Zaltrap 25 mg/ml
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZALTRAP 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 25 mg d’aflibercept*.
Un flacon de 4 ml de solution à diluer contient 100 mg d’aflibercept.
Un flacon de 8 ml de solution à diluer contient 200 mg d’aflibercept.
* Aflibercept est produit par la technologie de l’ADN recombinant dans un système d’expression
mammifère de cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) K1.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque flacon de 4 ml contient 0,484 mmol de sodium, soit 11,118 mg de sodium, et chaque flacon de
8 ml contient 0,967 mmol de sodium, soit 22,236 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).
La solution à diluer est une solution limpide, incolore à jaune pâle.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
ZALTRAP en association avec la chimiothérapie irinotécan/5-fluorouracile/acide folinique(FOLFIRI)
est indiqué chez les adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRM) résistant ou ayant
progressé après un traitement à base d’oxaliplatine.
4.2
Posologie et mode d’administration
ZALTRAP doit être administré sous le contrôle d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des
agents antinéoplasiques.
Posologie
La dose recommandée de ZALTRAP est de 4 mg/kg de poids corporel, administrée par perfusion
intraveineuse d’1 heure, suivie du schéma posologique de FOLFIRI. Ceci est considéré comme étant
un cycle de traitement.
Le schéma posologique de FOLFIRI à utiliser est irinotécan 180 mg/m
2
administré par perfusion
intraveineuse pendant 90 minutes et acide folinique (composé racémique dl) 400 mg/m², administrée
par perfusion intraveineuse pendant 2 heures le jour 1 au même moment, à l’aide d’une tubulure avec
branchement en Y, suivis par du 5-fluorouracile (5–FU) 400 mg/m² administré en bolus intraveineux,
suivi par du 5–FU 2 400 mg/m² administré par perfusion intraveineuse continue pendant 46 heures.
Le cycle de traitement est répété toutes les 2 semaines.
2
Le traitement par ZALTRAP devra être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à
apparition d’une toxicité inacceptable.
Modification de la posologie
ZALTRAP doit être interrompu en cas de (voir rubrique 4.4) :
•
Hémorragie grave
•
Perforation gastro-intestinale (GI)
•
Formation d’une fistule
•
Hypertension non contrôlée de manière adéquate par un traitement antihypertenseur ou
survenue d’une crise hypertensive ou d’une encéphalopathie hypertensive
•
Insuffisance cardiaque et diminution de la fraction d’éjection
•
Événements thromboemboliques artériels (ETA)
•
Événements thromboemboliques veineux de grade 4 (incluant l’embolie pulmonaire)
•
Syndrome néphrotique ou microangiopathie thrombotique (MAT)
•
Réactions d’hypersensibilité graves (incluant bronchospasme, dyspnée, angiœdème et
anaphylaxie) (voir les rubriques 4.3 et 4.4)
•
Plaie dont la cicatrisation est compromise et nécessitant une intervention médicale
•
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (également connu sous le nom de
syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLEPR))
ZALTRAP doit être suspendu temporairement pendant au moins 4 semaines avant toute intervention
chirurgicale prévue (voir rubrique 4.4).
Report du traitement par ZALTRAP/FOLFIRI ou modification de la dose
Neutropénie ou thrombocytopénie
L’administration de ZALTRAP/FOLFIRI doit être retardée
(voir rubriques 4.4 et 4.8)
jusqu’à obtention d’une numération des neutrophiles
1,5 x 10
9
/l ou une numération plaquettaire
75 x 10
9
/l.
Neutropénie fébrile ou septicémie
La dose d’irinotécan doit être réduite de 15 à 20 % dans les
neutropénique
cycles suivants.
En cas de récidive, les doses de 5–FU en bolus et perfusion
doivent être également réduites de 20 % dans les cycles
suivants.
En cas de récidive après les diminutions des doses
d’irinotécan et de 5–FU, on peut envisager de réduire la
dose de ZALTRAP à 2 mg/kg.
L’utilisation du facteur de croissance hématopoïétique (G-
CSF) peut être envisagée.
La perfusion doit être suspendue temporairement jusqu’à la
résolution de la réaction. Un traitement avec des
corticostéroïdes et/ou des antihistaminiques peut être utilisé
si cliniquement indiqué.
Un traitement préalable par corticostéroïdes et/ou
antihistaminiques peut être envisagé pour les cycles
suivants.
ZALTRAP/FOLFIRI devrait être interrompu, et un
traitement médical approprié devrait être administré.
Réactions d’hypersensibilité légères à
modérées à ZALTRAP (incluant
bouffées vasomotrices, rash, urticaire
et prurit)
(voir rubrique 4.4)
Réactions d’hypersensibilité graves
(incluant bronchospasme, dyspnée,
angiœdème et anaphylaxie)
(voir rubriques 4.3 et 4.4)
Report du traitement par ZALTRAP et modification de la dose
3
Hypertension
(voir rubrique 4.4)
Le traitement par ZALTRAP devrait être suspendu
temporairement jusqu’à ce que l’hypertension soit
contrôlée.
En cas d’hypertension récidivante médicalement
significative ou sévère, malgré un traitement adapté,
ZALTRAP
devra être suspendu jusqu’à ce que l’hypertension soit
contrôlée, et la dose devra être réduite à 2 mg/kg pour les
cycles suivants.
Le traitement par ZALTRAP doit être suspendu en cas de
protéinurie ≥ 2 grammes par 24 heures et repris lorsque la
protéinurie revient à < 2 grammes par 24 heures
Protéinurie
(voir rubrique 4.4)
En cas de récidive, le traitement devra être suspendu
jusqu’à ce que la protéinurie soit < 2 grammes par
24 heures, et la dose est alors réduite à 2 mg/kg.
Modification de la posologie de FOLFIRI dans le cadre d’une utilisation en association avec
ZALTRAP
Stomatite grave et syndrome
La dose de 5–FU administrée en bolus doit être réduite et la
d’érythrodysesthésie palmo-plantaire dose de perfusion doit être réduite de 20 %.
Diarrhée grave
La dose d’irinotécan devra être réduite de 15 à 20 %.
En cas de récidive de la diarrhée grave dans les cycles
suivants, les doses de 5–FU en bolus et par perfusion
devront être également réduites de 20 %.
Si la diarrhée grave persiste avec les deux diminutions de
doses, le traitement par FOLFIRI devra être interrompu.
Un traitement par médicaments anti-diarrhéiques et la
réhydratation peuvent être utilisés si nécessaire.
Pour les toxicités supplémentaires liées à l’irinotécan, au 5–FU ou à la acide folinique, se reporter aux
résumés des caractéristiques des produits respectifs en vigueur.
Populations particulières
Patients âgés
Dans l’étude pivot sur le CCRM, 28,2 % des patients étaient dans la tranche d’âge de ≥ 65 à < 75 ans,
et 5,4 % des patients étaient âgés ≥ 75 ans. Aucun ajustement de la posologie de ZALTRAP n’est
requis chez les personnes âgées.
Insuffisance hépatique
Aucune étude formelle avec ZALTRAP n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique (voir rubrique 5.2). Les données cliniques suggèrent qu’aucun changement dans la
posologie d’aflibercept n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à
modérée. Il n’existe aucune donnée portant sur l’administration d’aflibercept chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique grave.
4
Insuffisance rénale
Aucune étude formelle avec ZALTRAP n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance rénale
(voir rubrique 5.2). Les données cliniques suggèrent qu’aucun changement dans la posologie initiale
d’aflibercept n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Il
existe des données très limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave ; par conséquent,
ces patients doivent être traités avec prudence.
Population pédiatrique
Il n’y a pas d’utilisation justifiée du ZALTRAP dans la population pédiatrique dans l’indication du
cancer colorectal métastatique.
Mode d’administration
ZALTRAP doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse pendant 1 heure. En raison de
l’hyperosmolalité (1 000 mOsmol/kg) de la solution à diluer de ZALTRAP, le soluté ZALTRAP non
dilué ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide ou bolus. ZALTRAP ne doit pas
être administré par injection intravitréenne (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Chaque flacon de solution à diluer pour perfusion est seulement à usage unique (dose unique).
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, et pour les sets de
perfusion nécessaires à l’administration, voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à aflibercept ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Utilisation ophtalmique/intravitréenne en raison des propriétés hyperosmotiques de ZALTRAP (voir
rubrique 4.4).
Pour les contre-indications liées aux composants de FOLFIRI (irinotécan, 5–FU et acide folinique), se
reporter aux résumés des caractéristiques des produits respectifs en vigueur.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Hémorragie
Un risque accru d’hémorragie, notamment des événements hémorragiques graves et parfois fatals, a
été rapporté chez des patients traités avec aflibercept (voir rubrique 4.8).
Les patients doivent être surveillés de manière à déceler les signes et symptômes de saignement GI et
autre saignement grave. Aflibercept ne devra pas être administré aux patients présentant une grave
hémorragie (voir rubrique 4.2).
Une thrombocytopénie a été rapportée chez des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI. La
surveillance de la numération formule sanguine (NFS) et de la numération plaquettaire est
recommandée au départ, avant le début de chaque cycle d’aflibercept, et si nécessaire sur le plan
clinique. L’administration de ZALTRAP/FOLFIRI devra être retardée jusqu’à ce que la numération
plaquettaire soit
75 x 10
9
/l (voir rubrique 4.2).
Perforation gastro-intestinale
La perforation GI, y compris la perforation GI fatale, a été rapportée chez des patients traités avec
aflibercept (voir rubrique 4.8).
Les patients devront être surveillés de manière à déceler les signes et symptômes de perforation GI. Le
traitement par aflibercept doit être interrompu chez les patients présentant une perforation GI (voir
rubrique 4.2).
5
Formation de fistule
La formation de fistule avec atteinte de sites GI et non GI s’est produite chez des patients traités avec
aflibercept (voir rubrique 4.8).
Le traitement par aflibercept devra être interrompu chez les patients qui développent une fistule (voir
rubrique 4.2).
Hypertension
Un risque accru d’hypertension de grade 3 à 4 (incluant l’hypertension et un cas d’hypertension
essentielle) a été observé chez les patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI (voir rubrique 4.8).
L’hypertension préexistante doit être contrôlée de manière adéquate avant le début du traitement par
aflibercept. Si l’hypertension ne peut pas être contrôlée de manière adéquate, le traitement avec
aflibercept ne devra pas être initié. Il est recommandé de surveiller la tension artérielle toutes les deux
semaines, notamment avant chaque administration ou lorsque cliniquement indiqué au cours du
traitement par aflibercept. En cas d’hypertension au cours du traitement par aflibercept, la tension
artérielle devra être contrôlée avec un traitement antihypertenseur approprié et devra être surveillée
régulièrement. En cas d’hypertension récidivante médicalement significative ou sévère, malgré un
traitement adapté, aflibercept devra être suspendu jusqu’à ce que l’hypertension soit contrôlée, et la
dose devra être réduite à 2 mg/kg pour les cycles suivants. Aflibercept devra être arrêté de manière
permanente si l’hypertension ne peut pas être contrôlée de manière adéquate par un traitement
antihypertenseur approprié ou par une dose réduite d’aflibercept ou si une crise hypertensive ou une
encéphalopathie hypertensive se produisent (voir rubrique 4.2).
L’hypertension peut exacerber une maladie cardiovasculaire sous-jacente. La prudence est de rigueur
lors du traitement avec ZALTRAP chez des patients ayant des antécédents cliniques de maladie
cardiovasculaire significative, telle qu’une pathologie coronarienne ou une insuffisance cardiaque
congestive. Les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA
ne devront pas être traités avec ZALTRAP.
Anévrismes et dissections artérielles
L’utilisation d’inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d’hypertension peut
favoriser la formation d’anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l’instauration de
ZALTRAP, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des
facteurs de risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.
Insuffisance cardiaque et diminution de la fraction d’éjection
Des cas d’insuffisance cardiaque et de diminution de la fraction d’éjection ont été rapportés chez les
patients traités par ZALTRAP.
Des évaluations de la fonction ventriculaire gauche doivent être envisagées avant le traitement et de
manière périodique pendant le traitement par ZALTRAP. Une surveillance est recommandée de
manière à déceler les signes et symptômes d’insuffisance cardiaque et de diminution de la fraction
d’éjection. Le traitement par ZALTRAP doit être interrompu chez les patients présentant une
insuffisance cardiaque et une diminution de la fraction d’éjection.
Événements thrombotiques et emboliques
Événements thromboemboliques artériels (ETA)
Des ETA (dont accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, angor, thrombus
intracardiaque, infarctus du myocarde, embolie artérielle et colite ischémique) ont été observés chez
des patients traités avec aflibercept (voir rubrique 4.8).
Le traitement par aflibercept devra être interrompu chez les patients présentant un ETA (voir
rubrique 4.2).
6
Événements thromboemboliques veineux (ETV)
Des ETV, notamment thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (peu fréquemment
d’issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec aflibercept (voir rubrique 4.8).
ZALTRAP devra être interrompu chez les patients présentant des événements thromboemboliques
mettant en jeu le pronostic vital (grade 4) (incluant l’embolie pulmonaire) (voir rubrique 4.2). Les
patients souffrant de TVP de grade 3 doivent être traités avec un anticoagulant selon la situation
clinique, et le traitement par aflibercept devra être poursuivi. En cas de récidive malgré un traitement
anticoagulant approprié, le traitement par aflibercept devra être interrompu. Les patients souffrant
d’événements thromboemboliques de grade
3 doivent être étroitement surveillés.
Protéinurie
Des cas de protéinurie grave, de syndrome néphrotique et de microangiopathie thrombotique (MAT)
ont été observés chez des patients traités avec aflibercept (voir rubrique 4.8).
Avant chaque administration d’aflibercept, la protéinurie doit être recherchée à l’aide de bandelettes
urinaires réactives et/ou du rapport des protéines urinaires sur la créatinine urinaire de manière à
déceler l’apparition ou l’aggravation d’une protéinurie. Les patients chez lesquels la bandelette
réactive indique une protéinurie ≥ 2+ , le rapport des protéines urinaires sur la créatinine urinaire est
> 1 ou le rapport protéine/créatinine est > 100 mg/mmol, devront faire l’objet d’un recueil des urines
sur 24 heures.
L’administration d’aflibercept doit être interrompue lorsque la protéinurie est ≥ 2 grammes/24 heures
et reprise lorsque la protéinurie est < 2 grammes/24 heures. En cas de récidive, l’administration devra
être interrompue jusqu’à ce que la protéinurie soit < 2 grammes par 24 heures, et devra alors être
reprise à la posologie réduite de 2 mg/kg. Le traitement par aflibercept devra être arrêté chez les
patients développant un syndrome néphrotique ou une microangiopathie thrombotique (voir
rubrique 4.2).
Neutropénie et complications liées à une neutropénie
Une incidence plus élevée de complications liées à une neutropénie (neutropénie fébrile et infection
neutropénique) a été observée chez des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI (voir rubrique 4.8).
Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine (NFS) avec différentiel à
l’instauration du traitement et avant le début de chaque cycle d’aflibercept. L’administration de
ZALTRAP/FOLFIRI devra être retardée jusqu’à ce que la numération de neutrophiles soit
1,5 x 10
9
/l (voir rubrique 4.2). L’usage thérapeutique de G-CSF à la première apparition d’une
neutropénie de grade ≥ 3 et en prophylaxie secondaire peut être envisagé chez les patients qui
pourraient présenter un risque accru de complications neutropéniques.
Diarrhée et déshydratation
Une incidence plus élevée de diarrhée grave a été observée chez les patients traités par
ZALTRAP/FOLFIRI (voir rubrique 4.8).
La posologie de FOLFIRI devra être modifiée (voir rubrique 4.2), et un traitement anti-diarrhéique
devra être instauré, de même qu’une réhydratation si nécessaire.
Réactions d’hypersensibilité
Dans l’étude pivot chez des patients atteints d’un CCRM, des réactions d’hypersensibilité graves ont
été rapportées chez des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI (voir rubrique 4.8).
En cas de réaction d’hypersensibilité grave (incluant bronchospasme, dyspnée, angiœdème et
anaphylaxie), l’aflibercept devra être interrompu, et des mesures médicales appropriées
(symptomatiques) devront être instaurées (voir rubrique 4.2).
7
En cas de réaction d’hypersensibilité légère à modérée à ZALTRAP (incluant bouffées vasomotrices,
rash, urticaire et prurit), aflibercept devra être temporairement interrompu jusqu’à la résolution de
l’effet secondaire. Un traitement par des corticostéroïdes et/ou des antihistaminiques peut être instauré
si indiqué au plan clinique. Un traitement préalable par corticostéroïdes et/ou antihistaminiques peut
être envisagé pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2). La prudence est de rigueur lorsque le
traitement sera à nouveau administré à des patients ayant antérieurement présenté des réactions
d’hypersensibilité, car des réactions d’hypersensibilité récurrentes ont été observées chez certains
patients malgré la prophylaxie, incluant des corticostéroïdes.
Mauvaise cicatrisation des plaies
Aflibercept a altéré la cicatrisation des plaies dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3).
La possibilité d’une altération de la cicatrisation des plaies (déhiscence de la plaie, fuite
anastomotique) a été rapportée avec aflibercept (voir rubrique 4.8).
Aflibercept devra être interrompu pendant au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale
programmée.
Il est recommandé de ne pas instaurer aflibercept avant au moins 4 semaines après une intervention
chirurgicale majeure et pas avant que la plaie chirurgicale n’ait complètement cicatrisé. Pour une
intervention chirurgicale mineure, telle que la pose d’une voie d’abord veineux centrale, une biopsie,
une extraction dentaire, aflibercept devra être débuté/repris dès que la plaie chirurgicale sera
complètement cicatrisée. En cas de mauvaise cicatrisation des plaies nécessitant une intervention
médicale, Aflibercept devra être interrompu (voir rubrique 4.2).
Ostéonécrose de la mâchoire
Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités
par ZALTRAP, dont plusieurs avaient reçu un traitement concomitant à base de bisphosphonates
intraveineux, pour lesquels l’ostéonécrose de la mâchoire est un risque identifié.
Ce risque doit être pris en considération lorsque ZALTRAP et les bisphosphonates intraveineux sont
administrés de façon concomitante ou séquentielle.
Les interventions dentaires invasives constituent également un facteur de risque identifié à
l’ostéonécrose de la mâchoire. Un examen bucco-dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs
appropriés doivent être recommandés avant d’instaurer un traitement par ZALTRAP. Chez les patients
traités par ZALTRAP et qui ont précédemment reçu ou qui reçoivent des bisphosphonates intraveineux,
les interventions dentaires invasives doivent si possible être évitées (voir rubrique 4.8).
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Aucun SEPR n’a été rapporté dans l’étude pivot de phase III sur des patients atteints d’un cancer
colorectal métastatique. Dans d’autres études, des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients
traités avec aflibercept en monothérapie et en association avec d’autres chimiothérapies (voir
rubrique 4.8).
Les signes d’appel du SEPR peuvent être une altération de l’état mental, des crises d’épilepsie, des
nausées, des vomissements, des maux de tête ou des troubles visuels. Le diagnostic de SEPR est
confirmé par IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale.
Aflibercept devra être arrêté chez les patients qui développent un SEPR (voir rubrique 4.2).
Patients âgés
Les patients âgés de 65 ans et plus ont un risque accru de diarrhée, d’étourdissements, d’asthénie, de
perte de poids et de déshydratation. Une surveillance étroite est recommandée de manière à déceler et
traiter rapidement les signes et symptômes de diarrhée et de déshydratation et pour réduire au
minimum le risque potentiel (voir rubrique 4.8).
8
Insuffisance rénale
Il existe des données très limitées pour les patients atteints d’insuffisance rénale grave traités avec
aflibercept. Aucun ajustement de la posologie n’est requis pour aflibercept (voir rubriques 4.2, 4.8 et
5.2).
Statut de performance et comorbidités
Les patients qui présentent un indice de performance ECOG ≥ 2 ou qui ont des comorbidités
significatives peuvent avoir un risque accru de mauvais résultats cliniques et doivent être étroitement
surveillés de manière à déceler une détérioration clinique précoce.
Utilisation intravitréenne hors AMM
ZALTRAP est une solution hyperosmotique, qui n’est pas formulée pour être compatible avec
l’environnement intraoculaire. ZALTRAP ne doit pas être administré par injection intravitréenne (voir
rubriques 4.3).
ZALTRAP contient du sodium
Ce médicament contient jusqu’à 22 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,1% de l’apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g sodium par adulte.
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés
.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les données de pharmacocinétique de population et les comparaisons entre les études n’ont pas révélé
d’interaction médicamenteuse pharmacocinétique entre aflibercept et FOLFIRI.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception pour les hommes et les femmes
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse pendant le traitement par
ZALTRAP, et elles devront être informées du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de
procréer et les hommes fertiles devront utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’aflibercept chez la femme enceinte. Les études chez
l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’angiogenèse étant
cruciale pour le développement fœtal, l’inhibition de l’angiogenèse suite à l’administration de
ZALTRAP peut entraîner des effets indésirables sur la grossesse. ZALTRAP ne devra être utilisé
durant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. En cas de grossesse pendant
le traitement par ZALTRAP, la patiente devra être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’impact de ZALTRAP sur la production de lait, sa présence
dans le lait maternel ou ses effets sur l’enfant allaité.
On ne sait pas si aflibercept est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les enfants allaités ne
peut être exclu. La décision doit être prise d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/de s’abstenir
du traitement par ZALTRAP en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard
du bénéfice du traitement pour la femme.
9
Fertilité
La fertilité masculine et féminine est susceptible d’être compromise durant le traitement avec
aflibercept d’après les résultats des études menées sur des singes (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ZALTRAP n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Si les patients ressentent des symptômes qui affectent leur vision ou leur concentration,
ou leur capacité à réagir, il faut leur conseiller de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines
(voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
La tolérance de ZALTRAP en association avec FOLFIRI a été évaluée chez 1 216 patients ayant reçu
un traitement préalable pour un cancer colorectal métastatique, parmi lesquels 611 étaient traités avec
ZALTRAP 4 mg/kg/FOLFIRI toutes les deux semaines (un cycle) et 605 étaient traités avec
l’association placebo/FOLFIRI dans une étude de phase III. Les patients ont reçu un nombre médian
de 9 cycles de ZALTRAP/FOLFIRI.
Les effets indésirables (tous grades, incidence ≥ 20 %) le plus fréquemment rapportés à une incidence
supérieure d’au moins 2 % avec l’association ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à l’association
placebo/FOLFIRI étaient, par ordre de fréquence décroissante : leucopénie, diarrhée, neutropénie,
protéinurie, augmentation du taux d’aspartate aminotransferase (ASAT), stomatite, fatigue,
thrombocytopénie, augmentation du taux d’alanine aminotransferase (ALAT), hypertension, perte de
poids, diminution de l’appétit, épistaxis, douleur abdominale, dysphonie, augmentation du taux de
créatinine sérique, et maux de tête (voir Tableau 1).
Les effets indésirables de grade 3 à 4 les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 5 %) à une
incidence supérieure d’au moins 2 % pour ZALTRAP/FOLFIRI comparativement au
placebo/FOLFIRI étaient, par ordre de fréquence décroissante : neutropénie, diarrhée, hypertension,
leucopénie, stomatite, fatigue, protéinurie et asthénie (voir Tableau 1).
Les effets indésirables les plus fréquents entraînant l’arrêt permanent du traitement chez ≥ 1 % des
patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI étaient des troubles vasculaires (3,8 %), incluant hypertension
(2,3 %), infections (3,4 %), asthénie/fatigue (1,6 %, 2,1 %), diarrhée (2,3 %), déshydratation (1 %),
stomatite (1,1 %), neutropénie (1,1 %), protéinurie (1,5 %) et embolie pulmonaire (1,1 %).
Tableau résumé des effets indésirables
Les effets indésirables et les anomalies biologiques rapportés chez les patients traités par
ZALTRAP/FOLFIRI comparativement aux patients traités avec placebo/FOLFIRI sont indiqués dans
le Tableau 1 selon les conventions du MedDRA par classe de systèmes d’organes et catégories de
fréquence. Les effets indésirables du Tableau 1 sont définis comme étant tout événement indésirable
clinique ou anomalie biologique ayant une incidence ≥ 2% (tous grades), dans le groupe de traitement
par aflibercept en comparaison au groupe de traitement placebo dans l’étude CCRM, incluant ceux qui
n’ont pas atteint ce seuil mais qui étaient consistants avec des effets de classe anti-VEGF et qui étaient
observés dans toutes les études avec aflibercept . L’intensité des effets indésirables se base sur le grade
défini dans la version 3.0 du NCI CTC (grade ≥ 3 = G ≥ 3). Au sein de chaque groupe de fréquence,
les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les fréquences sont basées sur tous les grades et définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent
(≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
10
Tableau 1 - Effets indésirables rapportés chez les patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI dans l’étude
sur le cancer colorectal métastatique (CCRM)
Classe de systèmes
d’organes
Catégorie de fréquence
Infections et infestations
Très fréquent
Fréquent
Infection (1)
Infection
neutropénique/septicémie (1)
Infection des voies urinaires
Rhinopharyngite
Infection (1)
Infection
neutropénique/septicémie (1)
Effet indésirable
Tous grades
Grades ≥ 3
Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Leucopénie (2)
Neutropénie (1),(2)
Thrombocytopénie (2)
Neutropénie fébrile
Infection du tractus urinaire
Leucopénie (2)
Neutropénie (2)
Neutropénie fébrile
Thrombocytopénie (2)
Fréquent
Affections du système immunitaire
Fréquent
Hypersensibilité (1)
Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l’appétit
Perte de poids
Fréquent
Déshydratation (1)
Hypersensibilité (1)
Déshydratation (1)
Diminution de l’appétit
Perte de poids
Affections cardiaques
Peu fréquent
Insuffisance cardiaque
Diminution de la fraction
Rare
d’éjection
Affections du système nerveux
Très fréquent
Maux de tête
Fréquent
Peu fréquent
SEPR (1), (4)
Affections vasculaires
Très fréquent
Hypertension (1)
Hémorragie (1)
Fréquent
Événements thromboemboliques
artériels (1)
Événements thromboemboliques
veineux (1)
Fréquence indéterminée
Anévrismes et dissections
artérielles
11
Maux de tête
SEPR (1), (4)
Hypertension
Événements thromboemboliques
artériels (1)
Événements thromboemboliques
veineux (1)
Hémorragie (1)
Classe de systèmes
d’organes
Catégorie de fréquence
Effet indésirable
Tous grades
Grades ≥ 3
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Dyspnée
Épistaxis
Dysphonie
Douleur oropharyngée
Rhinorrhée
Dyspnée
Épistaxis
Dysphonie
Douleur oropharyngée
Diarrhée (1)
Stomatite
Douleur abdominale
Douleur abdominale haute
Hémorragie rectale
Fistule (1)
Stomatite aphteuse
Hémorroïdes
Proctalgie
Douleur dentaire
Perforation GI (1)
Diarrhée (1)
Stomatite
Fréquent
Peu fréquent
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Fréquent
Douleur abdominale
Douleur abdominale haute
Peu fréquent
Perforation GI (1)
Hémorragie rectale
Fistule (1)
Stomatite aphteuse
Proctalgie
Affections hépato-biliaires
Très fréquent
Augmentation des ASAT (2)
Augmentation des ALAT (2)
Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Syndrome d’érythrodysesthésie
palmo-plantaire
Fréquent
Hyperpigmentation cutanée
Retard à la cicatrisation de plaies
(1)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Ostéonécrose de la mâchoire
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Augmentation des ASAT (2)
Augmentation des ALAT (2)
Syndrome d’érythrodysesthésie
palmo-plantaire
Retard à la cicatrisation de plaies (1)
12
Classe de systèmes
d’organes
Catégorie de fréquence
Très fréquent
Effet indésirable
Tous grades
Protéinurie (1), (3)
Augmentation du taux de
créatinine sérique
Protéinurie (1),(3)
Syndrome néphrotique (1)
Microangiopathie thrombotique (1)
Fatigue
Grades ≥ 3
Fréquent
Syndrome néphrotique (1)
Microangiopathie thrombotique (1)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent
Fatigue
Peu fréquent
Remarque : les effets indésirables sont rapportés en utilisant la version MedDRA 13.1 de MedDRA, et le
grade est attribué à l’aide de la version 3.0 du NCI CTC
(1) Voir « Description des effets indésirables sélectionnés » dans cette rubrique
(2) Selon les valeurs de laboratoire (pourcentages effectués sur les patients pour lesquels des évaluations
de laboratoire sont disponibles)
(3) Compilation des données cliniques et de laboratoire
(4) Non rapportés dans l’étude dans le CCRM ; toutefois, un SEPR a été rapporté chez des patients traités
par aflibercept en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies autres que FOLFIRI dans
d’autres études.
Dans l’étude pivot dans le CCRM, anémie, nausée, vomissements, constipation, alopécie,
augmentation du taux de phosphatases alcalines et hyperbilirubinémie ont été observés chez ≥ 20 %
des patients. Ces événements étaient comparables entre les groupes, et la différence entre les groupes
ne dépassait pas une incidence ≥ 2 % pour ZALTRAP/FOLFIRI.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Hémorragie
Les patients traités avec ZALTRAP ont un risque accru d’hémorragie, incluant des événements
hémorragiques graves et parfois fatals. Dans l’étude pivot sur des patients atteints d’un CCRM, des
épisodes de saignement/hémorragie (tous grades confondus) ont été rapportés chez 37,8 % des patients
traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 19,0 % des patients traités par placebo/FOLFIRI.
La forme de saignement la plus fréquemment rapportée était l’épistaxis mineur (grade 1 à 2) survenant
chez 27,7 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI. Les hémorragies de grade 3 à 4, comprenant
hémorragie GI, hématurie et hémorragie post-interventionnelle, ont été rapportées chez 2,9 % des
patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI en comparaison à 1,7 % des patients ayant reçu
placebo/FOLFIRI. Dans d’autres études, des hémorragies intracrâniennes et des hémorragies
pulmonaires/hémoptysies, dont des événements d’issue fatale, se sont produites chez des patients
recevant ZALTRAP (voir rubrique 4.4).
13
Perforation gastro-intestinale
Des cas de perforation GI, dont des cas de perforation GI fatale, ont été rapportés chez les patients
traités avec ZALTRAP. Dans l’étude pivot sur des patients atteints d’un CCRM, une perforation GI
(tous grades confondus) a été rapportée chez 3 des 611 patients (0,5 %) traités par
ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 3 des 605 patients (0,5 %) traités avec placebo/FOLFIRI.
Des perforations GI de grade 3 à 4 se sont produites chez les 3 patients (0,5 %) traités par
ZALTRAP/FOLFIRI et chez 2 patients (0,3 %) traités avec placebo/FOLFIRI. Pour les trois études
cliniques de phase III contrôlées versus placebo (population avec un cancer colorectal, pancréatique et
pulmonaire), l’incidence de perforation GI (tous grades confondus) était de 0,8 % pour les patients
traités avec ZALTRAP et de 0,3 % pour les patients traités avec placebo. Des perforations GI de grade
3 à 4 se sont produites chez 0,8 % des patients traités avec ZALTRAP et chez 0,2 % des patients
traités avec du placebo (voir rubrique 4.4).
Formation de fistule
La formation de fistule avec atteinte de sites GI et non GI s’est produite chez des patients traités avec
ZALTRAP. Dans l’étude pivot sur des patients atteints d’un CCRM, des cas de fistule (site anal,
entéro-vésical, entéro-cutané, colo-vaginal, intestinal) ont été rapportés chez 9 des 611 patients
(1,5 %) traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 3 des 605 patients (0,5 %) traités par
placebo/FOLFIRI. Des événements de formation de fistule GI de grade 3 se sont produits chez
2 patients traités avec ZALTRAP (0,3 %) et chez 1 patient traité avec du placebo (0,2 %). Dans les
trois études cliniques de Phase III contrôlées versus placebo (population atteinte d’un cancer
colorectal, du pancréas, et du poumon), l’incidence des fistules (tous grades) était de 1,1% chez les
patients traités par ZALTRAP et 0,2% chez des patients traités par placebo. Les fistules de Grade 3-4
sont survenues chez 0,2% des patients traités par ZALTRAP et 0,1% des patients traités par placebo
(voir rubrique 4.4).
Hypertension
Dans l’étude pivot sur des patients atteints d’un CCRM, des cas d’hypertension (tous grades
confondus) ont été rapportés chez 41,2 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 10,7 %
des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Un risque accru d’hypertension de grade 3 ou 4 (incluant
de l’hypertension et un cas d’hypertension essentielle) a été observé chez les patients traités par
ZALTRAP/FOLFIRI. Une hypertension artérielle de grade 3 (nécessitant un ajustement du traitement
antihypertenseur existant ou un traitement avec plus d’un médicament) a été rapportée chez 1,5 % des
patients traités avec placebo/FOLFIRI et chez 19,1 % des patients traités avec ZALTRAP/FOLFIRI.
Une hypertension artérielle de grade 4 (crise hypertensive) a été rapportée chez 1 patient (0,2 %) traité
avec ZALTRAP/FOLFIRI. Parmi les patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI ayant développé une
hypertension de grade 3 à 4, l’hypertension a commencé durant les deux premiers cycles de traitement
chez 54 % d’entre eux (voir rubrique 4.4).
Événements thrombotiques et emboliques
Événements thromboemboliques artériels
Dans l’étude pivot chez des patients atteints d’un CCRM, des ETA (incluant accident ischémique
transitoire, accident vasculaire cérébral, angor, thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde,
embolie artérielle et colite ischémique) ont été rapportés chez 2,6 % des patients traités par
ZALTRAP/FOLFIRI et chez 1,5 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Des événements de
grade 3 à 4 se sont produits chez 11 patients (1,8 %) traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 3 patients
(0,5 %) traités avec placebo/FOLFIRI. Dans les trois études cliniques de Phase III contrôlées versus
placebo (population atteinte d’un cancer colorectal, du pancréas, et du poumon), l’incidence des ETA
(tous grades) était de 2,3% chez les patients traités par ZALTRAP et 1,7% chez des patients traités par
placebo. Des ETA de Grade 3-4 sont survenus chez 1,7% des patients traités par ZALTRAP et 1,0%
des patients traités par placebo (voir rubrique 4.4).
14
Événements thromboemboliques veineux (ETV)
Les ETV incluent thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire. Dans l’étude pivot chez des
patients atteints d’un CCRM, des ETV de tous grades ont été rapportés chez 9,3 % des patients traités
par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 7,3 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Des événements de
grade 3 à 4 se sont produits chez 7,9 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 6,3 % des
patients traités avec placebo/FOLFIRI. Une embolie pulmonaire est survenue chez 4,6 % des patients
traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 3,5 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Dans les
trois études cliniques de phase III contrôlées versus placebo (populations avec un cancer colorectal,
pancréatique et pulmonaire), l’incidence des ETV (tous grades confondus) était de 7,1 % pour les
patients traités avec ZALTRAP et de 7,1 % pour les patients traités avec placebo.
Protéinurie
Dans l’étude pivot sur des patients atteints d’un CCRM, une protéinurie (compilée d’après les données
cliniques et les données de laboratoire) a été rapportée chez 62,2 % des patients traités par
ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 40,7 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Une
protéinurie de grade 3 à 4 s’est produite chez 7,9 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI
comparativement à 1,2 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Un syndrome néphrotique s’est
produit chez 2 patients (0,5 %) traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à aucun des patients
traités avec placebo/FOLFIRI. Un patient traité par ZALTRAP/FOLFIRI a présenté une protéinurie et
une hypertension, diagnostiquées comme une microangiopathie thrombotique (MAT). Dans les trois
études cliniques de Phase III contrôlées versus placebo (population atteinte d’un cancer colorectal, du
pancréas, et du poumon), l’incidence du syndrome néphrotique était de 0,5% chez les patients traités
par ZALTRAP et 0,1% chez des patients traités par placebo (voir rubrique 4.4).
Neutropénie et complications neutropéniques
Dans l’étude pivot chez des patients atteints d’un CCRM, une neutropénie (tous grades confondus) a
été rapportée chez 67,8 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 56,3 % des patients
traités avec placebo/FOLFIRI. Une neutropénie de grade 3 à 4 a été observée chez 36,7 % des patients
traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 29,5 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI.
La complication neutropénique de grade 3 à 4 la plus fréquente était la survenue d’une neutropénie
fébrile chez 4,3 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 1,7 % des patients
traités par placebo/FOLFIRI. Des infections neutropéniques/une septicémie de grade 3 à 4 se sont
produites chez 1,5 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 1,2 % des patients traités
avec placebo/FOLFIRI (voir rubrique 4.4).
Infections
Des infections se sont produites à une fréquence plus élevée chez les patients ayant reçu
ZALTRAP/FOLFIRI (46,2 %, tous grades confondus ; 12,3 % de grades 3 à 4) que chez les patients
ayant reçu placebo/FOLFIRI (32,7 %, tous grades confondus ; 6,9 % de grades 3 à 4), incluant
infection des voies urinaires, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures,
pneumonie, infection au niveau du site du cathéter et infection dentaire.
Diarrhée et déshydratation
Dans l’étude pivot chez des patients atteints d’un CCRM, une diarrhée (tous grades confondus) a été
observée chez 69,2 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 56,5 % des patients traités
avec placebo/FOLFIRI. Une déshydratation (tous grades confondus) a été observée chez 9,0 % des
patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 3,0 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Une
diarrhée de grade 3 à 4 a été rapportée chez 19,3 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI
comparativement à 7,8 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Une déshydratation de grade 3 à
4 a été rapportée chez 4,3 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 1,3 %
des patients traités avec placebo/FOLFIRI (voir rubrique 4.4).
15
Réactions d’hypersensibilité
Dans l’étude pivot chez des patients atteints d’un CCRM, des réactions d’hypersensibilité graves ont
été rapportées chez 0,3 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 0,5 % des patients
traités avec placebo/FOLFIRI (voir rubrique 4.4).
Mauvaise cicatrisation des plaies
Le traitement avec ZALTRAP est associé à un risque d’altération de la cicatrisation des plaies
(déhiscence de la plaie, fuite anastomotique). Dans l’étude pivot chez des patients atteints d’un
CCRM, une altération de la cicatrisation des plaies a été rapportée chez 3 patients (0,5 %) traités par
ZALTRAP/FOLFIRI et chez 5 patients (0,8 %) traités avec placebo/FOLFIRI. Une altération de la
cicatrisation des plaies de grade 3 a été rapportée chez 2 patients (0,3 %) traités par
ZALTRAP/FOLFIRI et chez aucun des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Dans les trois études
cliniques de Phase III contrôlées versus placebo (population atteinte d’un cancer colorectal, du
pancréas, et du poumon), l’incidence des mauvaises cicatrisations des plaies (tous grades) était de
0,5% chez les patients traités par ZALTRAP et 0,4% chez des patients traités par placebo. Des
mauvaises cicatrisations des plaies de Grade 3-4 sont survenues chez 0,2% des patients traités par
ZALTRAP et chez aucun patient traité par placebo (voir rubrique 4.4).
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Aucun SEPR n’a été rapporté dans l’étude pivot de phase III chez des patients atteints d’un CCRM.
Dans d’autres études, des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients traités avec ZALTRAP en
monothérapie (0,5 %) et en association avec d’autres chimiothérapies (voir rubrique 4.4).
D’autres effets indésirables et anomalies biologiques ont été rapportés avec une différence ≥ 5 %
(tous grades confondus) chez les patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à
placebo/FOLFIRI
Les effets indésirables et anomalies biologiques suivants ont été rapportés avec une différence ≥ 5 %
(tous grades confondus) chez les patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement au
placebo/FOLFIRI (par ordre de fréquence décroissante) : leucopénie (78,3 % contre 72,4 % tous
grades confondus ; 15,6 % contre 12,2 % de grades 3 à 4), augmentation des ASAT (57,5 % contre
50,2 % tous grades confondus ; 3,1 % contre 1,7 % de grades 3 à 4), stomatite (50,1 % contre 32,9 %
tous grades confondus ; 12,8 % contre 4,6 % de grades 3 à 4), fatigue (47,8 % contre 39,0 % tous
grades confondus ; 12,6 % contre 7,8 % de grades 3 à 4), thrombocytopénie (47,4 % contre 33,8 %
tous grades confondus ; 3,3 % contre 1,7 % de grades 3 à 4), augmentation des ALAT (47,3 % contre
37,1 % tous grades confondus ; 2,7 % contre 2,2 % de grades 3 à 4), diminution de l’appétit (31,9 %
contre 23,8 % tous grades confondus ; 3,4 % contre 1,8 % de grades 3 à 4), perte de poids (31,9 %
contre 14,4 % tous grades confondus ; 2,6 % contre 0,8 % de grades 3 à 4), dysphonie (25,4 % contre
3,3 % tous grades confondus ; 0,5 % contre 0 de grades 3 à 4), maux de tête (22,3 % contre 8,8 % tous
grades confondus ; 1,6 % contre 0,3 % grades 3 à 4), asthénie (18,3 % contre 13,2 % tous grades
confondus ; 5,1 % contre 3,0 % de grades 3 à 4), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire
(11,0 % contre 4,3 % tous grades confondus ; 2,8 % contre 0,5 % de grades 3 à 4), et
hyperpigmentation cutanée (8,2 % contre 2,8 % tous grades confondus ; 0 contre 0 de grades 3 à 4).
Population pédiatrique
La sécurité chez les patients pédiatriques n’a pas été établie.
Autres populations particulières
Patients âgés
Parmi les 611 patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI dans l’étude pivot chez des patients atteints
d’un CCRM, 172 (28,2 %) dans la tranche d’âge de ≥ 65 ans et < 75 ans, et 33 (5,4 %) étaient âgés
≥ 75 ans. Les patients âgés (âgés ≥ 65 ans) peuvent être plus susceptibles de présenter des effets
indésirables. L’incidence de diarrhée, étourdissements, asthénie, diminution du poids et déshydratation
a augmenté de ≥ 5 % chez les patients âgés comparativement aux patients plus jeunes. Les patients
âgés doivent être étroitement surveillés de manière à déceler l’apparition de diarrhée et d’une
déshydratation potentielle (voir rubrique 4.4).
16
Insuffisance rénale
Dans les trois études cliniques de phase III contrôlées versus placebo, les effets indésirables observés
chez les patients recevant ZALTRAP et présentant initialement une insuffisance rénale légère
(N = 352)), étaient comparables à ceux observés chez les patients sans insuffisance rénale (N = 642).
Un nombre limité de patients souffrant d’insuffisance rénale modérée/grave à l’inclusion (N = 49) a
été traité par ZALTRAP. Chez ces patients, les événements non rénaux ont été généralement
comparables entre les patients atteints d’insuffisance rénale et les patients sans insuffisance rénale, à
l’exception d’une incidence plus élevée de plus de 10 % de déshydratation (tous grades confondus)
(voir rubrique 4.4).
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité avec
ZALTRAP.
Dans l’ensemble, pour toutes les études cliniques en oncologie, une incidence similaire de réponses de
faible titre d’anticorps anti-médicament (ADA) (après le début) dans le dosage des ADA a été
observée chez les patients traités avec placebo et chez les patients traités avec ZALTRAP
(respectivement 3,3 % et 3,8 %). Aucune réponse de titre élevé d’anticorps contre l’aflibercept n’a été
détectée chez aucun patient. Dix-sept (17) patients traités avec ZALTRAP (1,6 %) et deux (2) patients
traités avec placebo (0,2 %) ont également présenté des dosages des anticorps neutralisants positifs.
Dans l’étude pivot chez des patients atteints d’un CCRM, des réponses positives au dosage des ADA
ont été observées à des taux plus élevés chez les patients traités avec placebo/FOLFIRI [18/526
(3,4 %)] que chez ceux traités par ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5 %)]. Les résultats positifs au
dosage des anticorps neutralisants dans l’étude pivot sur le CCRM étaient également plus élevés chez
les patients traités avec placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38 %)] que chez ceux traités par
ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19 %)]. Il n’y a pas eu d’impact observé sur le profil
pharmacocinétique d’aflibercept chez les patients qui présentaient des résultats positifs aux dosages
d’immunogénicité.
Compte-tenu des résultats similaires des dosages des ADA chez les patients traités avec placebo et
chez ceux traités avec ZALTRAP, l’incidence réelle de l’immunogénicité avec ZALTRAP selon ces
dosages est probablement surestimée.
Les données d’immunogénicité sont hautement dépendantes de la sensibilité et de la spécificité du
dosage. De plus, l’incidence observée de positivité aux anticorps dans un dosage peut être influencée
par plusieurs facteurs, notamment la manipulation de l’échantillon, l’heure du prélèvement de
l’échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la
comparaison entre l’incidence d’anticorps anti-ZALTRAP et l’incidence d’anticorps dirigés contre les
autres produits peut être trompeuse.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Il n’existe pas de données sur la sécurité d’aflibercept administré à des doses supérieures à 7 mg/kg
toutes les 2 semaines ou à 9 mg/kg toutes les 3 semaines. Les effets indésirables le plus fréquemment
observés à ces doses (7 mg/kg toutes les 2 semaines et 9 mg/kg toutes les 3 semaines) étaient
similaires à ceux observés à la dose thérapeutique.
Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de ZALTRAP. Les cas de surdosage doivent
être pris en charge avec des mesures de soins symptomatiques appropriées, en particulier en ce qui
concerne la surveillance et le traitement de l’hypertension et de la protéinurie. Le patient doit rester
sous étroit contrôle médical pour pouvoir prendre en charge tout effet indésirable (voir rubrique 4.8).
17
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, code ATC :
L01XX44
Mécanisme d’action
Les facteurs de croissance endothéliaux vasculaires A et B (VEGF–A, VEGF–B), et le facteur de
croissance placentaire (PlGF) font partie de la famille VEGF des facteurs angiogéniques qui peuvent
agir comme facteurs mitogéniques, chimiotactiques et de perméabilité vasculaire pour les cellules
endothéliales. VEGF–A agit par le biais de deux récepteurs des tyrosines kinases, VEGFR–1 et
VEGFR–2, présents à la surface des cellules endothéliales. PlGF et VEGF–B se lient uniquement au
VEGFR–1, également présent à la surface des leucocytes. Une activation excessive de ces récepteurs
par le VEGF–A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire
excessive. PlGF est également impliqué dans la néovascularisation pathologique et dans le
recrutement de cellules inflammatoires dans les tumeurs.
Aflibercept, également connu sous le nom de VEGF TRAP dans la littérature scientifique, est une
protéine de fusion recombinante constituée de fragments se liant au VEGF, issus des domaines
extracellulaires des récepteurs VEGF humains 1 et 2, fusionnés au fragment Fc de l’IgG1 humaine.
Aflibercept est produit par la technologie de l’ADN recombinant dans un système d’expression
mammifère de cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) K1. Aflibercept est une glycoprotéine
dimérique, le poids moléculaire de la protéine étant de 97 kilodaltons (kDa), et comporte une
glycosylation, qui constitue 15 % supplémentaire de la masse moléculaire totale, résultant en un poids
moléculaire de 115 kDa.
Aflibercept agit comme un récepteur leurre soluble qui se lie au VEGF–A, avec une plus haute affinité
que ses récepteurs natifs, ainsi qu’aux ligands apparentés PlGF et VEGF–B. En agissant comme piège
à ligand, aflibercept empêche la liaison des ligands endogènes à leurs récepteurs apparentés et, de ce
fait, bloque la signalisation médiée par le récepteur.
Aflibercept bloque l’activation des récepteurs du VEGF et la prolifération des cellules endothéliales,
inhibant ainsi la croissance des nouveaux vaisseaux qui alimentent les tumeurs en oxygène et
nutriments.
Aflibercept se lie au VEGF–A humain (constante de dissociation à l’équilibre K
D
de 0,5 pM pour
VEGF–A
165
et de 0,36 pM pour VEGF–A
121
), au PlGF humain (K
D
de 39 pM pour PlGF2), et au
VEGF–B humain (K
D
de 1,92 pM) pour former un complexe stable, inerte, qui n’a aucune activité
biologique décelable.
Effets pharmacodynamiques
L’administration d’aflibercept à des souris porteuses de tumeurs xénogreffées ou allogreffées a inhibé
la croissance de divers types de cancers.
18
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité et la sécurité de ZALTRAP ont été évaluées dans une étude randomisée, en double
aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique qui
avaient été précédemment traités par un traitement à base d’oxaliplatine avec ou sans traitement
antérieur avec bévacizumab. Au total, 1 226 patients ont été randomisés (1/1) pour recevoir
ZALTRAP (N = 612 ; 4 mg/kg en perfusion intraveineuse continue d’1 heure le jour 1) ou du placebo
(N = 614), en association avec du 5-fluorouracile plus irinotécan [FOLFIRI : irinotécan 180 mg/m
2
en
perfusion intraveineuse de 90 minutes et acide folinique (composé racémique dl) 400 mg/m² en
perfusion intraveineuse de 2 heures au même moment le jour 1 en utilisant une tubulure avec
branchement en Y, suivi d’un bolus intraveineux de 5–FU 400 mg/m², suivi par du 5FU 2 400 mg/m²
en perfusion continue pendant 46 heures]. Les cycles de traitement dans les deux bras ont été répétés
toutes les 2 semaines. Les patients ont été traités jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à
survenue d’une toxicité inacceptable. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie
globale. L’attribution du traitement était stratifiée en fonction de l’indice de performance ECOG (0
versus 1 versus 2) et en fonction d’un traitement antérieur avec bévacizumab (oui ou non).
Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les bras de traitement (âge, race,
indice de performance ECOG et traitement antérieur ou non avec bévacizumab). Au total, 1 226
patients ont été randomisés dans l’étude, l’âge médian était de 61 ans, 58,6 % étaient de sexe
masculin, et, à l’inclusion, 97,8 % présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et 2,2 %
présentaient un indice de performance (PS) ECOG de 2. Parmi les 1 226 patients randomisés, 89,4 %
et 90,2 % des patients traités respectivement avec placebo/FOLFIRI et avec ZALTRAP/FOLFIRI
avaient préalablement reçu une chimiothérapie d’association à base d’oxaliplatine dans le cadre de leur
maladie métastatique/avancée. Approximativement 10 % des patients (10,4 % et 9,8 % des patients
traités respectivement avec placebo/FOLFIRI et avec ZALTRAP/FOLFIRI) avaient préalablement
reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine, et leur maladie avait progressé au cours de la
chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de celle-ci. Les schémas thérapeutiques à
base d’oxaliplatine étaient administrés en association avec du bévacizumab chez 373 patients
(30,4 %).
Les résultats d’efficacité globale pour ZALTRAP/FOLFIRI par rapport à placebo/FOLFIRI sont
résumés dans la Figure 1 et le Tableau 2.
19
Figure 1 – Survie globale (mois) – Courbes de Kaplan-Meier par groupe de traitement – population ITT
Tableau 2 – Principaux critères d’évaluation de l’efficacité
a
– population ITT
Placebo/FOLFIRI
(N = 614)
ZALTRAP/FOLFIRI
(N = 612)
Survie Globale (OS)
Nombre d’événements de décès, n (%)
460 (74,9 %)
403 (65,8 %)
Survie Globale médiane (95 % IC) (mois)
12,06 (11,07 à 13,08)
13,50 (12,52 à 14,95)
Hazard Ratio stratifié (95 % IC)
0,817 (0,714 à 0,935)
Valeur p du test log-rank stratifié
0,0032
Survie Sans Progression de la maladie (PFS)
b
Nombre d’événements, n (%)
454 (73,9 %)
393 (64,2 %)
Médiane de la Survie Sans Progression (PFS)
(95 % IC) (mois)
4,67 (4,21 à 5,36)
6,90 (6,51 à 7,20)
Hazard Ratio stratifié (95 % IC)
0,758 (0,661 à 0,869)
Valeur p du test log-rank stratifié
0,00007
Taux de Réponse Globale (ORR, complète +partielle)
11,1 (8,5 à 13,8)
19,8 (16,4 à 23,2)
(95 % IC) (%)
c
Valeur p du test de Cochran-Mantel-
Haenszel stratifié
0,0001
a
Stratifié selon l’indice de performance ECOG (0 versus 1 versus 2) et traitement antérieur avec
bévacizumab (oui ou non).
b
PFS (selon l’évaluation de la tumeur par le Comité d’Evaluation Indépendant) : Le seuil de
signification est établi à 0,0001
c
Taux de réponse objective globale par le Comité d’Evaluation Indépendant
20
Des analyses de la Survie Globale (OS) et de la Survie Sans Progression (PFS) en fonction des
facteurs de stratification ont été réalisées. Il a été observé un effet numériquement inférieur sur la OS
du traitement par ZALTRAP/FOLFIRI chez les patients ayant déjà reçu du bévacizumab en
comparaison aux patients n’ayant pas reçu antérieurement bévacizumab, sans mise en évidence d’une
hétérogénéité de l’effet du traitement (test d’interaction non significatif). Les résultats en fonction de
l’exposition préalable au bévacizumab sont résumés dans le Tableau 3.
Tableau 3 – OS et PFS selon l’exposition préalable au bevacizumab
a
– population en ITT
Placebo/FOLFIRI
(N=614)
Survie Globale (OS)
Patients ayant reçu un traitement antérieur par
bévacizumab (n (%))
OS médiane (95% IC) (mois)
Hazard Ratio (95% IC)
Patients n’ayant pas reçu un traitement antérieur par
bévacizumab (n (%))
OS médiane (95% IC) (mois)
Hazard Ratio (95% IC)
Survie Sans Progression (PFS)
Patients ayant reçu un traitement antérieur par
bévacizumab (n (%))
PFS médiane (95% IC) (mois)
Hazard Ratio (95% IC)
Patients n’ayant pas reçu un traitement antérieur par
bévacizumab (n (%))
PFS médiane (95% IC) (mois)
Hazard Ratio (95% IC)
a
Comme déterminé par IVRS
187 (30,5%)
ZALTRAP/FOLFIRI
(N=612)
186 (30,4%)
11,7 (9,96 à 13,77)
12,5 (10,78 à 15,47)
0,862 (0,676 à 1,100)
427 (69,5%)
426 (69,6%)
12,4 (11,17 à 13,54)
13,9 (12,72 à 15,64)
0,788 (0,671 à 0,925)
187 (30,5%)
186 (30,4%)
3,9 (3,02 à 4,30)
6,7 (5,75 à 8,21)
0,661 (0,512 à 0,852)
427 (69,5%)
426 (69,6%)
5,4 (4,53 à 5,68)
6,9 (6,37 à 7,20)
0,797 (0,679 à 0,936)
Des analyses de l’OS et de la PFS selon le PS ECOG ont été également réalisées. Le hazard ratio
(95 % IC) de la survie globale était de 0,77 (0,64 à 0,93) pour l’indice de performance ECOG 0, et de
0,87 (0,71 à 1,06) pour l’indice de performance ECOG 1.
Le hazard ratio (95 % IC) de la survie sans progression était de 0,76 (0,63 à 0,91) pour l’indice de
performance ECOG 0 et de 0,75 (0,61 à 0,92) pour l’indice de performance ECOG 1.
Des analyses rétrospectives excluant les patients dont la maladie a progressé au cours ou dans les 6
mois suivant la fin du traitement adjuvant selon le traitement antérieur avec bévacizumab ou non sont
résumées dans le Tableau 4.
21
Tableau 4 – Analyses rétrospectives excluant les patients adjuvant
b
Placebo/FOLFIRI
(N = 550)
179 (32,5 %)
ZALTRAP/FOLFIRI
(N = 552)
177 (32,1 %)
Patients ayant reçu un traitement antérieur par
bévacizumab, excluant un traitement adjuvant
uniquement (n (%))
Survie globale (OS) médiane (95 % IC) (mois)
11,7 (9,66 à 13,27)
13,8 (11,01 à 15,87)
Hazard ratio (95 % IC)
0,812 (0,634 à 1,042)
PFS médiane (95 % IC) (mois)
3,9 (3,02 à 4,30)
6,7 (5,72 à 8,21)
Hazard ratio (95 % IC)
0,645 (0,498 à 0,835)
Patients n’ayant pas reçu un traitement antérieur par
371 (67,5 %)
375 (67,9 %)
bévacizumab, excluant un traitement adjuvant
uniquement (n (%))
Survie globale médiane (95 % IC) (mois)
12,4 (11,17 à 13,54)
13,7 (12,71 à 16,03)
Rapport de risque (IC à 95 %)
0,766 (0,645 à 0,908)
PFS médiane (95 % IC) (mois)
5,3 (4,50 à 5,55)
6,9 (6,24 à 7,20)
Hazard ratio (95 % IC)
0,777 (0,655 à 0,921)
a
Comme déterminé par l’IVRS
b
Après exclusion des patients dont la maladie avait progressé au cours ou dans les 6 mois suivant la fin
du traitement adjuvant, le HR (95% IC) de la Survie Globale (OS) dans la population en ITT est de 0,78
[OS médiane (95% IC) 11,9 mois (10,88 à 13,01) avec Placebo/FOLFIRI et 13,8 mois (12,68 à 15,44)
avec ZALTRAP/FOLFIRI]
Les autres analyses en sous-groupes pour la survie globale et la survie sans progression en fonction de
l’âge (< 65 ans ; ≥ 65 ans), le sexe, la présence de métastases hépatiques uniquement, les antécédents
d’hypertension artérielle et le nombre d’organes atteints, a montré un effet du traitement en faveur de
ZALTRAP/FOLFIRI par rapport au placebo/FOLFIRI.
Dans l’analyse en sous-groupes de la survie globale, un bénéfice cohérent avec celui observé dans la
population globale a été observé chez les patients < 65 ans et ≥ 65 ans qui avaient reçu
ZALTRAP/FOLFIRI.
Des analyses exploratoires sur les biomarqueurs ont été réalisées dans l’étude VELOUR, incluant des
analyses du statut mutationnel RAS chez 482 des 1226 patients (aflibercept n=240; placebo n=242).
Chez les patients présentant des tumeurs de type RAS sauvage, le HR (IC à 95%) était de 0,7 (0,5 -
1,0) pour la survie globale (OS), avec une OS médiane de 16,0 mois chez les patients traités par
aflibercept et 11,7 mois chez les patients recevant du placebo. Les données correspondantes chez les
patients présentant des tumeurs de type RAS muté ont montré un HR de 0,9 (0,7 - 1,2) pour laOS ,
avec une médiane de 12,6 et 11,2 mois dans les groupes aflibercept et placebo, respectivement. Ces
données sont exploratoires et le test statistique d’interaction n’était pas significatif (manque de preuve
pour établir l'hétérogénéité de l'effet du traitement entre les sous-groupes RAS sauvage et RAS muté).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de mener des études
portant sur ZALTRAP dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de
l’adénocarcinome du côlon et du rectum (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques décrites ci-dessous sont, pour une grande partie, issues de l’analyse
des données de la pharmacocinétique de population provenant de 1 507 patients présentant divers
types de cancers avancés.
22
Absorption
Dans les modèles tumoraux précliniques, les doses biologiquement actives d’aflibercept étaient
corrélées avec les doses nécessaires pour obtenir des concentrations circulantes d’aflibercept libre
supérieures à celles de l’aflibercept lié au VEGF. Les concentrations circulantes d’aflibercept lié au
VEGF augmentent avec la dose d’aflibercept jusqu’à ce que la plupart des VEGF disponibles soient
liés. D’autres augmentations de la dose d’aflibercept ont entrainé des augmentations de la
concentration d’aflibercept libre circulant, mais seulement de petites augmentations de la
concentration d’aflibercept lié au VEGF.
Chez les patients, ZALTRAP est administré à la dose de 4 mg/kg par voie intraveineuse toutes les
deux semaines, dose à laquelle il y a un excès d’aflibercept libre circulant par rapport à l’aflibercept lié
au VEGF.
Avec le schéma posologique recommandé de 4 mg/kg toutes les deux semaines, la concentration
d’aflibercept libre était proche des concentrations à l’état d’équilibre au moment du deuxième cycle de
traitement, avec quasiment aucune accumulation (rapport d’accumulation de 1,2 à l’état d’équilibre
comparativement à la première administration).
Distribution
Le volume de distribution d’aflibercept libre à l’état d’équilibre est d’environ 8 litres.
Biotransformation
Aucune étude de métabolisme n’a été menée avec aflibercept étant donné qu’il s’agit d’une protéine. Il
est prévu qu’aflibercept se dégrade en petits peptides et acides aminés individuels.
Élimination
L’aflibercept libre est principalement éliminé en se liant au VEGF endogène pour former un complexe
stable inactif. Tout comme les autres grosses protéines, l’aflibercept, tant libre que lié, devrait
également être éliminé, mais plus lentement, par d’autres mécanismes biologiques, comme le
catabolisme protéolytique.
À des doses supérieures à 2 mg/kg, la clairance de l’aflibercept libre est d’environ 1,0 l/jour, avec une
demi-vie terminale de 6 jours.
Les protéines à haut poids moléculaire ne sont pas éliminées par voie rénale ; l’élimination rénale
d’aflibercept devrait donc être minime.
Linéarité/non-linéarité
Conformément au métabolisme cible-dépendant de ce médicament, l’aflibercept libre montre une
clairance plus rapide (non linéaire) à des doses inférieures à 2 mg/kg, probablement en raison de la
haute affinité de liaison de l’aflibercept au VEGF endogène. La clairance linéaire observée avec une
posologie de 2 à 9 mg/kg est probablement due aux mécanismes biologiques non saturables de
l’élimination, tel que le catabolisme des protéines.
Autres populations particulières
Patients âgés
Il n’y a eu aucun effet de l’âge sur la pharmacocinétique de l’aflibercept libre.
Race
Aucun effet de la race n’a été identifié dans l’analyse de la population.
23
Sexe
Le sexe était la covariable la plus significative pour expliquer la variabilité inter-individuelle de la
clairance et du volume de l’aflibercept libre, avec une clairance 15,5 % plus élevée et un volume de
distribution 20,6 % plus élevé chez les hommes que chez les femmes. Ces différences n’affectent pas
l’exposition du fait de l’expression de la posologie en fonction du poids, et aucune modification de la
posologie en fonction du sexe n’est requise.
Poids
Le poids a eu un effet sur la clairance de l’aflibercept et sur son volume de distribution, donnant lieu à
une augmentation de 29 % de l’exposition à aflibercept chez les patients pesant ≥ 100 kg.
Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique portant sur ZALTRAP n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique. Dans une analyse de la pharmacocinétique de population avec des données provenant de
1 507 patients présentant divers types de cancers avancés et recevant ZALTRAP avec ou sans
chimiothérapie, 63 patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1,0 x –
1,5 x LSN et tout taux d’ASAT) et 5 patients présentant une insuffisance hépatique modérée
(bilirubine totale > 1,5 x – 3 x LSN et tout taux d’ASAT) ont été traités avec ZALTRAP. Chez ces
patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée, il n’y a pas eu d’effet sur la clairance
d’aflibercept. Il n’existe pas de données disponibles pour les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN et tout taux d’ASAT).
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique portant sur ZALTRAP n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance
rénale. Une analyse de pharmacocinétique a été menée 1 507 patients présentant divers types de
cancers avancés et recevant ZALTRAP avec ou sans chimiothérapie. Cette population comprenait :
549 patients présentant une insuffisance rénale légère (CL
CR
entre 50 et 80 ml/min), 96 patients
présentant une insuffisance rénale modérée (CL
CR
entre 30 et 50 ml/min), et 5 patients présentant une
insuffisance rénale sévère (CL
CR
< 30 ml/min). Cette analyse pharmacocinétique n’a révélé aucune
différence cliniquement significative dans la clairance ou l’exposition systémique (ASC) de
l’aflibercept libre chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et légère à la dose de
4 mg/kg de ZALTRAP comparativement à la population générale étudiée. Aucune conclusion ne peut
être tirée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère en raison du nombre limité de
données disponibles. Chez les quelques patients atteints d’une insuffisance rénale sévère, l’exposition
au médicament était la même que celle observée chez les patients dont la fonction rénale était normale.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicologie animale et pharmacologie
L’administration d’aflibercept par voie intraveineuse hebdomadaire/toutes les deux semaines à des
singes Cynomolgus pendant une durée maximale de 6 mois a donné lieu à des changements au niveau
de l’os (effets sur la plaque de croissance et sur le squelette axial et appendiculaire), de la cavité
nasale, des reins, des ovaires et des glandes surrénales. La plupart des effets d’aflibercept ont été notés
à partir de la dose la plus faible testée, correspondant à des expositions plasmatiques proches de celles
des patients à la dose thérapeutique. La plupart des effets induits par aflibercept étaient réversibles au
bout d’une période de 5 mois sans traitement par aflibercept, à l’exception des résultats au niveau du
squelette et de la cavité nasale. La plupart des résultats ont été considérés comme étant liés à l’activité
pharmacologique d’aflibercept.
L’administration d’aflibercept a entrainé un retard de la cicatrisation des plaies chez les lapins. Dans
des modèles de plaies excisionnelles et incisionnelles de pleine épaisseur, l’administration
d’aflibercept a diminué la réponse fibreuse, la néovascularisation, l’hyperplasie épidermique/la
réépithélialisation et la résistance à la traction. Aflibercept a augmenté la tension artérielle chez des
rongeurs normotendus.
24
Carcinogenèse et mutagenèse
Aucune étude n’a été menée pour évaluer la carcinogénicité ou la mutagénicité d’aflibercept.
Altération de la fécondité
Aucune étude spécifique portant sur l’aflibercept n’a été menée chez les animaux pour évaluer l’effet
sur la fécondité. Toutefois, les résultats d’une étude sur la toxicité d’une dose répétée suggèrent qu’il
est possible qu’aflibercept altère la fonction de la reproduction et la fécondité. Chez les singes
Cynomolgus femelles sexuellement matures, une inhibition de la fonction ovarienne et du
développement folliculaire a été mise en évidence. Ces animaux ont également perdu leurs cycles
menstruels normaux. Chez les singes Cynomolgus mâles sexuellement matures, une diminution de la
motilité des spermatozoïdes et une augmentation de l’incidence des anomalies morphologiques des
spermatozoïdes ont été observées. Il n’y avait pas de marge d’exposition des patients en relation avec
ces effets. Ces effets étaient entièrement réversibles dans les 8 à 18 semaines suivant la dernière
injection.
Toxicologie de la reproduction et du développement
Il a été démontré qu’aflibercept était embryotoxique et tératogène lorsqu’il était administré par voie
intraveineuse à des lapines gravides tous les 3 jours durant la période d’organogenèse (jours de
gestation 6 à 18) à des doses d’environ 1 à 15 fois la dose humaine de 4 mg/kg toutes les 2 semaines.
Les effets observés comprenaient des diminutions du poids maternel, une augmentation du nombre de
résorptions fœtales et une incidence accrue de malformations externes, viscérales et du squelette du
fœtus.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Saccharose
Chlorure de sodium
Citrate de sodium dihydraté
Acide citrique monohydraté
Polysorbate 20
Phosphate de sodium dibasique heptahydraté
Phosphate de sodium monobasique monohydraté
Hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments ou solvants à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert
3 ans
Après dilution dans la poche de perfusion
La stabilité physico- chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à une
température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 8 heures à 25 °C.
D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant
utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à
25
une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie
dûment contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2
C
et 8
C).
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5
•
•
Nature et contenu de l’emballage extérieur
4 ml de solution à diluer dans un flacon en verre borosilicaté transparent de 5 ml (type I) scellé
par un bouchon avec une capsule amovible et un disque de sertissage. Présentations de 1 flacon
ou 3 flacons.
8 ml de solution à diluer dans un flacon en verre borosilicaté transparent de 10 ml (type I) scellé
par un bouchon avec une capsule amovible et un disque de sertissage. Présentation de 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
ZALTRAP est une solution à diluer stérile, sans conservateur et non pyrogène, et la solution pour
perfusion doit donc être préparée par un professionnel de santé utilisant des procédures de
manipulation sécurisée et une technique aseptique.
Il faut faire preuve de prudence lors de la manipulation de ZALTRAP, en tenant compte de
l’utilisation de dispositifs d’isolement, d’un équipement de protection personnelle (par ex. gants) et
des procédures de préparation.
Préparation de la solution pour perfusion
•
Inspecter visuellement le flacon de ZALTRAP avant l’utilisation. La solution à diluer doit être
limpide et sans particules.
•
Selon la dose requise pour le patient, prélever du flacon le volume nécessaire de solution à
diluer de ZALTRAP. Il est possible qu’il soit nécessaire d’utiliser plus d’un flacon pour la
préparation de la solution pour perfusion.
•
Le diluer pour obtenir le volume d’administration requis avec une solution de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution de glucose à 5 % pour perfusion. La concentration de
la solution finale de ZALTRAP pour perfusion intraveineuse doit rester dans la plage de
0,6 mg/ml à 8 mg/ml d’aflibercept.
•
Des poches de perfusion en PVC contenant du DEHP ou des poches de perfusion en
polyoléfine doivent être utilisées.
•
La solution diluée doit être inspectée visuellement pour déceler la présence de particules de
matière ou une décoloration avant l’administration. Si l’on observe une décoloration ou la
présence de particules de matière, la solution reconstituée doit être jetée.
•
ZALTRAP est un flacon à usage unique. Ne pas ponctionner le flacon à nouveau après la
ponction initiale. Toute solution à diluer non utilisée doit être jetée.
Administration de la solution pour perfusion
Les solutions diluées de ZALTRAP devront être administrées à l’aide de sets de perfusion comportant
un filtre en polyéthersulfone de 0,2 micron.
26
Les sets de perfusion doivent être constitués de l’un des matériaux suivants :
•
chlorure de polyvinyle (PVC) contenant du phtalate de bis(2-éthylhexyle) (DEHP)
•
PVC sans DEHP contenant du trioctyl-trimellitate (TOTM)
•
polypropylène
•
PVC revêtu intérieurement de polyéthylène
•
polyuréthane
Les filtres polyfluorure de vinylidène (PVDF) ou en nylon ne doivent pas être utilisés.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
75008 Paris
France
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/814/001
EU/1/12/814/002
EU/1/12/814/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 01 Février 2013
Date du dernier renouvellement : 21 Septembre 2017
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
27
ANNEXE II
A.
FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
28
A.
FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT
RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant du principe actif d’origine biologique
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
81 Columbia Turnpike
Rensselaer, NY 12144
USA
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Sanofi-aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
D-65926 Frankfurt am Main
Germany
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
B.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
C.
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Si les dates de soumission du PSUR et de l’actualisation du PGC coïncident, ils devront être
soumis en même temps.
29
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
30
A. ÉTIQUETAGE
31
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZALTRAP 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
aflibercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de 4 ml de contient 100 mg d’aflibercept (25 mg/ml).
Un flacon de 8 ml de contient 200 mg d’aflibercept (25 mg/ml).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du saccharose, du chlorure de sodium, du citrate de sodium dihydraté, de l’acide
citrique monohydraté, du polysorbate 20, du phosphate de sodium dibasique heptahydraté, du
phosphate de sodium monobasique monohydraté, de l’hydroxyde de sodium et/ou de l’acide
chlorhydrique et de l’eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
100 mg/4 ml
1 flacon
3 flacons
200 mg/8 ml
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Flacon unidose
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse uniquement. À utiliser uniquement après dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA PORTÉE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NECESSAIRE
32
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Durée de conservation après dilution : consulter la notice.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
75008 Paris
France
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/814/001 1 flacon (100 mg/4 ml)
EU/1/12/814/002 3 flacons (100 mg/4 ml)
EU/1/12/814/003 1 flacon (200 mg/8 ml)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS
EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
33
< PC: {numéro}
[code CIP]
SN: {numéro}
[numéro de série]
<Sans objet.>
34
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
ZALTRAP 25 mg/ml, solution à diluer stérile
aflibercept
Voie intraveineuse uniquement
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg/4 ml
200 mg/8 ml
6.
AUTRES
35
B. NOTICE
36
Notice : information de l’utilisateur
ZALTRAP 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
aflibercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament, car elle contient des
informations importantes pour vous.
•
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire, ou fournissez-la à d’autres
professionnels de la santé.
•
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
•
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que ZALTRAP et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir ZALTRAP
3.
Comment ZALTRAP est-il administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver ZALTRAP
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que ZALTRAP et dans quel cas est-il utilisé ?
Qu’est-ce ZALTRAP et comment agit-il ?
ZALTRAP contient la substance active aflibercept, une protéine qui agit en bloquant la croissance de
nouveaux vaisseaux sanguins au sein de la tumeur. Pour grossir, la tumeur a besoin de nutriments et
d’oxygène provenant du sang. En bloquant la croissance des vaisseaux sanguins, ZALTRAP permet
d’arrêter ou de ralentir la croissance de la tumeur.
Dans quel cas ZALTRAP est-il utilisé ?
ZALTRAP est un médicament utilisé pour traiter les cancers avancés du côlon ou du rectum (partie du
gros intestin) chez les adultes. Il sera administré avec d’autres médicaments appelés
« chimiothérapie », notamment « 5-fluorouracile », « acide folinique », et « irinotécan ».
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir ZALTRAP ?
N’utilisez jamais ZALTRAP
•
si vous êtes allergique à l’aflibercept ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
•
dans l’œil, car ceci pourrait sérieusement l’endommager.
Veuillez également lire les notices des autres médicaments (« chimiothérapie ») qui font partie de
votre traitement, pour voir s’ils sont adaptés à votre cas. Si vous n’êtes pas certain(e), demandez à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère s’il y a des raisons pour lesquelles vous ne
pouvez pas utiliser ces médicaments.
37
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de recevoir ZALTRAP
et durant le traitement si :
•
vous avez des problèmes de saignement ou si vous remarquez tout saignement après le
traitement (voir rubrique 4) ou si vous ressentez une fatigue extrême, de la faiblesse, des
étourdissements, ou si la couleur de vos selles a changé. Si le saignement est grave, votre
médecin arrêtera votre traitement avec ZALTRAP. Ceci parce que ZALTRAP peut augmenter
le risque de saignement.
•
vous avez des problèmes bucco-dentaires tels qu’un état dentaire fragile, une maladie des
gencives, ou une extraction dentaire prévue, et particulièrement si vous avez précédemment reçu
un traitement à base de biphosphonate (recommandé pour traiter ou prévenir les troubles
osseux). Un effet indésirable appelé ostéonécrose (atteinte de l’os de la mâchoire) a été rapporté
chez des patients atteints de cancer et traités par ZALTRAP. Il peut vous être demandé de faire
un bilan dentaire avant de commencer le traitement par ZALTRAP. Pendant le traitement par
ZALTRAP, vous devrez maintenir une bonne hygiène dentaire (incluant des brossages
réguliers) et faire des bilans dentaires réguliers. Si vous portez des prothèses dentaires, veuillez
vous assurer qu’elles soient correctement fixées. Si vous avez été ou si vous êtes également
traité par des bisphosphonates intraveineux, les traitements ou chirurgies dentaires telles que les
extractions dentaires doivent être évités. Veuillez informer votre médecin de vos soins dentaires
et prévenez votre dentiste que vous êtes traité par ZALTRAP. Si vous avez un problème bucco-
dentaire tel que la perte d’une dent, une douleur, un gonflement, une plaie non cicatrisée ou un
suintement, pouvant être des signes d’ostéonécrose de la mâchoire, parlez-en à votre médecin et
à votre dentiste immédiatement
vous avez une maladie avec inflammation de votre intestin, telle qu’une section infectée de la
paroi de votre intestin (également appelée « diverticulite »), des ulcères de l’estomac ou une
colite, car ZALTRAP peut augmenter le risque de développer des perforations dans la paroi
intestinale. Si cela vous arrivait, votre médecin arrêterait votre traitement avec ZALTRAP.
vous avez développé une connexion anormale en forme de tube ou un passage anormal à
l’intérieur de votre corps entre des organes internes et la peau ou d’autres tissus (également
appelé « fistule »). Si vous développez une telle connexion ou un tel passage durant le
traitement, le médecin arrêtera votre traitement par ZALTRAP.
vous avez une tension artérielle élevée. Zaltrap peut augmenter votre tension artérielle (voir
rubrique 4) et votre médecin devra surveiller votre tension artérielle et pourra ajuster vos
médicaments pour la tension artérielle ou votre dose de ZALTRAP. Il est donc important que
vous informiez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez d’autres
problèmes cardiaques, car une tension artérielle élevée pourrait les aggraver.
vous souffrez ou avez souffert d’un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi d’un
vaisseau sanguin) ou d’une déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin.
vous présentez un souffle court (dyspnée) quand vous faites de l’exercice ou quand vous vous
allongez, une fatigue excessive ou un gonflement des jambes, qui peuvent être les signes d’une
insuffisance cardiaque.
vous présentez tout signe de caillot sanguin (voir rubrique 4). Les signes de la présence d’un
caillot sanguin peuvent varier en fonction de l’endroit où il apparaît (par ex. poumons, jambe,
cœur ou cerveau), mais peuvent comprendre des symptômes tels qu’une douleur dans la
poitrine, de la toux, un essoufflement ou des difficultés à respirer. Les autres signes peuvent
inclure un gonflement dans une ou dans les deux jambes, de la douleur ou de la sensibilité dans
une ou dans les deux jambes, une décoloration et une sensation de chaleur sur la peau au niveau
de la jambe affectée ou des veines visibles. Cela peut également se présenter comme une
sensation soudaine d’engourdissement ou de faiblesse au niveau du visage, des bras ou des
jambes. Les autres signes comprennent la sensation de confusion, des problèmes de vue, de
marche, de coordination ou d’équilibre, des problèmes pour prononcer les mots ou un trouble de
38
•
•
•
•
•
l’élocution. Si vous présentez l’un de ses symptômes, contactez immédiatement votre médecin,
car il pourra vouloir traiter vos symptômes et arrêter votre traitement avec ZALTRAP.
•
•
vous avez des problèmes rénaux (protéines dans l’urine), car votre médecin surveillera votre
fonction rénale et pourra avoir besoin d’ajuster votre dose de ZALTRAP.
le nombre de vos globules blancs est trop bas. Zaltrap peut réduire le nombre de globules blancs
dans votre sang et votre médecin surveillera le nombre de vos globules blancs et pourra vous
donner des médicaments supplémentaires pour l’augmenter. Si le nombre de vos globules
blancs est bas, votre médecin pourra retarder votre traitement.
vous souffrez d’une diarrhée grave de longue durée, vous avez des nausées ou vomissez : ces
symptômes pourraient entraîner une grave perte de fluides corporels (appelée
« déshydratation »). Votre médecin peut avoir besoin de vous traiter avec d’autres médicaments
et/ou fluides administrés par voie intraveineuse.
vous avez déjà souffert d’allergies : des réactions allergiques graves peuvent se manifester
durant le traitement avec ZALTRAP (voir rubrique 4). Votre médecin peut avoir besoin de
traiter la réaction allergique ou d’arrêter votre traitement avec ZALTRAP.
vous avez subi une extraction dentaire ou toute forme d’intervention chirurgicale au cours des 4
dernières semaines, ou vous allez subir une opération ou une intervention dentaire ou médicale,
ou vous avez une plaie à la suite d’une intervention chirurgicale qui n’a pas cicatrisé. Votre
médecin interrompra temporairement le traitement avant et après l’intervention chirurgicale.
vous faites des crises d’épilepsie. Si vous ressentez des changements de votre vue ou des
confusions, votre médecin pourra arrêter votre traitement avec ZALTRAP.
vous êtes âgé(e) de 65 ans ou plus et présentez de la diarrhée, des vertiges, une faiblesse, une
perte de poids ou une perte grave de fluides corporels (appelée « déshydratation »). Votre
médecin doit vous surveiller étroitement.
votre niveau d’activité de tous les jours est limité ou se détériore durant le traitement. Votre
médecin doit vous surveiller étroitement.
•
•
•
•
•
•
Si l’un de ces cas s’applique à vous (ou si vous n’êtes pas certain(e)), adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de recevoir ZALTRAP et durant le traitement.
Durant le traitement, votre médecin effectuera un certain nombre d’examens pour surveiller la
fonction de votre corps et la façon dont le médicament agit. Les examens peuvent inclure des analyses
de sang et d’urine, des radiographies ou autres techniques d’imagerie et/ou d’autres examens.
ZALTRAP est administré par perfusion dans une de vos veines (« voie intraveineuse ») pour traiter les
cancers avancés du côlon ou du rectum. ZALTRAP ne doit pas être injecté dans l’œil, car il pourrait
sévèrement l’endommager.
Enfants et adolescents
Ce médicament n’est pas destiné à des enfants ou des adolescents âgés de moins de 18 ans car la
sécurité et le bénéfice de l’utilisation de ZALTRAP chez les enfants et les adolescents n’ont pas été
montrés.
39
Autres médicaments et ZALTRAP
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Ceci peut inclure les médicaments obtenus sans prescription ou médicaments à
base de plantes.
Grossesse, allaitement et fertilité
Vous ne devez pas utiliser ZALTRAP durant la grossesse sauf si vous et votre médecin décidez que le
bénéfice pour vous surpasse le risque possible pour vous et votre enfant à naître.
Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devrez utiliser une méthode de contraception efficace
(voir la rubrique « Contraception » ci-dessous pour des détails sur la contraception masculine et
féminine). Ce médicament peut être nocif pour votre enfant à naître, car il peut empêcher la formation
des nouveaux vaisseaux.
Si vous allaitez votre enfant, parlez-en à votre médecin avant de prendre ce médicament, car on ne sait
pas si le médicament est excrété dans le lait maternel.
ZALTRAP peut affecter la fertilité masculine et féminine. Si vous prévoyez de concevoir ou
d’engendrer un enfant, demandez conseil à votre médecin.
Contraception
Les hommes et les femmes qui peuvent engendrer ou concevoir des enfants doivent utiliser une
méthode de contraception efficace :
•
durant le traitement avec ZALTRAP et
•
pendant au moins 6 mois après l’administration de la dernière dose du traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des effets secondaires qui pourront affecter votre vue, votre concentration ou votre
capacité à réagir. Si cela se produit, ne conduisez pas et n’utilisez pas d’outils ou de machines.
ZALTRAP contient du sodium
Ce médicament contient jusqu’à 22 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par
flacon. Cela équivaut à 1,1 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour
un adulte.
3.
Comment ZALTRAP est-il administré
?
ZALTRAP vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère expérimenté(e) dans
l’utilisation de la « chimiothérapie ». Il est administré par perfusion dans une de vos veines (« voie
intraveineuse »). ZALTRAP ne doit pas être injecté dans l’œil, car il pourrait sévèrement
l’endommager.
Le médicament doit être dilué avant d’être administré. Des informations pratiques pour la
manipulation et l’administration de ZALTRAP destinées aux médecins, infirmiers/ères et pharmaciens
qui utilisent ce médicament sont fournies dans cette notice.
En quelle quantité et à quelle fréquence vous recevrez le traitement
•
La perfusion dure environ 1 heure.
•
Vous recevrez généralement une perfusion toutes les 2 semaines.
•
La dose recommandée est de 4 mg pour chaque kilo de poids corporel. Votre médecin
déterminera la dose appropriée pour vous.
•
Votre médecin décidera de la fréquence à laquelle vous recevrez le médicament et si vous avez
besoin que la dose soit modifiée.
40
ZALTRAP sera administré avec d’autres médicaments de chimiothérapie, notamment
« 5-fluorouracile », « acide folinique », et « irinotécan ». Votre médecin décidera des doses
appropriées pour ces autres médicaments de chimiothérapie.
Le traitement se poursuivra tant que votre médecin estimera que le traitement vous apporte un
bénéfice, et que les effets secondaires sont acceptables.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables indiqués ci-dessous ont été observés lorsque ZALTRAP a été administré avec
une chimiothérapie.
Effets indésirables graves
Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables graves
suivants, car vous pourriez avoir besoin d’un traitement médical urgent :
•
Saignement : Très fréquent
(peut affecter plus d’une personne sur 10) : cela comprend le
saignement du nez, mais également un saignement grave au niveau de votre intestin et dans
d’autres parties de votre corps, qui pourrait entraîner un décès. Les signes peuvent inclure une
forte sensation de fatigue, de faiblesse et/ou d’étourdissements, ou des changements dans la
couleur de vos selles.
•
Douleur au niveau de la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, gonflements ou plaies de
la bouche non cicatrisées, suintements, engourdissements ou sensation de lourdeur dans la
mâchoire, ou perte d’une dent : peu fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100). Ces
symptomes peuvent témoigner d’une atteinte de l’os de la mâchoire (ostéonécrose). Informez
immédiatement votre médecin et votre dentiste si vous avez ce type de symptômes pendant le
traitement par ZALTRAP ou après l’arrêt du traitement.
Trou dans l’intestin
(également appelé « perforation gastro-intestinale ») :
Peu fréquent
(peut
affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : il s’agit d’un trou dans l’estomac, l’œsophage ou
l’intestin. Cela peut entraîner le décès. Les signes peuvent inclure une douleur à l’estomac, des
vomissements, de la fièvre ou des frissons.
Des connexions ou passages anormaux à l’intérieur de votre corps entre des organes
internes et la peau ou d’autres tissus
(également appelés « fistules ») :
Fréquent
(peut
affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : ces connexions anormales en forme de tube ou passages
anormaux peuvent se former, par exemple, entre l’intestin et la peau. Parfois, selon l’endroit où
cela se produit, vous pouvez ressentir un écoulement inhabituel à cet endroit. Si vous n’êtes pas
certain(e), contactez votre médecin.
Tension artérielle élevée
(également appelée « hypertension ») :
Très fréquent
(peut affecter
plus d’une personne sur 10) : elle peut se développer ou s’aggraver. Si la tension artérielle n’est
pas contrôlée, elle peut entraîner un accident vasculaire cérébral, des problèmes cardiaques et
des problèmes rénaux. Votre médecin doit vérifier votre tension artérielle tout au long du
traitement.
Insuffisance cardiaque:
Peut fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : signes qui
peuvent inclure un souffle court quand vous vous allongez ou quand vous faîtes de l’exercice,
une fatigue excessive ou un gonflement des jambes
41
•
•
•
•
•
Blocage des artères par un caillot sanguin
(également appelé « événements
thromboemboliques artériels ») :
Fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : cela peut
entraîner un accident vasculaire cérébral ou une crise cardiaque. Les signes peuvent inclure une
douleur ou pesanteur dans la poitrine, une soudaine sensation d’engourdissement ou de faiblesse
au niveau du visage, des bras et des jambes. Les autres signes comprennent la sensation de
confusion ; des problèmes de vue, de marche, de coordination ou d’équilibre ; des problèmes
pour prononcer les mots ou un trouble de l’élocution.
Blocage des veines par un caillot sanguin
(également appelé « événements
thromboemboliques veineux ») :
Fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : cela peut
inclure un caillot sanguin dans les poumons ou les jambes. Les signes peuvent inclure une
douleur dans la poitrine, de la toux, un essoufflement, des difficultés à respirer ou des crachats
de sang. Les autres signes peuvent inclure un gonflement dans une ou dans les deux jambes, de
la douleur ou de la sensibilité dans une ou dans les deux jambes en position debout ou lors de la
marche, une sensation de chaleur sur la peau de la jambe affectée, une couleur rouge ou une
décoloration de la peau au niveau de la jambe affectée ou des veines visibles.
Protéines dans l’urine
(également appelé « protéinurie ») :
Très fréquent
(peut affecter plus
d’une personne sur 10) : cela est très fréquemment observé dans les analyses. Cela peut inclure
un gonflement des pieds ou du corps tout entier et peut être lié à la maladie rénale.
Nombre bas de globules blancs
(également appelé « neutropénie ») :
Très fréquent
(peut
affecter plus d’une personne sur 10) : cela peut provoquer de graves infections. Votre médecin
effectuera des analyses de sang régulièrement pour vérifier le nombre de vos globules blancs
tout au long de votre traitement. Il pourra également vous prescrire un médicament appelé « G-
CSF » pour aider à prévenir des complications si le nombre de vos globules blancs est trop bas.
Les signes d’infection peuvent inclure de la fièvre, des frissons, de la toux, une brûlure lors du
passage des urines ou des douleurs musculaires. Vous devez prendre votre température souvent
durant le traitement avec ce médicament.
Diarrhée et déshydratation : Très fréquent
(peut affecter plus d’une personne sur 10) pour la
diarrhée et
Fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) pour la déshydratation : une
diarrhée importante et des vomissements peuvent vous faire perdre une grande quantité de
fluides corporels (on parle de « déshydratation ») et de sels corporels (électrolytes). Les signes
peuvent comprendre des étourdissements, en particulier en passant de la position assise à la
position debout. Vous devrez peut-être vous rendre à l’hôpital pour un traitement. Votre
médecin peut vous donner des médicaments pour arrêter ou traiter la diarrhée et les
vomissements.
Réactions allergiques : Fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : elles peuvent
survenir dans les quelques minutes qui suivent votre perfusion. Les signes de réaction allergique
comprennent une éruption cutanée ou des démangeaisons, une rougeur de la peau, une sensation
d’étourdissement ou d’évanouissement, un essoufflement, une compression de poitrine ou de la
gorge ou un gonflement du visage. Informez immédiatement votre médecin ou votre
infirmier/ère si vous observez ces signes pendant la perfusion de ZALTRAP ou peu de temps
après.
Plaies qui cicatrisent lentement ou pas du tout : Peu fréquent
(peut affecter jusqu’à
1 personne sur 100) : c’est le cas quand une plaie a du mal à cicatriser ou à rester fermée, ou si
une plaie cicatrisée se ré-ouvre. Votre médecin arrêtera ce médicament pendant au moins
4 semaines avant une intervention chirurgicale prévue et jusqu’à ce que la plaie soit entièrement
cicatrisée.
Un effet indésirable qui affecte votre système nerveux
(appelé « syndrome d’encéphalopathie
postérieure réversible » ou SEPR) :
Peu fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
42
•
•
•
•
•
•
•
les signes peuvent comprendre des maux de tête, des changements visuels, une sensation de
confusion ou des troubles de l’adaptation, avec ou sans tension artérielle élevée.
Contactez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables ci-dessus.
Les autres effets indésirables comprennent :
Très fréquent
(peut affecter plus d’une personne sur 10)
•
chute du nombre de globules blancs (leucopénie)
•
chute du nombre de certaines cellules dans le sang qui lui permettent de coaguler
(thrombocytopénie)
•
diminution de l’appétit
•
maux de tête
•
saignements de nez
•
changement de la voix, par exemple, développement d’une voix rauque
•
difficultés à respirer
•
lésions douloureuses dans la bouche
•
douleur à l’estomac
•
gonflement et engourdissement des mains et des pieds, ce qui peut se produire lors d’une
chimiothérapie (appelé « syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire »)
•
sensation de fatigue ou de faiblesse
•
perte de poids
•
problème rénal avec augmentation du taux de créatinine (un marqueur de la fonction rénale)
•
problème hépatique avec augmentation du taux des enzymes hépatiques
Fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
•
infection du tractus urinaire
•
inflammation à l’intérieur du nez et dans la partie supérieure de la gorge
•
douleur dans la bouche ou la gorge
•
nez qui coule
•
hémorroïdes, saignement ou douleur au niveau de l’anus
•
inflammation à l’intérieur de la bouche
•
douleur dentaire
•
changements dans la couleur de la peau
Peu fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
•
une augmentation des protéines dans l’urine, une augmentation du taux de cholestérol dans le
sang et un gonflement dû à un excès de fluide (œdème) (également appelé « syndrome
néphrotique »)
•
caillot sanguin dans de très petits vaisseaux sanguins (également appelé « microangiopathie
thrombotique »)
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
•
un élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
43
5.
Comment conserver ZALTRAP
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et sur l’étiquette du
flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Les instructions sur la conservation et le délai d’utilisation de ZALTRAP lorsqu’il a été dilué et est
prêt à être utilisé sont décrites dans la rubrique « Informations pratiques destinées aux professionnels
de la santé sur la préparation et la manipulation de ZALTRAP 25 mg/ml, solution à diluer pour
perfusion », à la fin de cette notice.
N’utilisez pas ZALTRAP si vous remarquez des particules ou une décoloration du médicament dans le
flacon ou la poche de perfusion.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient ZALTRAP
•
La substance active est aflibercept. Un ml de solution à diluer contient 25 mg d’aflibercept.
Un flacon de 4 ml de solution à diluer contient 100 mg d’aflibercept. Un flacon de 8 ml de
solution à diluer contient 200 mg d’aflibercept.
•
Les autres ingrédients sont : saccharose, chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté, acide
citrique monohydraté, polysorbate 20, phosphate de sodium dibasique heptahydraté, phosphate
de sodium monobasique monohydraté, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique pour
l’ajustement du pH et de l’eau pour préparations injectables.
Qu’est-ce-que ZALTRAP et contenu de l’emballage extérieur
ZALTRAP est une solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile). La solution à diluer est
une solution limpide, incolore à jaune pâle.
•
4 ml de solution à diluer dans un flacon en verre borosilicaté transparent de 5 ml (type I) scellé
par un bouchon avec une capsule amovible et un disque de sertissage. Présentations de 1 flacon
ou 3 flacons.
•
8 ml de solution à diluer dans un flacon en verre borosilicaté transparent de 10 ml (type I) scellé
par un bouchon avec une capsule amovible et un disque de sertissage. Présentation de 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
75008 Paris
France
44
Fabricant
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Hoechst
65926 Frankfurt am Main
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tel: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 (0)20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
45
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu
46
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
INFORMATIONS PRATIQUES DESTINEES AUX PROFESSIONNELS DE SANTÉ
SUR LA PREPARATION ET LA MANIPULATION DE ZALTRAP 25 mg/ml, SOLUTION A
DILUER POUR PERFUSION
Ces informations viennent en complément des rubriques 3 et 5 pour l’utilisateur.
Il est important que vous lisiez la totalité de cette procédure avant la préparation de la solution pour
perfusion.
ZALTRAP est une solution à diluer stérile, sans conservateur et non pyrogène, et la solution pour
perfusion doit donc être préparée par un professionnel de santé utilisant des procédures de
manipulation sécurisée et une technique aseptique.
Il faut faire preuve de prudence lors de la manipulation de ZALTRAP, en tenant compte de
l’utilisation de dispositifs d’isolement, d’un équipement de protection personnelle (par ex. gants) et
des procédures de préparation.
Préparation de la solution pour perfusion
•
Inspecter visuellement le flacon de ZALTRAP avant l’utilisation. La solution à diluer doit être
limpide et sans particules.
•
Selon la dose requise pour le patient, prélever du flacon le volume nécessaire de solution à
diluer de ZALTRAP. Il est possible qu’il soit nécessaire d’utiliser plus d’un flacon pour la
préparation de la solution pour perfusion.
•
Le diluer pour obtenir le volume d’administration requis avec une solution de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution de glucose à 5 % pour perfusion. La concentration de
la solution finale de ZALTRAP pour perfusion intraveineuse doit rester dans la plage de
0,6 mg/ml à 8 mg/ml d’aflibercept.
•
Des poches de perfusion en PVC contenant du DEHP ou des poches de perfusion en polyoléfine
devront être utilisées.
•
La solution diluée devra être inspectée visuellement pour déceler la présence de particules de
matière ou une décoloration avant l’administration. Si l’on observe une décoloration ou la
présence de particules de matière, la solution reconstituée devra être jetée.
•
ZALTRAP est un flacon à usage unique. Ne pas ponctionner le flacon à nouveau après la
ponction initiale. Toute solution à diluer non utilisée devra être jetée.
Durée de conservation après dilution dans la poche de perfusion
La stabilité physico- chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à une
température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 8 heures à 25 °C.
D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant
utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à
une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie
dûment contrôlées et validées.
MODE D’ADMINISTRATION
ZALTRAP doit uniquement être administré par perfusion intraveineuse pendant 1 heure. En raison de
l’hyperosmolalité (1 000 mOsmol/kg) de la solution à diluer de ZALTRAP, le soluté ZALTRAP non
dilué ne doit pas être administré par injection intraveineuse ou bolus. ZALTRAP ne doit pas être
administré par injection intravitréenne (voir rubrique 2 de la notice).
Chaque flacon de solution à diluer pour perfusion est à usage unique (dose unique).
47
Les solutions diluées de ZALTRAP devraient être administrées à l’aide de sets de perfusion
comportant un filtre en polyéthersulfone de 0,2 micron.
Les sets de perfusion devraient être constitués de l’un des matériaux suivants :
•
chlorure de polyvinyle (PVC) contenant du phtalate de bis(2-éthylhexyle) (DEHP)
•
PVC sans DEHP contenant du trioctyl trimellitate (TOTM)
•
polypropylène
•
PVC revêtu intérieurement de polyéthylène
•
polyuréthane
Les filtres en polyfluorure de vinylidène (PVDF) ou en nylon ne doivent pas être utilisés.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet devrait être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
48
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZALTRAP 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 25 mg d'aflibercept*.
Un flacon de 4 ml de solution à diluer contient 100 mg d'aflibercept.
Un flacon de 8 ml de solution à diluer contient 200 mg d'aflibercept.
* Aflibercept est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans un système d'expression
mammifère de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) K1.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque flacon de 4 ml contient 0,484 mmol de sodium, soit 11,118 mg de sodium, et chaque flacon de
8 ml contient 0,967 mmol de sodium, soit 22,236 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).
La solution à diluer est une solution limpide, incolore à jaune pâle.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
ZALTRAP en association avec la chimiothérapie irinotécan/5-fluorouracile/acide folinique(FOLFIRI)
est indiqué chez les adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRM) résistant ou ayant
progressé après un traitement à base d'oxaliplatine.
4.2 Posologie et mode d'administration
ZALTRAP doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des
agents antinéoplasiques.
Posologie
La dose recommandée de ZALTRAP est de 4 mg/kg de poids corporel, administrée par perfusion
intraveineuse d'1 heure, suivie du schéma posologique de FOLFIRI. Ceci est considéré comme étant
un cycle de traitement.
Le schéma posologique de FOLFIRI à
utiliser est irinotécan 180
mg/m2 administré par perfusion
intraveineuse pendant 90 minutes et acide folinique (composé racémique dl)
400 mg/m², administrée
par perfusion intraveineuse pendant 2 heures le jour 1 au même moment, à l'aide d'une tubulure avec
branchement en Y, suivis par du 5-fluorouracile (5FU) 400 mg/m² administré en bolus intraveineux,
suivi par du 5FU 2 400 mg/m² administré par perfusion intraveineuse continue pendant 46 heures.
Le cycle de traitement est répété toutes les 2 semaines.
Hémorragie grave
·
Perforation gastro-intestinale (GI)
·
Formation d'une fistule
·
Hypertension non contrôlée de manière adéquate par un traitement antihypertenseur ou
survenue d'une crise hypertensive ou d'une encéphalopathie hypertensive
·
Insuffisance cardiaque et diminution de la fraction d'éjection
·
Événements thromboemboliques artériels (ETA)
·
Événements thromboemboliques veineux de grade 4 (incluant l'embolie pulmonaire)
·
Syndrome néphrotique ou microangiopathie thrombotique (MAT)
·
Réactions d'hypersensibilité graves (incluant bronchospasme, dyspnée, angioedème et
anaphylaxie) (voir les rubriques 4.3 et 4.4)
·
Plaie dont la cicatrisation est compromise et nécessitant une intervention médicale
·
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (également connu sous le nom de
syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLEPR))
ZALTRAP doit être suspendu temporairement pendant au moins 4 semaines avant toute intervention
chirurgicale prévue (voir rubrique 4.4).
Report du traitement par ZALTRAP/FOLFIRI ou modification de la dose
Neutropénie ou thrombocytopénie
L'administration de ZALTRAP/FOLFIRI doit être retardée
(voir rubriques 4.4 et 4.8)
jusqu'à obtention d'une numération des neutrophiles
1,5 x 109/l ou une numération plaquettaire 75 x 109/l.
Neutropénie fébrile ou septicémie
La dose d'irinotécan doit être réduite de 15 à 20 % dans les
neutropénique
cycles suivants.
En cas de récidive, les doses de 5FU en bolus et perfusion
doivent être également réduites de 20 % dans les cycles
suivants.
En cas de récidive après les diminutions des doses
d'irinotécan et de 5FU, on peut envisager de réduire la
dose de ZALTRAP à 2 mg/kg.
L'utilisation du facteur de croissance hématopoïétique (G-
CSF) peut être envisagée.
Réactions d'hypersensibilité légères à La perfusion doit être suspendue temporairement jusqu'à la
modérées à ZALTRAP (incluant
résolution de la réaction. Un traitement avec des
bouffées vasomotrices, rash, urticaire corticostéroïdes et/ou des antihistaminiques peut être utilisé
et prurit)
si cliniquement indiqué.
(voir rubrique 4.4)
Un traitement préalable par corticostéroïdes et/ou
antihistaminiques peut être envisagé pour les cycles
suivants.
Réactions d'hypersensibilité graves
ZALTRAP/FOLFIRI devrait être interrompu, et un
(incluant bronchospasme, dyspnée,
traitement médical approprié devrait être administré.
angioedème et anaphylaxie)
(voir rubriques 4.3 et 4.4)
Report du traitement par ZALTRAP et modification de la dose
Le traitement par ZALTRAP devrait être suspendu
(voir rubrique 4.4)
temporairement jusqu'à ce que l'hypertension soit
contrôlée.
En cas d'hypertension récidivante médicalement
significative ou sévère, malgré un traitement adapté,
ZALTRAP
devra être suspendu jusqu'à ce que l'hypertension soit
contrôlée, et la dose devra être réduite à 2 mg/kg pour les
cycles suivants.
Protéinurie
Le traitement par ZALTRAP doit être suspendu en cas de
(voir rubrique 4.4)
protéinurie 2 grammes par 24 heures et repris lorsque la
protéinurie revient à < 2 grammes par 24 heures
En cas de récidive, le traitement devra être suspendu
jusqu'à ce que la protéinurie soit < 2 grammes par
24 heures, et la dose est alors réduite à 2 mg/kg.
Modification de la posologie de FOLFIRI dans le cadre d'une utilisation en association avec
ZALTRAP
Stomatite grave et syndrome
La dose de 5FU administrée en bolus doit être réduite et la
d'érythrodysesthésie palmo-plantaire
dose de perfusion doit être réduite de 20 %.
Diarrhée grave
La dose d'irinotécan devra être réduite de 15 à 20 %.
En cas de récidive de la diarrhée grave dans les cycles
suivants, les doses de 5FU en bolus et par perfusion
devront être également réduites de 20 %.
Si la diarrhée grave persiste avec les deux diminutions de
doses, le traitement par FOLFIRI devra être interrompu.
Un traitement par médicaments anti-diarrhéiques et la
réhydratation peuvent être utilisés si nécessaire.
Pour les toxicités supplémentaires liées à l'irinotécan, au 5FU ou à la acide folinique, se reporter aux
résumés des caractéristiques des produits respectifs en vigueur.
Populations particulières
Patients âgés
Dans l'étude pivot sur le CCRM, 28,2 % des patients étaient dans la tranche d'âge de 65 à < 75 ans,
et 5,4 % des patients étaient âgés 75 ans. Aucun ajustement de la posologie de ZALTRAP n'est
requis chez les personnes âgées.
Insuffisance hépatique
Aucune étude formelle avec ZALTRAP n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance
hépatique (voir rubrique 5.2). Les données cliniques suggèrent qu'aucun changement dans la
posologie d'aflibercept n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à
modérée. Il n'existe aucune donnée portant sur l'administration d'aflibercept chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique grave.
1,5 x 109/l (voir rubrique 4.2). L'usage thérapeutique de G-CSF à la première apparition d'une
neutropénie de grade 3 et en prophylaxie secondaire peut être envisagé chez les patients qui
pourraient présenter un risque accru de complications neutropéniques.
Diarrhée et déshydratation
Une incidence plus élevée de diarrhée grave a été observée chez les patients traités par
ZALTRAP/FOLFIRI (voir rubrique 4.8).
La posologie de FOLFIRI devra être modifiée (voir rubrique 4.2), et un traitement anti-diarrhéique
devra être instauré, de même qu'une réhydratation si nécessaire.
Réactions d'hypersensibilité
Dans l'étude pivot chez des patients atteints d'un CCRM, des réactions d'hypersensibilité graves ont
été rapportées chez des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI (voir rubrique 4.8).
En cas de réaction d'hypersensibilité grave (incluant bronchospasme, dyspnée, angioedème et
anaphylaxie), l'aflibercept devra être interrompu, et des mesures médicales appropriées
(symptomatiques) devront être instaurées (voir rubrique 4.2).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception pour les hommes et les femmes
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par
ZALTRAP, et elles devront être informées du danger potentiel pour le foetus. Les femmes en âge de
procréer et les hommes fertiles devront utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'aflibercept chez la femme enceinte. Les études chez
l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L'angiogenèse étant
cruciale pour le développement foetal, l'inhibition de l'angiogenèse suite à l'administration de
ZALTRAP peut entraîner des effets indésirables sur la grossesse. ZALTRAP ne devra être utilisé
durant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. En cas de grossesse pendant
le traitement par ZALTRAP, la patiente devra être informée du danger potentiel pour le foetus.
Allaitement
Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de ZALTRAP sur la production de lait, sa présence
dans le lait maternel ou ses effets sur l'enfant allaité.
On ne sait pas si aflibercept est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les enfants allaités ne
peut être exclu. La décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir
du traitement par ZALTRAP en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard
du bénéfice du traitement pour la femme.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
La tolérance de ZALTRAP en association avec FOLFIRI a été évaluée chez 1 216 patients ayant reçu
un traitement préalable pour un cancer colorectal métastatique, parmi lesquels 611 étaient traités avec
ZALTRAP 4 mg/kg/FOLFIRI toutes les deux semaines (un cycle) et 605 étaient traités avec
l'association placebo/FOLFIRI dans une étude de phase III. Les patients ont reçu un nombre médian
de 9 cycles de ZALTRAP/FOLFIRI.
Les effets indésirables (tous grades, incidence 20 %) le plus fréquemment rapportés à une incidence
supérieure d'au moins 2 % avec l'association ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à l'association
placebo/FOLFIRI étaient, par ordre de fréquence décroissante : leucopénie, diarrhée, neutropénie,
protéinurie, augmentation du taux d'aspartate aminotransferase (ASAT), stomatite, fatigue,
thrombocytopénie, augmentation du taux d'alanine aminotransferase (ALAT), hypertension, perte de
poids, diminution de l'appétit, épistaxis, douleur abdominale, dysphonie, augmentation du taux de
créatinine sérique, et maux de tête (voir Tableau 1).
Les effets indésirables de grade 3 à 4 les plus fréquemment rapportés (incidence 5 %) à une
incidence supérieure d'au moins 2 % pour ZALTRAP/FOLFIRI comparativement au
placebo/FOLFIRI étaient, par ordre de fréquence décroissante : neutropénie, diarrhée, hypertension,
leucopénie, stomatite, fatigue, protéinurie et asthénie (voir Tableau 1).
Les effets indésirables les plus fréquents entraînant l'arrêt permanent du traitement chez 1 % des
patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI étaient des troubles vasculaires (3,8 %), incluant hypertension
(2,3 %), infections (3,4 %), asthénie/fatigue (1,6 %, 2,1 %), diarrhée (2,3 %), déshydratation (1 %),
stomatite (1,1 %), neutropénie (1,1 %), protéinurie (1,5 %) et embolie pulmonaire (1,1 %).
Tableau résumé des effets indésirables
Les effets indésirables et les anomalies biologiques rapportés chez les patients traités par
ZALTRAP/FOLFIRI comparativement aux patients traités avec placebo/FOLFIRI sont indiqués dans
le Tableau 1 selon les conventions du MedDRA par classe de systèmes d'organes et catégories de
fréquence. Les effets indésirables du Tableau 1 sont définis comme étant tout événement indésirable
clinique ou anomalie biologique ayant une incidence 2% (tous grades), dans le groupe de traitement
par aflibercept en comparaison au groupe de traitement placebo dans l'étude CCRM, incluant ceux qui
n'ont pas atteint ce seuil mais qui étaient consistants avec des effets de classe anti-VEGF et qui étaient
observés dans toutes les études avec aflibercept . L'intensité des effets indésirables se base sur le grade
défini dans la version 3.0 du NCI CTC (grade 3 = G 3). Au sein de chaque groupe de fréquence,
les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les fréquences sont basées sur tous les grades et définies comme suit: très fréquent ( 1/10), fréquent
( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
sur le cancer colorectal métastatique (CCRM)
Classe de systèmes
Effet indésirable
d'organes
Catégorie de fréquence
Tous grades
Grades 3
Infections et infestations
Très fréquent
Infection (1)
Infection (1)
Fréquent
Infection
Infection
neutropénique/septicémie (1)
neutropénique/septicémie (1)
Infection des voies urinaires
Rhinopharyngite
Peu fréquent
Infection du tractus urinaire
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Leucopénie (2)
Leucopénie (2)
Neutropénie (1),(2)
Neutropénie (2)
Thrombocytopénie (2)
Fréquent
Neutropénie fébrile
Neutropénie fébrile
Thrombocytopénie (2)
Affections du système immunitaire
Fréquent
Hypersensibilité (1)
Peu fréquent
Hypersensibilité (1)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l'appétit
Perte de poids
Fréquent
Déshydratation (1)
Déshydratation (1)
Diminution de l'appétit
Perte de poids
Affections cardiaques
Peu fréquent
Insuffisance cardiaque
Rare
Diminution de la fraction
d'éjection
Affections du système nerveux
Très fréquent
Maux de tête
Fréquent
Maux de tête
Peu fréquent
SEPR (1), (4)
SEPR (1), (4)
Affections vasculaires
Très fréquent
Hypertension (1)
Hypertension
Hémorragie (1)
Fréquent
Événements thromboemboliques
Événements thromboemboliques
artériels (1)
artériels (1)
Événements thromboemboliques
Événements thromboemboliques
veineux (1)
veineux (1)
Hémorragie (1)
Fréquence indéterminée Anévrismes et dissections
artérielles
Effet indésirable
d'organes
Catégorie de fréquence
Tous grades
Grades 3
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Dyspnée
Épistaxis
Dysphonie
Fréquent
Douleur oropharyngée
Rhinorrhée
Peu fréquent
Dyspnée
Épistaxis
Dysphonie
Douleur oropharyngée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Diarrhée (1)
Diarrhée (1)
Stomatite
Stomatite
Douleur abdominale
Douleur abdominale haute
Fréquent
Hémorragie rectale
Douleur abdominale
Fistule (1)
Douleur abdominale haute
Stomatite aphteuse
Hémorroïdes
Proctalgie
Douleur dentaire
Peu fréquent
Perforation GI (1)
Perforation GI (1)
Hémorragie rectale
Fistule (1)
Stomatite aphteuse
Proctalgie
Affections hépato-biliaires
Très fréquent
Augmentation des ASAT (2)
Augmentation des ALAT (2)
Fréquent
Augmentation des ASAT (2)
Augmentation des ALAT (2)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Syndrome d'érythrodysesthésie
palmo-plantaire
Fréquent
Hyperpigmentation cutanée
Syndrome d'érythrodysesthésie
palmo-plantaire
Peu fréquent
Retard à la cicatrisation de plaies
Retard à la cicatrisation de plaies (1)
(1)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Ostéonécrose de la mâchoire
Affections du rein et des voies urinaires
Effet indésirable
d'organes
Catégorie de fréquence
Tous grades
Grades 3
Très fréquent
Protéinurie (1), (3)
Augmentation du taux de
créatinine sérique
Fréquent
Protéinurie (1),(3)
Peu fréquent
Syndrome néphrotique (1)
Syndrome néphrotique (1)
Microangiopathie thrombotique (1) Microangiopathie thrombotique (1)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fatigue
Fatigue
Remarque : les effets indésirables sont rapportés en utilisant la version MedDRA 13.1 de MedDRA, et le
grade est attribué à l'aide de la version 3.0 du NCI CTC
(1) Voir « Description des effets indésirables sélectionnés » dans cette rubrique
(2) Selon les valeurs de laboratoire (pourcentages effectués sur les patients pour lesquels des évaluations
de laboratoire sont disponibles)
(3) Compilation des données cliniques et de laboratoire
(4) Non rapportés dans l'étude dans le CCRM ; toutefois, un SEPR a été rapporté chez des patients traités
par aflibercept en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies autres que FOLFIRI dans
d'autres études.
Dans l'étude pivot dans le CCRM, anémie, nausée, vomissements, constipation, alopécie,
augmentation du taux de phosphatases alcalines et hyperbilirubinémie ont été observés chez 20 %
des patients. Ces événements étaient comparables entre les groupes, et la différence entre les groupes
ne dépassait pas une incidence 2 % pour ZALTRAP/FOLFIRI.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Hémorragie
Les patients traités avec ZALTRAP ont un risque accru d'hémorragie, incluant des
événements
hémorragiques graves et parfois fatals. Dans l'étude pivot sur des patients atteints d'un CCRM, des
épisodes de saignement/hémorragie (tous grades confondus) ont été rapportés chez 37,8 % des patients
traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 19,0 % des patients traités par placebo/FOLFIRI.
La forme de saignement la plus fréquemment rapportée était l'épistaxis mineur (grade 1 à 2) survenant
chez 27,7 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI. Les hémorragies de grade 3 à 4, comprenant
hémorragie GI, hématurie et hémorragie post-interventionnelle, ont été rapportées chez 2,9 % des
patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI en comparaison à 1,7 % des patients ayant reçu
placebo/FOLFIRI. Dans d'autres études, des hémorragies intracrâniennes et des hémorragies
pulmonaires/hémoptysies, dont des événements d'issue fatale, se sont produites chez des patients
recevant ZALTRAP (voir rubrique 4.4).
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, code ATC :
L01XX44
Mécanisme d'action
Les facteurs de croissance endothéliaux vasculaires A et B (VEGFA, VEGFB), et le facteur de
croissance placentaire (PlGF) font partie de la famille VEGF des facteurs angiogéniques qui peuvent
agir comme facteurs mitogéniques, chimiotactiques et de perméabilité vasculaire pour les cellules
endothéliales. VEGFA agit par le biais de deux récepteurs des tyrosines kinases, VEGFR1 et
VEGFR2, présents à la surface des cellules endothéliales. PlGF et VEGFB se lient uniquement au
VEGFR1, également présent à la surface des leucocytes. Une activation excessive de ces récepteurs
par le VEGFA peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire
excessive. PlGF est également impliqué dans la néovascularisation pathologique et dans le
recrutement de cellules inflammatoires dans les tumeurs.
Aflibercept, également connu sous le nom de VEGF TRAP dans la littérature scientifique, est une
protéine de fusion recombinante constituée de fragments se liant au VEGF, issus des domaines
extracellulaires des récepteurs VEGF humains 1 et 2, fusionnés au fragment Fc de l'IgG1 humaine.
Aflibercept est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans un système d'expression
mammifère de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) K1. Aflibercept est une glycoprotéine
dimérique, le poids moléculaire de la protéine étant de 97 kilodaltons (kDa), et comporte une
glycosylation, qui constitue 15 % supplémentaire de la masse moléculaire totale, résultant en un poids
moléculaire de 115 kDa.
Aflibercept agit comme un récepteur leurre soluble qui se lie au VEGFA, avec une plus haute affinité
que ses récepteurs natifs, ainsi qu'aux ligands apparentés PlGF et VEGFB. En agissant comme piège
à ligand, aflibercept empêche la liaison des ligands endogènes à leurs récepteurs apparentés et, de ce
fait, bloque la signalisation médiée par le récepteur.
Aflibercept bloque l'activation des récepteurs du VEGF et la prolifération des cellules endothéliales,
inhibant ainsi la croissance des nouveaux vaisseaux qui alimentent les tumeurs en oxygène et
nutriments.
Aflibercept se lie au VEGFA humain (constante de dissociation à l'équilibre KD de 0,5 pM pour
VEGFA165 et de 0,36 pM pour VEGFA121), au PlGF humain (KD de 39 pM pour PlGF2), et au
VEGFB humain (KD de 1,92 pM) pour former un complexe stable, inerte, qui n'a aucune activité
biologique décelable.
Effets pharmacodynamiques
L'administration d'aflibercept à des souris porteuses de tumeurs xénogreffées ou allogreffées a inhibé
la croissance de divers types de cancers.
Tableau 2 Principaux critères d'évaluation de l'efficacitéa population ITT
Placebo/FOLFIRI
ZALTRAP/FOLFIRI
(N = 614)
(N = 612)
Survie Globale (OS)
Nombre d'événements de décès, n (%)
460 (74,9 %)
403 (65,8 %)
Survie Globale médiane (95 % IC) (mois)
12,06 (11,07 à 13,08)
13,50 (12,52 à 14,95)
Hazard Ratio stratifié (95 % IC)
0,817 (0,714 à 0,935)
Valeur p du test log-rank stratifié
0,0032
Survie Sans Progression de la maladie (PFS) b
Nombre d'événements, n (%)
454 (73,9 %)
393 (64,2 %)
Médiane de la Survie Sans Progression (PFS)
(95 % IC) (mois)
4,67 (4,21 à 5,36)
6,90 (6,51 à 7,20)
Hazard Ratio stratifié (95 % IC)
0,758 (0,661 à 0,869)
Valeur p du test log-rank stratifié
0,00007
Taux de Réponse Globale (ORR, complète +partielle)
(95 % IC) (%) c
11,1 (8,5 à 13,8)
19,8 (16,4 à 23,2)
Valeur p du test de Cochran-Mantel-
Haenszel stratifié
0,0001
a Stratifié selon l'indice de performance ECOG (0 versus 1 versus 2) et traitement antérieur avec
bévacizumab (oui ou non).
b PFS (selon l'évaluation de la tumeur par le Comité d'Evaluation Indépendant) : Le seuil de
signification est établi à 0,0001
c Taux de réponse objective globale par le Comité d'Evaluation Indépendant
Tableau 3 OS et PFS selon l'exposition préalable au bevacizumaba population en ITT
Placebo/FOLFIRI
ZALTRAP/FOLFIRI
(N=614)
(N=612)
Survie Globale (OS)
Patients ayant reçu un traitement antérieur par
187 (30,5%)
186 (30,4%)
bévacizumab (n (%))
OS médiane (95% IC) (mois)
11,7 (9,96 à 13,77)
12,5 (10,78 à 15,47)
Hazard Ratio (95% IC)
0,862 (0,676 à 1,100)
Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par
427 (69,5%)
426 (69,6%)
bévacizumab (n (%))
OS médiane (95% IC) (mois)
12,4 (11,17 à 13,54)
13,9 (12,72 à 15,64)
Hazard Ratio (95% IC)
0,788 (0,671 à 0,925)
Survie Sans Progression (PFS)
Patients ayant reçu un traitement antérieur par
187 (30,5%)
186 (30,4%)
bévacizumab (n (%))
PFS médiane (95% IC) (mois)
3,9 (3,02 à 4,30)
6,7 (5,75 à 8,21)
Hazard Ratio (95% IC)
0,661 (0,512 à 0,852)
Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par
427 (69,5%)
426 (69,6%)
bévacizumab (n (%))
PFS médiane (95% IC) (mois)
5,4 (4,53 à 5,68)
6,9 (6,37 à 7,20)
Hazard Ratio (95% IC)
0,797 (0,679 à 0,936)
a Comme déterminé par IVRS
Des analyses de l'OS et de la PFS selon le PS ECOG ont été également réalisées. Le hazard ratio
(95 % IC) de la survie globale était de 0,77 (0,64 à 0,93) pour l'indice de performance ECOG 0, et de
0,87 (0,71 à 1,06) pour l'indice de performance ECOG 1.
Le hazard ratio (95 % IC) de la survie sans progression était de 0,76 (0,63 à 0,91) pour l'indice de
performance ECOG 0 et de 0,75 (0,61 à 0,92) pour l'indice de performance ECOG 1.
Des analyses rétrospectives excluant les patients dont la maladie a progressé au cours ou dans les 6
mois suivant la fin du traitement adjuvant selon le traitement antérieur avec bévacizumab ou non sont
résumées dans le Tableau 4.
Placebo/FOLFIRI
ZALTRAP/FOLFIRI
(N = 550)
(N = 552)
Patients ayant reçu un traitement antérieur par
179 (32,5 %)
177 (32,1 %)
bévacizumab, excluant un traitement adjuvant
uniquement (n (%))
Survie globale (OS) médiane (95 % IC) (mois)
11,7 (9,66 à 13,27)
13,8 (11,01 à 15,87)
Hazard ratio (95 % IC)
0,812 (0,634 à 1,042)
PFS médiane (95 % IC) (mois)
3,9 (3,02 à 4,30)
6,7 (5,72 à 8,21)
Hazard ratio (95 % IC)
0,645 (0,498 à 0,835)
Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par
371 (67,5 %)
375 (67,9 %)
bévacizumab, excluant un traitement adjuvant
uniquement (n (%))
Survie globale médiane (95 % IC) (mois)
12,4 (11,17 à 13,54)
13,7 (12,71 à 16,03)
Rapport de risque (IC à 95 %)
0,766 (0,645 à 0,908)
PFS médiane (95 % IC) (mois)
5,3 (4,50 à 5,55)
6,9 (6,24 à 7,20)
Hazard ratio (95 % IC)
0,777 (0,655 à 0,921)
a Comme déterminé par l'IVRS
b Après exclusion des patients dont la maladie avait progressé au cours ou dans les 6 mois suivant la fin
du traitement adjuvant, le HR (95% IC) de la Survie Globale (OS) dans la population en ITT est de 0,78
[OS médiane (95% IC) 11,9 mois (10,88 à 13,01) avec Placebo/FOLFIRI et 13,8 mois (12,68 à 15,44)
avec ZALTRAP/FOLFIRI]
Les autres analyses en sous-groupes pour la survie globale et la survie sans progression en fonction de
l'âge (< 65 ans ; 65 ans), le sexe, la présence de métastases hépatiques uniquement, les antécédents
d'hypertension artérielle et le nombre d'organes atteints, a montré un effet du traitement en faveur de
ZALTRAP/FOLFIRI par rapport au placebo/FOLFIRI.
Dans l'analyse en sous-groupes de la survie globale, un bénéfice cohérent avec celui observé dans la
population globale a été observé chez les patients < 65 ans et 65 ans qui avaient reçu
ZALTRAP/FOLFIRI.
Des analyses exploratoires sur les biomarqueurs ont été réalisées dans l'étude VELOUR, incluant des
analyses du statut mutationnel RAS chez 482 des 1226 patients (aflibercept n=240; placebo n=242).
Chez les patients présentant des tumeurs de type RAS sauvage, le HR (IC à 95%) était de 0,7 (0,5 -
1,0) pour la survie globale (OS), avec une OS médiane de 16,0 mois chez les patients traités par
aflibercept et 11,7 mois chez les patients recevant du placebo. Les données correspondantes chez les
patients présentant des tumeurs de type RAS muté ont montré un HR de 0,9 (0,7 - 1,2) pour laOS ,
avec une médiane de 12,6 et 11,2 mois dans les groupes aflibercept et placebo, respectivement. Ces
données sont exploratoires et le test statistique d'interaction n'était pas significatif (manque de preuve
pour établir l'hétérogénéité de l'effet du traitement entre les sous-groupes RAS sauvage et RAS muté).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de mener des études
portant sur ZALTRAP dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de
l'adénocarcinome du côlon et du rectum (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques décrites ci-dessous sont, pour une grande partie, issues de l'analyse
des données de la pharmacocinétique de population provenant de 1 507 patients présentant divers
types de cancers avancés.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Saccharose
Chlorure de sodium
Citrate de sodium dihydraté
Acide citrique monohydraté
Polysorbate 20
Phosphate de sodium dibasique heptahydraté
Phosphate de sodium monobasique monohydraté
Hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert
3 ans
Après dilution dans la poche de perfusion
La stabilité physico- chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à une
température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 8 heures à 25 °C.
D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant
utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à
4 ml de solution à diluer dans un flacon en verre borosilicaté transparent de 5 ml (type I) scellé
par un bouchon avec une capsule amovible et un disque de sertissage. Présentations de 1 flacon
ou 3 flacons.
·
8 ml de solution à diluer dans un flacon en verre borosilicaté transparent de 10 ml (type I) scellé
par un bouchon avec une capsule amovible et un disque de sertissage. Présentation de 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
ZALTRAP est une solution à diluer stérile, sans conservateur et non pyrogène, et la solution pour
perfusion doit donc être préparée par un professionnel de santé utilisant des procédures de
manipulation sécurisée et une technique aseptique.
Il faut faire preuve de prudence lors de la manipulation de ZALTRAP, en tenant compte de
l'utilisation de dispositifs d'isolement, d'un équipement de protection personnelle (par ex. gants) et
des procédures de préparation.
Préparation de la solution pour perfusion
·
Inspecter visuellement le flacon de ZALTRAP avant l'utilisation. La solution à diluer doit être
limpide et sans particules.
·
Selon la dose requise pour le patient, prélever du flacon le volume nécessaire de solution à
diluer de ZALTRAP. Il est possible qu'il soit nécessaire d'utiliser plus d'un flacon pour la
préparation de la solution pour perfusion.
·
Le diluer pour obtenir le volume d'administration requis avec une solution de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution de glucose à 5 % pour perfusion. La concentration de
la solution finale de ZALTRAP pour perfusion intraveineuse doit rester dans la plage de
0,6 mg/ml à 8 mg/ml d'aflibercept.
·
Des poches de perfusion en PVC contenant du DEHP ou des poches de perfusion en
polyoléfine doivent être utilisées.
·
La solution diluée doit être inspectée visuellement pour déceler la présence de particules de
matière ou une décoloration avant l'administration. Si l'on observe une décoloration ou la
présence de particules de matière, la solution reconstituée doit être jetée.
·
ZALTRAP est un flacon à usage unique. Ne pas ponctionner le flacon à nouveau après la
ponction initiale. Toute solution à diluer non utilisée doit être jetée.
Administration de la solution pour perfusion
Les solutions diluées de ZALTRAP devront être administrées à l'aide de sets de perfusion comportant
un filtre en polyéthersulfone de 0,2 micron.
· PVC sans DEHP contenant du trioctyl-trimellitate (TOTM)
· polypropylène
· PVC revêtu intérieurement de polyéthylène
· polyuréthane
Les filtres polyfluorure de vinylidène (PVDF) ou en nylon ne doivent pas être utilisés.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
75008 Paris
France
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/814/001
EU/1/12/814/002
EU/1/12/814/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 01 Février 2013
Date du dernier renouvellement : 21 Septembre 2017
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II
A.
FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT
RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant du principe actif d'origine biologique
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
81 Columbia Turnpike
Rensselaer, NY 12144
USA
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Sanofi-aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
D-65926 Frankfurt am Main
Germany
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Si les dates de soumission du PSUR et de l'actualisation du PGC coïncident, ils devront être
soumis en même temps.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZALTRAP 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
aflibercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de 4 ml de contient 100 mg d'aflibercept (25 mg/ml).
Un flacon de 8 ml de contient 200 mg d'aflibercept (25 mg/ml).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du saccharose, du chlorure de sodium, du citrate de sodium dihydraté, de l'acide
citrique monohydraté, du polysorbate 20, du phosphate de sodium dibasique heptahydraté, du
phosphate de sodium monobasique monohydraté, de l'hydroxyde de sodium et/ou de l'acide
chlorhydrique et de l'eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
100 mg/4 ml
1 flacon
3 flacons
200 mg/8 ml
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Flacon unidose
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse uniquement. À utiliser uniquement après dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA PORTÉE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Durée de conservation après dilution : consulter la notice.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
75008 Paris
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/814/001 1 flacon (100 mg/4 ml)
EU/1/12/814/002 3 flacons (100 mg/4 ml)
EU/1/12/814/003 1 flacon (200 mg/8 ml)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
SN: {numéro} [numéro de série]
<Sans objet.>
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ZALTRAP 25 mg/ml, solution à diluer stérile
aflibercept
Voie intraveineuse uniquement
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg/4 ml
200 mg/8 ml
6.
AUTRES
B. NOTICE
ZALTRAP 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
aflibercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament, car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire, ou fournissez-la à d'autres
professionnels de la santé.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que ZALTRAP et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir ZALTRAP
3.
Comment ZALTRAP est-il administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver ZALTRAP
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que ZALTRAP et dans quel cas est-il utilisé ?
Qu'est-ce ZALTRAP et comment agit-il ?
ZALTRAP contient la substance active aflibercept, une protéine qui agit en bloquant la croissance de
nouveaux vaisseaux sanguins au sein de la tumeur. Pour grossir, la tumeur a besoin de nutriments et
d'oxygène provenant du sang. En bloquant la croissance des vaisseaux sanguins, ZALTRAP permet
d'arrêter ou de ralentir la croissance de la tumeur.
Dans quel cas ZALTRAP est-il utilisé ?
ZALTRAP est un médicament utilisé pour traiter les cancers avancés du côlon ou du rectum (partie du
gros intestin) chez les adultes. Il sera administré avec d'autres médicaments appelés
« chimiothérapie », notamment « 5-fluorouracile », « acide folinique », et « irinotécan ».
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir ZALTRAP ?
N'utilisez jamais ZALTRAP
·
si vous êtes allergique à l'aflibercept ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
·
dans l'oeil, car ceci pourrait sérieusement l'endommager.
Veuillez également lire les notices des autres médicaments (« chimiothérapie ») qui font partie de
votre traitement, pour voir s'ils sont adaptés à votre cas. Si vous n'êtes pas certain(e), demandez à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère s'il y a des raisons pour lesquelles vous ne
pouvez pas utiliser ces médicaments.
vous avez des problèmes de saignement ou si vous remarquez tout saignement après le
traitement (voir rubrique 4) ou si vous ressentez une fatigue extrême, de la faiblesse, des
étourdissements, ou si la couleur de vos selles a changé. Si le saignement est grave, votre
médecin arrêtera votre traitement avec ZALTRAP. Ceci parce que ZALTRAP peut augmenter
le risque de saignement.
·
vous avez des problèmes bucco-dentaires tels qu'un état dentaire fragile, une maladie des
gencives, ou une extraction dentaire prévue, et particulièrement si vous avez précédemment reçu
un traitement à base de biphosphonate (recommandé pour traiter ou prévenir les troubles
osseux). Un effet indésirable appelé ostéonécrose (atteinte de l'os de la mâchoire) a été rapporté
chez des patients atteints de cancer et traités par ZALTRAP. Il peut vous être demandé de faire
un bilan dentaire avant de commencer le traitement par ZALTRAP. Pendant le traitement par
ZALTRAP, vous devrez maintenir une bonne hygiène dentaire (incluant des brossages
réguliers) et faire des bilans dentaires réguliers. Si vous portez des prothèses dentaires, veuillez
vous assurer qu'elles soient correctement fixées. Si vous avez été ou si vous êtes également
traité par des bisphosphonates intraveineux, les traitements ou chirurgies dentaires telles que les
extractions dentaires doivent être évités. Veuillez informer votre médecin de vos soins dentaires
et prévenez votre dentiste que vous êtes traité par ZALTRAP. Si vous avez un problème bucco-
dentaire tel que la perte d'une dent, une douleur, un gonflement, une plaie non cicatrisée ou un
suintement, pouvant être des signes d'ostéonécrose de la mâchoire, parlez-en à votre médecin et
à votre dentiste immédiatement
·
vous avez une maladie avec inflammation de votre intestin, telle qu'une section infectée de la
paroi de votre intestin (également appelée « diverticulite »), des ulcères de l'estomac ou une
colite, car ZALTRAP peut augmenter le risque de développer des perforations dans la paroi
intestinale. Si cela vous arrivait, votre médecin arrêterait votre traitement avec ZALTRAP.
·
vous avez développé une connexion anormale en forme de tube ou un passage anormal à
l'intérieur de votre corps entre des organes internes et la peau ou d'autres tissus (également
appelé « fistule »). Si vous développez une telle connexion ou un tel passage durant le
traitement, le médecin arrêtera votre traitement par ZALTRAP.
vous avez une tension artérielle élevée. Zaltrap peut augmenter votre tension artérielle (voir
rubrique 4) et votre médecin devra surveiller votre tension artérielle et pourra ajuster vos
médicaments pour la tension artérielle ou votre dose de ZALTRAP. Il est donc important que
vous informiez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez d'autres
problèmes cardiaques, car une tension artérielle élevée pourrait les aggraver.
·
vous souffrez ou avez souffert d'un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi d'un
vaisseau sanguin) ou d'une déchirure dans la paroi d'un vaisseau sanguin.
·
vous présentez un souffle court (dyspnée) quand vous faites de l'exercice ou quand vous vous
allongez, une fatigue excessive ou un gonflement des jambes, qui peuvent être les signes d'une
insuffisance cardiaque.
·
vous présentez tout signe de caillot sanguin (voir rubrique 4). Les signes de la présence d'un
caillot sanguin peuvent varier en fonction de l'endroit où il apparaît (par ex. poumons, jambe,
coeur ou cerveau), mais peuvent comprendre des symptômes tels qu'une douleur dans la
poitrine, de la toux, un essoufflement ou des difficultés à respirer. Les autres signes peuvent
inclure un gonflement dans une ou dans les deux jambes, de la douleur ou de la sensibilité dans
une ou dans les deux jambes, une décoloration et une sensation de chaleur sur la peau au niveau
de la jambe affectée ou des veines visibles. Cela peut également se présenter comme une
sensation soudaine d'engourdissement ou de faiblesse au niveau du visage, des bras ou des
jambes. Les autres signes comprennent la sensation de confusion, des problèmes de vue, de
marche, de coordination ou d'équilibre, des problèmes pour prononcer les mots ou un trouble de
·
vous avez des problèmes rénaux (protéines dans l'urine), car votre médecin surveillera votre
fonction rénale et pourra avoir besoin d'ajuster votre dose de ZALTRAP.
·
le nombre de vos globules blancs est trop bas. Zaltrap peut réduire le nombre de globules blancs
dans votre sang et votre médecin surveillera le nombre de vos globules blancs et pourra vous
donner des médicaments supplémentaires pour l'augmenter. Si le nombre de vos globules
blancs est bas, votre médecin pourra retarder votre traitement.
·
vous souffrez d'une diarrhée grave de longue durée, vous avez des nausées ou vomissez : ces
symptômes pourraient entraîner une grave perte de fluides corporels (appelée
« déshydratation »). Votre médecin peut avoir besoin de vous traiter avec d'autres médicaments
et/ou fluides administrés par voie intraveineuse.
·
vous avez déjà souffert d'allergies : des réactions allergiques graves peuvent se manifester
durant le traitement avec ZALTRAP (voir rubrique 4). Votre médecin peut avoir besoin de
traiter la réaction allergique ou d'arrêter votre traitement avec ZALTRAP.
·
vous avez subi une extraction dentaire ou toute forme d'intervention chirurgicale au cours des 4
dernières semaines, ou vous allez subir une opération ou une intervention dentaire ou médicale,
ou vous avez une plaie à la suite d'une intervention chirurgicale qui n'a pas cicatrisé. Votre
médecin interrompra temporairement le traitement avant et après l'intervention chirurgicale.
·
vous faites des crises d'épilepsie. Si vous ressentez des changements de votre vue ou des
confusions, votre médecin pourra arrêter votre traitement avec ZALTRAP.
·
vous êtes âgé(e) de 65 ans ou plus et présentez de la diarrhée, des vertiges, une faiblesse, une
perte de poids ou une perte grave de fluides corporels (appelée « déshydratation »). Votre
médecin doit vous surveiller étroitement.
·
votre niveau d'activité de tous les jours est limité ou se détériore durant le traitement. Votre
médecin doit vous surveiller étroitement.
Si l'un de ces cas s'applique à vous (ou si vous n'êtes pas certain(e)), adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de recevoir ZALTRAP et durant le traitement.
Durant le traitement, votre médecin effectuera un certain nombre d'examens pour surveiller la
fonction de votre corps et la façon dont le médicament agit. Les examens peuvent inclure des analyses
de sang et d'urine, des radiographies ou autres techniques d'imagerie et/ou d'autres examens.
ZALTRAP est administré par perfusion dans une de vos veines (« voie intraveineuse ») pour traiter les
cancers avancés du côlon ou du rectum. ZALTRAP ne doit pas être injecté dans l'oeil, car il pourrait
sévèrement l'endommager.
Enfants et adolescents
Ce médicament n'est pas destiné à des enfants ou des adolescents âgés de moins de 18 ans car la
sécurité et le bénéfice de l'utilisation de ZALTRAP chez les enfants et les adolescents n'ont pas été
montrés.
durant le traitement avec ZALTRAP et
·
pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose du traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des effets secondaires qui pourront affecter votre vue, votre concentration ou votre
capacité à réagir. Si cela se produit, ne conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ou de machines.
ZALTRAP contient du sodium
Ce médicament contient jusqu'à 22 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par
flacon. Cela équivaut à 1,1 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour
un adulte.
3.
Comment ZALTRAP est-il administré ?
ZALTRAP vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère expérimenté(e) dans
l'utilisation de la « chimiothérapie ». Il est administré par perfusion dans une de vos veines (« voie
intraveineuse »). ZALTRAP ne doit pas être injecté dans l'oeil, car il pourrait sévèrement
l'endommager.
Le médicament doit être dilué avant d'être administré. Des informations pratiques pour la
manipulation et l'administration de ZALTRAP destinées aux médecins, infirmiers/ères et pharmaciens
qui utilisent ce médicament sont fournies dans cette notice.
En quelle quantité et à quelle fréquence vous recevrez le traitement
·
La perfusion dure environ 1 heure.
·
Vous recevrez généralement une perfusion toutes les 2 semaines.
·
La dose recommandée est de 4 mg pour chaque kilo de poids corporel. Votre médecin
déterminera la dose appropriée pour vous.
·
Votre médecin décidera de la fréquence à laquelle vous recevrez le médicament et si vous avez
besoin que la dose soit modifiée.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables indiqués ci-dessous ont été observés lorsque ZALTRAP a été administré avec
une chimiothérapie.
Effets indésirables graves
Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des
effets indésirables graves
suivants, car vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent :
·
Saignement :
Très fréquent (peut affecter plus d'une personne sur 10) : cela comprend le
saignement du nez, mais également un saignement grave au niveau de votre intestin et dans
d'autres parties de votre corps, qui pourrait entraîner un décès. Les signes peuvent inclure une
forte sensation de fatigue, de faiblesse et/ou d'étourdissements, ou des changements dans la
couleur de vos selles.
·
Douleur au niveau de la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, gonflements ou plaies de
la bouche non cicatrisées, suintements, engourdissements ou sensation de lourdeur dans la
mâchoire, ou perte d'une dent : peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100). Ces
symptomes peuvent témoigner d'une atteinte de l'os de la mâchoire (ostéonécrose). Informez
immédiatement votre médecin et votre dentiste si vous avez ce type de symptômes pendant le
traitement par ZALTRAP ou après l'arrêt du traitement.
·
Trou dans l'intestin (également appelé « perforation gastro-intestinale ») :
Peu fréquent (peut
affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : il s'agit d'un trou dans l'estomac, l'oesophage ou
l'intestin. Cela peut entraîner le décès. Les signes peuvent inclure une douleur à l'estomac, des
vomissements, de la fièvre ou des frissons.
·
Des connexions ou passages anormaux à l'intérieur de votre corps entre des organes
internes et la peau ou d'autres tissus (également appelés « fistules ») :
Fréquent (peut
affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : ces connexions anormales en forme de tube ou passages
anormaux peuvent se former, par exemple, entre l'intestin et la peau. Parfois, selon l'endroit où
cela se produit, vous pouvez ressentir un écoulement inhabituel à cet endroit. Si vous n'êtes pas
certain(e), contactez votre médecin.
·
Tension artérielle élevée (également appelée « hypertension ») :
Très fréquent (peut affecter
plus d'une personne sur 10) : elle peut se développer ou s'aggraver. Si la tension artérielle n'est
pas contrôlée, elle peut entraîner un accident vasculaire cérébral, des problèmes cardiaques et
des problèmes rénaux. Votre médecin doit vérifier votre tension artérielle tout au long du
traitement.
·
Insuffisance cardiaque:
Peut fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : signes qui
peuvent inclure un souffle court quand vous vous allongez ou quand vous faîtes de l'exercice,
une fatigue excessive ou un gonflement des jambes
Blocage des artères par un caillot sanguin (également appelé « événements
thromboemboliques artériels ») :
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
cela peut
entraîner un accident vasculaire cérébral ou une crise cardiaque.
Les signes peuvent inclure une
douleur ou pesanteur dans la poitrine, une soudaine sensation d'engourdissement ou de faiblesse
au niveau du visage, des bras et des jambes. Les autres signes comprennent la sensation de
confusion ; des problèmes de vue, de marche, de coordination ou d'équilibre ; des problèmes
pour prononcer les mots ou un trouble de l'élocution.
·
Blocage des veines par un caillot sanguin (également appelé « événements
thromboemboliques veineux ») :
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : cela peut
inclure un caillot sanguin dans les poumons ou les jambes. Les signes peuvent inclure une
douleur dans la poitrine, de la toux, un essoufflement, des difficultés à respirer ou des crachats
de sang. Les autres signes peuvent inclure un gonflement dans une ou dans les deux jambes, de
la douleur ou de la sensibilité dans une ou dans les deux jambes en position debout ou lors de la
marche, une sensation de chaleur sur la peau de la jambe affectée, une couleur rouge ou une
décoloration de la peau au niveau de la jambe affectée ou des veines visibles.
·
Protéines dans l'urine (également appelé « protéinurie ») :
Très fréquent (peut affecter plus
d'une personne sur 10) :
cela est très fréquemment observé dans les analyses. Cela peut inclure
un gonflement des pieds ou du corps tout entier et peut être lié à la maladie rénale.
·
Nombre bas de globules blancs (également appelé « neutropénie ») :
Très fréquent (peut
affecter plus d'une personne sur 10) : cela peut provoquer de graves infections. Votre médecin
effectuera des analyses de sang régulièrement pour vérifier le nombre de vos globules blancs
tout au long de votre traitement. Il pourra également vous prescrire un médicament appelé « G-
CSF » pour aider à prévenir des complications si le nombre de vos globules blancs est trop bas.
Les signes d'infection peuvent inclure de la fièvre, des frissons, de la toux, une brûlure lors du
passage des urines ou des douleurs musculaires. Vous devez prendre votre température souvent
durant le traitement avec ce médicament.
·
Diarrhée et déshydratation : Très fréquent (peut affecter plus d'une personne sur 10)
pour la
diarrhée
et
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) pour la déshydratation
:
une
diarrhée importante et des vomissements peuvent vous faire perdre une grande quantité de
fluides corporels (on parle de « déshydratation ») et de sels corporels (électrolytes). Les signes
peuvent comprendre des étourdissements, en particulier en passant de la position assise à la
position debout. Vous devrez peut-être vous rendre à l'hôpital pour un traitement. Votre
médecin peut vous donner des médicaments pour arrêter ou traiter la diarrhée et les
vomissements.
·
Réactions allergiques : Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : elles peuvent
survenir dans les quelques minutes qui suivent votre perfusion. Les signes de réaction allergique
comprennent une éruption cutanée ou des démangeaisons, une rougeur de la peau, une sensation
d'étourdissement ou d'évanouissement, un essoufflement, une compression de poitrine ou de la
gorge ou un gonflement du visage. Informez immédiatement votre médecin ou votre
infirmier/ère si vous observez ces signes pendant la perfusion de ZALTRAP ou peu de temps
après.
·
Plaies qui cicatrisent lentement ou pas du tout : Peu fréquent (peut affecter jusqu'à
1 personne sur 100)
:
c'est le cas quand une plaie a du mal à cicatriser ou à rester fermée, ou si
une plaie cicatrisée se ré-ouvre. Votre médecin arrêtera ce médicament pendant au moins
4 semaines avant une intervention chirurgicale prévue et jusqu'à ce que la plaie soit entièrement
cicatrisée.
·
Un effet indésirable qui affecte votre système nerveux (appelé « syndrome d'encéphalopathie
postérieure réversible » ou SEPR) :
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
Contactez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables ci-dessus.
Les autres effets indésirables comprennent :
Très fréquent (peut affecter plus d'une personne sur 10)
·
chute du nombre de globules blancs (leucopénie)
·
chute du nombre de certaines cellules dans le sang qui lui permettent de coaguler
(thrombocytopénie)
·
diminution de l'appétit
·
maux de tête
·
saignements de nez
·
changement de la voix, par exemple, développement d'une voix rauque
·
difficultés à respirer
·
lésions douloureuses dans la bouche
·
douleur à l'estomac
·
gonflement et engourdissement des mains et des pieds, ce qui peut se produire lors d'une
chimiothérapie (appelé « syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire »)
·
sensation de fatigue ou de faiblesse
·
perte de poids
·
problème rénal avec augmentation du taux de créatinine (un marqueur de la fonction rénale)
·
problème hépatique avec augmentation du taux des enzymes hépatiques
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
·
infection du tractus urinaire
·
inflammation à l'intérieur du nez et dans la partie supérieure de la gorge
·
douleur dans la bouche ou la gorge
·
nez qui coule
·
hémorroïdes, saignement ou douleur au niveau de l'anus
·
inflammation à l'intérieur de la bouche
·
douleur dentaire
·
changements dans la couleur de la peau
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
·
une augmentation des protéines dans l'urine, une augmentation du taux de cholestérol dans le
sang et un gonflement dû à un excès de fluide (oedème) (également appelé « syndrome
néphrotique »)
·
caillot sanguin dans de très petits vaisseaux sanguins (également appelé « microangiopathie
thrombotique »)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
·
un élargissement et affaiblissement de la paroi d'un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d'un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver ZALTRAP
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et sur l'étiquette du
flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Les instructions sur la conservation et le délai d'utilisation de ZALTRAP lorsqu'il a été dilué et est
prêt à être utilisé sont décrites dans la rubrique « Informations pratiques destinées aux professionnels
de la santé sur la préparation et la manipulation de ZALTRAP 25 mg/ml, solution à diluer pour
perfusion », à la fin de cette notice.
N'utilisez pas ZALTRAP si vous remarquez des particules ou une décoloration du médicament dans le
flacon ou la poche de perfusion.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient ZALTRAP
·
La substance active est aflibercept. Un ml de solution à diluer contient 25 mg d'aflibercept.
Un flacon de 4 ml de solution à diluer contient 100 mg d'aflibercept. Un flacon de 8 ml de
solution à diluer contient 200 mg d'aflibercept.
·
Les autres ingrédients sont : saccharose, chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté, acide
citrique monohydraté, polysorbate 20, phosphate de sodium dibasique heptahydraté, phosphate
de sodium monobasique monohydraté, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique pour
l'ajustement du pH et de l'eau pour préparations injectables.
Qu'est-ce-que ZALTRAP et contenu de l'emballage extérieur
ZALTRAP est une solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile). La solution à diluer est
une solution limpide, incolore à jaune pâle.
·
4 ml de solution à diluer dans un flacon en verre borosilicaté transparent de 5 ml (type I) scellé
par un bouchon avec une capsule amovible et un disque de sertissage. Présentations de 1 flacon
ou 3 flacons.
·
8 ml de solution à diluer dans un flacon en verre borosilicaté transparent de 10 ml (type I) scellé
par un bouchon avec une capsule amovible et un disque de sertissage. Présentation de 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
75008 Paris
France
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
Swixx Biopharma EOOD
SANOFI-AVENTIS zrt.
.: +359 (0)2 4942 480
Tel.: +36 1 505 0050
Ceská republika
Malta
sanofi-aventis, s.r.o.
Sanofi S.r.l.
Tel: +420 233 086 111
Tel: +39 02 39394275
Danmark
Nederland
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Genzyme Europe B.V.
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Tel: +31 (0)20 245 4000
Deutschland
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu
·
Inspecter visuellement le flacon de ZALTRAP avant l'utilisation. La solution à diluer doit être
limpide et sans particules.
·
Selon la dose requise pour le patient, prélever du flacon le volume nécessaire de solution à
diluer de ZALTRAP. Il est possible qu'il soit nécessaire d'utiliser plus d'un flacon pour la
préparation de la solution pour perfusion.
·
Le diluer pour obtenir le volume d'administration requis avec une solution de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution de glucose à 5 % pour perfusion. La concentration de
la solution finale de ZALTRAP pour perfusion intraveineuse doit rester dans la plage de
0,6 mg/ml à 8 mg/ml d'aflibercept.
·
Des poches de perfusion en PVC contenant du DEHP ou des poches de perfusion en polyoléfine
devront être utilisées.
·
La solution diluée devra être inspectée visuellement pour déceler la présence de particules de
matière ou une décoloration avant l'administration. Si l'on observe une décoloration ou la
présence de particules de matière, la solution reconstituée devra être jetée.
·
ZALTRAP est un flacon à usage unique. Ne pas ponctionner le flacon à nouveau après la
ponction initiale. Toute solution à diluer non utilisée devra être jetée.
Durée de conservation après dilution dans la poche de perfusion
La stabilité physico- chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à une
température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 8 heures à 25 °C.
D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant
utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à
une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie
dûment contrôlées et validées.
MODE D'ADMINISTRATION
ZALTRAP doit uniquement être administré par perfusion intraveineuse pendant 1 heure. En raison de
l'hyperosmolalité (1 000 mOsmol/kg) de la solution à diluer de ZALTRAP, le soluté ZALTRAP non
dilué ne doit pas être administré par injection intraveineuse ou bolus. ZALTRAP ne doit pas être
administré par injection intravitréenne (voir rubrique 2 de la notice).
Chaque flacon de solution à diluer pour perfusion est à usage unique (dose unique).
· PVC sans DEHP contenant du trioctyl trimellitate (TOTM)
· polypropylène
· PVC revêtu intérieurement de polyéthylène
· polyuréthane
Les filtres en polyfluorure de vinylidène (PVDF) ou en nylon ne doivent pas être utilisés.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet devrait être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS