Zyllt 75 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zyllt 75 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d'hydrogénosulfate de
clopidogrel).
Excipients à effet notoire:
Chaque comprimé pelliculé contient 108,125 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimés pelliculés de couleur rose, ronds, légèrement biconvexes.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Prévention secondaire des événements athérothrombotiques
Le clopidogrel est indiqué:
-
chez les patients adultes souffrant d'un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins
de 35 jours), d'un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins
de 6 mois) ou d'une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.
- chez les patients adultes souffrant d'un syndrome coronaire aigu:
- Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus
du myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d'une angioplastie
coronaire avec pose de stent, en association à l'acide acétylsalicylique (AAS).
- Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l'AAS
chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.
Chez les patients présentant un accident ischémique transitoire (AIT) de risque modéré à élevé ou un
accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique mineur
Le clopidogrel, en association à l'AAS, est indiqué chez :
- Les patients adultes présentant un AIT de risque modéré à élevé (score ABCD21
4) ou un AVC ischémique mineur (NIHSS2 3), dans les 24 heures suivant l'AIT
ou l'AVC ischémique.
Prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire
Chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire, qui présentent au moins un facteur de
risque d'événements vasculaires, qui ne peuvent être traités par un antivitamine K (AVK) et qui
présentent un faible risque de saignements, le clopidogrel est indiqué, en association avec l'AAS, dans
la prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques, incluant l'AVC.
Pour plus d'information voir rubrique 5.1.
1 Âge, pression artérielle, caractéristiques cliniques et durée de l'AIT, diagnostic du diabète (en anglais : « Age,
Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis »)
2 Échelle d'évaluation de l'accident vasculaire cérébral de l'institut de santé américain (en anglais : « National
Institute of Health Stroke Score »)
Posologie et mode d'administration
Posologie
-
Chez l'adulte et chez le sujet âgé
1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne.
Chez les patients souffrant d'un syndrome coronaire aigu:
-
Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du
myocarde sans onde Q): le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge
unique de 300 mg ou 600 mg. Une dose de charge de 600 mg peut être envisagée chez les
patients âgés de moins de 75 ans lorsqu'une intervention coronarienne percutanée est prévue
(voir rubrique 4.4). Le traitement par le clopidogrel doit ensuite être poursuivi à la dose de 75
mg une fois par jour (en association à l'acide acétylsalicylique (AAS) à la dose quotidienne de
75 mg à 325 mg). Les doses les plus élevées d'AAS ayant été associées à un risque plus élevé
de saignement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose d'AAS de 100 mg/j. La durée
optimale du traitement n'a pas été formellement établie. Les données de l'essai clinique
supportent son utilisation jusqu'à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir
rubrique 5.1).
- Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST: le traitement par clopidogrel doit
être initié par une dose de charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et
poursuivi par une prise quotidienne d'un comprimé à 75 mg en association à l'AAS. Chez les
patients traités médicalement de plus de 75 ans le traitement par clopidogrel doit être initié sans
dose de charge. L'association médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le
début des symptômes et poursuivie pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l'association
clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines n'a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique
5.1).
Patients adultes présentant un AIT de risque modéré à élevé ou un AVC ischémique mineur :
Les patients adultes présentant un AIT de risque modéré à élevé (score ABCD2 4) ou un AVC
ischémique mineur (NIHSS 3) doivent recevoir une dose de charge de clopidogrel de 300 mg, suivie
de 75 mg de clopidogrel une fois par jour en association à l'AAS (à la dose quotidienne de 75 mg à
100 mg). Le traitement par clopidogrel et AAS doit être initié dans les 24 heures suivant l'événement,
être poursuivi pendant 21 jours puis être suivi d'une antiagrégation plaquettaire seule.
Chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire, le clopidogrel doit être administré en une prise
quotidienne de 75 mg. L'AAS (75 à 100 mg par jour) doit être administré en association avec le
clopidogrel, dès l'initiation du traitement (voir rubrique 5.1).
En cas d'oubli d'une prise:
- si le patient s'en aperçoit moins de 12 heures après l'horaire prévu de la prise: le patient doit
prendre cette dose immédiatement puis prendre la dose suivante à l'horaire habituel.
- si le patient s'en aperçoit plus de 12 heures après l'horaire prévu: le patient doit prendre la dose
suivante à l'horaire habituel, sans doubler la dose.
- Population pédiatrique
Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de problèmes d'efficacité (voir
rubrique 5.1).
- Chez l'insuffisant rénal
L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale
(voir rubrique 4.4).
- Chez l'insuffisant hépatique
L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
4.3
Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 2 ou à la
rubrique 6.1.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie
intracrânienne.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Saignements et troubles hématologiques
En raison du risque de saignement et d'effets indésirables hématologiques, une Numération-Formule
Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des
signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8).
Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les
patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une
intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti
GPIIb-IIIa, Anti-Inflammatoire Non Stéroïdien (AINS) y compris les inhibiteurs de la Cox-2 ou par
inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou avec des inducteurs puissants du
CYP2C19, ou par un autre médicament associé à un risque de saignement tel que pentoxifylline (voir
rubrique 4.5). Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte,
doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes
cardiaques invasifs ou chirurgie. L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux
n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir rubrique
4.5).
Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet anti-agrégant plaquettaire n'est
temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant
l'intervention. Les malades doivent informer leurs médecins et dentistes du traitement par le
clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'un nouveau médicament.
Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients
ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastrointestinales et intraoculaires).
Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec
l'AAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas
de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).
L'utilisation du clopidogrel 600 mg en dose de charge n'est pas recommandée chez les patients
présentant un syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST et les patients âgés de 75 ans
en raison d'un risque hémorragique accru dans cette population
Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)
De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l'utilisation
de clopidogrel, parfois après un court délai d'exposition. Cette affection est caractérisée par une
thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques,
des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une,- affection d'évolution
potentiellement fatale, qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.
Hémophilie acquise
Des cas d'hémophilie acquise ont été rapportés lors de l'utilisation de clopidogrel. En cas de
confirmation de prolongation du temps de céphaline activée (TCA) isolée, avec ou sans saignement,
une hémophilie acquise doit être envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic d'hémophilie
acquise est confirmé doivent être pris en charge par un spécialiste et le traitement par clopidogrel doit
être arrêté.
Initiation du traitement
o A la phase aigue d'un AVC ischémique mineur ou d'un AIT à risque modéré à élevé, une
double antiagrégation plaquettaire (clopidogrel et AAS) doit être débutée au plus tard 24
heures suivant l'évènement
o Il n'existe pas de données concernant le rapport bénéfice/risque d'une double
antiagrégation plaquettaire courte chez les patients aux antécédents d'hémorragie
intracrânienne (non traumatique) présentant un AVC ischémique mineur aigu ou un AIT
de risque modéré à élevé.
o dans l'AVC ischémique non mineur, une monothérapie par clopidogrel doit être débutée
seulement après les 7 premiers jours suivant l'évènement
Patients présentant un AVC ischémique non mineur (NIHSS > 4)
En l'absence de données, le recours à une double antiagrégation plaquettaire n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.1).
AVC ischémique mineur récent ou AIT de risque modéré à élevé pour les patients avec une
chirurgie indiquée ou programmée
Il n'existe pas de données permettant de soutenir l'utilisation d'une double antiagrégation
plaquettaire chez les patients pour lesquels un traitement par endartériectomie carotidienne ou
thrombectomie intravasculaire est indiqué, ou chez les patients pour lesquels une thrombolyse est
programmée ou éligibles à un traitement anticoagulant. Une double antiagrégation plaquettaire
n'est pas recommandée dans ces situations.
Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
Pharmacogénétique: chez les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP2C19, le clopidogrel
administré aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et
a un effet antiagrégant plaquettaire moindre. Il existe des tests permettant d'identifier le génotype du
CYP2C19 des patients.
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de
médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux
de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par
mesure de précaution, l'association d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être
déconseillée (voir rubrique 4.5 pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19; voir aussi rubrique 5.2).
L'utilisation de médicaments induisant l'activité du CYP2C19 serait susceptible d'entraîner une
augmentation des taux du métabolite actif du clopidogrel et pourrait potentialiser le risque de
saignement. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit être
déconseillée (voir rubrique 4.5).
Substrats du CYP2C8
La prudence est nécessaire chez les patients recevant un traitement concomitant par clopidogrel et un
médicament substrat du CYP2C8 (voir rubrique 4.5).
Réactions croisées entre thiénopyridines
Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez
les patients tout antécédent d'hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine,
prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères
à sévères tels qu'un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu'une
thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de
réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre
réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes
d'hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d'allergie à une thiénopyridine.
Insuffisance rénale
On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation du clopidogrel chez des malades ayant
une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir
Insuffisance hépatique
De même, l'expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance
hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé
avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2).
Excipients
Zyllt contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en
lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne
doivent pas prendre ce médicament.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Médicaments associés à un risque de saignement: Il existe un risque accru de saignement en raison de
l'effet additif potentiel. L'administration concomitante de médicaments associés à un risque de
saignement doit être réalisée avec prudence (voir rubrique 4.4).
Anticoagulants oraux: l'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas
recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir rubrique 4.4).
Bien que l'administration de 75 mg/jr de clopidogrel n'ait pas modifié les paramètres
pharmacocinétiques de la S-warfarine, ni l'INR (International Normalised Ratio) chez les patients
traités au long cours par la warfarine, l'association du clopidogrel et de la warfarine augmente le
risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l'hémostase.
Anti GPIIb­IIIa: le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti GPIIb­
IIIa (voir rubrique 4.4).
Acide acétylsalicylique (AAS): l'AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur
l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l'AAS
sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de
500 mg d'AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative
l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction
pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'AAS est possible, conduisant à une augmentation du
risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être
entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et l'AAS ont été administrés
en association pendant des durées allant jusqu'à un an (voir rubrique 5.1).
Héparine: dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'a pas été nécessaire de modifier
la posologie de l'héparine et l'activité de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée.
L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au
clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'héparine est possible,
conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée
de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).
Thrombolytiques: la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, d'agents thrombolytiques
spécifiques ou non de la fibrine et d'héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus
du myocarde aigu. La fréquence des saignements cliniquement significatifs a été similaire à celle
observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l'AAS (voir
rubrique 4.8).
AINS: une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration
concomitante de clopidogrel et de naproxène a augmenté la fréquence des hémorragies digestives
occultes. Cependant, en raison du manque d'études d'interactions avec d'autres AINS, il n'est pas
actuellement clairement établi si le risque d'augmentation de saignements gastro-intestinaux existe
avec tous les AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la
Cox­2 impose la prudence (voir rubrique 4.4).
Interactions avec d'autres médicaments:
Inducteurs du CYP2C19
Le clopidogrel étant transformé en son métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de
médicaments induisant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une augmentation du
taux du métabolite actif du clopidogrel
La rifampicine induit fortement le CYP2C19, entraînant à la fois une augmentation du taux de
métabolite actif du clopidogrel et une inhibition de l'activité des plaquettes, ce qui pourrait en
particulier potentialiser le risque de saignement. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs
puissants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs du CYP2C19
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de
médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux
du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par
mesure de précaution, l'association d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être
déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Les médicaments suivants sont des exemples d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19:
oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole,
ticlopidine, carbamazépine, et efavirenz.
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP):
L'administration de 80 mg d'oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel,
soit à 12 heures d'intervalle, a diminué l'exposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et
de 40% (à la dose d'entretien). L'inhibition de l'agrégation plaquettaire a également diminué, de 39%
(à la dose de charge) et de 21% (à la dose d'entretien). Une interaction similaire est attendue avec
l'ésoméprazole.
Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique
(PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ont
été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l'association
d'oméprazole ou d'ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).
Une diminution moins prononcée de l'exposition au métabolite actif a été observée avec le
pantoprazole ou le lansoprazole.
Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (à la dose de charge) et de
14% (à la dose d'entretien) lors de l'association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour.
L'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%,
respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel.
Il n'y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l'acidité gastrique tels que les
antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel.
Thérapie antirétrovirale (TAR) boostée : Les patients infectés par le VIH et traités par des thérapies
antirétrovirales boostées (TAR) présentent un risque élevé d'événements vasculaires.
Une réduction significative de l'inhibition plaquettaire a été démontrée chez des patients infectés par
le VIH et traités par TAR boostée par ritonavir ou cobicistat. Bien que la pertinence clinique de ces
résultats soit incertaine, des cas spontanés tels que des événements de réocclusion après une
désobstruction ou des événements thrombotiques après administration d'une dose de charge de
clopidogrel, ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités au moyen d'un TAR
boosté par ritonavir. L'inhibition plaquettaire moyenne peut être diminuée en cas d'administration
Autres médicaments: plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les
éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres
médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan
clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de
nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du
clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de
phénobarbital ou d'oestrogènes.
L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la
digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas eu d'influence sur l'absorption du
clopidogrel.
Les données de l'étude CAPRIE montrent que l'association du tolbutamide et de la phénytoïne (qui
sont métabolisés par le CYP2C9) avec le clopidogrel est bien tolérée.
Substrats du CYP2C8: Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez
des volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide
est due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel. En raison du risque
d'augmentation des concentrations plasmatiques, l'administration concomitante de clopidogrel et de
médicaments principalement éliminés par métabolisation par le CYP2C8 (par exemple, le répaglinide,
le paclitaxel) doit être réalisée avec prudence (voir rubrique 4.4).
En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude
d'interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant
une maladie athérothrombotique n'a été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études
cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques,
bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens,
antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable
d'interaction médicamenteuse cliniquement significative.
Comme avec les autres traitements oraux inhibiteurs de P2Y12, la co-administration des agonistes
opioïdes peut retarder et réduire l'absorption du clopidogrel, vraisemblablement en raison d'un
ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique n'est pas connue. Envisager l'utilisation
d'un médicament antiplaquettaire par voie parentérale chez les patients présentant un syndrome
coronaire aigu nécessitant la co-administration de morphine ou d'autres agonistes opioïdes.
Rosuvastatine : il a été démontré que le clopidogrel augmentait l'exposition à la rosuvastatine chez les
patients à savoir une multiplication par 2 de l'aire sous la courbe (ASC) et par 1,3 de la concentration
maximale (Cmax) après l'administration d'une dose de 300 mg de clopidogrel, et une multiplication par
1,4 de l'ASC sans effet sur la Cmax, après une administration répétée d'une dose de 75 mg de
clopidogrel.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la
grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la
grossesse.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le
développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique
5.3).
Allaitement
Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'altération de la fertilité avec le clopidogrel.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le clopidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients ayant participé aux études
cliniques dont plus de 12 000 ont été traités pendant un an ou plus. Dans le cadre de l'étude CAPRIE,
la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s'est montré globalement comparable à celle de l'AAS
325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race. Les effets indésirables notables au plan
clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et
ACTIVE-A sont présentés ci-après. En plus de l'expérience au cours des études cliniques, des effets
indésirables ont été spontanément rapportés.
Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études
cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois
de traitement.
Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de
saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et
pour l'AAS.
Dans CURE, il n'a pas été constaté d'augmentation des saignements majeurs avec l'association
clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté
leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitement au
cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3% pour
le groupe placebo +AAS.
Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel
+ AAS vs le groupe placebo + AAS. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les
2 groupes. Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques
initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d'héparine.
Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales
était faible et similaire dans les 2 groupes.
Dans ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs a été supérieur dans le groupe clopidogrel + AAS
par rapport au groupe placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). Les saignements majeurs étaient
essentiellement d'origine extracrânienne dans les 2 groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS
versus 3,5% dans le groupe placebo + AAS), principalement d'origine gastro-intestinale (3,5% vs
1,8%). Il y a eu plus de saignements intracrâniens dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le
groupe placebo + AAS (respectivement 1,4% versus 0,8%). Il n'y a eu aucune différence
statistiquement significative entre les 2 groupes, ni sur les hémorragies à issue fatale (1,1% dans le
groupe clopidogrel + AAS versus 0,7% dans le groupe placebo + AAS), ni sur les AVC
hémorragiques (respectivement 0,8% versus 0,6%).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit, spontanément rapportés, sont
Système
classe- Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare,
organe
fréquence
indéterminée*
Affections
Thrombocytopénie
Neutropénie, y
Purpura
hématologiques et
, leucopénie,
compris
thrombopénique
du
système
éosinophilie
neutropénie
thrombotique
lymphatique
sévère
(PTT) (voir
rubrique 4.4),
aplasie médullaire,
pancytopénie,
agranulocytose,
thrombocytopénie
sévère, hémophilie
A acquise,
granulocytopénie,
anémie
Affections
Syndrome de
cardiaques
Kounis
(Angine
vasospastique
d'origine allergique
/ Infarctus du
myocarde d'origine
allergique) dans le
contexte d'une
réaction
d'hypersensibilité
due au clopidogrel*
Affections
du
Maladie sérique,
système
réactions
immunitaire
anaphylactoïdes,
réactions
allergiques croisées
entre
thiénopyridines
(telles que
ticlopidine,
prasugrel) (voir
rubrique 4.4)* ,
syndrome
hypoglycémique
auto-immun,
pouvant conduire à
des hypoglycémies
sévères,
particulièrement
chez les patients
avec un sous-type
HLA DRA4 (plus
fréquent chez la
population
Affections
Hallucinations,
psychiatriques
confusion
Affections
du
Hémorragie
Troubles du goût,
système nerveux
intracrânienne
agueusie
(quelques cas dont
l'issue a été fatale
ont été rapportés),
céphalée,
paresthésie,
étourdissement
Affections
Saignement
oculaires
oculaire
(conjonctival,
intra-oculaire,
rétinien)
Affections de
Vertige
l'oreille et du
labyrinthe
Affections
Hématome
Hémorragie grave,
vasculaires
hémorragie d'une
plaie opératoire,
vascularite,
hypotension
Affections
Epistaxis
Saignement des
respiratoires,
voies respiratoires
thoraciques et
(hémoptysie,
médiastinales
hémorragie
pulmonaire),
bronchospasme,
pneumopathie
interstitielle,
pneumopathie à
éosinophiles
Affections gastro-
Hémorragie
Ulcère gastrique et
Hémorragie
Hémorragie gastro-
intestinales
gastro-intestinale,
ulcère duodénal,
rétro-péritonéale
intestinale et rétro-
diarrhée, douleur
gastrite,
péritonéale à issue
abdominale,
vomissement,
fatale, pancréatite,
dyspepsie
nausée,
colite (dont colite
constipation,
ulcéreuse et colite
flatulence
lymphocytaire),
stomatite
Affections hépato-
Insuffisance
biliaires
hépatique aiguë,
hépatite, anomalie
des tests de la
fonction hépatique
Affections de la
Contusion
Rash, prurit,
Eruption bulleuse
peau et du tissu
saignement cutané
(syndrome de
sous-cutané
(purpura)
Lyell, Syndrome de
Stevens-Johnson,
érythème
polymorphe),
pustulose
exanthématique
aiguë généralisée
(PEAG),
Affections des
Gynécomastie
organes de
reproduction et du
sein
Affections
Saignement
musculo-
musculo-articulaire
squelettiques,
(hémarthrose),
systémiques et
arthrite, arthralgie,
osseuses
myalgie
Affections du rein
Hématurie
Glomérulonéphrite,
et des voies
élévation de la
urinaires
créatininémie
Troubles généraux
Saignement au
Fièvre
et anomalies liées à point d'injection
l'administration
Investigations
Allongement du
(examens
temps de
biologiques)
saignement,
diminution du
nombre de
neutrophiles,
diminution du
nombre des
plaquettes
* Information relative au clopidogrel, avec fréquence "indéterminée".
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications
hémorragiques. L'instauration d'un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.
Il n'existe aucun antidote connu à l'activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide
d'un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets
du clopidogrel.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d'action
Le clopidogrel est une pro-drogue dont l'un des métabolites est un inhibiteur de l'agrégation
plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit
synthétisé son métabolite actif qui inhibe l'agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel
inhibe de façon sélective la fixation de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire
P2Y12, et donc l'activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l'ADP, de sorte que l'agrégation
plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié
pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d'une fonction plaquettaire
normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. L'agrégation plaquettaire
provoquée par d'autres agonistes de l'ADP est également inhibée par la neutralisation de
l'amplification de l'activation plaquettaire par l'ADP libéré.
Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont
polymorphes ou inhibées par d'autres médicaments, tous les patients n'auront pas une inhibition
plaquettaire adaptée.
Effets pharmacodynamiques
L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation
plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente
progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l'état d'équilibre, la
dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40% à 60%.
L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs
initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.
Efficacité et sécurité cliniques
La tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 7 études menées en double-
aveugle chez plus de 100 000 patients: l'étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l'AAS et les
études CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT et ACTIVE-A qui ont comparé le
clopidogrel à un placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à l'AAS et à d'autres
traitements conventionnels.
Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante
des membres inférieurs établie
L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisation d'athérothrombose qui s'est
manifestée par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral
ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs
(AOMI) établie. Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement:
clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3
ans. Dans le sous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de l'AAS
pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d'infarctus du myocarde.
Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents
ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral
ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à l'AAS. Dans l'analyse en intention de traiter,
939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe
sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7%, [95% IC: 0,2 à 16,4; p=0,045). Ceci permet, par
rapport à l'AAS, d'éviter chez 10 patients supplémentaires (IC: 0 à 20), sur 1 000 traités pendant 2
ans, la survenue d'un nouvel événement ischémique. L'analyse de la mortalité totale (critère
secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l'AAS (6,0%).
Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire
cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus
important (atteignant une significativité statistique de p=0,003) chez les malades inclus pour une
artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un
antécédent d'infarctus du myocarde) (RRR=23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non
Syndrome coronaire aigu
L'étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du
segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures
suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les 10
patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des
enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite
supérieure de la normale. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de
300 mg suivie par 75 mg par jour, N=6 259) ou du placebo (N=6 303), les deux groupes recevant en
association de l'AAS (75 à 325 mg par jour) et d'autres traitements standards. Les patients ont été
traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an. Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont été traités de façon
concomitante par des anti GPIIb­IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90%
des patients et le risque relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo n'a pas été
significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.
Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugement principal [décès
cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculaire cérébral] a été de 582
(9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo,
correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (IC à 95%: 10%­28%, p=0,00009) en
faveur du groupe traité par le clopidogrel (RRR de 17% chez les patients traités de façon
conservatrice, de 29% lorsqu'ils bénéficiaient d'une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent
et de 10% lorsqu'ils bénéficiaient d'un pontage coronarien). De nouveaux événements
cardiovasculaires (critère principal) ont été évités avec une réduction du risque relatif de 22% (IC:
8,6­33,4), 32% (IC: 12,8­46,4), 4% (IC: -26,9­26,7), 6% (IC: -33,5­34,3) et 14% (IC: -31,6­44,2)
durant les intervalles respectifs suivants: 0­1 mois, 1­3 mois, 3­6 mois, 6­9 mois et 9­12 mois. Ainsi,
au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n'a pas
augmenté alors que le risque hémorragique persistait (voir rubrique 4.4).
L'utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du recours au traitement
thrombolytique (RRR=43,3%; IC: 24,3%­57,5%) et aux anti GPIIb­IIIa (RRR=18,2%; IC: 6,5%­
28,3%). Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère de jugement principal
(décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1 035 (16,5%) dans le
groupe traité par le clopidogrel et de 1 187 (18,8%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant
à une réduction du risque relatif de 14% (IC à 95%: 6%­21%, p=0,0005) en faveur du groupe traité
par le clopidogrel. Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de
l'incidence des infarctus du myocarde [287 (4,6%) dans le groupe traité par le clopidogrel et 363
(5,8%) dans le groupe placebo].
Il n'a pas été observé d'effet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor instable.
Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que
angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d'une
revascularisation, âge, sexe, etc...) ont été cohérents avec les résultats de l'analyse principale. En
particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2 172 patients (soit 17 % de la population totale de
l'étude CURE) ayant bénéficié d'une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré une
réduction significative du risque relatif de 26,2% en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le
critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu'une réduction
significative du risque relatif de 23,9% sur le co-critère de jugement principal (décès CV, IDM,
accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le profil de tolérance du clopidogrel
dans ce sous-groupe de patients n'a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-
groupe sont cohérents avec les résultats de l'ensemble de l'étude.
Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indépendant des autres traitements à visée
Désescalade des agents inhibiteurs des P2Y12 dans le Syndrome Coronaire Aigu
Le changement de traitement (switch) à partir d'un plus puissant inhibiteur des récepteurs P2Y12 vers
le clopidogrel en association à l'aspirine, après la phase aigüe d'un Syndrome Coronaire Aigu (SCA) a
été évalué dans deux études randomisées - TOPIC et TROPICAL-ACS. Il s'agit de deux études
indépendantes réalisées par un tiers et portant sur des évènements cliniques.
Le bénéfice clinique apporté par les plus puissants inhibiteurs des P2Y12, ticagrelor et prasugrel, dans
leurs études pivotales est lié à une réduction significative des récidives d'évènements ischémiques
(incluant la Thrombose de Stent (TS) aigüe et sub-aigüe, l'Infarctus du Myocarde (IDM) et la
revascularisation en urgence). Bien que le bénéfice ischémique ait été constant au cours de la première
année, une réduction plus importante de la récidive ischémique post SCA a été observée dans les
premiers jours suivants l'initiation du traitement. En revanche, des analyses post-hoc ont démontré une
augmentation statistiquement significative du risque de saignement avec les plus puissants inhibiteurs
des P2Y12, survenant principalement durant la phase d'entretien, au-delà du premier mois après un
SCA. TOPIC et TROPICAL-ACS ont été conçues pour étudier comment limiter les évènements
hémorragiques tout en maintenant l'efficacité.
Au total, 645 sur 646 patients avec syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST
(STEMI), ou sans sus décalage du segment ST (NSTEMI) ou angor instable ont été analysés. (DAPT
Désescalade (n=322) ; DAPT inchangée (n=323)). 316 patients (98,1%) dans le groupe DAPT
désescalade et 318 patients (98,5%) dans le groupe DAPT inchangée ont été suivis pendant un an. La
durée médiane de suivi pour les deux groupes était de 359 jours. Les caractéristiques de la cohorte
étudiée étaient similaires dans les deux groupes.
Le critère composite principal, comportant les décès cardiovasculaires, accidents vasculaires
cérébraux, revascularisation en urgence, saignements avec un score hémorragique BARC (Bleeding
Academic Research Consortium) 2, a été mesuré un an après un SCA. Ce critère composite est
survenu chez 43 patients (13,4%) dans le groupe DAPT désescalade et chez 85 patients (26,3%) dans
le groupe DAPT inchangée (p<0,01). Cette différence statistiquement significative était
principalement soutenue par des évènements hémorragiques moins fréquents, sans différence
constatée dans les événements ischémiques (p=0,36), alors que les saignements avec un score BARC
2 sont apparus moins fréquemment dans le groupe DAPT désescalade (4,0%) contre (14,9%) dans le
groupe DAPT inchangée (p<0,01). Les événements hémorragiques définis comme tous types de
saignements BARC sont survenus chez 30 patients (9,3%) dans le groupe DAPT désescalade et chez
76 patients (23,5%) dans le groupe DAPT inchangée (p<0.01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment
for Acute Coronary Syndromes)
Cet essai randomisé, en ouvert, a inclus 2 610 patients avec des biomarqueurs de SCA positifs après
une ICP réussie. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit prasugrel 5 ou 10mg/j (Jours 0-14)
(n=1 306), soit prasugrel 5 ou 10mg/j (Jours 0-7) puis une désescalade vers le clopidogrel 75mg/j
(Jours 8-14) (n=1 304) en association avec l'aspirine (<100mg/j). Au jour 14, un test de fonction
plaquettaire était effectué. Les patients uniquement sous prasugrel seul poursuivaient leur traitement
pendant 11,5 mois.
Les patients en désescalade étaient soumis à un test de Haute Réactivité Plaquettaire (HRP). Si ce test
montrait un HRP46 unités, les patients étaient re-escaladés vers prasugrel 5 ou 10mg/j pour 11,5
mois ; si ce test montrait un HRP<46 unités, les patients poursuivaient leur traitement sous clopidogrel
75mg/j pendant 11,5 mois. En conséquence, le groupe désescalade guidée par le test de fonction
plaquettaire comportait des patients sous prasugrel (40%) et sous clopidogrel (60%). Tous les patients
poursuivaient leur traitement par aspirine et étaient suivis pendant un an.
Le critère principal (incidence combinée de décès cardio-vasculaires, infarctus du myocarde, accidents
vasculaires cérébraux et saignements avec un score BARC2 à 12 mois) a été atteint, montrant une
non-infériorité ­ Quatre-vingt-quinze patients (7%) dans le groupe de la désescalade guidée et 118
patients (9%) dans le groupe contrôle (p non-infériorité = 0,0004) ont présenté un évènement. La
désescalade guidée n'a pas conduit à une augmentation du risque combiné d'évènements ischémiques
(2,5% dans le groupe désescalade vs 3,2% dans le groupe contrôle ; p non-infériorité = 0,0115), ni sur
le principal critère secondaire comportant les saignements avec un score BARC2 ((5%) dans le
groupe désescalade contre 6% dans le groupe contrôle (p=0,23)). L'incidence cumulée de tous les
évènements hémorragique (score BARC de 1 à 5) était de 9% (114 évènements) dans le groupe de
désescalade guidée versus 11% (137 évènements) dans le groupe contrôle (p=0,14).
Double antiagrégation plaquettaire (DAPT) dans l'AVC ischémique mineur aigu ou l'AIT de risque
modéré à élevé
CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)
Cet essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo a inclus
5 170 patients chinois présentant un AIT aigu (score ABCD2 4) ou un AVC mineur aigu (NIHSS
3). Les patients des deux groupes ont reçu de l'AAS en ouvert le Jour 1 (à une dose allant de 75 à
300 mg, à l'appréciation du médecin traitant). Les patients randomisés dans le groupe clopidogrel +
AAS ont reçu une dose de charge de 300 mg de clopidogrel le Jour 1, suivie d'une dose de 75 mg de
clopidogrel par jour les Jours 2 à 90, et de l'AAS à une dose de 75 mg par jour les Jours 2 à 21. Les
patients randomisés dans le groupe AAS ont reçu une version placebo du clopidogrel les Jours 1 à
90 et de l'AAS à une dose de 75 mg par jour les Jours 2 à 90.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survenue de tout nouvel événement d'AVC
(ischémique et hémorragique) au cours des 90 premiers jours après l'AVC ischémique mineur aigu
ou l'AIT à haut risque. Un nouvel événement est survenu chez 212 patients (8,2 %) du groupe
clopidogrel + AAS comparé à 303 patients (11,7 %) du groupe AAS (risque relatif [RR], 0,68 ;
intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,57 à 0,81 ; P < 0,001). Un AVC ischémique est survenu chez
204 patients (7,9 %) du groupe clopidogrel + AAS par rapport à 295 patients (11,4 %) du groupe
AAS (RR, 0,67 ; IC à 95 %, 0,56 à 0,81 ; P < 0,001). Un AVC hémorragique est survenu chez
8 patients dans chacun des deux groupes de l'étude (0,3 % de chaque groupe). Une hémorragie
modérée ou sévère est survenue chez 7 patients (0,3 %) dans le groupe clopidogrel + AAS et chez
8 patients (0,3 %) du groupe AAS (P = 0,73). Le taux d'événements hémorragiques toutes causes
confondues était de 2,3 % dans le groupe clopidogrel + AAS par rapport à 1,6 % dans le groupe
AAS (RR, 1,41 ; IC à 95 %, 0,95 à 2,10 ; P = 0,09).
POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Cet essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo a inclus
4 881 patients internationaux présentant un AIT aigu (score ABCD2 4) ou un AVC mineur
(NIHSS 3). Tous les patients des deux groupes ont reçu de l'AAS en ouvert les Jours 1 à 90 (à une
dose allant de 50 à 325 mg, à l'appréciation du médecin traitant). Les patients randomisés dans le
groupe clopidogrel ont reçu une dose de charge de 600 mg de clopidogrel le Jour 1, suivie d'une
dose de 75 mg de clopidogrel par jour les Jours 2 à 90. Les patients randomisés dans le groupe
placebo ont reçu un placebo du clopidogrel les Jours 1 à 90.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était un critère composite regroupant les événements
ischémiques majeurs (AVC ischémique, IDM ou décès dû à un événement vasculaire ischémique)
au Jour 90. Ces événements sont survenus chez 121 patients (5,0 %) recevant du clopidogrel associé
à l'AAS, par rapport à 160 patients (6,5 %) recevant l'AAS en monothérapie (RR, 0,75 ; IC à 95 %,
0,59 à 0,95 ; P = 0,02). Le critère d'évaluation secondaire d'AVC ischémique est survenu chez
112 patients (4,6 %) recevant du clopidogrel associé à l'AAS, par rapport à 155 patients (6,3 %)
recevant l'AAS en monothérapie (RR, 0,72 ; IC à 95 %, 0,56 à 0,92 ; P = 0,01). Le critère
d'évaluation principal de tolérance concernant les hémorragies majeures est survenu chez 23 des
2 432 patients (0,9 %) recevant du clopidogrel associé à l'AAS et chez 10 des 2 449 patients (0,4 %)
recevant l'AAS en monothérapie (RR, 2,32 ; IC à 95 % : 1,10 à 4,87 ; P = 0,02). Une hémorragie
mineure est survenue chez 40 patients (1,6 %) recevant du clopidogrel associé à l'AAS et chez
13 patients (0,5 %) recevant l'AAS en monothérapie (RR, 3,12 ; IC à 95 % : 1,67 à 5,83 ;
P < 0,001).
Tableau 1 ­ Répartition dans le temps des événements ischémiques majeurs et des
hémorragies majeures selon le traitement dans les études CHANCE et POINT
Nbre d'événements
Résultats dans
les études
Traitement affecté
Total
1ère semaine 2e semaine
3e semaine
CHANCE et
POINT
Événements
AAS (n = 5 035)
458
330
36
21
ischémiques
CLP+AAS (n = 5 016)
328
217
30
14
majeurs
Différence
130
113
6
7
Hémorragie
AAS (n = 5 035)
18
4
2
1
majeure
CLP+AAS (n = 5 016)
30
10
4
2
Différence
-12
-6
-2
-1
Fibrillation auriculaire
Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, qui sont des études indépendantes du programme global
ACTIVE, ont inclus des patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA) et qui présentaient au moins
un facteur de risque d'événements vasculaires. Selon les critères d'inclusion, les médecins ont inclus
des patients dans l'étude ACTIVE-W s'ils étaient candidats à un traitement par antivitamine K (AVK),
tels que la warfarine. Les patients étaient inclus dans l'étude ACTIVE-A s'ils n'étaient pas candidats à
un traitement par AVK, en raison soit de leur incapacité à suivre le traitement, soit de leur réticence à
un traitement par AVK.
L'étude ACTIVE-W a démontré qu'un traitement par AVK est plus efficace que l'association
clopidogrel +AAS.
L'étude ACTIVE-A (n=7554) est une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée
versus placebo qui a comparé l'association de clopidogrel 75 mg/jour et d'AAS (n=3772) à
l'association placebo et AAS (n=3782). La posologie recommandée d'AAS était de 75 à 100 mg par
jour. Les patients étaient traités pour une durée allant jusqu'à 5 ans.
Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée, c'est-à-dire
soit une FA permanente, soit au moins 2 épisodes de FA intermittente dans les 6 derniers mois, et
avaient au moins un des facteurs de risque suivants: âge 75 ans; âge compris entre 55 et 74 ans
associé soit à un diabète de type 2 nécessitant un traitement médicamenteux, soit à un antécédent
d'IDM documenté, soit à une maladie coronaire documentée; hypertension artérielle traitée;
antécédent d'AVC, d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'embolie systémique en dehors du
SNC; dysfonction ventriculaire gauche avec une FEVG < 45%; maladie vasculaire périphérique
documentée. Le score de CHADS2 moyen était de 2,0 (échelle de 0 à 6).
Les principaux critères d'exclusion étaient: ulcère gastroduodénal documenté dans les 6 derniers mois;
antécédent d'hémorragie intracrânienne; thrombocytopénie importante (plaquettes < 50 x 109/l);
nécessité d'un traitement par clopidogrel ou par anticoagulant oral (ACO); intolérance à l'une des
deux substances.
41,8% des patients étaient des femmes. L'âge moyen était 71 ans, 41,6% des patients avaient 75 ans
ou plus. 23,0% des patients ont été traités par des antiarythmiques, 52,1% par des bétabloquants,
54,6% par des IEC et 25,4% par des statines.
832 patients (22,1%) ont présenté un des composants du critère principal d'efficacité (AVC, IDM,
embolie systémique en dehors du SNC ou décès d'origine vasculaire) dans le groupe clopidogrel +
AAS versus 924 patients (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif
de 11,1%; IC95%: 2,4-19,1%; p=0,013). Cette différence est principalement due à une diminution
importante du nombre d'AVC. 296 patients (7,8%) dans le groupe clopidogrel + AAS ont présenté un
AVC versus 408 patients (10,8%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif
de 28,4%; IC95%: 16,8%-38,3%; p=0,00001).
Population pédiatrique
Une étude de titration de posologie du clopidogrel (Etude PICOLO) a été réalisée chez 86 nouveau-nés
ou nourrissons âgés au maximum de 24 mois présentant un risque de thrombose; aux doses
consécutives de 0,01, 0,1 et 0,2 mg/kg chez les nouveau-nés et les nourrissons, et de 0,15 mg/kg chez
les nouveau-nés uniquement.
La dose de 0,2 mg/kg a permis d'atteindre un pourcentage moyen d'inhibition de 49,3 % (agrégation
plaquettaire induite par l'ADP de 5 µM), résultat comparable à celui observé chez des adultes traités
par 75 mg par jour de clopidogrel.
Dans une étude randomisée (Etude CLARINET), en double aveugle, en groupes parallèles réalisée
chez 906 nouveau-nés et nourrissons atteints d'une cardiopathie congénitale cyanogène corrigée par
anastomose artérielle aorto-pulmonaire ont été randomisés pour recevoir soit le clopidogrel 0,2 mg/kg
(n=467) soit le placebo (n=439) en combinaison avec un traitement de fond concomitant jusqu'à la
deuxième étape chirurgicale.
La durée moyenne entre l'anastomose artérielle aorto-pulmonaire et la première administration du
médicament à l'étude était de 20 jours.
Environ 88 % des patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique (ASA) en association à la dose de 1 à
23 mg/kg/jour).
Aucune différence significative entre les groupes de traitement n'a été observée sur le critère
d'évaluation composite associant décès, thrombose de l'anastomose ou intervention attribuable à une
maladie cardiaque avant un délai de 120 jours après un évènement de nature thrombotique, soit
respectivement (89 [19,1 %] dans le groupe clopidogrel et 90 [20,5 %] dans le groupe placebo) (voir
rubrique 4.2).
Le saignement a été l'effet indésirable le plus fréquemment signalé dans les deux groupes (clopidogrel
et placebo).
Cependant, aucune différence significative des taux de saignement n'a été observée entre les deux
groupes.
Lors du suivi de la tolérance à long terme de cette étude, 26 patients dont l'anastomose était toujours
en place à un an ont reçu le clopidogrel jusqu'à 18 mois.
Aucun événement nouveau relatif à la tolérance n'a été observé pendant le suivi à long terme de cette
étude.
Les études CLARINET et PICOLO ont été réalisées en utilisant une solution reconstituée de
clopidogrel.
Une étude de biodisponibilité relative chez l'adulte a montré que la solution reconstituée de
clopidogrel présentait une exposition similaire et une vitesse d'absorption légèrement plus rapide sur la
base du principal métabolite circulant (inactif) en comparaison au comprimé autorisé.
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d'une dose unique ou de doses
répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel
inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale d'une dose unique de 75 mg) sont
obtenues environ 45 minutes après l'administration. Les données d'élimination urinaire des
métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50%.
Distribution
In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux
protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux
protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.
Biotransformation
Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique.
In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques: la première par
le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à
85% des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est
d'abord transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une
transformation de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du
clopidogrel. Le métabolite actif est formé principalement par le CYP2C19 avec des contributions de
plusieurs autres enzymes CYP, notamment les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite actif
thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires,
inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.
La Cmax du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose de charge unique de 300 mg de
clopidogrel versus après 4 jours de traitement à une dose d'entretien de 75 mg par jour. La Cmax est
observée environ 30 à 60 minutes après la prise.
Élimination
Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au 14C chez l'homme, 50%
environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures
qui suivent l'administration. Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 75 mg de
clopidogrel, la demi-vie d'élimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie
d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration
d'une dose unique qu'après administration réitérée.
Pharmacogénétique
Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire
2-oxo-clopidogrel. Selon des études d'agrégation plaquettaire réalisées ex-vivo, les propriétés
pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du
CYP2C19.
L'allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles
CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3
représentent la majorité des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et
asiatiques (99%). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit
sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur
lent possède 2 allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des
génotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont d'environ 2% chez les caucasiens,
4% chez les noirs et 14% chez les chinois. Il existe des tests permettant d'identifier le génotype du
CYP2C19 des patients.
Une étude en cross-over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs
du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres
Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration
d'équilibre, l'exposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et
de 72% chez les métaboliseurs lents, tandis que l'IAP (avec 5 µM d'ADP) a diminué de 5,9% et de
21,4% respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta-analyse sont
cohérents avec ceux de l'étude présentée ci-dessus.
L'influence du génotype du CYP2C19 sur les événements cliniques chez les patients traités par
clopidogrel n'a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant,
plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en
fonction du génotype: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) et ACTIVE-A (n=601), ainsi que plusieurs études de cohorte publiées.
Dans TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients
métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux
d'événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent
supérieur aux métaboliseurs rapides.
Dans CHARISMA et dans 1 des études de cohorte (Simon), l'augmentation du taux d'événements n'a
été observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.
Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans 1 des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation
du taux d'événements n'a été observée en fonction du type de métabolisation.
Aucune de ces études n'a inclus suffisamment de patients pour permettre de détecter des différences
sur les événements cliniques chez les métaboliseurs lents.
Populations particulières
Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces
populations particulières.
Chez l'insuffisant rénal
Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale
sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite
par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l'allongement du
temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de
clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.
Chez l'insuffisant hépatique
Après l'administration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les
Race
La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l'origine d'un métabolisme intermédiaire et faible
varie en fonction de la race (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant
d'évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population
asiatique sont limitées.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin
ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une
exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l'homme recevant une dose thérapeutique
de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l'effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun
effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n'a été observé chez l'homme recevant du clopidogrel
à la dose thérapeutique.
A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions
gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.
Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant 78
semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au
moins 25 fois l'exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).
Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n'a pas montré d'activité
génotoxique.
Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n'a présenté de
tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le
clopidogrel a été responsable d'un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de
pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule
mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité)
ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau:
Lactose
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs prégélatinisé
Macrogol 6000
Huile de ricin hydrogénée
Pelliculage:
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Talc
Propylène glycol
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
(OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/001
14 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/002
28 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/003
30 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/004
50 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/005
56 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/006
60 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/007
84 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/008
90 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/009
100 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/010
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 28 septembre 2009
Date du dernier renouvellement: 14 mai 2014
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE
ET D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU
MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovénie
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
ul. Równolegla 5
02-235 Warszawa
Pologne
KRKA - FARMA d.o.o.
V. Holjevca 20/E
10450 Jastrebarsko
Croatie
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zyllt 75 mg comprimés pelliculés
clopidogrel
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d'hydrogénosulfate de
clopidogrel).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Il contient également: lactose.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimé pelliculé
7 comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
50 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/001
14 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/002
28 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/003
30 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/004
50 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/005
56 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/006
60 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/007
84 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/008
90 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/009
100 comprimés pelliculés: EU/1/09/553/010
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Zyllt 75 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTES THERMOFORMÉES OPA/Alu/PVC-Alu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zyllt 75 mg comprimés pelliculés
clopidogrel
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Zyllt 75 mg comprimés pelliculés
clopidogrel
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1.
Qu'est-ce que Zyllt et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zyllt
3.
Comment prendre Zyllt
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Zyllt
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Zyllt et dans quels cas est-il utilisé
Zyllt contient du clopidogrel et appartient à une classe de médicaments appelés antiagrégants
plaquettaires. Les plaquettes sont de très petits éléments circulant dans le sang, et qui s'agrègent lors
de la coagulation du sang. En empêchant cette agrégation, les antiagrégants plaquettaires réduisent le
risque de formation de caillots sanguins (phénomène appelé thrombose).
Zyllt est utilisé chez l'adulte pour éviter la formation de caillots sanguins (thrombus) dans les
vaisseaux sanguins (artères) devenus rigides. Cette maladie également appelée athérothrombose peut
conduire à la survenue d'événements athérothrombotiques (tels que l'accident vasculaire cérébral, la
crise cardiaque, ou le décès).
On vous a prescrit Zyllt pour empêcher la formation de caillots sanguins et réduire le risque de
survenue de tels événements graves car:
-
Vous avez des artères qui se sont rigidifiées (aussi connu sous le nom d'athérosclérose), et
- Vous avez déjà eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou vous avez une
artériopathie des membres inférieurs,
- Vous avez eu une douleur thoracique grave connue sous le nom "d'angor instable" ou
"d'infarctus du myocarde" (crise cardiaque). Pour cela, vous avez pu bénéficier d'une pose de
stent dans l'artère bouchée ou rétrécie afin de rétablir une circulation sanguine efficace. Votre
médecin peut également vous prescrire de l'acide acétylsalicylique (substance présente dans de
nombreux médicaments utilisée pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre, mais aussi
pour prévenir la formation de caillots sanguins).
- Vous avez présenté des symptômes d'accident vasculaire cérébral (AVC) ayant disparu après
une courte période (également appelé « accident ischémique transitoire ou AIT») ou d'accident
vasculaire cérébral (AVC) ischémique d'intensité légère. Votre médecin pourrait également
vous prescrire de l'acide acétylsalicylique dès les 24 premières heures suivant l'évènement.
- Vous avez une fréquence cardiaque irrégulière, maladie appelée fibrillation auriculaire, et vous
ne pouvez pas être traité par les médicaments appelés « anticoagulants oraux »
(antivitamines K) qui empêchent la formation de nouveaux caillots sanguins et la croissance de
caillots sanguins déjà présents. Les antivitamines K sont plus efficaces que l'acide
acétylsalicylique ou que l'association de Zyllt et d'acide acétylsalicylique pour cette maladie.
Votre médecin vous a prescrit Zyllt et de l'acide acétylsalicylique si vous ne pouvez pas être
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zyllt
Ne prenez jamais Zyllt
-
Si vous êtes allergique (hypersensible) au clopidogrel ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6;
- Si vous avez une maladie actuellement responsable d'un saignement tel qu'un ulcère de
l'estomac ou un saignement dans le cerveau;
- Si vous souffrez d'insuffisance hépatique sévère.
Si vous pensez être dans l'un de ces cas ou en cas de doute, consultez votre médecin avant de prendre
Zyllt.
Avertissements et précautions
Si l'une des situations mentionnées ci-dessous s'applique à votre cas, vous devez en avertir votre
médecin avant de prendre Zyllt:
-
Si vous avez un risque hémorragique tel que:
- une maladie qui peut provoquer un saignement interne (comme un ulcère de l'estomac)
- des troubles de la coagulation favorisant des hémorragies internes (saignement au sein
d'un tissu, d'un organe ou d'une articulation)
- une blessure grave récente
- une intervention chirurgicale récente (y compris dentaire)
- une intervention chirurgicale (y compris dentaire) prévue dans les 7 jours à venir
- Si vous avez eu un caillot dans une artère de votre cerveau (accident vasculaire cérébral
ischémique) survenu dans les sept derniers jours.
- Si vous présentez une maladie du foie ou des reins.
- Si vous avez des antécédents d'allergie ou de réactions allergiques à tout médicament utilisé
pour traiter votre maladie.
- Si vous avez des antécédents médicaux d'hémorragie cérébrale d'origine non traumatique.
Pendant la prise de Zyllt:
-
Vous devez avertir votre médecin si une intervention chirurgicale est programmée (y compris
dentaire).
- Vous devez aussi avertir votre médecin immédiatement si vous présentez une maladie (appelée
purpura thrombopénique thrombotique ou PTT) incluant fièvre et bleus sous la peau, pouvant
apparaître comme des petites têtes d'épingles rouges, accompagnée ou non de fatigue extrême
inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse) (voir rubrique 4 " Effets
indésirables éventuels").
- Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l'arrêt du saignement peut demander plus de
temps que d'habitude. Ceci est lié au mode d'action de votre médicament qui empêche la
formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple
au cours du rasage), vous ne devriez généralement rien constater d'anormal. Cependant, si ce
saignement vous préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir
rubrique 4 " Effets indésirables éventuels").
- Votre médecin pourra vous demander de pratiquer des examens sanguins.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de l'absence d'efficacité.
Autres médicaments et Zyllt
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.
Certains médicaments peuvent exercer une influence sur l'utilisation de Zyllt ou vice-versa.
Vous devez informer avec précision votre médecin si vous prenez:
des médicaments qui peuvent augmenter votre risque de saignement tels que:
-
des anticoagulants oraux (médicaments utilisés pour diminuer la coagulation du sang),
- un anti-inflammatoire non-stéroïdien, médicament utilisé habituellement pour traiter la
douleur et/ou les maladies inflammatoires des muscles ou des articulations,
- de l'héparine ou tout autre médicament injectable utilisé pour diminuer la coagulation du
sang,
- de la ticlopidine, un autre antiagrégant plaquettaire,
- un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (incluant notamment la fluoxétine ou
la fluvoxamine), médicament utilisé habituellement dans le traitement de la dépression,
- la rifampicine (utilisée pour traiter les infections graves)
- de l'oméprazole ou de l'ésoméprazole pour des maux d'estomac,
- du fluconazole ou du voriconazole, qui sont des médicaments utilisés dans le traitement
d'infections fongiques,
- de l'efavirenz, ou d'autres traitements antirétroviraux (utilisés pour traiter les infections au
VIH),
- de la carbamazépine pour le traitement de certaines formes d'épilepsies,
- du moclobémide, pour le traitement de la dépression,
- du répaglinide, médicament utilisé pour traiter le diabète,
- du paclitaxel, médicament utilisé pour traiter un cancer,
- des opioïdes, si vous êtes traité par du clopidogrel, informez votre médecin avant qu'un opioïde
ne vous soit prescrit (utilisé pour traiter la douleur intense),
- rosuvastatine (utilisée pour faire baisser votre taux de cholestérol).
Si vous avez eu une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), un accident
ischémique transitoire (AIT) ou un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique d'intensité légère,
Zyllt peut vous être prescrit en association avec de l'acide acétylsalicylique, substance présente dans
de nombreux médicaments utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre. Une utilisation
occasionnelle d'acide acétylsalicylique (pas plus de 1000 mg sur une période de 24 heures) ne devrait
généralement pas poser de problèmes, mais une utilisation prolongée dans d'autres circonstances doit
être discutée avec votre médecin.
Zyllt avec des aliments et boissons
Zyllt peut être pris avec ou sans aliment.
Grossesse, allaitement et fertilité
Il est préférable de ne pas prendre ce médicament pendant la grossesse.
Si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous êtes enceinte, vous devez en avertir votre médecin ou
votre pharmacien avant de prendre Zyllt. Si vous débutez une grossesse pendant un traitement par
Zyllt, consultez immédiatement votre médecin traitant. Il est recommandé de ne pas prendre de
clopidogrel lorsque vous êtes enceinte.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament.
Si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter prochainement, prévenez votre médecin avant de prendre ce
médicament.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Zyllt ne devrait pas modifier votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
Zyllt contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
3.
Comment prendre Zyllt
La dose recommandée, y compris chez les patients atteints d'une maladie appelée fibrillation
auriculaire (fréquence cardiaque irrégulière), est de un comprimé de Zyllt 75 mg par jour, à prendre
par voie orale pendant ou en dehors des repas et tous les jours au même moment de la journée.
Si vous avez été victime d'une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), votre
médecin pourra vous prescrire 300 mg ou 600 mg de Zyllt (4 ou 8 comprimés de 75 mg en une seule
fois) pour débuter le traitement. Puis, la dose recommandée est de un comprimé de Zyllt 75 mg par
jour, comme décrit ci-dessus.
Si vous avez présenté des symptômes d'AVC ayant disparu après une courte période de temps
(également appelé « AIT ») ou d'un AVC ischémique d'intensité légère, votre médecin peut vous
administrer 300 mg de Zyllt (4 comprimés de 75 mg) une fois au début du traitement. Puis, la dose
recommandée est d'un comprimé de Zyllt 75 mg par jour, comme décrit ci-dessus, en association avec
de l'acide acétylsalicylique pendant 3 semaines. Ensuite, le médecin vous prescrira du Zyllt seul ou de
l'acide acétylsalicylique seul.
Vous devez prendre Zyllt aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.
Si vous avez pris plus de Zyllt que vous n'auriez dû
Contactez votre médecin ou le service d'urgences de l'hôpital le plus proche en raison du risque de
saignement.
Si vous oubliez de prendre Zyllt
Si vous oubliez de prendre un comprimé de Zyllt, mais si vous vous en apercevez dans les 12 heures
suivantes, prenez votre comprimé immédiatement et prenez le suivant à l'heure habituelle.
Si vous vous en apercevez au-delà des 12 heures suivantes, prenez simplement le comprimé suivant à
l'heure habituelle. Ne prenez pas de double dose pour compenser le comprimé que vous avez oublié
de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Zyllt
N'interrompez pas le traitement
sans l'accord de votre médecin. Contactez votre médecin ou votre
pharmacien avant d'arrêter votre traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Prenez contact immédiatement avec votre médecin en cas de survenue de:
-
fièvre, signes d'infection ou fatigue importante qui pourraient être en rapport avec de rares
diminutions de certaines cellules sanguines.
- signes de problèmes hépatiques tels que jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse),
associés ou non à des saignements apparaissant sous la peau sous forme de petites têtes
d'épingles rouges et/ou à une confusion (voir rubrique 2 "Avertissements et précautions").
- gonflement de la bouche ou affections de la peau telles qu'éruptions ou démangeaison cutanée,
décollement de la peau. Ces effets peuvent être les signes d'une réaction allergique.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Zyllt sont les saignements.
En cas de survenue d'un saignement prolongé sous Zyllt
Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l'arrêt du saignement peut demander plus de temps que
d'habitude. Ceci est lié au mode d'action de votre médicament qui empêche la formation de caillots
sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous
ne devriez généralement rien constater d'anormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous
devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 2 " Avertissements et précautions").
Les autres effets indésirables comprennent:
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10):
Diarrhée, douleur abdominale, digestion difficile ou brûlure d'estomac.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100):
Céphalée, ulcère de l'estomac, vomissement, nausée, constipation, excès de gaz dans l'estomac ou
l'intestin, éruptions, démangeaison cutanée, étourdissement, sensation de fourmillement et
d'engourdissement.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000):
Vertige, augmentation du volume des seins chez l'homme.
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000):
Jaunisse, douleur abdominale sévère avec ou sans douleur dans le dos; fièvre, difficultés respiratoires,
parfois associées à de la toux; réactions allergiques généralisées (par exemple, sensation de chaleur
généralisée avec inconfort survenant de façon soudaine et pouvant conduire à un évanouissement);
gonflement de la bouche; décollement de la peau; allergie cutanée; inflammation de la muqueuse
buccale (stomatite); baisse de tension; confusion; hallucinations; douleurs articulaires; douleurs
musculaires; changements dans le goût ou perte du goût des aliments.
Effets indésirables dont la fréquence n'est pas connue (la fréquence ne peut être estimée à partir des
données disponibles) :
Réactions d'hypersensibilité avec douleur thoracique ou abdominale, symptômes persistants
d'hypoglycémie (taux faible de sucre dans le sang).
De plus, votre médecin identifiera peut-être des modifications dans vos examens sanguins ou
urinaires.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Zyllt
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après « EXP: ». La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Zyllt
-
La substance active est clopidogrel. Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel
(sous forme d'hydrogénosulfate de clopidogrel).
- Les autres composants sont:
Noyau du comprimé: lactose (voir rubrique 2 « Zyllt contient du lactose »), cellulose
microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, macrogol 6000, huile de ricin hydrogénée.
Pelliculage: hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), talc et
propylène glycol.
Comment se présente Zyllt et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés sont roses, ronds et légèrement biconvexes.
Des boîtes de 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 and 100 comprimés pelliculés en plaquette
tehrmoformées sont disponibles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
Fabricant
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
KRKA-POLSKA Sp. z o.o., ul. Równolegla 5, 02-235 Warszawa, Pologne
KRKA - FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
Tel:
+ 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.:
+ 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel:
+ 420 (0) 221 115 150
Tel.:
+ 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf:
+ 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel:
+ 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel:
+ 49 (0) 4721 606-0
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tlf:
+ 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich
KRKA
KRKA Pharma GmbH, Wien
: + 30 2100101613
Tel:
+ 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel:
+ 34 911 61 03 80
Tel.:
+ 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél:
+ 33 (0)1 57 40 82 25
Tel:
+ 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA ­ FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel:
+ 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel:
+ 353 1 413 3710
Tel:
+ 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími:
+ 354 534 3500
Tel:
+ 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel:
+ 39 02 3300 8841
Puh/Tel: +358 20 754 5330

Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
:
+ 357 24 651 882
Tel:
+ 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel:
+ 371 6 733 86 10
Tel: + 353 1 413 3710
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/