Zebinix 600 mg
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 200 mg comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimés blancs d’une longueur de 11 mm, de forme oblongue portant la mention « ESL 200 »
gravée sur une face et une barre de cassure sur l’autre face. Le comprimé peut être divisé en doses
égales.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Zebinix est indiqué:
•
en monothérapie dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
chez des adultes avec une épilepsie récement diagnostiquée;
•
en association chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dans le traitement de
l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
Adultes
Zebinix peut être utilisé en monothérapie ou en association à un traitement anticonvulsivant en cours.
La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois
par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse individuelle, la dose pourra être
augmentée jusqu’à une dose maximum de 1 200 mg une fois par jour. En monothérapie, une dose de
1 600 mg une fois par jour pourrait être utilisée chez certains patients (voir rubrique 5.1)
Populations particulières
Sujets âgés (âgés de plus de 65 ans)
Il n’est pas nécessaire d’ajuster les doses chez les personnes âgées dont la fonction rénale n’est pas
affectée. En raison des données très limitées sur la dose de 1 600 mg en monothérapie chez les
personnes âgées, cette dose n’est pas recommandée chez cette population.
Insuffisance rénale
Le traitement sera instauré avec prudence chez les adultes, adolescents et enfants de plus de 6 ans
présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la
créatinine (CL
CR
) de la manière suivante :
- CL
CR
>60 ml/min : aucun ajustement posologique requis.
- CL
CR
30-60 ml/min : dose initiale de 200 mg (ou 5 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une
fois par jour ou de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois tous les deux
jours pendant 2 semaines, suivie d’une dose de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de
2
6 ans) une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse
individuelle.
- CL
CR
<30 ml/min : l’utilisation du produit n’est pas recommandée chez les patients atteints
d’insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
d’intensité légère à modérée.
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’ayant pas été étudiée chez l’insuffisant
hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n’est pas recommandée chez ce type de
patients.
Population pédiatrique
Enfants de plus de 6 ans
La dose initiale recommandée est de 10 mg/kg/jour, en une prise. La posologie doit être augmentée de
10 mg/kg/jour toutes les semaines ou toutes les deux semaines jusqu’à 30 mg/kg/jour, en fonction de
la réponse du patient. La dose maximale par jour est de 1200 mg (voir rubrique 5.1).
Enfants pesant 60 kg ou plus
Les enfants avec un poids de 60 kg ou plus doivent recevoir la même dose que les adultes.
La sécurité et l'efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine chez les enfants âgés de 6 ans et moins n'ont
pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et
5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Voie orale.
Zebinix peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Les patients qui n’arrivent pas à avaler les comprimés entiers peuvent les écraser et les mélanger à de
l’eau ou à des aliments semi-liquides, tels que de la compote de pommes, juste avant leur
administration par voie orale.
Changement de formulations
Sur la base des données comparatives de biodisponibilité entre le comprimé et la suspension buvable,
le passage d’une formulation à une autre chez un même patient est possible.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine,
oxcarbazépine) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Bloc atrio-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Idées suicidaires
La survenue d’idées ou d’un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des
antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des études randomisées contrôlées
contre placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère augmentation du risque
d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et les données
disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation du risque avec l'utilisation de l'acétate
d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de
manière régulière pour détecter des signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement
approprié doit être envisagé. Les patients (et leurs aidants) devront être avertis qu’ils doivent contacter
un médecin au plus vite en cas de survenue de tout signe de comportement ou d'idées suicidaires.
3
Troubles du système nerveux
Le traitement par acétate d’eslicarbazepine a été associé à des effets indésirables du système nerveux
central (ex. sensations vertigineuses et somnolence) pouvant augmenter le risque de survenue de
blessures accidentelles.
Autres mises en garde spéciales et précautions
Si le traitement de Zebinix doit être suspendu, cela doit se faire de manière progressive afin de limiter
le risque possible de crises convulsives à l’arrêt du traitement.
Réaction cutanée
La survenue d'une éruption cutanée (rash) a été décrite chez 1,2 % de la population totale traitée par
Zebinix au cours d'études cliniques chez le patient épileptique. Des cas d’urticaire et d’angio-œdème
ont été rapportés chez des patients sous Zebinix. L’angio-œdème dans un contexte
d’hypersensibilité/de réaction anaphylactique associée à un œdème laryngé peut être fatal. En cas de
signes ou de symptômes d’hypersensibilité, il est impératif d’interrompre immédiatement le traitement
par acétate d’eslicarbazepine et l’instauration d’un traitement alternatif doit être envisagée.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant engager le
pronostic vital et dont l’issue peut être fatale, ont été rapportés dans l’expérience post-
commercialisation avec le traitement par Zebinix. Lors de la prescription, il convient d’informer les
patients des signes et symptômes correspondants et de surveiller étroitement les éventuelles réactions
cutanées chez ces patients. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions surviennent,
Zebinix doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé (selon la
situation). Chez les patients ayant développé de telles réactions, le traitement par Zebinix ne devra à
aucun moment être réinstauré.
Allèle HLA-B* 1502 - chez les sujets d'origine chinoise (Han) ou Thaïlandaise et chez d'autres
populations asiatiques.
Les porteurs de l’allèle HLA-B*1502 d’origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque
élevé d’apparition du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d’un traitement par
carbamazépine.
La structure chimique de l'acétate d'eslicarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est
possible que les patients porteurs de l'allèle HLA B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ
après traitement par acétate d'eslicarbazépine.
La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d’environ 10% chez les populations chinoises Han et
thaïlandaises.
Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant
l'instauration d’un traitement par carbamazépine ou autre substance active chimiquement apparentée.
Chez les patients ayant ces origines ethniques pour lesquelles la recherche de l'allèle HLA B*1502 est
positive, l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être
supérieurs aux risques.
Du fait de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, > 15 % aux
Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLA B*1502 chez les populations à risque peut être
envisagée.
Allèle HLA-A*3101 - Descendants européens et populations japonaises.
Des études suggèrent que chez les patients d'origine européenne et les japonais la présence de l’allèle
HLA-A*3101 est associée à un risque majoré d'apparition des réactions cutanées induites par la
carbamazépine, tels que le Syndrome Stevens-Johnson (SSJ), l'épidermolyse nécrosante suraiguë (ou
Toxic epidermal necrolysis), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
4
Symptom) ou les moins sévères pustulose exanthémateuse aiguë généralisée et éruption
maculopapuleuse généralisée.
La prévalence de l'allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèle
HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10% dans la
population japonaise.
Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées
induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5.0% dans la population générale
à 26.0% chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5.0 %
à 3.8 %.
Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l'allèle HLA
A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par une composé chimiquement
apparenté.
Si des patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être porteurs de l'allèle
HLA-A*3101, l'utilisation de carbamazépine ou d'un composé apparenté peut être envisagée si les
bénéfices semblent être supérieurs aux risques.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie a été rapportée chez 1,5 % des patients traités par Zebinix. Celle-ci était
asymptomatique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes
cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La
fréquence de l’hyponatrémie augmentait avec la dose d’acétate d’eslicarbazépine. Chez les patients
atteints d’une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant
un traitement concomitant susceptible d’entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine,
carbamazépine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le
traitement par acétate d’eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d’apparition
de signes d’hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au
long du traitement. En cas d’hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par acétate
d’eslicarbazepine devra être interrompu.
Intervalle PR
Un allongement de l’intervalle PR a été observé au cours d’études cliniques évaluant l’acétate
d’eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines
pathologies (ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux
recevant un médicament concomitant connu pour ses effets sur l’allongement de l’intervalle PR.
Insuffisance rénale
Une attention particulière sera recommandée chez l’insuffisant rénal et un ajustement posologique sera
effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant
une CL
CR
<30 ml/min, l’utilisation de Zebinix n’est pas recommandée compte tenu d’une insuffisance
de données.
Insuffisance hépatique
Les données cliniques concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée étant
limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n’étant pas disponibles chez l’insuffisant
hépatique sévère, l’acétate d’eslicarbazepine sera prescrit avec prudence chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique légère à modérée et il ne sera pas utilisé chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique sévère.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
5
L’acétate d’eslicarbazépine est largement métabolisé en eslicarbazépine, laquelle est principalement
éliminée par glucuronidation.
In vitro,
on observe que l’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur
le CYP3A4 et les UDP-glucuronyl-transférases.
In vivo,
l’eslicarbazépine a présenté un effet inducteur
sur le métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 (ex.
Simvastatine). Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont principalement
métabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d’administration concomitante d’acétate
d’eslicarbazepine.
In vivo,
l’eslicarbazépine est susceptible d’avoir un effet inducteur sur le
métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDP-
glucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l’instauration/de l’arrêt du traitement ou d’un
changement de posologie qu’une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau
niveau d’activité enzymatique. Ce délai doit impérativement être pris en compte en cas d’utilisation de
Zebinix avant ou associé à d’autres médicaments nécessitant un ajustement posologique du fait de
l’administration concomitante avec Zebinix. L’eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le
CYP2C19. De ce fait, des interactions sont possibles en cas d’administration concomitante d’acétate
d’eslicarbazépine à forte dose et de produits fortement métabolisés par le CYP2C19 (ex. Phénytoïne).
Interactions avec d’autres antiépileptiques
Carbamazépine
Au cours d’une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une
diminution moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l’eslicarbazépine, très probablement
à cause d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine
ou à son métabolite, l’époxycarbamazépine, n’a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il
peut être nécessaire d'augmenter la dose d’acétate d’eslicarbazepine en cas d’administration
concomitante de carbamazépine. Les résultats d’études menées chez des patients ont montré qu’un
traitement concomitant augmentait le risque de survenue des effets indésirables suivants : diplopie,
coordination anormale et sensation vertigineuse. Une augmentation d'autres effets indésirables
spécifiques dus à l’association de carbamazépine et d'acétate d’eslicarbazépine ne peut pas être exclue.
Phénytoïne
Au cours d’une étude sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate
d’eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de
l’exposition au métabolite actif, à savoir l’eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une
induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l’exposition à
la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire
d’augmenter la dose d’acétate d’eslicarbazepine et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la
réponse individuelle du patient.
Lamotrigine
La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l’acétate d’eslicarbazépine et de la
lamotrigine ; une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant sur des
sujets sains évaluant l’administration de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour a
montré une interaction pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l’exposition à la
lamotrigine) entre l’acétate d’eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement
posologique n’est recommandé. Toutefois, étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible
d’observer un effet cliniquement significatif chez certains patients.
Topiramate
Au cours d’une étude portant sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate
d’eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n’a montré aucun changement significatif de
l’exposition à l’eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l’exposition au topiramate,
laquelle était probablement due à une réduction de la biodisponibilité du topiramate. Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Valproate et lévétiracétam
6
Une analyse pharmacocinétique de population d’études de phase III menées chez des patients
épileptiques adultes a indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam
n'avait pas d'effet sur l'exposition à l’eslicarbazépine, mais ceci n'a pas été vérifié par des études
conventionnelles d'interactions médicamenteuses.
Oxcarbazépine
L’utilisation concomitante de l’acétate d’eslicarbazépine et de l’oxcarbazépine n’est pas
recommandée, car elle peut conduire à une surexposition aux métabolites actifs.
Autres médicaments
Contraceptifs oraux
L’administration de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous
pilule œstroprogestative a montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l’exposition
systémique au lévonorgestrel et à l’éthinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une
induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer devront impérativement utiliser
un mode de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix et ce, jusqu’à la fin de leur cycle
menstruel en cours une fois le traitement terminé (voir rubrique 4.6).
Simvastatine
Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à
800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de
l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d’une induction de CYP3A4. Une
augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante
d'acétate d'eslicarbazépine.
Rosuvastatine
Une diminution moyenne de 36-39% de l'exposition systémique a été observée chez le sujet sain lors
de l’administration concomitante avec de l'acétate d'eslicarbazépine à une dose de 1 200 mg une fois
par jour. Le mécanisme de cette diminution est inconnu, mais peut être dû à un effet sur l'activité du
transporteur pour la rosuvastatine seule ou en combinaison avec une induction de son métabolisme.
Etant donné que la relation entre l'exposition et l'activité du médicament n'est pas élucidée, la
surveillance de la réponse au traitement (e.g. taux de cholestérol) est recommandée.
Warfarine
L’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et de
warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l’exposition à
la S-warfarine. Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n’a été
observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l’interaction
médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l’INR dans les premières semaines de
traitement ou en cas d’interruption d’un traitement associant warfarine et acétate d’eslicarbazépine.
Digoxine
Une étude sur des sujets sains n’a montré aucune influence de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine
une fois par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l’acétate
d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
En raison d’une relation structurale entre l’acétate d’eslicarbazépine et les antidépresseurs tricycliques,
une interaction entre l’acétate d’eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.
7
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Risques liés à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général
On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique était deux à trois fois supérieure au taux d’environ 3 % dans la population
générale. Les malformations les plus couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations
cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. Toutes les femmes en âge de procréer et prenant un
traitement antiépileptique, et en particulier les femmes envisageant une grossesse ou enceintes,
devront recevoir les conseils médicaux avisés d’un spécialiste concernant le risque potentiel engendré
aussi bien par les crises que par le traitement antiépileptique pour le fœtus. L’arrêt brutal du traitement
par médicaments antiépileptiques (MAE) devra être évité, étant donné la possibilité de crises
susceptibles d’avoir des conséquences délétères pour la femme et pour l’enfant à naître.
La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs MAE
pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à une
monothérapie, en fonction des antiépileptiques associés.
Des troubles neurodéveloppementaux ont été observés chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique. Il n’y a pas de donnée disponible pour l’acétate d’eslicarbazépine
concernant ce risque.
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
l’acétate d’eslicarbazépine. Il existe une interaction médicamenteuse entre l’acétate d’eslicarbazépine
et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée
doit être utilisée pendant le traitement et jusqu’au terme du cycle menstruel en cours, une fois le
traitement terminé. Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées concernant l’utilisation
d’autres méthodes contraceptives efficaces. Au moins une méthode de contraception efficace (telle
qu’un dispositif intra-utérin) ou deux formes complémentaires de contraception incluant une méthode
barrière doivent être utilisées. Dans chaque cas, le contexte individuel doit être évalué en impliquant la
patiente dans la discussion au moment de choisir la méthode de contraception.
Risque en lien avec l’acétate d’eslicarbazépine
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
« Fertilité » section 5.3). Un risque chez l’homme (y compris de malformations congénitales majeures,
de troubles neurodéveloppementaux et d’autres effets toxiques sur la reproduction) est inconnu.
L’acétate d’eslicarbazépine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, à moins que le bénéfice
attendu soit jugé supérieur au risque après considération attentive des autres options thérapeutiques
adaptées envisageables.
En cas de grossesse sous acétate d’eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce
traitement, il convient de réévaluer l’utilisation de Zebinix et de favoriser l'utilisation des doses
minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois
premiers mois de grossesse. Les patientes devront recevoir tous les conseils adéquats concernant la
possibilité d’une augmentation du risque de malformations et bénéficier également d’un diagnostic
prénatal.
Surveillance et prévention
L’utilisation d’antiépileptiques peut entraîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à
l’origine de malformations fœtales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée
avant et au cours de la grossesse. L’efficacité de cette supplémentation n’étant pas prouvée, un
8
diagnostic prénatal spécifique peut être proposé et ce, même chez les femmes bénéficiant d’une
supplémentation en acide folique.
Chez le nouveau-né
On a rapporté l’apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par
antiépileptiques. Il convient par conséquent d’administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au
cours des dernières semaines de grossesse, ainsi qu’au nouveau-né.
Allaitement
On ne sait pas si l’acétate d’eslicarbazépine / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les
études chez l’animal ont montré l’existence d’une excrétion de l’eslicarbazépine dans le lait maternel.
Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l’allaitement devra être interrompu au cours du
traitement par acétate d’eslicarbazepine.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur les effets de l’acétate d’eslicarbazépine sur la fertilité humaine. Les
études menées chez l’animal ont montré des troubles de la fertilité après un traitement par acétate
d’eslicarbazépine (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Zebinix a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Certains patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou
troubles visuels, en particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d’avertir les patients sur
la possibilité d’une diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à la conduite ou
à l'utilisation de machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d’utiliser de machines tant que leur
aptitude n’a pas été clairement établie.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Dans des études cliniques (traitement adjuvant et monothérapie), 2 434 patients souffrant d’épilepsie
partielle ont été traités par acétate d’eslicarbazépine (1 983 patients adultes et 451 patients
pédiatriques) et 51 % d’entre eux ont présenté des effets indésirables.
Les effets indésirables observés étaient généralement d’intensité légère à modéré et sont apparus
majoritairement au cours des premières semaines de traitement par acétate d’eslicarbazépine.
Les risques qui ont été identifiés pour Zebinix sont principalement des effets indésirables de classe
dose-dépendants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans des études contrôlées
contre placebo lors d’un traitement adjuvant chez des patients épileptiques adultes ainsi que dans une
étude contrôlée en monothérapie versus carbamazépine à libération prolongée, ont été : vertiges,
somnolence, céphalée et nausées. La majorité des effets indésirables ont été rapportés chez <3% des
sujets de chaque groupe.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés
dans l’expérience post-commercialisation avec le traitement par Zebinix (voir rubrique 4.4).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables associés à l’acétate d’eslicarbazépine et issus d’études cliniques et de la
surveillance post-commercialisation sont mentionnés dans le tableau ci-dessous.
9
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables : très fréquents
(≥1/10), fréquents (≥1/100
à
<1/10), peu fréquents (≥1/1,000
à <1/100)
et fréquence indéterminée (ne
peut être estimées sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets
adverses sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : effets indésirables consécutifs au traitement, associés à Zebinix et issus d’études cliniques
et de la surveillance post-commercialisation
Classe de
Très
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
système
fréquent
indéterminée
d’organe
Affections
Anémie
Thrombopénie,
hématologiques
leucopénie
et du système
lymphatique
Affections du
Hypersensibilité
système
immunitaire
Affections
Hypothyroïdie
endocriniennes
Troubles du
Hyponatrémie, Déséquilibre
Syndrome de
métabolisme et
appétit
électrolytique,
type SIADH
de la nutrition
diminué
déshydratation,
(sécrétion
hypochlorémie
inappropriée
d’hormone
antidiurétique)
avec signes et
symptômes de
léthargie,
nausée, vertiges,
baisse de
l’osmolalité
sérique
(sanguine),
vomissement,
céphalée, état
confusionnel ou
autres signes et
symptômes
neurologiques.
Affections
Insomnie
Trouble psychotique,
psychiatriques
apathie, dépression,
nervosité, agitation,
irritabilité, déficit de
l’attention/hyperactivité,
état confusionnel,
troubles de l’humeur,
pleurs, retard
psychomoteur, anxiété
10
Affections du
système nerveux
Sensation
vertigineuse,
somnolence
Céphalée,
perturbation de
l’attention,
tremblement,
ataxie, trouble
de l’équilibre
Affections
oculaires
Diplopie,
vision trouble
Affections de
l’oreille et du
labyrinthe
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Vertige
Troubles de la
coordination, troubles de
la mémoire, amnésie,
hypersomnie, sédation,
aphasie, dysesthésie,
dystonie, léthargie,
parosmie, syndrome
cérébelleux, convulsion,
neuropathie
périphérique,
nystagmus, trouble du
langage, dysarthrie,
sensation de brûlure,
paresthésie, migraine
Déficience visuelle,
oscillopsie, anomalie
des mouvements
conjugués des yeux,
hyperhémie oculaire
Hypo-acousie,
acouphènes
Palpitations, bradycardie
Hypertension (y compris
crise d’hypertension),
hypotension,
hypotension
orthostatique, bouffés
vasomotrices, froideur
des extrémités
Épistaxis, douleur à la
poitrine
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
gastro-
intestinales
Nausées,
vomissement,
diarrhée
Affections
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Constipation, dyspepsie,
gastrite, douleur
abdominale, bouche
sèche, gêne abdominale,
distension abdominale,
gingivite, méléna,
douleur dentaire
Troubles hépatiques
Alopécie, sécheresse
cutanée, hyperhidrose,
érythème, trouble de la
peau, prurit, dermatite
allergique
Pancréatite
Rash
Nécrolyse
épidermique
toxique,
syndrome de
Stevens-Johnson,
hypersensibilité
médicamenteuse
avec éosinophilie
et symptômes
systémiques
(syndrome
DRESS), angio-
œdème, urticaire
11
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections du
rein et des voies
urinaires
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d'administration
Investigations
Myalgie, trouble du
métabolisme osseux,
faiblesse musculaire,
douleur aux extrémités
Infection des voies
urinaires
Fatigue,
troubles de la
marche,
asthénie
Poids
augmenté
Malaise, frissons,
œdèmes périphériques
Lésions,
intoxications et
complications
liées aux
procédures
Description des effets indésirables sélectionnés
Pression artérielle
diminuée, poids abaissé,
pression artérielle
augmentée, natrémie
diminuée, diminution du
chlorure dans le sang,
augmentation de
l’ostéocalcine,
hématocrite diminué,
hémoglobine diminuée,
augmentation des
enzymes hépatiques
Toxicité médicamenteus
e, chute, brulûre
thermique
Affections oculaires et du système nerveux
Chez les patients traités à la fois par carbamazépine et acétate d’eslicarbazépine au cours des études
contrôlées contre placebo,
les effets indésirables suivants ont été observés: diplopie (11,4% des sujets
avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,4% des sujets sans traitement concomitant de
carbamazépine), coordination anormale (6,7% avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,7%
sans traitement concomitant de carbamazépine) et les étourdissements (30,0% avec traitement
concomitant de carbamazépine, 11,5% sans traitement concomitant de carbamazépine), voir rubrique
4.5.
Intervalle PR
L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine est associée à un allongement de l’intervalle PR.
L’apparition d’effets indésirables liés à l’allongement de l’intervalle PR (ex. bloc AV, syncope,
bradycardie) est possible.
Effets indésirables liés à la classe thérapeutique
Aucun effet indésirable rare, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, un lupus
érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n’a été observé au cours des études
contrôlées contre placebo évaluant l‘efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine dans l’épilepsie. Ils ont en
revanche été rapportés avec l’usage de l’oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par
acétate d’eslicarbazepine n’est donc pas exclue.
Une diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures ont été rapportés
chez les patients sous traitement prolongé avec des antiépileptiques structurellement proches comme
carbamazépine et oxcarbazépine. Le mécanisme par lequel le métabolisme osseux est affecté n’a pas
été identifié.
12
Population pédiatrique
Dans des études contrôlées versus placebo incluant des patients âgés de 2 à 18 ans souffrant de crises
partielles (238 patients traités par acétate d’eslicarbazépine et 189 par placebo), 35,7 % des patients
traités par acétate d’eslicarbazépine et 19 % des patients sous placebo ont présenté des effets
indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par acétate
d’eslicarbazépine étaient la diplopie (5,0 %), la somnolence (8,0 %) et les vomissements (4,6 %).
Le profil des effets indésirables de l’acétate d’eslicarbazépine est généralement similaire dans tous les
groupes d’âge. Dans le groupe des 6 à 11 ans, les effets indésirables les plus fréquents observés chez
plus de deux patients traités par acétate d’eslicarbazépine était la diplopie (9,5 %), la somnolence
(7,4 %), les sensations vertigineuses (6,3 %), les convulsions (6,3 %) et les nausées (3,2 %) ; dans le
groupe des 12 à 18 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient la somnolence (7,4 %), les
vomissements (4,2 %), la diplopie (3,2 %) et la fatigue (3,2 %). La sécurité d’emploi de Zebinix chez
l’enfant âgé de 6 ans et moins n’a pas été établie à ce jour.
Le profil de sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine était généralement similaire entre les adultes et les
patients pédiatriques, sauf en ce qui concerne l’agitation (fréquent, 1,3 %) et la douleur abdominale
(fréquent, 2,1 %) qui étaient plus communes chez les enfants que chez les adultes. Les sensations
vertigineuses, la somnolence, les vertiges, l’asthénie, les troubles de la marche, les tremblements,
l’ataxie, les troubles de l’équilibre, la vision trouble, les diarrhées, le rash et l’hyponatrémie étaient
moins communs chez les enfants que chez les adultes. La dermatite allergique (peu fréquent, 0,8 %) a
été rapportée uniquement dans la population pédiatrique.
Les données de sécurité à long terme au sein de la population pédiatrique obtenues dans le cadre des
extensions en ouvert de l’étude de phase III coïncidaient avec le profil de sécurité connu du produit
sans nouvelles données observées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les symptômes observés après un surdosage d’acétate d’eslicarbazépine sont surtout associés à des
altérations du système nerveux central (par exemple, crises convulsives de tous types, état épileptique)
et troubles cardiaques (arythmie cardiaque notamment). Il n’existe aucun antidote spécifique. En cas
de surdosage, il convient d’administrer un traitement symptomatique assurant le maintien des
fonctions vitales à poursuivre aussi longtemps que nécessaire. Les métabolites de l’acétate
d’eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir rubrique
5.2).
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, Dérivés des carboxamides, code ATC: N03AF04
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action exact de l’acétate d’eslicarbazépine est inconnu. Des études
électrophysiologiques
in vitro
indiquent néanmoins que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites
13
stabilisent l’inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant ainsi leur retour à un état
activé et de ce fait les décharges neuronales répétées
Effet pharmacodynamique
Il a été démontré que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l’apparition de
crises chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d’une efficacité
anticonvulsivante chez l'homme. Chez l’être humain, l’activité pharmacologique de l’acétate
d’eslicarbazépine s’exerce principalement par le biais de son métabolite actif l’eslicarbazépine.
Efficacité clinique
Population adulte
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en
traitement adjuvant
ont été démontrées au cours de
quatre études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1 703 patients
randomisées adultes présentant une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et
trois antiépileptiques concomitants. Dans ces études l’association à l’oxcarbazépine et au felbamate
n’était pas autorisée. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses quotidiennes uniques de
400 mg (dans l’étude -301 et 302 uniquement), 800 mg et 1 200 mg. Les doses d’acétate
d’eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1 200 mg une fois par jour étaient significativement plus
efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12
semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction
≥
50 % (1581 analysé) de la fréquence
des crises dans les études de phase III était de 19,3 % pour le placebo, de 20,8 % pour l’acétate
d’eslicarbazépine 400 mg, de 30,5 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 800 mg et de 35,3 % pour
l’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour.
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en monothérapie a été démontrée dans une étude contrôlée
contre un comparateur (carbamazépine à libération contrôlée), menée en double aveugle et incluant
815 patients adultes randomisés ayant un diagnostic récent d’épilepsie partielle. L’acétate
d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 800 mg, 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par
jour. Les doses du comparateur actif (carbamazépine à libération contrôlée) ont été de 200 mg, 400 mg
et 600 mg, deux fois par jour. Tous les sujets ont été randomisés à la dose la plus faible ; la dose
supérieure suivante leur a été attribuée uniquement en cas de crise épileptique. Parmi 815 patients
randomisés, 401 patients ont été traités par acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (271 patients
[67,6 %] ont été maintenus à la dose de 800 mg, 70 patients [17,5 %] à la dose de 1 200 mg et
60 patients [15,0 %] ont été traités à 1 600 mg). Dans l’analyse d’efficacité primaire dans laquelle les
abandons ont été considérés comme une absence de réponse, 71,1 % des sujets ont été classés comme
n’ayant aucune crise épileptique dans le groupe acétate d’eslicarbazépine et 75,6 % dans le groupe
libération contrôlée de carbamazépine pendant la période d’évaluation de 26 semaines (différence
moyenne de risque -4,28 %, intervalle de confiance à 95 % : [-10,30 ; 1,74]). L’effet thérapeutique
observé durant la période d’évaluation de 26 semaines s’est maintenu pendant 1 an de traitement chez
64,7 % des sujets du groupe acétate d’eslicarbazépine et chez 70,3 % des sujets du groupe
carbamazépine à libération contrôlée classés comme n’ayant aucune crise épileptique (différence
moyenne de risque -5,46 %, intervalle de confiance à 95 % : [-11,88 ; 0,97]). Dans l’analyse de
l’échec thérapeutique (risque de crise épileptique) basée sur l’analyse du délai de survenue d’un
événement (analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox), l’estimateur de Kaplan-Meier du risque de
crise épileptique à la fin de la période d’évaluation a été de 0,06 pour la carbamazépine et 0,12 pour
l’acétate d’eslicarbazépine avec une augmentation supplémentaire du risque après un an à 0,11 pour la
carbamazépine et 0,19 pour l’acétate d’eslicarbazépine (p=0,0002).
À un an, la probabilité d’arrêt du médicament en raison d’effets indésirables ou de manque d’efficacité
a été de 0,26 pour l’acétate d’eslicarbazépine et de 0,21 pour la libération contrôlée de carbamazépine.
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine dans le cadre de conversion à la monothérapie a été évaluée
dans 2 études contrôlées, randomisées et menées en double aveugle chez 365 patients adultes souffrant
d’épilepsie partielle. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 1 200 mg et 1 600 mg
administrées une fois par jour. Les taux d’absence de crises épileptiques durant toute la période de
14
10 semaines de monothérapie ont été de 7,6 % (1 600 mg) et de 8,3 % (1 200 mg) dans une étude et de
10,0 % (1 600 mg) et 7,4 % (1 200 mg) dans une autre étude.
Sujets âgés
La sécurité et l’efficacité de l’acetate d’eslicarbazepine en association pour le traitement des crises
partielles chez les sujets âgés ont été évaluées lors d’une étude non contrôlée, d’une durée de 26
semaines, sur 72 personnes (âgées de ≥ 65 ans). Les résultats montrent que l’incidence des effets
indésirables dans cette population (65.3 %) est similaire à celle de la population générale analysée lors
des études double-aveugle sur l’épilepsie (66.8%). Les effets indésirables individuels les plus
fréquents ont été sensations vertigineuses (12.5% des patients), somnolence (9.7%), fatigue,
convulsion et hyponatrémie (8.3%, chacun), nasopharyngite (6.9%) et infection des voies respiratoires
supérieures (5.6%). Un total de 50 sur 72 individus qui ont commencé l’étude ont terminé le traitement
de 26 semaines, ce qui correspond à un taux de maintien de 69,4% (voir section 4.2 pour plus
d’information sur l’utilisation chez les sujets âgés). Les données disponibles chez la population âgée
en monothérapie sont limitées. Seuls quelques sujets (N=27) âgés de plus de 65 ans ont été traités par
acétate d’eslicarbazépine dans une étude sur la monothérapie.
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine en association pour le traitement des crises
partielles chez l’enfant ont été évaluées lors d’une étude de phase II menée chez des enfants âgés de 6
à 16 ans (N=123) et d’une étude de phase III menée chez des enfants âgés de 2 à 18 ans (N=304). Ces
deux études étaient en double aveugle et contrôlées contre placebo avec une période d’entretien de
respectivement 8 semaines (étude 208) et 12 semaines (étude 305). L’étude 208 a inclus 2 périodes
consécutives d’extension en ouvert, à long terme (1 an pour la période II et 2 ans pour la période III) et
l’étude 305 a inclus 4 périodes consécutives d’extension en ouvert, à long terme (1 an pour les
périodes II, III et IV et 2 ans pour la période V). L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses de
20 et 30 mg/kg/jour, jusqu’à un maximum de 1 200 mg/jour. La dose cible était de 30 mg/kg/jour dans
l’étude 208 et de 20 mg/kg/jour dans l’étude 305. Les doses pouvaient être ajustées en fonction de la
tolérance et de la réponse au traitement.
Durant la période en double aveugle de l’étude de phase II, l’évaluation de l’efficacité était un critère
secondaire. La réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des
crises entre l’inclusion et la période d’entretien était significativement plus élevée avec l’acétate
d’eslicarbazépine (-34,8 %) comparé au placebo (-13,8 %). 42 patients (50,6 %) dans le groupe acétate
d’eslicarbazépine contre 10 patients (25,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de
la fréquence standardisée des crises
≥50
%), ce qui représente une différence significative (p=0,009).
Durant la période en double aveugle de l’étude de phase III, la réduction moyenne (méthode des
moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises avec l’acétate d’eslicarbazépine (-18,1 % par
rapport à la valeur initiale) était différente du placebo (-8,6 % par rapport à la valeur initiale), mais non
statistiquement significative (p=0,2490). 41 patients (30,6 %) dans le groupe acétate d’eslicarbazépine
contre 40 patients (31,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence
standardisée des crises
≥50
%), ce qui représente une différence non significative (p = 0,9017). Des
analyses
post-hoc
de sous-groupes pour l’étude de phase III ont été conduites par tranches d’âge et chez
des patients de plus de 6 ans, ainsi que par dose. Chez les enfants de plus de 6 ans, 36 patients (35,0 %)
dans le groupe acétate d’eslicarbazépine contre 29 patients (30,2 %) dans le groupe placebo étaient
répondeurs (p = 0,4759) et la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence
standardisée des crises était plus élevée dans le groupe acétate d’eslicarbazépine par rapport au groupe
placebo (-24,4 % contre -10,5 %) ; cependant, la différence de 13,9 % n’était pas statistiquement
significative (p = 0,1040). Au total, 39 % des patients de l’étude 305 ont bénéficié d’un ajustement à la
dose maximale possible (30 mg/kg/jour). Parmi eux, en excluant les patients âgés de 6 ans et moins,
14 patients (48,3 %) du groupe acétate d’eslicarbazépine et 11 patients (30,6 %) du groupe placebo
étaient répondeurs (p = 0,1514). Malgré la solidité limitée de ces analyses post-hoc de sous-groupes, les
données suggèrent une augmentation de la taille de l’effet dépendant de l’âge et de la dose.
15
Dans l’extension en ouvert de 1 an (période II) de l’étude de phase III (population en intention de
traiter N = 225), le taux global de répondeurs était de 46,7 % (en constante augmentation de 44,9 %
(semaines 1-4) à 57,5 % (semaines > 40)). La fréquence médiane des crises était de 6,1 (passant de 7,0
(semaines 1-4) à 4,0 (semaines > 40), donnant une variation médiane de -46,7 % par rapport à la
situation initiale). La variation médiane a été plus importante dans le groupe placebo précédent (-
51,4 %) que dans le groupe acétate d’eslicarbazépine précédent (-40,4 %). La proportion de patients
présentant une exacerbation (hausse de ≥
25 %) par rapport à la situation initiale était de 14,2 %.
Dans les 3 extensions en ouvert (population en intention de traiter N = 148), le taux global de
répondeurs était de 26,6% comparé à la situation initiale des périodes III-V (c’est-à-dire les 4 dernières
semaines dans la période II). La fréquence médiane des crises était de 2,4 (donnant une variation
médiane de -22,9 % par rapport à la situation initiale des périodes III-V). La baisse globale médiane
dans la période I a été plus importante chez les patients traités par acétate d’eslicarbazépine (-25,8 %)
que chez les patients sous placebo (-16,4 %). La proportion globale de patients présentant une
exacerbation (hausse de ≥
25 %) par rapport à la situation initiale des périodes III-V était de 25,7 %.
Sur les 183 patients qui ont participé aux périodes I et II de l’étude jusqu’à leur terme, 152 patients ont
été inclus dans la période III. Parmi eux, 65 patients ont reçu de l’acétate d’eslicarbazépine et
87 patients ont reçu un placebo durant la partie en double aveugle de l’étude. 14 patients (9,2 %) ont
mené à terme un traitement en ouvert par acétate d’eslicarbazépine sur toute la période V. La raison la
plus fréquente d’arrêt de l’étude, toutes périodes confondues, était une demande du promoteur
(30 patients dans la période III [19,7 % des patients qui ont été inclus dans la période III], 9 dans la
période IV [9,6 % des patients qui ont été inclus dans la période IV], et 43 dans la période V [64,2 %
des patients qui ont été inclus dans la période V]).
En tenant compte des limitations dûes à des données en ouvert non contrôlées, la réponse à long terme
à l’acétate d’eslicarbazépine dans les périodes en ouvert de l’étude était globalement maintenue.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Zebinix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l’épilepsie partielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’acétate d’eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de
l’acétate d’eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de
quantification. La C
max
de l’eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose
(t
max
). On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés dans les urines
correspondait à plus de 90 % d’une dose d’acétate d’eslicarbazépine.
La biodisponibilité (AUC et C
max
) de l’eslicarbazépine administrée par voie orale sous forme de
comprimé écrasé, mélangé à de la compote de pommes ou dissous dans de l’eau, est comparable à
celle d’un comprimé entier.
Distribution
La liaison de l’eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et
indépendante de sa concentration. Les études
in vitro
ont montré que la liaison aux protéines
plasmatiques n’était pas significativement modifiée par la présence de warfarine, de diazépam, de
digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de
la phénytoïne et du tolbutamide n’était pas significativement modifiée par la présence
d’eslicarbazépine.
Biotransformation
16
L’acétate d’eslicarbazépine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur
l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. L'état d'équilibre plasmatique est
obtenu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de
l’ordre de 20 à 24 heures. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes
ont montré une demi-vie apparente de l'eslicarbazépine de 10 à 20 heures et de 13 à 20 heures,
respectivement. Les métabolites plasmatiques mineurs sont la R-licarbazépine et l’oxcarbazépine, qui
se sont révélés actifs, et les conjugués avec l’acide glucuronique de l’acétate d’eslicarbazépine, de
l’eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l’oxcarbazépine.
L’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.
L’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et des effets inhibiteurs sur le CYP2C19
(comme indiqué dans la rubrique 4.5)
Les études évaluant l’effet de l’eslicarbazépine sur des hépatocytes humains frais ont montré une
légère induction de la glucuronidation médiée par UGT1A1.
Elimination
Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d’un conjugué
glucuronide. Au total, l’eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites
totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme
du conjugué glucuronide.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre
400 mg et 1 200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.
Sujet âgé (âgé de plus de 65 ans)
Le profil pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine reste inchangé chez le sujet âgé, avec une
clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systémique par excrétion rénale. Une étude incluant des patients adultes atteints d’une insuffisance
rénale légère à sévère a montré que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Un ajustement
posologique est recommandé chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dont la
clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas recommandée chez les enfants âgés de 2 à 6 ans.
À cet âge, l’activité intrinsèque du processus d’élimination n’est pas encore arrivée à maturité.
L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique et le métabolisme de l’acétate d’eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet
sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration per os de doses répétées. En cas
d’insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas
modifiée. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2).
17
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas été évaluée chez l'insuffisant hépatique
sévère.
Sexe
Les études sur le sujet sain et sur les patients ont montré que la pharmacocinétique de l’acétate
d’eslicarbazépine ne différait pas en fonction du sexe.
Population pédiatrique
De manière similaire à ce qui se produit chez l’adulte, l’acétate d’eslicarbazépine est fortement
métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l’acétate d’eslicarbazépine administré per os
restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La C
max
de l’eslicarbazépine est atteinte en
2 à 3 heures après administration de la dose (t
max
). Il a été démontré que le poids corporel à un effet sur
le volume de distribution et la clairance. De plus, un impact de l’âge, indépendamment du poids, sur la
clairance de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas pu être exclu, en particulier dans la tranche des plus
jeunes (2-6 ans).
Enfants âgés de 6 ans et moins
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que dans le sous-groupe d’enfants âgés de 2
à 6 ans, des doses de 27,5 mg/kg/jour et de 40 mg/kg/jour sont nécessaires pour atteindre des
expositions qui sont équivalentes aux doses thérapeutiques de 20 et 30 mg/kg/jour chez l’enfant de
plus de 6 ans.
Enfants âgés de plus de 6 ans
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent une exposition comparable à
l’eslicarbazépine entre 20 et 30 mg/kg/jour chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes prenant
respectivement 800 et 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (voir rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables observés chez l’animal sont survenus à des taux d’exposition sensiblement
inférieurs aux taux d’exposition en clinique (exposition à l’eslicarbazépine, métabolite principal et
pharmacologiquement actif de l’acétate d’eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur
une exposition comparative n’a été établie.
Des signes de néphrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration
répétée chez le rat, mais ils n’ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec
une exacerbation d’une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette
espèce.
Une hypertrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d’études de toxicité
évaluant l’administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence
d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d’une étude de cancérogénèse chez la
souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un
effet non observé chez les patients recevant l’acétate d’eslicarbazépine.
Études chez le jeune animal
Dans des études à doses répétées chez le jeune chien, le profil de toxicité était comparable à celui
observé chez l’animal adulte. Dans l’étude de 10 mois, des baisses de la teneur minérale osseuse, de la
zone osseuse et/ou de la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires et/ou le fémur ont été
observées chez les animaux femelles traités à haute dose, à des niveaux d’exposition inférieurs aux
niveaux d’exposition clinique à l’eslicarbazépine chez l’enfant.
18
Les études de génotoxicité concernant l’acétate d’eslicarbazépine n’ont pas révélé de risque particulier
pour l’homme.
Des troubles de la fertilité ont été observés chez la rate ; des baisses du nombre d’implantation et
d’embryons vivants constatées lors de l’étude de fertilité chez la souris peuvent également indiquer
des effets sur la fertilité des femelles, cependant, les comptages de corps lutéaux n’ont pas été évalués.
L’acétate d’eslicarbazépine n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin, mais a induit des anomalies
squelettiques chez la souris. Des retards d’ossification, un poids réduit des fœtus, une augmentation
des anomalies squelettiques et viscérales mineures ont été observés à des doses toxiques pour la mère
lors des études d’embryotoxicité chez la souris, le rat et le lapin. Un retard du développement sexuel
de la génération F1 a été observé dans des études péri-postnatales chez la souris et le rat.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Povidone K 29/32
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
4 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en PVC/Aluminium dans des boîtes de 20 ou 60 comprimés.
Flacons PEHD avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène dans des boîtes de 60 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIAL - Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
19
EU/1/09/514/021-023
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 avril 2009
Date de dernier renouvellement : 22 janvier 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
20
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 400 mg comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 400 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimés ronds, biconvexes, d’un diamètre de 11 mm, de couleur blanche avec la mention
« ESL 400 » gravée sur une face et une barre de cassure sur l’autre face. La barre de cassure n’est là
que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en demi-doses égales.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Zebinix est indiqué:
•
en monothérapie dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
chez des adultes avec une épilepsie récement diagnostiquée;
•
en association chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dans le traitement de
l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
Adultes
Zebinix peut être utilisé en monothérapie ou en association à un traitement anticonvulsivant en cours.
La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois
par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse individuelle, la dose pourra être
augmentée jusqu’à une dose maximum de 1 200 mg une fois par jour. En monothérapie, une dose de
1 600 mg une fois par jour pourrait être utilisée chez certains patients (voir rubrique 5.1)
Populations particulières
Sujets âgés (âgés de plus de 65 ans)
Il n’est pas nécessaire d’ajuster les doses chez les personnes âgées dont la fonction rénale n’est pas
affectée. En raison des données très limitées sur la dose de 1 600 mg en monothérapie chez les
personnes âgées, cette dose n’est pas recommandée chez cette population.
Insuffisance rénale
Le traitement sera instauré avec prudence chez les adultes, adolescents et enfants de plus de 6 ans
présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la
créatinine (CL
CR
) de la manière suivante :
- CL
CR
>60 ml/min : aucun ajustement posologique requis.
- CL
CR
30-60 ml/min : dose initiale de 200 mg (ou 5 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une
fois par jour ou de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois tous les deux
21
jours pendant 2 semaines, suivie d’une dose de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de
6 ans) une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse
individuelle.
- CL
CR
<30 ml/min : l’utilisation du produit n’est pas recommandée chez les patients atteints
d’insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
d’intensité légère à modérée.
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’ayant pas été étudiée chez l’insuffisant
hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n’est pas recommandée chez ce type de
patients.
Population pédiatrique
Enfants de plus de 6 ans
La dose initiale recommandée est de 10 mg/kg/jour, en une prise. La posologie doit être augmentée de
10 mg/kg/jour toutes les semaines ou toutes les deux semaines jusqu’à 30 mg/kg/jour, en fonction de
la réponse du patient. La dose maximale par jour est de 1200 mg (voir rubrique 5.1).
Enfants pesant 60 kg ou plus
Les enfants avec un poids de 60 kg ou plus doivent recevoir la même dose que les adultes.
La sécurité et l'efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine chez les enfants âgés de 6 ans et moins n'ont
pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et
5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Voie orale.
Zebinix peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Les patients qui n’arrivent pas à avaler les comprimés entiers peuvent les écraser et les mélanger à de
l’eau ou à des aliments semi-liquides, tels que de la compote de pommes, juste avant leur
administration par voie orale.
Changement de formulations
Sur la base des données comparatives de biodisponibilité entre le comprimé et la suspension buvable,
le passage d’une formulation à une autre chez un même patient est possible.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine,
oxcarbazépine) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Bloc atrio-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Idées suicidaires
La survenue d’idées ou d’un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des
antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des études randomisées contrôlées
contre placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère augmentation du risque
d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et les données
disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation du risque avec l'utilisation de l'acétate
d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de
manière régulière pour détecter des signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement
22
approprié doit être envisagé. Les patients (et leurs aidants) devront être avertis qu’ils doivent contacter
un médecin au plus vite en cas de survenue de tout signe de comportement ou d'idées suicidaires.
Troubles du système nerveux
Le traitement par acétate d’eslicarbazepine a été associé à des effets indésirables du système nerveux
central (ex. sensations vertigineuses et somnolence) pouvant augmenter le risque de survenue de
blessures accidentelles.
Autres mises en garde spéciales et précautions
Si le traitement de Zebinix doit être suspendu, cela doit se faire de manière progressive afin de limiter
le risque possible de crises convulsives à l’arrêt du traitement.
Réaction cutanée
La survenue d'une éruption cutanée (rash) a été décrite chez 1,2 % de la population totale traitée par
Zebinix au cours d'études cliniques chez le patient épileptique. Des cas d’urticaire et d’angio-œdème
ont été rapportés chez des patients sous Zebinix. L’angio-œdème dans un contexte
d’hypersensibilité/de réaction anaphylactique associée à un œdème laryngé peut être fatal. En cas de
signes ou de symptômes d’hypersensibilité, il est impératif d’interrompre immédiatement le traitement
par acétate d’eslicarbazepine et l’instauration d’un traitement alternatif doit être envisagée.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant engager le
pronostic vital et dont l’issue peut être fatale, ont été rapportés dans l’expérience post-
commercialisation avec le traitement par Zebinix. Lors de la prescription, il convient d’informer les
patients des signes et symptômes correspondants et de surveiller étroitement les éventuelles réactions
cutanées chez ces patients. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions surviennent,
Zebinix doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé (selon la
situation). Chez les patients ayant développé de telles réactions, le traitement par Zebinix ne devra à
aucun moment être réinstauré.
Allèle HLA-B* 1502 - chez les sujets d'origine chinoise (Han) ou Thaïlandaise et chez d'autres
populations asiatiques
Les porteurs de l’allèle HLA-B*1502 d’origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque
élevé d’apparition du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d’un traitement par
carbamazépine.
La structure chimique de l'acétate d'eslicarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est
possible que les patients porteurs de l'allèle HLA B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ
après traitement par acétate d'eslicarbazépine.
La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d’environ 10% chez les populations chinoises Han et
thaïlandaises.
Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant
l'instauration d’un traitement par carbamazépine ou autre substance active chimiquement apparentée.
Chez les patients ayant ces origines ethniques pour lesquelles la recherche de l'allèle HLA B*1502 est
positive, l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être
supérieurs aux risques.
Du fait de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, > 15 % aux
Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLA B*1502 chez les populations à risque peut être
envisagée.
Allèle HLA-A*3101 - Descendants européens et populations japonaises
Des études suggèrent que chez les patients d'origine européenne et les japonais la présence de l’allèle
HLA-A*3101 est associée à un risque majoré d'apparition des réactions cutanées induites par la
23
carbamazépine, tels que le Syndrome Stevens-Johnson (SSJ), l'épidermolyse nécrosante suraiguë (ou
Toxic epidermal necrolysis), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
Symptom) ou les moins sévères pustulose exanthémateuse aiguë généralisée et éruption
maculopapuleuse généralisée.
La prévalence de l'allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèle
HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10% dans la
population japonaise.
Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées
induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5.0% dans la population générale
à 26.0% chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5.0 %
à 3.8 %.
Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l'allèle HLA
A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par une composé chimiquement
apparenté.
Si des patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être porteurs de l'allèle
HLA-A*3101, l'utilisation de carbamazépine ou d'un composé apparenté peut être envisagée si les
bénéfices semblent être supérieurs aux risques.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie a été rapportée chez 1,5 % des patients traités par Zebinix. Celle-ci était
asymptomatique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes
cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La
fréquence de l’hyponatrémie augmentait avec la dose d’acétate d’eslicarbazépine. Chez les patients
atteints d’une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant
un traitement concomitant susceptible d’entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine,
carbamazépine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le
traitement par acétate d’eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d’apparition
de signes d’hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au
long du traitement. En cas d’hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par acétate
d’eslicarbazepine devra être interrompu.
Intervalle PR
Un allongement de l’intervalle PR a été observé au cours d’études cliniques évaluant l’acétate
d’eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines
pathologies (ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux
recevant un médicament concomitant connu pour ses effets sur l’allongement de l’intervalle PR.
Insuffisance rénale
Une attention particulière sera recommandée chez l’insuffisant rénal et un ajustement posologique sera
effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant
une CL
CR
<30 ml/min, l’utilisation de Zebinix n’est pas recommandée compte tenu d’une insuffisance
de données.
Insuffisance hépatique
Les données cliniques concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée étant
limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n’étant pas disponibles chez l’insuffisant
hépatique sévère, l’acétate d’eslicarbazepine sera prescrit avec prudence chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique légère à modérée et il ne sera pas utilisé chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique sévère.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
24
L’acétate d’eslicarbazépine est largement métabolisé en eslicarbazépine, laquelle est principalement
éliminée par glucuronidation.
In vitro,
on observe que l’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur
le CYP3A4 et les UDP-glucuronyl-transférases.
In vivo,
l’eslicarbazépine a présenté un effet inducteur
sur le métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 (ex.
Simvastatine). Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont principalement
métabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d’administration concomitante d’acétate
d’eslicarbazepine.
In vivo,
l’eslicarbazépine est susceptible d’avoir un effet inducteur sur le
métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDP-
glucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l’instauration/de l’arrêt du traitement ou d’un
changement de posologie qu’une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau
niveau d’activité enzymatique. Ce délai doit impérativement être pris en compte en cas d’utilisation de
Zebinix avant ou associé à d’autres médicaments nécessitant un ajustement posologique du fait de
l’administration concomitante avec Zebinix. L’eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le
CYP2C19. De ce fait, des interactions sont possibles en cas d’administration concomitante d’acétate
d’eslicarbazépine à forte dose et de produits fortement métabolisés par le CYP2C19 (ex. Phénytoïne).
Interactions avec d’autres antiépileptiques
Carbamazépine
Au cours d’une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une
diminution moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l’eslicarbazépine, très probablement
à cause d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine
ou à son métabolite, l’époxycarbamazépine, n’a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il
peut être nécessaire d'augmenter la dose d’acétate d’eslicarbazepine en cas d’administration
concomitante de carbamazépine. Les résultats d’études menées chez des patients ont montré qu’un
traitement concomitant augmentait le risque de survenue des effets indésirables suivants : diplopie,
coordination anormale et sensation vertigineuse. Une augmentation d'autres effets indésirables
spécifiques dus à l’association de carbamazépine et d'acétate d’eslicarbazépine ne peut pas être exclue.
Phénytoïne
Au cours d’une étude sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate
d’eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de
l’exposition au métabolite actif, à savoir l’eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une
induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l’exposition à
la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire
d’augmenter la dose d’acétate d’eslicarbazepine et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la
réponse individuelle du patient.
Lamotrigine
La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l’acétate d’eslicarbazépine et de la
lamotrigine ; une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant sur des
sujets sains évaluant l’administration de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour a
montré une interaction pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l’exposition à la
lamotrigine) entre l’acétate d’eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement
posologique n’est recommandé. Toutefois, étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible
d’observer un effet cliniquement significatif chez certains patients.
Topiramate
Au cours d’une étude portant sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate
d’eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n’a montré aucun changement significatif de
l’exposition à l’eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l’exposition au topiramate,
laquelle était probablement due à une réduction de la biodisponibilité du topiramate. Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Valproate et lévétiracétam
25
Une analyse pharmacocinétique de population d’études de phase III menées chez des patients
épileptiques adultes a indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam
n'avait pas d'effet sur l'exposition à l’eslicarbazépine, mais ceci n'a pas été vérifié par des études
conventionnelles d'interactions médicamenteuses.
Oxcarbazépine
L’utilisation concomitante de l’acétate d’eslicarbazépine et de l’oxcarbazépine n’est pas
recommandée, car elle peut conduire à une surexposition aux métabolites actifs.
Autres médicaments
Contraceptifs oraux
L’administration de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous
pilule œstroprogestative a montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l’exposition
systémique au lévonorgestrel et à l’éthinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une
induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer devront impérativement utiliser
un mode de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix et ce, jusqu’à la fin de leur cycle
menstruel en cours une fois le traitement terminé (voir rubrique 4.6).
Simvastatine
Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à
800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de
l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d’une induction de CYP3A4. Une
augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante
d'acétate d'eslicarbazépine.
Rosuvastatine
Une diminution moyenne de 36-39% de l'exposition systémique a été observée chez le sujet sain lors
de l’administration concomitante avec de l'acétate d'eslicarbazépine à une dose de 1 200 mg une fois
par jour. Le mécanisme de cette diminution est inconnu, mais peut être dû à un effet sur l'activité du
transporteur pour la rosuvastatine seule ou en combinaison avec une induction de son métabolisme.
Etant donné que la relation entre l'exposition et l'activité du médicament n'est pas élucidée, la
surveillance de la réponse au traitement (e.g. taux de cholestérol) est recommandée.
Warfarine
L’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et de
warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l’exposition à
la S-warfarine. Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n’a été
observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l’interaction
médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l’INR dans les premières semaines de
traitement ou en cas d’interruption d’un traitement associant warfarine et acétate d’eslicarbazépine.
Digoxine
Une étude sur des sujets sains n’a montré aucune influence de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine
une fois par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l’acétate
d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
En raison d’une relation structurale entre l’acétate d’eslicarbazépine et les antidépresseurs tricycliques,
une interaction entre l’acétate d’eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
26
Grossesse
Risques liés à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général
On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique était deux à trois fois supérieure au taux d’environ 3 % dans la population
générale. Les malformations les plus couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations
cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. Toutes les femmes en âge de procréer et prenant un
traitement antiépileptique, et en particulier les femmes envisageant une grossesse ou enceintes,
devront recevoir les conseils médicaux avisés d’un spécialiste concernant le risque potentiel engendré
aussi bien par les crises que par le traitement antiépileptique pour le fœtus. L’arrêt brutal du traitement
par médicaments antiépileptiques (MAE) devra être évité, étant donné la possibilité de crises
susceptibles d’avoir des conséquences délétères pour la femme et pour l’enfant à naître.
La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs MAE
pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à une
monothérapie, en fonction des antiépileptiques associés.
Des troubles neurodéveloppementaux ont été observés chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique. Il n’y a pas de donnée disponible pour l’acétate d’eslicarbazépine
concernant ce risque.
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
l’acétate d’eslicarbazépine. Il existe une interaction médicamenteuse entre l’acétate d’eslicarbazépine
et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée
doit être utilisée pendant le traitement et jusqu’au terme du cycle menstruel en cours, une fois le
traitement terminé. Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées concernant l’utilisation
d’autres méthodes contraceptives efficaces. Au moins une méthode de contraception efficace (telle
qu’un dispositif intra-utérin) ou deux formes complémentaires de contraception incluant une méthode
barrière doivent être utilisées. Dans chaque cas, le contexte individuel doit être évalué en impliquant la
patiente dans la discussion au moment de choisir la méthode de contraception.
Risque en lien avec l’acétate d’eslicarbazépine
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
« Fertilité » section 5.3). Un risque chez l’homme (y compris de malformations congénitales majeures,
de troubles neurodéveloppementaux et d’autres effets toxiques sur la reproduction) est inconnu.
L’acétate d’eslicarbazépine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, à moins que le bénéfice
attendu soit jugé supérieur au risque après considération attentive des autres options thérapeutiques
adaptées envisageables.
En cas de grossesse sous acétate d’eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce
traitement, il convient de réévaluer l’utilisation de Zebinix et de favoriser l'utilisation des doses
minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois
premiers mois de grossesse. Les patientes devront recevoir tous les conseils adéquats concernant la
possibilité d’une augmentation du risque de malformations et bénéficier également d’un diagnostic
prénatal.
Surveillance et prévention
L’utilisation d’antiépileptiques peut entraîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à
l’origine de malformations fœtales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée
avant et au cours de la grossesse. L’efficacité de cette supplémentation n’étant pas prouvée, un
diagnostic prénatal spécifique peut être proposé et ce, même chez les femmes bénéficiant d’une
supplémentation en acide folique.
27
Chez le nouveau-né
On a rapporté l’apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par
antiépileptiques. Il convient par conséquent d’administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au
cours des dernières semaines de grossesse, ainsi qu’au nouveau-né.
Allaitement
On ne sait pas si l’acétate d’eslicarbazépine / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les
études chez l’animal ont montré l’existence d’une excrétion de l’eslicarbazépine dans le lait maternel.
Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l’allaitement devra être interrompu au cours du
traitement par acétate d’eslicarbazepine.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur les effets de l’acétate d’eslicarbazépine sur la fertilité humaine. Les
études menées chez l’animal ont montré des troubles de la fertilité après un traitement par acétate
d’eslicarbazépine (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Zebinix a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Certains patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou
troubles visuels, en particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d’avertir les patients sur
la possibilité d’une diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à la conduite ou
à l'utilisation de machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d’utiliser de machines tant que leur
aptitude n’a pas été clairement établie.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Dans des études cliniques (traitement adjuvant et monothérapie), 2 434 patients souffrant d’épilepsie
partielle ont été traités par acétate d’eslicarbazépine (1 983 patients adultes et 451 patients
pédiatriques) et 51 % d’entre eux ont présenté des effets indésirables.
Les effets indésirables observés étaient généralement d’intensité légère à modéré et sont apparus
majoritairement au cours des premières semaines de traitement par acétate d’eslicarbazépine.
Les risques qui ont été identifiés pour Zebinix sont principalement des effets indésirables de classe
dose-dépendants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans des études contrôlées
contre placebo lors d’un traitement adjuvant chez des patients épileptiques adultes ainsi que dans une
étude contrôlée en monothérapie versus carbamazépine à libération prolongée, ont été : vertiges,
somnolence, céphalée et nausées. La majorité des effets indésirables ont été rapportés chez <3% des
sujets de chaque groupe.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés
dans l’expérience post-commercialisation avec le traitement par Zebinix (voir rubrique 4.4).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables associés à l’acétate d’eslicarbazépine et issus d’études cliniques et de la
surveillance post-commercialisation sont mentionnés dans le tableau ci-dessous.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables : très fréquents
(≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1,000 à <1/100) et fréquence indéterminée (ne
28
peut être estimées sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets
adverses sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : effets indésirables consécutifs au traitement, associés à Zebinix et issus d’études cliniques
et de la surveillance post-commercialisation
Classe de
système
d’organe
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Affections du
système
immunitaire
Affections
endocriniennes
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Très
fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Thrombopénie,
leucopénie
Anémie
Hypersensibilité
Hypothyroïdie
Hyponatrémie,
appétit
diminué
Déséquilibre
électrolytique,
déshydratation,
hypochlorémie
Syndrome de
type SIADH
(sécrétion
inappropriée
d’hormone
antidiurétique)
avec signes et
symptômes de
léthargie,
nausée, vertiges,
baisse de
l’osmolalité
sérique
(sanguine),
vomissement,
céphalée, état
confusionnel ou
autres signes et
symptômes
neurologiques.
Affections
psychiatriques
Insomnie
Trouble psychotique,
apathie, dépression,
nervosité, agitation,
irritabilité, déficit de
l’attention/hyperactivité,
état confusionnel,
troubles de l’humeur,
pleurs, retard
psychomoteur, anxiété
29
Affections du
système nerveux
Sensation
vertigineuse,
somnolence
Céphalée,
perturbation de
l’attention,
tremblement,
ataxie, trouble
de l’équilibre
Affections
oculaires
Diplopie,
vision trouble
Affections de
l’oreille et du
labyrinthe
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Vertige
Troubles de la
coordination, troubles de
la mémoire, amnésie,
hypersomnie, sédation,
aphasie, dysesthésie,
dystonie, léthargie,
parosmie, syndrome
cérébelleux, convulsion,
neuropathie
périphérique,
nystagmus, trouble du
langage, dysarthrie,
sensation de brûlure,
paresthésie, migraine
Déficience visuelle,
oscillopsie, anomalie
des mouvements
conjugués des yeux,
hyperhémie oculaire
Hypo-acousie,
acouphènes
Palpitations, bradycardie
Hypertension (y compris
crise d’hypertension),
hypotension,
hypotension
orthostatique, bouffés
vasomotrices, froideur
des extrémités
Épistaxis, douleur à la
poitrine
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
gastro-
intestinales
Nausées,
vomissement,
diarrhée
Affections
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Constipation, dyspepsie,
gastrite, douleur
abdominale, bouche
sèche, gêne abdominale,
distension abdominale,
gingivite, méléna,
douleur dentaire
Troubles hépatiques
Alopécie, sécheresse
cutanée, hyperhidrose,
érythème, trouble de la
peau, prurit, dermatite
allergique
Pancréatite
Rash
Nécrolyse
épidermique
toxique,
syndrome de
Stevens-Johnson,
hypersensibilité
médicamenteuse
avec éosinophilie
et symptômes
systémiques
(syndrome
DRESS), angio-
œdème, urticaire
30
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections du
rein et des voies
urinaires
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d'administration
Investigations
Myalgie, trouble du
métabolisme osseux,
faiblesse musculaire,
douleur aux extrémités
Infection des voies
urinaires
Fatigue,
troubles de la
marche,
asthénie
Poids
augmenté
Malaise, frissons,
œdèmes périphériques
Lésions,
intoxications et
complications
liées aux
procédures
Description des effets indésirables sélectionnés
Pression artérielle
diminuée, poids abaissé,
pression artérielle
augmentée, natrémie
diminuée, diminution du
chlorure dans le sang,
augmentation de
l’ostéocalcine,
hématocrite diminué,
hémoglobine diminuée,
augmentation des
enzymes hépatiques
Toxicité médicamenteus
e, chute, brulûre
thermique
Affections oculaires et du système nerveux
Chez les patients traités à la fois par carbamazépine et acétate d’eslicarbazépine au cours des études
contrôlées contre placebo,
les effets indésirables suivants ont été observés: diplopie (11,4% des sujets
avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,4% des sujets sans traitement concomitant de
carbamazépine), coordination anormale (6,7% avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,7%
sans traitement concomitant de carbamazépine) et les étourdissements (30,0% avec traitement
concomitant de carbamazépine, 11,5% sans traitement concomitant de carbamazépine), voir rubrique
4.5.
Intervalle PR
L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine est associée à un allongement de l’intervalle PR.
L’apparition d’effets indésirables liés à l’allongement de l’intervalle PR (ex. bloc AV, syncope,
bradycardie) est possible.
Effets indésirables liés à la classe thérapeutique
Aucun effet indésirable rare, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, un lupus
érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n’a été observé au cours des études
contrôlées contre placebo évaluant l‘efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine dans l’épilepsie. Ils ont en
revanche été rapportés avec l’usage de l’oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par
acétate d’eslicarbazepine n’est donc pas exclue.
Une diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures ont été rapportés
chez les patients sous traitement prolongé avec des antiépileptiques structurellement proches comme
carbamazépine et oxcarbazépine. Le mécanisme par lequel le métabolisme osseux est affecté n’a pas
été identifié.
31
Population pédiatrique
Dans des études contrôlées versus placebo incluant des patients âgés de 2 à 18 ans souffrant de crises
partielles (238 patients traités par acétate d’eslicarbazépine et 189 par placebo), 35,7 % des patients
traités par acétate d’eslicarbazépine et 19 % des patients sous placebo ont présenté des effets
indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par acétate
d’eslicarbazépine était la diplopie (5,0 %), la somnolence (8,0 %) et les vomissements (4,6 %).
Le profil des effets indésirables de l’acétate d’eslicarbazépine est généralement similaire dans tous les
groupes d’âge. Dans le groupe des 6 à 11 ans, les effets indésirables les plus fréquents observés chez
plus de deux patients traités par acétate d’eslicarbazépine étaient la diplopie (9,5 %), la somnolence
(7,4 %), les sensations vertigineuses (6,3 %), les convulsions (6,3 %) et les nausées (3,2 %) ; dans le
groupe des 12 à 18 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient la somnolence (7,4 %), les
vomissements (4,2 %), la diplopie (3,2 %) et la fatigue (3,2 %). La sécurité d’emploi de Zebinix chez
l’enfant âgé de 6 ans et moins n’a pas été établie à ce jour.
Le profil de sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine était généralement similaire entre les adultes et les
patients pédiatriques, sauf en ce qui concerne l’agitation (fréquent, 1,3 %) et la douleur abdominale
(fréquent, 2,1 %) qui étaient plus communes chez les enfants que chez les adultes. Les sensations
vertigineuses, la somnolence, les vertiges, l’asthénie, les troubles de la marche, les tremblements,
l’ataxie, les troubles de l’équilibre, la vision trouble, les diarrhées, le rash et l’hyponatrémie étaient
moins communs chez les enfants que chez les adultes. La dermatite allergique (peu fréquent, 0,8 %) a
été rapportée uniquement dans la population pédiatrique.
Les données de sécurité à long terme au sein de la population pédiatrique obtenues dans le cadre des
extensions en ouvert de l’étude de phase III coïncidaient avec le profil de sécurité connu du produit
sans nouvelles données observées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les symptômes observés après un surdosage d’acétate d’eslicarbazépine sont surtout associés à des
altérations du système nerveux central (par exemple, crises convulsives de tous types, état épileptique)
et troubles cardiaques (arythmie cardiaque notamment). Il n’existe aucun antidote spécifique. En cas
de surdosage, il convient d’administrer un traitement symptomatique assurant le maintien des
fonctions vitales à poursuivre aussi longtemps que nécessaire. Les métabolites de l’acétate
d’eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir rubrique
5.2).
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, Dérivés des carboxamides, code ATC: N03AF04
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action exact de l’acétate d’eslicarbazépine est inconnu. Des études
électrophysiologiques
in vitro
indiquent néanmoins que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites
32
stabilisent l’inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant ainsi leur retour à un état
activé et de ce fait les décharges neuronales répétées
Effet pharmacodynamique
Il a été démontré que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l’apparition de
crises chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d’une efficacité
anticonvulsivante chez l'homme. Chez l’être humain, l’activité pharmacologique de l’acétate
d’eslicarbazépine s’exerce principalement par le biais de son métabolite actif l’eslicarbazépine.
Efficacité clinique
Population adulte
L’efficacité et de l’acétate d’eslicarbazépine en traitement adjuvant ont été démontrées au cours de
quatre études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1 703 patients
randomisées adultes présentant une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et
trois antiépileptiques concomitants. Dans ces études l’association à l’oxcarbazépine et au felbamate
n’était pas autorisée. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses quotidiennes uniques de
400 mg (dans l’étude -301 et 302 uniquement), 800 mg et 1 200 mg. Les doses d’acétate
d’eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1 200 mg une fois par jour étaient significativement plus
efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12
semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction ≥ 50
% (1581 analysé) de la fréquence
des crises dans les études de phase III était de 19,3 % pour le placebo, de 20,8 % pour l’acétate
d’eslicarbazépine 400 mg, de 30,5 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 800 mg et de 35,3 % pour
l’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour.
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en monothérapie a été démontrée dans une étude contrôlée
contre un comparateur (carbamazépine à libération contrôlée), menée en double aveugle et incluant
815 patients adultes randomisés ayant un diagnostic récent d’épilepsie partielle. L’acétate
d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 800 mg, 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par
jour. Les doses du comparateur actif (carbamazépine à libération contrôlée) ont été de 200 mg, 400 mg
et 600 mg, deux fois par jour. Tous les sujets ont été randomisés à la dose la plus faible ; la dose
supérieure suivante leur a été attribuée uniquement en cas de crise épileptique. Parmi 815 patients
randomisés, 401 patients ont été traités par acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (271 patients
[67,6 %] ont été maintenus à la dose de 800 mg, 70 patients [17,5 %] à la dose de 1 200 mg et
60 patients [15,0 %] ont été traités à 1 600 mg). Dans l’analyse d’efficacité primaire dans laquelle les
abandons ont été considérés comme une absence de réponse, 71,1 % des sujets ont été classés comme
n’ayant aucune crise épileptique dans le groupe acétate d’eslicarbazépine et 75,6 % dans le groupe
libération contrôlée de carbamazépine pendant la période d’évaluation de 26 semaines (différence
moyenne de risque -4,28 %, intervalle de confiance à 95 % : [-10,30 ; 1,74]). L’effet thérapeutique
observé durant la période d’évaluation de 26 semaines s’est maintenu pendant 1 an de traitement chez
64,7 % des sujets du groupe acétate d’eslicarbazépine et chez 70,3 % des sujets du groupe
carbamazépine à libération contrôlée classés comme n’ayant aucune crise épileptique (différence
moyenne de risque -5,46 %, intervalle de confiance à 95 % : [-11,88 ; 0,97]). Dans l’analyse de
l’échec thérapeutique (risque de crise épileptique) basée sur l’analyse du délai de survenue d’un
événement (analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox), l’estimateur de Kaplan-Meier du risque de
crise épileptique à la fin de la période d’évaluation a été de 0,06 pour la carbamazépine et 0,12 pour
l’acétate d’eslicarbazépine avec une augmentation supplémentaire du risque après un an à 0,11 pour la
carbamazépine et 0,19 pour l’acétate d’eslicarbazépine (p=0,0002).
À un an, la probabilité d’arrêt du médicament en raison d’effets indésirables ou de manque d’efficacité
a été de 0,26 pour l’acétate d’eslicarbazépine et de 0,21 pour la libération contrôlée de carbamazépine.
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine dans le cadre de conversion à la monothérapie a été évaluée
dans 2 études contrôlées, randomisées et menées en double aveugle chez 365 patients adultes souffrant
d’épilepsie partielle. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 1 200 mg et 1 600 mg
administrées une fois par jour. Les taux d’absence de crises épileptiques durant toute la période de
33
10 semaines de monothérapie ont été de 7,6 % (1 600 mg) et de 8,3 % (1 200 mg) dans une étude et de
10,0 % (1 600 mg) et 7,4 % (1 200 mg) dans une autre étude.
Sujets âgés
La sécurité et l’efficacité de l’acetate d’eslicarbazepine en association pour le traitement des crises
partielles chez les sujets âgés ont été évaluées lors d’une étude non contrôlée, d’une durée de 26
semaines, sur 72 personnes (âgées de ≥ 65 ans). Les résultats
montrent que l’incidence des effets
indésirables dans cette population (65.3 %) est similaire à celle de la population générale analysée lors
des études double-aveugle sur l’épilepsie (66.8%). Les effets indésirables individuels les plus
fréquents ont été sensations vertigineuses (12.5% des patients), somnolence (9.7%), fatigue,
convulsion et hyponatrémie (8.3%, chacun), nasopharyngite (6.9%) et infection des voies respiratoires
supérieures (5.6%). Un total de 50 sur 72 individus qui ont commencé l’étude ont terminé le traitement
de 26 semaines, ce qui correspond à un taux de maintien de 69,4% (voir section 4.2 pour plus
d’information sur l’utilisation chez les sujets âgés). Les données disponibles chez la population âgée
en monothérapie sont limitées. Seuls quelques sujets (N=27) âgés de plus de 65 ans ont été traités par
acétate d’eslicarbazépine dans une étude sur la monothérapie.
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine en association pour le traitement des crises
partielles chez l’enfant ont été évaluées lors d’une étude de phase II menée chez des enfants âgés de 6
à 16 ans (N=123) et d’une étude de phase III menée chez des enfants âgés de 2 à 18 ans (N=304). Ces
deux études étaient en double aveugle et contrôlées contre placebo avec une période d’entretien de
respectivement 8 semaines (étude 208) et 12 semaines (étude 305). L’étude 208 a inclus 2 périodes
consécutives d’extension en ouvert, à long terme (1 an pour la période II et 2 ans pour la période III) et
l’étude 305 a inclus 4 périodes consécutives d’extension en ouvert, à long terme (1 an pour les
périodes II, III et IV et 2 ans pour la période V). L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses de
20 et 30 mg/kg/jour, jusqu’à un maximum de 1 200 mg/jour. La dose cible était de 30 mg/kg/jour dans
l’étude 208 et de 20 mg/kg/jour dans l’étude 305. Les doses pouvaient être ajustées en fonction de la
tolérance et de la réponse au traitement.
Durant la période en double aveugle de l’étude de phase II, l’évaluation de l’efficacité était un critère
secondaire. La réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des
crises entre l’inclusion et la période d’entretien était significativement plus élevée avec l’acétate
d’eslicarbazépine (-34,8 %) comparé au placebo (-13,8 %). 42 patients (50,6 %) dans le groupe acétate
d’eslicarbazépine contre 10 patients (25,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de
la fréquence standardisée des crises
≥50
%), ce qui représente une différence significative (p=0,009).
Durant la période en double aveugle de l’étude de phase III, la réduction moyenne (méthode des
moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises avec l’acétate d’eslicarbazépine (-18,1 % par
rapport à la valeur initiale) était différente du placebo (-8,6 % par rapport à la valeur initiale), mais non
statistiquement significative (p=0,2490). 41 patients (30,6 %) dans le groupe acétate d’eslicarbazépine
contre 40 patients (31,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence
standardisée des crises
≥50
%), ce qui représente une différence non significative (p = 0,9017). Des
analyses
post-hoc
de sous-groupes pour l’étude de phase III ont été conduites par tranches d’âge et chez
des patients de plus de 6 ans, ainsi que par dose. Chez les enfants de plus de 6 ans, 36 patients (35,0 %)
dans le groupe acétate d’eslicarbazépine contre 29 patients (30,2 %) dans le groupe placebo étaient
répondeurs (p = 0,4759) et la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence
standardisée des crises était plus élevée dans le groupe acétate d’eslicarbazépine par rapport au groupe
placebo (-24,4 % contre -10,5 %) ; cependant, la différence de 13,9 % n’était pas statistiquement
significative (p = 0,1040). Au total, 39 % des patients de l’étude 305 ont bénéficié d’un ajustement à la
dose maximale possible (30 mg/kg/jour). Parmi eux, en excluant les patients âgés de 6 ans et moins,
14 patients (48,3 %) du groupe acétate d’eslicarbazépine et 11 patients (30,6 %) du groupe placebo
étaient répondeurs (p = 0,1514). Malgré la solidité limitée de ces analyses post-hoc de sous-groupes, les
données suggèrent une augmentation de la taille de l’effet dépendant de l’âge et de la dose.
34
Dans l’extension en ouvert de 1 an (période II) de l’étude de phase III (population en intention de
traiter N = 225), le taux global de répondeurs était de 46,7 % (en constante augmentation de 44,9 %
(semaines 1-4) à 57,5 % (semaines > 40)). La fréquence médiane des crises était de 6,1 (passant de 7,0
(semaines 1-4) à 4,0 (semaines > 40), donnant une variation médiane de -46,7 % par rapport à la
situation initiale). La variation médiane a été plus importante dans le groupe placebo précédent (-
51,4 %) que dans le groupe acétate d’eslicarbazépine précédent (-40,4 %). La proportion de patients
présentant une exacerbation (hausse de ≥
25 %) par rapport à la situation initiale était de 14,2 %.
Dans les 3 extensions en ouvert (population en intention de traiter N = 148), le taux global de
répondeurs était de 26,6% comparé à la situation initiale des périodes III-V (c’est-à-dire les 4 dernières
semaines dans la période II). La fréquence médiane des crises était de 2,4 (donnant une variation
médiane de -22,9 % par rapport à la situation initiale des périodes III-V). La baisse globale médiane
dans la période I a été plus importante chez les patients traités par acétate d’eslicarbazépine (-25,8 %)
que chez les patients sous placebo (-16,4 %). La proportion globale de patients présentant une
exacerbation (hausse de ≥
25 %) par rapport à la situation initiale des périodes III-V était de 25,7 %.
Sur les 183 patients qui ont participé aux périodes I et II de l’étude jusqu’à leur terme, 152 patients ont
été inclus dans la période III. Parmi eux, 65 patients ont reçu de l’acétate d’eslicarbazépine et
87 patients ont reçu un placebo durant la partie en double aveugle de l’étude. 14 patients (9,2 %) ont
mené à terme un traitement en ouvert par acétate d’eslicarbazépine sur toute la période V. La raison la
plus fréquente d’arrêt de l’étude, toutes périodes confondues, était une demande du promoteur
(30 patients dans la période III [19,7 % des patients qui ont été inclus dans la période III], 9 dans la
période IV [9,6 % des patients qui ont été inclus dans la période IV], et 43 dans la période V [64,2 %
des patients qui ont été inclus dans la période V]).
En tenant compte des limitations dûes à des données en ouvert non contrôlées, la réponse à long terme
à l’acétate d’eslicarbazépine dans les périodes en ouvert de l’étude était globalement maintenue.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Zebinix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l’épilepsie partielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’acétate d’eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de
l’acétate d’eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de
quantification. La C
max
de l’eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose
(t
max
). On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés dans les urines
correspondait à plus de 90 % d’une dose d’acétate d’eslicarbazépine.
La biodisponibilité (AUC et C
max
) de l’eslicarbazépine administrée par voie orale sous forme de
comprimé écrasé, mélangé à de la compote de pommes ou dissous dans de l’eau, est comparable à
celle d’un comprimé entier.
Distribution
La liaison de l’eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et
indépendante de sa concentration. Les études
in vitro
ont montré que la liaison aux protéines
plasmatiques n’était pas significativement modifiée par la présence de warfarine, de diazépam, de
digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de
la phénytoïne et du tolbutamide n’était pas significativement modifiée par la présence
d’eslicarbazépine.
35
Biotransformation
L’acétate d’eslicarbazépine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur
l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. L'état d'équilibre plasmatique est
obtenu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de
l’ordre de 20 à 24 heures. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes
ont montré une demi-vie apparente de l'eslicarbazépine de 10 à 20 heures et de 13 à 20 heures,
respectivement. Les métabolites plasmatiques mineurs sont la R-licarbazépine et l’oxcarbazépine, qui
se sont révélés actifs, et les conjugués avec l’acide glucuronique de l’acétate d’eslicarbazépine, de
l’eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l’oxcarbazépine.
L’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.
L’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et des effets inhibiteurs sur le CYP2C19
(comme indiqué dans la rubrique 4.5)
Les études évaluant l’effet de l’eslicarbazépine sur des hépatocytes humains frais ont montré une
légère induction de la glucuronidation médiée par UGT1A1.
Elimination
Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d’un conjugué
glucuronide. Au total, l’eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites
totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme
du conjugué glucuronide.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre
400 mg et 1 200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.
Sujet âgé (âgé de plus de 65 ans)
Le profil pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine reste inchangé chez le sujet âgé, avec une
clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systémique par excrétion rénale. Une étude incluant des patients adultes atteints d’une insuffisance
rénale légère à sévère a montré que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Un ajustement
posologique est recommandé chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dont la
clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas recommandée chez les enfants âgés de 2 à 6 ans.
À cet âge, l’activité intrinsèque du processus d’élimination n’est pas encore arrivée à maturité.
L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique et le métabolisme de l’acétate d’eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet
sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration per os de doses répétées. En cas
d’insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas
modifiée. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2).
36
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas été évaluée chez l'insuffisant hépatique
sévère.
Sexe
Les études sur le sujet sain et sur les patients ont montré que la pharmacocinétique de l’acétate
d’eslicarbazépine ne différait pas en fonction du sexe.
Population pédiatrique
De manière similaire à ce qui se produit chez l’adulte, l’acétate d’eslicarbazépine est fortement
métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l’acétate d’eslicarbazépine administré per os
restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La C
max
de l’eslicarbazépine est atteinte en
2 à 3 heures après administration de la dose (t
max
). Il a été démontré que le poids corporel à un effet sur
le volume de distribution et la clairance. De plus, un impact de l’âge, indépendamment du poids, sur la
clairance de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas pu être exclu, en particulier dans la tranche des plus
jeunes (2-6 ans).
Enfants âgés de 6 ans et moins
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que dans le sous-groupe d’enfants âgés de 2
à 6 ans, des doses de 27,5 mg/kg/jour et de 40 mg/kg/jour sont nécessaires pour atteindre des
expositions qui sont équivalentes aux doses thérapeutiques de 20 et 30 mg/kg/jour chez l’enfant de
plus de 6 ans.
Enfants âgés de plus de 6 ans
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent une exposition comparable à
l’eslicarbazépine entre 20 et 30 mg/kg/jour chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes prenant
respectivement 800 et 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (voir rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables observés chez l’animal sont survenus à des taux d’exposition sensiblement
inférieurs aux taux d’exposition en clinique (exposition à l’eslicarbazépine, métabolite principal et
pharmacologiquement actif de l’acétate d’eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur
une exposition comparative n’a été établie.
Des signes de néphrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration
répétée chez le rat, mais ils n’ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec
une exacerbation d’une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette
espèce.
Une hypertrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d’études de toxicité
évaluant l’administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence
d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d’une étude de cancérogénèse chez la
souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un
effet non observé chez les patients recevant l’acétate d’eslicarbazépine.
Études chez le jeune animal
Dans des études à doses répétées chez le jeune chien, le profil de toxicité était comparable à celui
observé chez l’animal adulte. Dans l’étude de 10 mois, des baisses de la teneur minérale osseuse, de la
zone osseuse et/ou de la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires et/ou le fémur ont été
observées chez les animaux femelles traités à haute dose, à des niveaux d’exposition inférieurs aux
niveaux d’exposition clinique à l’eslicarbazépine chez l’enfant.
37
Les études de génotoxicité concernant l’acétate d’eslicarbazépine n’ont pas révélé de risque particulier
pour l’homme.
Des troubles de la fertilité ont été observés chez la rate ; des baisses du nombre d’implantation et
d’embryons vivants constatées lors de l’étude de fertilité chez la souris peuvent également indiquer
des effets sur la fertilité des femelles, cependant, les comptages de corps lutéaux n’ont pas été évalués.
L’acétate d’eslicarbazépine n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin, mais a induit des anomalies
squelettiques chez la souris. Des retards d’ossification, un poids réduit des fœtus, une augmentation
des anomalies squelettiques et viscérales mineures ont été observés à des doses toxiques pour la mère
lors des études d’embryotoxicité chez la souris, le rat et le lapin. Un retard du développement sexuel
de la génération F1 a été observé dans des études péri-postnatales chez la souris et le rat.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Povidone K 29/32
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
5 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en Aluminium/Aluminium ou PVC/Aluminium dans des boîtes de 7, 14 ou 28 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIAL - Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
38
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/001-006
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 avril 2009
Date de dernier renouvellement : 22 janvier 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
39
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 600 mg comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 600 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimés blancs d’une longueur de 17,3 mm, de forme oblongue portant la mention « ESL 600 »
gravée sur une face et une barre de cassure sur l’autre face. Le comprimé peut être divisé en doses
égales.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Zebinix est indiqué:
•
en monothérapie dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
chez des adultes avec une épilepsie récement diagnostiquée;
•
en association chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dans le traitement de
l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
Adultes
Zebinix peut être utilisé en monothérapie ou en association à un traitement anticonvulsivant en cours.
La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois
par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse individuelle, la dose pourra être
augmentée jusqu’à une dose maximum de 1 200 mg une fois par jour. En monothérapie, une dose de
1 600 mg une fois par jour pourrait être utilisée chez certains patients (voir rubrique 5.1)
Populations particulières
Sujets âgés (âgés de plus de 65 ans)
Il n’est pas nécessaire d’ajuster les doses chez les personnes âgées dont la fonction rénale n’est pas
affectée. En raison des données très limitées sur la dose de 1 600 mg en monothérapie chez les
personnes âgées, cette dose n’est pas recommandée chez cette population.
Insuffisance rénale
Le traitement sera instauré avec prudence chez les adultes, adolescents et enfants de plus de 6 ans
présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la
créatinine (CL
CR
) de la manière suivante :
- CL
CR
>60 ml/min : aucun ajustement posologique requis.
- CL
CR
30-60 ml/min : dose initiale de 200 mg (ou 5 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une
fois par jour ou de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois tous les deux
40
jours pendant 2 semaines, suivie d’une dose de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de
6 ans) une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse
individuelle.
- CL
CR
<30 ml/min : l’utilisation du produit n’est pas recommandée chez les patients atteints
d’insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
d’intensité légère à modérée.
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’ayant pas été étudiée chez l’insuffisant
hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n’est pas recommandée chez ce type de
patients.
Population pédiatrique
Enfants de plus de 6 ans
La dose initiale recommandée est de 10 mg/kg/jour, en une prise. La posologie doit être augmentée de
10 mg/kg/jour toutes les semaines ou toutes les deux semaines jusqu’à 30 mg/kg/jour, en fonction de
la réponse du patient. La dose maximale par jour est de 1200 mg (voir rubrique 5.1).
Enfants pesant 60 kg ou plus
Les enfants avec un poids de 60 kg ou plus doivent recevoir la même dose que les adultes.
La sécurité et l'efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine chez les enfants âgés de 6 ans et moins n'ont
pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et
5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Voie orale.
Zebinix peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Les patients qui n’arrivent pas à avaler les comprimés entiers peuvent les écraser et les mélanger à de
l’eau ou à des aliments semi-liquides, tels que de la compote de pommes, juste avant leur
administration par voie orale.
Changement de formulations
Sur la base des données comparatives de biodisponibilité entre le comprimé et la suspension buvable,
le passage d’une formulation à une autre chez un même patient est possible.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine,
oxcarbazépine) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Bloc atrio-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Idées suicidaires
La survenue d’idées ou d’un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des
antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des études randomisées contrôlées
contre placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère augmentation du risque
d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et les données
disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation du risque avec l'utilisation de l'acétate
d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de
manière régulière pour détecter des signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement
41
approprié doit être envisagé. Les patients (et leurs aidants) devront être avertis qu’ils doivent contacter
un médecin au plus vite en cas de survenue de tout signe de comportement ou d'idées suicidaires.
Troubles du système nerveux
Le traitement par acétate d’eslicarbazepine a été associé à des effets indésirables du système nerveux
central (ex. sensations vertigineuses et somnolence) pouvant augmenter le risque de survenue de
blessures accidentelles.
Autres mises en garde spéciales et précautions
Si le traitement de Zebinix doit être suspendu, cela doit se faire de manière progressive afin de limiter
le risque possible de crises convulsives à l’arrêt du traitement.
Réaction cutanée
La survenue d'une éruption cutanée (rash) a été décrite chez 1,2 % de la population totale traitée par
Zebinix au cours d'études cliniques chez le patient épileptique. Des cas d’urticaire et d’angio-œdème
ont été rapportés chez des patients sous Zebinix. L’angio-œdème dans un contexte
d’hypersensibilité/de réaction anaphylactique associée à un œdème laryngé peut être fatal. En cas de
signes ou de symptômes d’hypersensibilité, il est impératif d’interrompre immédiatement le traitement
par acétate d’eslicarbazepine et l’instauration d’un traitement alternatif doit être envisagée.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant engager le
pronostic vital et dont l’issue peut être fatale, ont été rapportés dans l’expérience post-
commercialisation avec le traitement par Zebinix. Lors de la prescription, il convient d’informer les
patients des signes et symptômes correspondants et de surveiller étroitement les éventuelles réactions
cutanées chez ces patients. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions surviennent,
Zebinix doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé (selon la
situation). Chez les patients ayant développé de telles réactions, le traitement par Zebinix ne devra à
aucun moment être réinstauré.
Allèle HLA-B* 1502 - chez les sujets d'origine chinoise (Han) ou Thaïlandaise et chez d'autres
populations asiatiques
Les porteurs de l’allèle HLA-B*1502 d’origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque
élevé d’apparition du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d’un traitement par
carbamazépine.
La structure chimique de l'acétate d'eslicarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est
possible que les patients porteurs de l'allèle HLA B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ
après traitement par acétate d'eslicarbazépine.
La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d’environ 10% chez les populations chinoises Han et
thaïlandaises.
Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant
l'instauration d’un traitement par carbamazépine ou autre substance active chimiquement apparentée.
Chez les patients ayant ces origines ethniques pour lesquelles la recherche de l'allèle HLA B*1502 est
positive, l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être
supérieurs aux risques.
Du fait de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, > 15 % aux
Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLA B*1502 chez les populations à risque peut être
envisagée.
Allèle HLA-A*3101 - Descendants européens et populations japonaises
Des études suggèrent que chez les patients d'origine européenne et les japonais la présence de l’allèle
HLA-A*3101 est associée à un risque majoré d'apparition des réactions cutanées induites par la
42
carbamazépine, tels que le Syndrome Stevens-Johnson (SSJ), l'épidermolyse nécrosante suraiguë (ou
Toxic epidermal necrolysis), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
Symptom) ou les moins sévères pustulose exanthémateuse aiguë généralisée et éruption
maculopapuleuse généralisée.
La prévalence de l'allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèle
HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10% dans la
population japonaise.
Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées
induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5.0% dans la population générale
à 26.0% chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5.0 %
à 3.8 %.
Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l'allèle HLA
A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par une composé chimiquement
apparenté.
Si des patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être porteurs de l'allèle
HLA-A*3101, l'utilisation de carbamazépine ou d'un composé apparenté peut être envisagée si les
bénéfices semblent être supérieurs aux risques.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie a été rapportée chez 1,5 % des patients traités par Zebinix. Celle-ci était
asymptomatique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes
cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La
fréquence de l’hyponatrémie augmentait avec la dose d’acétate d’eslicarbazépine. Chez les patients
atteints d’une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant
un traitement concomitant susceptible d’entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine,
carbamazépine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le
traitement par acétate d’eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d’apparition
de signes d’hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au
long du traitement. En cas d’hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par acétate
d’eslicarbazepine devra être interrompu.
Intervalle PR
Un allongement de l’intervalle PR a été observé au cours d’études cliniques évaluant l’acétate
d’eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines
pathologies (ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux
recevant un médicament concomitant connu pour ses effets sur l’allongement de l’intervalle PR.
Insuffisance rénale
Une attention particulière sera recommandée chez l’insuffisant rénal et un ajustement posologique sera
effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant
une CL
CR
<30 ml/min, l’utilisation de Zebinix n’est pas recommandée compte tenu d’une insuffisance
de données.
Insuffisance hépatique
Les données cliniques concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée étant
limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n’étant pas disponibles chez l’insuffisant
hépatique sévère, l’acétate d’eslicarbazepine sera prescrit avec prudence chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique légère à modérée et il ne sera pas utilisé chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique sévère.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
43
L’acétate d’eslicarbazépine est largement métabolisé en eslicarbazépine, laquelle est principalement
éliminée par glucuronidation.
In vitro,
on observe que l’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur
le CYP3A4 et les UDP-glucuronyl-transférases.
In vivo,
l’eslicarbazépine a présenté un effet inducteur
sur le métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 (ex.
Simvastatine). Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont principalement
métabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d’administration concomitante d’acétate
d’eslicarbazepine.
In vivo,
l’eslicarbazépine est susceptible d’avoir un effet inducteur sur le
métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDP-
glucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l’instauration/de l’arrêt du traitement ou d’un
changement de posologie qu’une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau
niveau d’activité enzymatique. Ce délai doit impérativement être pris en compte en cas d’utilisation de
Zebinix avant ou associé à d’autres médicaments nécessitant un ajustement posologique du fait de
l’administration concomitante avec Zebinix. L’eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le
CYP2C19. De ce fait, des interactions sont possibles en cas d’administration concomitante d’acétate
d’eslicarbazépine à forte dose et de produits fortement métabolisés par le CYP2C19 (ex. Phénytoïne).
Interactions avec d’autres antiépileptiques
Carbamazépine
Au cours d’une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une
diminution moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l’eslicarbazépine, très probablement
à cause d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine
ou à son métabolite, l’époxycarbamazépine, n’a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il
peut être nécessaire d'augmenter la dose d’acétate d’eslicarbazepine en cas d’administration
concomitante de carbamazépine. Les résultats d’études menées chez des patients ont montré qu’un
traitement concomitant augmentait le risque de survenue des effets indésirables suivants : diplopie,
coordination anormale et sensation vertigineuse. Une augmentation d'autres effets indésirables
spécifiques dus à l’association de carbamazépine et d'acétate d’eslicarbazépine ne peut pas être exclue.
Phénytoïne
Au cours d’une étude sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate
d’eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de
l’exposition au métabolite actif, à savoir l’eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une
induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l’exposition à
la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire
d’augmenter la dose d’acétate d’eslicarbazepine et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la
réponse individuelle du patient.
Lamotrigine
La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l’acétate d’eslicarbazépine et de la
lamotrigine ; une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant sur des
sujets sains évaluant l’administration de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour a
montré une interaction pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l’exposition à la
lamotrigine) entre l’acétate d’eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement
posologique n’est recommandé. Toutefois, étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible
d’observer un effet cliniquement significatif chez certains patients.
Topiramate
Au cours d’une étude portant sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate
d’eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n’a montré aucun changement significatif de
l’exposition à l’eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l’exposition au topiramate,
laquelle était probablement due à une réduction de la biodisponibilité du topiramate. Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Valproate et lévétiracétam
44
Une analyse pharmacocinétique de population d’études de phase III menées chez des patients
épileptiques adultes a indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam
n'avait pas d'effet sur l'exposition à l’eslicarbazépine, mais ceci n'a pas été vérifié par des études
conventionnelles d'interactions médicamenteuses.
Oxcarbazépine
L’utilisation concomitante de l’acétate d’eslicarbazépine et de l’oxcarbazépine n’est pas
recommandée, car elle peut conduire à une surexposition aux métabolites actifs.
Autres médicaments
Contraceptifs oraux
L’administration de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous
pilule œstroprogestative a montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l’exposition
systémique au lévonorgestrel et à l’éthinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une
induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer devront impérativement utiliser
un mode de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix et ce, jusqu’à la fin de leur cycle
menstruel en cours une fois le traitement terminé (voir rubrique 4.6).
Simvastatine
Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à
800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de
l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d’une induction de CYP3A4. Une
augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante
d'acétate d'eslicarbazépine.
Rosuvastatine
Une diminution moyenne de 36-39% de l'exposition systémique a été observée chez le sujet sain lors
de l’administration concomitante avec de l'acétate d'eslicarbazépine à une dose de 1 200 mg une fois
par jour. Le mécanisme de cette diminution est inconnu, mais peut être dû à un effet sur l'activité du
transporteur pour la rosuvastatine seule ou en combinaison avec une induction de son métabolisme.
Etant donné que la relation entre l'exposition et l'activité du médicament n'est pas élucidée, la
surveillance de la réponse au traitement (e.g. taux de cholestérol) est recommandée.
Warfarine
L’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et de
warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l’exposition à
la S-warfarine. Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n’a été
observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l’interaction
médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l’INR dans les premières semaines de
traitement ou en cas d’interruption d’un traitement associant warfarine et acétate d’eslicarbazépine.
Digoxine
Une étude sur des sujets sains n’a montré aucune influence de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine
une fois par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l’acétate
d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
En raison d’une relation structurale entre l’acétate d’eslicarbazépine et les antidépresseurs tricycliques,
une interaction entre l’acétate d’eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
45
Grossesse
Risques liés à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général
On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique était deux à trois fois supérieure au taux d’environ 3 % dans la population
générale. Les malformations les plus couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations
cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. Toutes les femmes en âge de procréer et prenant un
traitement antiépileptique, et en particulier les femmes envisageant une grossesse ou enceintes,
devront recevoir les conseils médicaux avisés d’un spécialiste concernant le risque potentiel engendré
aussi bien par les crises que par le traitement antiépileptique pour le fœtus. L’arrêt brutal du traitement
par médicaments antiépileptiques (MAE) devra être évité, étant donné la possibilité de crises
susceptibles d’avoir des conséquences délétères pour la femme et pour l’enfant à naître.
La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs MAE
pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à une
monothérapie, en fonction des antiépileptiques associés.
Des troubles neurodéveloppementaux ont été observés chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique. Il n’y a pas de donnée disponible pour l’acétate d’eslicarbazépine
concernant ce risque.
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
l’acétate d’eslicarbazépine. Il existe une interaction médicamenteuse entre l’acétate d’eslicarbazépine
et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée
doit être utilisée pendant le traitement et jusqu’au terme du cycle menstruel en cours, une fois le
traitement terminé. Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées concernant l’utilisation
d’autres méthodes contraceptives efficaces. Au moins une méthode de contraception efficace (telle
qu’un dispositif intra-utérin) ou deux formes complémentaires de contraception incluant une méthode
barrière doivent être utilisées. Dans chaque cas, le contexte individuel doit être évalué en impliquant la
patiente dans la discussion au moment de choisir la méthode de contraception.
Risque en lien avec l’acétate d’eslicarbazépine
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
« Fertilité » section 5.3). Un risque chez l’homme (y compris de malformations congénitales majeures,
de troubles neurodéveloppementaux et d’autres effets toxiques sur la reproduction) est inconnu.
L’acétate d’eslicarbazépine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, à moins que le bénéfice
attendu soit jugé supérieur au risque après considération attentive des autres options thérapeutiques
adaptées envisageables.
En cas de grossesse sous acétate d’eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce
traitement, il convient de réévaluer l’utilisation de Zebinix et de favoriser l'utilisation des doses
minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois
premiers mois de grossesse. Les patientes devront recevoir tous les conseils adéquats concernant la
possibilité d’une augmentation du risque de malformations et bénéficier également d’un diagnostic
prénatal.
Surveillance et prévention
L’utilisation d’antiépileptiques peut entraîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à
l’origine de malformations fœtales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée
avant et au cours de la grossesse. L’efficacité de cette supplémentation n’étant pas prouvée, un
diagnostic prénatal spécifique peut être proposé et ce, même chez les femmes bénéficiant d’une
supplémentation en acide folique.
46
Chez le nouveau-né
On a rapporté l’apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par
antiépileptiques. Il convient par conséquent d’administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au
cours des dernières semaines de grossesse, ainsi qu’au nouveau-né.
Allaitement
On ne sait pas si l’acétate d’eslicarbazépine / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les
études chez l’animal ont montré l’existence d’une excrétion de l’eslicarbazépine dans le lait maternel.
Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l’allaitement devra être interrompu au cours du
traitement par acétate d’eslicarbazepine.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur les effets de l’acétate d’eslicarbazépine sur la fertilité humaine. Les
études menées chez l’animal ont montré des troubles de la fertilité après un traitement par acétate
d’eslicarbazépine (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Zebinix a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Certains patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou
troubles visuels, en particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d’avertir les patients sur
la possibilité d’une diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à la conduite ou
à l'utilisation de machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d’utiliser de machines tant que leur
aptitude n’a pas été clairement établie.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Dans des études cliniques (traitement adjuvant et monothérapie), 2 434 patients souffrant d’épilepsie
partielle ont été traités par acétate d’eslicarbazépine (1 983 patients adultes et 451 patients
pédiatriques) et 51 % d’entre eux ont présenté des effets indésirables.
Les effets indésirables observés étaient généralement d’intensité légère à modéré et sont apparus
majoritairement au cours des premières semaines de traitement par acétate d’eslicarbazépine.
Les risques qui ont été identifiés pour Zebinix sont principalement des effets indésirables de classe
dose-dépendants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans des études contrôlées
contre placebo lors d’un traitement adjuvant chez des patients épileptiques adultes ainsi que dans une
étude contrôlée en monothérapie versus carbamazépine à libération prolongée, ont été : vertiges,
somnolence, céphalée et nausées. La majorité des effets indésirables ont été rapportés chez <3% des
sujets de chaque groupe.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés
dans l’expérience post-commercialisation avec le traitement par Zebinix (voir rubrique 4.4).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables associés à l’acétate d’eslicarbazépine et issus d’études cliniques et de la
surveillance post-commercialisation sont mentionnés dans le tableau ci-dessous.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables : très fréquents
(≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1,000 à <1/100) et fréquence indéterminée (ne
47
peut être estimées sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets
adverses sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : effets indésirables consécutifs au traitement, associés à Zebinix et issus d’études cliniques
et de la surveillance post-commercialisation
Classe de
Très
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
système
fréquent
indéterminée
d’organe
Affections
Anémie
Thrombopénie,
hématologiques
leucopénie
et du système
lymphatique
Affections du
Hypersensibilité
système
immunitaire
Affections
Hypothyroïdie
endocriniennes
Troubles du
Hyponatrémie, Déséquilibre
Syndrome de
métabolisme et
appétit
électrolytique,
type SIADH
de la nutrition
diminué
déshydratation,
(sécrétion
hypochlorémie
inappropriée
d’hormone
antidiurétique)
avec signes et
symptômes de
léthargie,
nausée, vertiges,
baisse de
l’osmolalité
sérique
(sanguine),
vomissement,
céphalée, état
confusionnel ou
autres signes et
symptômes
neurologiques.
Affections
Insomnie
Trouble psychotique,
psychiatriques
apathie, dépression,
nervosité, agitation,
irritabilité, déficit de
l’attention/hyperactivité,
état confusionnel,
troubles de l’humeur,
pleurs, retard
psychomoteur, anxiété
48
Affections du
système nerveux
Sensation
vertigineuse,
somnolence
Céphalée,
perturbation de
l’attention,
tremblement,
ataxie, trouble
de l’équilibre
Affections
oculaires
Diplopie,
vision trouble
Affections de
l’oreille et du
labyrinthe
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Vertige
Troubles de la
coordination, troubles de
la mémoire, amnésie,
hypersomnie, sédation,
aphasie, dysesthésie,
dystonie, léthargie,
parosmie, syndrome
cérébelleux, convulsion,
neuropathie
périphérique,
nystagmus, trouble du
langage, dysarthrie,
sensation de brûlure,
paresthésie, migraine
Déficience visuelle,
oscillopsie, anomalie
des mouvements
conjugués des yeux,
hyperhémie oculaire
Hypo-acousie,
acouphènes
Palpitations, bradycardie
Hypertension (y compris
crise d’hypertension),
hypotension,
hypotension
orthostatique, bouffés
vasomotrices, froideur
des extrémités
Épistaxis, douleur à la
poitrine
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
gastro-
intestinales
Nausées,
vomissement,
diarrhée
Affections
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Constipation, dyspepsie,
gastrite, douleur
abdominale, bouche
sèche, gêne abdominale,
distension abdominale,
gingivite, méléna,
douleur dentaire
Troubles hépatiques
Alopécie, sécheresse
cutanée, hyperhidrose,
érythème, trouble de la
peau, prurit, dermatite
allergique
Pancréatite
Rash
Nécrolyse
épidermique
toxique,
syndrome de
Stevens-Johnson,
hypersensibilité
médicamenteuse
avec éosinophilie
et symptômes
systémiques
(syndrome
DRESS), angio-
œdème, urticaire
49
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections du
rein et des voies
urinaires
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d'administration
Investigations
Myalgie, trouble du
métabolisme osseux,
faiblesse musculaire,
douleur aux extrémités
Infection des voies
urinaires
Fatigue,
troubles de la
marche,
asthénie
Poids
augmenté
Malaise, frissons,
œdèmes périphériques
Lésions,
intoxications et
complications
liées aux
procédures
Description des effets indésirables sélectionnés
Pression artérielle
diminuée, poids abaissé,
pression artérielle
augmentée, natrémie
diminuée, diminution du
chlorure dans le sang,
augmentation de
l’ostéocalcine,
hématocrite diminué,
hémoglobine diminuée,
augmentation des
enzymes hépatiques
Toxicité médicamenteus
e, chute, brulûre
thermique
Affections oculaires et du système nerveux
Chez les patients traités à la fois par carbamazépine et acétate d’eslicarbazépine au cours des études
contrôlées contre placebo,
les effets indésirables suivants ont été observés: diplopie (11,4% des sujets
avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,4% des sujets sans traitement concomitant de
carbamazépine), coordination anormale (6,7% avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,7%
sans traitement concomitant de carbamazépine) et les étourdissements (30,0% avec traitement
concomitant de carbamazépine, 11,5% sans traitement concomitant de carbamazépine), voir rubrique
4.5.
Intervalle PR
L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine est associée à un allongement de l’intervalle PR.
L’apparition d’effets indésirables liés à l’allongement de l’intervalle PR (ex. bloc AV, syncope,
bradycardie) est possible.
Effets indésirables liés à la classe thérapeutique
Aucun effet indésirable rare, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, un lupus
érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n’a été observé au cours des études
contrôlées contre placebo évaluant l‘efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine dans l’épilepsie. Ils ont en
revanche été rapportés avec l’usage de l’oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par
acétate d’eslicarbazepine n’est donc pas exclue.
Une diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures ont été rapportés
chez les patients sous traitement prolongé avec des antiépileptiques structurellement proches comme
carbamazépine et oxcarbazépine. Le mécanisme par lequel le métabolisme osseux est affecté n’a pas
été identifié.
50
Population pédiatrique
Dans des études contrôlées versus placebo incluant des patients âgés de 2 à 18 ans souffrant de crises
partielles (238 patients traités par acétate d’eslicarbazépine et 189 par placebo), 35,7 % des patients
traités par acétate d’eslicarbazépine et 19 % des patients sous placebo ont présenté des effets
indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par acétate
d’eslicarbazépine étaient la diplopie (5,0 %), la somnolence (8,0 %) et les vomissements (4,6 %).
Le profil des effets indésirables de l’acétate d’eslicarbazépine est généralement similaire dans tous les
groupes d’âge. Dans le groupe des 6 à 11 ans, les effets indésirables les plus fréquents observés chez
plus de deux patients traités par acétate d’eslicarbazépine était la diplopie (9,5 %), la somnolence
(7,4 %), les sensations vertigineuses (6,3 %), les convulsions (6,3 %) et les nausées (3,2 %) ; dans le
groupe des 12 à 18 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient la somnolence (7,4 %), les
vomissements (4,2 %), la diplopie (3,2 %) et la fatigue (3,2 %). La sécurité d’emploi de Zebinix chez
l’enfant âgé de 6 ans et moins n’a pas été établie à ce jour.
Le profil de sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine était généralement similaire entre les adultes et les
patients pédiatriques, sauf en ce qui concerne l’agitation (fréquent, 1,3 %) et la douleur abdominale
(fréquent, 2,1 %) qui étaient plus communes chez les enfants que chez les adultes. Les sensations
vertigineuses, la somnolence, les vertiges, l’asthénie, les troubles de la marche, les tremblements,
l’ataxie, les troubles de l’équilibre, la vision trouble, les diarrhées, le rash et l’hyponatrémie étaient
moins communs chez les enfants que chez les adultes. La dermatite allergique (peu fréquent, 0,8 %) a
été rapportée uniquement dans la population pédiatrique.
Les données de sécurité à long terme au sein de la population pédiatrique obtenues dans le cadre des
extensions en ouvert de l’étude de phase III coïncidaient avec le profil de sécurité connu du produit
sans nouvelles données observées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les symptômes observés après un surdosage d’acétate d’eslicarbazépine sont surtout associés à des
altérations du système nerveux central (par exemple, crises convulsives de tous types, état épileptique)
et troubles cardiaques (arythmie cardiaque notamment). Il n’existe aucun antidote spécifique. En cas
de surdosage, il convient d’administrer un traitement symptomatique assurant le maintien des
fonctions vitales à poursuivre aussi longtemps que nécessaire. Les métabolites de l’acétate
d’eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir rubrique
5.2).
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, Dérivés des carboxamides, code ATC: N03AF04
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action exact de l’acétate d’eslicarbazépine est inconnu. Des études
électrophysiologiques
in vitro
indiquent néanmoins que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites
stabilisent l’inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant ainsi leur retour à un état
activé et de ce fait les décharges neuronales répétées
51
Effet pharmacodynamique
Il a été démontré que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l’apparition de
crises chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d’une efficacité
anticonvulsivante chez l'homme. Chez l’être humain, l’activité pharmacologique de l’acétate
d’eslicarbazépine s’exerce principalement par le biais de son métabolite actif l’eslicarbazépine.
Efficacité clinique
Population adulte
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en traitement adjuvant ont été démontrées au cours de
quatre études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1 703 patients
randomisées adultes présentant une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et
trois antiépileptiques concomitants. Dans ces études l’association à l’oxcarbazépine et au felbamate
n’était pas autorisée. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses quotidiennes uniques de
400 mg (dans l’étude -301 et 302 uniquement), 800 mg et 1 200 mg. Les doses d’acétate
d’eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1 200 mg une fois par jour étaient significativement plus
efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12
semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction ≥ 50
% (1581 analysé) de la fréquence
des crises dans les études de phase III était de 19,3 % pour le placebo, de 20,8 % pour l’acétate
d’eslicarbazépine 400 mg, de 30,5 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 800 mg et de 35,3 % pour
l’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour.
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en monothérapie a été démontrée dans une étude contrôlée
contre un comparateur (carbamazépine à libération contrôlée), menée en double aveugle et incluant
815 patients adultes randomisés ayant un diagnostic récent d’épilepsie partielle. L’acétate
d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 800 mg, 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par
jour. Les doses du comparateur actif (carbamazépine à libération contrôlée) ont été de 200 mg, 400 mg
et 600 mg, deux fois par jour. Tous les sujets ont été randomisés à la dose la plus faible ; la dose
supérieure suivante leur a été attribuée uniquement en cas de crise épileptique. Parmi 815 patients
randomisés, 401 patients ont été traités par acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (271 patients
[67,6 %] ont été maintenus à la dose de 800 mg, 70 patients [17,5 %] à la dose de 1 200 mg et
60 patients [15,0 %] ont été traités à 1 600 mg). Dans l’analyse d’efficacité primaire dans laquelle les
abandons ont été considérés comme une absence de réponse, 71,1 % des sujets ont été classés comme
n’ayant aucune crise épileptique dans le groupe acétate d’eslicarbazépine et 75,6 % dans le groupe
libération contrôlée de carbamazépine pendant la période d’évaluation de 26 semaines (différence
moyenne de risque -4,28 %, intervalle de confiance à 95 % : [-10,30 ; 1,74]). L’effet thérapeutique
observé durant la période d’évaluation de 26 semaines s’est maintenu pendant 1 an de traitement chez
64,7 % des sujets du groupe acétate d’eslicarbazépine et chez 70,3 % des sujets du groupe
carbamazépine à libération contrôlée classés comme n’ayant aucune crise épileptique (différence
moyenne de risque -5,46 %, intervalle de confiance à 95 % : [-11,88 ; 0,97]). Dans l’analyse de
l’échec thérapeutique (risque de crise épileptique) basée sur l’analyse du délai de survenue d’un
événement (analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox), l’estimateur de Kaplan-Meier du risque de
crise épileptique à la fin de la période d’évaluation a été de 0,06 pour la carbamazépine et 0,12 pour
l’acétate d’eslicarbazépine avec une augmentation supplémentaire du risque après un an à 0,11 pour la
carbamazépine et 0,19 pour l’acétate d’eslicarbazépine (p=0,0002).
À un an, la probabilité d’arrêt du médicament en raison d’effets indésirables ou de manque d’efficacité
a été de 0,26 pour l’acétate d’eslicarbazépine et de 0,21 pour la libération contrôlée de carbamazépine.
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine dans le cadre de conversion à la monothérapie a été évaluée
dans 2 études contrôlées, randomisées et menées en double aveugle chez 365 patients adultes souffrant
d’épilepsie partielle. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 1 200 mg et 1 600 mg
administrées une fois par jour. Les taux d’absence de crises épileptiques durant toute la période de
10 semaines de monothérapie ont été de 7,6 % (1 600 mg) et de 8,3 % (1 200 mg) dans une étude et de
10,0 % (1 600 mg) et 7,4 % (1 200 mg) dans une autre étude.
52
Sujets âgés
La sécurité et l’efficacité de l’acetate d’eslicarbazepine en association pour le traitement des crises
partielles chez les sujets âgés ont été évaluées lors d’une étude non contrôlée, d’une durée de 26
semaines, sur 72 personnes (âgées de ≥ 65 ans). Les résultats montrent que l’incidence des effets
indésirables dans cette population (65.3 %) est similaire à celle de la population générale analysée lors
des études double-aveugle sur l’épilepsie (66.8%). Les effets indésirables individuels les plus
fréquents ont été sensations vertigineuses (12.5% des patients), somnolence (9.7%), fatigue,
convulsion et hyponatrémie (8.3%, chacun), nasopharyngite (6.9%) et infection des voies respiratoires
supérieures (5.6%). Un total de 50 sur 72 individus qui ont commencé l’étude ont terminé le traitement
de 26 semaines, ce qui correspond à un taux de maintien de 69,4% (voir section 4.2 pour plus
d’information sur l’utilisation chez les sujets âgés). Les données disponibles chez la population âgée
en monothérapie sont limitées. Seuls quelques sujets (N=27) âgés de plus de 65 ans ont été traités par
acétate d’eslicarbazépine dans une étude sur la monothérapie.
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine en association pour le traitement des crises
partielles chez l’enfant ont été évaluées lors d’une étude de phase II menée chez des enfants âgés de 6
à 16 ans (N=123) et d’une étude de phase III menée chez des enfants âgés de 2 à 18 ans (N=304). Ces
deux études étaient en double aveugle et contrôlées contre placebo avec une période d’entretien de
respectivement 8 semaines (étude 208) et 12 semaines (étude 305). L’étude 208 a inclus 2 périodes
consécutives d’extension en ouvert, à long terme (1 an pour la période II et 2 ans pour la période III) et
l’étude 305 a inclus 4 périodes consécutives d’extension en ouvert, à long terme (1 an pour les
périodes II, III et IV et 2 ans pour la période V). L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses de
20 et 30 mg/kg/jour, jusqu’à un maximum de 1 200 mg/jour. La dose cible était de 30 mg/kg/jour dans
l’étude 208 et de 20 mg/kg/jour dans l’étude 305. Les doses pouvaient être ajustées en fonction de la
tolérance et de la réponse au traitement.
Durant la période en double aveugle de l’étude de phase II, l’évaluation de l’efficacité était un critère
secondaire. La réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des
crises entre l’inclusion et la période d’entretien était significativement plus élevée avec l’acétate
d’eslicarbazépine (-34,8 %) comparé au placebo (-13,8 %). 42 patients (50,6 %) dans le groupe acétate
d’eslicarbazépine contre 10 patients (25,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de
la fréquence standardisée des crises
≥50
%), ce qui représente une différence significative (p=0,009).
Durant la période en double aveugle de l’étude de phase III, la réduction moyenne (méthode des
moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises avec l’acétate d’eslicarbazépine (-18,1 % par
rapport à la valeur initiale) était différente du placebo (-8,6 % par rapport à la valeur initiale), mais non
statistiquement significative (p=0,2490). 41 patients (30,6 %) dans le groupe acétate d’eslicarbazépine
contre 40 patients (31,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence
standardisée des crises
≥50
%), ce qui représente une différence non significative (p = 0,9017). Des
analyses
post-hoc
de sous-groupes pour l’étude de phase III ont été conduites par tranches d’âge et chez
des patients de plus de 6 ans, ainsi que par dose. Chez les enfants de plus de 6 ans, 36 patients (35,0 %)
dans le groupe acétate d’eslicarbazépine contre 29 patients (30,2 %) dans le groupe placebo étaient
répondeurs (p = 0,4759) et la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence
standardisée des crises était plus élevée dans le groupe acétate d’eslicarbazépine par rapport au groupe
placebo (-24,4 % contre -10,5 %) ; cependant, la différence de 13,9 % n’était pas statistiquement
significative (p = 0,1040). Au total, 39 % des patients de l’étude 305 ont bénéficié d’un ajustement à la
dose maximale possible (30 mg/kg/jour). Parmi eux, en excluant les patients âgés de 6 ans et moins,
14 patients (48,3 %) du groupe acétate d’eslicarbazépine et 11 patients (30,6 %) du groupe placebo
étaient répondeurs (p = 0,1514). Malgré la solidité limitée de ces analyses post-hoc de sous-groupes, les
données suggèrent une augmentation de la taille de l’effet dépendant de l’âge et de la dose.
Dans l’extension en ouvert de 1 an (période II) de l’étude de phase III (population en intention de
traiter N = 225), le taux global de répondeurs était de 46,7 % (en constante augmentation de 44,9 %
(semaines 1-4) à 57,5 % (semaines > 40)). La fréquence médiane des crises était de 6,1 (passant de 7,0
53
(semaines 1-4) à 4,0 (semaines > 40), donnant une variation médiane de -46,7 % par rapport à la
situation initiale). La variation médiane a été plus importante dans le groupe placebo précédent (-
51,4 %) que dans le groupe acétate d’eslicarbazépine précédent (-40,4 %). La proportion de patients
présentant une exacerbation (hausse de ≥
25 %) par rapport à la situation initiale était de 14,2 %.
Dans les 3 extensions en ouvert (population en intention de traiter N = 148), le taux global de
répondeurs était de 26,6% comparé à la situation initiale des périodes III-V (c’est-à-dire les 4 dernières
semaines dans la période II). La fréquence médiane des crises était de 2,4 (donnant une variation
médiane de -22,9 % par rapport à la situation initiale des périodes III-V). La baisse globale médiane
dans la période I a été plus importante chez les patients traités par acétate d’eslicarbazépine (-25,8 %)
que chez les patients sous placebo (-16,4 %). La proportion globale de patients présentant une
exacerbation (hausse de ≥
25 %) par rapport à la situation initiale des périodes III-V était de 25,7 %.
Sur les 183 patients qui ont participé aux périodes I et II de l’étude jusqu’à leur terme, 152 patients ont
été inclus dans la période III. Parmi eux, 65 patients ont reçu de l’acétate d’eslicarbazépine et
87 patients ont reçu un placebo durant la partie en double aveugle de l’étude. 14 patients (9,2 %) ont
mené à terme un traitement en ouvert par acétate d’eslicarbazépine sur toute la période V. La raison la
plus fréquente d’arrêt de l’étude, toutes périodes confondues, était une demande du promoteur
(30 patients dans la période III [19,7 % des patients qui ont été inclus dans la période III], 9 dans la
période IV [9,6 % des patients qui ont été inclus dans la période IV], et 43 dans la période V [64,2 %
des patients qui ont été inclus dans la période V]).
En tenant compte des limitations dûes à des données en ouvert non contrôlées, la réponse à long terme
à l’acétate d’eslicarbazépine dans les périodes en ouvert de l’étude était globalement maintenue.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Zebinix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l’épilepsie partielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’acétate d’eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de
l’acétate d’eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de
quantification. La C
max
de l’eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose
(t
max
). On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés dans les urines
correspondait à plus de 90 % d’une dose d’acétate d’eslicarbazépine.
La biodisponibilité (AUC et C
max
) de l’eslicarbazépine administrée par voie orale sous forme de
comprimé écrasé, mélangé à de la compote de pommes ou dissous dans de l’eau, est comparable à
celle d’un comprimé entier.
Distribution
La liaison de l’eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et
indépendante de sa concentration. Les études
in vitro
ont montré que la liaison aux protéines
plasmatiques n’était pas significativement modifiée par la présence de warfarine, de diazépam, de
digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de
la phénytoïne et du tolbutamide n’était pas significativement modifiée par la présence
d’eslicarbazépine.
Biotransformation
L’acétate d’eslicarbazépine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur
l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. L'état d'équilibre plasmatique est
54
obtenu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de
l’ordre de 20 à 24 heures. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes
ont montré une demi-vie apparente de l'eslicarbazépine de 10 à 20 heures et de 13 à 20 heures,
respectivement. Les métabolites plasmatiques mineurs sont la R-licarbazépine et l’oxcarbazépine, qui
se sont révélés actifs, et les conjugués avec l’acide glucuronique de l’acétate d’eslicarbazépine, de
l’eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l’oxcarbazépine.
L’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.
L’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et des effets inhibiteurs sur le CYP2C19
(comme indiqué dans la rubrique 4.5)
Les études évaluant l’effet de l’eslicarbazépine sur des hépatocytes humains frais ont montré une
légère induction de la glucuronidation médiée par UGT1A1.
Elimination
Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d’un conjugué
glucuronide. Au total, l’eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites
totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme
du conjugué glucuronide.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre
400 mg et 1 200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.
Sujet âgé (âgé de plus de 65 ans)
Le profil pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine reste inchangé chez le sujet âgé, avec une
clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systémique par excrétion rénale. Une étude incluant des patients adultes atteints d’une insuffisance
rénale légère à sévère a montré que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Un ajustement
posologique est recommandé chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dont la
clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas recommandée chez les enfants âgés de 2 à 6 ans.
À cet âge, l’activité intrinsèque du processus d’élimination n’est pas encore arrivée à maturité.
L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique et le métabolisme de l’acétate d’eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet
sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration per os de doses répétées. En cas
d’insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas
modifiée. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2).
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas été évaluée chez l'insuffisant hépatique
sévère.
Sexe
55
Les études sur le sujet sain et sur les patients ont montré que la pharmacocinétique de l’acétate
d’eslicarbazépine ne différait pas en fonction du sexe.
Population pédiatrique
De manière similaire à ce qui se produit chez l’adulte, l’acétate d’eslicarbazépine est fortement
métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l’acétate d’eslicarbazépine administré per os
restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La C
max
de l’eslicarbazépine est atteinte en
2 à 3 heures après administration de la dose (t
max
). Il a été démontré que le poids corporel à un effet sur
le volume de distribution et la clairance. De plus, un impact de l’âge, indépendamment du poids, sur la
clairance de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas pu être exclu, en particulier dans la tranche des plus
jeunes (2-6 ans).
Enfants âgés de 6 ans et moins
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que dans le sous-groupe d’enfants âgés de 2
à 6 ans, des doses de 27,5 mg/kg/jour et de 40 mg/kg/jour sont nécessaires pour atteindre des
expositions qui sont équivalentes aux doses thérapeutiques de 20 et 30 mg/kg/jour chez l’enfant de
plus de 6 ans.
Enfants âgés de plus de 6 ans
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent une exposition comparable à
l’eslicarbazépine entre 20 et 30 mg/kg/jour chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes prenant
respectivement 800 et 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (voir rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables observés chez l’animal sont survenus à des taux d’exposition sensiblement
inférieurs aux taux d’exposition en clinique (exposition à l’eslicarbazépine, métabolite principal et
pharmacologiquement actif de l’acétate d’eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur
une exposition comparative n’a été établie.
Des signes de néphrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration
répétée chez le rat, mais ils n’ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec
une exacerbation d’une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette
espèce.
Une hypertrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d’études de toxicité
évaluant l’administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence
d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d’une étude de cancérogénèse chez la
souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un
effet non observé chez les patients recevant l’acétate d’eslicarbazépine.
Études chez le jeune animal
Dans des études à doses répétées chez le jeune chien, le profil de toxicité était comparable à celui
observé chez l’animal adulte. Dans l’étude de 10 mois, des baisses de la teneur minérale osseuse, de la
zone osseuse et/ou de la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires et/ou le fémur ont été
observées chez les animaux femelles traités à haute dose, à des niveaux d’exposition inférieurs aux
niveaux d’exposition clinique à l’eslicarbazépine chez l’enfant.
Les études de génotoxicité concernant l’acétate d’eslicarbazépine n’ont pas révélé de risque particulier
pour l’homme.
56
Des troubles de la fertilité ont été observés chez la rate ; des baisses du nombre d’implantation et
d’embryons vivants constatées lors de l’étude de fertilité chez la souris peuvent également indiquer
des effets sur la fertilité des femelles, cependant, les comptages de corps lutéaux n’ont pas été évalués.
L’acétate d’eslicarbazépine n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin, mais a induit des anomalies
squelettiques chez la souris. Des retards d’ossification, un poids réduit des fœtus, une augmentation
des anomalies squelettiques et viscérales mineures ont été observés à des doses toxiques pour la mère
lors des études d’embryotoxicité chez la souris, le rat et le lapin. Un retard du développement sexuel
de la génération F1 a été observé dans des études péri-postnatales chez la souris et le rat.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Povidone K 29/32
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
5 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en Aluminium/Aluminium ou PVC/Aluminium dans des boîtes de 30 ou 60 comprimés.
Flacons PEHD avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène dans des boîtes de 90 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIAL - Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/007-011
57
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 avril 2009
Date de dernier renouvellement : 22 janvier 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
58
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 800 mg comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 800 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimés blancs, d’une longueur de 19 mm de forme oblongue portant la mention « ESL 800 »
gravée sur une face et une barre de cassure sur l’autre face. Le comprimé peut être divisé en doses
égales s.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Zebinix est indiqué:
•
en monothérapie dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
chez des adultes avec une épilepsie récement diagnostiquée;
•
en association chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dans le traitement de
l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
Adultes
Zebinix peut être utilisé en monothérapie ou en association à un traitement anticonvulsivant en cours.
La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois
par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse individuelle, la dose pourra être
augmentée jusqu’à une dose maximum de 1 200 mg une fois par jour. En monothérapie, une dose de
1 600 mg une fois par jour pourrait être utilisée chez certains patients (voir rubrique 5.1)
Populations particulières
Sujets âgés (âgés de plus de 65 ans)
Il n’est pas nécessaire d’ajuster les doses chez les personnes âgées dont la fonction rénale n’est pas
affectée. En raison des données très limitées sur la dose de 1 600 mg en monothérapie chez les
personnes âgées, cette dose n’est pas recommandée chez cette population.
Insuffisance rénale
Le traitement sera instauré avec prudence chez les adultes, adolescents et enfants de plus de 6 ans
présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la
créatinine (CL
CR
) de la manière suivante :
- CL
CR
>60 ml/min : aucun ajustement posologique requis.
- CL
CR
30-60 ml/min : dose initiale de 200 mg (ou 5 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une
fois par jour ou de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois tous les deux
59
jours pendant 2 semaines, suivie d’une dose de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de
6 ans) une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse
individuelle.
- CL
CR
<30 ml/min : l’utilisation du produit n’est pas recommandée chez les patients atteints
d’insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
d’intensité légère à modérée.
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’ayant pas été étudiée chez l’insuffisant
hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n’est pas recommandée chez ce type de
patients.
Population pédiatrique
Enfants de plus de 6 ans
La dose initiale recommandée est de 10 mg/kg/jour, en une prise. La posologie doit être augmentée de
10 mg/kg/jour toutes les semaines ou toutes les deux semaines jusqu’à 30 mg/kg/jour, en fonction de
la réponse du patient. La dose maximale par jour est de 1200 mg (voir rubrique 5.1).
Enfants pesant 60 kg ou plus
Les enfants avec un poids de 60 kg ou plus doivent recevoir la même dose que les adultes.
La sécurité et l'efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine chez les enfants âgés de 6 ans et moins n'ont
pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et
5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Voie orale.
Zebinix peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Les patients qui n’arrivent pas à avaler les comprimés entiers peuvent les écraser et les mélanger à de
l’eau ou à des aliments semi-liquides, tels que de la compote de pommes, juste avant leur
administration par voie orale.
Changement de formulations
Sur la base des données comparatives de biodisponibilité entre le comprimé et la suspension buvable,
le passage d’une formulation à une autre chez un même patient est possible.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine,
oxcarbazépine) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Bloc atrio-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Idées suicidaires
La survenue d’idées ou d’un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des
antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des études randomisées contrôlées
contre placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère augmentation du risque
d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et les données
disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation du risque avec l'utilisation de l'acétate
d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de
manière régulière pour détecter des signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement
60
approprié doit être envisagé. Les patients (et leurs aidants) devront être avertis qu’ils doivent contacter
un médecin au plus vite en cas de survenue de tout signe de comportement ou d'idées suicidaires.
Troubles du système nerveux
Le traitement par acétate d’eslicarbazepine a été associé à des effets indésirables du système nerveux
central (ex. sensations vertigineuses et somnolence) pouvant augmenter le risque de survenue de
blessures accidentelles.
Autres mises en garde spéciales et précautions
Si le traitement de Zebinix doit être suspendu, cela doit se faire de manière progressive afin de limiter
le risque possible de crises convulsives à l’arrêt du traitement.
Réaction cutanée
La survenue d'une éruption cutanée (rash) a été décrite chez 1,2 % de la population totale traitée par
Zebinix au cours d'études cliniques chez le patient épileptique. Des cas d’urticaire et d’angio-œdème
ont été rapportés chez des patients sous Zebinix. L’angio-œdème dans un contexte
d’hypersensibilité/de réaction anaphylactique associée à un œdème laryngé peut être fatal. En cas de
signes ou de symptômes d’hypersensibilité, il est impératif d’interrompre immédiatement le traitement
par acétate d’eslicarbazepine et l’instauration d’un traitement alternatif doit être envisagée.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant engager le
pronostic vital et dont l’issue peut être fatale, ont été rapportés dans l’expérience post-
commercialisation avec le traitement par Zebinix. Lors de la prescription, il convient d’informer les
patients des signes et symptômes correspondants et de surveiller étroitement les éventuelles réactions
cutanées chez ces patients. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions surviennent,
Zebinix doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé (selon la
situation). Chez les patients ayant développé de telles réactions, le traitement par Zebinix ne devra à
aucun moment être réinstauré.
Allèle HLA-B* 1502 - chez les sujets d'origine chinoise (Han) ou Thaïlandaise et chez d'autres
populations asiatiques
Les porteurs de l’allèle HLA-B*1502 d’origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque
élevé d’apparition du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d’un traitement par
carbamazépine.
La structure chimique de l'acétate d'eslicarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est
possible que les patients porteurs de l'allèle HLA B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ
après traitement par acétate d'eslicarbazépine.
La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d’environ 10% chez les populations chinoises Han et
thaïlandaises.
Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant
l'instauration d’un traitement par carbamazépine ou autre substance active chimiquement apparentée.
Chez les patients ayant ces origines ethniques pour lesquelles la recherche de l'allèle HLA B*1502 est
positive, l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être
supérieurs aux risques.
Du fait de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, > 15 % aux
Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLA B*1502 chez les populations à risque peut être
envisagée.
Allèle HLA-A*3101 - Descendants européens et populations japonaises
Des études suggèrent que chez les patients d'origine européenne et les japonais la présence de l’allèle
HLA-A*3101 est associée à un risque majoré d'apparition des réactions cutanées induites par la
61
carbamazépine, tels que le Syndrome Stevens-Johnson (SSJ), l'épidermolyse nécrosante suraiguë (ou
Toxic epidermal necrolysis), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
Symptom) ou les moins sévères pustulose exanthémateuse aiguë généralisée et éruption
maculopapuleuse généralisée.
La prévalence de l'allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèle
HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10% dans la
population japonaise.
Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées
induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5.0% dans la population générale
à 26.0% chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5.0 %
à 3.8 %.
Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l'allèle HLA
A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par une composé chimiquement
apparenté.
Si des patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être porteurs de l'allèle
HLA-A*3101, l'utilisation de carbamazépine ou d'un composé apparenté peut être envisagée si les
bénéfices semblent être supérieurs aux risques.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie a été rapportée chez 1,5 % des patients traités par Zebinix. Celle-ci était
asymptomatique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes
cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La
fréquence de l’hyponatrémie augmentait avec la dose d’acétate d’eslicarbazépine. Chez les patients
atteints d’une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant
un traitement concomitant susceptible d’entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine,
carbamazépine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le
traitement par acétate d’eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d’apparition
de signes d’hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au
long du traitement. En cas d’hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par acétate
d’eslicarbazepine devra être interrompu.
Intervalle PR
Un allongement de l’intervalle PR a été observé au cours d’études cliniques évaluant l’acétate
d’eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines
pathologies (ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux
recevant un médicament concomitant connu pour ses effets sur l’allongement de l’intervalle PR.
Insuffisance rénale
Une attention particulière sera recommandée chez l’insuffisant rénal et un ajustement posologique sera
effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant
une CL
CR
<30 ml/min, l’utilisation de Zebinix n’est pas recommandée compte tenu d’une insuffisance
de données.
Insuffisance hépatique
Les données cliniques concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée étant
limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n’étant pas disponibles chez l’insuffisant
hépatique sévère, l’acétate d’eslicarbazepine sera prescrit avec prudence chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique légère à modérée et il ne sera pas utilisé chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique sévère.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
62
L’acétate d’eslicarbazépine est largement métabolisé en eslicarbazépine, laquelle est principalement
éliminée par glucuronidation.
In vitro,
on observe que l’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur
le CYP3A4 et les UDP-glucuronyl-transférases.
In vivo,
l’eslicarbazépine a présenté un effet inducteur
sur le métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 (ex.
Simvastatine). Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont principalement
métabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d’administration concomitante d’acétate
d’eslicarbazepine.
In vivo,
l’eslicarbazépine est susceptible d’avoir un effet inducteur sur le
métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDP-
glucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l’instauration/de l’arrêt du traitement ou d’un
changement de posologie qu’une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau
niveau d’activité enzymatique. Ce délai doit impérativement être pris en compte en cas d’utilisation de
Zebinix avant ou associé à d’autres médicaments nécessitant un ajustement posologique du fait de
l’administration concomitante avec Zebinix. L’eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le
CYP2C19. De ce fait, des interactions sont possibles en cas d’administration concomitante d’acétate
d’eslicarbazépine à forte dose et de produits fortement métabolisés par le CYP2C19 (ex. Phénytoïne).
Interactions avec d’autres antiépileptiques
Carbamazépine
Au cours d’une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une
diminution moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l’eslicarbazépine, très probablement
à cause d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine
ou à son métabolite, l’époxycarbamazépine, n’a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il
peut être nécessaire d'augmenter la dose d’acétate d’eslicarbazepine en cas d’administration
concomitante de carbamazépine. Les résultats d’études menées chez des patients ont montré qu’un
traitement concomitant augmentait le risque de survenue des effets indésirables suivants : diplopie,
coordination anormale et sensation vertigineuse. Une augmentation d'autres effets indésirables
spécifiques dus à l’association de carbamazépine et d'acétate d’eslicarbazépine ne peut pas être exclue.
Phénytoïne
Au cours d’une étude sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate
d’eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de
l’exposition au métabolite actif, à savoir l’eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une
induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l’exposition à
la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire
d’augmenter la dose d’acétate d’eslicarbazepine et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la
réponse individuelle du patient.
Lamotrigine
La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l’acétate d’eslicarbazépine et de la
lamotrigine ; une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant sur des
sujets sains évaluant l’administration de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour a
montré une interaction pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l’exposition à la
lamotrigine) entre l’acétate d’eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement
posologique n’est recommandé. Toutefois, étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible
d’observer un effet cliniquement significatif chez certains patients.
Topiramate
Au cours d’une étude portant sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate
d’eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n’a montré aucun changement significatif de
l’exposition à l’eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l’exposition au topiramate,
laquelle était probablement due à une réduction de la biodisponibilité du topiramate. Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Valproate et lévétiracétam
63
Une analyse pharmacocinétique de population d’études de phase III menées chez des patients
épileptiques adultes a indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam
n'avait pas d'effet sur l'exposition à l’eslicarbazépine, mais ceci n'a pas été vérifié par des études
conventionnelles d'interactions médicamenteuses.
Oxcarbazépine
L’utilisation concomitante de l’acétate d’eslicarbazépine et de l’oxcarbazépine n’est pas
recommandée, car elle peut conduire à une surexposition aux métabolites actifs.
Autres médicaments
Contraceptifs oraux
L’administration de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous
pilule œstroprogestative a montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l’exposition
systémique au lévonorgestrel et à l’éthinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une
induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer devront impérativement utiliser
un mode de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix et ce, jusqu’à la fin de leur cycle
menstruel en cours une fois le traitement terminé (voir rubrique 4.6).
Simvastatine
Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à
800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de
l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d’une induction de CYP3A4. Une
augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante
d'acétate d'eslicarbazépine.
Rosuvastatine
Une diminution moyenne de 36-39% de l'exposition systémique a été observée chez le sujet sain lors
de l’administration concomitante avec de l'acétate d'eslicarbazépine à une dose de 1 200 mg une fois
par jour. Le mécanisme de cette diminution est inconnu, mais peut être dû à un effet sur l'activité du
transporteur pour la rosuvastatine seule ou en combinaison avec une induction de son métabolisme.
Etant donné que la relation entre l'exposition et l'activité du médicament n'est pas élucidée, la
surveillance de la réponse au traitement (e.g. taux de cholestérol) est recommandée.
Warfarine
L’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et de
warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l’exposition à
la S-warfarine. Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n’a été
observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l’interaction
médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l’INR dans les premières semaines de
traitement ou en cas d’interruption d’un traitement associant warfarine et acétate d’eslicarbazépine.
Digoxine
Une étude sur des sujets sains n’a montré aucune influence de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine
une fois par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l’acétate
d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
En raison d’une relation structurale entre l’acétate d’eslicarbazépine et les antidépresseurs tricycliques,
une interaction entre l’acétate d’eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
64
Grossesse
Risques liés à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général
On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique était deux à trois fois supérieure au taux d’environ 3 % dans la population
générale. Les malformations les plus couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations
cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. Toutes les femmes en âge de procréer et prenant un
traitement antiépileptique, et en particulier les femmes envisageant une grossesse ou enceintes,
devront recevoir les conseils médicaux avisés d’un spécialiste concernant le risque potentiel engendré
aussi bien par les crises que par le traitement antiépileptique pour le fœtus. L’arrêt brutal du traitement
par médicaments antiépileptiques (MAE) devra être évité, étant donné la possibilité de crises
susceptibles d’avoir des conséquences délétères pour la femme et pour l’enfant à naître.
La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs MAE
pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à une
monothérapie, en fonction des antiépileptiques associés.
Des troubles neurodéveloppementaux ont été observés chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique. Il n’y a pas de donnée disponible pour l’acétate d’eslicarbazépine
concernant ce risque.
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
l’acétate d’eslicarbazépine. Il existe une interaction médicamenteuse entre l’acétate d’eslicarbazépine
et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée
doit être utilisée pendant le traitement et jusqu’au terme du cycle menstruel en cours, une fois le
traitement terminé. Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées concernant l’utilisation
d’autres méthodes contraceptives efficaces. Au moins une méthode de contraception efficace (telle
qu’un dispositif intra-utérin) ou deux formes complémentaires de contraception incluant une méthode
barrière doivent être utilisées. Dans chaque cas, le contexte individuel doit être évalué en impliquant la
patiente dans la discussion au moment de choisir la méthode de contraception.
Risque en lien avec l’acétate d’eslicarbazépine
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
« Fertilité » section 5.3). Un risque chez l’homme (y compris de malformations congénitales majeures,
de troubles neurodéveloppementaux et d’autres effets toxiques sur la reproduction) est inconnu.
L’acétate d’eslicarbazépine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, à moins que le bénéfice
attendu soit jugé supérieur au risque après considération attentive des autres options thérapeutiques
adaptées envisageables.
En cas de grossesse sous acétate d’eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce
traitement, il convient de réévaluer l’utilisation de Zebinix et de favoriser l'utilisation des doses
minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois
premiers mois de grossesse. Les patientes devront recevoir tous les conseils adéquats concernant la
possibilité d’une augmentation du risque de malformations et bénéficier également d’un diagnostic
prénatal.
Surveillance et prévention
L’utilisation d’antiépileptiques peut entraîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à
l’origine de malformations fœtales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée
avant et au cours de la grossesse. L’efficacité de cette supplémentation n’étant pas prouvée, un
diagnostic prénatal spécifique peut être proposé et ce, même chez les femmes bénéficiant d’une
supplémentation en acide folique.
65
Chez le nouveau-né
On a rapporté l’apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par
antiépileptiques. Il convient par conséquent d’administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au
cours des dernières semaines de grossesse, ainsi qu’au nouveau-né.
Allaitement
On ne sait pas si l’acétate d’eslicarbazépine / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les
études chez l’animal ont montré l’existence d’une excrétion de l’eslicarbazépine dans le lait maternel.
Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l’allaitement devra être interrompu au cours du
traitement par acétate d’eslicarbazepine.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur les effets de l’acétate d’eslicarbazépine sur la fertilité humaine. Les
études menées chez l’animal ont montré des troubles de la fertilité après un traitement par acétate
d’eslicarbazépine (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Zebinix a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Certains patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou
troubles visuels, en particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d’avertir les patients sur
la possibilité d’une diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à la conduite ou
à l'utilisation de machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d’utiliser de machines tant que leur
aptitude n’a pas été clairement établie.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Dans des études cliniques (traitement adjuvant et monothérapie), 2 434 patients souffrant d’épilepsie
partielle ont été traités par acétate d’eslicarbazépine (1 983 patients adultes et 451 patients
pédiatriques) et 51 % d’entre eux ont présenté des effets indésirables.
Les effets indésirables observés étaient généralement d’intensité légère à modéré et sont apparus
majoritairement au cours des premières semaines de traitement par acétate d’eslicarbazépine.
Les risques qui ont été identifiés pour Zebinix sont principalement des effets indésirables de classe
dose-dépendants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans des études contrôlées
contre placebo lors d’un traitement adjuvant chez des patients épileptiques adultes ainsi que dans une
étude contrôlée en monothérapie versus carbamazépine à libération prolongée, ont été : vertiges,
somnolence, céphalée et nausées. La majorité des effets indésirables ont été rapportés chez <3% des
sujets de chaque groupe.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés
dans l’expérience post-commercialisation avec le traitement par Zebinix (voir rubrique 4.4).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables associés à l’acétate d’eslicarbazépine et issus d’études cliniques et de la
surveillance post-commercialisation sont mentionnés dans le tableau ci-dessous.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables : très fréquents
(≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1,000 à <1/100) et
fréquence indéterminée (ne
66
peut être estimées sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets
adverses sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : effets indésirables consécutifs au traitement, associés à Zebinix et issus d’études cliniques
et de la surveillance post-commercialisation
Classe de
Très
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
système
fréquent
indéterminée
d’organe
Affections
Anémie
Thrombopénie,
hématologiques
leucopénie
et du système
lymphatique
Affections du
Hypersensibilité
système
immunitaire
Affections
Hypothyroïdie
endocriniennes
Troubles du
Hyponatrémie, Déséquilibre
Syndrome de
métabolisme et
appétit
électrolytique,
type SIADH
de la nutrition
diminué
déshydratation,
(sécrétion
hypochlorémie
inappropriée
d’hormone
antidiurétique)
avec signes et
symptômes de
léthargie,
nausée, vertiges,
baisse de
l’osmolalité
sérique
(sanguine),
vomissement,
céphalée, état
confusionnel ou
autres signes et
symptômes
neurologiques.
Affections
Insomnie
Trouble psychotique,
psychiatriques
apathie, dépression,
nervosité, agitation,
irritabilité, déficit de
l’attention/hyperactivité,
état confusionnel,
troubles de l’humeur,
pleurs, retard
psychomoteur, anxiété
67
Affections du
système nerveux
Sensation
vertigineuse,
somnolence
Céphalée,
perturbation de
l’attention,
tremblement,
ataxie, trouble
de l’équilibre
Affections
oculaires
Diplopie,
vision trouble
Affections de
l’oreille et du
labyrinthe
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Vertige
Troubles de la
coordination, troubles de
la mémoire, amnésie,
hypersomnie, sédation,
aphasie, dysesthésie,
dystonie, léthargie,
parosmie, syndrome
cérébelleux, convulsion,
neuropathie
périphérique,
nystagmus, trouble du
langage, dysarthrie,
sensation de brûlure,
paresthésie, migraine
Déficience visuelle,
oscillopsie, anomalie
des mouvements
conjugués des yeux,
hyperhémie oculaire
Hypo-acousie,
acouphènes
Palpitations, bradycardie
Hypertension (y compris
crise d’hypertension),
hypotension,
hypotension
orthostatique, bouffés
vasomotrices, froideur
des extrémités
Épistaxis, douleur à la
poitrine
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
gastro-
intestinales
Nausées,
vomissement,
diarrhée
Affections
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Constipation, dyspepsie,
gastrite, douleur
abdominale, bouche
sèche, gêne abdominale,
distension abdominale,
gingivite, méléna,
douleur dentaire
Troubles hépatiques
Alopécie, sécheresse
cutanée, hyperhidrose,
érythème, trouble de la
peau, prurit, dermatite
allergique
Pancréatite
Rash
Nécrolyse
épidermique
toxique,
syndrome de
Stevens-Johnson,
hypersensibilité
médicamenteuse
avec éosinophilie
et symptômes
systémiques
(syndrome
DRESS), angio-
œdème, urticaire
68
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections du
rein et des voies
urinaires
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d'administration
Investigations
Myalgie, trouble du
métabolisme osseux,
faiblesse musculaire,
douleur aux extrémités
Infection des voies
urinaires
Fatigue,
troubles de la
marche,
asthénie
Poids
augmenté
Malaise, frissons,
œdèmes périphériques
Lésions,
intoxications et
complications
liées aux
procédures
Description des effets indésirables sélectionnés
Pression artérielle
diminuée, poids abaissé,
pression artérielle
augmentée, natrémie
diminuée, diminution du
chlorure dans le sang,
augmentation de
l’ostéocalcine,
hématocrite diminué,
hémoglobine diminuée,
augmentation des
enzymes hépatiques
Toxicité médicamenteus
e, chute, brulûre
thermique
Affections oculaires et du système nerveux
Chez les patients traités à la fois par carbamazépine et acétate d’eslicarbazépine au cours des études
contrôlées contre placebo,
les effets indésirables suivants ont été observés: diplopie (11,4% des sujets
avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,4% des sujets sans traitement concomitant de
carbamazépine), coordination anormale (6,7% avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,7%
sans traitement concomitant de carbamazépine) et les étourdissements (30,0% avec traitement
concomitant de carbamazépine, 11,5% sans traitement concomitant de carbamazépine), voir rubrique
4.5.
Intervalle PR
L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine est associée à un allongement de l’intervalle PR.
L’apparition d’effets indésirables liés à l’allongement de l’intervalle PR (ex. bloc AV, syncope,
bradycardie) est possible.
Effets indésirables liés à la classe thérapeutique
Aucun effet indésirable rare, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, un lupus
érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n’a été observé au cours des études
contrôlées contre placebo évaluant l‘efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine dans l’épilepsie. Ils ont en
revanche été rapportés avec l’usage de l’oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par
acétate d’eslicarbazepine n’est donc pas exclue.
Une diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures ont été rapportés
chez les patients sous traitement prolongé avec des antiépileptiques structurellement proches comme
carbamazépine et oxcarbazépine. Le mécanisme par lequel le métabolisme osseux est affecté n’a pas
été identifié.
69
Population pédiatrique
Dans des études contrôlées versus placebo incluant des patients âgés de 2 à 18 ans souffrant de crises
partielles (238 patients traités par acétate d’eslicarbazépine et 189 par placebo), 35,7 % des patients
traités par acétate d’eslicarbazépine et 19 % des patients sous placebo ont présenté des effets
indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par acétate
d’eslicarbazépine étaient la diplopie (5,0 %), la somnolence (8,0 %) et les vomissements (4,6 %).
Le profil des effets indésirables de l’acétate d’eslicarbazépine est généralement similaire dans tous les
groupes d’âge. Dans le groupe des 6 à 11 ans, les effets indésirables les plus fréquents observés chez
plus de deux patients traités par acétate d’eslicarbazépine était la diplopie (9,5 %), la somnolence
(7,4 %), les sensations vertigineuses (6,3 %), les convulsions (6,3 %) et les nausées (3,2 %) ; dans le
groupe des 12 à 18 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient la somnolence (7,4 %), les
vomissements (4,2 %), la diplopie (3,2 %) et la fatigue (3,2 %). La sécurité d’emploi de Zebinix chez
l’enfant âgé de 6 ans et moins n’a pas été établie à ce jour.
Le profil de sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine était généralement similaire entre les adultes et les
patients pédiatriques, sauf en ce qui concerne l’agitation (fréquent, 1,3 %) et la douleur abdominale
(fréquent, 2,1 %) qui étaient plus communes chez les enfants que chez les adultes. Les sensations
vertigineuses, la somnolence, les vertiges, l’asthénie, les troubles de la marche, les tremblements,
l’ataxie, les troubles de l’équilibre, la vision trouble, les diarrhées, le rash et l’hyponatrémie étaient
moins communs chez les enfants que chez les adultes. La dermatite allergique (peu fréquent, 0,8 %) a
été rapportée uniquement dans la population pédiatrique.
Les données de sécurité à long terme au sein de la population pédiatrique obtenues dans le cadre des
extensions en ouvert de l’étude de phase III coïncidaient avec le profil de sécurité connu du produit
sans nouvelles données observées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les symptômes observés après un surdosage d’acétate d’eslicarbazépine sont surtout associés à des
altérations du système nerveux central (par exemple, crises convulsives de tous types, état épileptique)
et troubles cardiaques (arythmie cardiaque notamment). Il n’existe aucun antidote spécifique. En cas
de surdosage, il convient d’administrer un traitement symptomatique assurant le maintien des
fonctions vitales à poursuivre aussi longtemps que nécessaire. Les métabolites de l’acétate
d’eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir rubrique
5.2).
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, Dérivés des carboxamides, code ATC: N03AF04
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action exact de l’acétate d’eslicarbazépine est inconnu. Des études
électrophysiologiques
in vitro
indiquent néanmoins que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites
70
stabilisent l’inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant ainsi leur retour à un état
activé et de ce fait les décharges neuronales répétées
Effet pharmacodynamique
Il a été démontré que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l’apparition de
crises chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d’une efficacité
anticonvulsivante chez l'homme. Chez l’être humain, l’activité pharmacologique de l’acétate
d’eslicarbazépine s’exerce principalement par le biais de son métabolite actif l’eslicarbazépine.
Efficacité clinique
Population adulte
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en traitement adjuvant ont été démontrées au cours de
quatre études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1 703 patients
randomisées adultes présentant une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et
trois antiépileptiques concomitants. Dans ces études l’association à l’oxcarbazépine et au felbamate
n’était pas autorisée. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses quotidiennes uniques de
400 mg (dans l’étude -301 et 302 uniquement), 800 mg et 1 200 mg. Les doses d’acétate
d’eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1 200 mg une fois par jour étaient significativement plus
efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12
semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction ≥ 50
% (1581 analysé) de la fréquence
des crises dans les études de phase III était de 19,3 % pour le placebo, de 20,8 % pour l’acétate
d’eslicarbazépine 400 mg, de 30,5 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 800 mg et de 35,3 % pour
l’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour.
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en monothérapie a été démontrée dans une étude contrôlée
contre un comparateur (carbamazépine à libération contrôlée), menée en double aveugle et incluant
815 patients adultes randomisés ayant un diagnostic récent d’épilepsie partielle. L’acétate
d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 800 mg, 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par
jour. Les doses du comparateur actif (carbamazépine à libération contrôlée) ont été de 200 mg, 400 mg
et 600 mg, deux fois par jour. Tous les sujets ont été randomisés à la dose la plus faible ; la dose
supérieure suivante leur a été attribuée uniquement en cas de crise épileptique. Parmi 815 patients
randomisés, 401 patients ont été traités par acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (271 patients
[67,6 %] ont été maintenus à la dose de 800 mg, 70 patients [17,5 %] à la dose de 1 200 mg et
60 patients [15,0 %] ont été traités à 1 600 mg). Dans l’analyse d’efficacité primaire dans laquelle les
abandons ont été considérés comme une absence de réponse, 71,1 % des sujets ont été classés comme
n’ayant aucune crise épileptique dans le groupe acétate d’eslicarbazépine et 75,6 % dans le groupe
libération contrôlée de carbamazépine pendant la période d’évaluation de 26 semaines (différence
moyenne de risque -4,28 %, intervalle de confiance à 95 % : [-10,30 ; 1,74]). L’effet thérapeutique
observé durant la période d’évaluation de 26 semaines s’est maintenu pendant 1 an de traitement chez
64,7 % des sujets du groupe acétate d’eslicarbazépine et chez 70,3 % des sujets du groupe
carbamazépine à libération contrôlée classés comme n’ayant aucune crise épileptique (différence
moyenne de risque -5,46 %, intervalle de confiance à 95 % : [-11,88 ; 0,97]). Dans l’analyse de
l’échec thérapeutique (risque de crise épileptique) basée sur l’analyse du délai de survenue d’un
événement (analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox), l’estimateur de Kaplan-Meier du risque de
crise épileptique à la fin de la période d’évaluation a été de 0,06 pour la carbamazépine et 0,12 pour
l’acétate d’eslicarbazépine avec une augmentation supplémentaire du risque après un an à 0,11 pour la
carbamazépine et 0,19 pour l’acétate d’eslicarbazépine (p=0,0002).
À un an, la probabilité d’arrêt du médicament en raison d’effets indésirables ou de manque d’efficacité
a été de 0,26 pour l’acétate d’eslicarbazépine et de 0,21 pour la libération contrôlée de carbamazépine.
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine dans le cadre de conversion à la monothérapie a été évaluée
dans 2 études contrôlées, randomisées et menées en double aveugle chez 365 patients adultes souffrant
d’épilepsie partielle. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 1 200 mg et 1 600 mg
administrées une fois par jour. Les taux d’absence de crises épileptiques durant toute la période de
71
10 semaines de monothérapie ont été de 7,6 % (1 600 mg) et de 8,3 % (1 200 mg) dans une étude et de
10,0 % (1 600 mg) et 7,4 % (1 200 mg) dans une autre étude.
Sujets âgés
La sécurité et l’efficacité de l’acetate d’eslicarbazepine en association pour le traitement des crises
partielles chez les sujets âgés ont été évaluées lors d’une étude non contrôlée, d’une durée de 26
semaines, sur 72 personnes (âgées de ≥ 65 ans). Les résultats montrent que l’incidence des effets
indésirables dans cette population (65.3 %) est similaire à celle de la population générale analysée lors
des études double-aveugle sur l’épilepsie (66.8%). Les effets indésirables individuels les plus
fréquents ont été sensations vertigineuses (12.5% des patients), somnolence (9.7%), fatigue,
convulsion et hyponatrémie (8.3%, chacun), nasopharyngite (6.9%) et infection des voies respiratoires
supérieures (5.6%). Un total de 50 sur 72 individus qui ont commencé l’étude ont terminé le traitement
de 26 semaines, ce qui correspond à un taux de maintien de 69,4% (voir section 4.2 pour plus
d’information sur l’utilisation chez les sujets âgés). Les données disponibles chez la population âgée
en monothérapie sont limitées. Seuls quelques sujets (N=27) âgés de plus de 65 ans ont été traités par
acétate d’eslicarbazépine dans une étude sur la monothérapie.
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine en association pour le traitement des crises
partielles chez l’enfant ont été évaluées lors d’une étude de phase II menée chez des enfants âgés de 6
à 16 ans (N=123) et d’une étude de phase III menée chez des enfants âgés de 2 à 18 ans (N=304). Ces
deux études étaient en double aveugle et contrôlées contre placebo avec une période d’entretien de
respectivement 8 semaines (étude 208) et 12 semaines (étude 305). L’étude 208 a inclus 2 périodes
consécutives d’extension en ouvert, à long terme (1 an pour la période II et 2 ans pour la période III) et
l’étude 305 a inclus 4 périodes consécutives d’extension en ouvert, à long terme (1 an pour les
périodes II, III et IV et 2 ans pour la période V). L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses de
20 et 30 mg/kg/jour, jusqu’à un maximum de 1 200 mg/jour. La dose cible était de 30 mg/kg/jour dans
l’étude 208 et de 20 mg/kg/jour dans l’étude 305. Les doses pouvaient être ajustées en fonction de la
tolérance et de la réponse au traitement.
Durant la période en double aveugle de l’étude de phase II, l’évaluation de l’efficacité était un critère
secondaire. La réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des
crises entre l’inclusion et la période d’entretien était significativement plus élevée avec l’acétate
d’eslicarbazépine (-34,8 %) comparé au placebo (-13,8 %). 42 patients (50,6 %) dans le groupe acétate
d’eslicarbazépine contre 10 patients (25,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de
la fréquence standardisée des crises
≥50
%), ce qui représente une différence significative (p=0,009).
Durant la période en double aveugle de l’étude de phase III, la réduction moyenne (méthode des
moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises avec l’acétate d’eslicarbazépine (-18,1 % par
rapport à la valeur initiale) était différente du placebo (-8,6 % par rapport à la valeur initiale), mais non
statistiquement significative (p=0,2490). 41 patients (30,6 %) dans le groupe acétate d’eslicarbazépine
contre 40 patients (31,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence
standardisée des crises
≥50
%), ce qui représente une différence non significative (p = 0,9017). Des
analyses
post-hoc
de sous-groupes pour l’étude de phase III ont été conduites par tranches d’âge et chez
des patients de plus de 6 ans, ainsi que par dose. Chez les enfants de plus de 6 ans, 36 patients (35,0 %)
dans le groupe acétate d’eslicarbazépine contre 29 patients (30,2 %) dans le groupe placebo étaient
répondeurs (p = 0,4759) et la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence
standardisée des crises était plus élevée dans le groupe acétate d’eslicarbazépine par rapport au groupe
placebo (-24,4 % contre -10,5 %) ; cependant, la différence de 13,9 % n’était pas statistiquement
significative (p = 0,1040). Au total, 39 % des patients de l’étude 305 ont bénéficié d’un ajustement à la
dose maximale possible (30 mg/kg/jour). Parmi eux, en excluant les patients âgés de 6 ans et moins,
14 patients (48,3 %) du groupe acétate d’eslicarbazépine et 11 patients (30,6 %) du groupe placebo
étaient répondeurs (p = 0,1514). Malgré la solidité limitée de ces analyses post-hoc de sous-groupes, les
données suggèrent une augmentation de la taille de l’effet dépendant de l’âge et de la dose.
Dans l’extension en ouvert de 1 an (période II) de l’étude de phase III (population en intention de
traiter N = 225), le taux global de répondeurs était de 46,7 % (en constante augmentation de 44,9 %
72
(semaines 1-4) à 57,5 % (semaines > 40)). La fréquence médiane des crises était de 6,1 (passant de 7,0
(semaines 1-4) à 4,0 (semaines > 40), donnant une variation médiane de -46,7 % par rapport à la
situation initiale). La variation médiane a été plus importante dans le groupe placebo précédent (-
51,4 %) que dans le groupe acétate d’eslicarbazépine précédent (-40,4 %). La proportion de patients
présentant une exacerbation (hausse de ≥
25 %) par rapport à la situation initiale était de 14,2 %.
Dans les 3 extensions en ouvert (population en intention de traiter N = 148), le taux global de
répondeurs était de 26,6% comparé à la situation initiale des périodes III-V (c’est-à-dire les 4 dernières
semaines dans la période II). La fréquence médiane des crises était de 2,4 (donnant une variation
médiane de -22,9 % par rapport à la situation initiale des périodes III-V). La baisse globale médiane
dans la période I a été plus importante chez les patients traités par acétate d’eslicarbazépine (-25,8 %)
que chez les patients sous placebo (-16,4 %). La proportion globale de patients présentant une
exacerbation (hausse de ≥
25 %) par rapport à la situation initiale des périodes III-V était de 25,7 %.
Sur les 183 patients qui ont participé aux périodes I et II de l’étude jusqu’à leur terme, 152 patients ont
été inclus dans la période III. Parmi eux, 65 patients ont reçu de l’acétate d’eslicarbazépine et
87 patients ont reçu un placebo durant la partie en double aveugle de l’étude. 14 patients (9,2 %) ont
mené à terme un traitement en ouvert par acétate d’eslicarbazépine sur toute la période V. La raison la
plus fréquente d’arrêt de l’étude, toutes périodes confondues, était une demande du promoteur
(30 patients dans la période III [19,7 % des patients qui ont été inclus dans la période III], 9 dans la
période IV [9,6 % des patients qui ont été inclus dans la période IV], et 43 dans la période V [64,2 %
des patients qui ont été inclus dans la période V]).
En tenant compte des limitations dûes à des données en ouvert non contrôlées, la réponse à long terme
à l’acétate d’eslicarbazépine dans les périodes en ouvert de l’étude était globalement maintenue.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Zebinix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l’épilepsie partielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’acétate d’eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de
l’acétate d’eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de
quantification. La C
max
de l’eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose
(t
max
). On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés dans les urines
correspondait à plus de 90 % d’une dose d’acétate d’eslicarbazépine.
La biodisponibilité (AUC et C
max
) de l’eslicarbazépine administrée par voie orale sous forme de
comprimé écrasé, mélangé à de la compote de pommes ou dissous dans de l’eau, est comparable à
celle d’un comprimé entier.
Distribution
La liaison de l’eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et
indépendante de sa concentration. Les études
in vitro
ont montré que la liaison aux protéines
plasmatiques n’était pas significativement modifiée par la présence de warfarine, de diazépam, de
digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de
la phénytoïne et du tolbutamide n’était pas significativement modifiée par la présence
d’eslicarbazépine.
Biotransformation
73
L’acétate d’eslicarbazépine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur
l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. L'état d'équilibre plasmatique est
obtenu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de
l’ordre de 20 à 24 heures. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes
ont montré une demi-vie apparente de l'eslicarbazépine de 10 à 20 heures et de 13 à 20 heures,
respectivement. Les métabolites plasmatiques mineurs sont la R-licarbazépine et l’oxcarbazépine, qui
se sont révélés actifs, et les conjugués avec l’acide glucuronique de l’acétate d’eslicarbazépine, de
l’eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l’oxcarbazépine.
L’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.
L’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et des effets inhibiteurs sur le CYP2C19
(comme indiqué dans la rubrique 4.5)
Les études évaluant l’effet de l’eslicarbazépine sur des hépatocytes humains frais ont montré une
légère induction de la glucuronidation médiée par UGT1A1.
Elimination
Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d’un conjugué
glucuronide. Au total, l’eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites
totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme
du conjugué glucuronide.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre
400 mg et 1 200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.
Sujet âgé (âgé de plus de 65 ans)
Le profil pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine reste inchangé chez le sujet âgé, avec une
clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systémique par excrétion rénale. Une étude incluant des patients adultes atteints d’une insuffisance
rénale légère à sévère a montré que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Un ajustement
posologique est recommandé chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dont la
clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas recommandée chez les enfants âgés de 2 à 6 ans.
À cet âge, l’activité intrinsèque du processus d’élimination n’est pas encore arrivée à maturité.
L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique et le métabolisme de l’acétate d’eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet
sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration per os de doses répétées. En cas
d’insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas
modifiée. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2).
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas été évaluée chez l'insuffisant hépatique
sévère.
74
Sexe
Les études sur le sujet sain et sur les patients ont montré que la pharmacocinétique de l’acétate
d’eslicarbazépine ne différait pas en fonction du sexe.
Population pédiatrique
De manière similaire à ce qui se produit chez l’adulte, l’acétate d’eslicarbazépine est fortement
métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l’acétate d’eslicarbazépine administré per os
restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La C
max
de l’eslicarbazépine est atteinte en
2 à 3 heures après administration de la dose (t
max
). Il a été démontré que le poids corporel à un effet sur
le volume de distribution et la clairance. De plus, un impact de l’âge, indépendamment du poids, sur la
clairance de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas pu être exclu, en particulier dans la tranche des plus
jeunes (2-6 ans).
Enfants âgés de 6 ans et moins
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que dans le sous-groupe d’enfants âgés de 2
à 6 ans, des doses de 27,5 mg/kg/jour et de 40 mg/kg/jour sont nécessaires pour atteindre des
expositions qui sont équivalentes aux doses thérapeutiques de 20 et 30 mg/kg/jour chez l’enfant de
plus de 6 ans.
Enfants âgés de plus de 6 ans
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent une exposition comparable à
l’eslicarbazépine entre 20 et 30 mg/kg/jour chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes prenant
respectivement 800 et 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (voir rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables observés chez l’animal sont survenus à des taux d’exposition sensiblement
inférieurs aux taux d’exposition en clinique (exposition à l’eslicarbazépine, métabolite principal et
pharmacologiquement actif de l’acétate d’eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur
une exposition comparative n’a été établie.
Des signes de néphrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration
répétée chez le rat, mais ils n’ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec
une exacerbation d’une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette
espèce.
Une hypertrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d’études de toxicité
évaluant l’administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence
d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d’une étude de cancérogénèse chez la
souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un
effet non observé chez les patients recevant l’acétate d’eslicarbazépine.
Études chez le jeune animal
Dans des études à doses répétées chez le jeune chien, le profil de toxicité était comparable à celui
observé chez l’animal adulte. Dans l’étude de 10 mois, des baisses de la teneur minérale osseuse, de la
zone osseuse et/ou de la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires et/ou le fémur ont été
observées chez les animaux femelles traités à haute dose, à des niveaux d’exposition inférieurs aux
niveaux d’exposition clinique à l’eslicarbazépine chez l’enfant.
Les études de génotoxicité concernant l’acétate d’eslicarbazépine n’ont pas révélé de risque particulier
pour l’homme.
75
Des troubles de la fertilité ont été observés chez la rate ; des baisses du nombre d’implantation et
d’embryons vivants constatées lors de l’étude de fertilité chez la souris peuvent également indiquer
des effets sur la fertilité des femelles, cependant, les comptages de corps lutéaux n’ont pas été évalués.
L’acétate d’eslicarbazépine n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin, mais a induit des anomalies
squelettiques chez la souris. Des retards d’ossification, un poids réduit des fœtus, une augmentation
des anomalies squelettiques et viscérales mineures ont été observés à des doses toxiques pour la mère
lors des études d’embryotoxicité chez la souris, le rat et le lapin. Un retard du développement sexuel
de la génération F1 a été observé dans des études péri-postnatales chez la souris et le rat.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Povidone K 29/32
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
5 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en Aluminium/Aluminium ou PVC/Aluminium dans des boîtes de 20, 30, 60 ou
90 comprimés et boîtes de 180 (2 boîtes de 90) comprimés en conditionnements multiples.
Flacons PEHD avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène dans des boîtes de 90 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIAL - Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
76
EU/1/09/514/012-020
EU/1/09/514/025-026
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 avril 2009
Date de dernier renouvellement : 22 janvier 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
77
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 50 mg suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de la suspension buvable contient 50 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
Excipients aux effets connus :
Chaque ml de la suspension buvable contient 2.0 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et
approximativement 0,0001 mg de sulfites.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Suspension buvable.
Suspension blanche à blanc cassé.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Zebinix est indiqué:
•
en monothérapie dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
chez des adultes avec une épilepsie récement diagnostiquée;
•
en association chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dans le traitement de
l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
Adultes
Zebinix peut être utilisé en monothérapie ou en association à un traitement anticonvulsivant en cours.
La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois
par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse individuelle, la dose pourra être
augmentée jusqu’à une dose maximum de 1 200 mg une fois par jour. En monothérapie, une dose de
1 600 mg une fois par jour pourrait être utilisée chez certains patients (voir rubrique 5.1)
Populations particulières
Sujets âgés (âgés de plus de 65 ans)
Il n’est pas nécessaire d’ajuster les doses chez les personnes âgées dont la fonction rénale n’est pas
affectée. En raison des données très limitées sur la dose de 1 600 mg en monothérapie chez les
personnes âgées, cette dose n’est pas recommandée chez cette population.
Insuffisance rénale
Le traitement sera instauré avec prudence chez les adultes, adolescents et enfants de plus de 6 ans
présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la
créatinine (CL
CR
) de la manière suivante :
- CL
CR
>60 ml/min : aucun ajustement posologique requis.
78
- CL
CR
30-60 ml/min : dose initiale de 200 mg (ou 5 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une
fois par jour ou de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois tous les deux
jours pendant 2 semaines, suivie d’une dose de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de
6 ans) une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse
individuelle.
- CL
CR
<30 ml/min : l’utilisation du produit n’est pas recommandée chez les patients atteints
d’insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
d’intensité légère à modérée.
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’ayant pas été étudiée chez l’insuffisant
hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n’est pas recommandée chez ce type de
patients.
Population pédiatrique
Enfants de plus de 6 ans
La dose initiale recommandée est de 10 mg/kg/jour, en une prise. La posologie doit être augmentée de
10 mg/kg/jour toutes les semaines ou toutes les deux semaines jusqu’à 30 mg/kg/jour, en fonction de
la réponse du patient. La dose maximale par jour est de 1200 mg (voir rubrique 5.1).
Enfants pesant 60 kg ou plus
Les enfants avec un poids de 60 kg ou plus doivent recevoir la même dose que les adultes.
La sécurité et l'efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine chez les enfants âgés de 6 ans et moins n'ont
pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et
5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Voie orale.
Zebinix peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Changement de formulations
Sur la base des données comparatives de biodisponibilité entre le comprimé et la suspension buvable,
le passage d’une formulation à une autre chez un même patient est possible.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine,
oxcarbazépine) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Bloc atrio-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Idées suicidaires
La survenue d’idées ou d’un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des
antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des études randomisées contrôlées
contre placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère augmentation du risque
d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et les données
disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation du risque avec l'utilisation de l'acétate
d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de
manière régulière pour détecter des signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement
approprié doit être envisagé. Les patients (et leurs aidants) devront être avertis qu’ils doivent contacter
un médecin au plus vite en cas de survenue de tout signe de comportement ou d'idées suicidaires.
79
Troubles du système nerveux
Le traitement par acétate d’eslicarbazepine a été associé à des effets indésirables du système nerveux
central (ex. sensations vertigineuses et somnolence) pouvant augmenter le risque de survenue de
blessures accidentelles.
Autres mises en garde spéciales et précautions
Si le traitement de Zebinix doit être suspendu, cela doit se faire de manière progressive afin de limiter
le risque possible de crises convulsives à l’arrêt du traitement.
Réaction cutanée
La survenue d'une éruption cutanée (rash) a été décrite chez 1,2 % de la population totale traitée par
Zebinix au cours d'études cliniques chez le patient épileptique. Des cas d’urticaire et d’angio-œdème
ont été rapportés chez des patients sous Zebinix. L’angio-œdème dans un contexte
d’hypersensibilité/de réaction anaphylactique associée à un œdème laryngé peut être fatal. En cas de
signes ou de symptômes d’hypersensibilité, il est impératif d’interrompre immédiatement le traitement
par acétate d’eslicarbazepine et l’instauration d’un traitement alternatif doit être envisagée.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant engager le
pronostic vital et dont l’issue peut être fatale, ont été rapportés dans l’expérience post-
commercialisation avec le traitement par Zebinix. Lors de la prescription, il convient d’informer les
patients des signes et symptômes correspondants et de surveiller étroitement les éventuelles réactions
cutanées chez ces patients. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions surviennent,
Zebinix doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé (selon la
situation). Chez les patients ayant développé de telles réactions, le traitement par Zebinix ne devra à
aucun moment être réinstauré.
Allèle HLA-B* 1502 - chez les sujets d'origine chinoise (Han) ou Thaïlandaise et chez d'autres
populations asiatiques
Les porteurs de l’allèle HLA-B*1502 d’origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque
élevé d’apparition du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d’un traitement par
carbamazépine.
La structure chimique de l'acétate d'eslicarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est
possible que les patients porteurs de l'allèle HLA B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ
après traitement par acétate d'eslicarbazépine.
La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d’environ 10% chez les populations chinoises Han et
thaïlandaises.
Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant
l'instauration d’un traitement par carbamazépine ou autre substance active chimiquement apparentée.
Chez les patients ayant ces origines ethniques pour lesquelles la recherche de l'allèle HLA B*1502 est
positive, l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être
supérieurs aux risques.
Du fait de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, > 15 % aux
Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLA B*1502 chez les populations à risque peut être
envisagée.
Allèle HLA-A*3101 - Descendants européens et populations japonaises
Des études suggèrent que chez les patients d'origine européenne et les japonais la présence de l’allèle
HLA-A*3101 est associée à un risque majoré d'apparition des réactions cutanées induites par la
carbamazépine, tels que le Syndrome Stevens-Johnson (SSJ), l'épidermolyse nécrosante suraiguë (ou
Toxic epidermal necrolysis), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
80
Symptom) ou les moins sévères pustulose exanthémateuse aiguë généralisée et éruption
maculopapuleuse généralisée.
La prévalence de l'allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèle
HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10% dans la
population japonaise.
Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées
induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5.0% dans la population générale
à 26.0% chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5.0 %
à 3.8 %.
Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l'allèle HLA
A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par une composé chimiquement
apparenté.
Si des patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être porteurs de l'allèle
HLA-A*3101, l'utilisation de carbamazépine ou d'un composé apparenté peut être envisagée si les
bénéfices semblent être supérieurs aux risques.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie a été rapportée chez 1,5 % des patients traités par Zebinix. Celle-ci était
asymptomatique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes
cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La
fréquence de l’hyponatrémie augmentait avec la dose d’acétate d’eslicarbazépine. Chez les patients
atteints d’une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant
un traitement concomitant susceptible d’entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine,
carbamazépine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le
traitement par acétate d’eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d’apparition
de signes d’hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au
long du traitement. En cas d’hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par acétate
d’eslicarbazepine devra être interrompu.
Intervalle PR
Un allongement de l’intervalle PR a été observé au cours d’études cliniques évaluant l’acétate
d’eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines
pathologies (ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux
recevant un médicament concomitant connu pour ses effets sur l’allongement de l’intervalle PR.
Insuffisance rénale
Une attention particulière sera recommandée chez l’insuffisant rénal et un ajustement posologique sera
effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant
une CL
CR
<30 ml/min, l’utilisation de Zebinix n’est pas recommandée compte tenu d’une insuffisance
de données.
Insuffisance hépatique
Les données cliniques concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée étant
limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n’étant pas disponibles chez l’insuffisant
hépatique sévère, l’acétate d’eslicarbazepine sera prescrit avec prudence chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique légère à modérée et il ne sera pas utilisé chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique sévère.
La suspension buvable Zebinix contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) qui peut entraîner
des réactions allergiques (éventuellement à retardement), et des sulfites qui peuvent dans de rares cas
provoquer des réactions d’hypersensibilité et des bronchospasmes.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
81
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
L’acétate d’eslicarbazépine est largement métabolisé en eslicarbazépine, laquelle est principalement
éliminée par glucuronidation.
In vitro,
on observe que l’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur
le CYP3A4 et les UDP-glucuronyl-transférases.
In vivo,
l’eslicarbazépine a présenté un effet inducteur
sur le métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 (ex.
Simvastatine). Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont principalement
métabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d’administration concomitante d’acétate
d’eslicarbazepine.
In vivo,
l’eslicarbazépine est susceptible d’avoir un effet inducteur sur le
métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDP-
glucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l’instauration/de l’arrêt du traitement ou d’un
changement de posologie qu’une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau
niveau d’activité enzymatique. Ce délai doit impérativement être pris en compte en cas d’utilisation de
Zebinix avant ou associé à d’autres médicaments nécessitant un ajustement posologique du fait de
l’administration concomitante avec Zebinix. L’eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le
CYP2C19. De ce fait, des interactions sont possibles en cas d’administration concomitante d’acétate
d’eslicarbazépine à forte dose et de produits fortement métabolisés par le CYP2C19 (ex. Phénytoïne).
Interactions avec d’autres antiépileptiques
Carbamazépine
Au cours d’une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une
diminution moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l’eslicarbazépine, très probablement
à cause d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine
ou à son métabolite, l’époxycarbamazépine, n’a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il
peut être nécessaire d'augmenter la dose d’acétate d’eslicarbazepine en cas d’administration
concomitante de carbamazépine. Les résultats d’études menées chez des patients ont montré qu’un
traitement concomitant augmentait le risque de survenue des effets indésirables suivants : diplopie,
coordination anormale et sensation vertigineuse. Une augmentation d'autres effets indésirables
spécifiques dus à l’association de carbamazépine et d'acétate d’eslicarbazépine ne peut pas être exclue.
Phénytoïne
Au cours d’une étude sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate
d’eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de
l’exposition au métabolite actif, à savoir l’eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une
induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l’exposition à
la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire
d’augmenter la dose d’acétate d’eslicarbazepine et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la
réponse individuelle du patient.
Lamotrigine
La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l’acétate d’eslicarbazépine et de la
lamotrigine ; une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant sur des
sujets sains évaluant l’administration de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour a
montré une interaction pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l’exposition à la
lamotrigine) entre l’acétate d’eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement
posologique n’est recommandé. Toutefois, étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible
d’observer un effet cliniquement significatif chez certains patients.
Topiramate
Au cours d’une étude portant sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate
d’eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n’a montré aucun changement significatif de
l’exposition à l’eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l’exposition au topiramate,
laquelle était probablement due à une réduction de la biodisponibilité du topiramate. Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
82
Valproate et lévétiracétam
Une analyse pharmacocinétique de population d’études de phase III menées chez des patients
épileptiques adultes a indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam
n'avait pas d'effet sur l'exposition à l’eslicarbazépine, mais ceci n'a pas été vérifié par des études
conventionnelles d'interactions médicamenteuses.
Oxcarbazépine
L’utilisation concomitante de l’acétate d’eslicarbazépine et de l’oxcarbazépine n’est pas
recommandée, car elle peut conduire à une surexposition aux métabolites actifs.
Autres médicaments
Contraceptifs oraux
L’administration de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous
pilule œstroprogestative a montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l’exposition
systémique au lévonorgestrel et à l’éthinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une
induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer devront impérativement utiliser
un mode de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix et ce, jusqu’à la fin de leur cycle
menstruel en cours une fois le traitement terminé (voir rubrique 4.6).
Simvastatine
Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à
800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de
l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d’une induction de CYP3A4. Une
augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante
d'acétate d'eslicarbazépine.
Rosuvastatine
Une diminution moyenne de 36-39% de l'exposition systémique a été observée chez le sujet sain lors
de l’administration concomitante avec de l'acétate d'eslicarbazépine à une dose de 1 200 mg une fois
par jour. Le mécanisme de cette diminution est inconnu, mais peut être dû à un effet sur l'activité du
transporteur pour la rosuvastatine seule ou en combinaison avec une induction de son métabolisme.
Etant donné que la relation entre l'exposition et l'activité du médicament n'est pas élucidée, la
surveillance de la réponse au traitement (e.g. taux de cholestérol) est recommandée.
Warfarine
L’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et de
warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l’exposition à
la S-warfarine. Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n’a été
observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l’interaction
médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l’INR dans les premières semaines de
traitement ou en cas d’interruption d’un traitement associant warfarine et acétate d’eslicarbazépine.
Digoxine
Une étude sur des sujets sains n’a montré aucune influence de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine
une fois par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l’acétate
d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
En raison d’une relation structurale entre l’acétate d’eslicarbazépine et les antidépresseurs tricycliques,
une interaction entre l’acétate d’eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
83
Grossesse
Risques liés à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général
On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique était deux à trois fois supérieure au taux d’environ 3 % dans la population
générale. Les malformations les plus couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations
cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. Toutes les femmes en âge de procréer et prenant un
traitement antiépileptique, et en particulier les femmes envisageant une grossesse ou enceintes,
devront recevoir les conseils médicaux avisés d’un spécialiste concernant le risque potentiel engendré
aussi bien par les crises que par le traitement antiépileptique pour le fœtus. L’arrêt brutal du traitement
par médicaments antiépileptiques (MAE) devra être évité, étant donné la possibilité de crises
susceptibles d’avoir des conséquences délétères pour la femme et pour l’enfant à naître.
La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs MAE
pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à une
monothérapie, en fonction des antiépileptiques associés.
Des troubles neurodéveloppementaux ont été observés chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique. Il n’y a pas de donnée disponible pour l’acétate d’eslicarbazépine
concernant ce risque.
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
l’acétate d’eslicarbazépine. Il existe une interaction médicamenteuse entre l’acétate d’eslicarbazépine
et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée
doit être utilisée pendant le traitement et jusqu’au terme du cycle menstruel en cours, une fois le
traitement terminé. Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées concernant l’utilisation
d’autres méthodes contraceptives efficaces. Au moins une méthode de contraception efficace (telle
qu’un dispositif intra-utérin) ou deux formes complémentaires de contraception incluant une méthode
barrière doivent être utilisées. Dans chaque cas, le contexte individuel doit être évalué en impliquant la
patiente dans la discussion au moment de choisir la méthode de contraception.
Risque en lien avec l’acétate d’eslicarbazépine
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
« Fertilité » section 5.3). Un risque chez l’homme (y compris de malformations congénitales majeures,
de troubles neurodéveloppementaux et d’autres effets toxiques sur la reproduction) est inconnu.
L’acétate d’eslicarbazépine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, à moins que le bénéfice
attendu soit jugé supérieur au risque après considération attentive des autres options thérapeutiques
adaptées envisageables.
En cas de grossesse sous acétate d’eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce
traitement, il convient de réévaluer l’utilisation de Zebinix et de favoriser l'utilisation des doses
minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois
premiers mois de grossesse. Les patientes devront recevoir tous les conseils adéquats concernant la
possibilité d’une augmentation du risque de malformations et bénéficier également d’un diagnostic
prénatal.
Surveillance et prévention
L’utilisation d’antiépileptiques peut entraîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à
l’origine de malformations fœtales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée
avant et au cours de la grossesse. L’efficacité de cette supplémentation n’étant pas prouvée, un
diagnostic prénatal spécifique peut être proposé et ce, même chez les femmes bénéficiant d’une
supplémentation en acide folique.
84
Chez le nouveau-né
On a rapporté l’apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par
antiépileptiques. Il convient par conséquent d’administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au
cours des dernières semaines de grossesse, ainsi qu’au nouveau-né.
Allaitement
On ne sait pas si l’acétate d’eslicarbazépine / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les
études chez l’animal ont montré l’existence d’une excrétion de l’eslicarbazépine dans le lait maternel.
Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l’allaitement devra être interrompu au cours du
traitement par acétate d’eslicarbazepine.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur les effets de l’acétate d’eslicarbazépine sur la fertilité humaine. Les
études menées chez l’animal ont montré des troubles de la fertilité après un traitement par acétate
d’eslicarbazépine (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Zebinix a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Certains patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou
troubles visuels, en particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d’avertir les patients sur
la possibilité d’une diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à la conduite ou
à l'utilisation de machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d’utiliser de machines tant que leur
aptitude n’a pas été clairement établie.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Dans des études cliniques (traitement adjuvant et monothérapie), 2 434 patients souffrant d’épilepsie
partielle ont été traités par acétate d’eslicarbazépine (1 983 patients adultes et 451 patients
pédiatriques) et 51 % d’entre eux ont présenté des effets indésirables.
Les effets indésirables observés étaient généralement d’intensité légère à modéré et sont apparus
majoritairement au cours des premières semaines de traitement par acétate d’eslicarbazépine.
Les risques qui ont été identifiés pour Zebinix sont principalement des effets indésirables de classe
dose-dépendants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans des études contrôlées
contre placebo lors d’un traitement adjuvant chez des patients épileptiques adultes ainsi que dans une
étude contrôlée en monothérapie versus carbamazépine à libération prolongée, ont été : vertiges,
somnolence, céphalée et nausées. La majorité des effets indésirables ont été rapportés chez <3% des
sujets de chaque groupe.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés
dans l’expérience post-commercialisation avec le traitement par Zebinix (voir rubrique 4.4).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables associés à l’acétate d’eslicarbazépine et issus d’études cliniques et de la
surveillance post-commercialisation sont mentionnés dans le tableau ci-dessous.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables : très fréquents
(≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1,000 à <1/100) et fréquence indéterminée (ne
peut être estimées sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets
adverses sont présentés par ordre décroissant de gravité.
85
Tableau 1 : effets indésirables consécutifs au traitement, associés à Zebinix et issus d’études cliniques
et de la surveillance post-commercialisation
Classe de
Très
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
système
fréquent
indéterminée
d’organe
Affections
Anémie
Thrombopénie
hématologiques
, leucopénie
et du système
lymphatique
Affections du
Hypersensibilité
système
immunitaire
Affections
Hypothyroïdie
endocriniennes
Troubles du
Hyponatrémie, Déséquilibre
Syndrome de
métabolisme et
appétit
électrolytique,
type SIADH
de la nutrition
diminué
déshydratation,
(sécrétion
hypochlorémie
inappropriée
d’hormone
antidiurétique)
avec signes et
symptômes de
léthargie,
nausée,
vertiges,
baisse de
l’osmolalité
sérique
(sanguine),
vomissement,
céphalée, état
confusionnel
ou autres
signes et
symptômes
neurologiques.
Affections
Insomnie
Trouble psychotique,
psychiatriques
apathie, dépression,
nervosité, agitation,
irritabilité, déficit de
l’attention/hyperactivité,
état confusionnel,
troubles de l’humeur,
pleurs, retard
psychomoteur, anxiété
86
Affections du
système nerveux
Sensation
vertigineuse,
somnolence
Céphalée,
perturbation de
l’attention,
tremblement,
ataxie, trouble
de l’équilibre
Affections
oculaires
Diplopie,
vision trouble
Affections de
l’oreille et du
labyrinthe
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Vertige
Troubles de la
coordination, troubles de
la mémoire, amnésie,
hypersomnie, sédation,
aphasie, dysesthésie,
dystonie, léthargie,
parosmie, syndrome
cérébelleux, convulsion,
neuropathie
périphérique,
nystagmus, trouble du
langage, dysarthrie,
sensation de brûlure,
paresthésie, migraine
Déficience visuelle,
oscillopsie, anomalie
des mouvements
conjugués des yeux,
hyperhémie oculaire
Hypo-acousie,
acouphènes
Palpitations, bradycardie
Hypertension (y compris
crise d’hypertension),
hypotension,
hypotension
orthostatique, bouffés
vasomotrices, froideur
des extrémités
Épistaxis, douleur à la
poitrine
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
gastro-
intestinales
Nausées,
vomissement,
diarrhée
Affections
hépatobiliaires
Constipation, dyspepsie,
gastrite, douleur
abdominale, bouche
sèche, gêne abdominale,
distension abdominale,
gingivite, méléna,
douleur dentaire
Troubles hépatiques
Pancréatite
87
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Rash
Alopécie, sécheresse
cutanée, hyperhidrose,
érythème, trouble de la
peau, prurit, dermatite
allergique
Nécrolyse
épidermique
toxique,
syndrome de
Stevens-
Johnson,
hypersensibilité
médicamenteus
e avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(syndrome
DRESS), angio-
œdème,
urticaire
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections du
rein et des voies
urinaires
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d'administration
Investigations
Myalgie, trouble du
métabolisme osseux,
faiblesse musculaire,
douleur aux extrémités
Infection des voies
urinaires
Fatigue,
troubles de la
marche,
asthénie
Poids
augmenté
Malaise, frissons,
œdèmes périphériques
Lésions,
intoxications et
complications
liées aux
procédures
Description des effets indésirables sélectionnés
Pression artérielle
diminuée, poids abaissé,
pression artérielle
augmentée, natrémie
diminuée, diminution du
chlorure dans le sang,
augmentation de
l’ostéocalcine,
hématocrite diminué,
hémoglobine diminuée,
augmentation des
enzymes hépatiques
Toxicité médicamenteus
e, chute, brulûre
thermique
Affections oculaires et du système nerveux
Chez les patients traités à la fois par carbamazépine et acétate d’eslicarbazépine au cours des études
contrôlées contre placebo,
les effets indésirables suivants ont été observés: diplopie (11,4% des sujets
avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,4% des sujets sans traitement concomitant de
carbamazépine), coordination anormale (6,7% avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,7%
sans traitement concomitant de carbamazépine) et les étourdissements (30,0% avec traitement
concomitant de carbamazépine, 11,5% sans traitement concomitant de carbamazépine), voir rubrique
4.5.
88
Intervalle PR
L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine est associée à un allongement de l’intervalle PR.
L’apparition d’effets indésirables liés à l’allongement de l’intervalle PR (ex. bloc AV, syncope,
bradycardie) est possible.
Effets indésirables liés à la classe thérapeutique
Aucun effet indésirable rare, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, un lupus
érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n’a été observé au cours des études
contrôlées contre placebo évaluant l‘efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine dans l’épilepsie. Ils ont en
revanche été rapportés avec l’usage de l’oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par
acétate d’eslicarbazepine n’est donc pas exclue.
Une diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures ont été rapportés
chez les patients sous traitement prolongé avec des antiépileptiques structurellement proches comme
carbamazépine et oxcarbazépine. Le mécanisme par lequel le métabolisme osseux est affecté n’a pas
été identifié.
Population pédiatrique
Dans des études contrôlées versus placebo incluant des patients âgés de 2 à 18 ans souffrant de crises
partielles (238 patients traités par acétate d’eslicarbazépine et 189 par placebo), 35,7 % des patients
traités par acétate d’eslicarbazépine et 19 % des patients sous placebo ont présenté des effets
indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par acétate
d’eslicarbazépine étaient la diplopie (5,0 %), la somnolence (8,0 %) et les vomissements (4,6 %).
Le profil des effets indésirables de l’acétate d’eslicarbazépine est généralement similaire dans tous les
groupes d’âge. Dans le groupe des 6 à 11 ans, les effets indésirables les plus fréquents observés chez
plus de deux patients traités par acétate d’eslicarbazépine était la diplopie (9,5 %), la somnolence
(7,4 %), les sensations vertigineuses (6,3 %), les convulsions (6,3 %) et les nausées (3,2 %) ; dans le
groupe des 12 à 18 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient la somnolence (7,4 %), les
vomissements (4,2 %), la diplopie (3,2 %) et la fatigue (3,2 %). La sécurité d’emploi de Zebinix chez
l’enfant âgé de 6 ans et moins n’a pas été établie à ce jour.
Le profil de sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine était généralement similaire entre les adultes et les
patients pédiatriques, sauf en ce qui concerne l’agitation (fréquent, 1,3 %) et la douleur abdominale
(fréquent, 2,1 %) qui étaient plus communes chez les enfants que chez les adultes. Les sensations
vertigineuses, la somnolence, les vertiges, l’asthénie, les troubles de la marche, les tremblements,
l’ataxie, les troubles de l’équilibre, la vision trouble, les diarrhées, le rash et l’hyponatrémie étaient
moins communs chez les enfants que chez les adultes. La dermatite allergique (peu fréquent, 0,8 %) a
été rapportée uniquement dans la population pédiatrique.
Les données de sécurité à long terme au sein de la population pédiatrique obtenues dans le cadre des
extensions en ouvert de l’étude de phase III coïncidaient avec le profil de sécurité connu du produit
sans nouvelles données observées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les symptômes observés après un surdosage d’acétate d’eslicarbazépine sont surtout associés à des
altérations du système nerveux central (par exemple, crises convulsives de tous types, état épileptique)
et troubles cardiaques (arythmie cardiaque notamment). Il n’existe aucun antidote spécifique. En cas
de surdosage, il convient d’administrer un traitement symptomatique assurant le maintien des
89
fonctions vitales à poursuivre aussi longtemps que nécessaire. Les métabolites de l’acétate
d’eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir rubrique
5.2).
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, Dérivés des carboxamides, code ATC: N03AF04
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action exact de l’acétate d’eslicarbazépine est inconnu. Des études
électrophysiologiques
in vitro
indiquent néanmoins que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites
stabilisent l’inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant ainsi leur retour à un état
activé et de ce fait les décharges neuronales répétées
Effet pharmacodynamique
Il a été démontré que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l’apparition de
crises chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d’une efficacité
anticonvulsivante chez l'homme. Chez l’être humain, l’activité pharmacologique de l’acétate
d’eslicarbazépine s’exerce principalement par le biais de son métabolite actif l’eslicarbazépine.
Efficacité clinique
Population adulte
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en traitement adjuvant ont été démontrées au cours de
quatre études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1 703 patients
randomisées adultes présentant une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et
trois antiépileptiques concomitants. Dans ces études l’association à l’oxcarbazépine et au felbamate
n’était pas autorisée. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses quotidiennes uniques de
400 mg (dans l’étude -301 et 302 uniquement), 800 mg et 1 200 mg. Les doses d’acétate
d’eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1 200 mg une fois par jour étaient significativement plus
efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12
semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction ≥ 50
% (1581 analysé) de la fréquence
des crises dans les études de phase III était de 19,3 % pour le placebo, de 20,8 % pour l’acétate
d’eslicarbazépine 400 mg, de 30,5 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 800 mg et de 35,3 % pour
l’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour.
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en monothérapie a été démontrée dans une étude contrôlée
contre un comparateur (carbamazépine à libération contrôlée), menée en double aveugle et incluant
815 patients adultes randomisés ayant un diagnostic récent d’épilepsie partielle. L’acétate
d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 800 mg, 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par
jour. Les doses du comparateur actif (carbamazépine à libération contrôlée) ont été de 200 mg, 400 mg
et 600 mg, deux fois par jour. Tous les sujets ont été randomisés à la dose la plus faible ; la dose
supérieure suivante leur a été attribuée uniquement en cas de crise épileptique. Parmi 815 patients
randomisés, 401 patients ont été traités par acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (271 patients
[67,6 %] ont été maintenus à la dose de 800 mg, 70 patients [17,5 %] à la dose de 1 200 mg et
60 patients [15,0 %] ont été traités à 1 600 mg). Dans l’analyse d’efficacité primaire dans laquelle les
abandons ont été considérés comme une absence de réponse, 71,1 % des sujets ont été classés comme
n’ayant aucune crise épileptique dans le groupe acétate d’eslicarbazépine et 75,6 % dans le groupe
libération contrôlée de carbamazépine pendant la période d’évaluation de 26 semaines (différence
moyenne de risque -4,28 %, intervalle de confiance à 95 % : [-10,30 ; 1,74]). L’effet thérapeutique
observé durant la période d’évaluation de 26 semaines s’est maintenu pendant 1 an de traitement chez
64,7 % des sujets du groupe acétate d’eslicarbazépine et chez 70,3 % des sujets du groupe
90
carbamazépine à libération contrôlée classés comme n’ayant aucune crise épileptique (différence
moyenne de risque -5,46 %, intervalle de confiance à 95 % : [-11,88 ; 0,97]). Dans l’analyse de
l’échec thérapeutique (risque de crise épileptique) basée sur l’analyse du délai de survenue d’un
événement (analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox), l’estimateur de Kaplan-Meier du risque de
crise épileptique à la fin de la période d’évaluation a été de 0,06 pour la carbamazépine et 0,12 pour
l’acétate d’eslicarbazépine avec une augmentation supplémentaire du risque après un an à 0,11 pour la
carbamazépine et 0,19 pour l’acétate d’eslicarbazépine (p=0,0002).
À un an, la probabilité d’arrêt du médicament en raison d’effets indésirables ou de manque d’efficacité
a été de 0,26 pour l’acétate d’eslicarbazépine et de 0,21 pour la libération contrôlée de carbamazépine.
L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine dans le cadre de conversion à la monothérapie a été évaluée
dans 2 études contrôlées, randomisées et menées en double aveugle chez 365 patients adultes souffrant
d’épilepsie partielle. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 1 200 mg et 1 600 mg
administrées une fois par jour. Les taux d’absence de crises épileptiques durant toute la période de
10 semaines de monothérapie ont été de 7,6 % (1 600 mg) et de 8,3 % (1 200 mg) dans une étude et de
10,0 % (1 600 mg) et 7,4 % (1 200 mg) dans une autre étude.
Sujets âgés
La sécurité et l’efficacité de l’acetate d’eslicarbazepine en association pour le traitement des crises
partielles chez les sujets âgés ont été évaluées lors d’une étude non contrôlée, d’une durée de 26
semaines, sur 72 personnes (âgées de ≥ 65 ans). Les résultats montrent que l’incidence des effets
indésirables dans cette population (65.3 %) est similaire à celle de la population générale analysée lors
des études double-aveugle sur l’épilepsie (66.8%). Les effets indésirables individuels les plus
fréquents ont été sensations vertigineuses (12.5% des patients), somnolence (9.7%), fatigue,
convulsion et hyponatrémie (8.3%, chacun), nasopharyngite (6.9%) et infection des voies respiratoires
supérieures (5.6%). Un total de 50 sur 72 individus qui ont commencé l’étude ont terminé le traitement
de 26 semaines , ce qui correspond à un taux de maintien de 69,4% (voir section 4.2 pour plus
d’information sur l’utilisation chez les sujets âgés). Les données disponibles chez la population âgée
en monothérapie sont limitées. Seuls quelques sujets (N=27) âgés de plus de 65 ans ont été traités par
acétate d’eslicarbazépine dans une étude sur la monothérapie.
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine en association pour le traitement des crises
partielles chez l’enfant ont été évaluées lors d’une étude de phase II menée chez des enfants âgés de 6
à 16 ans (N=123) et d’une étude de phase III menée chez des enfants âgés de 2 à 18 ans (N=304). Ces
deux études étaient en double aveugle et contrôlées contre placebo avec une période d’entretien de
respectivement 8 semaines (étude 208) et 12 semaines (étude 305). L’étude 208 a inclus 2 périodes
consécutives d’extension en ouvert, à long terme (1 an pour la période II et 2 ans pour la période III) et
l’étude 305 a inclus 4 périodes consécutives d’extension en ouvert, à long terme (1 an pour les
périodes II, III et IV et 2 ans pour la période V). L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses de
20 et 30 mg/kg/jour, jusqu’à un maximum de 1 200 mg/jour. La dose cible était de 30 mg/kg/jour dans
l’étude 208 et de 20 mg/kg/jour dans l’étude 305. Les doses pouvaient être ajustées en fonction de la
tolérance et de la réponse au traitement.
Durant la période en double aveugle de l’étude de phase II, l’évaluation de l’efficacité était un critère
secondaire. La réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des
crises entre l’inclusion et la période d’entretien était significativement plus élevée avec l’acétate
d’eslicarbazépine (-34,8 %) comparé au placebo (-13,8 %). 42 patients (50,6 %) dans le groupe acétate
d’eslicarbazépine contre 10 patients (25,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de
la fréquence standardisée des crises
≥50
%), ce qui représente une différence significative (p=0,009).
Durant la période en double aveugle de l’étude de phase III, la réduction moyenne (méthode des
moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises avec l’acétate d’eslicarbazépine (-18,1 % par
rapport à la valeur initiale) était différente du placebo (-8,6 % par rapport à la valeur initiale), mais non
statistiquement significative (p=0,2490). 41 patients (30,6 %) dans le groupe acétate d’eslicarbazépine
contre 40 patients (31,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence
91
standardisée des crises
≥50
%), ce qui représente une différence non significative (p = 0,9017). Des
analyses
post-hoc
de sous-groupes pour l’étude de phase III ont été conduites par tranches d’âge et chez
des patients de plus de 6 ans, ainsi que par dose. Chez les enfants de plus de 6 ans, 36 patients (35,0 %)
dans le groupe acétate d’eslicarbazépine contre 29 patients (30,2 %) dans le groupe placebo étaient
répondeurs (p = 0,4759) et la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence
standardisée des crises était plus élevée dans le groupe acétate d’eslicarbazépine par rapport au groupe
placebo (-24,4 % contre -10,5 %) ; cependant, la différence de 13,9 % n’était pas statistiquement
significative (p = 0,1040). Au total, 39 % des patients de l’étude 305 ont bénéficié d’un ajustement à la
dose maximale possible (30 mg/kg/jour). Parmi eux, en excluant les patients âgés de 6 ans et moins,
14 patients (48,3 %) du groupe acétate d’eslicarbazépine et 11 patients (30,6 %) du groupe placebo
étaient répondeurs (p = 0,1514). Malgré la solidité limitée de ces analyses post-hoc de sous-groupes, les
données suggèrent une augmentation de la taille de l’effet dépendant de l’âge et de la dose.
Dans l’extension en ouvert de 1 an (période II) de l’étude de phase III (population en intention de
traiter N = 225), le taux global de répondeurs était de 46,7 % (en constante augmentation de 44,9 %
(semaines 1-4) à 57,5 % (semaines > 40)). La fréquence médiane des crises était de 6,1 (passant de 7,0
(semaines 1-4) à 4,0 (semaines > 40), donnant une variation médiane de -46,7 % par rapport à la
situation initiale). La variation médiane a été plus importante dans le groupe placebo précédent (-
51,4 %) que dans le groupe acétate d’eslicarbazépine précédent (-40,4 %). La proportion de patients
présentant une exacerbation (hausse de ≥
25 %) par rapport à la situation initiale était de 14,2 %.
Dans les 3 extensions en ouvert (population en intention de traiter N = 148), le taux global de
répondeurs était de 26,6% comparé à la situation initiale des périodes III-V (c’est-à-dire les 4 dernières
semaines dans la période II). La fréquence médiane des crises était de 2,4 (donnant une variation
médiane de -22,9 % par rapport à la situation initiale des périodes III-V). La baisse globale médiane
dans la période I a été plus importante chez les patients traités par acétate d’eslicarbazépine (-25,8 %)
que chez les patients sous placebo (-16,4 %). La proportion globale de patients présentant une
exacerbation (hausse de ≥
25 %) par rapport à la situation initiale des périodes III-V était de 25,7 %.
Sur les 183 patients qui ont participé aux périodes I et II de l’étude jusqu’à leur terme, 152 patients ont
été inclus dans la période III. Parmi eux, 65 patients ont reçu de l’acétate d’eslicarbazépine et
87 patients ont reçu un placebo durant la partie en double aveugle de l’étude. 14 patients (9,2 %) ont
mené à terme un traitement en ouvert par acétate d’eslicarbazépine sur toute la période V. La raison la
plus fréquente d’arrêt de l’étude, toutes périodes confondues, était une demande du promoteur
(30 patients dans la période III [19,7 % des patients qui ont été inclus dans la période III], 9 dans la
période IV [9,6 % des patients qui ont été inclus dans la période IV], et 43 dans la période V [64,2 %
des patients qui ont été inclus dans la période V]).
En tenant compte des limitations dûes à des données en ouvert non contrôlées, la réponse à long terme
à l’acétate d’eslicarbazépine dans les périodes en ouvert de l’étude était globalement maintenue.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Zebinix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l’épilepsie partielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’acétate d’eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de
l’acétate d’eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de
quantification. La C
max
de l’eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose
(t
max
). On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés dans les urines
correspondait à plus de 90 % d’une dose d’acétate d’eslicarbazépine.
92
Distribution
La liaison de l’eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et
indépendante de sa concentration. Les études
in vitro
ont montré que la liaison aux protéines
plasmatiques n’était pas significativement modifiée par la présence de warfarine, de diazépam, de
digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de
la phénytoïne et du tolbutamide n’était pas significativement modifiée par la présence
d’eslicarbazépine.
Biotransformation
L’acétate d’eslicarbazépine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur
l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. L'état d'équilibre plasmatique est
obtenu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de
l’ordre de 20 à 24 heures. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes
ont montré une demi-vie apparente de l'eslicarbazépine de 10 à 20 heures et de 13 à 20 heures,
respectivement. Les métabolites plasmatiques mineurs sont la R-licarbazépine et l’oxcarbazépine, qui
se sont révélés actifs, et les conjugués avec l’acide glucuronique de l’acétate d’eslicarbazépine, de
l’eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l’oxcarbazépine.
L’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.
L’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et des effets inhibiteurs sur le CYP2C19
(comme indiqué dans la rubrique 4.5)
Les études évaluant l’effet de l’eslicarbazépine sur des hépatocytes humains frais ont montré une
légère induction de la glucuronidation médiée par UGT1A1.
Elimination
Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d’un conjugué
glucuronide. Au total, l’eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites
totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme
du conjugué glucuronide.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre
400 mg et 1 200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.
Sujet âgé (âgé de plus de 65 ans)
Le profil pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine reste inchangé chez le sujet âgé, avec une
clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systémique par excrétion rénale. Une étude incluant des patients adultes atteints d’une insuffisance
rénale légère à sévère a montré que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Un ajustement
posologique est recommandé chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dont la
clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas recommandée chez les enfants âgés de 2 à 6 ans.
À cet âge, l’activité intrinsèque du processus d’élimination n’est pas encore arrivée à maturité.
93
L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique et le métabolisme de l’acétate d’eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet
sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration per os de doses répétées. En cas
d’insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas
modifiée. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2).
La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas été évaluée chez l'insuffisant hépatique
sévère.
Sexe
Les études sur le sujet sain et sur les patients ont montré que la pharmacocinétique de l’acétate
d’eslicarbazépine ne différait pas en fonction du sexe.
Population pédiatrique
De manière similaire à ce qui se produit chez l’adulte, l’acétate d’eslicarbazépine est fortement
métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l’acétate d’eslicarbazépine administré per os
restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La C
max
de l’eslicarbazépine est atteinte en
2 à 3 heures après administration de la dose (t
max
). Il a été démontré que le poids corporel à un effet sur
le volume de distribution et la clairance. De plus, un impact de l’âge, indépendamment du poids, sur la
clairance de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas pu être exclu, en particulier dans la tranche des plus
jeunes (2-6 ans).
Enfants âgés de 6 ans et moins
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que dans le sous-groupe d’enfants âgés de 2
à 6 ans, des doses de 27,5 mg/kg/jour et de 40 mg/kg/jour sont nécessaires pour atteindre des
expositions qui sont équivalentes aux doses thérapeutiques de 20 et 30 mg/kg/jour chez l’enfant de
plus de 6 ans.
Enfants âgés de plus de 6 ans
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent une exposition comparable à
l’eslicarbazépine entre 20 et 30 mg/kg/jour chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes prenant
respectivement 800 et 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (voir rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables observés chez l’animal sont survenus à des taux d’exposition sensiblement
inférieurs aux taux d’exposition en clinique (exposition à l’eslicarbazépine, métabolite principal et
pharmacologiquement actif de l’acétate d’eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur
une exposition comparative n’a été établie.
Des signes de néphrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration
répétée chez le rat, mais ils n’ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec
une exacerbation d’une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette
espèce.
Une hypertrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d’études de toxicité
évaluant l’administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence
d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d’une étude de cancérogénèse chez la
souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un
effet non observé chez les patients recevant l’acétate d’eslicarbazépine.
94
Études chez le jeune animal
Dans des études à doses répétées chez le jeune chien, le profil de toxicité était comparable à celui
observé chez l’animal adulte.
Dans l’étude de 10 mois, des baisses de la teneur minérale osseuse, de la zone osseuse et/ou de la
densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires et/ou le fémur ont été observées chez les
animaux femelles traités à haute dose, à des niveaux d’exposition inférieurs aux niveaux d’exposition
clinique à l’eslicarbazépine chez l’enfant.
Les études de génotoxicité concernant l’acétate d’eslicarbazépine n’ont pas révélé de risque particulier
pour l’homme.
Des troubles de la fertilité ont été observés chez la rate ; des baisses du nombre d’implantation et
d’embryons vivants constatées lors de l’étude de fertilité chez la souris peuvent également indiquer
des effets sur la fertilité des femelles, cependant, les comptages de corps lutéaux n’ont pas été évalués.
L’acétate d’eslicarbazépine n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin, mais a induit des anomalies
squelettiques chez la souris. Des retards d’ossification, un poids réduit des fœtus, une augmentation
des anomalies squelettiques et viscérales mineures ont été observés à des doses toxiques pour la mère
lors des études d’embryotoxicité chez la souris, le rat et le lapin. Un retard du développement sexuel
de la génération F1 a été observé dans des études péri-postnatales chez la souris et le rat.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Gomme xanthane (E415)
Stéarate de macrogol 100
Parahydroxybenzoate de méthyle (E218)
Saccharinate de sodium (E954)
Arôme artificiel tutti-frutti (contient de la maltodextrine, du propylène glycol, des arômes naturels et
artificiels et de la gomme arabique (E414)
Arôme de masquage (contient du propylène glycol, de l’eau et des arômes naturels et artificiels)
Eau purifiée
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
Après la première ouverture : 2 mois
6.4
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.6
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons de verre ambre avec avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène dans une boîte en
carton. Chaque boîte en carton contient une seringue en polypropylène d’un volume de 10 ml graduées
par incréments de 0,2 ml, et un embout adaptateur en copolymère.
6.6
Précautions particulières d’élimination
95
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIAL - Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/024
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 avril 2009
Date de dernier renouvellement : 22 janvier 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
96
ANNEXE II
A.
B.
C.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHE
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
D.
97
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
BIAL - Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
•
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions décrites dans
PGR adopté présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes
actualisations ultérieures du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
98
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
99
A. ETIQUETAGE
100
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Boîte de 20 ou 60 comprimés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 200 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
20 comprimés
60 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
101
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/021 20 comprimés - Plaquette PVC/ALU
EU/1/09/514/022 60 comprimés - Plaquette PVC/ALU
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 200 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
(uniquement pour l’emballage extérieur)
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
(uniquement pour l’emballage extérieur)
102
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
Plaquette PVC/ALUMINIUM
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 200 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
2.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
AUTRES
103
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Boîte de flacons PEHD et flacons PEHD de 60 comprimés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 200 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
104
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/023
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 200 mg
(emballage extérieur uniquement)
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
(uniquement pour l’emballage extérieur)
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
(uniquement pour l’emballage extérieur)
105
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Boîte de 7, 14 ou 28 comprimés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 400 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 400 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 comprimés
14 comprimés
28 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
106
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
7 comprimés - Plaquette ALU/ALU
14 comprimés - Plaquette ALU/ALU
28 comprimés - Plaquette ALU/ALU
7 comprimés - Plaquette PVC/ALU
14 comprimés - Plaquette PVC/ALU
28 comprimés - Plaquette PVC/ALU
EU/1/09/514/001
EU/1/09/514/002
EU/1/09/514/003
EU/1/09/514/004
EU/1/09/514/005
EU/1/09/514/006
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 400 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
(uniquement pour l’emballage extérieur)
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
(uniquement pour l’emballage extérieur)
107
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
Plaquette ALU/ALUMINIUM
Plaquette PVC/ALUMINIUM
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 400 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
2.
BIAL
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
AUTRES
108
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Boîte de 30 ou 60 comprimés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 600 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés
60 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
109
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
30 comprimés - Plaquette ALU/ALU
60 comprimés - Plaquette ALU/ALU
30 comprimés - Plaquette PVC/ALU
60 comprimés - Plaquette PVC/ALU
EU/1/09/514/007
EU/1/09/514/008
EU/1/09/514/009
EU/1/09/514/010
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 600 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
(uniquement pour l’emballage extérieur)
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
(uniquement pour l’emballage extérieur)
110
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
Plaquette ALU/ALUMINIUM
Plaquette PVC/ALUMINIUM
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 600 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
2.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
AUTRES
111
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Boîte de flacons PEHD et flacons PEHD de 90 comprimés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 600 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
112
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/011
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 600 mg
(emballage extérieur uniquement)
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
(uniquement pour l’emballage extérieur)
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
(uniquement pour l’emballage extérieur)
113
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Boîte de 20, 30, 60 ou 90 comprimés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 800 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 800 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
20 comprimés
30 comprimés
60 comprimés
90 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
114
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
20 comprimés - Plaquette ALU/ALU
30 comprimés - Plaquette ALU/ALU
60 comprimés - Plaquette ALU/ALU
90 comprimés - Plaquette ALU/ALU
20 comprimés - Plaquette PVC/ALU
30 comprimés - Plaquette PVC/ALU
60 comprimés - Plaquette PVC/ALU
90 comprimés - Plaquette PVC/ALU
EU/1/09/514/012
EU/1/09/514/013
EU/1/09/514/014
EU/1/09/514/015
EU/1/09/514/016
EU/1/09/514/017
EU/1/09/514/018
EU/1/09/514/019
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 800 mg
115
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
Plaquette ALU/ALUMINIUM
Plaquette PVC/ALUMINIUM
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 800 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
2.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
AUTRES
116
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Boîte de flacons PEHD et flacons PEHD de 90 comprimés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 800 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 800 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
117
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/020
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 800 mg
(emballage extérieur uniquement)
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
(uniquement pour l’emballage extérieur)
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
(uniquement pour l’emballage extérieur)
118
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Carton exterieur pour conditionnement multiple (incluant la blue box)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 800 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 800 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple: 180 (2 boîtes de 90) comprimés.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
119
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/025-026
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 800 mg
120
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Carton intermediaire pour conditionnement multiple (sans la blue box)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 800 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 800 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés. Composant d'un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
121
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/025-026
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 800 mg
122
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Emballage extérieur / flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 50 mg/ml suspension buvable
Acétate d’eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de suspension buvable contient 50 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Ce produit contient du
parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et des sulfites
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Suspension buvable
Flacon de 200 ml
Seringue orale (10 ml) (emballage extérieur uniquement)
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Bien agiter avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
Après la première ouverture, la suspension buvable doit être utilisée dans un délai de 2 mois.
Date d’ouverture : ---/---/---
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
123
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/024
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 50 mg/ml
(emballage extérieur uniquement)
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
(uniquement pour l’emballage extérieur)
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
(uniquement pour l’emballage extérieur)
124
B. NOTICE
125
Notice : information de l’utilisateur
Zebinix 200 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament ou de le donner à votre
enfant car elle contient des informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Que contient cette notice?:
1.
Qu’est-ce que Zebinix et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
3.
Comment prendre Zebinix
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Zebinix
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est ce que Zebinix et dans quel cas est il utilisé
Zebinix contient la substance active acétate d’eslicarbazépine.
Zebinix appartient à la famille des médicaments antiépileptiques, des médicaments utilisés dans le
traitement de l’épilepsie, une maladie au cours de laquelle la personne souffre de convulsions ou de
« crises » à répétition.
Zebinix est indiqué :
•
seul (monothérapie) chez des patients adultes ayant un diagnostic récent d’épilepsie
•
avec d’autres médicaments antiépileptiques (traitement adjuvant) chez les adultes, les adolescents
et les enfants de plus de 6 ans qui présentent des crises touchant une partie de leur cerveau (crises
partielles). Ce type de crises peut être suivi ou non d’un autre type de crises touchant la totalité du
cerveau (généralisation secondaire).
Zebinix vous a été prescrit par votre médecin afin de réduire le nombre de crises.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
Ne prenez jamais Zebinix:
•
si vous êtes allergique à l’acétate d’eslicarbazépine ou à d’autres dérivés des carboxamides (ex.
carbamazépine ou oxcarbazépine, des médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie) ou
à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.1;
•
si vous souffrez d’un certain type de troubles du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire
(AV) du 2
ème
ou 3
ème
degré)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Zebinix.
Contactez immédiatement votre médecin :
•
en cas de cloques ou de décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, d’éruption
cutanée, d’une difficulté à avaler ou à respirer, d’un gonflement des lèvres, du visage, des
126
•
paupières, de la gorge ou de la langue, car ces symptômes peuvent être le signe d’une réaction
allergique.
si vous souffrez de confusion mentale, d’une aggravation des crises ou d’une diminution de
votre état de conscience, car ces symptômes peuvent être le signe d’une hyponatrémie (faible
taux de sodium dans le sang).
Parlez-en avec votre médecin :
•
si vous avez des problèmes de reins, car votre médecin pourrait avoir besoin d’ajuster votre dose
de Zebinix. Notez que Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
d’insuffisance rénale sévère.
•
si vous avez des problèmes de foie. Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
de problèmes hépatiques sévères.
•
si vous prenez un médicament susceptible d’entraîner une anomalie de l’ECG
(électrocardiogramme) appelée « allongement de l’intervalle PR ». Si vous avez un doute à ce
sujet, n’hésitez pas à en discuter avec votre médecin.
•
si vous souffrez/avez souffert d’une maladie du cœur comme l’insuffisance cardiaque ou la crise
cardiaque, ou d’un quelconque trouble du rythme cardiaque.
•
si vous souffrez de crises débutant par une décharge électrique diffuse touchant les deux côtés
du cerveau
Un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques ont eu des pensées autodestructrices ou
suicidaires. Si vous avez ce type de pensées au cours de votre traitement par Zebinix, contactez votre
médecin immédiatement.
Il est possible que Zebinix entraîne l’apparition de vertiges et/ou de somnolence, en particulier en
début de traitement. La prise de Zebinix exige donc une prudence toute particulière afin d’éviter
l’apparition de chutes accidentelles.
Faites attention avec Zebinix :
Des réactions cutanées graves et potentiellement fatales incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la
nécrolyse épidermique toxique et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportées après commercialisation chez des
patients traités par Zebinix.
Si vous développez une éruption cutanée grave ou tout autre symptôme cutané (voir rubrique 4),
arrêtez de prendre Zebinix et contactez votre médecin et demandez immédiatement un avis médical.
Chez des patients d'origine chinoise (Han) ou thaïlandaise la probabilité d'apparition de réactions
cutanées sévères associées à la carbamazépine ou à des composés chimiquement apparentés peut être
écartée par une analyse sanguine de ces patients. Votre docteur pourra vous conseiller si un test
sanguin est nécessaire avant de prendre Zebinix.
Enfants
Zebinix ne doit pas être donné à l’enfant de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Zebinix
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Ceci au cas où l’un d’entre eux aurait un effet sur l'action de Zebinix ou si
Zebinix aurait un quelconque effet sur leur action. Indiquez à votre médecin si vous prenez :
•
•
•
de la phénytoïne (une substance utilisée dans le traitement de l’épilepsie), car il est possible qu’il
doive en ajuster la dose.
de la carbamazépine (une substance utilisée dans le traitement de l’épilepsie), car votre dose peut
devoir être ajustée et les effets secondaires suivants de Zebinix peuvent survenir plus
fréquemment : vision double, coordination anormale et vertiges.
des contraceptifs hormonaux (comme la pilule), car le Zebinix peut diminuer leur efficacité.
127
•
•
•
•
•
de la simvastatine (une substance utilisée pour abaisser le niveau de cholestérol) car votre dose
peut devoir être ajustée.
de la rosuvastine (une substance utilisée pour abaisser le cholestérol).
un anticoagulant appelé warfarine.
des antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
ne prenez jamais d’oxcarbazépine (une substance utilisée dans le traitement de l’épilepsie) avec
Zebinix, car la sécurité d’emploi de leur association n’est pas établie.
Voir la rubrique «Grossesse et allaitement» pour plus d’informations sur la contraception.
Grossesse et allaitement
Il n’est pas recommandé de prendre Zebinix si vous êtes enceinte, car les effets de Zebinix sur la
grossesse et l’enfant à naître ne sont pas connus.
Si vous prévoyez une grossesse, consultez votre médecin avant d’arrêter votre contraception et avant
de commencer une grossesse. Votre médecin pourrait décider de changer votre traitement.
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Les études menées ont montré une augmentation du risque de malformations congénitales
(malformations chez le nouveau-né) et de problèmes de développement neurologique (développement
du cerveau) chez les enfants dont la mère était traitée par antiépileptiques, en particulier lorsque plus
d’un médicament antiépileptique sont pris en même temps.
Si vous êtes ou pensez être enceinte, informez-en immédiatement votre médecin. Vous ne devez pas
arrêter de prendre votre médicament tant que vous n’en avez pas parlé avec votre médecin. Arrêter
votre traitement sans consulter votre médecin pourrait provoquer des crises potentiellement
dangereuses pour vous et votre enfant à naître. Votre médecin pourra décider de changer votre
traitement.
Si vous êtes une femme en âge de procréer et ne prévoyez pas de grossesse, vous devez utiliser un
moyen de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix. Zebinix peut interférer avec
l’action des contraceptifs hormonaux, tels que la pilule contraceptive et réduire leur efficacité dans la
prévention des grossesses. Il est par conséquent recommandé d’utiliser d’autres formes de
contraception sûres et efficaces pendant tout le traitement par Zebinix. En cas d’interruption du
traitement par Zebinix, vous devez continuer à utiliser une méthode de contraception efficace jusqu’à
la fin de votre cycle menstruel en cours.
Si vous prenez Zebinix pendant la grossesse, votre enfant est également exposé à un risque de
problèmes hémorragiques juste après la naissance. Votre médecin pourra vous donner, ainsi qu’à votre
enfant, un médicament pour prévenir cet effet.
N’allaitez pas pendant votre traitement par Zebinix. On ne sait pas si le médicament passe dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible que Zebinix entraîne l’apparition de vertiges, de somnolence ou d'une vision trouble, en
particulier en début de traitement. Si vous ressentez ce type de symptômes, ne conduisez, ni n’utilisez
aucune machine.
3.
Comment prendre Zebinix
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Chez l’adulte
128
Dose en début de traitement
400 mg une fois par jour pendant une ou deux semaines, puis augmentation de la dose jusqu’à la dose
d’entretien. Votre médecin décidera si vous devez prendre cette dose pendant une ou deux semaines.
Dose d’entretien
La dose d’entretien habituelle est de 800 mg une fois par jour.
En fonction de votre réponse à Zebinix, il est possible d’augmenter votre dose jusqu'à
1 200 mg une fois par jour. Si vous prenez Zebinix seul, votre médecin peut considérer que une dose
de 1 600 mg une fois par jour puisse être nécessaire.
Troubles rénaux
Si vous avez des problèmes de reins, vous recevrez généralement une dose moins forte de Zebinix.
Votre médecin décidera de la dose qui vous convient le mieux. Zebinix n’est pas recommandé en cas
de problèmes sévères des reins.
Personnes âgées (de plus de 65 ans)
Si vous êtes âgé(e) et prenez Zebinix seul, la dose de 1 600 mg n’est pas adaptée à votre cas.
Enfants de plus de 6 ans
Dose en début de traitement
La dose en début de traitement est de 10 mg par kg de poids corporel en une seule prise par jour
pendant une ou deux semaines, avant de passer à la dose d’entretien.
Dose d’entretien
En fonction de la réponse à Zebinix, la dose peut être augmentée de 10 mg par kg de poids corporel, à
des intervalles d’une ou deux semaines, jusqu’à 30 mg par kg de poids corporel. La dose maximale est
de 1200 mg une fois par jour.
Enfants pesant 60 kilos ou plus
Les enfants pesant 60 kilos ou plus doivent prendre la même dose que les adultes.
Une autre forme de ce médicament, par exemple la suspension buvable, peut être mieux adaptée aux
enfants. Renseignez-vous auprès de votre médecin ou de votre pharmacien.
Mode et voie d’administration
Zebinix est à usage orale. Comprimé à avaler avec un verre d’eau.
Les comprimés de Zebinix peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé entier, vous pouvez l’écraser et l’ajouter à une petite
quantité d’eau ou de compote de pommes en veillant à prendre immédiatement toute la dose.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
Si vous avez pris plus de Zebinix que vous n’auriez dû
Si vous avez accidentellement pris plus de Zebinix que vous n’auriez dû, vous risquez de présenter
plus de crises convulsives ou vous pouvez sentir que votre rythme cardiaque est irrégulier ou plus
rapide. Contactez un médecin immédiatement ou rendez-vous dans un hôpital si vous ressentez un de
ces symptômes. Prenez votre boîte de médicament avec vous. Ainsi, le médecin qui vous examinera
saura exactement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Zebinix
Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez et continuez
votre traitement comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous
avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Zebinix
N’arrêtez jamais votre traitement brutalement, ou vous pourriez voir la fréquence de vos crises
augmenter. Seul votre médecin peut décider de la durée de votre traitement par Zebinix. Si votre
129
médecin décide d’interrompre votre traitement par Zebinix, il en diminuera la dose progressivement. Il
est important de bien suivre ses instructions afin d'éviter que vos symptômes ne s'aggravent.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent s’avérer très graves. Si vous ressentez ce type de symptômes,
arrêtez de prendre Zebinix et contactez un médecin immédiatement ou allez directement à l'hôpital, car
il est possible que vous deviez prendre un traitement d'urgence :
•
cloques ou décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, éruption cutanée, problèmes
pour respirer ou déglutir (avaler), gonflement des lèvres, du visage, des paupières, de la gorge ou
de la langue. Ces symptômes peuvent être le signe d’une réaction allergique.
Les effets indésirables
très fréquents
(peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) sont :
•
tête qui tourne ou envie de dormir
Les effets indésirables
fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) sont :
•
manque d’équilibre ou sensation que le sol tourne ou flotte
•
nausées ou vomissements
•
maux de tête
•
diarrhée
•
vision double ou floue
•
difficulté à se concentrer
•
sensation de faiblesse ou de fatigue
•
tremblements
•
éruption cutanée
•
analyses sanguines montrant un faible taux de sodium
•
appétit diminué
•
troubles du sommeil
•
difficultés de coordination des mouvements (ataxie)
•
prise de poids.
Les effets indésirables
peu fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) sont :
•
maladresse
•
allergies
•
constipation
•
crises
•
hypothyroïdie (les symptômes incluent diminution du niveau des hormones thyroïdiennes (détecté
lors d’une prise de sang), une intolérance au froid, un épaississement de la langue, des ongles ou
des cheveux fins et cassants et une faible température corporelle).
•
problèmes de foie (tels qu’une augmentation des enzymes du foie)
•
hypertension ou augmentation importante de la pression artérielle
•
hypotension ou chute de la pression artérielle au passage de la position assise à la position debout
•
analyses sanguines montrant un faible taux de sels (y compris chloride) ou une baisse du nombre
de globules rouges
•
déshydratation
•
mouvements involontaires des yeux, vision floue ou yeux rouges
•
chutes
•
brulûre thermique
130
•
•
•
•
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•
•
•
•
troubles de la mémoire ou oublis
pleurs, dépression, nervosité ou confusion, manque d’intérêt ou d’émotion pour les choses
incapacité à parler ou à écrire ou à comprendre le langage parlé ou écrit
agitation
déficit de l’attention/hyperactivité
irritabilité
troubles de l’humeur ou hallucinations
difficulté à parler
saignements de nez
douleur à la poitrine
picotement et/ou engourdissement dans une quelconque partie du corps
migraine
sensations de brûlure
sensation anormale au toucher
troubles de l’odeur
tintements dans les oreilles (acouphènes)
troubles auditifs
gonflement des jambes et des bras
brûlures d’estomac, troubles gastriques, douleurs abdominales, gaz et gêne abdominale ou bouche
sèche
selles brun sombre
inflammation des gencives ou mal aux dents
sueurs ou sécheresse de la peau
démangeaisons
modification de l’apparence de la peau (ex. peau rougeâtre)
perte des cheveux
infection des voies urinaires
sensation générale de faiblesse, mal-être ou frissons
perte de poids
douleurs musculaires, douleurs dans les membres, faiblesse musculaire
trouble du métabolisme osseux
augmentation des protéines osseuses
bouffées de chaleur, extrémités froides
rythme cardiaque plus lent ou irrégulier
sensation de somnolence extrême
sédation
troubles du mouvement d’origine neurologique entraînant la contraction des muscles et
l’apparition de mouvements involontaires et répétitifs ou de postures anormales (les symptômes
incluent des tremblements, des douleurs et des crampes)
toxicité médicamenteuse
anxiété.
Les effets indésirables de
fréquence indéterminée
(ne pouvant être déterminée sur la base des
données disponibles) sont :
•
une baisse du nombre de plaquettes dans le sang conduisant à un risque accru de saignements ou
d’ecchymoses (bleus)
•
douleurs sévères dans le dos et l’estomac (causé pour une inflammation du pancréas)
•
baisse du nombre de globules blancs avec augmentation du risque d’infections
•
taches en forme de « cocardes » ou de plaques circulaires rougeâtres avec souvent des bulles
centrales, décollement de la peau, ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des parties génitales et
des yeux, yeux rouges et gonflés, pouvant être précédés de fièvre et/ou de symptômes de type
grippal (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique)
•
initiallement, symptômes de type grippal, éruption cutanée au visage puis éruption cutanée
étendue, fièvre, augmentations des enzymes hépatiques, résultats anormaux des tests sanguins
131
•
•
•
(éosinophilie), ganglions enflés et atteinte d’autres organes du corps (réaction à un médicament
avec éosinophilie et symptômes systémiques, également connue sous le nom de syndrome DRESS
ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse)
réaction allergique grave provoquant le gonflement du visage, de la gorge, des mains, des pieds,
des chevilles ou de la partie inférieure des jambes
urticaire (éruption cutanée accompagnée de démangeaisons)
léthargie, confusion, contractions musculaires ou aggravation significative des convulsions
(symptômes possibles de faibles taux de sodium dans le sang en raison d’une sécrétion
inappropriée d’hormone antidiurétique).
L’utilisation de Zebinix est associée à une anomalie de l’ECG (électrocardiogramme) appelée
« allongement de l’intervalle PR ». Des effets indésirables liés à cette anomalie de l’ECG (ex.
évanouissement et ralentissement du rythme cardiaque) peuvent survenir.
On a rapporté des cas de troubles osseux incluant ostéopénie et ostéoporose (amincissement des os) et
fractures des antiépileptiques structurellement proches comme carbamazépine and oxcarbazépine.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, si vous êtes sous traitement prolongé, si vous avez
des antécédents d’ostéoporose ou si vous prenez des stéroïdes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Zebinix
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur les plaquettes, le flacon et la
boîte après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient Zebinix
•
La substance active est l’acétate d’eslicarbazépine. Chaque comprimé contient 200 mg d’acétate
d’eslicarbazépine.
•
Les autres composants sont : povidone K29/32, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.
Qu’est-ce que Zebinix et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés de Zebinix 200 mg sont de forme oblongue et de couleur blanche, d’une longueur de
11 mm. Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.
Les comprimés sont disponibles en plaquettes dans des boîtes de 20 ou 60 comprimés, ainsi qu'en
flacons (PEHD) munis d’une fermeture de sécurité enfant dans des boîtes de 60 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
132
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
BIAL - Portela & Cª , S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
България
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Teл.: + 351 22 986 61 00
(Португалия)
Česká republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Danmark
Nordicinfu Care AB
Tlf: +45 (0) 70 28 10 24
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Magyarország
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Malta
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Il-Portugall)
Nederland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Norge
Nordicinfu Care AB
Tlf: +47 (0) 22 20 60 00
Deutschland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Eesti
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
(Portugal)
Ελλάδα
ΑΡΡΙΑΝΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: + 30 210 668 3000
Österreich
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Polska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Portugal
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
România
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalia)
España
Laboratorios BIAL, S.A.
Tel: + 34 91 562 41 96
France
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
133
Hrvatska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ireland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ísland
Nordicinfu Care AB
Sími: +46 (0) 8 601 24 40
Italia
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Κύπρος
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Τηλ:
+ 351 22 986 61 00
(Πορτογαλία)
Latvija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugāle)
Lietuva
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalija)
Slovenija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalska)
Slovenská republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalsko)
Suomi/Finland
Nordicinfu Care AB
Puh/Tel: +358 (0) 207 348 760
Sverige
Nordicinfu Care AB
Tel: +46 (0) 8 601 24 40
United Kingdom
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
134
Notice : information de l’utilisateur
Zebinix 400 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament ou de le donner à votre
enfant car elle contient des informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Que contient cette notice?:
1.
Qu’est-ce que Zebinix et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
3.
Comment prendre Zebinix
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Zebinix
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est ce que Zebinix et dans quel cas est il utilisé
Zebinix contient la substance active acétate d’eslicarbazépine.
Zebinix appartient à la famille des médicaments antiépileptiques, des médicaments utilisés dans le
traitement de l’épilepsie, une maladie au cours de laquelle la personne souffre de convulsions ou de
« crises » à répétition.
Zebinix est indiqué :
•
seul (monothérapie) chez des patients adultes ayant un diagnostic récent d’épilepsie
•
avec d’autres médicaments antiépileptiques (traitement adjuvant) chez les adultes, les
adolescents et les enfants de plus de 6 ans qui présentent des crises touchant une partie de leur
cerveau (crises partielles). Ce type de crises peut être suivi ou non d’un autre type de crises
touchant la totalité du cerveau (généralisation secondaire).
Zebinix vous a été prescrit par votre médecin afin de réduire le nombre de crises.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
Ne prenez jamais Zebinix:
•
si vous êtes allergique à l’acétate d’eslicarbazépine ou à d’autres dérivés des carboxamides (ex.
carbamazépine ou oxcarbazépine, des médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie) ou
à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.1
•
si vous souffrez d’un certain type de troubles du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire
(AV) du 2
ème
ou 3
ème
degré)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Zebinix.
Contactez immédiatement votre médecin :
•
en cas de cloques ou de décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, d’éruption
cutanée, d’une difficulté à avaler ou à respirer, d’un gonflement des lèvres, du visage, des
135
paupières, de la gorge ou de la langue, car ces symptômes peuvent être le signe d’une réaction
allergique.
•
si vous souffrez de confusion mentale, d’une aggravation des crises ou d’une diminution de
votre état de conscience, car ces symptômes peuvent être le signe d’une hyponatrémie (faible
taux de sodium dans le sang).
Parlez-en avec votre médecin :
•
si vous avez des problèmes de reins, car votre médecin pourrait avoir besoin d’ajuster votre dose
de Zebinix. Notez que Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
d’insuffisance rénale sévère.
•
si vous avez des problèmes de foie. Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
de problèmes hépatiques sévères.
•
si vous prenez un médicament susceptible d’entraîner une anomalie de l’ECG
(électrocardiogramme) appelée « allongement de l’intervalle PR ». Si vous avez un doute à ce
sujet, n’hésitez pas à en discuter avec votre médecin.
•
si vous souffrez/avez souffert d’une maladie du cœur comme l’insuffisance cardiaque ou la crise
cardiaque, ou d’un quelconque trouble du rythme cardiaque.
•
si vous souffrez de crises débutant par une décharge électrique diffuse touchant les deux côtés
du cerveau
Un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques ont eu des pensées autodestructrices ou
suicidaires. Si vous avez ce type de pensées au cours de votre traitement par Zebinix, contactez votre
médecin immédiatement.
Il est possible que Zebinix entraîne l’apparition de vertiges et/ou de somnolence, en particulier en
début de traitement. La prise de Zebinix exige donc une prudence toute particulière afin d’éviter
l’apparition de chutes accidentelles.
Faites attention avec Zebinix :
Des réactions cutanées graves et potentiellement fatales incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la
nécrolyse épidermique toxique et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportées après commercialisation chez des
patients traités par Zebinix.
Si vous développez une éruption cutanée grave ou tout autre symptôme cutané (voir rubrique 4),
arrêtez de prendre Zebinix et contactez votre médecin et demandez immédiatement un avis médical.
Chez des patients d'origine chinoise (Han) ou thaïlandaise la probabilité d'apparition de réactions
cutanées sévères associées à la carbamazépine ou à des composés chimiquement apparentés peut être
écartée par une analyse sanguine de ces patients. Votre docteur pourra vous conseiller si un test
sanguin est nécessaire avant de prendre Zebinix.
Enfants
Zebinix ne doit pas être donné à l’enfant de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Zebinix
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Ceci au cas où l’un d’entre eux aurait un effet sur l'action de Zebinix ou si
Zebinix aurait un quelconque effet sur leur action. Indiquez à votre médecin si vous prenez :
•
de la phénytoïne (une substance utilisée dans le traitement de l’épilepsie), car il est possible qu’il
doive en ajuster la dose.
•
de la carbamazépine (une substance utilisée dans le traitement de l’épilepsie), car votre dose peut
devoir être ajustée et les effets secondaires suivants de Zebinix peuvent survenir plus
fréquemment : vision double, coordination anormale et vertiges.
•
des contraceptifs hormonaux (comme la pilule), car le Zebinix peut diminuer leur efficacité.
136
•
•
•
•
•
de la simvastatine (une substance utilisée pour abaisser le niveau de cholestérol) car votre dose
peut devoir être ajustée.
de la rosuvastine (une substance utilisée pour abaisser le cholestérol).
un anticoagulant appelé warfarine.
des antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
ne prenez jamais d’oxcarbazépine (une substance utilisée dans le traitement de l’épilepsie) avec
Zebinix, car la sécurité d’emploi de leur association n’est pas établie.
Voir la rubrique «Grossesse et allaitement» pour plus d’informations sur la contraception.
Grossesse et allaitement
Il n’est pas recommandé de prendre Zebinix si vous êtes enceinte, car les effets de Zebinix sur la
grossesse et l’enfant à naître ne sont pas connus.
Si vous prévoyez une grossesse, consultez votre médecin avant d’arrêter votre contraception et avant
de commencer une grossesse. Votre médecin pourrait décider de changer votre traitement.
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Les études menées ont montré une augmentation du risque de malformations congénitales
(malformations chez le nouveau-né) et de problèmes de développement neurologique (développement
du cerveau) chez les enfants dont la mère était traitée par antiépileptiques, en particulier lorsque plus
d’un médicament antiépileptique sont pris en même temps.
Si vous êtes ou pensez être enceinte, informez-en immédiatement votre médecin. Vous ne devez pas
arrêter de prendre votre médicament tant que vous n’en avez pas parlé avec votre médecin. Arrêter
votre traitement sans consulter votre médecin pourrait provoquer des crises potentiellement
dangereuses pour vous et votre enfant à naître. Votre médecin pourra décider de changer votre
traitement.
Si vous êtes une femme en âge de procréer et ne prévoyez pas de grossesse, vous devez utiliser un
moyen de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix. Zebinix peut interférer avec
l’action des contraceptifs hormonaux, tels que la pilule contraceptive et réduire leur efficacité dans la
prévention des grossesses. Il est par conséquent recommandé d’utiliser d’autres formes de
contraception sûres et efficaces pendant tout le traitement par Zebinix. En cas d’interruption du
traitement par Zebinix, vous devez continuer à utiliser une méthode de contraception efficace jusqu’à
la fin de votre cycle menstruel en cours.
Si vous prenez Zebinix pendant la grossesse, votre enfant est également exposé à un risque de
problèmes hémorragiques juste après la naissance. Votre médecin pourra vous donner, ainsi qu’à votre
enfant, un médicament pour prévenir cet effet.
N’allaitez pas pendant votre traitement par Zebinix. On ne sait pas si le médicament passe dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible que Zebinix entraîne l’apparition de vertiges, de somnolence ou d'une vision trouble, en
particulier en début de traitement. Si vous ressentez ce type de symptômes, ne conduisez, ni n’utilisez
aucune machine.
3.
Comment prendre Zebinix
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Chez l’adulte
137
Dose en début de traitement
400 mg une fois par jour pendant une ou deux semaines, puis augmentation de la dose jusqu’à la dose
d’entretien. Votre médecin décidera si vous devez prendre cette dose pendant une ou deux semaines.
Dose d’entretien
La dose d’entretien habituelle est de 800 mg une fois par jour.
En fonction de votre réponse à Zebinix, il est possible d’augmenter votre dose jusqu'à
1 200 mg une fois par jour. Si vous prenez Zebinix seul, votre médecin peut considérer que une dose
de 1 600 mg une fois par jour puisse être nécessaire.
Troubles rénaux
Si vous avez des problèmes de reins, vous recevrez généralement une dose moins forte de Zebinix.
Votre médecin décidera de la dose qui vous convient le mieux. Zebinix n’est pas recommandé en cas
de problèmes sévères des reins.
Personnes âgées (de plus de 65 ans)
Si vous êtes âgé(e) et prenez Zebinix seul, la dose de 1 600 mg n’est pas adaptée à votre cas.
Enfants de plus de 6 ans
Dose en début de traitement
La dose en début de traitement est de 10 mg par kg de poids corporel en une seule prise par jour
pendant une ou deux semaines, avant de passer à la dose d’entretien.
Dose d’entretien
En fonction de la réponse à Zebinix, la dose peut être augmentée de 10 mg par kg de poids corporel, à
des intervalles d’une ou deux semaines, jusqu’à 30 mg par kg de poids corporel. La dose maximale est
de 1200 mg une fois par jour.
Enfants pesant 60 kilos ou plus
Les enfants pesant 60 kilos ou plus doivent prendre la même dose que les adultes.
Une autre forme de ce médicament, par exemple la suspension buvable, peut être mieux adaptée aux
enfants. Renseignez-vous auprès de votre médecin ou de votre pharmacien.
Mode et voie d’administration
Zebinix est à usage orale. Comprimé à avaler avec un verre d’eau.
Les comprimés de Zebinix peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé entier, vous pouvez l’écraser et l’ajouter à une petite
quantité d’eau ou de compote de pommes en veillant à prendre immédiatement toute la dose.
La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé si vous éprouvez des difficultés à
l’avaler en entier.
Si vous avez pris plus de Zebinix que vous n’auriez dû
Si vous avez accidentellement pris plus de Zebinix que vous n’auriez dû, vous risquez de présenter
plus de crises convulsives ou vous pouvez sentir que votre rythme cardiaque est irrégulier ou plus
rapide. Contactez un médecin immédiatement ou rendez-vous dans un hôpital si vous ressentez un de
ces symptômes. Prenez votre boîte de médicament avec vous. Ainsi, le médecin qui vous examinera
saura exactement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Zebinix
Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez et continuez
votre traitement comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous
avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Zebinix
138
N’arrêtez jamais votre traitement brutalement, ou vous pourriez voir la fréquence de vos crises
augmenter. Seul votre médecin peut décider de la durée de votre traitement par Zebinix. Si votre
médecin décide d’interrompre votre traitement par Zebinix, il en diminuera la dose progressivement. Il
est important de bien suivre ses instructions afin d'éviter que vos symptômes ne s'aggravent.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent s’avérer très graves. Si vous ressentez ce type de symptômes,
arrêtez de prendre Zebinix et contactez un médecin immédiatement ou allez directement à l'hôpital, car
il est possible que vous deviez prendre un traitement d'urgence :
•
cloques ou décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, éruption cutanée, problèmes
pour respirer ou déglutir (avaler), gonflement des lèvres, du visage, des paupières, de la gorge ou
de la langue. Ces symptômes peuvent être le signe d’une réaction allergique.
Les effets indésirables
très fréquents
(peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) sont :
•
tête qui tourne ou envie de dormir
Les effets indésirables
fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) sont :
•
manque d’équilibre ou sensation que le sol tourne ou flotte
•
nausées ou vomissements
•
maux de tête
•
diarrhée
•
vision double ou floue
•
difficulté à se concentrer
•
sensation de faiblesse ou de fatigue
•
tremblements
•
éruption cutanée
•
analyses sanguines montrant un faible taux de sodium
•
appétit diminué
•
troubles du sommeil
•
difficultés de coordination des mouvements (ataxie)
•
prise de poids.
Les effets indésirables
peu fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) sont :
•
maladresse
•
allergies
•
constipation
•
crises
•
hypothyroïdie (les symptômes incluent diminution du niveau des hormones thyroïdiennes (détecté
lors d’une prise de sang), une intolérance au froid, un épaississement de la langue, des ongles ou
des cheveux fins et cassants et une faible température corporelle).
•
problèmes de foie (tels qu’une augmentation des enzymes du foie)
•
hypertension ou augmentation importante de la pression artérielle
•
hypotension ou chute de la pression artérielle au passage de la position assise à la position debout
•
analyses sanguines montrant un faible taux de sels (y compris chloride) ou une baisse du nombre
de globules rouges
•
déshydratation
•
mouvements involontaires des yeux, vision floue ou yeux rouges
139
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
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•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
chutes
brulûre thermique
troubles de la mémoire ou oublis
pleurs, dépression, nervosité ou confusion, manque d’intérêt ou d’émotion pour les choses
incapacité à parler ou à écrire ou à comprendre le langage parlé ou écrit
agitation
déficit de l’attention/hyperactivité
irritabilité
troubles de l’humeur ou hallucinations
difficulté à parler
saignements de nez
douleur à la poitrine
picotement et/ou engourdissement dans une quelconque partie du corps
migraine
sensations de brûlure
sensation anormale au toucher
troubles de l’odeur
tintements dans les oreilles (acouphènes)
troubles auditifs
gonflement des jambes et des bras
brûlures d’estomac, troubles gastriques, douleurs abdominales, gaz et gêne abdominale ou bouche
sèche
selles brun sombre
inflammation des gencives ou mal aux dents
sueurs ou sécheresse de la peau
démangeaisons
modification de l’apparence de la peau (ex. peau rougeâtre)
perte des cheveux
infection des voies urinaires
sensation générale de faiblesse, mal-être ou frissons
perte de poids
douleurs musculaires, douleurs dans les membres, faiblesse musculaire
trouble du métabolisme osseux
augmentation des protéines osseuses
bouffées de chaleur, extrémités froides
rythme cardiaque plus lent ou irrégulier
sensation de somnolence extrême
sédation.
troubles du mouvement d’origine neurologique entraînant la contraction des muscles et
l’apparition de mouvements involontaires et répétitifs ou de postures anormales (les symptômes
incluent des tremblements, des douleurs et des crampes)
toxicité médicamenteuse
anxiété.
Les effets indésirables de
fréquence indéterminée
(ne pouvant être déterminée sur la base des
données disponibles) sont :
•
une baisse du nombre de plaquettes dans le sang conduisant à un risque accru de saignements ou
d’ecchymoses (bleus)
•
douleurs sévères dans le dos et l’estomac (causé pour une inflammation du pancréas)
•
baisse du nombre de globules blancs avec augmentation du risque d’infections
•
taches en forme de « cocardes » ou de plaques circulaires rougeâtres avec souvent des bulles
centrales, décollement de la peau, ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des parties génitales et
des yeux, yeux rouges et gonflés, pouvant être précédés de fièvre et/ou de symptômes de type
grippal (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique)
140
•
•
•
•
initiallement, symptômes de type grippal, éruption cutanée au visage puis éruption cutanée
étendue, fièvre, augmentations des enzymes hépatiques, résultats anormaux des tests sanguins
(éosinophilie), ganglions enflés et atteinte d’autres organes du corps (réaction à un médicament
avec éosinophilie et symptômes systémiques, également connue sous le nom de syndrome DRESS
ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse)
réaction allergique grave provoquant le gonflement du visage, de la gorge, des mains, des pieds,
des chevilles ou de la partie inférieure des jambes
urticaire (éruption cutanée accompagnée de démangeaisons)
léthargie, confusion, contractions musculaires ou aggravation significative des convulsions
(symptômes possibles de faibles taux de sodium dans le sang en raison d’une sécrétion
inappropriée d’hormone antidiurétique).
L’utilisation de Zebinix est associée à une anomalie de l’ECG (électrocardiogramme) appelée
« allongement de l’intervalle PR ». Des effets indésirables liés à cette anomalie de l’ECG (ex.
évanouissement et ralentissement du rythme cardiaque) peuvent survenir.
On a rapporté des cas de troubles osseux incluant ostéopénie et ostéoporose (amincissement des os) et
fractures des antiépileptiques structurellement proches comme carbamazépine and oxcarbazépine.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, si vous êtes sous traitement prolongé, si vous avez
des antécédents d’ostéoporose ou si vous prenez des stéroïdes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Zebinix
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur les plaquettes, le flacon et la
boîte après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient Zebinix
•
La substance active est l’acétate d’eslicarbazépine. Chaque comprimé contient 400 mg d’acétate
d’eslicarbazépine.
•
Les autres composants sont : povidone K29/32, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.
Qu’est-ce que Zebinix et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés de Zebinix 400 mg sont ronds et biconvexes et de couleur blanche, d’un diamètre de
11 mm. Ils portent la mention « ESL 400 » gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face.
Les comprimés sont disponibles en plaquettes dans des boîtes de 7, 14 ou 28 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
141
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
BIAL - Portela & Cª , S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
България
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Teл.: + 351 22 986 61 00
(Португалия)
Česká republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Danmark
Nordicinfu Care AB
Tlf: +45 (0) 70 28 10 24
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Magyarország
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Malta
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Il-Portugall)
Nederland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Norge
Nordicinfu Care AB
Tlf: +47 (0) 22 20 60 00
Deutschland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Eesti
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
(Portugal)
Ελλάδα
ΑΡΡΙΑΝΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: + 30 210 668 3000
Österreich
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Polska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Portugal
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
España
Laboratorios BIAL, S.A.
Tel: + 34 91 562 41 96
142
France
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Hrvatska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ireland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ísland
Nordicinfu Care AB
Sími: +46 (0) 8 601 24 40
Italia
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Κύπρος
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Τηλ:
+ 351 22 986 61 00
(Πορτογαλία)
Latvija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugāle)
Lietuva
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalija)
România
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalia)
Slovenija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalska)
Slovenská republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalsko)
Suomi/Finland
Nordicinfu Care AB
Puh/Tel: +358 (0) 207 348 760
Sverige
Nordicinfu Care AB
Tel: +46 (0) 8 601 24 40
United Kingdom
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
{MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
143
NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR
Zebinix 600 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament ou de le donner à votre
enfant car elle contient des informations importantes pour vous
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Que contient cette notice?:
1.
Qu’est-ce que Zebinix et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
3.
Comment prendre Zebinix
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Zebinix
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est ce que Zebinix et dans quel cas est il utilisé
Zebinix contient la substance active acétate d’eslicarbazépine.
Zebinix appartient à la famille des médicaments antiépileptiques, des médicaments utilisés dans le
traitement de l’épilepsie, une maladie au cours de laquelle la personne souffre de convulsions ou de
« crises » à répétition.
Zebinix est indiqué :
•
seul (monothérapie) chez des patients adultes ayant un diagnostic récent d’épilepsie
•
avec d’autres médicaments antiépileptiques (traitement adjuvant) chez les adultes, les
adolescents et les enfants de plus de 6 ans qui présentent des crises touchant une partie de leur
cerveau (crises partielles). Ce type de crises peut être suivi ou non d’un autre type de crises
touchant la totalité du cerveau (généralisation secondaire).
Zebinix vous a été prescrit par votre médecin afin de réduire le nombre de crises.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
Ne prenez jamais Zebinix:
•
si vous êtes allergique à l’acétate d’eslicarbazépine ou à d’autres dérivés des carboxamides (ex.
carbamazépine ou oxcarbazépine, des médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie) ou
à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.1
•
si vous souffrez d’un certain type de troubles du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire
(AV) du 2
ème
ou 3
ème
degré)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Zebinix.
Contactez immédiatement votre médecin :
•
en cas de cloques ou de décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, d’éruption
cutanée, d’une difficulté à avaler ou à respirer, d’un gonflement des lèvres, du visage, des
144
paupières, de la gorge ou de la langue, car ces symptômes peuvent être le signe d’une réaction
allergique.
•
si vous souffrez de confusion mentale, d’une aggravation des crises ou d’une diminution de
votre état de conscience, car ces symptômes peuvent être le signe d’une hyponatrémie (faible
taux de sodium dans le sang).
Parlez-en avec votre médecin :
•
si vous avez des problèmes de reins, car votre médecin pourrait avoir besoin d’ajuster votre dose
de Zebinix. Notez que Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
d’insuffisance rénale sévère.
•
si vous avez des problèmes de foie. Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
de problèmes hépatiques sévères.
•
si vous prenez un médicament susceptible d’entraîner une anomalie de l’ECG
(électrocardiogramme) appelée « allongement de l’intervalle PR ». Si vous avez un doute à ce
sujet, n’hésitez pas à en discuter avec votre médecin.
•
si vous souffrez/avez souffert d’une maladie du cœur comme l’insuffisance cardiaque ou la crise
cardiaque, ou d’un quelconque trouble du rythme cardiaque.
•
si vous souffrez de crises débutant par une décharge électrique diffuse touchant les deux côtés
du cerveau
Un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques ont eu des pensées autodestructrices ou
suicidaires. Si vous avez ce type de pensées au cours de votre traitement par Zebinix, contactez votre
médecin immédiatement.
Il est possible que Zebinix entraîne l’apparition de vertiges et/ou de somnolence, en particulier en
début de traitement. La prise de Zebinix exige donc une prudence toute particulière afin d’éviter
l’apparition de chutes accidentelles.
Faites attention avec Zebinix :
Des réactions cutanées graves et potentiellement fatales incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la
nécrolyse épidermique toxique et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportées après commercialisation chez des
patients traités par Zebinix.
Si vous développez une éruption cutanée grave ou tout autre symptôme cutané (voir rubrique 4),
arrêtez de prendre Zebinix et contactez votre médecin et demandez immédiatement un avis médical.
Chez des patients d'origine chinoise (Han) ou thaïlandaise la probabilité d'apparition de réactions
cutanées sévères associées à la carbamazépine ou à des composés chimiquement apparentés peut être
écartée par une analyse sanguine de ces patients. Votre docteur pourra vous conseiller si un test
sanguin est nécessaire avant de prendre Zebinix.
Enfants
Zebinix ne doit pas être donné à l’enfant de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Zebinix
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Ceci au cas où l’un d’entre eux aurait un effet sur l'action de Zebinix ou si
Zebinix aurait un quelconque effet sur leur action. Indiquez à votre médecin si vous prenez :
•
de la phénytoïne (une substance utilisée dans le traitement de l’épilepsie), car il est possible qu’il
doive en ajuster la dose.
•
de la carbamazépine (une substance utilisée dans le traitement de l’épilepsie), car votre dose peut
devoir être ajustée et les effets secondaires suivants de Zebinix peuvent survenir plus
fréquemment : vision double, coordination anormale et vertiges.
•
des contraceptifs hormonaux (comme la pilule), car le Zebinix peut diminuer leur efficacité.
145
•
•
•
•
•
de la simvastatine (une substance utilisée pour abaisser le niveau de cholestérol) car votre dose
peut devoir être ajustée.
de la rosuvastine (une substance utilisée pour abaisser le cholestérol).
un anticoagulant appelé warfarine.
des antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
ne prenez jamais d’oxcarbazépine (une substance utilisée dans le traitement de l’épilepsie) avec
Zebinix, car la sécurité d’emploi de leur association n’est pas établie.
Voir la rubrique «Grossesse et allaitement» pour plus d’informations sur la contraception.
Grossesse et allaitement
Il n’est pas recommandé de prendre Zebinix si vous êtes enceinte, car les effets de Zebinix sur la
grossesse et l’enfant à naître ne sont pas connus.
Si vous prévoyez une grossesse, consultez votre médecin avant d’arrêter votre contraception et avant
de commencer une grossesse. Votre médecin pourrait décider de changer votre traitement.
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Les études menées ont montré une augmentation du risque de malformations congénitales
(malformations chez le nouveau-né) et de problèmes de développement neurologique (développement
du cerveau) chez les enfants dont la mère était traitée par antiépileptiques, en particulier lorsque plus
d’un médicament antiépileptique sont pris en même temps.
Si vous êtes ou pensez être enceinte, informez-en immédiatement votre médecin. Vous ne devez pas
arrêter de prendre votre médicament tant que vous n’en avez pas parlé avec votre médecin. Arrêter
votre traitement sans consulter votre médecin pourrait provoquer des crises potentiellement
dangereuses pour vous et votre enfant à naître. Votre médecin pourra décider de changer votre
traitement.
Si vous êtes une femme en âge de procréer et ne prévoyez pas de grossesse, vous devez utiliser un
moyen de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix. Zebinix peut interférer avec
l’action des contraceptifs hormonaux, tels que la pilule contraceptive et réduire leur efficacité dans la
prévention des grossesses. Il est par conséquent recommandé d’utiliser d’autres formes de
contraception sûres et efficaces pendant tout le traitement par Zebinix. En cas d’interruption du
traitement par Zebinix, vous devez continuer à utiliser une méthode de contraception efficace jusqu’à
la fin de votre cycle menstruel en cours.
Si vous prenez Zebinix pendant la grossesse, votre enfant est également exposé à un risque de
problèmes hémorragiques juste après la naissance. Votre médecin pourra vous donner, ainsi qu’à votre
enfant, un médicament pour prévenir cet effet.
N’allaitez pas pendant votre traitement par Zebinix. On ne sait pas si le médicament passe dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible que Zebinix entraîne l’apparition de vertiges, de somnolence ou d'une vision trouble, en
particulier en début de traitement. Si vous ressentez ce type de symptômes, ne conduisez, ni n’utilisez
aucune machine.
3.
Comment prendre Zebinix
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Chez l’adulte
146
Dose en début de traitement
400 mg une fois par jour pendant une ou deux semaines, puis augmentation de la dose jusqu’à la dose
d’entretien. Votre médecin décidera si vous devez prendre cette dose pendant une ou deux semaines.
Dose d’entretien
La dose d’entretien habituelle est de 800 mg une fois par jour.
En fonction de votre réponse à Zebinix, il est possible d’augmenter votre dose jusqu'à
1 200 mg une fois par jour. Si vous prenez Zebinix seul, votre médecin peut considérer que une dose
de 1 600 mg une fois par jour puisse être nécessaire.
Troubles rénaux
Si vous avez des problèmes de reins, vous recevrez généralement une dose moins forte de Zebinix.
Votre médecin décidera de la dose qui vous convient le mieux. Zebinix n’est pas recommandé en cas
de problèmes sévères des reins.
Personnes âgées (de plus de 65 ans)
Si vous êtes âgé(e) et prenez Zebinix seul, la dose de 1 600 mg n’est pas adaptée à votre cas.
Enfants de plus de 6 ans
Dose en début de traitement
La dose en début de traitement est de 10 mg par kg de poids corporel en une seule prise par jour
pendant une ou deux semaines, avant de passer à la dose d’entretien.
Dose d’entretien
En fonction de la réponse à Zebinix, la dose peut être augmentée de 10 mg par kg de poids corporel, à
des intervalles d’une ou deux semaines, jusqu’à 30 mg par kg de poids corporel. La dose maximale est
de 1200 mg une fois par jour.
Enfants pesant 60 kilos ou plus
Les enfants pesant 60 kilos ou plus doivent prendre la même dose que les adultes.
Une autre forme de ce médicament, par exemple la suspension buvable, peut être mieux adaptée aux
enfants. Renseignez-vous auprès de votre médecin ou de votre pharmacien.
Mode et voie d’administration
Zebinix est à usage orale. Comprimé à avaler avec un verre d’eau.
Les comprimés de Zebinix peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé entier, vous pouvez l’écraser et l’ajouter à une petite
quantité d’eau ou de compote de pommes en veillant à prendre immédiatement toute la dose.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
Si vous avez pris plus de Zebinix que vous n’auriez dû
Si vous avez accidentellement pris plus de Zebinix que vous n’auriez dû, vous risquez de présenter
plus de crises convulsives ou vous pouvez sentir que votre rythme cardiaque est irrégulier ou plus
rapide. Contactez un médecin immédiatement ou rendez-vous dans un hôpital si vous ressentez un de
ces symptômes. Prenez votre boîte de médicament avec vous. Ainsi, le médecin qui vous examinera
saura exactement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Zebinix
Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez et continuez
votre traitement comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous
avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Zebinix
147
N’arrêtez jamais votre traitement brutalement, ou vous pourriez voir la fréquence de vos crises
augmenter. Seul votre médecin peut décider de la durée de votre traitement par Zebinix. Si votre
médecin décide d’interrompre votre traitement par Zebinix, il en diminuera la dose progressivement. Il
est important de bien suivre ses instructions afin d'éviter que vos symptômes ne s'aggravent.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent s’avérer très graves. Si vous ressentez ce type de symptômes,
arrêtez de prendre Zebinix et contactez un médecin immédiatement ou allez directement à l'hôpital, car
il est possible que vous deviez prendre un traitement d'urgence :
•
cloques ou décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, éruption cutanée, problèmes
pour respirer ou déglutir (avaler), gonflement des lèvres, du visage, des paupières de la gorge ou
de la langue. Ces symptômes peuvent être le signe d’une réaction allergique.
Les effets indésirables
très fréquents
(peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) sont :
•
tête qui tourne ou envie de dormir
Les effets indésirables
fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) sont :
•
manque d’équilibre ou sensation que le sol tourne ou flotte
•
nausées ou vomissements
•
maux de tête
•
diarrhée
•
vision double ou floue
•
difficulté à se concentrer
•
sensation de faiblesse ou de fatigue
•
tremblements
•
éruption cutanée
•
analyses sanguines montrant un faible taux de sodium
•
appétit diminué
•
troubles du sommeil
•
difficultés de coordination des mouvements (ataxie)
•
prise de poids.
Les effets indésirables
peu fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) sont :
•
maladresse
•
allergies
•
constipation
•
crises
•
hypothyroïdie (les symptômes incluent diminution du niveau des hormones thyroïdiennes (détecté
lors d’une prise de sang), une intolérance au froid, un épaississement de la langue, des ongles ou
des cheveux fins et cassants et une faible température corporelle).
•
problèmes de foie (tels qu’une augmentation des enzymes du foie)
•
hypertension ou augmentation importante de la pression artérielle
•
hypotension ou chute de la pression artérielle au passage de la position assise à la position debout
•
analyses sanguines montrant un faible taux de sels (y compris chloride) ou une baisse du nombre
de globules rouges
•
déshydratation
•
mouvements involontaires des yeux, vision floue ou yeux rouges
148
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
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•
•
•
•
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•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
chutes
brulûre thermique
troubles de la mémoire ou oublis
pleurs, dépression, nervosité ou confusion, manque d’intérêt ou d’émotion pour les choses
incapacité à parler ou à écrire ou à comprendre le langage parlé ou écrit
agitation
déficit de l’attention/hyperactivité
irritabilité
troubles de l’humeur ou hallucinations
difficulté à parler
saignements de nez
douleur à la poitrine
picotement et/ou engourdissement dans une quelconque partie du corps
migraine
sensations de brûlure
sensation anormale au toucher
troubles de l’odeur
tintements dans les oreilles (acouphènes)
troubles auditifs
gonflement des jambes et des bras
brûlures d’estomac, troubles gastriques, douleurs abdominales, gaz et gêne abdominale ou bouche
sèche
selles brun sombre
inflammation des gencives ou mal aux dents
sueurs ou sécheresse de la peau
démangeaisons
modification de l’apparence de la peau (ex. peau rougeâtre)
perte des cheveux
infection des voies urinaires
sensation générale de faiblesse, mal-être ou frissons
perte de poids
douleurs musculaires, douleurs dans les membres, faiblesse musculaire
trouble du métabolisme osseux
augmentation des protéines osseuses
bouffées de chaleur, extrémités froides
rythme cardiaque plus lent ou irrégulier
sensation de somnolence extrême
sédation
troubles du mouvement d’origine neurologique entraînant la contraction des muscles et
l’apparition de mouvements involontaires et répétitifs ou de postures anormales (les symptômes
incluent des tremblements, des douleurs et des crampes)
toxicité médicamenteuse
anxiété.
Les effets indésirables de
fréquence indéterminée
(ne pouvant être déterminée sur la base des
données disponibles) sont :
•
une baisse du nombre de plaquettes dans le sang conduisant à un risque accru de saignements ou
d’ecchymoses (bleus)
•
douleurs sévères dans le dos et l’estomac (causé pour une inflammation du pancréas)
•
baisse du nombre de globules blancs avec augmentation du risque d’infections
•
taches en forme de « cocardes » ou de plaques circulaires rougeâtres avec souvent des bulles
centrales, décollement de la peau, ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des parties génitales et
des yeux, yeux rouges et gonflés, pouvant être précédés de fièvre et/ou de symptômes de type
grippal (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique)
149
•
•
•
•
initiallement, symptômes de type grippal, éruption cutanée au visage puis éruption cutanée
étendue, fièvre, augmentations des enzymes hépatiques, résultats anormaux des tests sanguins
(éosinophilie), ganglions enflés et atteinte d’autres organes du corps (réaction à un médicament
avec éosinophilie et symptômes systémiques, également connue sous le nom de syndrome DRESS
ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse)
réaction allergique grave provoquant le gonflement du visage, de la gorge, des mains, des pieds,
des chevilles ou de la partie inférieure des jambes
urticaire (éruption cutanée accompagnée de démangeaisons)
léthargie, confusion, contractions musculaires ou aggravation significative des convulsions
(symptômes possibles de faibles taux de sodium dans le sang en raison d’une sécrétion
inappropriée d’hormone antidiurétique).
L’utilisation de Zebinix est associée à une anomalie de l’ECG (électrocardiogramme) appelée
« allongement de l’intervalle PR ». Des effets indésirables liés à cette anomalie de l’ECG (ex.
évanouissement et ralentissement du rythme cardiaque) peuvent survenir.
On a rapporté des cas de troubles osseux incluant ostéopénie et ostéoporose (amincissement des os) et
fractures des antiépileptiques structurellement proches comme carbamazépine and oxcarbazépine.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, si vous êtes sous traitement prolongé, si vous avez
des antécédents d’ostéoporose ou si vous prenez des stéroïdes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Zebinix
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur les plaquettes, le flacon et la
boîte après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient Zebinix
•
La substance active est l’acétate d’eslicarbazépine. Chaque comprimé contient 600 mg d’acétate
d’eslicarbazépine.
•
Les autres composants sont : povidone K29/32, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.
Qu’est-ce que Zebinix et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés de Zebinix 600 mg sont blancs et de forme oblongue, d’une longueur de 17,3 mm. Ils
portent la mention « ESL 600 » gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face. Le
comprimé peut être divisé en doses égales.
Les comprimés sont disponibles en plaquettes dans des boîtes de 30 ou 60 comprimés, ainsi qu'en
flacons (PEHD) munis d’une fermeture de sécurité enfant dans des boîtes de 90 comprimés.
150
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
BIAL - Portela & Cª , S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
България
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Teл.: + 351 22 986 61 00
(Португалия)
Česká republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Danmark
Nordicinfu Care AB
Tlf: +45 (0) 70 28 10 24
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Magyarország
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Malta
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Il-Portugall)
Nederland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Norge
Nordicinfu Care AB
Tlf: +47 (0) 22 20 60 00
Deutschland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Eesti
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
(Portugal)
Ελλάδα
ΑΡΡΙΑΝΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: + 30 210 668 3000
Österreich
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Polska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Portugal
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
España
Laboratorios BIAL, S.A.
Tel: + 34 91 562 41 96
151
France
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Hrvatska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ireland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ísland
Nordicinfu Care AB
Sími: +46 (0) 8 601 24 40
Italia
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Κύπρος
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Τηλ:
+ 351 22 986 61 00
(Πορτογαλία)
Latvija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugāle)
Lietuva
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalija)
România
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalia)
Slovenija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalska)
Slovenská republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalsko)
Suomi/Finland
Nordicinfu Care AB
Puh/Tel: +358 (0) 207 348 760
Sverige
Nordicinfu Care AB
Tel: +46 (0) 8 601 24 40
United Kingdom
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
{MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
152
NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR
Zebinix 800 mg comprimés
Acétate d’eslicarbazépine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament ou de le donner à votre
enfant car elle contient des informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Que contient cette notice?:
1.
Qu’est-ce que Zebinix et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
3.
Comment prendre Zebinix
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Zebinix
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est ce que Zebinix et dans quel cas est il utilisé
Zebinix contient la substance active acétate d’eslicarbazépine.
Zebinix appartient à la famille des médicaments antiépileptiques, des médicaments utilisés dans le
traitement de l’épilepsie, une maladie au cours de laquelle la personne souffre de convulsions ou de
« crises » à répétition.
Zebinix est indiqué :
•
seul (monothérapie) chez des patients adultes ayant un diagnostic récent d’épilepsie
•
avec d’autres médicaments antiépileptiques (traitement adjuvant) chez les adultes, les
adolescents et les enfants de plus de 6 ans qui présentent des crises touchant une partie de leur
cerveau (crises partielles). Ce type de crises peut être suivi ou non d’un autre type de crises
touchant la totalité du cerveau (généralisation secondaire).
Zebinix vous a été prescrit par votre médecin afin de réduire le nombre de crises.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
Ne prenez jamais Zebinix:
•
si vous êtes allergique à l’acétate d’eslicarbazépine ou à d’autres dérivés des carboxamides (ex.
carbamazépine ou oxcarbazépine, des médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie) ou
à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.1
•
si vous souffrez d’un certain type de troubles du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire
(AV) du 2
ème
ou 3
ème
degré)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Zebinix.
Contactez immédiatement votre médecin :
•
en cas de cloques ou de décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, d’éruption
cutanée, d’une difficulté à avaler ou à respirer, d’un gonflement des lèvres, du visage, des
153
paupières, de la gorge ou de la langue, car ces symptômes peuvent être le signe d’une réaction
allergique.
•
si vous souffrez de confusion mentale, d’une aggravation des crises ou d’une diminution de
votre état de conscience, car ces symptômes peuvent être le signe d’une hyponatrémie (faible
taux de sodium dans le sang).
Parlez-en avec votre médecin :
•
si vous avez des problèmes de reins, car votre médecin pourrait avoir besoin d’ajuster votre dose
de Zebinix. Notez que Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
d’insuffisance rénale sévère.
•
si vous avez des problèmes de foie. Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
de problèmes hépatiques sévères.
•
si vous prenez un médicament susceptible d’entraîner une anomalie de l’ECG
(électrocardiogramme) appelée « allongement de l’intervalle PR ». Si vous avez un doute à ce
sujet, n’hésitez pas à en discuter avec votre médecin.
•
si vous souffrez/avez souffert d’une maladie du cœur comme l’insuffisance cardiaque ou la crise
cardiaque, ou d’un quelconque trouble du rythme cardiaque.
•
si vous souffrez de crises débutant par une décharge électrique diffuse touchant les deux côtés
du cerveau
Un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques ont eu des pensées autodestructrices ou
suicidaires. Si vous avez ce type de pensées au cours de votre traitement par Zebinix, contactez votre
médecin immédiatement.
Il est possible que Zebinix entraîne l’apparition de vertiges et/ou de somnolence, en particulier en
début de traitement. La prise de Zebinix exige donc une prudence toute particulière afin d’éviter
l’apparition de chutes accidentelles.
Faites attention avec Zebinix :
Des réactions cutanées graves et potentiellement fatales incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la
nécrolyse épidermique toxique et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportées après commercialisation chez des
patients traités par Zebinix.
Si vous développez une éruption cutanée grave ou tout autre symptôme cutané (voir rubrique 4),
arrêtez de prendre Zebinix et contactez votre médecin et demandez immédiatement un avis médical.
Chez des patients d'origine chinoise (Han) ou thaïlandaise la probabilité d'apparition de réactions
cutanées sévères associées à la carbamazépine ou à des composés chimiquement apparentés peut être
écartée par une analyse sanguine de ces patients. Votre docteur pourra vous conseiller si un test
sanguin est nécessaire avant de prendre Zebinix.
Enfants
Zebinix ne doit pas être donné à l’enfant de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Zebinix
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Ceci au cas où l’un d’entre eux aurait un effet sur l'action de Zebinix ou si
Zebinix aurait un quelconque effet sur leur action. Indiquez à votre médecin si vous prenez :
•
de la phénytoïne (une substance utilisée dans le traitement de l’épilepsie), car il est possible qu’il
doive en ajuster la dose.
•
de la carbamazépine (une substance utilisée dans le traitement de l’épilepsie), car votre dose peut
devoir être ajustée et les effets secondaires suivants de Zebinix peuvent survenir plus
fréquemment : vision double, coordination anormale et vertiges.
•
des contraceptifs hormonaux (comme la pilule), car le Zebinix peut diminuer leur efficacité.
154
•
•
•
•
•
de la simvastatine (une substance utilisée pour abaisser le niveau de cholestérol) car votre dose
peut devoir être ajustée.
de la rosuvastine (une substance utilisée pour abaisser le cholestérol).
un anticoagulant appelé warfarine.
des antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
ne prenez jamais d’oxcarbazépine (une substance utilisée dans le traitement de l’épilepsie) avec
Zebinix, car la sécurité d’emploi de leur association n’est pas établie.
Voir la rubrique «Grossesse et allaitement» pour plus d’informations sur la contraception.
Grossesse et allaitement
Il n’est pas recommandé de prendre Zebinix si vous êtes enceinte, car les effets de Zebinix sur la
grossesse et l’enfant à naître ne sont pas connus.
Si vous prévoyez une grossesse, consultez votre médecin avant d’arrêter votre contraception et avant
de commencer une grossesse. Votre médecin pourrait décider de changer votre traitement.
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Les études menées ont montré une augmentation du risque de malformations congénitales
(malformations chez le nouveau-né) et de problèmes de développement neurologique (développement
du cerveau) chez les enfants dont la mère était traitée par antiépileptiques, en particulier lorsque plus
d’un médicament antiépileptique sont pris en même temps.
Si vous êtes ou pensez être enceinte, informez-en immédiatement votre médecin. Vous ne devez pas
arrêter de prendre votre médicament tant que vous n’en avez pas parlé avec votre médecin. Arrêter
votre traitement sans consulter votre médecin pourrait provoquer des crises potentiellement
dangereuses pour vous et votre enfant à naître. Votre médecin pourra décider de changer votre
traitement.
Si vous êtes une femme en âge de procréer et ne prévoyez pas de grossesse, vous devez utiliser un
moyen de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix. Zebinix peut interférer avec
l’action des contraceptifs hormonaux, tels que la pilule contraceptive et réduire leur efficacité dans la
prévention des grossesses. Il est par conséquent recommandé d’utiliser d’autres formes de
contraception sûres et efficaces pendant tout le traitement par Zebinix. En cas d’interruption du
traitement par Zebinix, vous devez continuer à utiliser une méthode de contraception efficace jusqu’à
la fin de votre cycle menstruel en cours.
Si vous prenez Zebinix pendant la grossesse, votre enfant est également exposé à un risque de
problèmes hémorragiques juste après la naissance. Votre médecin pourra vous donner, ainsi qu’à votre
enfant, un médicament pour prévenir cet effet.
N’allaitez pas pendant votre traitement par Zebinix. On ne sait pas si le médicament passe dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible que Zebinix entraîne l’apparition de vertiges, de somnolence ou d'une vision trouble, en
particulier en début de traitement. Si vous ressentez ce type de symptômes, ne conduisez, ni n’utilisez
aucune machine.
3.
Comment prendre Zebinix
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin .
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Chez l’adulte
155
Dose en début de traitement
400 mg une fois par jour pendant une ou deux semaines, puis augmentation de la dose jusqu’à la dose
d’entretien. Votre médecin décidera si vous devez prendre cette dose pendant une ou deux semaines.
Dose d’entretien
La dose d’entretien habituelle est de 800 mg une fois par jour.
En fonction de votre réponse à Zebinix, il est possible d’augmenter votre dose jusqu'à
1 200 mg une fois par jour. Si vous prenez Zebinix seul, votre médecin peut considérer que une dose
de 1 600 mg une fois par jour puisse être nécessaire.
Troubles rénaux
Si vous avez des problèmes de reins, vous recevrez généralement une dose moins forte de Zebinix.
Votre médecin décidera de la dose qui vous convient le mieux. Zebinix n’est pas recommandé en cas
de problèmes sévères des reins.
Personnes âgées (de plus de 65 ans)
Si vous êtes âgé(e) et prenez Zebinix seul, la dose de 1 600 mg n’est pas adaptée à votre cas.
Enfants de plus de 6 ans
Dose en début de traitement
La dose en début de traitement est de 10 mg par kg de poids corporel en une seule prise par jour
pendant une ou deux semaines, avant de passer à la dose d’entretien.
Dose d’entretien
En fonction de la réponse à Zebinix, la dose peut être augmentée de 10 mg par kg de poids corporel, à
des intervalles d’une ou deux semaines, jusqu’à 30 mg par kg de poids corporel. La dose maximale est
de 1200 mg une fois par jour.
Enfants pesant 60 kilos ou plus
Les enfants pesant 60 kilos ou plus doivent prendre la même dose que les adultes.
Une autre forme de ce médicament, par exemple la suspension buvable, peut être mieux adaptée aux
enfants. Renseignez-vous auprès de votre médecin ou de votre pharmacien.
Mode et voie d’administration
Zebinix est à usage orale. Comprimé à avaler avec un verre d’eau.
Les comprimés de Zebinix peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé entier, vous pouvez l’écraser et l’ajouter à une petite
quantité d’eau ou de compote de pommes en veillant à prendre immédiatement toute la dose.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
Si vous avez pris plus de Zebinix que vous n’auriez dû
Si vous avez accidentellement pris plus de Zebinix que vous n’auriez dû, vous risquez de présenter
plus de crises convulsives ou vous pouvez sentir que votre rythme cardiaque est irrégulier ou plus
rapide. Contactez un médecin immédiatement ou rendez-vous dans un hôpital si vous ressentez un de
ces symptômes. Prenez votre boîte de médicament avec vous. Ainsi, le médecin qui vous examinera
saura exactement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Zebinix
Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez et continuez
votre traitement comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous
avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Zebinix
156
N’arrêtez jamais votre traitement brutalement, ou vous pourriez voir la fréquence de vos crises
augmenter. Seul votre médecin peut décider de la durée de votre traitement par Zebinix. Si votre
médecin décide d’interrompre votre traitement par Zebinix, il en diminuera la dose progressivement. Il
est important de bien suivre ses instructions afin d'éviter que vos symptômes ne s'aggravent.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent s’avérer très graves. Si vous ressentez ce type de symptômes,
arrêtez de prendre Zebinix et contactez un médecin immédiatement ou allez directement à l'hôpital, car
il est possible que vous deviez prendre un traitement d'urgence :
•
cloques ou décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, éruption cutanée, problèmes
pour respirer ou déglutir (avaler), gonflement des lèvres, du visage, des paupières, de la gorge ou
de la langue. Ces symptômes peuvent être le signe d’une réaction allergique.
Les effets indésirables
très fréquents
(peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) sont :
•
tête qui tourne ou envie de dormir
Les effets indésirables
fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) sont :
•
manque d’équilibre ou sensation que le sol tourne ou flotte
•
nausées ou vomissements
•
maux de tête
•
diarrhée
•
vision double ou floue
•
difficulté à se concentrer
•
sensation de faiblesse ou de fatigue
•
tremblements
•
éruption cutanée
•
analyses sanguines montrant un faible taux de sodium
•
appétit diminué
•
troubles du sommeil
•
difficultés de coordination des mouvements (ataxie)
•
prise de poids.
Les effets indésirables
peu fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) sont :
•
maladresse
•
allergies
•
constipation
•
crises
•
hypothyroïdie (les symptômes incluent diminution du niveau des hormones thyroïdiennes (détecté
lors d’une prise de sang), une intolérance au froid, un épaississement de la langue, des ongles ou
des cheveux fins et cassants et une faible température corporelle).
•
problèmes de foie (tels qu’une augmentation des enzymes du foie)
•
hypertension ou augmentation importante de la pression artérielle
•
hypotension ou chute de la pression artérielle au passage de la position assise à la position debout
•
analyses sanguines montrant un faible taux de sels (y compris chloride) ou une baisse du nombre
de globules rouges
•
déshydratation
•
mouvements involontaires des yeux, vision floue ou yeux rouges
157
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
chutes
brulûre thermique
troubles de la mémoire ou oublis
pleurs, dépression, nervosité ou confusion, manque d’intérêt ou d’émotion pour les choses
incapacité à parler ou à écrire ou à comprendre le langage parlé ou écrit
agitation
déficit de l’attention/hyperactivité
irritabilité
troubles de l’humeur ou hallucinations
difficulté à parler
saignements de nez
douleur à la poitrine
picotement et/ou engourdissement dans une quelconque partie du corps
migraine
sensations de brûlure
sensation anormale au toucher
troubles de l’odeur
tintements dans les oreilles (acouphènes)
troubles auditifs
gonflement des jambes et des bras
brûlures d’estomac, troubles gastriques, douleurs abdominales, gaz et gêne abdominale ou bouche
sèche
selles brun sombre
inflammation des gencives ou mal aux dents
sueurs ou sécheresse de la peau
démangeaisons
modification de l’apparence de la peau (ex. peau rougeâtre)
perte des cheveux
infection des voies urinaires
sensation générale de faiblesse, mal-être ou frissons
perte de poids douleurs musculaires, douleurs dans les membres, faiblesse musculaire
trouble du métabolisme osseux
augmentation des protéines osseuses
bouffées de chaleur, extrémités froides
rythme cardiaque plus lent ou irrégulier
sensation de somnolence extrême
sédation
troubles du mouvement d’origine neurologique entraînant la contraction des muscles et
l’apparition de mouvements involontaires et répétitifs ou de postures anormales (les symptômes
incluent des tremblements, des douleurs et des crampes)
toxicité médicamenteuse
anxiété.
Les effets indésirables de
fréquence indéterminée
(ne pouvant être déterminée sur la base des
données disponibles) sont :
•
une baisse du nombre de plaquettes dans le sang conduisant à un risque accru de saignements ou
d’ecchymoses (bleus)
•
douleurs sévères dans le dos et l’estomac (causé pour une inflammation du pancréas)
•
baisse du nombre de globules blancs avec augmentation du risque d’infections
•
taches en forme de « cocardes » ou de plaques circulaires rougeâtres avec souvent des bulles
centrales, décollement de la peau, ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des parties génitales et
des yeux, yeux rouges et gonflés, pouvant être précédés de fièvre et/ou de symptômes de type
grippal (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique)
158
•
•
•
•
initiallement, symptômes de type grippal, éruption cutanée au visage puis éruption cutanée
étendue, fièvre, augmentations des enzymes hépatiques, résultats anormaux des tests sanguins
(éosinophilie), ganglions enflés et atteinte d’autres organes du corps (réaction à un médicament
avec éosinophilie et symptômes systémiques, également connue sous le nom de syndrome DRESS
ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse)
réaction allergique grave provoquant le gonflement du visage, de la gorge, des mains, des pieds,
des chevilles ou de la partie inférieure des jambes
urticaire (éruption cutanée accompagnée de démangeaisons)
léthargie, confusion, contractions musculaires ou aggravation significative des convulsions
(symptômes possibles de faibles taux de sodium dans le sang en raison d’une sécrétion
inappropriée d’hormone antidiurétique).
L’utilisation de Zebinix est associée à une anomalie de l’ECG (électrocardiogramme) appelée
« allongement de l’intervalle PR ». Des effets indésirables liés à cette anomalie de l’ECG (ex.
évanouissement et ralentissement du rythme cardiaque) peuvent survenir.
On a rapporté des cas de troubles osseux incluant ostéopénie et ostéoporose (amincissement des os) et
fractures des antiépileptiques structurellement proches comme carbamazépine and oxcarbazépine.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, si vous êtes sous traitement prolongé, si vous avez
des antécédents d’ostéoporose ou si vous prenez des stéroïdes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Zebinix
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur les plaquettes, le flacon et la
boîte après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient Zebinix
•
La substance active est l’acétate d’eslicarbazépine. Chaque comprimé contient 800 mg d’acétate
d’eslicarbazépine.
•
Les autres composants sont : povidone K29/32, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.
Qu’est-ce que Zebinix et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés de Zebinix 800 mg sont blancs et de forme oblongue, d’une longueur de 19 mm. Ils
portent la mention « ESL 800 » gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face. Le
comprimé peut être divisé en doses égales.
159
Les comprimés sont disponibles en plaquettes dans des boîtes de 20, 30, 60 ou 90 comprimés ou dans
des conditionnements multiples composés de 180 (2x90) comprimés, ainsi qu'en flacons (PEHD)
munis d’une fermeture de sécurité enfant dans des boîtes de 90 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
BIAL - Portela & Cª , S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
България
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Teл.: + 351 22 986 61 00
(Португалия)
Česká republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Danmark
Nordicinfu Care AB
Tlf: +45 (0) 70 28 10 24
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Magyarország
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Malta
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Il-Portugall)
Nederland
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Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Norge
Nordicinfu Care AB
Tlf: +47 (0) 22 20 60 00
Deutschland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Eesti
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
(Portugal)
Ελλάδα
ΑΡΡΙΑΝΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: + 30 210
668 3000
Österreich
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Polska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
160
España
Laboratorios BIAL, S.A.
Tel: + 34 91 562 41 96
France
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Hrvatska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ireland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ísland
Nordicinfu Care AB
Sími: +46 (0) 8 601 24 40
Italia
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Κύπρος
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Τηλ:
+ 351 22 986 61 00
(Πορτογαλία)
Latvija
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Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugāle)
Lietuva
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Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalija)
Portugal
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Tel.: + 351 22 986 61 00
România
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(Portugalia)
Slovenija
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Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalska)
Slovenská republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalsko)
Suomi/Finland
Nordicinfu Care AB
Puh/Tel: +358 (0) 207 348 760
Sverige
Nordicinfu Care AB
Tel: +46 (0) 8 601 24 40
United Kingdom
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
{MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
161
NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR
Zebinix 50 mg suspension buvable
Acétate d’eslicarbazépine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament ou de le donner à votre
enfant car elle contient des informations importantes pour vous
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Que contient cette notice?:
1.
Qu’est-ce que Zebinix et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
3.
Comment prendre Zebinix
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Zebinix
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est ce que Zebinix et dans quel cas est il utilisé
Zebinix contient la substance active acétate d’eslicarbazépine.
Zebinix appartient à la famille des médicaments antiépileptiques, des médicaments utilisés dans le
traitement de l’épilepsie, une maladie au cours de laquelle la personne souffre de convulsions ou de
« crises » à répétition.
Zebinix est indiqué :
•
seul (monothérapie) chez des patients adultes ayant un diagnostic récent d’épilepsie
•
avec d’autres médicaments antiépileptiques (traitement adjuvant)chez les adultes, les
adolescents et les enfants de plus de 6 ans qui présentent des crises touchant une partie de leur
cerveau (crises partielles). Ce type de crises peut être suivi ou non d’un autre type de crises
touchant la totalité du cerveau (généralisation secondaire).
Zebinix vous a été prescrit par votre médecin afin de réduire le nombre de crises.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
Ne prenez jamais Zebinix:
•
si vous êtes allergique à l’acétate d’eslicarbazépine ou à d’autres dérivés des carboxamides (ex.
carbamazépine ou oxcarbazépine, des médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie) ou
à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.1
•
si vous souffrez d’un certain type de troubles du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire
(AV) du 2
ème
ou 3
ème
degré)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Zebinix.
Contactez immédiatement votre médecin :
162
•
en cas de cloques ou de décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, d’éruption
cutanée, d’une difficulté à avaler ou à respirer, d’un gonflement des lèvres, du visage, des
paupières, de la gorge ou de la langue, car ces symptômes peuvent être le signe d’une réaction
allergique.
•
si vous souffrez de confusion mentale, d’une aggravation des crises ou d’une diminution de
votre état de conscience, car ces symptômes peuvent être le signe d’une hyponatrémie (faible
taux de sodium dans le sang).
Parlez-en avec votre médecin :
•
si vous avez des problèmes de reins, car votre médecin pourrait avoir besoin d’ajuster votre dose
de Zebinix. Notez que Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
d’insuffisance rénale sévère.
•
si vous avez des problèmes de foie. Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
de problèmes hépatiques sévères.
•
si vous prenez un médicament susceptible d’entraîner une anomalie de l’ECG
(électrocardiogramme) appelée « allongement de l’intervalle PR ». Si vous avez un doute à ce
sujet, n’hésitez pas à en discuter avec votre médecin.
•
si vous souffrez/avez souffert d’une maladie du cœur comme l’insuffisance cardiaque ou la crise
cardiaque, ou d’un quelconque trouble du rythme cardiaque.
•
si vous souffrez de crises débutant par une décharge électrique diffuse touchant les deux côtés
du cerveau
Un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques ont eu des pensées autodestructrices ou
suicidaires. Si vous avez ce type de pensées au cours de votre traitement par Zebinix, contactez votre
médecin immédiatement.
Il est possible que Zebinix entraîne l’apparition de vertiges et/ou de somnolence, en particulier en
début de traitement. La prise de Zebinix exige donc une prudence toute particulière afin d’éviter
l’apparition de chutes accidentelles.
Faites attention avec Zebinix :
Des réactions cutanées graves et potentiellement fatales incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la
nécrolyse épidermique toxique et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportées après commercialisation chez des
patients traités par Zebinix.
Si vous développez une éruption cutanée grave ou tout autre symptôme cutané (voir rubrique 4),
arrêtez de prendre Zebinix et contactez votre médecin et demandez immédiatement un avis médical.
Chez des patients d'origine chinoise (Han) ou thaïlandaise la probabilité d'apparition de réactions
cutanées sévères associées à la carbamazépine ou à des composés chimiquement apparentés peut être
écartée par une analyse sanguine de ces patients. Votre docteur pourra vous conseiller si un test
sanguin est nécessaire avant de prendre Zebinix.
Enfants
Zebinix ne doit pas être donné à l’enfant de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Zebinix
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Ceci au cas où l’un d’entre eux aurait un effet sur l'action de Zebinix ou si
Zebinix aurait un quelconque effet sur leur action. Indiquez à votre médecin si vous prenez :
•
de la phénytoïne (une substance utilisée dans le traitement de l’épilepsie), car il est possible qu’il
doive en ajuster la dose.
•
de la carbamazépine (une substance utilisée dans le traitement de l’épilepsie), car votre dose peut
devoir être ajustée et les effets secondaires suivants de Zebinix peuvent survenir plus
fréquemment : vision double, coordination anormale et vertiges.
163
•
•
•
•
•
•
des contraceptifs hormonaux (comme la pilule), car le Zebinix peut diminuer leur efficacité.
de la simvastatine (une substance utilisée pour abaisser le niveau de cholestérol) car votre dose
peut devoir être ajustée.
de la rosuvastine (une substance utilisée pour abaisser le cholestérol).
un anticoagulant appelé warfarine.
des antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
ne prenez jamais d’oxcarbazépine (une substance utilisée dans le traitement de l’épilepsie) avec
Zebinix, car la sécurité d’emploi de leur association n’est pas établie.
Voir la rubrique «Grossesse et allaitement» pour plus d’informations sur la contraception.
Grossesse et allaitement
Il n’est pas recommandé de prendre Zebinix si vous êtes enceinte, car les effets de Zebinix sur la
grossesse et l’enfant à naître ne sont pas connus.
Si vous prévoyez une grossesse, consultez votre médecin avant d’arrêter votre contraception et avant
de commencer une grossesse. Votre médecin pourrait décider de changer votre traitement.
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Les études menées ont montré une augmentation du risque de malformations congénitales
(malformations chez le nouveau-né) et de problèmes de développement neurologique (développement
du cerveau) chez les enfants dont la mère était traitée par antiépileptiques, en particulier lorsque plus
d’un médicament antiépileptique sont pris en même temps.
Si vous êtes ou pensez être enceinte, informez-en immédiatement votre médecin. Vous ne devez pas
arrêter de prendre votre médicament tant que vous n’en avez pas parlé avec votre médecin. Arrêter
votre traitement sans consulter votre médecin pourrait provoquer des crises potentiellement
dangereuses pour vous et votre enfant à naître. Votre médecin pourra décider de changer votre
traitement.
Si vous êtes une femme en âge de procréer et ne prévoyez pas de grossesse, vous devez utiliser un
moyen de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix. Zebinix peut interférer avec
l’action des contraceptifs hormonaux, tels que la pilule contraceptive et réduire leur efficacité dans la
prévention des grossesses. Il est par conséquent recommandé d’utiliser d’autres formes de
contraception sûres et efficaces pendant tout le traitement par Zebinix. En cas d’interruption du
traitement par Zebinix, vous devez continuer à utiliser une méthode de contraception efficace jusqu’à
la fin de votre cycle menstruel en cours.
Si vous prenez Zebinix pendant la grossesse, votre enfant est également exposé à un risque de
problèmes hémorragiques juste après la naissance. Votre médecin pourra vous donner, ainsi qu’à votre
enfant, un médicament pour prévenir cet effet.
N’allaitez pas pendant votre traitement par Zebinix. On ne sait pas si le médicament passe dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible que Zebinix entraîne l’apparition de vertiges, de somnolence ou d'une vision trouble, en
particulier en début de traitement. Si vous ressentez ce type de symptômes, ne conduisez, ni n’utilisez
aucune machine.
Zebinix contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et des sulfites
La suspension buvable Zebinix contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) qui peut entraîner
des réactions allergiques (éventuellement à retardement), et des sulfites qui peuvent dans de rares cas
provoquer des réactions d’hypersensibilité et des bronchospasmes.
3.
Comment prendre Zebinix
164
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Chez l’adulte
Dose en début de traitement
400 mg une fois par jour pendant une ou deux semaines, puis augmentation de la dose jusqu’à la dose
d’entretien. Votre médecin décidera si vous devez prendre cette dose pendant une ou deux semaines.
Dose d’entretien
La dose d’entretien habituelle est de 800 mg une fois par jour.
En fonction de votre réponse à Zebinix, il est possible d’augmenter votre dose jusqu'à
1 200 mg une fois par jour. Si vous prenez Zebinix seul, votre médecin peut considérer que une dose
de 1 600 mg une fois par jour puisse être nécessaire.
Troubles rénaux
Si vous avez des problèmes de reins, vous recevrez généralement une dose moins forte de Zebinix.
Votre médecin décidera de la dose qui vous convient le mieux. Zebinix n’est pas recommandé en cas
de problèmes sévères des reins.
Personnes âgées (de plus de 65 ans)
Si vous êtes âgé(e) et prenez Zebinix seul, la dose de 1 600 mg n’est pas adaptée à votre cas.
Enfants de plus de 6 ans
Dose en début de traitement
La dose en début de traitement est de 10 mg par kg de poids corporel en une seule prise par jour
pendant une ou deux semaines, avant de passer à la dose d’entretien.
Dose d’entretien
En fonction de la réponse à Zebinix, la dose peut être augmentée de 10 mg par kg de poids corporel, à
des intervalles d’une ou deux semaines, jusqu’à 30 mg par kg de poids corporel. La dose maximale est
de 1200 mg une fois par jour.
Enfants pesant 60 kilos ou plus
Les enfants pesant 60 kilos ou plus doivent prendre la même dose que les adultes.
Une autre forme de ce médicament, par exemple la suspension buvable, peut être mieux adaptée aux
enfants. Renseignez-vous auprès de votre médecin ou de votre pharmacien.
Mode et voie d’administration
Zebinix est à usage orale.
La suspension buvable Zebinix peut être prise au cours ou en dehors des repas.
Agitez bien le flacon avant utilisation.
Utilisez toujours la seringue orale fournie pour prendre votre médicament.
Mode d’emploi :
1
ère
étape : sortez le flacon, la seringue orale et l’embout adaptateur de la boîte.
165
2
e
étape : secouez le flacon pendant au moins 10 secondes et retirez le bouchon avec sécurité enfant en
l’enfonçant et en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre (vers la gauche).
3
e
étape : insérez l’embout adaptateur dans le goulot du flacon. Il peut être nécessaire d’exercer une
légère force sur l’embout adaptateur pour qu’il soit bien en place. Une fois inséré, l’embout adaptateur
ne doit plus être retiré du flacon. Le flacon peut être refermé avec le bouchon même avec l’embout
adaptateur en place.
4
e
étape : pour faciliter le dosage, déterminez le volume souhaité dans la seringue en déplaçant le
piston. Insérez la pointe de la seringue orale dans l’ouverture de l’embout adaptateur tout en
maintenant le flacon à la verticale. Poussez le piston jusqu’en bas. La pression ainsi créée dans le
flacon aide à obtenir la dose souhaitée en poussant la suspension hors du flacon dans la seringue orale.
166
5
e
étape : maintenez la seringue orale en place et retournez le flacon tête en bas.
Tirez doucement le piston de la seringue orale jusqu’au volume souhaitée.
6
e
étape : s’il y a des bulles d’air dans la seringue, poussez le piston vers le haut juste assez pour faire
sortir les plus grosses bulles. Ensuite, tirez doucement le piston pour revenir à la dose prescrite par
votre médecin.
7
e
étape : remettez le flacon en position initiale et retirez toute la seringue orale du flacon. Veillez à ne
pas appuyer sur le piston lors du retrait de la seringue.
167
8
e
étape : replacez le bouchon sur le flacon en le vissant dans le sens des aiguilles d’une montre (vers
la droite).
9
e
étape : introduisez la seringue orale dans la bouche, contre l’intérieur de la joue. Appuyez
doucement sur le piston jusqu’au bout pour libérer Zebinix dans la bouche.
10
e
étape : rincez la seringue orale vide après chaque utilisation dans un verre d’eau propre. Répétez
cette opération trois fois.
Rangez le flacon et la seringue orale dans la bôite jusqu’à la prochaine utilisation.
Si vous avez pris plus de Zebinix que vous n’auriez dû
Si vous avez accidentellement pris plus de Zebinix que vous n’auriez dû, vous risquez de présenter
plus de crises convulsives ou vous pouvez sentir que votre rythme cardiaque est irrégulier ou plus
rapide. Contactez un médecin immédiatement ou rendez-vous dans un hôpital si vous ressentez un de
ces symptômes. Prenez votre boîte de médicament avec vous. Ainsi, le médecin qui vous examinera
saura exactement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Zebinix
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez et continuez votre
traitement comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Zebinix
N’arrêtez jamais votre traitement brutalement, ou vous pourriez voir la fréquence de vos crises
augmenter. Seul votre médecin peut décider de la durée de votre traitement par Zebinix. Si votre
médecin décide d’interrompre votre traitement par Zebinix, il en diminuera la dose progressivement. Il
est important de bien suivre ses instructions afin d'éviter que vos symptômes ne s'aggravent.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent s’avérer très graves. Si vous ressentez ce type de symptômes,
arrêtez de prendre Zebinix et contactez un médecin immédiatement ou allez directement à l'hôpital, car
il est possible que vous deviez prendre un traitement d'urgence :
•
cloques ou décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, éruption cutanée, problèmes
pour respirer ou déglutir (avaler), gonflement des lèvres, du visage, des paupières, de la gorge ou
de la langue. Ces symptômes peuvent être le signe d’une réaction allergique.
168
Les effets indésirables
très fréquents
(peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) sont :
•
tête qui tourne ou envie de dormir
Les effets indésirables
fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) sont :
•
manque d’équilibre ou sensation que le sol tourne ou flotte
•
nausées ou vomissements
•
maux de tête
•
diarrhée
•
vision double ou floue
•
difficulté à se concentrer
•
sensation de faiblesse ou de fatigue
•
tremblements
•
éruption cutanée
•
analyses sanguines montrant un faible taux de sodium
•
appétit diminué
•
troubles du sommeil
•
difficultés de coordination des mouvements (ataxie)
•
prise de poids.
Les effets indésirables
peu fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) sont :
•
maladresse
•
allergies
•
constipation
•
crises
•
hypothyroïdie (les symptômes incluent diminution du niveau des hormones thyroïdiennes (détecté
lors d’une prise de sang), une intolérance au froid, un épaississement de la langue, des ongles ou
des cheveux fins et cassants et une faible température corporelle).
•
problèmes de foie (tels qu’une augmentation des enzymes du foie)
•
hypertension ou augmentation importante de la pression artérielle
•
hypotension ou chute de la pression artérielle au passage de la position assise à la position debout
•
analyses sanguines montrant un faible taux de sels (y compris chloride) ou une baisse du nombre
de globules rouges
•
déshydratation
•
mouvements involontaires des yeux, vision floue ou yeux rouges
•
chutes
•
brulûre thermique
•
troubles de la mémoire ou oublis
•
pleurs, dépression, nervosité ou confusion, manque d’intérêt ou d’émotion pour les choses
•
incapacité à parler ou à écrire ou à comprendre le langage parlé ou écrit
•
agitation
•
déficit de l’attention/hyperactivité
•
irritabilité
•
troubles de l’humeur ou hallucinations
•
difficulté à parler
•
saignements de nez
•
douleur à la poitrine
•
picotement et/ou engourdissement dans une quelconque partie du corps
•
migraine
•
sensations de brûlure
•
sensation anormale au toucher
•
troubles de l’odeur
•
tintements dans les oreilles (acouphènes)
•
troubles auditifs
•
gonflement des jambes et des bras
169
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
brûlures d’estomac, troubles gastriques, douleurs abdominales, gaz et gêne abdominale ou bouche
sèche
selles brun sombre
inflammation des gencives ou mal aux dents
sueurs ou sécheresse de la peau
démangeaisons
modification de l’apparence de la peau (ex. peau rougeâtre)
perte des cheveux
infection des voies urinaires
sensation générale de faiblesse, mal-être ou frissons
perte de poids
douleurs musculaires, douleurs dans les membres, faiblesse musculaire
trouble du métabolisme osseux
augmentation des protéines osseuses
bouffées de chaleur, extrémités froides
rythme cardiaque plus lent ou irrégulier
sensation de somnolence extrême
sédation
troubles du mouvement d’origine neurologique entraînant la contraction des muscles et
l’apparition de mouvements involontaires et répétitifs ou de postures anormales (les symptômes
incluent des tremblements, des douleurs et des crampes)
toxicité médicamenteuse
anxiété
Les effets indésirables de
fréquence indéterminée
(ne pouvant être déterminée sur la base des
données disponibles) sont :
•
une baisse du nombre de plaquettes dans le sang conduisant à un risque accru de saignements ou
d’ecchymoses (bleus)
•
douleurs sévères dans le dos et l’estomac (causé pour une inflammation du pancréas)
•
baisse du nombre de globules blancs avec augmentation du risque d’infections
•
taches en forme de « cocardes » ou de plaques circulaires rougeâtres avec souvent des bulles
centrales, décollement de la peau, ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des parties génitales et
des yeux, yeux rouges et gonflés, pouvant être précédés de fièvre et/ou de symptômes de type
grippal (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique)
•
initiallement, symptômes de type grippal, éruption cutanée au visage puis éruption cutanée
étendue, fièvre, augmentations des enzymes hépatiques, résultats anormaux des tests sanguins
(éosinophilie), ganglions enflés et atteinte d’autres organes du corps (réaction à un médicament
avec éosinophilie et symptômes systémiques, également connue sous le nom de syndrome DRESS
ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse)
•
réaction allergique grave provoquant le gonflement du visage, de la gorge, des mains, des pieds,
des chevilles ou de la partie inférieure des jambes
•
urticaire (éruption cutanée accompagnée de démangeaisons)
•
léthargie, confusion, contractions musculaires ou aggravation significative des convulsions
(symptômes possibles de faibles taux de sodium dans le sang en raison d’une sécrétion
inappropriée d’hormone antidiurétique).
L’utilisation de Zebinix est associée à une anomalie de l’ECG (électrocardiogramme) appelée
« allongement de l’intervalle PR ». Des effets indésirables liés à cette anomalie de l’ECG (ex.
évanouissement et ralentissement du rythme cardiaque) peuvent survenir.
On a rapporté des cas de troubles osseux incluant ostéopénie et ostéoporose (amincissement des os) et
fractures des antiépileptiques structurellement proches comme carbamazépine and oxcarbazépine.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, si vous êtes sous traitement prolongé, si vous avez
des antécédents d’ostéoporose ou si vous prenez des stéroïdes.
170
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Zebinix
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après EXP.
La date d’expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Après ouverture du flacon, vous pouvez utiliser le contenu pendant 2 mois maximum.
Pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient Zebinix
•
La substance active est l’acétate d’eslicarbazépine. Chaque ml de suspension orale contient 50 mg
d’acétate d’eslicarbazépine.
Les autres composants sont : gomme xanthane (E415), stéarate de macrogol 100,
parahydroxybenzoate de méthyle (E218), saccharinate de sodium (E954), arôme artificiel tutti-
frutti (contient de la maldodextrine, du propylène glycol, des arômes naturels et artificiels et de la
gomme arabique (E414)), arôme de masquage (contient du propylène glycol, de l’eau et des arômes
naturels et artificiels) et eau purifiée.
Qu’est-ce que Zebinix et contenu de l’emballage extérieur
Zebinix 50 mg/ml est une suspension buvable blanche à blanc cassé.
La suspension buvable est présentée en flacon de verre ambre avec fermeture de sécurité enfant en
polypropylène, contenant 200 ml de suspension buvable, dans une boîte en carton. Chaque boîte en
carton contient une seringue en polypropylène d’un volume de 10 ml graduées par incréments de
0,2 ml, et un embout adaptateur en copolymère.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
BIAL - Portela & Cª , S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
171
België/Belgique/Belgien
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
България
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Teл.: + 351 22 986 61 00
(Португалия)
Česká republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Danmark
Nordicinfu Care AB
Tlf: +45 (0) 70 28 10 24
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Magyarország
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Malta
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Il-Portugall)
Nederland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Norge
Nordicinfu Care AB
Tlf: +47 (0) 22 20 60 00
Deutschland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Eesti
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: +351 22 986 61 00
(Portugal)
Ελλάδα
ΑΡΡΙΑΝΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: + 30 210
668 3000
Österreich
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Polska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
(Portugália)
Portugal
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel.: + 351 22 986 61 00
România
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalia)
Slovenija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalska)
Slovenská republika
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalsko)
España
Laboratorios BIAL, S.A.
Tel: + 34 91 562 41 96
France
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tél: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Hrvatska
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
Ireland
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
172
Ísland
Nordicinfu Care AB
Sími: +46 (0) 8 601 24 40
Italia
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portogallo)
Κύπρος
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Τηλ:
+ 351 22 986 61 00
(Πορτογαλία)
Latvija
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugāle)
Lietuva
BIAL-Portela & Cª, S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugalija)
Suomi/Finland
Nordicinfu Care AB
Puh/Tel: +358 (0) 207 348 760
Sverige
Nordicinfu Care AB
Tel: +46 (0) 8 601 24 40
United Kingdom
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: + 351 22 986 61 00
(Portugal)
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
{MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
173
Annexe IV
Conclusions scientifiques et motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise
sur le marché
174
Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC relatif aux PSUR concernant l’acétate
d’eslicarbazépine, les conclusions scientifiques sont les suivantes:
Syndrome de type SIADH
Sur la base des données disponibles sur le SIADH ou syndrome de type SIADH, deux cas avec une
relation probable et 13 cas avec une relation causale possible avec l’ESL ont été identifiés - le PRAC
considère que les informations sur le produit doivent être mises à jour en conséquence. La formulation
proposée est conforme aux informations d’autres agents de la famille des dibenzazépines, à savoir la
carbamazépine et l’oxcarbazépine.
Trouble hépatique lié au médicament
Sur la base des données disponibles sur les troubles hépatiques liés au médicament, six cas
d’augmentation de la gamma-glutamyltransférase étaient potentiellement liés à l’ESL selon RUCAM.
Les preuves de l’existence de DILI plus graves, c’est-à-dire d’une hépatite aiguë ou d’une lésion
hépatocellulaire, n’étaient pas suffisantes pour établir une relation de cause à effet. Il n’y a eu qu’un seul
cas de DILI plus sévère (hépatite aiguë) avec un arrêt du traitement (déchallenge) positif suggestif pour
l’ESL (possible selon RUCAM). L’augmentation des transaminases pouvant s’accompagner d’une
augmentation de la GGT, il est recommandé d’utiliser le terme général « augmentation des enzymes
hépatiques ».
Utilisation pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer
Sur la base des données disponibles sur l’utilisation pendant la grossesse et chez les femmes en âge de
procréer, le PRAC recommande de mettre à jour la formulation de la section 4.6. Actuellement, il n’y a
aucune information indiquant si l’utilisation de l’ESL est recommandée ou non pendant la grossesse.
De plus, les informations fournies doivent être modifiées selon les informations des autres médicaments
antiépileptiques récemment révisées dans le but de refléter les informations concernant les risques
associés à l’utilisation pendant la grossesse, la nécessité d’une contraception efficace et de conseils
dispensés aux femmes en âge de procréer et le potentiel d’interaction avec la contraception hormonale,
afin de fournir un niveau d’information similaire.
Le CMDP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives à l’acétate d’eslicarbazépine, le CMDP estime que
le rapport bénéfice-risque du médicament contenant l’acétate d’eslicarbazépine demeure inchangé,
sous réserve des modifications proposées des informations sur le produit.
Le CMDP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.
175
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 200 mg comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimés blancs d'une longueur de 11 mm, de forme oblongue portant la mention « ESL 200 »
gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face. Le comprimé peut être divisé en doses
égales.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Zebinix est indiqué:
· en monothérapie dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
chez des adultes avec une épilepsie récement diagnostiquée;
· en association chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dans le traitement de
l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes
Zebinix peut être utilisé en monothérapie ou en association à un traitement anticonvulsivant en cours.
La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois
par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse individuelle, la dose pourra être
augmentée jusqu'à une dose maximum de 1 200 mg une fois par jour. En monothérapie, une dose de
1 600 mg une fois par jour pourrait être utilisée chez certains patients (voir rubrique 5.1)
Populations particulières
Sujets âgés (âgés de plus de 65 ans)
Il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses chez les personnes âgées dont la fonction rénale n'est pas
affectée. En raison des données très limitées sur la dose de 1 600 mg en monothérapie chez les
personnes âgées, cette dose n'est pas recommandée chez cette population.
Insuffisance rénale
Le traitement sera instauré avec prudence chez les adultes, adolescents et enfants de plus de 6 ans
présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la
créatinine (CLCR) de la manière suivante :
- CLCR >60 ml/min : aucun ajustement posologique requis.
- CLCR 30-60 ml/min : dose initiale de 200 mg (ou 5 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une
fois par jour ou de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois tous les deux
jours pendant 2 semaines, suivie d'une dose de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de
individuelle.
- CLCR <30 ml/min : l'utilisation du produit n'est pas recommandée chez les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
d'intensité légère à modérée.
La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'ayant pas été étudiée chez l'insuffisant
hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n'est pas recommandée chez ce type de
patients.
Population pédiatrique
Enfants de plus de 6 ans
La dose initiale recommandée est de 10 mg/kg/jour, en une prise. La posologie doit être augmentée de
10 mg/kg/jour toutes les semaines ou toutes les deux semaines jusqu'à 30 mg/kg/jour, en fonction de
la réponse du patient. La dose maximale par jour est de 1200 mg (voir rubrique 5.1).
Enfants pesant 60 kg ou plus
Les enfants avec un poids de 60 kg ou plus doivent recevoir la même dose que les adultes.
La sécurité et l'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine chez les enfants âgés de 6 ans et moins n'ont
pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et
5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voie orale.
Zebinix peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Les patients qui n'arrivent pas à avaler les comprimés entiers peuvent les écraser et les mélanger à de
l'eau ou à des aliments semi-liquides, tels que de la compote de pommes, juste avant leur
administration par voie orale.
Changement de formulations
Sur la base des données comparatives de biodisponibilité entre le comprimé et la suspension buvable,
le passage d'une formulation à une autre chez un même patient est possible.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à d'autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine,
oxcarbazépine) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Bloc atrio-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Idées suicidaires
La survenue d'idées ou d'un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des
antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des études randomisées contrôlées
contre placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère augmentation du risque
d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et les données
disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risque avec l'utilisation de l'acétate
d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de
manière régulière pour détecter des signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement
approprié doit être envisagé. Les patients (et leurs aidants) devront être avertis qu'ils doivent contacter
un médecin au plus vite en cas de survenue de tout signe de comportement ou d'idées suicidaires.
Le traitement par acétate d'eslicarbazepine a été associé à des effets indésirables du système nerveux
central (ex. sensations vertigineuses et somnolence) pouvant augmenter le risque de survenue de
blessures accidentelles.
Autres mises en garde spéciales et précautions
Si le traitement de Zebinix doit être suspendu, cela doit se faire de manière progressive afin de limiter
le risque possible de crises convulsives à l'arrêt du traitement.
Réaction cutanée
La survenue d'une éruption cutanée (rash) a été décrite chez 1,2 % de la population totale traitée par
Zebinix au cours d'études cliniques chez le patient épileptique. Des cas d'urticaire et d'angio-oedème
ont été rapportés chez des patients sous Zebinix. L'angio-oedème dans un contexte
d'hypersensibilité/de réaction anaphylactique associée à un oedème laryngé peut être fatal. En cas de
signes ou de symptômes d'hypersensibilité, il est impératif d'interrompre immédiatement le traitement
par acétate d'eslicarbazepine et l'instauration d'un traitement alternatif doit être envisagée.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d'hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant engager le
pronostic vital et dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés dans l'expérience post-
commercialisation avec le traitement par Zebinix. Lors de la prescription, il convient d'informer les
patients des signes et symptômes correspondants et de surveiller étroitement les éventuelles réactions
cutanées chez ces patients. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions surviennent,
Zebinix doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé (selon la
situation). Chez les patients ayant développé de telles réactions, le traitement par Zebinix ne devra à
aucun moment être réinstauré.
Allèle HLA-B* 1502 - chez les sujets d'origine chinoise (Han) ou Thaïlandaise et chez d'autres
populations asiatiques.
Les porteurs de l'allèle HLA-B*1502 d'origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque
élevé d'apparition du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d'un traitement par
carbamazépine.
La structure chimique de l'acétate d'eslicarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est
possible que les patients porteurs de l'allèle HLA B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ
après traitement par acétate d'eslicarbazépine.
La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d'environ 10% chez les populations chinoises Han et
thaïlandaises.
Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant
l'instauration d'un traitement par carbamazépine ou autre substance active chimiquement apparentée.
Chez les patients ayant ces origines ethniques pour lesquelles la recherche de l'allèle HLA B*1502 est
positive, l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être
supérieurs aux risques.
Du fait de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, > 15 % aux
Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLA B*1502 chez les populations à risque peut être
envisagée.
Allèle HLA-A*3101 - Descendants européens et populations japonaises.
Des études suggèrent que chez les patients d'origine européenne et les japonais la présence de l'allèle
HLA-A*3101 est associée à un risque majoré d'apparition des réactions cutanées induites par la
carbamazépine, tels que le Syndrome Stevens-Johnson (SSJ), l'épidermolyse nécrosante suraiguë (ou
Toxic epidermal necrolysis), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
maculopapuleuse généralisée.
La prévalence de l'allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèle
HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10% dans la
population japonaise.
Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées
induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5.0% dans la population générale
à 26.0% chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5.0 %
à 3.8 %.
Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l'allèle HLA
A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par une composé chimiquement
apparenté.
Si des patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être porteurs de l'allèle
HLA-A*3101, l'utilisation de carbamazépine ou d'un composé apparenté peut être envisagée si les
bénéfices semblent être supérieurs aux risques.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie a été rapportée chez 1,5 % des patients traités par Zebinix. Celle-ci était
asymptomatique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes
cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La
fréquence de l'hyponatrémie augmentait avec la dose d'acétate d'eslicarbazépine. Chez les patients
atteints d'une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant
un traitement concomitant susceptible d'entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine,
carbamazépine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le
traitement par acétate d'eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d'apparition
de signes d'hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au
long du traitement. En cas d'hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par acétate
d'eslicarbazepine devra être interrompu.
Intervalle PR
Un allongement de l'intervalle PR a été observé au cours d'études cliniques évaluant l'acétate
d'eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines
pathologies (ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux
recevant un médicament concomitant connu pour ses effets sur l'allongement de l'intervalle PR.
Insuffisance rénale
Une attention particulière sera recommandée chez l'insuffisant rénal et un ajustement posologique sera
effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant
une CLCR <30 ml/min, l'utilisation de Zebinix n'est pas recommandée compte tenu d'une insuffisance
de données.
Insuffisance hépatique
Les données cliniques concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée étant
limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n'étant pas disponibles chez l'insuffisant
hépatique sévère, l'acétate d'eslicarbazepine sera prescrit avec prudence chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique légère à modérée et il ne sera pas utilisé chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique sévère.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
éliminée par glucuronidation. In vitro, on observe que l'eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur
le CYP3A4 et les UDP-glucuronyl-transférases. In vivo, l'eslicarbazépine a présenté un effet inducteur
sur le métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 (ex.
Simvastatine). Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont principalement
métabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d'administration concomitante d'acétate
d'eslicarbazepine. In vivo, l'eslicarbazépine est susceptible d'avoir un effet inducteur sur le
métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDP-
glucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l'instauration/de l'arrêt du traitement ou d'un
changement de posologie qu'une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau
niveau d'activité enzymatique. Ce délai doit impérativement être pris en compte en cas d'utilisation de
Zebinix avant ou associé à d'autres médicaments nécessitant un ajustement posologique du fait de
l'administration concomitante avec Zebinix. L'eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le
CYP2C19. De ce fait, des interactions sont possibles en cas d'administration concomitante d'acétate
d'eslicarbazépine à forte dose et de produits fortement métabolisés par le CYP2C19 (ex. Phénytoïne).
Interactions avec d'autres antiépileptiques
Carbamazépine
Au cours d'une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une
diminution moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l'eslicarbazépine, très probablement
à cause d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine
ou à son métabolite, l'époxycarbamazépine, n'a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il
peut être nécessaire d'augmenter la dose d'acétate d'eslicarbazepine en cas d'administration
concomitante de carbamazépine. Les résultats d'études menées chez des patients ont montré qu'un
traitement concomitant augmentait le risque de survenue des effets indésirables suivants : diplopie,
coordination anormale et sensation vertigineuse. Une augmentation d'autres effets indésirables
spécifiques dus à l'association de carbamazépine et d'acétate d'eslicarbazépine ne peut pas être exclue.
Phénytoïne
Au cours d'une étude sur des sujets sains, l'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de
l'exposition au métabolite actif, à savoir l'eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une
induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l'exposition à
la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire
d'augmenter la dose d'acétate d'eslicarbazepine et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la
réponse individuelle du patient.
Lamotrigine
La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l'acétate d'eslicarbazépine et de la
lamotrigine ; une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant sur des
sujets sains évaluant l'administration de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour a
montré une interaction pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l'exposition à la
lamotrigine) entre l'acétate d'eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement
posologique n'est recommandé. Toutefois, étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible
d'observer un effet cliniquement significatif chez certains patients.
Topiramate
Au cours d'une étude portant sur des sujets sains, l'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n'a montré aucun changement significatif de
l'exposition à l'eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l'exposition au topiramate,
laquelle était probablement due à une réduction de la biodisponibilité du topiramate. Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Valproate et lévétiracétam
épileptiques adultes a indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam
n'avait pas d'effet sur l'exposition à l'eslicarbazépine, mais ceci n'a pas été vérifié par des études
conventionnelles d'interactions médicamenteuses.
Oxcarbazépine
L'utilisation concomitante de l'acétate d'eslicarbazépine et de l'oxcarbazépine n'est pas
recommandée, car elle peut conduire à une surexposition aux métabolites actifs.
Autres médicaments
Contraceptifs oraux
L'administration de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous
pilule oestroprogestative a montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l'exposition
systémique au lévonorgestrel et à l'éthinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une
induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer devront impérativement utiliser
un mode de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix et ce, jusqu'à la fin de leur cycle
menstruel en cours une fois le traitement terminé (voir rubrique 4.6).
Simvastatine
Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à
800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de
l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d'une induction de CYP3A4. Une
augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d'utilisation concomitante
d'acétate d'eslicarbazépine.
Rosuvastatine
Une diminution moyenne de 36-39% de l'exposition systémique a été observée chez le sujet sain lors
de l'administration concomitante avec de l'acétate d'eslicarbazépine à une dose de 1 200 mg une fois
par jour. Le mécanisme de cette diminution est inconnu, mais peut être dû à un effet sur l'activité du
transporteur pour la rosuvastatine seule ou en combinaison avec une induction de son métabolisme.
Etant donné que la relation entre l'exposition et l'activité du médicament n'est pas élucidée, la
surveillance de la réponse au traitement (e.g. taux de cholestérol) est recommandée.
Warfarine
L'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour et de
warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l'exposition à
la S-warfarine. Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n'a été
observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l'interaction
médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l'INR dans les premières semaines de
traitement ou en cas d'interruption d'un traitement associant warfarine et acétate d'eslicarbazépine.
Digoxine
Une étude sur des sujets sains n'a montré aucune influence de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine
une fois par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l'acétate
d'eslicarbazépine n'a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
En raison d'une relation structurale entre l'acétate d'eslicarbazépine et les antidépresseurs tricycliques,
une interaction entre l'acétate d'eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.
Grossesse
Risques liés à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général
On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique était deux à trois fois supérieure au taux d'environ 3 % dans la population
générale. Les malformations les plus couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations
cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. Toutes les femmes en âge de procréer et prenant un
traitement antiépileptique, et en particulier les femmes envisageant une grossesse ou enceintes,
devront recevoir les conseils médicaux avisés d'un spécialiste concernant le risque potentiel engendré
aussi bien par les crises que par le traitement antiépileptique pour le foetus. L'arrêt brutal du traitement
par médicaments antiépileptiques (MAE) devra être évité, étant donné la possibilité de crises
susceptibles d'avoir des conséquences délétères pour la femme et pour l'enfant à naître.
La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs MAE
pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à une
monothérapie, en fonction des antiépileptiques associés.
Des troubles neurodéveloppementaux ont été observés chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique. Il n'y a pas de donnée disponible pour l'acétate d'eslicarbazépine
concernant ce risque.
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
l'acétate d'eslicarbazépine. Il existe une interaction médicamenteuse entre l'acétate d'eslicarbazépine
et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée
doit être utilisée pendant le traitement et jusqu'au terme du cycle menstruel en cours, une fois le
traitement terminé. Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées concernant l'utilisation
d'autres méthodes contraceptives efficaces. Au moins une méthode de contraception efficace (telle
qu'un dispositif intra-utérin) ou deux formes complémentaires de contraception incluant une méthode
barrière doivent être utilisées. Dans chaque cas, le contexte individuel doit être évalué en impliquant la
patiente dans la discussion au moment de choisir la méthode de contraception.
Risque en lien avec l'acétate d'eslicarbazépine
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
« Fertilité » section 5.3). Un risque chez l'homme (y compris de malformations congénitales majeures,
de troubles neurodéveloppementaux et d'autres effets toxiques sur la reproduction) est inconnu.
L'acétate d'eslicarbazépine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, à moins que le bénéfice
attendu soit jugé supérieur au risque après considération attentive des autres options thérapeutiques
adaptées envisageables.
En cas de grossesse sous acétate d'eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce
traitement, il convient de réévaluer l'utilisation de Zebinix et de favoriser l'utilisation des doses
minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois
premiers mois de grossesse. Les patientes devront recevoir tous les conseils adéquats concernant la
possibilité d'une augmentation du risque de malformations et bénéficier également d'un diagnostic
prénatal.
Surveillance et prévention
L'utilisation d'antiépileptiques peut entraîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à
l'origine de malformations foetales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée
avant et au cours de la grossesse. L'efficacité de cette supplémentation n'étant pas prouvée, un
supplémentation en acide folique.
Chez le nouveau-né
On a rapporté l'apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par
antiépileptiques. Il convient par conséquent d'administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au
cours des dernières semaines de grossesse, ainsi qu'au nouveau-né.
Allaitement
On ne sait pas si l'acétate d'eslicarbazépine / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les
études chez l'animal ont montré l'existence d'une excrétion de l'eslicarbazépine dans le lait maternel.
Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l'allaitement devra être interrompu au cours du
traitement par acétate d'eslicarbazepine.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets de l'acétate d'eslicarbazépine sur la fertilité humaine. Les
études menées chez l'animal ont montré des troubles de la fertilité après un traitement par acétate
d'eslicarbazépine (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Zebinix a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Certains patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou
troubles visuels, en particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d'avertir les patients sur
la possibilité d'une diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à la conduite ou
à l'utilisation de machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d'utiliser de machines tant que leur
aptitude n'a pas été clairement établie.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Dans des études cliniques (traitement adjuvant et monothérapie), 2 434 patients souffrant d'épilepsie
partielle ont été traités par acétate d'eslicarbazépine (1 983 patients adultes et 451 patients
pédiatriques) et 51 % d'entre eux ont présenté des effets indésirables.
Les effets indésirables observés étaient généralement d'intensité légère à modéré et sont apparus
majoritairement au cours des premières semaines de traitement par acétate d'eslicarbazépine.
Les risques qui ont été identifiés pour Zebinix sont principalement des effets indésirables de classe
dose-dépendants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans des études contrôlées
contre placebo lors d'un traitement adjuvant chez des patients épileptiques adultes ainsi que dans une
étude contrôlée en monothérapie versus carbamazépine à libération prolongée, ont été : vertiges,
somnolence, céphalée et nausées. La majorité des effets indésirables ont été rapportés chez <3% des
sujets de chaque groupe.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d'hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés
dans l'expérience post-commercialisation avec le traitement par Zebinix (voir rubrique 4.4).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables associés à l'acétate d'eslicarbazépine et issus d'études cliniques et de la
surveillance post-commercialisation sont mentionnés dans le tableau ci-dessous.
(1/10), fréquents (1/100 à <1/10), peu fréquents (1/1,000 à <1/100) et fréquence indéterminée (ne
peut être estimées sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets
adverses sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : effets indésirables consécutifs au traitement, associés à Zebinix et issus d'études cliniques
et de la surveillance post-commercialisation
Classe de
Très
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
système
fréquent
indéterminée
d'organe
Affections
Anémie
Thrombopénie,
hématologiques
leucopénie
et du système
lymphatique
Affections du
Hypersensibilité
système
immunitaire
Affections
Hypothyroïdie
endocriniennes
Troubles du
Hyponatrémie, Déséquilibre
Syndrome de
métabolisme et
appétit
électrolytique,
type SIADH
de la nutrition
diminué
déshydratation,
(sécrétion
hypochlorémie
inappropriée
d'hormone
antidiurétique)
avec signes et
symptômes de
léthargie,
nausée, vertiges,
baisse de
l'osmolalité
sérique
(sanguine),
vomissement,
céphalée, état
confusionnel ou
autres signes et
symptômes
neurologiques.
Affections
Insomnie
Trouble psychotique,
psychiatriques
apathie, dépression,
nervosité, agitation,
irritabilité, déficit de
l'attention/hyperactivité,
état confusionnel,
troubles de l'humeur,
pleurs, retard
psychomoteur, anxiété
Sensation
Céphalée,
Troubles de la
système nerveux vertigineuse, perturbation de coordination, troubles de
somnolence
l'attention,
la mémoire, amnésie,
tremblement,
hypersomnie, sédation,
ataxie, trouble aphasie, dysesthésie,
de l'équilibre
dystonie, léthargie,
parosmie, syndrome
cérébelleux, convulsion,
neuropathie
périphérique,
nystagmus, trouble du
langage, dysarthrie,
sensation de brûlure,
paresthésie, migraine
Affections
Diplopie,
Déficience visuelle,
oculaires
vision trouble oscillopsie, anomalie
des mouvements
conjugués des yeux,
hyperhémie oculaire
Affections de
Vertige
Hypo-acousie,
l'oreille et du
acouphènes
labyrinthe
Affections
Palpitations, bradycardie
cardiaques
Affections
Hypertension (y compris
vasculaires
crise d'hypertension),
hypotension,
hypotension
orthostatique, bouffés
vasomotrices, froideur
des extrémités
Affections
Épistaxis, douleur à la
respiratoires,
poitrine
thoraciques et
médiastinales
Affections
Nausées,
Constipation, dyspepsie, Pancréatite
gastro-
vomissement, gastrite, douleur
intestinales
diarrhée
abdominale, bouche
sèche, gêne abdominale,
distension abdominale,
gingivite, méléna,
douleur dentaire
Affections
Troubles hépatiques
hépatobiliaires
Affections de la
Rash
Alopécie, sécheresse
Nécrolyse
peau et du tissu
cutanée, hyperhidrose, épidermique
sous-cutané
érythème, trouble de la toxique,
peau, prurit, dermatite syndrome de
allergique
Stevens-Johnson,
hypersensibilité
médicamenteuse
avec éosinophilie
et symptômes
systémiques
(syndrome
DRESS), angio-
oedème, urticaire
Myalgie, trouble du
musculo-
métabolisme osseux,
squelettiques et
faiblesse musculaire,
systémiques
douleur aux extrémités
Affections du
Infection des voies
rein et des voies
urinaires
urinaires
Troubles
Fatigue,
Malaise, frissons,
généraux et
troubles de la
oedèmes périphériques
anomalies au
marche,
site
asthénie
d'administration
Investigations
Poids
Pression artérielle
augmenté
diminuée, poids abaissé,
pression artérielle
augmentée, natrémie
diminuée, diminution du
chlorure dans le sang,
augmentation de
l'ostéocalcine,
hématocrite diminué,
hémoglobine diminuée,
augmentation des
enzymes hépatiques
Lésions,
Toxicité médicamenteus
intoxications et
e, chute, brulûre
complications
thermique
liées aux
procédures
Description des effets indésirables sélectionnés
Affections oculaires et du système nerveux
Chez les patients traités à la fois par carbamazépine et acétate d'eslicarbazépine au cours des études
contrôlées contre placebo, les effets indésirables suivants ont été observés: diplopie (11,4% des sujets
avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,4% des sujets sans traitement concomitant de
carbamazépine), coordination anormale (6,7% avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,7%
sans traitement concomitant de carbamazépine) et les étourdissements (30,0% avec traitement
concomitant de carbamazépine, 11,5% sans traitement concomitant de carbamazépine), voir rubrique
4.5.
Intervalle PR
L'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine est associée à un allongement de l'intervalle PR.
L'apparition d'effets indésirables liés à l'allongement de l'intervalle PR (ex. bloc AV, syncope,
bradycardie) est possible.
Effets indésirables liés à la classe thérapeutique
Aucun effet indésirable rare, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, un lupus
érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n'a été observé au cours des études
contrôlées contre placebo évaluant l`efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine dans l'épilepsie. Ils ont en
revanche été rapportés avec l'usage de l'oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par
acétate d'eslicarbazepine n'est donc pas exclue.
Une diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures ont été rapportés
chez les patients sous traitement prolongé avec des antiépileptiques structurellement proches comme
carbamazépine et oxcarbazépine. Le mécanisme par lequel le métabolisme osseux est affecté n'a pas
été identifié.
Dans des études contrôlées versus placebo incluant des patients âgés de 2 à 18 ans souffrant de crises
partielles (238 patients traités par acétate d'eslicarbazépine et 189 par placebo), 35,7 % des patients
traités par acétate d'eslicarbazépine et 19 % des patients sous placebo ont présenté des effets
indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par acétate
d'eslicarbazépine étaient la diplopie (5,0 %), la somnolence (8,0 %) et les vomissements (4,6 %).
Le profil des effets indésirables de l'acétate d'eslicarbazépine est généralement similaire dans tous les
groupes d'âge. Dans le groupe des 6 à 11 ans, les effets indésirables les plus fréquents observés chez
plus de deux patients traités par acétate d'eslicarbazépine était la diplopie (9,5 %), la somnolence
(7,4 %), les sensations vertigineuses (6,3 %), les convulsions (6,3 %) et les nausées (3,2 %) ; dans le
groupe des 12 à 18 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient la somnolence (7,4 %), les
vomissements (4,2 %), la diplopie (3,2 %) et la fatigue (3,2 %). La sécurité d'emploi de Zebinix chez
l'enfant âgé de 6 ans et moins n'a pas été établie à ce jour.
Le profil de sécurité de l'acétate d'eslicarbazépine était généralement similaire entre les adultes et les
patients pédiatriques, sauf en ce qui concerne l'agitation (fréquent, 1,3 %) et la douleur abdominale
(fréquent, 2,1 %) qui étaient plus communes chez les enfants que chez les adultes. Les sensations
vertigineuses, la somnolence, les vertiges, l'asthénie, les troubles de la marche, les tremblements,
l'ataxie, les troubles de l'équilibre, la vision trouble, les diarrhées, le rash et l'hyponatrémie étaient
moins communs chez les enfants que chez les adultes. La dermatite allergique (peu fréquent, 0,8 %) a
été rapportée uniquement dans la population pédiatrique.
Les données de sécurité à long terme au sein de la population pédiatrique obtenues dans le cadre des
extensions en ouvert de l'étude de phase III coïncidaient avec le profil de sécurité connu du produit
sans nouvelles données observées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les symptômes observés après un surdosage d'acétate d'eslicarbazépine sont surtout associés à des
altérations du système nerveux central (par exemple, crises convulsives de tous types, état épileptique)
et troubles cardiaques (arythmie cardiaque notamment). Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas
de surdosage, il convient d'administrer un traitement symptomatique assurant le maintien des
fonctions vitales à poursuivre aussi longtemps que nécessaire. Les métabolites de l'acétate
d'eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir rubrique
5.2).
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, Dérivés des carboxamides, code ATC: N03AF04
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action exact de l'acétate d'eslicarbazépine est inconnu. Des études
électrophysiologiques in vitro indiquent néanmoins que l'acétate d'eslicarbazépine et ses métabolites
activé et de ce fait les décharges neuronales répétées
Effet pharmacodynamique
Il a été démontré que l'acétate d'eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l'apparition de
crises chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d'une efficacité
anticonvulsivante chez l'homme. Chez l'être humain, l'activité pharmacologique de l'acétate
d'eslicarbazépine s'exerce principalement par le biais de son métabolite actif l'eslicarbazépine.
Efficacité clinique
Population adulte
L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine en traitement adjuvant ont été démontrées au cours de
quatre études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1 703 patients
randomisées adultes présentant une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et
trois antiépileptiques concomitants. Dans ces études l'association à l'oxcarbazépine et au felbamate
n'était pas autorisée. L'acétate d'eslicarbazépine a été testé à des doses quotidiennes uniques de
400 mg (dans l'étude -301 et 302 uniquement), 800 mg et 1 200 mg. Les doses d'acétate
d'eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1 200 mg une fois par jour étaient significativement plus
efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12
semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction 50 % (1581 analysé) de la fréquence
des crises dans les études de phase III était de 19,3 % pour le placebo, de 20,8 % pour l'acétate
d'eslicarbazépine 400 mg, de 30,5 % pour l'acétate d'eslicarbazépine 800 mg et de 35,3 % pour
l'acétate d'eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour.
L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine en monothérapie a été démontrée dans une étude contrôlée
contre un comparateur (carbamazépine à libération contrôlée), menée en double aveugle et incluant
815 patients adultes randomisés ayant un diagnostic récent d'épilepsie partielle. L'acétate
d'eslicarbazépine a été testé aux doses de 800 mg, 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par
jour. Les doses du comparateur actif (carbamazépine à libération contrôlée) ont été de 200 mg, 400 mg
et 600 mg, deux fois par jour. Tous les sujets ont été randomisés à la dose la plus faible ; la dose
supérieure suivante leur a été attribuée uniquement en cas de crise épileptique. Parmi 815 patients
randomisés, 401 patients ont été traités par acétate d'eslicarbazépine une fois par jour (271 patients
[67,6 %] ont été maintenus à la dose de 800 mg, 70 patients [17,5 %] à la dose de 1 200 mg et
60 patients [15,0 %] ont été traités à 1 600 mg). Dans l'analyse d'efficacité primaire dans laquelle les
abandons ont été considérés comme une absence de réponse, 71,1 % des sujets ont été classés comme
n'ayant aucune crise épileptique dans le groupe acétate d'eslicarbazépine et 75,6 % dans le groupe
libération contrôlée de carbamazépine pendant la période d'évaluation de 26 semaines (différence
moyenne de risque -4,28 %, intervalle de confiance à 95 % : [-10,30 ; 1,74]). L'effet thérapeutique
observé durant la période d'évaluation de 26 semaines s'est maintenu pendant 1 an de traitement chez
64,7 % des sujets du groupe acétate d'eslicarbazépine et chez 70,3 % des sujets du groupe
carbamazépine à libération contrôlée classés comme n'ayant aucune crise épileptique (différence
moyenne de risque -5,46 %, intervalle de confiance à 95 % : [-11,88 ; 0,97]). Dans l'analyse de
l'échec thérapeutique (risque de crise épileptique) basée sur l'analyse du délai de survenue d'un
événement (analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox), l'estimateur de Kaplan-Meier du risque de
crise épileptique à la fin de la période d'évaluation a été de 0,06 pour la carbamazépine et 0,12 pour
l'acétate d'eslicarbazépine avec une augmentation supplémentaire du risque après un an à 0,11 pour la
carbamazépine et 0,19 pour l'acétate d'eslicarbazépine (p=0,0002).
À un an, la probabilité d'arrêt du médicament en raison d'effets indésirables ou de manque d'efficacité
a été de 0,26 pour l'acétate d'eslicarbazépine et de 0,21 pour la libération contrôlée de carbamazépine.
L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine dans le cadre de conversion à la monothérapie a été évaluée
dans 2 études contrôlées, randomisées et menées en double aveugle chez 365 patients adultes souffrant
d'épilepsie partielle. L'acétate d'eslicarbazépine a été testé aux doses de 1 200 mg et 1 600 mg
administrées une fois par jour. Les taux d'absence de crises épileptiques durant toute la période de
10,0 % (1 600 mg) et 7,4 % (1 200 mg) dans une autre étude.
Sujets âgés
La sécurité et l'efficacité de l'acetate d'eslicarbazepine en association pour le traitement des crises
partielles chez les sujets âgés ont été évaluées lors d'une étude non contrôlée, d'une durée de 26
semaines, sur 72 personnes (âgées de 65 ans). Les résultats montrent que l'incidence des effets
indésirables dans cette population (65.3 %) est similaire à celle de la population générale analysée lors
des études double-aveugle sur l'épilepsie (66.8%). Les effets indésirables individuels les plus
fréquents ont été sensations vertigineuses (12.5% des patients), somnolence (9.7%), fatigue,
convulsion et hyponatrémie (8.3%, chacun), nasopharyngite (6.9%) et infection des voies respiratoires
supérieures (5.6%). Un total de 50 sur 72 individus qui ont commencé l'étude ont terminé le traitement
de 26 semaines, ce qui correspond à un taux de maintien de 69,4% (voir section 4.2 pour plus
d'information sur l'utilisation chez les sujets âgés). Les données disponibles chez la population âgée
en monothérapie sont limitées. Seuls quelques sujets (N=27) âgés de plus de 65 ans ont été traités par
acétate d'eslicarbazépine dans une étude sur la monothérapie.
Population pédiatrique
L'efficacité et la sécurité de l'acétate d'eslicarbazépine en association pour le traitement des crises
partielles chez l'enfant ont été évaluées lors d'une étude de phase II menée chez des enfants âgés de 6
à 16 ans (N=123) et d'une étude de phase III menée chez des enfants âgés de 2 à 18 ans (N=304). Ces
deux études étaient en double aveugle et contrôlées contre placebo avec une période d'entretien de
respectivement 8 semaines (étude 208) et 12 semaines (étude 305). L'étude 208 a inclus 2 périodes
consécutives d'extension en ouvert, à long terme (1 an pour la période II et 2 ans pour la période III) et
l'étude 305 a inclus 4 périodes consécutives d'extension en ouvert, à long terme (1 an pour les
périodes II, III et IV et 2 ans pour la période V). L'acétate d'eslicarbazépine a été testé à des doses de
20 et 30 mg/kg/jour, jusqu'à un maximum de 1 200 mg/jour. La dose cible était de 30 mg/kg/jour dans
l'étude 208 et de 20 mg/kg/jour dans l'étude 305. Les doses pouvaient être ajustées en fonction de la
tolérance et de la réponse au traitement.
Durant la période en double aveugle de l'étude de phase II, l'évaluation de l'efficacité était un critère
secondaire. La réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des
crises entre l'inclusion et la période d'entretien était significativement plus élevée avec l'acétate
d'eslicarbazépine (-34,8 %) comparé au placebo (-13,8 %). 42 patients (50,6 %) dans le groupe acétate
d'eslicarbazépine contre 10 patients (25,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de
la fréquence standardisée des crises 50 %), ce qui représente une différence significative (p=0,009).
Durant la période en double aveugle de l'étude de phase III, la réduction moyenne (méthode des
moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises avec l'acétate d'eslicarbazépine (-18,1 % par
rapport à la valeur initiale) était différente du placebo (-8,6 % par rapport à la valeur initiale), mais non
statistiquement significative (p=0,2490). 41 patients (30,6 %) dans le groupe acétate d'eslicarbazépine
contre 40 patients (31,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence
standardisée des crises 50 %), ce qui représente une différence non significative (p = 0,9017). Des
analyses post-hoc de sous-groupes pour l'étude de phase III ont été conduites par tranches d'âge et chez
des patients de plus de 6 ans, ainsi que par dose. Chez les enfants de plus de 6 ans, 36 patients (35,0 %)
dans le groupe acétate d'eslicarbazépine contre 29 patients (30,2 %) dans le groupe placebo étaient
répondeurs (p = 0,4759) et la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence
standardisée des crises était plus élevée dans le groupe acétate d'eslicarbazépine par rapport au groupe
placebo (-24,4 % contre -10,5 %) ; cependant, la différence de 13,9 % n'était pas statistiquement
significative (p = 0,1040). Au total, 39 % des patients de l'étude 305 ont bénéficié d'un ajustement à la
dose maximale possible (30 mg/kg/jour). Parmi eux, en excluant les patients âgés de 6 ans et moins,
14 patients (48,3 %) du groupe acétate d'eslicarbazépine et 11 patients (30,6 %) du groupe placebo
étaient répondeurs (p = 0,1514). Malgré la solidité limitée de ces analyses post-hoc de sous-groupes, les
données suggèrent une augmentation de la taille de l'effet dépendant de l'âge et de la dose.
traiter N = 225), le taux global de répondeurs était de 46,7 % (en constante augmentation de 44,9 %
(semaines 1-4) à 57,5 % (semaines > 40)). La fréquence médiane des crises était de 6,1 (passant de 7,0
(semaines 1-4) à 4,0 (semaines > 40), donnant une variation médiane de -46,7 % par rapport à la
situation initiale). La variation médiane a été plus importante dans le groupe placebo précédent (-
51,4 %) que dans le groupe acétate d'eslicarbazépine précédent (-40,4 %). La proportion de patients
présentant une exacerbation (hausse de 25 %) par rapport à la situation initiale était de 14,2 %.
Dans les 3 extensions en ouvert (population en intention de traiter N = 148), le taux global de
répondeurs était de 26,6% comparé à la situation initiale des périodes III-V (c'est-à-dire les 4 dernières
semaines dans la période II). La fréquence médiane des crises était de 2,4 (donnant une variation
médiane de -22,9 % par rapport à la situation initiale des périodes III-V). La baisse globale médiane
dans la période I a été plus importante chez les patients traités par acétate d'eslicarbazépine (-25,8 %)
que chez les patients sous placebo (-16,4 %). La proportion globale de patients présentant une
exacerbation (hausse de 25 %) par rapport à la situation initiale des périodes III-V était de 25,7 %.
Sur les 183 patients qui ont participé aux périodes I et II de l'étude jusqu'à leur terme, 152 patients ont
été inclus dans la période III. Parmi eux, 65 patients ont reçu de l'acétate d'eslicarbazépine et
87 patients ont reçu un placebo durant la partie en double aveugle de l'étude. 14 patients (9,2 %) ont
mené à terme un traitement en ouvert par acétate d'eslicarbazépine sur toute la période V. La raison la
plus fréquente d'arrêt de l'étude, toutes périodes confondues, était une demande du promoteur
(30 patients dans la période III [19,7 % des patients qui ont été inclus dans la période III], 9 dans la
période IV [9,6 % des patients qui ont été inclus dans la période IV], et 43 dans la période V [64,2 %
des patients qui ont été inclus dans la période V]).
En tenant compte des limitations dûes à des données en ouvert non contrôlées, la réponse à long terme
à l'acétate d'eslicarbazépine dans les périodes en ouvert de l'étude était globalement maintenue.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Zebinix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l'épilepsie partielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'acétate d'eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de
l'acétate d'eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de
quantification. La Cmax de l'eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose
(tmax). On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés dans les urines
correspondait à plus de 90 % d'une dose d'acétate d'eslicarbazépine.
La biodisponibilité (AUC et Cmax) de l'eslicarbazépine administrée par voie orale sous forme de
comprimé écrasé, mélangé à de la compote de pommes ou dissous dans de l'eau, est comparable à
celle d'un comprimé entier.
Distribution
La liaison de l'eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et
indépendante de sa concentration. Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines
plasmatiques n'était pas significativement modifiée par la présence de warfarine, de diazépam, de
digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de
la phénytoïne et du tolbutamide n'était pas significativement modifiée par la présence
d'eslicarbazépine.
Biotransformation
l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. L'état d'équilibre plasmatique est
obtenu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de
l'ordre de 20 à 24 heures. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes
ont montré une demi-vie apparente de l'eslicarbazépine de 10 à 20 heures et de 13 à 20 heures,
respectivement. Les métabolites plasmatiques mineurs sont la R-licarbazépine et l'oxcarbazépine, qui
se sont révélés actifs, et les conjugués avec l'acide glucuronique de l'acétate d'eslicarbazépine, de
l'eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l'oxcarbazépine.
L'acétate d'eslicarbazépine n'a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.
L'eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et des effets inhibiteurs sur le CYP2C19
(comme indiqué dans la rubrique 4.5)
Les études évaluant l'effet de l'eslicarbazépine sur des hépatocytes humains frais ont montré une
légère induction de la glucuronidation médiée par UGT1A1.
Elimination
Les métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d'un conjugué
glucuronide. Au total, l'eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites
totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme
du conjugué glucuronide.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre
400 mg et 1 200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.
Sujet âgé (âgé de plus de 65 ans)
Le profil pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine reste inchangé chez le sujet âgé, avec une
clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Les métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systémique par excrétion rénale. Une étude incluant des patients adultes atteints d'une insuffisance
rénale légère à sévère a montré que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Un ajustement
posologique est recommandé chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dont la
clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
L'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine n'est pas recommandée chez les enfants âgés de 2 à 6 ans.
À cet âge, l'activité intrinsèque du processus d'élimination n'est pas encore arrivée à maturité.
L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique et le métabolisme de l'acétate d'eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet
sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration per os de doses répétées. En cas
d'insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'est pas
modifiée. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2).
sévère.
Sexe
Les études sur le sujet sain et sur les patients ont montré que la pharmacocinétique de l'acétate
d'eslicarbazépine ne différait pas en fonction du sexe.
Population pédiatrique
De manière similaire à ce qui se produit chez l'adulte, l'acétate d'eslicarbazépine est fortement
métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l'acétate d'eslicarbazépine administré per os
restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La Cmax de l'eslicarbazépine est atteinte en
2 à 3 heures après administration de la dose (tmax). Il a été démontré que le poids corporel à un effet sur
le volume de distribution et la clairance. De plus, un impact de l'âge, indépendamment du poids, sur la
clairance de l'acétate d'eslicarbazépine n'a pas pu être exclu, en particulier dans la tranche des plus
jeunes (2-6 ans).
Enfants âgés de 6 ans et moins
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que dans le sous-groupe d'enfants âgés de 2
à 6 ans, des doses de 27,5 mg/kg/jour et de 40 mg/kg/jour sont nécessaires pour atteindre des
expositions qui sont équivalentes aux doses thérapeutiques de 20 et 30 mg/kg/jour chez l'enfant de
plus de 6 ans.
Enfants âgés de plus de 6 ans
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent une exposition comparable à
l'eslicarbazépine entre 20 et 30 mg/kg/jour chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes prenant
respectivement 800 et 1200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour (voir rubrique 4.2).
5.3 Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables observés chez l'animal sont survenus à des taux d'exposition sensiblement
inférieurs aux taux d'exposition en clinique (exposition à l'eslicarbazépine, métabolite principal et
pharmacologiquement actif de l'acétate d'eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur
une exposition comparative n'a été établie.
Des signes de néphrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration
répétée chez le rat, mais ils n'ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec
une exacerbation d'une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette
espèce.
Une hypertrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d'études de toxicité
évaluant l'administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence
d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d'une étude de cancérogénèse chez la
souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un
effet non observé chez les patients recevant l'acétate d'eslicarbazépine.
Études chez le jeune animal
Dans des études à doses répétées chez le jeune chien, le profil de toxicité était comparable à celui
observé chez l'animal adulte. Dans l'étude de 10 mois, des baisses de la teneur minérale osseuse, de la
zone osseuse et/ou de la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires et/ou le fémur ont été
observées chez les animaux femelles traités à haute dose, à des niveaux d'exposition inférieurs aux
niveaux d'exposition clinique à l'eslicarbazépine chez l'enfant.
pour l'homme.
Des troubles de la fertilité ont été observés chez la rate ; des baisses du nombre d'implantation et
d'embryons vivants constatées lors de l'étude de fertilité chez la souris peuvent également indiquer
des effets sur la fertilité des femelles, cependant, les comptages de corps lutéaux n'ont pas été évalués.
L'acétate d'eslicarbazépine n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin, mais a induit des anomalies
squelettiques chez la souris. Des retards d'ossification, un poids réduit des foetus, une augmentation
des anomalies squelettiques et viscérales mineures ont été observés à des doses toxiques pour la mère
lors des études d'embryotoxicité chez la souris, le rat et le lapin. Un retard du développement sexuel
de la génération F1 a été observé dans des études péri-postnatales chez la souris et le rat.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Povidone K 29/32
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en PVC/Aluminium dans des boîtes de 20 ou 60 comprimés.
Flacons PEHD avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène dans des boîtes de 60 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIAL - Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 avril 2009
Date de dernier renouvellement : 22 janvier 2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 400 mg comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 400 mg d'acétate d'eslicarbazépine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimés ronds, biconvexes, d'un diamètre de 11 mm, de couleur blanche avec la mention
« ESL 400 » gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face. La barre de cassure n'est là
que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en demi-doses égales.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Zebinix est indiqué:
· en monothérapie dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
chez des adultes avec une épilepsie récement diagnostiquée;
· en association chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dans le traitement de
l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes
Zebinix peut être utilisé en monothérapie ou en association à un traitement anticonvulsivant en cours.
La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois
par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse individuelle, la dose pourra être
augmentée jusqu'à une dose maximum de 1 200 mg une fois par jour. En monothérapie, une dose de
1 600 mg une fois par jour pourrait être utilisée chez certains patients (voir rubrique 5.1)
Populations particulières
Sujets âgés (âgés de plus de 65 ans)
Il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses chez les personnes âgées dont la fonction rénale n'est pas
affectée. En raison des données très limitées sur la dose de 1 600 mg en monothérapie chez les
personnes âgées, cette dose n'est pas recommandée chez cette population.
Insuffisance rénale
Le traitement sera instauré avec prudence chez les adultes, adolescents et enfants de plus de 6 ans
présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la
créatinine (CLCR) de la manière suivante :
- CLCR >60 ml/min : aucun ajustement posologique requis.
- CLCR 30-60 ml/min : dose initiale de 200 mg (ou 5 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une
fois par jour ou de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois tous les deux
6 ans) une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse
individuelle.
- CLCR <30 ml/min : l'utilisation du produit n'est pas recommandée chez les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
d'intensité légère à modérée.
La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'ayant pas été étudiée chez l'insuffisant
hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n'est pas recommandée chez ce type de
patients.
Population pédiatrique
Enfants de plus de 6 ans
La dose initiale recommandée est de 10 mg/kg/jour, en une prise. La posologie doit être augmentée de
10 mg/kg/jour toutes les semaines ou toutes les deux semaines jusqu'à 30 mg/kg/jour, en fonction de
la réponse du patient. La dose maximale par jour est de 1200 mg (voir rubrique 5.1).
Enfants pesant 60 kg ou plus
Les enfants avec un poids de 60 kg ou plus doivent recevoir la même dose que les adultes.
La sécurité et l'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine chez les enfants âgés de 6 ans et moins n'ont
pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et
5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voie orale.
Zebinix peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Les patients qui n'arrivent pas à avaler les comprimés entiers peuvent les écraser et les mélanger à de
l'eau ou à des aliments semi-liquides, tels que de la compote de pommes, juste avant leur
administration par voie orale.
Changement de formulations
Sur la base des données comparatives de biodisponibilité entre le comprimé et la suspension buvable,
le passage d'une formulation à une autre chez un même patient est possible.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à d'autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine,
oxcarbazépine) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Bloc atrio-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Idées suicidaires
La survenue d'idées ou d'un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des
antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des études randomisées contrôlées
contre placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère augmentation du risque
d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et les données
disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risque avec l'utilisation de l'acétate
d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de
manière régulière pour détecter des signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement
un médecin au plus vite en cas de survenue de tout signe de comportement ou d'idées suicidaires.
Troubles du système nerveux
Le traitement par acétate d'eslicarbazepine a été associé à des effets indésirables du système nerveux
central (ex. sensations vertigineuses et somnolence) pouvant augmenter le risque de survenue de
blessures accidentelles.
Autres mises en garde spéciales et précautions
Si le traitement de Zebinix doit être suspendu, cela doit se faire de manière progressive afin de limiter
le risque possible de crises convulsives à l'arrêt du traitement.
Réaction cutanée
La survenue d'une éruption cutanée (rash) a été décrite chez 1,2 % de la population totale traitée par
Zebinix au cours d'études cliniques chez le patient épileptique. Des cas d'urticaire et d'angio-oedème
ont été rapportés chez des patients sous Zebinix. L'angio-oedème dans un contexte
d'hypersensibilité/de réaction anaphylactique associée à un oedème laryngé peut être fatal. En cas de
signes ou de symptômes d'hypersensibilité, il est impératif d'interrompre immédiatement le traitement
par acétate d'eslicarbazepine et l'instauration d'un traitement alternatif doit être envisagée.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d'hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant engager le
pronostic vital et dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés dans l'expérience post-
commercialisation avec le traitement par Zebinix. Lors de la prescription, il convient d'informer les
patients des signes et symptômes correspondants et de surveiller étroitement les éventuelles réactions
cutanées chez ces patients. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions surviennent,
Zebinix doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé (selon la
situation). Chez les patients ayant développé de telles réactions, le traitement par Zebinix ne devra à
aucun moment être réinstauré.
Allèle HLA-B* 1502 - chez les sujets d'origine chinoise (Han) ou Thaïlandaise et chez d'autres
populations asiatiques
Les porteurs de l'allèle HLA-B*1502 d'origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque
élevé d'apparition du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d'un traitement par
carbamazépine.
La structure chimique de l'acétate d'eslicarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est
possible que les patients porteurs de l'allèle HLA B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ
après traitement par acétate d'eslicarbazépine.
La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d'environ 10% chez les populations chinoises Han et
thaïlandaises.
Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant
l'instauration d'un traitement par carbamazépine ou autre substance active chimiquement apparentée.
Chez les patients ayant ces origines ethniques pour lesquelles la recherche de l'allèle HLA B*1502 est
positive, l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être
supérieurs aux risques.
Du fait de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, > 15 % aux
Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLA B*1502 chez les populations à risque peut être
envisagée.
Allèle HLA-A*3101 - Descendants européens et populations japonaises
Des études suggèrent que chez les patients d'origine européenne et les japonais la présence de l'allèle
HLA-A*3101 est associée à un risque majoré d'apparition des réactions cutanées induites par la
Toxic epidermal necrolysis), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
Symptom) ou les moins sévères pustulose exanthémateuse aiguë généralisée et éruption
maculopapuleuse généralisée.
La prévalence de l'allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèle
HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10% dans la
population japonaise.
Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées
induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5.0% dans la population générale
à 26.0% chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5.0 %
à 3.8 %.
Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l'allèle HLA
A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par une composé chimiquement
apparenté.
Si des patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être porteurs de l'allèle
HLA-A*3101, l'utilisation de carbamazépine ou d'un composé apparenté peut être envisagée si les
bénéfices semblent être supérieurs aux risques.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie a été rapportée chez 1,5 % des patients traités par Zebinix. Celle-ci était
asymptomatique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes
cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La
fréquence de l'hyponatrémie augmentait avec la dose d'acétate d'eslicarbazépine. Chez les patients
atteints d'une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant
un traitement concomitant susceptible d'entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine,
carbamazépine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le
traitement par acétate d'eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d'apparition
de signes d'hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au
long du traitement. En cas d'hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par acétate
d'eslicarbazepine devra être interrompu.
Intervalle PR
Un allongement de l'intervalle PR a été observé au cours d'études cliniques évaluant l'acétate
d'eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines
pathologies (ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux
recevant un médicament concomitant connu pour ses effets sur l'allongement de l'intervalle PR.
Insuffisance rénale
Une attention particulière sera recommandée chez l'insuffisant rénal et un ajustement posologique sera
effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant
une CLCR <30 ml/min, l'utilisation de Zebinix n'est pas recommandée compte tenu d'une insuffisance
de données.
Insuffisance hépatique
Les données cliniques concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée étant
limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n'étant pas disponibles chez l'insuffisant
hépatique sévère, l'acétate d'eslicarbazepine sera prescrit avec prudence chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique légère à modérée et il ne sera pas utilisé chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique sévère.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
éliminée par glucuronidation. In vitro, on observe que l'eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur
le CYP3A4 et les UDP-glucuronyl-transférases. In vivo, l'eslicarbazépine a présenté un effet inducteur
sur le métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 (ex.
Simvastatine). Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont principalement
métabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d'administration concomitante d'acétate
d'eslicarbazepine. In vivo, l'eslicarbazépine est susceptible d'avoir un effet inducteur sur le
métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDP-
glucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l'instauration/de l'arrêt du traitement ou d'un
changement de posologie qu'une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau
niveau d'activité enzymatique. Ce délai doit impérativement être pris en compte en cas d'utilisation de
Zebinix avant ou associé à d'autres médicaments nécessitant un ajustement posologique du fait de
l'administration concomitante avec Zebinix. L'eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le
CYP2C19. De ce fait, des interactions sont possibles en cas d'administration concomitante d'acétate
d'eslicarbazépine à forte dose et de produits fortement métabolisés par le CYP2C19 (ex. Phénytoïne).
Interactions avec d'autres antiépileptiques
Carbamazépine
Au cours d'une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une
diminution moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l'eslicarbazépine, très probablement
à cause d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine
ou à son métabolite, l'époxycarbamazépine, n'a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il
peut être nécessaire d'augmenter la dose d'acétate d'eslicarbazepine en cas d'administration
concomitante de carbamazépine. Les résultats d'études menées chez des patients ont montré qu'un
traitement concomitant augmentait le risque de survenue des effets indésirables suivants : diplopie,
coordination anormale et sensation vertigineuse. Une augmentation d'autres effets indésirables
spécifiques dus à l'association de carbamazépine et d'acétate d'eslicarbazépine ne peut pas être exclue.
Phénytoïne
Au cours d'une étude sur des sujets sains, l'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de
l'exposition au métabolite actif, à savoir l'eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une
induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l'exposition à
la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire
d'augmenter la dose d'acétate d'eslicarbazepine et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la
réponse individuelle du patient.
Lamotrigine
La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l'acétate d'eslicarbazépine et de la
lamotrigine ; une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant sur des
sujets sains évaluant l'administration de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour a
montré une interaction pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l'exposition à la
lamotrigine) entre l'acétate d'eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement
posologique n'est recommandé. Toutefois, étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible
d'observer un effet cliniquement significatif chez certains patients.
Topiramate
Au cours d'une étude portant sur des sujets sains, l'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n'a montré aucun changement significatif de
l'exposition à l'eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l'exposition au topiramate,
laquelle était probablement due à une réduction de la biodisponibilité du topiramate. Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Valproate et lévétiracétam
épileptiques adultes a indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam
n'avait pas d'effet sur l'exposition à l'eslicarbazépine, mais ceci n'a pas été vérifié par des études
conventionnelles d'interactions médicamenteuses.
Oxcarbazépine
L'utilisation concomitante de l'acétate d'eslicarbazépine et de l'oxcarbazépine n'est pas
recommandée, car elle peut conduire à une surexposition aux métabolites actifs.
Autres médicaments
Contraceptifs oraux
L'administration de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous
pilule oestroprogestative a montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l'exposition
systémique au lévonorgestrel et à l'éthinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une
induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer devront impérativement utiliser
un mode de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix et ce, jusqu'à la fin de leur cycle
menstruel en cours une fois le traitement terminé (voir rubrique 4.6).
Simvastatine
Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à
800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de
l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d'une induction de CYP3A4. Une
augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d'utilisation concomitante
d'acétate d'eslicarbazépine.
Rosuvastatine
Une diminution moyenne de 36-39% de l'exposition systémique a été observée chez le sujet sain lors
de l'administration concomitante avec de l'acétate d'eslicarbazépine à une dose de 1 200 mg une fois
par jour. Le mécanisme de cette diminution est inconnu, mais peut être dû à un effet sur l'activité du
transporteur pour la rosuvastatine seule ou en combinaison avec une induction de son métabolisme.
Etant donné que la relation entre l'exposition et l'activité du médicament n'est pas élucidée, la
surveillance de la réponse au traitement (e.g. taux de cholestérol) est recommandée.
Warfarine
L'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour et de
warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l'exposition à
la S-warfarine. Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n'a été
observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l'interaction
médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l'INR dans les premières semaines de
traitement ou en cas d'interruption d'un traitement associant warfarine et acétate d'eslicarbazépine.
Digoxine
Une étude sur des sujets sains n'a montré aucune influence de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine
une fois par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l'acétate
d'eslicarbazépine n'a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
En raison d'une relation structurale entre l'acétate d'eslicarbazépine et les antidépresseurs tricycliques,
une interaction entre l'acétate d'eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Risques liés à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général
On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique était deux à trois fois supérieure au taux d'environ 3 % dans la population
générale. Les malformations les plus couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations
cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. Toutes les femmes en âge de procréer et prenant un
traitement antiépileptique, et en particulier les femmes envisageant une grossesse ou enceintes,
devront recevoir les conseils médicaux avisés d'un spécialiste concernant le risque potentiel engendré
aussi bien par les crises que par le traitement antiépileptique pour le foetus. L'arrêt brutal du traitement
par médicaments antiépileptiques (MAE) devra être évité, étant donné la possibilité de crises
susceptibles d'avoir des conséquences délétères pour la femme et pour l'enfant à naître.
La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs MAE
pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à une
monothérapie, en fonction des antiépileptiques associés.
Des troubles neurodéveloppementaux ont été observés chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique. Il n'y a pas de donnée disponible pour l'acétate d'eslicarbazépine
concernant ce risque.
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
l'acétate d'eslicarbazépine. Il existe une interaction médicamenteuse entre l'acétate d'eslicarbazépine
et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée
doit être utilisée pendant le traitement et jusqu'au terme du cycle menstruel en cours, une fois le
traitement terminé. Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées concernant l'utilisation
d'autres méthodes contraceptives efficaces. Au moins une méthode de contraception efficace (telle
qu'un dispositif intra-utérin) ou deux formes complémentaires de contraception incluant une méthode
barrière doivent être utilisées. Dans chaque cas, le contexte individuel doit être évalué en impliquant la
patiente dans la discussion au moment de choisir la méthode de contraception.
Risque en lien avec l'acétate d'eslicarbazépine
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
« Fertilité » section 5.3). Un risque chez l'homme (y compris de malformations congénitales majeures,
de troubles neurodéveloppementaux et d'autres effets toxiques sur la reproduction) est inconnu.
L'acétate d'eslicarbazépine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, à moins que le bénéfice
attendu soit jugé supérieur au risque après considération attentive des autres options thérapeutiques
adaptées envisageables.
En cas de grossesse sous acétate d'eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce
traitement, il convient de réévaluer l'utilisation de Zebinix et de favoriser l'utilisation des doses
minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois
premiers mois de grossesse. Les patientes devront recevoir tous les conseils adéquats concernant la
possibilité d'une augmentation du risque de malformations et bénéficier également d'un diagnostic
prénatal.
Surveillance et prévention
L'utilisation d'antiépileptiques peut entraîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à
l'origine de malformations foetales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée
avant et au cours de la grossesse. L'efficacité de cette supplémentation n'étant pas prouvée, un
diagnostic prénatal spécifique peut être proposé et ce, même chez les femmes bénéficiant d'une
supplémentation en acide folique.
On a rapporté l'apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par
antiépileptiques. Il convient par conséquent d'administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au
cours des dernières semaines de grossesse, ainsi qu'au nouveau-né.
Allaitement
On ne sait pas si l'acétate d'eslicarbazépine / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les
études chez l'animal ont montré l'existence d'une excrétion de l'eslicarbazépine dans le lait maternel.
Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l'allaitement devra être interrompu au cours du
traitement par acétate d'eslicarbazepine.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets de l'acétate d'eslicarbazépine sur la fertilité humaine. Les
études menées chez l'animal ont montré des troubles de la fertilité après un traitement par acétate
d'eslicarbazépine (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Zebinix a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Certains patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou
troubles visuels, en particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d'avertir les patients sur
la possibilité d'une diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à la conduite ou
à l'utilisation de machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d'utiliser de machines tant que leur
aptitude n'a pas été clairement établie.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Dans des études cliniques (traitement adjuvant et monothérapie), 2 434 patients souffrant d'épilepsie
partielle ont été traités par acétate d'eslicarbazépine (1 983 patients adultes et 451 patients
pédiatriques) et 51 % d'entre eux ont présenté des effets indésirables.
Les effets indésirables observés étaient généralement d'intensité légère à modéré et sont apparus
majoritairement au cours des premières semaines de traitement par acétate d'eslicarbazépine.
Les risques qui ont été identifiés pour Zebinix sont principalement des effets indésirables de classe
dose-dépendants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans des études contrôlées
contre placebo lors d'un traitement adjuvant chez des patients épileptiques adultes ainsi que dans une
étude contrôlée en monothérapie versus carbamazépine à libération prolongée, ont été : vertiges,
somnolence, céphalée et nausées. La majorité des effets indésirables ont été rapportés chez <3% des
sujets de chaque groupe.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d'hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés
dans l'expérience post-commercialisation avec le traitement par Zebinix (voir rubrique 4.4).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables associés à l'acétate d'eslicarbazépine et issus d'études cliniques et de la
surveillance post-commercialisation sont mentionnés dans le tableau ci-dessous.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables : très fréquents
(1/10), fréquents (1/100 à <1/10), peu fréquents (1/1,000 à <1/100) et fréquence indéterminée (ne
adverses sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : effets indésirables consécutifs au traitement, associés à Zebinix et issus d'études cliniques
et de la surveillance post-commercialisation
Classe de
Très
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
système
fréquent
indéterminée
d'organe
Affections
Anémie
Thrombopénie,
hématologiques
leucopénie
et du système
lymphatique
Affections du
Hypersensibilité
système
immunitaire
Affections
Hypothyroïdie
endocriniennes
Troubles du
Hyponatrémie, Déséquilibre
Syndrome de
métabolisme et
appétit
électrolytique,
type SIADH
de la nutrition
diminué
déshydratation,
(sécrétion
hypochlorémie
inappropriée
d'hormone
antidiurétique)
avec signes et
symptômes de
léthargie,
nausée, vertiges,
baisse de
l'osmolalité
sérique
(sanguine),
vomissement,
céphalée, état
confusionnel ou
autres signes et
symptômes
neurologiques.
Affections
Insomnie
Trouble psychotique,
psychiatriques
apathie, dépression,
nervosité, agitation,
irritabilité, déficit de
l'attention/hyperactivité,
état confusionnel,
troubles de l'humeur,
pleurs, retard
psychomoteur, anxiété
Sensation
Céphalée,
Troubles de la
système nerveux vertigineuse, perturbation de coordination, troubles de
somnolence
l'attention,
la mémoire, amnésie,
tremblement,
hypersomnie, sédation,
ataxie, trouble aphasie, dysesthésie,
de l'équilibre
dystonie, léthargie,
parosmie, syndrome
cérébelleux, convulsion,
neuropathie
périphérique,
nystagmus, trouble du
langage, dysarthrie,
sensation de brûlure,
paresthésie, migraine
Affections
Diplopie,
Déficience visuelle,
oculaires
vision trouble oscillopsie, anomalie
des mouvements
conjugués des yeux,
hyperhémie oculaire
Affections de
Vertige
Hypo-acousie,
l'oreille et du
acouphènes
labyrinthe
Affections
Palpitations, bradycardie
cardiaques
Affections
Hypertension (y compris
vasculaires
crise d'hypertension),
hypotension,
hypotension
orthostatique, bouffés
vasomotrices, froideur
des extrémités
Affections
Épistaxis, douleur à la
respiratoires,
poitrine
thoraciques et
médiastinales
Affections
Nausées,
Constipation, dyspepsie, Pancréatite
gastro-
vomissement, gastrite, douleur
intestinales
diarrhée
abdominale, bouche
sèche, gêne abdominale,
distension abdominale,
gingivite, méléna,
douleur dentaire
Affections
Troubles hépatiques
hépatobiliaires
Affections de la
Rash
Alopécie, sécheresse
Nécrolyse
peau et du tissu
cutanée, hyperhidrose, épidermique
sous-cutané
érythème, trouble de la toxique,
peau, prurit, dermatite syndrome de
allergique
Stevens-Johnson,
hypersensibilité
médicamenteuse
avec éosinophilie
et symptômes
systémiques
(syndrome
DRESS), angio-
oedème, urticaire
Myalgie, trouble du
musculo-
métabolisme osseux,
squelettiques et
faiblesse musculaire,
systémiques
douleur aux extrémités
Affections du
Infection des voies
rein et des voies
urinaires
urinaires
Troubles
Fatigue,
Malaise, frissons,
généraux et
troubles de la
oedèmes périphériques
anomalies au
marche,
site
asthénie
d'administration
Investigations
Poids
Pression artérielle
augmenté
diminuée, poids abaissé,
pression artérielle
augmentée, natrémie
diminuée, diminution du
chlorure dans le sang,
augmentation de
l'ostéocalcine,
hématocrite diminué,
hémoglobine diminuée,
augmentation des
enzymes hépatiques
Lésions,
Toxicité médicamenteus
intoxications et
e, chute, brulûre
complications
thermique
liées aux
procédures
Description des effets indésirables sélectionnés
Affections oculaires et du système nerveux
Chez les patients traités à la fois par carbamazépine et acétate d'eslicarbazépine au cours des études
contrôlées contre placebo, les effets indésirables suivants ont été observés: diplopie (11,4% des sujets
avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,4% des sujets sans traitement concomitant de
carbamazépine), coordination anormale (6,7% avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,7%
sans traitement concomitant de carbamazépine) et les étourdissements (30,0% avec traitement
concomitant de carbamazépine, 11,5% sans traitement concomitant de carbamazépine), voir rubrique
4.5.
Intervalle PR
L'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine est associée à un allongement de l'intervalle PR.
L'apparition d'effets indésirables liés à l'allongement de l'intervalle PR (ex. bloc AV, syncope,
bradycardie) est possible.
Effets indésirables liés à la classe thérapeutique
Aucun effet indésirable rare, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, un lupus
érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n'a été observé au cours des études
contrôlées contre placebo évaluant l`efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine dans l'épilepsie. Ils ont en
revanche été rapportés avec l'usage de l'oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par
acétate d'eslicarbazepine n'est donc pas exclue.
Une diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures ont été rapportés
chez les patients sous traitement prolongé avec des antiépileptiques structurellement proches comme
carbamazépine et oxcarbazépine. Le mécanisme par lequel le métabolisme osseux est affecté n'a pas
été identifié.
Dans des études contrôlées versus placebo incluant des patients âgés de 2 à 18 ans souffrant de crises
partielles (238 patients traités par acétate d'eslicarbazépine et 189 par placebo), 35,7 % des patients
traités par acétate d'eslicarbazépine et 19 % des patients sous placebo ont présenté des effets
indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par acétate
d'eslicarbazépine était la diplopie (5,0 %), la somnolence (8,0 %) et les vomissements (4,6 %).
Le profil des effets indésirables de l'acétate d'eslicarbazépine est généralement similaire dans tous les
groupes d'âge. Dans le groupe des 6 à 11 ans, les effets indésirables les plus fréquents observés chez
plus de deux patients traités par acétate d'eslicarbazépine étaient la diplopie (9,5 %), la somnolence
(7,4 %), les sensations vertigineuses (6,3 %), les convulsions (6,3 %) et les nausées (3,2 %) ; dans le
groupe des 12 à 18 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient la somnolence (7,4 %), les
vomissements (4,2 %), la diplopie (3,2 %) et la fatigue (3,2 %). La sécurité d'emploi de Zebinix chez
l'enfant âgé de 6 ans et moins n'a pas été établie à ce jour.
Le profil de sécurité de l'acétate d'eslicarbazépine était généralement similaire entre les adultes et les
patients pédiatriques, sauf en ce qui concerne l'agitation (fréquent, 1,3 %) et la douleur abdominale
(fréquent, 2,1 %) qui étaient plus communes chez les enfants que chez les adultes. Les sensations
vertigineuses, la somnolence, les vertiges, l'asthénie, les troubles de la marche, les tremblements,
l'ataxie, les troubles de l'équilibre, la vision trouble, les diarrhées, le rash et l'hyponatrémie étaient
moins communs chez les enfants que chez les adultes. La dermatite allergique (peu fréquent, 0,8 %) a
été rapportée uniquement dans la population pédiatrique.
Les données de sécurité à long terme au sein de la population pédiatrique obtenues dans le cadre des
extensions en ouvert de l'étude de phase III coïncidaient avec le profil de sécurité connu du produit
sans nouvelles données observées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les symptômes observés après un surdosage d'acétate d'eslicarbazépine sont surtout associés à des
altérations du système nerveux central (par exemple, crises convulsives de tous types, état épileptique)
et troubles cardiaques (arythmie cardiaque notamment). Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas
de surdosage, il convient d'administrer un traitement symptomatique assurant le maintien des
fonctions vitales à poursuivre aussi longtemps que nécessaire. Les métabolites de l'acétate
d'eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir rubrique
5.2).
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, Dérivés des carboxamides, code ATC: N03AF04
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action exact de l'acétate d'eslicarbazépine est inconnu. Des études
électrophysiologiques in vitro indiquent néanmoins que l'acétate d'eslicarbazépine et ses métabolites
activé et de ce fait les décharges neuronales répétées
Effet pharmacodynamique
Il a été démontré que l'acétate d'eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l'apparition de
crises chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d'une efficacité
anticonvulsivante chez l'homme. Chez l'être humain, l'activité pharmacologique de l'acétate
d'eslicarbazépine s'exerce principalement par le biais de son métabolite actif l'eslicarbazépine.
Efficacité clinique
Population adulte
L'efficacité et de l'acétate d'eslicarbazépine en traitement adjuvant ont été démontrées au cours de
quatre études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1 703 patients
randomisées adultes présentant une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et
trois antiépileptiques concomitants. Dans ces études l'association à l'oxcarbazépine et au felbamate
n'était pas autorisée. L'acétate d'eslicarbazépine a été testé à des doses quotidiennes uniques de
400 mg (dans l'étude -301 et 302 uniquement), 800 mg et 1 200 mg. Les doses d'acétate
d'eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1 200 mg une fois par jour étaient significativement plus
efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12
semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction 50 % (1581 analysé) de la fréquence
des crises dans les études de phase III était de 19,3 % pour le placebo, de 20,8 % pour l'acétate
d'eslicarbazépine 400 mg, de 30,5 % pour l'acétate d'eslicarbazépine 800 mg et de 35,3 % pour
l'acétate d'eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour.
L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine en monothérapie a été démontrée dans une étude contrôlée
contre un comparateur (carbamazépine à libération contrôlée), menée en double aveugle et incluant
815 patients adultes randomisés ayant un diagnostic récent d'épilepsie partielle. L'acétate
d'eslicarbazépine a été testé aux doses de 800 mg, 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par
jour. Les doses du comparateur actif (carbamazépine à libération contrôlée) ont été de 200 mg, 400 mg
et 600 mg, deux fois par jour. Tous les sujets ont été randomisés à la dose la plus faible ; la dose
supérieure suivante leur a été attribuée uniquement en cas de crise épileptique. Parmi 815 patients
randomisés, 401 patients ont été traités par acétate d'eslicarbazépine une fois par jour (271 patients
[67,6 %] ont été maintenus à la dose de 800 mg, 70 patients [17,5 %] à la dose de 1 200 mg et
60 patients [15,0 %] ont été traités à 1 600 mg). Dans l'analyse d'efficacité primaire dans laquelle les
abandons ont été considérés comme une absence de réponse, 71,1 % des sujets ont été classés comme
n'ayant aucune crise épileptique dans le groupe acétate d'eslicarbazépine et 75,6 % dans le groupe
libération contrôlée de carbamazépine pendant la période d'évaluation de 26 semaines (différence
moyenne de risque -4,28 %, intervalle de confiance à 95 % : [-10,30 ; 1,74]). L'effet thérapeutique
observé durant la période d'évaluation de 26 semaines s'est maintenu pendant 1 an de traitement chez
64,7 % des sujets du groupe acétate d'eslicarbazépine et chez 70,3 % des sujets du groupe
carbamazépine à libération contrôlée classés comme n'ayant aucune crise épileptique (différence
moyenne de risque -5,46 %, intervalle de confiance à 95 % : [-11,88 ; 0,97]). Dans l'analyse de
l'échec thérapeutique (risque de crise épileptique) basée sur l'analyse du délai de survenue d'un
événement (analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox), l'estimateur de Kaplan-Meier du risque de
crise épileptique à la fin de la période d'évaluation a été de 0,06 pour la carbamazépine et 0,12 pour
l'acétate d'eslicarbazépine avec une augmentation supplémentaire du risque après un an à 0,11 pour la
carbamazépine et 0,19 pour l'acétate d'eslicarbazépine (p=0,0002).
À un an, la probabilité d'arrêt du médicament en raison d'effets indésirables ou de manque d'efficacité
a été de 0,26 pour l'acétate d'eslicarbazépine et de 0,21 pour la libération contrôlée de carbamazépine.
L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine dans le cadre de conversion à la monothérapie a été évaluée
dans 2 études contrôlées, randomisées et menées en double aveugle chez 365 patients adultes souffrant
d'épilepsie partielle. L'acétate d'eslicarbazépine a été testé aux doses de 1 200 mg et 1 600 mg
administrées une fois par jour. Les taux d'absence de crises épileptiques durant toute la période de
10,0 % (1 600 mg) et 7,4 % (1 200 mg) dans une autre étude.
Sujets âgés
La sécurité et l'efficacité de l'acetate d'eslicarbazepine en association pour le traitement des crises
partielles chez les sujets âgés ont été évaluées lors d'une étude non contrôlée, d'une durée de 26
semaines, sur 72 personnes (âgées de 65 ans). Les résultats montrent que l'incidence des effets
indésirables dans cette population (65.3 %) est similaire à celle de la population générale analysée lors
des études double-aveugle sur l'épilepsie (66.8%). Les effets indésirables individuels les plus
fréquents ont été sensations vertigineuses (12.5% des patients), somnolence (9.7%), fatigue,
convulsion et hyponatrémie (8.3%, chacun), nasopharyngite (6.9%) et infection des voies respiratoires
supérieures (5.6%). Un total de 50 sur 72 individus qui ont commencé l'étude ont terminé le traitement
de 26 semaines, ce qui correspond à un taux de maintien de 69,4% (voir section 4.2 pour plus
d'information sur l'utilisation chez les sujets âgés). Les données disponibles chez la population âgée
en monothérapie sont limitées. Seuls quelques sujets (N=27) âgés de plus de 65 ans ont été traités par
acétate d'eslicarbazépine dans une étude sur la monothérapie.
Population pédiatrique
L'efficacité et la sécurité de l'acétate d'eslicarbazépine en association pour le traitement des crises
partielles chez l'enfant ont été évaluées lors d'une étude de phase II menée chez des enfants âgés de 6
à 16 ans (N=123) et d'une étude de phase III menée chez des enfants âgés de 2 à 18 ans (N=304). Ces
deux études étaient en double aveugle et contrôlées contre placebo avec une période d'entretien de
respectivement 8 semaines (étude 208) et 12 semaines (étude 305). L'étude 208 a inclus 2 périodes
consécutives d'extension en ouvert, à long terme (1 an pour la période II et 2 ans pour la période III) et
l'étude 305 a inclus 4 périodes consécutives d'extension en ouvert, à long terme (1 an pour les
périodes II, III et IV et 2 ans pour la période V). L'acétate d'eslicarbazépine a été testé à des doses de
20 et 30 mg/kg/jour, jusqu'à un maximum de 1 200 mg/jour. La dose cible était de 30 mg/kg/jour dans
l'étude 208 et de 20 mg/kg/jour dans l'étude 305. Les doses pouvaient être ajustées en fonction de la
tolérance et de la réponse au traitement.
Durant la période en double aveugle de l'étude de phase II, l'évaluation de l'efficacité était un critère
secondaire. La réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des
crises entre l'inclusion et la période d'entretien était significativement plus élevée avec l'acétate
d'eslicarbazépine (-34,8 %) comparé au placebo (-13,8 %). 42 patients (50,6 %) dans le groupe acétate
d'eslicarbazépine contre 10 patients (25,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de
la fréquence standardisée des crises 50 %), ce qui représente une différence significative (p=0,009).
Durant la période en double aveugle de l'étude de phase III, la réduction moyenne (méthode des
moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises avec l'acétate d'eslicarbazépine (-18,1 % par
rapport à la valeur initiale) était différente du placebo (-8,6 % par rapport à la valeur initiale), mais non
statistiquement significative (p=0,2490). 41 patients (30,6 %) dans le groupe acétate d'eslicarbazépine
contre 40 patients (31,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence
standardisée des crises 50 %), ce qui représente une différence non significative (p = 0,9017). Des
analyses post-hoc de sous-groupes pour l'étude de phase III ont été conduites par tranches d'âge et chez
des patients de plus de 6 ans, ainsi que par dose. Chez les enfants de plus de 6 ans, 36 patients (35,0 %)
dans le groupe acétate d'eslicarbazépine contre 29 patients (30,2 %) dans le groupe placebo étaient
répondeurs (p = 0,4759) et la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence
standardisée des crises était plus élevée dans le groupe acétate d'eslicarbazépine par rapport au groupe
placebo (-24,4 % contre -10,5 %) ; cependant, la différence de 13,9 % n'était pas statistiquement
significative (p = 0,1040). Au total, 39 % des patients de l'étude 305 ont bénéficié d'un ajustement à la
dose maximale possible (30 mg/kg/jour). Parmi eux, en excluant les patients âgés de 6 ans et moins,
14 patients (48,3 %) du groupe acétate d'eslicarbazépine et 11 patients (30,6 %) du groupe placebo
étaient répondeurs (p = 0,1514). Malgré la solidité limitée de ces analyses post-hoc de sous-groupes, les
données suggèrent une augmentation de la taille de l'effet dépendant de l'âge et de la dose.
traiter N = 225), le taux global de répondeurs était de 46,7 % (en constante augmentation de 44,9 %
(semaines 1-4) à 57,5 % (semaines > 40)). La fréquence médiane des crises était de 6,1 (passant de 7,0
(semaines 1-4) à 4,0 (semaines > 40), donnant une variation médiane de -46,7 % par rapport à la
situation initiale). La variation médiane a été plus importante dans le groupe placebo précédent (-
51,4 %) que dans le groupe acétate d'eslicarbazépine précédent (-40,4 %). La proportion de patients
présentant une exacerbation (hausse de 25 %) par rapport à la situation initiale était de 14,2 %.
Dans les 3 extensions en ouvert (population en intention de traiter N = 148), le taux global de
répondeurs était de 26,6% comparé à la situation initiale des périodes III-V (c'est-à-dire les 4 dernières
semaines dans la période II). La fréquence médiane des crises était de 2,4 (donnant une variation
médiane de -22,9 % par rapport à la situation initiale des périodes III-V). La baisse globale médiane
dans la période I a été plus importante chez les patients traités par acétate d'eslicarbazépine (-25,8 %)
que chez les patients sous placebo (-16,4 %). La proportion globale de patients présentant une
exacerbation (hausse de 25 %) par rapport à la situation initiale des périodes III-V était de 25,7 %.
Sur les 183 patients qui ont participé aux périodes I et II de l'étude jusqu'à leur terme, 152 patients ont
été inclus dans la période III. Parmi eux, 65 patients ont reçu de l'acétate d'eslicarbazépine et
87 patients ont reçu un placebo durant la partie en double aveugle de l'étude. 14 patients (9,2 %) ont
mené à terme un traitement en ouvert par acétate d'eslicarbazépine sur toute la période V. La raison la
plus fréquente d'arrêt de l'étude, toutes périodes confondues, était une demande du promoteur
(30 patients dans la période III [19,7 % des patients qui ont été inclus dans la période III], 9 dans la
période IV [9,6 % des patients qui ont été inclus dans la période IV], et 43 dans la période V [64,2 %
des patients qui ont été inclus dans la période V]).
En tenant compte des limitations dûes à des données en ouvert non contrôlées, la réponse à long terme
à l'acétate d'eslicarbazépine dans les périodes en ouvert de l'étude était globalement maintenue.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Zebinix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l'épilepsie partielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'acétate d'eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de
l'acétate d'eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de
quantification. La Cmax de l'eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose
(tmax). On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés dans les urines
correspondait à plus de 90 % d'une dose d'acétate d'eslicarbazépine.
La biodisponibilité (AUC et Cmax) de l'eslicarbazépine administrée par voie orale sous forme de
comprimé écrasé, mélangé à de la compote de pommes ou dissous dans de l'eau, est comparable à
celle d'un comprimé entier.
Distribution
La liaison de l'eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et
indépendante de sa concentration. Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines
plasmatiques n'était pas significativement modifiée par la présence de warfarine, de diazépam, de
digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de
la phénytoïne et du tolbutamide n'était pas significativement modifiée par la présence
d'eslicarbazépine.
L'acétate d'eslicarbazépine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur
l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. L'état d'équilibre plasmatique est
obtenu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de
l'ordre de 20 à 24 heures. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes
ont montré une demi-vie apparente de l'eslicarbazépine de 10 à 20 heures et de 13 à 20 heures,
respectivement. Les métabolites plasmatiques mineurs sont la R-licarbazépine et l'oxcarbazépine, qui
se sont révélés actifs, et les conjugués avec l'acide glucuronique de l'acétate d'eslicarbazépine, de
l'eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l'oxcarbazépine.
L'acétate d'eslicarbazépine n'a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.
L'eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et des effets inhibiteurs sur le CYP2C19
(comme indiqué dans la rubrique 4.5)
Les études évaluant l'effet de l'eslicarbazépine sur des hépatocytes humains frais ont montré une
légère induction de la glucuronidation médiée par UGT1A1.
Elimination
Les métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d'un conjugué
glucuronide. Au total, l'eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites
totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme
du conjugué glucuronide.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre
400 mg et 1 200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.
Sujet âgé (âgé de plus de 65 ans)
Le profil pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine reste inchangé chez le sujet âgé, avec une
clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Les métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systémique par excrétion rénale. Une étude incluant des patients adultes atteints d'une insuffisance
rénale légère à sévère a montré que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Un ajustement
posologique est recommandé chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dont la
clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
L'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine n'est pas recommandée chez les enfants âgés de 2 à 6 ans.
À cet âge, l'activité intrinsèque du processus d'élimination n'est pas encore arrivée à maturité.
L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique et le métabolisme de l'acétate d'eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet
sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration per os de doses répétées. En cas
d'insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'est pas
modifiée. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2).
sévère.
Sexe
Les études sur le sujet sain et sur les patients ont montré que la pharmacocinétique de l'acétate
d'eslicarbazépine ne différait pas en fonction du sexe.
Population pédiatrique
De manière similaire à ce qui se produit chez l'adulte, l'acétate d'eslicarbazépine est fortement
métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l'acétate d'eslicarbazépine administré per os
restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La Cmax de l'eslicarbazépine est atteinte en
2 à 3 heures après administration de la dose (tmax). Il a été démontré que le poids corporel à un effet sur
le volume de distribution et la clairance. De plus, un impact de l'âge, indépendamment du poids, sur la
clairance de l'acétate d'eslicarbazépine n'a pas pu être exclu, en particulier dans la tranche des plus
jeunes (2-6 ans).
Enfants âgés de 6 ans et moins
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que dans le sous-groupe d'enfants âgés de 2
à 6 ans, des doses de 27,5 mg/kg/jour et de 40 mg/kg/jour sont nécessaires pour atteindre des
expositions qui sont équivalentes aux doses thérapeutiques de 20 et 30 mg/kg/jour chez l'enfant de
plus de 6 ans.
Enfants âgés de plus de 6 ans
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent une exposition comparable à
l'eslicarbazépine entre 20 et 30 mg/kg/jour chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes prenant
respectivement 800 et 1200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour (voir rubrique 4.2).
5.3 Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables observés chez l'animal sont survenus à des taux d'exposition sensiblement
inférieurs aux taux d'exposition en clinique (exposition à l'eslicarbazépine, métabolite principal et
pharmacologiquement actif de l'acétate d'eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur
une exposition comparative n'a été établie.
Des signes de néphrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration
répétée chez le rat, mais ils n'ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec
une exacerbation d'une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette
espèce.
Une hypertrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d'études de toxicité
évaluant l'administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence
d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d'une étude de cancérogénèse chez la
souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un
effet non observé chez les patients recevant l'acétate d'eslicarbazépine.
Études chez le jeune animal
Dans des études à doses répétées chez le jeune chien, le profil de toxicité était comparable à celui
observé chez l'animal adulte. Dans l'étude de 10 mois, des baisses de la teneur minérale osseuse, de la
zone osseuse et/ou de la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires et/ou le fémur ont été
observées chez les animaux femelles traités à haute dose, à des niveaux d'exposition inférieurs aux
niveaux d'exposition clinique à l'eslicarbazépine chez l'enfant.
pour l'homme.
Des troubles de la fertilité ont été observés chez la rate ; des baisses du nombre d'implantation et
d'embryons vivants constatées lors de l'étude de fertilité chez la souris peuvent également indiquer
des effets sur la fertilité des femelles, cependant, les comptages de corps lutéaux n'ont pas été évalués.
L'acétate d'eslicarbazépine n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin, mais a induit des anomalies
squelettiques chez la souris. Des retards d'ossification, un poids réduit des foetus, une augmentation
des anomalies squelettiques et viscérales mineures ont été observés à des doses toxiques pour la mère
lors des études d'embryotoxicité chez la souris, le rat et le lapin. Un retard du développement sexuel
de la génération F1 a été observé dans des études péri-postnatales chez la souris et le rat.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Povidone K 29/32
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
5 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en Aluminium/Aluminium ou PVC/Aluminium dans des boîtes de 7, 14 ou 28 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIAL - Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/001-006
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 avril 2009
Date de dernier renouvellement : 22 janvier 2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 600 mg comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 600 mg d'acétate d'eslicarbazépine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimés blancs d'une longueur de 17,3 mm, de forme oblongue portant la mention « ESL 600 »
gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face. Le comprimé peut être divisé en doses
égales.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Zebinix est indiqué:
· en monothérapie dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
chez des adultes avec une épilepsie récement diagnostiquée;
· en association chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dans le traitement de
l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes
Zebinix peut être utilisé en monothérapie ou en association à un traitement anticonvulsivant en cours.
La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois
par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse individuelle, la dose pourra être
augmentée jusqu'à une dose maximum de 1 200 mg une fois par jour. En monothérapie, une dose de
1 600 mg une fois par jour pourrait être utilisée chez certains patients (voir rubrique 5.1)
Populations particulières
Sujets âgés (âgés de plus de 65 ans)
Il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses chez les personnes âgées dont la fonction rénale n'est pas
affectée. En raison des données très limitées sur la dose de 1 600 mg en monothérapie chez les
personnes âgées, cette dose n'est pas recommandée chez cette population.
Insuffisance rénale
Le traitement sera instauré avec prudence chez les adultes, adolescents et enfants de plus de 6 ans
présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la
créatinine (CLCR) de la manière suivante :
- CLCR >60 ml/min : aucun ajustement posologique requis.
- CLCR 30-60 ml/min : dose initiale de 200 mg (ou 5 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une
fois par jour ou de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois tous les deux
6 ans) une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse
individuelle.
- CLCR <30 ml/min : l'utilisation du produit n'est pas recommandée chez les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
d'intensité légère à modérée.
La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'ayant pas été étudiée chez l'insuffisant
hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n'est pas recommandée chez ce type de
patients.
Population pédiatrique
Enfants de plus de 6 ans
La dose initiale recommandée est de 10 mg/kg/jour, en une prise. La posologie doit être augmentée de
10 mg/kg/jour toutes les semaines ou toutes les deux semaines jusqu'à 30 mg/kg/jour, en fonction de
la réponse du patient. La dose maximale par jour est de 1200 mg (voir rubrique 5.1).
Enfants pesant 60 kg ou plus
Les enfants avec un poids de 60 kg ou plus doivent recevoir la même dose que les adultes.
La sécurité et l'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine chez les enfants âgés de 6 ans et moins n'ont
pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et
5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voie orale.
Zebinix peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Les patients qui n'arrivent pas à avaler les comprimés entiers peuvent les écraser et les mélanger à de
l'eau ou à des aliments semi-liquides, tels que de la compote de pommes, juste avant leur
administration par voie orale.
Changement de formulations
Sur la base des données comparatives de biodisponibilité entre le comprimé et la suspension buvable,
le passage d'une formulation à une autre chez un même patient est possible.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à d'autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine,
oxcarbazépine) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Bloc atrio-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Idées suicidaires
La survenue d'idées ou d'un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des
antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des études randomisées contrôlées
contre placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère augmentation du risque
d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et les données
disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risque avec l'utilisation de l'acétate
d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de
manière régulière pour détecter des signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement
un médecin au plus vite en cas de survenue de tout signe de comportement ou d'idées suicidaires.
Troubles du système nerveux
Le traitement par acétate d'eslicarbazepine a été associé à des effets indésirables du système nerveux
central (ex. sensations vertigineuses et somnolence) pouvant augmenter le risque de survenue de
blessures accidentelles.
Autres mises en garde spéciales et précautions
Si le traitement de Zebinix doit être suspendu, cela doit se faire de manière progressive afin de limiter
le risque possible de crises convulsives à l'arrêt du traitement.
Réaction cutanée
La survenue d'une éruption cutanée (rash) a été décrite chez 1,2 % de la population totale traitée par
Zebinix au cours d'études cliniques chez le patient épileptique. Des cas d'urticaire et d'angio-oedème
ont été rapportés chez des patients sous Zebinix. L'angio-oedème dans un contexte
d'hypersensibilité/de réaction anaphylactique associée à un oedème laryngé peut être fatal. En cas de
signes ou de symptômes d'hypersensibilité, il est impératif d'interrompre immédiatement le traitement
par acétate d'eslicarbazepine et l'instauration d'un traitement alternatif doit être envisagée.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d'hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant engager le
pronostic vital et dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés dans l'expérience post-
commercialisation avec le traitement par Zebinix. Lors de la prescription, il convient d'informer les
patients des signes et symptômes correspondants et de surveiller étroitement les éventuelles réactions
cutanées chez ces patients. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions surviennent,
Zebinix doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé (selon la
situation). Chez les patients ayant développé de telles réactions, le traitement par Zebinix ne devra à
aucun moment être réinstauré.
Allèle HLA-B* 1502 - chez les sujets d'origine chinoise (Han) ou Thaïlandaise et chez d'autres
populations asiatiques
Les porteurs de l'allèle HLA-B*1502 d'origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque
élevé d'apparition du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d'un traitement par
carbamazépine.
La structure chimique de l'acétate d'eslicarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est
possible que les patients porteurs de l'allèle HLA B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ
après traitement par acétate d'eslicarbazépine.
La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d'environ 10% chez les populations chinoises Han et
thaïlandaises.
Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant
l'instauration d'un traitement par carbamazépine ou autre substance active chimiquement apparentée.
Chez les patients ayant ces origines ethniques pour lesquelles la recherche de l'allèle HLA B*1502 est
positive, l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être
supérieurs aux risques.
Du fait de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, > 15 % aux
Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLA B*1502 chez les populations à risque peut être
envisagée.
Allèle HLA-A*3101 - Descendants européens et populations japonaises
Des études suggèrent que chez les patients d'origine européenne et les japonais la présence de l'allèle
HLA-A*3101 est associée à un risque majoré d'apparition des réactions cutanées induites par la
Toxic epidermal necrolysis), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
Symptom) ou les moins sévères pustulose exanthémateuse aiguë généralisée et éruption
maculopapuleuse généralisée.
La prévalence de l'allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèle
HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10% dans la
population japonaise.
Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées
induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5.0% dans la population générale
à 26.0% chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5.0 %
à 3.8 %.
Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l'allèle HLA
A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par une composé chimiquement
apparenté.
Si des patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être porteurs de l'allèle
HLA-A*3101, l'utilisation de carbamazépine ou d'un composé apparenté peut être envisagée si les
bénéfices semblent être supérieurs aux risques.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie a été rapportée chez 1,5 % des patients traités par Zebinix. Celle-ci était
asymptomatique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes
cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La
fréquence de l'hyponatrémie augmentait avec la dose d'acétate d'eslicarbazépine. Chez les patients
atteints d'une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant
un traitement concomitant susceptible d'entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine,
carbamazépine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le
traitement par acétate d'eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d'apparition
de signes d'hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au
long du traitement. En cas d'hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par acétate
d'eslicarbazepine devra être interrompu.
Intervalle PR
Un allongement de l'intervalle PR a été observé au cours d'études cliniques évaluant l'acétate
d'eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines
pathologies (ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux
recevant un médicament concomitant connu pour ses effets sur l'allongement de l'intervalle PR.
Insuffisance rénale
Une attention particulière sera recommandée chez l'insuffisant rénal et un ajustement posologique sera
effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant
une CLCR <30 ml/min, l'utilisation de Zebinix n'est pas recommandée compte tenu d'une insuffisance
de données.
Insuffisance hépatique
Les données cliniques concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée étant
limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n'étant pas disponibles chez l'insuffisant
hépatique sévère, l'acétate d'eslicarbazepine sera prescrit avec prudence chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique légère à modérée et il ne sera pas utilisé chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique sévère.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
éliminée par glucuronidation. In vitro, on observe que l'eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur
le CYP3A4 et les UDP-glucuronyl-transférases. In vivo, l'eslicarbazépine a présenté un effet inducteur
sur le métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 (ex.
Simvastatine). Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont principalement
métabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d'administration concomitante d'acétate
d'eslicarbazepine. In vivo, l'eslicarbazépine est susceptible d'avoir un effet inducteur sur le
métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDP-
glucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l'instauration/de l'arrêt du traitement ou d'un
changement de posologie qu'une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau
niveau d'activité enzymatique. Ce délai doit impérativement être pris en compte en cas d'utilisation de
Zebinix avant ou associé à d'autres médicaments nécessitant un ajustement posologique du fait de
l'administration concomitante avec Zebinix. L'eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le
CYP2C19. De ce fait, des interactions sont possibles en cas d'administration concomitante d'acétate
d'eslicarbazépine à forte dose et de produits fortement métabolisés par le CYP2C19 (ex. Phénytoïne).
Interactions avec d'autres antiépileptiques
Carbamazépine
Au cours d'une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une
diminution moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l'eslicarbazépine, très probablement
à cause d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine
ou à son métabolite, l'époxycarbamazépine, n'a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il
peut être nécessaire d'augmenter la dose d'acétate d'eslicarbazepine en cas d'administration
concomitante de carbamazépine. Les résultats d'études menées chez des patients ont montré qu'un
traitement concomitant augmentait le risque de survenue des effets indésirables suivants : diplopie,
coordination anormale et sensation vertigineuse. Une augmentation d'autres effets indésirables
spécifiques dus à l'association de carbamazépine et d'acétate d'eslicarbazépine ne peut pas être exclue.
Phénytoïne
Au cours d'une étude sur des sujets sains, l'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de
l'exposition au métabolite actif, à savoir l'eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une
induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l'exposition à
la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire
d'augmenter la dose d'acétate d'eslicarbazepine et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la
réponse individuelle du patient.
Lamotrigine
La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l'acétate d'eslicarbazépine et de la
lamotrigine ; une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant sur des
sujets sains évaluant l'administration de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour a
montré une interaction pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l'exposition à la
lamotrigine) entre l'acétate d'eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement
posologique n'est recommandé. Toutefois, étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible
d'observer un effet cliniquement significatif chez certains patients.
Topiramate
Au cours d'une étude portant sur des sujets sains, l'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n'a montré aucun changement significatif de
l'exposition à l'eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l'exposition au topiramate,
laquelle était probablement due à une réduction de la biodisponibilité du topiramate. Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Valproate et lévétiracétam
épileptiques adultes a indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam
n'avait pas d'effet sur l'exposition à l'eslicarbazépine, mais ceci n'a pas été vérifié par des études
conventionnelles d'interactions médicamenteuses.
Oxcarbazépine
L'utilisation concomitante de l'acétate d'eslicarbazépine et de l'oxcarbazépine n'est pas
recommandée, car elle peut conduire à une surexposition aux métabolites actifs.
Autres médicaments
Contraceptifs oraux
L'administration de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous
pilule oestroprogestative a montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l'exposition
systémique au lévonorgestrel et à l'éthinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une
induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer devront impérativement utiliser
un mode de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix et ce, jusqu'à la fin de leur cycle
menstruel en cours une fois le traitement terminé (voir rubrique 4.6).
Simvastatine
Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à
800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de
l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d'une induction de CYP3A4. Une
augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d'utilisation concomitante
d'acétate d'eslicarbazépine.
Rosuvastatine
Une diminution moyenne de 36-39% de l'exposition systémique a été observée chez le sujet sain lors
de l'administration concomitante avec de l'acétate d'eslicarbazépine à une dose de 1 200 mg une fois
par jour. Le mécanisme de cette diminution est inconnu, mais peut être dû à un effet sur l'activité du
transporteur pour la rosuvastatine seule ou en combinaison avec une induction de son métabolisme.
Etant donné que la relation entre l'exposition et l'activité du médicament n'est pas élucidée, la
surveillance de la réponse au traitement (e.g. taux de cholestérol) est recommandée.
Warfarine
L'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour et de
warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l'exposition à
la S-warfarine. Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n'a été
observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l'interaction
médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l'INR dans les premières semaines de
traitement ou en cas d'interruption d'un traitement associant warfarine et acétate d'eslicarbazépine.
Digoxine
Une étude sur des sujets sains n'a montré aucune influence de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine
une fois par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l'acétate
d'eslicarbazépine n'a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
En raison d'une relation structurale entre l'acétate d'eslicarbazépine et les antidépresseurs tricycliques,
une interaction entre l'acétate d'eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Risques liés à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général
On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique était deux à trois fois supérieure au taux d'environ 3 % dans la population
générale. Les malformations les plus couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations
cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. Toutes les femmes en âge de procréer et prenant un
traitement antiépileptique, et en particulier les femmes envisageant une grossesse ou enceintes,
devront recevoir les conseils médicaux avisés d'un spécialiste concernant le risque potentiel engendré
aussi bien par les crises que par le traitement antiépileptique pour le foetus. L'arrêt brutal du traitement
par médicaments antiépileptiques (MAE) devra être évité, étant donné la possibilité de crises
susceptibles d'avoir des conséquences délétères pour la femme et pour l'enfant à naître.
La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs MAE
pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à une
monothérapie, en fonction des antiépileptiques associés.
Des troubles neurodéveloppementaux ont été observés chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique. Il n'y a pas de donnée disponible pour l'acétate d'eslicarbazépine
concernant ce risque.
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
l'acétate d'eslicarbazépine. Il existe une interaction médicamenteuse entre l'acétate d'eslicarbazépine
et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée
doit être utilisée pendant le traitement et jusqu'au terme du cycle menstruel en cours, une fois le
traitement terminé. Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées concernant l'utilisation
d'autres méthodes contraceptives efficaces. Au moins une méthode de contraception efficace (telle
qu'un dispositif intra-utérin) ou deux formes complémentaires de contraception incluant une méthode
barrière doivent être utilisées. Dans chaque cas, le contexte individuel doit être évalué en impliquant la
patiente dans la discussion au moment de choisir la méthode de contraception.
Risque en lien avec l'acétate d'eslicarbazépine
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
« Fertilité » section 5.3). Un risque chez l'homme (y compris de malformations congénitales majeures,
de troubles neurodéveloppementaux et d'autres effets toxiques sur la reproduction) est inconnu.
L'acétate d'eslicarbazépine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, à moins que le bénéfice
attendu soit jugé supérieur au risque après considération attentive des autres options thérapeutiques
adaptées envisageables.
En cas de grossesse sous acétate d'eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce
traitement, il convient de réévaluer l'utilisation de Zebinix et de favoriser l'utilisation des doses
minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois
premiers mois de grossesse. Les patientes devront recevoir tous les conseils adéquats concernant la
possibilité d'une augmentation du risque de malformations et bénéficier également d'un diagnostic
prénatal.
Surveillance et prévention
L'utilisation d'antiépileptiques peut entraîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à
l'origine de malformations foetales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée
avant et au cours de la grossesse. L'efficacité de cette supplémentation n'étant pas prouvée, un
diagnostic prénatal spécifique peut être proposé et ce, même chez les femmes bénéficiant d'une
supplémentation en acide folique.
On a rapporté l'apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par
antiépileptiques. Il convient par conséquent d'administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au
cours des dernières semaines de grossesse, ainsi qu'au nouveau-né.
Allaitement
On ne sait pas si l'acétate d'eslicarbazépine / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les
études chez l'animal ont montré l'existence d'une excrétion de l'eslicarbazépine dans le lait maternel.
Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l'allaitement devra être interrompu au cours du
traitement par acétate d'eslicarbazepine.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets de l'acétate d'eslicarbazépine sur la fertilité humaine. Les
études menées chez l'animal ont montré des troubles de la fertilité après un traitement par acétate
d'eslicarbazépine (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Zebinix a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Certains patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou
troubles visuels, en particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d'avertir les patients sur
la possibilité d'une diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à la conduite ou
à l'utilisation de machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d'utiliser de machines tant que leur
aptitude n'a pas été clairement établie.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Dans des études cliniques (traitement adjuvant et monothérapie), 2 434 patients souffrant d'épilepsie
partielle ont été traités par acétate d'eslicarbazépine (1 983 patients adultes et 451 patients
pédiatriques) et 51 % d'entre eux ont présenté des effets indésirables.
Les effets indésirables observés étaient généralement d'intensité légère à modéré et sont apparus
majoritairement au cours des premières semaines de traitement par acétate d'eslicarbazépine.
Les risques qui ont été identifiés pour Zebinix sont principalement des effets indésirables de classe
dose-dépendants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans des études contrôlées
contre placebo lors d'un traitement adjuvant chez des patients épileptiques adultes ainsi que dans une
étude contrôlée en monothérapie versus carbamazépine à libération prolongée, ont été : vertiges,
somnolence, céphalée et nausées. La majorité des effets indésirables ont été rapportés chez <3% des
sujets de chaque groupe.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d'hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés
dans l'expérience post-commercialisation avec le traitement par Zebinix (voir rubrique 4.4).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables associés à l'acétate d'eslicarbazépine et issus d'études cliniques et de la
surveillance post-commercialisation sont mentionnés dans le tableau ci-dessous.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables : très fréquents
(1/10), fréquents (1/100 à <1/10), peu fréquents (1/1,000 à <1/100) et fréquence indéterminée (ne
adverses sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : effets indésirables consécutifs au traitement, associés à Zebinix et issus d'études cliniques
et de la surveillance post-commercialisation
Classe de
Très
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
système
fréquent
indéterminée
d'organe
Affections
Anémie
Thrombopénie,
hématologiques
leucopénie
et du système
lymphatique
Affections du
Hypersensibilité
système
immunitaire
Affections
Hypothyroïdie
endocriniennes
Troubles du
Hyponatrémie, Déséquilibre
Syndrome de
métabolisme et
appétit
électrolytique,
type SIADH
de la nutrition
diminué
déshydratation,
(sécrétion
hypochlorémie
inappropriée
d'hormone
antidiurétique)
avec signes et
symptômes de
léthargie,
nausée, vertiges,
baisse de
l'osmolalité
sérique
(sanguine),
vomissement,
céphalée, état
confusionnel ou
autres signes et
symptômes
neurologiques.
Affections
Insomnie
Trouble psychotique,
psychiatriques
apathie, dépression,
nervosité, agitation,
irritabilité, déficit de
l'attention/hyperactivité,
état confusionnel,
troubles de l'humeur,
pleurs, retard
psychomoteur, anxiété
Sensation
Céphalée,
Troubles de la
système nerveux vertigineuse, perturbation de coordination, troubles de
somnolence
l'attention,
la mémoire, amnésie,
tremblement,
hypersomnie, sédation,
ataxie, trouble aphasie, dysesthésie,
de l'équilibre
dystonie, léthargie,
parosmie, syndrome
cérébelleux, convulsion,
neuropathie
périphérique,
nystagmus, trouble du
langage, dysarthrie,
sensation de brûlure,
paresthésie, migraine
Affections
Diplopie,
Déficience visuelle,
oculaires
vision trouble oscillopsie, anomalie
des mouvements
conjugués des yeux,
hyperhémie oculaire
Affections de
Vertige
Hypo-acousie,
l'oreille et du
acouphènes
labyrinthe
Affections
Palpitations, bradycardie
cardiaques
Affections
Hypertension (y compris
vasculaires
crise d'hypertension),
hypotension,
hypotension
orthostatique, bouffés
vasomotrices, froideur
des extrémités
Affections
Épistaxis, douleur à la
respiratoires,
poitrine
thoraciques et
médiastinales
Affections
Nausées,
Constipation, dyspepsie, Pancréatite
gastro-
vomissement, gastrite, douleur
intestinales
diarrhée
abdominale, bouche
sèche, gêne abdominale,
distension abdominale,
gingivite, méléna,
douleur dentaire
Affections
Troubles hépatiques
hépatobiliaires
Affections de la
Rash
Alopécie, sécheresse
Nécrolyse
peau et du tissu
cutanée, hyperhidrose, épidermique
sous-cutané
érythème, trouble de la toxique,
peau, prurit, dermatite syndrome de
allergique
Stevens-Johnson,
hypersensibilité
médicamenteuse
avec éosinophilie
et symptômes
systémiques
(syndrome
DRESS), angio-
oedème, urticaire
Myalgie, trouble du
musculo-
métabolisme osseux,
squelettiques et
faiblesse musculaire,
systémiques
douleur aux extrémités
Affections du
Infection des voies
rein et des voies
urinaires
urinaires
Troubles
Fatigue,
Malaise, frissons,
généraux et
troubles de la
oedèmes périphériques
anomalies au
marche,
site
asthénie
d'administration
Investigations
Poids
Pression artérielle
augmenté
diminuée, poids abaissé,
pression artérielle
augmentée, natrémie
diminuée, diminution du
chlorure dans le sang,
augmentation de
l'ostéocalcine,
hématocrite diminué,
hémoglobine diminuée,
augmentation des
enzymes hépatiques
Lésions,
Toxicité médicamenteus
intoxications et
e, chute, brulûre
complications
thermique
liées aux
procédures
Description des effets indésirables sélectionnés
Affections oculaires et du système nerveux
Chez les patients traités à la fois par carbamazépine et acétate d'eslicarbazépine au cours des études
contrôlées contre placebo, les effets indésirables suivants ont été observés: diplopie (11,4% des sujets
avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,4% des sujets sans traitement concomitant de
carbamazépine), coordination anormale (6,7% avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,7%
sans traitement concomitant de carbamazépine) et les étourdissements (30,0% avec traitement
concomitant de carbamazépine, 11,5% sans traitement concomitant de carbamazépine), voir rubrique
4.5.
Intervalle PR
L'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine est associée à un allongement de l'intervalle PR.
L'apparition d'effets indésirables liés à l'allongement de l'intervalle PR (ex. bloc AV, syncope,
bradycardie) est possible.
Effets indésirables liés à la classe thérapeutique
Aucun effet indésirable rare, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, un lupus
érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n'a été observé au cours des études
contrôlées contre placebo évaluant l`efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine dans l'épilepsie. Ils ont en
revanche été rapportés avec l'usage de l'oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par
acétate d'eslicarbazepine n'est donc pas exclue.
Une diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures ont été rapportés
chez les patients sous traitement prolongé avec des antiépileptiques structurellement proches comme
carbamazépine et oxcarbazépine. Le mécanisme par lequel le métabolisme osseux est affecté n'a pas
été identifié.
Dans des études contrôlées versus placebo incluant des patients âgés de 2 à 18 ans souffrant de crises
partielles (238 patients traités par acétate d'eslicarbazépine et 189 par placebo), 35,7 % des patients
traités par acétate d'eslicarbazépine et 19 % des patients sous placebo ont présenté des effets
indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par acétate
d'eslicarbazépine étaient la diplopie (5,0 %), la somnolence (8,0 %) et les vomissements (4,6 %).
Le profil des effets indésirables de l'acétate d'eslicarbazépine est généralement similaire dans tous les
groupes d'âge. Dans le groupe des 6 à 11 ans, les effets indésirables les plus fréquents observés chez
plus de deux patients traités par acétate d'eslicarbazépine était la diplopie (9,5 %), la somnolence
(7,4 %), les sensations vertigineuses (6,3 %), les convulsions (6,3 %) et les nausées (3,2 %) ; dans le
groupe des 12 à 18 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient la somnolence (7,4 %), les
vomissements (4,2 %), la diplopie (3,2 %) et la fatigue (3,2 %). La sécurité d'emploi de Zebinix chez
l'enfant âgé de 6 ans et moins n'a pas été établie à ce jour.
Le profil de sécurité de l'acétate d'eslicarbazépine était généralement similaire entre les adultes et les
patients pédiatriques, sauf en ce qui concerne l'agitation (fréquent, 1,3 %) et la douleur abdominale
(fréquent, 2,1 %) qui étaient plus communes chez les enfants que chez les adultes. Les sensations
vertigineuses, la somnolence, les vertiges, l'asthénie, les troubles de la marche, les tremblements,
l'ataxie, les troubles de l'équilibre, la vision trouble, les diarrhées, le rash et l'hyponatrémie étaient
moins communs chez les enfants que chez les adultes. La dermatite allergique (peu fréquent, 0,8 %) a
été rapportée uniquement dans la population pédiatrique.
Les données de sécurité à long terme au sein de la population pédiatrique obtenues dans le cadre des
extensions en ouvert de l'étude de phase III coïncidaient avec le profil de sécurité connu du produit
sans nouvelles données observées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les symptômes observés après un surdosage d'acétate d'eslicarbazépine sont surtout associés à des
altérations du système nerveux central (par exemple, crises convulsives de tous types, état épileptique)
et troubles cardiaques (arythmie cardiaque notamment). Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas
de surdosage, il convient d'administrer un traitement symptomatique assurant le maintien des
fonctions vitales à poursuivre aussi longtemps que nécessaire. Les métabolites de l'acétate
d'eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir rubrique
5.2).
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, Dérivés des carboxamides, code ATC: N03AF04
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action exact de l'acétate d'eslicarbazépine est inconnu. Des études
électrophysiologiques in vitro indiquent néanmoins que l'acétate d'eslicarbazépine et ses métabolites
stabilisent l'inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant ainsi leur retour à un état
activé et de ce fait les décharges neuronales répétées
Il a été démontré que l'acétate d'eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l'apparition de
crises chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d'une efficacité
anticonvulsivante chez l'homme. Chez l'être humain, l'activité pharmacologique de l'acétate
d'eslicarbazépine s'exerce principalement par le biais de son métabolite actif l'eslicarbazépine.
Efficacité clinique
Population adulte
L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine en traitement adjuvant ont été démontrées au cours de
quatre études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1 703 patients
randomisées adultes présentant une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et
trois antiépileptiques concomitants. Dans ces études l'association à l'oxcarbazépine et au felbamate
n'était pas autorisée. L'acétate d'eslicarbazépine a été testé à des doses quotidiennes uniques de
400 mg (dans l'étude -301 et 302 uniquement), 800 mg et 1 200 mg. Les doses d'acétate
d'eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1 200 mg une fois par jour étaient significativement plus
efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12
semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction 50 % (1581 analysé) de la fréquence
des crises dans les études de phase III était de 19,3 % pour le placebo, de 20,8 % pour l'acétate
d'eslicarbazépine 400 mg, de 30,5 % pour l'acétate d'eslicarbazépine 800 mg et de 35,3 % pour
l'acétate d'eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour.
L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine en monothérapie a été démontrée dans une étude contrôlée
contre un comparateur (carbamazépine à libération contrôlée), menée en double aveugle et incluant
815 patients adultes randomisés ayant un diagnostic récent d'épilepsie partielle. L'acétate
d'eslicarbazépine a été testé aux doses de 800 mg, 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par
jour. Les doses du comparateur actif (carbamazépine à libération contrôlée) ont été de 200 mg, 400 mg
et 600 mg, deux fois par jour. Tous les sujets ont été randomisés à la dose la plus faible ; la dose
supérieure suivante leur a été attribuée uniquement en cas de crise épileptique. Parmi 815 patients
randomisés, 401 patients ont été traités par acétate d'eslicarbazépine une fois par jour (271 patients
[67,6 %] ont été maintenus à la dose de 800 mg, 70 patients [17,5 %] à la dose de 1 200 mg et
60 patients [15,0 %] ont été traités à 1 600 mg). Dans l'analyse d'efficacité primaire dans laquelle les
abandons ont été considérés comme une absence de réponse, 71,1 % des sujets ont été classés comme
n'ayant aucune crise épileptique dans le groupe acétate d'eslicarbazépine et 75,6 % dans le groupe
libération contrôlée de carbamazépine pendant la période d'évaluation de 26 semaines (différence
moyenne de risque -4,28 %, intervalle de confiance à 95 % : [-10,30 ; 1,74]). L'effet thérapeutique
observé durant la période d'évaluation de 26 semaines s'est maintenu pendant 1 an de traitement chez
64,7 % des sujets du groupe acétate d'eslicarbazépine et chez 70,3 % des sujets du groupe
carbamazépine à libération contrôlée classés comme n'ayant aucune crise épileptique (différence
moyenne de risque -5,46 %, intervalle de confiance à 95 % : [-11,88 ; 0,97]). Dans l'analyse de
l'échec thérapeutique (risque de crise épileptique) basée sur l'analyse du délai de survenue d'un
événement (analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox), l'estimateur de Kaplan-Meier du risque de
crise épileptique à la fin de la période d'évaluation a été de 0,06 pour la carbamazépine et 0,12 pour
l'acétate d'eslicarbazépine avec une augmentation supplémentaire du risque après un an à 0,11 pour la
carbamazépine et 0,19 pour l'acétate d'eslicarbazépine (p=0,0002).
À un an, la probabilité d'arrêt du médicament en raison d'effets indésirables ou de manque d'efficacité
a été de 0,26 pour l'acétate d'eslicarbazépine et de 0,21 pour la libération contrôlée de carbamazépine.
L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine dans le cadre de conversion à la monothérapie a été évaluée
dans 2 études contrôlées, randomisées et menées en double aveugle chez 365 patients adultes souffrant
d'épilepsie partielle. L'acétate d'eslicarbazépine a été testé aux doses de 1 200 mg et 1 600 mg
administrées une fois par jour. Les taux d'absence de crises épileptiques durant toute la période de
10 semaines de monothérapie ont été de 7,6 % (1 600 mg) et de 8,3 % (1 200 mg) dans une étude et de
10,0 % (1 600 mg) et 7,4 % (1 200 mg) dans une autre étude.
La sécurité et l'efficacité de l'acetate d'eslicarbazepine en association pour le traitement des crises
partielles chez les sujets âgés ont été évaluées lors d'une étude non contrôlée, d'une durée de 26
semaines, sur 72 personnes (âgées de 65 ans). Les résultats montrent que l'incidence des effets
indésirables dans cette population (65.3 %) est similaire à celle de la population générale analysée lors
des études double-aveugle sur l'épilepsie (66.8%). Les effets indésirables individuels les plus
fréquents ont été sensations vertigineuses (12.5% des patients), somnolence (9.7%), fatigue,
convulsion et hyponatrémie (8.3%, chacun), nasopharyngite (6.9%) et infection des voies respiratoires
supérieures (5.6%). Un total de 50 sur 72 individus qui ont commencé l'étude ont terminé le traitement
de 26 semaines, ce qui correspond à un taux de maintien de 69,4% (voir section 4.2 pour plus
d'information sur l'utilisation chez les sujets âgés). Les données disponibles chez la population âgée
en monothérapie sont limitées. Seuls quelques sujets (N=27) âgés de plus de 65 ans ont été traités par
acétate d'eslicarbazépine dans une étude sur la monothérapie.
Population pédiatrique
L'efficacité et la sécurité de l'acétate d'eslicarbazépine en association pour le traitement des crises
partielles chez l'enfant ont été évaluées lors d'une étude de phase II menée chez des enfants âgés de 6
à 16 ans (N=123) et d'une étude de phase III menée chez des enfants âgés de 2 à 18 ans (N=304). Ces
deux études étaient en double aveugle et contrôlées contre placebo avec une période d'entretien de
respectivement 8 semaines (étude 208) et 12 semaines (étude 305). L'étude 208 a inclus 2 périodes
consécutives d'extension en ouvert, à long terme (1 an pour la période II et 2 ans pour la période III) et
l'étude 305 a inclus 4 périodes consécutives d'extension en ouvert, à long terme (1 an pour les
périodes II, III et IV et 2 ans pour la période V). L'acétate d'eslicarbazépine a été testé à des doses de
20 et 30 mg/kg/jour, jusqu'à un maximum de 1 200 mg/jour. La dose cible était de 30 mg/kg/jour dans
l'étude 208 et de 20 mg/kg/jour dans l'étude 305. Les doses pouvaient être ajustées en fonction de la
tolérance et de la réponse au traitement.
Durant la période en double aveugle de l'étude de phase II, l'évaluation de l'efficacité était un critère
secondaire. La réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des
crises entre l'inclusion et la période d'entretien était significativement plus élevée avec l'acétate
d'eslicarbazépine (-34,8 %) comparé au placebo (-13,8 %). 42 patients (50,6 %) dans le groupe acétate
d'eslicarbazépine contre 10 patients (25,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de
la fréquence standardisée des crises 50 %), ce qui représente une différence significative (p=0,009).
Durant la période en double aveugle de l'étude de phase III, la réduction moyenne (méthode des
moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises avec l'acétate d'eslicarbazépine (-18,1 % par
rapport à la valeur initiale) était différente du placebo (-8,6 % par rapport à la valeur initiale), mais non
statistiquement significative (p=0,2490). 41 patients (30,6 %) dans le groupe acétate d'eslicarbazépine
contre 40 patients (31,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence
standardisée des crises 50 %), ce qui représente une différence non significative (p = 0,9017). Des
analyses post-hoc de sous-groupes pour l'étude de phase III ont été conduites par tranches d'âge et chez
des patients de plus de 6 ans, ainsi que par dose. Chez les enfants de plus de 6 ans, 36 patients (35,0 %)
dans le groupe acétate d'eslicarbazépine contre 29 patients (30,2 %) dans le groupe placebo étaient
répondeurs (p = 0,4759) et la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence
standardisée des crises était plus élevée dans le groupe acétate d'eslicarbazépine par rapport au groupe
placebo (-24,4 % contre -10,5 %) ; cependant, la différence de 13,9 % n'était pas statistiquement
significative (p = 0,1040). Au total, 39 % des patients de l'étude 305 ont bénéficié d'un ajustement à la
dose maximale possible (30 mg/kg/jour). Parmi eux, en excluant les patients âgés de 6 ans et moins,
14 patients (48,3 %) du groupe acétate d'eslicarbazépine et 11 patients (30,6 %) du groupe placebo
étaient répondeurs (p = 0,1514). Malgré la solidité limitée de ces analyses post-hoc de sous-groupes, les
données suggèrent une augmentation de la taille de l'effet dépendant de l'âge et de la dose.
Dans l'extension en ouvert de 1 an (période II) de l'étude de phase III (population en intention de
traiter N = 225), le taux global de répondeurs était de 46,7 % (en constante augmentation de 44,9 %
(semaines 1-4) à 57,5 % (semaines > 40)). La fréquence médiane des crises était de 6,1 (passant de 7,0
situation initiale). La variation médiane a été plus importante dans le groupe placebo précédent (-
51,4 %) que dans le groupe acétate d'eslicarbazépine précédent (-40,4 %). La proportion de patients
présentant une exacerbation (hausse de 25 %) par rapport à la situation initiale était de 14,2 %.
Dans les 3 extensions en ouvert (population en intention de traiter N = 148), le taux global de
répondeurs était de 26,6% comparé à la situation initiale des périodes III-V (c'est-à-dire les 4 dernières
semaines dans la période II). La fréquence médiane des crises était de 2,4 (donnant une variation
médiane de -22,9 % par rapport à la situation initiale des périodes III-V). La baisse globale médiane
dans la période I a été plus importante chez les patients traités par acétate d'eslicarbazépine (-25,8 %)
que chez les patients sous placebo (-16,4 %). La proportion globale de patients présentant une
exacerbation (hausse de 25 %) par rapport à la situation initiale des périodes III-V était de 25,7 %.
Sur les 183 patients qui ont participé aux périodes I et II de l'étude jusqu'à leur terme, 152 patients ont
été inclus dans la période III. Parmi eux, 65 patients ont reçu de l'acétate d'eslicarbazépine et
87 patients ont reçu un placebo durant la partie en double aveugle de l'étude. 14 patients (9,2 %) ont
mené à terme un traitement en ouvert par acétate d'eslicarbazépine sur toute la période V. La raison la
plus fréquente d'arrêt de l'étude, toutes périodes confondues, était une demande du promoteur
(30 patients dans la période III [19,7 % des patients qui ont été inclus dans la période III], 9 dans la
période IV [9,6 % des patients qui ont été inclus dans la période IV], et 43 dans la période V [64,2 %
des patients qui ont été inclus dans la période V]).
En tenant compte des limitations dûes à des données en ouvert non contrôlées, la réponse à long terme
à l'acétate d'eslicarbazépine dans les périodes en ouvert de l'étude était globalement maintenue.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Zebinix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l'épilepsie partielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'acétate d'eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de
l'acétate d'eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de
quantification. La Cmax de l'eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose
(tmax). On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés dans les urines
correspondait à plus de 90 % d'une dose d'acétate d'eslicarbazépine.
La biodisponibilité (AUC et Cmax) de l'eslicarbazépine administrée par voie orale sous forme de
comprimé écrasé, mélangé à de la compote de pommes ou dissous dans de l'eau, est comparable à
celle d'un comprimé entier.
Distribution
La liaison de l'eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et
indépendante de sa concentration. Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines
plasmatiques n'était pas significativement modifiée par la présence de warfarine, de diazépam, de
digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de
la phénytoïne et du tolbutamide n'était pas significativement modifiée par la présence
d'eslicarbazépine.
Biotransformation
L'acétate d'eslicarbazépine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur
l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. L'état d'équilibre plasmatique est
l'ordre de 20 à 24 heures. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes
ont montré une demi-vie apparente de l'eslicarbazépine de 10 à 20 heures et de 13 à 20 heures,
respectivement. Les métabolites plasmatiques mineurs sont la R-licarbazépine et l'oxcarbazépine, qui
se sont révélés actifs, et les conjugués avec l'acide glucuronique de l'acétate d'eslicarbazépine, de
l'eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l'oxcarbazépine.
L'acétate d'eslicarbazépine n'a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.
L'eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et des effets inhibiteurs sur le CYP2C19
(comme indiqué dans la rubrique 4.5)
Les études évaluant l'effet de l'eslicarbazépine sur des hépatocytes humains frais ont montré une
légère induction de la glucuronidation médiée par UGT1A1.
Elimination
Les métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d'un conjugué
glucuronide. Au total, l'eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites
totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme
du conjugué glucuronide.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre
400 mg et 1 200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.
Sujet âgé (âgé de plus de 65 ans)
Le profil pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine reste inchangé chez le sujet âgé, avec une
clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Les métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systémique par excrétion rénale. Une étude incluant des patients adultes atteints d'une insuffisance
rénale légère à sévère a montré que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Un ajustement
posologique est recommandé chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dont la
clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
L'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine n'est pas recommandée chez les enfants âgés de 2 à 6 ans.
À cet âge, l'activité intrinsèque du processus d'élimination n'est pas encore arrivée à maturité.
L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique et le métabolisme de l'acétate d'eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet
sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration per os de doses répétées. En cas
d'insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'est pas
modifiée. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2).
La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'a pas été évaluée chez l'insuffisant hépatique
sévère.
Sexe
d'eslicarbazépine ne différait pas en fonction du sexe.
Population pédiatrique
De manière similaire à ce qui se produit chez l'adulte, l'acétate d'eslicarbazépine est fortement
métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l'acétate d'eslicarbazépine administré per os
restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La Cmax de l'eslicarbazépine est atteinte en
2 à 3 heures après administration de la dose (tmax). Il a été démontré que le poids corporel à un effet sur
le volume de distribution et la clairance. De plus, un impact de l'âge, indépendamment du poids, sur la
clairance de l'acétate d'eslicarbazépine n'a pas pu être exclu, en particulier dans la tranche des plus
jeunes (2-6 ans).
Enfants âgés de 6 ans et moins
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que dans le sous-groupe d'enfants âgés de 2
à 6 ans, des doses de 27,5 mg/kg/jour et de 40 mg/kg/jour sont nécessaires pour atteindre des
expositions qui sont équivalentes aux doses thérapeutiques de 20 et 30 mg/kg/jour chez l'enfant de
plus de 6 ans.
Enfants âgés de plus de 6 ans
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent une exposition comparable à
l'eslicarbazépine entre 20 et 30 mg/kg/jour chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes prenant
respectivement 800 et 1200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour (voir rubrique 4.2).
5.3 Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables observés chez l'animal sont survenus à des taux d'exposition sensiblement
inférieurs aux taux d'exposition en clinique (exposition à l'eslicarbazépine, métabolite principal et
pharmacologiquement actif de l'acétate d'eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur
une exposition comparative n'a été établie.
Des signes de néphrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration
répétée chez le rat, mais ils n'ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec
une exacerbation d'une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette
espèce.
Une hypertrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d'études de toxicité
évaluant l'administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence
d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d'une étude de cancérogénèse chez la
souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un
effet non observé chez les patients recevant l'acétate d'eslicarbazépine.
Études chez le jeune animal
Dans des études à doses répétées chez le jeune chien, le profil de toxicité était comparable à celui
observé chez l'animal adulte. Dans l'étude de 10 mois, des baisses de la teneur minérale osseuse, de la
zone osseuse et/ou de la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires et/ou le fémur ont été
observées chez les animaux femelles traités à haute dose, à des niveaux d'exposition inférieurs aux
niveaux d'exposition clinique à l'eslicarbazépine chez l'enfant.
Les études de génotoxicité concernant l'acétate d'eslicarbazépine n'ont pas révélé de risque particulier
pour l'homme.
d'embryons vivants constatées lors de l'étude de fertilité chez la souris peuvent également indiquer
des effets sur la fertilité des femelles, cependant, les comptages de corps lutéaux n'ont pas été évalués.
L'acétate d'eslicarbazépine n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin, mais a induit des anomalies
squelettiques chez la souris. Des retards d'ossification, un poids réduit des foetus, une augmentation
des anomalies squelettiques et viscérales mineures ont été observés à des doses toxiques pour la mère
lors des études d'embryotoxicité chez la souris, le rat et le lapin. Un retard du développement sexuel
de la génération F1 a été observé dans des études péri-postnatales chez la souris et le rat.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Povidone K 29/32
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
5 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en Aluminium/Aluminium ou PVC/Aluminium dans des boîtes de 30 ou 60 comprimés.
Flacons PEHD avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène dans des boîtes de 90 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIAL - Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/007-011
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 avril 2009
Date de dernier renouvellement : 22 janvier 2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 800 mg comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 800 mg d'acétate d'eslicarbazépine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimés blancs, d'une longueur de 19 mm de forme oblongue portant la mention « ESL 800 »
gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face. Le comprimé peut être divisé en doses
égales s.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Zebinix est indiqué:
· en monothérapie dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
chez des adultes avec une épilepsie récement diagnostiquée;
· en association chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dans le traitement de
l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes
Zebinix peut être utilisé en monothérapie ou en association à un traitement anticonvulsivant en cours.
La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois
par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse individuelle, la dose pourra être
augmentée jusqu'à une dose maximum de 1 200 mg une fois par jour. En monothérapie, une dose de
1 600 mg une fois par jour pourrait être utilisée chez certains patients (voir rubrique 5.1)
Populations particulières
Sujets âgés (âgés de plus de 65 ans)
Il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses chez les personnes âgées dont la fonction rénale n'est pas
affectée. En raison des données très limitées sur la dose de 1 600 mg en monothérapie chez les
personnes âgées, cette dose n'est pas recommandée chez cette population.
Insuffisance rénale
Le traitement sera instauré avec prudence chez les adultes, adolescents et enfants de plus de 6 ans
présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la
créatinine (CLCR) de la manière suivante :
- CLCR >60 ml/min : aucun ajustement posologique requis.
- CLCR 30-60 ml/min : dose initiale de 200 mg (ou 5 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une
fois par jour ou de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois tous les deux
6 ans) une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse
individuelle.
- CLCR <30 ml/min : l'utilisation du produit n'est pas recommandée chez les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
d'intensité légère à modérée.
La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'ayant pas été étudiée chez l'insuffisant
hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n'est pas recommandée chez ce type de
patients.
Population pédiatrique
Enfants de plus de 6 ans
La dose initiale recommandée est de 10 mg/kg/jour, en une prise. La posologie doit être augmentée de
10 mg/kg/jour toutes les semaines ou toutes les deux semaines jusqu'à 30 mg/kg/jour, en fonction de
la réponse du patient. La dose maximale par jour est de 1200 mg (voir rubrique 5.1).
Enfants pesant 60 kg ou plus
Les enfants avec un poids de 60 kg ou plus doivent recevoir la même dose que les adultes.
La sécurité et l'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine chez les enfants âgés de 6 ans et moins n'ont
pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et
5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voie orale.
Zebinix peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Les patients qui n'arrivent pas à avaler les comprimés entiers peuvent les écraser et les mélanger à de
l'eau ou à des aliments semi-liquides, tels que de la compote de pommes, juste avant leur
administration par voie orale.
Changement de formulations
Sur la base des données comparatives de biodisponibilité entre le comprimé et la suspension buvable,
le passage d'une formulation à une autre chez un même patient est possible.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à d'autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine,
oxcarbazépine) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Bloc atrio-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Idées suicidaires
La survenue d'idées ou d'un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des
antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des études randomisées contrôlées
contre placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère augmentation du risque
d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et les données
disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risque avec l'utilisation de l'acétate
d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de
manière régulière pour détecter des signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement
un médecin au plus vite en cas de survenue de tout signe de comportement ou d'idées suicidaires.
Troubles du système nerveux
Le traitement par acétate d'eslicarbazepine a été associé à des effets indésirables du système nerveux
central (ex. sensations vertigineuses et somnolence) pouvant augmenter le risque de survenue de
blessures accidentelles.
Autres mises en garde spéciales et précautions
Si le traitement de Zebinix doit être suspendu, cela doit se faire de manière progressive afin de limiter
le risque possible de crises convulsives à l'arrêt du traitement.
Réaction cutanée
La survenue d'une éruption cutanée (rash) a été décrite chez 1,2 % de la population totale traitée par
Zebinix au cours d'études cliniques chez le patient épileptique. Des cas d'urticaire et d'angio-oedème
ont été rapportés chez des patients sous Zebinix. L'angio-oedème dans un contexte
d'hypersensibilité/de réaction anaphylactique associée à un oedème laryngé peut être fatal. En cas de
signes ou de symptômes d'hypersensibilité, il est impératif d'interrompre immédiatement le traitement
par acétate d'eslicarbazepine et l'instauration d'un traitement alternatif doit être envisagée.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d'hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant engager le
pronostic vital et dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés dans l'expérience post-
commercialisation avec le traitement par Zebinix. Lors de la prescription, il convient d'informer les
patients des signes et symptômes correspondants et de surveiller étroitement les éventuelles réactions
cutanées chez ces patients. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions surviennent,
Zebinix doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé (selon la
situation). Chez les patients ayant développé de telles réactions, le traitement par Zebinix ne devra à
aucun moment être réinstauré.
Allèle HLA-B* 1502 - chez les sujets d'origine chinoise (Han) ou Thaïlandaise et chez d'autres
populations asiatiques
Les porteurs de l'allèle HLA-B*1502 d'origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque
élevé d'apparition du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d'un traitement par
carbamazépine.
La structure chimique de l'acétate d'eslicarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est
possible que les patients porteurs de l'allèle HLA B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ
après traitement par acétate d'eslicarbazépine.
La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d'environ 10% chez les populations chinoises Han et
thaïlandaises.
Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant
l'instauration d'un traitement par carbamazépine ou autre substance active chimiquement apparentée.
Chez les patients ayant ces origines ethniques pour lesquelles la recherche de l'allèle HLA B*1502 est
positive, l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être
supérieurs aux risques.
Du fait de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, > 15 % aux
Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLA B*1502 chez les populations à risque peut être
envisagée.
Allèle HLA-A*3101 - Descendants européens et populations japonaises
Des études suggèrent que chez les patients d'origine européenne et les japonais la présence de l'allèle
HLA-A*3101 est associée à un risque majoré d'apparition des réactions cutanées induites par la
Toxic epidermal necrolysis), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
Symptom) ou les moins sévères pustulose exanthémateuse aiguë généralisée et éruption
maculopapuleuse généralisée.
La prévalence de l'allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèle
HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10% dans la
population japonaise.
Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées
induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5.0% dans la population générale
à 26.0% chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5.0 %
à 3.8 %.
Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l'allèle HLA
A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par une composé chimiquement
apparenté.
Si des patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être porteurs de l'allèle
HLA-A*3101, l'utilisation de carbamazépine ou d'un composé apparenté peut être envisagée si les
bénéfices semblent être supérieurs aux risques.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie a été rapportée chez 1,5 % des patients traités par Zebinix. Celle-ci était
asymptomatique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes
cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La
fréquence de l'hyponatrémie augmentait avec la dose d'acétate d'eslicarbazépine. Chez les patients
atteints d'une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant
un traitement concomitant susceptible d'entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine,
carbamazépine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le
traitement par acétate d'eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d'apparition
de signes d'hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au
long du traitement. En cas d'hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par acétate
d'eslicarbazepine devra être interrompu.
Intervalle PR
Un allongement de l'intervalle PR a été observé au cours d'études cliniques évaluant l'acétate
d'eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines
pathologies (ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux
recevant un médicament concomitant connu pour ses effets sur l'allongement de l'intervalle PR.
Insuffisance rénale
Une attention particulière sera recommandée chez l'insuffisant rénal et un ajustement posologique sera
effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant
une CLCR <30 ml/min, l'utilisation de Zebinix n'est pas recommandée compte tenu d'une insuffisance
de données.
Insuffisance hépatique
Les données cliniques concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée étant
limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n'étant pas disponibles chez l'insuffisant
hépatique sévère, l'acétate d'eslicarbazepine sera prescrit avec prudence chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique légère à modérée et il ne sera pas utilisé chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique sévère.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
éliminée par glucuronidation. In vitro, on observe que l'eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur
le CYP3A4 et les UDP-glucuronyl-transférases. In vivo, l'eslicarbazépine a présenté un effet inducteur
sur le métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 (ex.
Simvastatine). Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont principalement
métabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d'administration concomitante d'acétate
d'eslicarbazepine. In vivo, l'eslicarbazépine est susceptible d'avoir un effet inducteur sur le
métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDP-
glucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l'instauration/de l'arrêt du traitement ou d'un
changement de posologie qu'une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau
niveau d'activité enzymatique. Ce délai doit impérativement être pris en compte en cas d'utilisation de
Zebinix avant ou associé à d'autres médicaments nécessitant un ajustement posologique du fait de
l'administration concomitante avec Zebinix. L'eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le
CYP2C19. De ce fait, des interactions sont possibles en cas d'administration concomitante d'acétate
d'eslicarbazépine à forte dose et de produits fortement métabolisés par le CYP2C19 (ex. Phénytoïne).
Interactions avec d'autres antiépileptiques
Carbamazépine
Au cours d'une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une
diminution moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l'eslicarbazépine, très probablement
à cause d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine
ou à son métabolite, l'époxycarbamazépine, n'a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il
peut être nécessaire d'augmenter la dose d'acétate d'eslicarbazepine en cas d'administration
concomitante de carbamazépine. Les résultats d'études menées chez des patients ont montré qu'un
traitement concomitant augmentait le risque de survenue des effets indésirables suivants : diplopie,
coordination anormale et sensation vertigineuse. Une augmentation d'autres effets indésirables
spécifiques dus à l'association de carbamazépine et d'acétate d'eslicarbazépine ne peut pas être exclue.
Phénytoïne
Au cours d'une étude sur des sujets sains, l'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de
l'exposition au métabolite actif, à savoir l'eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une
induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l'exposition à
la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire
d'augmenter la dose d'acétate d'eslicarbazepine et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la
réponse individuelle du patient.
Lamotrigine
La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l'acétate d'eslicarbazépine et de la
lamotrigine ; une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant sur des
sujets sains évaluant l'administration de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour a
montré une interaction pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l'exposition à la
lamotrigine) entre l'acétate d'eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement
posologique n'est recommandé. Toutefois, étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible
d'observer un effet cliniquement significatif chez certains patients.
Topiramate
Au cours d'une étude portant sur des sujets sains, l'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n'a montré aucun changement significatif de
l'exposition à l'eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l'exposition au topiramate,
laquelle était probablement due à une réduction de la biodisponibilité du topiramate. Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Valproate et lévétiracétam
épileptiques adultes a indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam
n'avait pas d'effet sur l'exposition à l'eslicarbazépine, mais ceci n'a pas été vérifié par des études
conventionnelles d'interactions médicamenteuses.
Oxcarbazépine
L'utilisation concomitante de l'acétate d'eslicarbazépine et de l'oxcarbazépine n'est pas
recommandée, car elle peut conduire à une surexposition aux métabolites actifs.
Autres médicaments
Contraceptifs oraux
L'administration de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous
pilule oestroprogestative a montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l'exposition
systémique au lévonorgestrel et à l'éthinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une
induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer devront impérativement utiliser
un mode de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix et ce, jusqu'à la fin de leur cycle
menstruel en cours une fois le traitement terminé (voir rubrique 4.6).
Simvastatine
Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à
800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de
l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d'une induction de CYP3A4. Une
augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d'utilisation concomitante
d'acétate d'eslicarbazépine.
Rosuvastatine
Une diminution moyenne de 36-39% de l'exposition systémique a été observée chez le sujet sain lors
de l'administration concomitante avec de l'acétate d'eslicarbazépine à une dose de 1 200 mg une fois
par jour. Le mécanisme de cette diminution est inconnu, mais peut être dû à un effet sur l'activité du
transporteur pour la rosuvastatine seule ou en combinaison avec une induction de son métabolisme.
Etant donné que la relation entre l'exposition et l'activité du médicament n'est pas élucidée, la
surveillance de la réponse au traitement (e.g. taux de cholestérol) est recommandée.
Warfarine
L'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour et de
warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l'exposition à
la S-warfarine. Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n'a été
observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l'interaction
médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l'INR dans les premières semaines de
traitement ou en cas d'interruption d'un traitement associant warfarine et acétate d'eslicarbazépine.
Digoxine
Une étude sur des sujets sains n'a montré aucune influence de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine
une fois par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l'acétate
d'eslicarbazépine n'a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
En raison d'une relation structurale entre l'acétate d'eslicarbazépine et les antidépresseurs tricycliques,
une interaction entre l'acétate d'eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Risques liés à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général
On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique était deux à trois fois supérieure au taux d'environ 3 % dans la population
générale. Les malformations les plus couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations
cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. Toutes les femmes en âge de procréer et prenant un
traitement antiépileptique, et en particulier les femmes envisageant une grossesse ou enceintes,
devront recevoir les conseils médicaux avisés d'un spécialiste concernant le risque potentiel engendré
aussi bien par les crises que par le traitement antiépileptique pour le foetus. L'arrêt brutal du traitement
par médicaments antiépileptiques (MAE) devra être évité, étant donné la possibilité de crises
susceptibles d'avoir des conséquences délétères pour la femme et pour l'enfant à naître.
La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs MAE
pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à une
monothérapie, en fonction des antiépileptiques associés.
Des troubles neurodéveloppementaux ont été observés chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique. Il n'y a pas de donnée disponible pour l'acétate d'eslicarbazépine
concernant ce risque.
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
l'acétate d'eslicarbazépine. Il existe une interaction médicamenteuse entre l'acétate d'eslicarbazépine
et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée
doit être utilisée pendant le traitement et jusqu'au terme du cycle menstruel en cours, une fois le
traitement terminé. Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées concernant l'utilisation
d'autres méthodes contraceptives efficaces. Au moins une méthode de contraception efficace (telle
qu'un dispositif intra-utérin) ou deux formes complémentaires de contraception incluant une méthode
barrière doivent être utilisées. Dans chaque cas, le contexte individuel doit être évalué en impliquant la
patiente dans la discussion au moment de choisir la méthode de contraception.
Risque en lien avec l'acétate d'eslicarbazépine
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
« Fertilité » section 5.3). Un risque chez l'homme (y compris de malformations congénitales majeures,
de troubles neurodéveloppementaux et d'autres effets toxiques sur la reproduction) est inconnu.
L'acétate d'eslicarbazépine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, à moins que le bénéfice
attendu soit jugé supérieur au risque après considération attentive des autres options thérapeutiques
adaptées envisageables.
En cas de grossesse sous acétate d'eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce
traitement, il convient de réévaluer l'utilisation de Zebinix et de favoriser l'utilisation des doses
minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois
premiers mois de grossesse. Les patientes devront recevoir tous les conseils adéquats concernant la
possibilité d'une augmentation du risque de malformations et bénéficier également d'un diagnostic
prénatal.
Surveillance et prévention
L'utilisation d'antiépileptiques peut entraîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à
l'origine de malformations foetales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée
avant et au cours de la grossesse. L'efficacité de cette supplémentation n'étant pas prouvée, un
diagnostic prénatal spécifique peut être proposé et ce, même chez les femmes bénéficiant d'une
supplémentation en acide folique.
On a rapporté l'apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par
antiépileptiques. Il convient par conséquent d'administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au
cours des dernières semaines de grossesse, ainsi qu'au nouveau-né.
Allaitement
On ne sait pas si l'acétate d'eslicarbazépine / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les
études chez l'animal ont montré l'existence d'une excrétion de l'eslicarbazépine dans le lait maternel.
Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l'allaitement devra être interrompu au cours du
traitement par acétate d'eslicarbazepine.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets de l'acétate d'eslicarbazépine sur la fertilité humaine. Les
études menées chez l'animal ont montré des troubles de la fertilité après un traitement par acétate
d'eslicarbazépine (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Zebinix a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Certains patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou
troubles visuels, en particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d'avertir les patients sur
la possibilité d'une diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à la conduite ou
à l'utilisation de machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d'utiliser de machines tant que leur
aptitude n'a pas été clairement établie.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Dans des études cliniques (traitement adjuvant et monothérapie), 2 434 patients souffrant d'épilepsie
partielle ont été traités par acétate d'eslicarbazépine (1 983 patients adultes et 451 patients
pédiatriques) et 51 % d'entre eux ont présenté des effets indésirables.
Les effets indésirables observés étaient généralement d'intensité légère à modéré et sont apparus
majoritairement au cours des premières semaines de traitement par acétate d'eslicarbazépine.
Les risques qui ont été identifiés pour Zebinix sont principalement des effets indésirables de classe
dose-dépendants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans des études contrôlées
contre placebo lors d'un traitement adjuvant chez des patients épileptiques adultes ainsi que dans une
étude contrôlée en monothérapie versus carbamazépine à libération prolongée, ont été : vertiges,
somnolence, céphalée et nausées. La majorité des effets indésirables ont été rapportés chez <3% des
sujets de chaque groupe.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d'hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés
dans l'expérience post-commercialisation avec le traitement par Zebinix (voir rubrique 4.4).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables associés à l'acétate d'eslicarbazépine et issus d'études cliniques et de la
surveillance post-commercialisation sont mentionnés dans le tableau ci-dessous.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables : très fréquents
(1/10), fréquents (1/100 à <1/10), peu fréquents (1/1,000 à <1/100) et fréquence indéterminée (ne
adverses sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : effets indésirables consécutifs au traitement, associés à Zebinix et issus d'études cliniques
et de la surveillance post-commercialisation
Classe de
Très
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
système
fréquent
indéterminée
d'organe
Affections
Anémie
Thrombopénie,
hématologiques
leucopénie
et du système
lymphatique
Affections du
Hypersensibilité
système
immunitaire
Affections
Hypothyroïdie
endocriniennes
Troubles du
Hyponatrémie, Déséquilibre
Syndrome de
métabolisme et
appétit
électrolytique,
type SIADH
de la nutrition
diminué
déshydratation,
(sécrétion
hypochlorémie
inappropriée
d'hormone
antidiurétique)
avec signes et
symptômes de
léthargie,
nausée, vertiges,
baisse de
l'osmolalité
sérique
(sanguine),
vomissement,
céphalée, état
confusionnel ou
autres signes et
symptômes
neurologiques.
Affections
Insomnie
Trouble psychotique,
psychiatriques
apathie, dépression,
nervosité, agitation,
irritabilité, déficit de
l'attention/hyperactivité,
état confusionnel,
troubles de l'humeur,
pleurs, retard
psychomoteur, anxiété
Sensation
Céphalée,
Troubles de la
système nerveux vertigineuse, perturbation de coordination, troubles de
somnolence
l'attention,
la mémoire, amnésie,
tremblement,
hypersomnie, sédation,
ataxie, trouble aphasie, dysesthésie,
de l'équilibre
dystonie, léthargie,
parosmie, syndrome
cérébelleux, convulsion,
neuropathie
périphérique,
nystagmus, trouble du
langage, dysarthrie,
sensation de brûlure,
paresthésie, migraine
Affections
Diplopie,
Déficience visuelle,
oculaires
vision trouble oscillopsie, anomalie
des mouvements
conjugués des yeux,
hyperhémie oculaire
Affections de
Vertige
Hypo-acousie,
l'oreille et du
acouphènes
labyrinthe
Affections
Palpitations, bradycardie
cardiaques
Affections
Hypertension (y compris
vasculaires
crise d'hypertension),
hypotension,
hypotension
orthostatique, bouffés
vasomotrices, froideur
des extrémités
Affections
Épistaxis, douleur à la
respiratoires,
poitrine
thoraciques et
médiastinales
Affections
Nausées,
Constipation, dyspepsie, Pancréatite
gastro-
vomissement, gastrite, douleur
intestinales
diarrhée
abdominale, bouche
sèche, gêne abdominale,
distension abdominale,
gingivite, méléna,
douleur dentaire
Affections
Troubles hépatiques
hépatobiliaires
Affections de la
Rash
Alopécie, sécheresse
Nécrolyse
peau et du tissu
cutanée, hyperhidrose, épidermique
sous-cutané
érythème, trouble de la toxique,
peau, prurit, dermatite syndrome de
allergique
Stevens-Johnson,
hypersensibilité
médicamenteuse
avec éosinophilie
et symptômes
systémiques
(syndrome
DRESS), angio-
oedème, urticaire
Myalgie, trouble du
musculo-
métabolisme osseux,
squelettiques et
faiblesse musculaire,
systémiques
douleur aux extrémités
Affections du
Infection des voies
rein et des voies
urinaires
urinaires
Troubles
Fatigue,
Malaise, frissons,
généraux et
troubles de la
oedèmes périphériques
anomalies au
marche,
site
asthénie
d'administration
Investigations
Poids
Pression artérielle
augmenté
diminuée, poids abaissé,
pression artérielle
augmentée, natrémie
diminuée, diminution du
chlorure dans le sang,
augmentation de
l'ostéocalcine,
hématocrite diminué,
hémoglobine diminuée,
augmentation des
enzymes hépatiques
Lésions,
Toxicité médicamenteus
intoxications et
e, chute, brulûre
complications
thermique
liées aux
procédures
Description des effets indésirables sélectionnés
Affections oculaires et du système nerveux
Chez les patients traités à la fois par carbamazépine et acétate d'eslicarbazépine au cours des études
contrôlées contre placebo, les effets indésirables suivants ont été observés: diplopie (11,4% des sujets
avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,4% des sujets sans traitement concomitant de
carbamazépine), coordination anormale (6,7% avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,7%
sans traitement concomitant de carbamazépine) et les étourdissements (30,0% avec traitement
concomitant de carbamazépine, 11,5% sans traitement concomitant de carbamazépine), voir rubrique
4.5.
Intervalle PR
L'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine est associée à un allongement de l'intervalle PR.
L'apparition d'effets indésirables liés à l'allongement de l'intervalle PR (ex. bloc AV, syncope,
bradycardie) est possible.
Effets indésirables liés à la classe thérapeutique
Aucun effet indésirable rare, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, un lupus
érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n'a été observé au cours des études
contrôlées contre placebo évaluant l`efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine dans l'épilepsie. Ils ont en
revanche été rapportés avec l'usage de l'oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par
acétate d'eslicarbazepine n'est donc pas exclue.
Une diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures ont été rapportés
chez les patients sous traitement prolongé avec des antiépileptiques structurellement proches comme
carbamazépine et oxcarbazépine. Le mécanisme par lequel le métabolisme osseux est affecté n'a pas
été identifié.
Dans des études contrôlées versus placebo incluant des patients âgés de 2 à 18 ans souffrant de crises
partielles (238 patients traités par acétate d'eslicarbazépine et 189 par placebo), 35,7 % des patients
traités par acétate d'eslicarbazépine et 19 % des patients sous placebo ont présenté des effets
indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par acétate
d'eslicarbazépine étaient la diplopie (5,0 %), la somnolence (8,0 %) et les vomissements (4,6 %).
Le profil des effets indésirables de l'acétate d'eslicarbazépine est généralement similaire dans tous les
groupes d'âge. Dans le groupe des 6 à 11 ans, les effets indésirables les plus fréquents observés chez
plus de deux patients traités par acétate d'eslicarbazépine était la diplopie (9,5 %), la somnolence
(7,4 %), les sensations vertigineuses (6,3 %), les convulsions (6,3 %) et les nausées (3,2 %) ; dans le
groupe des 12 à 18 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient la somnolence (7,4 %), les
vomissements (4,2 %), la diplopie (3,2 %) et la fatigue (3,2 %). La sécurité d'emploi de Zebinix chez
l'enfant âgé de 6 ans et moins n'a pas été établie à ce jour.
Le profil de sécurité de l'acétate d'eslicarbazépine était généralement similaire entre les adultes et les
patients pédiatriques, sauf en ce qui concerne l'agitation (fréquent, 1,3 %) et la douleur abdominale
(fréquent, 2,1 %) qui étaient plus communes chez les enfants que chez les adultes. Les sensations
vertigineuses, la somnolence, les vertiges, l'asthénie, les troubles de la marche, les tremblements,
l'ataxie, les troubles de l'équilibre, la vision trouble, les diarrhées, le rash et l'hyponatrémie étaient
moins communs chez les enfants que chez les adultes. La dermatite allergique (peu fréquent, 0,8 %) a
été rapportée uniquement dans la population pédiatrique.
Les données de sécurité à long terme au sein de la population pédiatrique obtenues dans le cadre des
extensions en ouvert de l'étude de phase III coïncidaient avec le profil de sécurité connu du produit
sans nouvelles données observées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les symptômes observés après un surdosage d'acétate d'eslicarbazépine sont surtout associés à des
altérations du système nerveux central (par exemple, crises convulsives de tous types, état épileptique)
et troubles cardiaques (arythmie cardiaque notamment). Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas
de surdosage, il convient d'administrer un traitement symptomatique assurant le maintien des
fonctions vitales à poursuivre aussi longtemps que nécessaire. Les métabolites de l'acétate
d'eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir rubrique
5.2).
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, Dérivés des carboxamides, code ATC: N03AF04
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action exact de l'acétate d'eslicarbazépine est inconnu. Des études
électrophysiologiques in vitro indiquent néanmoins que l'acétate d'eslicarbazépine et ses métabolites
activé et de ce fait les décharges neuronales répétées
Effet pharmacodynamique
Il a été démontré que l'acétate d'eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l'apparition de
crises chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d'une efficacité
anticonvulsivante chez l'homme. Chez l'être humain, l'activité pharmacologique de l'acétate
d'eslicarbazépine s'exerce principalement par le biais de son métabolite actif l'eslicarbazépine.
Efficacité clinique
Population adulte
L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine en traitement adjuvant ont été démontrées au cours de
quatre études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1 703 patients
randomisées adultes présentant une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et
trois antiépileptiques concomitants. Dans ces études l'association à l'oxcarbazépine et au felbamate
n'était pas autorisée. L'acétate d'eslicarbazépine a été testé à des doses quotidiennes uniques de
400 mg (dans l'étude -301 et 302 uniquement), 800 mg et 1 200 mg. Les doses d'acétate
d'eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1 200 mg une fois par jour étaient significativement plus
efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12
semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction 50 % (1581 analysé) de la fréquence
des crises dans les études de phase III était de 19,3 % pour le placebo, de 20,8 % pour l'acétate
d'eslicarbazépine 400 mg, de 30,5 % pour l'acétate d'eslicarbazépine 800 mg et de 35,3 % pour
l'acétate d'eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour.
L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine en monothérapie a été démontrée dans une étude contrôlée
contre un comparateur (carbamazépine à libération contrôlée), menée en double aveugle et incluant
815 patients adultes randomisés ayant un diagnostic récent d'épilepsie partielle. L'acétate
d'eslicarbazépine a été testé aux doses de 800 mg, 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par
jour. Les doses du comparateur actif (carbamazépine à libération contrôlée) ont été de 200 mg, 400 mg
et 600 mg, deux fois par jour. Tous les sujets ont été randomisés à la dose la plus faible ; la dose
supérieure suivante leur a été attribuée uniquement en cas de crise épileptique. Parmi 815 patients
randomisés, 401 patients ont été traités par acétate d'eslicarbazépine une fois par jour (271 patients
[67,6 %] ont été maintenus à la dose de 800 mg, 70 patients [17,5 %] à la dose de 1 200 mg et
60 patients [15,0 %] ont été traités à 1 600 mg). Dans l'analyse d'efficacité primaire dans laquelle les
abandons ont été considérés comme une absence de réponse, 71,1 % des sujets ont été classés comme
n'ayant aucune crise épileptique dans le groupe acétate d'eslicarbazépine et 75,6 % dans le groupe
libération contrôlée de carbamazépine pendant la période d'évaluation de 26 semaines (différence
moyenne de risque -4,28 %, intervalle de confiance à 95 % : [-10,30 ; 1,74]). L'effet thérapeutique
observé durant la période d'évaluation de 26 semaines s'est maintenu pendant 1 an de traitement chez
64,7 % des sujets du groupe acétate d'eslicarbazépine et chez 70,3 % des sujets du groupe
carbamazépine à libération contrôlée classés comme n'ayant aucune crise épileptique (différence
moyenne de risque -5,46 %, intervalle de confiance à 95 % : [-11,88 ; 0,97]). Dans l'analyse de
l'échec thérapeutique (risque de crise épileptique) basée sur l'analyse du délai de survenue d'un
événement (analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox), l'estimateur de Kaplan-Meier du risque de
crise épileptique à la fin de la période d'évaluation a été de 0,06 pour la carbamazépine et 0,12 pour
l'acétate d'eslicarbazépine avec une augmentation supplémentaire du risque après un an à 0,11 pour la
carbamazépine et 0,19 pour l'acétate d'eslicarbazépine (p=0,0002).
À un an, la probabilité d'arrêt du médicament en raison d'effets indésirables ou de manque d'efficacité
a été de 0,26 pour l'acétate d'eslicarbazépine et de 0,21 pour la libération contrôlée de carbamazépine.
L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine dans le cadre de conversion à la monothérapie a été évaluée
dans 2 études contrôlées, randomisées et menées en double aveugle chez 365 patients adultes souffrant
d'épilepsie partielle. L'acétate d'eslicarbazépine a été testé aux doses de 1 200 mg et 1 600 mg
administrées une fois par jour. Les taux d'absence de crises épileptiques durant toute la période de
10,0 % (1 600 mg) et 7,4 % (1 200 mg) dans une autre étude.
Sujets âgés
La sécurité et l'efficacité de l'acetate d'eslicarbazepine en association pour le traitement des crises
partielles chez les sujets âgés ont été évaluées lors d'une étude non contrôlée, d'une durée de 26
semaines, sur 72 personnes (âgées de 65 ans). Les résultats montrent que l'incidence des effets
indésirables dans cette population (65.3 %) est similaire à celle de la population générale analysée lors
des études double-aveugle sur l'épilepsie (66.8%). Les effets indésirables individuels les plus
fréquents ont été sensations vertigineuses (12.5% des patients), somnolence (9.7%), fatigue,
convulsion et hyponatrémie (8.3%, chacun), nasopharyngite (6.9%) et infection des voies respiratoires
supérieures (5.6%). Un total de 50 sur 72 individus qui ont commencé l'étude ont terminé le traitement
de 26 semaines, ce qui correspond à un taux de maintien de 69,4% (voir section 4.2 pour plus
d'information sur l'utilisation chez les sujets âgés). Les données disponibles chez la population âgée
en monothérapie sont limitées. Seuls quelques sujets (N=27) âgés de plus de 65 ans ont été traités par
acétate d'eslicarbazépine dans une étude sur la monothérapie.
Population pédiatrique
L'efficacité et la sécurité de l'acétate d'eslicarbazépine en association pour le traitement des crises
partielles chez l'enfant ont été évaluées lors d'une étude de phase II menée chez des enfants âgés de 6
à 16 ans (N=123) et d'une étude de phase III menée chez des enfants âgés de 2 à 18 ans (N=304). Ces
deux études étaient en double aveugle et contrôlées contre placebo avec une période d'entretien de
respectivement 8 semaines (étude 208) et 12 semaines (étude 305). L'étude 208 a inclus 2 périodes
consécutives d'extension en ouvert, à long terme (1 an pour la période II et 2 ans pour la période III) et
l'étude 305 a inclus 4 périodes consécutives d'extension en ouvert, à long terme (1 an pour les
périodes II, III et IV et 2 ans pour la période V). L'acétate d'eslicarbazépine a été testé à des doses de
20 et 30 mg/kg/jour, jusqu'à un maximum de 1 200 mg/jour. La dose cible était de 30 mg/kg/jour dans
l'étude 208 et de 20 mg/kg/jour dans l'étude 305. Les doses pouvaient être ajustées en fonction de la
tolérance et de la réponse au traitement.
Durant la période en double aveugle de l'étude de phase II, l'évaluation de l'efficacité était un critère
secondaire. La réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des
crises entre l'inclusion et la période d'entretien était significativement plus élevée avec l'acétate
d'eslicarbazépine (-34,8 %) comparé au placebo (-13,8 %). 42 patients (50,6 %) dans le groupe acétate
d'eslicarbazépine contre 10 patients (25,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de
la fréquence standardisée des crises 50 %), ce qui représente une différence significative (p=0,009).
Durant la période en double aveugle de l'étude de phase III, la réduction moyenne (méthode des
moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises avec l'acétate d'eslicarbazépine (-18,1 % par
rapport à la valeur initiale) était différente du placebo (-8,6 % par rapport à la valeur initiale), mais non
statistiquement significative (p=0,2490). 41 patients (30,6 %) dans le groupe acétate d'eslicarbazépine
contre 40 patients (31,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence
standardisée des crises 50 %), ce qui représente une différence non significative (p = 0,9017). Des
analyses post-hoc de sous-groupes pour l'étude de phase III ont été conduites par tranches d'âge et chez
des patients de plus de 6 ans, ainsi que par dose. Chez les enfants de plus de 6 ans, 36 patients (35,0 %)
dans le groupe acétate d'eslicarbazépine contre 29 patients (30,2 %) dans le groupe placebo étaient
répondeurs (p = 0,4759) et la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence
standardisée des crises était plus élevée dans le groupe acétate d'eslicarbazépine par rapport au groupe
placebo (-24,4 % contre -10,5 %) ; cependant, la différence de 13,9 % n'était pas statistiquement
significative (p = 0,1040). Au total, 39 % des patients de l'étude 305 ont bénéficié d'un ajustement à la
dose maximale possible (30 mg/kg/jour). Parmi eux, en excluant les patients âgés de 6 ans et moins,
14 patients (48,3 %) du groupe acétate d'eslicarbazépine et 11 patients (30,6 %) du groupe placebo
étaient répondeurs (p = 0,1514). Malgré la solidité limitée de ces analyses post-hoc de sous-groupes, les
données suggèrent une augmentation de la taille de l'effet dépendant de l'âge et de la dose.
Dans l'extension en ouvert de 1 an (période II) de l'étude de phase III (population en intention de
traiter N = 225), le taux global de répondeurs était de 46,7 % (en constante augmentation de 44,9 %
(semaines 1-4) à 4,0 (semaines > 40), donnant une variation médiane de -46,7 % par rapport à la
situation initiale). La variation médiane a été plus importante dans le groupe placebo précédent (-
51,4 %) que dans le groupe acétate d'eslicarbazépine précédent (-40,4 %). La proportion de patients
présentant une exacerbation (hausse de 25 %) par rapport à la situation initiale était de 14,2 %.
Dans les 3 extensions en ouvert (population en intention de traiter N = 148), le taux global de
répondeurs était de 26,6% comparé à la situation initiale des périodes III-V (c'est-à-dire les 4 dernières
semaines dans la période II). La fréquence médiane des crises était de 2,4 (donnant une variation
médiane de -22,9 % par rapport à la situation initiale des périodes III-V). La baisse globale médiane
dans la période I a été plus importante chez les patients traités par acétate d'eslicarbazépine (-25,8 %)
que chez les patients sous placebo (-16,4 %). La proportion globale de patients présentant une
exacerbation (hausse de 25 %) par rapport à la situation initiale des périodes III-V était de 25,7 %.
Sur les 183 patients qui ont participé aux périodes I et II de l'étude jusqu'à leur terme, 152 patients ont
été inclus dans la période III. Parmi eux, 65 patients ont reçu de l'acétate d'eslicarbazépine et
87 patients ont reçu un placebo durant la partie en double aveugle de l'étude. 14 patients (9,2 %) ont
mené à terme un traitement en ouvert par acétate d'eslicarbazépine sur toute la période V. La raison la
plus fréquente d'arrêt de l'étude, toutes périodes confondues, était une demande du promoteur
(30 patients dans la période III [19,7 % des patients qui ont été inclus dans la période III], 9 dans la
période IV [9,6 % des patients qui ont été inclus dans la période IV], et 43 dans la période V [64,2 %
des patients qui ont été inclus dans la période V]).
En tenant compte des limitations dûes à des données en ouvert non contrôlées, la réponse à long terme
à l'acétate d'eslicarbazépine dans les périodes en ouvert de l'étude était globalement maintenue.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Zebinix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l'épilepsie partielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'acétate d'eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de
l'acétate d'eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de
quantification. La Cmax de l'eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose
(tmax). On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés dans les urines
correspondait à plus de 90 % d'une dose d'acétate d'eslicarbazépine.
La biodisponibilité (AUC et Cmax) de l'eslicarbazépine administrée par voie orale sous forme de
comprimé écrasé, mélangé à de la compote de pommes ou dissous dans de l'eau, est comparable à
celle d'un comprimé entier.
Distribution
La liaison de l'eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et
indépendante de sa concentration. Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines
plasmatiques n'était pas significativement modifiée par la présence de warfarine, de diazépam, de
digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de
la phénytoïne et du tolbutamide n'était pas significativement modifiée par la présence
d'eslicarbazépine.
Biotransformation
l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. L'état d'équilibre plasmatique est
obtenu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de
l'ordre de 20 à 24 heures. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes
ont montré une demi-vie apparente de l'eslicarbazépine de 10 à 20 heures et de 13 à 20 heures,
respectivement. Les métabolites plasmatiques mineurs sont la R-licarbazépine et l'oxcarbazépine, qui
se sont révélés actifs, et les conjugués avec l'acide glucuronique de l'acétate d'eslicarbazépine, de
l'eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l'oxcarbazépine.
L'acétate d'eslicarbazépine n'a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.
L'eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et des effets inhibiteurs sur le CYP2C19
(comme indiqué dans la rubrique 4.5)
Les études évaluant l'effet de l'eslicarbazépine sur des hépatocytes humains frais ont montré une
légère induction de la glucuronidation médiée par UGT1A1.
Elimination
Les métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d'un conjugué
glucuronide. Au total, l'eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites
totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme
du conjugué glucuronide.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre
400 mg et 1 200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.
Sujet âgé (âgé de plus de 65 ans)
Le profil pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine reste inchangé chez le sujet âgé, avec une
clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Les métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systémique par excrétion rénale. Une étude incluant des patients adultes atteints d'une insuffisance
rénale légère à sévère a montré que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Un ajustement
posologique est recommandé chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dont la
clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
L'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine n'est pas recommandée chez les enfants âgés de 2 à 6 ans.
À cet âge, l'activité intrinsèque du processus d'élimination n'est pas encore arrivée à maturité.
L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique et le métabolisme de l'acétate d'eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet
sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration per os de doses répétées. En cas
d'insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'est pas
modifiée. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2).
La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'a pas été évaluée chez l'insuffisant hépatique
sévère.
Les études sur le sujet sain et sur les patients ont montré que la pharmacocinétique de l'acétate
d'eslicarbazépine ne différait pas en fonction du sexe.
Population pédiatrique
De manière similaire à ce qui se produit chez l'adulte, l'acétate d'eslicarbazépine est fortement
métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l'acétate d'eslicarbazépine administré per os
restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La Cmax de l'eslicarbazépine est atteinte en
2 à 3 heures après administration de la dose (tmax). Il a été démontré que le poids corporel à un effet sur
le volume de distribution et la clairance. De plus, un impact de l'âge, indépendamment du poids, sur la
clairance de l'acétate d'eslicarbazépine n'a pas pu être exclu, en particulier dans la tranche des plus
jeunes (2-6 ans).
Enfants âgés de 6 ans et moins
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que dans le sous-groupe d'enfants âgés de 2
à 6 ans, des doses de 27,5 mg/kg/jour et de 40 mg/kg/jour sont nécessaires pour atteindre des
expositions qui sont équivalentes aux doses thérapeutiques de 20 et 30 mg/kg/jour chez l'enfant de
plus de 6 ans.
Enfants âgés de plus de 6 ans
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent une exposition comparable à
l'eslicarbazépine entre 20 et 30 mg/kg/jour chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes prenant
respectivement 800 et 1200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour (voir rubrique 4.2).
5.3 Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables observés chez l'animal sont survenus à des taux d'exposition sensiblement
inférieurs aux taux d'exposition en clinique (exposition à l'eslicarbazépine, métabolite principal et
pharmacologiquement actif de l'acétate d'eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur
une exposition comparative n'a été établie.
Des signes de néphrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration
répétée chez le rat, mais ils n'ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec
une exacerbation d'une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette
espèce.
Une hypertrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d'études de toxicité
évaluant l'administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence
d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d'une étude de cancérogénèse chez la
souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un
effet non observé chez les patients recevant l'acétate d'eslicarbazépine.
Études chez le jeune animal
Dans des études à doses répétées chez le jeune chien, le profil de toxicité était comparable à celui
observé chez l'animal adulte. Dans l'étude de 10 mois, des baisses de la teneur minérale osseuse, de la
zone osseuse et/ou de la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires et/ou le fémur ont été
observées chez les animaux femelles traités à haute dose, à des niveaux d'exposition inférieurs aux
niveaux d'exposition clinique à l'eslicarbazépine chez l'enfant.
Les études de génotoxicité concernant l'acétate d'eslicarbazépine n'ont pas révélé de risque particulier
pour l'homme.
d'embryons vivants constatées lors de l'étude de fertilité chez la souris peuvent également indiquer
des effets sur la fertilité des femelles, cependant, les comptages de corps lutéaux n'ont pas été évalués.
L'acétate d'eslicarbazépine n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin, mais a induit des anomalies
squelettiques chez la souris. Des retards d'ossification, un poids réduit des foetus, une augmentation
des anomalies squelettiques et viscérales mineures ont été observés à des doses toxiques pour la mère
lors des études d'embryotoxicité chez la souris, le rat et le lapin. Un retard du développement sexuel
de la génération F1 a été observé dans des études péri-postnatales chez la souris et le rat.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Povidone K 29/32
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
5 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en Aluminium/Aluminium ou PVC/Aluminium dans des boîtes de 20, 30, 60 ou
90 comprimés et boîtes de 180 (2 boîtes de 90) comprimés en conditionnements multiples.
Flacons PEHD avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène dans des boîtes de 90 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIAL - Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/025-026
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 avril 2009
Date de dernier renouvellement : 22 janvier 2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 50 mg suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de la suspension buvable contient 50 mg d'acétate d'eslicarbazépine.
Excipients aux effets connus :
Chaque ml de la suspension buvable contient 2.0 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et
approximativement 0,0001 mg de sulfites.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Suspension buvable.
Suspension blanche à blanc cassé.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Zebinix est indiqué:
· en monothérapie dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
chez des adultes avec une épilepsie récement diagnostiquée;
· en association chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dans le traitement de
l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes
Zebinix peut être utilisé en monothérapie ou en association à un traitement anticonvulsivant en cours.
La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois
par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse individuelle, la dose pourra être
augmentée jusqu'à une dose maximum de 1 200 mg une fois par jour. En monothérapie, une dose de
1 600 mg une fois par jour pourrait être utilisée chez certains patients (voir rubrique 5.1)
Populations particulières
Sujets âgés (âgés de plus de 65 ans)
Il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses chez les personnes âgées dont la fonction rénale n'est pas
affectée. En raison des données très limitées sur la dose de 1 600 mg en monothérapie chez les
personnes âgées, cette dose n'est pas recommandée chez cette population.
Insuffisance rénale
Le traitement sera instauré avec prudence chez les adultes, adolescents et enfants de plus de 6 ans
présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la
créatinine (CLCR) de la manière suivante :
- CLCR >60 ml/min : aucun ajustement posologique requis.
fois par jour ou de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois tous les deux
jours pendant 2 semaines, suivie d'une dose de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de
6 ans) une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse
individuelle.
- CLCR <30 ml/min : l'utilisation du produit n'est pas recommandée chez les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
d'intensité légère à modérée.
La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'ayant pas été étudiée chez l'insuffisant
hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n'est pas recommandée chez ce type de
patients.
Population pédiatrique
Enfants de plus de 6 ans
La dose initiale recommandée est de 10 mg/kg/jour, en une prise. La posologie doit être augmentée de
10 mg/kg/jour toutes les semaines ou toutes les deux semaines jusqu'à 30 mg/kg/jour, en fonction de
la réponse du patient. La dose maximale par jour est de 1200 mg (voir rubrique 5.1).
Enfants pesant 60 kg ou plus
Les enfants avec un poids de 60 kg ou plus doivent recevoir la même dose que les adultes.
La sécurité et l'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine chez les enfants âgés de 6 ans et moins n'ont
pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et
5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voie orale.
Zebinix peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Changement de formulations
Sur la base des données comparatives de biodisponibilité entre le comprimé et la suspension buvable,
le passage d'une formulation à une autre chez un même patient est possible.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à d'autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine,
oxcarbazépine) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Bloc atrio-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Idées suicidaires
La survenue d'idées ou d'un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des
antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des études randomisées contrôlées
contre placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère augmentation du risque
d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et les données
disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risque avec l'utilisation de l'acétate
d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de
manière régulière pour détecter des signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement
approprié doit être envisagé. Les patients (et leurs aidants) devront être avertis qu'ils doivent contacter
un médecin au plus vite en cas de survenue de tout signe de comportement ou d'idées suicidaires.
Le traitement par acétate d'eslicarbazepine a été associé à des effets indésirables du système nerveux
central (ex. sensations vertigineuses et somnolence) pouvant augmenter le risque de survenue de
blessures accidentelles.
Autres mises en garde spéciales et précautions
Si le traitement de Zebinix doit être suspendu, cela doit se faire de manière progressive afin de limiter
le risque possible de crises convulsives à l'arrêt du traitement.
Réaction cutanée
La survenue d'une éruption cutanée (rash) a été décrite chez 1,2 % de la population totale traitée par
Zebinix au cours d'études cliniques chez le patient épileptique. Des cas d'urticaire et d'angio-oedème
ont été rapportés chez des patients sous Zebinix. L'angio-oedème dans un contexte
d'hypersensibilité/de réaction anaphylactique associée à un oedème laryngé peut être fatal. En cas de
signes ou de symptômes d'hypersensibilité, il est impératif d'interrompre immédiatement le traitement
par acétate d'eslicarbazepine et l'instauration d'un traitement alternatif doit être envisagée.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d'hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant engager le
pronostic vital et dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés dans l'expérience post-
commercialisation avec le traitement par Zebinix. Lors de la prescription, il convient d'informer les
patients des signes et symptômes correspondants et de surveiller étroitement les éventuelles réactions
cutanées chez ces patients. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions surviennent,
Zebinix doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé (selon la
situation). Chez les patients ayant développé de telles réactions, le traitement par Zebinix ne devra à
aucun moment être réinstauré.
Allèle HLA-B* 1502 - chez les sujets d'origine chinoise (Han) ou Thaïlandaise et chez d'autres
populations asiatiques
Les porteurs de l'allèle HLA-B*1502 d'origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque
élevé d'apparition du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d'un traitement par
carbamazépine.
La structure chimique de l'acétate d'eslicarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est
possible que les patients porteurs de l'allèle HLA B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ
après traitement par acétate d'eslicarbazépine.
La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d'environ 10% chez les populations chinoises Han et
thaïlandaises.
Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant
l'instauration d'un traitement par carbamazépine ou autre substance active chimiquement apparentée.
Chez les patients ayant ces origines ethniques pour lesquelles la recherche de l'allèle HLA B*1502 est
positive, l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être
supérieurs aux risques.
Du fait de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, > 15 % aux
Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLA B*1502 chez les populations à risque peut être
envisagée.
Allèle HLA-A*3101 - Descendants européens et populations japonaises
Des études suggèrent que chez les patients d'origine européenne et les japonais la présence de l'allèle
HLA-A*3101 est associée à un risque majoré d'apparition des réactions cutanées induites par la
carbamazépine, tels que le Syndrome Stevens-Johnson (SSJ), l'épidermolyse nécrosante suraiguë (ou
Toxic epidermal necrolysis), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
maculopapuleuse généralisée.
La prévalence de l'allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèle
HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10% dans la
population japonaise.
Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées
induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5.0% dans la population générale
à 26.0% chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5.0 %
à 3.8 %.
Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l'allèle HLA
A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par une composé chimiquement
apparenté.
Si des patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être porteurs de l'allèle
HLA-A*3101, l'utilisation de carbamazépine ou d'un composé apparenté peut être envisagée si les
bénéfices semblent être supérieurs aux risques.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie a été rapportée chez 1,5 % des patients traités par Zebinix. Celle-ci était
asymptomatique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes
cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La
fréquence de l'hyponatrémie augmentait avec la dose d'acétate d'eslicarbazépine. Chez les patients
atteints d'une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant
un traitement concomitant susceptible d'entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine,
carbamazépine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le
traitement par acétate d'eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d'apparition
de signes d'hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au
long du traitement. En cas d'hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par acétate
d'eslicarbazepine devra être interrompu.
Intervalle PR
Un allongement de l'intervalle PR a été observé au cours d'études cliniques évaluant l'acétate
d'eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines
pathologies (ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux
recevant un médicament concomitant connu pour ses effets sur l'allongement de l'intervalle PR.
Insuffisance rénale
Une attention particulière sera recommandée chez l'insuffisant rénal et un ajustement posologique sera
effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant
une CLCR <30 ml/min, l'utilisation de Zebinix n'est pas recommandée compte tenu d'une insuffisance
de données.
Insuffisance hépatique
Les données cliniques concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée étant
limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n'étant pas disponibles chez l'insuffisant
hépatique sévère, l'acétate d'eslicarbazepine sera prescrit avec prudence chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique légère à modérée et il ne sera pas utilisé chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique sévère.
La suspension buvable Zebinix contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) qui peut entraîner
des réactions allergiques (éventuellement à retardement), et des sulfites qui peuvent dans de rares cas
provoquer des réactions d'hypersensibilité et des bronchospasmes.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'acétate d'eslicarbazépine est largement métabolisé en eslicarbazépine, laquelle est principalement
éliminée par glucuronidation. In vitro, on observe que l'eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur
le CYP3A4 et les UDP-glucuronyl-transférases. In vivo, l'eslicarbazépine a présenté un effet inducteur
sur le métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 (ex.
Simvastatine). Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont principalement
métabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d'administration concomitante d'acétate
d'eslicarbazepine. In vivo, l'eslicarbazépine est susceptible d'avoir un effet inducteur sur le
métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDP-
glucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l'instauration/de l'arrêt du traitement ou d'un
changement de posologie qu'une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau
niveau d'activité enzymatique. Ce délai doit impérativement être pris en compte en cas d'utilisation de
Zebinix avant ou associé à d'autres médicaments nécessitant un ajustement posologique du fait de
l'administration concomitante avec Zebinix. L'eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le
CYP2C19. De ce fait, des interactions sont possibles en cas d'administration concomitante d'acétate
d'eslicarbazépine à forte dose et de produits fortement métabolisés par le CYP2C19 (ex. Phénytoïne).
Interactions avec d'autres antiépileptiques
Carbamazépine
Au cours d'une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une
diminution moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l'eslicarbazépine, très probablement
à cause d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine
ou à son métabolite, l'époxycarbamazépine, n'a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il
peut être nécessaire d'augmenter la dose d'acétate d'eslicarbazepine en cas d'administration
concomitante de carbamazépine. Les résultats d'études menées chez des patients ont montré qu'un
traitement concomitant augmentait le risque de survenue des effets indésirables suivants : diplopie,
coordination anormale et sensation vertigineuse. Une augmentation d'autres effets indésirables
spécifiques dus à l'association de carbamazépine et d'acétate d'eslicarbazépine ne peut pas être exclue.
Phénytoïne
Au cours d'une étude sur des sujets sains, l'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de
l'exposition au métabolite actif, à savoir l'eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une
induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l'exposition à
la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire
d'augmenter la dose d'acétate d'eslicarbazepine et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la
réponse individuelle du patient.
Lamotrigine
La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l'acétate d'eslicarbazépine et de la
lamotrigine ; une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant sur des
sujets sains évaluant l'administration de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour a
montré une interaction pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l'exposition à la
lamotrigine) entre l'acétate d'eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement
posologique n'est recommandé. Toutefois, étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible
d'observer un effet cliniquement significatif chez certains patients.
Topiramate
Au cours d'une étude portant sur des sujets sains, l'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate
d'eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n'a montré aucun changement significatif de
l'exposition à l'eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l'exposition au topiramate,
laquelle était probablement due à une réduction de la biodisponibilité du topiramate. Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Une analyse pharmacocinétique de population d'études de phase III menées chez des patients
épileptiques adultes a indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam
n'avait pas d'effet sur l'exposition à l'eslicarbazépine, mais ceci n'a pas été vérifié par des études
conventionnelles d'interactions médicamenteuses.
Oxcarbazépine
L'utilisation concomitante de l'acétate d'eslicarbazépine et de l'oxcarbazépine n'est pas
recommandée, car elle peut conduire à une surexposition aux métabolites actifs.
Autres médicaments
Contraceptifs oraux
L'administration de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous
pilule oestroprogestative a montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l'exposition
systémique au lévonorgestrel et à l'éthinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une
induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer devront impérativement utiliser
un mode de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix et ce, jusqu'à la fin de leur cycle
menstruel en cours une fois le traitement terminé (voir rubrique 4.6).
Simvastatine
Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à
800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de
l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d'une induction de CYP3A4. Une
augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d'utilisation concomitante
d'acétate d'eslicarbazépine.
Rosuvastatine
Une diminution moyenne de 36-39% de l'exposition systémique a été observée chez le sujet sain lors
de l'administration concomitante avec de l'acétate d'eslicarbazépine à une dose de 1 200 mg une fois
par jour. Le mécanisme de cette diminution est inconnu, mais peut être dû à un effet sur l'activité du
transporteur pour la rosuvastatine seule ou en combinaison avec une induction de son métabolisme.
Etant donné que la relation entre l'exposition et l'activité du médicament n'est pas élucidée, la
surveillance de la réponse au traitement (e.g. taux de cholestérol) est recommandée.
Warfarine
L'administration concomitante de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour et de
warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l'exposition à
la S-warfarine. Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n'a été
observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l'interaction
médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l'INR dans les premières semaines de
traitement ou en cas d'interruption d'un traitement associant warfarine et acétate d'eslicarbazépine.
Digoxine
Une étude sur des sujets sains n'a montré aucune influence de 1 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine
une fois par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l'acétate
d'eslicarbazépine n'a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
En raison d'une relation structurale entre l'acétate d'eslicarbazépine et les antidépresseurs tricycliques,
une interaction entre l'acétate d'eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Risques liés à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général
On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique était deux à trois fois supérieure au taux d'environ 3 % dans la population
générale. Les malformations les plus couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations
cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. Toutes les femmes en âge de procréer et prenant un
traitement antiépileptique, et en particulier les femmes envisageant une grossesse ou enceintes,
devront recevoir les conseils médicaux avisés d'un spécialiste concernant le risque potentiel engendré
aussi bien par les crises que par le traitement antiépileptique pour le foetus. L'arrêt brutal du traitement
par médicaments antiépileptiques (MAE) devra être évité, étant donné la possibilité de crises
susceptibles d'avoir des conséquences délétères pour la femme et pour l'enfant à naître.
La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs MAE
pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à une
monothérapie, en fonction des antiépileptiques associés.
Des troubles neurodéveloppementaux ont été observés chez les enfants de femmes épileptiques sous
traitement antiépileptique. Il n'y a pas de donnée disponible pour l'acétate d'eslicarbazépine
concernant ce risque.
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
l'acétate d'eslicarbazépine. Il existe une interaction médicamenteuse entre l'acétate d'eslicarbazépine
et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée
doit être utilisée pendant le traitement et jusqu'au terme du cycle menstruel en cours, une fois le
traitement terminé. Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées concernant l'utilisation
d'autres méthodes contraceptives efficaces. Au moins une méthode de contraception efficace (telle
qu'un dispositif intra-utérin) ou deux formes complémentaires de contraception incluant une méthode
barrière doivent être utilisées. Dans chaque cas, le contexte individuel doit être évalué en impliquant la
patiente dans la discussion au moment de choisir la méthode de contraception.
Risque en lien avec l'acétate d'eslicarbazépine
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
« Fertilité » section 5.3). Un risque chez l'homme (y compris de malformations congénitales majeures,
de troubles neurodéveloppementaux et d'autres effets toxiques sur la reproduction) est inconnu.
L'acétate d'eslicarbazépine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, à moins que le bénéfice
attendu soit jugé supérieur au risque après considération attentive des autres options thérapeutiques
adaptées envisageables.
En cas de grossesse sous acétate d'eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce
traitement, il convient de réévaluer l'utilisation de Zebinix et de favoriser l'utilisation des doses
minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois
premiers mois de grossesse. Les patientes devront recevoir tous les conseils adéquats concernant la
possibilité d'une augmentation du risque de malformations et bénéficier également d'un diagnostic
prénatal.
Surveillance et prévention
L'utilisation d'antiépileptiques peut entraîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à
l'origine de malformations foetales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée
avant et au cours de la grossesse. L'efficacité de cette supplémentation n'étant pas prouvée, un
diagnostic prénatal spécifique peut être proposé et ce, même chez les femmes bénéficiant d'une
supplémentation en acide folique.
On a rapporté l'apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par
antiépileptiques. Il convient par conséquent d'administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au
cours des dernières semaines de grossesse, ainsi qu'au nouveau-né.
Allaitement
On ne sait pas si l'acétate d'eslicarbazépine / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les
études chez l'animal ont montré l'existence d'une excrétion de l'eslicarbazépine dans le lait maternel.
Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l'allaitement devra être interrompu au cours du
traitement par acétate d'eslicarbazepine.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets de l'acétate d'eslicarbazépine sur la fertilité humaine. Les
études menées chez l'animal ont montré des troubles de la fertilité après un traitement par acétate
d'eslicarbazépine (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Zebinix a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Certains patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou
troubles visuels, en particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d'avertir les patients sur
la possibilité d'une diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à la conduite ou
à l'utilisation de machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d'utiliser de machines tant que leur
aptitude n'a pas été clairement établie.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Dans des études cliniques (traitement adjuvant et monothérapie), 2 434 patients souffrant d'épilepsie
partielle ont été traités par acétate d'eslicarbazépine (1 983 patients adultes et 451 patients
pédiatriques) et 51 % d'entre eux ont présenté des effets indésirables.
Les effets indésirables observés étaient généralement d'intensité légère à modéré et sont apparus
majoritairement au cours des premières semaines de traitement par acétate d'eslicarbazépine.
Les risques qui ont été identifiés pour Zebinix sont principalement des effets indésirables de classe
dose-dépendants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans des études contrôlées
contre placebo lors d'un traitement adjuvant chez des patients épileptiques adultes ainsi que dans une
étude contrôlée en monothérapie versus carbamazépine à libération prolongée, ont été : vertiges,
somnolence, céphalée et nausées. La majorité des effets indésirables ont été rapportés chez <3% des
sujets de chaque groupe.
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d'hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés
dans l'expérience post-commercialisation avec le traitement par Zebinix (voir rubrique 4.4).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables associés à l'acétate d'eslicarbazépine et issus d'études cliniques et de la
surveillance post-commercialisation sont mentionnés dans le tableau ci-dessous.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables : très fréquents
(1/10), fréquents (1/100 à <1/10), peu fréquents (1/1,000 à <1/100) et fréquence indéterminée (ne
peut être estimées sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets
adverses sont présentés par ordre décroissant de gravité.
et de la surveillance post-commercialisation
Classe de
Très
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
système
fréquent
indéterminée
d'organe
Affections
Anémie
Thrombopénie
hématologiques
, leucopénie
et du système
lymphatique
Affections du
Hypersensibilité
système
immunitaire
Affections
Hypothyroïdie
endocriniennes
Troubles du
Hyponatrémie, Déséquilibre
Syndrome de
métabolisme et
appétit
électrolytique,
type SIADH
de la nutrition
diminué
déshydratation,
(sécrétion
hypochlorémie
inappropriée
d'hormone
antidiurétique)
avec signes et
symptômes de
léthargie,
nausée,
vertiges,
baisse de
l'osmolalité
sérique
(sanguine),
vomissement,
céphalée, état
confusionnel
ou autres
signes et
symptômes
neurologiques.
Affections
Insomnie
Trouble psychotique,
psychiatriques
apathie, dépression,
nervosité, agitation,
irritabilité, déficit de
l'attention/hyperactivité,
état confusionnel,
troubles de l'humeur,
pleurs, retard
psychomoteur, anxiété
Sensation
Céphalée,
Troubles de la
système nerveux vertigineuse, perturbation de coordination, troubles de
somnolence
l'attention,
la mémoire, amnésie,
tremblement,
hypersomnie, sédation,
ataxie, trouble aphasie, dysesthésie,
de l'équilibre
dystonie, léthargie,
parosmie, syndrome
cérébelleux, convulsion,
neuropathie
périphérique,
nystagmus, trouble du
langage, dysarthrie,
sensation de brûlure,
paresthésie, migraine
Affections
Diplopie,
Déficience visuelle,
oculaires
vision trouble oscillopsie, anomalie
des mouvements
conjugués des yeux,
hyperhémie oculaire
Affections de
Vertige
Hypo-acousie,
l'oreille et du
acouphènes
labyrinthe
Affections
Palpitations, bradycardie
cardiaques
Affections
Hypertension (y compris
vasculaires
crise d'hypertension),
hypotension,
hypotension
orthostatique, bouffés
vasomotrices, froideur
des extrémités
Affections
Épistaxis, douleur à la
respiratoires,
poitrine
thoraciques et
médiastinales
Affections
Nausées,
Constipation, dyspepsie, Pancréatite
gastro-
vomissement, gastrite, douleur
intestinales
diarrhée
abdominale, bouche
sèche, gêne abdominale,
distension abdominale,
gingivite, méléna,
douleur dentaire
Affections
Troubles hépatiques
hépatobiliaires
Rash
Alopécie, sécheresse
Nécrolyse
peau et du tissu
cutanée, hyperhidrose, épidermique
sous-cutané
érythème, trouble de la toxique,
peau, prurit, dermatite syndrome de
allergique
Stevens-
Johnson,
hypersensibilité
médicamenteus
e avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(syndrome
DRESS), angio-
oedème,
urticaire
Affections
Myalgie, trouble du
musculo-
métabolisme osseux,
squelettiques et
faiblesse musculaire,
systémiques
douleur aux extrémités
Affections du
Infection des voies
rein et des voies
urinaires
urinaires
Troubles
Fatigue,
Malaise, frissons,
généraux et
troubles de la
oedèmes périphériques
anomalies au
marche,
site
asthénie
d'administration
Investigations
Poids
Pression artérielle
augmenté
diminuée, poids abaissé,
pression artérielle
augmentée, natrémie
diminuée, diminution du
chlorure dans le sang,
augmentation de
l'ostéocalcine,
hématocrite diminué,
hémoglobine diminuée,
augmentation des
enzymes hépatiques
Lésions,
Toxicité médicamenteus
intoxications et
e, chute, brulûre
complications
thermique
liées aux
procédures
Description des effets indésirables sélectionnés
Affections oculaires et du système nerveux
Chez les patients traités à la fois par carbamazépine et acétate d'eslicarbazépine au cours des études
contrôlées contre placebo, les effets indésirables suivants ont été observés: diplopie (11,4% des sujets
avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,4% des sujets sans traitement concomitant de
carbamazépine), coordination anormale (6,7% avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,7%
sans traitement concomitant de carbamazépine) et les étourdissements (30,0% avec traitement
concomitant de carbamazépine, 11,5% sans traitement concomitant de carbamazépine), voir rubrique
4.5.
L'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine est associée à un allongement de l'intervalle PR.
L'apparition d'effets indésirables liés à l'allongement de l'intervalle PR (ex. bloc AV, syncope,
bradycardie) est possible.
Effets indésirables liés à la classe thérapeutique
Aucun effet indésirable rare, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, un lupus
érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n'a été observé au cours des études
contrôlées contre placebo évaluant l`efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine dans l'épilepsie. Ils ont en
revanche été rapportés avec l'usage de l'oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par
acétate d'eslicarbazepine n'est donc pas exclue.
Une diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures ont été rapportés
chez les patients sous traitement prolongé avec des antiépileptiques structurellement proches comme
carbamazépine et oxcarbazépine. Le mécanisme par lequel le métabolisme osseux est affecté n'a pas
été identifié.
Population pédiatrique
Dans des études contrôlées versus placebo incluant des patients âgés de 2 à 18 ans souffrant de crises
partielles (238 patients traités par acétate d'eslicarbazépine et 189 par placebo), 35,7 % des patients
traités par acétate d'eslicarbazépine et 19 % des patients sous placebo ont présenté des effets
indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par acétate
d'eslicarbazépine étaient la diplopie (5,0 %), la somnolence (8,0 %) et les vomissements (4,6 %).
Le profil des effets indésirables de l'acétate d'eslicarbazépine est généralement similaire dans tous les
groupes d'âge. Dans le groupe des 6 à 11 ans, les effets indésirables les plus fréquents observés chez
plus de deux patients traités par acétate d'eslicarbazépine était la diplopie (9,5 %), la somnolence
(7,4 %), les sensations vertigineuses (6,3 %), les convulsions (6,3 %) et les nausées (3,2 %) ; dans le
groupe des 12 à 18 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient la somnolence (7,4 %), les
vomissements (4,2 %), la diplopie (3,2 %) et la fatigue (3,2 %). La sécurité d'emploi de Zebinix chez
l'enfant âgé de 6 ans et moins n'a pas été établie à ce jour.
Le profil de sécurité de l'acétate d'eslicarbazépine était généralement similaire entre les adultes et les
patients pédiatriques, sauf en ce qui concerne l'agitation (fréquent, 1,3 %) et la douleur abdominale
(fréquent, 2,1 %) qui étaient plus communes chez les enfants que chez les adultes. Les sensations
vertigineuses, la somnolence, les vertiges, l'asthénie, les troubles de la marche, les tremblements,
l'ataxie, les troubles de l'équilibre, la vision trouble, les diarrhées, le rash et l'hyponatrémie étaient
moins communs chez les enfants que chez les adultes. La dermatite allergique (peu fréquent, 0,8 %) a
été rapportée uniquement dans la population pédiatrique.
Les données de sécurité à long terme au sein de la population pédiatrique obtenues dans le cadre des
extensions en ouvert de l'étude de phase III coïncidaient avec le profil de sécurité connu du produit
sans nouvelles données observées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les symptômes observés après un surdosage d'acétate d'eslicarbazépine sont surtout associés à des
altérations du système nerveux central (par exemple, crises convulsives de tous types, état épileptique)
et troubles cardiaques (arythmie cardiaque notamment). Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas
de surdosage, il convient d'administrer un traitement symptomatique assurant le maintien des
d'eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir rubrique
5.2).
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, Dérivés des carboxamides, code ATC: N03AF04
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action exact de l'acétate d'eslicarbazépine est inconnu. Des études
électrophysiologiques in vitro indiquent néanmoins que l'acétate d'eslicarbazépine et ses métabolites
stabilisent l'inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant ainsi leur retour à un état
activé et de ce fait les décharges neuronales répétées
Effet pharmacodynamique
Il a été démontré que l'acétate d'eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l'apparition de
crises chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d'une efficacité
anticonvulsivante chez l'homme. Chez l'être humain, l'activité pharmacologique de l'acétate
d'eslicarbazépine s'exerce principalement par le biais de son métabolite actif l'eslicarbazépine.
Efficacité clinique
Population adulte
L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine en traitement adjuvant ont été démontrées au cours de
quatre études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1 703 patients
randomisées adultes présentant une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et
trois antiépileptiques concomitants. Dans ces études l'association à l'oxcarbazépine et au felbamate
n'était pas autorisée. L'acétate d'eslicarbazépine a été testé à des doses quotidiennes uniques de
400 mg (dans l'étude -301 et 302 uniquement), 800 mg et 1 200 mg. Les doses d'acétate
d'eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1 200 mg une fois par jour étaient significativement plus
efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12
semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction 50 % (1581 analysé) de la fréquence
des crises dans les études de phase III était de 19,3 % pour le placebo, de 20,8 % pour l'acétate
d'eslicarbazépine 400 mg, de 30,5 % pour l'acétate d'eslicarbazépine 800 mg et de 35,3 % pour
l'acétate d'eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour.
L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine en monothérapie a été démontrée dans une étude contrôlée
contre un comparateur (carbamazépine à libération contrôlée), menée en double aveugle et incluant
815 patients adultes randomisés ayant un diagnostic récent d'épilepsie partielle. L'acétate
d'eslicarbazépine a été testé aux doses de 800 mg, 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par
jour. Les doses du comparateur actif (carbamazépine à libération contrôlée) ont été de 200 mg, 400 mg
et 600 mg, deux fois par jour. Tous les sujets ont été randomisés à la dose la plus faible ; la dose
supérieure suivante leur a été attribuée uniquement en cas de crise épileptique. Parmi 815 patients
randomisés, 401 patients ont été traités par acétate d'eslicarbazépine une fois par jour (271 patients
[67,6 %] ont été maintenus à la dose de 800 mg, 70 patients [17,5 %] à la dose de 1 200 mg et
60 patients [15,0 %] ont été traités à 1 600 mg). Dans l'analyse d'efficacité primaire dans laquelle les
abandons ont été considérés comme une absence de réponse, 71,1 % des sujets ont été classés comme
n'ayant aucune crise épileptique dans le groupe acétate d'eslicarbazépine et 75,6 % dans le groupe
libération contrôlée de carbamazépine pendant la période d'évaluation de 26 semaines (différence
moyenne de risque -4,28 %, intervalle de confiance à 95 % : [-10,30 ; 1,74]). L'effet thérapeutique
observé durant la période d'évaluation de 26 semaines s'est maintenu pendant 1 an de traitement chez
64,7 % des sujets du groupe acétate d'eslicarbazépine et chez 70,3 % des sujets du groupe
moyenne de risque -5,46 %, intervalle de confiance à 95 % : [-11,88 ; 0,97]). Dans l'analyse de
l'échec thérapeutique (risque de crise épileptique) basée sur l'analyse du délai de survenue d'un
événement (analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox), l'estimateur de Kaplan-Meier du risque de
crise épileptique à la fin de la période d'évaluation a été de 0,06 pour la carbamazépine et 0,12 pour
l'acétate d'eslicarbazépine avec une augmentation supplémentaire du risque après un an à 0,11 pour la
carbamazépine et 0,19 pour l'acétate d'eslicarbazépine (p=0,0002).
À un an, la probabilité d'arrêt du médicament en raison d'effets indésirables ou de manque d'efficacité
a été de 0,26 pour l'acétate d'eslicarbazépine et de 0,21 pour la libération contrôlée de carbamazépine.
L'efficacité de l'acétate d'eslicarbazépine dans le cadre de conversion à la monothérapie a été évaluée
dans 2 études contrôlées, randomisées et menées en double aveugle chez 365 patients adultes souffrant
d'épilepsie partielle. L'acétate d'eslicarbazépine a été testé aux doses de 1 200 mg et 1 600 mg
administrées une fois par jour. Les taux d'absence de crises épileptiques durant toute la période de
10 semaines de monothérapie ont été de 7,6 % (1 600 mg) et de 8,3 % (1 200 mg) dans une étude et de
10,0 % (1 600 mg) et 7,4 % (1 200 mg) dans une autre étude.
Sujets âgés
La sécurité et l'efficacité de l'acetate d'eslicarbazepine en association pour le traitement des crises
partielles chez les sujets âgés ont été évaluées lors d'une étude non contrôlée, d'une durée de 26
semaines, sur 72 personnes (âgées de 65 ans). Les résultats montrent que l'incidence des effets
indésirables dans cette population (65.3 %) est similaire à celle de la population générale analysée lors
des études double-aveugle sur l'épilepsie (66.8%). Les effets indésirables individuels les plus
fréquents ont été sensations vertigineuses (12.5% des patients), somnolence (9.7%), fatigue,
convulsion et hyponatrémie (8.3%, chacun), nasopharyngite (6.9%) et infection des voies respiratoires
supérieures (5.6%). Un total de 50 sur 72 individus qui ont commencé l'étude ont terminé le traitement
de 26 semaines , ce qui correspond à un taux de maintien de 69,4% (voir section 4.2 pour plus
d'information sur l'utilisation chez les sujets âgés). Les données disponibles chez la population âgée
en monothérapie sont limitées. Seuls quelques sujets (N=27) âgés de plus de 65 ans ont été traités par
acétate d'eslicarbazépine dans une étude sur la monothérapie.
Population pédiatrique
L'efficacité et la sécurité de l'acétate d'eslicarbazépine en association pour le traitement des crises
partielles chez l'enfant ont été évaluées lors d'une étude de phase II menée chez des enfants âgés de 6
à 16 ans (N=123) et d'une étude de phase III menée chez des enfants âgés de 2 à 18 ans (N=304). Ces
deux études étaient en double aveugle et contrôlées contre placebo avec une période d'entretien de
respectivement 8 semaines (étude 208) et 12 semaines (étude 305). L'étude 208 a inclus 2 périodes
consécutives d'extension en ouvert, à long terme (1 an pour la période II et 2 ans pour la période III) et
l'étude 305 a inclus 4 périodes consécutives d'extension en ouvert, à long terme (1 an pour les
périodes II, III et IV et 2 ans pour la période V). L'acétate d'eslicarbazépine a été testé à des doses de
20 et 30 mg/kg/jour, jusqu'à un maximum de 1 200 mg/jour. La dose cible était de 30 mg/kg/jour dans
l'étude 208 et de 20 mg/kg/jour dans l'étude 305. Les doses pouvaient être ajustées en fonction de la
tolérance et de la réponse au traitement.
Durant la période en double aveugle de l'étude de phase II, l'évaluation de l'efficacité était un critère
secondaire. La réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des
crises entre l'inclusion et la période d'entretien était significativement plus élevée avec l'acétate
d'eslicarbazépine (-34,8 %) comparé au placebo (-13,8 %). 42 patients (50,6 %) dans le groupe acétate
d'eslicarbazépine contre 10 patients (25,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de
la fréquence standardisée des crises 50 %), ce qui représente une différence significative (p=0,009).
Durant la période en double aveugle de l'étude de phase III, la réduction moyenne (méthode des
moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises avec l'acétate d'eslicarbazépine (-18,1 % par
rapport à la valeur initiale) était différente du placebo (-8,6 % par rapport à la valeur initiale), mais non
statistiquement significative (p=0,2490). 41 patients (30,6 %) dans le groupe acétate d'eslicarbazépine
contre 40 patients (31,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence
analyses post-hoc de sous-groupes pour l'étude de phase III ont été conduites par tranches d'âge et chez
des patients de plus de 6 ans, ainsi que par dose. Chez les enfants de plus de 6 ans, 36 patients (35,0 %)
dans le groupe acétate d'eslicarbazépine contre 29 patients (30,2 %) dans le groupe placebo étaient
répondeurs (p = 0,4759) et la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence
standardisée des crises était plus élevée dans le groupe acétate d'eslicarbazépine par rapport au groupe
placebo (-24,4 % contre -10,5 %) ; cependant, la différence de 13,9 % n'était pas statistiquement
significative (p = 0,1040). Au total, 39 % des patients de l'étude 305 ont bénéficié d'un ajustement à la
dose maximale possible (30 mg/kg/jour). Parmi eux, en excluant les patients âgés de 6 ans et moins,
14 patients (48,3 %) du groupe acétate d'eslicarbazépine et 11 patients (30,6 %) du groupe placebo
étaient répondeurs (p = 0,1514). Malgré la solidité limitée de ces analyses post-hoc de sous-groupes, les
données suggèrent une augmentation de la taille de l'effet dépendant de l'âge et de la dose.
Dans l'extension en ouvert de 1 an (période II) de l'étude de phase III (population en intention de
traiter N = 225), le taux global de répondeurs était de 46,7 % (en constante augmentation de 44,9 %
(semaines 1-4) à 57,5 % (semaines > 40)). La fréquence médiane des crises était de 6,1 (passant de 7,0
(semaines 1-4) à 4,0 (semaines > 40), donnant une variation médiane de -46,7 % par rapport à la
situation initiale). La variation médiane a été plus importante dans le groupe placebo précédent (-
51,4 %) que dans le groupe acétate d'eslicarbazépine précédent (-40,4 %). La proportion de patients
présentant une exacerbation (hausse de 25 %) par rapport à la situation initiale était de 14,2 %.
Dans les 3 extensions en ouvert (population en intention de traiter N = 148), le taux global de
répondeurs était de 26,6% comparé à la situation initiale des périodes III-V (c'est-à-dire les 4 dernières
semaines dans la période II). La fréquence médiane des crises était de 2,4 (donnant une variation
médiane de -22,9 % par rapport à la situation initiale des périodes III-V). La baisse globale médiane
dans la période I a été plus importante chez les patients traités par acétate d'eslicarbazépine (-25,8 %)
que chez les patients sous placebo (-16,4 %). La proportion globale de patients présentant une
exacerbation (hausse de 25 %) par rapport à la situation initiale des périodes III-V était de 25,7 %.
Sur les 183 patients qui ont participé aux périodes I et II de l'étude jusqu'à leur terme, 152 patients ont
été inclus dans la période III. Parmi eux, 65 patients ont reçu de l'acétate d'eslicarbazépine et
87 patients ont reçu un placebo durant la partie en double aveugle de l'étude. 14 patients (9,2 %) ont
mené à terme un traitement en ouvert par acétate d'eslicarbazépine sur toute la période V. La raison la
plus fréquente d'arrêt de l'étude, toutes périodes confondues, était une demande du promoteur
(30 patients dans la période III [19,7 % des patients qui ont été inclus dans la période III], 9 dans la
période IV [9,6 % des patients qui ont été inclus dans la période IV], et 43 dans la période V [64,2 %
des patients qui ont été inclus dans la période V]).
En tenant compte des limitations dûes à des données en ouvert non contrôlées, la réponse à long terme
à l'acétate d'eslicarbazépine dans les périodes en ouvert de l'étude était globalement maintenue.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Zebinix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l'épilepsie partielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'acétate d'eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de
l'acétate d'eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de
quantification. La Cmax de l'eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose
(tmax). On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés dans les urines
correspondait à plus de 90 % d'une dose d'acétate d'eslicarbazépine.
La liaison de l'eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et
indépendante de sa concentration. Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines
plasmatiques n'était pas significativement modifiée par la présence de warfarine, de diazépam, de
digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de
la phénytoïne et du tolbutamide n'était pas significativement modifiée par la présence
d'eslicarbazépine.
Biotransformation
L'acétate d'eslicarbazépine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur
l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. L'état d'équilibre plasmatique est
obtenu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de
l'ordre de 20 à 24 heures. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes
ont montré une demi-vie apparente de l'eslicarbazépine de 10 à 20 heures et de 13 à 20 heures,
respectivement. Les métabolites plasmatiques mineurs sont la R-licarbazépine et l'oxcarbazépine, qui
se sont révélés actifs, et les conjugués avec l'acide glucuronique de l'acétate d'eslicarbazépine, de
l'eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l'oxcarbazépine.
L'acétate d'eslicarbazépine n'a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.
L'eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et des effets inhibiteurs sur le CYP2C19
(comme indiqué dans la rubrique 4.5)
Les études évaluant l'effet de l'eslicarbazépine sur des hépatocytes humains frais ont montré une
légère induction de la glucuronidation médiée par UGT1A1.
Elimination
Les métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d'un conjugué
glucuronide. Au total, l'eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites
totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme
du conjugué glucuronide.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre
400 mg et 1 200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.
Sujet âgé (âgé de plus de 65 ans)
Le profil pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine reste inchangé chez le sujet âgé, avec une
clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Les métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation
systémique par excrétion rénale. Une étude incluant des patients adultes atteints d'une insuffisance
rénale légère à sévère a montré que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Un ajustement
posologique est recommandé chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dont la
clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).
L'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine n'est pas recommandée chez les enfants âgés de 2 à 6 ans.
À cet âge, l'activité intrinsèque du processus d'élimination n'est pas encore arrivée à maturité.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique et le métabolisme de l'acétate d'eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet
sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration per os de doses répétées. En cas
d'insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'est pas
modifiée. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2).
La pharmacocinétique de l'acétate d'eslicarbazépine n'a pas été évaluée chez l'insuffisant hépatique
sévère.
Sexe
Les études sur le sujet sain et sur les patients ont montré que la pharmacocinétique de l'acétate
d'eslicarbazépine ne différait pas en fonction du sexe.
Population pédiatrique
De manière similaire à ce qui se produit chez l'adulte, l'acétate d'eslicarbazépine est fortement
métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l'acétate d'eslicarbazépine administré per os
restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La Cmax de l'eslicarbazépine est atteinte en
2 à 3 heures après administration de la dose (tmax). Il a été démontré que le poids corporel à un effet sur
le volume de distribution et la clairance. De plus, un impact de l'âge, indépendamment du poids, sur la
clairance de l'acétate d'eslicarbazépine n'a pas pu être exclu, en particulier dans la tranche des plus
jeunes (2-6 ans).
Enfants âgés de 6 ans et moins
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que dans le sous-groupe d'enfants âgés de 2
à 6 ans, des doses de 27,5 mg/kg/jour et de 40 mg/kg/jour sont nécessaires pour atteindre des
expositions qui sont équivalentes aux doses thérapeutiques de 20 et 30 mg/kg/jour chez l'enfant de
plus de 6 ans.
Enfants âgés de plus de 6 ans
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent une exposition comparable à
l'eslicarbazépine entre 20 et 30 mg/kg/jour chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes prenant
respectivement 800 et 1200 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour (voir rubrique 4.2).
5.3 Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables observés chez l'animal sont survenus à des taux d'exposition sensiblement
inférieurs aux taux d'exposition en clinique (exposition à l'eslicarbazépine, métabolite principal et
pharmacologiquement actif de l'acétate d'eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur
une exposition comparative n'a été établie.
Des signes de néphrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration
répétée chez le rat, mais ils n'ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec
une exacerbation d'une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette
espèce.
Une hypertrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d'études de toxicité
évaluant l'administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence
d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d'une étude de cancérogénèse chez la
souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un
effet non observé chez les patients recevant l'acétate d'eslicarbazépine.
Dans des études à doses répétées chez le jeune chien, le profil de toxicité était comparable à celui
observé chez l'animal adulte.
Dans l'étude de 10 mois, des baisses de la teneur minérale osseuse, de la zone osseuse et/ou de la
densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires et/ou le fémur ont été observées chez les
animaux femelles traités à haute dose, à des niveaux d'exposition inférieurs aux niveaux d'exposition
clinique à l'eslicarbazépine chez l'enfant.
Les études de génotoxicité concernant l'acétate d'eslicarbazépine n'ont pas révélé de risque particulier
pour l'homme.
Des troubles de la fertilité ont été observés chez la rate ; des baisses du nombre d'implantation et
d'embryons vivants constatées lors de l'étude de fertilité chez la souris peuvent également indiquer
des effets sur la fertilité des femelles, cependant, les comptages de corps lutéaux n'ont pas été évalués.
L'acétate d'eslicarbazépine n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin, mais a induit des anomalies
squelettiques chez la souris. Des retards d'ossification, un poids réduit des foetus, une augmentation
des anomalies squelettiques et viscérales mineures ont été observés à des doses toxiques pour la mère
lors des études d'embryotoxicité chez la souris, le rat et le lapin. Un retard du développement sexuel
de la génération F1 a été observé dans des études péri-postnatales chez la souris et le rat.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Gomme xanthane (E415)
Stéarate de macrogol 100
Parahydroxybenzoate de méthyle (E218)
Saccharinate de sodium (E954)
Arôme artificiel tutti-frutti (contient de la maltodextrine, du propylène glycol, des arômes naturels et
artificiels et de la gomme arabique (E414)
Arôme de masquage (contient du propylène glycol, de l'eau et des arômes naturels et artificiels)
Eau purifiée
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
Après la première ouverture : 2 mois
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.6 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons de verre ambre avec avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène dans une boîte en
carton. Chaque boîte en carton contient une seringue en polypropylène d'un volume de 10 ml graduées
par incréments de 0,2 ml, et un embout adaptateur en copolymère.
6.6 Précautions particulières d'élimination
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIAL - Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/024
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 avril 2009
Date de dernier renouvellement : 22 janvier 2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
BIAL - Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions décrites dans
PGR adopté présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes
actualisations ultérieures du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
A. ETIQUETAGE
Boîte de 20 ou 60 comprimés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 200 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
20 comprimés
60 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/021 20 comprimés - Plaquette PVC/ALU
EU/1/09/514/022 60 comprimés - Plaquette PVC/ALU
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 200 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
(uniquement pour l'emballage extérieur)
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
(uniquement pour l'emballage extérieur)
Plaquette PVC/ALUMINIUM
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 200 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
2. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRES
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Boîte de flacons PEHD et flacons PEHD de 60 comprimés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 200 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 200 mg d'acétate d'eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/023
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 200 mg
(emballage extérieur uniquement)
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
(uniquement pour l'emballage extérieur)
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
(uniquement pour l'emballage extérieur)
Boîte de 7, 14 ou 28 comprimés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 400 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 400 mg d'acétate d'eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 comprimés
14 comprimés
28 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/001 7 comprimés - Plaquette ALU/ALU
EU/1/09/514/002 14 comprimés - Plaquette ALU/ALU
EU/1/09/514/003 28 comprimés - Plaquette ALU/ALU
EU/1/09/514/004 7 comprimés - Plaquette PVC/ALU
EU/1/09/514/005 14 comprimés - Plaquette PVC/ALU
EU/1/09/514/006 28 comprimés - Plaquette PVC/ALU
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 400 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
(uniquement pour l'emballage extérieur)
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
(uniquement pour l'emballage extérieur)
Plaquette ALU/ALUMINIUM
Plaquette PVC/ALUMINIUM
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 400 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BIAL
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRES
Boîte de 30 ou 60 comprimés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 600 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg d'acétate d'eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés
60 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/007 30 comprimés - Plaquette ALU/ALU
EU/1/09/514/008 60 comprimés - Plaquette ALU/ALU
EU/1/09/514/009 30 comprimés - Plaquette PVC/ALU
EU/1/09/514/010 60 comprimés - Plaquette PVC/ALU
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 600 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
(uniquement pour l'emballage extérieur)
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
(uniquement pour l'emballage extérieur)
Plaquette ALU/ALUMINIUM
Plaquette PVC/ALUMINIUM
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 600 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
2. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRES
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Boîte de flacons PEHD et flacons PEHD de 90 comprimés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 600 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg d'acétate d'eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/011
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 600 mg
(emballage extérieur uniquement)
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
(uniquement pour l'emballage extérieur)
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
(uniquement pour l'emballage extérieur)
Boîte de 20, 30, 60 ou 90 comprimés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 800 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 800 mg d'acétate d'eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
20 comprimés
30 comprimés
60 comprimés
90 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/012 20 comprimés - Plaquette ALU/ALU
EU/1/09/514/013 30 comprimés - Plaquette ALU/ALU
EU/1/09/514/014 60 comprimés - Plaquette ALU/ALU
EU/1/09/514/015 90 comprimés - Plaquette ALU/ALU
EU/1/09/514/016 20 comprimés - Plaquette PVC/ALU
EU/1/09/514/017 30 comprimés - Plaquette PVC/ALU
EU/1/09/514/018 60 comprimés - Plaquette PVC/ALU
EU/1/09/514/019 90 comprimés - Plaquette PVC/ALU
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 800 mg
Plaquette ALU/ALUMINIUM
Plaquette PVC/ALUMINIUM
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 800 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
2. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRES
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Boîte de flacons PEHD et flacons PEHD de 90 comprimés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 800 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 800 mg d'acétate d'eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/020
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 800 mg
(emballage extérieur uniquement)
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
(uniquement pour l'emballage extérieur)
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
(uniquement pour l'emballage extérieur)
Carton exterieur pour conditionnement multiple (incluant la blue box)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 800 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 800 mg d'acétate d'eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple: 180 (2 boîtes de 90) comprimés.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/025-026
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 800 mg
Carton intermediaire pour conditionnement multiple (sans la blue box)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 800 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 800 mg d'acétate d'eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés. Composant d'un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/025-026
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 800 mg
Emballage extérieur / flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zebinix 50 mg/ml suspension buvable
Acétate d'eslicarbazépine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de suspension buvable contient 50 mg d'acétate d'eslicarbazépine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Ce produit contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et des sulfites
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Suspension buvable
Flacon de 200 ml
Seringue orale (10 ml) (emballage extérieur uniquement)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Bien agiter avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
Après la première ouverture, la suspension buvable doit être utilisée dans un délai de 2 mois.
Date d'ouverture : ---/---/---
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BIAL-Portela & Cª, S.A.
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/514/024
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
zebinix 50 mg/ml
(emballage extérieur uniquement)
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
(uniquement pour l'emballage extérieur)
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
(uniquement pour l'emballage extérieur)
B. NOTICE
Zebinix 200 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament ou de le donner à votre
enfant car elle contient des informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que Zebinix et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
3.
Comment prendre Zebinix
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Zebinix
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est ce que Zebinix et dans quel cas est il utilisé
Zebinix contient la substance active acétate d'eslicarbazépine.
Zebinix appartient à la famille des médicaments antiépileptiques, des médicaments utilisés dans le
traitement de l'épilepsie, une maladie au cours de laquelle la personne souffre de convulsions ou de
« crises » à répétition.
Zebinix est indiqué :
· seul (monothérapie) chez des patients adultes ayant un diagnostic récent d'épilepsie
· avec d'autres médicaments antiépileptiques (traitement adjuvant) chez les adultes, les adolescents
et les enfants de plus de 6 ans qui présentent des crises touchant une partie de leur cerveau (crises
partielles). Ce type de crises peut être suivi ou non d'un autre type de crises touchant la totalité du
cerveau (généralisation secondaire).
Zebinix vous a été prescrit par votre médecin afin de réduire le nombre de crises.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
Ne prenez jamais Zebinix:
· si vous êtes allergique à l'acétate d'eslicarbazépine ou à d'autres dérivés des carboxamides (ex.
carbamazépine ou oxcarbazépine, des médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie) ou
à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.1;
· si vous souffrez d'un certain type de troubles du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire
(AV) du 2ème ou 3ème degré)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Zebinix.
Contactez immédiatement votre médecin :
· en cas de cloques ou de décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, d'éruption
cutanée, d'une difficulté à avaler ou à respirer, d'un gonflement des lèvres, du visage, des
allergique.
· si vous souffrez de confusion mentale, d'une aggravation des crises ou d'une diminution de
votre état de conscience, car ces symptômes peuvent être le signe d'une hyponatrémie (faible
taux de sodium dans le sang).
Parlez-en avec votre médecin :
· si vous avez des problèmes de reins, car votre médecin pourrait avoir besoin d'ajuster votre dose
de Zebinix. Notez que Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
d'insuffisance rénale sévère.
· si vous avez des problèmes de foie. Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
de problèmes hépatiques sévères.
· si vous prenez un médicament susceptible d'entraîner une anomalie de l'ECG
(électrocardiogramme) appelée « allongement de l'intervalle PR ». Si vous avez un doute à ce
sujet, n'hésitez pas à en discuter avec votre médecin.
· si vous souffrez/avez souffert d'une maladie du coeur comme l'insuffisance cardiaque ou la crise
cardiaque, ou d'un quelconque trouble du rythme cardiaque.
· si vous souffrez de crises débutant par une décharge électrique diffuse touchant les deux côtés
du cerveau
Un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques ont eu des pensées autodestructrices ou
suicidaires. Si vous avez ce type de pensées au cours de votre traitement par Zebinix, contactez votre
médecin immédiatement.
Il est possible que Zebinix entraîne l'apparition de vertiges et/ou de somnolence, en particulier en
début de traitement. La prise de Zebinix exige donc une prudence toute particulière afin d'éviter
l'apparition de chutes accidentelles.
Faites attention avec Zebinix :
Des réactions cutanées graves et potentiellement fatales incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la
nécrolyse épidermique toxique et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportées après commercialisation chez des
patients traités par Zebinix.
Si vous développez une éruption cutanée grave ou tout autre symptôme cutané (voir rubrique 4),
arrêtez de prendre Zebinix et contactez votre médecin et demandez immédiatement un avis médical.
Chez des patients d'origine chinoise (Han) ou thaïlandaise la probabilité d'apparition de réactions
cutanées sévères associées à la carbamazépine ou à des composés chimiquement apparentés peut être
écartée par une analyse sanguine de ces patients. Votre docteur pourra vous conseiller si un test
sanguin est nécessaire avant de prendre Zebinix.
Enfants
Zebinix ne doit pas être donné à l'enfant de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Zebinix
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Ceci au cas où l'un d'entre eux aurait un effet sur l'action de Zebinix ou si
Zebinix aurait un quelconque effet sur leur action. Indiquez à votre médecin si vous prenez :
· de la phénytoïne (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie), car il est possible qu'il
doive en ajuster la dose.
· de la carbamazépine (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie), car votre dose peut
devoir être ajustée et les effets secondaires suivants de Zebinix peuvent survenir plus
fréquemment : vision double, coordination anormale et vertiges.
· des contraceptifs hormonaux (comme la pilule), car le Zebinix peut diminuer leur efficacité.
peut devoir être ajustée.
· de la rosuvastine (une substance utilisée pour abaisser le cholestérol).
· un anticoagulant appelé warfarine.
· des antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
· ne prenez jamais d'oxcarbazépine (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie) avec
Zebinix, car la sécurité d'emploi de leur association n'est pas établie.
Voir la rubrique «Grossesse et allaitement» pour plus d'informations sur la contraception.
Grossesse et allaitement
Il n'est pas recommandé de prendre Zebinix si vous êtes enceinte, car les effets de Zebinix sur la
grossesse et l'enfant à naître ne sont pas connus.
Si vous prévoyez une grossesse, consultez votre médecin avant d'arrêter votre contraception et avant
de commencer une grossesse. Votre médecin pourrait décider de changer votre traitement.
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Les études menées ont montré une augmentation du risque de malformations congénitales
(malformations chez le nouveau-né) et de problèmes de développement neurologique (développement
du cerveau) chez les enfants dont la mère était traitée par antiépileptiques, en particulier lorsque plus
d'un médicament antiépileptique sont pris en même temps.
Si vous êtes ou pensez être enceinte, informez-en immédiatement votre médecin. Vous ne devez pas
arrêter de prendre votre médicament tant que vous n'en avez pas parlé avec votre médecin. Arrêter
votre traitement sans consulter votre médecin pourrait provoquer des crises potentiellement
dangereuses pour vous et votre enfant à naître. Votre médecin pourra décider de changer votre
traitement.
Si vous êtes une femme en âge de procréer et ne prévoyez pas de grossesse, vous devez utiliser un
moyen de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix. Zebinix peut interférer avec
l'action des contraceptifs hormonaux, tels que la pilule contraceptive et réduire leur efficacité dans la
prévention des grossesses. Il est par conséquent recommandé d'utiliser d'autres formes de
contraception sûres et efficaces pendant tout le traitement par Zebinix. En cas d'interruption du
traitement par Zebinix, vous devez continuer à utiliser une méthode de contraception efficace jusqu'à
la fin de votre cycle menstruel en cours.
Si vous prenez Zebinix pendant la grossesse, votre enfant est également exposé à un risque de
problèmes hémorragiques juste après la naissance. Votre médecin pourra vous donner, ainsi qu'à votre
enfant, un médicament pour prévenir cet effet.
N'allaitez pas pendant votre traitement par Zebinix. On ne sait pas si le médicament passe dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible que Zebinix entraîne l'apparition de vertiges, de somnolence ou d'une vision trouble, en
particulier en début de traitement. Si vous ressentez ce type de symptômes, ne conduisez, ni n'utilisez
aucune machine.
3.
Comment prendre Zebinix
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Chez l'adulte
400 mg une fois par jour pendant une ou deux semaines, puis augmentation de la dose jusqu'à la dose
d'entretien. Votre médecin décidera si vous devez prendre cette dose pendant une ou deux semaines.
Dose d'entretien
La dose d'entretien habituelle est de 800 mg une fois par jour.
En fonction de votre réponse à Zebinix, il est possible d'augmenter votre dose jusqu'à
1 200 mg une fois par jour. Si vous prenez Zebinix seul, votre médecin peut considérer que une dose
de 1 600 mg une fois par jour puisse être nécessaire.
Troubles rénaux
Si vous avez des problèmes de reins, vous recevrez généralement une dose moins forte de Zebinix.
Votre médecin décidera de la dose qui vous convient le mieux. Zebinix n'est pas recommandé en cas
de problèmes sévères des reins.
Personnes âgées (de plus de 65 ans)
Si vous êtes âgé(e) et prenez Zebinix seul, la dose de 1 600 mg n'est pas adaptée à votre cas.
Enfants de plus de 6 ans
Dose en début de traitement
La dose en début de traitement est de 10 mg par kg de poids corporel en une seule prise par jour
pendant une ou deux semaines, avant de passer à la dose d'entretien.
Dose d'entretien
En fonction de la réponse à Zebinix, la dose peut être augmentée de 10 mg par kg de poids corporel, à
des intervalles d'une ou deux semaines, jusqu'à 30 mg par kg de poids corporel. La dose maximale est
de 1200 mg une fois par jour.
Enfants pesant 60 kilos ou plus
Les enfants pesant 60 kilos ou plus doivent prendre la même dose que les adultes.
Une autre forme de ce médicament, par exemple la suspension buvable, peut être mieux adaptée aux
enfants. Renseignez-vous auprès de votre médecin ou de votre pharmacien.
Mode et voie d'administration
Zebinix est à usage orale. Comprimé à avaler avec un verre d'eau.
Les comprimés de Zebinix peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé entier, vous pouvez l'écraser et l'ajouter à une petite
quantité d'eau ou de compote de pommes en veillant à prendre immédiatement toute la dose.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
Si vous avez pris plus de Zebinix que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement pris plus de Zebinix que vous n'auriez dû, vous risquez de présenter
plus de crises convulsives ou vous pouvez sentir que votre rythme cardiaque est irrégulier ou plus
rapide. Contactez un médecin immédiatement ou rendez-vous dans un hôpital si vous ressentez un de
ces symptômes. Prenez votre boîte de médicament avec vous. Ainsi, le médecin qui vous examinera
saura exactement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Zebinix
Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez et continuez
votre traitement comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous
avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Zebinix
N'arrêtez jamais votre traitement brutalement, ou vous pourriez voir la fréquence de vos crises
augmenter. Seul votre médecin peut décider de la durée de votre traitement par Zebinix. Si votre
est important de bien suivre ses instructions afin d'éviter que vos symptômes ne s'aggravent.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent s'avérer très graves. Si vous ressentez ce type de symptômes,
arrêtez de prendre Zebinix et contactez un médecin immédiatement ou allez directement à l'hôpital, car
il est possible que vous deviez prendre un traitement d'urgence :
· cloques ou décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, éruption cutanée, problèmes
pour respirer ou déglutir (avaler), gonflement des lèvres, du visage, des paupières, de la gorge ou
de la langue. Ces symptômes peuvent être le signe d'une réaction allergique.
Les effets indésirables
très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10) sont :
· tête qui tourne ou envie de dormir
Les effets indésirables
fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
sont :
· manque d'équilibre ou sensation que le sol tourne ou flotte
· nausées ou vomissements
· maux de tête
· diarrhée
· vision double ou floue
· difficulté à se concentrer
· sensation de faiblesse ou de fatigue
· tremblements
· éruption cutanée
· analyses sanguines montrant un faible taux de sodium
· appétit diminué
· troubles du sommeil
· difficultés de coordination des mouvements (ataxie)
· prise de poids.
Les effets indésirables
peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
sont :
· maladresse
· allergies
· constipation
· crises
· hypothyroïdie (les symptômes incluent diminution du niveau des hormones thyroïdiennes (détecté
lors d'une prise de sang), une intolérance au froid, un épaississement de la langue, des ongles ou
des cheveux fins et cassants et une faible température corporelle).
· problèmes de foie (tels qu'une augmentation des enzymes du foie)
· hypertension ou augmentation importante de la pression artérielle
· hypotension ou chute de la pression artérielle au passage de la position assise à la position debout
· analyses sanguines montrant un faible taux de sels (y compris chloride) ou une baisse du nombre
de globules rouges
· déshydratation
· mouvements involontaires des yeux, vision floue ou yeux rouges
· chutes
· brulûre thermique
· pleurs, dépression, nervosité ou confusion, manque d'intérêt ou d'émotion pour les choses
· incapacité à parler ou à écrire ou à comprendre le langage parlé ou écrit
· agitation
· déficit de l'attention/hyperactivité
· irritabilité
· troubles de l'humeur ou hallucinations
· difficulté à parler
· saignements de nez
· douleur à la poitrine
· picotement et/ou engourdissement dans une quelconque partie du corps
· migraine
· sensations de brûlure
· sensation anormale au toucher
· troubles de l'odeur
· tintements dans les oreilles (acouphènes)
· troubles auditifs
· gonflement des jambes et des bras
· brûlures d'estomac, troubles gastriques, douleurs abdominales, gaz et gêne abdominale ou bouche
sèche
· selles brun sombre
· inflammation des gencives ou mal aux dents
· sueurs ou sécheresse de la peau
· démangeaisons
· modification de l'apparence de la peau (ex. peau rougeâtre)
· perte des cheveux
· infection des voies urinaires
· sensation générale de faiblesse, mal-être ou frissons
· perte de poids
· douleurs musculaires, douleurs dans les membres, faiblesse musculaire
· trouble du métabolisme osseux
· augmentation des protéines osseuses
· bouffées de chaleur, extrémités froides
· rythme cardiaque plus lent ou irrégulier
· sensation de somnolence extrême
· sédation
· troubles du mouvement d'origine neurologique entraînant la contraction des muscles et
l'apparition de mouvements involontaires et répétitifs ou de postures anormales (les symptômes
incluent des tremblements, des douleurs et des crampes)
· toxicité médicamenteuse
· anxiété.
Les effets indésirables de
fréquence indéterminée (ne pouvant être déterminée sur la base des
données disponibles) sont :
· une baisse du nombre de plaquettes dans le sang conduisant à un risque accru de saignements ou
d'ecchymoses (bleus)
· douleurs sévères dans le dos et l'estomac (causé pour une inflammation du pancréas)
· baisse du nombre de globules blancs avec augmentation du risque d'infections
· taches en forme de « cocardes » ou de plaques circulaires rougeâtres avec souvent des bulles
centrales, décollement de la peau, ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des parties génitales et
des yeux, yeux rouges et gonflés, pouvant être précédés de fièvre et/ou de symptômes de type
grippal (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique)
· initiallement, symptômes de type grippal, éruption cutanée au visage puis éruption cutanée
étendue, fièvre, augmentations des enzymes hépatiques, résultats anormaux des tests sanguins
avec éosinophilie et symptômes systémiques, également connue sous le nom de syndrome DRESS
ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse)
· réaction allergique grave provoquant le gonflement du visage, de la gorge, des mains, des pieds,
des chevilles ou de la partie inférieure des jambes
· urticaire (éruption cutanée accompagnée de démangeaisons)
· léthargie, confusion, contractions musculaires ou aggravation significative des convulsions
(symptômes possibles de faibles taux de sodium dans le sang en raison d'une sécrétion
inappropriée d'hormone antidiurétique).
L'utilisation de Zebinix est associée à une anomalie de l'ECG (électrocardiogramme) appelée
« allongement de l'intervalle PR ». Des effets indésirables liés à cette anomalie de l'ECG (ex.
évanouissement et ralentissement du rythme cardiaque) peuvent survenir.
On a rapporté des cas de troubles osseux incluant ostéopénie et ostéoporose (amincissement des os) et
fractures des antiépileptiques structurellement proches comme carbamazépine and oxcarbazépine.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, si vous êtes sous traitement prolongé, si vous avez
des antécédents d'ostéoporose ou si vous prenez des stéroïdes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Zebinix
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur les plaquettes, le flacon et la
boîte après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient Zebinix
· La substance active est l'acétate d'eslicarbazépine. Chaque comprimé contient 200 mg d'acétate
d'eslicarbazépine.
· Les autres composants sont : povidone K29/32, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.
Qu'est-ce que Zebinix et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de Zebinix 200 mg sont de forme oblongue et de couleur blanche, d'une longueur de
11 mm. Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.
Les comprimés sont disponibles en plaquettes dans des boîtes de 20 ou 60 comprimés, ainsi qu'en
flacons (PEHD) munis d'une fermeture de sécurité enfant dans des boîtes de 60 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
BIAL - Portela & Cª , S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
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Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Zebinix 400 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament ou de le donner à votre
enfant car elle contient des informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que Zebinix et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
3.
Comment prendre Zebinix
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Zebinix
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est ce que Zebinix et dans quel cas est il utilisé
Zebinix contient la substance active acétate d'eslicarbazépine.
Zebinix appartient à la famille des médicaments antiépileptiques, des médicaments utilisés dans le
traitement de l'épilepsie, une maladie au cours de laquelle la personne souffre de convulsions ou de
« crises » à répétition.
Zebinix est indiqué :
· seul (monothérapie) chez des patients adultes ayant un diagnostic récent d'épilepsie
· avec d'autres médicaments antiépileptiques (traitement adjuvant) chez les adultes, les
adolescents et les enfants de plus de 6 ans qui présentent des crises touchant une partie de leur
cerveau (crises partielles). Ce type de crises peut être suivi ou non d'un autre type de crises
touchant la totalité du cerveau (généralisation secondaire).
Zebinix vous a été prescrit par votre médecin afin de réduire le nombre de crises.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
Ne prenez jamais Zebinix:
· si vous êtes allergique à l'acétate d'eslicarbazépine ou à d'autres dérivés des carboxamides (ex.
carbamazépine ou oxcarbazépine, des médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie) ou
à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.1
· si vous souffrez d'un certain type de troubles du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire
(AV) du 2ème ou 3ème degré)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Zebinix.
Contactez immédiatement votre médecin :
· en cas de cloques ou de décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, d'éruption
cutanée, d'une difficulté à avaler ou à respirer, d'un gonflement des lèvres, du visage, des
allergique.
· si vous souffrez de confusion mentale, d'une aggravation des crises ou d'une diminution de
votre état de conscience, car ces symptômes peuvent être le signe d'une hyponatrémie (faible
taux de sodium dans le sang).
Parlez-en avec votre médecin :
· si vous avez des problèmes de reins, car votre médecin pourrait avoir besoin d'ajuster votre dose
de Zebinix. Notez que Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
d'insuffisance rénale sévère.
· si vous avez des problèmes de foie. Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
de problèmes hépatiques sévères.
· si vous prenez un médicament susceptible d'entraîner une anomalie de l'ECG
(électrocardiogramme) appelée « allongement de l'intervalle PR ». Si vous avez un doute à ce
sujet, n'hésitez pas à en discuter avec votre médecin.
· si vous souffrez/avez souffert d'une maladie du coeur comme l'insuffisance cardiaque ou la crise
cardiaque, ou d'un quelconque trouble du rythme cardiaque.
· si vous souffrez de crises débutant par une décharge électrique diffuse touchant les deux côtés
du cerveau
Un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques ont eu des pensées autodestructrices ou
suicidaires. Si vous avez ce type de pensées au cours de votre traitement par Zebinix, contactez votre
médecin immédiatement.
Il est possible que Zebinix entraîne l'apparition de vertiges et/ou de somnolence, en particulier en
début de traitement. La prise de Zebinix exige donc une prudence toute particulière afin d'éviter
l'apparition de chutes accidentelles.
Faites attention avec Zebinix :
Des réactions cutanées graves et potentiellement fatales incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la
nécrolyse épidermique toxique et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportées après commercialisation chez des
patients traités par Zebinix.
Si vous développez une éruption cutanée grave ou tout autre symptôme cutané (voir rubrique 4),
arrêtez de prendre Zebinix et contactez votre médecin et demandez immédiatement un avis médical.
Chez des patients d'origine chinoise (Han) ou thaïlandaise la probabilité d'apparition de réactions
cutanées sévères associées à la carbamazépine ou à des composés chimiquement apparentés peut être
écartée par une analyse sanguine de ces patients. Votre docteur pourra vous conseiller si un test
sanguin est nécessaire avant de prendre Zebinix.
Enfants
Zebinix ne doit pas être donné à l'enfant de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Zebinix
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Ceci au cas où l'un d'entre eux aurait un effet sur l'action de Zebinix ou si
Zebinix aurait un quelconque effet sur leur action. Indiquez à votre médecin si vous prenez :
· de la phénytoïne (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie), car il est possible qu'il
doive en ajuster la dose.
· de la carbamazépine (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie), car votre dose peut
devoir être ajustée et les effets secondaires suivants de Zebinix peuvent survenir plus
fréquemment : vision double, coordination anormale et vertiges.
· des contraceptifs hormonaux (comme la pilule), car le Zebinix peut diminuer leur efficacité.
peut devoir être ajustée.
· de la rosuvastine (une substance utilisée pour abaisser le cholestérol).
· un anticoagulant appelé warfarine.
· des antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
· ne prenez jamais d'oxcarbazépine (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie) avec
Zebinix, car la sécurité d'emploi de leur association n'est pas établie.
Voir la rubrique «Grossesse et allaitement» pour plus d'informations sur la contraception.
Grossesse et allaitement
Il n'est pas recommandé de prendre Zebinix si vous êtes enceinte, car les effets de Zebinix sur la
grossesse et l'enfant à naître ne sont pas connus.
Si vous prévoyez une grossesse, consultez votre médecin avant d'arrêter votre contraception et avant
de commencer une grossesse. Votre médecin pourrait décider de changer votre traitement.
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Les études menées ont montré une augmentation du risque de malformations congénitales
(malformations chez le nouveau-né) et de problèmes de développement neurologique (développement
du cerveau) chez les enfants dont la mère était traitée par antiépileptiques, en particulier lorsque plus
d'un médicament antiépileptique sont pris en même temps.
Si vous êtes ou pensez être enceinte, informez-en immédiatement votre médecin. Vous ne devez pas
arrêter de prendre votre médicament tant que vous n'en avez pas parlé avec votre médecin. Arrêter
votre traitement sans consulter votre médecin pourrait provoquer des crises potentiellement
dangereuses pour vous et votre enfant à naître. Votre médecin pourra décider de changer votre
traitement.
Si vous êtes une femme en âge de procréer et ne prévoyez pas de grossesse, vous devez utiliser un
moyen de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix. Zebinix peut interférer avec
l'action des contraceptifs hormonaux, tels que la pilule contraceptive et réduire leur efficacité dans la
prévention des grossesses. Il est par conséquent recommandé d'utiliser d'autres formes de
contraception sûres et efficaces pendant tout le traitement par Zebinix. En cas d'interruption du
traitement par Zebinix, vous devez continuer à utiliser une méthode de contraception efficace jusqu'à
la fin de votre cycle menstruel en cours.
Si vous prenez Zebinix pendant la grossesse, votre enfant est également exposé à un risque de
problèmes hémorragiques juste après la naissance. Votre médecin pourra vous donner, ainsi qu'à votre
enfant, un médicament pour prévenir cet effet.
N'allaitez pas pendant votre traitement par Zebinix. On ne sait pas si le médicament passe dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible que Zebinix entraîne l'apparition de vertiges, de somnolence ou d'une vision trouble, en
particulier en début de traitement. Si vous ressentez ce type de symptômes, ne conduisez, ni n'utilisez
aucune machine.
3.
Comment prendre Zebinix
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Chez l'adulte
400 mg une fois par jour pendant une ou deux semaines, puis augmentation de la dose jusqu'à la dose
d'entretien. Votre médecin décidera si vous devez prendre cette dose pendant une ou deux semaines.
Dose d'entretien
La dose d'entretien habituelle est de 800 mg une fois par jour.
En fonction de votre réponse à Zebinix, il est possible d'augmenter votre dose jusqu'à
1 200 mg une fois par jour. Si vous prenez Zebinix seul, votre médecin peut considérer que une dose
de 1 600 mg une fois par jour puisse être nécessaire.
Troubles rénaux
Si vous avez des problèmes de reins, vous recevrez généralement une dose moins forte de Zebinix.
Votre médecin décidera de la dose qui vous convient le mieux. Zebinix n'est pas recommandé en cas
de problèmes sévères des reins.
Personnes âgées (de plus de 65 ans)
Si vous êtes âgé(e) et prenez Zebinix seul, la dose de 1 600 mg n'est pas adaptée à votre cas.
Enfants de plus de 6 ans
Dose en début de traitement
La dose en début de traitement est de 10 mg par kg de poids corporel en une seule prise par jour
pendant une ou deux semaines, avant de passer à la dose d'entretien.
Dose d'entretien
En fonction de la réponse à Zebinix, la dose peut être augmentée de 10 mg par kg de poids corporel, à
des intervalles d'une ou deux semaines, jusqu'à 30 mg par kg de poids corporel. La dose maximale est
de 1200 mg une fois par jour.
Enfants pesant 60 kilos ou plus
Les enfants pesant 60 kilos ou plus doivent prendre la même dose que les adultes.
Une autre forme de ce médicament, par exemple la suspension buvable, peut être mieux adaptée aux
enfants. Renseignez-vous auprès de votre médecin ou de votre pharmacien.
Mode et voie d'administration
Zebinix est à usage orale. Comprimé à avaler avec un verre d'eau.
Les comprimés de Zebinix peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé entier, vous pouvez l'écraser et l'ajouter à une petite
quantité d'eau ou de compote de pommes en veillant à prendre immédiatement toute la dose.
La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé si vous éprouvez des difficultés à
l'avaler en entier.
Si vous avez pris plus de Zebinix que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement pris plus de Zebinix que vous n'auriez dû, vous risquez de présenter
plus de crises convulsives ou vous pouvez sentir que votre rythme cardiaque est irrégulier ou plus
rapide. Contactez un médecin immédiatement ou rendez-vous dans un hôpital si vous ressentez un de
ces symptômes. Prenez votre boîte de médicament avec vous. Ainsi, le médecin qui vous examinera
saura exactement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Zebinix
Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez et continuez
votre traitement comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous
avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Zebinix
augmenter. Seul votre médecin peut décider de la durée de votre traitement par Zebinix. Si votre
médecin décide d'interrompre votre traitement par Zebinix, il en diminuera la dose progressivement. Il
est important de bien suivre ses instructions afin d'éviter que vos symptômes ne s'aggravent.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent s'avérer très graves. Si vous ressentez ce type de symptômes,
arrêtez de prendre Zebinix et contactez un médecin immédiatement ou allez directement à l'hôpital, car
il est possible que vous deviez prendre un traitement d'urgence :
· cloques ou décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, éruption cutanée, problèmes
pour respirer ou déglutir (avaler), gonflement des lèvres, du visage, des paupières, de la gorge ou
de la langue. Ces symptômes peuvent être le signe d'une réaction allergique.
Les effets indésirables
très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10) sont :
· tête qui tourne ou envie de dormir
Les effets indésirables
fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10) sont :
· manque d'équilibre ou sensation que le sol tourne ou flotte
· nausées ou vomissements
· maux de tête
· diarrhée
· vision double ou floue
· difficulté à se concentrer
· sensation de faiblesse ou de fatigue
· tremblements
· éruption cutanée
· analyses sanguines montrant un faible taux de sodium
· appétit diminué
· troubles du sommeil
· difficultés de coordination des mouvements (ataxie)
· prise de poids.
Les effets indésirables
peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) sont :
· maladresse
· allergies
· constipation
· crises
· hypothyroïdie (les symptômes incluent diminution du niveau des hormones thyroïdiennes (détecté
lors d'une prise de sang), une intolérance au froid, un épaississement de la langue, des ongles ou
des cheveux fins et cassants et une faible température corporelle).
· problèmes de foie (tels qu'une augmentation des enzymes du foie)
· hypertension ou augmentation importante de la pression artérielle
· hypotension ou chute de la pression artérielle au passage de la position assise à la position debout
· analyses sanguines montrant un faible taux de sels (y compris chloride) ou une baisse du nombre
de globules rouges
· déshydratation
· mouvements involontaires des yeux, vision floue ou yeux rouges
· brulûre thermique
· troubles de la mémoire ou oublis
· pleurs, dépression, nervosité ou confusion, manque d'intérêt ou d'émotion pour les choses
· incapacité à parler ou à écrire ou à comprendre le langage parlé ou écrit
· agitation
· déficit de l'attention/hyperactivité
· irritabilité
· troubles de l'humeur ou hallucinations
· difficulté à parler
· saignements de nez
· douleur à la poitrine
· picotement et/ou engourdissement dans une quelconque partie du corps
· migraine
· sensations de brûlure
· sensation anormale au toucher
· troubles de l'odeur
· tintements dans les oreilles (acouphènes)
· troubles auditifs
· gonflement des jambes et des bras
· brûlures d'estomac, troubles gastriques, douleurs abdominales, gaz et gêne abdominale ou bouche
sèche
· selles brun sombre
· inflammation des gencives ou mal aux dents
· sueurs ou sécheresse de la peau
· démangeaisons
· modification de l'apparence de la peau (ex. peau rougeâtre)
· perte des cheveux
· infection des voies urinaires
· sensation générale de faiblesse, mal-être ou frissons
· perte de poids
· douleurs musculaires, douleurs dans les membres, faiblesse musculaire
· trouble du métabolisme osseux
· augmentation des protéines osseuses
· bouffées de chaleur, extrémités froides
· rythme cardiaque plus lent ou irrégulier
· sensation de somnolence extrême
· sédation.
· troubles du mouvement d'origine neurologique entraînant la contraction des muscles et
l'apparition de mouvements involontaires et répétitifs ou de postures anormales (les symptômes
incluent des tremblements, des douleurs et des crampes)
· toxicité médicamenteuse
· anxiété.
Les effets indésirables de
fréquence indéterminée (ne pouvant être déterminée sur la base des
données disponibles) sont :
· une baisse du nombre de plaquettes dans le sang conduisant à un risque accru de saignements ou
d'ecchymoses (bleus)
· douleurs sévères dans le dos et l'estomac (causé pour une inflammation du pancréas)
· baisse du nombre de globules blancs avec augmentation du risque d'infections
· taches en forme de « cocardes » ou de plaques circulaires rougeâtres avec souvent des bulles
centrales, décollement de la peau, ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des parties génitales et
des yeux, yeux rouges et gonflés, pouvant être précédés de fièvre et/ou de symptômes de type
grippal (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique)
étendue, fièvre, augmentations des enzymes hépatiques, résultats anormaux des tests sanguins
(éosinophilie), ganglions enflés et atteinte d'autres organes du corps (réaction à un médicament
avec éosinophilie et symptômes systémiques, également connue sous le nom de syndrome DRESS
ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse)
· réaction allergique grave provoquant le gonflement du visage, de la gorge, des mains, des pieds,
des chevilles ou de la partie inférieure des jambes
· urticaire (éruption cutanée accompagnée de démangeaisons)
· léthargie, confusion, contractions musculaires ou aggravation significative des convulsions
(symptômes possibles de faibles taux de sodium dans le sang en raison d'une sécrétion
inappropriée d'hormone antidiurétique).
L'utilisation de Zebinix est associée à une anomalie de l'ECG (électrocardiogramme) appelée
« allongement de l'intervalle PR ». Des effets indésirables liés à cette anomalie de l'ECG (ex.
évanouissement et ralentissement du rythme cardiaque) peuvent survenir.
On a rapporté des cas de troubles osseux incluant ostéopénie et ostéoporose (amincissement des os) et
fractures des antiépileptiques structurellement proches comme carbamazépine and oxcarbazépine.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, si vous êtes sous traitement prolongé, si vous avez
des antécédents d'ostéoporose ou si vous prenez des stéroïdes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Zebinix
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur les plaquettes, le flacon et la
boîte après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient Zebinix
· La substance active est l'acétate d'eslicarbazépine. Chaque comprimé contient 400 mg d'acétate
d'eslicarbazépine.
· Les autres composants sont : povidone K29/32, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.
Qu'est-ce que Zebinix et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de Zebinix 400 mg sont ronds et biconvexes et de couleur blanche, d'un diamètre de
11 mm. Ils portent la mention « ESL 400 » gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face.
Les comprimés sont disponibles en plaquettes dans des boîtes de 7, 14 ou 28 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
BIAL - Portela & Cª , S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
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Tél. : +351 22 986 61 00
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Zebinix 600 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament ou de le donner à votre
enfant car elle contient des informations importantes pour vous
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que Zebinix et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
3.
Comment prendre Zebinix
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Zebinix
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est ce que Zebinix et dans quel cas est il utilisé
Zebinix contient la substance active acétate d'eslicarbazépine.
Zebinix appartient à la famille des médicaments antiépileptiques, des médicaments utilisés dans le
traitement de l'épilepsie, une maladie au cours de laquelle la personne souffre de convulsions ou de
« crises » à répétition.
Zebinix est indiqué :
· seul (monothérapie) chez des patients adultes ayant un diagnostic récent d'épilepsie
· avec d'autres médicaments antiépileptiques (traitement adjuvant) chez les adultes, les
adolescents et les enfants de plus de 6 ans qui présentent des crises touchant une partie de leur
cerveau (crises partielles). Ce type de crises peut être suivi ou non d'un autre type de crises
touchant la totalité du cerveau (généralisation secondaire).
Zebinix vous a été prescrit par votre médecin afin de réduire le nombre de crises.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
Ne prenez jamais Zebinix:
· si vous êtes allergique à l'acétate d'eslicarbazépine ou à d'autres dérivés des carboxamides (ex.
carbamazépine ou oxcarbazépine, des médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie) ou
à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.1
· si vous souffrez d'un certain type de troubles du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire
(AV) du 2ème ou 3ème degré)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Zebinix.
Contactez immédiatement votre médecin :
· en cas de cloques ou de décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, d'éruption
cutanée, d'une difficulté à avaler ou à respirer, d'un gonflement des lèvres, du visage, des
allergique.
· si vous souffrez de confusion mentale, d'une aggravation des crises ou d'une diminution de
votre état de conscience, car ces symptômes peuvent être le signe d'une hyponatrémie (faible
taux de sodium dans le sang).
Parlez-en avec votre médecin :
· si vous avez des problèmes de reins, car votre médecin pourrait avoir besoin d'ajuster votre dose
de Zebinix. Notez que Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
d'insuffisance rénale sévère.
· si vous avez des problèmes de foie. Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
de problèmes hépatiques sévères.
· si vous prenez un médicament susceptible d'entraîner une anomalie de l'ECG
(électrocardiogramme) appelée « allongement de l'intervalle PR ». Si vous avez un doute à ce
sujet, n'hésitez pas à en discuter avec votre médecin.
· si vous souffrez/avez souffert d'une maladie du coeur comme l'insuffisance cardiaque ou la crise
cardiaque, ou d'un quelconque trouble du rythme cardiaque.
· si vous souffrez de crises débutant par une décharge électrique diffuse touchant les deux côtés
du cerveau
Un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques ont eu des pensées autodestructrices ou
suicidaires. Si vous avez ce type de pensées au cours de votre traitement par Zebinix, contactez votre
médecin immédiatement.
Il est possible que Zebinix entraîne l'apparition de vertiges et/ou de somnolence, en particulier en
début de traitement. La prise de Zebinix exige donc une prudence toute particulière afin d'éviter
l'apparition de chutes accidentelles.
Faites attention avec Zebinix :
Des réactions cutanées graves et potentiellement fatales incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la
nécrolyse épidermique toxique et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportées après commercialisation chez des
patients traités par Zebinix.
Si vous développez une éruption cutanée grave ou tout autre symptôme cutané (voir rubrique 4),
arrêtez de prendre Zebinix et contactez votre médecin et demandez immédiatement un avis médical.
Chez des patients d'origine chinoise (Han) ou thaïlandaise la probabilité d'apparition de réactions
cutanées sévères associées à la carbamazépine ou à des composés chimiquement apparentés peut être
écartée par une analyse sanguine de ces patients. Votre docteur pourra vous conseiller si un test
sanguin est nécessaire avant de prendre Zebinix.
Enfants
Zebinix ne doit pas être donné à l'enfant de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Zebinix
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Ceci au cas où l'un d'entre eux aurait un effet sur l'action de Zebinix ou si
Zebinix aurait un quelconque effet sur leur action. Indiquez à votre médecin si vous prenez :
· de la phénytoïne (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie), car il est possible qu'il
doive en ajuster la dose.
· de la carbamazépine (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie), car votre dose peut
devoir être ajustée et les effets secondaires suivants de Zebinix peuvent survenir plus
fréquemment : vision double, coordination anormale et vertiges.
· des contraceptifs hormonaux (comme la pilule), car le Zebinix peut diminuer leur efficacité.
peut devoir être ajustée.
· de la rosuvastine (une substance utilisée pour abaisser le cholestérol).
· un anticoagulant appelé warfarine.
· des antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
· ne prenez jamais d'oxcarbazépine (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie) avec
Zebinix, car la sécurité d'emploi de leur association n'est pas établie.
Voir la rubrique «Grossesse et allaitement» pour plus d'informations sur la contraception.
Grossesse et allaitement
Il n'est pas recommandé de prendre Zebinix si vous êtes enceinte, car les effets de Zebinix sur la
grossesse et l'enfant à naître ne sont pas connus.
Si vous prévoyez une grossesse, consultez votre médecin avant d'arrêter votre contraception et avant
de commencer une grossesse. Votre médecin pourrait décider de changer votre traitement.
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Les études menées ont montré une augmentation du risque de malformations congénitales
(malformations chez le nouveau-né) et de problèmes de développement neurologique (développement
du cerveau) chez les enfants dont la mère était traitée par antiépileptiques, en particulier lorsque plus
d'un médicament antiépileptique sont pris en même temps.
Si vous êtes ou pensez être enceinte, informez-en immédiatement votre médecin. Vous ne devez pas
arrêter de prendre votre médicament tant que vous n'en avez pas parlé avec votre médecin. Arrêter
votre traitement sans consulter votre médecin pourrait provoquer des crises potentiellement
dangereuses pour vous et votre enfant à naître. Votre médecin pourra décider de changer votre
traitement.
Si vous êtes une femme en âge de procréer et ne prévoyez pas de grossesse, vous devez utiliser un
moyen de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix. Zebinix peut interférer avec
l'action des contraceptifs hormonaux, tels que la pilule contraceptive et réduire leur efficacité dans la
prévention des grossesses. Il est par conséquent recommandé d'utiliser d'autres formes de
contraception sûres et efficaces pendant tout le traitement par Zebinix. En cas d'interruption du
traitement par Zebinix, vous devez continuer à utiliser une méthode de contraception efficace jusqu'à
la fin de votre cycle menstruel en cours.
Si vous prenez Zebinix pendant la grossesse, votre enfant est également exposé à un risque de
problèmes hémorragiques juste après la naissance. Votre médecin pourra vous donner, ainsi qu'à votre
enfant, un médicament pour prévenir cet effet.
N'allaitez pas pendant votre traitement par Zebinix. On ne sait pas si le médicament passe dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible que Zebinix entraîne l'apparition de vertiges, de somnolence ou d'une vision trouble, en
particulier en début de traitement. Si vous ressentez ce type de symptômes, ne conduisez, ni n'utilisez
aucune machine.
3.
Comment prendre Zebinix
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Chez l'adulte
400 mg une fois par jour pendant une ou deux semaines, puis augmentation de la dose jusqu'à la dose
d'entretien. Votre médecin décidera si vous devez prendre cette dose pendant une ou deux semaines.
Dose d'entretien
La dose d'entretien habituelle est de 800 mg une fois par jour.
En fonction de votre réponse à Zebinix, il est possible d'augmenter votre dose jusqu'à
1 200 mg une fois par jour. Si vous prenez Zebinix seul, votre médecin peut considérer que une dose
de 1 600 mg une fois par jour puisse être nécessaire.
Troubles rénaux
Si vous avez des problèmes de reins, vous recevrez généralement une dose moins forte de Zebinix.
Votre médecin décidera de la dose qui vous convient le mieux. Zebinix n'est pas recommandé en cas
de problèmes sévères des reins.
Personnes âgées (de plus de 65 ans)
Si vous êtes âgé(e) et prenez Zebinix seul, la dose de 1 600 mg n'est pas adaptée à votre cas.
Enfants de plus de 6 ans
Dose en début de traitement
La dose en début de traitement est de 10 mg par kg de poids corporel en une seule prise par jour
pendant une ou deux semaines, avant de passer à la dose d'entretien.
Dose d'entretien
En fonction de la réponse à Zebinix, la dose peut être augmentée de 10 mg par kg de poids corporel, à
des intervalles d'une ou deux semaines, jusqu'à 30 mg par kg de poids corporel. La dose maximale est
de 1200 mg une fois par jour.
Enfants pesant 60 kilos ou plus
Les enfants pesant 60 kilos ou plus doivent prendre la même dose que les adultes.
Une autre forme de ce médicament, par exemple la suspension buvable, peut être mieux adaptée aux
enfants. Renseignez-vous auprès de votre médecin ou de votre pharmacien.
Mode et voie d'administration
Zebinix est à usage orale. Comprimé à avaler avec un verre d'eau.
Les comprimés de Zebinix peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé entier, vous pouvez l'écraser et l'ajouter à une petite
quantité d'eau ou de compote de pommes en veillant à prendre immédiatement toute la dose.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
Si vous avez pris plus de Zebinix que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement pris plus de Zebinix que vous n'auriez dû, vous risquez de présenter
plus de crises convulsives ou vous pouvez sentir que votre rythme cardiaque est irrégulier ou plus
rapide. Contactez un médecin immédiatement ou rendez-vous dans un hôpital si vous ressentez un de
ces symptômes. Prenez votre boîte de médicament avec vous. Ainsi, le médecin qui vous examinera
saura exactement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Zebinix
Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez et continuez
votre traitement comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous
avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Zebinix
augmenter. Seul votre médecin peut décider de la durée de votre traitement par Zebinix. Si votre
médecin décide d'interrompre votre traitement par Zebinix, il en diminuera la dose progressivement. Il
est important de bien suivre ses instructions afin d'éviter que vos symptômes ne s'aggravent.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent s'avérer très graves. Si vous ressentez ce type de symptômes,
arrêtez de prendre Zebinix et contactez un médecin immédiatement ou allez directement à l'hôpital, car
il est possible que vous deviez prendre un traitement d'urgence :
· cloques ou décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, éruption cutanée, problèmes
pour respirer ou déglutir (avaler), gonflement des lèvres, du visage, des paupières de la gorge ou
de la langue. Ces symptômes peuvent être le signe d'une réaction allergique.
Les effets indésirables
très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10) sont :
· tête qui tourne ou envie de dormir
Les effets indésirables
fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10) sont :
· manque d'équilibre ou sensation que le sol tourne ou flotte
· nausées ou vomissements
· maux de tête
· diarrhée
· vision double ou floue
· difficulté à se concentrer
· sensation de faiblesse ou de fatigue
· tremblements
· éruption cutanée
· analyses sanguines montrant un faible taux de sodium
· appétit diminué
· troubles du sommeil
· difficultés de coordination des mouvements (ataxie)
· prise de poids.
Les effets indésirables
peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
sont :
· maladresse
· allergies
· constipation
· crises
· hypothyroïdie (les symptômes incluent diminution du niveau des hormones thyroïdiennes (détecté
lors d'une prise de sang), une intolérance au froid, un épaississement de la langue, des ongles ou
des cheveux fins et cassants et une faible température corporelle).
· problèmes de foie (tels qu'une augmentation des enzymes du foie)
· hypertension ou augmentation importante de la pression artérielle
· hypotension ou chute de la pression artérielle au passage de la position assise à la position debout
· analyses sanguines montrant un faible taux de sels (y compris chloride) ou une baisse du nombre
de globules rouges
· déshydratation
· mouvements involontaires des yeux, vision floue ou yeux rouges
· brulûre thermique
· troubles de la mémoire ou oublis
· pleurs, dépression, nervosité ou confusion, manque d'intérêt ou d'émotion pour les choses
· incapacité à parler ou à écrire ou à comprendre le langage parlé ou écrit
· agitation
· déficit de l'attention/hyperactivité
· irritabilité
· troubles de l'humeur ou hallucinations
· difficulté à parler
· saignements de nez
· douleur à la poitrine
· picotement et/ou engourdissement dans une quelconque partie du corps
· migraine
· sensations de brûlure
· sensation anormale au toucher
· troubles de l'odeur
· tintements dans les oreilles (acouphènes)
· troubles auditifs
· gonflement des jambes et des bras
· brûlures d'estomac, troubles gastriques, douleurs abdominales, gaz et gêne abdominale ou bouche
sèche
· selles brun sombre
· inflammation des gencives ou mal aux dents
· sueurs ou sécheresse de la peau
· démangeaisons
· modification de l'apparence de la peau (ex. peau rougeâtre)
· perte des cheveux
· infection des voies urinaires
· sensation générale de faiblesse, mal-être ou frissons
· perte de poids
· douleurs musculaires, douleurs dans les membres, faiblesse musculaire
· trouble du métabolisme osseux
· augmentation des protéines osseuses
· bouffées de chaleur, extrémités froides
· rythme cardiaque plus lent ou irrégulier
· sensation de somnolence extrême
· sédation
· troubles du mouvement d'origine neurologique entraînant la contraction des muscles et
l'apparition de mouvements involontaires et répétitifs ou de postures anormales (les symptômes
incluent des tremblements, des douleurs et des crampes)
· toxicité médicamenteuse
· anxiété.
Les effets indésirables de
fréquence indéterminée (ne pouvant être déterminée sur la base des
données disponibles) sont :
· une baisse du nombre de plaquettes dans le sang conduisant à un risque accru de saignements ou
d'ecchymoses (bleus)
· douleurs sévères dans le dos et l'estomac (causé pour une inflammation du pancréas)
· baisse du nombre de globules blancs avec augmentation du risque d'infections
· taches en forme de « cocardes » ou de plaques circulaires rougeâtres avec souvent des bulles
centrales, décollement de la peau, ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des parties génitales et
des yeux, yeux rouges et gonflés, pouvant être précédés de fièvre et/ou de symptômes de type
grippal (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique)
étendue, fièvre, augmentations des enzymes hépatiques, résultats anormaux des tests sanguins
(éosinophilie), ganglions enflés et atteinte d'autres organes du corps (réaction à un médicament
avec éosinophilie et symptômes systémiques, également connue sous le nom de syndrome DRESS
ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse)
· réaction allergique grave provoquant le gonflement du visage, de la gorge, des mains, des pieds,
des chevilles ou de la partie inférieure des jambes
· urticaire (éruption cutanée accompagnée de démangeaisons)
· léthargie, confusion, contractions musculaires ou aggravation significative des convulsions
(symptômes possibles de faibles taux de sodium dans le sang en raison d'une sécrétion
inappropriée d'hormone antidiurétique).
L'utilisation de Zebinix est associée à une anomalie de l'ECG (électrocardiogramme) appelée
« allongement de l'intervalle PR ». Des effets indésirables liés à cette anomalie de l'ECG (ex.
évanouissement et ralentissement du rythme cardiaque) peuvent survenir.
On a rapporté des cas de troubles osseux incluant ostéopénie et ostéoporose (amincissement des os) et
fractures des antiépileptiques structurellement proches comme carbamazépine and oxcarbazépine.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, si vous êtes sous traitement prolongé, si vous avez
des antécédents d'ostéoporose ou si vous prenez des stéroïdes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Zebinix
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur les plaquettes, le flacon et la
boîte après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient Zebinix
· La substance active est l'acétate d'eslicarbazépine. Chaque comprimé contient 600 mg d'acétate
d'eslicarbazépine.
· Les autres composants sont : povidone K29/32, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.
Qu'est-ce que Zebinix et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de Zebinix 600 mg sont blancs et de forme oblongue, d'une longueur de 17,3 mm. Ils
portent la mention « ESL 600 » gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face. Le
comprimé peut être divisé en doses égales.
Les comprimés sont disponibles en plaquettes dans des boîtes de 30 ou 60 comprimés, ainsi qu'en
flacons (PEHD) munis d'une fermeture de sécurité enfant dans des boîtes de 90 comprimés.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
BIAL - Portela & Cª , S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
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(Portugália)
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Sími: +46 (0) 8 601 24 40
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Zebinix 800 mg comprimés
Acétate d'eslicarbazépine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament ou de le donner à votre
enfant car elle contient des informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que Zebinix et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
3.
Comment prendre Zebinix
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Zebinix
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est ce que Zebinix et dans quel cas est il utilisé
Zebinix contient la substance active acétate d'eslicarbazépine.
Zebinix appartient à la famille des médicaments antiépileptiques, des médicaments utilisés dans le
traitement de l'épilepsie, une maladie au cours de laquelle la personne souffre de convulsions ou de
« crises » à répétition.
Zebinix est indiqué :
·
seul (monothérapie) chez des patients adultes ayant un diagnostic récent d'épilepsie
·
avec d'autres médicaments antiépileptiques (traitement adjuvant) chez les adultes, les
adolescents et les enfants de plus de 6 ans qui présentent des crises touchant une partie de leur
cerveau (crises partielles). Ce type de crises peut être suivi ou non d'un autre type de crises
touchant la totalité du cerveau (généralisation secondaire).
Zebinix vous a été prescrit par votre médecin afin de réduire le nombre de crises.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
Ne prenez jamais Zebinix:
· si vous êtes allergique à l'acétate d'eslicarbazépine ou à d'autres dérivés des carboxamides (ex.
carbamazépine ou oxcarbazépine, des médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie) ou
à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.1
· si vous souffrez d'un certain type de troubles du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire
(AV) du 2ème ou 3ème degré)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Zebinix.
Contactez immédiatement votre médecin :
· en cas de cloques ou de décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, d'éruption
cutanée, d'une difficulté à avaler ou à respirer, d'un gonflement des lèvres, du visage, des
allergique.
· si vous souffrez de confusion mentale, d'une aggravation des crises ou d'une diminution de
votre état de conscience, car ces symptômes peuvent être le signe d'une hyponatrémie (faible
taux de sodium dans le sang).
Parlez-en avec votre médecin :
· si vous avez des problèmes de reins, car votre médecin pourrait avoir besoin d'ajuster votre dose
de Zebinix. Notez que Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
d'insuffisance rénale sévère.
· si vous avez des problèmes de foie. Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
de problèmes hépatiques sévères.
· si vous prenez un médicament susceptible d'entraîner une anomalie de l'ECG
(électrocardiogramme) appelée « allongement de l'intervalle PR ». Si vous avez un doute à ce
sujet, n'hésitez pas à en discuter avec votre médecin.
· si vous souffrez/avez souffert d'une maladie du coeur comme l'insuffisance cardiaque ou la crise
cardiaque, ou d'un quelconque trouble du rythme cardiaque.
· si vous souffrez de crises débutant par une décharge électrique diffuse touchant les deux côtés
du cerveau
Un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques ont eu des pensées autodestructrices ou
suicidaires. Si vous avez ce type de pensées au cours de votre traitement par Zebinix, contactez votre
médecin immédiatement.
Il est possible que Zebinix entraîne l'apparition de vertiges et/ou de somnolence, en particulier en
début de traitement. La prise de Zebinix exige donc une prudence toute particulière afin d'éviter
l'apparition de chutes accidentelles.
Faites attention avec Zebinix :
Des réactions cutanées graves et potentiellement fatales incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la
nécrolyse épidermique toxique et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportées après commercialisation chez des
patients traités par Zebinix.
Si vous développez une éruption cutanée grave ou tout autre symptôme cutané (voir rubrique 4),
arrêtez de prendre Zebinix et contactez votre médecin et demandez immédiatement un avis médical.
Chez des patients d'origine chinoise (Han) ou thaïlandaise la probabilité d'apparition de réactions
cutanées sévères associées à la carbamazépine ou à des composés chimiquement apparentés peut être
écartée par une analyse sanguine de ces patients. Votre docteur pourra vous conseiller si un test
sanguin est nécessaire avant de prendre Zebinix.
Enfants
Zebinix ne doit pas être donné à l'enfant de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Zebinix
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Ceci au cas où l'un d'entre eux aurait un effet sur l'action de Zebinix ou si
Zebinix aurait un quelconque effet sur leur action. Indiquez à votre médecin si vous prenez :
· de la phénytoïne (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie), car il est possible qu'il
doive en ajuster la dose.
· de la carbamazépine (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie), car votre dose peut
devoir être ajustée et les effets secondaires suivants de Zebinix peuvent survenir plus
fréquemment : vision double, coordination anormale et vertiges.
· des contraceptifs hormonaux (comme la pilule), car le Zebinix peut diminuer leur efficacité.
peut devoir être ajustée.
· de la rosuvastine (une substance utilisée pour abaisser le cholestérol).
· un anticoagulant appelé warfarine.
· des antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
· ne prenez jamais d'oxcarbazépine (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie) avec
Zebinix, car la sécurité d'emploi de leur association n'est pas établie.
Voir la rubrique «Grossesse et allaitement» pour plus d'informations sur la contraception.
Grossesse et allaitement
Il n'est pas recommandé de prendre Zebinix si vous êtes enceinte, car les effets de Zebinix sur la
grossesse et l'enfant à naître ne sont pas connus.
Si vous prévoyez une grossesse, consultez votre médecin avant d'arrêter votre contraception et avant
de commencer une grossesse. Votre médecin pourrait décider de changer votre traitement.
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Les études menées ont montré une augmentation du risque de malformations congénitales
(malformations chez le nouveau-né) et de problèmes de développement neurologique (développement
du cerveau) chez les enfants dont la mère était traitée par antiépileptiques, en particulier lorsque plus
d'un médicament antiépileptique sont pris en même temps.
Si vous êtes ou pensez être enceinte, informez-en immédiatement votre médecin. Vous ne devez pas
arrêter de prendre votre médicament tant que vous n'en avez pas parlé avec votre médecin. Arrêter
votre traitement sans consulter votre médecin pourrait provoquer des crises potentiellement
dangereuses pour vous et votre enfant à naître. Votre médecin pourra décider de changer votre
traitement.
Si vous êtes une femme en âge de procréer et ne prévoyez pas de grossesse, vous devez utiliser un
moyen de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix. Zebinix peut interférer avec
l'action des contraceptifs hormonaux, tels que la pilule contraceptive et réduire leur efficacité dans la
prévention des grossesses. Il est par conséquent recommandé d'utiliser d'autres formes de
contraception sûres et efficaces pendant tout le traitement par Zebinix. En cas d'interruption du
traitement par Zebinix, vous devez continuer à utiliser une méthode de contraception efficace jusqu'à
la fin de votre cycle menstruel en cours.
Si vous prenez Zebinix pendant la grossesse, votre enfant est également exposé à un risque de
problèmes hémorragiques juste après la naissance. Votre médecin pourra vous donner, ainsi qu'à votre
enfant, un médicament pour prévenir cet effet.
N'allaitez pas pendant votre traitement par Zebinix. On ne sait pas si le médicament passe dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible que Zebinix entraîne l'apparition de vertiges, de somnolence ou d'une vision trouble, en
particulier en début de traitement. Si vous ressentez ce type de symptômes, ne conduisez, ni n'utilisez
aucune machine.
3.
Comment prendre Zebinix
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin .
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Chez l'adulte
400 mg une fois par jour pendant une ou deux semaines, puis augmentation de la dose jusqu'à la dose
d'entretien. Votre médecin décidera si vous devez prendre cette dose pendant une ou deux semaines.
Dose d'entretien
La dose d'entretien habituelle est de 800 mg une fois par jour.
En fonction de votre réponse à Zebinix, il est possible d'augmenter votre dose jusqu'à
1 200 mg une fois par jour. Si vous prenez Zebinix seul, votre médecin peut considérer que une dose
de 1 600 mg une fois par jour puisse être nécessaire.
Troubles rénaux
Si vous avez des problèmes de reins, vous recevrez généralement une dose moins forte de Zebinix.
Votre médecin décidera de la dose qui vous convient le mieux. Zebinix n'est pas recommandé en cas
de problèmes sévères des reins.
Personnes âgées (de plus de 65 ans)
Si vous êtes âgé(e) et prenez Zebinix seul, la dose de 1 600 mg n'est pas adaptée à votre cas.
Enfants de plus de 6 ans
Dose en début de traitement
La dose en début de traitement est de 10 mg par kg de poids corporel en une seule prise par jour
pendant une ou deux semaines, avant de passer à la dose d'entretien.
Dose d'entretien
En fonction de la réponse à Zebinix, la dose peut être augmentée de 10 mg par kg de poids corporel, à
des intervalles d'une ou deux semaines, jusqu'à 30 mg par kg de poids corporel. La dose maximale est
de 1200 mg une fois par jour.
Enfants pesant 60 kilos ou plus
Les enfants pesant 60 kilos ou plus doivent prendre la même dose que les adultes.
Une autre forme de ce médicament, par exemple la suspension buvable, peut être mieux adaptée aux
enfants. Renseignez-vous auprès de votre médecin ou de votre pharmacien.
Mode et voie d'administration
Zebinix est à usage orale. Comprimé à avaler avec un verre d'eau.
Les comprimés de Zebinix peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé entier, vous pouvez l'écraser et l'ajouter à une petite
quantité d'eau ou de compote de pommes en veillant à prendre immédiatement toute la dose.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
Si vous avez pris plus de Zebinix que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement pris plus de Zebinix que vous n'auriez dû, vous risquez de présenter
plus de crises convulsives ou vous pouvez sentir que votre rythme cardiaque est irrégulier ou plus
rapide. Contactez un médecin immédiatement ou rendez-vous dans un hôpital si vous ressentez un de
ces symptômes. Prenez votre boîte de médicament avec vous. Ainsi, le médecin qui vous examinera
saura exactement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Zebinix
Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez et continuez
votre traitement comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous
avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Zebinix
augmenter. Seul votre médecin peut décider de la durée de votre traitement par Zebinix. Si votre
médecin décide d'interrompre votre traitement par Zebinix, il en diminuera la dose progressivement. Il
est important de bien suivre ses instructions afin d'éviter que vos symptômes ne s'aggravent.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent s'avérer très graves. Si vous ressentez ce type de symptômes,
arrêtez de prendre Zebinix et contactez un médecin immédiatement ou allez directement à l'hôpital, car
il est possible que vous deviez prendre un traitement d'urgence :
· cloques ou décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, éruption cutanée, problèmes
pour respirer ou déglutir (avaler), gonflement des lèvres, du visage, des paupières, de la gorge ou
de la langue. Ces symptômes peuvent être le signe d'une réaction allergique.
Les effets indésirables
très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10) sont :
· tête qui tourne ou envie de dormir
Les effets indésirables
fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10) sont :
· manque d'équilibre ou sensation que le sol tourne ou flotte
· nausées ou vomissements
· maux de tête
· diarrhée
· vision double ou floue
· difficulté à se concentrer
· sensation de faiblesse ou de fatigue
· tremblements
· éruption cutanée
· analyses sanguines montrant un faible taux de sodium
· appétit diminué
· troubles du sommeil
· difficultés de coordination des mouvements (ataxie)
· prise de poids.
Les effets indésirables
peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
sont :
· maladresse
· allergies
· constipation
· crises
· hypothyroïdie (les symptômes incluent diminution du niveau des hormones thyroïdiennes (détecté
lors d'une prise de sang), une intolérance au froid, un épaississement de la langue, des ongles ou
des cheveux fins et cassants et une faible température corporelle).
· problèmes de foie (tels qu'une augmentation des enzymes du foie)
· hypertension ou augmentation importante de la pression artérielle
· hypotension ou chute de la pression artérielle au passage de la position assise à la position debout
· analyses sanguines montrant un faible taux de sels (y compris chloride) ou une baisse du nombre
de globules rouges
· déshydratation
· mouvements involontaires des yeux, vision floue ou yeux rouges
· brulûre thermique
· troubles de la mémoire ou oublis
· pleurs, dépression, nervosité ou confusion, manque d'intérêt ou d'émotion pour les choses
· incapacité à parler ou à écrire ou à comprendre le langage parlé ou écrit
· agitation
· déficit de l'attention/hyperactivité
· irritabilité
· troubles de l'humeur ou hallucinations
· difficulté à parler
· saignements de nez
· douleur à la poitrine
· picotement et/ou engourdissement dans une quelconque partie du corps
· migraine
· sensations de brûlure
· sensation anormale au toucher
· troubles de l'odeur
· tintements dans les oreilles (acouphènes)
· troubles auditifs
· gonflement des jambes et des bras
· brûlures d'estomac, troubles gastriques, douleurs abdominales, gaz et gêne abdominale ou bouche
sèche
· selles brun sombre
· inflammation des gencives ou mal aux dents
· sueurs ou sécheresse de la peau
· démangeaisons
· modification de l'apparence de la peau (ex. peau rougeâtre)
· perte des cheveux
· infection des voies urinaires
· sensation générale de faiblesse, mal-être ou frissons
· perte de poids douleurs musculaires, douleurs dans les membres, faiblesse musculaire
· trouble du métabolisme osseux
· augmentation des protéines osseuses
· bouffées de chaleur, extrémités froides
· rythme cardiaque plus lent ou irrégulier
· sensation de somnolence extrême
· sédation
· troubles du mouvement d'origine neurologique entraînant la contraction des muscles et
l'apparition de mouvements involontaires et répétitifs ou de postures anormales (les symptômes
incluent des tremblements, des douleurs et des crampes)
· toxicité médicamenteuse
· anxiété.
Les effets indésirables de
fréquence indéterminée (ne pouvant être déterminée sur la base des
données disponibles) sont :
· une baisse du nombre de plaquettes dans le sang conduisant à un risque accru de saignements ou
d'ecchymoses (bleus)
· douleurs sévères dans le dos et l'estomac (causé pour une inflammation du pancréas)
· baisse du nombre de globules blancs avec augmentation du risque d'infections
· taches en forme de « cocardes » ou de plaques circulaires rougeâtres avec souvent des bulles
centrales, décollement de la peau, ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des parties génitales et
des yeux, yeux rouges et gonflés, pouvant être précédés de fièvre et/ou de symptômes de type
grippal (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique)
étendue, fièvre, augmentations des enzymes hépatiques, résultats anormaux des tests sanguins
(éosinophilie), ganglions enflés et atteinte d'autres organes du corps (réaction à un médicament
avec éosinophilie et symptômes systémiques, également connue sous le nom de syndrome DRESS
ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse)
· réaction allergique grave provoquant le gonflement du visage, de la gorge, des mains, des pieds,
des chevilles ou de la partie inférieure des jambes
· urticaire (éruption cutanée accompagnée de démangeaisons)
· léthargie, confusion, contractions musculaires ou aggravation significative des convulsions
(symptômes possibles de faibles taux de sodium dans le sang en raison d'une sécrétion
inappropriée d'hormone antidiurétique).
L'utilisation de Zebinix est associée à une anomalie de l'ECG (électrocardiogramme) appelée
« allongement de l'intervalle PR ». Des effets indésirables liés à cette anomalie de l'ECG (ex.
évanouissement et ralentissement du rythme cardiaque) peuvent survenir.
On a rapporté des cas de troubles osseux incluant ostéopénie et ostéoporose (amincissement des os) et
fractures des antiépileptiques structurellement proches comme carbamazépine and oxcarbazépine.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, si vous êtes sous traitement prolongé, si vous avez
des antécédents d'ostéoporose ou si vous prenez des stéroïdes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Zebinix
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur les plaquettes, le flacon et la
boîte après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient Zebinix
· La substance active est l'acétate d'eslicarbazépine. Chaque comprimé contient 800 mg d'acétate
d'eslicarbazépine.
· Les autres composants sont : povidone K29/32, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.
Qu'est-ce que Zebinix et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de Zebinix 800 mg sont blancs et de forme oblongue, d'une longueur de 19 mm. Ils
portent la mention « ESL 800 » gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face. Le
comprimé peut être divisé en doses égales.
des conditionnements multiples composés de 180 (2x90) comprimés, ainsi qu'en flacons (PEHD)
munis d'une fermeture de sécurité enfant dans des boîtes de 90 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
BIAL - Portela & Cª , S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
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Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Zebinix 50 mg suspension buvable
Acétate d'eslicarbazépine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament ou de le donner à votre
enfant car elle contient des informations importantes pour vous
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que Zebinix et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
3.
Comment prendre Zebinix
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Zebinix
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est ce que Zebinix et dans quel cas est il utilisé
Zebinix contient la substance active acétate d'eslicarbazépine.
Zebinix appartient à la famille des médicaments antiépileptiques, des médicaments utilisés dans le
traitement de l'épilepsie, une maladie au cours de laquelle la personne souffre de convulsions ou de
« crises » à répétition.
Zebinix est indiqué :
· seul (monothérapie) chez des patients adultes ayant un diagnostic récent d'épilepsie
· avec d'autres médicaments antiépileptiques (traitement adjuvant)chez les adultes, les
adolescents et les enfants de plus de 6 ans qui présentent des crises touchant une partie de leur
cerveau (crises partielles). Ce type de crises peut être suivi ou non d'un autre type de crises
touchant la totalité du cerveau (généralisation secondaire).
Zebinix vous a été prescrit par votre médecin afin de réduire le nombre de crises.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zebinix
Ne prenez jamais Zebinix:
· si vous êtes allergique à l'acétate d'eslicarbazépine ou à d'autres dérivés des carboxamides (ex.
carbamazépine ou oxcarbazépine, des médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie) ou
à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.1
· si vous souffrez d'un certain type de troubles du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire
(AV) du 2ème ou 3ème degré)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Zebinix.
Contactez immédiatement votre médecin :
cutanée, d'une difficulté à avaler ou à respirer, d'un gonflement des lèvres, du visage, des
paupières, de la gorge ou de la langue, car ces symptômes peuvent être le signe d'une réaction
allergique.
· si vous souffrez de confusion mentale, d'une aggravation des crises ou d'une diminution de
votre état de conscience, car ces symptômes peuvent être le signe d'une hyponatrémie (faible
taux de sodium dans le sang).
Parlez-en avec votre médecin :
· si vous avez des problèmes de reins, car votre médecin pourrait avoir besoin d'ajuster votre dose
de Zebinix. Notez que Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
d'insuffisance rénale sévère.
· si vous avez des problèmes de foie. Zebinix ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant
de problèmes hépatiques sévères.
· si vous prenez un médicament susceptible d'entraîner une anomalie de l'ECG
(électrocardiogramme) appelée « allongement de l'intervalle PR ». Si vous avez un doute à ce
sujet, n'hésitez pas à en discuter avec votre médecin.
· si vous souffrez/avez souffert d'une maladie du coeur comme l'insuffisance cardiaque ou la crise
cardiaque, ou d'un quelconque trouble du rythme cardiaque.
· si vous souffrez de crises débutant par une décharge électrique diffuse touchant les deux côtés
du cerveau
Un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques ont eu des pensées autodestructrices ou
suicidaires. Si vous avez ce type de pensées au cours de votre traitement par Zebinix, contactez votre
médecin immédiatement.
Il est possible que Zebinix entraîne l'apparition de vertiges et/ou de somnolence, en particulier en
début de traitement. La prise de Zebinix exige donc une prudence toute particulière afin d'éviter
l'apparition de chutes accidentelles.
Faites attention avec Zebinix :
Des réactions cutanées graves et potentiellement fatales incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la
nécrolyse épidermique toxique et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportées après commercialisation chez des
patients traités par Zebinix.
Si vous développez une éruption cutanée grave ou tout autre symptôme cutané (voir rubrique 4),
arrêtez de prendre Zebinix et contactez votre médecin et demandez immédiatement un avis médical.
Chez des patients d'origine chinoise (Han) ou thaïlandaise la probabilité d'apparition de réactions
cutanées sévères associées à la carbamazépine ou à des composés chimiquement apparentés peut être
écartée par une analyse sanguine de ces patients. Votre docteur pourra vous conseiller si un test
sanguin est nécessaire avant de prendre Zebinix.
Enfants
Zebinix ne doit pas être donné à l'enfant de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Zebinix
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Ceci au cas où l'un d'entre eux aurait un effet sur l'action de Zebinix ou si
Zebinix aurait un quelconque effet sur leur action. Indiquez à votre médecin si vous prenez :
· de la phénytoïne (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie), car il est possible qu'il
doive en ajuster la dose.
· de la carbamazépine (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie), car votre dose peut
devoir être ajustée et les effets secondaires suivants de Zebinix peuvent survenir plus
fréquemment : vision double, coordination anormale et vertiges.
· de la simvastatine (une substance utilisée pour abaisser le niveau de cholestérol) car votre dose
peut devoir être ajustée.
· de la rosuvastine (une substance utilisée pour abaisser le cholestérol).
· un anticoagulant appelé warfarine.
· des antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
· ne prenez jamais d'oxcarbazépine (une substance utilisée dans le traitement de l'épilepsie) avec
Zebinix, car la sécurité d'emploi de leur association n'est pas établie.
Voir la rubrique «Grossesse et allaitement» pour plus d'informations sur la contraception.
Grossesse et allaitement
Il n'est pas recommandé de prendre Zebinix si vous êtes enceinte, car les effets de Zebinix sur la
grossesse et l'enfant à naître ne sont pas connus.
Si vous prévoyez une grossesse, consultez votre médecin avant d'arrêter votre contraception et avant
de commencer une grossesse. Votre médecin pourrait décider de changer votre traitement.
Il existe peu de données concernant l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine chez la femme enceinte.
Les études menées ont montré une augmentation du risque de malformations congénitales
(malformations chez le nouveau-né) et de problèmes de développement neurologique (développement
du cerveau) chez les enfants dont la mère était traitée par antiépileptiques, en particulier lorsque plus
d'un médicament antiépileptique sont pris en même temps.
Si vous êtes ou pensez être enceinte, informez-en immédiatement votre médecin. Vous ne devez pas
arrêter de prendre votre médicament tant que vous n'en avez pas parlé avec votre médecin. Arrêter
votre traitement sans consulter votre médecin pourrait provoquer des crises potentiellement
dangereuses pour vous et votre enfant à naître. Votre médecin pourra décider de changer votre
traitement.
Si vous êtes une femme en âge de procréer et ne prévoyez pas de grossesse, vous devez utiliser un
moyen de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix. Zebinix peut interférer avec
l'action des contraceptifs hormonaux, tels que la pilule contraceptive et réduire leur efficacité dans la
prévention des grossesses. Il est par conséquent recommandé d'utiliser d'autres formes de
contraception sûres et efficaces pendant tout le traitement par Zebinix. En cas d'interruption du
traitement par Zebinix, vous devez continuer à utiliser une méthode de contraception efficace jusqu'à
la fin de votre cycle menstruel en cours.
Si vous prenez Zebinix pendant la grossesse, votre enfant est également exposé à un risque de
problèmes hémorragiques juste après la naissance. Votre médecin pourra vous donner, ainsi qu'à votre
enfant, un médicament pour prévenir cet effet.
N'allaitez pas pendant votre traitement par Zebinix. On ne sait pas si le médicament passe dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible que Zebinix entraîne l'apparition de vertiges, de somnolence ou d'une vision trouble, en
particulier en début de traitement. Si vous ressentez ce type de symptômes, ne conduisez, ni n'utilisez
aucune machine.
Zebinix contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et des sulfites
La suspension buvable Zebinix contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) qui peut entraîner
des réactions allergiques (éventuellement à retardement), et des sulfites qui peuvent dans de rares cas
provoquer des réactions d'hypersensibilité et des bronchospasmes.
3.
Comment prendre Zebinix
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Chez l'adulte
Dose en début de traitement
400 mg une fois par jour pendant une ou deux semaines, puis augmentation de la dose jusqu'à la dose
d'entretien. Votre médecin décidera si vous devez prendre cette dose pendant une ou deux semaines.
Dose d'entretien
La dose d'entretien habituelle est de 800 mg une fois par jour.
En fonction de votre réponse à Zebinix, il est possible d'augmenter votre dose jusqu'à
1 200 mg une fois par jour. Si vous prenez Zebinix seul, votre médecin peut considérer que une dose
de 1 600 mg une fois par jour puisse être nécessaire.
Troubles rénaux
Si vous avez des problèmes de reins, vous recevrez généralement une dose moins forte de Zebinix.
Votre médecin décidera de la dose qui vous convient le mieux. Zebinix n'est pas recommandé en cas
de problèmes sévères des reins.
Personnes âgées (de plus de 65 ans)
Si vous êtes âgé(e) et prenez Zebinix seul, la dose de 1 600 mg n'est pas adaptée à votre cas.
Enfants de plus de 6 ans
Dose en début de traitement
La dose en début de traitement est de 10 mg par kg de poids corporel en une seule prise par jour
pendant une ou deux semaines, avant de passer à la dose d'entretien.
Dose d'entretien
En fonction de la réponse à Zebinix, la dose peut être augmentée de 10 mg par kg de poids corporel, à
des intervalles d'une ou deux semaines, jusqu'à 30 mg par kg de poids corporel. La dose maximale est
de 1200 mg une fois par jour.
Enfants pesant 60 kilos ou plus
Les enfants pesant 60 kilos ou plus doivent prendre la même dose que les adultes.
Une autre forme de ce médicament, par exemple la suspension buvable, peut être mieux adaptée aux
enfants. Renseignez-vous auprès de votre médecin ou de votre pharmacien.
Mode et voie d'administration
Zebinix est à usage orale.
La suspension buvable Zebinix peut être prise au cours ou en dehors des repas.
Agitez bien le flacon avant utilisation.
Utilisez toujours la seringue orale fournie pour prendre votre médicament.
Mode d'emploi :
1ère étape : sortez le flacon, la seringue orale et l'embout adaptateur de la boîte.
l'enfonçant et en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre (vers la gauche).
3e étape : insérez l'embout adaptateur dans le goulot du flacon. Il peut être nécessaire d'exercer une
légère force sur l'embout adaptateur pour qu'il soit bien en place. Une fois inséré, l'embout adaptateur
ne doit plus être retiré du flacon. Le flacon peut être refermé avec le bouchon même avec l'embout
adaptateur en place.
4e étape : pour faciliter le dosage, déterminez le volume souhaité dans la seringue en déplaçant le
piston. Insérez la pointe de la seringue orale dans l'ouverture de l'embout adaptateur tout en
maintenant le flacon à la verticale. Poussez le piston jusqu'en bas. La pression ainsi créée dans le
flacon aide à obtenir la dose souhaitée en poussant la suspension hors du flacon dans la seringue orale.
Tirez doucement le piston de la seringue orale jusqu'au volume souhaitée.
6e étape : s'il y a des bulles d'air dans la seringue, poussez le piston vers le haut juste assez pour faire
sortir les plus grosses bulles. Ensuite, tirez doucement le piston pour revenir à la dose prescrite par
votre médecin.
7e étape : remettez le flacon en position initiale et retirez toute la seringue orale du flacon. Veillez à ne
pas appuyer sur le piston lors du retrait de la seringue.
la droite).
9e étape : introduisez la seringue orale dans la bouche, contre l'intérieur de la joue. Appuyez
doucement sur le piston jusqu'au bout pour libérer Zebinix dans la bouche.
10e étape : rincez la seringue orale vide après chaque utilisation dans un verre d'eau propre. Répétez
cette opération trois fois.
Rangez le flacon et la seringue orale dans la bôite jusqu'à la prochaine utilisation.
Si vous avez pris plus de Zebinix que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement pris plus de Zebinix que vous n'auriez dû, vous risquez de présenter
plus de crises convulsives ou vous pouvez sentir que votre rythme cardiaque est irrégulier ou plus
rapide. Contactez un médecin immédiatement ou rendez-vous dans un hôpital si vous ressentez un de
ces symptômes. Prenez votre boîte de médicament avec vous. Ainsi, le médecin qui vous examinera
saura exactement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Zebinix
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez et continuez votre
traitement comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Zebinix
N'arrêtez jamais votre traitement brutalement, ou vous pourriez voir la fréquence de vos crises
augmenter. Seul votre médecin peut décider de la durée de votre traitement par Zebinix. Si votre
médecin décide d'interrompre votre traitement par Zebinix, il en diminuera la dose progressivement. Il
est important de bien suivre ses instructions afin d'éviter que vos symptômes ne s'aggravent.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent s'avérer très graves. Si vous ressentez ce type de symptômes,
arrêtez de prendre Zebinix et contactez un médecin immédiatement ou allez directement à l'hôpital, car
il est possible que vous deviez prendre un traitement d'urgence :
· cloques ou décollement de la peau et/ou des membranes muqueuses, éruption cutanée, problèmes
pour respirer ou déglutir (avaler), gonflement des lèvres, du visage, des paupières, de la gorge ou
de la langue. Ces symptômes peuvent être le signe d'une réaction allergique.
· tête qui tourne ou envie de dormir
Les effets indésirables
fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10) sont :
· manque d'équilibre ou sensation que le sol tourne ou flotte
· nausées ou vomissements
· maux de tête
· diarrhée
· vision double ou floue
· difficulté à se concentrer
· sensation de faiblesse ou de fatigue
· tremblements
· éruption cutanée
· analyses sanguines montrant un faible taux de sodium
· appétit diminué
· troubles du sommeil
· difficultés de coordination des mouvements (ataxie)
· prise de poids.
Les effets indésirables
peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
sont :
· maladresse
· allergies
· constipation
· crises
· hypothyroïdie (les symptômes incluent diminution du niveau des hormones thyroïdiennes (détecté
lors d'une prise de sang), une intolérance au froid, un épaississement de la langue, des ongles ou
des cheveux fins et cassants et une faible température corporelle).
· problèmes de foie (tels qu'une augmentation des enzymes du foie)
· hypertension ou augmentation importante de la pression artérielle
· hypotension ou chute de la pression artérielle au passage de la position assise à la position debout
· analyses sanguines montrant un faible taux de sels (y compris chloride) ou une baisse du nombre
de globules rouges
· déshydratation
· mouvements involontaires des yeux, vision floue ou yeux rouges
· chutes
· brulûre thermique
· troubles de la mémoire ou oublis
· pleurs, dépression, nervosité ou confusion, manque d'intérêt ou d'émotion pour les choses
· incapacité à parler ou à écrire ou à comprendre le langage parlé ou écrit
· agitation
· déficit de l'attention/hyperactivité
· irritabilité
· troubles de l'humeur ou hallucinations
· difficulté à parler
· saignements de nez
· douleur à la poitrine
· picotement et/ou engourdissement dans une quelconque partie du corps
· migraine
· sensations de brûlure
· sensation anormale au toucher
· troubles de l'odeur
· tintements dans les oreilles (acouphènes)
· troubles auditifs
· gonflement des jambes et des bras
sèche
· selles brun sombre
· inflammation des gencives ou mal aux dents
· sueurs ou sécheresse de la peau
· démangeaisons
· modification de l'apparence de la peau (ex. peau rougeâtre)
· perte des cheveux
· infection des voies urinaires
· sensation générale de faiblesse, mal-être ou frissons
· perte de poids
· douleurs musculaires, douleurs dans les membres, faiblesse musculaire
· trouble du métabolisme osseux
· augmentation des protéines osseuses
· bouffées de chaleur, extrémités froides
· rythme cardiaque plus lent ou irrégulier
· sensation de somnolence extrême
· sédation
· troubles du mouvement d'origine neurologique entraînant la contraction des muscles et
l'apparition de mouvements involontaires et répétitifs ou de postures anormales (les symptômes
incluent des tremblements, des douleurs et des crampes)
· toxicité médicamenteuse
· anxiété
Les effets indésirables de
fréquence indéterminée (ne pouvant être déterminée sur la base des
données disponibles) sont :
· une baisse du nombre de plaquettes dans le sang conduisant à un risque accru de saignements ou
d'ecchymoses (bleus)
· douleurs sévères dans le dos et l'estomac (causé pour une inflammation du pancréas)
· baisse du nombre de globules blancs avec augmentation du risque d'infections
· taches en forme de « cocardes » ou de plaques circulaires rougeâtres avec souvent des bulles
centrales, décollement de la peau, ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des parties génitales et
des yeux, yeux rouges et gonflés, pouvant être précédés de fièvre et/ou de symptômes de type
grippal (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique)
· initiallement, symptômes de type grippal, éruption cutanée au visage puis éruption cutanée
étendue, fièvre, augmentations des enzymes hépatiques, résultats anormaux des tests sanguins
(éosinophilie), ganglions enflés et atteinte d'autres organes du corps (réaction à un médicament
avec éosinophilie et symptômes systémiques, également connue sous le nom de syndrome DRESS
ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse)
· réaction allergique grave provoquant le gonflement du visage, de la gorge, des mains, des pieds,
des chevilles ou de la partie inférieure des jambes
· urticaire (éruption cutanée accompagnée de démangeaisons)
· léthargie, confusion, contractions musculaires ou aggravation significative des convulsions
(symptômes possibles de faibles taux de sodium dans le sang en raison d'une sécrétion
inappropriée d'hormone antidiurétique).
L'utilisation de Zebinix est associée à une anomalie de l'ECG (électrocardiogramme) appelée
« allongement de l'intervalle PR ». Des effets indésirables liés à cette anomalie de l'ECG (ex.
évanouissement et ralentissement du rythme cardiaque) peuvent survenir.
On a rapporté des cas de troubles osseux incluant ostéopénie et ostéoporose (amincissement des os) et
fractures des antiépileptiques structurellement proches comme carbamazépine and oxcarbazépine.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien, si vous êtes sous traitement prolongé, si vous avez
des antécédents d'ostéoporose ou si vous prenez des stéroïdes.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Zebinix
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après EXP.
La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Après ouverture du flacon, vous pouvez utiliser le contenu pendant 2 mois maximum.
Pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient Zebinix
· La substance active est l'acétate d'eslicarbazépine. Chaque ml de suspension orale contient 50 mg
d'acétate d'eslicarbazépine.
Les autres composants sont : gomme xanthane (E415), stéarate de macrogol 100,
parahydroxybenzoate de méthyle (E218), saccharinate de sodium (E954), arôme artificiel tutti-
frutti (contient de la maldodextrine, du propylène glycol, des arômes naturels et artificiels et de la
gomme arabique (E414)), arôme de masquage (contient du propylène glycol, de l'eau et des arômes
naturels et artificiels) et eau purifiée.
Qu'est-ce que Zebinix et contenu de l'emballage extérieur
Zebinix 50 mg/ml est une suspension buvable blanche à blanc cassé.
La suspension buvable est présentée en flacon de verre ambre avec fermeture de sécurité enfant en
polypropylène, contenant 200 ml de suspension buvable, dans une boîte en carton. Chaque boîte en
carton contient une seringue en polypropylène d'un volume de 10 ml graduées par incréments de
0,2 ml, et un embout adaptateur en copolymère.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
BIAL - Portela & Cª , S.A., À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tél. : +351 22 986 61 00
Fax : +351 22 986 61 99
E-mail : info@bial.com
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Luxembourg/Luxemburg
BIAL-Portela & Cª., S.A.
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Tél/Tel: + 351 22 986 61 00
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(Portugal)
(Portugal)
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(Portugália)
Ceská republika
Malta
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(Portugália)
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(Portugalija)
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Annexe IV
Conclusions scientifiques et motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise
sur le marché
d'eslicarbazépine, les conclusions scientifiques sont les suivantes:
Syndrome de type SIADH
Sur la base des données disponibles sur le SIADH ou syndrome de type SIADH, deux cas avec une
relation probable et 13 cas avec une relation causale possible avec l'ESL ont été identifiés - le PRAC
considère que les informations sur le produit doivent être mises à jour en conséquence. La formulation
proposée est conforme aux informations d'autres agents de la famille des dibenzazépines, à savoir la
carbamazépine et l'oxcarbazépine.
Trouble hépatique lié au médicament
Sur la base des données disponibles sur les troubles hépatiques liés au médicament, six cas
d'augmentation de la gamma-glutamyltransférase étaient potentiellement liés à l'ESL selon RUCAM.
Les preuves de l'existence de DILI plus graves, c'est-à-dire d'une hépatite aiguë ou d'une lésion
hépatocellulaire, n'étaient pas suffisantes pour établir une relation de cause à effet. Il n'y a eu qu'un seul
cas de DILI plus sévère (hépatite aiguë) avec un arrêt du traitement (déchallenge) positif suggestif pour
l'ESL (possible selon RUCAM). L'augmentation des transaminases pouvant s'accompagner d'une
augmentation de la GGT, il est recommandé d'utiliser le terme général « augmentation des enzymes
hépatiques ».
Utilisation pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer
Sur la base des données disponibles sur l'utilisation pendant la grossesse et chez les femmes en âge de
procréer, le PRAC recommande de mettre à jour la formulation de la section 4.6. Actuellement, il n'y a
aucune information indiquant si l'utilisation de l'ESL est recommandée ou non pendant la grossesse.
De plus, les informations fournies doivent être modifiées selon les informations des autres médicaments
antiépileptiques récemment révisées dans le but de refléter les informations concernant les risques
associés à l'utilisation pendant la grossesse, la nécessité d'une contraception efficace et de conseils
dispensés aux femmes en âge de procréer et le potentiel d'interaction avec la contraception hormonale,
afin de fournir un niveau d'information similaire.
Le CMDP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives à l'acétate d'eslicarbazépine, le CMDP estime que
le rapport bénéfice-risque du médicament contenant l'acétate d'eslicarbazépine demeure inchangé,
sous réserve des modifications proposées des informations sur le produit.
Le CMDP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS