Zeposia 0,92 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zeposia 0,23 mg, gélules
Zeposia 0,46 mg, gélules
Zeposia 0,92 mg, gélules

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Zeposia 0,23 mg gélules
Chaque gélule contient du chlorhydrate d'ozanimod équivalant à 0,23 mg d'ozanimod.
Zeposia 0,46 mg gélules
Chaque gélule contient du chlorhydrate d'ozanimod équivalant à 0,46 mg d'ozanimod.
Zeposia 0,92 mg gélules
Chaque gélule contient du chlorhydrate d'ozanimod équivalant à 0,92 mg d'ozanimod.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Zeposia 0,23 mg gélules
Gélule opaque de couleur gris clair de 14,3 mm, portant l'impression à l'encre noire « OZA » sur la
coiffe et « 0.23 mg » sur le corps.
Zeposia 0,46 mg gélules
Gélule opaque avec un corps de couleur gris clair et une coiffe de couleur orange de 14,3 mm, portant
l'impression à l'encre noire « OZA » sur la coiffe et « 0.46 mg » sur le corps.
Zeposia 0,92 mg gélules
Gélule opaque de couleur orange de 14,3 mm, portant l'impression à l'encre noire « OZA » sur la
coiffe et « 0.92 mg » sur le corps.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Sclérose en plaques
Zeposia est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une forme active de sclérose en
plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) telle que définie par des paramètres cliniques ou d'imagerie.
Rectocolite hémorragique
Zeposia est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique (RCH)
active modérée à sévère ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une
intolérance à un traitement conventionnel ou à un agent biologique.

4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de
la sclérose en plaques (SEP) ou de la rectocolite hémorragique (RCH).
Posologie
La dose recommandée est de 0,92 mg d'ozanimod une fois par jour.
Le schéma d'escalade de dose initiale d'ozanimod du jour 1 au jour 7 est obligatoire et il est présenté
dans le tableau 1 ci-dessous. Après l'augmentation de la dose sur 7 jours, la dose quotidienne est de
0,92 mg une fois par jour à partir du jour 8.
Tableau 1 : Schéma d'escalade de dose
Jours 1 à 4
0,23 mg une fois par jour
Jours 5 à 7
0,46 mg une fois par jour
À partir du jour 8
0,92 mg une fois par jour
Ré-initiation du traitement après une interruption
Le même schéma d'escalade de dose présenté dans le tableau 1 est recommandé en cas d'interruption
du traitement pendant :
·
1 jour ou plus au cours des 14 premiers jours de traitement ;
·
plus de 7 jours consécutifs entre le jour 15 et le jour 28 de traitement ;
·
plus de 14 jours consécutifs après le jour 28 de traitement.
En cas d'interruption du traitement d'une durée plus courte que celles indiquées ci-dessus, le
traitement doit être poursuivi avec la prochaine dose planifiée.
Populations particulières
Adultes âgés de plus de 55 ans et population âgée
Les données disponibles chez les patients atteints de SEP-RR âgés de plus de 55 ans et chez les
patients atteints de RCH âgés de 65 ans et plus sont limitées. Aucun ajustement de la dose n'est
nécessaire chez les patients âgés de plus de 55 ans. Des précautions s'imposent chez les patients
atteints de SEP âgés de plus de 55 ans et chez les patients atteints de RCH âgés de plus de 65 ans en
raison des données disponibles limitées et de la possibilité d'un risque accru d'effets indésirables dans
cette population, en particulier en cas de traitement au long cours (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh).
L'ozanimod n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de
Child-Pugh). Par conséquent, ces patients ne doivent pas être traités par l'ozanimod (voir rubriques 4.3
et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Zeposia chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas
encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Les gélules peuvent être prises au cours ou en dehors des repas.
4.3 Contre-indications
·
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
·
État d'immunodéficience (voir rubrique 4.4).
·
Antécédents au cours des 6 derniers mois d'infarctus du myocarde (IDM), d'angor instable,
d'accident vasculaire cérébral (AVC), d'accident ischémique transitoire (AIT), d'insuffisance
cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou d'insuffisance cardiaque de classe III
ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
·
Antécédents ou présence de bloc auriculo-ventriculaire (BAV) du deuxième degré de type II, de
bloc AV du troisième degré ou de maladie du sinus, sauf si le patient est porteur d'un
stimulateur cardiaque fonctionnel.
·
Infections sévères actives, infections chroniques actives telles qu'une hépatite et la tuberculose
(voir rubrique 4.4).
·
Cancers évolutifs.
·
Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
·
Grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir
rubriques 4.4 et 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Bradyarythmies

Initiation du traitement par l'ozanimod
Avant l'initiation du traitement par ozanimod, un ECG doit être réalisé chez tous les patients pour
rechercher la présence d'affections cardiaques préexistantes. Chez les patients présentant certaines
affections préexistantes, une surveillance après l'administration de la première dose est recommandée
(voir ci-dessous).
L'initiation du traitement par l'ozanimod peut entraîner des diminutions transitoires de la fréquence
cardiaque (FC) (voir rubriques 4.8 et 5.1) ; par conséquent, le schéma d'escalade de dose initial doit
être suivi jusqu'à ce que la dose d'entretien (0,92 mg) soit atteinte le jour 8 (voir rubrique 4.2).
Après l'administration de la dose initiale de 0,23 mg d'ozanimod, la FC commence à baisser à la 4e
heure, avec une diminution moyenne maximale observée à la 5e heure, la valeur revenant vers la
valeur initiale à la 6e heure. Il n'a pas été observé de diminutions cliniquement significatives de la FC
avec la poursuite du schéma d'escalade de dose. Aucun cas de fréquence cardiaque inférieure à
40 battements par minute n'a été observé. Si nécessaire, la diminution de la FC induite par l'ozanimod
peut être inversée par l'administration d'atropine ou d'isoprénaline par voie parentérale.
Des précautions s'imposent en cas d'initiation du traitement par l'ozanimod chez des patients recevant
un bêta-bloquant ou un inhibiteur calcique (par exemple diltiazem et vérapamil) en raison de la
possibilité d'effets bradycardisants additionnels. Le traitement par des bêta-bloquants et des
inhibiteurs calciques peut être instauré chez les patients recevant des doses stables d'ozanimod.
L'administration concomitante d'ozanimod chez les patients recevant un bêta-bloquant en association
avec un inhibiteur calcique n'a pas été étudiée (voir rubrique 4.5).
Surveillance après la première dose chez les patients présentant certaines affections cardiaques
préexistantes
Du fait du risque de diminutions transitoires de la FC lors de l'initiation du traitement par l'ozanimod,
une surveillance pendant les 6 heures suivant l'administration de la première dose est recommandée
chez les patients présentant une FC au repos < 55 bpm, un bloc AV du deuxième degré (de type
Mobitz I) ou ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque pour détecter
des signes et symptômes de bradycardie symptomatique (voir rubrique 4.3).
Les patients doivent être surveillés avec des mesures de la fréquence cardiaque et de la pression
artérielle toutes les heures pendant cette période de 6 heures. Il est recommandé de réaliser un ECG
avant la période d'observation de 6 heures et à la fin de cette période.
Une surveillance supplémentaire des patients est recommandée si à la 6e heure post-dose :
·
la fréquence cardiaque est inférieure à 45 bpm ;
·
la valeur de la fréquence cardiaque est celle la plus faible en post-dose, ce qui peut indiquer que
la diminution maximale de la FC n'a pas encore eu lieu ;
·
il existe des signes d'un nouveau bloc AV de deuxième degré ou plus sur l'ECG réalisé 6 heures
après l'administration de la dose ;
·
l'intervalle QTc est 500 ms.
Chez ces patients, une prise en charge appropriée doit être instaurée et l'observation doit être
poursuivie jusqu'à la résolution des signes et symptômes. Si un traitement médical est nécessaire, la
surveillance doit être maintenue pendant la nuit et une nouvelle période d'observation de 6 heures doit
être appliquée après l'administration de la deuxième dose d'ozanimod.

Dans les cas suivants, l'avis d'un cardiologue doit être demandé avant l'initiation du traitement par
l'ozanimod afin d'établir si le traitement peut être initié sans risque et de déterminer la stratégie de
surveillance la plus appropriée.
·
antécédents d'arrêt cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale, d'hypertension non contrôlée ou
d'apnées du sommeil sévères non traitées, antécédents de syncopes récurrentes ou de
bradycardie symptomatique ;
·
allongement de l'intervalle QT significatif préexistant (intervalle QTc > 500 ms) ou présence
d'autres risques d'allongement de l'intervalle QT et traitement par des médicaments autres que
les bêta-bloquants et les inhibiteurs calciques susceptibles de potentialiser la bradycardie ;
·
l'ozanimod n'a pas été étudié chez les patients recevant des antiarythmiques de classe Ia (par
exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol), qui ont
été associés à des cas de torsades de pointes chez les patients présentant une bradycardie.
Fonction hépatique
Des augmentations des transaminases peuvent survenir chez les patients recevant ozanimod (voir
rubrique 4.8).
Des valeurs récentes (dosage réalisé au cours des 6 derniers mois) des taux de transaminases et de la
bilirubine doivent être disponibles avant l'initiation du traitement par l'ozanimod. En l'absence de
symptômes cliniques, les taux de transaminases hépatiques et de bilirubine doivent être contrôlés les
mois 1, 3, 6, 9 et 12 suivant le début du traitement et à intervalles réguliers par la suite. Des contrôles
plus fréquents doivent être instaurés en cas d'augmentation des transaminases hépatiques supérieure à
5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Si l'augmentation des transaminases hépatiques
supérieure à 5 fois la LSN est confirmée, le traitement par l'ozanimod doit être interrompu et ne doit
être repris qu'après la normalisation des taux de transaminases.
Chez les patients présentant des symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique tels que
nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie inexpliqués ou ictère et/ou urines
foncées, les taux des enzymes hépatiques doivent être contrôlés et le traitement par l'ozanimod doit
être arrêté si une atteinte hépatique sévère est confirmée. La décision de reprendre le traitement sera
fondée sur la détection ou non d'une autre cause de l'atteinte hépatique et sur les bénéfices pour le
patient de la reprise du traitement par rapport au risque de récurrence du dysfonctionnement hépatique.
Les patients présentant une maladie hépatique préexistante peuvent avoir un risque accru
d'augmentation des enzymes hépatiques pendant le traitement par l'ozanimod (voir rubrique 4.2).
L'ozanimod n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C
de Child-Pugh) préexistante et ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique 4.3).
Effets immunosuppresseurs
L'ozanimod a un effet immunosuppresseur qui prédispose les patients à un risque d'infection, y
compris d'infections opportunistes, et qui peut augmenter le risque de développement de cancers, y
compris de cancers cutanés. Les patients doivent être étroitement surveillés, en particulier ceux qui
présentent des maladies concomitantes ou des facteurs connus tels qu'un traitement
immunosuppresseur antérieur. Si ce risque est suspecté, le médecin doit envisager l'arrêt du traitement
au cas par cas (voir rubrique 4.3).
Infections
L'ozanimod entraîne une réduction moyenne du taux de lymphocytes du sang périphérique allant
jusqu'à environ 45 % de la valeur initiale en raison d'une séquestration réversible des lymphocytes
dans les tissus lymphoïdes. L'ozanimod peut donc augmenter la prédisposition aux infections (voir
rubrique 4.8).
Une numération-formule sanguine (NFS) récente (c'est-à-dire réalisée dans les 6 mois avant l'arrêt du
traitement antérieur de la SEP ou de la RCH ou après l'arrêt du traitement) incluant le taux de
lymphocytes, doit être disponible avant l'initiation du traitement par l'ozanimod.
Des contrôles réguliers de la NFS pendant le traitement sont également recommandés. En cas de
nombre absolu de lymphocytes < 0,2 x 109/L confirmé, le traitement par l'ozanimod doit être
interrompu et la reprise du traitement ne pourra être envisagée que lorsque la valeur sera > 0,5 x 109/L.
Chez les patients présentant une infection active, l'initiation du traitement par l'ozanimod doit être
différée jusqu'à la résolution de l'infection.
Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler rapidement à leur médecin tout symptôme
d'infection. Des méthodes diagnostiques et des stratégies thérapeutiques efficaces doivent être
utilisées chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement. L'interruption
du traitement par l'ozanimod doit être envisagée si un patient développe une infection grave.
L'élimination de l'ozanimod après l'arrêt du traitement pouvant prendre jusqu'à 3 mois, la
surveillance doit être poursuivie pendant cette période afin de détecter l'apparition d'infections.
Traitements anticancéreux, immunosuppresseurs non stéroïdiens ou immunomodulateurs antérieurs ou
concomitants
Dans les études cliniques menées dans la SEP et la RCH, les patients traités par l'ozanimod ne
devaient pas recevoir de façon concomitante de médicaments anticancéreux, immunosuppresseurs non
stéroïdiens (par exemple azathioprine et 6-mercaptopurine dans les études menées dans la RCH) ou
immunomodulateurs utilisés dans le traitement de la SEP et de la RCH. L'utilisation concomitante de
l'ozanimod avec l'un de ces traitements serait susceptible d'augmenter le risque d'immunosuppression
et devrait être évitée.
Dans les études cliniques menées dans la RCH, l'utilisation concomitante de corticoïdes était autorisée
et n'a pas semblé avoir d'effet sur la sécurité ou l'efficacité de l'ozanimod, cependant, les données à
long terme de l'utilisation concomitante de l'ozanimod et des corticostéroïdes sont encore limitées. En
cas de relais de médicaments immunosuppresseurs par l'ozanimod, la demi-vie et le mode d'action
doivent être pris en compte pour éviter un effet additionnel sur le système immunitaire tout en limitant
simultanément le risque de réactivation de la maladie.
En général, le traitement par l'ozanimod peut être débuté immédiatement après l'arrêt de l'interféron
(IFN).
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
La LEMP est une infection cérébrale opportuniste causée par le virus de John-Cunningham (virus JC)
qui survient généralement chez les patients immunodéprimés et qui peut provoquer un handicap
sévère, voire le décès. La LEMP a été rapportée chez des patients traités par des modulateurs des
récepteurs S1P, y compris l'ozanimod, et par d'autres traitements contre la SEP et la RCH. Des cas
d'infection par le virus JC entraînant une LEMP ont été associés à certains facteurs de risque (par
exemple polythérapie par des immunosuppresseurs, patients ayant une immunodépression sévère). Les
symptômes typiques de la LEMP sont divers, s'aggravent en quelques jours à quelques semaines et
comprennent une faiblesse unilatérale progressive ou une maladresse, des troubles de la vision et des
modifications de la pensée, de la mémoire et de l'orientation entraînant une confusion et des
changements de la personnalité.
Les médecins doivent être vigilants aux symptômes cliniques ou aux observations à l'IRM évocateurs
d'une LEMP. Les observations à l'IRM peuvent être apparentes avant les signes ou symptômes
cliniques. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par l'ozanimod doit être interrompu jusqu'à ce
que la présence d'une LEMP ait été exclue. En cas de confirmation d'une LEMP, le traitement par
l'ozanimod doit être arrêté.
Vaccinations
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'efficacité et la sécurité des vaccinations chez les
patients traités par l'ozanimod. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le
traitement par l'ozanimod et pendant trois mois après l'arrêt du traitement.
Si une vaccination avec un vaccin vivant atténué est nécessaire, celui-ci doit être administré au moins
un mois avant l'instauration du traitement par l'ozanimod. Une vaccination contre le virus
varicelle-zona (VZV) est recommandée avant l'initiation du traitement par l'ozanimod chez les
patients ayant une sérologie négative pour le VZV.
Tumeurs cutanées
La moitié des cas de tumeurs observés avec l'ozanimod dans les études de phase III contrôlées menées
dans la SEP consistaient en des cancers cutanés non mélanomateux, le carcinome basocellulaire
représentant la tumeur cutanée maligne la plus fréquente, rapporté avec une incidence comparable
dans les groupes ozanimod (0,2 %, 3 patients) et IFN ß-1a (0,1 %, 1 patient) combinés.
Parmi les patients traités par l'ozanimod dans les études cliniques contrôlées menées dans la RCH, un
patient (0,2 %) a présenté un carcinome épidermoïde pendant la période d'induction et un patient
(0,4 %) un carcinome basocellulaire pendant la période d'entretien. Il n'a pas été rapporté de cas chez
les patients ayant reçu le placebo.
Du fait du risque potentiel de développement de tumeurs cutanées malignes, les patients traités par
l'ozanimod doivent être mis en garde contre l'exposition au soleil sans protection. Ces patients ne
doivent pas recevoir de façon concomitante une photothérapie UVB ou une PUVA-thérapie
(photochimiothérapie).
OEdème maculaire
Des cas d'oedème maculaire avec ou sans symptômes visuels ont été observés avec l'ozanimod (voir
rubrique 4.8) chez des patients ayant des facteurs de risque préexistants ou présentant des
comorbidités.
Le risque d'oedème maculaire est majoré chez les patients présentant une uvéite ou une maladie
rétinienne sous-jacente/coexistante ou chez les patients diabétiques (voir rubrique 4.8). Chez ces
patients, il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique avant l'instauration du traitement
par l'ozanimod, avec des examens de contrôle pendant le traitement.
Un bilan ophtalmologique doit être effectué chez les patients qui présentent des symptômes visuels
d'oedème maculaire et en cas de confirmation, le traitement par l'ozanimod doit être arrêté. La
décision de reprendre ou non le traitement après la résolution de l'oedème maculaire doit prendre en
compte les bénéfices et les risques potentiels pour le patient.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Le SEPR est un syndrome caractérisé par l'apparition subite de céphalées sévères, d'un état
confusionnel, de crises convulsives et d'une perte de vision. Les symptômes du SEPR sont
généralement réversibles, mais peuvent évoluer en accident vasculaire cérébral ischémique ou en
hémorragie cérébrale. Dans les études cliniques contrôlées menées avec l'ozanimod dans la SEP, un
cas de SEPR a été rapporté chez un patient atteint du syndrome de Guillain-Barré. En cas de suspicion
d'un SEPR, le traitement par l'ozanimod doit être arrêté.
Effets sur la pression artérielle
Dans les études cliniques contrôlées menées dans la SEP et la RCH, une hypertension a été plus
fréquemment rapportée chez les patients traités par l'ozanimod que chez ceux ayant reçu
l'IFN ß-1a IM (SEP) ou le placebo (RCH) et chez les patients recevant de façon concomitante
l'ozanimod et des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la
recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRN) (voir rubrique 4.8). La pression artérielle doit
être contrôlée régulièrement durant le traitement par l'ozanimod.
Effets pulmonaires
L'ozanimod doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie respiratoire
sévère, une fibrose pulmonaire ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive.
Médicaments concomitants
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou d'un inducteur du
CYP2C8 (rifampicine) avec l'ozanimod n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Femmes en âge de procréer
Du fait du risque pour le foetus, l'ozanimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes
en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. Avant l'initiation du traitement, les
femmes en âge de procréer doivent être informées de ce risque pour le foetus et doivent présenter un
test de grossesse négatif et doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
l'ozanimod et pendant trois mois après l'arrêt du traitement (voir les rubriques 4.3 et 4.6 et les
informations figurant dans la liste de contrôle pour les professionnels de santé).
Si une patiente arrête le traitement par l'ozanimod pour planifier une grossesse, le retour possible de
l'activité de la maladie doit être envisagé.
Retour de l'activité de la SEP (rebond) après l'arrêt du traitement par l'ozanimod
De rares cas d'exacerbation sévère de la maladie, y compris de rebond, ont été rapportés après l'arrêt
d'un autre modulateur des récepteurs à la S1P. La possibilité d'exacerbation sévère de la maladie après
l'arrêt du traitement par l'ozanimod doit être envisagée. Les patients doivent être surveillés afin que
les signes évocateurs d'une possible exacerbation sévère ou de retour d'une activité élevée de la
maladie après l'arrêt de l'ozanimod puissent être détectés. Un traitement adapté doit être instauré si
nécessaire.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effet des inhibiteurs de la BCRP (protéine de résistance du cancer du sein) sur l'ozanimod
L'administration concomitante d'ozanimod et de ciclosporine, un inhibiteur puissant de la BCRP, n'a
pas eu d'effet sur l'exposition à l'ozanimod et à ses métabolites actifs majeurs (CC112273 et
CC1084037).
Effet des inhibiteurs du CYP2C8 sur l'ozanimod
L'administration concomitante de gemfibrozil (un inhibiteur puissant du CYP2C8) 600 mg deux fois
par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique d'ozanimod 0,46 mg a augmenté d'environ 47 % à
69 % l'exposition (ASC) aux métabolites actifs majeurs. Des précautions s'imposent en cas
d'utilisation concomitante de l'ozanimod avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8 (par exemple
gemfibrozil, clopidogrel).
Effet des inducteurs du CYP2C8 sur l'ozanimod
L'administration concomitante de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A et de la P-gp et un
inducteur modéré du CYP2C8) 600 mg une fois par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique
d'ozanimod 0,92 mg a diminué d'environ 60 % l'exposition (ASC) aux métabolites actifs majeurs par
induction du CYP2C8, ce qui peut entraîner une diminution de la réponse clinique. L'administration
concomitante d'un inducteur du CYP2C8 (c'est-à-dire rifampicine) avec l'ozanimod n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
Effet des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) sur l'ozanimod
Le potentiel d'interactions cliniques avec les IMAO n'a pas été étudié. Cependant, l'administration
concomitante avec des IMAO-B peut diminuer l'exposition aux métabolites actifs majeurs et entraîner
une diminution de la réponse clinique. L'administration concomitante d'IMAO (par exemple
sélégiline, phénelzine) et d'ozanimod n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Effets de l'ozanimod sur les médicaments qui ralentissent le rythme cardiaque ou la conduction
auriculo-ventriculaire (par exemple bêta-bloquants ou inhibiteurs calciques)
Chez des volontaires sains, l'administration d'une dose unique d'ozanimod 0,23 mg avec le
propranolol L.P. 80 mg une fois par jour à l'état d'équilibre ou le diltiazem 240 mg une fois par jour
n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives supplémentaires de la fréquence
cardiaque et de l'intervalle PR par rapport à l'administration de propranolol ou de diltiazem seuls. Des
précautions s'imposent en cas d'initiation du traitement par l'ozanimod chez des patients recevant un
bêta-bloquant ou un inhibiteur calcique (voir rubrique 4.4). L'utilisation de l'ozanimod chez des
patients recevant d'autres médicaments bradycardisants et des médicaments antiarythmiques (qui ont
été associés à des cas de torsades de pointes chez des patients présentant une bradycardie) n'a pas été
étudiée.
Vaccinations
Les vaccinations peuvent être moins efficaces pendant le traitement par l'ozanimod et pendant une
durée allant jusqu'à trois mois après l'arrêt du traitement. L'utilisation de vaccins vivants atténués
peut entraîner un risque d'infections et doit donc être évitée pendant le traitement par l'ozanimod et
jusqu'à trois mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Médicaments anticancéreux, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs non stéroïdiens
Les médicaments anticancéreux, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs non stéroïdiens ne
doivent pas être administrés de façon concomitante en raison du risque d'effets additionnels sur le
système immunitaire (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Zeposia est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception
efficace (voir rubrique 4.3). Par conséquent, avant l'instauration du traitement chez les femmes en âge
de procréer, un résultat négatif du test de grossesse doit être disponible. Les patientes doivent être
informées du risque grave pour le foetus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une
contraception efficace pendant le traitement par l'ozanimod et pendant trois mois après l'arrêt de
Zeposia (voir rubriques 4.4).
Des mesures spécifiques sont également inclues dans le kit d'information médicale. Ces mesures
doivent être appliquées avant la prescription d'ozanimod à des patientes et au cours du traitement.
Si une patiente arrête le traitement par l'ozanimod pour planifier une grossesse, le retour possible de
l'activité de la maladie doit être envisagé (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'ozanimod chez la
femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant des
pertes et anomalies foetales, en particulier des malformations des vaisseaux sanguins, un oedème
généralisé (anasarque), des ectopies testiculaires et un positionnement anormal des vertèbres (voir
rubrique 5.3). La sphingosine 1-phosphate) est impliquée dans la formation des vaisseaux sanguins
pendant l'embryogenèse (voir rubrique 5.3).
Par conséquent, Zeposia est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Le traitement par
Zeposia doit être arrêté trois mois avant de planifier une grossesse (voir rubrique 4.4). En cas de
grossesse survenant pendant le traitement, le traitement par Zeposia doit être arrêté. Un avis médical
doit être pris à propos du risque d'effets nocifs pour le foetus associé au traitement et des échographies
doivent être effectuées.
Allaitement
L'ozanimod/ses métabolites sont excrétés dans le lait des animaux traités pendant l'allaitement (voir
rubrique 5.3). Du fait de la possibilité d'effets indésirables graves de l'ozanimod/de ses métabolites
chez les nourrissons allaités, les femmes qui reçoivent l'ozanimod ne doivent pas allaiter.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant la fertilité humaine. Dans les études effectuées chez l'animal, il
n'a pas été observé d'effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Zeposia n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 5 %) pendant les périodes contrôlées des
études cliniques menées chez des patients adultes atteints de SEP et celles menées chez des patients
atteints de RCH sont : rhinopharyngite, augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et
augmentation de la gamma-glutamyl transférase (GGT).
Dans les études cliniques menées dans la SEP, les effets indésirables les plus fréquents entraînant
l'arrêt du traitement étaient liés aux augmentations des enzymes hépatiques (1,1 %). Dans les études
cliniques contrôlées menées dans la RCH, des augmentations des enzymes hépatiques entraînant
l'arrêt du traitement sont survenues chez 0,4 % des patients.
Le profil global de sécurité était comparable chez les patients atteints de sclérose en plaques et chez
les patients atteints de rectocolite hémorragique.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables observés chez les patients traités par l'ozanimod sont présentés ci-dessous par
classe de système d'organes (SOC) et fréquence. Au sein de chaque SOC et groupe de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu
fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000).
Tableau 2 : Résumé des effets indésirables rapportés dans les études cliniques menées dans la
SEP et la RCH
SOC
Fréquence
Effet indésirable
Très fréquent
Rhinopharyngite
Pharyngite, infection respiratoire virale,
Infections et infestations
Fréquent
infection urinaire*, zona, herpès simplex
Rare
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Affections
hématologiques et du
Très fréquent
Lymphopénie
système lymphatique
Affections du système
Peu fréquent
Hypersensibilité (y compris rash et urticaire*)
immunitaire
Affections du système
Fréquent
Céphalées
nerveux
Affections oculaires
Peu fréquent
OEdème maculaire**
Affections cardiaques
Fréquent
Bradycardie*
Affections vasculaires
Fréquent
Hypertension*, hypotension orthostatique
Troubles généraux et
anomalies au site
Fréquent
Oedème périphérique
d'administration
Augmentation de l'alanine aminotransférase,
augmentation de la gamma-glutamyl transférase,
Investigations
Fréquent
augmentation de la bilirubinémie, exploration
fonctionnelle respiratoire anormale***
* Au moins un de ces effets indésirables a été rapporté comme grave.
Inclut : hypertension, hypertension essentielle et augmentation de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).
** Chez les patients ayant des facteurs préexistants (voir rubrique 4.4).
*** Incluant : diminution de la fonction pulmonaire, spirométrie anormale, diminution de la capacité vitale forcée, diminution de la capacité
de diffusion du monoxyde de carbone, diminution du volume expiratoire maximal.
Description de certains effets indésirables
Élévations des enzymes hépatiques
Dans les études cliniques menées dans la SEP, des élévations de l'ALAT 5 fois la limite supérieure
de la normale (LSN) sont survenues chez 1,6 % des patients traités par l'ozanimod 0,92 mg et 1,3 %
des patients recevant l'IFN -1a IM. Des élévations 3 fois la LSN ont été observées chez 5,5 % des
patients recevant l'ozanimod et 3,1 % des patients des patients recevant l'IFN -1a IM. Le délai
médian jusqu'à l'élévation 3 fois la LSN était de 6 mois. Le traitement par l'ozanimod a été
poursuivi chez la majorité des patients (79 %) et les valeurs sont revenues à < 3 fois la LSN en 2 à
4 semaines environ. Le traitement par l'ozanimod était arrêté en cas d'élévation > 5 fois la LSN
confirmée. Au total, le taux d'arrêts du traitement dus à des élévations des enzymes hépatiques était de
1,1 % chez les patients atteints de SEP recevant l'ozanimod 0,92 mg et de 0,8 % chez les patients
recevant l'IFN bêta-1a IM.
Dans les études cliniques menées dans la RCH, des augmentations de l'ALAT 5 fois la LSN sont
survenues chez 0,9 % des patients traités par l'ozanimod 0,92 mg et 0,5 % des patients ayant reçu le
placebo pendant la période d'induction, et chez 0,9 % recevant l'ozanimod et aucun patient ayant reçu
le placebo pendant la période d'entretien. Des augmentations de l'ALAT 3 fois la LSN sont
survenues chez 2,6 % des patients atteints de RCH traités par l'ozanimod 0,92 mg et 0,5 % des
patients ayant reçu le placebo pendant la période d'induction, et des augmentations sont survenues
chez 2,3 % des patients recevant l'ozanimod et aucun patient ayant reçu le placebo pendant la période
d'entretien. Dans les études cliniques contrôlées et non contrôlées menées dans la RCH, le traitement
par l'ozanimod a été poursuivi chez la majorité des patients (96 %) ayant un taux d'ALAT > 3 fois la
LSN et les valeurs sont revenues à < 3 fois la LSN en 2 à 4 semaines environ.
Au total, dans les études cliniques contrôlées menées dans la RCH, le taux d'arrêts du traitement dus à
des augmentations des enzymes hépatiques était de 0,4 % chez les patients traités par l'ozanimod
0,92 mg et nul chez les patients ayant reçu le placebo.
Bradyarythmies
Après l'administration de la dose initiale de 0,23 mg d'ozanimod, la réduction maximale moyenne de
la FC en position assise/en décubitus dorsal par rapport à la valeur initiale a été observée à la 5e heure
le 1er jour (diminution de 1,2 bpm dans les études cliniques menées dans la SEP et de 0,7 bpm dans les
études cliniques menées dans la RCH), la valeur revenant vers la valeur initiale à la 6e heure. Il n'a pas
été observé de diminutions cliniquement significatives de la FC avec la poursuite du schéma
d'escalade de dose.
Dans les études cliniques menées dans la SEP, une bradycardie a été rapportée le jour de l'initiation du
traitement (jour 1) chez 0,5 % des patients traités par l'ozanimod versus 0 % des patients traités par
IFN -1a IM. Après le jour 1, l'incidence de bradycardie était de 0,8 % des patients recevant
l'ozanimod versus 0,7 % des patients recevant l'IFN -1a IM (voir rubrique 5.1). Les patients
présentant une bradycardie étaient généralement asymptomatiques. Aucun cas de fréquence cardiaque
inférieure à 40 battements par minute n'a été observé.
Dans les études cliniques menées dans la SEP, un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré a été
rapporté chez 0,6 % des patients (5/882) recevant l'ozanimod versus 0,2 % des patients recevant
l'IFN ß-1a IM (2/885). Parmi les cas rapportés avec l'ozanimod, 0,2 % ont été observés le jour 1 et
0,4 % ont été observés après le jour 1.

Dans les études cliniques menées dans la RCH, pendant la période d'induction, une bradycardie a été
rapportée le jour de l'initiation du traitement (jour 1) chez 0,2 % des patients traités par l'ozanimod et
n'a pas été rapportée chez les patients ayant reçu le placebo. Après le 1er jour, une bradycardie a été
rapportée chez 0,2 % des patients traités par l'ozanimod. Il n'a pas été rapporté de cas de bradycardie
pendant la période d'entretien.

Augmentation de la pression artérielle
Dans les études cliniques menées dans la SEP, il a été observé chez les patients traités par l'ozanimod
une augmentation moyenne d'environ 1 à 2 mmHg de la pression artérielle systolique (PAS) et
d'environ 1 mmHg de la pression artérielle diastolique (PAD) par rapport aux patients recevant
l'IFN ß-1a IM. L'augmentation de la pression systolique a été détectée pour la première fois environ
3 mois après le début du traitement et est restée stable tout au long du traitement.
Des événements liés à l'hypertension (hypertension, hypertension essentielle et augmentation de la
pression artérielle) ont été rapportés comme effets indésirables chez 4,5 % des patients traités par
l'ozanimod 0,92 mg et chez 2,3 % des patients traités par l'IFN ß-1a IM.
Dans les études cliniques menées dans la RCH, pendant la période d'induction, il a été observé chez
les patients traités par l'ozanimod une augmentation moyenne de 1,4 mmHg de la pression artérielle
systolique par rapport aux patients ayant reçu le placebo (3,7 mmHg versus 2,3 mmHg) et de
1,7 mmHg de la pression artérielle diastolique par rapport aux patients ayant reçu le placebo
(2,3 mmHg versus 0,6 mmHg). Pendant la période d'entretien, les augmentations moyennes chez les
patients traités par l'ozanimod par rapport aux patients ayant reçu le placebo étaient de 3,6 mmHg
pour la PAS (5,1 mmHg versus 1,5 mmHg) et de 1,4 mmHg pour la PAD (2,2 mmHg versus
0,8 mmHg).
Une hypertension a été rapportée comme effet indésirable chez 1,2 % des patients traités par
l'ozanimod 0,92 mg et chez aucun patient ayant reçu le placebo pendant la période d'induction.
Pendant la période d'entretien, une hypertension a été rapportée chez 2,2 % des patients de chaque
bras de traitement. Une crise hypertensive a été rapportée chez deux patients recevant l'ozanimod, qui
ont récupéré sans interruption du traitement, et chez un patient ayant reçu le placebo.
Diminution du taux de lymphocytes
Un taux de lymphocytes < 0,2 x 109/L a été observé chez 3,3 % des patients dans les études cliniques
menées dans la SEP et chez 3 % des patients dans les études cliniques contrôlées menées dans la RCH,
les valeurs revenant généralement à plus de 0,2 x 109/L avec la poursuite du traitement par
l'ozanimod.
Infections
Dans les études cliniques menées dans la SEP, le taux global d'infections avec l'ozanimod 0,92 mg
(35 %) a été similaire à celui observé avec l'IFN -1a IM. Dans les études cliniques menées dans la
SEP, le taux global d'infections graves était comparable entre le bras traité par ozanimod (1 %) et
celui traité par IFN -1a IM (0,8 %).
Dans les études cliniques menées dans la RCH, pendant la période d'induction, le taux global
d'infections et le taux d'infections graves chez les patients traités par l'ozanimod ou le placebo ont été
comparables (9,9 % versus 10,7 % et 0,8 % versus 0,4 % respectivement). Pendant la période
d'entretien, le taux global d'infections était plus élevé chez les patients traités par l'ozanimod que chez
ceux ayant reçu le placebo (23 % versus 12 %) et le taux d'infections graves était comparable (0,9 %
versus 1,8 %).
Le traitement par l'ozanimod a augmenté le risque d'infections herpétiques, d'infection des voies
respiratoires supérieures et d'infections des voies urinaires.
Infections herpétiques
Dans les études cliniques menées dans la SEP, un zona a été rapporté comme effet indésirable chez
0,6 % des patients traités par l'ozanimod 0,92 mg et 0,2 % des patients recevant l'IFN -1a IM.
Dans les études cliniques menées dans la RCH, un zona a été rapporté chez 0,4 % des patients ayant
reçu l'ozanimod 0,92 mg et chez aucun patient ayant reçu le placebo pendant la période d'induction.
Pendant la période d'entretien, un zona a été rapporté chez 2,2 % des patients ayant reçu l'ozanimod
0,92 mg et 0,4 % des patients ayant reçu le placebo. Aucun cas n'était grave ni disséminé.
Appareil respiratoire
Des diminutions dose-dépendantes mineures du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et
de la capacité vitale forcée (CVF) ont été observées au cours du traitement par l'ozanimod. Dans les
études cliniques menées dans la SEP, les variations médianes du VEMS (CVF) dans le groupe
ozanimod 0,92 mg aux 3e et 12e mois suivant l'initiation du traitement par rapport aux valeurs initiales
étaient respectivement de -0,07 L et -0,1 L (-0,05 L et -0,065 L), des variations plus faibles par rapport
aux valeurs initiales étant observées dans le groupe IFN -1a IM (VEMS : -0,01 L et -0,04 L, CVF :
0,00 L et -0,02 L).
Comme dans les études cliniques menées dans la SEP, il a été observé au cours des études cliniques
menées dans la RCH de faibles réductions moyennes des paramètres fonctionnels pulmonaires (VEMS
et CVF) avec l'ozanimod par rapport au placebo pendant la période d'induction. Il n'a pas été rapporté
de réductions supplémentaires avec un traitement de plus longue durée par l'ozanimod pendant la
période d'entretien et ces faibles variations des paramètres fonctionnels pulmonaires ont été
réversibles chez les patients re-randomisés pour recevoir le placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration Annexe V.
4.9 Surdosage
En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés afin que des signes et symptômes de
bradycardie puissent être détectés, ce qui peut inclure une surveillance pendant la nuit. La FC et la
pression artérielle doivent être mesurées à intervalles réguliers et des ECG doivent être réalisés (voir
rubriques 4.4 et 5.1). La diminution de la FC induite par ozanimod peut être inversée par l'atropine ou
l'isoprénaline administrées par voie parentérale.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :
L04AA38
Mécanisme d'action
L'ozanimod est un modulateur puissant des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate (S1P) qui se lie
avec une affinité élevée aux récepteurs S1P1 et S1P5. L'ozanimod n'a pas d'activité ou n'a qu'une
activité minime sur les récepteurs S1P2, S1P3 et S1P4. In vitro, l'ozanimod et ses métabolites actifs
majeurs ont présenté une activité et une sélectivité similaires pour les récepteurs S1P1 et S1P5. Le
mécanisme par lequel l'ozanimod exerce ses effets thérapeutiques dans la SEP et la RCH n'est pas
connu, mais pourrait comprendre la réduction de la migration des lymphocytes vers le système
nerveux central (SNC) et l'intestin.
La réduction du taux de lymphocytes dans le sang périphérique induite par l'ozanimod a des effets
spécifiques sur les sous-populations de leucocytes, avec des réponses plus importantes dans les
cellules impliquées dans la réponse immunitaire adaptative. L'ozanimod a un effet minimal sur les
cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée qui contribuent à l'immunosurveillance.
Chez l'homme, l'ozanimod est fortement métabolisé, avec formation de différents métabolites actifs
en circulation, dont deux métabolites majeurs (voir rubrique 5.2). Chez l'homme, environ 94 % de
l'exposition totale aux substances actives en circulation sont représentés par l'ozanimod (6 %) et par
les deux métabolites majeurs CC112273 (73 %) et CC1084037 (15 %) (voir rubrique 5.2).
Effets pharmacodynamiques
Réduction du taux de lymphocytes dans le sang périphérique
Dans les études cliniques contrôlées contre comparateur actif et contre placebo menées dans la RCH,
le taux moyen de lymphocytes avait diminué d'environ 45 % de la valeur initiale au 3e mois (taux
moyen de lymphocytes d'environ 0,8 x 109/L) et est resté stable pendant le traitement par l'ozanimod.
Après l'arrêt du traitement par l'ozanimod 0,92 mg, le délai médian de récupération du taux de
lymphocytes dans le sang périphérique à des valeurs normales était d'environ 30 jours, avec une
normalisation dans les trois mois chez environ 80 % à 90 % des patients (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Réduction du taux de calprotectine fécale (CPF)
Chez les patients atteints de RCH, le traitement par l'ozanimod a entraîné pendant la période
d'induction une diminution du taux de calprotectine fécale (CPF), un marqueur de l'inflammation, qui
s'est ensuite maintenue pendant toute la période d'entretien.
Fréquence et rythme cardiaques
L'ozanimod peut provoquer une diminution transitoire de la fréquence cardiaque lors de l'initiation du
traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8). Cet effet chronotrope négatif est lié sur le plan mécanistique à
l'activation des canaux potassiques à rectification entrante couplés aux protéines G (canaux GIRK) via
la stimulation des récepteurs S1P1 par l'ozanimod et ses métabolites actifs entraînant une
hyperpolarisation cellulaire et une diminution de l'excitabilité, l'effet maximal sur la FC étant observé
dans les 5 heures suivant l'administration de la dose. Du fait de l'antagonisme fonctionnel de
l'ozanimod sur les récepteurs S1P1, un schéma d'escalade de dose, soit une dose de 0,23 mg suivie
d'une dose de 0,46 mg puis de 0,92 mg, désensibilise efficacement les canaux GIRK jusqu'à ce que la
dose d'entretien soit atteinte. Après la période d'escalade de dose, la FC revient à la valeur initiale
avec la poursuite du traitement.
Potentiel à allonger l'intervalle QT
Dans une étude approfondie de l'intervalle QT randomisée, contrôlée contre comparateur actif et
placebo menée chez des volontaires sains avec un schéma d'escalade de dose sur 14 jours, soit
0,23 mg par jour pendant 4 jours, 0,46 mg par jour pendant 3 jours, 0,92 mg par jour pendant 3 jours et
1,84 mg par jour pendant 4 jours, il n'a pas été observé de signes d'allongement de l'intervalle QTc,
comme l'a montré la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95 % unilatéral qui était
inférieure à 10 ms. L'analyse de la relation entre l'intervalle QTc et les concentrations d'ozanimod et
des métabolites actifs majeurs CC112273 et CC1084037 utilisant les données d'une autre étude de
phase I a montré que la limite supérieure de l'IC à 95 % de l'intervalle QTc dérivé du modèle (corrigé
pour la valeur sous placebo et pour la valeur initiale) était inférieure à 10 ms aux concentrations
maximales obtenues avec des doses d'ozanimod 0,92 mg une fois par jour.
Efficacité et sécurité cliniques
Sclérose en plaques
L'ozanimod a été évalué dans deux études cliniques randomisées en double aveugle contrôlées contre
comparateur actif, à double placebo, en groupes parallèles, menées selon le même plan expérimental et
avec les mêmes critères d'évaluation chez des patients atteints de SEP-RR. L'étude 1, SUNBEAM,
était une étude d'une durée d'un an dans laquelle les patients ont poursuivi le traitement attribué
au-delà du 12e mois jusqu'à ce que le dernier patient ait terminé l'étude. L'étude 2, RADIANCE, était
une étude d'une durée de deux ans.
Les doses d'ozanimod étaient de 0,92 mg et 0,46 mg administrées par voie orale une fois par jour,
avec une dose initiale de 0,23 mg les jours 1 à 4, augmentée à 0,46 mg les jours 5 à 7 et suivie de la
dose attribuée à partir du jour 8. La dose d'IFN -1a, le comparateur actif, était de 30 mcg par voie
intramusculaire une fois par semaine.
Les patients inclus dans les deux études présentaient une maladie active, définie par des antécédents
d'au moins une poussée au cours de l'année précédente ou d'une poussée au cours des deux années
précédentes avec présence d'au moins une lésion rehaussée après injection de gadolinium (Gd) au
cours de l'année précédente, et avaient un score de l'échelle d'évaluation du handicap EDSS
(Expanded Disability Status Scale) de 0 à 5,0.
Des examens neurologiques étaient réalisés lors de l'inclusion, tous les trois mois et au moment d'une
poussée suspectée. Des IRM étaient réalisées à l'inclusion (études 1 et 2), au 6e mois (SUNBEAM), à
1 an (études 1 et 2) et à 2 ans (RADIANCE).
Le critère d'évaluation principal des deux études SUNBEAM et RADIANCE était le taux annualisé de
poussées (TAP) pendant la période de traitement (de 12 mois au minimum) pour l'étude SUNBEAM
et sur 24 mois pour l'étude RADIANCE. Les principaux critères d'évaluation secondaire étaient : 1) le
nombre de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 à l'IRM sur 12 et 24 mois, 2) le nombre
de lésions rehaussées après injection de Gd en T1 aux mois 12 et 24 et 3) le délai jusqu'à la
progression du handicap confirmée, définie comme une augmentation d'au moins un point du score
EDSS par rapport au score initial maintenue pendant 12 semaines. La progression du handicap
confirmée a été évaluée prospectivement dans une analyse combinée des études 1 et 2.
Dans l'étude SUNBEAM, 1 346 patients ont été randomisés pour recevoir ozanimod 0,92 mg
(n = 447), ozanimod 0,46 mg (n = 451) ou l'IFN -1a IM (n = 448) ; 94 % des patients du groupe
ozanimod 0,92 mg, 94 % des patients du groupe ozanimod 0,46 mg et 92 % des patients du groupe
IFN -1a IM ont terminé l'étude. Dans l'étude RADIANCE, 1 313 patients ont été randomisés pour
recevoir ozanimod 0,92 mg (n = 433), ozanimod 0,46 mg (n = 439) ou l'IFN -1a IM (n = 441) ; 90 %
des patients du groupe ozanimod 0,92 mg, 85 % des patients du groupe ozanimod 0,46 mg et 85 % des
patients du groupe IFN -1a IM ont terminé l'étude. L'âge moyen des patients inclus dans les deux
études était de 35,5 ans (entre 18 et 55 ans), 67 % étaient des femmes, le délai moyen depuis
l'apparition des symptômes de SEP était de 6,7 ans. Le score EDSS médian à l'inclusion était de 2,5 ;
environ un tiers des patients avaient reçu un traitement de fond, principalement par interféron ou
acétate de glatiramère. À l'inclusion, le nombre moyen de poussées au cours de l'année précédente
était de 1,3 et 45 % des patients présentaient au moins une lésion rehaussée après injection de Gd
(moyenne 1,7).
Les résultats des études SUNBEAM et RADIANCE sont présentés dans le tableau 3. L'efficacité a été
démontrée pour ozanimod 0,92 mg, avec un effet de la dose observé pour les critères d'évaluation de
l'étude présentés dans le tableau 3. La démonstration de l'efficacité pour la dose de 0,46 mg a été
moins robuste, car il n'a pas été observé avec cette dose d'effet significatif pour le critère d'évaluation
principal de l'étude RADIANCE lorsque la stratégie de modèle de loi binomiale négative a été
préférée.
Tableau 3 : Résultats des principaux critères cliniques et IRM chez les patients atteints de SEP
dans l'étude 1, SUNBEAM, et dans l'étude 2, RADIANCE
Critère d'évaluation
SUNBEAM
RADIANCE
( 1 an)*
(2 ans)
Ozanimod
IFN -1a IM
Ozanimod
IFN -1a IM
0,92
mg
30 mcg
0,92 mg
30
mcg
(n = 447)
(n = 448)
(n= 433)
(n = 441)
%
%
%
%
Critères cliniques
Taux annualisé de
0,181
0,350
0,172
0,276
poussées (critère
48 % (p < 0,0001)
38 % (p < 0,0001)
d'évaluation principal)
Réduction relative
Pourcentage de patients
78 %
66 %
76 %
64 %
sans poussée**
(p = 0,0002)1
(p = 0,0012)1
Pourcentage de patients
présentant une
7,6 % ozanimod versus 7,8 % IFN -1a IM
progression du
handicap confirmée au
3e mois2
0,95 (0,679 ; 1,330)
Risque relatif (IC à
95 %)

Pourcentage de patients
5,8 % ozanimod versus 4,0 % IFN -1a IM
présentant une
progression du
handicap confirmée au
1,413 (0,922 ; 2,165)
6e mois2#
Risque relatif (IC à
95 %)
Critère d'évaluation
SUNBEAM
RADIANCE
( 1 an)*
(2 ans)
Ozanimod
IFN -1a IM
Ozanimod
IFN -1a IM
0,92
mg
30 mcg
0,92 mg
30
mcg
(n = 447)
(n = 448)
(n= 433)
(n = 441)
%
%
%
%
Critères IRM
Nombre moyen de
1,465
2,836
1,835
3,183
lésions nouvelles ou
48 % (p < 0,0001)
42 % (p < 0,0001)
élargies en T2 à l'IRM3
Réduction relative

Nombre moyen de
0,160
0,433
0,176
0,373
lésions rehaussées
63 % (p < 0,0001)
53 % (p = 0,0006)
après injection de Gd
en T14
Réduction relative
* La durée moyenne était de 13,6 mois.
** Valeur p nominale pour les critères d'évaluation non inclus dans les tests hiérarchisés et sans ajustement pour multiplicité.
Progression du handicap définie comme une augmentation d'un point du score EDSS confirmée 3 mois ou 6 mois plus tard.
# Dans une analyse post hoc de la progression du handicap confirmée au 6e mois incluant les données de l'étude d'extension en ouvert
(étude 3), le RR (IC à 95 %) était de 1,040 (0,730 ; 1,482).
1 Test du log-rank.
2 Analyse combinée des études 1 et 2 planifiée prospectivement.
3 Sur 12 mois pour l'étude 1 et sur 24 mois pour l'étude 2.
4 Au 12e mois pour l'étude 1 et au 24e mois pour l'étude 2.
Dans les études SUNBEAM et RADIANCE, le traitement par l'ozanimod 0,92 mg a entraîné des
réductions de la variation relative moyenne du volume cérébral normalisé par rapport à l'IFN beta-1a
IM (-0,41 % versus -0,61 % et -0,71 % versus -0,94 % respectivement, valeur p nominale < 0,0001
dans les deux études).
Ces études ont inclus des patients naïfs de traitement de fond et des patients préalablement traités par
un traitement de fond présentant une maladie active définie par des paramètres clinique ou d'imagerie.
L'analyse post hoc de populations de patients avec différents niveaux d'activité de la maladie à
l'inclusion, incluant les patients présentant une maladie active et très active, a montré que l'efficacité
de l'ozanimod sur les critères cliniques et les critères IRM était cohérente avec celle observée dans la
population globale de l'étude.
Données à long terme
Les patients qui avaient terminé les études de phase III SUNBEAM et RADIANCE pouvaient entrer
dans une étude d'extension en ouvert (étude 3, DAYBREAK). Chez les 751 patients randomisés
initialement pour recevoir l'ozanimod 0,92 mg et traités pendant une durée allant jusqu'à 3 ans, le
TAP (ajusté) était de 0,124 après la 2e année de traitement.
Rectocolite hémorragique
L'efficacité et la sécurité de l'ozanimod ont été évaluées dans deux études cliniques multicentriques,
randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo [TRUENORTH-I (période d'induction) et
TRUENORTH-M (période d'entretien)] menées chez des patients adultes âgés de moins de 75 ans
présentant une rectocolite hémorragique active modérée à sévère. Les patients inclus dans l'étude
TRUENORTH-I ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir l'ozanimod 0,92 mg ou le
placebo. La période d'induction de 10 semaines (TRUENORTH-I) était suivie d'une période
d'entretien, avec retrait randomisé (« withdrawal design »), de 42 semaines (TRUENORTH-M), pour
un total de 52 semaines de traitement. Pour la RCH, l'ozanimod était administré en monothérapie
(c'est-à-dire sans administration concomitante d'agents biologiques et d'immunosuppresseurs non
stéroïdiens).
L'étude a été menée chez des patients présentant une rectocolite hémorragique active modérée à
sévère, définie par un score de Mayo de 6 à 12 à l'inclusion (semaine 0), avec un sous-score
endoscopique de Mayo 2.

TRUENORTH-I (étude d'induction)
Dans l'étude TRUENORTH-I, les patients ont été randomisés pour recevoir l'ozanimod 0,92 mg
administré par voie orale une fois par jour (n = 429) ou le placebo (n = 216), avec un schéma
d'escalade de dose initiale (voir rubrique 4.2). Les patients recevaient également des aminosalicylés
(par exemple mésalazine, 71 % ; sulfasalazine, 13 %) et/ou des corticoïdes oraux (33 %) à une dose
fixe/stable avant et pendant la période d'induction.
Trente pour cent des patients présentaient une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une
intolérance aux anti-TNF. Parmi ces patients ayant déjà reçu un traitement biologique, 63 % avait reçu
au moins deux agents biologiques, incluant les anti-TNF ; 36 % n'avaient jamais présenté de réponse à
au moins un anti-TNF, 65 % avaient présenté une perte de réponse à un anti-TNF ; 47 % avait reçu un
anti-intégrine (par exemple vedolizumab). Quarante-et-un pour cent des patients n'avaient pas
présenté de réponse et/ou étaient intolérants aux immunomodulateurs. À l'inclusion, le score de Mayo
médian était de 9, 65 % des patients ayant un score 9 et 35 % un score > 9.
Le critère d'évaluation principal était la rémission clinique à la 10e semaine et les principaux critères
secondaires à la 10e semaine étaient la réponse clinique, l'amélioration endoscopique et la cicatrisation
muqueuse.
Comme le montre le tableau 4, le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission clinique, une
réponse clinique, une amélioration endoscopique et une cicatrisation muqueuse à la 10e semaine était
significativement plus élevé dans le groupe traité par l'ozanimod que dans le groupe recevant le
placebo.

Tableau 4 : Pourcentage de patients répondant aux critères d'efficacité pendant la période
d'induction dans l'étude TRUENORTH-I (à la 10e semaine)

Ozanimod 0,92 mg
Placebo
Différence
(N = 429)f
(N = 216)f
entre les

traitements,
n
%
n
%
%a
(IC à 95 %)
12 %
Rémission cliniqueb
79
18 %
13
6 %
(7,5 ; 17,2)f
Pas de traitement antérieur
66/299
22 %
10/151
7 %
par anti-TNF
Traitement antérieur par
13/130
10 %
3/65
5 %
anti-TNF
22 %
Réponse cliniquec
205
48 %
56
26 %
(14,4 ; 29,3)f
Pas de traitement antérieur
157/299
53 %
44/151
29 %
par anti-TNF
Traitement antérieur par
48/130
37 %
12/65
19 %
anti-TNF
Amélioration
16 %
117
27 %
25
12 %
endoscopiqued
(9,7 ; 21,7)f
Pas de traitement antérieur
97/299
32 %
18/151
12 %
par anti-TNF
Traitement antérieur par
20/130
15 %
7/65
11 %
anti-TNF
9 %
Cicatrisation muqueusee
54
13 %
8
4 %
(4,9 ; 12,9)g
Pas de traitement antérieur
47/299
16 %
6/151
4 %
par anti-TNF
Traitement antérieur par
7/130
5 %
2/65
3 %
anti-TNF
IC = intervalle de confiance ; TNF = facteur de nécrose tumorale.
a Différence entre les traitements (avec ajustement pour les facteurs de stratification suivants : traitement antérieur par anti-TNF et utilisation
de corticoïdes lors de l'inclusion).
b La rémission clinique est définie comme : sous-score de saignements rectaux = 0, sous-score de fréquence des selles 1 (et
diminution 1 point par rapport à l'inclusion) et sous-score endoscopique 1 sans fragilité.
c La réponse clinique est définie comme une réduction 2 points et 35 % du score de Mayo à 9 points par rapport à l'inclusion et une
réduction 1 point du sous-score de saignements rectaux par rapport à l'inclusion ou un sous-score de saignements rectaux absolu 1 point.
d L'amélioration endoscopique est définie comme un sous-score endoscopique de Mayo 1 sans fragilité.
e La cicatrisation muqueuse est définie comme un sous-score endoscopique de Mayo 1 point sans fragilité et une rémission histologique
(score de Geboes < 2,0 indiquant : absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria, pas d'augmentation des
éosinophiles et pas de destruction des cryptes, d'érosions, d'ulcération ou de tissu de granulation).
f p <0,0001.
g p <0,001.
Sous-scores de saignements rectaux (SR) et de fréquence des selles (FS)
Des diminutions des sous-scores de saignements rectaux et de fréquence des selles ont été observées
dès la 2e semaine (c'est-à-dire une semaine après la fin du schéma d'escalade de dose sur 7 jours) chez
les patients traités par l'ozanimod. Le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission clinique,
définie par un sous-score de SR = 0 et un sous-score de FS 1 et une diminution 1 point par
rapport à l'inclusion, était nominalement significativement plus élevé chez les patients traités par
l'ozanimod 0,92 mg que chez ceux recevant le placebo à la 5e semaine (27 % versus 15 %) et à la
10e semaine de la période d'induction (37,5 % versus 18,5 %).
Chez les patients qui présentaient une diminution d'au moins 1 point du sous-score de saignements
rectaux et/ou du sous-score de fréquence des selles, mais qui n'avaient pas obtenu de réponse clinique
ou de rémission clinique à la 10e semaine de l'étude TRUENORTH-1, il a été observé une
augmentation du taux de rémission symptomatique après 5 semaines supplémentaires de traitement par
l'ozanimod (21 % ; 26/126). Chez ces patients, le taux de rémission symptomatique a continué à
augmenter pendant une période de 46 semaines supplémentaire de traitement (50 % ; 41/82).

Étude TRUENORTH-M (étude d'entretien)
Pour être randomisés dans un groupe de traitement dans l'étude d'entretien (TRUENORTH-M), les
patients devaient avoir reçu l'ozanimod 0,92 mg et présenté une réponse clinique à la 10e semaine de
la période d'induction.
Les patients pouvaient avoir participé préalablement à l'étude TRUENORTH-I ou avoir été inclus
précédemment dans un groupe ayant reçu l'ozanimod 0,92 mg en ouvert. Les patients ont été
(re)-randomisés en double aveugle (1:1) pour recevoir l'ozanimod 0,92 mg (n = 230) ou le placebo
(n = 227) pendant 42 semaines. La durée totale de l'étude était de 52 semaines en incluant les périodes
d'induction et d'entretien. Les évaluations de l'efficacité étaient effectuées à la 52e semaine. Les doses
d'aminosalicylés concomitants devaient rester stables jusqu'à la 52e semaine. Les patients recevant
une corticothérapie concomitante devaient diminuer progressivement leur dose après être entrés dans
la période d'entretien.
Lors de l'inclusion dans l'étude, 35 % des patients étaient en rémission clinique, 29 % recevaient des
corticoïdes et 31 % des patients avaient été traités antérieurement par des anti-TNF.
Comme le montre le tableau 5, le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients en
rémission clinique à la 52e semaine. Les principaux critères secondaires à la 52e semaine étaient le
pourcentage de patients présentant une réponse clinique, l'amélioration endoscopique, le maintien de
la rémission clinique à la 52e semaine dans le reste de patient en rémission à la 10e semaine, rémission
clinique sans corticothérapie, cicatrisation muqueuse et rémission clinique durable.
Tableau 5 : Pourcentage de patients répondant aux critères d'efficacité pendant la période
d'entretien dans l'étude TRUENORTH-M (à la 52e semaine)

Ozanimod
Placebo
Différence
0,92 mg
(N = 227)
entre les
(N = 230)

traitements,
n
%
n
%
%a
(IC à 95 %)
19 %
Rémission cliniqueb
85
37 %
42
19 %
(10,8 ; 26,4)i
Pas de traitement antérieur par
63/154
41 %
35/158
22 %

anti-TNF
Traitement antérieur par anti-TNF
22/76
29 %
7/69
10 %
19 %
Réponse cliniquec
138
60 %
93
41 %
(10,4 ; 28,0)i
Pas de traitement antérieur par

96/154
62 %
76/158
48 %
anti-TNF
Traitement antérieur par anti-TNF
42/76
55 %
17/69
25 %
19 %
Amélioration endoscopiqued
105
46 %
60
26 %
(11,0 ; 27,7)j
Pas de traitement antérieur par
77/154
50 %
48/158
30 %

anti-TNF
Traitement antérieur par anti-TNF
28/76
37 %
12/69
17 %
Maintien de la rémission clinique à
la 52e semaine dans le sous-groupe
24 %
41/79
52 %
22/75
29 %
de patients en rémission à la
(9,1 ; 38,6)k
10e semainee
Pas de traitement antérieur par

37/64
58 %
19/58
33 %
anti-TNF
Traitement antérieur par anti-TNF
4/15
27 %
3/17
18 %
Rémission clinique sans
15 %
73
32 %
38
17 %
corticothérapief
(7,8 ; 22,6)j
Pas de traitement antérieur par

55/154
36 %
31/158
20 %
anti-TNF
Traitement antérieur par anti-TNF
18/76
24 %
7/69
10 %
16 %
Cicatrisation muqueuseg
68
30 %
32
14 %
(8,2 ; 22,9)j
Pas de traitement antérieur par

51/154
33 %
28/158
18 %
anti-TNF
Traitement antérieur par anti-TNF
17/76
22 %
4/69
6 %
8 %
Rémission clinique durableh
41
18 %
22
10 %
(2,8 ; 13,6)l
Pas de traitement antérieur par

37/154
24 %
19/158
12 %
anti-TNF
Traitement antérieur par anti-TNF
4/76
5 %
3/69
4 %
IC = intervalle de confiance ; TNF = facteur de nécrose tumorale.
a Différence entre les traitements (avec ajustement pour les facteurs de stratification suivants : rémission clinique et utilisation de corticoïdes
à la 10e semaine).
b La rémission clinique est définie comme : sous-score de saignements rectaux = 0, sous-score de fréquence des selles 1 (et
diminution 1 point par rapport au sous-score à l'inclusion) et sous-score endoscopique 1 sans fragilité.
c La réponse clinique est définie comme : réduction 2 points et 35 % du score de Mayo à 9 points par rapport à l'inclusion et
réduction 1 point du sous-score de saignements rectaux par rapport à l'inclusion ou sous-score de saignements rectaux absolu 1.
d L'amélioration endoscopique est définie comme : sous-score endoscopique 1 sans fragilité.
e Le maintien de la rémission est défini comme une rémission clinique à la 52e semaine dans le sous-groupe de patients en rémission clinique
à la 10e semaine.
f La rémission sans corticothérapie est définie comme une rémission clinique à la 52e semaine sans utilisation de corticoïdes pendant au
moins 12 semaines.
g La cicatrisation muqueuse est définie comme un sous-score endoscopique de Mayo 1 sans fragilité et une rémission histologique (score
de Geboes < 2,0 indiquant : absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria, pas d'augmentation des éosinophiles
et pas de destruction des cryptes, d'érosions, d'ulcération ou de tissu de granulation).
h La rémission clinique durable est définie comme une rémission clinique à la 10e et à la 52e semaines chez tous les patients entrés dans la
période d'entretien.
i p < 0,0001.
j p < 0,001.
k p = 0,0025.
l p = 0,0030.
Cicatrisation muqueuse sans corticothérapie et rémission symptomatique (selon les sous-scores de
saignements rectaux et de fréquence des selles) sans corticothérapie
Par rapport aux patients re-randomisés pour recevoir le placebo, un pourcentage significativement plus
élevé de patients traités de façon continue par l'ozanimod 0,92 mg avait obtenu une rémission
symptomatique (pendant au moins 12 semaines) sans corticothérapie (42,2 % dans le groupe ozanimod
versus 30,4 % dans le groupe placebo) et une amélioration endoscopique (pendant au moins
12 semaines) sans corticothérapie (40,0 % dans le groupe ozanimod versus 23,3 % dans le groupe
placebo) à la 52e semaine.
Rémission histologique à la 10e et à la 52e semaines
La rémission histologique (définie par un score de Geboes < 2,0 points) était évaluée à la 10e semaine
de l'étude TRUENORTH-I et à la 52e semaine de l'étude TRUENORTH-M. À la 10e semaine, le
pourcentage de patients ayant obtenu une rémission histologique était significativement plus élevé
dans le groupe traité par l'ozanimod 0,92 mg (18 %) que dans le groupe recevant le placebo (7 %). À
la 52e semaine, cet effet du traitement était maintenu, avec un pourcentage de patients en rémission
histologique significativement plus élevé dans le groupe ozanimod 0,92 mg (34 %) que dans le groupe
placebo (16 %).
Données à long terme
Les patients qui n'avaient pas obtenu de réponse clinique à la fin de la période d'induction, qui avaient
présenté une perte de réponse pendant la période d'entretien ou qui avaient terminé l'étude
TRUENORTH étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert et ont reçu
l'ozanimod 0,92 mg. Chez les patients entrés dans l'étude d'extension en ouvert, la rémission clinique,
la réponse clinique, l'amélioration endoscopique et la rémission symptomatique ont été maintenues en
général jusqu'à la 142e semaine. Il n'a pas été identifié de nouveaux signaux de sécurité dans cette
étude d'extension menée chez des patients atteints de rectocolite hémorragique (avec une durée
moyenne de traitement de 22 mois).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec l'ozanimod dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les
indications de SEP et de RCH (voir rubrique 4.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Chez l'homme, l'ozanimod est fortement métabolisé, avec formation de différents métabolites actifs
en circulation, dont deux métabolites actifs majeurs, CC112273 et CC1084037, ayant une activité et
une sélectivité pour les récepteurs S1P1 et S1P5 similaires à celles de la molécule mère. La
concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) de l'ozanimod, de
CC112273 et de CC1084037 augmentent de façon proportionnelle dans l'intervalle de doses de
l'ozanimod allant de 0,46 mg à 0,92 mg (0,5 à 1 fois la dose recommandée). Après administration de
doses répétées, environ 94 % des substances actives en circulation sont représentés par l'ozanimod
(6 %), par CC112273 (73 %) et par CC1084037 (15 %). À la dose de 0,92 mg par voie orale chez des
patients atteints de SEP-RR, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC0-24h à l'état d'équilibre
étaient respectivement de 231,6 pg/mL (coefficient de variation CV] : 37,2 %) et 4 223 pg*h/mL
(CV : 37,7 %) pour l'ozanimod et de 6 378 pg/mL (CV : 48,4 %) et 13 2861 pg*h/mL (CV : 45,6 %)
pour CC112273. La Cmax et l'ASC0-24h de CC1084037 représentent environ 20 % de celles de
CC112273. Les facteurs affectant CC112273 s'appliquent à CC1084037 en raison de
l'interconversion entre ces métabolites. L'analyse pharmacocinétique de la population a indiqué qu'il
n'y a pas de différences significatives de ces paramètres pharmacocinétiques entre les patients atteints
de SEP-RR et les patients atteints de RCH.
Absorption
Le Tmax de l'ozanimod est d'environ 6 à 8 heures. Le Tmax de CC112273 est d'environ 10 heures.
L'administration d'ozanimod avec un repas hypercalorique à haute teneur en lipides n'a pas eu d'effet
sur l'exposition à l'ozanimod (Cmax et ASC). Par conséquent, l'ozanimod peut être pris au cours ou en
dehors des repas.
Distribution
Le volume apparent de distribution (Vz/F) moyen de l'ozanimod est de 5 590 litres (CV : 27 %), ce
qui indique une distribution tissulaire importante. La liaison de l'ozanimod aux protéines
plasmatiques humaines est d'environ 98,2 %. La liaison de CC112273 et CC1084037 aux protéines
plasmatiques humaines est d'environ 99,8 % et 99,3 % respectivement.
Biotransformation
L'ozanimod est fortement métabolisé par de nombreuses voies métaboliques incluant l'aldéhyde
déshydrogénase et l'alcool déshydrogénase (ALDH/ADH), les isoenzymes 3A4 et 1A1 du
cytochrome P450 (CYP) et la microflore intestinale, et aucun système enzymatique unique n'a de rôle
prédominant sur le métabolisme global. Après administration de doses répétées, les ASC des deux
métabolites actifs majeurs CC112273 et CC1084037 sont supérieures de respectivement 13 fois et
2,5 fois à l'ASC de l'ozanimod. Des études in vitro ont montré que la monoamine oxydase B
(MAO-B) est responsable de la formation de CC112273 (par formation d'un métabolite actif mineur
intermédiaire, RP101075) tandis que le CYP2C8 et des oxydoréductases sont impliqués dans le
métabolisme de CC112273. CC1084037 est formé directement à partir de CC112273 et subit une
transformation métabolique réversible en CC112273. L'interconversion entre ces deux métabolites
actifs est catalysée par des carbonyl réductases (CBR), les aldo-kéto réductases (AKR) 1C1/1C2 et/ou
la 3- et la 11-hydroxystéroïde déshydrogénase (HSD).
Élimination
La clairance orale apparente moyenne de l'ozanimod est d'environ 192 l/h (CV : 37 %). La demi-vie
plasmatique (t1/2) moyenne de l'ozanimod est d'environ 21 heures (CV : 15 %). La concentration
d'ozanimod à l'état d'équilibre est atteinte en 7 jours, avec un rapport d'accumulation estimé de 2
après administration de doses orales répétées de 0,92 mg une fois par jour.
Selon le modèle, la demi-vie effective (t1/2) moyenne de CC112273 est d'environ 11 jours (CV :
104 %) chez les patients atteints de SEP-RR, avec un temps moyen jusqu'à l'état d'équilibre
d'environ 45 jours (CV : 45 %) et un rapport d'accumulation d'environ 16 (CV : 101 %), ce qui
indique la prédominance de CC112273 sur l'ozanimod. Les concentrations plasmatiques de
CC112273 et de son métabolite interconvertible direct CC1084037 diminuent en parallèle pendant la
phase terminale, ce qui entraîne un t1/2 similaire pour les deux métabolites. Le temps pour atteindre
l'état d'équilibre et le rapport d'accumulation devraient être comparables pour CC1084037 et
CC112273.
Après administration d'une dose orale unique de 0,92 mg de 14C-ozanimod, environ 26 % et 37 % de
la radioactivité ont été récupérés dans les urines et les fèces respectivement et représentaient
principalement des métabolites inactifs. Les concentrations d'ozanimod, de CC112273 et de
CC1084037 dans les urines étaient négligeables, ce qui indique que la clairance rénale n'est pas une
voie d'élimination importante de l'ozanimod et de ces deux métabolites.
Pharmacocinétique dans des populations particulières

Insuffisance rénale
Dans une étude dédiée à l'insuffisance rénale, après administration d'une dose orale unique de
0,23 mg de Zeposia, les expositions (ASClast) à l'ozanimod et à CC112273 étaient plus élevées
d'environ 27 % et plus faibles d'environ 23 % respectivement chez les patients atteints d'insuffisance
rénale terminale (n = 8) que chez les patients ayant une fonction rénale normale (n = 8). Selon les
résultats de cette étude, l'insuffisance rénale n'a pas d'effets cliniquement importants sur la
pharmacocinétique de l'ozanimod ou de CC112273. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire
chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Dans une étude dédiée à l'insuffisance hépatique, après administration d'une dose orale unique de
0,23 mg de Zeposia, les expositions (ASClast) à l'ozanimod et à CC112273 étaient plus faibles
d'environ 11 % et 31 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère
(classe A de Child-Pugh, n = 8) que chez les patients ayant une fonction hépatique normale (n = 7).
Les expositions (ASClast) à l'ozanimod et à CC112273 étaient plus élevées d'environ 27 % et plus
faibles d'environ 33 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée (classe B de Child-Pugh, n = 8) que chez les patients ayant une fonction hépatique normale
(n = 8). Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. La
pharmacocinétique de l'ozanimod n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance
hépatique sévère. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh). L'utilisation chez les
patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Sujets âgés
L'analyse pharmacocinétique de la population a montré que chez les patients âgés de 65 ans et plus,
l'exposition (ASC) au CC112273 à l'état d'équilibre est plus élevée d'environ 3 % à 4 % que chez les
patients âgés de 45 à 65 ans et plus élevée de 27 % que chez les patients âgés de moins de 45 ans. Il
n'y a pas de différence significative de la pharmacocinétique chez les patients âgés.
Population pédiatrique
Il n'existe pas de données concernant l'administration d'ozanimod chez les enfants ou les adolescents
(âgés de moins de 18 ans).

5.3 Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicologie en administration répétée effectuées chez la souris (d'une durée allant
jusqu'à 4 semaines), le rat (d'une durée allant jusqu'à 26 semaines) et le singe (d'une durée allant
jusqu'à 39 semaines), l'ozanimod a eu des effets notables sur le système lymphoïde (lymphopénie,
atrophie des organes lymphoïdes et diminution de la réponse immunitaire) et a entraîné une
augmentation du poids des poumons et de l'incidence d'infiltrats alvéolaires composés de cellules
mononuclées, ce qui est cohérent avec son activité principale sur les récepteurs S1P1 (voir
rubrique 5.1). Dans les études de toxicité chronique, aux doses sans effet indésirable observé, les
niveaux d'exposition systémique aux principaux métabolites actifs et persistants formés chez l'homme
de façon disproportionnée, CC112273 et CC1084037 (voir rubrique 5.2), voire aux substances actives
totales chez l'homme (ozanimod combinés aux métabolites mentionnés), étaient inférieurs à ceux
attendus chez les patients à la dose clinique maximale de 0,92 mg d'ozanimod.
Génotoxicité et carcinogénicité
L'ozanimod et ses principaux métabolites actifs humains ne présentent pas de potentiel génotoxique in
vitro et in vivo.
La carcinogénicité de l'ozanimod a été évaluée dans le bioessai de 6 mois chez la souris Tg.rasH2 et
dans le bioessai de deux ans chez le rat. Dans le bioessai de deux ans chez le rat, il n'a été observé de
tumeurs liées au traitement à aucune des doses d'ozanimod. Cependant, l'exposition aux métabolites à
la dose la plus élevée testée représentait 62 % de l'exposition chez l'homme pour CC112273 et 18 %
de l'exposition chez l'homme pour CC1084037 à la dose clinique maximale d'ozanimod de 0,92 mg.
Dans l'étude de 6 mois chez la souris Tg.rasH2, il a été observé une augmentation dose-dépendante et
statistiquement significative de l'incidence d'hémangiosarcomes. À la dose faible (8 mg/kg/jour),
l'augmentation de l'incidence d'hémangiosarcomes était statistiquement significative chez les mâles et
elle était statistiquement significative chez les mâles et les femelles aux doses intermédiaire et élevée
(25 mg/kg/jour et 80 mg/kg/jour) par rapport aux animaux témoins. Contrairement au rat et à
l'homme, l'agonisme pour les récepteurs S1P1 chez la souris entraîne la synthèse maintenue du facteur
de croissance placentaire de type 2 (PlGF2) et par conséquent, des mitoses persistantes des cellules de
l'endothélium vasculaire, ce qui peut provoquer les hémangiosarcomes spécifiques à l'espèce observés
avec les agonistes des récepteurs S1P1. Par conséquent, il est possible que les hémangiosarcomes liés à
l'agonisme pour les récepteurs S1P1 chez la souris soient spécifiques à l'espèce et ne soient pas
prédictifs d'un risque chez l'homme.
Il n'a été observé d'autres types de tumeurs liées au traitement à aucune des doses dans l'étude chez la
souris Tg.rasH2. À la dose la plus faible testée, les expositions chez la souris Tg.rasH2 aux deux
principaux métabolites actifs humains formés de façon disproportionnée étaient plus élevées de
respectivement 2,95 fois pour CC112273 et 1,4 fois pour CC1084037 par rapport à l'exposition chez
l'homme à la dose clinique maximale d'ozanimod de 0,92 mg.
Toxicité sur la reproduction
L'ozanimod n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle et femelle à des niveaux d'exposition allant jusqu'à
environ 150 fois l'exposition systémique aux substances actives totales (ozanimod et métabolites
CC112273 et CC1084037 combinés) à la dose clinique maximale de 0,92 mg d'ozanimod.
L'administration de l'ozanimod chez les mères a eu des effets délétères sur le développement
embryonnaire et foetal, avec une marge de sécurité faible chez le rat et sans marge de sécurité chez le
lapin sur la base de la comparaison de l'exposition systémique aux substances actives totales, qui ont
entraîné une embryolétalité et une tératogénicité (oedème généralisé/anasarque et ectopies testiculaires
chez le rat et position anormale des vertèbres caudales et malformations des gros vaisseaux chez le
lapin). Les anomalies vasculaires observées chez le rat et le lapin sont cohérentes avec l'action
pharmacologique attendue sur les récepteurs S1P1.
L'administration de l'ozanimod à des doses entraînant des niveaux d'exposition représentant jusqu'à
5,6 fois aux substances actives totales à la dose clinique maximale de 0,92 mg d'ozanimod n'a pas eu
d'effet sur le développement pré- et post-natal. Chez la rate, l'ozanimod et ses métabolites étaient
excrétés dans le lait.

6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Cellulose microcristalline
Silice colloïdale anhydre
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule
Zeposia 0,23 mg et 0,46 mg
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Oxyde de fer rouge (E172).
Zeposia 0,92 mg
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172).
Encre d'impression
Gomme-laque (E904)
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol (E1520)
Solution concentrée d'ammoniaque (E527)
Hydroxyde de potassium (E525)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en chlorure de polyvinyle (PVC)/polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE)/aluminium.
Pack d'initiation du traitement : Zeposia 0,23 mg et 0,46 mg
Boîte de 7 gélules (4 gélules de 0,23 mg, 3 gélules de 0,46 mg).
Boîte de traitement d'entretien : Zeposia 0,92 mg
Boîte de 28 ou 98 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pack d'initiation du traitement - Zeposia 0,23 mg/0,46 mg gélules
EU/1/20/1442/001 (boîte de 7 gélules)
Boîte de traitement d'entretien - Zeposia 0,92 mg gélules
EU/1/20/1442/002 (boîte de 28 gélules)
EU/1/20/1442/003 (boîte de 98 gélules)

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 mai 2020

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.













ANNEXE II

A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Pays-Bas

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant la commercialisation de Zeposia dans chaque État membre, le titulaire de l'autorisation de mise
sur le marché doit convenir avec l'autorité compétente nationale du contenu et du format du
programme éducatif, incluant les médias de communication, les modalités de distribution et tous les
autres aspects du programme.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s'assurer que dans chaque État membre (EM)
dans lequel Zeposia est commercialisé, tous les professionnels de santé susceptibles de prescrire
Zeposia reçoivent un dossier d'information destiné aux professionnels de santé contenant les éléments
suivants :
· informations sur les moyens d'accéder à la dernière version du Résumé des Caractéristiques
du Produit (RCP) ;
· Guide de prescription (« checklist ») à remettre à tous les professionnels de santé ;
· guide pour les patients/aidants ;
· Carte-patiente spécifique à la grossesse.

Guide de prescription (« checklist »)
Le guide de prescription (« checklist ») doit contenir les messages clés suivants :
· Escalade de dose lors de l'initiation du traitement
o Initier le traitement à la dose de 0,23 mg une fois par jour les jours 1 à 4, puis augmenter la
dose à 0,46 mg une fois par jour les jours 5 à 7. Après l'augmentation de la dose sur
7 jours, la dose quotidienne est de 0,92 mg en une prise à partir du jour 8.
· Ré-initiation du traitement après une interruption
o Le même schéma d'escalade de dose présenté ci-dessus est recommandé en cas
d'interruption du traitement pendant :
o 1 jour ou plus au cours des 14 premiers jours de traitement :
o plus de 7 jours consécutifs entre le jour 15 et le jour 28 de traitement ;
o plus de 14 jours consécutifs après le jour 28 de traitement.
· En cas d'interruption du traitement d'une durée plus courte que celles indiquées ci-dessus, le
traitement doit être poursuivi avec la prochaine dose planifiée.
· Obligations de surveillance lors de l'initiation du traitement :
Avant l'administration de la première dose
o Un électrocardiogramme (ECG) initial doit être réalisé avant l'administration de la
première dose de Zeposia.
o Des résultats récents du bilan hépatique (réalisé au cours des 6 derniers mois) en termes de
taux de transaminases et de bilirubine doivent être pris en compte.
o Des résultats récents de la numération-formule sanguine (réalisée dans les 6 mois
précédant l'arrêt du traitement antérieur ou après l'arrêt du traitement) incluant le taux de
lymphocytes doivent être pris en compte.
o Un bilan ophtalmologique doit être réalisé avant le début du traitement par Zeposia chez
les patients diabétiques et chez les patients présentant une uvéite ou ayant des antécédents
de maladie rétinienne.
o Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif confirmé du test de
grossesse avant le début du traitement par Zeposia.
Jusqu'à 6 heures après l'administration de la première dose pour les patients nécessitant une
observation après l'administration de la première dose
o Chez les patients présentant certaines affections cardiaques préexistantes (fréquence
cardiaque au repos < 55 bpm, bloc AV du deuxième degré de type Mobitz I ou
antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque).
o Les patients doivent être surveillés pendant les 6 heures suivant l'administration
de la première dose de Zeposia avec des mesures de la fréquence cardiaque et de
la pression artérielle toutes les heures afin que des signes et symptômes de
bradycardie symptomatique puissent être détectés.
o Un ECG doit être réalisé avant la période d'observation de 6 heures et à la fin de
cette période.
o Une surveillance plus longue peut être nécessaire si à la 6e heure post-dose :
o la fréquence cardiaque est inférieure à 45 bpm ;
o la valeur de la fréquence cardiaque est celle la plus faible en post-dose, ce qui
peut indiquer que la diminution maximale de la FC n'a pas encore eu lieu ;
o il existe des signes d'un nouveau bloc AV de deuxième degré ou plus sur l'ECG
réalisé 6 heures après l'administration de la dose ;
o l'intervalle QTc est 500 ms.
· Lors de l'initiation du traitement par Zeposia dans les cas suivants :
o antécédents d'arrêt cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale, d'hypertension non
contrôlée ou d'apnées du sommeil sévères non traitées, antécédents de syncopes
récurrentes ou de bradycardie symptomatique ;
o allongement de l'intervalle QT significatif préexistant (intervalle QTc > 500 ms) ou
présence d'autres risques d'allongement de l'intervalle QT et traitement par des
médicaments autres que les bêta-bloquants et les inhibiteurs calciques susceptibles de
potentialiser la bradycardie ;
o traitement en cours par des antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine,
disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol) ;
Un cardiologue doit être consulté avant l'initiation du traitement par Zeposia afin d'établir si
le traitement peut être initié sans risque et de déterminer la stratégie de surveillance la plus
appropriée.
· La prudence s'impose en cas d'initiation du traitement par Zeposia chez les patients recevant des
médicaments ayant un effet bradycardisant connu.
· Zeposia est contre-indiqué dans les cas suivants :
o État d'immunodéficience prédisposant à des infections opportunistes systémiques.
o Infections sévères actives, infections chroniques actives telles qu'hépatites et tuberculose.
o Cancers en évolution.
o Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
o Antécédents au cours des 6 derniers mois d'infarctus du myocarde (IDM), d'angor
instable, d'accident vasculaire cérébral (AVC), d'accident ischémique transitoire (AIT),
d'insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou d'insuffisance
cardiaque de classes III/IV de la New York Heart Association (NYHA).
o Antécédents ou présence de bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré de
type II, de bloc AV du troisième degré ou de maladie du sinus, sauf si le patient est
porteur d'un stimulateur cardiaque fonctionnel.
o Pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de
contraception efficace.
o Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
· Zeposia entraîne une diminution du taux de lymphocytes dans le sang périphérique. Les valeurs
de la numération-formule sanguine (NFS) doivent être contrôlées chez tous les patients avant
l'initiation du traitement par Zeposia (NFS réalisée dans les 6 mois précédant l'arrêt du
traitement antérieur ou après l'arrêt du traitement) et contrôlé régulièrement pendant le
traitement. Le traitement doit être interrompu en cas de taux de lymphocytes < 0,2 x 109/L
confirmé et la reprise du traitement pourra être envisagée si la valeur atteint > 0,5 x 109/L.
· Zeposia a un effet immunosuppresseur qui prédispose les patients au risque d'infection, y
compris d'infections opportunistes, et qui peut augmenter le risque de développement de
cancers, y compris de cancers cutanés. Les patients doivent être étroitement surveillés, en
particulier ceux qui présentent des maladies concomitantes ou des facteurs connus tels qu'un
traitement immunosuppresseur antérieur. Si ce risque est suspecté, le médecin doit envisager
l'arrêt du traitement au cas par cas.
o Chez les patients présentant une infection active, l'initiation du traitement par l'ozanimod
doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection. L'interruption du traitement pendant
une infection grave doit être envisagée. Les médicaments anticancéreux,
immunomodulateurs ou immunosuppresseurs non stéroïdiens ne doivent pas être
administrés de façon concomitante en raison du risque d'effets additionnels sur le système
immunitaire.
o Il est recommandé d'être vigilant à l'apparition de carcinomes basocellulaires et d'autres
tumeurs cutanées. Les patients doivent être mis en garde contre l'exposition au soleil sans
protection. Ils ne doivent pas recevoir de façon concomitante une photothérapie UVB ou
une PUVA-thérapie (photochimiothérapie).
· Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler immédiatement à leur médecin les
signes et symptômes d'infection pendant le traitement par Zeposia et jusqu'à trois mois après
l'arrêt du traitement.
o Un bilan diagnostique doit être réalisé sans délai chez les patients présentant des
symptômes d'infection pendant le traitement par Zeposia ou dans les trois mois suivant
l'arrêt du traitement.
o Les prescripteurs doivent être vigilants aux symptômes cliniques, incluant des symptômes
neurologiques ou psychiatriques inattendus, ou aux observations à l'IRM évocateurs d'une
LEMP. En cas de suspicion de LEMP, un examen clinique et neurologique complet (avec
éventuellement une IRM) doit être réalisé et le traitement par Zeposia doit être interrompu
jusqu'à ce que la présence d'une LEMP ait été exclue. En cas de confirmation d'une
LEMP, le traitement par Zeposia doit être arrêté.
o L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par Zeposia
et pendant trois mois après l'arrêt du traitement. La sérologie virus varicelle-zona (VZV)
doit être contrôlée chez les patients n'ayant pas d'antécédents de varicelle confirmée par
un professionnel de santé ou de documentation de l'administration du schéma complet de
vaccination contre la varicelle. En cas de sérologie négative, une vaccination contre le
VZV est recommandée au moins un mois avant l'initiation du traitement par Zeposia.
· Zeposia est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant
pas de contraception efficace.
o Un résultat négatif du test de grossesse doit être confirmé avant le début du traitement
chez les femmes en âge de procréer. Le test doit être répété à intervalles appropriés.
o Avant l'initiation du traitement, les femmes en âge de procréer doivent recevoir des
informations sur les risques de Zeposia pour le foetus, à l'aide de la carte de rappel
spécifique à la grossesse destinée aux patientes.
o Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le
traitement par Zeposia et pendant au moins trois mois après l'arrêt du traitement.
o Les patientes doivent arrêter le traitement par Zeposia trois mois avant de planifier une
grossesse.
o Les patientes doivent éviter une grossesse pendant le traitement. En cas de grossesse
survenant pendant le traitement, le traitement par Zeposia doit être arrêté. Un avis médical
à propos du risque d'effets nocifs sur le foetus associé au traitement par Zeposia doit être
donné et des échographies doivent être réalisées.
o Un retour de l'activité de la maladie est possible si le traitement par Zeposia est arrêté en
raison d'une grossesse ou de la planification d'une grossesse.
· La fonction hépatique (taux de transaminases et de bilirubine) doit être contrôlée les mois 1, 3,
6, 9 et 12 suivant le début du traitement par Zeposia et à intervalles réguliers par la suite.
· La pression artérielle doit être contrôlée à intervalles réguliers pendant le traitement par Zeposia.
· Un bilan ophtalmologique doit être effectué chez les patients qui présentent des symptômes
visuels d'oedème maculaire et en cas de confirmation, le traitement par l'ozanimod doit être
arrêté. Chez les patients diabétiques et chez les patients présentant une uvéite ou ayant des
antécédents de maladie rétinienne, un examen ophtalmologique doit être réalisé avant l'initiation
du traitement par l'ozanimod, avec des examens de contrôle pendant le traitement.
· Les prescripteurs doivent remettre aux patients/aidants le guide pour les patients/aidants et la
carte de rappel spécifique à la grossesse destinée aux patientes.

Guide pour les patients/aidants
Le guide pour les patients/aidants doit contenir les messages clés suivants :
· Informations sur ce qu'est Zeposia et sur la façon dont le médicament agit.
· Informations sur la sclérose en plaques.
· Informations sur la rectocolite hémorragique.
· Les patients doivent lire attentivement la notice avant de commencer le traitement et doivent la
conserver pour pouvoir s'y reporter à nouveau pendant le traitement.
· Importance de la déclaration des effets indésirables.
· Un ECG initial doit être réalisé avant l'administration de la première dose de Zeposia.
· Zeposia ne doit pas être utilisé si vous avez présenté un infarctus du myocarde, une angine de
poitrine (« angor »), un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un mini-AVC (accident
ischémique transitoire AIT) ou certaines formes d'insuffisance cardiaque sévère au cours des
6 derniers mois ou si vous présentez certains types d'anomalies ou d'irrégularités du rythme
cardiaque (arythmies) ­ votre médecin contrôlera votre fonction cardiaque avant que vous
commenciez le traitement. Des précautions s'imposent en cas d'utilisation concomitante de
médicaments qui ralentissent le rythme cardiaque. Par conséquent, les patients doivent signaler à
tout médecin qu'ils consultent qu'ils sont traités par Zeposia.
· Chez les patients présentant certaines affections cardiaques, la fréquence cardiaque doit être
surveillée pendant au moins 6 heures après l'administration de la première dose de Zeposia avec
des mesures de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle toutes les heures. Un ECG doit
également être réalisé avant et après la période d'observation de 6 heures chez ces patients.
· Les patients doivent signaler immédiatement les symptômes évocateurs d'une bradycardie (tels
qu'étourdissements, vertiges, nausées ou palpitations) après l'administration de la première dose
de Zeposia.
· Les patients doivent informer leur médecin en cas d'interruption du traitement, car il pourra être
nécessaire de répéter le schéma d'escalade de dose initial, en fonction de la durée de
l'interruption et du délai depuis l'initiation du traitement par Zeposia.
· Les patients doivent signaler à leur médecin tous les signes/symptômes neurologiques et/ou
psychiatriques (tels qu'apparition subite de céphalées sévères, confusion, crises convulsives,
faiblesse progressive, maladresse et modifications de la vision) ou toute accélération de la
détérioration neurologique.
· Une vaccination contre le virus varicelle-zona un mois avant le début du traitement par Zeposia
est recommandée si le patient n'est pas immunisé et souhaite être protégé contre le virus.
· Les signes et symptômes d'infection doivent être signalés immédiatement au médecin pendant le
traitement par Zeposia et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.
· Tous les symptômes de troubles visuels doivent être signalés immédiatement au médecin
pendant le traitement par Zeposia et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.
· Zeposia ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer
n'utilisant pas de contraception efficace. Les femmes en âge de procréer doivent :
o être informées à propos des risques graves pour le foetus ;
o avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement par Zeposia. Le test doit être
répété à intervalles appropriés ;
o être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement
par Zeposia et pendant au moins trois mois après l'arrêt du traitement ;
o être informées qu'un retour de l'activité de la maladie est possible si le traitement par
Zeposia est arrêté en raison d'une grossesse ou de la planification d'une grossesse ;
o signaler immédiatement au médecin toute grossesse (planifiée ou non) survenant pendant
le traitement par Zeposia et jusqu'à trois mois après l'arrêt du traitement. Des
échographies doivent être proposées si nécessaire.
· Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'initiation du traitement ; la fonction hépatique doit
être contrôlée les mois 1, 3, 6, 9 et 12 suivant le début du traitement par Zeposia et à intervalles
réguliers par la suite.
· La pression artérielle doit être contrôlée à intervalles réguliers pendant le traitement par Zeposia.
· Zeposia peut augmenter le risque de cancer cutané. Les patients doivent limiter leur exposition
au soleil et aux rayons ultraviolets (UV) en portant des vêtements protecteurs et en appliquant
un écran solaire habituel (à indice de protection élevé).

Carte-patiente spécifique à la grossesse.
La carte de rappel spécifique à la grossesse destinée aux patientes (pour les femmes en âge de
procréer) doit contenir les messages clés suivants :
· Zeposia est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant
pas de contraception efficace.
· Le médecin donnera des conseils avant l'initiation du traitement et régulièrement ensuite à
propos du risque tératogène de Zeposia et des mesures nécessaires pour réduire ce risque.
· Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
par Zeposia et pendant trois mois après l'arrêt du traitement.
· Un test de grossesse doit être réalisé avant l'initiation du traitement et le résultat négatif doit être
vérifié par le médecin. Le test doit être répété à intervalles appropriés.
· En cas de grossesse survenant pendant le traitement, le traitement par Zeposia doit être arrêté.
Un avis médical à propos du risque d'effets délétères sur le foetus associé au traitement doit être
donné et des échographies doivent être réalisées.
· Les patientes doivent arrêter le traitement par Zeposia trois mois avant de planifier une
grossesse.
· Un retour de l'activité de la maladie est possible si le traitement par Zeposia est arrêté en raison
d'une grossesse ou de la planification d'une grossesse.











ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE













A. ÉTIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR

Pack d'initiation du traitement contenant une semaine de traitement

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zeposia 0,23 mg gélules
Zeposia 0,46 mg gélules
ozanimod


2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule de 0,23 mg contient 0,23 mg d'ozanimod (sous forme de chlorhydrate).
Chaque gélule de 0,46 mg contient 0,46 mg d'ozanimod (sous forme de chlorhydrate).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
Pack d'initiation du traitement
Chaque boîte de 7 gélules pour 1 semaine de traitement contient :
4 gélules de 0,23 mg
3 gélules de 0,46 mg

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Semaine 1
Jour 1 à jour 7

Voir la boîte pour connaître la dose quotidienne.
Code QR à insérer
www.zeposia-eu-pil.com

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1442/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Zeposia 0,23 mg
Zeposia 0,46 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS

Plaquette du pack d'initiation du traitement

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zeposia 0,23 mg gélules
Zeposia 0,46 mg gélules
ozanimod

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR

Boîte

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zeposia 0,92 mg gélules
ozanimod


2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule de 0,92 mg contient 0,92 mg d'ozanimod (sous forme de chlorhydrate).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
28 gélules
98 gélules

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Code QR à insérer
www.zeposia-eu-pil.com

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1442/002 (boîte de 28 gélules)
EU/1/20/1442/003 (boîte de 98 gélules)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Zeposia 0,92 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Zeposia 0,92 mg gélules
ozanimod

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRE
















B. NOTICE




Notice : Information du patient

Zeposia 0,23 mg gélules
Zeposia 0,46 mg gélules
Zeposia 0,92 mg gélules
ozanimod

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1.
Qu'est-ce que Zeposia et dans quels cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zeposia ?
3.
Comment prendre Zeposia ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Zeposia ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Zeposia et dans quels cas est-il utilisé ?
Zeposia contient la substance active ozanimod qui appartient à un groupe de médicaments qui peuvent
diminuer le nombre de globules blancs (lymphocytes) qui circulent librement dans l'organisme.
Zeposia est indiqué dans le traitement des maladies suivantes :
-
Sclérose en plaques
-
Rectocolite hémorragique
Sclérose en plaques

Zeposia est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une forme active de sclérose en
plaques récurrente-rémittente (SEP-RR).
·
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie dans laquelle le système immunitaire (les défenses
de l'organisme, incluant les globules blancs) attaque à tort la gaine protectrice qui entoure les
nerfs dans le cerveau et la moelle épinière. Cela empêche les nerfs de fonctionner correctement
et peut entraîner des symptômes tels que : engourdissement, difficultés pour marcher et troubles
de la vision et de l'équilibre.
·
Dans la sclérose en plaques récurrente-rémittente, les épisodes d'attaque des cellules nerveuses
sont suivis de périodes de rémission. Les symptômes peuvent disparaître pendant les périodes de
rémission, mais certains troubles peuvent persister.
Zeposia contribue à protéger l'organisme des attaques contre les nerfs en empêchant un certain type de
globules blancs d'atteindre le cerveau et la moelle épinière où ils pourraient provoquer une
inflammation et une atteinte de la gaine qui protège les nerfs.
Rectocolite hémorragique

Zeposia est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique (RCH)
active modérée à sévère.
·
La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire de l'intestin. Si vous êtes atteint(e)
de rectocolite hémorragique, vous recevrez d'abord d'autres médicaments. Si vous présentez
une réponse inadéquate ou une intolérance à ces médicaments, Zeposia pourra vous être prescrit
pour réduire les signes et symptômes de votre maladie.
Zeposia contribue à réduire l'inflammation dans la rectocolite hémorragique en empêchant un certain
type de globules blancs d'atteindre la muqueuse intestinale.

2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zeposia ?

Ne prenez jamais Zeposia
·
si vous êtes allergique à ozanimod ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
·
si votre médecin vous a informé(e) que votre système immunitaire est très affaibli ;
·
si vous avez présenté un infarctus du myocarde, une angine de poitrine (« angor »), un accident
vasculaire cérébral (AVC) ou un mini-AVC (accident ischémique transitoire AIT) ou certaines
formes d'insuffisance cardiaque sévère au cours des 6 derniers mois ;
·
si vous présentez certains types d'anomalies ou d'irrégularités du rythme cardiaque (arythmies)
­ votre médecin contrôlera le fonctionnement de votre coeur avant que vous commenciez le
traitement ;
·
si vous avez une infection grave telle qu'une hépatite ou la tuberculose ;
·
si vous avez un cancer ;
·
si vous présentez des troubles hépatiques sévères ;
·
si vous êtes enceinte ou si vous êtes une femme en âge de procréer n'utilisant pas de
contraception efficace.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Zeposia :
·
si vous avez un rythme cardiaque lent ou si vous prenez ou avez pris récemment des
médicaments qui ralentissent le rythme cardiaque (tels que les bêta-bloquants ou les inhibiteurs
calciques) ;si vous présentez des troubles respiratoires sévères pendant le sommeil (apnées du
sommeil sévères) non traités ;
·
si vous présentez des troubles hépatiques (du foie) ;
·
si vous avez une infection ;
·
si vous avez un taux faible d'un type de globules blancs appelés lymphocytes ;
·
si vous n'avez pas eu la varicelle ou si vous ne savez pas avec certitude si vous l'avez eue ;
·
si vous avez reçu récemment une vaccination ou si une vaccination est prévue ;
·
si vous ou d'autres personnes remarquez une aggravation de vos symptômes de la SEP ainsi que
tout symptôme nouveau ou inhabituel. Cela pourrait être dû à une infection rare du cerveau
appelée « leucoencéphalopathie multifocale progressive » (LEMP) ;
·
si vous avez déjà présenté des troubles visuels ou d'autres symptômes d'accumulation de liquide
dans la zone centrale de la rétine appelée la macula (une affection appelée oedème maculaire) ;
·
si vous présentez une inflammation de l'oeil (uvéite) ;
·
si vous êtes diabétique (le diabète pouvant provoquer une atteinte oculaire) ;
·
si vous présentez une maladie pulmonaire sévère (fibrose pulmonaire ou broncho-pneumopathie
chronique obstructive).
Avant que vous commenciez à prendre Zeposia, votre médecin contrôlera le fonctionnement de votre
coeur en réalisant un électrocardiogramme (ECG).
Si vous présentez certaines affections cardiaques, votre médecin vous surveillera pendant au moins
6 heures après la prise de votre première dose.
Zeposia pouvant entraîner une augmentation de la pression artérielle, votre médecin pourra décider de
contrôler régulièrement votre pression artérielle.
Pendant le traitement par Zeposia (et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement), vous pourrez être
davantage prédisposé(e) aux infections. Une infection déjà présente pourrait s'aggraver.
Adressez-vous à votre médecin si vous développez une infection.
Pendant le traitement par Zeposia, si vous développez des troubles de la vision, une faiblesse
progressive, une maladresse, une perte de la mémoire ou une confusion, ou si vous avez une SEP et
vous pensez que votre maladie s'aggrave progressivement, parlez-en immédiatement à votre médecin.
Ces symptômes peuvent être dus à la LEMP, une infection cérébrale rare qui peut entraîner une
invalidité grave ou la mort.
En cas d'apparition de maux de tête intenses, d'un état confusionnel ou de crises convulsives et d'une
perte de vision pendant le traitement par Zeposia, contactez immédiatement votre médecin. Ces
symptômes pourraient être causés par une maladie appelée « syndrome d'encéphalopathie postérieure
réversible » (SEPR).
Zeposia pouvant augmenter le risque de cancer cutané, vous devez limiter votre exposition au soleil et
aux rayons ultraviolets (UV) en portant des vêtements protecteurs et en appliquant un écran solaire
habituel (à indice de protection élevé).
Femmes en âge de procréer
S'il est pris pendant la grossesse, Zeposia peut avoir des effets nocifs sur l'enfant à naître. Avant le
début du traitement par Zeposia, votre médecin vous expliquera les risques et vous demandera
d'effectuer un test de grossesse afin de vérifier que vous n'êtes pas enceinte. Il vous remettra une carte
expliquant pourquoi vous ne devez pas être enceinte pendant le traitement par Zeposia. Cette carte
explique également ce que vous devez faire pour éviter une grossesse pendant le traitement par
Zeposia. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant
trois mois après l'arrêt du traitement (voir la rubrique « Grossesse et allaitement »).
Si l'un de ces cas vous concerne, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre
Zeposia.
Aggravation de la SEP après l'arrêt du traitement par Zeposia
Informez immédiatement votre médecin si vous pensez que votre SEP s'aggrave après l'arrêt du
traitement par Zeposia (voir « Si vous arrêtez de prendre Zeposia » à la rubrique 3).
Enfants et adolescents
Zeposia ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans, car il n'a pas
été étudié chez les enfants et adolescents.
Autres médicaments et Zeposia
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, car Zeposia peut modifier la façon dont certains autres médicaments agissent. De
même, certains autres médicaments peuvent modifier la façon dont Zeposia agit.
En particulier, informez votre médecin ou pharmacien avant de prendre Zeposia si vous prenez ou
avez récemment pris l'un des médicaments suivants :
·
des médicaments qui affaiblissent ou modulent le système immunitaire (par exemple
ciclosporine) ;
·
médicaments utilisés dans le traitement de la SEP tels qu'alemtuzumab, interféron bêta,
diméthylfumarate, acétate de glatiramère, mitoxantrone, natalizumab ou tériflunomide ;
·
médicaments utilisés pour traiter la rectocolite hémorragique, tels que l'azathioprine et la 6-
mercaptopurine
·
gemfibrozil, utilisé pour diminuer les taux de lipides ou de cholestérol dans le sang ;
·
clopidogrel, un médicament utilisé pour empêcher la formation de caillots sanguins ;
·
rifampicine, un antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose et d'autres infections graves ;
·
des médicaments appelés inhibiteurs de la monoamine oxydase utilisés pour traiter la dépression
(par exemple phénelzine) ou la maladie de Parkinson (par exemple sélégiline) ;
·
des médicaments qui ralentissent le rythme cardiaque (tels que les bêta-bloquants ou les
inhibiteurs calciques) ;
·
certains types de vaccins. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le
traitement et pendant trois mois après l'arrêt du traitement.

Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Grossesse
Vous ne devez pas utiliser Zeposia pendant la grossesse, si vous planifiez une grossesse ou si vous êtes
une femme en âge de procréer et que vous n'utilisez pas de contraception efficace. Si Zeposia est
utilisé pendant la grossesse, il existe un risque d'effets nocifs sur l'enfant à naître. Si vous êtes une
femme en âge de procréer, vote médecin vous informera de ce risque avant que vous commenciez le
traitement par Zeposia et vous demandera d'effectuer un test de grossesse afin de vérifier que vous
n'êtes pas enceinte. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement
par Zeposia et pendant trois mois après l'arrêt du traitement. Demandez à votre médecin de vous
expliquer quelles sont les méthodes de contraception fiables.
Votre médecin vous remettra une carte expliquant pourquoi vous devez éviter une grossesse pendant le
traitement par Zeposia.
Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement par Zeposia, vous devrez le signaler
immédiatement à votre médecin. Celui-ci pourra décider d'arrêter le traitement (voir « Si vous arrêtez
de prendre Zeposia » à la rubrique 3). Une surveillance prénatale spécialisée sera réalisée.
Allaitement
·
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Zeposia. Zeposia peut passer dans le lait
maternel et il existe un risque d'effets indésirables graves pour l'enfant.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Zeposia n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Zeposia contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».

3.
Comment prendre Zeposia ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Posologie
Lorsque vous commencerez le traitement par Zeposia, vous devrez prendre une dose faible qui sera
augmentée progressivement afin de diminuer tout effet de ralentissement de votre rythme cardiaque.
·
Vous recevrez un « pack d'initiation du traitement », destiné à vous aider à commencer le
traitement de cette façon. Il contient :
o 4 gélules de couleur gris clair contenant 0,23 mg d'ozanimod. Vous prendrez une de
ces gélules les jours 1, 2, 3 et 4 du traitement;
o 3 gélules de couleur gris clair et orange contenant 0,46 mg d'ozanimod. Vous
prendrez une de ces gélules les jours 5, 6 et 7.
·
À partir du jour 8, lorsque vous aurez terminé le pack d'initiation du traitement, vous passerez à
une « boîte de traitement d'entretien » contenant des gélules de couleur orange contenant
chacune la dose recommandée de 0,92 mg d'ozanimod. Vous poursuivrez votre traitement
régulier en prenant une gélule de 0,92 mg chaque jour.

Comment prendre Zeposia ?
·
Zeposia est administré par voie orale.
·
La gélule doit être avalée entière.
·
Vous pouvez prendre la gélule au cours ou en dehors des repas.

Si vous avez pris plus de Zeposia que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de Zeposia que vous n'auriez dû, consultez un médecin ou rendez-vous à
l'hôpital immédiatement. Prenez la boîte du médicament et cette notice avec vous.
Si vous oubliez de prendre Zeposia
·
Si vous avez oublié de prendre une dose de Zeposia, prenez-la dès que vous vous en rendez
compte. Cependant, si vous avez oublié de la prendre pendant une journée entière, ne prenez pas
la dose oubliée et prenez ensuite la dose suivante au moment habituel.
·
Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
·
Si vous oubliez de prendre une ou plusieurs doses pendant les 14 premiers jours de traitement
par Zeposia, contactez votre médecin pour savoir comment vous devez recommencer votre
traitement.

Si vous arrêtez de prendre Zeposia
·
N'arrêtez pas de prendre Zeposia sans en parler d'abord à votre médecin.
·
Contactez votre médecin pour savoir comment vous devez recommencer votre traitement si
vous avez arrêté de prendre Zeposia :
- pendant 1 jour ou plus au cours des 14 premiers jours de traitement ;
- pendant plus de 7 jours consécutifs entre le jour 15 et le jour 28 de traitement ;
- pendant plus de 14 jours consécutifs après le jour 28 de traitement.
Vous devrez recommencer en utilisant le pack d'initiation du traitement.
Zeposia peut persister dans votre organisme pendant une durée allant jusqu'à trois mois après l'arrêt
du traitement. Votre taux de globules blancs (nombre de lymphocytes) peut également rester faible
pendant cette période et les effets indésirables décrits dans cette notice peuvent encore survenir (voir
« Quels sont les effets indésirables éventuels ? » à la rubrique 4).
Informez immédiatement votre médecin si vous pensez que votre SEP s'aggrave après l'arrêt du
traitement par Zeposia.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.


4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Informez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous remarquez l'un des effets
indésirables graves mentionnés ci-dessous :
·
Fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10
- rythme cardiaque lent ;
- infection urinaire ;
- augmentation de la pression artérielle.
·
Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100
- réaction allergique ; les signes peuvent inclure notamment une éruption cutanée.
·
Rares : peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 1000
- infection cérébrale appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
(voir rubrique 2).

Autres effets indésirables
Informez votre médecin ou pharmacien si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants :
·
Très fréquents : peuvent affecter plus d'1 patient sur 10
- infections du nez ou des narines, de la cavité nasale, de la bouche, de la gorge
(pharynx) ou du tube qui contient les cordes vocales (larynx) causées par des virus ;
- taux faible d'un type de globules blancs appelés lymphocytes.
·
Fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10
- inflammation de la gorge (pharyngite) ;
- infection respiratoire (signe d'infection pulmonaire) ;
- zona ;
- herpès ou boutons de fièvre (herpès buccal) ;
- maux de tête ;
- chute de la pression artérielle ;
- gonflement notamment des chevilles et des pieds, en raison d'une rétention de liquide
(oedème périphérique) ;
- augmentation des taux d'enzymes hépatiques montrée par les analyses de sang (un
signe de troubles hépatiques) ou jaunissement de la peau, des muqueuses ou du blanc
des yeux (ictère ou « jaunisse ») ;
- anomalies pulmonaires pouvant provoquer un essoufflement.
·
Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100
- vision trouble (oedème maculaire).

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.

5.
Comment conserver Zeposia ?
·
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
·
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
·
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
·
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l'emballage est endommagé ou a été
ouvert.
·
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Zeposia
·
La substance active est l'ozanimod.
- Zeposia 0,23 mg gélules
Chaque gélule contient 0,23 mg d'ozanimod (sous forme de chlorhydrate).
- Zeposia 0,46 mg gélules
Chaque gélule contient 0,46 mg d'ozanimod (sous forme de chlorhydrate).
- Zeposia 0,92 mg gélules
Chaque gélule contient 0,92 mg d'ozanimod (sous forme de chlorhydrate).
·
Les autres composants sont :
- Contenu de la gélule :
Cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, stéarate
de magnésium.
- Enveloppe de la gélule :
chaque gélule de 0,23 mg contient : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde
de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172) et oxyde de fer rouge (E172).
chaque gélule de 0,46 mg contient : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde
de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172) et oxyde de fer rouge (E172).
chaque gélule de 0,92 mg contient : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde
de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).
- Encre d'impression : oxyde de fer noir (E172), gomme-laque (E904), propylène
glycol (E1520), solution concentrée d'ammoniaque (E527), hydroxyde de potassium
(E525).

Comment se présente Zeposia et contenu de l'emballage extérieur ?
·
La gélule de Zeposia 0,23 mg de 14,3 mm a une coiffe et un corps opaques de couleur gris clair
portant l'impression à l'encre noire « OZA » sur la coiffe et « 0.23 mg » sur le corps.
·
La gélule de Zeposia 0,46 mg de 14,3 mm a une coiffe opaque de couleur orange et un corps
opaque de couleur gris clair portant l'impression à l'encre noire « OZA » sur la coiffe et
« 0.46 mg » sur le corps.
·
La gélule de Zeposia 0,92 mg de 14,3 mm a une coiffe et un corps opaques de couleur orange
portant l'impression à l'encre noire « OZA » sur la coiffe et « 0.92 mg » sur le corps.
Présentations
·
Le pack d'initiation du traitement est une boîte contenant 7 gélules : 4 gélules de 0,23 mg et
3 gélules de 0,46 mg
·
La boîte de traitement d'entretien contient 28 gélules de 0,92 mg ou 98 gélules de 0,92 mg.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande

Fabricant
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Pays-Bas
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information

Des informations détaillées et actualisées sur ce médicament sont disponibles en scannant le code QR
sur l'emballage extérieur avec un smartphone. Les mêmes informations sont également disponibles à
l'adresse suivante : www.zeposia-eu-pil.com.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.