Zykadia 150 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 150 mg de céritinib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
FORME
PHARMACEUTIQUE
3.
Gélule
Gélule composée d’un corps blanc opaque et d’une coiffe bleue opaque, de taille 00 (longueur
approximative : 23,3 mm), portant l’inscription « LDK 150MG » imprimée sur la coiffe et « NVR »
sur le corps de la gélule et contenant une poudre blanche à presque blanche.
DONNÉES
CLINIQUES
Indications thérapeutiques
4.
4.1
Zykadia en monothérapie est indiqué en première ligne de traitement du cancer bronchique non à
petites cellules (CBNPC) avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-
positif) chez les patients adultes.
Zykadia en monothérapie est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules
(CBNPC) avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-positif) chez les
patients adultes préalablement traités par crizotinib.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par céritinib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation
des médicaments anticancéreux.
Test ALK
Une méthode d’analyse d’ALK spécifique et validée est nécessaire pour sélectionner les patients ayant
un CBNPC ALK-positif (voir rubrique 5.1).
Le statut ALK-positif du CBNPC doit être confirmé avant l’instauration du traitement par céritinib. La
recherche du statut ALK du CBNPC doit être réalisée par des laboratoires ayant des compétences
reconnues dans l’utilisation de ces technologies spécifiques.
2
Posologie
La posologie recommandée de céritinib est de 450 mg une fois par jour, par voie orale avec de la
nourriture, à la même heure chaque jour.
La dose maximale recommandée avec de la nourriture est de 450 mg une fois par jour par voie orale.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé.
En cas d’oubli d’une dose, le patient doit rattraper la dose oubliée sauf si la dose suivante est prévue
dans moins de 12 heures.
Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre une dose
supplémentaire, mais doit continuer avec la prochaine dose prévue.
Céritinib doit être arrêté
chez les patients ne pouvant tolérer la dose de 150 mg par jour prise avec de
la nourriture.
Adaptation posologique due à des effets indésirables
Une interruption temporaire du céritinib et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires
en fonction de la sécurité d’emploi et de la tolérance de chaque patient. Si une réduction de la
posologie est nécessaire en raison d’un effet indésirable du médicament (EI) ne figurant pas dans le
Tableau 1, cette diminution doit s’effectuer par paliers de 150 mg par jour. L’identification précoce et
la prise en charge rapide des EI par les mesures thérapeutiques standards doivent être envisagées.
Chez les patients traités par 450 mg de céritinib pris avec de la nourriture, 24,1 % des patients ont eu
un évènement indésirable nécessitant au moins une diminution de la dose et 55,6 % des patients ont eu
un évènement indésirable nécessitant au moins une interruption de la prise du traitement. Le délai
médian pour la première diminution de dose quelle qu’en soit la raison était de 9,7 semaines.
Le tableau 1 résume les recommandations de réduction de la posologie, d’interruption ou d’arrêt du
traitement par céritinib pour la prise en charge de certains EI.
Tableau 1 Recommandations d’adaptation posologique de céritinib et de prise en charge des
effets indésirables
Critères
Nausées, vomissements ou diarrhées graves
ou intolérables malgré un traitement anti-
émétique ou anti-diarrhéique optimal
Élévation du taux d’alanine
aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate
aminotransférase (ASAT) > 5 fois la limite
supérieure de la normale (LSN) avec un
taux de bilirubine totale concomitant
≤ 2 × LSN
Élévation du taux d’ASAT ou d’ALAT
> 3 × LSN accompagnée d’une élévation du
taux de bilirubine totale > 2 × LSN (en
l’absence de cholestase ou d’hémolyse)
Pneumopathie interstitielle diffuse
(PID)/pneumopathie liée au traitement quel
que soit le grade
Intervalle QT corrigé en fonction de la
fréquence cardiaque (QTc) > 500 ms sur au
moins deux électrocardiogrammes (ECG)
distincts
Administration de céritinib
Interrompre le traitement par céritinib jusqu’à
amélioration, puis reprendre le traitement en
réduisant la dose de 150 mg.
Interrompre le traitement par céritinib jusqu’à un
retour aux valeurs de référence des taux
ALAT/ASAT ou à des valeurs ≤ 3 × LSN, puis
reprendre le traitement en réduisant la dose de
150 mg.
Arrêter définitivement le traitement par céritinib.
Arrêter définitivement le traitement par céritinib.
Interrompre le traitement par céritinib jusqu’au
retour à la valeur de référence ou à un intervalle QTc
≤ 480 ms, contrôler et corriger si nécessaire les taux
d’électrolytes puis reprendre le traitement en
réduisant la dose de 150 mg.
3
Intervalle QTc > 500 ms ou allongement de
l’intervalle QTc > 60 ms par rapport à la
valeur de référence, avec torsades de
pointes, ou tachycardie ventriculaire
polymorphe ou signes/symptômes
d’arythmie grave
Bradycardie
a
(symptomatique,
potentiellement sévère et médicalement
significative, nécessitant une intervention
médicale)
Arrêter définitivement le traitement par céritinib.
Interrompre le traitement par céritinib jusqu’au
retour à une bradycardie asymptomatique (grade
≤ 1) ou à une fréquence cardiaque supérieure ou
égale à 60 battements par minute (bpm).
Évaluer les médicaments concomitants connus pour
entraîner une bradycardie, y compris les
médicaments antihypertenseurs.
Si un traitement concomitant favorisant la
bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie
est réajustée, reprendre le traitement par céritinib à
la dernière dose administrée dès le retour à une
bradycardie asymptomatique ou à une fréquence
cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm.
Si aucun traitement concomitant favorisant la
bradycardie n’est identifié, ou si le traitement
concomitant favorisant la bradycardie n’est pas
arrêté ou sa posologie réajustée, reprendre le
traitement par céritinib en réduisant la dose de
150 mg dès le retour à une bradycardie
asymptomatique ou à une fréquence cardiaque
supérieure ou égale à 60 bpm.
a
Bradycardie (conséquences menaçant le
Arrêter définitivement le traitement par céritinib si
pronostic vital, nécessitant une intervention
aucun médicament concomitant favorisant la
urgente)
bradycardie n’est identifié.
Si un traitement concomitant favorisant la
bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie
est réajustée, reprendre le traitement par céritinib en
réduisant la dose de 150 mg dès le retour à une
bradycardie asymptomatique ou à une fréquence
cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm, avec des
contrôles fréquents
b
.
Hyperglycémie persistante supérieure à
Interrompre le traitement par céritinib jusqu’à ce que
250 mg/dl malgré un traitement
l’hyperglycémie soit contrôlée de manière adéquate
antihyperglycémique optimal
puis reprendre le traitement en réduisant la dose de
150 mg.
Si un contrôle adéquat de la glycémie ne peut être
obtenu malgrè une prise en charge médicale
optimale, arrêter définitivement le traitement par
céritinib.
Augmentation de la lipasémie ou de
Interrompre le traitement par céritinib jusqu’au
l’amylasémie de grade ≥ 3
retour de la lipasémie ou de l’amylasémie à un grade
≤ 1, puis reprendre le traitement en réduisant la dose
de 150 mg.
a
Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute (bpm)
b
Arrêter définitivement en cas de récidive.
4
Inhibiteurs puissants du CYP3A
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée (voir rubrique 4.5). Si
l’utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A est inévitable, la dose de céritinib doit être
réduite d’approximativement un tiers (cette dose n’a pas été évaluée cliniquement), arrondie à la dose
la plus proche d’un multiple de 150 mg. La tolérance doit être étroitement surveillée chez ces patients.
Afin d’éviter un éventuel sous-dosage, en cas de traitement concomitant au long cours avec un
inhibiteur puissant du CYP3A4 et en l’absence d’intolérance à la réduction de dose, la posologie
pourra être ré-augmentée sous réserve d’un suivi attentif de la tolérance.
A l’arrêt du traitement par l’inhibiteur puissant du CYP3A, le traitement par céritinib sera repris à la
posologie initiale (avant l’initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A).
Substrats du CYP3A
Lorsque le céritinib est administré concomitamment à d’autres médicaments, les recommandations
relatives à l’administration concomitante avec les inhibiteurs du CYP3A4 doivent être consultées dans
le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’autre médicament.
L’administration concomitante de céritinib et des substrats principalement métabolisés par le CYP3A
ou des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (alfuzosine,
amiodarone, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quetiapine,
quinidine, lovastatine, simvastatine, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil et
sirolimus, par exemple) doit être évitée et des traitements alternatifs moins sensibles à l’inhibition du
CYP3A doivent être utilisés si cela est possible. Si cela est inévitable, une réduction de dose des
traitements concomitants substrats du CYP3A avec une marge thérapeutique étroite doit être
envisagée.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une
insuffisance rénale. Toutefois, d’après les données disponibles, l’élimination du céritinib par voie
rénale est négligeable. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les
patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée chez les
patients atteints d’insuffisance rénale sévère, en raison de l’absence d’expérience clinique dans cette
population de patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
D’après les données disponibles, le céritinib est principalement éliminé par le foie. Des précautions
particulières doivent être prises lors du traitement de patients présentant une insuffisance hépatique
sévère et la posologie doit être diminuée d’environ un tiers, en arrondissant à la plus proche dose
multiple de 150 mg (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez
les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
Patients âgés (≥ 65 ans)
Les données limitées relatives à la sécurité et l’efficacité du céritinib chez les patients âgés de 65 ans
et plus, ne semblent pas indiquer qu’une adaptation posologique soit nécessaire dans cette population
(voir rubrique 5.2). Il n’y a pas de données disponibles chez les patients âgés de plus de 85 ans.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du céritinib chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
5
Mode d’administration
Céritinib est à usage oral. Les gélules doivent être administrées par voie orale, une fois par jour avec
de la nourriture, à la même heure chaque jour. Il est important que céritinib soit pris avec de la
nourriture pour atteindre l’exposition appropriée. La prise de nourriture peut aller d’un repas léger à un
repas complet (voir rubrique 5.2). Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau et ne doivent
pas être mâchées ou écrasées.
Pour les patients qui présentent une affection médicale concomitante et qui sont dans l’incapacité de
prendre céritinib avec de la nourriture, veuillez-vous référer à la rubrique 4.5.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Hépatotoxicité
Des cas d’hépatotoxicité sont survenus chez 1,1 % des patients traités par céritinib dans les études
cliniques. Des élévations de grade 3 ou 4 du taux d’ALAT ont été observées chez 25 % des patients.
La plupart des cas ont pu être contrôlés en interrompant le traitement et/ou en réduisant la posologie.
Peu d’événements ont nécessité l’arrêt du traitement.
Un bilan hépatique (comprenant un dosage d’ALAT, d’ASAT et de la bilirubine totale) doit être
réalisé avant l’instauration du traitement, toutes les 2 semaines pendant les trois premiers mois, puis
une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des
transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cliniquement indiqué (voir
rubriques 4.2 et 4.8). Des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de patients
présentant une insuffisance hépatique sévère et la posologie doit être adaptée (voir rubrique 4.2).
L’expérience est limitée chez ces patients et a montré une aggravation de l’affection hépatique sous-
jacente (encéphalopathie hépatique) chez 2 patients sur 10 exposés à des doses uniques de 750 mg de
céritinib à jeun (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). D’autres facteurs, en dehors du traitement étudié,
pourraient avoir eu un impact sur les évènements observés d’encéphalopathie hépatique, cependant la
relation entre le traitement étudié et les événements ne peut pas être complètement exclue. Aucune
adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère
ou modérée (voir rubrique 4.2).
Pneumopathie interstitielle diffuse/Pneumopathie
Des cas de PID/pneumopathie sévères, menaçant le pronostic vital ou d’issue fatale ont été observés
chez des patients traités par céritinib lors des études cliniques. Dans la plupart des cas sévères/ cas
menaçant le pronostic vital, l’interruption du traitement a conduit à une amélioration ou une résolution
des symptômes.
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de déceler tout symptôme pulmonaire
évocateur d’une PID/pneumopathie. Les autres causes potentielles de PID/pneumopathie doivent être
exclues et le traitement par céritinib doit être arrêté définitivement en cas de diagnostic de
PID/pneumopathie d’origine médicamenteuse, quel qu’en soit le grade (voir rubriques 4.2 et 4.8).
6
Allongement de l’intervalle QT
Un allongement de l’intervalle QTc a été observé chez des patients traités par céritinib dans les études
cliniques (voir rubriques 4.8 et 5.2), ce qui peut entraîner un risque accru de tachyarythmie
ventriculaire (par exemple, torsade de pointes) ou de mort subite.
L’utilisation de céritinib chez les patients atteints d’un syndrome du QT long congénital doit être
évitée. Les bénéfices et les risques potentiels liés au céritinib doivent être pris en compte avant de
débuter le traitement chez les patients présentant une bradycardie préexistante (fréquence cardiaque
inférieure à 60 battements par minute [bpm]), les patients ayant des antécédents ou des prédispositions
à un allongement de l’intervalle QTc, les patients traités par des anti-arythmiques ou par d’autres
médicaments connus pour allonger l’intervalle QT et les patients présentant une pathologie cardiaque
significative et/ou des troubles électrolytiques préexistants. Une surveillance régulière par ECG et un
suivi régulier des électrolytes (du potassium par exemple) sont recommandés chez ces patients. En cas
de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou d’altération de la fonction rénale, corriger le
déséquilibre en électrolytes lorsque cela est cliniquement justifié. Le traitement par céritinib doit être
arrêté définitivement chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QTc > 500 ms ou une
variation de l’intervalle QTc > 60 ms par rapport à la valeur de référence et des torsades de pointes,
une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d’arythmie grave. Le traitement
par céritinib doit être interrompu chez les patients ayant développé un allongement de l’intervalle QTc
> 500 ms sur au moins deux ECG distincts, jusqu’au retour à la valeur de référence ou à un
intervalle QTc ≤ 480 ms, puis repris en réduisant la dose de 150 mg (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).
Bradycardie
Des cas de bradycardie asymptomatique (fréquence cardiaque inférieure à 60 bpm) ont été observés
chez 21 des 925 (2,3 %) patients traités par céritinib dans le cadre des études cliniques.
L’utilisation de céritinib en association avec d’autres agents connus pour entraîner une bradycardie
(par exemple, les bêta-bloquants, les antagonistes calciques non dérivés de la dihydropyridine, la
clonidine et la digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression
artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant
pas le pronostic vital, le traitement par céritinib doit être interrompu jusqu’au retour à une bradycardie
asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm, l’utilisation de
médicaments concomitants doit être évaluée et la posologie de céritinib réajustée si nécessaire. En cas
de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par céritinib doit être arrêté définitivement si
aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n’est identifié ; en revanche, en cas
d’association avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le
traitement par céritinib doit être interrompu jusqu’au retour à une bradycardie asymptomatique ou à
une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm. S’il est possible d’ajuster la posologie ou
d’arrêter le traitement concomitant, le traitement par céritinib doit être repris en réduisant la dose de
150 mg après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou
égale à 60 bpm, avec des contrôles fréquents (voir rubriques 4.2 et 4.8).
7
Effets indésirables gastro-intestinaux
Des diarrhées, des nausées ou des vomissements sont survenus chez 76,9 % des 108 patients traités par
céritinib à la dose recommandée de 450 mg prise avec de la nourriture dans le cadre d’une étude
d’optimisation de la dose et étaient majoritairement des évènements de grade 1 (52,8 %) et de grade 2
(22,2 %). Deux patients (1,9 %) ont présenté chacun un événement de grade 3 (diarrhée et
vomissements, respectivement). Une interruption du traitement à l’étude a été nécessaire pour neuf
patients (8,3 %) à cause de diarrhées, de nausées ou de vomissements. Une adaptation de la dose a été
nécessaire en raison de vomissements chez un patient (0,9 %). Dans la même étude, l’incidence et la
sévérité des effets indésirables gastro-intestinaux ont été plus élevées chez les patients traités par
750 mg de céritinib pris à jeun (diarrhées 80,0 %, nausées 60 %, vomissements 65,5 % ; 17,3 % ont
rapporté un événement de grade 3) par rapport à ceux traités à une dose de 450 mg prise avec de la
nourriture (diarrhées 59,3 %, nausées 42,6 %, vomissements 38,0 % ; 1,9 % ont rapporté un
événement de grade 3).
Dans les bras à 450 mg pris avec de la nourriture et 750 mg pris à jeun de cette étude d’optimisation
de dose, aucun arrêt du traitement par céritinib n’a été nécessaire en raison de diarrhées, de nausées ou
de vomissements (voir rubrique 4.8).
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance et d’une prise en charge avec des traitements
standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement
indiqué. Si nécessaire, le traitement doit être interrompu ou la posologie réduite (voir rubriques 4.2
et 4.8). Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre de dose
supplémentaire, mais il doit poursuivre avec la prochaine dose programmée.
Hyperglycémie
Des cas d’hyperglycémie (tous grades confondus) ont été rapportés chez moins de 10 % des patients
traités par céritinib dans le cadre des études cliniques ; une hyperglycémie de grade 3-4 a été rapportée
chez 5,4 % des patients. Le risque d’hyperglycémie était plus élevé chez les patients diabétiques et/ou
sous corticothérapie.
La glycémie à jeun doit être mesurée avant l’instauration du traitement par céritinib puis de manière
périodique lorsque cela est cliniquement justifié. Un traitement antihyperglycémique doit être instauré
ou optimisé si cliniquement indiqué (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Augmentation de la lipasémie et/ou de l’amylasémie
Des augmentations de la lipasémie et/ou de l’amylasémie ont été observées chez des patients traités
par céritinib dans des essais cliniques. Les patients doivent être surveillés et un dosage de la lipasémie
et de l’amylasémie doit être réalisé avant le début du traitement par céritinib puis, par la suite,
périodiquement si cela est justifié cliniquement (voir rubriques 4.2 et 4.8). Des cas de pancréatite ont
été rapportés chez des patients traités par céritinib (voir rubrique 4.8).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
8
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Agents susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de céritinib
Inhibiteurs puissants du CYP3A
Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’une dose unique de 450 mg de céritinib à jeun
et de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A et
de la P-gp, a entraîné une multiplication de l’ASC
inf
et de la C
max
du céritinib, respectivement par 2,9
et 1,2, par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. Les simulations suggèrent
que l’ASC à l’état d'équilibre du céritinib à doses réduites après administration concomitante de
kétoconazole à 200 mg deux fois par jour pendant 14 jours était similaire à l’ASC à l'état d'équilibre
du céritinib seul. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A pendant le traitement
par céritinib doit être évitée. Si l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut
être évitée (ceci inclut entre-autres le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine,le kétoconazole,
l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole et la néfazodone),
la dose de céritinib doit être réduite
d’approximativement un tiers, arrondie à la dose la plus proche d’un multiple de 150 mg. A l'arrêt du
traitement par l’inhibiteur puissant du CYP3A, le traitement par céritinib doit être repris à la posologie
initiale (avant l’initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A).
Inhibiteurs de la P-gp
D’après les données obtenues
in vitro,
le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), un
transporteur d’efflux. Si le céritinib est administré avec des médicaments inhibiteurs de la P-gp, une
augmentation de la concentration de céritinib est probable. La prudence est recommandée en cas
d’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la P-gp, et l’apparition d’EI doit être étroitement surveillée.
Agents susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de céritinib
Inducteurs puissants du CYP3A et de la P-gp
Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’une dose unique de 750 mg de céritinib à jeun
et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un inducteur puissant du CYP3A et de la P-gp, a
entraîné une diminution de respectivement 70 % et 44 % de l’ASC
inf
et de la C
max
du céritinib, par
rapport aux valeurs observées lorsque le céritinib est administré seul. L’administration concomitante
de céritinib et d’inducteurs puissants du CYP3A et de la P-gp diminue les concentrations plasmatiques
de céritinib. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée ; ceci inclus
entre-autres la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le
millepertuis (Hypericum
perforatum).
La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante
d’inducteurs de la P-gp.
Agents qui affectent le pH gastrique
In vitro,
le céritinib montre une solubilité pH-dépendante et devient faiblement soluble quand ce
dernier augmente. Les agents réduisant l’acidité (par exemple : inhibiteurs de la pompe à protons, anti-
H2, antiacides) peuvent altérer la solubilité du céritinib et réduire sa biodisponibilité. L’administration
concomitante chez des sujets sains à jeun d’une dose unique de 750 mg de céritinib avec un inhibiteur
de la pompe à protons (ésoméprazole) à 40 mg par jour pendant 6 jours a diminué l’ASC du céritinib
de 76 % et sa C
max
de 79 %. L’étude d’interaction médicamenteuse avait pour objectif d’observer
l’impact des inhibiteurs de la pompe à protons sur l’exposition au céritinib dans la situation la plus
défavorable, mais en pratique clinique cet impact des inhibiteurs de la pompe à protons sur
l’exposition au céritinib semble être moins prononcé. Aucune étude spécifique permettant d’évaluer
l’effet des agents réduisant l’acidité gastrique sur la biodisponibilité du céritinib à l’état d’équilibre n'a
été conduite. La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante avec des inhibiteurs de
la pompe à protons étant donné que l’exposition au céritinib peut être diminuée. Il n’y a aucune
donnée sur une utilisation concomitante avec des anti-H2 ou des antiacides. Cependant, le risque d’une
diminution de la biodisponibilité du céritinib cliniquement significative est potentiellement plus faible
lors de l’utilisation concomitante avec des anti-H2 s’ils sont administrés 10 heures avant ou 2 heures
après la prise du céritinib, et avec les antiacides s’ils sont administrés 2 heures avant ou 2 heures après
la prise du céritinib.
9
Agents dont la concentration plasmatique peut être modifiée par céritinib
Substrats du CYP3A et du CYP2C9
D’après les données obtenues
in vitro,
le céritinib est un inhibiteur compétitif du métabolisme d’un
substrat du CYP3A, le midazolam, et d’un substrat du CYP2C9, le diclofénac. Une inhibition temps-
dépendante du CYP3A a également été observée.
In vivo,
le céritinib a été classifié comme un inhibiteur puissant du CYP3A4 et pourrait interagir
avec
des médicaments métabolisés par le CYP3A, ce qui pourrait entraîner une augmentation des
concentrations sériques de l'autre médicament. L’administration concomitante d’une dose unique de
midazolam (un substrat sensible du CYP3A) après 3 semaines d'administration de céritinib (750 mg
par jour à jeun) chez des patients a augmenté l'ASC
inf
du midazolam (IC à 90%) de 5,4 fois (4,6 ; 6,3)
par rapport au midazolam seul.
L’administration concomitante de céritinib et de substrats
principalement métabolisés par le CYP3A ou des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge
thérapeutique étroite (alfuzosine, amiodarone, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine,
fentanyl, pimozide, quetiapine, quinidine, lovastatine, simvastatine, sildenafil, midazolam, triazolam,
tacrolimus, alfentanil et sirolimus par exemple)
doit être évitée et des traitements alternatifs moins
sensibles à l’inhibition du CYP3A doivent être utilisés si cela est possible. Si cela est inévitable, une
réduction de la dose des traitements concomitants des substrats du CYP3A avec une marge
thérapeutique étroite doit être envisagée.
In vivo,
le
céritinib a été classifié comme un inhibiteur faible du CYP2C9. L'administration
concomitante d'une dose unique de warfarine (un substrat du CYP2C9) après 3 semaines
d'administration de céritinib (750 mg par jour à jeun) chez des patients a augmenté de 54% (36% ;
75%) l'ASC
inf
de la S-warfarine (IC à 90%) par rapport à la warfarine seule. L’administration
concomitante de céritinib et de substrats principalement métabolisés par le
CYP2C9 ou de substrats du
CYP2C9 connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (phénytoïne et warfarine par exemple)
doit être évitée.
Si cela est inévitable, une réduction de la dose des traitements concomitants substrats
du CYP2C9 avec une marge thérapeutique étroite doit être envisagée. L'augmentation de la fréquence
de la surveillance du rapport normalisé international (INR) peut être envisagée si l'administration
concomitante de warfarine est inévitable.
Substrats du CYP2A6 et du CYP2E1
D’après les données obtenues
in vitro,
le céritinib est également un inhibiteur du CYP2A6 et du
CYP2E1 à des concentrations cliniquement significatives. Par conséquent, le céritinib pourrait
augmenter la concentration plasmatique des médicaments concomitants qui sont principalement
métabolisés par ces enzymes. La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante de
substrats du CYP2A6 et du CYP2E1, et l’apparition d’EI doit être étroitement surveillée.
En dehors des enzymes CYP3A4, un risque d’induction d’autres enzymes régulées par les PXR ne
peut être complètement exclu. L’efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite en cas
d’administration concomitante.
Substrats des transporteurs
D’après les données obtenues
in vitro,
le céritinib n’est pas un inhibiteur du transporteur d’efflux
apical MRP2, des transporteurs d’influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, des transporteurs rénaux
d’anions organiques OAT1 et OAT3 ni des transporteurs rénaux de cations organiques OCT1 et OCT2
à des concentrations cliniquement significatives. Il est donc peu probable que des interactions
médicamenteuses dues à l’inhibition des substrats de ces transporteurs par le céritinib surviennent. Des
données
in vitro
font supposer que le céritinib inhibe la P-gp et la BCRP intestinales aux
concentrations cliniquement pertinentes. Par conséquent, le céritinib pourrait avoir la capacité
d’augmenter les concentrations plasmatiques des traitements concomitants qui sont transportés par ces
protéines. La prudence est requise lors de l’utilisation concomitante de substrats de la BCRP (par
exemple la rosuvastatine, le topotécan, la sulfasalazine) et de la P-gp (la digoxine, le dabigatran, la
colchicine, la pravastatine) et l’apparition d’effets indésirables doit être étroitement surveillée.
10
Interactions pharmacodynamiques
Lors des études cliniques, un allongement de l’intervalle QT a été observé avec le céritinib. Par
conséquent, le céritinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant ou susceptibles de
présenter un allongement de l’intervalle QT, notamment les patients prenant des antiarythmiques de
classe I (par exemple la quinidine, le procaïnamide, la disopyramide) ou de classe III (par exemple
l’amiodarone, le sotalol, le dofétilide, l’ibutilide) ou d’autres médicaments pouvant entraîner un
allongement de l’intervalle QT tels que la dompéridone, le dropéridol, la chloroquine, l’halofantrine,
la clarithromycine, l’halopéridol, la méthadone, le cisapride et la moxifloxacine. Un suivi de
l’intervalle QT est indiqué en association avec ces médicaments (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Interactions avec les aliments et les boissons
Céritinib doit être pris avec de la nourriture. La biodisponibilité du céritinib augmente en présence
d’aliments.
Pour les patients qui présentent une affection médicale concomitante et qui sont dans l’incapacité de
prendre céritinib avec de la nourriture, un schéma thérapeutique alternatif continu peut être la prise de
céritinib l’estomac vide, aucune nourriture ne doit être ingérée pendant au moins deux heures avant et
une heure après la prise de la dose. Les patients ne doivent pas alterner entre des prises de doses à jeun
et avec de la nourriture. La posologie doit être correctement ajustée, c’est-à-dire qu’en cas de prise du
traitement avec de la nourriture à une posologie de 450 mg ou 300 mg, elle doit être augmentée
respectivement à 750 mg ou 450 mg en cas de prise du traitement l’estomac vide (voir rubrique 5.2) et
à la posologie de 150 mg avec de la nourriture, le traitement doit être arrêté. Pour les ajustements de
doses suivants et les recommandations pour la gestion des effets indésirables, veuillez suivre le
tableau 1 (voir rubrique 4.2). La dose maximum à jeun autorisée est de 750 mg (voir rubrique 5.2).
Les patients doivent être informés qu’ils doivent éviter la consommation de pamplemousse ou du jus
de pamplemousse qui pourraient inhiber le CYP3A dans la paroi intestinale et augmenter la
biodisponibilité du céritinib.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode efficace
de contraception pendant toute la durée du traitement par céritinib et pendant au moins 3 mois après
l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du céritinib chez la femme
enceinte.
Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3).
Céritinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne
justifie le traitement par céritinib.
11
Allaitement
On ne sait pas si le céritinib/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le
nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du
traitement avec céritinib en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du
bénéfice du traitement pour la femme (voir rubrique 5.3).
Fertilité
Le risque potentiel de stérilité pour l’homme et la femme demeure inconnu (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Zykadia a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Une prudence particulière s’impose lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines,
car les patients peuvent ressentir de la fatigue ou présenter des troubles visuels au cours du traitement.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables décrits ci-dessous reflètent l’exposition à 750 mg de céritinib une fois par jour à
jeun, de 925 patients atteints d’un CBNPC avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma
kinase (ALK-positif) lors de sept études cliniques dont deux études de phase 3, randomisées, contre
traitement actif (études A2301 et A2303).
La durée médiane d’exposition à 750 mg de céritinib à jeun a été de 44,9 semaines (intervalle : 0,1
à 200,1 semaines).
Les effets indésirables dont l’incidence a été supérieure ou égale à 10% chez les patients traités par
750 mg de céritinib à jeun étaient : diarrhées, nausées, vomissements, fatigue, anomalies du bilan
hépatique, douleurs abdominales, diminution de l’appétit, perte de poids, constipation, augmentation
de la créatininémie, rash, anémie et troubles œsophagiens.
Les effets indésirables de grade 3 ou 4 dont l’incidence a été supérieure ou égale à 5 % chez les
patients traités par 750 mg de céritinib à jeun étaient : anomalies du bilan hépatique, fatigue,
vomissements, hyperglycémie, nausées et diarrhées.
Dans l’étude d’optimisation de la dose A2112 (ASCEND-8) chez les patients préalablement traités et
non-traités atteints d’un CBNPC avancé ALK-positif, le profil de tolérance global de céritinib à la
dose recommandée de 450 mg avec de la nourriture (N=108) était cohérent avec celui de céritinib à la
dose de 750 mg à jeun (N=110), excepté pour les effets indésirables gastro-intestinaux qui ont été
réduits, tout en atteignant, à l’état d’équilibre, une exposition comparable (voir rubrique 5.1 et la sous-
rubrique « Effets indésirables gastro-intestinaux » ci-dessous).
12
Tableau des effets indésirables
Le tableau 2 présente la catégorie de fréquence des effets indésirables rapportés avec céritinib chez des
patients traités à la dose de 750 mg à jeun (N=925) au cours de sept études cliniques. La fréquence des
EI gastro-intestinaux sélectionnés (diarrhées, nausées et vomissements) est établie sur la population
des patients traités avec une dose de 450 mg prise une fois par jour avec de la nourriture (N=108).
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes selon la classification
MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par
ordre décroissant de fréquence. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet
indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque
catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 Effets indésirables observés chez les patients traités par céritinib
Céritinib
N = 925
%
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
15,2
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit
39,5
Hyperglycémie
9,4
Hypophosphatémie
5,3
Affections oculaires
Troubles de la vision
a
7,0
Affections cardiaques
Péricardite
b
5,8
c
Bradycardie
2,3
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pneumopathie
d
2,1
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
e
59,3
e
Nausées
42,6
e
Vomissements
38,0
f
Douleurs abdominales
46,1
Constipation
24,0
g
Troubles œsophagiens
14,1
Pancréatites
0,5
Affections hépatobiliaires
Tests de fonction hépatique
2,2
h
anormaux
Hépatotoxicité
i
1,1
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash
j
19,6
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale
k
1,8
l
Altération de la fonction rénale
1,0
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fatigue
m
48,4
Classe de systèmes d’organes
Catégorie de fréquence
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
13
Investigations
Anomalies du bilan hépatique
n
60,5
Très fréquent
Perte de poids
27,6
Très fréquent
Augmentation de la créatininémie
22,1
Très fréquent
Intervalle QT prolongé à
9,7
Fréquent
l’électrocardiogramme
Lipase augmentée
4,8
Fréquent
Amylase augmentée
7,0
Fréquent
Les termes généraux ci-dessous englobent les cas rapportés suivants :
a
Troubles de la vision (déficience visuelle, vision trouble, photopsie, corps flottants du vitré, baisse de
l’acuité visuelle, trouble de l’accommodation, presbytie)
b
Péricardite (épanchement péricardique, péricardite)
c
Bradycardie (bradycardie, bradycardie sinusale)
d
Pneumopathie (pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie)
e
La fréquence de ces EI gastro-intestinaux sélectionnés (diarrhées, nausées et vomissements) est basée
sur la population des patients traités avec la dose recommandée de 450 mg de céritinib prise avec de
la nourriture (N=108) dans l’étude A2112 (ASCEND-8) (voir paragraphe ci-dessous « Effets
indésirables gastro-intestinaux »)
f
Douleurs abdominales (douleur abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, gêne
épigastrique)
g
Troubles œsophagiens (dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, dysphagie)
h
Tests de fonction hépatique anormaux (fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie)
i
Hépatotoxicité (lésion hépatique d’origine médicamenteuse, hépatite cholestatique, lésion
hépatocellulaire, hépatotoxicité)
j
Rash (rash, dermatite acnéiforme, rash maculopapulaire)
k
Insuffisance rénale (insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale)
l
Altération de la fonction rénale (azotémie, atteinte de la fonction rénale)
m
Fatigue (fatigue, asthénie)
n
Anomalies du bilan hépatique (augmentation du taux d’alanine aminotransférase, augmentation du
taux d’aspartate aminotransférase, augmentation du taux de gamma-glutamyl transférase,
augmentation de la bilirubinémie, augmentation du taux des transaminases, augmentation du taux
d’enzymes hépatiques, test de la fonction hépatique anormal, test de la fonction hépatique augmenté,
augmentation du taux de phosphatases alcalines sanguines)
Patients âgés (≥ 65 ans)
Dans l’ensemble des sept études cliniques, 168 des 925 patients (18,2 %) traités par céritinib étaient
âgés de 65 ans ou plus. Le profil de tolérance observé chez les patients âgés de 65 ans ou plus était
similaire à celui observé chez les patients de moins de 65 ans (voir rubrique 4.2). Il n’y a pas de
données de sécurité disponible chez les patients âgés de plus de 85 ans.
Hépatotoxicité
Des élévations simultanées d’ALAT ou d’ASAT supérieures à 3 x LSN et de la bilirubine totale
supérieure à 2 x LSN sans élévation de phosphatases alcalines ont été observées chez moins de 1 %
des patients traités par céritinib dans les études cliniques. 25% des patients ont présenté des élévations
d’ALAT de grade 3 ou 4. Les atteintes hépatiques ont été contrôlées par une interruption du traitement
ou une diminution de la posologie chez 40,6 % des patients. Un arrêt définitif a été nécessaire chez
1 % des patients dans les études cliniques avec céritinib (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Des bilans de la fonction hépatique incluant des dosages d’ALAT, d’ASAT et de la bilirubine totale
doivent être réalisés avant le début du traitement par céritinib, toutes les 2 semaines durant les trois
premiers mois de traitement, puis mensuellement, avec un suivi plus fréquent lors d’élévations de
grade 2, 3, ou 4. Les anomalies des bilans hépatiques doivent être suivies et prises en charge selon les
recommandations décrites en rubrique 4.2 et 4.4.
14
Effets indésirables gastro-intestinaux
Les nausées, diarrhées et vomissements ont été parmi les effets gastro-intestinaux les plus
fréquemment rapportés. Dans l’étude d’optimisation de la dose A2112 (ASCEND-8) chez les patients
préalablement traités et non traités atteints d’un CBNPC avancé ALK-positif, à la dose recommandée
de 450 mg de céritinib prise avec de la nourriture (N=108), les effets indésirables diarrhées, nausées et
vomissements étaient principalement de grade 1 (52,8 %) et de grade 2 (22,2 %). Un épisode de
diarrhée et de vomissement de grade 3 ont été rapportés chacun chez deux patients différents (1,9 %).
Les effets gastro-intestinaux ont été contrôlés principalement par la prise de traitements concomitants
notamment des antiémétiques/anti-diarrhéiques. Une interruption du traitement à l’étude a été
nécessaire pour neuf patients (8,3 %) à cause de diarrhées, de nausées ou de vomissements. Un patient
(0,9 %) a nécessité une adaptation de dose. Dans les bras 450 mg avec de la nourriture et 750 mg à
jeun, aucun patient n’a eu de diarrhées, de nausées ou de vomissements nécessitant un arrêt du
traitement à l’étude. Dans la même étude, l’incidence et la sévérité des effets indésirables gastro-
intestinaux ont été réduites chez les patients traités par 450 mg de céritinib pris avec de la nourriture
(diarrhées 59,3 %, nausées 42,6 %, vomissements 38 % ; 1,9 % ont rapporté un événement de grade 3)
par rapport à ceux traités à une dose de 750 mg à jeun (diarrhées 80,0 %, nausées 60,0 %,
vomissements 65,5 % ; 17,3 % ont rapporté un événement de grade 3). Les patients doivent être pris
en charge selon les recommandations décrites en rubriques 4.2 et 4.4.
Allongement de l’intervalle QT
Un allongement de l’intervalle QTc a été observé chez certains patients traités par céritinib. Au cours
des sept études cliniques, 9,7 % des patients traités par céritinib ont présentés des allongements de
l’intervalle QT (de tous grades) incluant des grades 3 ou 4 chez 2,1 % des patients. Ces effets ont
nécessité une diminution de la posologie ou une interruption du traitement chez 2,1 % des patients et
ont entraîné un arrêt du traitement chez 0,2 %.
Le traitement par céritinib n’est pas recommandé chez les patients présentant un syndrome du QT long
congénital ou prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubriques 4.4 et
4.5). Une attention particulière est nécessaire lorsque le céritinib est administré à des patients
présentant un risque accru de présenter une torsade de pointe durant un traitement avec un médicament
allongeant l’intervalle QT.
La survenue d’allongement de l’intervalle QT doit être surveillée et les patients doivent être pris en
charge selon les recommandations décrites en rubriques 4.2 et 4.4.
Bradycardie
Au cours des sept études cliniques, des bradycardies et/ou des bradycardies sinusales (fréquence
cardiaque inférieure à 60 bpm), (toutes de grade 1) ont été rapportées chez 2,3 % des patients. Ces
effets ont nécessité une diminution de la posologie ou une interruption chez 0,2 % des patients. Aucun
de ces effets n’a entraîné d’arrêt du traitement par céritinib. L’utilisation concomitante de
médicaments bradycardisant doit être évaluée avec attention. Les patients développant une bradycardie
symptomatique doivent être pris en charge selon les recommandations décrites en rubriques 4.2 et 4.4.
Pneumopathie interstitielle diffuse/Pneumopathie
Des pneumopathies interstitielles diffuses (PID)/pneumopathies sévères, menaçant le pronostic vital
ou d’évolution fatale ont été observées chez des patients traités par céritinib. Au cours des sept études
cliniques, des PID/pneumopathies de tous grades ont été rapportées chez 2,1 % des patients traités par
céritinib et 1,2% des patients ont développé des grades 3 ou 4. Ces effets ont conduit à une diminution
de posologie ou à une interruption de traitement chez 1,1% des patients et à l’arrêt du traitement chez
0,9 % des patients. Les patients présentant des symptômes suggérant une PID/pneumopathie doivent
être surveillés. Les causes alternatives de PID/pneumopathie doivent être exclues (voir rubriques 4.2 et
4.4).
15
Hyperglycémie
Des hyperglycémies (de tous grades) ont été rapportées chez 9,4 % des patients traités par céritinib au
cours des sept études cliniques ; 5,4% des patients ont présenté des grades 3 ou 4. Une diminution de
la posologie ou une interruption du traitement ont été nécessaires chez 1,4 % des patients, et un arrêt
du traitement chez 0,1 % des patients. Le risque d’hyperglycémie était plus important chez les patients
présentant un diabète sucré et/ou lors d’une utilisation concomitante de corticoïdes. Un suivi de la
glycémie à jeun est requis avant le début du traitement par céritinib puis régulièrement si cliniquement
indiqué. Un traitement anti-hyperglycémiant doit être instauré ou optimisé lorsque cela est justifié
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté chez l’homme. En cas de surdosage, des mesures générales
de traitement symptomatique doivent être mises en place.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplastiques, inhibiteurs de la kinase du lymphome
anaplastique (ALK), code ATC : L01ED02.
Mécanisme d’action
Le céritinib est un inhibiteur oral puissant et hautement sélectif de l’ALK. Le céritinib inhibe
l’autophosphorylation d’ALK, la phosphorylation induite par ALK des protéines de signalisation
situées en aval et la prolifération des cellules cancéreuses ALK-dépendantes aussi bien
in vitro
qu’in
vivo.
La translocation du gène ALK détermine l’expression de la protéine de fusion et l’altération de la voie
de signalisation d’ALK qui en résultent dans le CBNPC. Dans la majorité des cas de CBNPC, EML4
est le partenaire de translocation d’ALK ; ceci engendre une protéine de fusion EML4-ALK, dans
laquelle le domaine protéine kinase d’ALK a fusionné avec l’extrémité N-terminale d’EML4. Le
céritinib s’est avéré efficace contre l’activité d’EML4-ALK dans une lignée cellulaire de CBNPC
(H2228), entraînant une inhibition de la prolifération cellulaire
in vitro
et une régression tumorale dans
les xénogreffes dérivées de la lignée cellulaire H2228 chez la souris et le rat.
16
Efficacité et sécurité cliniques
Patients atteints d’un CBNPC avancé ALK-positif non préalablement traités - étude A2301 de phase 3
randomisée (ASCEND-4)
L’efficacité et la sécurité de céritinib pour le traitement des patients atteints d’un CBNPC avancé avec
réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-positif), qui n’ont pas préalablement reçu
de traitement systémique anti-cancéreux (dont les inhibiteurs d’ALK) à l’exception de traitement néo-
adjuvant ou adjuvant, ont été démontrées dans l’étude de phase 3 A2301, randomisée, en ouvert,
internationale et multicentrique.
Au total, 376 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 (stratification en fonction de l’indice de
performance OMS, d’une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante antérieure et la présence ou
l’absence de métastases cérébrales au moment de la sélection) pour recevoir soit le céritinib (750 mg
par jour, à jeun) soit une chimiothérapie (choix à la discrétion de l’investigateur – pemetrexed
[500 mg/m
2
] plus cisplatine [75 mg/m
2
] ou carboplatine [AUC 5-6] administré tous les 21 jours).
Les patients qui avaient effectué 4 cycles de chimiothérapie (phase d’induction) sans progression de la
maladie avaient par la suite reçu du pemetrexed (500 mg/m
2
) en monothérapie de maintenance tous les
21 jours. Cent quatre-vingt-neuf (189) patients ont été randomisés dans le bras du céritinib et cent
quatre-vingt-sept (187) dans le bras de la chimiothérapie.
L’âge médian était de 54 ans (intervalle : de 22 à 81 ans) ; 78,5 % des patients avaient moins de
65 ans. Un total de 57,4 % des patients étaient des femmes. 53,7 % de la population de l’étude était de
type caucasien, 42,0 % asiatique, 1,6 % africain et 2,6 % d’autres origines ethniques. La majorité des
patients avaient un adénocarcinome (96,5 %) et n’avaient soit jamais fumé ou étaient d’anciens
fumeurs (92,0%). Le statut de performance Eastern Cooperative Oncology group (ECOG) était de
0/1/2 pour respectivement 37,0%/56,4%/6,4% des patients, et 32,2% avaient des métastases cérébrales
à l’inclusion. 59,5% des patients avec des métastases cérébrales à l’inclusion n’avaient pas eu de
radiothérapie cérébrale. Les patients avec des métastases du SNC (système nerveux central)
symptomatiques qui étaient neurologiquement instables ou qui nécessitaient une augmentation des
doses de stéroïdes au cours des 2 semaines précédant la sélection, ont été exclus de l’étude.
Les patients étaient autorisés à continuer le traitement qui leur avait été attribué dans l’étude en cas de
progression, si l’investigateur estimait qu’il y avait un bénéfice clinique continu. Les patients
randomisés dans le bras de la chimiothérapie pouvaient passer dans l’autre bras pour recevoir le
céritinib en cas de progression de la maladie selon les critères RECIST confirmée par le Comité de
Revue Indépendant à l’Aveugle (CRIA). Cent cinq (105) des 145 patients (72,4%) qui ont arrêté le
traitement dans le bras de la chimiothérapie ont par la suite reçu un inhibiteur d’ALK comme premier
traitement antinéoplasique. Parmi ces patients, 81 ont reçu du céritinib.
La durée de suivi médiane était de 19,7 mois (de la randomisation jusqu’à la date de cut-off).
L’étude a atteint son critère principal démontrant une amélioration statistiquement significative de la
survie sans progression (SSP) évaluée par le CRIA (voir tableau 3 et figure 1). Le bénéfice obtenu en
terme de SSP dans le bras du céritinib était similaire lorsqu’elle était évaluée par les investigateurs
ainsi que dans les divers sous-groupes définis en fonction de l’âge, du genre, de l’origine ethnique, du
statut tabagique, du statut de performance ECOG et du fardeau de la maladie.
Les données de survie globale (SG) n’étaient pas matures avec la survenue de 107 décès représentant
approximativement 42,3% des événements nécessaires pour l’analyse finale de la SG.
17
Les données d’efficacité de l’étude A2301 sont résumées dans le tableau 3, et les courbes de Kaplan-
Meier pour la SSP et la SG sont présentées dans les figures 1 et 2, respectivement.
Tableau 3 ASCEND-4 (Etude A2301) - Résultats d’efficacité chez les patients avec un CBNPC
avancé ALK-positif non préalablement traités
Céritinib
(N=189)
Chimiothérapie
(N=187)
Survie sans progression (selon le CRIA)
Nombre d’évènements, n (%)
89 (47,1)
113 (60,4)
d
Médiane, mois (IC à 95%)
16,6 (12,6 ; 27,2)
8;1 (5,8 ; 11,1)
a
HR (IC à 95%)
0,55 (0,42 ; 0,73)
b
Valeur de p
<0,001
c
Survie globale
Nombre d’évènements, n (%)
48 (25,4)
59 (31,6)
d
Médiane, mois (IC à 95%)
NE (29,3 ; NE)
26,2 (22,8 ; NE)
d
Taux de SG à 24 mois ; % (IC à 95%)
70,6 (62,2 ; 77,5)
58,2 (47,6 ; 67,5)
a
HR (IC à 95%)
0,73 (0,50 ; 1,08)
b
Valeur de p
0,056
Réponse tumorale (selon le CRIA)
72,5% (65,5 ; 78;7)
26,7% (20,5 ; 33,7)
Taux de réponse objective (IC à 95%)
Durée de la réponse (selon le CRIA)
137
50
Nombre de patients répondeurs
23,9 (16,6 ; NE)
11,1 (7,8 ; 16,4)
Médiane, mois
d
(IC à 95%)
59,0 (49,3 ; 67,4)
30,4 (14,1 ; 48,6)
Taux de patients sans évènements à
18 mois
d
; % (IC à 95%)
HR=Hazard ratio ; IC=intervalle de confiance ; CRIA=Comité de revue indépendant en
aveugle ; NE=non estimable
a
Sur la base d’une analyse stratifiée d’un modèle de risques proportionnels de Cox
b
Sur la base d’un test de log-rank stratifié
c
L’analyse de l’OS n’a pas été ajustée par les effets du cross-over,
d
Estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier,
18
Figure 1
100
80
60
40
20
0
0
ASCEND-4 (Etude A2301) – Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression
évaluée par le CRIA
Hazard Ratio = 0,55
IC à 95% (0,42 ; 0,73)
Médiane de Kaplan-Meier (IC à 95%) (Mois)
céritinib 750 mg : 16,6 (12,6 ; 27,2)
Chimiothérapie : 8,1 (5,8 ; 11,1)
Valeur de p (test du logrank) = <0.001
Taux (%) de patients sans événements
Durées Censurées
céritinib 750 mg (n/N = 89/189)
Chimiothérapie (n/N = 113/187)
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
Temps (Mois)
Temps (Mois)
Cérétinib 750 mg
Chimiothérapie
Nbre de patients à risque
0
2
4
6
8
189
187
155
136
139
114
125
82
116
71
10
105
60
12
98
53
14
76
35
16
59
24
18
43
16
20
32
11
22
23
5
24
16
3
26
11
1
28
1
1
30
1
0
32
1
0
34
0
0
Figure 2
ASCEND-4 (Etude A2301)- Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale en
fonction du bras de traitement,
Taux (%) de patients sans événements
100
80
60
40
Médiane Kaplan-Meier (95% CI) (Mois)
céritinib 750 mg : NE (29,3; NE)
Hazard Ratio = 0,73
IC à 95% (0,50 ; 1,08)
20
0
0
Chimiothérapie : 26,2 (22,8; NE)
Valeur de p (test du logrank) = 0.056
Durées censurées
céritinib 750 mg (n/N = 48/189)
Chimiothérapie (n/N = 59/187)
2
4
6
8
10
12
14
16 18 20
Temps (Mois)
14
138
124
16
103
97
18
77
69
22
24
26
28
30
32
34
Nbre de patients à risque
Temps (Mois)
0
2
180
172
4
175
161
6
171
150
8
165
146
10
155
141
12
150
134
20
56
49
22
39
35
24
26
19
26
18
10
28
6
5
30
3
1
32
2
0
34
0
0
Céritinib 750 mg 189
Chimiothérapie
187
19
Les questionnaires de qualité de vie notés par les patients (Lung cancer symptom scale [LCSS],
EORTC-QLQ-C30 [C30], EORTC QLQ-LC13 [LC13] et EQ-5D-5L) ont été complétés par au moins
80% des patients dans les bras du céritinib et de la chimiothérapie, pour tous les questionnaires et pour
la plupart du temps aux moments prévus de l’étude.
Le céritinib a significativement prolongé le temps jusqu’à détérioration des symptômes d’intérêt
spécifiques du cancer du poumon prédéfinis c’est-à-dire la toux, la douleur et la dyspnée (critère
composite de la LCSS : HR=0,61, IC à 95% : 0,41 ;0,90, temps jusqu’à la détérioration médian NE
[IC à 95% : 20,9 ; NE] dans le bras du céritinib contre 18,4 mois [13,9, NE] dans le bras de la
chimiothérapie ; LC13 : HR=0,48, IC à 95% : 0,34 ; 0,69, temps jusqu’à la détérioration médian de
23,6 mois [IC à 95% : 20,7 ;NE] dans bras du céritinib contre 12,6 mois [IC à 95% : 8,9 ; 14,9] dans le
bras de la chimiothérapie).
Les patients recevant le céritinib ont montré des améliorations significatives par rapport à la
chimiothérapie dans les mesures de Qualité de Vie générale et de l’état de santé (LCSS [p<0,001],
QLQ-C30, [p<0,001] et index EQ-5D-5L [p<0,001]).
Dans l’étude A2301, la réponse intracrânienne de 44 patients (22 patients dans le bras céritinib et
22 patients dans le bras chimiothérapie) dont les métastases cérébrales étaient mesurables à l’inclusion
dans l’étude et évaluées par imagerie au moins fois après le début de l’étude, a été évaluée par le
CRIA de neuroradiologie selon les critères RECIST 1.1 modifiés (c’est-à-dire jusqu’à 5 lésions
cérébrales). Le taux de réponse objective intracrânien (TROI) était plus élevé dans le bras du céritinib
(72,7%, IC à 95% : 49,8 ; 89,3) en comparaison au bras de la chimiothérapie (27,3%, IC à 95% : 10,7 ;
50,2).
La SSP médiane évaluée par le CRIA selon les critères RECIST 1.1 était plus longue dans le bras du
céritinib par rapport au bras de la chimiothérapie pour les deux sous-groupes de patients avec
métastases cérébrales et sans métastases cérébrales. La SSP médiane chez les patients avec des
métastases cérébrales était de 10,7 mois (IC à 95% : 8,1 ; 16,4) contre 6,7 mois (IC à 95% : 4,1 ; 10,6)
dans le bras du céritinib et de la chimiothérapie respectivement, avec un HR=0,70 (IC à 95% : 0,44 ;
1,12). La SSP médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 26,3 mois (IC à 95% :
15,4 ; 27,7) contre 8,3 mois (IC à 95% : 6,0 ; 13,7) dans le bras du céritinib et de la chimiothérapie
respectivement, avec un HR=0,48 (IC à 95% : 0,33 ; 0,69).
Patients atteints d’un CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités – Etude de phase 3,
randomisée, A2303 (ASCEND-5)
L’efficacité et la sécurité de céritinib dans le traitement de patients atteints d’un CBNPC avancé ALK-
positif ayant préalablement reçu un traitement par crizotinib, ont été démontrés dans l’étude A2303 de
phase 3, en ouvert, randomisée, internationale et multicentrique.
Un total de 231 patients atteints d’un CBNPC avancé ALK-positif ayant préalablement reçu un
traitement par crizotinib et par chimiothérapie (un ou deux lignes de traitement incluant un doublet de
chimiothérapie base de platine) ont été inclus dans l’analyse. Cent quinze (115) patients ont été
randomisés dans le bras de céritinib et cent seize (116) ont été randomisés dans le bras de la
chimiothérapie (recevant soit du pemetrexed soit du docétaxel). Soixante-treize (73) patients avaient
reçu du docétaxel et 40 avaient reçu du pemetrexed. Dans le bras du céritinib, 115 patients ont été
traités par 750 mg une fois par jour à jeun. L’âge médian était de 54,0 ans (intervalle : de 28 à 84
ans) ; 77,1% des patients avaient moins de 65 ans. Un total de 55,8% des patients étaient des femmes.
64,5% de la population de l’étude étaient de type caucasien, 29,4% asiatique, 0,4% africain et 2,6%
d’autres origines ethniques. La majorité des patients avaient un adénocarcinome (97,0%) et n’avaient
soit jamais fumé ou étaient d’anciens fumeurs (96,1%). Le statut de performance ECOG était 0/1/2
chez respectivement 46,3%/47,6%/6,1% des patients, et 58,0% des patients étaient atteints de
métastases cérébrales à l’inclusion. Tous les patients avaient été préalablement traités par le crizotinib.
Tous les patients, excepté un, avaient également été traités préalablement une chimiothérapie (y
compris un doublet à base de platine) et 11,3% des patients dans le bras du céritinib et 12,1% des
patients dans le bras de la chimiothérapie avaient été préalablement traités par deux cycles de
chimiothérapie pour traiter leur cancer avancé.
20
Les patients étaient autorisés à continuer le traitement qui leur avait été attribué dans l’étude en cas de
progression si l’investigateur estimait qu’il y avait un bénéfice clinique continu. Les patients
randomisés dans le bras de la chimiothérapie pouvaient passer dans l’autre bras pour recevoir céritinib
en cas de progression de la maladie selon les critères RECIST et confirmée par le CRIA.
La durée de suivi médiane était de 16,5 mois (de la randomisation jusqu’à la date du cut-off).
L’étude a atteint son critère principal en démontrant une amélioration statistiquement significative de
la SSP évaluée par le CRIA avec une réduction du risque estimée à 51% dans le bras du céritinib par
rapport au bras de la chimiothérapie (voir Tableau 4 et Figure 3). Le bénéfice obtenu en terme de SSP
dans le bras de céritinib était similaire dans les divers sous-groupes définis en fonction de l’âge, du
genre, de l’ethnie, du statut tabagique, du statut de performance ECOG, et de la présence de
métastases cérébrales ou de la réponse préalable au crizotinib. Le bénéfice en terme de SSP était par
ailleurs confirmé par l’évaluation de l’investigateur local, et par l’analyse du taux de réponse objective
(TRO) et du taux de contrôle de la maladie (TCM).
Les données de la SG étaient immatures avec 48 évènements (41,7%) dans le bras céritinib et
50 évènements (43,1%) dans le bras de la chimiothérapie, correspondant approximativement à 50%
des évènements nécessaires pour l’analyse finale de la SG. De plus, 81 patients (69,8%) du bras de la
chimiothérapie ont par la suite reçu céritinib comme premier traitement antinéoplasique après l’arrêt
du traitement de l’étude.
Les données d’efficacité de l’étude A2303 sont résumées dans le Tableau 4, et les courbes de Kaplan-
Meier pour la SSP et la SG sont représentées respectivement dans les Figures 3 et 4.
Tableau 4 ASCEND-5 (Etude A2303) – Résultats d’efficacité chez les patients présentant un
CBNPC métastatique ou avancé ALK-positif préalablement traité
Céritinib
(N=115)
Chimiothérapie
(N=116)
Durée de suivi
16,5
Médiane (mois) (min – max)
(2,8 – 30,9)
Survie sans progression (selon le CRIA)
Nombre d’évènements; n (%)
83 (72,2%)
89 (76,7%)
Médiane; mois (IC à 95%)
5,4 (4,1 ; 6,9)
1,6 (1,4 ; 2,8)
a
HR (IC à 95%)
0,49 (0,36; 0,67)
b
valeur de p
<0,001
c
Survie globale
Nombre d’évènements; n (%)
48 (41,7%)
50 (43,1%)
Médiane; mois (IC à 95%)
18,1 (13,4 ; 23,9)
20,1 (11,9 ; 25,1)
a
HR (IC à 95%)
1,00 (0,67 ; 1,49)
b
valeur de p
0,496
Réponse tumorale (selon le CRIA)
39,1% (30,2 ; 48,7)
6,9% (3,0 ; 13,1)
Taux de réponse objective (IC à 95%)
Durée de réponse
45
8
Nombre de patients répondeurs
d
6,9 (5,4 ; 8,9)
8,3 (3,5 ; NE)
Médiane; mois (IC à 95%)
31,5% (16,7% ;
45,7% (6,9% ; 79,5%)
Taux estimé de patients sans évènement à
d
47,3%)
9 mois (IC à 95%)
HR=Hazard Ratio ; IC=intervalle de confiance, CRIA=Comité de revue indépendant en
aveugle; NE=non estimable
a
Sur la base d’une analyse stratifiée d’un modèle de risques proportionnels de Cox
b
Sur la base d’un test de log-rank stratifié
c
L’analyse de l’OS n’a pas été ajustée par les effets du cross-over
d
Estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier
21
Figure 3
ASCEND-5 (Etude A2303) – Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression
évaluée par le CRIA
100
Taux (%) de patients sans évènements
80
Durées censurées
Céritinib 750 mg (n/N = 83/115)
Chimiothérapie (n/N = 89/116)
Hazard Ratio = 0,49
IC à 95% (0,36 ; 0,67)
60
Médiane de Kaplan-Meier (IC à 95%)
(Mois)
Céritinib 750 mg : 5,4 (4,1 ; 6,9)
Chimiothérapie : 1,6 (1,4 ; 2,8)
40
Valeur de p (test du log-rank)= <0,001
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Temps (Mois)
Nbre de patients à risque
0
2
4
6
115
116
87
45
68
26
40
12
8
31
9
10
18
6
12
12
2
14
9
2
16
4
2
18
3
0
20
2
0
22
1
0
24
0
0
Temps (Mois)
Céritinib 750 mg
Chimiothérapie
22
Figure 4
ASCEND-5 (Etude A2303) – Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale du bras
recevant le traitement
100
Taux (%) de patients sans évènements
80
60
Durées censurées
Céritinib 750 mg (n/N = 48/115)
Chimiothérapie (n/N = 50/116)
Hazard Ratio = 1,00
IC à 95% (0,67 ;1.49)
Médianes de Kaplan-Meier (IC à 95%) (Mois)
Céritinib 750 mg: 18,1 (13, 4;23,9)
Chimiothérapie: 20,1 (11.9; 25,1)
Valeur du p (test du log-rank) = 0,496
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Temps (Mois)
Temps (Mois)
Céritinib 750 mg
Chimiothérapie
Nbre de patients à risque
0
2
4
6
115
116
107
109
92
91
83
78
8
71
66
10
61
53
12
52
43
14
37
39
16
28
29
18
23
22
20
13
17
22
8
7
24
2
5
26
2
2
28
0
1
30
0
0
Les questionnaires de qualité de vie notés par les patients ont été collectés en utilisant les échelles
EORTC QLQ C30/LC13, LCSS et EQ-5D-5L. Dans les bras du céritinib et de la chimiothérapie au
moins 75% des patients ont complété les questionnaires LCSS et pour la plupart aux moments prévus
de l’étude. Des améliorations significatives ont été rapportées pour la majorité des symptômes
spécifiques au cancer du poumon pour céritinib en comparaison à la chimiothérapie (quatre des six
scores de symptômes LCSS et 10 des 12 scores de symptômes QLQ-LC13). Le céritinib a
significativement prolongé le temps jusqu’à détérioration des symptômes d’intérêt spécifiques du
cancer du poumon c’est-à-dire la toux, la douleur et la dyspnée (critère composite de la LCSS :
HR=0,40, IC à 95% : 0,25 ;0,65, temps jusqu’à la détérioration médian de 18,0 mois [IC à 95% : 13,4 ;
NE] dans le bras du céritinib contre 4,4 mois [IC à 95% :1,6 ; 8,6] dans le bras de la chimiothérapie ;
LC13 : HR=0,34, IC à 95% : 0,22 ; 0,52, temps jusqu’à la détérioration médian de 11,1 mois [IC à
95% : 7,1 ; 14,2] dans bras du céritinib contre 2,1 mois [IC à 95% : 1,0 ; 5,6] dans le bras de la
chimiothérapie). Le questionnaire EQ-5D a montré une amélioration significative de l’état de santé
global pour céritinib en comparaison à la chimiothérapie.
23
Dans l’étude A2303, la réponse intracrânienne a été évaluée par le CRIA de neuroradiologie selon les
critères modifiés RECIST 1.1 (c’est-à-dire jusqu’à 5 lésions cérébrales) chez 133 patients présentant
des métastases cérébrales à l’inclusion dans l’étude (66 patients dans le bras céritinib et 67 patients
dans le bras de la chimiothérapie). Le TROI était plus élevé dans le bras du céritinib (35,3%, IC à
95% : 14,2 : 61,7) en comparaison au bras de la chimiothérapie (5,0%, IC à 95% : 0,1 ; 24,9) chez les
patients avec une atteinte cérébrale mesurable et pour lesquels la maladie a été évaluée au début de
l’étude et au moins fois après le début de l’étude. La SSP médiane évaluée par le CRIA selon les
critères RECIST 1.1 était plus longue dans le bras du céritinib comparé au bras de la chimiothérapie
dans les deux sous-groupes de patients avec et sans métastases cérébrales. La SSP médiane chez les
patients avec des métastases cérébrales était de 4,4 mois (IC à 95% : 3,4 ; 6,2) contre 1,5 mois (IC à
95% : 1,3 ; 1,8) dans les bras du céritinib et de la chimiothérapie respectivement, avec un HR=0,54 (IC
à 95% : 0,36 ; 0,80). La SSP médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 8,3 mois (IC
à 95% : 4,1 ; 14,0) contre 2,8 mois (IC à 95% : 1,4 ; 4,1) dans les bras du céritinib et de la
chimiothérapie respectivement, avec un HR=0,41 (IC à 95% : 0,24 ; 0,69).
Etude d’optimisation de la dose A2112 (ASCEND-8)
L’efficacité de 450 mg de céritinib pris avec de la nourriture a été évaluée lors d’une étude
d’optimisation de la dose A2112 (ASCEND-8), multicentrique, ouverte. Au total, 147 patients
préalablement non traités atteints d’un CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique ont été
randomisés pour recevoir 450 mg de céritinib une fois par jour avec de la nourriture (N=73) ou
750 mg de céritinib une fois par jour à jeun (N=74). Un principal objectif secondaire d’efficacité était
le TRO évalué par le CRIA selon les critères RECIST 1.1.
Les caractéristiques de la population des patients préalablement non traités atteints d’un CBNPC ALK
positif, localement avancé ou métastatique, dans les deux bras 450 mg avec prise de nourriture (N=73)
et 750 mg à jeun (N=74) étaient respectivement les suivantes : un âge moyen de 54,3 et 51,3 ans, âge
inférieur à 65 ans (78,1 % et 83,8 %), femmes (56,2 % et 47,3 %), caucasiens (49,3 % et 54,1 %),
asiatiques (39,7 % et 35,1 %), anciens fumeurs ou n’avaient jamais fumé (90,4% et 95,9 %), indice de
performance Organisation Mondiale de la Santé (OMS) à 0 ou 1 (91,7 % et 91,9 %), histologie
d’adénocarcinome (98,6% et 93,2 %) et métastases cérébrales (32,9 % et 28,4 %).
Les résultats d’efficacité d’ASCEND-8 sont résumés dans le tableau 5 ci-dessous.
Tableau 5 ASCEND-8 (Etude A2112) – Résultats d’efficacité chez les patients préalablement
non traités atteints de CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique selon
les critères de CRIA
Paramètres d’efficacité
450 mg de céritinib avec de la
nourriture (N=73)
57 (78,1)
(66,9 ; 86,9)
750 mg de céritinib à jeun
(N=74)
56 (75,7)
(64,3 ; 84,9)
Taux de Réponse Objective
(TRO: RC+RP), n (%) (IC à
95%)
a
IC: Intervalle de Confiance
Réponse Complète (RC), Réponse Partielle (RP) confirmée par des évaluations répétées effectuées
au moins 4 semaines après l’apparition des premiers critères de réponse.
Taux de réponse objective déterminé par le CRIA selon les critères RECIST 1.1
a
Intervalle de confiance binomial exact de 95%
24
Etudes à simple bras unique X2101 et A2201
L’utilisation de céritinib dans le traitement du CBNPC ALK-positif préalablement traités par un
inhibiteur ALK a fait l’objet de deux études de phase 1/2, internationales, multicentriques, en ouvert et
à bras unique (étude X2101 et étude A2201).
Dans l’étude X2101 un total de 246 patients atteints d’un CBNPC ALK-positif ont été traités par
céritinib à une dose de 750 mg une fois par jour à jeun : 163 d’entre eux avaient préalablement été
traités par un inhibiteur ALK et 83 n’avaient jamais reçu d’inhibiteur ALK. Chez les 163 patients
présentant un CBNPC ALK positif préalablement traités par un inhibiteur ALK, l’âge médian était de
52 ans (intervalle : 24-80 ans) ; 86,5 % des patients avaient moins de 65 ans et les femmes
représentaient 54 % des patients. La majorité des patients était de type caucasien (66 ,3 %) ou
asiatique (28,8 %). 93,3 % présentait un adénocarcinome 96,9% étaient d’anciens fumeurs ou n’avait
jamais fumé. Tous les patients avaient reçu antérieurement au moins une ligne de traitement avant
l’inclusion dans l’étude, et 84,0 % deux lignes ou plus.
L’étude A2201 a concerné140 patients qui avaient préalablement reçu 1 à 3 lignes de chimiothérapie
suivie(s) d’un traitement par crizotinib, et qui avaient progressé sous crizotinib. L’âge médian était de
51 ans (intervalle : 29-80 ans) et 87,1 % des patients avaient moins de 65 ans et les femmes
représentaient 50,0 %. La majorité des patients était de type caucasien (60,0 %) ou asiatique (37,9 %).
92,1 % des patients présentait un adénocarcinome.
Le tableau 6 résume les principales données d’efficacité des deux études. Les données finales de
survie globale (SG) sont présentées pour l’étude A2201. Pour l’étude X2101, les données de SG
n’étaient pas encore matures au moment de l’analyse.
Tableau 6 CBNPC ALK-positif avancé - synthèse des données d’efficacité des études X2101 et
A2201
Étude X2101
céritinib 750 mg
N = 163
10,2
(0,1–24,1)
Étude A2201
céritinib 750 mg
N = 140
14,1
(0,1–35,5)
Durée du suivi
Médiane (mois) (min – max)
Taux de réponse objective
Selon l’investigateur
56,4%
40,7%
(IC à 95%)
(48,5 ; 64,2)
(32,5 ; 49,3)
Selon le CRIA (IC à 95%)
46,0% (38,2 ; 54,0)
35,7% (27,8 ; 44,2)
Durée de la réponse*
Selon l’investigateur (mois,
8,3
10,6
IC à 95%)
(6,8 ; 9,7)
(7,4 ; 14,7)
Selon le CRIA (mois,
8,8
12,9
IC à 95%)
(6,0 ; 13,1)
(9,3 ; 18,4)
Survie sans progression
Selon l’investigateur (mois,
6,9
5,8
IC à 95%)
(5,6 ; 8,7)
(5,4 ; 7,6)
Selon le CRIA (mois,
7,0
7,4
IC à 95%)
(5,7 ; 8,7)
(5,6 ; 10,9)
Survie globale (mois, IC à 95%)
16.7 (14.8 ; NE)
15,6 (13,6 ; 24,2)
NE = non estimable
Étude X2101: réponses évaluées selon les critères RECIST 1.0
Étude A2201: réponses évaluées selon les critères RECIST 1.1
*Inclut uniquement les patients ayant présenté une RC ou RP confirmée
Dans les études X2101 et A2201, 60,1 % et 71,4 % des patients, respectivement, présentaient des
métastases cérébrales. Le TRO, la DR et la SSP (selon l’évaluation du CRIA) chez les patients avec
des métastases à l’inclusion étaient comparables à ceux rapportés dans l’ensemble de la population de
ces études.
25
Histologie autre qu’un adénocarcinome
Les informations disponibles sur les patients atteints d’un CBNPC ALK-positif d’histologie autre
qu’un adénocarcinome sont limitées.
Patients âgés
Il y a peu de données d’efficacité chez les patients âgés. Aucune donnée d’efficacité n’est disponible
chez les patients de plus de 85 ans.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec céritinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
le cancer du poumon (à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les pics de concentrations plasmatiques (C
max
) de céritinib sont atteints environ 4 à 6 heures après une
seule administration par voie orale. Le taux d’absorption après administration par voie orale a été
estimé à au moins 25 %, d’après le pourcentage de métabolites retrouvés dans les fèces. La
biodisponibilité absolue du céritinib n’a pas été déterminée.
L’exposition systémique au céritinib a été augmentée lorsque celui-ci est pris avec des aliments. Les
valeurs de l’ASC
inf
du céritinib ont été supérieures d’environ 58 % et 73 % (et celles de la C
max
d’environ 43 % et 41 %) chez les sujets sains lorsqu’une dose unique de 500 mg de céritinib a été
administrée avec un repas pauvre en lipides (contenant environ 330 kilo calories et 9 grammes de
lipides) et un repas riche en graisses (contenant environ 1000 kilo calories et 58 grammes de lipides),
respectivement, par rapport à une prise à jeun.
Dans l’étude d’optimisation de la dose A2112 (ASCEND-8) comparant les patients recevant 450 mg
ou 600 mg de céritinib par jour avec de la nourriture (environ 100 à 500 kilo calories et 1,5 à
15 grammes de lipides) à des patients recevant 750 mg par jour à jeun (dose et conditions
d’administration avec la nourriture initialement autorisées), il n’y a pas eu de différence cliniquement
significative de l’exposition systémique au céritinib à l’état d’équilibre entre le bras à 450 mg avec de
la nourriture (N=36) comparé au bras à 750 mg à jeun (N=31), avec seulement de faibles
augmentations de l’ASC à l’état d’équilibre (IC à 90%) de 4% (-13% ; 24%) et de la C
max
(IC à 90%)
de 3% (-14% ; 22%). En revanche, l’ASC à l’état d’équilibre (IC à 90%) et la C
max
(IC à 90%) pour le
bras à 600 mg avec de la nourriture (N=30) ont augmenté de 24% (3% ; 49%) et de 25% (4% ; 49%),
respectivement, par rapport au bras à 750 mg à jeun. La dose maximale recommandée de céritinib est
de 450 mg pris par voie orale une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 4.2).
Après l’administration d’une dose unique de céritinib par voie orale, l’exposition plasmatique au
céritinib, représentée par C
max
et ASC
t
, a augmenté proportionnellement à la dose sur l’intervalle de
doses allant de 50 à 750 mg à jeun. En revanche, la concentration pré-dose (C
min
) après une
administration quotidienne répétée semblait augmenter de façon plus que proportionnelle à la dose.
26
Distribution
In vitro,
la liaison du céritinib aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 97 %, quelle que
soit la concentration, pour des concentrations allant de 50 ng/ml à 10 000 ng/ml. Par ailleurs, le
céritinib montre une distribution légèrement plus importante dans les érythrocytes que dans le plasma,
avec un rapport moyen sang/plasma
in vitro
de 1,35. Les études
in vitro
suggèrent que le céritinib est
un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais pas de la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance
Protein) ni de la protéine MRP2 (Multi-Resistance Protein 2).
In vitro,
la perméabilité passive
apparente du céritinib s’est avérée faible.
Chez le rat, le céritinib traverse la barrière hémato-encéphalique intacte avec un rapport d’exposition
cerveau/sang (ASC
inf
) d’environ 15 %. Aucune donnée n’est disponible sur le rapport d’exposition
cerveau/sang chez l’homme.
Biotransformation
Les études
in vitro
ont montré que le CYP3A était la principale enzyme impliquée dans la clairance
métabolique du céritinib.
Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 750 mg à jeun de céritinib radioactif, le
céritinib était le principal composant circulant dans le plasma humain. Au total, 11 métabolites étaient
en circulation dans le plasma à de faibles concentrations, avec une contribution moyenne à l’ASC de
la radioactivité ≤ 2,3 % pour chaque métabolite. Les principales voies de biotransformation identifiées
chez les sujets sains étaient la mono-oxygénation, l’O-désalkylation et la N-formylation. Les voies de
biotransformation secondaires impliquant les produits primaires de la biotransformation étaient la
glucuronidation et la déshydrogénation. L’ajout d’un groupement thiol au céritinib O-désalkylé a
également été observé.
Élimination
Après l’administration de doses uniques de céritinib par voie orale à jeun, la moyenne géométrique de
la demi-vie plasmatique terminale apparente (T
½
) du céritinib se situait entre 31 et 41 heures sur
l’intervalle de doses allant de 400 à 750 mg. Après l’administration quotidienne de céritinib par voie
orale, l’état d’équilibre est atteint en 15 jours environ puis reste stable, avec une moyenne géométrique
du rapport d’accumulation de 6,2 après 3 semaines d’administration quotidienne. La moyenne
géométrique de la clairance apparente (CL/F) du céritinib était plus basse à l’état d’équilibre
(33,2 litres/heure) après administration par voie orale d’une dose quotidienne de 750 mg qu’après
administration par voie orale d’une dose unique de 750 mg (88,5 litres/heure), ce qui laisse penser que
la pharmacocinétique du céritinib n’est pas linéaire dans le temps.
Le céritinib et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces. En moyenne, 68 % d’une
dose de céritinib administrée par voie orale se retrouvent dans les fèces sous forme inchangée.
Seulement 1,3 % de la dose administrée par voie orale se retrouve dans les urines.
27
Populations particulières
Insuffisance hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du céritinib en dose unique (750 mg à
jeun) a été évalué chez des sujets avec une insuffisance hépatique légère (Classe A de Child-Pugh ;
N = 8), modérée (Classe B de Child-Pugh ; N = 7) ou sévère (Classe C de Child-Pugh ; N = 7) et chez
8 sujets sains avec une fonction hépatique normale. La moyenne géométrique de l’ASC
inf
(ASC
inf
de la
fraction libre) du céritinib a été augmentée de 18% (35%) et de 2% (22%) chez les sujets présentant
une insuffisance hépatique légère et modérée, respectivement, par rapport aux sujets ayant une
fonction hépatique normale.
La moyenne géométrique de l’ASC
inf
(ASC
inf
de la fraction libre) du céritinib a été augmentée de 66%
(108%) chez les sujets avec une insuffisance hépatique sévère par rapport aux sujets ayant une
fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2). Aucune étude spécifique de pharmacocinétique à l’état
d’équilibre n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une
insuffisance rénale. Les données disponibles suggèrent que l’élimination du céritinib par les reins est
négligeable (1,3 % d’une dose unique administrée par voie orale).
Dans une analyse pharmacocinétique de population portant sur 345 patients atteints d’insuffisance
rénale légère (CLcr de 60 à < 90 ml/min), 82 patients atteints d’insuffisance rénale modérée (CLcr de
30 à < 60 ml/min) et 546 patients présentant une fonction rénale normale (CLcr ≥ 90 ml/min),
l’exposition au céritinib était similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou
modérée et ceux présentant une fonction rénale normale, ce qui suggère qu’aucune adaptation
posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. Les
patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) n’ont pas été inclus dans les études
cliniques de céritinib (voir rubrique 4.2).
Effets de l’âge, du sexe et de l’origine ethnique
Des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’âge, le sexe et l’origine ethnique
n’avaient aucune influence cliniquement significative sur l’exposition au céritinib.
Électrophysiologie cardiaque
Le risque d’allongement de l’intervalle QT dû au céritinib a été évalué dans sept études cliniques
menées avec céritinib. Des ECG en série ont été réalisés après l’administration d’une dose unique et à
l’état d’équilibre pour évaluer l’effet du céritinib sur l’intervalle QT chez 925 patients traités par
750 mg de céritinib une fois par jour à jeun. Une analyse catégorique des valeurs aberrantes des
données d’ECG a mis en évidence l’apparition d’un intervalle QTc > 500 ms chez 12 patients (1,3 %).
58 patients (6,3 %) ont présenté un allongement de l’intervalle QTc > 60 ms par rapport à la valeur de
référence. Une analyse de tendance centrale des données d’intervalle QTc à des concentrations
moyennes à l’état d’équilibre issues de l’étude A2301, a montré que la borne supérieure de l’IC
bilatéral à 90 % pour l’allongement intervalle QTc était de 15,3 ms avec 750 mg de céritinib pris à
jeun par rapport à l’inclusion. Une analyse pharmacocinétique suggère que le céritinib entraine un
allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration (voir rubrique 4.4).
28
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de pharmacologie de sécurité indiquent que le céritinib est peu susceptible de perturber les
fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. Les données
in vitro
montrent
que la CI50 pour l’effet inhibiteur du céritinib sur le canal potassique hERG était de 0,4 µM. Une
étude de télémétrie
in vivo
réalisée sur 4 singes a mis en évidence un faible allongement de
l’intervalle QT chez l’un des animaux après administration de la plus forte dose de céritinib. Les
études d’ECG réalisées chez le singe après 4 ou 13 semaines d’administration de céritinib n’ont pas
montré d’allongement de l’intervalle QT ni de tracés ECG anormaux.
Le test du micronoyau réalisé sur des cellules TK6 était positif. Aucun signe de mutagénicité ou de
clastogénicité n’a été observé au cours des autres études de génotoxicité
in vitro
et
in vivo
menées
avec le céritinib. Par conséquent, aucun risque génotoxique n’est attendu chez l’Homme.
Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec le céritinib.
Les études de reprotoxicité (c’est-à-dire les études portant sur le développement embryo-fœtal)
réalisées chez la rate et la lapine gravides n’ont pas mis en évidence d’effet fœtotoxique ou tératogène
après administration de céritinib pendant l’organogenèse. Toutefois, l’exposition plasmatique de la
mère était inférieure à celle observée à la dose recommandée chez l’Homme. Aucune étude non
clinique formelle portant sur les effets potentiels du céritinib sur la fertilité n’a été réalisée.
La principale toxicité liée à l’administration de céritinib chez le rat et le singe a été une inflammation
des voies biliaires extra-hépatiques accompagnée d’une augmentation du nombre de neutrophiles dans
le sang périphérique. À des doses plus élevées, l’inflammation mixte cellulaire et neutrophilique des
voies biliaires extra-hépatiques s’est propagée au pancréas et/ou au duodénum. Une toxicité gastro-
intestinale a été observée chez les deux espèces, caractérisée par une perte de poids, une diminution de
la prise alimentaire, des vomissements (chez le singe), des diarrhées et, à des doses élevées, par des
lésions histopathologiques comprenant une érosion, une inflammation des muqueuses et la présence de
macrophages spumeux dans les cryptes et la sous-muqueuse duodénales. Une atteinte hépatique a
également été observée chez les deux espèces, à des expositions à peu près équivalentes à l’exposition
clinique obtenue à la dose recommandée chez l’Homme, avec notamment une élévation minime des
transaminases hépatiques chez quelques animaux et une vacuolisation de l’épithélium des voies
biliaires intra-hépatiques. Des macrophages alvéolaires spumeux (phospholipidose confirmée) ont été
observés dans les poumons des rats mais pas des singes, et les ganglions lymphatiques des rats et des
singes présentaient des amas de macrophages. Les organes cibles ont montré une récupération partielle
à complète.
Des effets sur la thyroïde ont été observés chez le rat (légères augmentations des concentrations de
thyréostimuline et de triiodothyronine/thyroxine T3/T4 sans corrélation microscopique) et chez le
singe (déplétion de la colloïde chez les mâles dans une étude de 4 semaines et hyperplasie diffuse des
cellules folliculaires avec augmentation de la thyréostimuline chez un singe sous haute dose dans une
étude de 13 semaines). Dans la mesure où ces effets non cliniques ont été légers, variables et
contradictoires, la relation entre le céritinib et les changements survenus dans la glande thyroïde chez
les animaux est incertaine.
29
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la gélule
Cellulose, microcristalline
Hydroxypropylcellulose, faiblement substituée
Glycolate sodique d’amidon (type A)
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Indigotine (E132)
Dioxyde de titane (E171)
Encre d’impression
Vernis à la gomme laque (blanchie, déparaffinée) 45 %
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol
Hydroxyde d’ammonium 28 %
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/PCTFE (polyvinylchloride/polychlorotrifluoroéthylène) -
Aluminium contenant 10 gélules.
Conditionnements contenant 40, 90 ou 150 (3 boîtes de 50) gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
30
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
EU/1/15/999/001-003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 6 mai 2015
Date du dernier renouvellement : 22 mars 2017
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
31
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de céritinib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
FORME
PHARMACEUTIQUE
3.
Comprimé pelliculé (comprimé)
Comprimé pelliculé bleu clair, rond, biconvexe, aux bords biseautés, non sécable, portant l'inscription
«NVR» d'un côté et «ZY1» de l'autre. Diamètre approximatif : 9,1 mm.
DONNÉES
CLINIQUES
Indications thérapeutiques
4.
4.1
Zykadia en monothérapie est indiqué en première ligne de traitement du cancer bronchique non à
petites cellules (CBNPC) avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-
positif) chez les patients adultes.
Zykadia en monothérapie est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules
(CBNPC) avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-positif) chez les
patients adultes préalablement traités par crizotinib.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par céritinib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation
des médicaments anticancéreux.
Test ALK
Une méthode d’analyse d’ALK spécifique et validée est nécessaire pour sélectionner les patients ayant
un CBNPC ALK-positif (voir rubrique 5.1).
Le statut ALK-positif du CBNPC doit être confirmé avant l’instauration du traitement par céritinib. La
recherche du statut ALK du CBNPC doit être réalisée par des laboratoires ayant des compétences
reconnues dans l’utilisation de ces technologies spécifiques.
Posologie
La posologie recommandée de céritinib est de 450 mg une fois par jour, par voie orale avec de la
nourriture, à la même heure chaque jour.
La dose maximale recommandée avec de la nourriture est de 450 mg une fois par jour par voie orale.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé.
En cas d’oubli d’une dose, le patient doit rattraper la dose oubliée sauf si la dose suivante est prévue
dans moins de 12 heures.
32
Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre une dose
supplémentaire, mais doit continuer avec la prochaine dose prévue.
Céritinib doit être arrêté
chez les patients ne pouvant tolérer la dose de 150 mg par jour prise avec de
la nourriture.
Adaptation posologique due à des effets indésirables
Une interruption temporaire du traitement et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires
en fonction de la sécurité d’emploi et de la tolérance de chaque patient. Si une réduction de la
posologie est nécessaire en raison d’un effet indésirable du médicament (EI) ne figurant pas dans le
Tableau 1, cette diminution doit s’effectuer par paliers de 150 mg par jour. L’identification précoce et
la prise en charge rapide des EI par les mesures thérapeutiques standards doivent être envisagées.
Chez les patients traités par 450 mg de céritinib pris avec de la nourriture, 24,1 % des patients ont eu
un évènement indésirable nécessitant au moins une diminution de la dose et 55,6 % des patients ont eu
un évènement indésirable nécessitant au moins une interruption de la prise du traitement. Le délai
médian pour la première diminution de dose quelle qu’en soit la raison était de 9,7 semaines.
Le tableau 1 résume les recommandations de réduction de la posologie, d’interruption ou d’arrêt du
traitement par céritinib pour la prise en charge de certains EI.
Tableau 2 Recommandations d’adaptation posologique de céritinib et de prise en charge des
effets indésirables
Critères
Nausées, vomissements ou diarrhées graves
ou intolérables malgré un traitement anti-
émétique ou anti-diarrhéique optimal
Élévation du taux d’alanine
aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate
aminotransférase (ASAT) > 5 fois la limite
supérieure de la normale (LSN) avec un
taux de bilirubine totale concomitant
≤ 2 × LSN
Élévation du taux d’ASAT ou d’ALAT
> 3 × LSN accompagnée d’une élévation du
taux de bilirubine totale > 2 × LSN (en
l’absence de cholestase ou d’hémolyse)
Pneumopathie interstitielle diffuse
(PID)/pneumopathie liée au traitement quel
que soit le grade
Intervalle QT corrigé en fonction de la
fréquence cardiaque (QTc) > 500 ms sur au
moins deux électrocardiogrammes (ECG)
distincts
Intervalle QTc > 500 ms ou allongement de
l’intervalle QTc > 60 ms par rapport à la
valeur de référence, avec torsades de
pointes, ou tachycardie ventriculaire
polymorphe ou signes/symptômes
d’arythmie grave
Administration de céritinib
Interrompre le traitement par céritinib jusqu’à
amélioration, puis reprendre le traitement en
réduisant la dose de 150 mg.
Interrompre le traitement par céritinib jusqu’à un
retour aux valeurs de référence des taux
ALAT/ASAT ou à des valeurs ≤ 3 × LSN, puis
reprendre le traitement en réduisant la dose de
150 mg.
Arrêter définitivement le traitement par céritinib.
Arrêter définitivement le traitement par céritinib.
Interrompre le traitement par céritinib jusqu’au
retour à la valeur de référence ou à un intervalle QTc
≤ 480 ms, contrôler et corriger si nécessaire les taux
d’électrolytes puis reprendre le traitement en
réduisant la dose de 150 mg.
Arrêter définitivement le traitement par céritinib.
33
Interrompre le traitement par céritinib jusqu’au
retour à une bradycardie asymptomatique (grade
≤ 1) ou à une fréquence cardiaque supérieure ou
égale à 60 battements par minute (bpm).
Évaluer les médicaments concomitants connus pour
entraîner une bradycardie, y compris les
médicaments antihypertenseurs.
Si un traitement concomitant favorisant la
bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie
est réajustée, reprendre le traitement par céritinib à
la dernière dose administrée dès le retour à une
bradycardie asymptomatique ou à une fréquence
cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm.
Si aucun traitement concomitant favorisant la
bradycardie n’est identifié, ou si le traitement
concomitant favorisant la bradycardie n’est pas
arrêté ou sa posologie réajustée, reprendre le
traitement par céritinib en réduisant la dose de
150 mg dès le retour à une bradycardie
asymptomatique ou à une fréquence cardiaque
supérieure ou égale à 60 bpm.
a
Bradycardie (conséquences menaçant le
Arrêter définitivement le traitement par céritinib si
pronostic vital, nécessitant une intervention
aucun médicament concomitant favorisant la
urgente)
bradycardie n’est identifié.
Si un traitement concomitant favorisant la
bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie
est réajustée, reprendre le traitement par céritinib en
réduisant la dose de 150 mg dès le retour à une
bradycardie asymptomatique ou à une fréquence
cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm, avec des
contrôles fréquents
b
.
Hyperglycémie persistante supérieure à
Interrompre le traitement par céritinib jusqu’à ce que
250 mg/dl malgré un traitement
l’hyperglycémie soit contrôlée de manière adéquate
antihyperglycémique optimal
puis reprendre le traitement en réduisant la dose de
150 mg.
Si un contrôle adéquat de la glycémie ne peut être
obtenu malgré une prise en charge médicale
optimale, arrêter définitivement le traitement par
céritinib.
Augmentation de la lipasémie ou de
Interrompre le traitement par céritinib jusqu’au
l’amylasémie de grade ≥ 3
retour de la lipasémie ou de l’amylasémie à un grade
≤ 1, puis reprendre le traitement en réduisant la dose
de 150 mg.
a
Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute (bpm)
b
Arrêter définitivement en cas de récidive.
Bradycardie
a
(symptomatique,
potentiellement sévère et médicalement
significative, nécessitant une intervention
médicale)
Inhibiteurs puissants du CYP3A
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée (voir rubrique 4.5). Si
l’utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A est inévitable, la dose de céritinib doit être
réduite d’approximativement un tiers (cette dose n’a pas été évaluée cliniquement), arrondie à la dose
la plus proche d’un multiple de 150 mg. La tolérance doit être étroitement surveillée chez ces patients.
Afin d’éviter un éventuel sous-dosage, en cas de traitement concomitant au long cours avec un
inhibiteur puissant du CYP3A4 et en l’absence d’intolérance à la réduction de dose, la posologie
pourra être ré-augmentée sous réserve d’un suivi attentif de la tolérance.
34
A l’arrêt du traitement par l’inhibiteur puissant du CYP3A, le traitement par céritinib sera repris à la
posologie initiale (avant l’initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A).
Substrats du CYP3A
Lorsque le céritinib est administré concomitamment à d’autres médicaments, les recommandations
relatives à l’administration concomitante avec les inhibiteurs du CYP3A4 doivent être consultées dans
le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’autre médicament.
L’administration concomitante de céritinib et des substrats principalement métabolisés par le CYP3A
ou des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (alfuzosine,
amiodarone, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quetiapine,
quinidine, lovastatine, simvastatine, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil et
sirolimus, par exemple) doit être évitée et des traitements alternatifs moins sensibles à l’inhibition du
CYP3A doivent être utilisés si cela est possible. Si cela est inévitable, une réduction de dose des
traitements concomitants substrats du CYP3A avec une marge thérapeutique étroite doit être
envisagée.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une
insuffisance rénale. Toutefois, d’après les données disponibles, l’élimination du céritinib par voie
rénale est négligeable. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les
patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée chez les
patients atteints d’insuffisance rénale sévère, en raison de l’absence d’expérience clinique dans cette
population de patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
D’après les données disponibles, le céritinib est principalement éliminé par le foie. Des précautions
particulières doivent être prises lors du traitement de patients présentant une insuffisance hépatique
sévère et la posologie doit être diminuée d’environ un tiers, en arrondissant à la plus proche dose
multiple de 150 mg (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez
les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
Patients âgés (≥ 65 ans)
Les données limitées relatives à la sécurité et l’efficacité du céritinib chez les patients âgés de 65 ans
et plus, ne semblent pas indiquer qu’une adaptation posologique soit nécessaire dans cette population
(voir rubrique 5.2). Il n’y a pas de données disponibles chez les patients âgés de plus de 85 ans.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du céritinib chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Céritinib est à usage oral. Les comprimés doivent être administrés par voie orale, une fois par jour
avec de la nourriture, à la même heure chaque jour. Il est important que céritinib soit pris avec de la
nourriture pour atteindre l’exposition appropriée. La prise de nourriture peut aller d’un repas léger à un
repas complet (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau et ne
doivent pas être mâchés ou écrasés.
Pour les patients qui présentent une affection médicale concomitante et qui sont dans l’incapacité de
prendre céritinib avec de la nourriture, veuillez-vous référer à la rubrique 4.5.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
35
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Hépatotoxicité
Des cas d’hépatotoxicité sont survenus chez 1,1 % des patients traités par céritinib dans les études
cliniques. Des élévations de grade 3 ou 4 du taux d’ALAT ont été observées chez 25 % des patients.
La plupart des cas ont pu être contrôlés en interrompant le traitement et/ou en réduisant la posologie.
Peu d’événements ont nécessité l’arrêt du traitement.
Un bilan hépatique (comprenant un dosage d’ALAT, d’ASAT et de la bilirubine totale) doit être
réalisé avant l’instauration du traitement, toutes les 2 semaines pendant les trois premiers mois, puis
une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des
transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cliniquement indiqué (voir
rubriques 4.2 et 4.8). Des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de patients
présentant une insuffisance hépatique sévère et la posologie doit être adaptée (voir rubrique 4.2).
L’expérience est limitée chez ces patients et a montré une aggravation de l’affection hépatique sous-
jacente (encéphalopathie hépatique) chez 2 patients sur 10 exposés à des doses uniques de 750 mg de
céritinib à jeun (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). D’autres facteurs, en dehors du traitement étudié,
pourraient avoir eu un impact sur les évènements observés d’encéphalopathie hépatique, cependant la
relation entre le traitement étudié et les événements ne peut pas être complètement exclue. Aucune
adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère
ou modérée (voir rubrique 4.2).
Pneumopathie interstitielle diffuse/Pneumopathie
Des cas de PID/pneumopathie sévères, menaçant le pronostic vital ou d’issue fatale ont été observés
chez des patients traités par céritinib lors des études cliniques. Dans la plupart des cas sévères/ cas
menaçant le pronostic vital, l’interruption du traitement a conduit à une amélioration ou une résolution
des symptômes.
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de déceler tout symptôme pulmonaire
évocateur d’une PID/pneumopathie. Les autres causes potentielles de PID/pneumopathie doivent être
exclues et le traitement par céritinib doit être arrêté définitivement en cas de diagnostic de
PID/pneumopathie d’origine médicamenteuse, quel qu’en soit le grade (voir rubriques 4.2 et 4.8).
36
Allongement de l’intervalle QT
Un allongement de l’intervalle QTc a été observé chez des patients traités par céritinib dans les études
cliniques (voir rubriques 4.8 et 5.2), ce qui peut entraîner un risque accru de tachyarythmie
ventriculaire (par exemple, torsade de pointes) ou de mort subite.
L’utilisation de céritinib chez les patients atteints d’un syndrome du QT long congénital doit être
évitée. Les bénéfices et les risques potentiels liés au céritinib doivent être pris en compte avant de
débuter le traitement chez les patients présentant une bradycardie préexistante (fréquence cardiaque
inférieure à 60 battements par minute [bpm]), les patients ayant des antécédents ou des prédispositions
à un allongement de l’intervalle QTc, les patients traités par des anti-arythmiques ou par d’autres
médicaments connus pour allonger l’intervalle QT et les patients présentant une pathologie cardiaque
significative et/ou des troubles électrolytiques préexistants. Une surveillance régulière par ECG et un
suivi régulier des électrolytes (du potassium par exemple) sont recommandés chez ces patients. En cas
de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou d’altération de la fonction rénale, corriger le
déséquilibre en électrolytes lorsque cela est cliniquement justifié. Le traitement par céritinib doit être
arrêté définitivement chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QTc > 500 ms ou une
variation de l’intervalle QTc > 60 ms par rapport à la valeur de référence et des torsades de pointes,
une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d’arythmie grave. Le traitement
par céritinib doit être interrompu chez les patients ayant développé un allongement de l’intervalle QTc
> 500 ms sur au moins deux ECG distincts, jusqu’au retour à la valeur de référence ou à un
intervalle QTc ≤ 480 ms, puis repris en réduisant la dose de 150 mg (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).
Bradycardie
Des cas de bradycardie asymptomatique (fréquence cardiaque inférieure à 60 bpm) ont été observés
chez 21 des 925 (2,3 %) patients traités par céritinib dans le cadre des études cliniques.
L’utilisation de céritinib en association avec d’autres agents connus pour entraîner une bradycardie
(par exemple, les bêta-bloquants, les antagonistes calciques non dérivés de la dihydropyridine, la
clonidine et la digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression
artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant
pas le pronostic vital, le traitement par céritinib doit être interrompu jusqu’au retour à une bradycardie
asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm, l’utilisation de
médicaments concomitants doit être évaluée et la posologie de céritinib réajustée si nécessaire. En cas
de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par céritinib doit être arrêté définitivement si
aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n’est identifié ; en revanche, en cas
d’association avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le
traitement par céritinib doit être interrompu jusqu’au retour à une bradycardie asymptomatique ou à
une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm. S’il est possible d’ajuster la posologie ou
d’arrêter le traitement concomitant, le traitement par céritinib doit être repris en réduisant la dose de
150 mg après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou
égale à 60 bpm, avec des contrôles fréquents (voir rubriques 4.2 et 4.8).
37
Effets indésirables gastro-intestinaux
Des diarrhées, des nausées ou des vomissements sont survenus chez 76,9 % des 108 patients traités par
céritinib à la dose recommandée de 450 mg prise avec de la nourriture dans le cadre d’une étude
d’optimisation de la dose et étaient majoritairement des évènements de grade 1 (52,8 %) et de grade 2
(22,2 %). Deux patients (1,9 %) ont présenté chacun un événement de grade 3 (diarrhée et
vomissements, respectivement). Une interruption du traitement à l’étude a été nécessaire pour neuf
patients (8,3 %) à cause de diarrhées, de nausées ou de vomissements. Une adaptation de la dose a été
nécessaire en raison de vomissements chez un patient (0,9 %). Dans la même étude, l’incidence et la
sévérité des effets indésirables gastro-intestinaux ont été plus élevées chez les patients traités par
750 mg de céritinib pris à jeun (diarrhées 80,0 %, nausées 60,0 %, vomissements 65,5 % ; 17,3 % ont
rapporté un événement de grade 3) par rapport à ceux traités à une dose de 450 mg prise avec de la
nourriture (diarrhées 59,3 %, nausées 42,6 %, vomissements 38,0 % ; 1,9 % ont rapporté un
événement de grade 3).
Dans les bras à 450 mg pris avec de la nourriture et 750 mg pris à jeun de cette étude d’optimisation
de dose, aucun arrêt du traitement par céritinib n’a été nécessaire en raison de diarrhées, de nausées ou
de vomissements (voir rubrique 4.8).
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance et d’une prise en charge avec des traitements
standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement
indiqué. Si nécessaire, le traitement doit être interrompu ou la posologie réduite (voir rubriques 4.2
et 4.8). Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre de dose
supplémentaire, mais il doit poursuivre avec la prochaine dose programmée.
Hyperglycémie
Des cas d’hyperglycémie (tous grades confondus) ont été rapportés chez moins de 10 % des patients
traités par céritinib dans le cadre des études cliniques ; une hyperglycémie de grade 3-4 a été rapportée
chez 5,4 % des patients. Le risque d’hyperglycémie était plus élevé chez les patients diabétiques et/ou
sous corticothérapie.
La glycémie à jeun doit être mesurée avant l’instauration du traitement par céritinib puis de manière
périodique lorsque cela est cliniquement justifié. Un traitement antihyperglycémique doit être instauré
ou optimisé si cliniquement indiqué (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Augmentation de la lipasémie et/ou de l’amylasémie
Des augmentations de la lipasémie et/ou de l’amylasémie ont été observées chez des patients traités
par céritinib dans des essais cliniques. Les patients doivent être surveillés et un dosage de la lipasémie
et de l’amylasémie doit être réalisé avant le début du traitement par céritinib puis, par la suite,
périodiquement si cela est justifié cliniquement (voir rubriques 4.2 et 4.8). Des cas de pancréatite ont
été rapportés chez des patients traités par céritinib (voir rubrique 4.8).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
38
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Agents susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de céritinib
Inhibiteurs puissants du CYP3A
Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’une dose unique de 450 mg de céritinib à jeun
et de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A et
de la P-gp, a entraîné une multiplication de l’ASC
inf
et de la C
max
du céritinib, respectivement par 2,9
et 1,2, par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. Les simulations suggèrent
que l’ASC à l’état d'équilibre du céritinib à doses réduites après administration concomitante de
kétoconazole à 200 mg deux fois par jour pendant 14 jours était similaire à l’ASC à l'état d'équilibre
du céritinib seul. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A pendant le traitement
par céritinib doit être évitée. Si l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut
être évitée (ceci inclut entre-autres le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine,le kétoconazole,
l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole et la néfazodone),
la dose de céritinib doit être réduite
d’approximativement un tiers, arrondie à la dose la plus proche d’un multiple de 150 mg. A l'arrêt du
traitement par l’inhibiteur puissant du CYP3A, le traitement par céritinib doit être repris à la posologie
initiale (avant l’initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A).
