Zepatier 50 mg - 100 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZEPATIER 50 mg/100 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 50
Excipients à effet notoire
mg d’elbasvir
et 100 mg de grazoprevir.
Chaque comprimé pelliculé contient 87,02 mg de lactose (sous forme de monohydrate) et 69,85 mg de
sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé ovale de couleur beige mesurant 21 mm x 10 mm portant la mention « 770 » gravée sur
une face et lisse sur l’autre face.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
ZEPATIER est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez les patients adultes et
les enfants âgés de 12 ans et plus pesant au moins 30 kg (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques 4.4 et 5.1.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par ZEPATIER doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise
en charge des patients atteints d’HCC.
Posologie
La dose recommandée est de un comprimé une fois par jour.
Les schémas posologiques et durées de traitement recommandés sont présentés dans le tableau 1 ci-
dessous (voir rubriques 4.4 et 5.1) :
2
Tableau 1: Traitement par ZEPATIER recommandé chez les patients présentant une hépatite C
chronique, avec ou sans cirrhose compensée (Child-Pugh A uniquement)
Génotype VHC
1a
Traitement et durée
ZEPATIER pendant 12 semaines
Chez les patients avec
un taux d’ARN
-VHC initial > 800 000 UI/mL et/ou la
présence de polymorphismes spécifiques de la NS5A entraînant une réduction
d’au moins 5 fois de l'activité de l’elbasvir
, la prise de ZEPATIER devrait être
envisagée pendant 16 semaines avec de la ribavirine
A
afin de minimiser le risque
d'échec au traitement (voir rubrique 5.1).
1b
4
ZEPATIER pendant 12 semaines
ZEPATIER pendant 12 semaines
Chez les patients avec
un taux d’ARN
-VHC initial > 800 000 UI/mL, la prise de
ZEPATIER devrait être envisagée pendant 16 semaines avec de la ribavirine
A
afin de minimiser le risque d'échec au traitement (voir rubrique 5.1).
A
Dans les études cliniques
chez l’adulte
, la dose de ribavirine a été déterminée en fonction du poids
(<66 kg = 800 mg/jour, de 66 à 80 kg = 1000 mg/jour, de 81 à 105 kg = 1200 mg/jour,
> 105 kg = 1400 mg/jour), administrée en deux doses fractionnées avec de la nourriture.
Pour
plus d’information concernant le
dosage spécifique de la ribavirine, y compris une modification
de dose, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.
Les patients doivent être informés qu’en cas de vomissement survenant dans les 4 heures suivant
l’administration, un comprimé supplémentaire peut être administré jusqu’à 8
h avant la prise de la dose
suivante. En cas de vomissement plus de 4
heures après l’administration, aucune autre dose n’est
nécessaire.
En cas d’oubli d’une dose de
ZEPATIER et si un délai de moins de 16
heures s’est écoulé depuis le
moment habituel de prise de ZEPATIER, le patient doit prendre ZEPATIER dès que possible, puis
prendre la dose suivante de ZEPATIER au moment habituel. Si un délai de plus de 16
heures s’est
écoulé depuis le moment habituel de prise de ZEPATIER, alors le patient ne doit PAS prendre la dose
oubliée et doit prendre la dose suivante
au moment habituel. Les patients doivent être informés qu’ils
ne doivent pas prendre une dose double.
Sujets âgés
Aucun ajustement de la posologie de ZEPATIER
n’est
requis chez les patients âgés (voir rubriques 4.4
et 5.2).
Insuffisance rénale et insuffisance rénale terminale (IRT)
Aucun ajustement de la posologie de ZEPATIER n’est requis chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (y compris chez les patients sous hémodialyse ou
dialyse péritonéale) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la posologie de ZEPATIER n’est
requis chez les patients présentant une atteinte
hépatique légère (Child-Pugh A). ZEPATIER est contre-indiqué chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique modérée ou sé
vère (Child-Pugh B ou C) (voir rubriques 4.3 et 5.2).
La sécurité et l’efficacité de
ZEPATIER chez les patients ayant reçu une transplantation hépatique
n’ont pas été établies.
3
Population pédiatrique
Aucun ajustement posologiqu
e de ZEPATIER n’est
requis chez les enfants âgés de 12 ans et plus
pesant au moins 30 kg (voir rubriques 5.1 et 5.2).
La sécurité et l’efficacité de
ZEPATIER chez les enfants âgés de moins de 12
ans n’ont pas été
établies.
Mode d’administration
Voie orale.
Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers et peuvent être pris au cours ou en dehors des
repas (voir rubrique 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique
6.1.
Patients avec insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubriques 4.2 et
5.2).
Co-administration avec des inhibiteurs du polypeptide 1B transportant des anions organiques
(OATP1B), tels que la rifampicine, l'atazanavir, le darunavir, le lopinavir, le saquinavir, le tipranavir,
le cobicistat ou la ciclosporine (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Co-administration avec des inducteurs du cytochrome P450 3A (CYP3A) ou de la P-glycoprotéine
(P-gp), tels que l'efavirenz, la phénytoïne, la carbamazépine, le bosentan,
l’
étravirine, le modafinil ou
le millepertuis (Hypericum
perforatum)
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Élévations des ALAT
Les élévations tardives des taux d'ALAT au cours du traitement sont directement liées à l'exposition
plasmatique au grazoprevir. Pendant les études cliniques menées avec ZEPATIER avec ou sans
ribavirine, moins de 1
% des patients ont présenté des élévations d’ALAT partant de valeurs normales
jusqu’à des valeurs supérieure
s à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), (voir rubrique 4.8).
Les élévations tardives des taux d’ALAT sont
survenues plus fréquemment chez les femmes (2%
[11/652], les sujets asiatiques (2% [4/165]) et les sujets âgés de
≥
65 ans (2% [3/187]) (voir rubriques
4.8 et 5.2). Ces élévations tardives d'ALAT ont généralement eu lieu pendant ou après la 8
ème
semaine
de traitement.
Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’initiation du traitement
, à la 8
ème
semaine de traitement, et
dès lors que
l’état clinique le justifie.
Pour les patients recevant 16 semaines de traitement, un bilan
hépatique supplémentaire doit être réalisé à la 12
ème
semaine de traitement.
Les patients doivent être informés qu’ils doivent consulter leur médecin sans attendre
en cas
d’apparition d’une fatigue, d’une faiblesse, d’un manque d’appétit, de nausées et vomissements,
d’un ictère ou de selles
décolorées.
L’arrêt du traitement par
ZEPATIER doit être envisagé en cas de confirmation
d’élévation du
taux d’ALAT
supérieur à 10 fois la LSN.
Le traitement par ZEPATIER
doit être arrêté si l’élévation des ALAT est accompagnée de
signes ou symptômes d’inflammation hépatique ou d’une augmentation de la bilirubine
conjuguée, de la phosphatase alcaline ou de l’
International Normalized Ratio (INR).
4
Activité en fonction du génotype
L’efficacité de ZEPATIER dans le traitement de l’infection par le VHC de génotypes
2, 3, 5 et 6
n’a
pas été démontrée. ZEPATIER n’est pas recommandé chez les patients infectés par ces génotypes.
Retraitement
L’efficacité de ZEPATIER chez les patients préalablement exposés à ZEPATIER ou à des
médicaments de la même classe thérapeutique que ZEPATIER (inhibiteurs de la NS5A ou de la
NS3/4A autres
que le telaprevir, le simeprevrir et le boceprevir) n’a pas été démontrée
(voir rubrique
5.1).
Interactions avec d’autres médicaments
La co-
administration de ZEPATIER et d’inhibiteurs de l’
OATP1B est contre-indiquée car elle peut
augmenter significativement les concentrations plasmatiques du grazoprevir.
La co-administration de ZEPATIER
et d’inducteurs
du CYP3A ou de la P-gp est contre-indiquée car
elle
peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques d’elbasvir
et de grazoprevir et
entraîner une diminution de l’effet thérapeutique de
ZEPATIER (voir rubriques 4.3, 4.5 et 5.2).
L’utilisation concomitante
de ZEPATIER avec des inhibiteurs puissants du CYP3A augmente les
concentrations plasmatiques
d’elbasvir et de
grazoprevir et la co-administration
n’
est donc pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Co-
infection par le VHC et le VHB
(virus de l’hépatite B)
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés
pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit
être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le
VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge
conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Utilisation chez les patients diabétiques
Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter
en une hypoglycémie symptomatique,
après l’instauration d’un traitement par antiviral d’action directe
(AAD)
contre le virus de l’hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiq
ues débutant un
traitement par
antiviral d’action directe
(AAD) doivent être étroitement surveillés, en particulier au
cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le
médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu’un traitement par
antiviral d’action directe
(AAD) est instauré.
Population pédiatrique
ZEPATIER
n’est pas indiqué
chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
Excipients
ZEPATIER contient du lactose monohydraté. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients
présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-
galactose (maladies héréditaires rares).
ZEPATIER contient 69,85 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 3,5 % de l'apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
5
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets potentiels d’autres médicaments
sur ZEPATIER
Le grazoprevir est un substrat des transporteurs OATP1B. La co-administration de ZEPATIER et de
médicaments qui inhibent les transporteurs OATP1B est contre-indiquée car elle peut entraîner une
augmentation significative de la concentration plasmatique du grazoprevir (voir rubriques 4.3 et 4.4).
L’elbasvir et le grazoprevir sont des substrats du CYP3A et de la P
-gp. La co-administration
d’inducteurs du CYP3A ou
de la P-gp et de ZEPATIER est contre-indiquée car elle peut diminuer les
concentrations
plasmatiques d’elbasvir et de grazoprevir, ce qui peut entraîner une diminution de
l’effet thérapeutique de ZEPATIER (voir rubrique
s 4.3 et 4.4).
L’administration concomitante de ZEPATIER et d’inhibiteurs puissants du CYP3A augmente les
concentrations pl
asmatiques d’elbasvir et de grazoprevir
et
n’est pas recommandée (voir tableau 2 et
rubrique 4.4). L’administration concomitante de ZEPATIER et d’inhibiteurs de la P
-gp devrait avoir
un effet minimal sur les concentrations plasmatiques de ZEPATIER.
Il n’e
st pas exclu que le grazoprevir soit un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein
(BCRP).
Effets potentiels de ZEPATIER sur d’autres médicaments
Chez l’Homme, l’elbasvir et le grazoprevir sont des i
nhibiteurs du transporteur BCRP au niveau
intestinal et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la BCRP co-
administrés. L’elbasvir n’est pas un inhibiteur du CYP3A
in vitro
et le grazoprevir est un inhibiteur
faible du CYP3A chez l’
H
omme. L’administration concomitante d
e substrats du CYP3A avec le
grazoprevir n’a pas entraîné d’augmentations cliniquement pertinentes des expositions aux substrats
du CYP3A. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie des substrats du CYP3A n’est
requis en
cas d’association avec ZEPATI
ER.
L’elbasvir entraîne une inhibition minimale de la P
-
gp intestinale chez l’
H
omme et n’entraîne pas
d’augmentations cliniquement significatives des concentrations de digoxine (un substrat de la P
-gp),
avec une augmentation de 11% de l’ASC plasmatique. D’après les données
in vitro,
le grazoprevir
n’est pas un inhibiteur de la P
-
gp. L’elbasvir et le grazoprevir ne sont pas des
inhibiteurs de
l’OATP1B chez l’Homme. D’après les données
in vitro,
des interactions cliniquement significatives
avec ZEPATIER en
tant qu’inhibiteur d’autres CYP,
de UGT1A1,
d’
estérases (CES1, CES2 et CatA),
de OAT1, OAT3 et OCT2 ne sont p
as attendues. D’après les données
in vitro,
une potentielle
inhibition de la BSEP par le
grazoprevir ne peut être exclue. D’après les données
in vitro,
il est peu
probable que l’administration de doses multiples d’elbasvir ou de grazoprevir
entraîne une induction
de la biotransformation des médicaments métabolisés par des isoformes du CYP.
Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K
Etant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec ZEPATIER, une étroite
surveillance des valeurs du rapport international normalisé (INR) est recommandée.
Effet d’un traitement par antivira
l
d’
action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie
La faible inhibition du CYP3A par le grazoprévir peut augmenter les niveaux des substrats du CYP3A.
De plus, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats du CYP3A peuvent
être réduites par l'amélioration de la fonction hépatique
qui survient lors d’un
traitement par AAD en
lien avec la clairance du VHC. Par conséquent, une surveillance étroite et une éventuelle adaptation de
la posologie des substrats du CYP3A présentant un index thérapeutique étroit (par exemple, les
6
inhibiteurs de la calcineurine) peuvent être nécessaires pendant le traitement, car les concentrations de
médicament peuvent changer (voir le tableau 2).
Interactions
entre ZEPATIER et d’autres
médicaments
Le tableau 2 présente une liste des interactions médicamenteuses évaluées ou potentielles. Une flèche
vers le
haut "↑" ou vers le bas "↓" r
eprésente une variation de l'exposition qui nécessite une
signifie qu’il n’y a pas de
modification
surveillance ou un ajustement de la dose de ce médicament, ou que la co-administration est non
recommandée ou contre-indiquée. U
ne flèche horizontale "↔"
cliniquement significative de l'exposition.
Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur les résultats d’études menées avec
ZEPATIER ou avec
l’
elbasvir (EBR) et le grazoprevir (GZR) pris individuellement, ou sont des
interactions médicamenteuses susceptibles de survenir
avec l’elbasvir ou le grazoprevir. Le tableau
n’est pas exhaustif.
7
Tableau 2
: Interactions et recommandations posologiques en cas d’association avec d’autres
médicaments
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
AGENTS DIMINUANT LA
Famotidine
(20 mg dose unique) /
elbasvir (50 mg dose
unique) / grazoprevir
(100 mg dose unique)
SÉCRÉTION D’ACIDE
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
Antagonistes des récepteurs H
2
↔ Elbasvir
ASC 1,05 (0,92 ; 1,18)
C
max
1,11 (0,98 ; 1,26)
C
24
1,03 (0,91 ; 1,17)
↔ Grazoprevir
ASC 1,10 (0,95 ; 1,28)
C
max
0,89 (0,71 ; 1,11)
C
24
1,12 (0,97 ; 1,30)
Inhibiteurs de la pompe à protons
Pantoprazole
(40 mg une fois par
jour) / elbasvir (50 mg
dose unique) /
grazoprevir (100 mg
dose unique)
↔
Elbasvir
ASC 1,05 (0,93 ; 1,18)
C
max
1,02 (0,92 ; 1,14)
C
24
1,03 (0,92 ; 1,17)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
↔
Grazoprevir
ASC 1,12 (0,96 ; 1,30)
C
max
1,10 (0,89 ; 1,37)
C
24
1,17 (1,02 ; 1,34)
Antiacides
Hydroxyde
Interaction non étudiée.
Prévisible :
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
d’aluminium ou de
magnésium ; carbonate
de calcium
↔ Elbasvir
↔
Grazoprevir
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine
(0,25 mg dose unique) /
elbasvir (50 mg une fois
par jour)
(inhibition de la P-gp)
↔ Digoxine
ASC 1,11 (1,02 ; 1,22)
C
max
1,47 (1,25 ; 1,73)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
ANTICOAGULANTS
Dabigatran étexilate
Interaction non étudiée.
Prévisible :
Les concentrations de dabigatran
peuvent augmenter en cas de co-
administration avec
↑ Dabigatran
(inhibition de la P-gp)
l’
elbasvir, avec une
éventuelle augmentation du risque
hémorragique. La surveillance clinique
et biologique est recommandée.
8
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Interaction non étudiée.
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
Antagonistes de la
vitamine K
Il est recommandé de surveiller
étroitement les valeurs d
e l’INR
avec
tous les antagonistes de la vitamine K.
Ceci est dû aux changements de la
fonction hépatique pendant le
traitement avec ZEPATIER.
ANTIÉPILEPTIQUES
Carbamazépine
Phénytoïne
Interaction non étudiée.
Prévisible :
La co-administration est contre-
indiquée.
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
(induction du CYP3A ou de la
P-gp)
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole
(400 mg PO une fois
par jour) / elbasvir
50 mg dose unique)
↔ Elbasvir
ASC 1,80 (1,41 ; 2,29)
C
max
1,29 (1,00 ; 1,66)
C
24
1,89 (1,37 ; 2,60)
La co-administration
recommandée.
n’est pas
(400 mg PO une fois
par jour) / grazoprevir
(100 mg dose unique)
↑
Grazoprevir
ASC 3,02 (2,42 ; 3,76)
C
max
1,13 (0,77 ; 1,67)
(inhibition du CYP3A)
9
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifampicine
(600 mg IV dose
unique) / elbasvir
(50 mg dose unique)
↔ Elbasvir
ASC 1,22 (1,06 ; 1,40)
C
max
1,41 (1,18 ; 1,68)
C
24
1,31 (1,12 ; 1,53)
La co-administration est contre-
indiquée.
(600 mg IV dose
unique) / grazoprevir
(200 mg dose unique)
↑
Grazoprevir
ASC 10,21 (8,68 ; 12,00)
C
max
10,94 (8,92 ; 13,43)
C
24
1,77 (1,40 ; 2,24)
(inhibition de l
’OATP1B)
(600 mg PO dose
unique) / elbasvir
(50 mg dose unique)
↔ Elbasvir
ASC 1,17 (0,98 ; 1,39)
C
max
1,29 (1,06 ; 1,58)
C
24
1,21 (1,03 ; 1,43)
(600 mg PO dose
unique) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
↑
Grazoprevir
ASC 8,35 (7,38 ; 9,45)
C
max
6,52 (5,16 ; 8,24)
C
24
1,31 (1,12 ; 1,53)
(inhibition de l
’OATP1B)
(600 mg PO une fois
par jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
↔ Grazoprevir
ASC 0,93 (0,75 ; 1,17)
C
max
1,16 (0,82 ; 1,65)
C
24
0,10 (0,07 ; 0,13)
(inhibition de l
’OATP1B
et
induction du CYP3A)
ANTIASTHMATIQUES
Montélukast
(10 mg dose unique) /
grazoprevir (200 mg
dose unique)
↔ Montelukast
ASC 1,11 (1,01 ; 1,20)
C
max
0,92 (0,81 ; 1,06)
C
24
1,39 (1,25 ; 1,56)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
10
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Interaction non étudiée.
Prévisible :
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
ANTAGONISTEDEL’E
NDOTHÉLINE
Bosentan
La co-administration est contre-
indiquée.
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
(induction du CYP3A ou de la
P-gp)
ANTIVIRAUX ANTI-VHC
Sofosbuvir
(400 mg dose unique) /
elbasvir (50 mg une fois
par jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
↔ Sofosbuvir
ASC 2,43 (2,12 ; 2,79)
C
max
2,27 (1,72 ; 2,99)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
↔ GS
-331007
ASC 1,13 (1,05 ; 1,21)
C
max
0,87 (0,78 ; 0,96)
C
24
1,53 (1,43 ; 1,63)
PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE
Millepertuis
(Hypericum
perforatum)
Interaction non étudiée.
Prévisible :
La co-administration est contre-
indiquée.
↓
Elbasvir
↓ Grazoprevir
(induction du CYP3A ou de la
P-gp)
ANTIVIRAUX ANTI-VHB ET ANTIRÉTROVIRAUX : INHIBITEURS NUCLÉOS(T)IDIQUES
DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
Ténofovir disoproxil fumarate
(300 mg une fois par
jour) /elbasvir (50 mg
une fois par jour)
↔ Elbasvir
ASC 0,93 (0,82 ; 1,05)
C
max
0,88 (0,77 ; 1,00)
C
24
0,92 (0,18 ; 1,05)
Aucun ajustement
posologique n’est
requis.
↔ Ténofovir
ASC 1,34 (1,23 ; 1,47)
C
max
1,47 (1,32 ; 1,63)
C
24
1,29 (1,18 ; 1,41)
11
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
(300 mg une fois par
jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
↔ Grazoprevir
ASC 0,86 (0,55 ; 1,12)
C
max
0,78 (0,51 ; 1,18)
C
24
0,89 (0,78 ; 1,01)
↔ Ténofovir
ASC 1,18 (1,09 ; 1,28)
C
max
1,14 (1,04 ; 1,25)
C
24
1,24 (1,10 ; 1,39)
(300 mg une fois par
jour / elbasvir (50 mg
une fois par jour) /
grazoprevir (100 mg
une fois par jour)
↔ Ténofovir
ASC 1,27 (1,20 ; 1,35)
C
max
1,14 (0,95 ; 1,36)
C
24
1,23 (1,09 ; 1,40)
Lamivudine
Abacavir
Entécavir
Interaction non étudiée.
Prévisible :
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
↔ Elbas
vir
↔ Grazoprevir
↔ Lamivudine
↔ Abacavir
↔ Entécavir
Interaction étudiée avec
elvitegravir/cobicistat/emtricitabi
ne/tenofovir/disoproxil fumarate
(association à dose fixe)
Emtricitabine (200 mg
une fois par jour)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
↔Emtricitabine
ACS 1,07 (1,03 ; 1,10)
C
max
0,96 (0,90 ; 1,02)
C
24
1,19 (1,13 ; 1,25)
12
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
ANTIRÉTROVIRAUX : INHIBITEURS DE LA PROTÉASE
Atazanavir/ritonavir
(300 mg une fois par
jour) / ritonavir
(100 mg une fois par
jour) / elbasvir (50 mg
une fois par jour)
(combinaison de mécanismes, y
compris l'inhibition du CYP3A)
↑
Elbasvir
ASC 4,76 (4,07 ; 5,56)
C
max
4,15 (3,46 ; 4,97)
C
24
6,45 (5,51 ; 7,54)
La co-administration est contre-
indiquée.
↔ Atazanavir
ASC 1,07 (0,98 ; 1,17)
C
max
1,02 (0,96 ; 1,08)
C
24
1,15 (1,02 ; 1,29)
(300 mg une fois par
jour) / ritonavir
(100 mg une fois par
jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
(combinaison
↑
Grazoprevir
ASC 10,58 (7,78 ; 14,39)
C
max
6,24 (4,42 ; 8,81)
C
24
11,64 (7,96 ; 17,02)
de l’inhibition d
e
l
’OATP1B et du CYP3A)
↔ Atazanavir
ASC 1,43 (1,30 ; 1,57)
C
max
1,12 (1,01 ; 1,24)
C
24
1,23 (1,13 ; 2,34)
Darunavir/ritonavir
(600 mg deux fois par
jour) / ritonavir
(100 mg deux fois par
jour) / elbasvir (50 mg
une fois par jour)
↔ Elbasvir
ASC 1,66 (1,35 ; 2,05)
C
max
1,67 (1,36 ; 2,05)
C
24
1,82 (1,39 ; 2,39)
La co-administration est contre-
indiquée.
↔ Darunavir
ASC 0,95 (0,86 ; 1,06)
C
max
0,95 (0,85 ; 1,05)
C
12
0,94 (0,85 ; 1,05)
13
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
(600 mg deux fois par
jour) / ritonavir
(100 mg deux fois par
jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
↑
Grazoprevir
ASC 7,50 (5,92 ; 9,51)
C
max
5,27 (4,04 ; 6,86)
C
24
8,05 (6,33 ; 10,24)
(combinaison
de l’inhibition d
e
l
’OATP1B et du CYP3A)
↔ Darunavir
ASC 1,11 (0,99 ; 1,24)
C
max
1,10 (0,96 ; 1,25)
C
12
1,00 (0,85 ; 1,18)
Lopinavir/ritonavir
(400 mg deux fois par
jour) / ritonavir
(100 mg deux fois par
jour) / elbasvir (50 mg
une fois par jour)
(combinaison de mécanismes, y
compris l'inhibition du CYP3A)
↑
Elbasvir
ASC 3,71 (3,05 ; 4,53)
C
max
2,87 (2,29 ; 3,58)
C
24
4,58 (3,72 ; 5,64)
La co-administration est contre-
indiquée.
↔ Lopinavir
ASC 1,02 (0,93 ; 1,13)
C
max
1,02 (0,92 ; 1,13)
C
12
1,07 (0,97 ; 1,18)
(400 mg deux fois par
jour) / ritonavir
(100 mg deux fois par
jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
(combinaison
↑
Grazoprevir
ASC 12,86 (10,25 ; 16,13)
C
max
7,31 (5,65 ; 9,45)
C
24
21,70 (12,99 ; 36,25)
de l’inhibition d
e
l
’OATP1B et du CYP3A)
↔ Lopinavir
ASC 1,03 (0,96 ; 1,16)
C
max
0,97 (0,88 ; 1,08)
C
12
0,97 (0,81 ; 1,15)
Saquinavir/ritonavir
Tipranavir/ritonavir
Atazanavir
Interaction non étudiée.
Prévisible :
La co-administration est contre-
indiquée.
↑
Grazoprevir
(combinaison de mécanismes, y
compris l'inhibition du CYP3A)
14
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
ANTIRÉTROVIRAUX : INHIBITEURS NON NUCLÉOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE
INVERSE
Éfavirenz
(600 mg une fois par
jour) /elbasvir (50 mg
une fois par jour)
↓ Elbasvir
ASC 0,46 (0,36 ; 0,59)
C
max
0,55 (0,41 ; 0,73)
C
24
0,41 (0,28 ; 0,59)
(induction du CYP3A ou de la
P-gp)
La co-administration est contre-
indiquée.
↔ Éfavirenz
ASC 0,82 (0,78 ; 0,86)
C
max
0,74 (0,67 ; 0,82)
C
24
0,91 (0,87 ; 0,96)
(600 mg une fois par
jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
↓ Grazoprevir
ASC 0,17 (0,13 ; 0,24)
C
max
0,13 (0,09 ; 0,19)
C
24
0,31 (0,25 ; 0,38)
(induction du CYP3A ou de la
P-gp)
↔ Éfavirenz
ASC 1,00 (0,96 ; 1,05)
C
max
1,03 (0,99 ; 1,08)
C
24
0,93 (0,88 ; 0,98)
Étravirine
Interaction non étudiée.
Prévisible :
La co-administration est contre-
indiquée.
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
(induction du CYP3A ou de la
P-gp)
15
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
Rilpivirine
(25 mg une fois par
jour) / elbasvir (50 mg
une fois par jour) /
grazoprevir (200 mg
une fois par jour)
↔ Elbasvir
ASC 1,07 (1,00, 1,15)
C
max
1,07 (0,99 ; 1,16)
C
24
1,04 (0,98 ; 1,11)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
↔ Grazoprevir
ASC 0,98 (0,89 ; 1,07)
C
max
0,97 (0,83 ; 1,14)
C
24
1,00 (0,93 ; 1,07)
↔ Rilpivirine
ASC 1,13 (1,07 ; 1,20)
C
max
1,07 (0,97 ; 1,17)
C
24
1,16 (1,09 ; 1,23)
ANTIRÉTROVIRAUX : INHIBITEURS DU TRANSFERT DE BRIN
Dolutégravir
(50 mg dose unique) /
elbasvir (50 mg une fois
par jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
DEL’INT
ÉGRASE
↔ Elbasvir
ASC 0,98 (0,93 ; 1,04)
C
max
0,97 (0,89 ; 1,05)
C
24
0,98 (0,93 ; 1,03)
Aucun ajustement posologique n
’est
requis.
↔ Grazoprevir
ASC 0,81 (0,67 ; 0,97)
C
max
0,64 (0,44 ; 0,93)
C
24
0,86 (0,79 ; 0,93)
↔ Dolutégravir
ASC 1,16 (1,00 ; 1,34)
C
max
1,22 (1,05 ; 1,40)
C
24
1,14 (0,95 ; 1,36)
Raltégravir
(400 mg dose unique) /
elbasvir (50 mg dose
unique)
↔ Elbasvir
ASC 0,81 (0,57 ; 1,17)
C
max
0,89 (0,61 ; 1,29)
C
24
0,80 (0,55 ; 1,16)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
↔ Raltégravir
ASC 1,02 (0,81 ; 1,27)
C
max
1,09 (0,83 ; 1,44)
C
12
0,99 (0,80 ; 1,22)
16
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
(400 mg deux fois par
jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
↔ Grazoprevir
ASC 0,89 (0,72 ; 1,09)
C
max
0,85 (0,62 ; 1,16)
C
24
0,90 (0,82 ; 0,99)
↔ Raltégravir
ASC 1,43 (0,89 ; 2,30)
C
max
1,46 (0,78 ; 2,73)
C
12
1,47 (1,08 ; 2,00)
ANTIRÉTROVIRAUX : AUTRE
Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (association à dose fixe)
Elvitegravir (150 mg
une fois par jour) /
cobicistat (150 mg une
fois par jour) /
emtricitabine (200 mg
une fois par jour) /
tenofovir disoproxil
fumarate (300 mg une
fois par jour) / elbasvir
(50 mg une fois par
jour) / grazoprevir (100
mg une fois par jour)
(inhibition du CYP3A et de
↑
Elbasvir
ASC 2,18 (2,02 ; 2,35)
C
max
1,91 (1,77 ; 2,05)
C
24
2,38 (2,19 ; 2,60)
La co-administration avec ZEPATIER
est contre-indiquée.
l’OATP1B)
↑
Grazoprevir
ASC 5,36 (4,48 ; 6,43)
C
max
4,59 (3,70 ; 5,69)
C
24
2,78 (2,48 ; 3,11)
(inhibition du CYP3A et de
l’OATP1B)
↔ Elvitegravir
ASC 1,10 (1,00 ; 1,21)
C
max
1,02 (0,93 ; 1,11)
C
24
1,31 (1,11 ; 1,55)
↔ Cobicistat
ASC 1,49 (1,42 ; 1,57)
C
max
1,39 (1,29 ; 1,50)
↔ Emtricitabine
ASC 1.07 (1.03, 1.10)
C
max
0.96 (0.90, 1.02)
C
24
1.19 (1.13, 1.25)
↔ Tenofovir
ASC 1.18 (1.13, 1.24)
C
max
1.25 (1.14, 1.37)
C
24
1.20 (1.15, 1.26)
17
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE
Atorvastatine
(20 mg dose unique) /
grazoprevir (200 mg
une fois par jour)
↑
Atorvastatine
ASC 3,00 (2,42 ; 3,72)
C
max
5,66 (3,39 ; 9,45)
(principalement lié à l'inhibition
de la BCRP intestinale)
La dose d’atorvastatine ne doit pas
dépasser 20 mg par jour en cas de co-
administration avec ZEPATIER.
↔ Grazoprevir
ASC 1,26 (0,97 ; 1,64)
C
max
1,26 (0,83 ; 1,90)
C
24
1,11 (1,00 ; 1,23)
(10 mg dose unique) /
elbasvir (50 mg une fois
par jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
Rosuvastatine
(10 mg dose unique) /
grazoprevir (200 mg
une fois par jour)
↑
Atorvastatine
ASC 1,94 (1,63 ; 2,33)
C
max
4,34 (3,10 ; 6,07)
C
24
0,21 (0,17 ; 0,26)
↑
Rosuvastatine
ASC 1,59 (1,33 ; 1,89)
C
max
4,25 (3,25 ; 5,56)
C
24
0,80 (0,70 ; 0,91)
(inhibition de la BCRP
intestinale)
La dose de rosuvastatine ne doit pas
dépasser 10 mg par jour en cas de co-
administration avec ZEPATIER.
↔ Grazoprevir
ASC 1,16 (0,94 ; 1,44)
C
max
1,13 (0,77 ; 1,65)
C
24
0,93 (0,84 ; 1,03)
18
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
(10 mg dose unique) /
elbasvir (50 mg une fois
par jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
↑
Rosuvastatine
ASC 2,26 (1,89 ; 2,69)
C
max
5,49 (4,29 ; 7,04)
C
24
0,98 (0,84 ; 1,13)
(inhibition de la BCRP
intestinale)
↔ Elbasvir
ASC 1,09 (0,98 ; 1,21)
C
max
1,11 (0,99 ; 1,26)
C
24
0,96 (0,86 ; 1,08)
↔ Grazoprevir
ASC 1,01 (0,79 ; 1,28)
C
max
0,97 (0,63 ; 1,50)
C
24
0,95 (0,87 ; 1,04)
Fluvastatine
Lovastatine
Simvastatine
Interaction non étudiée.
Prévisible :
La dose de fluvastatine, de lovastatine
ou de simvastatine ne doit pas dépasser
20 mg par jour en cas de co-
administration avec ZEPATIER.
↑
Fluvastatine
(principalement lié à l'inhibition
de la BCRP intestinale)
↑
Lovastatine
(inhibition du CYP3A)
↑
Simvastatine
(principalement lié à l'inhibition
de la BCRP intestinale et à
Pitavastatine
(1 mg dose unique) /
grazoprevir (200 mg
une fois par jour)
l’inhibition
du CYP3A)
↔ Pitavastatine
ASC 1,11 (0,91 ; 1,34)
C
max
1,27 (1,07 ; 1,52)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
↔ Grazoprevir
ASC 0,81 (0,70 ; 0,95)
C
max
0,72 (0,57 ; 0,92)
C
24
0,91 (0,82 ; 1,01)
19
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
Pravastatine
(40 mg dose unique) /
elbasvir (50 mg une fois
par jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
↔ Pravastatine
ASC 1,33 (1,09 ; 1,64)
C
max
1,28 (1,05 ; 1,55)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
↔ Elbasvir
ASC 0,98 (0,93 ; 1,02)
C
max
0,97 (0,89 ; 1,05)
C
24
0,97 (0,92 ; 1,02)
↔ Grazoprevir
ASC 1,24 (1,00 ; 1,53)
C
max
1,42 (1,00 ; 2,03)
C
24
1,07 (0,99 ; 1,16)
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
(400 mg dose unique) /
elbasvir (50 mg une fois
par jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
↔ Elbasvir
ASC 1,98 (1,84 ; 2,13)
C
max
1,95 (1,84 ; 2,07)
C
24
2,21 (1,98 ; 2,47)
La co-administration est contre-
indiquée.
↑
Grazoprevir
ASC 15,21 (12,83 ; 18,04)
C
max
17,00 (12,94 ; 22,34)
C
24
3,39 (2,82 ; 4,09)
(due en partie à l’inhibition de
l’OATP1B et du CYP3A)
↔ Ciclosporine
ASC 0,96 (0,90 ; 1,02)
C
max
0,90 (0,85 ; 0,97)
C
12
1,00 (0,92 ; 1,08)
Mycophénolate mofétil
(1 000 mg dose unique)
/ elbasvir (50 mg une
fois par jour) /
grazoprevir (200 mg
une fois par jour)
↔ Elbasvir
ASC 1,07 (1,00 ; 1,14)
C
max
1,07 (0,98 ; 1,16)
C
24
1,05 (0,97 ; 1,14)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
↔ Grazoprevir
ASC 0,74 (0,60 ; 0,92)
C
max
0,58 (0,42 ; 0,82)
C
24
0,97 (0,89 ; 1,06)
↔ Acide mycophénolique
ASC 0,95 (0,87 ; 1,03)
C
max
0,85 (0,67 ; 1,07)
20
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
Prednisone
(40 mg dose unique) /
elbasvir (50 mg une fois
par jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
↔ Elbasvir
ASC 1,17 (1,11 ; 1,24)
C
max
1,25 (1,16 ; 1,35)
C
24
1,04 (0,97 ; 1,12)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
↔ Grazoprevir
ASC 1,09 (0,95 ; 1,25)
C
max
1,34 (1,10 ; 1,62)
C
24
0,93 (0,87 ; 1,00)
↔ Prednisone
ASC 1,08 (1,00 ; 1,17)
C
max
1,05 (1,00 ; 1,10)
↔ Prednisolone
ASC 1,08 (1,01 ; 1,16)
C
max
1,04 (0,99 ; 1,09)
Tacrolimus
(2 mg dose unique) /
elbasvir (50 mg une fois
par jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
↔ Elbasvir
ASC 0,97 (0,90 ; 1,06)
C
max
0,99 (0,88 ; 1,10)
C
24
0,92 (0,83 ; 1,02)
Un suivi régulier des concentrations
sanguines en tacrolimus, des
modifications de la fonction rénale, des
événements indésirables associés au
tacrolimus est recommandé dès
↔ Grazoprevir
ASC 1,12 (0,97 ; 1,30)
C
max
1,07 (0,83 ; 1,37)
C
24
0,94 (0,87 ; 1,02)
l’initiation d
e la co-administration. Une
surveillance étroite et une éventuelle
adaptation de la posologie du
tacrolimus peuvent être nécessaires
pendant le traitement, car les
concentrations de tacrolimus peuvent
diminuer en lien avec la clairance du
VHC.
↑
Tacrolimus
ASC 1,43 (1,24 ; 1,64)
C
max
0,60 (0,52 ; 0,69)
C
12
1,70 (1,49 ; 1,94)
(inhibition du CYP3A)
21
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Interaction non étudiée.
Prévisible :
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
INHIBITEUR DE KINASES
Sunitinib
La co-administration de ZEPATIER
avec le sunitinib peut augmenter les
concentrations de sunitinib entraînant
un risque accru d'évènements
indésirables associés au sunitinib.
(peut être lié à l'inhibition de la
BCRP intestinale)
Utiliser avec précaution ; un ajustement
posologique du sunitinib peut être
nécessaire.
↑
Sunitinib
TRAITEMENT DE SUBSTITUTION AUX OPIOÏDES
Buprénorphine/naloxone
(8 mg/2 mg dose
unique) / elbasvir
(50 mg dose unique)
↔ Elbasvir
ASC 1,22 (0,98 ; 1,52)
C
max
1,13 (0,87 ; 1,46)
C
24
1,22 (0,99 ; 1,51)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
↔ Buprénorphine
ASC 0,98 (0,89 ; 1,08)
C
max
0,94 (0,82 ; 1,08)
C
24
0,98 (0,88 ; 1,09)
↔ Naloxone
ASC 0,88 (0,76 ; 1,02)
C
max
0,85 (0,66 ; 1,09)
(8-24 mg/2-6 mg une
fois par jour) /
grazoprevir (200 mg
une fois par jour)
↔
Grazoprevir
ASC 0,80 (0,53 ; 1,22)
C
max
0,76 (0,40 ; 1,44)
C
24
0,69 (0,54 ; 0,88)
↔ Buprénorphine
ASC 0,98 (0,81 ; 1,19)
C
max
0,90 (0,76 ; 1,07)
Méthadone
(20-120 mg une fois par
jour) /elbasvir (50 mg
une fois par jour)
↔ R
-méthadone
ASC 1,03 (0,92 ; 1,15)
C
max
1,07 (0,95 ; 1,20)
C
24
1,10 (0,96 ; 1,26)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
↔ S
-méthadone
ASC 1,09 (0,94 ; 1,26)
C
max
1,09 (0,95 ; 1,25)
C
24
1,20 (0,98 ; 1,47)
22
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
(20-150 mg une fois par
jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
jour)
↔ R
-méthadone
ASC 1,09 (1,02 ; 1,17)
C
max
1,03 (0,96 ; 1,11)
↔ S
-méthadone
ASC 1,23 (1,12 ; 1,35)
C
max
1,15 (1,07 ; 1,25)
CONTRACEPTIFS ORAUX
Éthinylestradiol (EE) / Lévonorgestrel (LNG)
(EE 0,03 mg/LNG
0,15 mg dose unique) /
elbasvir (50 mg une fois
par jour)
↔ EE
ASC 1,01 (0,97 ; 1,05)
C
max
1,10 (1,05 ; 1,16)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
↔ LNG
ASC 1,14 (1,04 ; 1,24)
C
max
1,02 (0,95 ; 1,08)
(EE 0,03 mg/LNG
0,15 mg dose unique) /
grazoprevir (200 mg
une fois par jour)
↔ EE
ASC 1,10 (1,05 ; 1,14)
C
max
1,05 (0,98 ; 1,12)
↔ LNG
ASC 1,23 (1,15 ; 1,32)
C
max
0,93 (0,84 ; 1,03)
CHÉLATEURS DU PHOSPHATE
Acétate de calcium
(2 668 mg dose unique)
/ elbasvir (50 mg dose
unique) / grazoprevir
(100 mg dose unique)
↔ Elbasvir
ASC 0,92 (0,75 ; 1,14)
C
max
0,86 (0,71 ; 1,04)
C
24
0,87 (0,70 ; 1,09)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
↔ Grazoprevir
ASC 0,79 (0,68 ; 0,91)
C
max
0,57 (0,40 ; 0,83)
C
24
0,77 (0,61 ; 0,99)
Carbonate de sevelamer
(2 400 mg dose unique)
/ elbasvir (50 mg dose
unique) / grazoprevir
(100 mg dose unique)
↔ Elbasvir
ASC 1,13 (0,94 ; 1,37)
C
max
1,07 (0,88 ; 1,29)
C
24
1,22 (1,02 ; 1,45)
↔ Grazoprevir
ASC 0,82 (0,68 ; 0,99)
C
max
0,53 (0,37 ; 0,76)
C
24
0,84 (0,71 ; 0,99)
23
Médicaments par
classes thérapeutiques
Effets sur les concentrations du
médicament.
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour
l’ASC, la C
max
, la C
12
ou la
C
24
(mécanisme d’
interaction
probable)
Recommandation concernant la co-
administration avec ZEPATIER
SÉDATIFS
Midazolam
(2 mg dose unique) /
grazoprevir (200 mg
une fois par jour)
↔
Midazolam
ASC 1,34 (1,29 ; 1,39)
C
max
1,15 (1,01 ; 1,31)
Aucun ajustement posologique n’est
requis.
AGENTS STIMULANTS
Modafinil
Interaction non étudiée.
Prévisible :
La co-administration est contre-
indiquée.
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
(induction du CYP3A ou de la
P-gp)
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Si ZEPATIER est administré en association avec la ribavirine, les informations pour la ribavirine
concernant la contraception, les tests de g
rossesse, la grossesse, l’allaitement et la fertilité s’appliquent
également à cette association (pour des informations supplémentaires, se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit du médicament co-administré).
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Lorsque ZEPATIER est administré en association avec la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou
leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et
pendant une certaine durée après
l’arrêt du traitement.
Grossesse
Il n’a pas été mené d’études adéquates et bien contrôlées
avec ZEPATIER chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la reproductio
n.
Les études de reproduction effectuées chez l’animal ne permettant pas toujour
s de prédire les effets
chez l’H
omme, ZEPATIER ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel
pour le fœtus.
Allaitement
si l’e
lbasvir ou le grazoprevir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion
de
l’elbasvir et du grazoprevir dans le lait.
Une décision doit être prise soit
d’arrêter l’allaitement ou
d’arrêter/ne pas débuter un traitement par ZEPATIER, en prenant en considération le bénéfice de
l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.
On ne sait pas
24
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant l’effet de l’elbasvir et du grazoprevir sur la fertilité humaine.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères de l’elbasvir ou du
grazoprevir sur la fertilité à des expositions sup
érieures à l’exposition chez l’H
omme à la dose
clinique recommandée (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ZEPATIER (administré seul ou en association avec la ribavirine)
n’est
pas susceptible d'avoir un effet
sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés
que des cas de fatigue ont été rapportés pendant le traitement par ZEPATIER (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
d’emploi
La sécurité
d’emploi
de ZEPATIER a été évaluée sur la base de 3 études contrôlées versus placebo et
de 7 études cliniques de phases II et III non contrôlées menées chez environ 2 000 patients présentant
une hépatite C chronique et une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose).
Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (plus de 10 %) étaient
une fatigue et des céphalées. Moins de 1 % des patients traités par ZEPATIER avec ou sans ribavirine
ont présenté des effets indésirables graves (douleurs abdominales, accident ischémique transitoire et
anémie). Moins de 1 % des patients traités par ZEPATIER avec ou sans ribavirine ont arrêté
définitivement le traitement en raison d’effets indésirables
. La fréquence des effets indésirables graves
et les arrêts définitifs de traitement
en raison d’effets indésirables chez les patients
atteints de cirrhose
compensée étaient comparables à ceux observés chez les patients non cirrhotiques.
Lorsque
l’association
elbasvir/grazoprevir a été étudiée avec la ribavirine, les effets indésirables les
plus fréquents sous traitement par elbasvir/grazoprevir en association avec la ribavirine étaient
comparables au profil de sécurité connu de la ribavirine.
Résumé des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés chez les patients prenant ZEPATIER sans ribavirine
pendant 12 semaines. Les effets indésirables ci-dessous sont listés
par classe de systèmes d’organes et
fréquence. Les fréquences sont définies comme suit
: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥
1/100, < 1/10),
peu fréquent (≥
1/1 000, <
1/100), rare (≥
1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).
25
Tableau 3 : Effets indésirables identifiés avec ZEPATIER
*
Fréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent
Affections psychiatriques :
Fréquent
Affections du système nerveux :
Très fréquent
Fréquent
Affections gastro-intestinales :
Fréquent
Effets indésirables
Diminution de l'appétit
Insomnie, anxiété, dépression
Céphalées
Etourdissements
Nausées, diarrhée, constipation, douleur
abdominale haute, douleur abdominale,
sécheresse buccale, vomissements
Prurit, alopécie
Arthralgie, myalgie
Fatigue
Asthénie, irritabilité
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
:
*Sur la base des données groupées des patients traités par ZEPATIER pendant 12 semaines sans ribavirine
Description de certains effets indésirables
Anomalies biologiques
Les modifications de certains paramètres biologiques sont décrites dans le tableau 4.
Tableau 4 :
Sélection d’anoma
lies biologiques survenant au cours du traitement
Paramètres biologiques
ZEPATIER
*
N = 834
n (%)
6 (0,7%)
6 (0,7%)
3 (0,4%)
0
ALAT (UI/L)
5,1-10,0 × LSN
†
(Grade 3)
>10,0 × LSN (Grade 4)
Bilirubine totale (mg/dL)
2,6-5,0 × LSN (Grade 3)
>5,0 × LSN (Grade 4)
*
Sur la base des données groupées des patients traités avec ZEPATIER pendant 12 semaines sans ribavirine.
LSN : Limite Supérieure de la Normale selon les tests biologiques.
†
Élévations tardives des taux sériques des ALAT
Au cours des études cliniques menées avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine, quelle que soit la
durée de traitement, moins de 1 % (13/1 690) des patients ont présenté des élévations des ALAT
partant des
valeurs normales jusqu’à des valeurs supérieures à 5
fois la limite supérieure de la normale
(LSN), généralement à la 8
ème
semaine de traitement ou ultérieurement (délai d’apparition moyen
:
10 semaines ; intervalle : 6 à 12 semaines). Ces élévations tardives des ALAT étaient généralement
asymptomatiques. Dans la majorité des cas, les élévations tardives des ALAT se sont résolues avec la
poursuite du traitement par ZEPATIER ou après la fin de celui-ci (voir rubrique 4.4). Les élévations
tardives des ALAT ont été plus fréquentes chez les patients ayant des concentrations plasmatiques
élevées de grazoprevir (voir rubriques 4.4,
4.5 et 5.2). La durée de traitement n’a pas eu d’effet sur
l’incidence d
es élévations tardives des ALAT.
La cirrhose n’était pas un facteur de risque d’élévations
tardives des ALAT. Moins de 1 % des patients traités par ZEPATIER avec ou sans ribavirine ont
présenté des élévations des ALAT > 2,5 à 5 fois la LSN au cours du traitement ; il n'y a pas eu
d'interruption de traitement en raison de ces élévations des ALAT.
26
Population pédiatrique
L'évaluation de la sécurité de Zepatier chez les enfants âgés de 12 ans et plus est basée sur les données
d'une étude clinique en ouvert de Phase 2b incluant 22 patients qui ont été traités par Zepatier pendant
12 semaines. Les effets indésirables observés étaient concordants avec ceux observés dans les études
cliniques de Zepatier chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Chez l’Homme, les données de
surdosage avec ZEPATIER sont limitées.
La dose maximale d’elbasvir
était de 200 mg une fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 800 mg. La dose maximale de
grazoprevir était de 1000 mg une fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 1600 mg. Dans
ces études chez des volontaires sains, la fréquence et la gravité des effets indésirables étaient
identiques à celles rapportées dans le groupe placebo.
En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter des signes ou symptômes
d’effets indésirables et d’instaurer un traitement symptomatique approprié.
L’elb
asvir
ou le grazoprevir ne sont pas éliminés par hémodialyse.
Il n’est pas attendu que l’e
lbasvir
et le grazoprevir soient éliminés par dialyse péritonéale.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Antiviraux à action directe,
Antiviraux pour le traitement des infections par le VHC, code ATC : J05AP54.
Mécanisme d’action
ZEPATIER
associe deux antiviraux à action directe ayant des
viral.
mécanismes d’action distincts et des
profils de résistance non chevauchants afin de cibler le VHC à de multiples étapes du cycle de vie
L’elbasvir est un inhibiteur de la protéine NS5A du VHC, qui
est essentielle pour la réplication de
l’ARN viral et l’assemblage du virion.
Le grazoprevir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC, qui est nécessaire pour le clivage
protéolytique de la polyprotéine codée par le génome du VHC (en formes matures des protéines NS3,
NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et est essentielle pour la réplication virale. Dans un dosage
biochimique, le grazoprevir a inhibé l’activité protéolytique des enzymes protéases NS3/4A
recombinantes des génotypes 1a, 1b, 3 et 4a du VHC, avec des valeurs de CI
50
allant de 4 à 690 pM.
Activité antivirale
Les valeurs de CE
50
de l’
elbasvir et du grazoprevir contre les réplicons de pleine longueur ou les
réplicons chimériques codant pour les séquences de la NS5A ou de la NS3 à partir de séquences de
référence et des isolats cliniques sont présentées dans le tableau 5.
27
Tableau 5 : Activités de l
’
elbasvir et du grazoprevir dans des séquences de référence GT1a,
GT1b et GT4 et des isolats cliniques dans les cellules contenant des réplicons
Elbasvir
Référence
GT1a (H77)
GT1b (con 1)
GT4 (ED43)
0,004
0,003
0,0003
Grazoprevir
CE
50
nM
0,4
0,5
0,3
Isolats cliniques
GT1a
0,005 (0,003
CE
50
médian (intervalle) nM
0,8 (0,4
–
5,1)
d
0,3 (0,2
–
5,9)
e
0,2 (0,11
–
0,009)
a
GT1b
0,009 (0,005
–
0,01)
b
GT4
0,0007 (0,0002
–
34)
c
Nombre d’isolats testés : a=5, b=4, c=14, d=10, e=9
Résistance
En cultures cellulaires
–
0,33)
a
Des réplicons du VHC ayant une sensibilité réduite à l’elbasvir et au grazoprevir ont été sélectionnés
en cultures cellulaires pour les génotypes 1a, 1b et 4.
Pour l’elbasvir, dans les réplicons de génotype
1a du VHC, les substitutions uniques Q30D/E/H/R,
L31M/V et Y93C/H/N de la NS5A ont diminué de 6 à 2 000
fois l’activité antivirale de l’elbasvir.
Dans les réplicons de génotype 1b, les substitutions uniques L31F et Y93H de la NS5A ont diminué de
17 fois l’activité antivirale de l’elbasvir. Dans les réplicons de génotype
4, les substitutions uniques
L30S, M31V et Y93H de la NS5A ont diminué de 3 à 23
fois l’act
ivité
antivirale de l’elbasvir.
En
général, dans les réplicons de génotypes 1a, 1b ou 4 du VHC, les combinaisons de substitutions
associées à la résistance à l’elbasvir ont entraîné une diminution supplémentaire de l’activité antivirale
de l’elbasvir.
Pour le grazoprevir, dans les réplicons de génotype 1a du VHC, les substitutions uniques
D168A/E/G/S/V de la NS3 ont diminué de 2 à 81
diminué de 3 à 375
fois l’activité antivirale du grazoprevir. Dans les
réplicons de génotype 1b, les substitutions uniques F43S, A156S/T/V et D168A/G/V de la NS3 ont
fois l’activité antivirale du grazoprevir. Dans les réplicons de génotype
4, la
substitution unique D168A/V de la NS3 a diminué de 110 à 320
fois l’activité antivirale du
grazoprevir. En général, dans les réplicons de génotypes 1a, 1b ou 4 du VHC, les combinaisons de
substitutions associées à la résistance au grazoprevir ont entraîné une diminution supplémentaire de
l’activité antivirale du grazoprevir.
Dans les études cliniques
Dans une analyse groupée de patients traités par des schémas comportant elbasvir/grazoprevir ou
elbasvir + grazoprevir avec ou sans ribavirine dans les études cliniques de phase II et III, des analyses
de résistance ont été effectuées pour 50 patients qui présentaient un échec virologique et pour lesquels
des données de séquençage étaient disponibles (6 patients en échec virologique en cours de traitement,
44 en rechute après le traitement).
Le tableau 6 présente par génotype les substitutions apparues sous traitement observées dans les
populations virales chez ces patients. Des substitutions émergentes apparues sous traitement ont été
détectées dans les cibles des deux médicaments antiviraux chez 23/37 (62 %) patients infectés par le
génotype 1a, 1/8 (13 %) patients infectés par le génotype 1b et 2/5 (40 %) patients infectés par le
génotype 4.
28
Tableau 6
: Substitutions d’acides aminés apparues sous traitement dans l’analyse
groupée des
traitements par ZEPATIER avec ou sans ribavirine dans les études cliniques de Phases II et III
Cible
Substitutions d’acides
aminés émergentes
Génotype 1a
N = 37
% (n)
81 % (30)
Génotype 1b
N=8
% (n)
88 % (7)
Génotype 4
N=5
% (n)
100 % (5)
NS5A
L’une des substitutions
suivantes de la NS5A :
M/L28A/G/T/S*
Q30H/K/R/Y,
L/M31F/M/I/V, H/P58D,
Y93H/N/S
M/L28A/G/T/S
Q30H/K/Y
Q30R
L/M31M/F/I/V
†
H/P58D
‡
Y93H/N/S
19 % (7)
14 % (5)
46 % (17)
11 % (4)
5 % (3)
14 % (5)
78 % (29)
13 % (1)
--
--
25 % (2)
--
63 % (5)
25 % (2)
60 % (3)
--
--
40 % (2)
20 % (1)
20 % (1)
40 % (2)
NS3
L’une
des substitutions
suivantes de la NS3 :
V36L/M, Y56F/H, V107I,
R155I/K, A156G/M/T/V,
V158A,
D168A/C/E/G/N/V/Y,
V170I
V36L/M
Y56F/H
V107I
R155I/K
A156T
A156G/V/M
V158A
D168A
D168C/E/G/N/V/Y
V170I
11 % (4)
14 % (5)
3 % (1)
5 % (2)
27 % (10)
8 % (3)
5 % (2)
35 % (13)
14 % (5)
--
--
13 % (1)
13 % (1)
--
13 % (1)
--
--
--
--
--
--
--
--
--
20 % (1)
60 % (3)
--
20 % (1)
20 % (1)
20 % (1)
*
†
Les séquences d’acides aminés de référence pour NS5A en posi
tion 28 sont M (génotype 1a) et L (génotype 1b
Les séquences d’acides aminés de référence pour NS5A en pos
ition 31 sont L (génotype 1a et génotype 1b) et
Les séquences d’acides aminés de référence pour NS5A en posit
ion 58 sont H (génotype 1a) et P (génotype 1b
et génotypes 4a et 4d).
M (génotypes 4a et 4d).
‡
et génotypes 4a et 4d).
29
Résistance croisée
L’elbasvir est actif
in vitro
contre les substitutions de la NS5A de génotype 1a M28V et Q30L, contre
les substitutions de génotype 1b L28M/V, R30Q, L31V, Y93C et contre la substitution de génotype 4
M31V, qui confèrent une résistance aux autres inhibiteurs de la NS5A. En général, les autres
substitutions de la NS5A conférant une résistance aux inhibiteurs de la NS5A peuvent également
conférer une résistance à l’elbasvir.
Les substitutions de la NS5A conférant une
résistance à l’elbasvir
peuvent diminuer l’activité antivirale d’autres inhibiteurs de
la NS5A.
Le grazoprevir est actif
in vitro
contre les substitutions de la NS3 de génotype 1a suivantes qui
confèrent une résistance aux autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A : V36A/L/M, Q41R, F43L,
T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V.
Le grazoprevir est actif
in vitro
contre les substitutions de la NS3 de génotype 1b suivantes qui
confèrent une résistance aux autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A : V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S,
T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S,
V170A/I/T. Certaines substitutions de la NS3 en positions A156 et D168 entraînent une diminution de
l’activité antivirale du grazoprevir ainsi que des autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A.
Les substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs de la NS5B
n’affectent pas l’activité
de
l’elbasvir
ou du grazoprevir.
Persistance des substitutions associées à la résistance
La persistance des substitutions d’acides aminés
de la NS5A et la NS3 respectivement apparues
pendant le traitement par l’elbasvir
et le grazoprevir a été évaluée dans les études de phases II et III
chez des patients infectés par le génotype 1 dont le virus présentait une substitution, associée à la
résistance apparue en cours de traitement, dans la cible du médicament et pour lesquels des données de
suivi
étaient disponibles jusqu’à
au moins 24 semaines après le traitement en utilisant le séquençage
de la population (ou Sanger).
Les substitutions associées à la résistance de la NS5A apparues sous traitement étaient généralement
plus persistantes que les substitutions associées à la résistance de la NS3. Parmi les patients infectés
par le génotype 1a, les substitutions associées à la résistance de la NS5A ont persisté à des seuils
détectables à la semaine 12 de suivi chez 95 % (35/37) des patients et chez 100 % (9/9) des patients
pour lesquels des données étaient disponibles à la semaine 24 de suivi. Parmi les patients infectés par
le génotype 1b, les substitutions associées à la résistance de la NS5A ont persisté à des seuils
détectables à la semaine 12 de suivi chez 100 % (7/7) des patients et chez 100 % (3/3) des patients
pour lesquels des données étaient disponibles à la semaine 24 de suivi.
Parmi les patients infectés par le génotype 1a, les substitutions associées à la résistance de la NS3 ont
persisté à des seuils détectables à la semaine 24 de suivi chez 31 % (4/13) des patients. Parmi les
patients infectés par le génotype 1b, les substitutions associées à la résistance de la NS3 ont persisté à
des seuils détectables à la semaine 24 de suivi chez 50 % (1/2) des patients.
Du fait du nombre limité de patients infectés par le génotype 4 présentant des substitutions associées à
la résistance de la NS5A et la NS3 apparues sous traitement, les tendances en termes de persistance de
ces substituti
ons dans
ce génotype n’ont pas pu être établies.
L'impact clinique à long terme de l'émergence ou de la persistance du virus à des substitutions
associées à la résistance à ZEPATIER est inconnu.
Effet des polymorphismes du VHC lors de l’inclusion sur la réponse au traitement
Dans les analyses groupées des patients qui atteignaient une RVS12 ou qui présentaient un critère
d’
échec virologique, la prévalence et l'impact des polymorphismes de la NS5A (y compris M28T/A,
Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D et Y93C/H/N) et des polymorphismes de la NS3 (substitutions
30
aux positions 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 et 175) ont été évalués,
entraînant respectivement une diminution de plus de 5
fois de l’activité antivirale de l’elbasvir
et du
grazoprevir
in vitro.
Les différences de réponse au traitement observées par schéma thérapeutique dans
des populations particulières de patients en présence ou en absence de polymorphismes de la NS5A ou
de la NS3
à l’inclusion
sont résumées dans le tableau 7.
Tableau 7 : RVS chez les patients GT1a, GT1b ou chez les patients prétraités infectés par le GT4
présentant des polymorphismes de la NS5A ou de la NS3
à l’inclusion
RVS 12 par schéma thérapeutique
ZEPATIER, 12 semaines
Population de
patients
Patients sans
polymorphismes
de la NS5A à
l’inclusion
,
*
% (n/N)
97%
(464/476)
99%
(259/260)
ZEPATIER + RBV, 16 semaines
Patients sans
polymorphismes
de la NS5A à
l’inclusion
,
*
% (n/N)
100%
(51/51)
Patients avec
polymorphismes
de la NS5A à
l’inclusion
,
*
% (n/N)
53%
(16/30)
92%
(36/39)
Patients avec
polymorphismes
de la NS5A à
l’inclusion
,
*
% (n/N)
100%
(4/4)
GT1a
†
GT1b
‡
Patients sans
polymorphismes
de la NS3 à
l’
inclusion,
¶
% (n/N)
GT4
(prétraités)
♯
*
Patients avec
polymorphismes
de la NS3 à
l’
inclusion,
¶
% (n/N)
100%
(7/7)
86%
(25/29)
Polymorphismes de la NS5A (entraînant une réduction >5 fois
de l’activité de l’
elbasvir) y compris M28T/A,
Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D et Y93C/H/N
†
Dans les analyses groupées, la prévalence globale des patients infectés par le GT1a avec des polymorphismes
Dans les analyses groupées, la prévalence globale des patients infectés par le GT1b avec des polymorphismes
de la NS5A
lors de l’inclusion
était de 7% (55/825)
‡
de la NS5A lors de
¶
l’inclusion
était de 14% (74/540)
Les polymorphismes de la NS3 considérés étaient toute substitution d'acides aminés au niveau des positions
36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 et 175
♯
Dans les analyses groupées, la prévalence globale des patients infectés par le GT4 avec des polymorphismes de
la NS3
lors de l’inclusion
était de 19% (7/36)
31
Efficacité et sécurité clinique
La sécurité et l’efficacité d’elbasvir/
grazoprevir (co-administrés en association à dose fixe ;
EBR/GZR)
ou d’elbasvir + grazoprevir
(co-administrés
sous forme d’agents
uniques ; EBR+GZR) ont
été évaluées dans 8 études cliniques
chez l’adulte et 1
étude clinique pédiatrique menées chez environ
2 000 patients (voir tableau 8).
Tableau 8 : Études menées avec ZEPATIER
Étude
Population
Groupes d’étude et durée
(nombre de patients
traités)
Précisions supplémentaires
sur l’étude
Etude contrôlée versus placebo,
menée chez des patients qui ont été
randomisés selon un rapport 3:1
C-EDGE TN
(en double aveugle)
GT 1, 4, 6
TN avec ou sans cirrhose
EBR/GZR* pendant
12 semaines
(N = 316)
Placebo pendant
12 semaines
(N = 105)
dans l’un des groupes suivants
:
EBR/GZR pendant 12 semaines
(groupe de traitement immédiat) ou
placebo pendant 12 semaines,
suivies d’un traitement par
EBR/GZR en ouvert pendant
12 semaines (groupe de traitement
différé).
C-EDGE
COINFECTION
(en ouvert)
C-SURFER
(en double aveugle)
GT 1, 4, 6
TN avec ou sans cirrhose
Co-infection VHC/VIH-1
GT 1
TN ou TE avec ou sans
cirrhose
Maladie rénale chronique
EBR/GZR pendant
12 semaines
(N = 218)
EBR* + GZR*
pendant 12 semaines
(N = 122)
Placebo pendant
12 semaines
(N = 113)
Etude contrôlée versus placebo,
menée chez des patients présentant
une maladie rénale chronique de
stade 4 (DFGe de 15 à
29 mL/min/1,73 m
2
) ou de stade 5
(DFGe < 15 mL/min/1,73 m
2
), y
compris des patients sous
hémodialyse. Les patients ont été
randomisés selon un rapport 1:1
dan
s
l’un des groupes de traitement
suivants : EBR + GZR pendant
12 semaines (groupe de traitement
immédiat) ou placebo pendant
12
semaines, suivies d’un
traitement par EBR/GZR en ouvert
pendant 12 semaines (groupe de
traitement différé). De plus,
11 patients ont reçu EBR + GZR en
ouvert pendant 12 semaines (groupe
PK intensive).
32
Étude
Population
Groupes d’étude et durée
(nombre de patients
traités)
Précisions supplémentaires
sur l’étude
Etude en plusieurs étapes, à
plusieurs bras. Les patients infectés
par le GT 1b sans cirrhose ont été
randomisés selon un rapport 1:1
pour recevoir EBR + GZR avec ou
sans RBV pendant 8 semaines.
Les patients présentant une
infection par le GT 3 sans cirrhose
naïfs de traitement ont été
randomisés pour recevoir EBR +
GZR avec la RBV pendant 12 ou
18 semaines.
Les patients présentant une
infection par le GT 1 avec ou sans
cirrhose (avec ou sans co-infection
VHC/VIH-1) ou qui étaient
répondeurs nuls au traitement par
peg-IFN + RBV ont été randomisés
pour recevoir EBR + GZR avec ou
sans RBV pendant 8, 12 ou
18 semaines.
C-WORTHY
(en ouvert)
GT 1, 3
TN avec ou sans cirrhose
TE, répondeurs nuls avec
ou sans cirrhose
TN, co-infection
VHC/VIH-1 sans cirrhose
EBR* + GZR*
pendant 8, 12 ou
18 semaines (N = 31,
136 et 63
respectivement)
EBR* + GZR* +
RBV
†
pendant 8, 12
ou 18 semaines
(N = 60, 152 et 65
respectivement)
C-SCAPE
(en ouvert)
GT 4, 6
TN sans cirrhose
EBR* + GZR*
pendant 12 semaines
(N = 14)
EBR* + GZR* +
RBV
†
pendant
12 semaines (N = 14)
EBR/GZR pendant
12 ou 16 semaines
(N = 105 et 105
respectivement)
EBR/GZR + RBV
†
pendant 12 ou
16 semaines
(N = 104 et 106
respectivement)
EBR* + GZR* +
RBV
†
pendant
12 semaines (N = 79)
Les patients ont été randomisés
selon un rapport
1:1
dans l’un des
groupes de traitement.
C-EDGE TE
(en ouvert)
GT 1, 4, 6
TE avec ou sans cirrhose,
et avec ou sans
co-infection VHC/VIH-1
Les patients ont été randomisés
selon un rapport
1:1:1:1
dans l’un
des groupes de traitement.
C-SALVAGE
(en ouvert)
GT 1
TE, schéma comportant un
inhibiteur de la protéase du
VHC , avec ou sans
cirrhose
‡
Les patients qui étaient en échec à
un précédent traitement par le
bocéprévir, le siméprévir ou le
télaprévir en association avec peg-
IFN + RBV ont reçu EBR + GZR
avec RBV pendant 12 semaines.
33
Étude
Population
Groupes d’étude et durée
(nombre de patients
traités)
Précisions supplémentaires
sur l’étude
Etude contrôlée versus placebo
menée chez des patients qui ont été
randomisés selon un rapport 2 : 1
dans l’un des groupes suivants
:
EBR/GZR pendant 12 semaines
(groupe de traitement immédiat) ou
placebo pendant 12 semaines, suivi
par un traitement en ouvert par
EBR/GZR pendant 12 semaines
(groupe de traitement différé).
C-EDGE COSTAR
(en double aveugle)
GT 1, 4, 6
TN avec ou sans cirrhose
Traitement par des
agonistes opiacés
EBR/GZR pendant 12
semaines (N = 201)
Placebo pendant
12 semaines
(N = 100)
Les patients n’ont pas interrompu
leur traitement ou été exclus de
l’étude en
cas de dépistage positif
de drogue dans les urines.
MK-5172A-079
(en ouvert)
GT 1, 4
enfants TN ou TE
EBR/GZR pendant
12 semaines (N = 22)
Étude non randomisée, à bras
unique, en ouvert chez des enfants
naïfs de traitement ou préalablement
traités, incluant 22 sujets âgés de 12
ans à moins de 18 ans, atteints
d'hépatite C chronique (HCC) GT 1
ou 4 sans cirrhose qui ont reçu
EBR/GZR pendant 12 semaines.
GT = génotype.
TN =
Treatment-Naïve
- naïfs de traitement.
TE =
Treatment-Experienced
- préalablement traités (patients en échec à un traitement antérieur par interféron
[IFN] or peginterféron alfa [peg-IFN] avec ou sans ribavirine (RBV) ou qui présentaient une intolérance au
traitement antérieur).
* EBR = elbasvir 50 mg ; GZR = grazoprevir 100 mg ; EBR/GZR = co-administrés en association à dose fixe ;
EBR + GZR = co-
administrés sous forme d’agent
s uniques distincts.
†
La RBV était administrée à une dose quotidienne totale de 800 mg à 1 400 mg en fonction du poids (voir
rubrique 4.2).
‡
En échec à un traitement antérieur par le bocéprévir, le télaprévir ou le siméprévir en association avec peg-IFN
+ RBV.
La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal dans toutes les études, et était définie
par un taux d’ARN
-VHC inférieur à la limite inférieure de quantification (LIQ : 15 ARN-VHC UI/mL
excepté dans C-WORTHY et C-SCAPE [25 ARN-VHC UI/mL]) 12
semaines après l’arrêt du
traitement (RVS12).
Parmi les patients infectés par le génotype 1b/1-autre, l
’âge médian
était de 55 ans (intervalle : 22 à
82) ; 61 % étaient des hommes ; 60 % étaient blancs ; 20 % étaient noirs ou afro-américains ; 6 %
étaient hispaniques ou latino-américains ; 82 % des patients étaient naïfs de traitement ; 18 % des
l’indice de masse corporelle moyen était de 26
kg/m
2
; 64 %
avaient un taux d’ARN
-VHC supérieur à 800 000
UI/mL lors de l’inclusion
; 22 % étaient
cirrhotiques ; 71
% étaient porteurs d’allèles non C/C du gène
IL28B (CT ou TT) ; 18 % présentaient
patients étaient préalablement traités ;
une co-infection par le VHC et le VIH-1.
Les résultats thérapeutiques chez les patients infectés par le génotype 1b, traités par
elbasvir/grazoprevir pendant 12 semaines, sont présentés dans le tableau 9.
34
Tableau 9 : RVS chez les patients
¶
infectés par le génotype 1b
†
Caractéristiques
RVS globale
Résultats chez les patients sans RVS
Echec virologique sous traitement
*
Rechute
Autre
‡
RVS en fonction du statut cirrhotique
Non-cirrhotique
Cirrhotique
†
¶
à l’inclusion
RVS
EBR avec GZR pendant 12 semaines (N=312)
96% (301/312)
0% (0/312)
1% (4/312)
2% (7/312)
95% (232/243)
100% (69/69)
Inclut quatre patients présentant les sous-types du génotype 1 autres que 1a ou 1b.
Inclut les patients des études C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY et C-
Inclut les patients ayant présenté un rebond virologique.
« Autre
SURFER.
*
‡
» inclut les patients ayant arrêté en raison d’un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de
l’étude.
Parmi les patients infectés par le génotype 1a, l
’âge médian
était de 54 ans (intervalle : 19 à 76) ; 71 %
étaient des hommes ; 71 % étaient blancs ; 22 % étaient noirs ou afro-américains ; 9 % étaient
hispaniques ou latino-américains ; 74 % des patients étaient naïfs de traitement ; 26 % des patients
l’indice de masse corporelle moyen était de 27
kg/m
2
; 75 % avaient un
taux d’ARN
-VHC supérieur à 800 000
UI/mL lors de l’inclusion
; 23 % étaient cirrhotiques ; 72 %
étaient porteurs d’allèles non C/
C du gène IL28B (CT ou TT) ; 30 % présentaient une co-infection
étaient préalablement traités ;
VHC/VIH-1.
Les résultats thérapeutiques chez les patients infectés par le génotype 1a, traités soit par
elbasvir/grazoprevir pendant 12 semaines, soit par elbasvir/grazoprevir avec ribavirine pendant
16 semaines sont présentés dans le tableau 10.
35
Tableau 10 : RVS chez les patients
¶
infectés par le génotype 1a
Caractéristiques
à l’inclusion
EBR avec GZR
12 semaines
N=519
RVS
EBR avec GZR + RBV
16 semaines
N=58
95% (55/58)
0% (0/58)
0% (0/58)
5% (3/58)
RVS globale
Résultats chez les patients sans RVS
Echec virologique sous traitement
*
Rechute
Autre
‡
RVS en fonction du statut cirrhotique
Non-cirrhotique
Cirrhotique
93% (483/519)
1% (3/519)
4% (23/519)
2% (10/519)
93% (379/408)
94% (104/111)
92% (33/36)
100% (22/22)
RVS en fonction de la présence des polymorphismes de la NS5A associés à une résistance à
l’inclusion
†,
§
Absence
Présence
RVS en fonction de la charge virale
<=800 000 UI/mL
>800 000 UI/mL
¶
97% (464/476)
53% (16/30)
100% (51/51)
100% (4/4)
100% (9/9)
94% (46/49)
à l’inclusion
(ARN-VHC)
98% (135/138)
91% (348/381)
Inclut les patients des études C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY et C-
Inclut les patients ayant présenté un rebond virologique.
« Autre
SURFER.
*
‡
» inclut les patients ayant arrêté en raison d’un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de
à l’inclusion et qui
soit obtenaient une RVS12
l’étude.
†
Inclut les patients avec des données de séquençage disponibles
soit présentaient un
§
critère d’
échec virologique.
Polymorphismes de la NS5A du GT1a : M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D, et Y93C/H/N.
Parmi les patients infectés par le génotype 4, l
’âge médian
était de 51 ans (intervalle : 28 à 75) ; 66 %
étaient des hommes ; 88 % étaient blancs ; 8 % étaient noirs ou afro-américains ; 11 % étaient
hispaniques ou latino-américains ; 77 % des patients étaient naïfs de traitement ; 23 % des patients
l’indice de masse corporelle
moyen était de 25 kg/m
2
; 56 % avaient un
taux d’ARN
-VHC supérieur à 800 000
UI/mL lors de l’inclusion
; 22 % étaient cirrhotiques ; 73 %
étaient porteurs d’allèles non C/
C du gène IL28B (CT ou TT) ; 40 % présentaient une co-infection
étaient préalablement traités ;
VHC/VIH-1.
Les résultats thérapeutiques chez les patients infectés par le génotype 4, traités soit par
elbasvir/grazoprevir pendant 12 semaines, soit par elbasvir/grazoprevir avec ribavirine pendant
16 semaines sont présentés dans le tableau 11.
36
Tableau 11 : RVS chez les patients
¶
infectés par le génotype 4
Caractéristiques
à l’inclusion
EBR avec GZR
12 semaines
N=65
RVS
EBR avec GZR + RBV
16 semaines
N=8
100% (8/8)
0% (0/8)
0% (0/8)
0% (0/8)
RVS globale
Résultats chez les patients sans RVS
Echec virologique sous traitement
*
Rechute
†
Autre
‡
RVS en fonction du statut cirrhotique
Non-cirrhotique
§
Cirrhotique
RVS en fonction de la charge virale
<=800 000 UI/mL
‡
>800 000 UI/mL
†
¶
*
94% (61/65)
0% (0/65)
3% (2/65)
3% (2/65)
96% (51/53)
83% (10/12)
100% (4/4)
100% (4/4)
100% (3/3)
100% (5/5)
à l’inclusion
(ARN-VHC)
93% (27/29)
94% (34/36)
Inclut les patients des études C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE et C-SCAPE.
Inclut les patients ayant présenté un rebond virologique.
Les deux patients rechuteurs avaient
un taux d’ARN
-VHC
Les deux patients
†
‡
à l’inclusion
> 800 000 UI/mL.
qui n’ont pas obtenu de
RVS pour des raisons autres que l'échec virologique avaient un taux
d’ARN
-VHC
à l’inclusion
<= 800 000 UI/mL.
§
Inclut 1 patient pour lequel le statut cirrhotique était « inconnu
» dans l’étude C
-SCAPE.
Étude clinique chez des patients présentant une HCC de génotype 1 atteints
chronique avancée
Dans l'étude C-SURFER, une RVS globale a été obtenue chez 94 % (115/122) des patients recevant
EBR + GZR pendant 12 semaines.
Population pédiatrique
L'efficacité de ZEPATIER a été évaluée dans une étude clinique en ouvert chez 22 enfants âgés de
12 ans à moins de 18 ans qui ont reçu ZEPATIER pendant 12 semaines. Les sujets contaminés par le
VHC de génotype GT1a porteur
d’
une ou plusieurs mutations de résistance NS5A à l'inclusion ont été
exclus de l'étude.
Dans cette étude, des sujets naïfs de traitement ou préalablement traités âgés de 12 ans à moins de
18 ans atteints
d’ maladie rénale
une
d’hépatite
C chronique de génotype 1 ou 4, sans cirrhose, ont été traités par ZEPATIER
pendant 12 semaines. L'âge médian était de 13,5 ans (intervalle : 12 à 17) ; 50 % étaient des filles ;
95 % étaient Blancs ; l
’intervalle
de poids était compris entre 28,1 kg à 96,5 kg ; 95,5 % avaient le
génotype 1 et 4,5 % avaient le génotype 4 ; 63,6 % étaient naïfs de traitement, 36,4 % étaient
préalablement traités ; 45,5 % avaient des taux d'ARN du VHC
à l’inclusion
supérieurs à
800 000 UI/mL. Le taux global de RVS12 était de 100 % (22/22). La sécurité, la pharmacocinétique et
l'efficacité observées dans cette étude étaient comparables à celles observées chez les adultes.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
patients infectés par le VHC, le temps jusqu’à la
concentration plasmatique maximale (T
max
) médian est de 3
heures pour l’elbasvir (intervalle
: 3 à
6 heures) et de 2 heures pour le grazoprevir (intervalle : 30 minutes à 3 heures).
Pour l’elbasvir, l
a
biodisponibilité absolue est estimée à 32 %. Pour le grazoprévir, la biodisponibilité absolue après une
Après administration d
’elbasvir/grazoprevir chez des
37
dose unique de 200 mg variait entre 15 et 27 % et après des doses multiples de 200 mg, elle variait
entre 20 et 40 %.
Par rapport à l’administration à jeun, l’administration d’une dose unique d’elbasvir/grazoprevir
avec
un repas riche en graisses (900 kcal, 500
kcal d’origine lipidique) chez des volontaires sains a entraîné
des diminutions de l’ASC
0-inf
et de la C
max
de l’elbasvir d’environ 11
% et 15 % respectivement et des
augmentations de l’ASC
0-inf
et de la C
max
du grazoprevir d’environ 1,5
fois et 2,8 fois respectivement.
Ces différences dans l’exposition à l’elbasvir et
au grazoprevir ne sont pas cliniquement
significatives ; par conséquent, elbasvir/grazoprevir peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Les propriétés pharmacocinétiques de l’elbasvir sont comparables chez les volontaires sains et chez les
patients infectés par le VHC. Après administration par voie orale, les expositions au grazoprevir sont
environ deux fois plus élevées chez les patients infectés par le VHC que chez les volontaires sains. Sur
la base de la modélisation de pharmacocinétique de population chez des patients infectés par le VHC
la moyenne géométrique de l’ASC
0-24
et de la C
max
à l’état d’équilibre de l’elbasvir à
la dose de 50 mg étaient respectivement de 2 180
nM•h et 137
nM, et celles du grazoprevir à la dose
de 100 mg étaient respectivement de 1 860
nM•h et 220
nM. Après administration une fois par jour
d’elbasvir/grazoprevir chez des patients infectés par le VHC, les concentrations à l’état d’équilibre
d’elbasvir et de grazoprevir
étaient atteintes en 6 jours environ.
Distribution
L
’elbasvir et
le grazoprevir sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (>99,9 % et
98,8 % respectivement). L
’elbasvir et
l
e grazoprevir sont liés à l’albumine et à l’alpha
-1 glycoprotéine
non cir
rhotiques,
acide. La liaison aux protéines plasmatiques n’est pas modifiée significativement chez
les patients
présentant une atteinte rénale ou hépatique.
Élimination
La moyenne géométrique de la demi-vie terminale apparente (coefficient de variation de la moyenne
géométrique en %) est d’environ 24 (24 %) heures pour l’elbasvir 50 mg et d’environ 31
(34 %)
heures pour le grazoprevir 100 mg chez les patients infectés par le VHC.
Biotransformation
L
’elbasvir et
le grazoprevir sont éliminés en partie par métabolisme oxydatif, induit essentiellement
par le CYP3A. Il n’a pas été détecté de métabolites circulants de l’elbasvir ou du grazoprevir dans le
plasma humain.
Excrétion
La voie fécale est la principale voie d’élimination de l’elbasvir
et du grazoprevir ; la quasi-totalité de
la dose radiomarquée (> 90 %) est récupérée dans les fèces,
l’élimination dans les urines représentant
moins de 1 % de la dose.
Linéarité/non-linéarité
Les paramètres pharmacocinétiques de l’elbasvir sont à peu près dose
-
proportionnels dans l’éventail
de doses de 5 à 100 mg une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du grazoprevir
augmentent de façon plus que dose-proportionnelle pour des doses allant de 10 à 800 mg une fois par
jour chez les patients infectés par le VHC.
38
Pharmacocinétique chez les populations particulières
Insuffisance rénale
Chez des sujets non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe
< 30 mL/min/1,73 m
2
)
qui n’étaient pas sous dialyse
,
les valeurs des ASC de l’elbasvir et du
grazoprevir étaient augmentées de respectivement 86% et 65% par rapport aux sujets non infectés par
le VHC ayant une fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m
2
). Chez les sujets non infectés
par le VHC atteints d’insuffisance rénale sévère sous dialyse, les valeurs des ASC de l’elbasvir et du
grazoprevir n’étaient pas modifiées p
ar rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les
concentrations d’elbasvir n’étaient pas quantifiables dans les échantillons de dialysat.
Moins de 0,5 %
de la dose de grazoprevir a été récupéré dans le dialysat après une séance de dialyse de 4 heures.
Dans l’analyse pharmacocinétique de population
chez des patients infectés par le VHC
, l’ASC de
l’elbasvir
et du grazoprevir étaient plus élevées respectivement de 25 % et de 10 % chez les patients
sous dialyse et respectivement de 46 % et de 40 % chez les patients non dialysés atteints
d’insuffisance rénale sévère par rapport à la valeur de l’ASC de l’elbasvir et du grazoprevir
chez les
patients ne présentant pas d’insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Chez les sujets non-infectés par le VHC présentant une atteinte hépatique légère (Child-Pugh A [CP-
A], score de 5 ou 6),
l’
ASC
0-inf
de
l’
elbasvir a diminué de 40 % et
l’
ASC
0-24
à l’état d’équilibre du
grazoprevir a augmenté de 70 % par rapport aux sujets sains appariés.
Chez les sujets non infectés par le VHC présentant une atteinte hépatique modérée (Child-Pugh B
[CP-B], score de 7 à 9) et une atteinte hépatique sévère (Child-Pugh C [CP-C], score de 10 à 15),
l’ASC de l’elbasvir
a diminué respectivement de 28 % et de 12 % tandis que
l’ASC
0-24
à l’état
d’équilibre du grazoprevir est augmentée
respectivement de 5 fois et de 12 fois par rapport aux sujets
sains appariés (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Les analyses PK de population des patients infectés par le VHC dans les études de phases II et III ont
démontré que
l’
ASC
0-24
du grazoprevir
à l’état d’équilibre
a augmenté d'environ 65% chez les patients
que l’ASC de l’
elbasvir à l'état d'équilibre était similaire
infectés par le VHC présentant une cirrhose compensée (toutes avec CP-A) par rapport aux patients
infectés par le VHC non cirrhotiques, alors
dans les deux populations (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l'elbasvir et du grazoprévir a été évaluée chez 22 enfants âgés de 12 ans et
plus qui ont reçu une dose quotidienne de ZEPATIER (50 mg d'elbasvir/100 mg de grazoprévir). Les
expositions à l'elbasvir et au grazoprévir chez les enfants étaient comparables à celles observées chez
les adultes.
la moyenne géométrique de l’ASC
0-24
et de la C
max
à l’état
d’équilibre de l’elbasvir à la dose de 50
mg étaient respectivement de 2410
nM•h et 190
nM, et la
moyenne géométrique de l'ASC
0-24
et la C
max
à l'état d'équilibre du grazoprévir à la dose de 100 mg
étaient respectivement de 1450
Sujets âgés
Dans les analyses de pharmacocinétiques
Chez les enfants âgés de 12 ans et plus,
nM•h et 246
nM.
de population, les ASC estimées de l’elbasvir et du
grazoprevir sont plus élevées de respectivement 16 % et 45 % chez les sujets âgés de 65 ans et plus par
rapport aux sujets de moins de 65 ans. Ces modifications ne sont pas cliniquement pertinentes ; par
conséquent, aucun ajustement de la dose
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
Sexe
Dans les analyses de pharmacocinétiques
d’elbasvir/grazoprevir en fonction de l’âge n’est recommandé
de population, les ASC estimées de l’elbasvir et du
39
grazoprevir sont plus élevées de respectivement 50 % et 30 % chez les femmes par rapport aux
hommes. Ces modifications ne sont pas cliniquement pertinentes ; par conséquent, aucun ajustement
de la dose
d’elbasvir/grazoprevir en fonction du sexe n’est recommandé
(voir rubrique 4.4).
Poids/IMC
il n’a pas été observé d’effet du poids sur l
a
pharmacocinétique de l’elbasvir. L’ASC estimée du grazoprevir est plus élevée de 15
% chez un sujet
pesant 53 kg comparé à un sujet pesant 77 kg
. Cette modification n’est pas cliniquement pertinente
pour le grazoprevir. Par conséquent, aucun ajustement de la dose
d’elbasvir/grazoprevir
en fonction du
poids ou de l’IMC n’est recommandé
(voir rubrique 4.4).
Race/Origine ethnique
Dans les analyses de pharmacocinétiques de population, les ASC estimées de
Dans les analyses de pharmacocinétiques de population,
l’elbasvir et du
grazoprevir sont plus élevées de respectivement 15 % et 50 % chez les sujets asiatiques par rapport
aux sujets blancs. Les estimations de pharmacocinétique de population de l’exposition à l’elbasvir et
au grazoprevir étaient comparables entre les sujets blancs et les sujets noirs/afro-américains. Ces
modifications ne sont pas cliniquement pertinentes ; par conséquent, aucun ajustement de la dose
d’elbasvir/grazoprevir en fonction de la race ou du groupe ethnique n’est recommandé
(voir
rubrique 4.4).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et des fonctions de reproduction et de
développement
avec l’elbasvir ou le grazoprevir,
n’ont pas révélé de ris
que particulier pour
l’homme
.
Dans les études non cliniques, des effets ont été observés uniquement à des expositions considérées
comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de
signification clinique.
Il n’a pas été réalisé d’étude de cancérog
é
nèse avec l’elbasvir et le grazoprevir.
Développement embryofoetal et post-natal
Elbasvir
Elbasvir a été administré à des rats et des lapins sans mettre en évidence d’effets sur le développement
embryo-
fœtal ni sur le
développement post-
natal jusqu’aux doses les plus élevées testées
(
correspondant à des expositions de 9 et 17 fois celle chez l’homme respectivement
chez le rat et le
lapin)
. Chez le rat et le lapin, un passage de l’elbasvir à travers la barrière placentai
re a été mis en
évidence. L’elbasvir a été excrété dans le lait de rates allaitantes à des concentrations 4
fois
supérieures aux concentrations plasmatiques maternelles.
Grazoprevir
Grazoprevir a été administré à des rats et des lapins sans mettre en évid
ence d’effets sur le
développement embryo-
fœtal ni sur le développement post
-
natal jusqu’aux doses les
plus élevées
testées (
correspondant à des expositions de 79 et 39 fois celle chez l’homme respectivement
chez le rat
et le lapin). Chez le rat et le lapin, un passage du grazoprevir à travers la barrière placentaire a été mis
en évidence. Le grazoprevir a été excrété dans le lait de rates allaitantes à des concentrations
inférieures à 1 fois les concentrations plasmatiques maternelles.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Laurilsulfate de sodium
Succinate de vitamine E polyéthylène glycol
Copovidone
Hypromellose
40
Cellulose microcristalline
Mannitol (E421)
Lactose monohydraté
Croscarmellose sodique
Chlorure de sodium
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Lactose monohydraté
Hypromellose
Dioxyde de titane
Triacétine
Oxyde de fer jaune (E 172)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Oxyde de fer noir (E 172)
Cire de carnauba
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
Durée de conservation
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température. À conserver dans
l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité jusqu’à utilisation.
6.5
Nature et c
ontenu de l’emballage extérieur
Les comprimés sont conditionnés en boîte contenant deux (2) pochettes en carton. Chaque pochette en
carton contient deux plaquettes en aluminium de 7 comprimés, soit 28 comprimés au total.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1119/001
41
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 juillet 2016
Date du dernier renouvellement : 06 mai 2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
42
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
B.
D’UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRI
CTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
43
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Schering-Plough Labo N.V.
Industriepark 30 - Zone A
2220 Heist-op-den-Berg
BELGIQUE
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
LE MARCHÉ
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l’autorisation.
D.
EFFICACE DU MÉDICAMENT
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi
que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à
la demande de l’Agence européenne des
médicaments
;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou
réduction du
risque) est franchie.
44
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
45
A.
ÉTIQUETAGE
46
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR
L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Boîte
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZEPATIER 50 mg/100 mg, comprimés pelliculés
elbasvir/grazoprevir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg
d’elbasvir
et 100 mg de grazoprevir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et du sodium.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
28 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
47
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
MARCHÉ
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1119/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ZEPATIER
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
48
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Pochette intérieure
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZEPATIER 50 mg/100 mg, comprimés pelliculés
elbasvir/grazoprevir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50
mg d’elbasvir
et 100 mg de grazoprevir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et du sodium.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
LUN
MAR
MER
JEU
VEN
SAM
DIM
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
49
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE
11.
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD + logo
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1119/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
16.
ZEPATIER
50
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU ETIQUETTE
PLAQUETTE COLLEE DANS LA POCHETTE INTERIEURE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZEPATIER
elbasvir/grazoprevir
elbasvirum/grazoprevirum
2.
NOM DU TITULAIRE DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRES
Logo MSD
51
B.
NOTICE
52
Notice:
Information de l’utilisateur
ZEPATIER 50 mg/100 mg, comprimés pelliculés
elbasvir/grazoprevir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou vo
tre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est
-ce que ZEPATIER et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ZEPATIER
Comment prendre ZEPATIER
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver ZEPATIER
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est
-ce que ZEPATIER et dans quels cas est-il utilisé
1.
Qu’est
-ce que ZEPATIER
ZEPATIER est un médicament antiviral qui contient les substances actives elbasvir et grazoprevir.
Dans quel cas ZEPATIER est-il utilisé
ZEPATIER
est utilisé pour traiter l’hépatite
C chronique chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans
et plus pesant au moins 30 kg.
Comment agit ZEPATIER
Le virus de l’hépatite
C (VHC) est un virus qui infecte le foie. Les substances actives contenues dans
le médicament agissent ensemble en bloquant deux protéines différentes dont le vir
us de l’hépatite C
a
besoin pour se développer et se reproduire.
Cela permet d’éliminer définitivement l’infection.
ZEPATIER est parfois pris avec un autre médicament, la ribavirine.
Il est très important que vous lisiez aussi les notices des autres médicaments que vous prendrez avec
ZEPATIER. Si vous avez des questions concernant les médicaments que vous prenez, demandez plus
d’informations à votre médecin ou votre pharmacien.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ZEPATIER
Ne prenez jamais ZEPATIER :
si vous êtes allergique à l’elbasvir, au grazoprevir ou à l’un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous avez certains problèmes hépatiques modérés ou sévères
si vous prenez l’un
des médicaments suivants :
la rifampicine, généralement utilisée pour traiter la tuberculose
o
des inhibiteurs d
e la protéase du VIH tels que l’atazanavir, le darunavir
, le lopinavir, le
o
o
saquinavir ou le tipranavir
l’
efavirenz
ou l’etravirine
, utilisés pour traiter le VIH
53
o
o
l’elvite
gravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou
l’
elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide, utilisés pour traiter le VIH
la ciclosporine, utilisée pour prévenir le rejet après une
transplantation d’organe
ou pour
traiter les maladies inflammatoires graves des yeux, du rein, des articulations ou de la
peau
le bosentan, utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire
la carbamazépine ou la phénytoïne, principalement utilisée
s pour traiter l’épilepsie et les
crises convulsives
le modafinil, utilisé pour aider les personnes ne pouvant pas rester éveillées
le millepertuis (Hypericum
perforatum,
un médicament à base de plante), utilisé pour
traiter la d
épression ou d’autres
troubles
o
o
o
o
Si vous prenez ZEPATIER avec la ribavirine, veillez à lire la section « Ne prenez jamais » de la notice
de la ribavirine. En cas de doute à propos des informations figurant dans la notice, contactez votre
médecin ou votre pharmacien.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ZEPATIER si vous :
présentez ou avez présenté une infection par le virus de l’hépatite B car votre médecin peut
vouloir vous surveiller étroitement
avez déjà pris un médicament contre l'hépatite C
avez des problèmes d
e foie autres
avez eu une greffe de foie
êtes diabétique. Il est possible que vos taux de glucose dans le sang soient plus étroitement
surveillés et/ou que votre traitement médicamenteux contre le diabète soit ajusté après le début
du traitement par ZEPATIER. Certains patients diabétiques ont présenté de faibles taux de sucre
dans le sang (hypoglycémie) après avoir débuté un traitement par des médicaments comme
ZEPATIER.
avez
d’
autres problèmes médicaux.
que l’hépatite
C
Analyses de sang
Votre médecin demandera des analyses de sang avant, pendant et après votre traitement par
ZEPATIER. Cela lui permettra :
de déterminer si vous devez êtes traité(e) par ZEPATIER et pendant combien de temps
de déterminer quels autres médicaments vous devez prendre avec ZEPATIER et pendant
combien de temps
de surveiller l’apparition d’effets indésirables
de contrôler si votre traitement a été efficace et si le virus de l’hépatite
C a été éliminé de votre
organisme
de contrôler le fonctionnement de votre foie
; si vous présentez l’un des signes suivants de
problèmes hépatiques, informez immédiatement votre médecin : per
te d’appétit
; sentiment
d’être malade ou être malade
; sensation de fatigue ou de faiblesse ; jaunissement de la peau ou
du blanc de l’œil
; modifications de la couleur des selles.
Si vous développez l’un de ces
symptômes, votre médecin pourra demander des analyses de sang pour contrôler votre fonction
hépatique.
Enfants
ZEPATIER ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
Autres médicaments et ZEPATIER
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Cela inclut les médicaments à base de plantes et les médicaments obtenus sans
ordonnance. Conservez une liste de vos médicaments et montrez-la à votre médecin et votre
pharmacien lors de toute prescription ou achat d’un nouveau médicament.
54
Il y a certains médicaments que vous
ne devez pas
prendre avec ZEPATIER. Voir la liste dans la
rubrique « Ne prenez jamais ZEPATIER
si vous
prenez l’un des médicaments suivants
. »
si vous prenez l’un des médicaments suivants
:
d’organe
Informez votre médecin ou votre pharmacien
kétoconazole en administration par voie orale, utilisé pour traiter les infections fongiques
tacrolimus, utilisé pour prévenir le rejet après une transplantation
dabigatran, utilisé pour prévenir les caillots sanguins
rosuvastatine, atorvastatine, fluvastatine, simvastatine ou lovastatine, utilisées pour diminuer le
taux de cholestérol dans le sang
sunitinib, utilisé pour traiter certains cancers
warfarine et d'autres médicaments similaires appelés antagonistes de la vitamine K, utilisés pour
fluidifier le sang. Votre médecin pourra devoir augmenter la fréquence de vos analyses de sang
pour vérifier la qualité de la coagulation de votre sang.
La fonction de votre foie
peut s’améliorer avec le traitement de l’hépatite C et donc affecter d’autres
médicaments métabolisés par le foie. Votre médecin peut avoir besoin de surveiller étroitement ces
autres médicaments que vous prenez et procéder à des adaptations au cours du traitement par
ZEPATIER.
Votre médecin peut être amené à changer vos médicaments ou modifier la dose de vos médicaments.
Si l’un de ces cas vous concerne (ou en cas de doute), adressez
-vous à votre médecin ou votre
pharmacien avant de prendre ZEPATIER.
Grossesse et contraception
Les effets de ZEPATIER chez la femme enceinte ne sont pas connus. Si vous êtes enceinte, si vous
pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce
médicament.
ZEPATIER en association avec la ribavirine
Vous devez éviter toute grossesse si vous prenez ZEPATIER avec la ribavirine. La ribavirine
peut avoir des effets très nocifs sur un enfant à naître. Cela signifie que vous-même et votre
partenaire devez prendre des précautions particulières lors des rapports sexuels
s’il est possible
qu’une grossesse survienne
.
Vous ou votre partenaire devez utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement
par ZEPATIER en association avec la ribavirine et pendant une certaine durée après la fin du
traitement. Parlez avec votre médecin des différentes méthodes contraceptives qui vous
conviennent.
Si vous ou votre partenaire débutez une grossesse pendant le traitement par ZEPATIER en
association avec la ribavirine ou au cours des mois qui suivent, informez immédiatement votre
médecin.
Il est très important de lire très attentivement les informations de la notice de la ribavirine
concernant la grossesse et la contraception. Il est important qu
’à la fois
les hommes et les
femmes lisent les informations.
Allaitement
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre ZEPATIER si vous allaitez. On ne sait pas si les deux
médicaments contenus dans ZEPATIER passent dans le lait maternel.
Si vous prenez ZEPATIER avec la ribavirine, veillez à lire également les rubriques « Grossesse » et
« Allaitement » de la notice de cet autre médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas de véhicules ou
n’utilisez pas
de machines si vous vous sentez fatigués après avoir
pris ce médicament.
55
ZEPATIER contient du lactose
ZEPATIER contient du lactose monohydraté. Si vous avez été informé(e) par votre médecin
intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
d’une
ZEPATIER contient du sodium
Ce médicament contient 69,85 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par
comprimé. Cela équivaut à 3,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium
pour un adulte.
3.
Comment prendre ZEPATIER
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ZEPATIER si vous avez déjà
pris des médicaments pour traiter l’hépatite
C ou si vous présentez tout autre trouble médical.
Posologie
La dose recommandée est d
’un comprimé une fois par jour
au cours ou en dehors des repas. Votre
médecin vous dira pendant combien de semaines vous devez prendre ZEPATIER.
Avalez le comprimé entier avec ou sans nourriture. Ne pas mâcher, écraser ou diviser le comprimé.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez des problèmes pour avaler des comprimés.
Si vous avez pris plus de ZEPATIER
que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de ZEPATIER
que vous n’auriez dû, consultez immédiatement un médecin.
Emportez la boîte du médicament afin de pouvoir montrer au médecin ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre ZEPATIER
Il est important de ne pas oublier une dose de ce médicament. Si vous avez oublié une dose,
déterminez le délai écoulé depuis le moment où vous auriez dû prendre ZEPATIER :
Si un délai de moins de 16
heures s’est écoulé
depuis que vous auriez dû prendre la dose, prenez la
dose oubliée le plus tôt possible. Puis prenez votre prochaine dose au moment habituel.
Si un délai de plus de 16
heures s’est écoulé
depuis que vous auriez dû prendre la dose, ne prenez
pas la dose oubliée. Attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel.
Ne prenez pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre.
N’arrêtez pas de prendre
ZEPATIER
N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans l’avis de votre médecin. Il est très important de terminer
complètement le traitement. Cela donnera au médicament la meilleure chance de traiter votre
hépatite C.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informa
tions à
votre médecin ou votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables ci-dessous peuvent
survenir avec ce médicament :
Informez votre médecin ou votre
pharmacien si vous remarquez l’un de
s effets indésirables suivants.
56
Très fréquents :
peuvent affecter plus de 1 patient sur 10
se
ntiment d’épuisement (fatigue)
maux de tête
Fréquents :
peuvent af
fecter jusqu’à 1
patient sur 10
sent
iment d’être malade (nausées)
sentiment de faiblesse ou
de manque d’énergie (asthénie)
démangeaisons
diarrhée
troubles du sommeil (insomnie)
douleurs articulaires, articulations enflées
constipation
étourdissements
perte d’appétit
sentiment
d’irritabilité
douleurs musculaires
douleur à l’estomac
chute de cheveux inhabituelle ou ch
eveux plus fins que d’habitude
sensation de nervosité (anxiété)
dépression
bouche sèche
être malade (vomissement).
Peu fréquent
:
peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100
Anomalies des tests biologiques de la fonction du foie
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver ZEPATIER
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité jusqu’à utilisation.
ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien comment éliminer les méd
icaments que vous n’utilisez plus.
Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’égout ou avec les
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient ZEPATIER
57
Les substances actives sont :
elbasvir et grazoprevir. Chaque comprimé pelliculé contient
50
mg d’elbasvir
et 100 mg de grazoprevir.
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé :
Laurilsulfate de sodium, succinate de vitamine E polyéthylène glycol, copovidone,
hypromellose, cellulose microcristalline, mannitol (E421), lactose monohydraté, croscarmellose
sodique, chlorure de sodium, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune (E172),
oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), cire de carnauba.
Comment se présente
ZEPATIER et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés sont ovales, de couleur beige, portent la mention « 770 » gravée sur une face
et sont lisses sur l’autre face. Le comprimé mesure 21
mm de longueur et 10 mm de largeur.
Les comprimés sont conditionnés en boîte contenant deux (2) pochettes en carton. Chaque pochette en
carton contient deux plaquettes en aluminium de 7 comprimés. Chaque boîte contient 28 comprimés
au total.
Titulaire
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
–
Zone A
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant
local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
:
BE/LU
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
BG
LT
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
HU
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +361 888 53 00
hungary_msd@merck.com
MT
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
NL
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 99 99 000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
NO
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
CZ
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
DK
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
DE
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
58
EE
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
EL
MSD
AT
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
PL
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
PT
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
RO
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
SI
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
SK
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
ES
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
FR
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
HR
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 66 11 333
croatia_info@merck.com
IE
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
IS
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
FI
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi
SE
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
UK (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
IT
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
CY
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
LV
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
59
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES
DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
60
Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC
relatif au rapport final
de l’étude PASS non
interventionnelle imposée pour le(s) médicament(s) mentionné(s) ci-dessus, les conclusions
scientifiques du CHMP sont les suivantes :
L'étude observationnelle et la revue systématique/méta-analyse n'ont pas montré de risque accru de
récidive du carcinome hépatocellulaire chez les patients traités par des antiviraux à action directe.
L'engagement de l'étude DAA-PASS est considéré comme rempli et les produits respectifs doivent
être retirés de la liste des médicaments sous surveillance supplémentaire.
Par conséquent, au vu des informations disponibles concernant le rapport fi
nal de l’étude PASS,
PRAC a estimé que d
es modifications de l’information produit étaient justifiées
.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
le
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives aux
résultats de l’étude menée pour le
/les
médicament(s) mentionné(s) ci-dessus, le CHMP estime que le rapport bénéfice-risque de ce/ces
médicament(s) demeure inchangé, sous réserve des modifications proposées des informations sur le
produit.
Le CHMP estime que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché du/des médicament(s)
mentionné(s) ci-dessus soient modifiés.
61
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZEPATIER 50 mg/100 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'elbasvir et 100 mg de grazoprevir.
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 87,02 mg de lactose (sous forme de monohydrate) et 69,85 mg de
sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé ovale de couleur beige mesurant 21 mm x 10 mm portant la mention « 770 » gravée sur
une face et lisse sur l'autre face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
ZEPATIER est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez les patients adultes et
les enfants âgés de 12 ans et plus pesant au moins 30 kg (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques 4.4 et 5.1.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par ZEPATIER doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise
en charge des patients atteints d'HCC.
Posologie
La dose recommandée est de un comprimé une fois par jour.
Les schémas posologiques et durées de traitement recommandés sont présentés dans le tableau 1 ci-
dessous (voir rubriques 4.4 et 5.1) :
chronique, avec ou sans cirrhose
compensée (Child-Pugh A uniquement)
Génotype VHC
Traitement et durée
1a
ZEPATIER pendant 12 semaines
Chez les patients avec un taux d'ARN-VHC initial > 800 000 UI/mL et/ou la
présence de polymorphismes spécifiques de la NS5A entraînant une réduction
d'au moins 5 fois de l'activité de l'elbasvir, la prise de ZEPATIER devrait être
envisagée pendant 16 semaines avec de la ribavirineA afin de minimiser le risque
d'échec au traitement (voir rubrique 5.1).
1b
ZEPATIER pendant 12 semaines
4
ZEPATIER pendant 12 semaines
Chez les patients avec un taux d'ARN-VHC initial > 800 000 UI/mL, la prise de
ZEPATIER devrait être envisagée pendant 16 semaines avec de la ribavirineA
afin de minimiser le risque d'échec au traitement (voir rubrique 5.1).
A Dans les études cliniques chez l'adulte, la dose de ribavirine a été déterminée en fonction du poids
(<66 kg = 800 mg/jour, de 66 à 80 kg = 1000 mg/jour, de 81 à 105 kg = 1200 mg/jour,
> 105 kg = 1400 mg/jour), administrée en deux doses fractionnées avec de la nourriture.
Pour plus d'information concernant le dosage spécifique de la ribavirine, y compris une modification
de dose, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.
Les patients doivent être informés qu'en cas de vomissement survenant dans les 4 heures suivant
l'administration, un comprimé supplémentaire peut être administré jusqu'à 8h avant la prise de la dose
suivante. En cas de vomissement plus de 4 heures après l'administration, aucune autre dose n'est
nécessaire.
En cas d'oubli d'une dose de ZEPATIER et si un délai de moins de 16 heures s'est écoulé depuis le
moment habituel de prise de ZEPATIER, le patient doit prendre ZEPATIER dès que possible, puis
prendre la dose suivante de ZEPATIER au moment habituel. Si un délai de plus de 16 heures s'est
écoulé depuis le moment habituel de prise de ZEPATIER, alors le patient ne doit PAS prendre la dose
oubliée et doit prendre la dose suivante au moment habituel. Les patients doivent être informés qu'ils
ne doivent pas prendre une dose double.
Sujets âgés
Aucun ajustement de la posologie de ZEPATIER n'est requis chez les patients âgés (voir rubriques 4.4
et 5.2).
Insuffisance rénale et insuffisance rénale terminale (IRT)
Aucun ajustement de la posologie de ZEPATIER n'est requis chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (y compris chez les patients sous hémodialyse ou
dialyse péritonéale) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la posologie de ZEPATIER n'est requis chez les patients présentant une atteinte
hépatique légère (Child-Pugh A). ZEPATIER est contre-indiqué chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubriques 4.3 et 5.2).
La sécurité et l'efficacité de ZEPATIER chez les patients ayant reçu une transplantation hépatique
n'ont pas été établies.
La sécurité et l'efficacité de ZEPATIER chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas été
établies.
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers et peuvent être pris au cours ou en dehors des
repas (voir rubrique 5.2).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients avec insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubriques 4.2 et
5.2).
Co-administration avec des inhibiteurs du polypeptide 1B transportant des anions organiques
(OATP1B), tels que la rifampicine, l'atazanavir, le darunavir, le lopinavir, le saquinavir, le tipranavir,
le cobicistat ou la ciclosporine (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Co-administration avec des inducteurs du cytochrome P450 3A (CYP3A) ou de la P-glycoprotéine
(P-gp), tels que l'efavirenz, la phénytoïne, la carbamazépine, le bosentan, l'étravirine, le modafinil ou
le millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubriques 4.4 et 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Élévations des ALAT
Les élévations tardives des taux d'ALAT au cours du traitement sont directement liées à l'exposition
plasmatique au grazoprevir. Pendant les études cliniques menées avec ZEPATIER avec ou sans
ribavirine, moins de 1 % des patients ont présenté des élévations d'ALAT partant de valeurs normales
jusqu'à des valeurs supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), (voir rubrique 4.8).
Les élévations tardives des taux d'ALAT sont survenues plus fréquemment chez les femmes (2%
[11/652], les sujets asiatiques (2% [4/165]) et les sujets âgés de 65 ans (2% [3/187]) (voir rubriques
4.8 et 5.2). Ces élévations tardives d'ALAT ont généralement eu lieu pendant ou après la 8ème semaine
de traitement.
Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'initiation du traitement, à la 8ème semaine de traitement, et
dès lors que l'état clinique le justifie. Pour les patients recevant 16 semaines de traitement, un bilan
hépatique supplémentaire doit être réalisé à la 12ème semaine de traitement.
Les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter leur médecin sans attendre en cas
d'apparition d'une fatigue, d'une faiblesse, d'un manque d'appétit, de nausées et vomissements,
d'un ictère ou de selles décolorées.
L'arrêt du traitement par ZEPATIER doit être envisagé en cas de confirmation d'élévation du
taux d'ALAT supérieur à 10 fois la LSN.
Le traitement par ZEPATIER doit être arrêté si l'élévation des ALAT est accompagnée de
signes ou symptômes d'inflammation hépatique ou d'une augmentation de la bilirubine
conjuguée, de la phosphatase alcaline ou de l'International Normalized Ratio (INR).
L'efficacité de ZEPATIER dans le traitement de l'infection par le VHC de génotypes 2, 3, 5 et 6 n'a
pas été démontrée. ZEPATIER n'est pas recommandé chez les patients infectés par ces génotypes.
Retraitement
L'efficacité de ZEPATIER chez les patients préalablement exposés à ZEPATIER ou à des
médicaments de la même classe thérapeutique que ZEPATIER (inhibiteurs de la NS5A ou de la
NS3/4A autres que le telaprevir, le simeprevrir et le boceprevir) n'a pas été démontrée (voir rubrique
5.1).
Interactions avec d'autres médicaments
La co-administration de ZEPATIER et d'inhibiteurs de l'OATP1B est contre-indiquée car elle peut
augmenter significativement les concentrations plasmatiques du grazoprevir.
La co-administration de ZEPATIER et d'inducteurs du CYP3A ou de la P-gp est contre-indiquée car
elle peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprevir et
entraîner une diminution de l'effet thérapeutique de ZEPATIER (voir rubriques 4.3, 4.5 et 5.2).
L'utilisation concomitante de ZEPATIER avec des inhibiteurs puissants du CYP3A augmente les
concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprevir et la co-administration n'est donc pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Co-infection par le VHC et le VHB (virus de l'hépatite B)
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés
pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit
être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le
VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge
conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Utilisation chez les patients diabétiques
Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter
en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral d'action directe
(AAD) contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un
traitement par antiviral d'action directe (AAD) doivent être étroitement surveillés, en particulier au
cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le
médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par
antiviral d'action directe (AAD) est instauré.
Population pédiatrique
ZEPATIER n'est pas indiqué chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
Excipients
ZEPATIER contient du lactose monohydraté. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients
présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-
galactose (maladies héréditaires rares).
ZEPATIER contient 69,85 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 3,5 % de l'apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Effets potentiels d'autres médicaments sur ZEPATIER
Le grazoprevir est un substrat des transporteurs OATP1B. La co-administration de ZEPATIER et de
médicaments qui inhibent les transporteurs OATP1B est contre-indiquée car elle peut entraîner une
augmentation significative de la concentration plasmatique du grazoprevir (voir rubriques 4.3 et 4.4).
L'elbasvir et le grazoprevir sont des substrats du CYP3A et de la P-gp. La co-administration
d'inducteurs du CYP3A ou de la P-gp et de ZEPATIER est contre-indiquée car elle peut diminuer les
concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprevir, ce qui peut entraîner une diminution de
l'effet thérapeutique de ZEPATIER (voir rubriques 4.3 et 4.4).
L'administration concomitante de ZEPATIER et d'inhibiteurs puissants du CYP3A augmente les
concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprevir et n'est pas recommandée (voir tableau 2 et
rubrique 4.4). L'administration concomitante de ZEPATIER et d'inhibiteurs de la P-gp devrait avoir
un effet minimal sur les concentrations plasmatiques de ZEPATIER.
Il n'est pas exclu que le grazoprevir soit un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein
(BCRP).
Effets potentiels de ZEPATIER sur d'autres médicaments
Chez l'Homme, l'elbasvir et le grazoprevir sont des inhibiteurs du transporteur BCRP au niveau
intestinal et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la BCRP co-
administrés. L'elbasvir n'est pas un inhibiteur du CYP3A in vitro et le grazoprevir est un inhibiteur
faible du CYP3A chez l'Homme. L'administration concomitante de substrats du CYP3A avec le
grazoprevir n'a pas entraîné d'augmentations cliniquement pertinentes des expositions aux substrats
du CYP3A. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie des substrats du CYP3A n'est requis en
cas d'association avec ZEPATIER.
L'elbasvir entraîne une inhibition minimale de la P-gp intestinale chez l'Homme et n'entraîne pas
d'augmentations cliniquement significatives des concentrations de digoxine (un substrat de la P-gp),
avec une augmentation de 11% de l'ASC plasmatique. D'après les données in vitro, le grazoprevir
n'est pas un inhibiteur de la P-gp. L'elbasvir et le grazoprevir ne sont pas des inhibiteurs de
l'OATP1B chez l'Homme. D'après les données in vitro, des interactions cliniquement significatives
avec ZEPATIER en tant qu'inhibiteur d'autres CYP, de UGT1A1, d'estérases (CES1, CES2 et CatA),
de OAT1, OAT3 et OCT2 ne sont pas attendues. D'après les données in vitro, une potentielle
inhibition de la BSEP par le grazoprevir ne peut être exclue. D'après les données in vitro, il est peu
probable que l'administration de doses multiples d'elbasvir ou de grazoprevir entraîne une induction
de la biotransformation des médicaments métabolisés par des isoformes du CYP.
Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K
Etant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec ZEPATIER, une étroite
surveillance des valeurs du rapport international normalisé (INR) est recommandée.
Effet d'un traitement par antiviral d'action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie
La faible inhibition du CYP3A par le grazoprévir peut augmenter les niveaux des substrats du CYP3A.
De plus, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats du CYP3A peuvent
être réduites par l'amélioration de la fonction hépatique qui survient lors d'un traitement par AAD en
lien avec la clairance du VHC. Par conséquent, une surveillance étroite et une éventuelle adaptation de
la posologie des substrats du CYP3A présentant un index thérapeutique étroit (par exemple, les
Interactions entre ZEPATIER et d'autres médicaments
Le tableau 2 présente une liste des interactions médicamenteuses évaluées ou potentielles. Une flèche
vers le haut "" ou vers le bas "" représente une variation de l'exposition qui nécessite une
surveillance ou un ajustement de la dose de ce médicament, ou que la co-administration est non
recommandée ou contre-indiquée. Une flèche horizontale "" signifie qu'il n'y a pas de modification
cliniquement significative de l'exposition.
Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur les résultats d'études menées avec
ZEPATIER ou avec l'elbasvir (EBR) et le grazoprevir (GZR) pris individuellement, ou sont des
interactions médicamenteuses susceptibles de survenir avec l'elbasvir ou le grazoprevir. Le tableau
n'est pas exhaustif.
Effets sur les concentrations du Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques
médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
AGENTS DIMINUANT LA SÉCRÉTION D'ACIDE
Antagonistes des récepteurs H2
Famotidine
Elbasvir
Aucun ajustement posologique n'est
(20 mg dose unique) /
ASC 1,05 (0,92 ; 1,18)
requis.
elbasvir (50 mg dose
Cmax 1,11 (0,98 ; 1,26)
unique) / grazoprevir
C24 1,03 (0,91 ; 1,17)
(100 mg dose unique)
Grazoprevir
ASC 1,10 (0,95 ; 1,28)
Cmax 0,89 (0,71 ; 1,11)
C24 1,12 (0,97 ; 1,30)
Inhibiteurs de la pompe à protons
Pantoprazole
Elbasvir
Aucun ajustement posologique n'est
(40 mg une fois par
ASC 1,05 (0,93 ; 1,18)
requis.
jour) / elbasvir (50 mg
Cmax 1,02 (0,92 ; 1,14)
dose unique) /
C24 1,03 (0,92 ; 1,17)
grazoprevir (100 mg
dose unique)
Grazoprevir
ASC 1,12 (0,96 ; 1,30)
Cmax 1,10 (0,89 ; 1,37)
C24 1,17 (1,02 ; 1,34)
Antiacides
Hydroxyde
Interaction non étudiée.
Aucun ajustement posologique n'est
d'aluminium ou de
Prévisible :
requis.
magnésium ; carbonate
Elbasvir
de calcium
Grazoprevir
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine
Digoxine
Aucun ajustement posologique n'est
(0,25 mg dose unique) /
ASC 1,11 (1,02 ; 1,22)
requis.
elbasvir (50 mg une fois Cmax 1,47 (1,25 ; 1,73)
par jour)
(inhibition de la P-gp)
ANTICOAGULANTS
Dabigatran étexilate
Interaction non étudiée.
Les concentrations de dabigatran
Prévisible :
peuvent augmenter en cas de co-
Dabigatran
administration avec l'elbasvir, avec une
éventuelle augmentation du risque
hémorragique. La surveillance clinique
(inhibition de la P-gp)
et biologique est recommandée.
Effets sur les concentrations du
Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
Antagonistes de la
Interaction non étudiée.
Il est recommandé de surveiller
vitamine K
étroitement les valeurs de l'INR avec
tous les antagonistes de la vitamine K.
Ceci est dû aux changements de la
fonction hépatique pendant le
traitement avec ZEPATIER.
ANTIÉPILEPTIQUES
Carbamazépine
Interaction non étudiée.
La co-administration est contre-
Phénytoïne
Prévisible :
indiquée.
Elbasvir
Grazoprevir
(induction du CYP3A ou de la
P-gp)
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole
(400 mg PO une fois
Elbasvir
La co-administration n'est pas
par jour) / elbasvir
ASC 1,80 (1,41 ; 2,29)
recommandée.
50 mg dose unique)
Cmax 1,29 (1,00 ; 1,66)
C24 1,89 (1,37 ; 2,60)
(400 mg PO une fois
Grazoprevir
par jour) / grazoprevir
ASC 3,02 (2,42 ; 3,76)
(100 mg dose unique)
Cmax 1,13 (0,77 ; 1,67)
(inhibition du CYP3A)
Effets sur les concentrations du
Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifampicine
(600 mg IV dose
Elbasvir
La co-administration est contre-
unique) / elbasvir
ASC 1,22 (1,06 ; 1,40)
indiquée.
(50 mg dose unique)
Cmax 1,41 (1,18 ; 1,68)
C24 1,31 (1,12 ; 1,53)
(600 mg IV dose
Grazoprevir
unique) / grazoprevir
ASC 10,21 (8,68 ; 12,00)
(200 mg dose unique)
Cmax 10,94 (8,92 ; 13,43)
C24 1,77 (1,40 ; 2,24)
(inhibition de l'OATP1B)
(600 mg PO dose
Elbasvir
unique) / elbasvir
ASC 1,17 (0,98 ; 1,39)
(50 mg dose unique)
Cmax 1,29 (1,06 ; 1,58)
C24 1,21 (1,03 ; 1,43)
(600 mg PO dose
Grazoprevir
unique) / grazoprevir
ASC 8,35 (7,38 ; 9,45)
(200 mg une fois par
Cmax 6,52 (5,16 ; 8,24)
jour)
C24 1,31 (1,12 ; 1,53)
(inhibition de l'OATP1B)
(600 mg PO une fois
Grazoprevir
par jour) / grazoprevir
ASC 0,93 (0,75 ; 1,17)
(200 mg une fois par
Cmax 1,16 (0,82 ; 1,65)
jour)
C24 0,10 (0,07 ; 0,13)
(inhibition de l'OATP1B et
induction du CYP3A)
ANTIASTHMATIQUES
Montélukast
Montelukast
Aucun ajustement posologique n'est
(10 mg dose unique) /
ASC 1,11 (1,01 ; 1,20)
requis.
grazoprevir (200 mg
Cmax 0,92 (0,81 ; 1,06)
dose unique)
C24 1,39 (1,25 ; 1,56)
Effets sur les concentrations du
Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
ANTAGONISTE DE L'ENDOTHÉLINE
Bosentan
Interaction non étudiée.
La co-administration est contre-
Prévisible :
indiquée.
Elbasvir
Grazoprevir
(induction du CYP3A ou de la
P-gp)
ANTIVIRAUX ANTI-VHC
Sofosbuvir
Sofosbuvir
Aucun ajustement posologique n'est
(400 mg dose unique) /
ASC 2,43 (2,12 ; 2,79)
requis.
elbasvir (50 mg une fois Cmax 2,27 (1,72 ; 2,99)
par jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
GS-331007
jour)
ASC 1,13 (1,05 ; 1,21)
Cmax 0,87 (0,78 ; 0,96)
C24 1,53 (1,43 ; 1,63)
PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE
Millepertuis
Interaction non étudiée.
La co-administration est contre-
(Hypericum
Prévisible :
indiquée.
perforatum)
Elbasvir
Grazoprevir
(induction du CYP3A ou de la
P-gp)
ANTIVIRAUX ANTI-VHB ET ANTIRÉTROVIRAUX : INHIBITEURS NUCLÉOS(T)IDIQUES
DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
Ténofovir disoproxil fumarate
(300 mg une fois par
Elbasvir
Aucun ajustement posologique n'est
jour) /elbasvir (50 mg
ASC 0,93 (0,82 ; 1,05)
requis.
une fois par jour)
Cmax 0,88 (0,77 ; 1,00)
C24 0,92 (0,18 ; 1,05)
Ténofovir
ASC 1,34 (1,23 ; 1,47)
Cmax 1,47 (1,32 ; 1,63)
C24 1,29 (1,18 ; 1,41)
Effets sur les concentrations du
Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
(300 mg une fois par
Grazoprevir
jour) / grazoprevir
ASC 0,86 (0,55 ; 1,12)
(200 mg une fois par
Cmax 0,78 (0,51 ; 1,18)
jour)
C24 0,89 (0,78 ; 1,01)
Ténofovir
ASC 1,18 (1,09 ; 1,28)
Cmax 1,14 (1,04 ; 1,25)
C24 1,24 (1,10 ; 1,39)
(300 mg une fois par
Ténofovir
jour / elbasvir (50 mg
ASC 1,27 (1,20 ; 1,35)
une fois par jour) /
Cmax 1,14 (0,95 ; 1,36)
grazoprevir (100 mg
C24 1,23 (1,09 ; 1,40)
une fois par jour)
Lamivudine
Interaction non étudiée.
Aucun ajustement posologique n'est
Abacavir
Prévisible :
requis.
Entécavir
Elbasvir
Grazoprevir
Lamivudine
Abacavir
Entécavir
Emtricitabine (200 mg
Interaction étudiée avec
Aucun ajustement posologique n'est
une fois par jour)
elvitegravir/cobicistat/emtricitabi
requis.
ne/tenofovir/disoproxil fumarate
(association à dose fixe)
Emtricitabine
ACS 1,07 (1,03 ; 1,10)
Cmax 0,96 (0,90 ; 1,02)
C24 1,19 (1,13 ; 1,25)
Effets sur les concentrations du Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques
médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
ANTIRÉTROVIRAUX : INHIBITEURS DE LA PROTÉASE
Atazanavir/ritonavir
(300 mg une fois par
Elbasvir
La co-administration est contre-
jour) / ritonavir
ASC 4,76 (4,07 ; 5,56)
indiquée.
(100 mg une fois par
Cmax 4,15 (3,46 ; 4,97)
jour) / elbasvir (50 mg
C24 6,45 (5,51 ; 7,54)
une fois par jour)
(combinaison de mécanismes, y
compris l'inhibition du CYP3A)
Atazanavir
ASC 1,07 (0,98 ; 1,17)
Cmax 1,02 (0,96 ; 1,08)
C24 1,15 (1,02 ; 1,29)
(300 mg une fois par
Grazoprevir
jour) / ritonavir
ASC 10,58 (7,78 ; 14,39)
(100 mg une fois par
Cmax 6,24 (4,42 ; 8,81)
jour) / grazoprevir
C24 11,64 (7,96 ; 17,02)
(200 mg une fois par
jour)
(combinaison de l'inhibition de
l'OATP1B et du CYP3A)
Atazanavir
ASC 1,43 (1,30 ; 1,57)
Cmax 1,12 (1,01 ; 1,24)
C24 1,23 (1,13 ; 2,34)
Darunavir/ritonavir
(600 mg deux fois par
Elbasvir
La co-administration est contre-
jour) / ritonavir
ASC 1,66 (1,35 ; 2,05)
indiquée.
(100 mg deux fois par
Cmax 1,67 (1,36 ; 2,05)
jour) / elbasvir (50 mg
C24 1,82 (1,39 ; 2,39)
une fois par jour)
Darunavir
ASC 0,95 (0,86 ; 1,06)
Cmax 0,95 (0,85 ; 1,05)
C12 0,94 (0,85 ; 1,05)
Effets sur les concentrations du
Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
(600 mg deux fois par
Grazoprevir
jour) / ritonavir
ASC 7,50 (5,92 ; 9,51)
(100 mg deux fois par
Cmax 5,27 (4,04 ; 6,86)
jour) / grazoprevir
C24 8,05 (6,33 ; 10,24)
(200 mg une fois par
jour)
(combinaison de l'inhibition de
l'OATP1B et du CYP3A)
Darunavir
ASC 1,11 (0,99 ; 1,24)
Cmax 1,10 (0,96 ; 1,25)
C12 1,00 (0,85 ; 1,18)
Lopinavir/ritonavir
(400 mg deux fois par
Elbasvir
La co-administration est contre-
jour) / ritonavir
ASC 3,71 (3,05 ; 4,53)
indiquée.
(100 mg deux fois par
Cmax 2,87 (2,29 ; 3,58)
jour) / elbasvir (50 mg
C24 4,58 (3,72 ; 5,64)
une fois par jour)
(combinaison de mécanismes, y
compris l'inhibition du CYP3A)
Lopinavir
ASC 1,02 (0,93 ; 1,13)
Cmax 1,02 (0,92 ; 1,13)
C12 1,07 (0,97 ; 1,18)
(400 mg deux fois par
Grazoprevir
jour) / ritonavir
ASC 12,86 (10,25 ; 16,13)
(100 mg deux fois par
Cmax 7,31 (5,65 ; 9,45)
jour) / grazoprevir
C24 21,70 (12,99 ; 36,25)
(200 mg une fois par
jour)
(combinaison de l'inhibition de
l'OATP1B et du CYP3A)
Lopinavir
ASC 1,03 (0,96 ; 1,16)
Cmax 0,97 (0,88 ; 1,08)
C12 0,97 (0,81 ; 1,15)
Saquinavir/ritonavir
Interaction non étudiée.
La co-administration est contre-
Tipranavir/ritonavir
Prévisible :
indiquée.
Atazanavir
Grazoprevir
(combinaison de mécanismes, y
compris l'inhibition du CYP3A)
Effets sur les concentrations du Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques
médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
ANTIRÉTROVIRAUX : INHIBITEURS NON NUCLÉOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE
INVERSE
Éfavirenz
(600 mg une fois par
Elbasvir
La co-administration est contre-
jour) /elbasvir (50 mg
ASC 0,46 (0,36 ; 0,59)
indiquée.
une fois par jour)
Cmax 0,55 (0,41 ; 0,73)
C24 0,41 (0,28 ; 0,59)
(induction du CYP3A ou de la
P-gp)
Éfavirenz
ASC 0,82 (0,78 ; 0,86)
Cmax 0,74 (0,67 ; 0,82)
C24 0,91 (0,87 ; 0,96)
(600 mg une fois par
Grazoprevir
jour) / grazoprevir
ASC 0,17 (0,13 ; 0,24)
(200 mg une fois par
Cmax 0,13 (0,09 ; 0,19)
jour)
C24 0,31 (0,25 ; 0,38)
(induction du CYP3A ou de la
P-gp)
Éfavirenz
ASC 1,00 (0,96 ; 1,05)
Cmax 1,03 (0,99 ; 1,08)
C24 0,93 (0,88 ; 0,98)
Étravirine
Interaction non étudiée.
La co-administration est contre-
Prévisible :
indiquée.
Elbasvir
Grazoprevir
(induction du CYP3A ou de la
P-gp)
Effets sur les concentrations du
Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
Rilpivirine
Elbasvir
Aucun ajustement posologique n'est
(25 mg une fois par
ASC 1,07 (1,00, 1,15)
requis.
jour) / elbasvir (50 mg
Cmax 1,07 (0,99 ; 1,16)
une fois par jour) /
C24 1,04 (0,98 ; 1,11)
grazoprevir (200 mg
une fois par jour)
Grazoprevir
ASC 0,98 (0,89 ; 1,07)
Cmax 0,97 (0,83 ; 1,14)
C24 1,00 (0,93 ; 1,07)
Rilpivirine
ASC 1,13 (1,07 ; 1,20)
Cmax 1,07 (0,97 ; 1,17)
C24 1,16 (1,09 ; 1,23)
ANTIRÉTROVIRAUX : INHIBITEURS DU TRANSFERT DE BRIN DE L'INTÉGRASE
Dolutégravir
Elbasvir
Aucun ajustement posologique n'est
(50 mg dose unique) /
ASC 0,98 (0,93 ; 1,04)
requis.
elbasvir (50 mg une fois Cmax 0,97 (0,89 ; 1,05)
par jour) / grazoprevir
C24 0,98 (0,93 ; 1,03)
(200 mg une fois par
jour)
Grazoprevir
ASC 0,81 (0,67 ; 0,97)
Cmax 0,64 (0,44 ; 0,93)
C24 0,86 (0,79 ; 0,93)
Dolutégravir
ASC 1,16 (1,00 ; 1,34)
Cmax 1,22 (1,05 ; 1,40)
C24 1,14 (0,95 ; 1,36)
Raltégravir
(400 mg dose unique) /
Elbasvir
Aucun ajustement posologique n'est
elbasvir (50 mg dose
ASC 0,81 (0,57 ; 1,17)
requis.
unique)
Cmax 0,89 (0,61 ; 1,29)
C24 0,80 (0,55 ; 1,16)
Raltégravir
ASC 1,02 (0,81 ; 1,27)
Cmax 1,09 (0,83 ; 1,44)
C12 0,99 (0,80 ; 1,22)
Effets sur les concentrations du
Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
(400 mg deux fois par
Grazoprevir
jour) / grazoprevir
ASC 0,89 (0,72 ; 1,09)
(200 mg une fois par
Cmax 0,85 (0,62 ; 1,16)
jour)
C24 0,90 (0,82 ; 0,99)
Raltégravir
ASC 1,43 (0,89 ; 2,30)
Cmax 1,46 (0,78 ; 2,73)
C12 1,47 (1,08 ; 2,00)
ANTIRÉTROVIRAUX : AUTRE
Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (association à dose fixe)
Elvitegravir (150 mg
Elbasvir
La co-administration avec ZEPATIER
une fois par jour) /
ASC 2,18 (2,02 ; 2,35)
est contre-indiquée.
cobicistat (150 mg une
Cmax 1,91 (1,77 ; 2,05)
fois par jour) /
C24 2,38 (2,19 ; 2,60)
emtricitabine (200 mg
une fois par jour) /
(inhibition du CYP3A et de
tenofovir disoproxil
l'OATP1B)
fumarate (300 mg une
fois par jour) / elbasvir
Grazoprevir
(50 mg une fois par
ASC 5,36 (4,48 ; 6,43)
jour) / grazoprevir (100 Cmax 4,59 (3,70 ; 5,69)
mg une fois par jour)
C24 2,78 (2,48 ; 3,11)
(inhibition du CYP3A et de
l'OATP1B)
Elvitegravir
ASC 1,10 (1,00 ; 1,21)
Cmax 1,02 (0,93 ; 1,11)
C24 1,31 (1,11 ; 1,55)
Cobicistat
ASC 1,49 (1,42 ; 1,57)
Cmax 1,39 (1,29 ; 1,50)
Emtricitabine
ASC 1.07 (1.03, 1.10)
Cmax 0.96 (0.90, 1.02)
C24 1.19 (1.13, 1.25)
Tenofovir
ASC 1.18 (1.13, 1.24)
Cmax 1.25 (1.14, 1.37)
C24 1.20 (1.15, 1.26)
Effets sur les concentrations du
Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE
Atorvastatine
(20 mg dose unique) /
Atorvastatine
La dose d'atorvastatine ne doit pas
grazoprevir (200 mg
ASC 3,00 (2,42 ; 3,72)
dépasser 20 mg par jour en cas de co-
une fois par jour)
Cmax 5,66 (3,39 ; 9,45)
administration avec ZEPATIER.
(principalement lié à l'inhibition
de la BCRP intestinale)
Grazoprevir
ASC 1,26 (0,97 ; 1,64)
Cmax 1,26 (0,83 ; 1,90)
C24 1,11 (1,00 ; 1,23)
(10 mg dose unique) /
Atorvastatine
elbasvir (50 mg une fois ASC 1,94 (1,63 ; 2,33)
par jour) / grazoprevir
Cmax 4,34 (3,10 ; 6,07)
(200 mg une fois par
C24 0,21 (0,17 ; 0,26)
jour)
Rosuvastatine
(10 mg dose unique) /
Rosuvastatine
La dose de rosuvastatine ne doit pas
grazoprevir (200 mg
ASC 1,59 (1,33 ; 1,89)
dépasser 10 mg par jour en cas de co-
une fois par jour)
Cmax 4,25 (3,25 ; 5,56)
administration avec ZEPATIER.
C24 0,80 (0,70 ; 0,91)
(inhibition de la BCRP
intestinale)
Grazoprevir
ASC 1,16 (0,94 ; 1,44)
Cmax 1,13 (0,77 ; 1,65)
C24 0,93 (0,84 ; 1,03)
Effets sur les concentrations du
Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
(10 mg dose unique) /
Rosuvastatine
elbasvir (50 mg une fois ASC 2,26 (1,89 ; 2,69)
par jour) / grazoprevir
Cmax 5,49 (4,29 ; 7,04)
(200 mg une fois par
C24 0,98 (0,84 ; 1,13)
jour)
(inhibition de la BCRP
intestinale)
Elbasvir
ASC 1,09 (0,98 ; 1,21)
Cmax 1,11 (0,99 ; 1,26)
C24 0,96 (0,86 ; 1,08)
Grazoprevir
ASC 1,01 (0,79 ; 1,28)
Cmax 0,97 (0,63 ; 1,50)
C24 0,95 (0,87 ; 1,04)
Fluvastatine
Interaction non étudiée.
La dose de fluvastatine, de lovastatine
Lovastatine
Prévisible :
ou de simvastatine ne doit pas dépasser
Simvastatine
Fluvastatine
20 mg par jour en cas de co-
(principalement lié à l'inhibition
administration avec ZEPATIER.
de la BCRP intestinale)
Lovastatine
(inhibition du CYP3A)
Simvastatine
(principalement lié à l'inhibition
de la BCRP intestinale et à
l'inhibition du CYP3A)
Pitavastatine
Pitavastatine
Aucun ajustement posologique n'est
(1 mg dose unique) /
ASC 1,11 (0,91 ; 1,34)
requis.
grazoprevir (200 mg
Cmax 1,27 (1,07 ; 1,52)
une fois par jour)
Grazoprevir
ASC 0,81 (0,70 ; 0,95)
Cmax 0,72 (0,57 ; 0,92)
C24 0,91 (0,82 ; 1,01)
Effets sur les concentrations du
Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
Pravastatine
Pravastatine
Aucun ajustement posologique n'est
(40 mg dose unique) /
ASC 1,33 (1,09 ; 1,64)
requis.
elbasvir (50 mg une fois Cmax 1,28 (1,05 ; 1,55)
par jour) / grazoprevir
(200 mg une fois par
Elbasvir
jour)
ASC 0,98 (0,93 ; 1,02)
Cmax 0,97 (0,89 ; 1,05)
C24 0,97 (0,92 ; 1,02)
Grazoprevir
ASC 1,24 (1,00 ; 1,53)
Cmax 1,42 (1,00 ; 2,03)
C24 1,07 (0,99 ; 1,16)
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
Elbasvir
La co-administration est contre-
(400 mg dose unique) /
ASC 1,98 (1,84 ; 2,13)
indiquée.
elbasvir (50 mg une fois Cmax 1,95 (1,84 ; 2,07)
par jour) / grazoprevir
C24 2,21 (1,98 ; 2,47)
(200 mg une fois par
jour)
Grazoprevir
ASC 15,21 (12,83 ; 18,04)
Cmax 17,00 (12,94 ; 22,34)
C24 3,39 (2,82 ; 4,09)
(due en partie à l'inhibition de
l'OATP1B et du CYP3A)
Ciclosporine
ASC 0,96 (0,90 ; 1,02)
Cmax 0,90 (0,85 ; 0,97)
C12 1,00 (0,92 ; 1,08)
Mycophénolate mofétil
Elbasvir
Aucun ajustement posologique n'est
(1 000 mg dose unique)
ASC 1,07 (1,00 ; 1,14)
requis.
/ elbasvir (50 mg une
Cmax 1,07 (0,98 ; 1,16)
fois par jour) /
C24 1,05 (0,97 ; 1,14)
grazoprevir (200 mg
une fois par jour)
Grazoprevir
ASC 0,74 (0,60 ; 0,92)
Cmax 0,58 (0,42 ; 0,82)
C24 0,97 (0,89 ; 1,06)
Acide mycophénolique
ASC 0,95 (0,87 ; 1,03)
Cmax 0,85 (0,67 ; 1,07)
Effets sur les concentrations du
Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
Prednisone
Elbasvir
Aucun ajustement posologique n'est
(40 mg dose unique) /
ASC 1,17 (1,11 ; 1,24)
requis.
elbasvir (50 mg une fois Cmax 1,25 (1,16 ; 1,35)
par jour) / grazoprevir
C24 1,04 (0,97 ; 1,12)
(200 mg une fois par
jour)
Grazoprevir
ASC 1,09 (0,95 ; 1,25)
Cmax 1,34 (1,10 ; 1,62)
C24 0,93 (0,87 ; 1,00)
Prednisone
ASC 1,08 (1,00 ; 1,17)
Cmax 1,05 (1,00 ; 1,10)
Prednisolone
ASC 1,08 (1,01 ; 1,16)
Cmax 1,04 (0,99 ; 1,09)
Tacrolimus
Elbasvir
Un suivi régulier des concentrations
(2 mg dose unique) /
ASC 0,97 (0,90 ; 1,06)
sanguines en tacrolimus, des
elbasvir (50 mg une fois Cmax 0,99 (0,88 ; 1,10)
modifications de la fonction rénale, des
par jour) / grazoprevir
C24 0,92 (0,83 ; 1,02)
événements indésirables associés au
(200 mg une fois par
tacrolimus est recommandé dès
jour)
Grazoprevir
l'initiation de la co-administration. Une
ASC 1,12 (0,97 ; 1,30)
surveillance étroite et une éventuelle
Cmax 1,07 (0,83 ; 1,37)
adaptation de la posologie du
C24 0,94 (0,87 ; 1,02)
tacrolimus peuvent être nécessaires
pendant le traitement, car les
Tacrolimus
concentrations de tacrolimus peuvent
ASC 1,43 (1,24 ; 1,64)
diminuer en lien avec la clairance du
Cmax 0,60 (0,52 ; 0,69)
VHC.
C12 1,70 (1,49 ; 1,94)
(inhibition du CYP3A)
Effets sur les concentrations du
Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
INHIBITEUR DE KINASES
Sunitinib
Interaction non étudiée.
La co-administration de ZEPATIER
Prévisible :
avec le sunitinib peut augmenter les
Sunitinib
concentrations de sunitinib entraînant
un risque accru d'évènements
indésirables associés au sunitinib.
(peut être lié à l'inhibition de la
Utiliser avec précaution ; un ajustement
BCRP intestinale)
posologique du sunitinib peut être
nécessaire.
TRAITEMENT DE SUBSTITUTION AUX OPIOÏDES
Buprénorphine/naloxone
(8 mg/2 mg dose
Elbasvir
Aucun ajustement posologique n'est
unique) / elbasvir
ASC 1,22 (0,98 ; 1,52)
requis.
(50 mg dose unique)
Cmax 1,13 (0,87 ; 1,46)
C24 1,22 (0,99 ; 1,51)
Buprénorphine
ASC 0,98 (0,89 ; 1,08)
Cmax 0,94 (0,82 ; 1,08)
C24 0,98 (0,88 ; 1,09)
Naloxone
ASC 0,88 (0,76 ; 1,02)
Cmax 0,85 (0,66 ; 1,09)
(8-24 mg/2-6 mg une
Grazoprevir
fois par jour) /
ASC 0,80 (0,53 ; 1,22)
grazoprevir (200 mg
Cmax 0,76 (0,40 ; 1,44)
une fois par jour)
C24 0,69 (0,54 ; 0,88)
Buprénorphine
ASC 0,98 (0,81 ; 1,19)
Cmax 0,90 (0,76 ; 1,07)
Méthadone
(20-120 mg une fois par R-méthadone
Aucun ajustement posologique n'est
jour) /elbasvir (50 mg
ASC 1,03 (0,92 ; 1,15)
requis.
une fois par jour)
Cmax 1,07 (0,95 ; 1,20)
C24 1,10 (0,96 ; 1,26)
S-méthadone
ASC 1,09 (0,94 ; 1,26)
Cmax 1,09 (0,95 ; 1,25)
C24 1,20 (0,98 ; 1,47)
Effets sur les concentrations du
Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
(20-150 mg une fois par R-méthadone
jour) / grazoprevir
ASC 1,09 (1,02 ; 1,17)
(200 mg une fois par
Cmax 1,03 (0,96 ; 1,11)
jour)
S-méthadone
ASC 1,23 (1,12 ; 1,35)
Cmax 1,15 (1,07 ; 1,25)
CONTRACEPTIFS ORAUX
Éthinylestradiol (EE) / Lévonorgestrel (LNG)
(EE 0,03 mg/LNG
EE
Aucun ajustement posologique n'est
0,15 mg dose unique) /
ASC 1,01 (0,97 ; 1,05)
requis.
elbasvir (50 mg une fois Cmax 1,10 (1,05 ; 1,16)
par jour)
LNG
ASC 1,14 (1,04 ; 1,24)
Cmax 1,02 (0,95 ; 1,08)
(EE 0,03 mg/LNG
EE
0,15 mg dose unique) /
ASC 1,10 (1,05 ; 1,14)
grazoprevir (200 mg
Cmax 1,05 (0,98 ; 1,12)
une fois par jour)
LNG
ASC 1,23 (1,15 ; 1,32)
Cmax 0,93 (0,84 ; 1,03)
CHÉLATEURS DU PHOSPHATE
Acétate de calcium
Elbasvir
Aucun ajustement posologique n'est
(2 668 mg dose unique) ASC 0,92 (0,75 ; 1,14)
requis.
/ elbasvir (50 mg dose
Cmax 0,86 (0,71 ; 1,04)
unique) / grazoprevir
C24 0,87 (0,70 ; 1,09)
(100 mg dose unique)
Grazoprevir
ASC 0,79 (0,68 ; 0,91)
Cmax 0,57 (0,40 ; 0,83)
C24 0,77 (0,61 ; 0,99)
Carbonate de sevelamer Elbasvir
(2 400 mg dose unique)
ASC 1,13 (0,94 ; 1,37)
/ elbasvir (50 mg dose
Cmax 1,07 (0,88 ; 1,29)
unique) / grazoprevir
C24 1,22 (1,02 ; 1,45)
(100 mg dose unique)
Grazoprevir
ASC 0,82 (0,68 ; 0,99)
Cmax 0,53 (0,37 ; 0,76)
C24 0,84 (0,71 ; 0,99)
Effets sur les concentrations du
Recommandation concernant la co-
classes thérapeutiques médicament.
administration avec ZEPATIER
Rapport des moyennes
(intervalle de confiance à 90 %)
pour l'ASC, la Cmax, la C12 ou la
C24
(mécanisme d'interaction
probable)
SÉDATIFS
Midazolam
Midazolam
Aucun ajustement posologique n'est
(2 mg dose unique) /
ASC 1,34 (1,29 ; 1,39)
requis.
grazoprevir (200 mg
Cmax 1,15 (1,01 ; 1,31)
une fois par jour)
AGENTS STIMULANTS
Modafinil
Interaction non étudiée.
La co-administration est contre-
Prévisible :
indiquée.
Elbasvir
Grazoprevir
(induction du CYP3A ou de la
P-gp)
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Si ZEPATIER est administré en association avec la ribavirine, les informations pour la ribavirine
concernant la contraception, les tests de grossesse, la grossesse, l'allaitement et la fertilité s'appliquent
également à cette association (pour des informations supplémentaires, se reporter au Résumé des
Caractéristiques du Produit du médicament co-administré).
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Lorsque ZEPATIER est administré en association avec la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou
leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et
pendant une certaine durée après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'a pas été mené d'études adéquates et bien contrôlées avec ZEPATIER chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la reproduction.
Les études de reproduction effectuées chez l'animal ne permettant pas toujours de prédire les effets
chez l'Homme, ZEPATIER ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel
pour le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si l'elbasvir ou le grazoprevir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de
l'elbasvir et du grazoprevir dans le lait. Une décision doit être prise soit d'arrêter l'allaitement ou
d'arrêter/ne pas débuter un traitement par ZEPATIER, en prenant en considération le bénéfice de
l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.
Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'elbasvir et du grazoprevir sur la fertilité humaine.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'elbasvir ou du
grazoprevir sur la fertilité à des expositions supérieures à l'exposition chez l'Homme à la dose
clinique recommandée (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ZEPATIER (administré seul ou en association avec la ribavirine) n'est pas susceptible d'avoir un effet
sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés
que des cas de fatigue ont été rapportés pendant le traitement par ZEPATIER (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
La sécurité d'emploi de ZEPATIER a été évaluée sur la base de 3 études contrôlées versus placebo et
de 7 études cliniques de phases II et III non contrôlées menées chez environ 2 000 patients présentant
une hépatite C chronique et une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose).
Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (plus de 10 %) étaient
une fatigue et des céphalées. Moins de 1 % des patients traités par ZEPATIER avec ou sans ribavirine
ont présenté des effets indésirables graves (douleurs abdominales, accident ischémique transitoire et
anémie). Moins de 1 % des patients traités par ZEPATIER avec ou sans ribavirine ont arrêté
définitivement le traitement en raison d'effets indésirables. La fréquence des effets indésirables graves
et les arrêts définitifs de traitement en raison d'effets indésirables chez les patients atteints de cirrhose
compensée étaient comparables à ceux observés chez les patients non cirrhotiques.
Lorsque l'association elbasvir/grazoprevir a été étudiée avec la ribavirine, les effets indésirables les
plus fréquents sous traitement par elbasvir/grazoprevir en association avec la ribavirine étaient
comparables au profil de sécurité connu de la ribavirine.
Résumé des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés chez les patients prenant ZEPATIER sans ribavirine
pendant 12 semaines. Les effets indésirables ci-dessous sont listés par classe de systèmes d'organes et
fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10),
peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).
Effets indésirables
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent
Diminution de l'appétit
Affections psychiatriques :
Fréquent
Insomnie, anxiété, dépression
Affections du système nerveux :
Très fréquent
Céphalées
Fréquent
Etourdissements
Affections gastro-intestinales :
Fréquent
Nausées, diarrhée, constipation, douleur
abdominale haute, douleur abdominale,
sécheresse buccale, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent
Prurit, alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent
Arthralgie, myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent
Fatigue
Fréquent
Asthénie, irritabilité
*Sur la base des données groupées des patients traités par ZEPATIER pendant 12 semaines sans ribavirine
Description de certains effets indésirables
Anomalies biologiques
Les modifications de certains paramètres biologiques sont décrites dans le tableau 4.
Tableau 4 : Sélection d'anomalies biologiques survenant au cours du traitement
Paramètres biologiques
ZEPATIER*
N = 834
n (%)
ALAT (UI/L)
5,1-10,0 × LSN (Grade 3)
6 (0,7%)
>10,0 × LSN (Grade 4)
6 (0,7%)
Bilirubine totale (mg/dL)
2,6-5,0 × LSN (Grade 3)
3 (0,4%)
>5,0 × LSN (Grade 4)
0
*Sur la base des données groupées des patients traités avec ZEPATIER pendant 12 semaines sans ribavirine.
LSN : Limite Supérieure de la Normale selon les tests biologiques.
Élévations tardives des taux sériques des ALAT
Au cours des études cliniques menées avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine, quelle que soit la
durée de traitement, moins de 1 % (13/1 690) des patients ont présenté des élévations des ALAT
partant des valeurs normales jusqu'à des valeurs supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale
(LSN), généralement à la 8ème semaine de traitement ou ultérieurement (délai d'apparition moyen :
10 semaines ; intervalle : 6 à 12 semaines). Ces élévations tardives des ALAT étaient généralement
asymptomatiques. Dans la majorité des cas, les élévations tardives des ALAT se sont résolues avec la
poursuite du traitement par ZEPATIER ou après la fin de celui-ci (voir rubrique 4.4). Les élévations
tardives des ALAT ont été plus fréquentes chez les patients ayant des concentrations plasmatiques
élevées de grazoprevir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2). La durée de traitement n'a pas eu d'effet sur
l'incidence des élévations tardives des ALAT. La cirrhose n'était pas un facteur de risque d'élévations
tardives des ALAT. Moins de 1 % des patients traités par ZEPATIER avec ou sans ribavirine ont
présenté des élévations des ALAT > 2,5 à 5 fois la LSN au cours du traitement ; il n'y a pas eu
d'interruption de traitement en raison de ces élévations des ALAT.
L'évaluation de la sécurité de Zepatier chez les enfants âgés de 12 ans et plus est basée sur les données
d'une étude clinique en ouvert de Phase 2b incluant 22 patients qui ont été traités par Zepatier pendant
12 semaines. Les effets indésirables observés étaient concordants avec ceux observés dans les études
cliniques de Zepatier chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Chez l'Homme, les données de surdosage avec ZEPATIER sont limitées. La dose maximale d'elbasvir
était de 200 mg une fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 800 mg. La dose maximale de
grazoprevir était de 1000 mg une fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 1600 mg. Dans
ces études chez des volontaires sains, la fréquence et la gravité des effets indésirables étaient
identiques à celles rapportées dans le groupe placebo.
En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter des signes ou symptômes
d'effets indésirables et d'instaurer un traitement symptomatique approprié.
L'elbasvir ou le grazoprevir ne sont pas éliminés par hémodialyse. Il n'est pas attendu que l'elbasvir
et le grazoprevir soient éliminés par dialyse péritonéale.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Antiviraux à action directe,
Antiviraux pour le traitement des infections par le VHC, code ATC : J05AP54.
Mécanisme d'action
ZEPATIER associe deux antiviraux à action directe ayant des mécanismes d'action distincts et des
profils de résistance non chevauchants afin de cibler le VHC à de multiples étapes du cycle de vie
viral.
L'elbasvir est un inhibiteur de la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de
l'ARN viral et l'assemblage du virion.
Le grazoprevir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC, qui est nécessaire pour le clivage
protéolytique de la polyprotéine codée par le génome du VHC (en formes matures des protéines NS3,
NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et est essentielle pour la réplication virale. Dans un dosage
biochimique, le grazoprevir a inhibé l'activité protéolytique des enzymes protéases NS3/4A
recombinantes des génotypes 1a, 1b, 3 et 4a du VHC, avec des valeurs de CI50 allant de 4 à 690 pM.
Activité antivirale
Les valeurs de CE50 de l'elbasvir et du grazoprevir contre les réplicons de pleine longueur ou les
réplicons chimériques codant pour les séquences de la NS5A ou de la NS3 à partir de séquences de
référence et des isolats cliniques sont présentées dans le tableau 5.
Elbasvir
Grazoprevir
Référence
CE50 nM
GT1a (H77)
0,004
0,4
GT1b (con 1)
0,003
0,5
GT4 (ED43)
0,0003
0,3
Isolats cliniques
CE50 médian (intervalle) nM
GT1a
0,005 (0,003 0,009)a
0,8 (0,4 5,1)d
GT1b
0,009 (0,005 0,01)b
0,3 (0,2 5,9)e
GT4
0,0007 (0,0002 34)c
0,2 (0,11 0,33)a
Nombre d'isolats testés : a=5, b=4, c=14, d=10, e=9
Résistance
En cultures cellulaires
Des réplicons du VHC ayant une sensibilité réduite à l'elbasvir et au grazoprevir ont été sélectionnés
en cultures cellulaires pour les génotypes 1a, 1b et 4.
Pour l'elbasvir, dans les réplicons de génotype 1a du VHC, les substitutions uniques Q30D/E/H/R,
L31M/V et Y93C/H/N de la NS5A ont diminué de 6 à 2 000 fois l'activité antivirale de l'elbasvir.
Dans les réplicons de génotype 1b, les substitutions uniques L31F et Y93H de la NS5A ont diminué de
17 fois l'activité antivirale de l'elbasvir. Dans les réplicons de génotype 4, les substitutions uniques
L30S, M31V et Y93H de la NS5A ont diminué de 3 à 23 fois l'activité antivirale de l'elbasvir. En
général, dans les réplicons de génotypes 1a, 1b ou 4 du VHC, les combinaisons de substitutions
associées à la résistance à l'elbasvir ont entraîné une diminution supplémentaire de l'activité antivirale
de l'elbasvir.
Pour le grazoprevir, dans les réplicons de génotype 1a du VHC, les substitutions uniques
D168A/E/G/S/V de la NS3 ont diminué de 2 à 81 fois l'activité antivirale du grazoprevir. Dans les
réplicons de génotype 1b, les substitutions uniques F43S, A156S/T/V et D168A/G/V de la NS3 ont
diminué de 3 à 375 fois l'activité antivirale du grazoprevir. Dans les réplicons de génotype 4, la
substitution unique D168A/V de la NS3 a diminué de 110 à 320 fois l'activité antivirale du
grazoprevir. En général, dans les réplicons de génotypes 1a, 1b ou 4 du VHC, les combinaisons de
substitutions associées à la résistance au grazoprevir ont entraîné une diminution supplémentaire de
l'activité antivirale du grazoprevir.
Dans les études cliniques
Dans une analyse groupée de patients traités par des schémas comportant elbasvir/grazoprevir ou
elbasvir + grazoprevir avec ou sans ribavirine dans les études cliniques de phase II et III, des analyses
de résistance ont été effectuées pour 50 patients qui présentaient un échec virologique et pour lesquels
des données de séquençage étaient disponibles (6 patients en échec virologique en cours de traitement,
44 en rechute après le traitement).
Le tableau 6 présente par génotype les substitutions apparues sous traitement observées dans les
populations virales chez ces patients. Des substitutions émergentes apparues sous traitement ont été
détectées dans les cibles des deux médicaments antiviraux chez 23/37 (62 %) patients infectés par le
génotype 1a, 1/8 (13 %) patients infectés par le génotype 1b et 2/5 (40 %) patients infectés par le
génotype 4.
Cible
Substitutions d'acides
Génotype 1a
Génotype 1b
Génotype 4
aminés émergentes
N = 37
N = 8
N = 5
% (n)
% (n)
% (n)
NS5A
L'une des substitutions
81 % (30)
88 % (7)
100 % (5)
suivantes de la NS5A :
M/L28A/G/T/S*
Q30H/K/R/Y,
L/M31F/M/I/V, H/P58D,
Y93H/N/S
M/L28A/G/T/S
19 % (7)
13 % (1)
60 % (3)
Q30H/K/Y
14 % (5)
--
--
Q30R
46 % (17)
--
--
L/M31M/F/I/V
11 % (4)
25 % (2)
40 % (2)
H/P58D
5 % (3)
--
20 % (1)
Y93H/N/S
14 % (5)
63 % (5)
20 % (1)
NS3
L'une des substitutions
78 % (29)
25 % (2)
40 % (2)
suivantes de la NS3 :
V36L/M, Y56F/H, V107I,
R155I/K, A156G/M/T/V,
V158A,
D168A/C/E/G/N/V/Y,
V170I
V36L/M
11 % (4)
--
--
Y56F/H
14 % (5)
13 % (1)
--
V107I
3 % (1)
13 % (1)
--
R155I/K
5 % (2)
--
--
A156T
27 % (10)
13 % (1)
20 % (1)
A156G/V/M
8 % (3)
--
60 % (3)
V158A
5 % (2)
--
--
D168A
35 % (13)
--
20 % (1)
D168C/E/G/N/V/Y
14 % (5)
--
20 % (1)
V170I
--
--
20 % (1)
* Les séquences d'acides aminés de référence pour NS5A en position 28 sont M (génotype 1a) et L (génotype 1b
et génotypes 4a et 4d).
Les séquences d'acides aminés de référence pour NS5A en position 31 sont L (génotype 1a et génotype 1b) et
M (génotypes 4a et 4d).
Les séquences d'acides aminés de référence pour NS5A en position 58 sont H (génotype 1a) et P (génotype 1b
et génotypes 4a et 4d).
L'elbasvir est actif in vitro contre les substitutions de la NS5A de génotype 1a M28V et Q30L, contre
les substitutions de génotype 1b L28M/V, R30Q, L31V, Y93C et contre la substitution de génotype 4
M31V, qui confèrent une résistance aux autres inhibiteurs de la NS5A. En général, les autres
substitutions de la NS5A conférant une résistance aux inhibiteurs de la NS5A peuvent également
conférer une résistance à l'elbasvir. Les substitutions de la NS5A conférant une résistance à l'elbasvir
peuvent diminuer l'activité antivirale d'autres inhibiteurs de la NS5A.
Le grazoprevir est actif in vitro contre les substitutions de la NS3 de génotype 1a suivantes qui
confèrent une résistance aux autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A : V36A/L/M, Q41R, F43L,
T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V.
Le grazoprevir est actif in vitro contre les substitutions de la NS3 de génotype 1b suivantes qui
confèrent une résistance aux autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A : V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S,
T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S,
V170A/I/T. Certaines substitutions de la NS3 en positions A156 et D168 entraînent une diminution de
l'activité antivirale du grazoprevir ainsi que des autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A.
Les substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs de la NS5B n'affectent pas l'activité de
l'elbasvir ou du grazoprevir.
Persistance des substitutions associées à la résistance
La persistance des substitutions d'acides aminés de la NS5A et la NS3 respectivement apparues
pendant le traitement par l'elbasvir et le grazoprevir a été évaluée dans les études de phases II et III
chez des patients infectés par le génotype 1 dont le virus présentait une substitution, associée à la
résistance apparue en cours de traitement, dans la cible du médicament et pour lesquels des données de
suivi étaient disponibles jusqu'à au moins 24 semaines après le traitement en utilisant le séquençage
de la population (ou Sanger).
Les substitutions associées à la résistance de la NS5A apparues sous traitement étaient généralement
plus persistantes que les substitutions associées à la résistance de la NS3. Parmi les patients infectés
par le génotype 1a, les substitutions associées à la résistance de la NS5A ont persisté à des seuils
détectables à la semaine 12 de suivi chez 95 % (35/37) des patients et chez 100 % (9/9) des patients
pour lesquels des données étaient disponibles à la semaine 24 de suivi. Parmi les patients infectés par
le génotype 1b, les substitutions associées à la résistance de la NS5A ont persisté à des seuils
détectables à la semaine 12 de suivi chez 100 % (7/7) des patients et chez 100 % (3/3) des patients
pour lesquels des données étaient disponibles à la semaine 24 de suivi.
Parmi les patients infectés par le génotype 1a, les substitutions associées à la résistance de la NS3 ont
persisté à des seuils détectables à la semaine 24 de suivi chez 31 % (4/13) des patients. Parmi les
patients infectés par le génotype 1b, les substitutions associées à la résistance de la NS3 ont persisté à
des seuils détectables à la semaine 24 de suivi chez 50 % (1/2) des patients.
Du fait du nombre limité de patients infectés par le génotype 4 présentant des substitutions associées à
la résistance de la NS5A et la NS3 apparues sous traitement, les tendances en termes de persistance de
ces substitutions dans ce génotype n'ont pas pu être établies.
L'impact clinique à long terme de l'émergence ou de la persistance du virus à des substitutions
associées à la résistance à ZEPATIER est inconnu.
Effet des polymorphismes du VHC lors de l'inclusion sur la réponse au traitement
Dans les analyses groupées des patients qui atteignaient une RVS12 ou qui présentaient un critère
d'échec virologique, la prévalence et l'impact des polymorphismes de la NS5A (y compris M28T/A,
Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D et Y93C/H/N) et des polymorphismes de la NS3 (substitutions
Tableau 7 : RVS chez les patients GT1a, GT1b ou chez les patients prétraités infectés par le GT4
présentant des polymorphismes de la NS5A ou de la NS3 à l'inclusion
RVS 12 par schéma thérapeutique
ZEPATIER, 12 semaines
ZEPATIER + RBV, 16 semaines
Patients sans
Patients avec
Patients sans
Patients avec
Population de
polymorphismes
polymorphismes polymorphismes polymorphismes
patients
de la NS5A à
de la NS5A à
de la NS5A à
de la NS5A à
l'inclusion,*
l'inclusion,*
l'inclusion,*
l'inclusion,*
% (n/N)
% (n/N)
% (n/N)
% (n/N)
GT1a
97%
53%
100%
100%
(464/476)
(16/30)
(51/51)
(4/4)
GT1b
99%
92%
(259/260)
(36/39)
Patients sans
Patients avec
polymorphismes
polymorphismes
de la NS3 à
de la NS3 à
l'inclusion,¶
l'inclusion,¶
% (n/N)
% (n/N)
GT4
86%
100%
(prétraités)
(25/29)
(7/7)
*Polymorphismes de la NS5A (entraînant une réduction >5 fois de l'activité de l'elbasvir) y compris M28T/A,
Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D et Y93C/H/N
Dans les analyses groupées, la prévalence globale des patients infectés par le GT1a avec des polymorphismes
de la NS5A lors de l'inclusion était de 7% (55/825)
Dans les analyses groupées, la prévalence globale des patients infectés par le GT1b avec des polymorphismes
de la NS5A lors de l'inclusion était de 14% (74/540)
¶Les polymorphismes de la NS3 considérés étaient toute substitution d'acides aminés au niveau des positions
36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 et 175
Dans les analyses groupées, la prévalence globale des patients infectés par le GT4 avec des polymorphismes de
la NS3 lors de l'inclusion était de 19% (7/36)
La sécurité et l'efficacité d'elbasvir/grazoprevir (co-administrés en association à dose fixe ;
EBR/GZR) ou d'elbasvir + grazoprevir (co-administrés sous forme d'agents uniques ; EBR+GZR) ont
été évaluées dans 8 études cliniques chez l'adulte et 1 étude clinique pédiatrique menées chez environ
2 000 patients (voir tableau 8).
Tableau 8 : Études menées avec ZEPATIER
Étude
Population
Groupes d'étude et durée
Précisions supplémentaires
(nombre de patients
sur l'étude
traités)
C-EDGE TN
GT 1, 4, 6
EBR/GZR* pendant
Etude contrôlée versus placebo,
(en double aveugle)
TN avec ou sans cirrhose
12 semaines
menée chez des patients qui ont été
(N = 316)
randomisés selon un rapport 3:1
Placebo pendant
dans l'un des groupes suivants :
12 semaines
EBR/GZR pendant 12 semaines
(N = 105)
(groupe de traitement immédiat) ou
placebo pendant 12 semaines,
suivies d'un traitement par
EBR/GZR en ouvert pendant
12 semaines (groupe de traitement
différé).
C-EDGE
GT 1, 4, 6
EBR/GZR pendant
COINFECTION
TN avec ou sans cirrhose
12 semaines
(en ouvert)
Co-infection VHC/VIH-1
(N = 218)
C-SURFER
GT 1
EBR* + GZR*
Etude contrôlée versus placebo,
(en double aveugle)
TN ou TE avec ou sans
pendant 12 semaines
menée chez des patients présentant
cirrhose
(N = 122)
une maladie rénale chronique de
Maladie rénale chronique
Placebo pendant
stade 4 (DFGe de 15 à
12 semaines
29 mL/min/1,73 m2) ou de stade 5
(N = 113)
(DFGe < 15 mL/min/1,73 m2), y
compris des patients sous
hémodialyse. Les patients ont été
randomisés selon un rapport 1:1
dans l'un des groupes de traitement
suivants : EBR + GZR pendant
12 semaines (groupe de traitement
immédiat) ou placebo pendant
12 semaines, suivies d'un
traitement par EBR/GZR en ouvert
pendant 12 semaines (groupe de
traitement différé). De plus,
11 patients ont reçu EBR + GZR en
ouvert pendant 12 semaines (groupe
PK intensive).
Population
Groupes d'étude et durée
Précisions supplémentaires
(nombre de patients
sur l'étude
traités)
C-WORTHY
GT 1, 3
EBR* + GZR*
Etude en plusieurs étapes, à
(en ouvert)
TN avec ou sans cirrhose
pendant 8, 12 ou
plusieurs bras. Les patients infectés
TE, répondeurs nuls avec
18 semaines (N = 31,
par le GT 1b sans cirrhose ont été
ou sans cirrhose
136 et 63
randomisés selon un rapport 1:1
respectivement)
TN, co-infection
pour recevoir EBR + GZR avec ou
EBR* + GZR* +
VHC/VIH-1 sans cirrhose
RBV pendant 8, 12
sans RBV pendant 8 semaines.
ou 18 semaines
Les patients présentant une
(N = 60, 152 et 65
infection par le GT 3 sans cirrhose
respectivement)
naïfs de traitement ont été
randomisés pour recevoir EBR +
GZR avec la RBV pendant 12 ou
18 semaines.
Les patients présentant une
infection par le GT 1 avec ou sans
cirrhose (avec ou sans co-infection
VHC/VIH-1) ou qui étaient
répondeurs nuls au traitement par
peg-IFN + RBV ont été randomisés
pour recevoir EBR + GZR avec ou
sans RBV pendant 8, 12 ou
18 semaines.
C-SCAPE
GT 4, 6
EBR* + GZR*
Les patients ont été randomisés
(en ouvert)
TN sans cirrhose
pendant 12 semaines
selon un rapport 1:1 dans l'un des
(N = 14)
groupes de traitement.
EBR* + GZR* +
RBV pendant
12 semaines (N = 14)
C-EDGE TE
GT 1, 4, 6
EBR/GZR pendant
Les patients ont été randomisés
(en ouvert)
TE avec ou sans cirrhose,
12 ou 16 semaines
selon un rapport 1:1:1:1 dans l'un
et avec ou sans
(N = 105 et 105
des groupes de traitement.
co-infection VHC/VIH-1
respectivement)
EBR/GZR + RBV
pendant 12 ou
16 semaines
(N = 104 et 106
respectivement)
C-SALVAGE
GT 1
EBR* + GZR* +
Les patients qui étaient en échec à
(en ouvert)
TE, schéma comportant un
RBV pendant
un précédent traitement par le
inhibiteur de la protéase du
12 semaines (N = 79)
bocéprévir, le siméprévir ou le
VHC, avec ou sans
télaprévir en association avec peg-
cirrhose
IFN + RBV ont reçu EBR + GZR
avec RBV pendant 12 semaines.
Population
Groupes d'étude et durée
Précisions supplémentaires
(nombre de patients
sur l'étude
traités)
C-EDGE COSTAR
GT 1, 4, 6
EBR/GZR pendant 12
Etude contrôlée versus placebo
(en double aveugle)
TN avec ou sans cirrhose
semaines (N = 201)
menée chez des patients qui ont été
Traitement par des
randomisés selon un rapport 2 : 1
Placebo pendant
agonistes opiacés
12 semaines
dans l'un des groupes suivants :
(N = 100)
EBR/GZR pendant 12 semaines
(groupe de traitement immédiat) ou
placebo pendant 12 semaines, suivi
par un traitement en ouvert par
EBR/GZR pendant 12 semaines
(groupe de traitement différé).
Les patients n'ont pas interrompu
leur traitement ou été exclus de
l'étude en cas de dépistage positif
de drogue dans les urines.
MK-5172A-079
GT 1, 4
EBR/GZR pendant
Étude non randomisée, à bras
(en ouvert)
enfants TN ou TE
12 semaines (N = 22)
unique, en ouvert chez des enfants
naïfs de traitement ou préalablement
traités, incluant 22 sujets âgés de 12
ans à moins de 18 ans, atteints
d'hépatite C chronique (HCC) GT 1
ou 4 sans cirrhose qui ont reçu
EBR/GZR pendant 12 semaines.
GT = génotype.
TN = Treatment-Naïve - naïfs de traitement.
TE = Treatment-Experienced - préalablement traités (patients en échec à un traitement antérieur par interféron
[IFN] or peginterféron alfa [peg-IFN] avec ou sans ribavirine (RBV) ou qui présentaient une intolérance au
traitement antérieur).
* EBR = elbasvir 50 mg ; GZR = grazoprevir 100 mg ; EBR/GZR = co-administrés en association à dose fixe ;
EBR + GZR = co-administrés sous forme d'agents uniques distincts.
La RBV était administrée à une dose quotidienne totale de 800 mg à 1 400 mg en fonction du poids (voir
rubrique 4.2).
En échec à un traitement antérieur par le bocéprévir, le télaprévir ou le siméprévir en association avec peg-IFN
+ RBV.
La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal dans toutes les études, et était définie
par un taux d'ARN-VHC inférieur à la limite inférieure de quantification (LIQ : 15 ARN-VHC UI/mL
excepté dans C-WORTHY et C-SCAPE [25 ARN-VHC UI/mL]) 12 semaines après l'arrêt du
traitement (RVS12).
Parmi les patients infectés par le génotype 1b/1-autre, l'âge médian était de 55 ans (intervalle : 22 à
82) ; 61 % étaient des hommes ; 60 % étaient blancs ; 20 % étaient noirs ou afro-américains ; 6 %
étaient hispaniques ou latino-américains ; 82 % des patients étaient naïfs de traitement ; 18 % des
patients étaient préalablement traités ; l'indice de masse corporelle moyen était de 26 kg/m2 ; 64 %
avaient un taux d'ARN-VHC supérieur à 800 000 UI/mL lors de l'inclusion ; 22 % étaient
cirrhotiques ; 71 % étaient porteurs d'allèles non C/C du gène IL28B (CT ou TT) ; 18 % présentaient
une co-infection par le VHC et le VIH-1.
Les résultats thérapeutiques chez les patients infectés par le génotype 1b, traités par
elbasvir/grazoprevir pendant 12 semaines, sont présentés dans le tableau 9.
Caractéristiques à l'inclusion
RVS
EBR avec GZR pendant 12 semaines (N=312)
RVS globale
96% (301/312)
Résultats chez les patients sans RVS
Echec virologique sous traitement*
0% (0/312)
Rechute
1% (4/312)
Autre
2% (7/312)
RVS en fonction du statut cirrhotique
Non-cirrhotique
95% (232/243)
Cirrhotique
100% (69/69)
Inclut quatre patients présentant les sous-types du génotype 1 autres que 1a ou 1b.
¶ Inclut les patients des études C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY et C-
SURFER.
* Inclut les patients ayant présenté un rebond virologique.
« Autre » inclut les patients ayant arrêté en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de
l'étude.
Parmi les patients infectés par le génotype 1a, l'âge médian était de 54 ans (intervalle : 19 à 76) ; 71 %
étaient des hommes ; 71 % étaient blancs ; 22 % étaient noirs ou afro-américains ; 9 % étaient
hispaniques ou latino-américains ; 74 % des patients étaient naïfs de traitement ; 26 % des patients
étaient préalablement traités ; l'indice de masse corporelle moyen était de 27 kg/m2 ; 75 % avaient un
taux d'ARN-VHC supérieur à 800 000 UI/mL lors de l'inclusion ; 23 % étaient cirrhotiques ; 72 %
étaient porteurs d'allèles non C/C du gène IL28B (CT ou TT) ; 30 % présentaient une co-infection
VHC/VIH-1.
Les résultats thérapeutiques chez les patients infectés par le génotype 1a, traités soit par
elbasvir/grazoprevir pendant 12 semaines, soit par elbasvir/grazoprevir avec ribavirine pendant
16 semaines sont présentés dans le tableau 10.
Caractéristiques à l'inclusion
RVS
EBR avec GZR
EBR avec GZR + RBV
12 semaines
16 semaines
N=519
N=58
RVS globale
93% (483/519)
95% (55/58)
Résultats chez les patients sans RVS
Echec virologique sous traitement*
1% (3/519)
0% (0/58)
Rechute
4% (23/519)
0% (0/58)
Autre
2% (10/519)
5% (3/58)
RVS en fonction du statut cirrhotique
Non-cirrhotique
93% (379/408)
92% (33/36)
Cirrhotique
94% (104/111)
100% (22/22)
RVS en fonction de la présence des polymorphismes de la NS5A associés à une résistance à
l'inclusion,§
Absence
97% (464/476)
100% (51/51)
Présence
53% (16/30)
100% (4/4)
RVS en fonction de la charge virale à l'inclusion (ARN-VHC)
<=800 000 UI/mL
98% (135/138)
100% (9/9)
>800 000 UI/mL
91% (348/381)
94% (46/49)
¶ Inclut les patients des études C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY et C-
SURFER.
* Inclut les patients ayant présenté un rebond virologique.
« Autre » inclut les patients ayant arrêté en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de
l'étude.
Inclut les patients avec des données de séquençage disponibles à l'inclusion et qui soit obtenaient une RVS12
soit présentaient un critère d'échec virologique.
§ Polymorphismes de la NS5A du GT1a : M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D, et Y93C/H/N.
Parmi les patients infectés par le génotype 4, l'âge médian était de 51 ans (intervalle : 28 à 75) ; 66 %
étaient des hommes ; 88 % étaient blancs ; 8 % étaient noirs ou afro-américains ; 11 % étaient
hispaniques ou latino-américains ; 77 % des patients étaient naïfs de traitement ; 23 % des patients
étaient préalablement traités ; l'indice de masse corporelle moyen était de 25 kg/m2 ; 56 % avaient un
taux d'ARN-VHC supérieur à 800 000 UI/mL lors de l'inclusion ; 22 % étaient cirrhotiques ; 73 %
étaient porteurs d'allèles non C/C du gène IL28B (CT ou TT) ; 40 % présentaient une co-infection
VHC/VIH-1.
Les résultats thérapeutiques chez les patients infectés par le génotype 4, traités soit par
elbasvir/grazoprevir pendant 12 semaines, soit par elbasvir/grazoprevir avec ribavirine pendant
16 semaines sont présentés dans le tableau 11.
Caractéristiques à l'inclusion
RVS
EBR avec GZR
EBR avec GZR + RBV
12 semaines
16 semaines
N=65
N=8
RVS globale
94% (61/65)
100% (8/8)
Résultats chez les patients sans RVS
Echec virologique sous traitement *
0% (0/65)
0% (0/8)
Rechute
3% (2/65)
0% (0/8)
Autre
3% (2/65)
0% (0/8)
RVS en fonction du statut cirrhotique
Non-cirrhotique §
96% (51/53)
100% (4/4)
Cirrhotique
83% (10/12)
100% (4/4)
RVS en fonction de la charge virale à l'inclusion (ARN-VHC)
<=800 000 UI/mL
93% (27/29)
100% (3/3)
>800 000 UI/mL
94% (34/36)
100% (5/5)
¶ Inclut les patients des études C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE et C-SCAPE.
* Inclut les patients ayant présenté un rebond virologique.
Les deux patients rechuteurs avaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion > 800 000 UI/mL.
Les deux patients qui n'ont pas obtenu de RVS pour des raisons autres que l'échec virologique avaient un taux
d'ARN-VHC à l'inclusion <= 800 000 UI/mL.
§ Inclut 1 patient pour lequel le statut cirrhotique était « inconnu » dans l'étude C-SCAPE.
Étude clinique chez des patients présentant une HCC de génotype 1 atteints d'une maladie rénale
chronique avancée
Dans l'étude C-SURFER, une RVS globale a été obtenue chez 94 % (115/122) des patients recevant
EBR + GZR pendant 12 semaines.
Population pédiatrique
L'efficacité de ZEPATIER a été évaluée dans une étude clinique en ouvert chez 22 enfants âgés de
12 ans à moins de 18 ans qui ont reçu ZEPATIER pendant 12 semaines. Les sujets contaminés par le
VHC de génotype GT1a porteur d'une ou plusieurs mutations de résistance NS5A à l'inclusion ont été
exclus de l'étude.
Dans cette étude, des sujets naïfs de traitement ou préalablement traités âgés de 12 ans à moins de
18 ans atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 ou 4, sans cirrhose, ont été traités par ZEPATIER
pendant 12 semaines. L'âge médian était de 13,5 ans (intervalle : 12 à 17) ; 50 % étaient des filles ;
95 % étaient Blancs ; l'intervalle de poids était compris entre 28,1 kg à 96,5 kg ; 95,5 % avaient le
génotype 1 et 4,5 % avaient le génotype 4 ; 63,6 % étaient naïfs de traitement, 36,4 % étaient
préalablement traités ; 45,5 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs à
800 000 UI/mL. Le taux global de RVS12 était de 100 % (22/22). La sécurité, la pharmacocinétique et
l'efficacité observées dans cette étude étaient comparables à celles observées chez les adultes.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration d'elbasvir/grazoprevir chez des patients infectés par le VHC, le temps jusqu'à la
concentration plasmatique maximale (Tmax) médian est de 3 heures pour l'elbasvir (intervalle : 3 à
6 heures) et de 2 heures pour le grazoprevir (intervalle : 30 minutes à 3 heures). Pour l'elbasvir, la
biodisponibilité absolue est estimée à 32 %. Pour le grazoprévir, la biodisponibilité absolue après une
Par rapport à l'administration à jeun, l'administration d'une dose unique d'elbasvir/grazoprevir avec
un repas riche en graisses (900 kcal, 500 kcal d'origine lipidique) chez des volontaires sains a entraîné
des diminutions de l'ASC0-inf et de la Cmax de l'elbasvir d'environ 11 % et 15 % respectivement et des
augmentations de l'ASC0-inf et de la Cmax du grazoprevir d'environ 1,5 fois et 2,8 fois respectivement.
Ces différences dans l'exposition à l'elbasvir et au grazoprevir ne sont pas cliniquement
significatives ; par conséquent, elbasvir/grazoprevir peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Les propriétés pharmacocinétiques de l'elbasvir sont comparables chez les volontaires sains et chez les
patients infectés par le VHC. Après administration par voie orale, les expositions au grazoprevir sont
environ deux fois plus élevées chez les patients infectés par le VHC que chez les volontaires sains. Sur
la base de la modélisation de pharmacocinétique de population chez des patients infectés par le VHC
non cirrhotiques, la moyenne géométrique de l'ASC0-24 et de la Cmax à l'état d'équilibre de l'elbasvir à
la dose de 50 mg étaient respectivement de 2 180 nM·h et 137 nM, et celles du grazoprevir à la dose
de 100 mg étaient respectivement de 1 860 nM·h et 220 nM. Après administration une fois par jour
d'elbasvir/grazoprevir chez des patients infectés par le VHC, les concentrations à l'état d'équilibre
d'elbasvir et de grazoprevir étaient atteintes en 6 jours environ.
Distribution
L'elbasvir et le grazoprevir sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (>99,9 % et
98,8 % respectivement). L'elbasvir et le grazoprevir sont liés à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine
acide. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée significativement chez les patients
présentant une atteinte rénale ou hépatique.
Élimination
La moyenne géométrique de la demi-vie terminale apparente (coefficient de variation de la moyenne
géométrique en %) est d'environ 24 (24 %) heures pour l'elbasvir 50 mg et d'environ 31 (34 %)
heures pour le grazoprevir 100 mg chez les patients infectés par le VHC.
Biotransformation
L'elbasvir et le grazoprevir sont éliminés en partie par métabolisme oxydatif, induit essentiellement
par le CYP3A. Il n'a pas été détecté de métabolites circulants de l'elbasvir ou du grazoprevir dans le
plasma humain.
Excrétion
La voie fécale est la principale voie d'élimination de l'elbasvir et du grazoprevir ; la quasi-totalité de
la dose radiomarquée (> 90 %) est récupérée dans les fèces, l'élimination dans les urines représentant
moins de 1 % de la dose.
Linéarité/non-linéarité
Les paramètres pharmacocinétiques de l'elbasvir sont à peu près dose-proportionnels dans l'éventail
de doses de 5 à 100 mg une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du grazoprevir
augmentent de façon plus que dose-proportionnelle pour des doses allant de 10 à 800 mg une fois par
jour chez les patients infectés par le VHC.
Insuffisance rénale
Chez des sujets non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe
< 30 mL/min/1,73 m2) qui n'étaient pas sous dialyse, les valeurs des ASC de l'elbasvir et du
grazoprevir étaient augmentées de respectivement 86% et 65% par rapport aux sujets non infectés par
le VHC ayant une fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m2). Chez les sujets non infectés
par le VHC atteints d'insuffisance rénale sévère sous dialyse, les valeurs des ASC de l'elbasvir et du
grazoprevir n'étaient pas modifiées par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les
concentrations d'elbasvir n'étaient pas quantifiables dans les échantillons de dialysat. Moins de 0,5 %
de la dose de grazoprevir a été récupéré dans le dialysat après une séance de dialyse de 4 heures.
Dans l'analyse pharmacocinétique de population chez des patients infectés par le VHC, l'ASC de
l'elbasvir et du grazoprevir étaient plus élevées respectivement de 25 % et de 10 % chez les patients
sous dialyse et respectivement de 46 % et de 40 % chez les patients non dialysés atteints
d'insuffisance rénale sévère par rapport à la valeur de l'ASC de l'elbasvir et du grazoprevir chez les
patients ne présentant pas d'insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Chez les sujets non-infectés par le VHC présentant une atteinte hépatique légère (Child-Pugh A [CP-
A], score de 5 ou 6), l'ASC0-inf de l'elbasvir a diminué de 40 % et l'ASC0-24 à l'état d'équilibre du
grazoprevir a augmenté de 70 % par rapport aux sujets sains appariés.
Chez les sujets non infectés par le VHC présentant une atteinte hépatique modérée (Child-Pugh B
[CP-B], score de 7 à 9) et une atteinte hépatique sévère (Child-Pugh C [CP-C], score de 10 à 15),
l'ASC de l'elbasvir a diminué respectivement de 28 % et de 12 % tandis que l'ASC0-24 à l'état
d'équilibre du grazoprevir est augmentée respectivement de 5 fois et de 12 fois par rapport aux sujets
sains appariés (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Les analyses PK de population des patients infectés par le VHC dans les études de phases II et III ont
démontré que l'ASC0-24 du grazoprevir à l'état d'équilibre a augmenté d'environ 65% chez les patients
infectés par le VHC présentant une cirrhose compensée (toutes avec CP-A) par rapport aux patients
infectés par le VHC non cirrhotiques, alors que l'ASC de l'elbasvir à l'état d'équilibre était similaire
dans les deux populations (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l'elbasvir et du grazoprévir a été évaluée chez 22 enfants âgés de 12 ans et
plus qui ont reçu une dose quotidienne de ZEPATIER (50 mg d'elbasvir/100 mg de grazoprévir). Les
expositions à l'elbasvir et au grazoprévir chez les enfants étaient comparables à celles observées chez
les adultes.
Chez les enfants âgés de 12 ans et plus, la moyenne géométrique de l'ASC0-24 et de la Cmax à l'état
d'équilibre de l'elbasvir à la dose de 50 mg étaient respectivement de 2410 nM·h et 190 nM, et la
moyenne géométrique de l'ASC0-24 et la Cmax à l'état d'équilibre du grazoprévir à la dose de 100 mg
étaient respectivement de 1450 nM·h et 246 nM.
Sujets âgés
Dans les analyses de pharmacocinétiques de population, les ASC estimées de l'elbasvir et du
grazoprevir sont plus élevées de respectivement 16 % et 45 % chez les sujets âgés de 65 ans et plus par
rapport aux sujets de moins de 65 ans. Ces modifications ne sont pas cliniquement pertinentes ; par
conséquent, aucun ajustement de la dose d'elbasvir/grazoprevir en fonction de l'âge n'est recommandé
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
Sexe
Dans les analyses de pharmacocinétiques de population, les ASC estimées de l'elbasvir et du
grazoprevir sont plus élevées de respectivement 50 % et 30 % chez les femmes par rapport aux
Poids/IMC
Dans les analyses de pharmacocinétiques de population, il n'a pas été observé d'effet du poids sur la
pharmacocinétique de l'elbasvir. L'ASC estimée du grazoprevir est plus élevée de 15 % chez un sujet
pesant 53 kg comparé à un sujet pesant 77 kg. Cette modification n'est pas cliniquement pertinente
pour le grazoprevir. Par conséquent, aucun ajustement de la dose d'elbasvir/grazoprevir en fonction du
poids ou de l'IMC n'est recommandé (voir rubrique 4.4).
Race/Origine ethnique
Dans les analyses de pharmacocinétiques de population, les ASC estimées de l'elbasvir et du
grazoprevir sont plus élevées de respectivement 15 % et 50 % chez les sujets asiatiques par rapport
aux sujets blancs. Les estimations de pharmacocinétique de population de l'exposition à l'elbasvir et
au grazoprevir étaient comparables entre les sujets blancs et les sujets noirs/afro-américains. Ces
modifications ne sont pas cliniquement pertinentes ; par conséquent, aucun ajustement de la dose
d'elbasvir/grazoprevir en fonction de la race ou du groupe ethnique n'est recommandé (voir
rubrique 4.4).
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et des fonctions de reproduction et de
développement avec l'elbasvir ou le grazoprevir, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Dans les études non cliniques, des effets ont été observés uniquement à des expositions considérées
comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de
signification clinique. Il n'a pas été réalisé d'étude de cancérogénèse avec l'elbasvir et le grazoprevir.
Développement embryofoetal et post-natal
Elbasvir
Elbasvir a été administré à des rats et des lapins sans mettre en évidence d'effets sur le développement
embryo-foetal ni sur le développement post-natal jusqu'aux doses les plus élevées testées
(correspondant à des expositions de 9 et 17 fois celle chez l'homme respectivement chez le rat et le
lapin). Chez le rat et le lapin, un passage de l'elbasvir à travers la barrière placentaire a été mis en
évidence. L'elbasvir a été excrété dans le lait de rates allaitantes à des concentrations 4 fois
supérieures aux concentrations plasmatiques maternelles.
Grazoprevir
Grazoprevir a été administré à des rats et des lapins sans mettre en évidence d'effets sur le
développement embryo-foetal ni sur le développement post-natal jusqu'aux doses les plus élevées
testées (correspondant à des expositions de 79 et 39 fois celle chez l'homme respectivement chez le rat
et le lapin). Chez le rat et le lapin, un passage du grazoprevir à travers la barrière placentaire a été mis
en évidence. Le grazoprevir a été excrété dans le lait de rates allaitantes à des concentrations
inférieures à 1 fois les concentrations plasmatiques maternelles.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Laurilsulfate de sodium
Succinate de vitamine E polyéthylène glycol
Copovidone
Hypromellose
Pelliculage
Lactose monohydraté
Hypromellose
Dioxyde de titane
Triacétine
Oxyde de fer jaune (E 172)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Oxyde de fer noir (E 172)
Cire de carnauba
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité jusqu'à utilisation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés sont conditionnés en boîte contenant deux (2) pochettes en carton. Chaque pochette en
carton contient deux plaquettes en aluminium de 7 comprimés, soit 28 comprimés au total.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1119/001
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 juillet 2016
Date du dernier renouvellement : 06 mai 2021
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Schering-Plough Labo N.V.
Industriepark 30 - Zone A
2220 Heist-op-den-Berg
BELGIQUE
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du
risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
Boîte
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZEPATIER 50 mg/100 mg, comprimés pelliculés
elbasvir/grazoprevir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'elbasvir et 100 mg de grazoprevir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et du sodium.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
28 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1119/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
ZEPATIER
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Pochette intérieure
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZEPATIER 50 mg/100 mg, comprimés pelliculés
elbasvir/grazoprevir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'elbasvir et 100 mg de grazoprevir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et du sodium.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
LUN
MAR
MER
JEU
VEN
SAM
DIM
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD + logo
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1119/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
ZEPATIER
PLAQUETTE COLLEE DANS LA POCHETTE INTERIEURE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZEPATIER
elbasvir/grazoprevir
elbasvirum/grazoprevirum
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
Logo MSD
ZEPATIER 50 mg/100 mg, comprimés pelliculés
elbasvir/grazoprevir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que ZEPATIER et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ZEPATIER
3. Comment prendre ZEPATIER
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver ZEPATIER
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que ZEPATIER et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que ZEPATIER
ZEPATIER est un médicament antiviral qui contient les substances actives elbasvir et grazoprevir.
Dans quel cas ZEPATIER est-il utilisé
ZEPATIER est utilisé pour traiter l'hépatite C chronique chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans
et plus pesant au moins 30 kg.
Comment agit ZEPATIER
Le virus de l'hépatite C (VHC) est un virus qui infecte le foie. Les substances actives contenues dans
le médicament agissent ensemble en bloquant deux protéines différentes dont le virus de l'hépatite C a
besoin pour se développer et se reproduire. Cela permet d'éliminer définitivement l'infection.
ZEPATIER est parfois pris avec un autre médicament, la ribavirine.
Il est très important que vous lisiez aussi les notices des autres médicaments que vous prendrez avec
ZEPATIER. Si vous avez des questions concernant les médicaments que vous prenez, demandez plus
d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ZEPATIER
Ne prenez jamais ZEPATIER :
si vous êtes allergique à l'elbasvir, au grazoprevir ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous avez certains problèmes hépatiques modérés ou sévères
si vous prenez l'un des médicaments suivants :
o
la rifampicine, généralement utilisée pour traiter la tuberculose
o
des inhibiteurs de la protéase du VIH tels que l'atazanavir, le darunavir, le lopinavir, le
saquinavir ou le tipranavir
o
l'efavirenz ou l'etravirine, utilisés pour traiter le VIH
l'elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou
l'elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide, utilisés pour traiter le VIH
o
la ciclosporine, utilisée pour prévenir le rejet après une transplantation d'organe ou pour
traiter les maladies inflammatoires graves des yeux, du rein, des articulations ou de la
peau
o
le bosentan, utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire
o
la carbamazépine ou la phénytoïne, principalement utilisées pour traiter l'épilepsie et les
crises convulsives
o
le modafinil, utilisé pour aider les personnes ne pouvant pas rester éveillées
o
le millepertuis (Hypericum perforatum, un médicament à base de plante), utilisé pour
traiter la dépression ou d'autres troubles
Si vous prenez ZEPATIER avec la ribavirine, veillez à lire la section « Ne prenez jamais » de la notice
de la ribavirine. En cas de doute à propos des informations figurant dans la notice, contactez votre
médecin ou votre pharmacien.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ZEPATIER si vous :
présentez ou avez présenté une infection par le virus de l'hépatite B car votre médecin peut
vouloir vous surveiller étroitement
avez déjà pris un médicament contre l'hépatite C
avez des problèmes de foie autres que l'hépatite C
avez eu une greffe de foie
êtes diabétique. Il est possible que vos taux de glucose dans le sang soient plus étroitement
surveillés et/ou que votre traitement médicamenteux contre le diabète soit ajusté après le début
du traitement par ZEPATIER. Certains patients diabétiques ont présenté de faibles taux de sucre
dans le sang (hypoglycémie) après avoir débuté un traitement par des médicaments comme
ZEPATIER.
avez d'autres problèmes médicaux.
Analyses de sang
Votre médecin demandera des analyses de sang avant, pendant et après votre traitement par
ZEPATIER. Cela lui permettra :
de déterminer si vous devez êtes traité(e) par ZEPATIER et pendant combien de temps
de déterminer quels autres médicaments vous devez prendre avec ZEPATIER et pendant
combien de temps
de surveiller l'apparition d'effets indésirables
de contrôler si votre traitement a été efficace et si le virus de l'hépatite C a été éliminé de votre
organisme
de contrôler le fonctionnement de votre foie ; si vous présentez l'un des signes suivants de
problèmes hépatiques, informez immédiatement votre médecin : perte d'appétit ; sentiment
d'être malade ou être malade ; sensation de fatigue ou de faiblesse ; jaunissement de la peau ou
du blanc de l'oeil ; modifications de la couleur des selles. Si vous développez l'un de ces
symptômes, votre médecin pourra demander des analyses de sang pour contrôler votre fonction
hépatique.
Enfants
ZEPATIER ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
Autres médicaments et ZEPATIER
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Cela inclut les médicaments à base de plantes et les médicaments obtenus sans
ordonnance. Conservez une liste de vos médicaments et montrez-la à votre médecin et votre
pharmacien lors de toute prescription ou achat d'un nouveau médicament.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants :
kétoconazole en administration par voie orale, utilisé pour traiter les infections fongiques
tacrolimus, utilisé pour prévenir le rejet après une transplantation d'organe
dabigatran, utilisé pour prévenir les caillots sanguins
rosuvastatine, atorvastatine, fluvastatine, simvastatine ou lovastatine, utilisées pour diminuer le
taux de cholestérol dans le sang
sunitinib, utilisé pour traiter certains cancers
warfarine et d'autres médicaments similaires appelés antagonistes de la vitamine K, utilisés pour
fluidifier le sang. Votre médecin pourra devoir augmenter la fréquence de vos analyses de sang
pour vérifier la qualité de la coagulation de votre sang.
La fonction de votre foie peut s'améliorer avec le traitement de l'hépatite C et donc affecter d'autres
médicaments métabolisés par le foie. Votre médecin peut avoir besoin de surveiller étroitement ces
autres médicaments que vous prenez et procéder à des adaptations au cours du traitement par
ZEPATIER.
Votre médecin peut être amené à changer vos médicaments ou modifier la dose de vos médicaments.
Si l'un de ces cas vous concerne (ou en cas de doute), adressez-vous à votre médecin ou votre
pharmacien avant de prendre ZEPATIER.
Grossesse et contraception
Les effets de ZEPATIER chez la femme enceinte ne sont pas connus. Si vous êtes enceinte, si vous
pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce
médicament.
ZEPATIER en association avec la ribavirine
Vous devez éviter toute grossesse si vous prenez ZEPATIER avec la ribavirine. La ribavirine
peut avoir des effets très nocifs sur un enfant à naître. Cela signifie que vous-même et votre
partenaire devez prendre des précautions particulières lors des rapports sexuels s'il est possible
qu'une grossesse survienne.
Vous ou votre partenaire devez utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement
par ZEPATIER en association avec la ribavirine et pendant une certaine durée après la fin du
traitement. Parlez avec votre médecin des différentes méthodes contraceptives qui vous
conviennent.
Si vous ou votre partenaire débutez une grossesse pendant le traitement par ZEPATIER en
association avec la ribavirine ou au cours des mois qui suivent, informez immédiatement votre
médecin.
Il est très important de lire très attentivement les informations de la notice de la ribavirine
concernant la grossesse et la contraception. Il est important qu'à la fois les hommes et les
femmes lisent les informations.
Allaitement
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre ZEPATIER si vous allaitez.
On ne sait pas si les deux
médicaments contenus dans ZEPATIER passent dans le lait maternel.
Si vous prenez ZEPATIER avec la ribavirine, veillez à lire également les rubriques « Grossesse » et
« Allaitement » de la notice de cet autre médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas de véhicules ou n'utilisez pas de machines si vous vous sentez fatigués après avoir
pris ce médicament.
ZEPATIER contient du sodium
Ce médicament contient 69,85 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par
comprimé. Cela équivaut à 3,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium
pour un adulte.
3.
Comment prendre ZEPATIER
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ZEPATIER si vous avez déjà
pris des médicaments pour traiter l'hépatite C ou si vous présentez tout autre trouble médical.
Posologie
La dose recommandée est d
'un comprimé une fois par jour au cours ou en dehors des repas.
Votre
médecin vous dira pendant combien de semaines vous devez prendre ZEPATIER.
Avalez le comprimé entier avec ou sans nourriture. Ne pas mâcher, écraser ou diviser le comprimé.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez des problèmes pour avaler des comprimés.
Si vous avez pris plus de ZEPATIER que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de ZEPATIER que vous n'auriez dû, consultez immédiatement un médecin.
Emportez la boîte du médicament afin de pouvoir montrer au médecin ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre ZEPATIER
Il est important de ne pas oublier une dose de ce médicament. Si vous avez oublié une dose,
déterminez le délai écoulé depuis le moment où vous auriez dû prendre ZEPATIER :
Si un délai de moins de 16 heures s'est écoulé depuis que vous auriez dû prendre la dose, prenez la
dose oubliée le plus tôt possible. Puis prenez votre prochaine dose au moment habituel.
Si un délai de plus de 16 heures s'est écoulé depuis que vous auriez dû prendre la dose, ne prenez
pas la dose oubliée. Attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel.
Ne prenez pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre.
N'arrêtez pas de prendre ZEPATIER
N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans l'avis de votre médecin. Il est très important de terminer
complètement le traitement. Cela donnera au médicament la meilleure chance de traiter votre
hépatite C.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables ci-dessous peuvent
survenir avec ce médicament :
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants.
sentiment d'épuisement (fatigue)
maux de tête
Fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10
sentiment d'être malade (nausées)
sentiment de faiblesse ou de manque d'énergie (asthénie)
démangeaisons
diarrhée
troubles du sommeil (insomnie)
douleurs articulaires, articulations enflées
constipation
étourdissements
perte d'appétit
sentiment d'irritabilité
douleurs musculaires
douleur à l'estomac
chute de cheveux inhabituelle ou cheveux plus fins que d'habitude
sensation de nervosité (anxiété)
dépression
bouche sèche
être malade (vomissement).
Peu fréquent: peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100
Anomalies des tests biologiques de la fonction du foie
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver ZEPATIER
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité jusqu'à utilisation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien comment éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient ZEPATIER
Les substances actives sont : elbasvir et grazoprevir. Chaque comprimé pelliculé contient
50 mg d'elbasvir et 100 mg de grazoprevir.
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé :
Laurilsulfate de sodium, succinate de vitamine E polyéthylène glycol, copovidone,
hypromellose, cellulose microcristalline, mannitol (E421), lactose monohydraté, croscarmellose
sodique, chlorure de sodium, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune (E172),
oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), cire de carnauba.
Comment se présente ZEPATIER et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés sont ovales, de couleur beige, portent la mention « 770 » gravée sur une face
et sont lisses sur l'autre face. Le comprimé mesure 21 mm de longueur et 10 mm de largeur.
Les comprimés sont conditionnés en boîte contenant deux (2) pochettes en carton. Chaque pochette en
carton contient deux plaquettes en aluminium de 7 comprimés. Chaque boîte contient 28 comprimés
au total.
Titulaire
Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Schering-Plough Labo NV
Waarderweg 39
Industriepark 30 Zone A
2031 BN Haarlem
B-2220 Heist-op-den-Berg
Pays-Bas
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
BE/LU
LT
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES
DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
Compte tenu du rapport d'évaluation du PRAC relatif au rapport final de l'étude PASS non
interventionnelle imposée pour le(s) médicament(s) mentionné(s) ci-dessus, les conclusions
scientifiques du CHMP sont les suivantes :
L'étude observationnelle et la revue systématique/méta-analyse n'ont pas montré de risque accru de
récidive du carcinome hépatocellulaire chez les patients traités par des antiviraux à action directe.
L'engagement de l'étude DAA-PASS est considéré comme rempli et les produits respectifs doivent
être retirés de la liste des médicaments sous surveillance supplémentaire.
Par conséquent, au vu des informations disponibles concernant le rapport final de l'étude PASS, le
PRAC a estimé que des modifications de l'information produit étaient justifiées.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives aux résultats de l'étude menée pour le/les
médicament(s) mentionné(s) ci-dessus, le CHMP estime que le rapport bénéfice-risque de ce/ces
médicament(s) demeure inchangé, sous réserve des modifications proposées des informations sur le
produit.
Le CHMP estime que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché du/des médicament(s)
mentionné(s) ci-dessus soient modifiés.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS