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Zonegran 100 mg

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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Zonegran 25 mg, gélules

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 25 mg de zonisamide.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque gélule contient 0,75 mg d’huile végétale hydrogénée (huile de soja).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Corps blanc opaque et tête blanche opaque, avec un logo et « Zonegran 25 » imprimés en noir.

4.1

INFORMATIONS CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Zonegran est indiqué :



en monothérapie dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire,

chez les patients adultes présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée (voir rubrique 5.1) ;



en association dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire

chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus.

4.2

Posologie et mode d'administration

Posologie - Adultes

Titration et dose d’entretien

Zonegran peut être administré en monothérapie ou en association au traitement en cours chez l’adulte.

La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Le tableau 1 présente le schéma de

titration et les doses d’entretien recommandés. Certains patients, particulièrement ceux qui ne prennent

pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, peuvent répondre à des doses inférieures.

Arrêt du traitement par Zonegran

En cas d’arrêt du traitement par Zonegran, l’interruption doit être progressive (voir rubrique 4.4). Lors

des études cliniques chez l’adulte, la posologie a été réduite de 100 mg tous les sept jours avec

ajustement concomitant des doses des autres médicaments antiépileptiques (le cas échéant).

Tableau 1

Adultes – Schéma d’augmentation de la posologie et traitement d’entretien

recommandés

Schéma

Phase de titration

Dose d’entretien

thérapeutique

habituelle

Monothérapie

Épilepsie

nouvellement

diagnostiquée chez

l’adulte

Semaines

1+2

100 mg/jour

(une fois par

jour)

Semaines 3 + 4

200 mg/jour

(une fois par

jour)

Semaines 5 + 6

300 mg/jour

(une fois par jour)

300 mg par jour

(une fois par jour).

Si une dose plus élevée

est nécessaire,

augmentation par paliers

de 100 mg à intervalle

de deux semaines

jusqu’à une dose

maximale de 500 mg

300 à 500 mg par jour

(une fois par jour en

deux prises).

Traitement en

association

- patients recevant

des inducteurs du

CYP3A4

(voir rubrique 4.5)

- patients ne recevant

pas d’inducteurs du

CYP3A4 ; ou

patients présentant

une insuffisance

rénale ou hépatique

Semaine 1

50 mg/jour

(dose

fractionnée en

deux prises)

Semaines

1+2

50 mg/jour

(dose

fractionnée en

deux prises)

Semaine 2

100 mg/jour

(dose

fractionnée en

deux prises)

Semaines 3 + 4

100 mg/jour

(dose

fractionnée en

deux prises)

Semaines 3 à 5

Augmentation par

paliers de 100 mg

à intervalle d’une

semaine

Semaines 5 à 10

Augmentation par

paliers de 100 mg

maximum à

intervalle de deux

semaines

300 à 500 mg par jour

(une fois par jour ou en

deux prises).

Certains patients

peuvent répondre à des

doses plus faibles

Recommandations générales pour la posologie de Zonegran dans les populations particulières

Population pédiatrique (à partir de 6 ans)

Titration et traitement d’entretien

Zonegran doit être ajouté au traitement en cours chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus. La

posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Le tableau 2 présente le schéma de

titration et les doses d’entretien recommandés. Certains patients, en particulier ceux qui ne reçoivent

pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, peuvent répondre à des doses inférieures.

Les médecins doivent attirer l’attention des patients pédiatriques et des parents/soignants sur l’encadré

de mise en garde pour les patients (dans la notice) relatif à la prévention des coups de chaleur (voir

rubrique 4.4, Population pédiatrique).

Tableau 2

Population pédiatrique (à partir de 6 ans) – Schéma d’augmentation de la

posologie et traitement d’entretien recommandés

Schéma

Phase de titration

Dose d’entretien habituelle

thérapeutique

Traitement en

association

- patients recevant

des inducteurs du

CYP3A4 (voir

rubrique 4.5)

- patients ne

recevant pas

d’inducteurs du

CYP3A4

Semaine 1

1 mg/kg/jour

(une fois par

jour)

Semaines 1

1 mg/kg/jour

(une fois par

jour)

Semaine 2 à 8

Augmentation par

paliers de 1 mg/kg

à intervalle

d’une semaine

À partir de la

semaine 3

Augmentation par

paliers de 1 mg/kg

à intervalle de

deux semaines

Patients pesant de

20 à 55 kg

6 à 8 mg/kg/jour

(une fois par jour)

Patients pesant

> 55 kg

300 à 500 mg/jour

(une fois par jour)

6 à 8 mg/kg/jour

(une fois par jour)

300 à 500 mg/jour

(une fois par jour)

Remarque :

Pour garantir le maintien d’une dose thérapeutique, le poids de l’enfant doit être surveillé et la

posologie ajustée en cas de modification du poids jusqu’à 55 kg. Le schéma posologique est de

6 à 8 mg/kg/jour jusqu’à une dose maximale de 500 mg/jour.

La sécurité et l’efficacité de Zonegran chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou dont le poids est

inférieur à 20 kg n’ont pas encore été établies.

Les données d’études cliniques chez des patients dont le poids est inférieur à 20 kg sont limitées. La

prudence s’impose donc pour le traitement d’enfants âgés de plus de 6 ans et pesant moins de 20 kg.

Il n’est pas toujours possible d’obtenir précisément la dose calculée avec les dosages des gélules de

Zonegran commercialisées. Dans ce cas, il est donc recommandé d’arrondir la dose totale de Zonegran

à la dose supérieure ou inférieure la plus proche pouvant être obtenue avec les dosages des gélules de

Zonegran commercialisées (25 mg, 50 mg et 100 mg).

Arrêt du traitement par Zonegran

En cas d’arrêt du traitement par Zonegran, l’interruption doit être progressive (voir rubrique 4.4). Lors

des études cliniques chez des patients pédiatriques, la posologie a été réduite d’environ 2 mg/kg tous

les sept jours (conformément au schéma présenté dans le tableau 3).

Tableau 3

Population pédiatrique (à partir de 6 ans) – Schéma de réduction posologique

recommandé

Poids

Diminution à intervalle d’une semaine par paliers de :

20 – 28 kg

29 – 41 kg

42 – 55 kg

25 à 50 mg/jour*

50 à 75 mg/jour*

100 mg/jour*

> 55 kg

100 mg/jour*

Remarque :

*Toutes les doses sont administrées une fois par jour.

Personnes âgées

Il existe peu de données sur l’utilisation de Zonegran chez les personnes âgées, et il convient donc

d’être prudent lors de l’instauration du traitement chez ces patients. Le profil de sécurité de Zonegran

doit également être considéré lors de la prescription de Zonegran (voir rubrique 4.8).

Insuffisance rénale

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale car il existe peu de

données sur l’utilisation de Zonegran chez ces patients et il peut être nécessaire d’augmenter plus

lentement la posologie. Étant donné que le zonisamide et ses métabolites sont excrétés par voie rénale,

le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance rénale aiguë ou qui

présentent une élévation persistante cliniquement significative de la créatinémie.

Chez des sujets insuffisants rénaux, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de

doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L’ASC plasmatique du zonisamide a été

augmentée de 35 % chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min.

Insuffisance hépatique

Il n’existe pas de données sur l'utilisation de Zonegran chez les patients présentant une altération des

fonctions hépatiques. Par conséquent, l’administration aux patients présentant une insuffisance

hépatique sévère n’est pas recommandée. La prudence est recommandée chez les patients ayant une

insuffisance hépatique légère à modérée, et il peut être nécessaire d'augmenter plus lentement la

posologie.

Mode d’administration

Les gélules de Zonegran doivent être administrées par voie orale.

Effet des aliments

Zonegran peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux

sulfamides.

Zonegran contient de l’huile végétale hydrogénée (huile de soja). Ce médicament est contre-indiqué en

cas d'allergie à l'arachide ou au soja.

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Éruption cutanée inexpliquée

Des éruptions cutanées graves, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson, peuvent

survenir lors du traitement par Zonegran.

L’arrêt de Zonegran doit être envisagé chez les patients qui développent une éruption cutanée

inexpliquée. Tous les patients qui développent une éruption cutanée pendant le traitement par

Zonegran doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, et une prudence particulière est

recommandée chez les patients traités en même temps par des médicaments antiépileptiques qui

risquent de provoquer des éruptions cutanées.

Crises convulsives à l’arrêt du traitement

Conformément à la pratique clinique usuelle, l’arrêt éventuel de Zonegran chez les patients

épileptiques doit se faire de manière progressive pour limiter les risques de crises convulsives à l’arrêt

du traitement. Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’arrêt des médicaments

antiépileptiques concomitants une fois les crises contrôlées avec Zonegran administré en association

pour pouvoir utiliser Zonegran en monothérapie. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de

l’arrêt des autres médicaments antiépileptiques.

Réactions aux sulfamides

Zonegran est un dérivé du benzisoxazole qui comporte un groupement sulfamide. Les effets

indésirables graves d’origine immunitaire qui sont associés aux médicaments contenant un

groupement sulfamide incluent des éruptions cutanées, des réactions allergiques, et des troubles

hématologiques graves, dont des anémies aplasiques, pouvant être fatales dans de très rares cas.

Des cas d’agranulocytose, de thrombopénie, de leucopénie, d’anémie aplasique, de pancytopénie et de

leucocytose ont été signalés. Les données permettant d'évaluer la relation, le cas échéant, entre la dose

et la durée du traitement et ces événements sont insuffisantes.

Myopie aiguë et glaucome secondaire par fermeture de l’angle

Un syndrome consistant en myopie aiguë associée à un glaucome secondaire par fermeture de l’angle

a été rapporté chez des patients adultes et pédiatriques recevant le zonisamide. Les symptômes

comprennent l’apparition subite d’une baisse d’acuité visuelle et/ou une douleur oculaire. L’examen

ophtalmologique peut montrer une myopie, une chambre antérieure peu profonde, une hyperémie

(rougeur) oculaire et une augmentation de la pression intra-oculaire. Ce syndrome peut être associé à

un épanchement supraciliaire entraînant le déplacement vers l’avant du cristallin et de l’iris, avec

glaucome secondaire par fermeture de l’angle. Les symptômes peuvent survenir dans les quelques

heures à quelques semaines suivant l’instauration du traitement. La conduite à tenir inclut l’arrêt du

traitement par le zonisamide le plus rapidement possible selon le jugement du médecin traitant et des

mesures appropriées pour diminuer la pression intra-oculaire. Si elle n’est pas traitée, l’hypertonie

oculaire, quelle que soit l’étiologie, peut entraîner des séquelles graves, y compris une perte de vision

permanente. La prudence s’impose lors du traitement par le zonisamide chez des patients ayant des

antécédents d’affections oculaires.

Idées et comportements suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des

antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’études randomisées contrôlées contre

placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque

d’idées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque est inconnu et les données

disponibles ne permettent pas d’exclure la possibilité d’un risque accru avec Zonegran.

Les patients doivent par conséquent être surveillés pour détecter des signes d’idées et comportements

suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il convient de recommander aux patients (et à

leurs soignants) de consulter un médecin en cas d’apparition de signes d’idées ou comportements

suicidaires.

Lithiase rénale

Certains patients, en particulier ceux prédisposés à la lithiase rénale, peuvent avoir un risque accru de

formation de calculs rénaux et des signes et symptômes associés tels que colite néphrétique, douleur

rénale ou douleur lombaire. La lithiase rénale peut entraîner une insuffisance rénale chronique. Les

facteurs de risque de lithiase rénale sont des antécédents de calculs, des antécédents familiaux de

lithiase rénale et une hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne permet de prédire de façon

fiable la formation de calculs pendant le traitement par le zonisamide. Le risque peut également être

majoré chez les patients traités par d’autres médicaments pouvant favoriser la survenue d’une lithiase

rénale. L’augmentation de l’apport hydrique et de la diurèse peut contribuer à réduire le risque de

formation de calculs, notamment chez les sujets ayant des facteurs prédisposants.

Acidose métabolique

Une acidose métabolique hyperchlorémique sans trou anionique (diminution du taux de bicarbonate

sérique en dessous des valeurs de référence normales en l’absence d’une alcalose respiratoire

chronique) peut survenir lors du traitement par Zonegran. Cette acidose métabolique est causée par la

perte rénale de bicarbonate due à l’effet inhibiteur du zonisamide sur l’anhydrase carbonique. Ce

déséquilibre électrolytique a été observé lors de l’administration de Zonegran dans les études cliniques

contrôlées et après la mise sur le marché. En général, l’acidose métabolique induite par le zonisamide

survient en début de traitement, bien qu’elle puisse se développer à tout moment au cours du

traitement. Les diminutions du bicarbonate sont généralement légères à modérées (diminution

moyenne d’environ 3,5 mEq/l à des doses quotidiennes de 300 mg chez l’adulte) ; dans de rares cas,

les patients peuvent présenter des baisses plus sévères. Les pathologies ou traitements qui prédisposent

à l’acidose (tels que néphropathie, affections respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhées,

chirurgie, régime cétogène ou médicaments) peuvent avoir des effets additifs à ceux du zonisamide sur

la diminution du bicarbonate.

Le risque d’acidose métabolique associé au zonisamide apparaît plus fréquemment et est plus sévère

chez les jeunes patients. Une évaluation et une surveillance appropriées du taux de bicarbonate sérique

doivent être effectuées chez les patients sous zonisamide qui présentent des conditions sous-jacentes

susceptibles d’augmenter le risque d’acidose, chez les patients qui ont un risque accru de séquelles

secondaires à une acidose métabolique et chez les patients qui présentent des symptômes évocateurs

d’une acidose métabolique. En cas d’apparition et de persistance d’une acidose métabolique, il

convient d’envisager une réduction de la posologie ou l’arrêt de Zonegran (avec diminution

progressive ou réduction à une dose thérapeutique) car une ostéopénie peut se développer. S’il est

décidé de poursuivre le traitement par Zonegran chez un patient présentant une acidose persistante, un

traitement alcalinisant doit être envisagé.

L’acidose métabolique peut entraîner une hyperammoniémie, qui a été rapportée avec ou sans

encéphalopathie pendant le traitement par le zonisamide. Le risque d’hyperammoniémie peut être

augmenté chez les patients qui prennent de façon concomitante d’autres médicaments pouvant

provoquer une hyperammoniémie (par exemple le valproate), ou qui présentent un trouble du cycle de

l’urée sous-jacent ou une diminution de l’activité mitochondriale hépatique. Chez les patients qui

développent une léthargie inexpliquée ou des altérations de l’état mental pendant le traitement par le

zonisamide, il est recommandé d’envisager une encéphalopathie hyperammoniémique et de mesurer

les taux d’ammoniac.

Zonegran doit être administré avec prudence chez les patients adultes traités de manière concomitante

par des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, par exemple le topiramate ou l’acétazolamide, car il

n'existe pas de données suffisantes pour exclure la possibilité d'une interaction pharmacodynamique

(voir également rubrique 4.4, Population pédiatrique et rubrique 4.5).

Coup de chaleur

Des cas de diminution de la sudation et d’élévation de la température corporelle ont été décrits,

essentiellement chez des patients pédiatriques (voir rubrique 4.4, Population pédiatrique pour la mise

en garde complète). La prudence doit être exercée chez les patients adultes lorsque Zonegran est

prescrit avec d’autres médicaments qui prédisposent le patient à des troubles liés à la chaleur, par

exemple les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et les médicaments ayant une action

anticholinergique (voir également rubrique 4.4, Population pédiatrique).

Pancréatite

Il est recommandé de surveiller les taux de lipase et d’amylase pancréatiques chez les patients traités

par Zonegran qui développent les symptômes et signes cliniques de pancréatite. Si la pancréatite est

avérée et en l’absence de toute autre cause manifeste, il est recommandé d’envisager l’arrêt du

traitement par Zonegran et d’instaurer un traitement approprié.

Rhabdomyolyse

Chez les patients sous Zonegran qui présentent des myalgies et/ou une faiblesse musculaire sévères

avec ou sans fièvre, il est recommandé de contrôler les marqueurs de l’atteinte musculaire, notamment

les taux sériques de créatine kinase et d’aldolase. Si ces taux sont élevés en l’absence d’une autre

cause évidente telle que traumatisme ou crises tonico-cloniques, le traitement par Zonegran doit être

arrêté et un traitement approprié doit être instauré.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par

Zonegran et pendant un mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6). Zonegran ne doit pas être

utilisé chez la femme en âge de procréer qui n’utilise pas de contraception efficace, à moins d’une

nécessité absolue et uniquement si le bénéfice potentiel est considéré comme justifiant le risque pour

le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent avoir l’avis d’un spécialiste en ce qui concerne les

effets possibles de Zonegran sur le fœtus et les risques doivent être discutés avec la patiente au regard

du bénéfice avant l’instauration du traitement. Les femmes qui envisagent une grossesse doivent

consulter leur spécialiste pour réévaluer le traitement par Zonegran et envisager d’autres options

thérapeutiques. En cas de traitement par Zonegran, le médecin doit vérifier que sa patiente est bien

informée de la nécessité d’utiliser une méthode contraceptive efficace appropriée et déterminer si les

contraceptifs oraux, ou les doses de leurs composants, sont suffisants en fonction de chaque patiente.

Poids corporel

Zonegran peut provoquer une perte de poids. Des suppléments nutritionnels ou une augmentation de

l’apport calorique peuvent être recommandés si le patient perd du poids ou présente une insuffisance

pondérale pendant le traitement. En cas de perte de poids importante non souhaitable, l’arrêt du

traitement par Zonegran doit être envisagé. Une perte de poids est potentiellement plus grave chez les

enfants (voir rubrique 4.4, Population pédiatrique).

Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions d’emploi ci-dessus s’appliquent également aux enfants et

adolescents. Les mises en garde et précautions d’emploi ci-dessous concernent plus particulièrement

les patients pédiatriques.

Hyperthermie et déshydratation

Prévention de la chaleur excessive et de la déshydratation chez les enfants

Zonegran peut diminuer la transpiration et provoquer une chaleur excessive qui, si l’enfant n’est

pas traité, peut entraîner des lésions cérébrales et le décès. Le risque est plus élevé chez les

enfants, en particulier par temps chaud.

Pendant le traitement par Zonegran, l’enfant :

• doit se rafraîchir le visage et le corps, en particulier lorsque le temps est chaud ;

• doit éviter les efforts physiques intenses, en particulier lorsque le temps est chaud ;

• doit boire beaucoup d’eau fraîche ;

• ne doit pas prendre les médicaments suivants :

inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (tels que topiramate et acétazolamide) et agents

anticholinergiques (tels que clomipramine, hydroxyzine, diphenhydramine, halopéridol,

imipramine et oxybutynine).

SI L’ENFANT PRÉSENTE L’UN DES SYMPTÔMES SUIVANTS, DES SOINS

MÉDICAUX URGENTS SONT NÉCESSAIRES :

Peau très chaude, avec peu ou pas de transpiration, ou confusion, crampes musculaires ou

fréquence cardiaque ou respiratoire devenant rapide.



Placer l’enfant dans un endroit frais, à l’ombre.



Rafraîchir la peau de l’enfant avec de l’eau.



Faire boire de l’eau fraîche à l’enfant.

Des cas de diminution de la sudation et d’élévation de la température corporelle ont été décrits,

essentiellement chez des patients pédiatriques. Un coup de chaleur nécessitant une hospitalisation a été

diagnostiqué chez certains patients. Des cas de coup de chaleur nécessitant une hospitalisation et

d’issue fatale ont été rapportés. La plupart des cas de coup de chaleur sont survenus pendant des

périodes de temps chaud. Les médecins doivent expliquer aux patients et à leurs proches la gravité

éventuelle du coup de chaleur, les situations dans lesquelles il peut survenir et la conduite à tenir en

présence de tout signe ou symptôme. Il est nécessaire de recommander aux patients ou à leurs proches

de veiller à une bonne hydratation et d’éviter l’exposition à des températures excessives et les efforts

physiques intenses en fonction de l’état du patient. Les médecins doivent attirer l’attention des patients

pédiatriques et des parents/soignants sur les conseils figurant dans la notice relatifs à la prévention de

la chaleur excessive et des coups de chaleur chez les enfants. En cas de signes ou symptômes de

déshydratation, d’oligohydrose ou d’élévation de la température corporelle, l’arrêt du traitement par

Zonegran doit être envisagé.

Chez les patients pédiatriques, Zonegran ne doit pas être utilisé en association avec d’autres

médicaments qui prédisposent le patient à des troubles liés à la chaleur, par exemple les inhibiteurs de

l’anhydrase carbonique et les médicaments ayant une action anticholinergique.

Poids

Une perte de poids entraînant une dégradation de l’état général et la non-observance du traitement

antiépileptique a été associée à une issue fatale (voir rubrique 4.8). Zonegran n’est pas recommandé

chez les patients pédiatriques présentant un poids faible (définition selon les catégories d’IMC ajusté

en fonction de l'âge de l’OMS) ou une diminution de l’appétit.

L’incidence de diminution du poids est uniforme entre les tranches d’âge (voir rubrique 4.8) ;

cependant, compte tenu de la gravité potentielle d’une perte de poids chez l’enfant, le poids doit être

surveillé dans cette population. Des suppléments nutritionnels ou une augmentation de l’apport

alimentaire doivent être envisagés si le gain pondéral du patient n’est pas conforme aux courbes de

croissance ; sinon, l’arrêt du traitement par Zonegran doit être envisagé.

Les données des études cliniques chez des patients dont le poids est inférieur à 20 kg sont limitées. La

prudence est donc recommandée pour le traitement des enfants âgés de 6 ans et plus pesant moins de

20 kg. L’effet à long terme d’une perte de poids sur la croissance et le développement chez les patients

pédiatriques n’est pas connu.

Acidose métabolique

Le risque d’acidose métabolique induite par le zonisamide semble être plus fréquent et sévère chez les

enfants et adolescents. Une évaluation et une surveillance appropriées du taux de bicarbonate sérique

doivent être effectuées dans cette population (voir rubrique 4.4, Acidose métabolique pour la mise en

garde complète ; voir rubrique 4.8 pour l’incidence d’hypobicarbonatémie). L’effet à long terme de

taux faibles de bicarbonate sur la croissance et le développement n’est pas connu.

Chez les patients pédiatriques, Zonegran ne doit pas être utilisé en association avec d’autres

inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, par exemple le topiramate et l’acétazolamide (voir

rubrique 4.5).

Lithiase rénale

Certains patients pédiatriques ont développé des calculs rénaux (voir rubrique 4.4, Lithiase rénale,

pour la mise en garde complète).

Certains patients, en particulier ceux prédisposés à la lithiase rénale, peuvent avoir un risque accru de

formation de calculs rénaux et des signes et symptômes associés tels que colite néphrétique, douleur

rénale ou douleur lombaire. La lithiase rénale peut entraîner une insuffisance rénale chronique. Les

facteurs de risque de lithiase rénale sont des antécédents de calculs, des antécédents familiaux de

lithiase rénale et une hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne permet de prédire de façon

fiable la formation de calculs pendant le traitement par le zonisamide.

L’augmentation de l’apport hydrique et de la diurèse peut contribuer à réduire le risque de formation

de calculs, notamment chez les sujets ayant des facteurs prédisposants. Une échographie rénale doit

être réalisée à l’appréciation du médecin. Si des calculs rénaux sont détectés, le traitement par

Zonegran doit être arrêté.

Anomalies de la fonction hépatique

Des augmentations des paramètres fonctionnels hépatobiliaires tels que l’alanine aminotransférase

(ALAT), l’aspartate aminotransférase (ASAT), les gamma-glutamyltransférases (GGT) et la bilirubine

ont été observées chez des enfants et adolescents, sans profil uniforme dans l’observation de valeurs

au-dessus de la limite supérieure de la normale. Néanmoins, en cas de suspicion d’un trouble

hépatique, il convient d’effectuer un bilan hépatique et d’envisager l’arrêt du traitement par Zonegran.

Fonctions cognitives

Les troubles cognitifs chez les patients épileptiques ont été associés à la pathologie sous-jacente et/ou

à l’administration d’un traitement antiépileptique. Dans une étude contrôlée du zonisamide

versus

placebo menée chez des enfants et adolescents, le pourcentage de patients présentant des troubles

cognitifs était numériquement supérieur dans le groupe zonisamide par rapport au groupe placebo.

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet de Zonegran sur les isoenzymes du cytochrome P450

Les études

in vitro

sur des microsomes hépatiques humains ne montrent pas d’inhibition, ou une

inhibition faible (inférieure à 25 %), des isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,

2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 à des concentrations de zonisamide environ deux fois supérieures ou plus aux

concentrations sériques libres cliniquement efficaces. Par conséquent, il est peu probable que

Zonegran affecte la pharmacocinétique d’autres médicaments par des mécanismes faisant intervenir le

cytochrome P450, comme cela a été démontré

in vivo

pour la carbamazépine, la phénytoïne,

l’éthinylestradiol et la désipramine.

Risques d’interaction de Zonegran avec d’autres médicaments

Médicaments antiépileptiques

Chez les patients épileptiques, l’administration de Zonegran à l’état d’équilibre n’a pas provoqué

d’effets pharmacocinétiques cliniquement significatifs sur la carbamazépine, la lamotrigine, la

phénytoïne ou le valproate de sodium.

Contraceptifs oraux

Dans les études cliniques menées sur des sujets sains, l’administration de Zonegran à l’état d’équilibre

n’a pas eu d’effet sur les concentrations sériques d’éthinylestradiol ou de noréthistérone d’un

contraceptif oral combiné.

Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique

Zonegran doit être utilisé avec précaution chez les patients adultes recevant un traitement concomitant

par des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, tels que le topiramate et l’acétazolamide, car les

données sont insuffisantes pour exclure la possibilité d’une interaction pharmacodynamique (voir

rubrique 4.4).

Chez les patients pédiatriques, Zonegran ne doit pas être utilisé en association avec d’autres

inhibiteurs de l’anhydrase carbonique tels que le topiramate et l’acétazolamide (voir rubrique 4.4,

Population pédiatrique).

Substrats de la P-gp

Une étude

in vitro

a montré que le zonisamide est un faible inhibiteur de la P-gp (MDR1) avec une

de 267 μmol/l et qu’il peut théoriquement affecter la pharmacocinétique des substances qui sont

des substrats de la P-gp. Il est recommandé d’être prudent lors de l’instauration ou de l’arrêt du

traitement par le zonisamide ou d’une modification de la dose de zonisamide chez les patients qui

reçoivent également des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (ex. digoxine, quinidine).

Risque d’interactions médicamenteuses sur Zonegran

Dans des études cliniques, l’administration concomitante de lamotrigine n’a pas eu d’effet apparent

sur la pharmacocinétique du zonisamide. L’association de Zonegran avec d’autres médicaments qui

peuvent induire une lithiase urinaire peut augmenter le risque d’apparition de calculs rénaux ;

l’administration concomitante de ces médicaments doit donc être évitée.

Le zonisamide est métabolisé en partie par le CYP3A4 (clivage réducteur) ainsi que par les

N-acétyl-transférases et par conjugaison avec l’acide glucuronique ; les substances qui peuvent avoir

un effet inducteur ou inhibiteur sur ces enzymes peuvent donc affecter la pharmacocinétique du

zonisamide :

Induction enzymatique : l'exposition au zonisamide est inférieure chez les patients épileptiques

qui reçoivent des inducteurs du CYP3A4, par exemple phénytoïne, carbamazépine et

phénobarbital. Il est peu probable que ces effets soient cliniquement significatifs lorsque

Zonegran est ajouté au traitement en cours ; cependant, les concentrations de zonisamide

peuvent être modifiées en cas d’arrêt, d'ajustement de la posologie ou d’instauration d’un

traitement par des antiépileptiques ou d’autres médicaments inducteurs du CYP3A4 et il peut

être nécessaire dans ce cas d’adapter la posologie de Zonegran. La rifampicine est un inducteur

puissant du CYP3A4. Si l’administration concomitante de ces deux médicaments est nécessaire,

le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite et les posologies de Zonegran et des autres

substrats du CYP3A4 doivent être adaptées en conséquence.

Inhibition du CYP3A4 : sur la base des données cliniques, les inhibiteurs connus du CYP3A4,

spécifiques et non spécifiques, ne semblent pas avoir d’effet cliniquement significatif sur les

paramètres d’exposition pharmacocinétique du zonisamide. L'administration à l’état d’équilibre

de kétoconazole (400 mg/jour) ou de cimétidine (1 200 mg/jour) n’a pas eu d’effets

cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du zonisamide administré en dose unique à

des volontaires sains. Par conséquent, il ne devrait pas être nécessaire de modifier les posologies

de Zonegran en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs connus du CYP3A4.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par

Zonegran et pendant un mois après l’arrêt du traitement.

Zonegran ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer qui n’utilise pas de contraception

efficace, à moins d’une nécessité absolue et uniquement si le bénéfice potentiel est considéré comme

justifiant le risque pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer traitées par le zonisamide doivent

recevoir l’avis médical d’un spécialiste. Les femmes qui envisagent une grossesse doivent consulter

leur spécialiste pour réévaluer le traitement par le zonisamide et envisager d’autres options

thérapeutiques.

Comme avec tous les médicaments antiépileptiques, le traitement doit toujours être arrêté

progressivement pour éviter la survenue intercurrente de crises qui peuvent avoir des conséquences

graves pour la mère et pour l'enfant à naître. Le risque d'anomalie congénitale est multiplié par 2 ou 3

pour les enfants des femmes traitées par un traitement antiépileptique. Les anomalies les plus

fréquemment rapportées sont une fente labiale, des malformations cardiovasculaires et une anomalie

du tube neural. Un traitement comportant plusieurs médicaments antiépileptiques peut être associé à

un risque accru de malformations congénitales comparativement à une monothérapie.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation de Zonegran chez la femme enceinte. Les études

effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le

risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Les données obtenues à partir d’un registre suggèrent une augmentation de la proportion d’enfants de

faible poids de naissance (FPN), prématurés ou petits pour l’âge gestationnel (PAG). Ces

augmentations sont de l’ordre de 5 à 8 % pour les enfants de FPN, de 8 à 10 % pour ceux nés

prématurément et de 7 à 12 % pour ceux PAG, tous ces pourcentages ayant été comparés avec ceux de

mères traitées par de la lamotrigine en monothérapie.

Zonegran ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, à moins d'une nécessité absolue et

uniquement si le bénéfice potentiel est considéré comme justifiant le risque pour le fœtus. En cas de

traitement par Zonegran pendant la grossesse, les patientes doivent être bien informées du risque

potentiel pour le fœtus et l’utilisation de la dose minimale efficace et une surveillance étroite sont

conseillées.

Allaitement

Le zonisamide est excrété dans le lait maternel ; la concentration dans le lait est similaire à celle

observée dans le plasma. Une décision doit être prise soit d’interrompre l'allaitement, soit

d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Zonegran. Compte tenu de la persistance prolongée

dans l'organisme, l'allaitement ne doit être repris qu'un mois après l'arrêt du traitement par Zonegran.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du zonisamide sur la fertilité humaine. Les

études effectuées chez l’animal ont mis en évidence des modifications des paramètres de fertilité (voir

rubrique 5.3).

4.7

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Cependant, dans la mesure où certains patients peuvent éprouver une somnolence ou des difficultés de

concentration, notamment au début du traitement ou après une augmentation de la dose, les patients

doivent être avertis qu’ils doivent être prudents en cas d’activités qui exigent une grande vigilance,

telles que la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Lors des études cliniques, Zonegran a été administré à plus de 1 200 patients, dont plus de 400 ont

reçu le médicament pendant un an au moins. Il existe de plus une grande expérience post-

commercialisation du zonisamide au Japon depuis 1989 et aux États-Unis depuis 2000.

À noter que Zonegran est un dérivé du benzisoxazole contenant un groupement sulfamide. Les effets

indésirables graves d’origine immunitaire qui sont associés aux médicaments contenant un

groupement sulfamide incluent des éruptions cutanées, des réactions allergiques et des troubles

hématologiques graves, dont des anémies aplasiques, pouvant être fatales dans de très rares cas (voir

rubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquents observés dans les études contrôlées de Zonegran administré

en association ont été somnolence, vertiges et anorexie. Dans une étude randomisée contrôlée visant à

comparer le zonisamide en monothérapie à la carbamazépine à libération prolongée, les effets

indésirables les plus fréquents ont été une diminution du taux de bicarbonates, une diminution de

l’appétit et une perte de poids. L’incidence de taux sériques de bicarbonate anormalement faibles

(diminution à moins de 17 mEq/l et de plus de 5 mEq/l) a été de 3,8 %. L’incidence de diminutions

marquées du poids de 20 % ou plus a été de 0,7 %.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables associés à Zonegran qui ont été observés lors des études cliniques et notifiés

dans le cadre de la pharmacovigilance sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les fréquences sont

présentées comme suit :

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence indéterminée

≥ 1/10

≥ 1/100, < 1/10

≥ 1/1 000, < 1/100

≥ 1/10 000, < 1/1 000

< 1/10 000

ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Tableau 4

Effets indésirables associés à Zonegran rapportés dans les études cliniques du

traitement en association et dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation

Classe de

Très

Fréquents

Peu fréquents

Très rares

systèmes

fréquents

d'organes

(Terminologie

MedDRA)

Pneumonie

Infections et

Infection des

infestations

voies urinaires

Classe de

systèmes

d'organes

(Terminologie

MedDRA)

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Très

fréquents

Fréquents

Peu fréquents

Très rares

Ecchymose

Affections du

système

immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du

métabolisme et de

la nutrition

Affections

psychiatriques

Anorexie

Agitation

Irritabilité

États

confusionnels

Dépression

Ataxie

Vertiges

Troubles de

la mémoire

Somnolence

Labilité

émotionnelle

Anxiété

Insomnies

Troubles

psychotiques

Bradyphrénie

Troubles de

l’attention

Nystagmus

Paresthésies

Troubles

d’élocution

Tremblement

Hypokaliémie

Colère

Agressivité

Idées suicidaires

Tentative de

suicide

Convulsions

Agranulocytose

Anémie aplasique

Leucocytose

Leucopénie

Adénopathie

Pancytopénie

Thrombopénie

Syndrome

d’hypersensibilité

médicamenteuse

Syndrome DRESS

(éruption cutanée avec

éosinophilie et

symptômes

systémiques)

Acidose métabolique

Acidose rénale tubulaire

Hallucinations

Affections du

système nerveux

Amnésie

Coma

Crises tonico-cloniques

Syndrome myasthénique

Syndrome malin des

neuroleptiques

État de mal épileptique

Glaucome par fermeture

de l’angle

Douleur oculaire

Myopie

Vision floue

Baisse d’acuité visuelle

Dyspnée

Pneumonie de

déglutition

Troubles respiratoires

Pneumopathie

d’hypersensibilité

Pancréatite

Affections

oculaires

Diplopie

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Affections gastro-

intestinales

Douleurs

abdominales

Constipation

Diarrhées

Dyspepsie

Nausées

Vomissements

Affections

hépatobiliaires

Cholécystite

Lithiase biliaire

Atteinte hépatocellulaire

Classe de

systèmes

d'organes

(Terminologie

MedDRA)

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Très

fréquents

Fréquents

Peu fréquents

Très rares

Éruption

cutanée

Prurit

Alopécie

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Affections du rein

et des voies

urinaires

Troubles

généraux et

anomalies au site

d’administration

Investigations

Diminution

des

bicarbonates

Anhidrose

Érythème polymorphe

Syndrome de Stevens-

Johnson

Nécro-épidermolyse

bulleuse aiguë

(syndrome de Lyell)

Rhabdomyolyse

Lithiase rénale

Fatigue

Syndrome

pseudo-grippal

Fièvre

Œdème

périphérique

Perte de poids

Calculs urinaires

Hydronéphrose

Insuffisance rénale

Anomalies urinaires

Lésions,

intoxications et

complications

liées aux

procédures

Élévation de la créatine-

kinase (CK)

Hypercréatininémie

Augmentation de l’urée

sanguine

Anomalies du bilan

hépatique

Coup de chaleur

Des cas isolés de mort subite inexpliquée chez des patients épileptiques (SUDEP :

Sudden

Unexplained Death in Epilepsy Patients)

ont également été décrits chez des sujets traités par

Zonegran.

Tableau 5

Effets indésirables rapportés dans une étude randomisée contrôlée en

monothérapie comparant le zonisamide à la carbamazépine à libération prolongée

Classe de systèmes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

d’organes

(Terminologie

MedDRA†)

Infection des voies

Infections et infestations

urinaires

Pneumonie

Leucopénie

Affections

Thrombopénie

hématologiques et du

système lymphatique

Diminution de l’appétit

Hypokaliémie

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Classe de systèmes

d’organes

(Terminologie

MedDRA†)

Affections

psychiatriques

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Agitation

Dépression

Insomnies

Labilité émotionnelle

Anxiété

Ataxie

Vertiges

Troubles de la mémoire

Somnolence

Bradyphrénie

Troubles de l’attention

Paresthésies

Diplopie

États confusionnels

Psychose aiguë

Agressivité

Idées suicidaires

Hallucinations

Nystagmus

Troubles d’élocution

Tremblement

Convulsions

Affections du système

nerveux

Affections oculaires

Affections respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Affections gastro-

intestinales

Troubles respiratoires

Constipation

Diarrhée

Dyspepsie

Nausées

Vomissements

Éruption cutanée

Fatigue

Fièvre

Irritabilité

Perte de poids

Élévation du taux sanguin de

créatinine kinase (CK)

Élévation de l’alanine

aminotransférase

Élévation de l’aspartate

aminotransférase

Douleurs abdominales

Affections

hépatobiliaires

Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Investigations

Cholécystite aiguë

Prurit

Ecchymose

Diminution des

bicarbonates

Anomalies de

l’analyse d’urine

† MedDRA version 13.1

Informations complémentaires pour les populations particulières

Sujets âgés

Une analyse combinée des données de sécurité chez 95 patients âgés a montré une fréquence de

notification d’œdème périphérique et de prurit relativement plus élevée que dans la population adulte.

L’examen des données de pharmacovigilance semble indiquer que les patients âgés de 65 ans et plus

signalent une plus grande fréquence des effets suivants par rapport à la population générale : syndrome

de Stevens-Johnson (SJS) et syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (SHM).

Population pédiatrique

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le profil d’effets indésirables du zonisamide chez

les patients âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui observé chez les adultes. Sept décès (1,5 % ;

14,6/1 000 années-patients) ont été rapportés chez 465 patients inclus dans la base de données de

pharmacovigilance pédiatrique (dont 67 patients supplémentaires de la phase d’extension de l’étude

clinique contrôlée) : 2 cas d’état de mal épileptique, dont l’un était lié à une perte de poids sévère

(10 % en trois mois) chez un patient en sous-poids, ayant entraîné la non-observance du traitement,

1 cas de traumatisme crânien/hématome cérébral et 4 cas de décès chez des patients présentant des

déficits neurologiques fonctionnels préexistants dus à différentes causes (2 cas de septicémie et

défaillance viscérale secondaires à une pneumonie, 1 cas de SUDEP et 1 traumatisme crânien). Au

total, 70,4 % des patients pédiatriques ayant reçu le zonisamide dans l’étude contrôlée ou dans son

extension en ouvert ont présenté au moins une valeur du bicarbonate inférieure à 22 mmol/l pendant le

traitement. La durée de l’hypobicarbonatémie a également été longue (médiane, 188 jours).

Une analyse combinée des données de sécurité chez 420 patients pédiatriques (183 patients âgés de 6 à

11 ans et 237 patients âgés de 12 à 16 ans, avec une durée d’exposition moyenne d’environ 12 mois) a

montré une fréquence de notification de pneumonie, de déshydratation, d’hypohidrose, d’anomalies du

bilan hépatique, d’otite moyenne, de pharyngite, de sinusite et infection des voies respiratoires

supérieures, de toux, d’épistaxis et rhinite, de douleurs abdominales, de vomissements, d’éruption

cutanée et eczéma et de fièvre relativement plus élevée que dans la population adulte (en particulier

chez les patients âgés de moins de 12 ans) et, avec une incidence faible, d’amnésie, d’augmentation de

la créatinine, d’adénopathie et de thrombopénie. L’incidence de diminution ≥ 10 % du poids a été de

10,7 % (voir rubrique 4.4). Certains cas de perte de poids ont été accompagnés d’un retard de la

transition au stade de Tanner suivant et du développement osseux.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir

Annexe V.

4.9

Surdosage

Des cas de surdosages accidentels et intentionnels ont été décrits chez des patients adultes et

pédiatriques. Dans certains cas, le surdosage a été asymptomatique, notamment en cas de

vomissements ou de lavage gastrique précoces. Dans d’autres cas, le surdosage s’est accompagné de

symptômes tels que somnolence, nausées, gastrite, nystagmus, myoclonies, coma, bradycardie,

diminution de la fonction rénale, hypotension et dépression respiratoire. Une concentration

plasmatique très élevée de zonisamide (100,1 μg/ml) a été observée 31 heures environ après qu’un

patient ait pris des doses excessives de Zonegran et de clonazépam ; le surdosage a provoqué un coma

et une dépression respiratoire, mais le patient a repris connaissance cinq jours plus tard sans séquelles.

Traitement

Il n’existe pas d’antidotes spécifiques pour les surdosages de Zonegran. En cas de suspicion de

surdosage récent, il peut être indiqué de pratiquer un lavage gastrique ou de déclencher des

vomissements, en prenant les précautions habituelles pour protéger les voies aériennes. Il est

recommandé d’instaurer un traitement symptomatique de soutien des fonctions vitales, avec

monitorage fréquent des signes vitaux et surveillance étroite du patient. Le zonisamide possède une

demi-vie d’élimination longue et ses effets peuvent donc être durables. Bien qu’elle n’ait pas été

étudiée formellement pour le traitement d’un surdosage, l’hémodialyse a fait baisser les concentrations

plasmatiques de zonisamide chez un patient présentant une diminution de la fonction rénale, et elle

peut être envisagée pour le traitement d’un surdosage en cas d’indication clinique.

5.1

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, Code ATC : N03AX15

Le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole. C’est un antiépileptique avec une faible activité

anhydrase carbonique

in vitro.

Sa structure chimique n’est pas apparentée à d’autres antiépileptiques.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du zonisamide n’est pas totalement élucidé, mais il semblerait qu’il agisse sur

les canaux sodiques et calciques voltage-dépendants, en bloquant les décharges neuronales

synchrones, en réduisant la propagation des décharges épileptiques et en interrompant ainsi l’activité

épileptique qui en résulte. Le zonisamide possède également un effet modulateur sur l’inhibition

neuronale dans laquelle le GABA sert de médiateur.

Effets pharmacodynamiques

L’effet anticonvulsivant du zonisamide a été évalué sur différents modèles, chez plusieurs espèces

présentant des crises induites ou naturelles, et le zonisamide semble agir comme un antiépileptique à

large spectre chez ces modèles. Le zonisamide prévient les convulsions lors du test de l’électrochoc

maximal et limite l’extension de la crise, notamment la propagation des convulsions du cortex à la

structure subcorticale et il supprime l’activité focale épileptogène. Toutefois, contrairement à la

phénytoïne et à la carbamazépine, le zonisamide agit essentiellement sur les crises ayant pour origine

le cortex.

Efficacité et sécurité cliniques

Monothérapie dans l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire

L’efficacité du zonisamide en monothérapie a été établie lors d’une étude de non-infériorité à la

carbamazépine à libération prolongée (LP) en double aveugle, en groupes parallèles, menée chez

583 patients adultes présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée avec ou sans crises

généralisées tonico-cloniques secondaires. Les patients randomisés à la carbamazépine ou au

zonisamide ont reçu le traitement pendant une durée allant jusqu’à 24 mois en fonction de la réponse.

La posologie a été augmentée jusqu’à la dose cible initiale de 600 mg de carbamazépine ou 300 mg de

zonisamide. Chez les patients présentant une crise convulsive, la posologie était augmentée à la dose

cible suivante, soit 800 mg de carbamazépine ou 400 mg de zonisamide. Si les patients présentaient

une nouvelle crise, la posologie était augmentée à la dose cible maximale de 1 200 mg de

carbamazépine ou 500 mg de zonisamide. Les patients n’ayant pas présenté de crise pendant

26 semaines à un palier de dose cible ont poursuivi le traitement à cette dose pendant 26 semaines de

plus.

Les principaux résultats de cette étude sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Tableau 6

Résultats d’efficacité de l’étude 310 en monothérapie

Zonisamide Carbamazépine

281

300

Diff.

79,4 %

69,4 %

71,7 %

52,9 %

83,7 %

74,7 %

75,7 %

68,9 %

-4,5 %

-6,1 %

-4,0 %

-15,9 %

IC à 95 %

-12,2 % ; 3,1 %

-13,6 % ; 1,4 %

-11,7 % ; 3,7 %

-37,5 % ; 5,6 %

n (population ITT)

Absence de crise pendant

6 mois

Population PP*

Population ITT

≤ 4 crises pendant la

période initiale de 3 mois

> 4 crises pendant la

période initiale de 3 mois

Absence de crise pendant

12 mois

Population PP

Population ITT

≤ 4 crises pendant la

période initiale de 3 mois

> 4 crises pendant la

période initiale de 3 mois

67,6 %

55,9 %

57,4 %

44,1 %

74,7 %

62,3 %

64,7 %

48,9 %

-7,9 %

-7,7 %

-7,2 %

-4,8 %

- 17,2 % ; 1,5 %

- 16,1 % ; 0,7 %

-15,7 % ; 1,3 %

-26,9 % ; 17,4 %

Sous-types de crises (absence de

crise pendant 6 mois -

population PP)

Toutes crises partielles

Partielles simples

Partielles complexes

Tout type de crises tonico-

cloniques généralisées

Tonico-cloniques secondaires

Tonico-cloniques généralisées

76,4 %

72,3 %

76,9 %

78,9 %

77,4 %

85,7 %

86,0 %

75,0 %

93,0 %

81,6 %

80,0 %

92,0 %

-9,6 %

-2,7 %

-16,1 %

-2,8 %

-2,6 %

-6,3 %

-19,2 % ; 0,0 %

-20,0 % ; 14,7 %

-26,3 % ; -5,9 %

-11,5 % ; 6,0 %

-12,4 % ; 7,1 %

-23,1 % ; 10,5 %

PP = population per protocole ; ITT = population en intention de traiter

* Critère principal

En association dans le traitement chez l’adulte de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation

Chez les adultes, l’efficacité de Zonegran a été démontrée lors de quatre études en double aveugle

contrôlées contre placebo d’une durée allant jusqu’à 24 semaines, au cours desquelles Zonegran a été

administré à raison d’une ou deux fois par jour. Ces études montrent que la réduction médiane de la

fréquence des crises partielles est proportionnelle à la dose de Zonegran, avec un effet maintenu à des

doses de 300 à 500 mg par jour.

Population pédiatrique

En association dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation chez les

adolescents et les enfants (à partir de 6 ans)

Chez les patients pédiatriques (âgés de 6 ans et plus), l’efficacité du zonisamide a été démontrée dans

une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, menée chez 207 patients ayant été traités

pendant une durée allant jusqu’à 24 semaines. Une réduction ≥ 50 % par rapport au début de l'étude de

la fréquence des crises pendant la période de traitement à dose stable de 12 semaines a été observée

chez 50 % des patients traités par le zonisamide et 31 % de ceux recevant le placebo.

Les effets indésirables spécifiques observés dans les études pédiatriques ont été : diminution de

l’appétit et perte de poids, diminution du taux de bicarbonate, augmentation du risque de calculs

rénaux et de déshydratation. Tous ces effets, et en particulier la perte de poids, peuvent avoir des

conséquences délétères sur la croissance et le développement et entraîner une dégradation de l’état

général. Globalement, les données concernant les effets à long terme sur la croissance et le

développement sont limitées.

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le zonisamide est presque complètement absorbé, les pics sériques ou

plasmatiques étant généralement atteints en 2 à 5 heures. Le métabolisme de premier passage est

considéré comme négligeable. La biodisponibilité absolue est estimée à près de 100 %. La

biodisponibilité orale n’est pas affectée par les aliments, mais le délai d’obtention des concentrations

maximales plasmatiques et sériques peut être prolongé.

Les valeurs ASC et C

max

du zonisamide augmentent de manière pratiquement linéaire après

administration d’une dose unique allant de 100 mg à 800 mg ou de doses répétées allant de 100 mg à

400 mg. L’augmentation à l’état d’équilibre a été légèrement supérieure à ce qui était attendu pour la

dose utilisée, probablement en raison de la liaison saturable du zonisamide aux érythrocytes. L'état

d'équilibre a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attendu est

observée après administration d’une dose unique.

Distribution

Chez l’homme, le zonisamide est lié aux protéines plasmatiques dans une proportion de 40 à 50%, et

des études

in vitro

montrent que cette liaison n’est pas affectée par la présence de différents agents

antiépileptiques (à savoir phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine et valproate de sodium). Le

volume de distribution apparent est d’environ 1,1 à 1,7 l/kg chez l’adulte, ce qui indique que le

zonisamide a une large distribution tissulaire. Les rapports érythrocytes/plasma sont voisins de 15 à

faibles concentrations et de 3 à des concentrations plus élevées.

Biotransformation

Le zonisamide est métabolisé essentiellement par un mécanisme de clivage réducteur par le CYP3A4

de l’anneau benzisoxazole de la molécule mère pour former le 2-sulfamoylacétyl phénol (SMAP),

ainsi que par N-acétylation. La molécule mère et le SMAP peuvent de plus faire l’objet d’une

glucuroconjugaison. Les métabolites, qui n’ont pas pu être détectés dans le plasma, sont dépourvus

d’action anticonvulsivante. Le zonisamide ne semble pas induire son propre métabolisme.

Élimination

Après administration orale, la clairance apparente du zonisamide à l’état d’équilibre est d’environ

0,7 l/h, et la demi-vie d’élimination terminale d’environ 60 heures en l’absence d’inducteurs du

CYP3A4. La demi-vie d’élimination est indépendante de la dose, et elle n’est pas affectée par des

administrations répétées. La variation des concentrations sériques ou plasmatiques entre deux prises

est faible (inférieure à 30 %). L’excrétion des métabolites du zonisamide et du médicament sous forme

inchangée se fait principalement par la voie urinaire. La clairance rénale du zonisamide sous forme

inchangée est relativement faible (3,5 ml/mn environ ; 15 à 30 % de la dose sont éliminés sous forme

inchangée.

Linéarité/non linéarité

L’exposition au zonisamide augmente au cours du temps jusqu’à ce que l’état d’équilibre soit atteint,

en 8 semaines environ. Si l’on compare la même dose, les sujets d’un poids supérieur semblent avoir

des concentrations sériques plus basses à l’état d’équilibre mais cet effet est relativement modeste.

L’âge (12 ans et plus) et le sexe, après ajustement en fonction du poids, n’ont pas d’effet apparent sur

l’exposition au zonisamide chez des patients épileptiques pendant l’administration à l’état d’équilibre.

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose des antiépileptiques, y compris des inducteurs du CYP3A4.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le zonisamide diminue la fréquence moyenne des crises par période de 28 jours et la diminution est

proportionnelle (log-linéaire) à la concentration moyenne du médicament.

Populations particulières

Chez des patients présentant une insuffisance rénale,

une corrélation positive a été observée entre la

clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L’ASC plasmatique du

zonisamide a été augmentée de 35 % chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à

20 ml/mn (voir également la rubrique 4.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique :

il n’existe pas d’études suffisantes de la

pharmacocinétique du zonisamide chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Personnes âgées :

aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du

zonisamide n’a été observée entre des sujets jeunes (21 à 40 ans) et des sujets âgés (65 à 75 ans).

Population pédiatrique (5-18 ans) :

des données limitées indiquent qu’après l’obtention d’un état

d’équilibre suivant l’administration de doses de 1 mg/kg, 7 mg/kg ou 12 mg/kg par jour en plusieurs

prises, les paramètres pharmacocinétiques chez l’enfant et l’adolescent sont comparables à ceux

observés chez l’adulte, après ajustement en fonction du poids.

5.3

Données de sécurité préclinique

Des modifications hépatiques (hépatomégalie, coloration brun foncé, légère augmentation de volume

des hépatocytes avec corps lamellaires concentriques dans le cytoplasme et vacuolisation

cytoplasmique), associées à une augmentation du métabolisme, ont été observées chez le chien à des

niveaux d’exposition comparables à l’utilisation en clinique, mais non dans les études cliniques.

Aucune génotoxicité ni potentiel cancérogène n'ont été observés avec le zonisamide.

Le zonisamide a provoqué des anomalies du développement chez la souris, le rat et le chien et il a été

embryolétal chez le singe lorsqu’il a été administré pendant la période d’organogenèse à des

posologies et des concentrations plasmatiques maternelles similaires ou inférieures aux niveaux

thérapeutiques chez l’homme.

Dans une étude de toxicité orale à doses répétées chez le rat juvénile, à des niveaux d’exposition

comparables à ceux observés chez les patients pédiatriques recevant la dose maximale recommandée,

des diminutions du poids et des modifications des paramètres rénaux histopathologiques et cliniques et

des modifications du comportement ont été observées. Les modifications des paramètres rénaux

histopathologiques et cliniques ont été considérées comme étant liées à l’inhibition de l’anhydrase

carbonique par le zonisamide. Les effets à ce palier de dose ont été réversibles pendant la période de

récupération. À une dose plus élevée (exposition systémique représentant 2 à 3 fois l’exposition

thérapeutique), les effets histopathologiques rénaux ont été plus sévères et n’ont été que partiellement

réversibles. La plupart des effets indésirables constatés chez le rat juvénile ont été comparables à ceux

observés dans les études de toxicité à doses répétées du zonisamide chez le rat adulte, mais des

gouttelettes hyalines dans les cellules tubulaires du rein et une hyperplasie transitionnelle n’ont été

observées que dans l’étude chez le rat juvénile. À cette dose élevée, les rats juvéniles ont présenté une

diminution des paramètres de croissance, d’apprentissage et de développement. Ces effets ont été

considérés comme étant probablement liés à la diminution du poids corporel et aux effets

pharmacologiques excessifs du zonisamide à la dose maximale tolérée.

Chez la rate, une diminution du nombre de corps jaunes et des sites d’implantation a été observée à

des niveaux d’exposition équivalents à la dose thérapeutique maximale chez l’homme ; des cycles

œstraux irréguliers et une diminution du nombre de fœtus vivants ont été constatés à des niveaux

d’exposition trois fois supérieurs.

6.1

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

Contenu de la gélule

Cellulose microcristalline

Huile végétale hydrogénée (huile de soja)

Laurylsulfate de sodium

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Gomme laque

Propylène glycol

Hydroxyde de potassium

Oxyde de fer noir (E172)

6.2

Incompatibilités

Sans objet.

6.3

3 ans.

6.4

Précautions particulières de conservation

Durée de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5

Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées PVC/PVDC/aluminium de 14, 28, 56 et 84 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6

Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Amdipharm Limited

3 Burlington Road,

Dublin 4, D04 RD68,

L’Irlande

NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/04/307/001

EU/1/04/307/005

EU/1/04/307/002

EU/1/04/307/013

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION

10/03/2005

21/12/2009

Date de première autorisation :

Date de la décision de l’Union européenne :

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Zonegran 50 mg, gélules

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 50 mg de zonisamide.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque gélule contient 1,5 mg d’huile végétale hydrogénée (huile de soja).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Corps blanc opaque et tête grise opaque, avec un logo et « Zonegran 50 » imprimés en noir.