Inhibiteurs de la P-gp
D’après les données obtenues
in vitro,
le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), un
transporteur d’efflux. Si le céritinib est administré avec des médicaments inhibiteurs de la P-gp, une
augmentation de la concentration de céritinib est probable. La prudence est recommandée en cas
d’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la P-gp, et l’apparition d’EI doit être étroitement surveillée.
Agents susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de céritinib
Inducteurs puissants du CYP3A et de la P-gp
Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’une dose unique de 750 mg de céritinib à jeun
et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un inducteur puissant du CYP3A et de la P-gp, a
entraîné une diminution de respectivement 70 % et 44 % de l’ASC
inf
et de la C
max
du céritinib, par
rapport aux valeurs observées lorsque le céritinib est administré seul. L’administration concomitante
de céritinib et d’inducteurs puissants du CYP3A et de la P-gp diminue les concentrations plasmatiques
de céritinib. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée ; ceci inclus
entre-autres la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le
millepertuis (Hypericum
perforatum).
La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante
d’inducteurs de la P-gp.
Agents qui affectent le pH gastrique
In vitro,
le céritinib montre une solubilité pH-dépendante et devient faiblement soluble quand ce
dernier augmente. Les agents réduisant l’acidité (par exemple : inhibiteurs de la pompe à protons, anti-
H2, antiacides) peuvent altérer la solubilité du céritinib et réduire sa biodisponibilité. L’administration
concomitante chez des sujets sains à jeun d’une dose unique de 750 mg de céritinib avec un inhibiteur
de la pompe à protons (ésoméprazole) à 40 mg par jour pendant 6 jours a diminué l’ASC du céritinib
de 76 % et sa C
max
de 79 %. L’étude d’interaction médicamenteuse avait pour objectif d’observer
l’impact des inhibiteurs de la pompe à protons sur l’exposition au céritinib dans la situation la plus
défavorable, mais en pratique clinique cet impact des inhibiteurs de la pompe à protons sur
l’exposition au céritinib semble être moins prononcé. Aucune étude spécifique permettant d’évaluer
l’effet des agents réduisant l’acidité gastrique sur la biodisponibilité du céritinib à l’état d’équilibre n'a
été conduite. La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante avec des inhibiteurs de
la pompe à protons étant donné que l’exposition au céritinib peut être diminuée. Il n’y a aucune
donnée sur une utilisation concomitante avec des anti-H2 ou des antiacides. Cependant, le risque d’une
diminution de la biodisponibilité du céritinib cliniquement significative est potentiellement plus faible
lors de l’utilisation concomitante avec des anti-H2 s’ils sont administrés 10 heures avant ou 2 heures
après la prise du céritinib, et avec les antiacides s’ils sont administrés 2 heures avant ou 2 heures après
la prise du céritinib.
39
Agents dont la concentration plasmatique peut être modifiée par céritinib
Substrats du CYP3A et du CYP2C9
D’après les données obtenues
in vitro,
le céritinib est un inhibiteur compétitif du métabolisme d’un
substrat du CYP3A, le midazolam, et d’un substrat du CYP2C9, le diclofénac. Une inhibition temps-
dépendante du CYP3A a également été observée.
In vivo,
le céritinib a été classifié comme un inhibiteur puissant du CYP3A4 et pourrait interagir
avec
des médicaments métabolisés par le CYP3A, ce qui pourrait entraîner une augmentation des
concentrations sériques de l'autre médicament. L’administration concomitante d’une dose unique de
midazolam (un substrat sensible du CYP3A) après 3 semaines d'administration de céritinib (750 mg
par jour à jeun) chez des patients a augmenté l'ASC
inf
du midazolam (IC à 90%) de 5,4 fois (4,6 ; 6,3)
par rapport au midazolam seul.
L’administration concomitante de céritinib et de substrats
principalement métabolisés par du CYP3A ou des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge
thérapeutique étroite (alfuzosine, amiodarone, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine,
fentanyl, pimozide, quetiapine, quinidine, lovastatine, simvastatine, sildenafil, midazolam, triazolam,
tacrolimus, alfentanil et sirolimus par exemple)
doit être évitée et des traitements alternatifs moins
sensibles à l’inhibition du CYP3A doivent être utilisés si cela est possible. Si cela est inévitable, une
réduction de la dose des traitements concomitants des substrats du CYP3A avec une marge
thérapeutique étroite doit être envisagée.
In vivo,
le
céritinib a été classifié comme un inhibiteur faible du CYP2C9. L'administration
concomitante d'une dose unique de warfarine (un substrat du CYP2C9) après 3 semaines
d'administration de céritinib (750 mg par jour à jeun) chez des patients a augmenté de 54% (36% ;
75%) l'ASC
inf
de la S-warfarine (IC à 90%) p ar rapport à la warfarine seule. L’administration
concomitante de céritinib et de substrats principalement métabolisés par le
CYP2C9 ou de substrats du
CYP2C9 connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (phénytoïne et warfarine par exemple)
doit être évitée.
Si cela est inévitable, une réduction de dose des traitements concomitant des substrats
du CYP2C9 avec une marge thérapeutique étroite doit être envisagée. L'augmentation de la fréquence
de la surveillance du rapport normalisé international (INR) peut être envisagée si l'administration
concomitante de warfarine est inévitable.
Substrats du CYP2A6 et du CYP2E1
D’après les données obtenues
in vitro,
le céritinib est également un inhibiteur du CYP2A6 et du
CYP2E1 à des concentrations cliniquement significatives. Par conséquent, le céritinib pourrait
augmenter la concentration plasmatique des médicaments concomitants qui sont principalement
métabolisés par ces enzymes. La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante de
substrats du CYP2A6 et du CYP2E1, et l’apparition d’EI doit être étroitement surveillée.
En dehors des enzymes CYP3A4, un risque d’induction d’autres enzymes régulées par les PXR ne
peut être complètement exclu. L’efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite en cas
d’administration concomitante.
Substrats des transporteurs
D’après les données obtenues
in vitro,
le céritinib n’est pas un inhibiteur du transporteur d’efflux
apical MRP2, des transporteurs d’influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, des transporteurs rénaux
d’anions organiques OAT1 et OAT3 ni des transporteurs rénaux de cations organiques OCT1 et OCT2
à des concentrations cliniquement significatives. Il est donc peu probable que des interactions
médicamenteuses dues à l’inhibition des substrats de ces transporteurs par le céritinib surviennent. Des
données
in vitro
font supposer que le céritinib inhibe la P-gp et la BCRP intestinales aux
concentrations cliniquement pertinentes. Par conséquent, le céritinib pourrait avoir la capacité
d’augmenter les concentrations plasmatiques des traitements concomitants qui sont transportés par ces
protéines. La prudence est requise lors de l’utilisation concomitante de substrats de la BCRP (par
exemple la rosuvastatine, le topotécan, la sulfasalazine) et de la P-gp (la digoxine, le dabigatran, la
colchicine, la pravastatine) et l’apparition d’effets indésirables doit être étroitement surveillée.
40
Interactions pharmacodynamiques
Lors des études cliniques, un allongement de l’intervalle QT a été observé avec le céritinib. Par
conséquent, le céritinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant ou susceptibles de
présenter un allongement de l’intervalle QT, notamment les patients prenant des antiarythmiques de
classe I (par exemple la quinidine, le procaïnamide, la disopyramide) ou de classe III (par exemple
l’amiodarone, le sotalol, le dofétilide, l’ibutilide) ou d’autres médicaments pouvant entraîner un
allongement de l’intervalle QT tels que la dompéridone, le dropéridol, la chloroquine, l’halofantrine,
la clarithromycine, l’halopéridol, la méthadone, le cisapride et la moxifloxacine. Un suivi de
l’intervalle QT est indiqué en association avec ces médicaments (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Interactions avec les aliments et les boissons
Céritinib doit être pris avec de la nourriture. La biodisponibilité du céritinib augmente en présence
d’aliments.
Pour les patients qui présentent une affection médicale concomitante et qui sont dans l’incapacité de
prendre céritinib avec de la nourriture, un schéma thérapeutique alternatif continu peut être la prise de
céritinib l’estomac vide, aucune nourriture ne doit être ingérée pendant au moins deux heures avant et
une heure après la prise de la dose. Les patients ne doivent pas alterner entre des prises de doses à jeun
et avec de la nourriture. La posologie doit être correctement ajustée, c’est-à-dire qu’en cas de prise du
traitement avec de la nourriture à une posologie de 450 mg ou 300 mg, elle doit être augmentée
respectivement à 750 mg ou 450 mg en cas de prise du traitement l’estomac vide (voir rubrique 5.2) et
à la posologie de 150 mg avec de la nourriture, le traitement doit être arrêté. Pour les ajustements de
doses suivants et les recommandations pour la gestion des effets indésirables, veuillez suivre le
tableau 1 (voir rubrique 4.2). La dose maximum à jeun autorisée est de 750 mg (voir rubrique 5.2).
Les patients doivent être informés qu’ils doivent éviter la consommation de pamplemousse ou du jus
de pamplemousse qui pourraient inhiber le CYP3A dans la paroi intestinale et augmenter la
biodisponibilité du céritinib.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode efficace
de contraception pendant toute la durée du traitement par céritinib et pendant au moins 3 mois après
l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du céritinib chez la femme
enceinte.
Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3).
Céritinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne
justifie le traitement par céritinib.
41
Allaitement
On ne sait pas si le céritinib/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le
nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du
traitement avec céritinib en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du
bénéfice du traitement pour la femme (voir rubrique 5.3).
Fertilité
Le risque potentiel de stérilité pour l’homme et la femme demeure inconnu (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Zykadia a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Une prudence particulière s’impose lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines,
car les patients peuvent ressentir de la fatigue ou présenter des troubles visuels au cours du traitement.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables décrits ci-dessous reflètent l’exposition à 750 mg de céritinib une fois par jour à
jeun, de 925 patients atteints d’un CBNPC avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma
kinase (ALK-positif) lors de sept études cliniques dont deux études de phase 3, randomisées, contre
traitement actif (études A2301 et A2303).
La durée médiane d’exposition à 750 mg de céritinib à jeun a été de 44,9 semaines (intervalle : 0,1
à 200,1 semaines).
Les effets indésirables dont l’incidence a été supérieure ou égale à 10% chez les patients traités par
750 mg de céritinib à jeun étaient : diarrhées, nausées, vomissements, fatigue, anomalies du bilan
hépatique, douleurs abdominales, diminution de l’appétit, perte de poids, constipation, augmentation
de la créatininémie, rash, anémie et troubles œsophagiens.
Les effets indésirables de grade 3 ou 4 dont l’incidence a été supérieure ou égale à 5 % chez les
patients traités par 750 mg de céritinib à jeun étaient : anomalies du bilan hépatique, fatigue,
vomissements, hyperglycémie, nausées et diarrhées.
Dans l’étude d’optimisation de la dose A2112 (ASCEND-8) chez les patients préalablement traités et
non-traités atteints d’un CBNPC avancé ALK-positif, le profil de tolérance global de céritinib à la
dose recommandée de 450 mg avec de la nourriture (N=108) était cohérent avec celui de céritinib à la
dose de 750 mg à jeun (N=110), excepté pour les effets indésirables gastro-intestinaux qui ont été
réduits, tout en atteignant, à l’état d’équilibre, une exposition comparable (voir rubrique 5.1 et la sous-
rubrique « Effets indésirables gastro-intestinaux » ci-dessous).
42
Tableau des effets indésirables
Le tableau 2 présente la catégorie de fréquence des effets indésirables rapportés avec céritinib chez des
patients traités à la dose de 750 mg à jeun (N=925) au cours de sept études cliniques. La fréquence des
EI gastro-intestinaux sélectionnés (diarrhées, nausées et vomissements) est établie sur la population
des patients traités avec une dose de 450 mg prise une fois par jour avec de la nourriture (N=108).
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes selon la classification
MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par
ordre décroissant de fréquence. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet
indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque
catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 Effets indésirables observés chez les patients traités par céritinib
Céritinib
N = 925
%
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
15,2
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit
39,5
Hyperglycémie
9,4
Hypophosphatémie
5,3
Affections oculaires
Troubles de la vision
a
7,0
Affections cardiaques
Péricardite
b
5,8
c
Bradycardie
2,3
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pneumopathie
d
2,1
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
e
59,3
e
Nausées
42,6
e
Vomissements
38,0
f
Douleurs abdominales
46,1
Constipation
24,0
g
Troubles œsophagiens
14,1
Pancréatites
0,5
Affections hépatobiliaires
Tests de fonction hépatique
2,2
h
anormaux
Hépatotoxicité
i
1,1
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash
j
19,6
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale
k
1,8
l
Altération de la fonction rénale
1,0
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fatigue
m
48,4
Classe de systèmes d’organes
Catégorie de fréquence
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
43
Investigations
Anomalies du bilan hépatique
n
60,5
Très fréquent
Perte de poids
27,6
Très fréquent
Augmentation de la créatininémie
22,1
Très fréquent
Intervalle QT prolongé à
9,7
Fréquent
l’électrocardiogramme
Lipase augmentée
4,8
Fréquent
Amylase augmentée
7,0
Fréquent
Les termes généraux ci-dessous englobent les cas rapportés suivants :
a
Troubles de la vision (déficience visuelle, vision trouble, photopsie, corps flottants du vitré, baisse de
l’acuité visuelle, trouble de l’accommodation, presbytie)
b
Péricardite (épanchement péricardique, péricardite)
c
Bradycardie (bradycardie, bradycardie sinusale)
d
Pneumopathie (pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie)
e
La fréquence de ces EI gastro-intestinaux sélectionnés (diarrhées, nausées et vomissements) est basée
sur la population des patients traités avec la dose recommandée de 450 mg de céritinib prise avec de
la nourriture (N=108) dans l’étude A2112 (ASCEND-8) (voir paragraphe ci-dessous « Effets
indésirables gastro-intestinaux »)
f
Douleurs abdominales (douleur abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, gêne
épigastrique)
g
Troubles œsophagiens (dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, dysphagie)
h
Tests de fonction hépatique anormaux (fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie)
i
Hépatotoxicité (lésion hépatique d’origine médicamenteuse, hépatite cholestatique, lésion
hépatocellulaire, hépatotoxicité)
j
Rash (rash, dermatite acnéiforme, rash maculopapulaire)
k
Insuffisance rénale (insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale)
l
Altération de la fonction rénale (azotémie, atteinte de la fonction rénale)
m
Fatigue (fatigue, asthénie)
n
Anomalies du bilan hépatique (augmentation du taux d’alanine aminotransférase, augmentation du
taux d’aspartate aminotransférase, augmentation du taux de gamma-glutamyl transférase,
augmentation de la bilirubinémie, augmentation du taux des transaminases, augmentation du taux
d’enzymes hépatiques, test de la fonction hépatique anormal, test de la fonction hépatique augmenté,
augmentation du taux de phosphatases alcalines sanguines)
Patients âgés (≥ 65 ans)
Dans l’ensemble des sept études cliniques, 168 des 925 patients (18,2 %) traités par céritinib étaient
âgés de 65 ans ou plus. Le profil de tolérance observé chez les patients âgés de 65 ans ou plus était
similaire à celui observé chez les patients de moins de 65 ans (voir rubrique 4.2). Il n’y a pas de
données de sécurité disponible chez les patients âgés de plus de 85 ans.
Hépatotoxicité
Des élévations simultanées d’ALAT ou d’ASAT supérieures à 3 x LSN et de la bilirubine totale
supérieure à 2 x LSN sans élévation de phosphatases alcalines ont été observées chez moins de 1 %
des patients traités par céritinib dans les études cliniques. 25% des patients ont présenté des élévations
d’ALAT de grade 3 ou 4. Les atteintes hépatiques ont été contrôlées par une interruption du traitement
ou une diminution de la posologie chez 40,6 % des patients. Un arrêt définitif a été nécessaire chez
1 % des patients dans les études cliniques avec céritinib (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Des bilans de la fonction hépatique incluant des dosages d’ALAT, d’ASAT et de la bilirubine totale
doivent être réalisés avant le début du traitement par céritinib, toutes les 2 semaines durant les trois
premiers mois de traitement, puis mensuellement, avec un suivi plus fréquent lors d’élévations de
grade 2, 3, ou 4. Les anomalies des bilans hépatiques doivent être suivies et prises en charge selon les
recommandations décrites en rubrique 4.2 et 4.4.
44
Effets indésirables gastro-intestinaux
Les nausées, diarrhées et vomissements ont été parmi les effets gastro-intestinaux les plus
fréquemment rapportés. Dans l’étude d’optimisation de la dose A2112 (ASCEND-8) chez les patients
préalablement traités et non traités atteints d’un CBNPC avancé ALK-positif, à la dose recommandée
de 450 mg de céritinib prise avec de la nourriture (N=108), les effets indésirables diarrhées, nausées et
vomissements étaient principalement de grade 1 (52,8 %) et de grade 2 (22,2 %). Un épisode de
diarrhée et de vomissement de grade 3 ont été rapportés chacun chez deux patients différents (1,9 %).
Les effets gastro-intestinaux ont été contrôlés principalement par la prise de traitements concomitants
notamment des antiémétiques/anti-diarrhéiques. Une interruption du traitement à l’étude a été
nécessaire pour neuf patients (8,3 %) à cause de diarrhées, de nausées ou de vomissements. Un patient
(0,9 %) a nécessité une adaptation de dose. Dans les bras 450 mg avec de la nourriture et 750 mg à
jeun, aucun patient n’a eu de diarrhées, de nausées ou de vomissements nécessitant un arrêt du
traitement à l’étude. Dans la même étude, l’incidence et la sévérité des effets indésirables gastro-
intestinaux ont été réduites chez les patients traités par 450 mg de céritinib pris avec de la nourriture
(diarrhées 59,3 %, nausées 42,6 %, vomissements 38,0 % ; 1,9 % ont rapporté un événement de
grade 3) par rapport à ceux traités à une dose de 750 mg à jeun (diarrhées 80,0 %, nausées 60,0 %,
vomissements 65,5 % ; 17,3 % ont rapporté un événement de grade 3). Les patients doivent être pris
en charge selon les recommandations décrites en rubriques 4.2 et 4.4.
Allongement de l’intervalle QT
Un allongement de l’intervalle QTc a été observé chez certains patients traités par céritinib. Au cours
des sept études cliniques, 9,7 % des patients traités par céritinib ont présentés des allongements de
l’intervalle QT (de tous grades) incluant des grades 3 ou 4 chez 2,1 % des patients. Ces effets ont
nécessité une diminution de la posologie ou une interruption du traitement chez 2,1 % des patients et
ont entraîné un arrêt du traitement chez 0,2 %.
Le traitement par céritinib n’est pas recommandé chez les patients présentant un syndrome du QT long
congénital ou prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubriques 4.4 et
4.5). Une attention particulière est nécessaire lorsque le céritinib est administré à des patients
présentant un risque accru de présenter une torsade de pointe durant un traitement avec un médicament
allongeant l’intervalle QT.
La survenue d’allongement de l’intervalle QT doit être surveillée et les patients doivent être pris en
charge selon les recommandations décrites en rubriques 4.2 et 4.4.
Bradycardie
Au cours des sept études cliniques, des bradycardies et/ou des bradycardies sinusales (fréquence
cardiaque inférieure à 60 bpm), (toutes de grade 1) ont été rapportées chez 2,3 % des patients. Ces
effets ont nécessité une diminution de la posologie ou une interruption chez 0,2 % des patients. Aucun
de ces effets n’a entraîné d’arrêt du traitement par céritinib. L’utilisation concomitante de
médicaments bradycardisant doit être évaluée avec attention. Les patients développant une bradycardie
symptomatique doivent être pris en charge selon les recommandations décrites en rubriques 4.2 et 4.4.
Pneumopathie interstitielle diffuse/Pneumopathie
Des pneumopathies interstitielles diffuses (PID)/pneumopathies sévères, menaçant le pronostic vital
ou d’évolution fatale ont été observées chez des patients traités par céritinib. Au cours des sept études
cliniques, des PID/pneumopathies de tous grades ont été rapportées chez 2,1 % des patients traités par
céritinib et 1,2% des patients ont développé des grades 3 ou 4. Ces effets ont conduit à une diminution
de posologie ou à une interruption de traitement chez 1,1% des patients et à l’arrêt du traitement chez
0,9 % des patients. Les patients présentant des symptômes suggérant une PID/pneumopathie doivent
être surveillés. Les causes alternatives de PID/pneumopathie doivent être exclues (voir rubriques 4.2 et
4.4).
45
Hyperglycémie
Des hyperglycémies (de tous grades) ont été rapportées chez 9,4 % des patients traités par céritinib au
cours des sept études cliniques ; 5,4% des patients ont présenté des grades 3 ou 4. Une diminution de
la posologie ou une interruption du traitement ont été nécessaires chez 1,4 % des patients, et un arrêt
du traitement chez 0,1 % des patients. Le risque d’hyperglycémie était plus important chez les patients
présentant un diabète sucré et/ou lors d’une utilisation concomitante de corticoïdes. Un suivi de la
glycémie à jeun est requis avant le début du traitement par céritinib puis régulièrement si cliniquement
indiqué. Un traitement anti-hyperglycémiant doit être instauré ou optimisé lorsque cela est justifié
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté chez l’homme. En cas de surdosage, des mesures générales
de traitement symptomatique doivent être mises en place.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplastiques, inhibiteurs de la kinase du lymphome
anaplastique (ALK), code ATC : L01ED02.
Mécanisme d’action
Le céritinib est un inhibiteur oral puissant et hautement sélectif de l’ALK. Le céritinib inhibe
l’autophosphorylation d’ALK, la phosphorylation induite par ALK des protéines de signalisation
situées en aval et la prolifération des cellules cancéreuses ALK-dépendantes aussi bien
in vitro
qu’in
vivo.
La translocation du gène ALK détermine l’expression de la protéine de fusion et l’altération de la voie
de signalisation d’ALK qui en résultent dans le CBNPC. Dans la majorité des cas de CBNPC, EML4
est le partenaire de translocation d’ALK ; ceci engendre une protéine de fusion EML4-ALK, dans
laquelle le domaine protéine kinase d’ALK a fusionné avec l’extrémité N-terminale d’EML4. Le
céritinib s’est avéré efficace contre l’activité d’EML4-ALK dans une lignée cellulaire de CBNPC
(H2228), entraînant une inhibition de la prolifération cellulaire
in vitro
et une régression tumorale dans
les xénogreffes dérivées de la lignée cellulaire H2228 chez la souris et le rat.
46
Efficacité et sécurité cliniques
Patients atteints d’un CBNPC avancé ALK-positif non préalablement traités - étude A2301 de phase 3
randomisée (ASCEND-4)
L’efficacité et la sécurité de céritinib pour le traitement des patients atteints d’un CBNPC avancé avec
réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-positif), qui n’ont pas préalablement reçu
de traitement systémique anti-cancéreux (dont les inhibiteurs d’ALK) à l’exception de traitement néo-
adjuvant ou adjuvant, ont été démontrées dans l’étude de phase 3 A2301, randomisée, en ouvert,
internationale et multicentrique.
Au total, 376 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 (stratification en fonction de l’indice de
performance OMS, d’une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante antérieure et la présence ou
l’absence de métastases cérébrales au moment de la sélection) pour recevoir soit le céritinib (750 mg
par jour, à jeun) soit une chimiothérapie (choix à la discrétion de l’investigateur – pemetrexed
[500 mg/m
2
] plus cisplatine [75 mg/m
2
] ou carboplatine [AUC 5-6] administré tous les 21 jours).
Les patients qui avaient effectué 4 cycles de chimiothérapie (phase d’induction) sans progression de la
maladie avaient par la suite reçu du pemetrexed (500 mg/m
2
) en monothérapie de maintenance tous les
21 jours. Cent quatre-vingt-neuf (189) patients ont été randomisés dans le bras du céritinib et cent
quatre-vingt-sept (187) dans le bras de la chimiothérapie.
L’âge médian était de 54 ans (intervalle : de 22 à 81 ans) ; 78,5 % des patients avaient moins de
65 ans. Un total de 57,4 % des patients étaient des femmes. 53,7 % de la population de l’étude était de
type caucasien, 42,0 % asiatique, 1,6 % africain et 2,6 % d’autres origines ethniques. La majorité des
patients avaient un adénocarcinome (96,5 %) et n’avaient soit jamais fumé ou étaient d’anciens
fumeurs (92,0%). Le statut de performance Eastern Cooperative Oncology group (ECOG) était de
0/1/2 pour respectivement 37,0%/56,4%/6,4% des patients, et 32,2% avaient des métastases cérébrales
à l’inclusion. 59,5% des patients avec des métastases cérébrales à l’inclusion n’avaient pas eu de
radiothérapie cérébrale. Les patients avec des métastases du SNC (système nerveux central)
symptomatiques qui étaient neurologiquement instables ou qui nécessitaient une augmentation des
doses de stéroïdes au cours des 2 semaines précédant la sélection, ont été exclus de l’étude.
Les patients étaient autorisés à continuer le traitement qui leur avait été attribué dans l’étude en cas de
progression, si l’investigateur estimait qu’il y avait un bénéfice clinique continu. Les patients
randomisés dans le bras de la chimiothérapie pouvaient passer dans l’autre bras pour recevoir le
céritinib en cas de progression de la maladie selon les critères RECIST confirmée par le Comité de
Revue Indépendant à l’Aveugle (CRIA). Cent cinq (105) des 145 patients (72,4%) qui ont arrêté le
traitement dans le bras de la chimiothérapie ont par la suite reçu un inhibiteur d’ALK comme premier
traitement antinéoplasique. Parmi ces patients, 81 ont reçu du céritinib.
La durée de suivi médiane était de 19,7 mois (de la randomisation jusqu’à la date de cut-off).
L’étude a atteint son critère principal démontrant une amélioration statistiquement significative de la
survie sans progression (SSP) évaluée par le CRIA (voir tableau 3 et figure 1). Le bénéfice obtenu en
terme de SSP dans le bras du céritinib était similaire lorsqu’elle était évaluée par les investigateurs
ainsi que dans les divers sous-groupes définis en fonction de l’âge, du genre, de l’origine ethnique, du
statut tabagique, du statut de performance ECOG et du fardeau de la maladie.
Les données de survie globale (SG) n’étaient pas matures avec la survenue de 107 décès représentant
approximativement 42,3% des événements nécessaires pour l’analyse finale de la SG.
47
Les données d’efficacité de l’étude A2301 sont résumées dans le tableau 3, et les courbes de Kaplan-
Meier pour la SSP et la SG sont présentées dans les figures 1 et 2, respectivement.
Tableau 3 ASCEND-4 (Etude A2301) - Résultats d’efficacité chez les patients avec un CBNPC
avancé ALK-positif non préalablement traités
Céritinib
(N=189)
Chimiothérapie
(N=187)
Survie sans progression (selon le CRIA)
Nombre d’évènements, n (%)
89 (47,1)
113 (60,4)
d
Médiane, mois (IC à 95%)
16,6 (12,6 ; 27,2)
8;1 (5,8 ; 11,1)
a
HR (IC à 95%)
0,55 (0,42 ; 0,73)
b
Valeur de p
<0,001
c
Survie globale
Nombre d’évènements, n (%)
48 (25,4)
59 (31,6)
d
Médiane, mois (IC à 95%)
NE (29,3 ; NE)
26,2 (22,8 ; NE)
d
Taux de SG à 24 mois ; % (IC à 95%)
70,6 (62,2 ; 77,5)
58,2 (47,6 ; 67,5)
a
HR (IC à 95%)
0,73 (0,50 ; 1,08)
b
Valeur de p
0,056
Réponse tumorale (selon le CRIA)
72,5% (65,5 ; 78;7)
26,7% (20,5 ; 33,7)
Taux de réponse objective (IC à 95%)
Durée de la réponse (selon le CRIA)
137
50
Nombre de patients répondeurs
23,9 (16,6 ; NE)
11,1 (7,8 ; 16,4)
Médiane, mois
d
(IC à 95%)
59,0 (49,3 ; 67,4)
30,4 (14,1 ; 48,6)
Taux de patients sans évènements à
18 mois
d
; % (IC à 95%)
HR=Hazard ratio ; IC=intervalle de confiance ; CRIA=Comité de revue indépendant en
aveugle ; NE=non estimable
a
Sur la base d’une analyse stratifiée d’un modèle de risques proportionnels de Cox
b
Sur la base d’un test de log-rank stratifié
c
L’analyse de l’OS n’a pas été ajustée par les effets du cross-over,
d
Estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier,
48
Figure 1
100
80
60
40
20
0
0
ASCEND-4 (Etude A2301) – Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression
évaluée par le CRIA
Hazard Ratio = 0,55
IC à 95% (0,42 ; 0,73)
Médiane de Kaplan-Meier (IC à 95%) (Mois)
céritinib 750 mg : 16,6 (12,6 ; 27,2)
Chimiothérapie : 8,1 (5,8 ; 11,1)
Valeur de p (test du logrank) = <0.001
Taux (%) de patients sans événements
Durées Censurées
céritinib 750 mg (n/N = 89/189)
Chimiothérapie (n/N = 113/187)
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
Temps (Mois)
Temps (Mois)
Cérétinib 750 mg
Chimiothérapie
Nbre de patients à risque
0
2
4
6
8
189
187
155
136
139
114
125
82
116
71
10
105
60
12
98
53
14
76
35
16
59
24
18
43
16
20
32
11
22
23
5
24
16
3
26
11
1
28
1
1
30
1
0
32
1
0
34
0
0
Figure 2
ASCEND-4 (Etude A2301)- Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale en
fonction du bras de traitement,
Taux (%) de patients sans événements
100
80
60
40
Médiane Kaplan-Meier (95% CI) (Mois)
céritinib 750 mg : NE (29,3; NE)
Hazard Ratio = 0,73
IC à 95% (0,50 ; 1,08)
20
0
0
Chimiothérapie : 26,2 (22,8; NE)
Valeur de p (test du logrank) = 0.056
Durées censurées
céritinib 750 mg (n/N = 48/189)
Chimiothérapie (n/N = 59/187)
2
4
6
8
10
12
14
16 18 20
Temps (Mois)
14
138
124
16
103
97
18
77
69
22
24
26
28
30
32
34
Nbre de patients à risque
Temps (Mois)
0
2
180
172
4
175
161
6
171
150
8
165
146
10
155
141
12
150
134
20
56
49
22
39
35
24
26
19
26
18
10
28
6
5
30
3
1
32
2
0
34
0
0
Céritinib 750 mg 189
Chimiothérapie
187
49
Les questionnaires de qualité de vie notés par les patients (Lung cancer symptom scale [LCSS],
EORTC-QLQ-C30 [C30], EORTC QLQ-LC13 [LC13] et EQ-5D-5L) ont été complétés par au moins
80% des patients dans les bras du céritinib et de la chimiothérapie, pour tous les questionnaires et pour
la plupart du temps aux moments prévus de l’étude.
Le céritinib a significativement prolongé le temps jusqu’à détérioration des symptômes d’intérêt
spécifiques du cancer du poumon prédéfinis c’est-à-dire la toux, la douleur et la dyspnée (critère
composite de la LCSS : HR=0,61, IC à 95% : 0,41 ;0,90, temps jusqu’à la détérioration médian NE
[IC à 95% : 20,9 ; NE] dans le bras du céritinib contre 18,4 mois [13,9, NE] dans le bras de la
chimiothérapie ; LC13 : HR=0,48, IC à 95% : 0,34 ; 0,69, temps jusqu’à la détérioration médian de
23,6 mois [IC à 95% : 20,7 ;NE] dans bras du céritinib contre 12,6 mois [IC à 95% : 8,9 ; 14,9] dans le
bras de la chimiothérapie).
Les patients recevant le céritinib ont montré des améliorations significatives par rapport à la
chimiothérapie dans les mesures de Qualité de Vie générale et de l’état de santé (LCSS [p<0,001],
QLQ-C30, [p<0,001] et index EQ-5D-5L [p<0,001]).
Dans l’étude A2301, la réponse intracrânienne de 44 patients (22 patients dans le bras céritinib et
22 patients dans le bras chimiothérapie) dont les métastases cérébrales étaient mesurables à l’inclusion
dans l’étude et évaluées par imagerie au moins fois après le début de l’étude, a été évaluée par le
CRIA de neuroradiologie selon les critères RECIST 1.1 modifiés (c’est-à-dire jusqu’à 5 lésions
cérébrales). Le taux de réponse objective intracrânien (TROI) était plus élevé dans le bras du céritinib
(72,7%, IC à 95% : 49,8 ; 89,3) en comparaison au bras de la chimiothérapie (27,3%, IC à 95% : 10,7 ;
50,2).
La SSP médiane évaluée par le CRIA selon les critères RECIST 1.1 était plus longue dans le bras du
céritinib par rapport au bras de la chimiothérapie pour les deux sous-groupes de patients avec
métastases cérébrales et sans métastases cérébrales. La SSP médiane chez les patients avec des
métastases cérébrales était de 10,7 mois (IC à 95% : 8,1 ; 16,4) contre 6,7 mois (IC à 95% : 4,1 ; 10,6)
dans le bras du céritinib et de la chimiothérapie respectivement, avec un HR=0,70 (IC à 95% : 0,44 ;
1,12). La SSP médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 26,3 mois (IC à 95% :
15,4 ; 27,7) contre 8,3 mois (IC à 95% : 6,0 ; 13,7) dans le bras du céritinib et de la chimiothérapie
respectivement, avec un HR=0,48 (IC à 95% : 0,33 ; 0,69).
Patients atteints d’un CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités – Etude de phase 3,
randomisée, A2303 (ASCEND-5)
L’efficacité et la sécurité de céritinib dans le traitement de patients atteints d’un CBNPC avancé ALK-
positif ayant préalablement reçu un traitement par crizotinib, ont été démontrés dans l’étude A2303 de
phase 3, en ouvert, randomisée, internationale et multicentrique.
Un total de 231 patients atteints d’un CBNPC avancé ALK-positif ayant préalablement reçu un
traitement par crizotinib et par chimiothérapie (un ou deux lignes de traitement incluant un doublet de
chimiothérapie base de platine) ont été inclus dans l’analyse. Cent quinze (115) patients ont été
randomisés dans le bras de céritinib et cent seize (116) ont été randomisés dans le bras de la
chimiothérapie (recevant soit du pemetrexed soit du docétaxel). Soixante-treize (73) patients avaient
reçu du docétaxel et 40 avaient reçu du pemetrexed. Dans le bras du céritinib, 115 patients ont été
traités par 750 mg une fois par jour à jeun. L’âge médian était de 54,0 ans (intervalle : de 28 à 84
ans) ; 77,1% des patients avaient moins de 65 ans. Un total de 55,8% des patients étaient des femmes.
64,5% de la population de l’étude étaient de type caucasien, 29,4% asiatique, 0,4% africain et 2,6%
d’autres origines ethniques. La majorité des patients avaient un adénocarcinome (97,0%) et n’avaient
soit jamais fumé ou étaient d’anciens fumeurs (96,1%). Le statut de performance ECOG était 0/1/2
chez respectivement 46,3%/47,6%/6,1% des patients, et 58,0% des patients étaient atteints de
métastases cérébrales à l’inclusion. Tous les patients avaient été préalablement traités par le crizotinib.
Tous les patients, excepté un, avaient également été traités préalablement une chimiothérapie (y
compris un doublet à base de platine) et 11,3% des patients dans le bras du céritinib et 12,1% des
patients dans le bras de la chimiothérapie avaient été préalablement traités par deux cycles de
chimiothérapie pour traiter leur cancer avancé.
50
Les patients étaient autorisés à continuer le traitement qui leur avait été attribué dans l’étude en cas de
progression si l’investigateur estimait qu’il y avait un bénéfice clinique continu. Les patients
randomisés dans le bras de la chimiothérapie pouvaient passer dans l’autre bras pour recevoir céritinib
en cas de progression de la maladie selon les critères RECIST et confirmée par le CRIA.
La durée de suivi médiane était de 16,5 mois (de la randomisation jusqu’à la date du cut-off).
L’étude a atteint son critère principal en démontrant une amélioration statistiquement significative de
la SSP évaluée par le CRIA avec une réduction du risque estimée à 51% dans le bras du céritinib par
rapport au bras de la chimiothérapie (voir Tableau 4 et Figure 3). Le bénéfice obtenu en terme de SSP
dans le bras de céritinib était similaire dans les divers sous-groupes définis en fonction de l’âge, du
genre, de l’ethnie, du statut tabagique, du statut de performance ECOG, et de la présence de
métastases cérébrales ou de la réponse préalable au crizotinib. Le bénéfice en terme de SSP était par
ailleurs confirmé par l’évaluation de l’investigateur local, et par l’analyse du taux de réponse objective
(TRO) et du taux de contrôle de la maladie (TCM).
Les données de la SG étaient immatures avec 48 évènements (41,7%) dans le bras céritinib et
50 évènements (43,1%) dans le bras de la chimiothérapie, correspondant approximativement à 50%
des évènements nécessaires pour l’analyse finale de la SG. De plus, 81 patients (69,8%) du bras de la
chimiothérapie ont par la suite reçu céritinib comme premier traitement antinéoplasique après l’arrêt
du traitement de l’étude.
Les données d’efficacité de l’étude A2303 sont résumées dans le Tableau 4, et les courbes de Kaplan-
Meier pour la SSP et la SG sont représentées respectivement dans les Figures 3 et 4.
Tableau 4 ASCEND-5 (Etude A2303) – Résultats d’efficacité chez les patients présentant un
CBNPC métastatique ou avancé ALK-positif préalablement traité
Céritinib
(N=115)
Chimiothérapie
(N=116)
Durée de suivi
16,5
Médiane (mois) (min – max)
(2,8 – 30,9)
Survie sans progression (selon le CRIA)
Nombre d’évènements; n (%)
83 (72,2%)
89 (76,7%)
Médiane; mois (IC à 95%)
5,4 (4,1 ; 6,9)
1,6 (1,4 ; 2,8)
a
HR (IC à 95%)
0,49 (0,36; 0,67)
b
valeur de p
<0,001
c
Survie globale
Nombre d’évènements; n (%)
48 (41,7%)
50 (43,1%)
Médiane; mois (IC à 95%)
18,1 (13,4 ; 23,9)
20,1 (11,9 ; 25,1)
a
HR (IC à 95%)
1,00 (0,67 ; 1,49)
b
valeur de p
0,496
Réponse tumorale (selon le CRIA)
39,1% (30,2 ; 48,7)
6,9% (3,0 ; 13,1)
Taux de réponse objective (IC à 95%)
Durée de réponse
45
8
Nombre de patients répondeurs
d
6,9 (5,4 ; 8,9)
8,3 (3,5 ; NE)
Médiane; mois (IC à 95%)
31,5% (16,7% ;
45,7% (6,9% ; 79,5%)
Taux estimé de patients sans évènement à
d
47,3%)
9 mois (IC à 95%)
HR=Hazard Ratio ; IC=intervalle de confiance, CRIA=Comité de revue indépendant en
aveugle; NE=non estimable
a
Sur la base d’une analyse stratifiée d’un modèle de risques proportionnels de Cox
b
Sur la base d’un test de log-rank stratifié
c
L’analyse de l’OS n’a pas été ajustée par les effets du cross-over
d
Estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier
51
Figure 3
ASCEND-5 (Etude A2303) – Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression
évaluée par le CRIA
100
Taux (%) de patients sans évènements
80
Durées censurées
Céritinib 750 mg (n/N = 83/115)
Chimiothérapie (n/N = 89/116)
Hazard Ratio = 0,49
IC à 95% (0,36 ; 0,67)
60
Médiane de Kaplan-Meier (IC à 95%)
(Mois)
Céritinib 750 mg : 5,4 (4,1 ; 6,9)
Chimiothérapie : 1,6 (1,4 ; 2,8)
40
Valeur de p (test du log-rank)= <0,001
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Temps (Mois)
Nbre de patients à risque
0
2
4
6
115
116
87
45
68
26
40
12
8
31
9
10
18
6
12
12
2
14
9
2
16
4
2
18
3
0
20
2
0
22
1
0
24
0
0
Temps (Mois)
Céritinib 750 mg
Chimiothérapie
52
Figure 4
ASCEND-5 (Etude A2303) – Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale du bras
recevant le traitement
100
Taux (%) de patients sans évènements
80
60
Durées censurées
Céritinib 750 mg (n/N = 48/115)
Chimiothérapie (n/N = 50/116)
Hazard Ratio = 1,00
IC à 95% (0,67 ;1.49)
Médianes de Kaplan-Meier (IC à 95%) (Mois)
Céritinib 750 mg: 18,1 (13, 4;23,9)
Chimiothérapie: 20,1 (11.9; 25,1)
Valeur du p (test du log-rank) = 0,496
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Temps (Mois)
Temps (Mois)
Céritinib 750 mg
Chimiothérapie
Nbre de patients à risque
0
2
4
6
115
116
107
109
92
91
83
78
8
71
66
10
61
53
12
52
43
14
37
39
16
28
29
18
23
22
20
13
17
22
8
7
24
2
5
26
2
2
28
0
1
30
0
0
Les questionnaires de qualité de vie notés par les patients ont été collectés en utilisant les échelles
EORTC QLQ C30/LC13, LCSS et EQ-5D-5L. Dans les bras du céritinib et de la chimiothérapie au
moins 75% des patients ont complété les questionnaires LCSS et pour la plupart aux moments prévus
de l’étude. Des améliorations significatives ont été rapportées pour la majorité des symptômes
spécifiques au cancer du poumon pour céritinib en comparaison à la chimiothérapie (quatre des six
scores de symptômes LCSS et 10 des 12 scores de symptômes QLQ-LC13). Le céritinib a
significativement prolongé le temps jusqu’à détérioration des symptômes d’intérêt spécifiques du
cancer du poumon c’est-à-dire la toux, la douleur et la dyspnée (critère composite de la LCSS :
HR=0,40, IC à 95% : 0,25 ;0,65, temps jusqu’à la détérioration médian de 18,0 mois [IC à 95% : 13,4 ;
NE] dans le bras du céritinib contre 4,4 mois [IC à 95% :1,6 ; 8,6] dans le bras de la chimiothérapie ;
LC13 : HR=0,34, IC à 95% : 0,22 ; 0,52, temps jusqu’à la détérioration médian de 11,1 mois [IC à
95% : 7,1 ; 14,2] dans bras du céritinib contre 2,1 mois [IC à 95% : 1,0 ; 5,6] dans le bras de la
chimiothérapie). Le questionnaire EQ-5D a montré une amélioration significative de l’état de santé
global pour céritinib en comparaison à la chimiothérapie.
53
Dans l’étude A2303, la réponse intracrânienne a été évaluée par le CRIA de neuroradiologie selon les
critères modifiés RECIST 1.1 (c’est-à-dire jusqu’à 5 lésions cérébrales) chez 133 patients présentant
des métastases cérébrales à l’inclusion dans l’étude (66 patients dans le bras céritinib et 67 patients
dans le bras de la chimiothérapie). Le TROI était plus élevé dans le bras du céritinib (35,3%, IC à
95% : 14,2 : 61,7) en comparaison au bras de la chimiothérapie (5,0%, IC à 95% : 0,1 ; 24,9) chez les
patients avec une atteinte cérébrale mesurable et pour lesquels la maladie a été évaluée au début de
l’étude et au moins fois après le début de l’étude. La SSP médiane évaluée par le CRIA selon les
critères RECIST 1.1 était plus longue dans le bras du céritinib comparé au bras de la chimiothérapie
dans les deux sous-groupes de patients avec et sans métastases cérébrales. La SSP médiane chez les
patients avec des métastases cérébrales était de 4,4 mois (IC à 95% : 3,4 ; 6,2) contre 1,5 mois (IC à
95% : 1,3 ; 1,8) dans les bras du céritinib et de la chimiothérapie respectivement, avec un HR=0,54 (IC
à 95% : 0,36 ; 0,80). La SSP médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 8,3 mois (IC
à 95% : 4,1 ; 14,0) contre 2,8 mois (IC à 95% : 1,4 ; 4,1) dans les bras du céritinib et de la
chimiothérapie respectivement, avec un HR=0,41 (IC à 95% : 0,24 ; 0,69).
Etude d’optimisation de la dose A2112 (ASCEND-8)
L’efficacité de 450 mg de céritinib pris avec de la nourriture a été évaluée lors d’une étude
d’optimisation de la dose A2112 (ASCEND-8), multicentrique, ouverte. Au total, 147 patients
préalablement non traités atteints d’un CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique ont été
randomisés pour recevoir 450 mg de céritinib une fois par jour avec de la nourriture (N=73) ou
750 mg de céritinib une fois par jour à jeun (N=74). Un principal objectif secondaire d’efficacité était
le TRO évalué par le CRIA selon les critères RECIST 1.1.
Les caractéristiques de la population des patients préalablement non traités atteints d’un CBNPC ALK
positif, localement avancé ou métastatique, dans les deux bras 450 mg avec prise de nourriture (N=73)
et 750 mg à jeun (N=74) étaient respectivement les suivantes : un âge moyen de 54,3 et 51,3 ans, âge
inférieur à 65 ans (78,1 % et 83,8 %), femmes (56,2 % et 47,3 %), caucasiens (49,3 % et 54,1 %),
asiatiques (39,7 % et 35,1 %), anciens fumeurs ou n’avaient jamais fumé (90,4 % et 95,9 %), indice de
performance Organisation Mondiale de la Santé (OMS) à 0 ou 1 (91,7 % et 91,9 %), histologie
d’adénocarcinome (98,6 % et 93,2 %%) et métastases cérébrales (32,9 % et 28,4 %).
Les résultats d’efficacité d’ASCEND-8 sont résumés dans le tableau 5 ci-dessous.
Tableau 5 ASCEND-8 (Etude A2112) – Résultats d’efficacité chez les patients préalablement
non traités atteints de CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique selon
les critères de CRIA
Paramètres d’efficacité
450 mg de céritinib avec de la
nourriture (N=73)
57 (78,1)
(66,9 ; 86,9)
750 mg de céritinib à jeun
(N=74)
56 (75,7)
(64,3 ; 84,9)
Taux de Réponse Objective
(TRO: RC+RP), n (%) (IC à
95%)
a
IC: Intervalle de Confiance
Réponse Complète (RC), Réponse Partielle (RP) confirmée par des évaluations répétées effectuées
au moins 4 semaines après l’apparition des premiers critères de réponse.
Taux de réponse objective déterminé par le CRIA selon les critères RECIST 1.1
a
Intervalle de confiance binomial exact de 95%
54
Etudes à simple bras unique X2101 et A2201
L’utilisation de céritinib dans le traitement du CBNPC ALK-positif préalablement traités par un
inhibiteur ALK a fait l’objet de deux études de phase 1/2, internationales, multicentriques, en ouvert et
à bras unique (étude X2101 et étude A2201).
Dans l’étude X2101 un total de 246 patients atteints d’un CBNPC ALK-positif ont été traités par
céritinib à une dose de 750 mg une fois par jour à jeun : 163 d’entre eux avaient préalablement été
traités par un inhibiteur ALK et 83 n’avaient jamais reçu d’inhibiteur ALK. Chez les 163 patients
présentant un CBNPC ALK positif préalablement traités par un inhibiteur ALK, l’âge médian était de
52 ans (intervalle : 24-80 ans) ; 86,5 % des patients avaient moins de 65 ans et les femmes
représentaient 54 % des patients. La majorité des patients était de type caucasien (66 ,3 %) ou
asiatique (28,8 %). 93,3 % présentait un adénocarcinome 96,9% étaient d’anciens fumeurs ou n’avait
jamais fumé. Tous les patients avaient reçu antérieurement au moins une ligne de traitement avant
l’inclusion dans l’étude, et 84,0 % deux lignes ou plus.
L’étude A2201 a concerné140 patients qui avaient préalablement reçu 1 à 3 lignes de chimiothérapie
suivie(s) d’un traitement par crizotinib, et qui avaient progressé sous crizotinib. L’âge médian était de
51 ans (intervalle : 29-80 ans) et 87,1 % des patients avaient moins de 65 ans et les femmes
représentaient 50,0 %. La majorité des patients était de type caucasien (60,0 %) ou asiatique (37,9 %).
92,1 % des patients présentait un adénocarcinome.
Le tableau 6 résume les principales données d’efficacité des deux études. Les données finales de
survie globale (SG) sont présentées pour l’étude A2201. Pour l’étude X2101, les données de SG
n’étaient pas encore matures au moment de l’analyse.
Tableau 6 CBNPC ALK-positif avancé - synthèse des données d’efficacité des études X2101 et
A2201
Étude X2101
céritinib 750 mg
N = 163
10,2
(0,1–24,1)
Étude A2201
céritinib 750 mg
N = 140
14,1
(0,1–35,5)
Durée du suivi
Médiane (mois) (min – max)
Taux de réponse objective
Selon l’investigateur
56,4%
40,7%
(IC à 95%)
(48,5 ; 64,2)
(32,5 ; 49,3)
Selon le CRIA (IC à 95%)
46,0% (38,2 ; 54,0)
35,7% (27,8 ; 44,2)
Durée de la réponse*
Selon l’investigateur (mois,
8,3
10,6
IC à 95%)
(6,8 ; 9,7)
(7,4 ; 14,7)
Selon le CRIA (mois,
8,8
12,9
IC à 95%)
(6,0 ; 13,1)
(9,3 ; 18,4)
Survie sans progression
Selon l’investigateur (mois,
6,9
5,8
IC à 95%)
(5,6 ; 8,7)
(5,4 ; 7,6)
Selon le CRIA (mois,
7,0
7,4
IC à 95%)
(5,7 ; 8,7)
(5,6 ; 10,9)
Survie globale (mois, IC à 95%)
16.7 (14.8 ; NE)
15,6 (13,6 ; 24,2)
NE = non estimable
Étude X2101: réponses évaluées selon les critères RECIST 1.0
Étude A2201: réponses évaluées selon les critères RECIST 1.1
*Inclut uniquement les patients ayant présenté une RC ou RP confirmée
Dans les études X2101 et A2201, 60,1 % et 71,4 % des patients, respectivement, présentaient des
métastases cérébrales. Le TRO, la DR et la SSP (selon l’évaluation du CRIA) chez les patients avec
des métastases à l’inclusion étaient comparables à ceux rapportés dans l’ensemble de la population de
ces études.
55
Histologie autre qu’un adénocarcinome
Les informations disponibles sur les patients atteints d’un CBNPC ALK-positif d’histologie autre
qu’un adénocarcinome sont limitées.
Patients âgés
Il y a peu de données d’efficacité chez les patients âgés. Aucune donnée d’efficacité n’est disponible
chez les patients de plus de 85 ans.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec céritinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
le cancer du poumon (à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les pics de concentrations plasmatiques (C
max
) de céritinib sont atteints environ 4 à 6 heures après une
seule administration par voie orale. Le taux d’absorption après administration par voie orale a été
estimé à au moins 25 %, d’après le pourcentage de métabolites retrouvés dans les fèces. La
biodisponibilité absolue du céritinib n’a pas été déterminée.
L’exposition systémique au céritinib a été augmentée lorsque celui-ci est pris avec des aliments. Les
valeurs de l’ASC
inf
du céritinib ont été supérieures d’environ 39 % et 64 % (et celles de la C
max
d’environ 42 % et 58 %) chez les sujets sains lorsqu’une dose unique de 750 mg de céritinib (en
comprimé) a été administrée avec un repas pauvre en lipides (contenant environ 330 kilo calories et
9 grammes de lipides) et un repas riche en graisses (contenant environ 1000 kilo calories et
58 grammes de lipides), respectivement, par rapport à une prise à jeun.
Dans l’étude d’optimisation de la dose A2112 (ASCEND-8) comparant les patients recevant 450 mg
ou 600 mg de céritinib par jour avec de la nourriture (environ 100 à 500 kilo calories et 1,5 à
15 grammes de lipides) à des patients recevant 750 mg par jour à jeun (dose et conditions
d’administration avec la nourriture initialement autorisées), il n’y a pas eu de différence cliniquement
significative de l’exposition systémique au céritinib à l’état d’équilibre entre le bras à 450 mg avec de
la nourriture (N=36) comparé au bras à 750 mg à jeun (N=31), avec seulement de faibles
augmentations de l’ASC à l’état d’équilibre (IC à 90%) de 4% (-13% ; 24%) et de la C
max
(IC à 90%)
de 3% (-14% ; 22%). En revanche, l’ASC à l’état d’équilibre (IC à 90%) et la C
max
(IC à 90%) pour le
bras à 600 mg avec de la nourriture (N=30) ont augmenté de 24% (3% ; 49%) et de 25% (4% ; 49%),
respectivement, par rapport au bras à 750 mg à jeun. La dose maximale recommandée de céritinib est
de 450 mg pris par voie orale une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 4.2).
Après l’administration d’une dose unique de céritinib par voie orale, l’exposition plasmatique au
céritinib, représentée par C
max
et ASC
t
, a augmenté proportionnellement à la dose sur l’intervalle de
doses allant de 50 à 750 mg à jeun. En revanche, la concentration pré-dose (C
min
) après une
administration quotidienne répétée semblait augmenter de façon plus que proportionnelle à la dose.
56
Distribution
In vitro,
la liaison du céritinib aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 97 %, quelle que
soit la concentration, pour des concentrations allant de 50 ng/ml à 10 000 ng/ml. Par ailleurs, le
céritinib montre une distribution légèrement plus importante dans les érythrocytes que dans le plasma,
avec un rapport moyen sang/plasma
in vitro
de 1,35. Les études
in vitro
suggèrent que le céritinib est
un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais pas de la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance
Protein) ni de la protéine MRP2 (Multi-Resistance Protein 2).
In vitro,
la perméabilité passive
apparente du céritinib s’est avérée faible.
Chez le rat, le céritinib traverse la barrière hémato-encéphalique intacte avec un rapport d’exposition
cerveau/sang (ASC
inf
) d’environ 15 %. Aucune donnée n’est disponible sur le rapport d’exposition
cerveau/sang chez l’homme.
Biotransformation
Les études
in vitro
ont montré que le CYP3A était la principale enzyme impliquée dans la clairance
métabolique du céritinib.
Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 750 mg à jeun de céritinib radioactif, le
céritinib était le principal composant circulant dans le plasma humain. Au total, 11 métabolites étaient
en circulation dans le plasma à de faibles concentrations, avec une contribution moyenne à l’ASC de
la radioactivité ≤ 2,3 % pour chaque métabolite. Les principales voies de biotransformation identifiées
chez les sujets sains étaient la mono-oxygénation, l’O-désalkylation et la N-formylation. Les voies de
biotransformation secondaires impliquant les produits primaires de la biotransformation étaient la
glucuronidation et la déshydrogénation. L’ajout d’un groupement thiol au céritinib O-désalkylé a
également été observé.
Élimination
Après l’administration de doses uniques de céritinib par voie orale à jeun, la moyenne géométrique de
la demi-vie plasmatique terminale apparente (T
½
) du céritinib se situait entre 31 et 41 heures sur
l’intervalle de doses allant de 400 à 750 mg. Après l’administration quotidienne de céritinib par voie
orale, l’état d’équilibre est atteint en 15 jours environ puis reste stable, avec une moyenne géométrique
du rapport d’accumulation de 6,2 après 3 semaines d’administration quotidienne. La moyenne
géométrique de la clairance apparente (CL/F) du céritinib était plus basse à l’état d’équilibre
(33,2 litres/heure) après administration par voie orale d’une dose quotidienne de 750 mg qu’après
administration par voie orale d’une dose unique de 750 mg (88,5 litres/heure), ce qui laisse penser que
la pharmacocinétique du céritinib n’est pas linéaire dans le temps.
Le céritinib et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces. En moyenne, 68 % d’une
dose de céritinib administrée par voie orale se retrouvent dans les fèces sous forme inchangée.
Seulement 1,3 % de la dose administrée par voie orale se retrouve dans les urines.
57
Populations particulières
Insuffisance hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du céritinib en dose unique (750 mg à
jeun) a été évalué chez des sujets avec une insuffisance hépatique légère (Classe A de Child-Pugh ;
N = 8), modérée (Classe B de Child-Pugh ; N = 7) ou sévère (Classe C de Child-Pugh ; N = 7) et chez
8 sujets sains avec une fonction hépatique normale. La moyenne géométrique de l’ASC
inf
(ASC
inf
de la
fraction libre) du céritinib a été augmentée de 18% (35%) et de 2% (22%) chez les sujets présentant
une insuffisance hépatique légère et modérée, respectivement, par rapport aux sujets ayant une
fonction hépatique normale.
La moyenne géométrique de l’ASC
inf
(ASC
inf
de la fraction libre) du céritinib a été augmentée de 66%
(108%) chez les sujets avec une insuffisance hépatique sévère par rapport aux sujets ayant une
fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2). Aucune étude spécifique de pharmacocinétique à l’état
d’équilibre n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une
insuffisance rénale. Les données disponibles suggèrent que l’élimination du céritinib par les reins est
négligeable (1,3 % d’une dose unique administrée par voie orale).
Dans une analyse pharmacocinétique de population portant sur 345 patients atteints d’insuffisance
rénale légère (CLcr de 60 à < 90 ml/min), 82 patients atteints d’insuffisance rénale modérée (CLcr de
30 à < 60 ml/min) et 546 patients présentant une fonction rénale normale (CLcr ≥ 90 ml/min),
l’exposition au céritinib était similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou
modérée et ceux présentant une fonction rénale normale, ce qui suggère qu’aucune adaptation
posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. Les
patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) n’ont pas été inclus dans les études
cliniques de céritinib (voir rubrique 4.2).
Effets de l’âge, du sexe et de l’origine ethnique
Des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’âge, le sexe et l’origine ethnique
n’avaient aucune influence cliniquement significative sur l’exposition au céritinib.
Électrophysiologie cardiaque
Le risque d’allongement de l’intervalle QT dû au céritinib a été évalué dans sept études cliniques
menées avec céritinib. Des ECG en série ont été réalisés après l’administration d’une dose unique et à
l’état d’équilibre pour évaluer l’effet du céritinib sur l’intervalle QT chez 925 patients traités par
750 mg de céritinib une fois par jour à jeun. Une analyse catégorique des valeurs aberrantes des
données d’ECG a mis en évidence l’apparition d’un intervalle QTc > 500 ms chez 12 patients (1,3 %).
58 patients (6,3 %) ont présenté un allongement de l’intervalle QTc > 60 ms par rapport à la valeur de
référence. Une analyse de tendance centrale des données d’intervalle QTc à des concentrations
moyennes à l’état d’équilibre issues de l’étude A2301, a montré que la borne supérieure de l’IC
bilatéral à 90 % pour l’allongement intervalle QTc était de 15,3 ms avec 750 mg de céritinib pris à
jeun par rapport à l’inclusion. Une analyse pharmacocinétique suggère que le céritinib entraine un
allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration (voir rubrique 4.4).
58
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de pharmacologie de sécurité indiquent que le céritinib est peu susceptible de perturber les
fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. Les données
in vitro
montrent
que la CI50 pour l’effet inhibiteur du céritinib sur le canal potassique hERG était de 0,4 µM. Une
étude de télémétrie
in vivo
réalisée sur 4 singes a mis en évidence un faible allongement de
l’intervalle QT chez l’un des animaux après administration de la plus forte dose de céritinib. Les
études d’ECG réalisées chez le singe après 4 ou 13 semaines d’administration de céritinib n’ont pas
montré d’allongement de l’intervalle QT ni de tracés ECG anormaux.
Le test du micronoyau réalisé sur des cellules TK6 était positif. Aucun signe de mutagénicité ou de
clastogénicité n’a été observé au cours des autres études de génotoxicité
in vitro
et
in vivo
menées
avec le céritinib. Par conséquent, aucun risque génotoxique n’est attendu chez l’Homme.
Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec le céritinib.
Les études de reprotoxicité (c’est-à-dire les études portant sur le développement embryo-fœtal)
réalisées chez la rate et la lapine gravides n’ont pas mis en évidence d’effet fœtotoxique ou tératogène
après administration de céritinib pendant l’organogenèse. Toutefois, l’exposition plasmatique de la
mère était inférieure à celle observée à la dose recommandée chez l’Homme. Aucune étude non
clinique formelle portant sur les effets potentiels du céritinib sur la fertilité n’a été réalisée.
La principale toxicité liée à l’administration de céritinib chez le rat et le singe a été une inflammation
des voies biliaires extra-hépatiques accompagnée d’une augmentation du nombre de neutrophiles dans
le sang périphérique. À des doses plus élevées, l’inflammation mixte cellulaire et neutrophilique des
voies biliaires extra-hépatiques s’est propagée au pancréas et/ou au duodénum. Une toxicité gastro-
intestinale a été observée chez les deux espèces, caractérisée par une perte de poids, une diminution de
la prise alimentaire, des vomissements (chez le singe), des diarrhées et, à des doses élevées, par des
lésions histopathologiques comprenant une érosion, une inflammation des muqueuses et la présence de
macrophages spumeux dans les cryptes et la sous-muqueuse duodénales. Une atteinte hépatique a
également été observée chez les deux espèces, à des expositions à peu près équivalentes à l’exposition
clinique obtenue à la dose recommandée chez l’Homme, avec notamment une élévation minime des
transaminases hépatiques chez quelques animaux et une vacuolisation de l’épithélium des voies
biliaires intra-hépatiques. Des macrophages alvéolaires spumeux (phospholipidose confirmée) ont été
observés dans les poumons des rats mais pas des singes, et les ganglions lymphatiques des rats et des
singes présentaient des amas de macrophages. Les organes cibles ont montré une récupération partielle
à complète.
Des effets sur la thyroïde ont été observés chez le rat (légères augmentations des concentrations de
thyréostimuline et de triiodothyronine/thyroxine T3/T4 sans corrélation microscopique) et chez le
singe (déplétion de la colloïde chez les mâles dans une étude de 4 semaines et hyperplasie diffuse des
cellules folliculaires avec augmentation de la thyréostimuline chez un singe sous haute dose dans une
étude de 13 semaines). Dans la mesure où ces effets non cliniques ont été légers, variables et
contradictoires, la relation entre le céritinib et les changements survenus dans la glande thyroïde chez
les animaux est incertaine.
59
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose, microcristalline
Hydroxypropylcellulose, faiblement substituée
Povidone
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Pelliculage
Hypromellose
Dioxide de titane (E171)
Macrogol
Talc
Laque aluminique d’indigotine (E132)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/PCTFE (polyvinylchloride/polychlorotrifluoroéthylène) -
Aluminium contenant 21 comprimés pelliculés.
Conditionnements contenant 84 comprimés pelliculés (4 plaquettes thermoformées par boîte)
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
7.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
60
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/999/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 6 mai 2015
Date du dernier renouvellement : 22 mars 2017
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
61
ANNEXE II
A.
B.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
C.
D.
62
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Gélules de 150 mg
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Comprimés pelliculés de 150 mg
Lek farmacevtska družba d.d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
9220 Lendava
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent
figurer sur la notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: résumé des
caractéristiques du produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
C.
•
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
63
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
64
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
65
A. ÉTIQUETAGE
66
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE - CONDITIONNEMENT UNITAIRE CONTENANT 40 OU 90 GÉLULES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg gélules
céritinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg de céritinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
40 gélules
90 gélules
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
67
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
40 gélules
90 gélules
12.
EU/1/15/999/002
EU/1/15/999/003
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Zykadia 150 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC
SN
NN
68
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTÉRIEURE DU CONDITIONNEMENT (INCLUANT LA BLUE BOX)
CONTENANT 150 (3 BOÎTES DE 50) GÉLULES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg gélules
céritinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg de céritinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
150 (3 boîtes de 50) gélules.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
69
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/15/999/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Zykadia 150 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC
SN
NN
70
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE INTERMÉDIAIRE DU CONDITIONNEMENT (SANS LA BLUE BOX) CONTENANT
50 GÉLULES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg gélules
céritinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg de céritinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
50 gélules. Ne peut être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
71
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/15/999/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Zykadia 150 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
72
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES THERMOFORMÉES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg gélules
céritinib
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRES
73
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg comprimés pelliculés
céritinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 150 mg de céritinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
84 comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
74
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
84 comprimés pelliculés
12.
EU/1/15/999/004
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Zykadia 150 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC
SN
NN
75
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES THERMOFORMÉES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg comprimés
céritinib
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRES
76
B. NOTICE
77
Notice : information du patient
Zykadia 150 mg gélules
céritinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est-ce que Zykadia et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zykadia
Comment prendre Zykadia
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comment conserver Zykadia
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Zykadia et dans quel cas est-il utilisé
1.
Qu’est-ce que Zykadia ?
Zykadia est un médicament anticancéreux dont la substance active est le céritinib. Il est utilisé pour
traiter des patients adultes atteints d’un type de cancer du poumon appelé cancer bronchique non à
petites cellules (CBNPC), à un stade avancé. Zykadia est uniquement prescrit aux patients dont la
maladie est due à un défaut du gène appelé ALK (anaplastic lymphoma kinase).
Comment Zykadia agit-il ?
Chez les patients avec un défaut d’ALK, il y a production d’une protéine anormale qui stimule la
croissance des cellules cancéreuses. Zykadia bloque l’action de cette protéine anormale et ralentit ainsi
la croissance et la propagation du CBNPC.
Si vous avez des questions sur la façon dont Zykadia agit ou sur la raison pour laquelle ce médicament
vous a été prescrit, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
78
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zykadia
Ne prenez jamais Zykadia
−
si vous êtes allergique au céritinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Zykadia :
−
si vous avez des problèmes de foie ;
−
si vous avez des problèmes pulmonaires ou des difficultés à respirer ;
−
si vous avez des problèmes cardiaques, notamment un ralentissement du rythme cardiaque, ou si
les résultats d’un électrocardiogramme (ECG) ont montré que vous aviez une anomalie de
l’activité électrique du cœur connue sous le nom d’«allongement de l’intervalle QT » ;
−
si vous avez du diabète (taux de sucre élevé dans le sang) ;
−
si vous avez des problèmes de pancréas ;
−
si vous êtes actuellement traités par corticoïdes.
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l’un des signes ou
symptômes suivants pendant votre traitement par Zykadia :
−
fatigue, démangeaisons cutanées, coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux, nausées
(sensation de malaise) ou vomissements, diminution de l’appétit, douleur du côté droit de
l’abdomen (ventre), urines foncées ou brunes, saignements ou bleus plus fréquents que la
normale. Ces signes et symptômes peuvent être révélateurs de problèmes touchant le foie.
−
apparition ou aggravation de toux, avec ou sans crachats, fièvre, douleurs au niveau du thorax,
difficultés à respirer ou essoufflement. Ces symptômes peuvent être révélateurs de problèmes
pulmonaires.
−
douleur ou gêne dans la poitrine, modification du rythme cardiaque (rapide ou lent),
étourdissements, évanouissements, vertiges, bleuissement des lèvres, essoufflement, gonflement
des membres inférieurs (œdème) ou de la peau. Ces signes et symptômes peuvent être
révélateurs de problèmes cardiaques.
−
diarrhée, nausées ou vomissements sévères. Ce sont des symptômes révélateurs de problèmes
digestifs.
−
soif excessive ou envie d’uriner plus fréquente Ces symptômes peuvent être révélateurs d’un
taux de sucre élevé dans le sang.
Votre médecin pourrait devoir réajuster votre traitement ou arrêter temporairement ou définitivement
Zykadia.
Analyses de sang au cours du traitement par Zykadia
Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant le début du traitement, toutes les 2 semaines
durant les trois premiers mois de traitement puis tous les mois. Ces analyses ont pour but de contrôler
le bon fonctionnement de votre foie. Votre médecin vous prescrira également des analyses de sang
pour contrôler le fonctionnement de votre pancréas et le taux de sucre dans votre sang avant de
commencer le traitement par Zykadia et régulièrement pendant le traitement.
Enfants et adolescents
L’utilisation de Zykadia chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’est pas
recommandée.
79
Autres médicaments et Zykadia
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris des médicaments vendus sans ordonnance tels que des vitamines ou des
compléments à base de plantes, car ils pourraient interagir avec Zykadia. Il est particulièrement
important de signaler les médicaments suivants :
Médicaments susceptibles d’accroître le risque d’effets indésirables avec Zykadia :
−
les médicaments utilisés pour traiter le SIDA/VIH (par exemple, le ritonavir ou le saquinavir) ;
−
les médicaments utilisés pour traiter les infections, notamment ceux utilisés dans le traitement
des infections par des champignons (antifongiques tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le
voriconazole ou le posaconazole) et de certains types d’infections bactériennes (antibiotiques
tels que la télithromycine).
Les médicaments suivants peuvent diminuer l’efficacité de Zykadia :
−
le millepertuis, un médicament à base de plantes utilisé pour traiter la dépression
−
les médicaments utilisés pour faire cesser les convulsions ou les crises d’épilepsie
(antiépileptiques tels que la phénytoïne, la carbamazépine ou le phénobarbital) ;
−
les médicaments utilisés pour traiter la tuberculose (par exemple, la rifampicine ou la
rifabutine).
Zykadia peut accroître les effets indésirables associés aux médicaments suivants :
−
les médicaments utilisés pour traiter les irrégularités du rythme cardiaque ou d’autres problèmes
cardiaques (par exemple, l’amiodarone, la disopyramide, la procaïnamide, la quinidine, le
sotalol, le dofétilide, l’ibutilide et la digoxine) ;
−
les médicaments utilisés pour traiter des problèmes d’estomac (par exemple, le cisapride) ;
−
les médicaments utilisés pour traiter des troubles mentaux (par exemple, l’halopéridol, le
dropéridol, le pimozide) ;
−
médicaments utilisés pour traiter la dépression (par exemple, la néfazodone) ;
−
le midazolam, un médicament utilisé pour traiter les crises convulsives aiguës ou comme sédatif
avant ou pendant une intervention chirurgicale ou des actes médicaux ;
−
la warfarine et le dabigatran, médicaments utilisés pour empêcher la formation de caillots
sanguins ;
−
le diclofénac, médicament utilisé pour traiter les douleurs articulaires et les inflammations ;
−
l’alfentanil et le fentanyl, médicaments utilisés pour traiter les douleurs sévères ;
−
la ciclosporine, le sirolimus et le tacrolimus, médicaments utilisés lors des greffes d’organe,
pour empêcher le rejet de la greffe ;
−
la dihydroergotamine et l’ergotamine, médicaments utilisés pour traiter la migraine ;
−
la dompéridone, médicament utilisé pour traiter les nausées et les vomissements ;
−
la moxifloxacine et la clarithromycine, médicaments utilisés pour traiter les infections
bactériennes ;
−
la méthadone, médicament utilisé pour traiter la douleur et pour traiter la dépendance aux
opioïdes ;
−
la chloroquine et l’halofantrine, médicaments utilisés pour traiter le paludisme.
−
le topotécan, médicament utilisé pour traiter certains types de cancer ;
−
la colchicine, médicament utilisé pour traiter la goutte ;
−
la pravastatine et la rosuvastatine, médicaments utilisés pour réduire le taux de cholestérol ;
−
la sulfasalazine, médicament utilisé pour traiter les maladies inflammatoires de l’intestin ou la
polyarthrite rhumatoïde.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous n’êtes pas sûr(e) que votre
médicament est l’un des médicaments mentionnés ci-dessus.
Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution ou doivent être évités tout au long de votre
traitement par Zykadia. Si vous prenez l’un d’entre eux, votre médecin devra peut-être vous prescrire
un autre médicament de remplacement.
80
Vous devez également prévenir votre médecin si vous prenez déjà Zykadia et qu’un nouveau
médicament que vous ne preniez pas auparavant en même temps que Zykadia vous est prescrit.
Contraceptifs oraux
Si vous prenez Zykadia en même temps que des contraceptifs oraux, les contraceptifs oraux peuvent
devenir inefficaces.
Zykadia avec les aliments et les boissons
Vous ne devez pas manger de pamplemousse ou boire de jus de pamplemousse pendant le traitement.
Cela pourrait faire augmenter la quantité de Zykadia dans votre sang jusqu’à un taux nocif.
Grossesse et allaitement
Vous devez utiliser une méthode de contraception hautement efficace tout au long du traitement par
Zykadia et pendant 3 mois après son arrêt. Demandez à votre médecin quelle méthode de
contraception pourrait vous convenir.
L’utilisation de Zykadia est déconseillée pendant la grossesse à moins que les bénéfices potentiels
l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte
ou si vous envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce
médicament. Votre médecin vous informera des risques potentiels d’un traitement par Zykadia
pendant la grossesse.
Zykadia ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Vous et votre médecin déciderez ensemble si
vous devez allaiter ou prendre Zykadia. Vous ne devez pas faire les deux.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous devez être particulièrement prudent lorsque vous conduisez des véhicules ou utilisez des
machines au cours de votre traitement par Zykadia, car vous pourriez présenter des troubles visuels ou
ressentir de la fatigue.
Zykadia contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
81
3.
Comment prendre Zykadia
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Dose de Zykadia à prendre
La dose recommandée est de 450 mg (trois gélules) prise une fois par jour avec de la nourriture,
cependant votre médecin pourra modifier cette recommandation si nécessaire. Votre médecin vous
indiquera le nombre exact de gélules que vous devez prendre. Ne modifiez pas la dose sans en parler à
votre médecin.
−
Prenez Zykadia une fois par jour, environ à la même heure chaque jour avec de la nourriture
(par exemple une collation ou un repas complet). Si vous ne pouvez pas manger pour prendre
Zykadia, prévenez votre médecin.
−
Avalez les gélules entières avec de l’eau. Vous ne devez ni les mâcher, ni les écraser.
−
Si vous vomissez après avoir avalé les gélules de Zykadia, ne prenez pas de gélules
supplémentaires avant la prochaine dose à l’heure habituelle.
Durée du traitement par Zykadia
−
Continuez à prendre Zykadia aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
−
Il s’agit d’un traitement de longue durée, qui peut durer plusieurs mois. Votre médecin
surveillera votre état afin de s’assurer que le traitement produit l’effet désiré.
Si vous avez des questions concernant la durée du traitement par Zykadia, adressez-vous à votre
médecin ou à votre pharmacien.
Si vous avez pris plus de Zykadia que vous n’auriez dû
Si vous avez accidentellement pris trop de gélules, ou si une autre personne a pris accidentellement
votre médicament, contactez immédiatement votre médecin ou un hôpital. Un traitement médical peut
s’avérer nécessaire.
Si vous oubliez de prendre Zykadia
Ce que vous devez faire si vous oubliez de prendre une dose dépend du temps qu’il reste avant la dose
suivante.
−
Si votre prochaine dose est dans 12 heures ou plus, prenez les gélules oubliées dès que vous
vous en apercevez. Puis, prenez les gélules suivantes à l’heure habituelle.
−
Si votre prochaine dose est dans moins de 12 heures, ne prenez pas les gélules oubliées. Puis,
prenez les gélules suivantes à l’heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Zykadia
N’arrêtez pas ce médicament sans en parler à votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
82
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRÊTEZ de prendre Zykadia et demandez immédiatement un avis médical si vous présentez
l’un des effets indésirables suivants,
qui peuvent être les signes d’une réaction allergique :
−
Difficultés à respirer ou à avaler ;
−
Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge ;
−
Démangeaisons sévères de la peau, avec une éruption de plaques rouges ou des petits boutons.
Certains effets indésirables peuvent être graves
Si vous présentez l’un des effets indésirables suivants, prévenez immédiatement votre médecin ou
votre pharmacien :
−
Douleur ou gêne dans la poitrine, modification du rythme cardiaque (rapide ou lent),
étourdissements, évanouissements, vertiges, bleuissement des lèvres, essoufflement, gonflement
des membres inférieurs ou de la peau (signes ou symptômes potentiels de problèmes
cardiaques) ;
−
Apparition ou aggravation de symptômes tels que toux avec ou sans crachat, fièvre, douleurs au
niveau du thorax, difficultés à respirer ou essoufflement (signes potentiels de problèmes
pulmonaires) ;
−
Fatigue, démangeaisons cutanées, coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux, nausées
(sensation de malaise) ou vomissements, diminution de l’appétit, douleur du côté droit de votre
abdomen (ventre), urines foncées ou brunes, saignements ou bleus plus fréquents que la normale
(signes ou symptômes potentiels de problèmes avec votre foie) ;
−
Diarrhée, nausées ou vomissements sévères ;
−
Soif excessive ou envie d’uriner plus fréquente (symptômes d’un taux de sucre élevé dans le
sang) ,
−
Douleurs importantes de la partie haute de l’estomac (signe d’une inflammation du pancréas,
également connue sous le nom de pancréatite).
Autres effets indésirables éventuels
Les autres effets indésirables sont énumérés ci-dessous. Si ces effets indésirables deviennent sévères,
informez-en votre médecin ou votre pharmacien.
Très fréquent
(pouvant affecter plus d’une personne sur 10) :
−
Fatigue (fatigue et asthénie)
−
Résultats anormaux des analyses de sang visant à contrôler la fonction hépatique (taux élevé de
l’enzyme appelée alanine aminotransférase et/ou de l’aspartate aminotransférase et/ou de la
gamma glutamyltransférase et/ou de la phosphatase alcaline sérique, taux élevé de bilirubine)
−
Douleurs abdominales
−
Diminution de l’appétit
−
Perte de poids
−
Constipation
−
Rash
−
Résultats anormaux des analyses de sang visant à contrôler la fonction rénale (taux élevé de
créatinine)
−
Brûlures d’estomac (signe potentiel d’un trouble de l’appareil digestif)
−
Diminution du nombre de globules rouges, appelée anémie
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
−
Troubles de la vision
−
Faible taux de phosphate dans le sang (ceci est détecté lors des analyses de sang)
−
Taux élevé dans le sang des enzymes appelées lipase et/ou amylase (ceci est détecté lors des
analyses de sang)
−
Diminution du débit urinaire (signe potentiel d’un problème rénal)
83
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
−
−
−
−
Comment conserver Zykadia
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette
thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou semble
avoir été ouvert.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient Zykadia
−
La substance active de Zykadia est le céritinib. Chaque gélule contient 150 mg de céritinib.
−
Les autres composants sont :
−
Contenu de la gélule : silice colloïdale anhydre ; hydroxypropylcellulose, faiblement
substituée ; glycolate sodique d’amidon (type A) (voir rubrique 2 « Zykadia contient du
sodium »); stéarate de magnésium ; cellulose, microcristalline.
−
Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E132) et dioxyde de titane (E171).
−
Encre d’impression : vernis à la gomme laque (blanchie, déparaffinée) 45 %, oxyde de fer
noir (E172), propylène glycol et hydroxyde d’ammonium 28 %.
Comment se présente Zykadia et contenu de l’emballage extérieur
Les gélules de Zykadia sont composées d’un corps blanc opaque et d’une coiffe bleue opaque et ont
une longueur d’environ 23,3 mm, portant l’inscription « LDK 150MG » imprimée sur la coiffe et
« NVR » sur le corps de la gélule. Elles contiennent une poudre blanche à presque blanche.
Les gélules sont présentées en plaquettes thermoformées et disponibles en conditionnements contenant
40, 90 ou 150 (3 boîtes de 50) gélules. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées
dans votre pays.
84
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél : +33 1 55 47 66 00
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
85
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 0 10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
86
Notice : information du patient
Zykadia 150 mg comprimés pelliculés
céritinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est-ce que Zykadia et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zykadia
Comment prendre Zykadia
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comment conserver Zykadia
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Zykadia et dans quel cas est-il utilisé
1.
Qu’est-ce que Zykadia ?
Zykadia est un médicament anticancéreux dont la substance active est le céritinib. Il est utilisé pour
traiter des patients adultes atteints d’un type de cancer du poumon appelé cancer bronchique non à
petites cellules (CBNPC), à un stade avancé. Zykadia est uniquement prescrit aux patients dont la
maladie est due à un défaut du gène appelé ALK (anaplastic lymphoma kinase).
Comment Zykadia agit-il ?
Chez les patients avec un défaut d’ALK, il y a production d’une protéine anormale qui stimule la
croissance des cellules cancéreuses. Zykadia bloque l’action de cette protéine anormale et ralentit ainsi
la croissance et la propagation du CBNPC.
Si vous avez des questions sur la façon dont Zykadia agit ou sur la raison pour laquelle ce médicament
vous a été prescrit, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
87
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zykadia
Ne prenez jamais Zykadia
−
si vous êtes allergique au céritinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Zykadia :
−
si vous avez des problèmes de foie ;
−
si vous avez des problèmes pulmonaires ou des difficultés à respirer ;
−
si vous avez des problèmes cardiaques, notamment un ralentissement du rythme cardiaque, ou si
les résultats d’un électrocardiogramme (ECG) ont montré que vous aviez une anomalie de
l’activité électrique du cœur connue sous le nom d’«allongement de l’intervalle QT » ;
−
si vous avez du diabète (taux de sucre élevé dans le sang) ;
−
si vous avez des problèmes de pancréas ;
−
si vous êtes actuellement traités par corticoïdes.
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l’un des signes ou
symptômes suivants pendant votre traitement par Zykadia :
−
fatigue, démangeaisons cutanées, coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux, nausées
(sensation de malaise) ou vomissements, diminution de l’appétit, douleur du côté droit de
l’abdomen (ventre), urines foncées ou brunes, saignements ou bleus plus fréquents que la
normale. Ces signes et symptômes peuvent être révélateurs de problèmes touchant le foie.
−
apparition ou aggravation de toux, avec ou sans crachats, fièvre, douleurs au niveau du thorax,
difficultés à respirer ou essoufflement. Ces symptômes peuvent être révélateurs de problèmes
pulmonaires.
−
douleur ou gêne dans la poitrine, modification du rythme cardiaque (rapide ou lent),
étourdissements, évanouissements, vertiges, bleuissement des lèvres, essoufflement, gonflement
des membres inférieurs (œdème) ou de la peau. Ces signes et symptômes peuvent être
révélateurs de problèmes cardiaques.
−
diarrhée, nausées ou vomissements sévères. Ce sont des symptômes révélateurs de problèmes
digestifs.
−
soif excessive ou envie d’uriner plus fréquente Ces symptômes peuvent être révélateurs d’un
taux de sucre élevé dans le sang.
Votre médecin pourrait devoir réajuster votre traitement ou arrêter temporairement ou définitivement
Zykadia.
Analyses de sang au cours du traitement par Zykadia
Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant le début du traitement, toutes les 2 semaines
durant les trois premiers mois de traitement puis tous les mois. Ces analyses ont pour but de contrôler
le bon fonctionnement de votre foie. Votre médecin vous prescrira également des analyses de sang
pour contrôler le fonctionnement de votre pancréas et le taux de sucre dans votre sang avant de
commencer le traitement par Zykadia et régulièrement pendant le traitement.
Enfants et adolescents
L’utilisation de Zykadia chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’est pas
recommandée.
88
Autres médicaments et Zykadia
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris des médicaments vendus sans ordonnance tels que des vitamines ou des
compléments à base de plantes, car ils pourraient interagir avec Zykadia. Il est particulièrement
important de signaler les médicaments suivants :
Médicaments susceptibles d’accroître le risque d’effets indésirables avec Zykadia :
−
les médicaments utilisés pour traiter le SIDA/VIH (par exemple, le ritonavir ou le saquinavir) ;
−
les médicaments utilisés pour traiter les infections, notamment ceux utilisés dans le traitement
des infections par des champignons (antifongiques tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le
voriconazole ou le posaconazole) et de certains types d’infections bactériennes (antibiotiques
tels que la télithromycine).
Les médicaments suivants peuvent diminuer l’efficacité de Zykadia :
−
le millepertuis, un médicament à base de plantes utilisé pour traiter la dépression
−
les médicaments utilisés pour faire cesser les convulsions ou les crises d’épilepsie
(antiépileptiques tels que la phénytoïne, la carbamazépine ou le phénobarbital) ;
−
les médicaments utilisés pour traiter la tuberculose (par exemple, la rifampicine ou la
rifabutine).
Zykadia peut accroître les effets indésirables associés aux médicaments suivants :
−
les médicaments utilisés pour traiter les irrégularités du rythme cardiaque ou d’autres problèmes
cardiaques (par exemple, l’amiodarone, la disopyramide, la procaïnamide, la quinidine, le
sotalol, le dofétilide, l’ibutilide et la digoxine) ;
−
les médicaments utilisés pour traiter des problèmes d’estomac (par exemple, le cisapride) ;
−
les médicaments utilisés pour traiter des troubles mentaux (par exemple, l’halopéridol, le
dropéridol, le pimozide) ;
−
médicaments utilisés pour traiter la dépression (par exemple, la néfazodone) ;
−
le midazolam, un médicament utilisé pour traiter les crises convulsives aiguës ou comme sédatif
avant ou pendant une intervention chirurgicale ou des actes médicaux ;
−
la warfarine et le dabigatran, médicaments utilisés pour empêcher la formation de caillots
sanguins ;
−
le diclofénac, médicament utilisé pour traiter les douleurs articulaires et les inflammations ;
−
l’alfentanil et le fentanyl, médicaments utilisés pour traiter les douleurs sévères ;
−
la ciclosporine, le sirolimus et le tacrolimus, médicaments utilisés lors des greffes d’organe,
pour empêcher le rejet de la greffe ;
−
la dihydroergotamine et l’ergotamine, médicaments utilisés pour traiter la migraine ;
−
la dompéridone, médicament utilisé pour traiter les nausées et les vomissements ;
−
la moxifloxacine et la clarithromycine, médicaments utilisés pour traiter les infections
bactériennes ;
−
la méthadone, médicament utilisé pour traiter la douleur et pour traiter la dépendance aux
opioïdes ;
−
la chloroquine et l’halofantrine, médicaments utilisés pour traiter le paludisme.
−
le topotécan, médicament utilisé pour traiter certains types de cancer ;
−
la colchicine, médicament utilisé pour traiter la goutte ;
−
la pravastatine et la rosuvastatine, médicaments utilisés pour réduire le taux de cholestérol ;
−
la sulfasalazine, médicament utilisé pour traiter les maladies inflammatoires de l’intestin ou la
polyarthrite rhumatoïde.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous n’êtes pas sûr(e) que votre
médicament est l’un des médicaments mentionnés ci-dessus.
Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution ou doivent être évités tout au long de votre
traitement par Zykadia. Si vous prenez l’un d’entre eux, votre médecin devra peut-être vous prescrire
un autre médicament de remplacement.
89
Vous devez également prévenir votre médecin si vous prenez déjà Zykadia et qu’un nouveau
médicament que vous ne preniez pas auparavant en même temps que Zykadia vous est prescrit.
Contraceptifs oraux
Si vous prenez Zykadia en même temps que des contraceptifs oraux, les contraceptifs oraux peuvent
devenir inefficaces.
Zykadia avec les aliments et les boissons
Vous ne devez pas manger de pamplemousse ou boire de jus de pamplemousse pendant le traitement.
Cela pourrait faire augmenter la quantité de Zykadia dans votre sang jusqu’à un taux nocif.
Grossesse et allaitement
Vous devez utiliser une méthode de contraception hautement efficace tout au long du traitement par
Zykadia et pendant 3 mois après son arrêt. Demandez à votre médecin quelle méthode de
contraception pourrait vous convenir.
L’utilisation de Zykadia est déconseillée pendant la grossesse à moins que les bénéfices potentiels
l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte
ou si vous envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce
médicament. Votre médecin vous informera des risques potentiels d’un traitement par Zykadia
pendant la grossesse.
Zykadia ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Vous et votre médecin déciderez ensemble si
vous devez allaiter ou prendre Zykadia. Vous ne devez pas faire les deux.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous devez être particulièrement prudent lorsque vous conduisez des véhicules ou utilisez des
machines au cours de votre traitement par Zykadia, car vous pourriez présenter des troubles visuels ou
ressentir de la fatigue.
Zykadia contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire
qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Zykadia
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Dose de Zykadia à prendre
La dose recommandée est de 450 mg (trois comprimés) prise une fois par jour avec de la nourriture,
cependant votre médecin pourra modifier cette recommandation si nécessaire. Votre médecin vous
indiquera le nombre exact de comprimés que vous devez prendre. Ne modifiez pas la dose sans en
parler à votre médecin.
−
Prenez Zykadia une fois par jour, environ à la même heure chaque jour avec de la nourriture
(par exemple une collation ou un repas complet). Si vous ne pouvez pas manger pour prendre
Zykadia, prévenez votre médecin.
−
Avalez les comprimés entiers avec de l’eau. Vous ne devez ni les mâcher, ni les écraser.
−
Si vous vomissez après avoir avalé les comprimés de Zykadia, ne prenez pas de comprimés
supplémentaires avant la prochaine dose à l’heure habituelle.
90
Durée du traitement par Zykadia
−
Continuez à prendre Zykadia aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
−
Il s’agit d’un traitement de longue durée, qui peut durer plusieurs mois. Votre médecin
surveillera votre état afin de s’assurer que le traitement produit l’effet désiré.
Si vous avez des questions concernant la durée du traitement par Zykadia, adressez-vous à votre
médecin ou à votre pharmacien.
Si vous avez pris plus de Zykadia que vous n’auriez dû
Si vous avez accidentellement pris trop de comprimés, ou si une autre personne a pris
accidentellement votre médicament, contactez immédiatement votre médecin ou un hôpital. Un
traitement médical peut s’avérer nécessaire.
Si vous oubliez de prendre Zykadia
Ce que vous devez faire si vous oubliez de prendre une dose dépend du temps qu’il reste avant la dose
suivante.
−
Si votre prochaine dose est dans 12 heures ou plus, prenez les comprimés oubliés dès que vous
vous en apercevez. Puis, prenez les comprimés suivants à l’heure habituelle.
−
Si votre prochaine dose est dans moins de 12 heures, ne prenez pas les comprimés oubliés. Puis,
prenez les comprimés suivants à l’heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Zykadia
N’arrêtez pas ce médicament sans en parler à votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRÊTEZ de prendre Zykadia et demandez immédiatement un avis médical si vous présentez
l’un des effets indésirables suivants,
qui peuvent être les signes d’une réaction allergique :
−
Difficultés à respirer ou à avaler ;
−
Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge ;
−
Démangeaisons sévères de la peau, avec une éruption de plaques rouges ou des petits boutons.
Certains effets indésirables peuvent être graves
Si vous présentez l’un des effets indésirables suivants, prévenez immédiatement votre médecin ou
votre pharmacien :
−
Douleur ou gêne dans la poitrine, modification du rythme cardiaque (rapide ou lent),
étourdissements, évanouissements, vertiges, bleuissement des lèvres, essoufflement, gonflement
des membres inférieurs ou de la peau (signes ou symptômes potentiels de problèmes
cardiaques) ;
−
Apparition ou aggravation de symptômes tels que toux avec ou sans crachat, fièvre, douleurs au
niveau du thorax, difficultés à respirer ou essoufflement (signes potentiels de problèmes
pulmonaires) ;
−
Fatigue, démangeaisons cutanées, coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux, nausées
(sensation de malaise) ou vomissements, diminution de l’appétit, douleur du côté droit de votre
abdomen (ventre), urines foncées ou brunes, saignements ou bleus plus fréquents que la normale
(signes ou symptômes potentiels de problèmes avec votre foie) ;
91
−
−
−
Diarrhée, nausées ou vomissements sévères ;
Soif excessive ou envie d’uriner plus fréquente (symptômes d’un taux de sucre élevé dans le
sang) ,
Douleurs importantes de la partie haute de l’estomac (signe d’une inflammation du pancréas,
également connue sous le nom de pancréatite).
Autres effets indésirables éventuels
Les autres effets indésirables sont énumérés ci-dessous. Si ces effets indésirables deviennent sévères,
informez-en votre médecin ou votre pharmacien.
Très fréquent
(pouvant affecter plus d’une personne sur 10) :
−
Fatigue (fatigue et asthénie)
−
Résultats anormaux des analyses de sang visant à contrôler la fonction hépatique (taux élevé de
l’enzyme appelée alanine aminotransférase et/ou de l’aspartate aminotransférase et/ou de la
gamma glutamyltransférase et/ou de la phosphatase alcaline sérique, taux élevé de bilirubine)
−
Douleurs abdominales
−
Diminution de l’appétit
−
Perte de poids
−
Constipation
−
Rash
−
Résultats anormaux des analyses de sang visant à contrôler la fonction rénale (taux élevé de
créatinine)
−
Brûlures d’estomac (signe potentiel d’un trouble de l’appareil digestif)
−
Diminution du nombre de globules rouges, appelée anémie
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
−
Troubles de la vision
−
Faible taux de phosphate dans le sang (ceci est détecté lors des analyses de sang)
−
Taux élevé dans le sang des enzymes appelées lipase et/ou amylase (ceci est détecté lors des
analyses de sang)
−
Diminution du débit urinaire (signe potentiel d’un problème rénal)
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
−
−
−
−
Comment conserver Zykadia
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette
thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou semble
avoir été ouvert.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
92
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Zykadia
−
La substance active de Zykadia est le céritinib. Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de
céritinib.
−
Les autres composants sont :
−
Noyau du comprimé : cellulose, microcristalline ; hydroxypropylcellulose, faiblement
substituée ; povidone ; croscarmellose sodique (voir rubrique 2 « Zykadia contient du
sodium ») ; stéarate de magnesium ; silice colloidale anhydre.
−
Pelliculage : hypromellose ; dioxide de titane (E171) ; macrogol ; talc ; laque aluminique
d’indigotine (E132)
Comment se présente Zykadia et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés (comprimés) de Zykadia sont de couleur bleu clair, ronds (diamètre
approximatif : 9,1 mm), biconvexes, aux bords biseautés, sans barre de cassure, portant l'inscription «
NVR » d'un côté et « ZY1 » de l'autre.
Les comprimés sont présentés en plaquettes thermoformées et disponibles en un conditionnement
contenant 84 comprimés (4 plaquettes thermoformées de 21 comprimés).
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Lek farmacevtska družba d.d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
9220 Lendava
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
93
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél : +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
94
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 0 10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
95
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 150 mg de céritinib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
Gélule composée d'un corps blanc opaque et d'une coiffe bleue opaque, de taille 00 (longueur
approximative : 23,3 mm), portant l'inscription « LDK 150MG » imprimée sur la coiffe et « NVR »
sur le corps de la gélule et contenant une poudre blanche à presque blanche.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Zykadia en monothérapie est indiqué en première ligne de traitement du cancer bronchique non à
petites cellules (CBNPC) avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-
positif) chez les patients adultes.
Zykadia en monothérapie est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules
(CBNPC) avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-positif) chez les
patients adultes préalablement traités par crizotinib.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par céritinib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation
des médicaments anticancéreux.
Test ALK
Une méthode d'analyse d'ALK spécifique et validée est nécessaire pour sélectionner les patients ayant
un CBNPC ALK-positif (voir rubrique 5.1).
Le statut ALK-positif du CBNPC doit être confirmé avant l'instauration du traitement par céritinib. La
recherche du statut ALK du CBNPC doit être réalisée par des laboratoires ayant des compétences
reconnues dans l'utilisation de ces technologies spécifiques.
effets indésirables
Critères
Administration de céritinib
Nausées, vomissements ou diarrhées graves
Interrompre le traitement par céritinib jusqu'à
ou intolérables malgré un traitement anti-
amélioration, puis reprendre le traitement en
émétique ou anti-diarrhéique optimal
réduisant la dose de 150 mg.
Élévation du taux d'alanine
Interrompre le traitement par céritinib jusqu'à un
aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate
retour aux valeurs de référence des taux
aminotransférase (ASAT) > 5 fois la limite
ALAT/ASAT ou à des valeurs 3 × LSN, puis
supérieure de la normale (LSN) avec un
reprendre le traitement en réduisant la dose de
taux de bilirubine totale concomitant
150 mg.
2 × LSN
Élévation du taux d'ASAT ou d'ALAT
Arrêter définitivement le traitement par céritinib.
> 3 × LSN accompagnée d'une élévation du
taux de bilirubine totale > 2 × LSN (en
l'absence de cholestase ou d'hémolyse)
Pneumopathie interstitielle diffuse
Arrêter définitivement le traitement par céritinib.
(PID)/pneumopathie liée au traitement quel
que soit le grade
Intervalle QT corrigé en fonction de la
Interrompre le traitement par céritinib jusqu'au
fréquence cardiaque (QTc) > 500 ms sur au
retour à la valeur de référence ou à un intervalle QTc
moins deux électrocardiogrammes (ECG)
480 ms, contrôler et corriger si nécessaire les taux
distincts
d'électrolytes puis reprendre le traitement en
réduisant la dose de 150 mg.
Arrêter définitivement le traitement par céritinib.
l'intervalle QTc > 60 ms par rapport à la
valeur de référence, avec torsades de
pointes, ou tachycardie ventriculaire
polymorphe ou signes/symptômes
d'arythmie grave
Bradycardiea (symptomatique,
Interrompre le traitement par céritinib jusqu'au
potentiellement sévère et médicalement
retour à une bradycardie asymptomatique (grade
significative, nécessitant une intervention
1) ou à une fréquence cardiaque supérieure ou
médicale)
égale à 60 battements par minute (bpm).
Évaluer les médicaments concomitants connus pour
entraîner une bradycardie, y compris les
médicaments antihypertenseurs.
Si un traitement concomitant favorisant la
bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie
est réajustée, reprendre le traitement par céritinib à
la dernière dose administrée dès le retour à une
bradycardie asymptomatique ou à une fréquence
cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm.
Si aucun traitement concomitant favorisant la
bradycardie n'est identifié, ou si le traitement
concomitant favorisant la bradycardie n'est pas
arrêté ou sa posologie réajustée, reprendre le
traitement par céritinib en réduisant la dose de
150 mg dès le retour à une bradycardie
asymptomatique ou à une fréquence cardiaque
supérieure ou égale à 60 bpm.
Bradycardiea (conséquences menaçant le
Arrêter définitivement le traitement par céritinib si
pronostic vital, nécessitant une intervention
aucun médicament concomitant favorisant la
urgente)
bradycardie n'est identifié.
Si un traitement concomitant favorisant la
bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie
est réajustée, reprendre le traitement par céritinib en
réduisant la dose de 150 mg dès le retour à une
bradycardie asymptomatique ou à une fréquence
cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm, avec des
contrôles fréquentsb.
Hyperglycémie persistante supérieure à
Interrompre le traitement par céritinib jusqu'à ce que
250 mg/dl malgré un traitement
l'hyperglycémie soit contrôlée de manière adéquate
antihyperglycémique optimal
puis reprendre le traitement en réduisant la dose de
150 mg.
Si un contrôle adéquat de la glycémie ne peut être
obtenu malgrè une prise en charge médicale
optimale, arrêter définitivement le traitement par
céritinib.
Augmentation de la lipasémie ou de
Interrompre le traitement par céritinib jusqu'au
l'amylasémie de grade 3
retour de la lipasémie ou de l'amylasémie à un grade
1, puis reprendre le traitement en réduisant la dose
de 150 mg.
a
Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute (bpm)
b
Arrêter définitivement en cas de récidive.
Classe de systèmes d'organes
Céritinib
Catégorie de fréquence
N = 925
%
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
15,2
Très fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l'appétit
39,5
Très fréquent
Hyperglycémie
9,4
Fréquent
Hypophosphatémie
5,3
Fréquent
Affections oculaires
Troubles de la visiona
7,0
Fréquent
Affections cardiaques
Péricarditeb
5,8
Fréquent
Bradycardiec
2,3
Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pneumopathied
2,1
Fréquent
Affections gastro-intestinales
Diarrhéee
59,3
Très fréquent
Nauséese
42,6
Très fréquent
Vomissementse
38,0
Très fréquent
Douleurs abdominalesf
46,1
Très fréquent
Constipation
24,0
Très fréquent
Troubles oesophagiensg
14,1
Très fréquent
Pancréatites
0,5
Peu fréquent
Affections hépatobiliaires
Tests de fonction hépatique
2,2
Fréquent
anormauxh
Hépatotoxicitéi
1,1
Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rashj
19,6
Très fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénalek
1,8
Fréquent
Altération de la fonction rénalel
1,0
Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fatiguem
48,4
Très fréquent
Anomalies du bilan hépatiquen
60,5
Très fréquent
Perte de poids
27,6
Très fréquent
Augmentation de la créatininémie
22,1
Très fréquent
Intervalle QT prolongé à
9,7
Fréquent
l'électrocardiogramme
Lipase augmentée
4,8
Fréquent
Amylase augmentée
7,0
Fréquent
Les termes généraux ci-dessous englobent les cas rapportés suivants :
a
Troubles de la vision (déficience visuelle, vision trouble, photopsie, corps flottants du vitré, baisse de
l'acuité visuelle, trouble de l'accommodation, presbytie)
b
Péricardite (épanchement péricardique, péricardite)
c
Bradycardie (bradycardie, bradycardie sinusale)
d
Pneumopathie (pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie)
e
La fréquence de ces EI gastro-intestinaux sélectionnés (diarrhées, nausées et vomissements) est basée
sur la population des patients traités avec la dose recommandée de 450 mg de céritinib prise avec de
la nourriture (N=108) dans l'étude A2112 (ASCEND-8) (voir paragraphe ci-dessous « Effets
indésirables gastro-intestinaux »)
f
Douleurs abdominales (douleur abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, gêne
épigastrique)
g
Troubles oesophagiens (dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, dysphagie)
h
Tests de fonction hépatique anormaux (fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie)
i
Hépatotoxicité (lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite cholestatique, lésion
hépatocellulaire, hépatotoxicité)
j
Rash (rash, dermatite acnéiforme, rash maculopapulaire)
k
Insuffisance rénale (insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale)
l
Altération de la fonction rénale (azotémie, atteinte de la fonction rénale)
m
Fatigue (fatigue, asthénie)
n
Anomalies du bilan hépatique (augmentation du taux d'alanine aminotransférase, augmentation du
taux d'aspartate aminotransférase, augmentation du taux de gamma-glutamyl transférase,
augmentation de la bilirubinémie, augmentation du taux des transaminases, augmentation du taux
d'enzymes hépatiques, test de la fonction hépatique anormal, test de la fonction hépatique augmenté,
augmentation du taux de phosphatases alcalines sanguines)
Patients âgés ( 65 ans)
Dans l'ensemble des sept études cliniques, 168 des 925 patients (18,2 %) traités par céritinib étaient
âgés de 65 ans ou plus. Le profil de tolérance observé chez les patients âgés de 65 ans ou plus était
similaire à celui observé chez les patients de moins de 65 ans (voir rubrique 4.2). Il n'y a pas de
données de sécurité disponible chez les patients âgés de plus de 85 ans.
Hépatotoxicité
Des élévations simultanées d'ALAT ou d'ASAT supérieures à 3 x LSN et de la bilirubine totale
supérieure à 2 x LSN sans élévation de phosphatases alcalines ont été observées chez moins de 1 %
des patients traités par céritinib dans les études cliniques. 25% des patients ont présenté des élévations
d'ALAT de grade 3 ou 4. Les atteintes hépatiques ont été contrôlées par une interruption du traitement
ou une diminution de la posologie chez 40,6 % des patients. Un arrêt définitif a été nécessaire chez
1 % des patients dans les études cliniques avec céritinib (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Des bilans de la fonction hépatique incluant des dosages d'ALAT, d'ASAT et de la bilirubine totale
doivent être réalisés avant le début du traitement par céritinib, toutes les 2 semaines durant les trois
premiers mois de traitement, puis mensuellement, avec un suivi plus fréquent lors d'élévations de
grade 2, 3, ou 4. Les anomalies des bilans hépatiques doivent être suivies et prises en charge selon les
recommandations décrites en rubrique 4.2 et 4.4.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplastiques, inhibiteurs de la kinase du lymphome
anaplastique (ALK), code ATC : L01ED02.
Mécanisme d'action
Le céritinib est un inhibiteur oral puissant et hautement sélectif de l'ALK. Le céritinib inhibe
l'autophosphorylation d'ALK, la phosphorylation induite par ALK des protéines de signalisation
situées en aval et la prolifération des cellules cancéreuses ALK-dépendantes aussi bien in vitro qu'in
vivo.
La translocation du gène ALK détermine l'expression de la protéine de fusion et l'altération de la voie
de signalisation d'ALK qui en résultent dans le CBNPC. Dans la majorité des cas de CBNPC, EML4
est le partenaire de translocation d'ALK ; ceci engendre une protéine de fusion EML4-ALK, dans
laquelle le domaine protéine kinase d'ALK a fusionné avec l'extrémité N-terminale d'EML4. Le
céritinib s'est avéré efficace contre l'activité d'EML4-ALK dans une lignée cellulaire de CBNPC
(H2228), entraînant une inhibition de la prolifération cellulaire in vitro et une régression tumorale dans
les xénogreffes dérivées de la lignée cellulaire H2228 chez la souris et le rat.
avancé ALK-positif non préalablement traités
Céritinib
Chimiothérapie
(N=189)
(N=187)
Survie sans progression (selon le CRIA)
Nombre d'évènements, n (%)
89 (47,1)
113 (60,4)
Médiane, moisd (IC à 95%)
16,6 (12,6 ; 27,2)
8;1 (5,8 ; 11,1)
HR (IC à 95%)a
0,55 (0,42 ; 0,73)
Valeur de pb
<0,001
Survie globalec
Nombre d'évènements, n (%)
48 (25,4)
59 (31,6)
Médiane, moisd (IC à 95%)
NE (29,3 ; NE)
26,2 (22,8 ; NE)
Taux de SG à 24 moisd; % (IC à 95%)
70,6 (62,2 ; 77,5)
58,2 (47,6 ; 67,5)
HR (IC à 95%)a
0,73 (0,50 ; 1,08)
Valeur de pb
0,056
Réponse tumorale (selon le CRIA)
Taux de réponse objective (IC à 95%)
72,5% (65,5 ; 78;7)
26,7% (20,5 ; 33,7)
Durée de la réponse (selon le CRIA)
Nombre de patients répondeurs
137
50
Médiane, moisd (IC à 95%)
23,9 (16,6 ; NE)
11,1 (7,8 ; 16,4)
Taux de patients sans évènements à
59,0 (49,3 ; 67,4)
30,4 (14,1 ; 48,6)
18 moisd; % (IC à 95%)
HR=Hazard ratio ; IC=intervalle de confiance ; CRIA=Comité de revue indépendant en
aveugle ; NE=non estimable
a Sur la base d'une analyse stratifiée d'un modèle de risques proportionnels de Cox
b Sur la base d'un test de log-rank stratifié
c L'analyse de l'OS n'a pas été ajustée par les effets du cross-over,
d Estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier,
ASCEND-4 (Etude A2301) Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression
évaluée par le CRIA
100
s
t
n
Hazard Ratio = 0,55
e
m
IC à 95% (0,42 ; 0,73)
e
n 80
Médiane de Kaplan-Meier (IC à 95%) (Mois)
é
v
céritinib 750 mg : 16,6 (12,6 ; 27,2)
é
s
n
Chimiothérapie : 8,1 (5,8 ; 11,1)
60
a
s
Valeur de p (test du logrank) = <0.001
s
t
n
e
i
t 40
a
p
e
d
)
Durées Censurées
20
%
(
céritinib 750 mg (n/N = 89/189)
x
u
a
Chimiothérapie (n/N = 113/187)
T
0
0
2
4
6
8
10 12
14 16
18 20
22 24 26 28 30
32
34
Temps (Mois)
Nbre de patients à risque
Temps (Mois)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
Cérétinib 750 mg
189 155 139 125 116 105
98
76
59
43
32
23
16
11
1
1
1
0
Chimiothérapie
187 136 114 82
71
60
53
35
24
16
11
5
3
1
1
0
0
0
Figure 2
ASCEND-4 (Etude A2301)- Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale en
fonction du bras de traitement,
s
tn 100
e
mené
80
v
é
s
na 60
s
Hazard Ratio = 0,73
st
IC à 95% (0,50 ; 1,08)
n
e
i
t 40
a
p
Médiane Kaplan-Meier (95% CI) (Mois)
ed
céritinib 750 mg : NE (29,3; NE)
) 20
Durées censurées
Chimiothérapie : 26,2 (22,8; NE)
%
(
céritinib 750 mg (n/N = 48/189)
Valeur de p (test du logrank) = 0.056
x
u
Chimiothérapie (n/N = 59/187)
a 0
T
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18
20 22
24 26 28
30 32
34
Temps (Mois)
Nbre de patients à risque
Temps (Mois)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
Céritinib 750 mg 189 180 175 171 165 155 150 138 103
77
56
39
26
18
6
3
2
0
Chimiothérapie
187 172 161 150 146 141 134 124 97
69
49
35
19
10
5
1
0
0
CBNPC métastatique ou avancé ALK-positif préalablement traité
Céritinib
Chimiothérapie
(N=115)
(N=116)
Durée de suivi
16,5
Médiane (mois) (min max)
(2,8 30,9)
Survie sans progression (selon le CRIA)
Nombre d'évènements; n (%)
83 (72,2%)
89 (76,7%)
Médiane; mois (IC à 95%)
5,4 (4,1 ; 6,9)
1,6 (1,4 ; 2,8)
HR (IC à 95%)a
0,49 (0,36; 0,67)
valeur de pb
<0,001
Survie globalec
Nombre d'évènements; n (%)
48 (41,7%)
50 (43,1%)
Médiane; mois (IC à 95%)
18,1 (13,4 ; 23,9)
20,1 (11,9 ; 25,1)
HR (IC à 95%)a
1,00 (0,67 ; 1,49)
valeur de pb
0,496
Réponse tumorale (selon le CRIA)
Taux de réponse objective (IC à 95%)
39,1% (30,2 ; 48,7)
6,9% (3,0 ; 13,1)
Durée de réponse
Nombre de patients répondeurs
45
8
Médiane; moisd (IC à 95%)
6,9 (5,4 ; 8,9)
8,3 (3,5 ; NE)
Taux estimé de patients sans évènement à
31,5% (16,7% ;
45,7% (6,9% ; 79,5%)
9 moisd (IC à 95%)
47,3%)
HR=Hazard Ratio ; IC=intervalle de confiance, CRIA=Comité de revue indépendant en
aveugle; NE=non estimable
a Sur la base d'une analyse stratifiée d'un modèle de risques proportionnels de Cox
b Sur la base d'un test de log-rank stratifié
c L'analyse de l'OS n'a pas été ajustée par les effets du cross-over
d Estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier
ASCEND-5 (Etude A2303) Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression
évaluée par le CRIA
100
Durées censurées
s
t
Céritinib 750 mg (n/N = 83/115)
n
e
Chimiothérapie (n/N = 89/116)
m
80
e
n
è
v
Hazard Ratio = 0,49
é
IC à 95% (0,36 ; 0,67)
s
n
a
s
s
t
60
Médiane de Kaplan-Meier (IC à 95%)
n
(Mois)
e
i
t
a
Céritinib 750 mg : 5,4 (4,1 ; 6,9)
p
e
d
Chimiothérapie : 1,6 (1,4 ; 2,8)
)
40
%
(
x
Valeur de p (test du log-rank)= <0,001
u
a
T
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Temps (Mois)
Nbre de patients à risque
Temps (Mois)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Céritinib 750 mg
115
87
68
40
31
18
12
9
4
3
2
1
0
Chimiothérapie
116
45
26
12
9
6
2
2
2
0
0
0
0
ASCEND-5 (Etude A2303) Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale du bras
recevant le traitement
100
s
t
n
e
m
80
e
n
è
v
é
s
n
a
s
60
s
t
Durées censurées
n
Céritinib 750 mg (n/N = 48/115)
e
i
t
a
Chimiothérapie (n/N = 50/116)
p
e
d
40
)
Hazard Ratio = 1,00
%
(
IC à 95% (0,67 ;1.49)
x
u
a
Médianes de Kaplan-Meier (IC à 95%) (Mois)
T
20
Céritinib 750 mg: 18,1 (13, 4;23,9)
Chimiothérapie: 20,1 (11.9; 25,1)
Valeur du p (test du log-rank) = 0,496
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Temps (Mois)
Nbre de patients à risque
Temps (Mois)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Céritinib 750 mg 115
107
92
83
71
61
52
37
28
23
13
8
2
2
0
0
Chimiothérapie 116
109
91
78
66
53
43
39
29
22
17
7
5
2
1
0
Les questionnaires de qualité de vie notés par les patients ont été collectés en utilisant les échelles
EORTC QLQ C30/LC13, LCSS et EQ-5D-5L. Dans les bras du céritinib et de la chimiothérapie au
moins 75% des patients ont complété les questionnaires LCSS et pour la plupart aux moments prévus
de l'étude. Des améliorations significatives ont été rapportées pour la majorité des symptômes
spécifiques au cancer du poumon pour céritinib en comparaison à la chimiothérapie (quatre des six
scores de symptômes LCSS et 10 des 12 scores de symptômes QLQ-LC13). Le céritinib a
significativement prolongé le temps jusqu'à détérioration des symptômes d'intérêt spécifiques du
cancer du poumon c'est-à-dire la toux, la douleur et la dyspnée (critère composite de la LCSS :
HR=0,40, IC à 95% : 0,25 ;0,65, temps jusqu'à la détérioration médian de 18,0 mois [IC à 95% : 13,4 ;
NE] dans le bras du céritinib contre 4,4 mois [IC à 95% :1,6 ; 8,6] dans le bras de la chimiothérapie ;
LC13 : HR=0,34, IC à 95% : 0,22 ; 0,52, temps jusqu'à la détérioration médian de 11,1 mois [IC à
95% : 7,1 ; 14,2] dans bras du céritinib contre 2,1 mois [IC à 95% : 1,0 ; 5,6] dans le bras de la
chimiothérapie). Le questionnaire EQ-5D a montré une amélioration significative de l'état de santé
global pour céritinib en comparaison à la chimiothérapie.
non traités atteints de CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique selon
les critères de CRIA
Paramètres d'efficacité
450 mg de céritinib avec de la
750 mg de céritinib à jeun
nourriture (N=73)
(N=74)
Taux de Réponse Objective
57 (78,1)
56 (75,7)
(TRO: RC+RP), n (%) (IC à
(66,9 ; 86,9)
(64,3 ; 84,9)
95%)a
IC: Intervalle de Confiance
Réponse Complète (RC), Réponse Partielle (RP) confirmée par des évaluations répétées effectuées
au moins 4 semaines après l'apparition des premiers critères de réponse.
Taux de réponse objective déterminé par le CRIA selon les critères RECIST 1.1
aIntervalle de confiance binomial exact de 95%
A2201
Étude X2101
Étude A2201
céritinib 750 mg
céritinib 750 mg
N = 163
N = 140
Durée du suivi
10,2
14,1
Médiane (mois) (min max)
(0,124,1)
(0,135,5)
Taux de réponse objective
Selon l'investigateur
56,4%
40,7%
(IC à 95%)
(48,5 ; 64,2)
(32,5 ; 49,3)
Selon le CRIA (IC à 95%)
46,0% (38,2 ; 54,0)
35,7% (27,8 ; 44,2)
Durée de la réponse*
Selon l'investigateur (mois,
8,3
10,6
IC à 95%)
(6,8 ; 9,7)
(7,4 ; 14,7)
Selon le CRIA (mois,
8,8
12,9
IC à 95%)
(6,0 ; 13,1)
(9,3 ; 18,4)
Survie sans progression
Selon l'investigateur (mois,
6,9
5,8
IC à 95%)
(5,6 ; 8,7)
(5,4 ; 7,6)
Selon le CRIA (mois,
7,0
7,4
IC à 95%)
(5,7 ; 8,7)
(5,6 ; 10,9)
Survie globale (mois, IC à 95%)
16.7 (14.8 ; NE)
15,6 (13,6 ; 24,2)
NE = non estimable
Étude X2101: réponses évaluées selon les critères RECIST 1.0
Étude A2201: réponses évaluées selon les critères RECIST 1.1
*Inclut uniquement les patients ayant présenté une RC ou RP confirmée
Dans les études X2101 et A2201, 60,1 % et 71,4 % des patients, respectivement, présentaient des
métastases cérébrales. Le TRO, la DR et la SSP (selon l'évaluation du CRIA) chez les patients avec
des métastases à l'inclusion étaient comparables à ceux rapportés dans l'ensemble de la population de
ces études.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Cellulose, microcristalline
Hydroxypropylcellulose, faiblement substituée
Glycolate sodique d'amidon (type A)
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Indigotine (E132)
Dioxyde de titane (E171)
Encre d'impression
Vernis à la gomme laque (blanchie, déparaffinée) 45 %
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol
Hydroxyde d'ammonium 28 %
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/PCTFE (polyvinylchloride/polychlorotrifluoroéthylène) -
Aluminium contenant 10 gélules.
Conditionnements contenant 40, 90 ou 150 (3 boîtes de 50) gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/999/001-003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 6 mai 2015
Date du dernier renouvellement : 22 mars 2017
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de céritinib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Comprimé pelliculé bleu clair, rond, biconvexe, aux bords biseautés, non sécable, portant l'inscription
«NVR» d'un côté et «ZY1» de l'autre. Diamètre approximatif : 9,1 mm.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Zykadia en monothérapie est indiqué en première ligne de traitement du cancer bronchique non à
petites cellules (CBNPC) avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-
positif) chez les patients adultes.
Zykadia en monothérapie est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules
(CBNPC) avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-positif) chez les
patients adultes préalablement traités par crizotinib.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par céritinib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation
des médicaments anticancéreux.
Test ALK
Une méthode d'analyse d'ALK spécifique et validée est nécessaire pour sélectionner les patients ayant
un CBNPC ALK-positif (voir rubrique 5.1).
Le statut ALK-positif du CBNPC doit être confirmé avant l'instauration du traitement par céritinib. La
recherche du statut ALK du CBNPC doit être réalisée par des laboratoires ayant des compétences
reconnues dans l'utilisation de ces technologies spécifiques.
Posologie
La posologie recommandée de céritinib est de 450 mg une fois par jour, par voie orale avec de la
nourriture, à la même heure chaque jour.
La dose maximale recommandée avec de la nourriture est de 450 mg une fois par jour par voie orale.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé.
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit rattraper la dose oubliée sauf si la dose suivante est prévue
dans moins de 12 heures.
effets indésirables
Critères
Administration de céritinib
Nausées, vomissements ou diarrhées graves
Interrompre le traitement par céritinib jusqu'à
ou intolérables malgré un traitement anti-
amélioration, puis reprendre le traitement en
émétique ou anti-diarrhéique optimal
réduisant la dose de 150 mg.
Élévation du taux d'alanine
Interrompre le traitement par céritinib jusqu'à un
aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate
retour aux valeurs de référence des taux
aminotransférase (ASAT) > 5 fois la limite
ALAT/ASAT ou à des valeurs 3 × LSN, puis
supérieure de la normale (LSN) avec un
reprendre le traitement en réduisant la dose de
taux de bilirubine totale concomitant
150 mg.
2 × LSN
Élévation du taux d'ASAT ou d'ALAT
Arrêter définitivement le traitement par céritinib.
> 3 × LSN accompagnée d'une élévation du
taux de bilirubine totale > 2 × LSN (en
l'absence de cholestase ou d'hémolyse)
Pneumopathie interstitielle diffuse
Arrêter définitivement le traitement par céritinib.
(PID)/pneumopathie liée au traitement quel
que soit le grade
Intervalle QT corrigé en fonction de la
Interrompre le traitement par céritinib jusqu'au
fréquence cardiaque (QTc) > 500 ms sur au
retour à la valeur de référence ou à un intervalle QTc
moins deux électrocardiogrammes (ECG)
480 ms, contrôler et corriger si nécessaire les taux
distincts
d'électrolytes puis reprendre le traitement en
réduisant la dose de 150 mg.
Intervalle QTc > 500 ms ou allongement de
Arrêter définitivement le traitement par céritinib.
l'intervalle QTc > 60 ms par rapport à la
valeur de référence, avec torsades de
pointes, ou tachycardie ventriculaire
polymorphe ou signes/symptômes
d'arythmie grave
Interrompre le traitement par céritinib jusqu'au
potentiellement sévère et médicalement
retour à une bradycardie asymptomatique (grade
significative, nécessitant une intervention
1) ou à une fréquence cardiaque supérieure ou
médicale)
égale à 60 battements par minute (bpm).
Évaluer les médicaments concomitants connus pour
entraîner une bradycardie, y compris les
médicaments antihypertenseurs.
Si un traitement concomitant favorisant la
bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie
est réajustée, reprendre le traitement par céritinib à
la dernière dose administrée dès le retour à une
bradycardie asymptomatique ou à une fréquence
cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm.
Si aucun traitement concomitant favorisant la
bradycardie n'est identifié, ou si le traitement
concomitant favorisant la bradycardie n'est pas
arrêté ou sa posologie réajustée, reprendre le
traitement par céritinib en réduisant la dose de
150 mg dès le retour à une bradycardie
asymptomatique ou à une fréquence cardiaque
supérieure ou égale à 60 bpm.
Bradycardiea (conséquences menaçant le
Arrêter définitivement le traitement par céritinib si
pronostic vital, nécessitant une intervention
aucun médicament concomitant favorisant la
urgente)
bradycardie n'est identifié.
Si un traitement concomitant favorisant la
bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie
est réajustée, reprendre le traitement par céritinib en
réduisant la dose de 150 mg dès le retour à une
bradycardie asymptomatique ou à une fréquence
cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm, avec des
contrôles fréquentsb.
Hyperglycémie persistante supérieure à
Interrompre le traitement par céritinib jusqu'à ce que
250 mg/dl malgré un traitement
l'hyperglycémie soit contrôlée de manière adéquate
antihyperglycémique optimal
puis reprendre le traitement en réduisant la dose de
150 mg.
Si un contrôle adéquat de la glycémie ne peut être
obtenu malgré une prise en charge médicale
optimale, arrêter définitivement le traitement par
céritinib.
Augmentation de la lipasémie ou de
Interrompre le traitement par céritinib jusqu'au
l'amylasémie de grade 3
retour de la lipasémie ou de l'amylasémie à un grade
1, puis reprendre le traitement en réduisant la dose
de 150 mg.
a
Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute (bpm)
b
Arrêter définitivement en cas de récidive.
Inhibiteurs puissants du CYP3A
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée (voir rubrique 4.5). Si
l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A est inévitable, la dose de céritinib doit être
réduite d'approximativement un tiers (cette dose n'a pas été évaluée cliniquement), arrondie à la dose
la plus proche d'un multiple de 150 mg. La tolérance doit être étroitement surveillée chez ces patients.
Afin d'éviter un éventuel sous-dosage, en cas de traitement concomitant au long cours avec un
inhibiteur puissant du CYP3A4 et en l'absence d'intolérance à la réduction de dose, la posologie
pourra être ré-augmentée sous réserve d'un suivi attentif de la tolérance.
Classe de systèmes d'organes
Céritinib
Catégorie de fréquence
N = 925
%
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
15,2
Très fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l'appétit
39,5
Très fréquent
Hyperglycémie
9,4
Fréquent
Hypophosphatémie
5,3
Fréquent
Affections oculaires
Troubles de la visiona
7,0
Fréquent
Affections cardiaques
Péricarditeb
5,8
Fréquent
Bradycardiec
2,3
Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pneumopathied
2,1
Fréquent
Affections gastro-intestinales
Diarrhéee
59,3
Très fréquent
Nauséese
42,6
Très fréquent
Vomissementse
38,0
Très fréquent
Douleurs abdominalesf
46,1
Très fréquent
Constipation
24,0
Très fréquent
Troubles oesophagiensg
14,1
Très fréquent
Pancréatites
0,5
Peu fréquent
Affections hépatobiliaires
Tests de fonction hépatique
2,2
Fréquent
anormauxh
Hépatotoxicitéi
1,1
Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rashj
19,6
Très fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénalek
1,8
Fréquent
Altération de la fonction rénalel
1,0
Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fatiguem
48,4
Très fréquent
Anomalies du bilan hépatiquen
60,5
Très fréquent
Perte de poids
27,6
Très fréquent
Augmentation de la créatininémie
22,1
Très fréquent
Intervalle QT prolongé à
9,7
Fréquent
l'électrocardiogramme
Lipase augmentée
4,8
Fréquent
Amylase augmentée
7,0
Fréquent
Les termes généraux ci-dessous englobent les cas rapportés suivants :
a
Troubles de la vision (déficience visuelle, vision trouble, photopsie, corps flottants du vitré, baisse de
l'acuité visuelle, trouble de l'accommodation, presbytie)
b
Péricardite (épanchement péricardique, péricardite)
c
Bradycardie (bradycardie, bradycardie sinusale)
d
Pneumopathie (pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie)
e
La fréquence de ces EI gastro-intestinaux sélectionnés (diarrhées, nausées et vomissements) est basée
sur la population des patients traités avec la dose recommandée de 450 mg de céritinib prise avec de
la nourriture (N=108) dans l'étude A2112 (ASCEND-8) (voir paragraphe ci-dessous « Effets
indésirables gastro-intestinaux »)
f
Douleurs abdominales (douleur abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, gêne
épigastrique)
g
Troubles oesophagiens (dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, dysphagie)
h
Tests de fonction hépatique anormaux (fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie)
i
Hépatotoxicité (lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite cholestatique, lésion
hépatocellulaire, hépatotoxicité)
j
Rash (rash, dermatite acnéiforme, rash maculopapulaire)
k
Insuffisance rénale (insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale)
l
Altération de la fonction rénale (azotémie, atteinte de la fonction rénale)
m
Fatigue (fatigue, asthénie)
n
Anomalies du bilan hépatique (augmentation du taux d'alanine aminotransférase, augmentation du
taux d'aspartate aminotransférase, augmentation du taux de gamma-glutamyl transférase,
augmentation de la bilirubinémie, augmentation du taux des transaminases, augmentation du taux
d'enzymes hépatiques, test de la fonction hépatique anormal, test de la fonction hépatique augmenté,
augmentation du taux de phosphatases alcalines sanguines)
Patients âgés ( 65 ans)
Dans l'ensemble des sept études cliniques, 168 des 925 patients (18,2 %) traités par céritinib étaient
âgés de 65 ans ou plus. Le profil de tolérance observé chez les patients âgés de 65 ans ou plus était
similaire à celui observé chez les patients de moins de 65 ans (voir rubrique 4.2). Il n'y a pas de
données de sécurité disponible chez les patients âgés de plus de 85 ans.
Hépatotoxicité
Des élévations simultanées d'ALAT ou d'ASAT supérieures à 3 x LSN et de la bilirubine totale
supérieure à 2 x LSN sans élévation de phosphatases alcalines ont été observées chez moins de 1 %
des patients traités par céritinib dans les études cliniques. 25% des patients ont présenté des élévations
d'ALAT de grade 3 ou 4. Les atteintes hépatiques ont été contrôlées par une interruption du traitement
ou une diminution de la posologie chez 40,6 % des patients. Un arrêt définitif a été nécessaire chez
1 % des patients dans les études cliniques avec céritinib (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Des bilans de la fonction hépatique incluant des dosages d'ALAT, d'ASAT et de la bilirubine totale
doivent être réalisés avant le début du traitement par céritinib, toutes les 2 semaines durant les trois
premiers mois de traitement, puis mensuellement, avec un suivi plus fréquent lors d'élévations de
grade 2, 3, ou 4. Les anomalies des bilans hépatiques doivent être suivies et prises en charge selon les
recommandations décrites en rubrique 4.2 et 4.4.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplastiques, inhibiteurs de la kinase du lymphome
anaplastique (ALK), code ATC : L01ED02.
Mécanisme d'action
Le céritinib est un inhibiteur oral puissant et hautement sélectif de l'ALK. Le céritinib inhibe
l'autophosphorylation d'ALK, la phosphorylation induite par ALK des protéines de signalisation
situées en aval et la prolifération des cellules cancéreuses ALK-dépendantes aussi bien in vitro qu'in
vivo.
La translocation du gène ALK détermine l'expression de la protéine de fusion et l'altération de la voie
de signalisation d'ALK qui en résultent dans le CBNPC. Dans la majorité des cas de CBNPC, EML4
est le partenaire de translocation d'ALK ; ceci engendre une protéine de fusion EML4-ALK, dans
laquelle le domaine protéine kinase d'ALK a fusionné avec l'extrémité N-terminale d'EML4. Le
céritinib s'est avéré efficace contre l'activité d'EML4-ALK dans une lignée cellulaire de CBNPC
(H2228), entraînant une inhibition de la prolifération cellulaire in vitro et une régression tumorale dans
les xénogreffes dérivées de la lignée cellulaire H2228 chez la souris et le rat.
avancé ALK-positif non préalablement traités
Céritinib
Chimiothérapie
(N=189)
(N=187)
Survie sans progression (selon le CRIA)
Nombre d'évènements, n (%)
89 (47,1)
113 (60,4)
Médiane, moisd (IC à 95%)
16,6 (12,6 ; 27,2)
8;1 (5,8 ; 11,1)
HR (IC à 95%)a
0,55 (0,42 ; 0,73)
Valeur de pb
<0,001
Survie globalec
Nombre d'évènements, n (%)
48 (25,4)
59 (31,6)
Médiane, moisd (IC à 95%)
NE (29,3 ; NE)
26,2 (22,8 ; NE)
Taux de SG à 24 moisd; % (IC à 95%)
70,6 (62,2 ; 77,5)
58,2 (47,6 ; 67,5)
HR (IC à 95%)a
0,73 (0,50 ; 1,08)
Valeur de pb
0,056
Réponse tumorale (selon le CRIA)
Taux de réponse objective (IC à 95%)
72,5% (65,5 ; 78;7)
26,7% (20,5 ; 33,7)
Durée de la réponse (selon le CRIA)
Nombre de patients répondeurs
137
50
Médiane, moisd (IC à 95%)
23,9 (16,6 ; NE)
11,1 (7,8 ; 16,4)
Taux de patients sans évènements à
59,0 (49,3 ; 67,4)
30,4 (14,1 ; 48,6)
18 moisd; % (IC à 95%)
HR=Hazard ratio ; IC=intervalle de confiance ; CRIA=Comité de revue indépendant en
aveugle ; NE=non estimable
a Sur la base d'une analyse stratifiée d'un modèle de risques proportionnels de Cox
b Sur la base d'un test de log-rank stratifié
c L'analyse de l'OS n'a pas été ajustée par les effets du cross-over,
d Estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier,
ASCEND-4 (Etude A2301) Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression
évaluée par le CRIA
100
s
t
n
Hazard Ratio = 0,55
e
m
IC à 95% (0,42 ; 0,73)
e
n 80
Médiane de Kaplan-Meier (IC à 95%) (Mois)
é
v
céritinib 750 mg : 16,6 (12,6 ; 27,2)
é
s
n
Chimiothérapie : 8,1 (5,8 ; 11,1)
60
a
s
Valeur de p (test du logrank) = <0.001
s
t
n
e
i
t 40
a
p
e
d
)
Durées Censurées
20
%
(
céritinib 750 mg (n/N = 89/189)
x
u
a
Chimiothérapie (n/N = 113/187)
T
0
0
2
4
6
8
10 12
14 16
18 20
22 24 26 28 30
32
34
Temps (Mois)
Nbre de patients à risque
Temps (Mois)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
Cérétinib 750 mg
189 155 139 125 116 105
98
76
59
43
32
23
16
11
1
1
1
0
Chimiothérapie
187 136 114 82
71
60
53
35
24
16
11
5
3
1
1
0
0
0
Figure 2
ASCEND-4 (Etude A2301)- Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale en
fonction du bras de traitement,
s
tn 100
e
mené
80
v
é
s
na 60
s
Hazard Ratio = 0,73
st
IC à 95% (0,50 ; 1,08)
n
e
i
t 40
a
p
Médiane Kaplan-Meier (95% CI) (Mois)
ed
céritinib 750 mg : NE (29,3; NE)
) 20
Durées censurées
Chimiothérapie : 26,2 (22,8; NE)
%
(
céritinib 750 mg (n/N = 48/189)
Valeur de p (test du logrank) = 0.056
x
u
Chimiothérapie (n/N = 59/187)
a 0
T
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18
20 22
24 26 28
30 32
34
Temps (Mois)
Nbre de patients à risque
Temps (Mois)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
Céritinib 750 mg 189 180 175 171 165 155 150 138 103
77
56
39
26
18
6
3
2
0
Chimiothérapie
187 172 161 150 146 141 134 124 97
69
49
35
19
10
5
1
0
0
CBNPC métastatique ou avancé ALK-positif préalablement traité
Céritinib
Chimiothérapie
(N=115)
(N=116)
Durée de suivi
16,5
Médiane (mois) (min max)
(2,8 30,9)
Survie sans progression (selon le CRIA)
Nombre d'évènements; n (%)
83 (72,2%)
89 (76,7%)
Médiane; mois (IC à 95%)
5,4 (4,1 ; 6,9)
1,6 (1,4 ; 2,8)
HR (IC à 95%)a
0,49 (0,36; 0,67)
valeur de pb
<0,001
Survie globalec
Nombre d'évènements; n (%)
48 (41,7%)
50 (43,1%)
Médiane; mois (IC à 95%)
18,1 (13,4 ; 23,9)
20,1 (11,9 ; 25,1)
HR (IC à 95%)a
1,00 (0,67 ; 1,49)
valeur de pb
0,496
Réponse tumorale (selon le CRIA)
Taux de réponse objective (IC à 95%)
39,1% (30,2 ; 48,7)
6,9% (3,0 ; 13,1)
Durée de réponse
Nombre de patients répondeurs
45
8
Médiane; moisd (IC à 95%)
6,9 (5,4 ; 8,9)
8,3 (3,5 ; NE)
Taux estimé de patients sans évènement à
31,5% (16,7% ;
45,7% (6,9% ; 79,5%)
9 moisd (IC à 95%)
47,3%)
HR=Hazard Ratio ; IC=intervalle de confiance, CRIA=Comité de revue indépendant en
aveugle; NE=non estimable
a Sur la base d'une analyse stratifiée d'un modèle de risques proportionnels de Cox
b Sur la base d'un test de log-rank stratifié
c L'analyse de l'OS n'a pas été ajustée par les effets du cross-over
d Estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier
ASCEND-5 (Etude A2303) Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression
évaluée par le CRIA
100
Durées censurées
s
t
Céritinib 750 mg (n/N = 83/115)
n
e
Chimiothérapie (n/N = 89/116)
m
80
e
n
è
v
Hazard Ratio = 0,49
é
IC à 95% (0,36 ; 0,67)
s
n
a
s
s
t
60
Médiane de Kaplan-Meier (IC à 95%)
n
(Mois)
e
i
t
a
Céritinib 750 mg : 5,4 (4,1 ; 6,9)
p
e
d
Chimiothérapie : 1,6 (1,4 ; 2,8)
)
40
%
(
x
Valeur de p (test du log-rank)= <0,001
u
a
T
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Temps (Mois)
Nbre de patients à risque
Temps (Mois)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Céritinib 750 mg
115
87
68
40
31
18
12
9
4
3
2
1
0
Chimiothérapie
116
45
26
12
9
6
2
2
2
0
0
0
0
ASCEND-5 (Etude A2303) Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale du bras
recevant le traitement
100
s
t
n
e
m
80
e
n
è
v
é
s
n
a
s
60
s
t
Durées censurées
n
Céritinib 750 mg (n/N = 48/115)
e
i
t
a
Chimiothérapie (n/N = 50/116)
p
e
d
40
)
Hazard Ratio = 1,00
%
(
IC à 95% (0,67 ;1.49)
x
u
a
Médianes de Kaplan-Meier (IC à 95%) (Mois)
T
20
Céritinib 750 mg: 18,1 (13, 4;23,9)
Chimiothérapie: 20,1 (11.9; 25,1)
Valeur du p (test du log-rank) = 0,496
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Temps (Mois)
Nbre de patients à risque
Temps (Mois)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Céritinib 750 mg 115
107
92
83
71
61
52
37
28
23
13
8
2
2
0
0
Chimiothérapie 116
109
91
78
66
53
43
39
29
22
17
7
5
2
1
0
Les questionnaires de qualité de vie notés par les patients ont été collectés en utilisant les échelles
EORTC QLQ C30/LC13, LCSS et EQ-5D-5L. Dans les bras du céritinib et de la chimiothérapie au
moins 75% des patients ont complété les questionnaires LCSS et pour la plupart aux moments prévus
de l'étude. Des améliorations significatives ont été rapportées pour la majorité des symptômes
spécifiques au cancer du poumon pour céritinib en comparaison à la chimiothérapie (quatre des six
scores de symptômes LCSS et 10 des 12 scores de symptômes QLQ-LC13). Le céritinib a
significativement prolongé le temps jusqu'à détérioration des symptômes d'intérêt spécifiques du
cancer du poumon c'est-à-dire la toux, la douleur et la dyspnée (critère composite de la LCSS :
HR=0,40, IC à 95% : 0,25 ;0,65, temps jusqu'à la détérioration médian de 18,0 mois [IC à 95% : 13,4 ;
NE] dans le bras du céritinib contre 4,4 mois [IC à 95% :1,6 ; 8,6] dans le bras de la chimiothérapie ;
LC13 : HR=0,34, IC à 95% : 0,22 ; 0,52, temps jusqu'à la détérioration médian de 11,1 mois [IC à
95% : 7,1 ; 14,2] dans bras du céritinib contre 2,1 mois [IC à 95% : 1,0 ; 5,6] dans le bras de la
chimiothérapie). Le questionnaire EQ-5D a montré une amélioration significative de l'état de santé
global pour céritinib en comparaison à la chimiothérapie.
non traités atteints de CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique selon
les critères de CRIA
Paramètres d'efficacité
450 mg de céritinib avec de la
750 mg de céritinib à jeun
nourriture (N=73)
(N=74)
Taux de Réponse Objective
57 (78,1)
56 (75,7)
(TRO: RC+RP), n (%) (IC à
(66,9 ; 86,9)
(64,3 ; 84,9)
95%)a
IC: Intervalle de Confiance
Réponse Complète (RC), Réponse Partielle (RP) confirmée par des évaluations répétées effectuées
au moins 4 semaines après l'apparition des premiers critères de réponse.
Taux de réponse objective déterminé par le CRIA selon les critères RECIST 1.1
aIntervalle de confiance binomial exact de 95%
A2201
Étude X2101
Étude A2201
céritinib 750 mg
céritinib 750 mg
N = 163
N = 140
Durée du suivi
10,2
14,1
Médiane (mois) (min max)
(0,124,1)
(0,135,5)
Taux de réponse objective
Selon l'investigateur
56,4%
40,7%
(IC à 95%)
(48,5 ; 64,2)
(32,5 ; 49,3)
Selon le CRIA (IC à 95%)
46,0% (38,2 ; 54,0)
35,7% (27,8 ; 44,2)
Durée de la réponse*
Selon l'investigateur (mois,
8,3
10,6
IC à 95%)
(6,8 ; 9,7)
(7,4 ; 14,7)
Selon le CRIA (mois,
8,8
12,9
IC à 95%)
(6,0 ; 13,1)
(9,3 ; 18,4)
Survie sans progression
Selon l'investigateur (mois,
6,9
5,8
IC à 95%)
(5,6 ; 8,7)
(5,4 ; 7,6)
Selon le CRIA (mois,
7,0
7,4
IC à 95%)
(5,7 ; 8,7)
(5,6 ; 10,9)
Survie globale (mois, IC à 95%)
16.7 (14.8 ; NE)
15,6 (13,6 ; 24,2)
NE = non estimable
Étude X2101: réponses évaluées selon les critères RECIST 1.0
Étude A2201: réponses évaluées selon les critères RECIST 1.1
*Inclut uniquement les patients ayant présenté une RC ou RP confirmée
Dans les études X2101 et A2201, 60,1 % et 71,4 % des patients, respectivement, présentaient des
métastases cérébrales. Le TRO, la DR et la SSP (selon l'évaluation du CRIA) chez les patients avec
des métastases à l'inclusion étaient comparables à ceux rapportés dans l'ensemble de la population de
ces études.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose, microcristalline
Hydroxypropylcellulose, faiblement substituée
Povidone
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Pelliculage
Hypromellose
Dioxide de titane (E171)
Macrogol
Talc
Laque aluminique d'indigotine (E132)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/PCTFE (polyvinylchloride/polychlorotrifluoroéthylène) -
Aluminium contenant 21 comprimés pelliculés.
Conditionnements contenant 84 comprimés pelliculés (4 plaquettes thermoformées par boîte)
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/999/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 6 mai 2015
Date du dernier renouvellement : 22 mars 2017
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Gélules de 150 mg
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Comprimés pelliculés de 150 mg
Lek farmacevtska druzba d.d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
9220 Lendava
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent
figurer sur la notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: résumé des
caractéristiques du produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg gélules
céritinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg de céritinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
40 gélules
90 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/999/002
40 gélules
EU/1/15/999/003
90 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Zykadia 150 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg gélules
céritinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg de céritinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
150 (3 boîtes de 50) gélules.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/999/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Zykadia 150 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg gélules
céritinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg de céritinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
50 gélules. Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/999/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Zykadia 150 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg gélules
céritinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg comprimés pelliculés
céritinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 150 mg de céritinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
84 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/999/004
84 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Zykadia 150 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zykadia 150 mg comprimés
céritinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
B. NOTICE
Zykadia 150 mg gélules
céritinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce que Zykadia et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zykadia
3.
Comment prendre Zykadia
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver Zykadia
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Zykadia
et dans quel cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Zykadia ?
Zykadia est un médicament anticancéreux dont la substance active est le céritinib. Il est utilisé pour
traiter des patients adultes atteints d'un type de cancer du poumon appelé cancer bronchique non à
petites cellules (CBNPC), à un stade avancé. Zykadia est uniquement prescrit aux patients dont la
maladie est due à un défaut du gène appelé ALK (anaplastic lymphoma kinase).
Comment Zykadia agit-il ?
Chez les patients avec un défaut d'ALK, il y a production d'une protéine anormale qui stimule la
croissance des cellules cancéreuses. Zykadia bloque l'action de cette protéine anormale et ralentit ainsi
la croissance et la propagation du CBNPC.
Si vous avez des questions sur la façon dont Zykadia agit ou sur la raison pour laquelle ce médicament
vous a été prescrit, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zykadia
Ne prenez jamais Zykadia
-
si vous êtes allergique au céritinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Zykadia :
-
si vous avez des problèmes de foie ;
-
si vous avez des problèmes pulmonaires ou des difficultés à respirer ;
-
si vous avez des problèmes cardiaques, notamment un ralentissement du rythme cardiaque, ou si
les résultats d'un électrocardiogramme (ECG) ont montré que vous aviez une anomalie de
l'activité électrique du coeur connue sous le nom d'«allongement de l'intervalle QT » ;
-
si vous avez du diabète (taux de sucre élevé dans le sang) ;
-
si vous avez des problèmes de pancréas ;
-
si vous êtes actuellement traités par corticoïdes.
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l'un des signes ou
symptômes suivants pendant votre traitement par Zykadia :
-
fatigue, démangeaisons cutanées, coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux, nausées
(sensation de malaise) ou vomissements, diminution de l'appétit, douleur du côté droit de
l'abdomen (ventre), urines foncées ou brunes, saignements ou bleus plus fréquents que la
normale. Ces signes et symptômes peuvent être révélateurs de problèmes touchant le foie.
-
apparition ou aggravation de toux, avec ou sans crachats, fièvre, douleurs au niveau du thorax,
difficultés à respirer ou essoufflement. Ces symptômes peuvent être révélateurs de problèmes
pulmonaires.
-
douleur ou gêne dans la poitrine, modification du rythme cardiaque (rapide ou lent),
étourdissements, évanouissements, vertiges, bleuissement des lèvres, essoufflement, gonflement
des membres inférieurs (oedème) ou de la peau. Ces signes et symptômes peuvent être
révélateurs de problèmes cardiaques.
-
diarrhée, nausées ou vomissements sévères. Ce sont des symptômes révélateurs de problèmes
digestifs.
-
soif excessive ou envie d'uriner plus fréquente Ces symptômes peuvent être révélateurs d'un
taux de sucre élevé dans le sang.
Votre médecin pourrait devoir réajuster votre traitement ou arrêter temporairement ou définitivement
Zykadia.
Analyses de sang au cours du traitement par Zykadia
Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant le début du traitement, toutes les 2 semaines
durant les trois premiers mois de traitement puis tous les mois. Ces analyses ont pour but de contrôler
le bon fonctionnement de votre foie. Votre médecin vous prescrira également des analyses de sang
pour contrôler le fonctionnement de votre pancréas et le taux de sucre dans votre sang avant de
commencer le traitement par Zykadia et régulièrement pendant le traitement.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Zykadia chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas
recommandée.
les médicaments utilisés pour traiter le SIDA/VIH (par exemple, le ritonavir ou le saquinavir) ;
-
les médicaments utilisés pour traiter les infections, notamment ceux utilisés dans le traitement
des infections par des champignons (antifongiques tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le
voriconazole ou le posaconazole) et de certains types d'infections bactériennes (antibiotiques
tels que la télithromycine).
Les médicaments suivants peuvent diminuer l'efficacité de Zykadia :
-
le millepertuis, un médicament à base de plantes utilisé pour traiter la dépression
-
les médicaments utilisés pour faire cesser les convulsions ou les crises d'épilepsie
(antiépileptiques tels que la phénytoïne, la carbamazépine ou le phénobarbital) ;
-
les médicaments utilisés pour traiter la tuberculose (par exemple, la rifampicine ou la
rifabutine).
Zykadia peut accroître les effets indésirables associés aux médicaments suivants :
-
les médicaments utilisés pour traiter les irrégularités du rythme cardiaque ou d'autres problèmes
cardiaques (par exemple, l'amiodarone, la disopyramide, la procaïnamide, la quinidine, le
sotalol, le dofétilide, l'ibutilide et la digoxine) ;
-
les médicaments utilisés pour traiter des problèmes d'estomac (par exemple, le cisapride) ;
-
les médicaments utilisés pour traiter des troubles mentaux (par exemple, l'halopéridol, le
dropéridol, le pimozide) ;
-
médicaments utilisés pour traiter la dépression (par exemple, la néfazodone) ;
-
le midazolam, un médicament utilisé pour traiter les crises convulsives aiguës ou comme sédatif
avant ou pendant une intervention chirurgicale ou des actes médicaux ;
-
la warfarine et le dabigatran, médicaments utilisés pour empêcher la formation de caillots
sanguins ;
-
le diclofénac, médicament utilisé pour traiter les douleurs articulaires et les inflammations ;
-
l'alfentanil et le fentanyl, médicaments utilisés pour traiter les douleurs sévères ;
-
la ciclosporine, le sirolimus et le tacrolimus, médicaments utilisés lors des greffes d'organe,
pour empêcher le rejet de la greffe ;
-
la dihydroergotamine et l'ergotamine, médicaments utilisés pour traiter la migraine ;
-
la dompéridone, médicament utilisé pour traiter les nausées et les vomissements ;
-
la moxifloxacine et la clarithromycine, médicaments utilisés pour traiter les infections
bactériennes ;
-
la méthadone, médicament utilisé pour traiter la douleur et pour traiter la dépendance aux
opioïdes ;
-
la chloroquine et l'halofantrine, médicaments utilisés pour traiter le paludisme.
-
le topotécan, médicament utilisé pour traiter certains types de cancer ;
-
la colchicine, médicament utilisé pour traiter la goutte ;
-
la pravastatine et la rosuvastatine, médicaments utilisés pour réduire le taux de cholestérol ;
-
la sulfasalazine, médicament utilisé pour traiter les maladies inflammatoires de l'intestin ou la
polyarthrite rhumatoïde.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous n'êtes pas sûr(e) que votre
médicament est l'un des médicaments mentionnés ci-dessus.
Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution ou doivent être évités tout au long de votre
traitement par Zykadia. Si vous prenez l'un d'entre eux, votre médecin devra peut-être vous prescrire
un autre médicament de remplacement.
Comment prendre Zykadia
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Dose de Zykadia à prendre
La dose recommandée est de 450 mg (trois gélules) prise une fois par jour avec de la nourriture,
cependant votre médecin pourra modifier cette recommandation si nécessaire. Votre médecin vous
indiquera le nombre exact de gélules que vous devez prendre. Ne modifiez pas la dose sans en parler à
votre médecin.
-
Prenez Zykadia une fois par jour, environ à la même heure chaque jour avec de la nourriture
(par exemple une collation ou un repas complet). Si vous ne pouvez pas manger pour prendre
Zykadia, prévenez votre médecin.
-
Avalez les gélules entières avec de l'eau. Vous ne devez ni les mâcher, ni les écraser.
-
Si vous vomissez après avoir avalé les gélules de Zykadia, ne prenez pas de gélules
supplémentaires avant la prochaine dose à l'heure habituelle.
Durée du traitement par Zykadia
-
Continuez à prendre Zykadia aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
-
Il s'agit d'un traitement de longue durée, qui peut durer plusieurs mois. Votre médecin
surveillera votre état afin de s'assurer que le traitement produit l'effet désiré.
Si vous avez des questions concernant la durée du traitement par Zykadia, adressez-vous à votre
médecin ou à votre pharmacien.
Si vous avez pris plus de Zykadia que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement pris trop de gélules, ou si une autre personne a pris accidentellement
votre médicament, contactez immédiatement votre médecin ou un hôpital. Un traitement médical peut
s'avérer nécessaire.
Si vous oubliez de prendre Zykadia
Ce que vous devez faire si vous oubliez de prendre une dose dépend du temps qu'il reste avant la dose
suivante.
-
Si votre prochaine dose est dans 12 heures ou plus, prenez les gélules oubliées dès que vous
vous en apercevez. Puis, prenez les gélules suivantes à l'heure habituelle.
-
Si votre prochaine dose est dans moins de 12 heures, ne prenez pas les gélules oubliées. Puis,
prenez les gélules suivantes à l'heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Zykadia
N'arrêtez pas ce médicament sans en parler à votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRÊTEZ de prendre Zykadia et demandez immédiatement un avis médical si vous présentez
l'un des effets indésirables suivants, qui peuvent être les signes d'une réaction allergique :
-
Difficultés à respirer ou à avaler ;
-
Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge ;
-
Démangeaisons sévères de la peau, avec une éruption de plaques rouges ou des petits boutons.
Certains effets indésirables peuvent être graves
Si vous présentez l'un des effets indésirables suivants, prévenez immédiatement votre médecin ou
votre pharmacien :
-
Douleur ou gêne dans la poitrine, modification du rythme cardiaque (rapide ou lent),
étourdissements, évanouissements, vertiges, bleuissement des lèvres, essoufflement, gonflement
des membres inférieurs ou de la peau (signes ou symptômes potentiels de problèmes
cardiaques) ;
-
Apparition ou aggravation de symptômes tels que toux avec ou sans crachat, fièvre, douleurs au
niveau du thorax, difficultés à respirer ou essoufflement (signes potentiels de problèmes
pulmonaires) ;
-
Fatigue, démangeaisons cutanées, coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux, nausées
(sensation de malaise) ou vomissements, diminution de l'appétit, douleur du côté droit de votre
abdomen (ventre), urines foncées ou brunes, saignements ou bleus plus fréquents que la normale
(signes ou symptômes potentiels de problèmes avec votre foie) ;
-
Diarrhée, nausées ou vomissements sévères ;
-
Soif excessive ou envie d'uriner plus fréquente (symptômes d'un taux de sucre élevé dans le
sang) ,
-
Douleurs importantes de la partie haute de l'estomac (signe d'une inflammation du pancréas,
également connue sous le nom de pancréatite).
Autres effets indésirables éventuels
Les autres effets indésirables sont énumérés ci-dessous. Si ces effets indésirables deviennent sévères,
informez-en votre médecin ou votre pharmacien.
Très fréquent (pouvant affecter plus d'une personne sur 10) :
-
Fatigue (fatigue et asthénie)
-
Résultats anormaux des analyses de sang visant à contrôler la fonction hépatique (taux élevé de
l'enzyme appelée alanine aminotransférase et/ou de l'aspartate aminotransférase et/ou de la
gamma glutamyltransférase et/ou de la phosphatase alcaline sérique, taux élevé de bilirubine)
-
Douleurs abdominales
-
Diminution de l'appétit
-
Perte de poids
-
Constipation
-
Rash
-
Résultats anormaux des analyses de sang visant à contrôler la fonction rénale (taux élevé de
créatinine)
-
Brûlures d'estomac (signe potentiel d'un trouble de l'appareil digestif)
-
Diminution du nombre de globules rouges, appelée anémie
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
Troubles de la vision
-
Faible taux de phosphate dans le sang (ceci est détecté lors des analyses de sang)
-
Taux élevé dans le sang des enzymes appelées lipase et/ou amylase (ceci est détecté lors des
analyses de sang)
-
Diminution du débit urinaire (signe potentiel d'un problème rénal)
Comment conserver Zykadia
-
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
-
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette
thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
-
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
-
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l'emballage est endommagé ou semble
avoir été ouvert.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Zykadia
-
La substance active de Zykadia est le céritinib. Chaque gélule contient 150 mg de céritinib.
-
Les autres composants sont :
-
Contenu de la gélule : silice colloïdale anhydre ; hydroxypropylcellulose, faiblement
substituée ; glycolate sodique d'amidon (type A) (voir rubrique 2 « Zykadia contient du
sodium »); stéarate de magnésium ; cellulose, microcristalline.
-
Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E132) et dioxyde de titane (E171).
-
Encre d'impression : vernis à la gomme laque (blanchie, déparaffinée) 45 %, oxyde de fer
noir (E172), propylène glycol et hydroxyde d'ammonium 28 %.
Comment se présente Zykadia et contenu de l'emballage extérieur
Les gélules de Zykadia sont composées d'un corps blanc opaque et d'une coiffe bleue opaque et ont
une longueur d'environ 23,3 mm, portant l'inscription « LDK 150MG » imprimée sur la coiffe et
« NVR » sur le corps de la gélule. Elles contiennent une poudre blanche à presque blanche.
Les gélules sont présentées en plaquettes thermoformées et disponibles en conditionnements contenant
40, 90 ou 150 (3 boîtes de 50) gélules. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées
dans votre pays.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél : +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
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Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 0 10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
Zykadia 150 mg comprimés pelliculés
céritinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce que Zykadia et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zykadia
3.
Comment prendre Zykadia
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver Zykadia
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Zykadia
et dans quel cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Zykadia ?
Zykadia est un médicament anticancéreux dont la substance active est le céritinib. Il est utilisé pour
traiter des patients adultes atteints d'un type de cancer du poumon appelé cancer bronchique non à
petites cellules (CBNPC), à un stade avancé. Zykadia est uniquement prescrit aux patients dont la
maladie est due à un défaut du gène appelé ALK (anaplastic lymphoma kinase).
Comment Zykadia agit-il ?
Chez les patients avec un défaut d'ALK, il y a production d'une protéine anormale qui stimule la
croissance des cellules cancéreuses. Zykadia bloque l'action de cette protéine anormale et ralentit ainsi
la croissance et la propagation du CBNPC.
Si vous avez des questions sur la façon dont Zykadia agit ou sur la raison pour laquelle ce médicament
vous a été prescrit, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zykadia
Ne prenez jamais Zykadia
-
si vous êtes allergique au céritinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Zykadia :
-
si vous avez des problèmes de foie ;
-
si vous avez des problèmes pulmonaires ou des difficultés à respirer ;
-
si vous avez des problèmes cardiaques, notamment un ralentissement du rythme cardiaque, ou si
les résultats d'un électrocardiogramme (ECG) ont montré que vous aviez une anomalie de
l'activité électrique du coeur connue sous le nom d'«allongement de l'intervalle QT » ;
-
si vous avez du diabète (taux de sucre élevé dans le sang) ;
-
si vous avez des problèmes de pancréas ;
-
si vous êtes actuellement traités par corticoïdes.
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l'un des signes ou
symptômes suivants pendant votre traitement par Zykadia :
-
fatigue, démangeaisons cutanées, coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux, nausées
(sensation de malaise) ou vomissements, diminution de l'appétit, douleur du côté droit de
l'abdomen (ventre), urines foncées ou brunes, saignements ou bleus plus fréquents que la
normale. Ces signes et symptômes peuvent être révélateurs de problèmes touchant le foie.
-
apparition ou aggravation de toux, avec ou sans crachats, fièvre, douleurs au niveau du thorax,
difficultés à respirer ou essoufflement. Ces symptômes peuvent être révélateurs de problèmes
pulmonaires.
-
douleur ou gêne dans la poitrine, modification du rythme cardiaque (rapide ou lent),
étourdissements, évanouissements, vertiges, bleuissement des lèvres, essoufflement, gonflement
des membres inférieurs (oedème) ou de la peau. Ces signes et symptômes peuvent être
révélateurs de problèmes cardiaques.
-
diarrhée, nausées ou vomissements sévères. Ce sont des symptômes révélateurs de problèmes
digestifs.
-
soif excessive ou envie d'uriner plus fréquente Ces symptômes peuvent être révélateurs d'un
taux de sucre élevé dans le sang.
Votre médecin pourrait devoir réajuster votre traitement ou arrêter temporairement ou définitivement
Zykadia.
Analyses de sang au cours du traitement par Zykadia
Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant le début du traitement, toutes les 2 semaines
durant les trois premiers mois de traitement puis tous les mois. Ces analyses ont pour but de contrôler
le bon fonctionnement de votre foie. Votre médecin vous prescrira également des analyses de sang
pour contrôler le fonctionnement de votre pancréas et le taux de sucre dans votre sang avant de
commencer le traitement par Zykadia et régulièrement pendant le traitement.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Zykadia chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas
recommandée.
les médicaments utilisés pour traiter le SIDA/VIH (par exemple, le ritonavir ou le saquinavir) ;
-
les médicaments utilisés pour traiter les infections, notamment ceux utilisés dans le traitement
des infections par des champignons (antifongiques tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le
voriconazole ou le posaconazole) et de certains types d'infections bactériennes (antibiotiques
tels que la télithromycine).
Les médicaments suivants peuvent diminuer l'efficacité de Zykadia :
-
le millepertuis, un médicament à base de plantes utilisé pour traiter la dépression
-
les médicaments utilisés pour faire cesser les convulsions ou les crises d'épilepsie
(antiépileptiques tels que la phénytoïne, la carbamazépine ou le phénobarbital) ;
-
les médicaments utilisés pour traiter la tuberculose (par exemple, la rifampicine ou la
rifabutine).
Zykadia peut accroître les effets indésirables associés aux médicaments suivants :
-
les médicaments utilisés pour traiter les irrégularités du rythme cardiaque ou d'autres problèmes
cardiaques (par exemple, l'amiodarone, la disopyramide, la procaïnamide, la quinidine, le
sotalol, le dofétilide, l'ibutilide et la digoxine) ;
-
les médicaments utilisés pour traiter des problèmes d'estomac (par exemple, le cisapride) ;
-
les médicaments utilisés pour traiter des troubles mentaux (par exemple, l'halopéridol, le
dropéridol, le pimozide) ;
-
médicaments utilisés pour traiter la dépression (par exemple, la néfazodone) ;
-
le midazolam, un médicament utilisé pour traiter les crises convulsives aiguës ou comme sédatif
avant ou pendant une intervention chirurgicale ou des actes médicaux ;
-
la warfarine et le dabigatran, médicaments utilisés pour empêcher la formation de caillots
sanguins ;
-
le diclofénac, médicament utilisé pour traiter les douleurs articulaires et les inflammations ;
-
l'alfentanil et le fentanyl, médicaments utilisés pour traiter les douleurs sévères ;
-
la ciclosporine, le sirolimus et le tacrolimus, médicaments utilisés lors des greffes d'organe,
pour empêcher le rejet de la greffe ;
-
la dihydroergotamine et l'ergotamine, médicaments utilisés pour traiter la migraine ;
-
la dompéridone, médicament utilisé pour traiter les nausées et les vomissements ;
-
la moxifloxacine et la clarithromycine, médicaments utilisés pour traiter les infections
bactériennes ;
-
la méthadone, médicament utilisé pour traiter la douleur et pour traiter la dépendance aux
opioïdes ;
-
la chloroquine et l'halofantrine, médicaments utilisés pour traiter le paludisme.
-
le topotécan, médicament utilisé pour traiter certains types de cancer ;
-
la colchicine, médicament utilisé pour traiter la goutte ;
-
la pravastatine et la rosuvastatine, médicaments utilisés pour réduire le taux de cholestérol ;
-
la sulfasalazine, médicament utilisé pour traiter les maladies inflammatoires de l'intestin ou la
polyarthrite rhumatoïde.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous n'êtes pas sûr(e) que votre
médicament est l'un des médicaments mentionnés ci-dessus.
Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution ou doivent être évités tout au long de votre
traitement par Zykadia. Si vous prenez l'un d'entre eux, votre médecin devra peut-être vous prescrire
un autre médicament de remplacement.
Comment prendre Zykadia
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Dose de Zykadia à prendre
La dose recommandée est de 450 mg (trois comprimés) prise une fois par jour avec de la nourriture,
cependant votre médecin pourra modifier cette recommandation si nécessaire. Votre médecin vous
indiquera le nombre exact de comprimés que vous devez prendre. Ne modifiez pas la dose sans en
parler à votre médecin.
-
Prenez Zykadia une fois par jour, environ à la même heure chaque jour avec de la nourriture
(par exemple une collation ou un repas complet). Si vous ne pouvez pas manger pour prendre
Zykadia, prévenez votre médecin.
-
Avalez les comprimés entiers avec de l'eau. Vous ne devez ni les mâcher, ni les écraser.
-
Si vous vomissez après avoir avalé les comprimés de Zykadia, ne prenez pas de comprimés
supplémentaires avant la prochaine dose à l'heure habituelle.
Continuez à prendre Zykadia aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
-
Il s'agit d'un traitement de longue durée, qui peut durer plusieurs mois. Votre médecin
surveillera votre état afin de s'assurer que le traitement produit l'effet désiré.
Si vous avez des questions concernant la durée du traitement par Zykadia, adressez-vous à votre
médecin ou à votre pharmacien.
Si vous avez pris plus de Zykadia que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement pris trop de comprimés, ou si une autre personne a pris
accidentellement votre médicament, contactez immédiatement votre médecin ou un hôpital. Un
traitement médical peut s'avérer nécessaire.
Si vous oubliez de prendre Zykadia
Ce que vous devez faire si vous oubliez de prendre une dose dépend du temps qu'il reste avant la dose
suivante.
-
Si votre prochaine dose est dans 12 heures ou plus, prenez les comprimés oubliés dès que vous
vous en apercevez. Puis, prenez les comprimés suivants à l'heure habituelle.
-
Si votre prochaine dose est dans moins de 12 heures, ne prenez pas les comprimés oubliés. Puis,
prenez les comprimés suivants à l'heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Zykadia
N'arrêtez pas ce médicament sans en parler à votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRÊTEZ de prendre Zykadia et demandez immédiatement un avis médical si vous présentez
l'un des effets indésirables suivants, qui peuvent être les signes d'une réaction allergique :
-
Difficultés à respirer ou à avaler ;
-
Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge ;
-
Démangeaisons sévères de la peau, avec une éruption de plaques rouges ou des petits boutons.
Certains effets indésirables peuvent être graves
Si vous présentez l'un des effets indésirables suivants, prévenez immédiatement votre médecin ou
votre pharmacien :
-
Douleur ou gêne dans la poitrine, modification du rythme cardiaque (rapide ou lent),
étourdissements, évanouissements, vertiges, bleuissement des lèvres, essoufflement, gonflement
des membres inférieurs ou de la peau (signes ou symptômes potentiels de problèmes
cardiaques) ;
-
Apparition ou aggravation de symptômes tels que toux avec ou sans crachat, fièvre, douleurs au
niveau du thorax, difficultés à respirer ou essoufflement (signes potentiels de problèmes
pulmonaires) ;
-
Fatigue, démangeaisons cutanées, coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux, nausées
(sensation de malaise) ou vomissements, diminution de l'appétit, douleur du côté droit de votre
abdomen (ventre), urines foncées ou brunes, saignements ou bleus plus fréquents que la normale
(signes ou symptômes potentiels de problèmes avec votre foie) ;
Diarrhée, nausées ou vomissements sévères ;
-
Soif excessive ou envie d'uriner plus fréquente (symptômes d'un taux de sucre élevé dans le
sang) ,
-
Douleurs importantes de la partie haute de l'estomac (signe d'une inflammation du pancréas,
également connue sous le nom de pancréatite).
Autres effets indésirables éventuels
Les autres effets indésirables sont énumérés ci-dessous. Si ces effets indésirables deviennent sévères,
informez-en votre médecin ou votre pharmacien.
Très fréquent (pouvant affecter plus d'une personne sur 10) :
-
Fatigue (fatigue et asthénie)
-
Résultats anormaux des analyses de sang visant à contrôler la fonction hépatique (taux élevé de
l'enzyme appelée alanine aminotransférase et/ou de l'aspartate aminotransférase et/ou de la
gamma glutamyltransférase et/ou de la phosphatase alcaline sérique, taux élevé de bilirubine)
-
Douleurs abdominales
-
Diminution de l'appétit
-
Perte de poids
-
Constipation
-
Rash
-
Résultats anormaux des analyses de sang visant à contrôler la fonction rénale (taux élevé de
créatinine)
-
Brûlures d'estomac (signe potentiel d'un trouble de l'appareil digestif)
-
Diminution du nombre de globules rouges, appelée anémie
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
Troubles de la vision
-
Faible taux de phosphate dans le sang (ceci est détecté lors des analyses de sang)
-
Taux élevé dans le sang des enzymes appelées lipase et/ou amylase (ceci est détecté lors des
analyses de sang)
-
Diminution du débit urinaire (signe potentiel d'un problème rénal)
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Zykadia
-
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
-
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette
thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
-
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
-
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l'emballage est endommagé ou semble
avoir été ouvert.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Zykadia
-
La substance active de Zykadia est le céritinib. Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de
céritinib.
-
Les autres composants sont :
-
Noyau du comprimé : cellulose, microcristalline ; hydroxypropylcellulose, faiblement
substituée ; povidone ; croscarmellose sodique (voir rubrique 2 « Zykadia contient du
sodium ») ; stéarate de magnesium ; silice colloidale anhydre.
-
Pelliculage : hypromellose ; dioxide de titane (E171) ; macrogol ; talc ; laque aluminique
d'indigotine (E132)
Comment se présente Zykadia et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés (comprimés) de Zykadia sont de couleur bleu clair, ronds (diamètre
approximatif : 9,1 mm), biconvexes, aux bords biseautés, sans barre de cassure, portant l'inscription «
NVR » d'un côté et « ZY1 » de l'autre.
Les comprimés sont présentés en plaquettes thermoformées et disponibles en un conditionnement
contenant 84 comprimés (4 plaquettes thermoformées de 21 comprimés).
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Lek farmacevtska druzba d.d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
9220 Lendava
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
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Eesti
Norge
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Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
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Portugal
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