Emtricitabine/tenofovir disoproxil krka 200 mg - 245 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend
met 300,7 mg tenofovirdisoproxilsuccinaat of 136 mg tenofovir).
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka filmomhulde tabletten zijn blauwe, ovale, biconvexe tabletten
met een afmeting van 20 mm x 10 mm.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van HIV-1-infectie
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka is geïndiceerd voor gebruik in antiretrovirale combinatietherapie
voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen (zie rubriek 5.1).
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka is ook geïndiceerd voor de behandeling van met HIV-1
geïnfecteerde adolescenten, met NRTI-resistentie of toxiciteiten die het gebruik van eerstelijnsmiddelen
uitsluiten (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
Profylaxe vóór blootstelling (pre-exposure prophylaxis, PrEP)
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka is geïndiceerd in combinatie met maatregelen voor veiligere
seks als profylaxe vóór blootstelling om het risico op seksueel verworven HIV-1-infectie bij
volwassenen en adolescenten met een hoog risico te verminderen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka moet worden gestart door een arts met ervaring in de
behandeling van HIV-infecties.
Dosering
Behandeling van HIV bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die minstens 35 kg wegen:
Eén tablet, eenmaal daags.
Preventie van HIV bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die minstens 35 kg wegen:
Eén tablet, eenmaal daags.
Wanneer een dosis Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka is overgeslagen en dit binnen 12 uur na het
gebruikelijke tijdstip van innemen is bemerkt, moet Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka zo snel
mogelijk worden ingenomen en moet het normale doseringsschema worden hervat. Als een dosis
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka is overgeslagen en dit later dan 12 uur na het gebruikelijke
tijdstip van innemen is bemerkt en het bijna tijd is voor de volgende dosis, mag de overgeslagen dosis
niet meer worden ingenomen en moet het gebruikelijke doseringsschema worden hervat.
In geval van braken binnen 1 uur na het innemen van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka moet een
nieuwe tablet worden ingenomen. In geval van braken meer dan 1 uur na het innemen van
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka mag geen tweede dosis worden ingenomen.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Emtricitabine en tenofovir worden via de nieren uitgescheiden en de blootstelling aan emtricitabine en
tenofovir neemt toe bij personen met renale disfunctie (zie rubrieken 4.4. en 5.2).
Volwassenen met een nierfunctiestoornis
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka dient bij personen met een creatinineklaring (CrCl) < 80 ml/min
alleen te worden gebruikt als wordt geoordeeld dat de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke
risico's. Zie tabel 1.
Tabel 1: Doseringsaanbevelingen voor volwassenen met een nierfunctiestoornis
Behandeling van HIV-1-infectie
Profylaxe vóór blootstelling
Lichte nierfunctiestoornis
Beperkte gegevens uit klinische
Beperkte gegevens uit klinische
(CrCl 50-80 ml/min)
onderzoeken ondersteunen dosering
onderzoeken ondersteunen dosering
eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
eenmaal daags bij niet met HIV-1
geïnfecteerde personen met CrCl
60-80 ml/min. Gebruik wordt niet
aanbevolen bij niet met HIV-1
geïnfecteerde personen met
CrCl < 60 ml/min omdat het niet in deze
populatie is bestudeerd
(zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Matige nierfunctiestoornis
Toediening om de 48 uur wordt
Niet aanbevolen voor gebruik bij deze
(CrCl 30-49 ml/min)
aanbevolen op basis van modellering van populatie.
de farmacokinetische gegevens van een
enkele dosis voor emtricitabine en
tenofovirdisoproxil bij niet met HIV
geïnfecteerde proefpersonen met
uiteenlopende mate van
nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Ernstige
Niet aanbevolen omdat de
Niet aanbevolen voor gebruik bij deze
nierfunctiestoornis
combinatietablet een passende
populatie.
(CrCl < 30 ml/min) en
dosisverlaging onmogelijk maakt.
patiënten met hemodialyse
Pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis
Niet aanbevolen voor gebruik bij personen jonger dan 18 jaar met een nierfunctiestoornis (zie
rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij kinderen jonger dan 12 jaar
zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.2).
Wijze van toediening
Orale toediening. Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka dient bij voorkeur met voedsel te worden
ingenomen.
De filmomhulde tabletten kunnen worden opgelost in ongeveer 100 ml water, sinaasappelsap of
druivensap en onmiddellijk worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gebruik als profylaxe vóór blootstelling bij personen met onbekende of positieve HIV-1-status.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
HIV-overdracht
Hoewel is aangetoond dat effectieve virale onderdrukking met een antiretrovirale behandeling het risico
op seksuele overdracht aanzienlijk vermindert, kan een resterend risico niet worden uitgesloten. Er
dienen voorzorgsmaatregelen ter voorkoming van overdracht van HIV door geïnfecteerde personen
overeenkomstig de nationale richtlijnen te worden getroffen.
Patiënten met HIV-1 met mutaties
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka dient vermeden te worden bij reeds eerder met antiretrovirale
middelen behandelde patiënten met HIV-1 dat de K65R-mutatie bevat (zie rubriek 5.1).
Algemene strategie ter voorkoming van HIV-1-infectie
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet altijd effectief voor preventie van het oplopen van HIV-1. Het
is niet bekend hoeveel tijd er moet verstrijken voordat de door Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka
geboden bescherming van kracht wordt.
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka mag alleen worden gebruikt als voor profylaxe vóór
blootstelling als onderdeel van een algemene strategie ter preventie van HIV-1-infectie, die tevens het
gebruik van andere maatregelen ter preventie van HIV-1 omvat (bijv. consistent en correct gebruik van
condooms, bekendheid met de HIV-1-status, regelmatig onderzoek op andere seksueel overdraagbare
infecties).
Risico op resistentie met niet-gedetecteerde HIV-1-infectie
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka mag alleen worden gebruikt om het risico op het oplopen van
HIV-1 te verminderen bij personen waarvan is vastgesteld dat ze HIV-1-negatief zijn (zie rubriek 4.3).
Als Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka als onderdeel van proxylaxe vóór blootstelling wordt
gebruikt moet HIV-negativiteit regelmatig opnieuw worden bevestigd (bijv. ten minste om de 3
maanden) met een gecombineerde antigeen/antilichaamtest.
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka op zich vormt geen compleet regime voor de behandeling van
HIV-1, en er zijn HIV-1-resistente mutaties ontstaan bij personen met een niet-gedetecteerde HIV-1-
In geval van klinische symptomen overeenkomend met een acute virusinfectie en vermoeden van
recente (< 1 maand) blootstelling aan HIV-1 moet het gebruik van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil
Krka ten minste een maand lang worden opgeschort en moet de HIV-1-status nogmaals worden
bevestigd voordat opnieuw wordt begonnen met gebruik van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka als
profylaxe vóór blootstelling.
Belang van therapietrouw
De effectiviteit van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka bij het verminderen van het risico op het
oplopen van HIV-1 houdt nauw verband met de therapietrouw, zoals aangetoond aan de hand van
meetbare geneesmiddelspiegels in het bloed (zie rubriek 5.1). Niet met HIV-1 geïnfecteerde personen
moeten met regelmatige tussenpozen worden gewezen op het belang van het zorgvuldig volgen van het
dagelijks doseringsschema voor Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka.
Patiënten met infectie met hepatitis B- of C-virus
Met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met chronische hepatitis B of C die een antiretrovirale behandeling
krijgen, lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale ongewenste hepatische reacties. Artsen
dienen de huidige richtlijnen voor HIV-behandeling te raadplegen voor behandeling van HIV-infecties
bij patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
De veiligheid en werkzaamheid van emtricitabine/tenofovirdisoproxil voor pre-expositie profylaxe bij
patiënten met een HBV- of HCV-infectie zijn niet vastgesteld.
Raadpleeg in geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C tevens de relevante
samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen. Zie ook onder Gebruik met
ledipasvir en sofosbuvir of sofosbuvir en velpatasvir hieronder.
Tenofovirdisoproxil is geïndiceerd voor de behandeling van HBV en voor emtricitabine is activiteit
tegen HBV aangetoond in farmacodynamische onderzoeken, maar de veiligheid en werkzaamheid van
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil zijn niet specifiek vastgesteld voor patiënten met een chronische
HBV-infectie.
Stoppen van de behandeling met Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka bij patiënten geïnfecteerd met
HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met HBV-infectie die
stoppen met de behandeling met Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka dienen gedurende ten minste
enige maanden middels klinisch en laboratoriumvervolgonderzoek na het stoppen van de behandeling
nauwlettend gecontroleerd te worden. Indien passend kan hervatting van de behandeling van hepatitis B
gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de
behandeling afgeraden, omdat exacerbatie van hepatitis na stopzetting van de behandeling kan leiden tot
leverdecompensatie.
Leverziekte
De veiligheid en werkzaamheid van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil zijn niet vastgesteld bij patiënten
met een significante onderliggende leveraandoening. De farmacokinetiek van tenofovir is onderzocht bij
patiënten met een leverfunctiestoornis en dosisaanpassing is niet noodzakelijk. De farmacokinetiek van
emtricitabine is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Op grond van de minimale
metabolisering in de lever en de renale eliminatieroute voor emtricitabine is het onwaarschijnlijk dat
voor Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka een dosisaanpassing noodzakelijk zou zijn bij patiënten
met een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2. en 5.2).
Met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische
actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie
(CART) en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden. Als bij dergelijke
patiënten een verslechtering van de leverziekte duidelijk wordt, moet onderbreking of stopzetting van de
Gevolgen voor de nieren en botten bij volwassenen
Gevolgen voor de nieren
Emtricitabine en tenofovir worden voornamelijk uitgescheiden door de nieren door een combinatie van
glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine,
hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik
van tenofovirdisoproxil (zie rubriek 4.8).
Controle van de nieren
Voordat wordt begonnen met het gebruik van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka voor de
behandeling van HIV-1-infectie of voor gebruik als onderdeel van een profylaxe vóór blootstelling
wordt aangeraden om bij iedereen de creatinineklaring te berekenen.
Bij personen zonder risicofactoren voor een nierziekte wordt aanbevolen de nierfunctie
(creatinineklaring en serumfosfaat) te controleren na twee tot vier weken gebruik, na drie maanden
gebruik en daarna elke drie tot zes maanden.
Bij personen met risico op een nierziekte moet de nierfunctie vaker worden gecontroleerd.
Zie ook onder Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen hieronder.
Maatregelen betreffende de nierfunctie bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten
Indien het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring tot < 50 ml/min
afgenomen is bij een patiënt die met Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka wordt behandeld, moet de
nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van het glucose- en
kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale
tubulopathie). Bij patiënten met een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname
van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) dient onderbreking van de behandeling met
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka overwogen te worden. Onderbreking van de behandeling met
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka dient ook overwogen te worden indien de nierfunctie progressief
afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld.
De veiligheid voor de nieren met Emtricitabine/tenofovirdisoproxil is alleen in zeer beperkte mate
onderzocht bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring
< 80 ml/min). Aanbevolen wordt om bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een creatinineklaring
van 30-49 ml/min het doseringsinterval aan te passen (zie rubriek 4.2). Beperkte gegevens afkomstig
van klinisch onderzoek wijzen erop dat het verlengde doseringsinterval niet optimaal is en kan leiden tot
verhoogde toxiciteit en mogelijk tot een ontoereikende respons. Bovendien werd in een klein klinisch
onderzoek bij een subgroep patiënten met een creatinineklaring tussen 50 en 60 ml/min die elke 24 uur
tenofovirdisoproxil in combinatie met emtricitabine ontvingen, een 2-4 keer hogere blootstelling aan
tenofovir en een verslechtering van de nierfunctie waargenomen (zie rubriek 5.2). Daarom is een
zorgvuldige beoordeling van de voordelen en de risico's noodzakelijk wanneer
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka wordt gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring van
< 60 ml/min en dient de nierfunctie zorgvuldig te worden bewaakt. Daarnaast dient de klinische respons
op de behandeling nauwlettend geobserveerd te worden bij patiënten aan wie
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka met een verlengd doseringsinterval wordt gegeven. Het gebruik
van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij patiënten die hemodialyse nodig hebben,
omdat geen passende verlagingen van de dosis bereikt kunnen worden met de combinatietablet (zie
rubrieken 4.2 en 5.2).
Maatregelen betreffende de nierfunctie bij pre-expositie profylaxe:
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij niet met HIV-1 geïnfecteerde personen met een
creatinineklaring < 60 ml/min en wordt derhalve niet voor gebruik bij deze populatie aanbevolen. Indien
het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring tot < 60 ml/min afgenomen
Effecten op de botten
Botafwijkingen, zoals osteomalacie dat zich kan manifesteren als aanhoudende of erger wordende
botpijn en die in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen kunnen worden
geassocieerd met door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8).
Tenofovirdisoproxil kan ook een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) veroorzaken.
Als botafwijkingen vermoed worden of vastgesteld worden, dient passend medisch advies ingewonnen
te worden.
Behandeling van HIV-1-infectie
Tijdens een 144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek (GS-99-903) waarin
tenofovirdisoproxil vergeleken werd met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz bij nog
niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, werd een kleine afname in de BMD van
de heup en de wervelkolom waargenomen in beide behandelingsgroepen. Afname van de BMD van de
wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor de botten vanaf de uitgangswaarde waren in
week 144 significant groter in de groep die met tenofovirdisoproxil werd behandeld. Afname van de
BMD van de heup was tot week 96 significant groter in deze groep. Er was echter geen verhoogd risico
op fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken in dit
onderzoek.
In andere (prospectieve en cross-sectionele) onderzoeken werden de meest uitgesproken afnames in de
BMD waargenomen bij patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil als onderdeel van een
behandelingsschema met een versterkte proteaseremmer. Met het oog op de botafwijkingen die in
verband worden gebracht met tenofovirdisoproxil en de beperktheid van langetermijngegevens over de
invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen, dienen alternatieve
behandelingsschema's overwogen te worden voor patiënten met osteoporose die een groot risico lopen
op fracturen.
Pre-expositie profylaxe
In klinische onderzoeken van niet met HIV-1 geïnfecteerde personen werd een kleine afname in de
BMD waargenomen. In een onderzoek van 498 mannen varieerden de gemiddelde veranderingen tussen
aanvang en week 24 voor de BMD van -0,4% tot -1,0% voor het geheel van heupen, wervelkolom,
femurhals en trochanter bij mannen die dagelijks emtricitabine/tenofovirdisoproxil als profylaxe kregen
(n = 247) vergeleken met placebo (n = 251).
Effecten op de nieren en botten bij pediatrische patiënten
Er zijn onzekerheden in verband met de langetermijneffecten van tenofovirdisoproxil op nieren en
botten tijdens de behandeling van HIV-1-infectie bij de pediatrische populatie en de
langetermijneffecten op nieren en botten voor. Emtricitabine/tenofovir bij gebruik als pre-expositie
profylaxe bij niet-geïnfecteerde adolescenten (zie rubriek 5.1). Bovendien kan de omkeerbaarheid van
nefrotoxiciteit na het stoppen met tenofovirdisoproxil voor de behandeling van HIV-1 of na stoppen met
emtricitabine/tenofovir als pre-expositie profylaxe niet volledig worden vastgesteld.
Een multidisciplinaire aanpak wordt aanbevolen om per geval een afweging te maken van de voordelen
en risico's van het gebruik van emtricitabine/tenofovir voor de behandeling van HIV-1-infectie of voor
pre-expositie profylaxe, te beslissen omtrent de gepaste controle tijdens de behandeling (met inbegrip
Bij gebruik van emtricitabine/tenofovir als pre-expositie profylaxe dienen personen bij elk bezoek te
worden onderzocht om te bepalen of ze nog steeds een hoog risico van HIV-1-infectie lopen. Het risico
van HIV-1-infectie moet worden afgewogen tegen de mogelijkheid van effecten op de nieren en de
botten bij langdurig gebruik van emtricitabine/tenofovir.
Effecten op de nieren
In het klinische onderzoek GS-US-104-0352 zijn bijwerkingen op de nieren overeenkomend met
proximale niertubulopathie gemeld bij met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van
2 tot < 12 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Controle van de nieren
De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) moet voorafgaand aan starten met
emtricitabine/tenofovir voor de behandeling van HIV-1 of voor pre-expositie profylaxe worden
beoordeeld en moet tijdens het gebruik worden gecontroleerd, net als bij volwassenen (zie boven).
Maatregelen betreffende de nierfunctie
Bij alle pediatrische patiënten die Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka krijgen, moet de nierfunctie
bij een bevestigd serumfosfaatgehalte < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) binnen één week opnieuw worden
beoordeeld, met inbegrip van metingen van de bloedglucosespiegel, kaliumconcentratie in het bloed en
glucoseconcentratie in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Bij vermoedelijke of
gedetecteerde nierafwijkingen moet een nefroloog worden geraadpleegd om onderbreking van het
gebruik van emtricitabine/tenofovir te overwegen. Onderbreking van het gebruik van
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka moet ook worden overwogen in het geval van progressieve
afname van de nierfunctie wanneer geen andere oorzaak is vastgesteld.
Gelijktijdige toediening en risico van nefrotoxiciteit
Hier gelden dezelfde aanbevelingen als bij volwassenen (zie Gelijktijdige toediening van andere
geneesmiddelen hieronder).
Nierfunctiestoornis
Het gebruik van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka wordt niet aanbevolen bij personen jonger dan
18 jaar met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). De behandeling met
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka mag niet worden gestart bij pediatrische patiënten met een
nierfunctiestoornis en moet worden stopgezet bij pediatrische patiënten die tijdens het gebruik van
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka een nierfunctiestoornis ontwikkelen.
Effecten op de botten
Gebruik van tenofovirdisoproxil kan een afname in BMD veroorzaken. De effecten van met
tenofovirdisoproxil verbonden veranderingen in BMD op de botgezondheid op de lange termijn en het
toekomstig fractuurrisico zijn onzeker (zie rubriek 5.1).
Indien er bij pediatrische patiënten botafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed bij gebruik van
emtricitabine/tenofovir, moet een endocrinoloog en/of nefroloog worden geraadpleegd.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een
specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt
verwezen naar de vastgestelde HIV-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld
zoals klinisch aangewezen is.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de
symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van
CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale
mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking
moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-
immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een
setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is
echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling
optreden.
Opportunistische infecties
Met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka of een andere
antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van
HIV-infecties blijven ontwikkelen en moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven
van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met HIV-geassocieerde aandoeningen.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van
osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen
Gebruik van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent
gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik met
nefrotoxische middelen onvermijdbaar is, dient de nierfunctie wekelijks gecontroleerd te worden.
Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na het starten van hooggedoseerde of meerdere niet-steroïdale
anti-inflammatoire middelen (NSAID's) bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die werden behandeld
met tenofovirdisoproxil en die risicofactoren vertoonden voor renale disfunctie. Indien
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka gelijktijdig met een NSAID wordt toegediend, dient de
nierfunctie adequaat gecontroleerd te worden.
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere
geneesmiddelen die emtricitabine, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamide of andere cytidine-
analogen bevatten, zoals lamivudine (zie rubriek 4.5). Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka dient niet
gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil.
Gebruik met ledipasvir en sofosbuvir, sofosbuvir en velpatasvir of sofosbuvir, velpatasvir en
voxilaprevir:
Er is aangetoond dat gelijktijdig gebruik van tenofovirdisoproxil met ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir de plasmaconcentraties van tenofovir
verhoogt, met name bij gelijktijdige HIV-behandeling met tenofovirdisoproxil en een farmacokinetische
`booster' (ritonavir of cobicistat).
De veiligheid van tenofovirdisoproxil bij gelijktijdige toediening met ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir en een farmacokinetische `booster' is niet
vastgesteld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke risico's en voordelen van deze
gelijktijdige toediening, met name bij patiënten met een verhoogd risico op een nierfunctiestoornis.
Patiënten die ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir
gelijktijdig met tenofovirdisoproxil en een gebooste HIV-proteaseremmer gebruiken, moeten worden
gecontroleerd op bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil.
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Tripel nucleosiden therapie
Er is melding gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie,
beide in een vroeg stadium bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten wanneer tenofovirdisoproxil
gecombineerd werd met lamivudine en abacavir of met lamivudine en didanosine bij eenmaaldaagse
toediening. Er bestaat qua structuur een nauwe overeenkomst tussen lamivudine en emtricitabine en er
zijn overeenkomsten in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van deze twee middelen. Derhalve
kunnen dezelfde problemen worden waargenomen als Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka wordt
toegediend met een derde nucleoside-analoog.
Ouderen
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet bestudeerd bij personen ouder dan 65 jaar. Bij personen ouder
dan 65 jaar is de kans op verminderde nierfunctie groter. Daarom is voorzichtigheid geboden bij
toediening van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka aan ouderen.
Lactose
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Omdat Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka emtricitabine en tenofovirdisoproxil bevat, kunnen
interacties die met elk van deze middelen afzonderlijk zijn vastgesteld ook bij gebruik van
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka optreden. Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen
uitgevoerd.
De steady-state farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir bleef onveranderd bij gelijktijdige
toediening van emtricitabine en tenofovirdisoproxil versus toepassing van elk geneesmiddel
afzonderlijk.
In vitro en klinische farmacokinetische interactie-onderzoeken hebben aangetoond dat het potentieel
voor CYP450-gemedieerde interacties van emtricitabine en tenofovirdisoproxil met andere
geneesmiddelen laag is.
Gelijktijdig gebruik wordt afgeraden
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere
geneesmiddelen die emtricitabine, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamide of andere cytidine-
analogen zoals lamivudine bevatten (zie rubriek 4.4). Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka dient niet
gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil.
Didanosine
Gelijktijdige toediening van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka en didanosine wordt afgeraden (zie
rubriek 4.4 en tabel 2).
Via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen
Aangezien emtricitabine en tenofovir voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden, kan
gelijktijdige toediening van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka met geneesmiddelen die de
nierfunctie verminderen of concurreren voor actieve tubulaire secretie (bijv. cidofovir) leiden tot een
verhoging van de serumconcentraties van emtricitabine, tenofovir en/of van de gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen.
Gebruik van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent
gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Enkele voorbeelden zijn aminoglycosiden, amfotericine B,
foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2, maar dit is geen
volledige opsomming (zie rubriek 4.4).
Andere interacties
Interacties tussen Emtricitabine/tenofovirdisoproxil of zijn afzonderlijke component(en) en andere
geneesmiddelproducten worden hieronder weergegeven in tabel 2 (een stijging wordt aangegeven als
'', een daling als '', geen verandering als '', tweemaal daags als 'b.i.d.' en eenmaal daags als
'q.d.'). Voor zover beschikbaar, zijn 90%-betrouwbaarheidsintervallen tussen haakjes weergegeven.
Tabel 2: Interacties tussen Emtricitabine/tenofovirdisoproxil of zijn afzonderlijke component(en)
en andere geneesmiddelen
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel
gelijktijdige toediening met
Gemiddelde percentuele verandering
Emtricitabine/tenofovirdisop
van AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
roxil Krka
betrouwbaarheidsintervallen, indien
(emtricitabine 200 mg,
beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)

ANTI-INFECTIVA
Antiretrovirale middelen
Proteaseremmers
Atazanavir:
Er wordt geen dosisaanpassing
Tenofovirdisoproxil
AUC: 25% ( 42 tot 3)
aanbevolen. De verhoogde
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg
Cmax: 28% ( 50 tot 5)
blootstelling aan tenofovir kan
q.d.)
Cmin: 26% ( 46 tot 10)
eventueel tenofovirgerelateerde
bijwerkingen, waaronder
Tenofovir:
nieraandoeningen, doen
AUC: 37%
toenemen. De nierfunctie dient
Cmax: 34%
nauwlettend gecontroleerd te
Cmin: 29%
worden (zie rubriek 4.4).
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Darunavir/Ritonavir/
Darunavir:
Er wordt geen dosisaanpassing
Tenofovirdisoproxil
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg
Cmin:
blootstelling aan tenofovir kan
q.d.)
eventueel tenofovirgerelateerde
Tenofovir:
bijwerkingen, waaronder
AUC: 22%
nieraandoeningen, doen
Cmin: 37%
toenemen. De nierfunctie dient
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
nauwlettend gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Lopinavir/Ritonavir/
Lopinavir/Ritonavir:
Er wordt geen dosisaanpassing
Tenofovirdisoproxil
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg Cmax:
blootstelling aan tenofovir kan
q.d.)
Cmin:
eventueel tenofovirgerelateerde
bijwerkingen, waaronder
Tenofovir:
nieraandoeningen, doen
AUC: 32% ( 25 tot 38)
toenemen. De nierfunctie dient
Cmax:
nauwlettend gecontroleerd te
Cmin: 51% ( 37 tot 66)
worden (zie rubriek 4.4).
Lopinavir/Ritonavir/
Interactie niet onderzocht.
Emtricitabine
NRTI's
Gelijktijdige toediening van
Gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en didanosine
Emtricitabine/tenofovirdisopro
resulteert in een stijging van 40-60% van xil Krka en didanosine wordt
de systemische blootstelling aan
afgeraden (zie rubriek 4.4).
didanosine.
Door stijging van de
systemische blootstelling aan
didanosine nemen
didanosinegerelateerde
bijwerkingen mogelijk toe.
Zelden zijn pancreatitis en
lactaatacidose, soms met fatale
gevolgen, gemeld.
Gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en
didanosine in een dosis van
400 mg per dag is gepaard
gegaan met een significante
afname van het aantal CD4-
cellen, mogelijk veroorzaakt
door een intracellulaire
interactie die tot een stijging
van gefosforyleerd (d.w.z.
werkzaam) didanosine leidt.
Een lagere dosering van
250 mg didanosine,
gelijktijdig met
tenofovirdisoproxil
toegediend, is gepaard gegaan
met meldingen van een hoog
percentage virologisch falen
binnen verschillende geteste
combinaties voor de
Didanosine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
behandeling van
HIV-1-infectie.
Lamivudine/
Lamivudine:
Lamivudine en
Tenofovirdisoproxil
AUC: 3% ( 8% tot 15)
Emtricitabine/tenofovirdisopro
Cmax: 24% ( 44 tot 12)
xil Krka mogen niet
Cmin: NB
gelijktijdig worden toegediend
(zie rubriek 4.4).
Tenofovir:
AUC: 4% ( 15 tot 8)
Cmax: 102% ( 96 tot 108)
Cmin: NB
Efavirenz/Tenofovirdisoproxil
Efavirenz:
Dosisaanpassing van efavirenz
AUC: 4% ( 7 tot 1)
is niet nodig.
Cmax: 4% ( 9 tot 2)
Cmin: NB
Tenofovir:
AUC: 1% ( 8 tot 6)
Cmax: 7% ( 6 tot 22)
Cmin: NB

ANTI-INFECTIVA
Antivirale middelen tegen hepatitis B-virus (HBV)
Adefovirdipivoxil/
Adefovirdipivoxil:
Adefovirdipivoxil en
Tenofovirdisoproxil
AUC: 11% ( 14 tot 7)
Emtricitabine/tenofovirdisopro
Cmax: 7% ( 13 tot 0)
xil Krka mogen niet
Cmin: NB
gelijktijdig worden toegediend
(zie rubriek 4.4).
Tenofovir:
AUC: 2% ( 5 tot 0)
Cmax: 1% ( 7 tot 6)
Antivirale middelen tegen hepatitis C-virus (HCV)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Verhoogde
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC: 96% ( 74 tot 121)
plasmaconcentraties van
Atazanavir/Ritonavir
Cmax: 68% ( 54 tot 84)
tenofovir door gelijktijdige
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Cmin: 118% ( 91 tot 150)
toediening van tenofovir-
Emtricitabine/
disoproxil,
Tenofovirdisoproxil
Sofosbuvir:
ledipasvir/sofosbuvir en
(200 mg/245 mg q.d.)1
AUC:
atazanavir/ritonavir kunnen
Cmax:
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
GS-3310072:
nieraandoeningen, doen
AUC:
toenemen. De veiligheid van
Cmax:
tenofovirdisoproxil bij
Cmin: 42% ( 34 tot 49)
gelijktijdig gebruik met
ledipasvir/sofosbuvir en een
Atazanavir:
farmacokinetische `booster'
AUC:
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
Cmax:
niet vastgesteld.
Cmin: 63% ( 45 tot 84)
Bij gebruik van deze
Ritonavir:
combinatie is voorzichtigheid
AUC:
geboden en dient regelmatig
Cmax:
de nierfunctie te worden
Cmin: 45% ( 27 tot 64)
gecontroleerd, als er geen
andere alternatieven zijn (zie
Emtricitabine:
rubriek 4.4).
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax: 47% ( 37 tot 58)
Cmin: 47% ( 38 tot 57)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Verhoogde
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC:
plasmaconcentraties van
Darunavir/Ritonavir
Cmax:
tenofovir door gelijktijdige
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Cmin:
toediening van tenofovir-
Emtricitabine/
disoproxil,
Tenofovirdisoproxil
Sofosbuvir:
ledipasvir/sofosbuvir en
(200 mg/245 mg q.d.)1
AUC: 27% ( 35 tot 18)
darunavir/ritonavir kunnen de
Cmax: 37% ( 48 tot 25)
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
GS-3310072:
nieraandoeningen, doen
AUC:
toenemen. De veiligheid van
Cmax:
tenofovirdisoproxil bij
Cmin:
gelijktijdig gebruik met
ledipasvir/sofosbuvir en een
Darunavir:
farmacokinetische `booster'
AUC:
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
Cmax:
niet vastgesteld.
Cmin:
Bij gebruik van deze
Ritonavir:
combinatie is voorzichtigheid
AUC:
geboden en dient regelmatig
Cmax:
de nierfunctie te worden
Cmin: 48% ( 34 tot 63)
gecontroleerd, als er geen
andere alternatieven zijn (zie
Emtricitabine:
rubriek 4.4).
AUC:
Cmax:
Cmin:
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC: 34% ( 41 tot 25)
aanbevolen. De verhoogde
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 34% ( 41 tot 25)
blootstelling aan tenofovir kan
Tenofovirdisoproxil
Cmin: 34% ( 43 tot 24)
bijwerkingen gerelateerd aan
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
tenofovirdisoproxil, inclusief
Sofosbuvir:
nieraandoeningen, doen
AUC:
toenemen. De nierfunctie dient
Cmax:
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
GS-3310072:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 98% ( 77 tot 123)
Cmax: 79% ( 56 tot 104)
Cmin: 163% ( 137 tot 197)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
Emtricitabine/Rilpivirine/
Cmax:
blootstelling aan tenofovir kan
Tenofovirdisoproxil
Cmin:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
tenofovirdisoproxil, inclusief
Sofosbuvir:
nieraandoeningen, doen
AUC:
toenemen. De nierfunctie dient
Cmax:
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
GS-3310072:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Rilpivirine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 40% ( 31 tot 50)
Cmax:
Cmin: 91% ( 74 tot 110)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Sofosbuvir:
Er is geen dosisaanpassing
(90 mg/400 mg q.d.) +
nodig. De verhoogde
AUC:
blootstelling aan tenofovir kan
Emtricitabine/
C
bijwerkingen gerelateerd aan
max:
Tenofovirdisoproxil
tenofovirdisoproxil, inclusief
(200 mg/245 mg q.d.)
nieraandoeningen, doen
GS-3310072
toenemen. De nierfunctie dient
AUC:
zorgvuldig gecontroleerd te
Cmax:
worden (zie rubriek 4.4).
Cmin:
Ledipasvir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Dolutegravir
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 65% ( 59 tot 71)
Cmax: 61% ( 51 tot 72)
Cmin: 115% ( 105 tot 126)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Verhoogde
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
plasmaconcentraties van
Atazanavir/Ritonavir
C
tenofovir door gelijktijdige
max:
toediening van tenofovir-
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
disoproxil,
Emtricitabine/
GS-3310072:
sofosbuvir/velpatasvir en
Tenofovirdisoproxil
AUC:
atazanavir/ritonavir kunnen de
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax:
bijwerkingen gerelateerd aan
Cmin: 42% ( 37 tot 49)
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
Velpatasvir:
toenemen. De veiligheid van
AUC: 142% ( 123 tot 164)
tenofovirdisoproxil bij
gelijktijdig gebruik met
Cmax: 55% ( 41 tot 71)
sofosbuvir/velpatasvir en een
Cmin: 301% ( 257 tot 350)
farmacokinetische `booster'
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
Atazanavir:
niet vastgesteld.
AUC:
C
Bij gebruik van deze
max:
C
combinatie is voorzichtigheid
min: 39% ( 20 tot 61)
geboden en dient regelmatig
de nierfunctie te worden
Ritonavir:
gecontroleerd (zie
AUC:
rubriek 4.4).
Cmax:
Cmin: 29% ( 15 tot 44)
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Verhoogde
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC: 28% ( 34 tot 20)
plasmaconcentraties van
Darunavir/Ritonavir
C
tenofovir door gelijktijdige
max: 38% ( 46 tot 29)
toediening van tenofovir-
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
disoproxil,
Emtricitabine/
GS-3310072:
sofosbuvir/velpatasvir en
Tenofovirdisoproxil
AUC:
darunavir/ritonavir kunnen de
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax:
bijwerkingen gerelateerd aan
Cmin:
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
Velpatasvir:
toenemen. De veiligheid van
AUC:
tenofovirdisoproxil bij
gelijktijdig gebruik met
Cmax: 24% ( 35 tot 11)
sofosbuvir/velpatasvir en een
Cmin:
farmacokinetische `booster'
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
Darunavir:
niet vastgesteld.
AUC:
C
Bij gebruik van deze
max:
C
combinatie is voorzichtigheid
min:
geboden en dient regelmatig
de nierfunctie te worden
Ritonavir:
gecontroleerd (zie
AUC:
rubriek 4.4).
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 39% ( 33 tot 44)
Cmax: 55% ( 45 tot 66)
Cmin: 52% ( 45 tot 59)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Verhoogde
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC: 29% ( 36 tot 22)
plasmaconcentraties van
Lopinavir/Ritonavir
C
tenofovir door gelijktijdige
max: 41% ( 51 tot 29)
toediening van tenofovir-
(800 mg/200 mg q.d.) +
disoproxil,
Emtricitabine/
GS-3310072:
sofosbuvir/velpatasvir en
Tenofovirdisoproxil
AUC:
lopinavir/ritonavir kunnen de
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax:
bijwerkingen gerelateerd aan
Cmin:
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
Velpatasvir:
toenemen. De veiligheid van
AUC:
tenofovirdisoproxil bij
gelijktijdig gebruik met
Cmax: 30% ( 41 tot 17)
sofosbuvir/velpatasvir en een
Cmin: 63% ( 43 tot 85)
farmacokinetische `booster'
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
Lopinavir:
niet vastgesteld.
AUC:
C
Bij gebruik van deze
max:
C
combinatie is voorzichtigheid
min:
geboden en dient regelmatig
Ritonavir:
gecontroleerd (zie
AUC:
rubriek 4.4).
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax: 42% ( 27 tot 57)
Cmin:
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
Raltegravir
C
blootstelling aan tenofovir kan
max:
bijwerkingen gerelateerd aan
(400 mg b.i.d) +
tenofovirdisoproxil, inclusief
Emtricitabine/
GS-3310072:
nieraandoeningen, doen
Tenofovirdisoproxil
AUC:
toenemen. De nierfunctie dient
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax:
zorgvuldig gecontroleerd te
Cmin:
worden (zie rubriek 4.4).
Velpatasvir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Raltegravir:
AUC:
Cmax:
Cmin: 21% ( 58 tot 48)
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 40% ( 34 tot 45)
Cmax: 46% ( 39 tot 54)
Cmin: 70% ( 61 tot 79)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Gelijktijdige toediening van
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
sofosbuvir/velpatasvir en
Efavirenz/Emtricitabine/
C
efavirenz leidt naar
max: 38% ( 14 tot 67)
verwachting tot daling van de
Tenofovirdisoproxil
plasmaconcentraties van
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072:
velpatasvir. Gelijktijdige
AUC:
toediening van
Cmax:
sofosbuvir/velpatasvir met
Cmin:
efavirenz bevattende regimes
wordt niet aanbevolen.
Velpatasvir:
AUC: 53% ( 61 tot 43)
Cmax: 47% ( 57 tot 36)
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 81% ( 68 tot 94)
Cmax: 77% ( 53 tot 104)
Cmin: 121% ( 100 tot 143)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
Emtricitabine/Rilpivirine/
C
blootstelling aan tenofovir kan
max:
bijwerkingen gerelateerd aan
Tenofovirdisoproxil
tenofovirdisoproxil, inclusief
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072:
nieraandoeningen, doen
AUC:
toenemen. De nierfunctie dient
Cmax:
zorgvuldig gecontroleerd te
Cmin:
worden (zie rubriek 4.4).
Velpatasvir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Rilpivirine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 40% ( 34 tot 46)
Cmax: 44% ( 33 tot 55)
Cmin: 84% ( 76 tot 92)
Sofosbuvir:
Verhoogde
Voxilaprevir (400 mg/100 mg/
AUC:
plasmaconcentraties van
100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir Cmax: 30%
tenofovir door gelijktijdige
(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg
Cmin: N/A
toediening van
q.d.) +
tenofovirdisoproxil,
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
GS-3310072:
sofosbuvir/velpatasvir/voxilap
(200 mg/245 mg q.d.)
AUC:
revir en darunavir/ritonavir
Cmax:
kunnen de bijwerkingen
Cmin: N/A
gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
Velpatasvir:
nieraandoeningen, doen
AUC:
toenemen. De veiligheid van
Cmax:
tenofovirdisoproxil bij
Cmin:
gelijktijdig gebruik met
sofosbuvir/velpatasvir/
Voxilaprevir:
voxilaprevir en een
AUC: 143%
farmacokinetische `booster'
Cmax: 72%
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
Cmin: 300%
niet vastgesteld.
Darunavir:
Bij gebruik van deze
AUC:
combinatie is voorzichtigheid
C
geboden en dient regelmatig
max:
de nierfunctie te worden
Cmin: 34%
gecontroleerd (zie
rubriek 4.4).
Ritonavir:
AUC: 45%
Cmax: 60%
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 39%
Cmax: 48%
Cmin: 47%
Sofosbuvir
Sofosbuvir:
Er is geen dosisaanpassing
(400 mg q.d.) +
AUC:
noodzakelijk.
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 19% ( 40 tot 10)
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072:
AUC:
Cmax: 23% ( 30 tot 16)
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
Ribavirine/Tenofovirdisoproxil
Ribavirine:
Er is geen dosisaanpassing van
AUC: 26% ( 20 tot 32)
ribavirine noodzakelijk.
Cmax: 5% ( 11 tot 1)
Cmin: NB
Antivirale middelen tegen herpesvirus
Famciclovir/Emtricitabine
Famciclovir:
Er is geen dosisaanpassing van
AUC: 9% ( 16 tot 1)
famciclovir noodzakelijk.
Cmax: 7% ( 22 tot 11)
Cmin: NB
Emtricitabine:
AUC: 7% ( 13 tot 1)
Cmax: 11% ( 20 tot 1)
Cmin: NB
Antimycobacteriële middelen
Rifampicine/
Tenofovir:
Er is geen dosisaanpassing
Tenofovirdisoproxil
AUC: 12% ( 16 tot 8)
noodzakelijk.
Cmax: 16% ( 22 tot 10)
Cmin: 15% ( 12 tot 9)

ORALE ANTICONCEPTIVA
Norgestimaat/Ethinylestradiol/
Norgestimaat:
Er is geen dosisaanpassing van
Tenofovirdisoproxil
AUC: 4% ( 32 tot 34)
norgestimaat/ethinylestradiol
Cmax: 5% ( 27 tot 24)
noodzakelijk.
Cmin: NB
Ethinylestradiol:
AUC: 4% ( 9 tot 0)
Cmax: 6% ( 13 tot 0)
Cmin: 2% ( 9 tot 6)

IMMUNOSUPPRESSIVA
Tacrolimus/
Tacrolimus:
Er is geen dosisaanpassing van
Tenofovirdisoproxil/
AUC: 4% ( 3 tot 11)
tacrolimus noodzakelijk.
Emtricitabine
Cmax: 3% ( 3 tot 9)
Cmin: NB
Emtricitabine:
AUC: 5% ( 9 tot 1)
Cmax: 11% ( 17 tot 5)
Cmin: NB
Tenofovir:
AUC: 6% ( 1 tot 13)
Cmax: 13% ( 1 tot 27)
Cmin: NB

NARCOTISCHE ANALGETICA
Methadon/Tenofovirdisoproxil
Methadon:
Er is geen dosisaanpassing van
AUC: 5% ( 2 tot 13)
methadon noodzakelijk.
Cmax: 5% ( 3 tot 14)
Cmin: NB
NB = niet berekend
N/A = niet van toepassing
1 Gegevens verkregen op basis van gelijktijdige toediening met ledipasvir/sofosbuvir. Toediening in fasen (tussenperioden van
12 uur) leverde vergelijkbare uitkomsten op.
2 De meest voorkomende circulerende metaboliet van sofosbuvir.
3 Onderzoek uitgevoerd met extra voxilaprevir 100 mg om blootstellingen aan voxilaprevir te bereiken die worden verwacht bij
HCV-geïnfecteerde patiënten.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Borstvoeding
Het is aangetoond dat emtricitabine en tenofovir in de moedermelk worden uitgescheiden. Er is
onvoldoende informatie over de effecten van emtricitabine en tenofovir op pasgeborenen/zuigelingen.
Derhalve mag Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka niet worden gebruikt in de periode dat
borstvoeding wordt gegeven.
Gewoonlijk is het raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby in geen geval borstvoeding
geven, om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij mensen. De
resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van emtricitabine of
tenofovirdisoproxil op de vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Personen die het middel gebruiken, dienen echter ingelicht te worden over
het feit, dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met zowel emtricitabine als
tenofovirdisoproxil.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
HIV-1-infectie
In een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassenen (GS-01-934, zie rubriek 5.1)
waren de meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met emtricitabine
en/of tenofovirdisoproxil misselijkheid (12%) en diarree (7%). Het veiligheidsprofiel van emtricitabine
en tenofovirdisoproxil was in dit onderzoek consistent met voorgaande ervaringen wanneer elk van deze
middelen samen met andere antiretrovirale middelen werd toegediend.
Profylaxe vóór blootstelling
Er werden geen nieuwe bijwerkingen van emtricitabine/tenofovirdisoproxil gemeld in twee
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken (iPrEx, Partners PrEP) waarin 2.830 niet met
HIV-1 geïnfecteerde volwassenen emtricitabine/tenofovirdisoproxil eenmaal daags ontvingen als
onderdeel van profylaxe vóór blootstelling. De patiënten werden voor een mediane periode van
respectievelijk 71 weken en 87 weken gevolgd. De meest frequent gemelde bijwerking die voor de
emtricitabine/tenofovirdisoproxil-groep in het iPrEx-onderzoek werd gemeld, was hoofdpijn (1%).
Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring voor met HIV-1 geïnfecteerde
patiënten die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling met de componenten van
emtricitabine/tenofovir, worden hierna in tabel 3 genoemd, per lichaamssysteem, orgaanklasse en
frequentie. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De
frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100)
of zelden ( 1/10.000, < 1/1.000).
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Vaak:
neutropenie
Soms:
anemie2
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak:
allergische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak:
hypofosfatemie1
Vaak:
hyperglykemie, hypertriglyceridemie
Soms:
hypokaliëmie1
Zelden:
lactaatacidose
Psychische stoornissen:
Vaak:
slapeloosheid, abnormale dromen
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
hoofdpijn
duizeligheid
Vaak:
duizeligheid
hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
diarree, misselijkheid
diarree, braken, misselijkheid
Vaak:
verhoogde amylasespiegels waaronder
abdominale pijn, opgezette buik,
verhoogde pancreas-amylasespiegels,
flatulentie
verhoogde serumlipasespiegels,
braken, abdominale pijn, dyspepsie
Soms:
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen:
Vaak:
verhoogd aspartaataminotransferase
verhoogde transaminasen
(ASAT) in serum en/of verhoogd
alanineaminotransferase (ALAT) in
serum, hyperbilirubinemie
Zelden:
hepatische steatose, hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak:
uitslag
Vaak:
vesiculobulaire uitslag, pustuleuze
uitslag, maculopapulaire uitslag,
uitslag, jeuk, urticaria, huidverkleuring
(toegenomen pigmentatie)2
Soms:
angio-oedeem3
Zelden:
angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak:
verhoogd creatinekinase
Soms:
rabdomyolyse1, spierzwakte1
Zelden:
osteomalacie (die zich manifesteert als
botpijn en zelden bijdraagt aan het
ontstaan van fracturen)1,3, myopathie1
Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms:
verhoogd creatinine, proteïnurie,
proximale niertubulopathie waaronder
syndroom van Fanconi
Zelden:
nierfalen (acuut en chronisch), acute
tubulaire necrose, nefritis (inclusief
acute interstitiële nefritis)3, nefrogene
diabetes insipidus
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
asthenie
Vaak:
pijn, asthenie
1 Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van
deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxil.
2 Bij toediening van emtricitabine aan pediatrische patiënten trad vaak anemie en zeer vaak huidverkleuring (toegenomen
3 Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd, maar niet waargenomen in gerandomiseerd
gecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassenen of klinisch onderzoek bij pediatrische HIV-patiënten naar emtricitabine of in
gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek of het uitgebreide toegangsprogramma voor tenofovirdisoproxil. De
frequentiecategorie werd geschat aan de hand van een statistische berekening op basis van het totale aantal patiënten dat werd
blootgesteld aan emtricitabine in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek (n = 1.563) of aan tenofovirdisoproxil in
gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek en het uitgebreide toegangsprogramma (n = 7.319).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Nierfunctiestoornis
Aangezien Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka nierschade kan veroorzaken, wordt controle van de
nierfunctie aanbevolen (zie rubriek 4.4). Over het algemeen verdween proximale niertubulopathie
vanzelf of verbeterde na stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil. Bij sommige met HIV-1
geïnfecteerde patiënten verdwenen de afnamen in creatinineklaring echter niet volledig, hoewel de
behandeling met tenofovirdisoproxil werd gestopt. Patiënten met risico op een nierfunctiestoornis (zoals
patiënten met renale risicofactoren in de uitgangssituatie, voortgeschreden HIV-infectie, of patiënten die
gelijktijdig nefrotoxische geneesmiddelen krijgen) lopen ondanks stoppen van de behandeling met
tenofovirdisoproxil een verhoogd risico op een onvolledig herstel van de nierfunctie (zie rubriek 4.4).
Lactaatacidose
Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld met alleen tenofovirdisoproxil of in combinatie met andere
antiretrovirale middelen. Patiënten met predisponerende factoren, zoals patiënten met
gedecompenseerde leverziekte of patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is
dat ze lactaatacidose induceren, hebben een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose tijdens
behandeling met tenofovirdisoproxil, inclusief fatale gevolgen.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend
(zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van bijwerkingen van emtricitabine is gebaseerd op ervaringen in drie pediatrische
onderzoeken (n = 169) waarbij niet eerder behandelde (n = 123) en wél eerder behandelde (n = 46) met
HIV geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar werden behandeld met
emtricitabine in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Naast de bij volwassenen gemelde
bijwerkingen kwamen anemie (9,5%) en huidverkleuring (31,8%) vaker voor in klinische onderzoeken
bij pediatrische patiënten dan bij volwassenen (zie rubriek 4.8, Samenvatting van de bijwerkingen in
tabelvorm).
De beoordeling van bijwerkingen van tenofovirdisoproxil is gebaseerd op twee gerandomiseerde
onderzoeken (GS-US-104-0321 en GS-US-104-0352) bij 184 met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische
patiënten (in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar) die gedurende 48 weken werden behandeld met
tenofovirdisoproxil (n = 93) of placebo/actief vergelijkingsmiddel (n = 91) in combinatie met andere
Afnames in BMD zijn bij pediatrische patiënten gemeld. Bij met HIV-1 geïnfecteerde adolescenten (in
de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) waren de BMD Z-scores bij proefpersonen die tenofovirdisoproxil
kregen lager dan bij proefpersonen die placebo kregen. Bij met HIV-1 geïnfecteerde kinderen (in de
leeftijd van 2 tot 15 jaar) waren BMD Z-scores bij proefpersonen die overschakelden op
tenofovirdisoproxil lager dan bij proefpersonen die hun schema met stavudine of zidovudine aanhielden
(zie rubrieken 4.4 en 5.1).
In onderzoek GS-US-104-0352 werden 89 met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten met een
mediane leeftijd van 7 jaar (bereik 2 tot 15 jaar) blootgesteld aan tenofovirdisoproxil gedurende een
mediaan van 331 weken. Bij acht van de 89 patiënten (9,0%) werd de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel gestopt wegens bijwerkingen aan de nieren. Vijf proefpersonen (5,6%) hadden
laboratoriumuitslagen die klinisch overeenkwamen met proximale niertubulopathie, en bij 4 van deze
proefpersonen werd gestopt met de behandeling met tenofovirdisoproxil. Zeven patiënten hadden
geschatte waarden van de glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) tussen 70 en 90 ml/min/1,73 m2. Van hen
ondervonden 3 patiënten gedurende de therapie een klinisch betekenisvolle afname in geschatte GFR
die verbeterde na stopzetting van de behandeling met tenofovirdisoproxil.
Andere speciale patiëntgroepen
Personen met een nierfunctiestoornis
Aangezien tenofovirdisoproxil nefrotoxiciteit kan veroorzaken, wordt aanbevolen de nierfunctie
nauwlettend te controleren bij volwassenen met een nierfunctiestoornis die
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka krijgen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2). Het gebruik van
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka wordt niet aanbevolen bij personen jonger dan 18 jaar met een
nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie
In het onderzoek GS-01-934 was het bijwerkingenprofiel van emtricitabine en tenofovirdisoproxil bij
een beperkt aantal met HIV geïnfecteerde patiënten met gelijktijdige HBV-infectie (n=13) of
HCV-infectie (n=26) gelijk aan het profiel dat waargenomen wordt bij HIV-patiënten zonder
gelijktijdige HBV- of HCV-infectie. Zoals echter te verwachten was bij deze patiëntengroep, kwamen
verhogingen in ASAT- en ALAT-spiegels vaker voor dan bij de algemene met HIV geïnfecteerde
groep.
Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling
Bij patiënten met HBV-infectie hebben klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoek aanwijzingen
voor hepatitis opgeleverd na stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij een overdosis moet de persoon op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) gecontroleerd worden, en
waar nodig ondersteunende standaardbehandeling toegepast worden.
Max. 30% van de dosis emtricitabine en ca. 10% van de dosis tenofovir kan verwijderd worden door
middel van hemodialyse. Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir verwijderd kan worden door
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale
geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR03
Werkingsmechanisme
Emtricitabine is een nucleoside-analoog van cytidine. Tenofovirdisoproxil wordt in vivo omgezet in
tenofovir, een nucleoside-monofosfaat (nucleotide) analoog van adenosine-monofosfaat. Zowel
emtricitabine als tenofovir werken specifiek tegen Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV-1 en HIV-2)
en hepatitis B-virus.
Emtricitabine en tenofovir worden gefosforyleerd door cellulaire enzymen om zo respectievelijk
emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat te vormen. In vitro onderzoek heeft aangetoond dat zowel
emtricitabine als tenofovir volledig gefosforyleerd kunnen worden wanneer deze samen in cellen
gecombineerd worden. Emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat remmen de HIV-1 reverse
transcriptase competitief, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft.
Zowel emtricitabinetrifosfaat als tenofovirdifosfaat zijn zwakke remmers van DNA-polymerases bij
zoogdieren en noch in vitro noch in vivo was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria.
Antivirale werking in vitro
In vitro werd synergistische antivirale werking waargenomen bij de combinatie van emtricitabine en
tenofovir. Er werden additieve tot synergistische effecten waargenomen in combinatieonderzoeken met
proteaseremmers en met nucleoside- en non-nucleoside-analoogremmers van HIV reverse transcriptase.
Resistentie
In vitro
Resistentie werd in vitro en bij sommige met HIV-1 geïnfecteerde patiënten waargenomen door de
ontwikkeling van de M184V/I-mutatie bij emtricitabine of de K65R-mutatie bij tenofovir.
Emtricitabine-resistente virussen met de M184V/I-mutatie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar
bleven hun gevoeligheid voor didanosine, stavudine, tenofovir en zidovudine behouden. De K65R-
mutatie kan ook worden geselecteerd door abacavir of didanosine en resulteert in verminderde
gevoeligheid voor deze middelen plus lamivudine, emtricitabine en tenofovir. Tenofovirdisoproxil dient
vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 dat de K65R-mutatie bevat. Bovendien is een K70E-
substitutie in HIV-1 reverse transcriptase door tenofovir geselecteerd, die tot een licht verminderde
gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, lamivudine en tenofovir leidt. HIV-1 waarbij drie of meer
thymidine-analoog geassocieerde mutaties (Thymidine-analogue Associated Mutations, TAMs)
aanwezig zijn die ofwel de M41L- of de L210W-mutatie in het reverse transcriptase omvatten,
vertoonden verminderde gevoeligheid voor de behandeling met tenofovirdisoproxil.
In vivo ­ behandeling van HIV-1
Tijdens een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) onder nog niet eerder met
antiretrovirale middelen behandelde patiënten werd genotypering verricht op HIV-1-isolaten in plasma
bij alle patiënten met bevestigde HIV RNA > 400 kopieën/ml in week 48, 96 of 144 of op het moment
van vroegtijdige stopzetting van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. In week 144:
- De M184V/I-mutatie ontwikkelde zich bij 2/19 (10,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in
de groep met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz en bij 10/29 (34,5%) geanalyseerde
- Geen van de geanalyseerde virussen bevatte de K65R- of K70E-mutatie.
- Genotypische resistentie tegen efavirenz, voornamelijk de K103N-mutatie, ontwikkelde zich in
virus van 13/19 (68%) patiënten in de groep met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz en in
virus van 21/29 (72%) patiënten in de vergelijkingsgroep.
In vivo ­ profylaxe vóór blootstelling
Plasmamonsters uit 2 klinische onderzoeken van niet met HIV-1 geïnfecteerde proefpersonen (iPrEx en
Partners PrEP) werden geanalyseerd op 4 HIV-1 varianten met expressie van aminozuursubstituties (te
weten K65R, K70E, M184V en M184I) die in potentie tot resistentie tegen tenofovir of emtricitabine
leiden. In klinisch onderzoek iPrEx werden geen HIV-1-varianten met expressie van K65R, K70E,
M184V of M184I ten tijde van de seroconversie aangetroffen onder proefpersonen die na inschrijving
voor het onderzoek met HIV-1 geïnfecteerd raakten. Bij 3 van de 10 proefpersoenen met acute HIV-
infectie ten tijde van inschrijving werden M184I- en M184V-mutaties aangetroffen in het HIV van 2
van de 2 proefpersonen in de emtricitabine/tenofovirdisoproxil-groep en 1 van de 8 proefpersonen in de
placebogroep.
In het klinisch onderzoek Partners PrEP werden geen HIV-1-varianten met expressie van K65R, K70E,
M184V of M184I ten tijde van de seroconversie aangetroffen onder de proefpersonen die tijdens het
onderzoek met HIV-1 geïnfecteerd raakten. Bij 2 van de 14 proefpersonen met acute HIV-infectie ten
tijde van inschrijving werd de mutatie K65R aangetroffen in het HIV van 1 van de 5 proefpersonen in
de groep met tenofovirdisoproxil 245 mg en werd de mutatie M184V (in verband gebracht met
resistentie tegen emtricitabine) aangetroffen in het HIV van 1 van de 3 proefpersonen in de
emtricitabine/tenofovirdisoproxil-groep.
Klinische gegevens
Behandeling van HIV-1-infectie
Tijdens een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) kregen nog niet eerder met
antiretrovirale middelen behandelde, met HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten een eenmaal daags
regime met emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz (n=255) of tweemaal daags een vaste
combinatie van lamivudine en zidovudine en eenmaal daags efavirenz toegediend (n=254). Patiënten in
de groep met emtricitabine en tenofovirdisoproxil kregen van week 96 tot week 144
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil en efavirenz. In de uitgangssituatie hadden de gerandomiseerde
groepen vergelijkbare mediane plasma-HIV-1 RNA-concentraties (5,02 en 5,00 log10 kopieën/ml) en
CD4-tellingen (233 en 241 cellen/mm3). Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid tijdens dit
onderzoek was het bereiken en handhaven van bevestigde HIV-1 RNA-concentraties < 400 kopieën/ml
gedurende 48 weken. Secundaire analyses met betrekking tot de werkzaamheid gedurende 144 weken
omvatten ook het percentage patiënten met HIV-1 RNA-concentraties < 400 of < 50 kopieën/ml en een
verandering in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde.
De gegevens voor het primaire eindpunt in week 48 toonden aan dat de combinatie van emtricitabine,
tenofovirdisoproxil en efavirenz een superieure antivirale werking had in vergelijking met de vaste
combinatie van lamivudine en zidovudine met efavirenz, zoals in tabel 4 is weergegeven. De gegevens
voor het secundaire eindpunt in week 144 worden ook in tabel 4 vermeld.
Tabel 4: Gegevens over de werkzaamheid in week 48 en week 144 uit onderzoek GS-01-934,
waarbij emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz werden toegediend aan nog niet eerder
met antiretrovirale middelen behandelde patiënten met een HIV-1-infectie
GS-01-934
GS-01-934
Behandeling gedurende 48 weken
Behandeling gedurende 144 weken
Emtricitabine+
Lamivudine+
Emtricitabine+
Lamivudine+
tenofovirdisoproxil+
zidovudine+efavirenz tenofovirdisoproxil+e
zidovudine+ef
efavirenz
favirenz*
avirenz
HIV-1 RNA
84% (206/244)
73% (177/243)
71% (161/227)
58% (133/229)
< 400 kopieën/ml
(TLOVR)
0,002**
0,004**
% verschil (95% BI)
11% (4% tot 19%)
13% (4% tot 22%)
HIV-1 RNA
80% (194/244)
70% (171/243)
64% (146/227)
56% (130/231)
< 50 kopieën/ml
(TLOVR)
p-waarde
0,021**
0,082**
% verschil (95% BI)
9% (2% tot 17%)
8% (-1% tot 17%)
Gemiddelde
+190
+158
+312
+271
verandering in
CD4-telling vanaf
uitgangswaarde
(cellen/mm3)
p-waarde
0,002a
0,089a
Verschil (95% BI)
32 (9 tot 55)
41 (4 tot 79)
* Patiënten die emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz kregen, kregen van week 96 tot 144
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil plus efavirenz.
** De p-waarde op basis van de Cochran-Mantel-Haenszel Test gestratificeerd voor de uitgangswaarde van het aantal
CD4-cellen
TLOVR=Time to Loss of Virologic Response
a: Van Elteren-test
Tijdens een gerandomiseerd klinisch onderzoek (M02-418) werden 190 nog niet eerder met
antiretrovirale middelen behandelde volwassenen behandeld met eenmaal daags toegediende
emtricitabine en tenofovirdisoproxil in combinatie met lopinavir/ritonavir die eenmaal of tweemaal
daags toegediend werden. In week 48 liet respectievelijk 70% en 64% van patiënten een
HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml zien bij de eenmaal en tweemaal daagse regimes met lopinavir/ritonavir.
De gemiddelde veranderingen in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde waren respectievelijk
+185 cellen/mm3 en +196 cellen/mm3.
Beperkte klinische ervaring bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV duidt erop dat
behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxil in antiretrovirale combinatietherapie voor het
onder controle brengen van HIV-infectie resulteert in een reductie in HBV DNA (respectievelijk 3 log10
reductie of 4 tot 5 log10 reductie) (zie rubriek 4.4).
Profylaxe vóór blootstelling
In onderzoek iPrEx (CO-US-104-0288) werden emtricitabine/tenofovirdisoproxil of een placebo
beoordeeld bij 2.499 niet met HIV-geïnfecteerde mannen (of transgender vrouwen) die seksuele
omgang hadden met mannen en van wie werd aangenomen dat ze een hoog risico op HIV-infectie
hadden. De proefpersonen werden gedurende 4.237 persoonsjaren gevolgd. Van de kenmerken in de
uitgangssituatie wordt een overzicht gegeven in tabel 5.
Tabel 5: Onderzoekspopulatie van onderzoek CO-US-104-0288 (iPrEx)
Placebo
Emtricitabine /
(n = 1248)
tenofovirdisoproxil
(n = 1251)
Leeftijd (jaar), gemiddeld (SA)
27 (8,5)
27 (8,6)
Ras, N (%)
Zwart/Afro-Amerikaans
97 (8)
117 (9)
Blank
208 (17)
223 (18)
Gemengd/anders
878 (70)
849 (68)
Aziatisch
65 (5)
62 (5)
Latijns-Amerikaans, N (%)
906 (73)
900 (72)
Seksuele risicofactoren ten tijde van screening
Aantal partners in voorgaande 12 weken, gemiddeld (SA)
18 (43)
18 (35)
URAI in voorgaande 12 weken, N (%)
753 (60)
732 (59)
URAI met HIV+ (of status onbekend) partner in voorgaande 6
1009 (81)
992 (79)
maanden, N (%)
Betrokken bij transactionele seks in afgelopen 6 maanden, N (%)
510 (41)
517 (41)
Partner met bekende HIV+-status, in afgelopen 6 maanden, N (%)
32 (3)
23 (2)
Seroreactiviteit syfilis, N (%)
162/1239 (13)
164/1240 (13)
430/1243 (35)
458/1241 (37)
Leukocytesterase in urine positief, N (%)
22 (2)
23 (2)
URAI = onbeschermde receptieve anale geslachtsgemeenschap (unprotected receptive anal intercourse)
De incidentie van HIV-seroconversie in de totale groep en in de subgroep die melding maakte van
onbeschermde receptieve anale geslachtsgemeenschap staan vermeld in tabel 6. Er was een duidelijk
verband tussen de werkzaamheid en de therapietrouw, beoordeeld aan de hand van detectie van
geneesmiddelspiegels in plasma of intracellulair in een case-control onderzoek (tabel 7).
Tabel 6: Werkzaamheid in onderzoek CO-US-104-0288 (iPrEx)
Emtricitabine /
Placebo
tenofovirdisoproxil
P-waardea, b
mITT-analyse
Seroconversies/N
83/1217
48/1224
0,002
Relatieve risicoreductie (95%-BI)b
42% (18%, 60%)
URAI binnen 12 weken voor screening, mITT-analyse
Seroconversies/N
72 / 753
34 / 732
0,0349
Relatieve risicoreductie (95%-BI)b
52% (28%, 68%)
a P-waarden volgens logrank toets. P-waarden voor URAI verwijzen naar de nulhypothese dat er een verschil zou zijn in
werkzaamheid tussen de subgroepen (strata) (URAI, geen URAI).
b Relatieve risicoreductie berekend voor mITT op basis van incident-seroconversie, d.w.z. optredend in de periode na
uitganssituatie tot eerste bezoek na behandeling (circa 1 maand na laatste verstrekking onderzoeksgeneesmiddel).
Tabel 7: Werkzaamheid en therapietrouw in onderzoek CO-US-104-0288 (iPrEx, gematchte
case-control analyse)
Geen
Relatieve risicoreductie (2-zijdig
Geneesmiddel-
geneesmiddel-
95%-BI)a
Cohort
detectie
detectie
HIV-positieve proefpersonen
4 (8%)
44 (92%)
94% (78%, 99%)
HIV-negatieve proefpersonen
63 (44%)
81 (56%)
--
gematchte controle
a Relatieve risicoreductie berekend voor incident (post-baseline) seroconversie van de dubbelblinde behandelingsperiode en
gedurende de follow-up-periode van 8 weken. Alleen monsters van proefpersonen gerandomiseerd naar
emtricitabine/tenofovirdisoproxil werden beoordeeld op detecteerbare tenofovirdisoproxil-DP-spiegels in plasma of
intracellulair.
In het klinische onderzoek Partners PrEP (CO-US-104-0380) werden emtricitabine/tenofovirdisoproxil,
tenofovirdisoproxil 245 mg of een placebo beoordeeld bij 4.758 niet met HIV geïnfecteerde
proefpersonen uit Kenia of Oeganda in serodiscordante heteroseksuele koppels. De proefpersonen
werden gedurende 7.830 persoonsjaren gevolgd. Tabel 8 bevat een overzicht van de kenmerken in de
uitgangssituatie.
Tabel 8: Onderzoekspopulatie in onderzoek CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Tenofovir-
disoproxil
Emtricitabine /
Placebo
245 mg
tenofovirdisoproxil
(n = 1584)
(n = 1584)
(n = 1579)
Leeftijd (jaar), mediaan (Q1, Q3)
34 (28, 40)
33 (28, 39)
33 (28, 40)
Geslacht, N (%)
Man
963 (61)
986 (62)
1013 (64)
Vrouw
621 (39)
598 (38)
566 (36)
Belangrijkste kenmerken paren, N (%) of mediaan (Q1, Q3)
Getrouwd met onderzoekspartner
1552 (98)
1543 (97)
1540 (98)
Aantal jaren samenlevend met
7,1 (3,0, 14,0)
7,0 (3,0, 13,5)
7,1 (3,0, 14,0)
onderzoekspartner
Aantal jaren bewust van discordantie
0,4 (0,1, 2,0)
0,5 (0,1, 2,0)
0,4 (0,1, 2,0)
Tabel 9: Werkzaamheid in onderzoek CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Tenofovirdisoproxil
Emtricitabine /
Placebo
245 mg
tenofovirdisoproxil
Seroconversies/Na
52 / 1578
17 / 1579
13 / 1576
Incidentie per 100 persoonsjaren(95%-BI)
1,99 (1,49, 2,62)
0,65 (0,38, 1,05)
0,50 (0,27, 0,85)
Relatieve risicoreductie (95%-BI)
--
67% (44%, 81%)
75% (55%, 87%)
a Relatieve risicoreductie berekend voor mITT-cohort op basis van incident (post-baseline) seroconversie. Vergelijking tussen
de onderzoeksgroepen met het werkzame middel en placebo.
Tabel 10: Werkzaamheid en therapietrouw in onderzoek CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Geschat risico voor HIV-1
bescherming:
Aantal met detectie van tenofovir/totaal
detectie of geen detectie van
monsters (%)
tenofovir
Relatieve
Kwantificering
risico-reductie
onderzoeksgeneesmiddel
Case
Cohort
(95%-BI)
p-waarde
FTC/tenofovirdisoproxil-
3/12
90% (56%,
375/465 (81%)
0,002
groepa
(25%)
98%)
tenofovirdisoproxil-
6/17
86% (67%,
363/437 (83%)
< 0,001
groepa
(35%)
95%)
Deelnemers subonderzoek therapietrouwb
Relatieve
Subonderzoek
Tenofovirdisoproxil 245 mg +
risicoreductie
therapietrouw
Placebo
emtricitabine/tenofovirdisoproxil
(95% BI)
p-waarde
100% (87%,
Seroconversies/Nb
14/404
0/745 (0%)
< 0,001
(3,5%)
100%)
a `Case' = HIV-seroconverter; `Cohort' = 100 willekeurig geselecteerde proefpersonen uit zowel de groep met
tenofovirdisoproxil 245 mg- als met emtricitabine/tenofovirdisoproxil. Alleen case- of cohort-monsters van proefpersonen
gerandomiseerd naar tenofovirdisoproxil 245 mg of emtricitabine/tenofovirdisoproxil werden beoordeeld op detecteerbare
tenovofirspiegels in plasma.
b Deelnemers aan het subonderzoek kregen actieve begeleiding voor therapietrouw, bijv. onaangekondigde bezoeken thuis en
telling van pillen, en advies om de therapietrouw voor het geneesmiddel te verbeteren.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van emtricitabine/tenofovir bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet
vastgesteld.
Behandeling van HIV-1-infectie bij de pediatrische populatie
Er zijn geen klinische onderzoeken met emtricitabine/tenofovirdisoproxil uitgevoerd bij pediatrische
patiënten met een HIV-1-infectie.
De klinische werkzaamheid en veiligheid van emtricitabine/tenofovirdisoproxil zijn vastgesteld in
onderzoeken die werden uitgevoerd met emtricitabine en tenofovirdisoproxil die als enkelvoudige
middelen werden toegediend.
Onderzoeken met emtricitabine
Bij zuigelingen en kinderen ouder dan 4 maanden bereikten of handhaafden de meeste patiënten die
emtricitabine gebruikten, volledige onderdrukking van HIV-1-RNA in het plasma na 48 weken (89%
Onderzoeken met tenofovirdisoproxil
In onderzoek GS-US-104-0321 werden 87 met HIV-1 geïnfecteerde reeds eerder behandelde patiënten
in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar gedurende 48 weken behandeld met tenofovirdisoproxil (n = 45) of
placebo (n = 42) in combinatie met een geoptimaliseerd achtergrondschema (`optimised background
regimen', OBR). Vanwege beperkingen van het onderzoek werd een voordeel van tenofovirdisoproxil
boven placebo niet aangetoond op basis van HIV-1-RNA-niveaus in het plasma in week 24. Voor
adolescente patiënten wordt echter een voordeel verwacht op basis van extrapolatie van gegevens voor
volwassenen en vergelijkende farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten die een behandeling met tenofovirdisoproxil of placebo kregen, was de gemiddelde BMD
Z-score voor de lendenwervelkolom respectievelijk -1,004 en -0,809, en was de gemiddelde BMD
Z-score voor het gehele lichaam respectievelijk -0,866 en -0,584 in de uitgangssituatie. Gemiddelde
veranderingen in week 48 (einde van de dubbelblinde fase) waren -0,215 en -0,165 in de BMD Z-score
voor de lendenwervelkolom en -0,254 en -0,179 in de BMD Z-score voor het gehele lichaam voor
respectievelijk de tenofovirdisoproxil- en de placebogroep. De gemiddelde percentuele BMD-toename
was kleiner in de tenofovirdisoproxilgroep dan in de placebogroep. In week 48 hadden zes adolescenten
in de tenofovirdisoproxilgroep en één adolescent in de placebogroep significant BMD-verlies in de
lendenwervelkolom (gedefinieerd als een verlies van > 4%). Van de 28 patiënten die gedurende
96 weken een behandeling met tenofovirdisoproxil ondergingen, namen de BMD Z-scores af met -0,341
voor de lendenwervelkolom en met -0,458 voor het gehele lichaam.
In onderzoek GS-US-104-0352 werden 97 reeds eerder behandelde patiënten in de leeftijd van 2 tot
< 12 jaar met stabiele virologische onderdrukking tijdens een stavudine- of zidovudine-bevattend
schema gerandomiseerd naar ofwel het vervangen van stavudine of zidovudine door tenofovirdisoproxil
(n = 48), dan wel het voortzetten van hun oorspronkelijke schema (n = 49) gedurende 48 weken. In
week 48 had 83% van de patiënten in de tenofovirdisoproxil-behandelingsgroep en 92% van de
patiënten in de stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep een HIV-1-RNA-concentratie
< 400 kopieën/ml. Het verschil in het percentage patiënten dat < 400 kopieën/ml in week 48 behield,
werd hoofdzakelijk beïnvloed door het grotere aantal stopzettingen in de tenofovirdisoproxil-
behandelingsgroep. Wanneer ontbrekende gegevens werden uitgesloten, had 91% van de patiënten in de
tenofovirdisoproxil-behandelingsgroep en 94% van de patiënten in de stavudine- of zidovudine-
behandelingsgroep een HIV-1-RNA-concentratie < 400 kopieën/ml in week 48.
Afnames in de BMD zijn gemeld bij pediatrische patiënten. Bij patiënten die behandeling met
tenofovirdisoproxil, of stavudine of zidovudine kregen, was de gemiddelde BMD Z-score voor de
lendenwervelkolom respectievelijk -1,034 en -0,498, en was de gemiddelde BMD Z-score voor het
gehele lichaam respectievelijk -0,471 en -0,386 in de uitgangssituatie. Gemiddelde veranderingen in
week 48 (einde van de gerandomiseerde fase) waren 0,032 en 0,087 in de BMD Z-score voor de
lendenwervelkolom, en -0,184 en -0,027 in de BMD Z-score voor het gehele lichaam voor
respectievelijk de tenofovirdisoproxil- en de stavudine- of zidovudinegroep. De gemiddelde percentuele
toename in lendenwervelkolombot in week 48 was vergelijkbaar in de tenofovirdisoproxil en de
stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep. De toename voor het gehele lichaam was kleiner in de
tenofovirdisoproxil-behandelingsgroep dan in de stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep. Eén met
tenofovirdisoproxil behandelde proefpersoon en geen met stavudine of zidovudine behandelde
proefpersonen vertoonde significant (> 4%) BMD-verlies in de lendenwervelkolom in week 48. De
BMD Z-scores namen af met -0,012 voor de lendenwervelkolom en met -0,338 voor het gehele lichaam
bij de 64 proefpersonen die gedurende 96 weken met tenofovirdisoproxil werden behandeld. De BMD
Z-scores werden niet gecorrigeerd naar lengte en gewicht.
In onderzoek GS-US-104-0352 stopten 8 van de 89 pediatrische patiënten (9,0%) die werden
blootgesteld aan tenofovirdisoproxil met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege
bijwerkingen aan de nieren. Vijf proefpersonen (5,6%) hadden laboratoriumuitslagen die klinisch
overeenkwamen met proximale niertubulopathie, en bij 4 van deze proefpersonen werd gestopt met de
behandeling met tenofovirdisoproxil (mediane blootstelling aan tenofovirdisoproxil 331 weken).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De bio-equivalentie van één Emtricitabine/tenofovirdisoproxil filmomhulde tablet met één emtricitabine
200 mg harde capsule en één tenofovirdisoproxil 245 mg filmomhulde tablet werd vastgesteld na
toediening van één enkele dosis aan nuchtere gezonde proefpersonen. Na orale toediening van
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil aan gezonde proefpersonen worden emtricitabine en
tenofovirdisoproxil snel geabsorbeerd en tenofovirdisoproxil wordt omgezet in tenofovir. Maximale
emtricitabine- en tenofovirconcentraties in serum werden bij nuchtere patiënten binnen 0,5 tot 3,0 uur
bereikt. Toediening van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil met voedsel resulteerde in een vertraging van
ongeveer drie kwartier bij het bereiken van maximale tenofovirconcentraties en toenamen in tenofovir
AUC en Cmax van ca. 35% resp. 15%, wanneer toegediend met een vetrijke of lichte maaltijd, in
vergelijking met toediening in nuchtere toestand. Om de absorptie van tenofovir te optimaliseren, wordt
aangeraden om Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka bij voorkeur in te nemen met voedsel.
Distributie
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van emtricitabine en tenofovir ongeveer
respectievelijk 1,4 l/kg en 800 ml/kg. Na orale toediening van emtricitabine of tenofovirdisoproxil
worden emtricitabine en tenofovir uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam. In vitro binding van
emtricitabine aan humane plasmaproteïnen was < 4% en onafhankelijk van de concentratie tussen
0,02 en 200 µg/ml. De in vitro proteïnebinding van tenofovir aan plasma- of serumproteïne was minder
dan respectievelijk 0,7 en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml.
Biotransformatie
Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd. De biotransformatie van emtricitabine omvat
oxidatie van de thiolgroep tot de 3'-sulfoxide diastereomeren (ca. 9% van de dosis) en conjugatie met
glucuronzuur tot het 2'-O-glucuronide (ca. 4% van de dosis). In vitro onderzoek heeft aangetoond dat
tenofovirdisoproxil noch tenofovir substraten zijn voor de CYP450-enzymen. Noch emtricitabine noch
tenofovir remde in vitro geneesmiddelmetabolisme dat werd gemedieerd door een van de belangrijkste
humane CYP450-isoformen die zijn betrokken bij geneesmiddelbiotransformatie. Emtricitabine had ook
geen remmende werking op uridine-5'-difosfoglucuronyltransferase, het enzym dat verantwoordelijk is
voor glucuronidatie.
Eliminatie
Emtricitabine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, waarbij de dosis volledig wordt
teruggevonden in urine (ca. 86%) en feces (ca. 14%). Dertien procent van de dosis emtricitabine werd
teruggevonden in de urine in de vorm van drie metabolieten. De systemische klaring van emtricitabine
bedroeg gemiddeld 307 ml/min. Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ca.
10 uur.
Tenofovir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, zowel door filtratie als door actief tubulair
transport, waarbij ca. 70-80% van de dosis onveranderd uitgescheiden wordt in urine na intraveneuze
toediening. De schijnbare klaring van tenofovir bedroeg gemiddeld ca. 307 ml/min. De nierklaring is
geschat op ca. 210 ml/min; dit is boven de glomerulusfiltratiesnelheid. Dit wijst erop, dat actieve
tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir. Na orale toediening is de
eliminatiehalfwaardetijd van tenofovir ca. 12 tot 18 uur.
Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd met emtricitabine of tenofovir (toegediend als
tenofovirdisoproxil) bij ouderen (ouder dan 65 jaar).
Geslacht
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir is gelijk bij mannelijke en vrouwelijke patiënten.
Etniciteit
Er is voor emtricitabine geen klinisch belangrijk farmacokinetisch verschil met betrekking tot etniciteit
vastgesteld. De farmacokinetiek van tenofovir (toegediend als tenofovirdisoproxil) is niet specifiek
onderzocht bij verschillende etnische groepen.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken met Emtricitabine/tenofovirdisoproxil uitgevoerd bij
kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar). De steady-state farmacokinetiek van tenofovir is
beoordeeld bij 8 met HIV-1 geïnfecteerde adolescente patiënten (leeftijd 12 tot < 18 jaar) met een
lichaamsgewicht van 35 kg en bij 23 met HIV-1 geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van
2 tot < 12 jaar. De blootstelling aan tenofovir die werd bereikt bij deze pediatrische patiënten die een
dagdosis tenofovirdisoproxil 245 mg oraal of 6,5 mg/kg lichaamsgewicht tenofovirdisoproxil kregen tot
een maximale dosis van 245 mg was vergelijkbaar met de blootstelling die werd bereikt bij volwassenen
die tenofovirdisoproxil 245 mg eenmaal daags kregen. Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken
uitgevoerd met tenofovirdisoproxil bij kinderen jonger dan 2 jaar. Over het algemeen is de
farmacokinetiek van emtricitabine bij zuigelingen, kinderen en adolescenten (in de leeftijd van
4 maanden tot 18 jaar) gelijk aan die waargenomen bij volwassenen.
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir (toegediend als tenofovirdisoproxil) is naar
verwachting gelijk bij met HIV-1 geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde adolescenten op basis van de
vergelijkbare blootstellingen aan emtricitabine en tenofovir bij met HIV-1 geïnfecteerde adolescenten
en volwassenen, en de vergelijkbare blootstellingen aan emtricitabine en tenofovir bij met HIV-1
geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde volwassenen.
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met nierfunctiestoornis zijn slechts beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor
emtricitabine en tenofovir na gelijktijdige toediening van afzonderlijke preparaten of als
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil. Farmacokinetische parameters werden voornamelijk vastgesteld na
toediening van enkelvoudige doses emtricitabine 200 mg of tenofovirdisoproxil 245 mg aan niet met HIV
geïnfecteerde proefpersonen met nierfunctiestoornis in diverse gradaties. De mate van nierfunctiestoornis
werd gedefinieerd volgens de uitgangswaarde van de creatinineklaring (CrCl) (normale nierfunctie indien
CrCl > 80 ml/min; lichte nierfunctiestoornis met CrCl = 50-79 ml/min; matig-ernstige nierfunctiestoornis
met CrCl = 30-49 ml/min en ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = 10-29 ml/min).
De gemiddelde (%CV) emtricitabine-geneesmiddelblootstelling nam toe van 12 (25%) µg·h/ml bij
proefpersonen met normale nierfunctie tot respectievelijk 20 (6%) µg·h/ml, 25 (23%) µg·h/ml en
34 (6%) µg·h/ml bij proefpersonen met lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis. De
gemiddelde (%CV) tenofovir-geneesmiddelblootstelling nam toe van 2.185 (12%) ng·h/ml bij
proefpersonen met normale nierfunctie tot respectievelijk 3.064 (30%) ng·h/ml, 6.009 (42%) ng·h/ml en
15.985 (45%) ng·h/ml bij proefpersonen met lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
Er wordt aangenomen, dat het verhoogde doseringsinterval voor Emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij
met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met matig-ernstige nierfunctiestoornis resulteert in hogere plasma-
piekconcentraties en lagere Cmin-spiegels in vergelijking met patiënten met normale nierfunctie. Bij
In een klein klinisch onderzoek werd de veiligheid, de antivirale werking en de farmacokinetiek van
tenofovirdisoproxil in combinatie met emtricitabine beoordeeld bij met HIV geïnfecteerde patiënten met
nierfunctiestoornis. Bij een subgroep patiënten met een uitgangswaarde van de creatinineklaring tussen
50 en 60 ml/min, die een eenmaal daagse dosering ontvingen, werd een 2-4 maal hogere blootstelling
aan tenofovir en een verslechtering van de nierfunctie waargenomen.
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir (toegediend als tenofovirdisoproxil) is niet
onderzocht bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar om
dosisaanbevelingen te doen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij personen met
leverfunctiestoornis.
De farmacokinetische eigenschappen van emtricitabine zijn niet onderzocht bij niet met HBV
geïnfecteerde personen met leverinsufficiëntie in diverse gradaties. Over het algemeen was de
farmacokinetiek van emtricitabine bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde
proefpersonen en bij met HIV geïnfecteerde personen.
Aan niet met HIV geïnfecteerde personen met een verschillende mate van leverfunctiestoornis
gedefinieerd volgens de Child-Pugh-Turcotte (CPT)-classificatie werd één enkele dosis van 245 mg
tenofovirdisoproxil toegediend. De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij personen met een
leverfunctiestoornis niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen dosisaanpassing
noodzakelijk is. De gemiddelde (%CV) tenofovir Cmax- en AUC0--waarden waren bij personen met een
normale leverfunctie respectievelijk 223 (34,8%) ng/ml en 2.050 (50,8%) ng·h/ml in vergelijking met
289 (46,0%) ng/ml en 2.310 (43,5%) ng·h/ml bij personen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis
en 305 (24,8%) ng/ml en 2.740 (44,0%) ng·h/ml bij personen met een ernstige leverfunctiestoornis.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Emtricitabine
Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze
gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie,
toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie- en
ontwikkelingstoxiciteit.
Tenofovirdisoproxil
Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over tenofovirdisoproxil duidt niet op
een speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering met ratten, honden en
apen, met blootstellingsniveaus die hoger dan of even hoog als klinische blootstellingsniveaus waren, zijn
onder meer nier- en bottoxiciteit en een afname van de serumfosfaatconcentratie gevonden, hetgeen
relevant zou kunnen zijn voor klinische doeleinden. Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie
(apen) en een verlaagde BMD (ratten en honden). Bottoxiciteit bij jongvolwassen ratten en honden trad op
bij blootstellingen 5 maal de blootstelling bij pediatrische of volwassen patiënten; bottoxiciteit trad bij
juveniele, geïnfecteerde apen op bij zeer hoge blootstellingen na subcutane toediening ( 40 maal de
blootstelling bij patiënten). De bevindingen in onderzoeken bij ratten en apen gaven aan dat er een
substantie-afhankelijke vermindering van intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire
verlaging van de BMD was.
Genotoxiciteitsonderzoek toonde positieve resultaten in de in vitro muislymfoomtest, twijfelachtige
resultaten bij een van de stammen die gebruikt werden in de Ames-test, en zwak positieve resultaten in
een UDS-test bij primaire hepatocyten van de rat. De resultaten waren echter negatief in een in vivo
Onderzoek naar orale carcinogeniteit bij ratten en muizen duidde alleen op een lage incidentie van
duodenumtumoren bij een extreem hoge dosis bij muizen. Het is onwaarschijnlijk dat deze tumoren
relevant zijn voor mensen.
Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-,
vruchtbaarheids-, zwangerschaps- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxil verminderde echter de
viability index en het gewicht van de jongen in een peri-/postnataal toxiciteitsonderzoek bij toxische
doses voor het moederdier.
Combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxil
In onderzoek naar genotoxiciteit en toxiciteit bij herhaalde dosering gedurende één maand of korter met
de combinatie van deze twee componenten bleek er in vergelijking tot onderzoek met de afzonderlijke
componenten geen exacerbatie van toxicologische effecten op te treden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Pregegelatiniseerd zetmeel
Croscarmellose-natrium
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Natriumstearylfumaraat
Stearinezuur
Filmomhulling
Hypromellose 5 cP
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol
Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Houdbaarheid na eerste opening van de fles: 2 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Blisterverpakking
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
HDPE fles
Bewaren beneden 30°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht en licht.
Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakking
OPA/Al/PE+DES- Aluminium blisterverpakking.
Verpakkingsgrootte: 28, 84 filmomhulde tabletten en 28 x 1 filmomhulde tablet.
HDPE fles
Fles van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige, verzegelde sluiting van
polypropyleen, met geïntegreerd een silicagel droogmiddel.
Verpakkingsgrootte: 30 filmomhulde tabletten (1 x 30) en 90 filmomhulde tabletten (3 x 30).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Blisterverpakking
EU/1/16/1151/001 - 28 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1151/003 - 84 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1151/005 ­ 28 x 1 filmomhulde tablet
Fles
EU/1/16/1151/002 - 30 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1151/004 - 90 (3 x 30) filmomhulde tabletten
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 december 2016
Datum van laatste verlenging: 15 september 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenië
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
- Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
-
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
- op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
- steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
-
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder (MAH) dient ervoor te zorgen dat alle artsen die naar verwachting
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka zullen voorschrijven/gebruiken bij ofwel adolescente patiënten
Educatieve HIV-nierbrochure voor pediatrische patiënten
- Educatieve PrEP-brochure voor voorschrijvers met de naam 'Belangrijke veiligheidsinformatie
voor voorschrijvers over Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka bij een indicatie voor profylaxe
vóór blootstelling (PrEP)'
- PrEP-controlelijst voor voorschrijvers
- Educatieve PrEP-brochure voor risicopersonen met de naam 'Belangrijke informatie over
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka om het risico op het oplopen van een infectie met het
humaan immunodeficiëntievirus (HIV) te verkleinen'
- PrEP herinneringskaart
Educatieve HIV-nierbrochure voor pediatrische patiënten:
De educatieve HIV-nierbrochure voor pediatrische patiënten dient de volgende belangrijke
boodschappen te bevatten:
- Er wordt een multidisciplinaire aanpak aanbevolen voor de behandeling van pediatrische
patiënten
- Met HIV geïnfecteerde patiënten lopen bij gebruik van producten met tenofovirdisoproxil, zoals
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka, een hoger risico op een nieraandoening
- Het gebruik van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka wordt niet aanbevolen bij pediatrische
patiënten met een nierfunctiestoornis
- Het gebruik van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka tegelijkertijd met of recent na
nefrotoxische geneesmiddelen dient te worden vermeden. Indien
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka met nefrotoxische geneesmiddelen wordt gebruikt, dient
de nierfunctie nauwkeurig volgens het aanbevolen schema te worden gecontroleerd
- Voorafgaand aan de start van de behandeling met Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka dient
bij pediatrische patiënten de nierfunctie op baseline te worden onderzocht
- Het belang om tijdens de behandeling met Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka de nierfunctie
regelmatig te controleren
- Het aanbevolen schema voor controle van de nierfunctie in het licht van de aanwezigheid dan wel
afwezigheid van extra risicofactoren voor een nierfunctiestoornis
- Indien bij pediatrische patiënten die tenofovirdisoproxil krijgen, het serumfosfaat wordt
vastgesteld op < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), dient de nierfunctie binnen één week opnieuw te
worden beoordeeld. Indien er nierafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed, moet een
nefroloog worden geraadpleegd om onderbreking van de behandeling met
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka te overwegen
- Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka kan een afname in BMD veroorzaken en de effecten van
met Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka verbonden veranderingen in BMD op de
botgezondheid op de lange termijn en toekomstig fractuurrisico zijn onzeker bij pediatrische
patiënten
- Indien er botafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed, moet een endocrinoloog en/of
nefroloog worden geraadpleegd
Educatieve PrEP-brochure voor voorschrijvers:
- Geheugensteun over belangrijke veiligheidsinformatie betreffende het gebruik van
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka voor PrEP bij volwassenen en adolescenten
- Geheugensteun over factoren die van belang zijn bij het vaststellen welke personen een hoog
risico lopen op het krijgen van HIV-1
- Geheugensteun over het risico op de ontwikkeling van resistentie voor geneesmiddelen voor
HIV-1 bij niet-gediagnosticeerde, met HIV-1 geïnfecteerde personen
- Verschaft veiligheidsinformatie over therapietrouw, HIV-testen, status met betrekking tot de
nieren, botten en HBV-status.
- Geheugensteun over het onderzoek of de beoordelingen/advies of begeleiding bij het eerste
bezoek en de follow-up.
Educatieve PrEP-brochure voor risicopersonen (te verstrekken door de beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg):
- Geheugensteun over wat iemand dient te weten voorafgaand aan en tijdens het gebruik van
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka om het risico te verlagen op het oplopen van een HIV-
infectie
- Geheugensteun over het belang om zich strikt te houden aan het aanbevolen doseringsschema
- Verschaft informatie over hoe Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka moet worden ingenomen
- Verschaft informatie over de mogelijke bijwerkingen
- Verschaft informatie over hoe Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka moet worden bewaard.
PrEP-herinneringskaart voor risicopersonen (te verstrekken door de beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg):
- Herinneringen betreffende het opvolgen van het doseringsschema
- Herinnering betreffende het opvolgen van de geplande bezoeken aan de kliniek.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS (blisterverpakkingen en fles)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend
met 300,7 mg tenofovirdisoproxilsuccinaat of 136 mg tenofovir).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
Blisterverpakking:
28 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
28 x 1 filmomhulde tablet
Fles:
30 filmomhulde tabletten
90 (3 flessen van 30) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Blisterverpakking:
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
Fles:
Bewaren beneden 30°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht en licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Blisterverpakking
28 filmomhulde tabletten: EU/1/16/1151/001
84 filmomhulde tabletten: EU/1/16/1151/003
28 x 1 filmomhulde tablet: EU/1/16/1151/005
Fles
30 filmomhulde tabletten: EU/1/16/1151/002
90 (3 x 30) filmomhulde tabletten: EU/1/16/1151/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING (OPA/Al/PE+DES-Al folie)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ETIKET VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend
met 300,7 mg tenofovirdisoproxilsuccinaat of 136 mg tenofovir).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na eerste opening van de fles: 2 maanden.
Datum van eerste opening:_______________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht en licht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Dit middel bevat twee werkzame stoffen, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Beide werkzame
stoffen zijn antiretrovirale geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van HIV-infectie.
Emtricitabine is een nucleoside reverse-transcriptaseremmer en tenofovir is een nucleotide reverse-
transcriptaseremmer. Beiden zijn echter over het algemeen bekend als NRTIs en zij werken door het
belemmeren van de normale werking van een enzym (reverse transcriptase) dat voor het virus
noodzakelijk is om zich te vermenigvuldigen.
-
Dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus 1 (HIV-1) bij volwassenen.
-
Het wordt ook gebruikt voor de behandeling van HIV bij jongeren in de leeftijd van 12 tot
minder dan 18 jaar die minstens 35 kg wegen en die eerder zijn behandeld met andere HIV-
geneesmiddelen die niet meer werkzaam zijn of bijwerkingen hebben veroorzaakt.
- Dit middel moet altijd gebruikt worden in combinatie met andere geneesmiddelen voor de
behandeling van HIV-infectie.
- Dit middel kan toegediend worden in plaats van emtricitabine en tenofovirdisoproxil die
afzonderlijk worden gebruikt in dezelfde doses.
Mensen die HIV-positief zijn kunnen nog steeds HIV doorgeven wanneer ze dit geneesmiddel
gebruiken, hoewel het risico wordt verminderd met effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Dit geneesmiddel biedt geen genezing van HIV-infectie. Het is mogelijk dat u in de tijd dat u dit
middel gebruikt toch infecties of andere ziektes oploopt die samenhangen met een HIV-infectie.
-
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka wordt ook gebruikt om bij volwassenen en bij
jongeren vanaf 12 jaar tot 18 jaar die minstens 35 kg wegen, het risico op het oplopen van
een HIV-1-infectie te verlagen wanneer het dagelijks wordt ingenomen in combinatie met
maatregelen voor veiligere seks.
Zie rubriek 2 voor een lijst van voorzorgsmaatregelen die tegen een HIV-infectie kunnen worden
genomen.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Als u allergisch bent voor een van de stoffen in dit geneesmiddel mag u het
niet gebruiken voor de
behandeling van HIV of voor vermindering van het risico om HIV op te lopen. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
Als dit voor u geldt, licht dan uw arts onmiddellijk in.
Voordat u Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka gebruikt om het risico op besmetting met HIV
te verlagen:
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka kan uw risico op een besmetting met HIV alleen helpen
verlagen voordat u geïnfecteerd bent.
-
U moet HIV-negatief zijn voordat u Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka gaat gebruiken
om het risico op het oplopen van HIV te verlagen. U moet onderzoek ondergaan om zeker te
weten dat u nog geen HIV infectie heeft. U mag Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka niet
gebruiken om uw risico te verminderen tenzij is vastgesteld dat u HIV-negatief bent. Mensen die
HIV hebben, moeten Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka gebruiken in combinatie met andere
geneesmiddelen.
-
Veel HIV-onderzoeken kunnen een recente infectie over het hoofd zien. Als u een
griepachtige ziekte krijgt, kan dat betekenen dat u onlangs met HIV geïnfecteerd bent. Dit kunnen
tekenen van een HIV-infectie zijn:
-
vermoeidheid
- koorts
- gewrichts- of spierpijn
- hoofdpijn
- braken of diarree
- huiduitslag
- zweetaanvallen in de nacht
- gezwollen lymfeklieren in de hals of de liesstreek
Laat het aan uw arts weten als u een griepachtige ziekte heeft ­ hetzij in de maand voordat
u met Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka begint of op enig moment terwijl u
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Wanneer u Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka gebruikt om het risico op een besmetting met
HIV te verlagen:
- Neem Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka dagelijks in
om uw risico te verminderen, niet
alleen als u denkt dat u risico op een HIV-infectie heeft gelopen. Zorg dat u geen doses
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka overslaat en stop niet met het innemen ervan. Door het
overslaan van doses neemt uw risico op het oplopen van een HIV-infectie toe.
- Laat u regelmatig op HIV onderzoeken.
- Laat het meteen aan uw arts weten als u denkt dat u met HIV besmet bent. De arts zal misschien
meer onderzoek willen laten doen om zeker te weten dat u nog steeds HIV-negatief bent.
-
Gebruik van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka alleen zal niet noodzakelijkerwijs
voorkomen dat u HIV krijgt.
-
Zorg altijd voor veiligere seks. Gebruik condooms om het contact met sperma, vaginaal
vocht of bloed te beperken.
- Deel geen persoonlijke artikelen waar bloed of lichaamsvloeistoffen op kunnen zitten,
- Deel en hergebruik geen naalden of andere benodigdheden voor injecties of drugsgebruik.
- Laat u onderzoeken op andere seksueel overdraagbare infecties zoals syfilis en gonorroe.
Deze infecties maken het voor HIV makkelijker om u te infecteren.
Praat met uw arts als u nog andere vragen heeft over hoe besmetting met HIV of het overdragen van
HIV op anderen kan worden voorkomen.
Als u dit middel gebruikt voor de behandeling van HIV of voor vermindering van het risico op
een besmetting met HIV:
-
Dit middel kan uw nieren aantasten. Voor en tijdens de behandeling kan uw arts
bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te meten. Licht uw arts in als u een
nierziekte heeft gehad of als onderzoeken nierproblemen aan het licht hebben gebracht
. Dit
middel mag niet worden gegeven aan jongeren die al nierproblemen hebben. Als u nierproblemen
heeft, kan uw arts u adviseren om dit middel niet meer in te nemen of, als u al HIV heeft, om de
tabletten minder vaak te nemen. Het gebruik van dit middel wordt niet aanbevolen als u een
ernstige nierziekte heeft of als u dialyse ondergaat.
-
Botproblemen (die zich manifesteert als aanhoudende of verergerende botpijn en die soms tot
botbreuken leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de
nieren (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen). Vertel het uw arts als u botpijn of breuken heeft.
Tenofovirdisoproxil kan ook verlies van botmassa veroorzaken. Het duidelijkste botverlies werd
waargenomen in klinische onderzoeken wanneer patiënten voor HIV werden behandeld met
tenofovirdisoproxil in combinatie met een versterkte proteaseremmer.
Over het algemeen geldt dat het effect van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid op lange
termijn en het toekomstige risico op breuken bij volwassenen en kinderen onzeker zijn.
Vertel het uw arts als u weet dat u lijdt aan botontkalking (osteoporose). Patiënten met
botontkalking hebben een hoger risico op breuken.
-
Overleg met uw arts als u een leverziekte, waaronder hepatitis (leverontsteking), heeft of
vroeger gehad heeft. Met HIV geïnfecteerde patiënten die ook een leverziekte hebben
(waaronder chronische hepatitis B of C) die behandeld worden met antiretrovirale middelen,
lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale levercomplicaties. Als u hepatitis B of
C heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat de beste behandeling voor u is.
-
Zorg dat u weet of u al dan niet met het hepatitis B-virus (HBV) bent geïnfecteerd voordat u
dit middel gaat gebruiken. Als u HBV heeft, is er een ernstig risico op leverproblemen als u stopt
met het gebruik van dit middel, onafhankelijk van of u wel of geen HIV heeft. Het is belangrijk
om niet te stoppen met het gebruik van dit middel zonder hierover contact op te nemen met uw
arts: zie rubriek 3, Stop niet met het innemen van dit middel.
-
Overleg met uw arts als u ouder bent dan 65 jaar. Dit middel is niet onderzocht bij patiënten
die ouder zijn dan 65 jaar.
-
Neem contact op met uw arts als u geen lactose verdraagt (zie dit middel bevat lactose
verderop in deze rubriek).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit middel is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruik van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka met andere geneesmiddelen die uw nieren
kunnen beschadigen: het is vooral belangrijk om uw arts in te lichten als u een van de volgende
geneesmiddelen gebruikt:
-
aminoglycosiden (voor bacteriële infecties)
- amfotericine B (voor schimmelinfecties)
- foscarnet (voor virusinfecties)
- ganciclovir (voor virusinfecties)
- pentamidine (voor infecties)
- vancomycine (voor bacteriële infecties)
- interleukine-2 (voor behandeling van kanker)
- cidofovir (voor virusinfecties)
- niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's, voor het verlichten van bot- of spierpijn)
Als u een ander antiviraal geneesmiddel dat een proteaseremmer wordt genoemd voor de behandeling
van HIV gebruikt, kan uw arts bloedtesten laten doen om uw nierfunctie zorgvuldig te controleren.
Het is ook belangrijk om uw arts in te lichten als u ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir inneemt voor de behandeling van een hepatitis C-infectie.
Gebruik van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka met andere geneesmiddelen die didanosine
bevatten (voor de behandeling van een HIV-infectie): Het gebruik van
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka met andere antivirale geneesmiddelen die didanosine bevatten,
kan de bloedspiegels van didanosine doen stijgen en het aantal CD4-cellen doen afnemen. Zelden is
melding gemaakt van ontsteking van de alvleesklier en van melkzuuracidose (te veel melkzuur in het
bloed), die soms overlijden veroorzaakt, wanneer geneesmiddelen met tenofovirdisoproxil en
didanosine samen werden ingenomen. Uw arts zal zorgvuldig overwegen of u met combinaties van
tenofovir en didanosine behandeld zult worden.
Gebruikt u een of meer van deze geneesmiddelen?
Vertel dat dan aan uw arts. Gebruikt u naast
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan
uw arts of apotheker.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
- Dit middel moet indien mogelijk worden ingenomen met voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Indien u tijdens uw zwangerschap dit middel heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken
en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij
kinderen van wie de moeder NRTI's heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de
bescherming tegen HIV op tegen het risico op bijwerkingen.
-
Geef geen borstvoeding tijdens behandeling met dit middel. De reden hiervoor is dat de
werkzame stoffen in dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de moedermelk.
- Als u een vrouw met HIV bent, wordt aangeraden om geen borstvoeding te geven om te
voorkomen dat het virus via de moedermelk op de baby overgebracht wordt.
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
-
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka voor de behandeling van
HIV is:
-
Volwassenen: één tablet per dag, waar mogelijk met voedsel ingenomen.
-
Jongeren in de leeftijd van 12 tot minder dan 18 jaar die minstens 35 kg wegen: één tablet
per dag, waar mogelijk met voedsel ingenomen.
De aanbevolen dosering van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka voor vermindering van het
risico op een besmetting met HIV is:
-
Volwassenen: één tablet per dag, waar mogelijk met voedsel ingenomen.
-
Jongeren vanaf 12 jaar tot 18 jaar die minstens 35 kg wegen: één tablet per dag, waar
mogelijk met voedsel ingenomen.
Als u moeilijk kunt slikken, kunt u de tablet fijnmaken met behulp van de punt van een lepel. Daarna
mengt u het poeder met ongeveer 100 ml (een half glas) water, sinaasappelsap of druivensap, en drinkt
u dit onmiddellijk op.
-
Neem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in. Dit is om ervoor te zorgen dat uw
geneesmiddel volledig effectief is en om het risico op de ontwikkeling van resistentie tegen de
behandeling te verminderen. U mag de dosis alleen veranderen wanneer uw arts dat zegt.
-
Als u voor een HIV-infectie behandeld wordt, zal uw arts Emtricitabine/tenofovirdisoproxil
Krka voorschrijven met andere antiretrovirale geneesmiddelen. Raadpleeg de bijsluiters van de
andere antiretrovirale middelen voor aanwijzingen hoe deze geneesmiddelen moeten worden
ingenomen.
-
Als u Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka inneemt om het risico op besmetting met HIV
te verlagen, neem Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka dan dagelijks in en niet alleen wanneer
u denkt dat u risico op het krijgen van HIV heeft gelopen.
Praat met uw arts als u nog meer vragen heeft over hoe besmetting met HIV of overdragen van HIV op
anderen kan worden voorkomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer dan de aanbevolen dosis van dit middel heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts
of de dichtstbijzijnde ziekenhuisafdeling Spoedeisende Hulp. Houd de fles met de tabletten bij u, zodat
u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Het is belangrijk dat u geen dosis van dit middel overslaat.
-
Als u dit opmerkt binnen 12 uur na het tijdstip waarop u dit middel gewoonlijk inneemt, neem
de tablet dan zo snel mogelijk en bij voorkeur met voedsel in. Neem de volgende dosis
vervolgens op het gebruikelijke tijdstip.
-
Als u dit 12 uur of langer na het gebruikelijke tijdstip voor het innemen van dit middel opmerkt,
sla de gemiste dosis dan gewoon over. Wacht en neem de volgende dosis bij voorkeur met
voedsel op het gebruikelijke tijdstip in.
Als u minder dan 1 uur na het innemen van dit middel overgeeft, neem dan een nieuwe tablet in. U
hoeft geen nieuwe tablet in te nemen, als u meer dan 1 uur na het innemen van dit middel heeft
overgegeven.
Als u stopt met het innemen van dit middel
-
Als u Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka inneemt voor de behandeling van een HIV-
infectie, kan stoppen met de tabletten de werkzaamheid verminderen van de anti-HIV-therapie
die de arts heeft aanbevolen.
-
Als u Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka inneemt om het risico op besmetting met HIV
te verlagen, stop dan niet met het innemen van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka en sla
geen doses over. Als u stopt met het gebruik van Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka of doses
overslaat, kan dat uw kans op het oplopen van een HIV-infectie vergroten.
Stop niet met het gebruik van dit middel zonder contact op te nemen met uw arts.
-
Als u hepatitis B heeft, is het bijzonder belangrijk om niet te stoppen met uw behandeling met
dit middel zonder eerst uw arts geraadpleegd te hebben. Eventueel moeten er gedurende een
aantal maanden na het stoppen met de behandeling bloedonderzoeken bij u uitgevoerd worden.
Bij sommige patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling
afgeraden omdat dit tot een verslechtering van uw hepatitis kan leiden, wat levensbedreigend kan
zijn.
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met de
behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met uw hepatitis B-infectie in verband brengt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Mogelijke ernstige bijwerkingen:
-
Melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed) is een zeldzame maar mogelijk
levensbedreigende bijwerking. Melkzuuracidose komt vaker voor bij vrouwen, met name bij
vrouwen met overgewicht, en bij personen met een leverziekte. De volgende verschijnselen
kunnen wijzen op melkzuuracidose:
-
diep, snel ademhalen
- slaperigheid
- misselijkheid, braken
- buikpijn
-
Tekenen van een ontsteking of infectie. Bij sommige patiënten met een gevorderde
HIV-infectie (AIDS) en een voorgeschiedenis van opportunistische infecties (infecties die
optreden bij mensen met een zwak afweersysteem) kunnen tekenen en symptomen van ontsteking
van vorige infecties al snel na het begin van de anti-HIV-behandeling optreden. Men denkt dat
deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de afweerreactie van het lichaam,
waarmee het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen mogelijk al
aanwezig waren.
-
Auto-immuunziekten, waarbij het afweersysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt, kunnen ook
optreden nadat u bent begonnen met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van
een HIV-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het begin van de behandeling
optreden. Let op symptomen van infectie of andere symptomen zoals:
-
spierzwakte
- zwakte die in de handen en voeten begint en zich in de richting van de romp uitbreidt
- hartkloppingen, beven of hyperactiviteit
Roep onmiddellijk medische hulp in als u deze of andere symptomen van een ontsteking of
infectie opmerkt.
Mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden)
-
diarree, braken, misselijkheid
- duizeligheid, hoofdpijn
- uitslag
- zich zwak voelen
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
-
daling van het fosfaatgehalte in het bloed
- verhoogd creatinekinase
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij hoogstens 1 op de 10 mensen optreden)
-
pijn, buikpijn
- slapeloosheid, abnormale dromen
- problemen met spijsvertering die leiden tot klachten na maaltijden, opgeblazen gevoel,
winderigheid
- uitslag (waaronder rode vlekken of plekken soms met blaarvorming en opzwelling van de huid),
die een allergische reactie kan zijn, jeuk, veranderingen van huidskleur waaronder vlekvormig
donker worden van de huid
- andere allergische reacties zoals piepende ademhaling, opzwelling of een licht gevoel in
het hoofd
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
-
laag aantal witte bloedlichaampjes (door een verlaagd aantal witte bloedlichaampjes kunt u
vatbaarder worden voor infecties)
- verhoogd gehalte triglyceriden (vetzuren), verhoogde kleurstof van de gal in het bloed of
verhoogde bloedsuiker
- problemen met lever en alvleesklier
Soms voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij hoogstens 1 op de 100 mensen optreden)
-
pijn in de onderbuik (buik) veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier
zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel
- bloedarmoede (verlaagd aantal rode bloedlichaampjes)
- afbraak van spierweefsel, spierpijn of -zwakte, die het gevolg kunnen zijn van beschadiging van
de tubuluscellen van de nieren
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
-
daling van het kaliumgehalte in het bloed
- verhoogd creatinine in uw bloed
- veranderingen in uw urine
Zelden voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 mensen optreden)
-
melkzuuracidose (zie Mogelijke ernstige bijwerkingen)
- vervetting van de lever
- gele huid of ogen, jeuk of pijn in de onderbuik (buik) veroorzaakt door een ontsteking van
de lever
- nierontsteking, veel moeten plassen en dorstgevoel, nierfalen, beschadiging van de tubuluscellen
van de nieren
- zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken)
- rugpijn veroorzaakt door nierproblemen
Beschadiging van de tubuluscellen van de nieren kan de afbraak van spierweefsel, het zachter worden
van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van
het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed tot gevolg hebben.
Als u een van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of als u veel last krijgt van een
bijwerking, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De frequentie van de volgende bijwerkingen is niet bekend
-
Botproblemen. Sommige patiënten die gecombineerde antiretrovirale geneesmiddelen innemen
zoals Emtricitabine/tenofovirdisoproxil kunnen een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose
wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het
bot). Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten,
onder andere langdurig gebruik van dit type geneesmiddel, gebruik van corticosteroïden,
alcoholgebruik, een zeer zwak afweersysteem en overgewicht. Verschijnselen van osteonecrose
zijn:
-
stijfheid in de gewrichten
- pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders)
- moeilijk kunnen bewegen
Laat het uw arts weten als u een of meer van deze symptomen opmerkt.
Tijdens de HIV-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid
en door uw levensstijl. Een stijging van de serumlipidenwaarden kan soms worden veroorzaakt door de
HIV-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Andere bijwerkingen bij kinderen
-
Kinderen die emtricitabine krijgen, ondervinden zeer vaak veranderingen in de huidskleur,
waaronder
-
donkere vlekken op de huid
- Kinderen vertonen vaak een laag aantal rode bloedcellen (anemie of bloedarmoede).
-
hierdoor kan het kind moe of kortademig zijn.
Laat het uw arts weten als u een of meer van deze symptomen opmerkt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Blisterverpakking
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
Fles
Bewaren beneden 30°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht en licht.
Houdbaarheid na eerste opening van de fles: 2 maanden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stoffen in dit middel zijn emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Elke tablet bevat
200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend met 300,7 mg
tenofovirdisoproxilsuccinaat of 136 mg tenofovir).
- De andere stoffen in dit middel zijn
Tabletkern: pregegelatiniseerd zetmeel, croscarmellose-natrium, lactosemonohydraat,
microkristallijne cellulose, natriumstearylfumaraat, stearinezuur.
Filmomhulling: hypromellose 5 cP, titaniumdioxide (E171), macrogol, indigokarmijn-
aluminiumpigment (E132). Zie rubriek 2 'Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka bevat lactose,
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka bevat natrium'.
Hoe ziet Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka filmomhulde tabletten (tabletten) zijn blauwe, ovale, aan twee
zijden bolle tabletten met een afmeting van 20 mm x 10 mm.
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka is verkrijgbaar in kartonnen dozen van 28, 84 filmomhulde
tabletten en 28 x 1 filmomhulde tablet in blisterverpakking.
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil Krka is ook verkrijgbaar in flessen met 30 tabletten met een
plastieken kindveilige en verzegelde sluiting met geïntegreerd een silicagel droogmiddel ter
bescherming van uw tabletten.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 fles à 30 filmomhulde tabletten en dozen met
90 (3 flessen à 30) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich
KRKA
KRKA Pharma GmbH, Wien
: + 30 2100101613
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: +358 20 754 5330

Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: + 353 1 413 3710
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.