Zinplava 25 mg/ml

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZINPLAVA 25 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution à diluer contient 25 mg de bezlotoxumab.
Un flacon de 40 mL contient 1 000 mg de bezlotoxumab.
Le bezlotoxumab est un anticorps monoclonal humain produit dans des cellules d'ovaires de hamster
chinois par la technique de l'ADN recombinant. Il se lie à la toxine B de C. difficile.
Excipient à effet notoire :
Chaque mL de solution à diluer contient 0,2 mmol de sodium, correspondant à 4,57 mg de sodium.
Cela correspond à 182,8 mg de sodium par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Liquide clair à moyennement opalescent, incolore à jaune pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
ZINPLAVA est indiqué dans la prévention des récidives d'infection à Clostridium difficile (ICD) chez
les adultes à haut risque de récidive d'ICD (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
ZINPLAVA doit être administré au cours du traitement antibactérien de l'ICD (voir rubriques 4.4 et
5.1).
ZINPLAVA doit être administré en une perfusion intraveineuse unique de 10 mg/kg (voir ci-dessous
et rubrique 6.6).
L'expérience avec ZINPLAVA est limitée à des patients n'ayant eu qu'un épisode d'ICD et une seule
dose administrée (voir rubrique 4.4).
Populations particulières
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le patient âgé de 65 ans et plus (voir rubrique
5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de ZINPLAVA chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été
établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Administrer la solution diluée pour perfusion par voie intraveineuse sur une durée de
60 minutes en utilisant un filtre en ligne ou terminal stérile, apyrogène, à faible taux
d'absorption des protéines de 0,2 micron à 5 microns. ZINPLAVA ne doit pas être administré
en injection rapide ou bolus intraveineux.
La solution diluée peut être perfusée à l'aide d'une voie centrale ou d'un cathéter périphérique.
ZINPLAVA ne doit pas être co-administré simultanément avec d'autres médicaments par la
même voie de perfusion.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
ZINPLAVA n'est pas un traitement de l'ICD et n'a aucun effet sur l'épisode de l'ICD en cours.
ZINPLAVA doit être administré pendant le traitement antibactérien de l'ICD. Il n'y a pas de données
concernant l'efficacité de ZINPLAVA lorsqu'il est administré après les 10 à 14 jours de traitement
antibactérien de l'ICD initiale.
ZINPLAVA ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.
Il n'y a aucune expérience sur l'administration répétée de ZINPLAVA à des patients atteints d'ICD.
Dans les essais cliniques, les patients atteints d'ICD n'ont reçu qu'une seule dose de ZINPLAVA (voir
rubrique 5.1).
Sodium
Ce médicament contient 182,8 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 9,1 % de l'apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il n'a pas été réalisé d'études formelles d'interactions avec d'autres médicaments. Les anticorps
monoclonaux thérapeutiques n'ont généralement pas d'interaction médicamenteuse potentielle
significative, car ils n'agissent pas directement sur les enzymes du cytochrome P450 et ne sont pas des
substrats des transporteurs hépatiques ou rénaux.
Les interactions médicamenteuses médiées par le bezlotoxumab sont peu probables car le
bezlotoxumab cible une toxine exogène.
Un traitement concomitant antibactérien oral de référence de l'ICD est administré en même temps que
ZINPLAVA.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation du bezlotoxumab chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
ZINPLAVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme
ne justifie le traitement par le bezlotoxumab.
Allaitement
On ne sait pas si le bezlotoxumab est excrété dans le lait maternel. Étant donné que les anticorps
monoclonaux sont susceptibles d'être excrétés dans le lait maternel, une décision doit être prise soit
d'interrompre l'allaitement soit de s'abstenir du traitement par ZINPLAVA en prenant en compte
l'importance de ZINPLAVA pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques concernant les effets potentiels du bezlotoxumab sur la fertilité.
Aucune étude sur la fertilité n'a été menée chez l'animal. Aucune liaison du bezlotoxumab aux
organes reproducteurs n'a été observée lors des études de réactivité tissulaire croisée, et aucun effet
notable sur les organes reproducteurs mâle et femelle n'a été observé dans les études de toxicologie en
doses répétées chez la souris (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le bezlotoxumab n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et
à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de ZINPLAVA a été établi dans 2 études cliniques de phase 3. Les effets
indésirables les plus fréquents après traitement par ZINPLAVA (rapportés chez 4 % des patients au
cours des 4 premières semaines suivant la perfusion) ont été nausées, diarrhées, fièvre et céphalées.
Ces effets indésirables ont été rapportés à une fréquence similaire chez les patients traités par placebo
comparés aux patients traités par ZINPLAVA.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés pendant les 4 semaines suivant la perfusion chez
les patients traités par ZINPLAVA et listés par classe de systèmes d'organes. La fréquence des effets
indésirables est définie comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent
( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence.
Tableau 1 : Effets indésirables avec ZINPLAVA
Classe de systèmes d'organes MedDRA
Fréquence Effet(s) indésirable(s)
Affections du système nerveux
Fréquent
Céphalées
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Nausées, diarrhées
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Fièvre
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent
Réactions liées à la perfusion
Voir la description des effets indésirables retenus ci-dessous.
Effets indésirables graves
Dans les études cliniques, des effets indésirables graves survenant dans les 12 semaines suivant la
perfusion ont été rapportés chez 29 % des patients traités par ZINPLAVA et chez 33 % de ceux ayant
reçu le placebo.
Réactions liées à la perfusion
Au total, 10 % des sujets du groupe ZINPLAVA versus 8 % des patients du groupe placebo ont
présenté un ou plusieurs effets indésirables spécifiques à la perfusion le jour de la perfusion, ou le
lendemain. Les effets indésirables spécifiques à la perfusion rapportés chez 0,5 % des patients
recevant ZINPLAVA et à une fréquence supérieure à celle observée avec le placebo ont été nausées
(3 %), fatigue (1 %), fièvre (1 %), sensations vertigineuses (1 %), céphalées (2 %), dyspnée (1 %) et
hypertension (1 %). La plupart des patients ayant présenté un effet indésirable spécifique à la
perfusion ont rapporté une réaction d'intensité maximale légère (78 %) ou modérée (20 %). La
majorité des réactions se sont résolues dans les 24 heures suivant leur apparition.
Effets indésirables liés au système immunitaire
Dans une étude clinique de phase 1, des sujets sains ont reçu deux doses successives de 10 mg/kg de
bezlotoxumab espacées de 12 semaines. Les effets indésirables après la seconde dose n'ont pas été
significativement différents de ceux observés après la première dose et concordent avec les effets
indésirables observés dans les deux essais de phase 3 (MODIFY I et MODIFY II ; voir rubrique 5.1),
au cours desquels chaque patient a reçu une dose unique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n'existe pas de données cliniques concernant le surdosage de ZINPLAVA. Dans les études cliniques,
des sujets sains ont reçu une dose allant jusqu'à 20 mg/kg, qui était généralement bien tolérée. En cas
de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes
d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Anti-infectieux généraux à usage systémique, anticorps monoclonaux
antibactériens. Code ATC : J06BC03
Mécanisme d'action
Le bezlotoxumab est un anticorps monoclonal humain anti-toxine qui se lie à la toxine B de C. difficile
avec une haute affinité et neutralise son activité. Le bezlotoxumab prévient la récidive d'ICD en
stimulant l'immunité passive contre la toxine produite par la prolifération de spores persistantes ou
nouvellement acquises de C. difficile.
Microbiologie
Activité in vitro et in vivo
L'épitope de la toxine B auquel le bezlotoxumab se lie est conservé, bien que non identique, entre
toutes les séquences connues de la toxine.
Essais cliniques
L'efficacité de ZINPLAVA (bezlotoxumab) a été évaluée lors de deux études cliniques de phase 3
(MODIFY I et MODIFY II) multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus
placebo dans lesquelles 810 patients ont été randomisés dans le bras bezlotoxumab et 803 dans le bras
placebo. Le nombre de patients ayant terminé les études et inclus dans la population totale d'analyse
[full analysis set (FAS)] était de 781 dans le groupe ZINPLAVA versus 773 dans le groupe placebo.
Tous les patients ont reçu un traitement antibactérien concomitant de référence de l'ICD. La
randomisation a été stratifiée par traitement antibactérien et selon le statut d'hospitalisation
(hospitalisation vs traitement ambulatoire) au moment de l'inclusion dans l'étude. Les patients adultes
présentaient un diagnostic confirmé d'ICD, défini par une diarrhée (émission d'au moins 3 selles
liquides tel que défini dans le tableau de l'échelle de Bristol par les types 5 à 7, en 24 heures ou moins)
et une culture toxigénique positive pour C. difficile réalisée à partir d'un échantillon de selles recueilli
dans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude.
Les patients ont reçu 10 à 14 jours d'un traitement antibactérien oral de l'ICD (métronidazole,
vancomycine ou fidaxomicine, choisi par l'investigateur). Les patients sous vancomycine par voie
orale ou fidaxomicine par voie orale pouvaient également avoir reçu du métronidazole par voie IV.
Une perfusion unique de ZINPLAVA ou placebo a été administrée avant la fin du traitement
antibactérien et les patients ont été suivis pendant 12 semaines après la perfusion. Le jour de la
perfusion de ZINPLAVA ou de placebo variait, depuis avant le début du traitement antibactérien
jusqu'à 14 jours de traitement, avec une valeur médiane à 3 jours.
Les caractéristiques initiales des 781 patients recevant ZINPLAVA et des 773 patients recevant le
placebo étaient généralement similaires entre les groupes de traitement. L'âge médian était de 65 ans,
85 % étaient de race blanche, 57 % étaient des femmes et 68 % étaient hospitalisés. La proportion de
patients recevant du métronidazole par voie orale (48 %) ou de la vancomycine par voie orale (48 %)
était similaire, et seulement 4 % ont reçu de la fidaxomicine comme traitement antibactérien de l'ICD.
Les taux de récidives d'ICD sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2 : taux de récidive d'ICD au cours des 12 semaines après la perfusion
(MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)
ZINPLAVA et traitement de
Placebo et traitement de
référence
Différence ajustée

référence
Valeur p
Pourcentage (n/N)
Pourcentage (n/N)
(IC à 95 %)
16,5 (129/781)
26,6 (206/773)
-10,0 (-14,0 ; -6,0)
< 0,0001
n = nombre de patients dans la population d'analyse répondant au critère d'évaluation
N = nombre de patients inclus dans la population d'analyse
* Full analysis set = sous-groupe constitué de l'ensemble des patients randomisés à l'exclusion de ceux : (i) n'ayant pas reçu
la perfusion du médicament à l'étude, (ii) n'ayant pas présenté de culture toxigénique positive locale pour C. difficile; (iii)
n'ayant pas reçu le traitement de référence défini au protocole dans le jour suivant la perfusion ; (iv) non-conformité aux
BPC
Traitement antibactérien de référence (métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine)
Valeur p unilatérale d'après la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par protocole (MODIFY I et MODIFY II),
traitement antibactérien de référence (métronidazole vs vancomycine vs fidaxomicine) et statut d'hospitalisation
(hospitalisation vs traitement ambulatoire)
Ces patients présentaient des facteurs de risque principalement mais pas exclusivement associés à un
risque accru de récidive d'ICD. Les résultats d'efficacité ne suggèrent pas de bénéfice de ZINPLAVA
chez les patients sans facteurs de risque connus d'ICD.
Tableau 3 : taux de récidive d'ICD par sous-groupe de facteurs de risque
(MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)
ZINPLAVA et
Placebo et
traitement de
Caractéristique à l'inclusion
traitement de
référence
référence
Différence (IC à 95 %)
Pourcentage (n/m)
Pourcentage
(n/m)
Age 65 ans
15,4 (60/390)
31,4 (127/405)
-16,0 (-21,7 ; -10,2)
Antécédent d'un ou plusieurs
épisodes d'ICD au cours des 6
25,0 (54/216)
41,1 (90/219)
-16,1 (-24,7 ; -7,3)
derniers mois
Immunodépression§
14,6 (26/178)
27,5 (42/153)
-12,8 (-21,7 ; -4,1)
ICD sévère¶
10,7 (13/122)
22,4 (28/125)
-11,7 (-21,1 ; -2,5)
Infection par une souche
hypervirulente#
21,6 (22/102)
32,2 (37/115)
-10,6 (-22,1 ; 1,3)
Infection par le ribotype 027
23,6 (21/89)
34,0 (34/100)
-10,4 (-23,0 ; 2,6)
n = nombre de patients du sous-groupe répondant au critère d'évaluation
m = nombre de patients du sous-groupe
* Full analysis set = sous-groupe constitué de l'ensemble des patients randomisés à l'exclusion de ceux : (i) n'ayant pas reçu
la perfusion du médicament à l'étude, (ii) n'ayant pas présenté de culture toxigénique positive locale pour C. difficile ; (iii)
n'ayant pas reçu le traitement de référence défini au protocole dans le jour suivant la perfusion
Traitement antibactérien de référence (métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine)
D'après la méthode de Miettinen et Nurminen sans stratification
§ D'après les pathologies ou médicaments reçus susceptibles d'entraîner une immunosuppression
¶ Score de Zar 2
# Souche hypervirulente parmi les suivantes : ribotypes 027, 078 ou 244
Dans les études, les taux de guérison clinique de l'épisode d'ICD en cours étaient comparables entre
les bras de traitement.
Immunogénicité
L'immunogénicité de ZINPLAVA a été évaluée par électrochimiluminescence (ECL) dans MODIFY I
et MODIFY II.
Aucune donnée n'est disponible sur l'administration répétée de bezlotoxumab à des patients atteints
d'ICD.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec ZINPLAVA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour la
prévention des récidives des infections à Clostridium difficile (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le bezlotoxumab s'administre par voie intraveineuse et est donc immédiatement et totalement
biodisponible. Après une dose unique par voie IV de 10 mg/kg de bezlotoxumab, les ASC (0-) et Cmax
moyennes étaient respectivement de 53 000 µg.h/mL et 185 µg/mL chez des patients atteints d'ICD.
Chez des sujets sains, l'exposition au bezlotoxumab a augmenté de façon quasi proportionnelle pour
l'intervalle de doses allant de 0,3 à 20 mg/kg.
Distribution
La distribution extravasculaire du bezlotoxumab est limitée. Le volume moyen de distribution du
bezlotoxumab est de 7,33 L (CV : 16 %).
Biotransformation
Le bezlotoxumab est catabolisé par des processus de dégradation des protéines ; le métabolisme ne
contribue pas à sa clairance.
Élimination
L'élimination du bezlotoxumab de l'organisme se fait essentiellement par dégradation des protéines. La
clairance moyenne du bezlotoxumab est de 0,317 L/jour (CV : 41 %) et la demi-vie terminale (t½) est
d'environ 19 jours (28 %).
Populations particulières
Les effets de différentes covariables sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab ont été évalués par
une analyse de pharmacocinétique de population. La clairance du bezlotoxumab a augmenté avec le
poids corporel ; les différences d'exposition qui en résultent ont été corrigées de façon adéquate par
l'administration d'une dose calculée en fonction du poids.
Les facteurs suivants n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au bezlotoxumab et
aucune adaptation de la dose n'a été requise : âge (18 à 100 ans), sexe, race, groupe ethnique,
insuffisance rénale, insuffisance hépatique et existence de co-morbidités.
L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab a été évalué chez des
patients atteints d'une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 mL/min/1,73 m2), modérée
(DFGe 30 à < 60 mL/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe 15 à < 30 mL/min/1,73 m2) ou d'insuffisance
rénale terminale (DFGe < 15 mL/min/1,73 m2) comparativement aux patients présentant une fonction
rénale normale (DFGe 90 mL/min/1,73 m2). Aucune différence cliniquement significative en termes
d'exposition au bezlotoxumab n'a été mise en évidence entre les patients insuffisants rénaux et ceux
présentant une fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab a été évalué chez des
patients atteints d'insuffisance hépatique (définie par la présence d'au moins 2 des caractéristiques
suivantes : [1] albumine 3,1 g/dL ; [2] ALAT 2 X LSN ; [3] bilirubine totale 1,3 X LSN ; ou
[4] maladie hépatique légère, modérée ou sévère selon l'indice de comorbidité de Charlson)
comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale. Aucune différence
cliniquement significative n'a été mise en évidence en termes d'exposition au bezlotoxumab entre les
patients insuffisants hépatiques et ceux présentant une fonction hépatique normale.
Sujets âgés
L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab a été évalué chez des patients âgés de 18 à
100 ans. Aucune différence cliniquement significative n'a été mise en évidence en termes d'exposition
au bezlotoxumab entre les patients âgés de 65 ans et plus et ceux âgés de moins de 65 ans.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administrations
répétées n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Le potentiel génotoxique ou cancérogène
n'ont pas été évalués.
Aucune étude de toxicologie sur le développement ou sur la reproduction chez l'animal n'a été menée
avec le bezlotoxumab. Les études de toxicologie en administrations répétées chez la souris n'ont pas
montré d'effet notable sur les organes reproducteurs mâle et femelle. Aucune liaison aux organes
reproducteurs n'a été observée lors des études de réactivité tissulaire croisée.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Acide citrique monohydraté (E330)
Acide pentétique
Polysorbate 80 (E433)
Chlorure de sodium
Citrate de sodium dihydraté (E331)
Eau pour préparations injectables
Hydroxyde de sodium (E524) (pour l'ajustement du pH).
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Flacon non ouvert : 3 ans.
Solution pour perfusion : la stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant
24 heures entre 2°C et 8°C ou 16 heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous). Ces délais
incluent la conservation de la solution pour perfusion dans la poche IV pendant la durée de la
perfusion. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas
utilisé immédiatement, les durées de conservation en cours d'utilisation et les conditions avant
utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser un total de 24 heures
entre 2°C et 8°C ou 16 heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous).
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur entre 2°C et 8°C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage
extérieur, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre de Type I contenant une solution de 40 mL, muni d'un bouchon en chlorobutyle et
d'un capuchon flip-off avec un opercule.
Chaque boîte contient un flacon.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Préparation de la solution diluée
·
Préparer la solution diluée immédiatement après avoir retiré le(s) flacon(s) du réfrigérateur.
Le(s) flacon(s) peut/peuvent aussi être conservé(s) jusqu'à 24 heures à température ambiante et à
l'abri de la lumière avant la préparation de la solution diluée.
·
Vérifier le contenu du flacon à la recherche d'une décoloration ou de particules avant la
dilution. ZINPLAVA est un liquide clair à moyennement opalescent, incolore à jaune pâle. Ne
pas utiliser le flacon si la solution présente une décoloration ou contient des particules visibles.
·
Ne pas secouer le flacon.
·
Prélever le volume nécessaire du/des flacon(s) en fonction du poids du patient (en kg) puis le
transférer dans une poche de perfusion IV contenant du chlorure de sodium injectable à 0,9 %
ou du glucose injectable à 5 %, pour préparer une solution diluée de concentration finale
comprise entre 1 mg/mL et 10 mg/mL. Mélanger doucement la solution diluée par inversion.
·
Jeter le(s) flacon(s) et le contenu non utilisé.
·
En cas de réfrigération de la solution diluée, laisser la poche de perfusion IV revenir à
température ambiante avant utilisation.
·
Ne pas congeler la solution diluée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1156/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 18 janvier 2017
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
Lonza Biologics Inc.
101 International Drive
Portsmouth
New Hampshire
03801
Etats-Unis
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
SP Labo N.V.
Industriepark 30 ­ Zone A
2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZINPLAVA 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion
bezlotoxumab

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 40 mL contient 1 000 mg de bezlotoxumab.
Chaque mL contient 25 mg de bezlotoxumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : acide citrique monohydraté, acide pentétique, polysorbate 80, chlorure de sodium, citrate
de sodium dihydraté, eau pour préparations injectables, hydroxyde de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
1 000 mg/40 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après dilution
Flacon à usage unique
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à
l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1156/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES
ETIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZINPLAVA 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion
bezlotoxumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 1 000 mg de bezlotoxumab.
Chaque mL contient 25 mg de bezlotoxumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : acide citrique monohydraté, acide pentétique, polysorbate 80, chlorure de sodium, citrate
de sodium dihydraté, eau pour préparations injectables, hydroxyde de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
1 000 mg/40 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voir la notice.
Voie intraveineuse après dilution
Flacon à usage unique
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à
l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
MSD
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1156/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFICATION UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLE PAR LES HUMAINS
ZINPLAVA 25 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
bezlotoxumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant que l'on vous administre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que ZINPLAVA et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir ZINPLAVA
3.
Comment recevoir ZINPLAVA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver ZINPLAVA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que ZINPLAVA et dans quels cas est-il utilisé
ZINPLAVA contient la substance active bezlotoxumab.
ZINPLAVA est un médicament donné conjointement à un antibiotique pour empêcher la réapparition
d'une infection à Clostridium difficile (ICD) chez les patients à haut risque de réapparition de l'ICD,
âgés de 18 ans et plus.
Comment agit ZINPLAVA

En cas d'ICD, il est fréquent de donner un antibiotique pour éliminer l'infection, mais l'ICD
peut souvent réapparaître quelques semaines ou mois plus tard.
La bactérie responsable de l'ICD produit une toxine qui peut irriter et endommager votre côlon,
provoquant des douleurs d'estomac et des diarrhées sévères. ZINPLAVA agit en se liant à la
toxine et en la bloquant, prévenant donc la réapparition des symptômes de l'ICD.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir ZINPLAVA
Informez votre médecin avant de recevoir ZINPLAVA.
Vous ne devez jamais recevoir ZINPLAVA :

si vous êtes allergique au bezlotoxumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
ZINPLAVA n'est pas un traitement de l'ICD. ZINPLAVA n'a pas d'effet sur l'ICD que vous avez
maintenant.
ZINPLAVA est donné en même temps que le traitement antibiotique que vous prenez pour l'ICD.
Enfants et adolescents
ZINPLAVA ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Grossesse et allaitement

Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse.
On ne sait pas si ZINPLAVA aura des effets nocifs sur le bébé pendant votre grossesse.
Si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter, demandez auparavant conseil à votre médecin.
On ignore si ZINPLAVA passe dans votre lait maternel et s'il est transmis au bébé.
Vous et votre médecin déciderez ensemble si vous pouvez recevoir ZINPLAVA.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
ZINPLAVA n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
ZINPLAVA contient du sodium
Ce médicament contient 182,8 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine / table) par
flacon. Cela équivaut à 9,1 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour
un adulte.
3.
Comment recevoir ZINPLAVA
Vous allez recevoir ZINPLAVA sous forme de perfusion (injection) dans une veine.
Vous allez recevoir ZINPLAVA en une dose et cela prendra environ 1 heure. Votre dose sera
calculée d'après votre poids corporel.
Vous devrez continuer à prendre votre antibiotique pour l'ICD comme prescrit par votre
médecin.
Si vous manquez un rendez-vous pour recevoir ZINPLAVA

Appelez immédiatement votre médecin ou votre professionnel de santé afin de prendre un autre
rendez-vous.
Il est très important de ne pas oublier la dose de ce médicament.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants ont été décrits lors des essais cliniques :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
diarrhées
vertiges
envie de vomir (nausées)
fièvre
maux de tête
hypertension
essoufflement
fatigue
Informez votre médecin ou professionnel de santé si vous remarquez l'un de ces effets indésirables.
5.
Comment conserver ZINPLAVA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette du flacon
après la mention « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage
extérieur, à l'abri de la lumière.
La solution après dilution de ZINPLAVA peut être conservée soit jusqu'à 16 heures à température
ambiante soit jusqu'à 24 heures au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. En cas de réfrigération, laisser la
poche de perfusion IV revenir à température ambiante avant utilisation.
Ne pas conserver de fraction inutilisée de la solution pour perfusion en vue de la réutiliser. Tout
médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en
vigueur.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient ZINPLAVA
La substance active est le bezlotoxumab. Chaque mL de solution à diluer contient 25 mg de
- bezlotoxumab.
Les autres composants sont : acide citrique monohydraté (E330), acide pentétique, polysorbate
- 80 (E433), chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté (E331), eau pour préparations
injectables, et hydroxyde de sodium (E524) (pour l'ajustement du pH).
Comment se présente ZINPLAVA et contenu de l'emballage extérieur
La solution à diluer pour perfusion est un liquide clair à moyennement opalescent, incolore à jaune
pâle.
Il est disponible en boîtes contenant un flacon de verre.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
SP Labo NV
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000
e-mail@msd.de
(+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no

Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: +386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd.slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: + 371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {mois AAAA}.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:
Préparation de la solution diluée
·
Préparer la solution diluée immédiatement après avoir retiré le(s) flacon(s) du réfrigérateur.
Le(s) flacon(s) peut/peuvent aussi être conservé(s) jusqu'à 24 heures à température ambiante et à
l'abri de la lumière avant la préparation de la solution diluée.
·
Vérifier le contenu du flacon à la recherche d'une décoloration ou de particules avant la
dilution. ZINPLAVA est un liquide clair à moyennement opalescent, incolore à jaune pâle. Ne
pas utiliser le flacon si la solution présente une décoloration ou contient des particules visibles.
·
Ne pas secouer le flacon.
·
Prélever le volume nécessaire du/des flacon(s) en fonction du poids du patient (en kg) puis le
transférer dans une poche de perfusion IV contenant du chlorure de sodium injectable à 0,9 %
ou du glucose injectable à 5 %, pour préparer une solution diluée de concentration finale
comprise entre 1 mg/mL et 10 mg/mL. Mélanger doucement la solution diluée par inversion.
·
Jeter le(s) flacon(s) et le contenu non utilisé.
·
En cas de réfrigération de la solution diluée, laisser la poche de perfusion IV revenir à
température ambiante avant utilisation.
·
Ne pas congeler la solution diluée.
Administrer la solution diluée pour perfusion par voie intraveineuse sur une durée de
60 minutes en utilisant un filtre en ligne ou terminal stérile, apyrogène, à faible taux
d'absorption des protéines de 0,2 micron à 5 microns. ZINPLAVA ne doit pas être administré
en injection rapide ou bolus intraveineux.
La solution diluée peut être perfusée à l'aide d'une voie centrale ou d'un cathéter périphérique.
ZINPLAVA ne doit pas être co-administré simultanément avec d'autres médicaments par la
même voie de perfusion.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.