worden
toegediend om er zeker van te zijn dat de concentratie van het aanwezige indium( 114mIn) lager is
dan 0,2%.
In ICRP nr. 53 worden de EDE's voor met Indium 114m gelabelde leukocyten en bloedplaatjes als volgt
opgegeven :
Effectieve dosis equivalent
Volwassene
15 jaar
10 jaar
5 jaar
1 jaar
(mSv/MBq)
114mIn-leucocyten:
6.9E+01
9.3E+01
1.5E+02
2.5E+02
4.9E+02
114mIn-bloedplaatjes:
8.3E+01
1.2E+02
2.0E+02
3.2E+02
6.2E+02
In ICRP nr. 53 zijn geen gegevens beschikbaar over de stralingsdosimetrie voor met Indium 111 gelabelde
erytrocyten. De EDE werd wel als volgt berekend :
Volwa
15
10
5 jaar
1 jaar
ssene
jaar
jaar
Effectieve dosis
4.0E-01
4.0E-01
7.0E-01
1.1E+00
2.0E+00
equivalent
(mSv/MBq):
Het EDE ten gevolge van een toegediende activiteit van 18,5 MBq met indium [111In] gelabelde erytrocyten
bedraagt 7,4 mSV.
12
INSTRUCTIES VOOR DE BEREIDING VAN RADIOAKTIEVE GENEESMIDDELEN
Instructies voor het labelen van bloedcellen
HET LABELEN VAN LEUCOCYTEN
1
In een 50 ml spuit
- 4,5 ml ACD
- 30 ml bloed
- 3 ml hydroxyethylzetmeel
2
Meng rustig, laat het gedurende 45-60 minuten staan op de plunger.
3
Plaats het met bloedplaatjes verrijkte plasma (PLRP= platelet rich plasma) via een
butterfly systeem in steriele flacons/tubes. Vermijd contaminatie met erythrocyten.
4
Centrifugeer het PLRP gedurende 5-10 minuten bij 130-170 g
5
Verwijder al het bovenstaande plasma en plaats dit in steriele flacons/tubes.
6
Resuspendeer de celpellet in 2 ml (phosphate buffer solution of fysiologische
zoutoplossing).
7
Centrifugeer het bovenstaande plasma gedurende 10 minuten bij 1000 g.
8
Plaats het bovenstaande plasma in een steriele flacon.
9
Voeg 0,4 ml trisbuffer toe aan 1 ml indium oxinaat.
10
Laat 4-37 MBq indium oxinaat gedurende 15 minuten incuberen met de
celsuspensie.
11
Zuur het plasma aan tot pH 6,5 (0,8 ml ACD (Acid Citrate Dextrose) per 10 ml
plasma).
12
Voeg 5 ml ACD plasma toe aan gelabelde celsuspensie.
13
Centrifugeer dit gedurende 5 minuten bij 170 g, bewaar het bovenstaande plasma om
de activiteit te meten (=A).
14
Resuspendeer in 2-5 ml ACD plasma en meet de activiteit (=B).
15
Bereken het labelingspercentage (=B/A+B).
Thrombocyten labeling:
·
42,5 ml bloed wordt verzameld in 7,5 ml ACD en gedurende 15 minuten gecentrifugeerd
bij 200 g. Het bovenstaande met bloedplaatjes verrijkt plasma (PLRP) wordt met een
injectiespuit verzameld en aangezuurd met ACD, 0,1 ml per ml PLRP. Het PLRP wordt
gecentrifugeerd bij 640 g.
- Na verwijdering van het bovenstaande bloedplaatjes verarmd plasma (PPP = platelet
poor plasma), wordt de pellet geresuspendeerd in 3 ml fysiologisch zoutoplossing.
- Voeg 0,4 ml trisbuffer toe aan 1 ml indium oxinaat. Label de trombocytensuspensie met
4-37 MBq 111In oxinaat. Laat dit gedurende 20 minuten incuberen bij kamertemperatuur.
Wanneer de incubatie voltooid is, wordt 5 ml PPP toegevoegd en wordt de
radioactiviteit gemeten.
- Vrij (ongebonden) indium wordt verwijderd (als bovenstaand) door centrifugeren bij
1000 g gedurende 15 minuten. De trombocyten worden geresuspendeerd in 3 ml PPP.
- Extra PPP wordt toegevoegd tot een volume van 5 ml en de radioactiviteit wordt
gemeten voor de berekening van het labelingsrendement. De suspensie is nu klaar voor
injectie.

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG