Xerava 50 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xerava 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 50 mg d'eravacycline.
Après reconstitution, chaque mL contient 10 mg d'eravacycline.
Après dilution, 1 mL contient 0,3 mg d'eravacycline.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer).
Poudre jaune pâle à jaune foncé.


4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Xerava est indiqué dans le traitement des infections intra-abdominales compliquées (IIAc) chez
l'adulte (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des
antibactériens.

4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie recommandée est de 1 mg/kg d'eravacycline toutes les 12 heures pendant 4 à 14 jours.
Inducteurs puissants du CYP3A4
Chez les patients recevant en administration concomitante des inducteurs puissants du CYP3A4, la
posologie d'eravacycline recommandée est de 1,5 mg/kg toutes les 12 heures pendant 4 à 14 jours (voir
rubriques 4.4 et 4.5).

Personnes âgées ( 65 ans)
Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale ou
chez les patients hémodialysés. L'eravacycline peut être administrée sans tenir compte du moment de
l'hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients présentant une insuffisance
hépatique (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Xerava chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas
été établies. Aucune donnée n'est disponible. Xerava ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins
de 8 ans en raison du risque de coloration des dents (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
Xerava est administré uniquement par perfusion intraveineuse d'environ 1 heure (voir rubrique 4.4).
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration,
voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à tout antibiotique de la classe des tétracyclines.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactions anaphylactiques
Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales peuvent survenir et ont été rapportées avec
d'autres antibiotiques de la famille des tétracyclines (voir rubrique 4.3). En cas de réactions
d'hypersensibilité, l'administration d'eravacycline doit être arrêtée immédiatement et des mesures
d'urgence appropriées doivent être mises en place.
Diarrhée associée à Clostridioides difficile

Des cas de colite et de colite pseudomembraneuse associées aux antibiotiques ont été rapportés avec
l'utilisation de presque tous les antibiotiques et peuvent varier en gravité d'une forme légère jusqu'à la
mise en jeu du pronostic vital. Il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients présentant
une diarrhée pendant ou après un traitement par l'eravacycline (voir rubrique 4.8). Dans de tels cas,
l'arrêt de l'eravacycline et l'utilisation de traitements symptomatiques, ainsi que l'administration d'un
traitement spécifique vis-à-vis de Clostridioides difficile doivent être envisagés. Les médicaments
inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.
Réactions au site de perfusion
L'eravacycline est administrée par perfusion intraveineuse pendant une durée d'environ 1 heure afin
de réduire le risque de réactions au site de perfusion. Un érythème, une douleur/sensibilité, une
phlébite et une thrombophlébite au site de perfusion ont été observés avec l'eravacycline administrée
par voie intraveineuse dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8). En cas de réactions graves,
l'administration d'eravacycline doit être arrêtée jusqu'à la mise en place d'un nouvel abord
intraveineux. La diminution du débit et/ou de la concentration de la perfusion d'eravacycline
constituent des mesures additionnelles pour réduire la survenue et la gravité des réactions au site de
perfusion.
Microorganismes non sensibles
Une utilisation prolongée peut favoriser la prolifération de microorganismes non sensibles, y compris
de champignons. Une surinfection survenant pendant le traitement peut nécessiter l'interruption de
être envisagé en tenant compte des recommandations thérapeutiques en vigueur.
Pancréatite
Des cas de pancréatite parfois sévères chez certains patients ont été rapportés avec l'eravacycline et
d'autres antibiotiques de la famille des tétracyclines (voir rubrique 4.8). En cas de suspicion de
pancréatite, l'administration d'eravacycline doit être arrêtée.
Population pédiatrique
Xerava ne doit pas être utilisé pendant le développement dentaire (aux deuxième et troisième
trimestres de la grossesse, ainsi que chez les enfants âgés de moins de 8 ans), car il peut provoquer une
coloration permanente des dents (jaune-gris-brun) (voir rubriques 4.2 et 4.6).
Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4
Les médicaments inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme de l'eravacycline. L'effet
inducteur nécessite un délai et l'effet maximal est atteint au bout d'au moins 2 semaines. Inversement,
après l'arrêt du traitement par l'inducteur, l'induction du CYP3A4 peut perdurer au moins 2 semaines,
puis ensuite diminuer. L'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 (tel que le
phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis) peut réduire l'effet de
l'eravacycline (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère
L'exposition peut être augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(classe C de Child-Pugh). Par conséquent, les effets indésirables doivent être surveillés chez ces
patients (voir rubrique 4.8), en particulier si ceux-ci sont obèses et/ou s'ils sont également traités par
des inhibiteurs puissants du CYP3A, auquel cas l'exposition peut être encore plus élevée (voir
rubriques 4.5 et 5.2). Dans ces cas, aucune recommandation posologique n'a été établie.
Limites des données cliniques
Dans les essais cliniques menés dans les IIAc, il n'était pas inclus de patients immunodéprimés, et la
majorité des patients (80 %) avaient des scores APACHE II <10 à l'inclusion; 5,4 % des patients
présentaient une bactériémie concomitante à l'inclusion, et 34 % des patients une appendicite
compliquée.
Infections urinaires
Les essais cliniques n'ont pas démontré l'efficacité de Xerava dans le traitement des infections
urinaires compliquées. Xerava n'est donc pas indiqué dans le traitement des infections urinaires
compliquées.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'eravacycline
L'administration concomitante de l'inducteur puissant du CYP 3A4/3A5, la rifampicine, a modifié la
pharmacocinétique de l'eravacycline, en réduisant l'exposition d'environ 32 % et en augmentant la
clairance d'environ 54 %. La dose d'eravacycline doit être augmentée d'environ 50 % (1,5 mg/kg IV
q12h) en cas d'administration concomitante avec la rifampicine ou d'autres inducteurs puissants du
CYP3A tels que le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis (voir rubriques 4.2
et 4.4).
pharmacocinétique de l'eravacycline, en augmentant la Cmax d'environ 5 % et l'ASC0-24 d'environ 23 %,
tout en diminuant la clairance.Il n'est pas attendu que l'augmentation de l'exposition soit cliniquement
pertinente; par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque l'eravacycline est
administrée de façon concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A. Toutefois, chez les patients
recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que le ritonavir, l'itraconazole ou la clarithromycine)
et présentant des facteurs pouvant augmenter l'exposition, tels qu'une insuffisance hépatique sévère
et/ou obésité, les effets indésirables doivent être surveillés (voir rubriques 4.4 et 4.8).
In vitro, l'eravacycline s'est révélée être un substrat des transporteurs P-gp, OATP1B1 et OATP1B3.
Une interaction médicamenteuse in vivo ne peut être exclue et l'administration concomitante
d'eravacycline avec d'autres médicaments inhibant ces transporteurs (exemples d'inhibiteurs de
l'OATP1B1/3 : atazanavir, cyclosporine, lopinavir et saquinavir) peut augmenter la concentration
plasmatique d'eravacycline.
Effets potentiels de l'eravacycline sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
In vitro, l'eravacycline et ses métabolites ne sont ni des inhibiteurs ni des inducteurs des isoenzymes du
CYP ou des protéines de transport (voir rubrique - 5.2). Des interactions avec des médicaments qui sont
des substrats de ces enzymes ou transporteurs sont donc peu probables.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'eravacycline chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le risque potentiel chez l'humain est inconnu.
Comme les autres antibiotiques de la famille des tétracyclines, l'eravacycline peut entraîner des
anomalies dentaires irréversibles (coloration des dents et hypoplasie de l'émail dentaire) de même
qu'un retard du processus d'ossification chez le foetus exposé in utero au cours des deuxième et
troisième trimestres de la grossesse, en raison d'une accumulation dans les tissus à fort taux de
renouvellement calcique et de la formation de complexes chélateurs de calcium (voir rubriques 4.4 et
5.3). Xerava ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme
ne justifie le traitement avec l'eravacycline.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse pendant le traitement par l'eravacycline.
Allaitement
On ne sait pas si l'eravacycline et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence
l'excrétion d'eravacycline/de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).
L'utilisation au long cours d'autres tétracyclines pendant l'allaitement peut entraîner une absorption
importante par le nourrisson allaité, et est déconseillée en raison du risque de coloration dentaire et de
retard dans le processus d'ossification du nourrisson allaité.
Une décision doit être prise soit de poursuivre/interrompre l'allaitement ou de poursuivre/interrompre
le traitement avec Xerava en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du
bénéfice du traitement pour la femme.

Il n'y a pas de données concernant les effets de l'eravacycline sur la fertilité humaine. L'eravacycline
a eu un effet sur la fertilité chez les rats mâles à des expositions cliniquement pertinentes (voir
rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'eravacycline peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Des étourdissements peuvent apparaître après l'administration d'eravacycline (voir
rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité

Lors des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients présentant des IIAc
traités par l'eravacycline (n=576) étaient des nausées (3,0 %), des vomissements, une phlébite au site
de perfusion (1,9 % chacun), une phlébite (1,4 %), une thrombose au site de perfusion (0,9 %), une
diarrhée (0,7 %), un érythème au site de ponction vasculaire (0,5 %), une hyperhidrose, une
thrombophlébite, une hypoesthésie au site de perfusion et des céphalées (0,3 % chacun), généralement
de sévérité légère ou modérée.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables identifiés avec l'eravacycline sont présentés dans le tableau 1. Les effets
indésirables sont classés par fréquence et par classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories
de fréquence sont définies d'après les conventions suivantes: très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100,
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au
sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité.
Tableau 1 Liste tabulée des effets indésirables de l'eravacycline lors des essais cliniques
Classe de systèmes d'organes
Fréquent
Peu fréquent
Affections hépatobiliaires
Augmentation de l'aspartate
aminotransférase (AST)
Augmentation de l'alanine aminotransférase
(ALT)
Hyperbilirubinémie
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
Affections du système nerveux
Sensation vertigineuse
Céphalées
Affections vasculaires
Thrombophlébitea
Phlébiteb
Affections gastro-intestinales
Nausées
Pancréatite
Vomissements
Diarrhée
Affections de la peau et du tissu
Éruption cutanée
sous-cutané
Hyperhidrose
Troubles généraux et anomalies au Réactions au site de
site d'administration
perfusionc
a. Le terme «thrombophlébite» comprend les termes préférentiels suivants: thrombophlébite et thrombose
au site de perfusion.
b. Le terme «phlébite» comprend les termes préférentiels suivants : phlébite, phlébite au site de perfusion,
phlébite superficielle et phlébite au site d'injection.
d'injection, hypoesthésie au site de perfusion, érythème au site de ponction vasculaire et douleur au site
de ponction vasculaire.
Description de certains effets indésirables
Réactions au site de perfusion
Des réactions au site de perfusion légères à modérées, comprenant une douleur ou une gêne, un
érythème et un gonflement ou une inflammation au site d'injection, ainsi qu'une thrombophlébite
superficielle et/ou une phlébite, ont été rapportées chez des patients traités par l'eravacycline. Les
réactions au site de perfusion peuvent être atténuées en diminuant la concentration de la perfusion
d'eravacycline ou le débit de perfusion.
Effets de classe des tétracyclines
Les effets indésirables de classe des tétracyclines peuvent être une photosensibilité, un syndrome
d'hypertension intracrânienne bénigne et un effet anti-anabolique pouvant entraîner une augmentation
de l'urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie.

Diarrhée
Les effets indésirables de classe des antibiotiques comprennent la colite pseudomembraneuse et la
prolifération de microorganismes non sensibles, y compris de champignons (voir rubrique 4.4). Lors
des essais cliniques, une diarrhée liée au traitement est survenue chez 0,7 % des patients; tous les cas
étaient de sévérité légère.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Dans les études avec administration de doses allant jusqu'à 3 mg/kg d'eravacycline à des volontaires
sains, il a été observé que des doses supérieures à la dose recommandée entraînaient une augmentation
de la fréquence des nausées et des vomissements.
En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Xerava doit être arrêtée et le patient doit être
surveillé afin de détecter des effets indésirables.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, tétracyclines, Code ATC:
J01AA13.
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de l'eravacycline implique l'inhibition de la synthèse des protéines
bactériennes en se fixant sur la sous-unité ribosomale 30S, empêchant ainsi l'incorporation des résidus
d'acides aminés dans les chaînes peptidiques en formation.
Les substitutions C-7 et C-9 de l'eravacycline ne sont pas présentes dans d'autres tétracyclines
naturelles ou semi-synthétiques, et c'est ce profil de substitution qui permet de maintenir l'activité
antibiotique de l'eravacycline contre les souches à Gram positif et à Gram négatif exprimant des
mécanismes de résistance spécifiques contre les tétracyclines (c.-à-d., l'efflux induit par Tet(A),
Tet(B) et Tet(K), la protection ribosomale induite par la Tet(M) et Tet(Q)). L'eravacycline n'est pas
un substrat de la pompe MepA chez Staphylococcus aureus qui a été décrite comme étant un
enzymes inactivant ou modifiant les aminosides.
Mécanisme de résistance
Une résistance à l'eravacycline a été observée chez des entérocoques porteurs de mutations dans le
gène rpsJ. Il n'y a pas de résistance croisée entre l'eravacycline et d'autres classes d'antibiotiques
comme les quinolones, les pénicillines, les céphalosporines et les carbapénèmes.
Le mécanisme de résistance bactérienne qui pourrait affecter l'eravacycline est associé à l'efflux
intrinsèque non spécifique, qui fortement exprimé, confère la multirésistance (MDR).
Concentrations critiques
Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par l'European
Committe on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour l'eravacycline sont les suivantes:

Valeurs critiques des CMI (µg/mL)
Pathogène
Sensible (S )
Résistant (R >)
Escherichia coli
0,5
0,5
Staphylococcus aureus
0,25
0,25
Enterococcus sp.
0,125
0,125
Streptococcus viridans sp.
0,125
0,125
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le rapport de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps sur la
concentration minimale inhibitrice (ASC/CMI) de l'eravacycline a été considéré comme le paramètre
le plus prédictif de l'activité in vitro, sur la base de données d'exposition observées chez l'Homme à
l'état d'équilibre dans une expérimentation utilisant un chémostat, Ceci a été corroboré in vivo dans
des modèles animaux d'infection expérimentale
Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques
L'efficacité a été démontrée dans des études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes,
listées dans les IIAc, celles-ci étant sensibles à l'eravacycline in vitro:
·
Escherichia coli
·
Klebsiel a pneumoniae
·
Staphylococcus aureus
·
Enterococcus faecalis
·
Enterococcus faecium
·
Streptococcus viridans sp.
Activité antibactérienne vis-à-vis d'autres bactéries pathogènes considérées pertinentes

Les données in vitro indiquent que la bactérie pathogène suivante n'est pas sensible à l'eravacycline :
·
Pseudomonas aeruginosa
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Xerava dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication
d'IIAc (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption
L'eravacycline est administrée par voie intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100 %.
Les valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques de l'eravacycline après des perfusions
intraveineuses uniques et répétées (60 minutes) de 1 mg/kg, administrées à des adultes sains toutes les
12 heures sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2 Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques (PC) plasmatiques (CV)
de l'eravacycline après des perfusions intraveineuses uniques et répétées chez des
adultes sains


Paramètres PC
Dose d'eravacycline
Moyenne arithmétique (CV)

Cmax
tmaxa
ASC0-12b
t1/2
(ng/mL)
(h)
(ng*h/mL)
(h)
Jour 1
1,0 mg/kg IV toutes
2 125 (15) 1,0 (1,0-
1,0)
4 305 (14)
9 (21)
les 12 heures (n = 6)
Jour 10
1 825 (16) 1,0 (1,0-
1,0)
6 309 (15)
39
(32)
a Moyenne (intervalle) représentée.
b ASC du jour 1 = ASC0-12 après la première dose et ASC du jour 10 = ASC0- 12 à l'état d'équilibre.
Distribution
La liaison in vitro de l'eravacycline aux protéines plasmatiques humaines augmente avec des
concentrations croissantes, et est de 79 %, 86 % et 90 % (lié) aux concentrations de 0,1, 1 et 10 µg/mL
respectivement. Le volume de distribution moyen (CV) à l'état d'équilibre chez les volontaires sains
après administration d'1 mg/kg toutes les 12 heures est d'environ 321 litres (6,35), ce qui est supérieur
à la masse hydrique totale.
Biotransformation
L'eravacycline sous forme inchangée est le principal composant du médicament retrouvé dans le
plasma humain et l'urine humaine. L'eravacycline est principalement métabolisée par oxydation
induite par le CYP3A4 et par des FMO (Flavin-containing monooxygenase) du cycle pyrrolidine en
TP-6208 et par épimérisation en TP-498 sur C-4. Des métabolites mineurs additionnels sont formés
par glucuronidation, oxydation et hydrolyse. Les métabolites TP-6208 et TP-498 ne sont pas
considérés pharmacologiquement actifs.
L'eravacycline est un substrat des transporteurs P-gp, OATP1B1 et OATP1B3, mais non de la BCRP.
Élimination
L'eravacycline est excrétée dans l'urine et les fèces. La clairance rénale et l'excrétion biliaire et
intestinale directe représentent respectivement environ 35 % et 48 % de la clairance corporelle totale
après l'administration d'une dose IV unique de 60 mg de 14C-eravacycline.
Linéarité/non-linéarité
La Cmax et l'ASC de l'eravacycline chez les adultes sains augmentent de manière à peu près
proportionnelle à la dose. L'accumulation est d'environ 45 % après l'administration intraveineuse de
1 mg/kg toutes les 12 heures.
Les paramètres pharmacocinétiques ASC et Cmax montrent une linéarité dans l'intervalle des doses
étudiées au plan clinique après administrations répétées par voie intraveineuse d'éravacycline, mais
augmentation qui aurait été proportionnelle à la dose.
Potentiel d'interactions médicamenteuses
L'eravacycline et ses métabolites ne sont pas des inhibiteurs du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8,
du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A4 in vitro. L'eravacycline, le TP-498 et le TP-
6208 ne sont pas des inducteurs du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A4.
L'eravacycline, le TP-498 et le TP-6208 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs BCRP, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ou MATE2-K. Les métabolites TP-498
et TP-6208 ne sont pas des inhibiteurs de la P-gp in vitro.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La moyenne géométrique de la Cmax de l'eravacycline était augmentée de 8,8 % chez les sujets
présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) par rapport aux volontaires sains avec un IC à 90 %
-19,4; 45,2La moyenne géométrique de l'ASC0-inf de l'eravacycline était diminuée de 4,0 % chez les
sujets atteints d'IRT par rapport aux volontaires sains avec un IC à 90 % -14,0; 12,3.
Insuffisance hépatique
La moyenne géométrique de la Cmax de l'eravacycline était augmentée de respectivement 13,9 %,
16,3 % et 19,7 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-
Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux
volontaires sains. La moyenne géométrique de l''ASC0-inf de l'eravacycline était augmentée de
respectivement 22,9 %, 37,9 % et 110,3 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère,
modérée et sévère par rapport aux volontaires sains.
Sexe
Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'eravacycline, il n'a pas été observé de
différences cliniquement pertinentes de l'ASC de l'eravacycline en fonction du sexe.

Personnes âgées ( 65 ans)
Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'eravacycline, il n'a pas été observé de
différences cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique de l'eravacycline en fonction de l'âge.

Poids
Dans une analyse pharmacocinétique de population, il a été montré que l'élimination de l'eravacycline
(clairance et volume) dépendait du poids corporel. Cependant, la différence d'exposition à
l'eravacycline qui en résulte en termes d'ASC ne justifie pas des adaptations posologiques pour
l'intervalle de poids étudiés. Aucune donnée n'est disponible chez les patients pesant plus de 137 kg.
L'influence potentielle de l'obésité sévère sur l'exposition à l'eravacycline n'a pas été étudiée.

5.3 Données de sécurité préclinique
Dans des études de toxicité après administration répétée menées chez le rat, le chien et le singe, une
déplétion lymphoïde associée à une atrophie des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus a été
observée. Une baisse des érythrocytes, des réticulocytes, des leucocytes et des plaquettes (chez le
chien et le singe) associée à une hypocellularité médullaire, ainsi que des effets indésirables gastro-
intestinaux (chez le chien et le singe) ont été observés avec l'eravacycline. Ces résultats ont été
réversibles ou partiellement réversibles après 3 à 7 semaines sans traitement.
Une coloration osseuse (survenant en l'absence d'anomalies histologiques), a été observée chez des
rats et des singes après 13 semaines de traitement par éravacycline. Cet effet ne s'est pas avéré
complètement réversible après 7 semaines sans traitement.
cutanés (urticaire, prurit, gonflement et/ou érythème cutané) dans des études menées chez le rat et le
chien.
Dans les études de fertilité conduites chez le rat mâle, l'administration d'eravacycline à des doses
représentant environ 5 fois l'exposition clinique (basée sur l'AUC) a entraîné une réduction
significative du nombre de gestations. Cette baisse a été réversible après 70 jours sans traitement
(10 semaines), équivalant à un cycle spermatogenèse chez le rat. Des anomalies des organes
reproducteurs mâles ont également été observées chez le rat au cours des études de toxicité répétée
conduites pendant14 jours ou 13 semaines, et ce à des expositions représentant plus de 10 ou 5 fois
l'exposition en clinique basée sur l'AUC. Ces anomalies consistaient en une dégénérescence des tubes
séminifères, une oligospermie, la présence de débris cellulaires dans les épididymes, une rétention de
spermatides dans les tubes séminifères, une augmentation de la rétention de spermatides dans les
cellules de Sertoli et une vacuolisation des cellules de Sertoli avec une diminution du nombre de
spermatozoïdes. Aucun effet indésirable n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité chez les
rates.
Dans les études de toxicité de la reproduction, aucun effet indésirable n'a été observé, ni chez le rat à
des expositions comparables à l'exposition clinique, ni chez le lapin à des expositions 1,9 fois
supérieures à l'exposition clinique (basée sur l'AUC). Des doses 2 à 4 fois supérieures à l'exposition
clinique (basée sur l'AUC) ont été associées à une toxicité maternelle (observations cliniques,
diminution du gain de poids et de la prise alimentaire), à une réduction du poids corporel des foetus et
à des retards d'ossification chez les deux espèces, ainsi qu'à des résorptions foetales chez le lapin.
Les études menées chez l'animal indiquent que l'eravacycline traverse le placenta et qu'elle est
retrouvée dans le plasma foetal. L'eravacycline (et ses métabolites) sont excrétés dans le lait des rates
allaitantes.
L'eravacycline n'est pas génotoxique. Aucune étude de cancérogénèse n'été conduite avec
l'eravacycline.
Xerava peut présenter un risque de haute persistance dans les sédiments d'eau douce.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation
3 ans
La stabilité physico-chimique après reconstitution dans le flacon a été démontrée pendant 1 heure à
25 °C.
La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 72 heures à une température
comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 12 heures à 25 °C.
immédiatement, la durée et les conditions de conservation après ouverture/reconstitution/dilution et
avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser
72 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la méthode de reconstitution/dilution
prévient tout risque de contamination microbienne.

6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacon dans la boîte à l'abri de la
lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la
rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage
Flacon en verre de type I de 10 mL avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et capsule en
aluminium.
Présentations : 1 flacon et conditionnements multiples contenant 12 flacons (12 boîtes de 1).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Précautions générales
Chaque flacon est à usage unique.
Une technique aseptique doit être utilisée lors de la préparation de la solution pour perfusion.

Préparation de la solution reconstituée
Chaque flacon de poudre, et ce pour le nombre de flacons requis, doit être reconstitué avec 5 mL d'eau
pour préparations injectables, puis agité doucement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Les
secousses ou les mouvements rapides doivent être évités, car ils peuvent provoquer la formation de
mousse.
Après reconstitution, Xerava doit être une solution limpide, jaune pâle à orange. La solution ne doit
pas être utilisée si des particules sont détectées ou si elle est trouble.


Préparation de la solution pour la perfusion
Pour l'administration, la solution reconstituée doit être ensuite diluée avec une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Le volume calculé de la solution reconstituée doit être ajouté à
la poche de perfusion pour obtenir une concentration cible de 0,3 mg/mL, dans un intervalle de 0,2 à
0,6 mg/mL. Voir les exemples de calculs dans le tableau 3.
Retourner doucement la poche de perfusion pour mélanger la solution.

Exemples de calculs pour des poids compris entre 40 kg et 200 kg1
Poids du
Dose totale
Nombre de
Volume total de solution
Taille recommandée de la
patient
(mg)
flacons à
reconstituée
(mL)
poche à perfusion
reconstituer
(kg)
40
40
1
4
100 mL
60
60
2
6
250 mL
80
80
2
8
250 mL
100
100
2
10
250 mL
150
150
3
15
500 mL
200
200
4
20
500 mL
1 La dose exacte doit être calculée en fonction du poids du patient.
Pour les patients pesant
40 kg à 49 kg:
Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une
poche à perfusion de 100 mL.
Pour les patients pesant de
50 kg à 100 kg:
Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une
poche à perfusion de 250 mL.
Pour les patients pesant >
100 kg
Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une
poche à perfusion de 500 mL.

Perfusion


Avant administration, la solution prête à l'emploi doit être examinée pour déceler d'éventuelles
particules.
Les solutions reconstituées et diluées contenant des particules visibles ou ayant un aspect trouble
doivent être éliminées.
Après dilution, Xerava est administré par voie intraveineuse sur environ 1 heure.
La solution reconstituée et diluée doit être administrée uniquement par perfusion intraveineuse. Elle ne
doit pas être administrée en bolus intraveineux.
Si une même ligne de perfusion intraveineuse est utilisée pour l'administration séquentielle de
plusieurs médicaments, la ligne doit être rincée avant et après la perfusion avec une solution injectable
de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
PAION Deutschland GmbH
Heussstraße 25
52078 Aachen
Allemagne
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1312/001
EU/1/18/1312/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 septembre 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xerava 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 100 mg d'eravacycline.
Après reconstitution, chaque mL contient 20 mg d'eravacycline.
Après dilution, 1 mL contient 0,6 mg d'eravacycline.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer).
Poudre jaune pâle à jaune foncé.


4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Xerava est indiqué dans le traitement des infections intra-abdominales compliquées (IIAc) chez
l'adulte (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des
antibactériens.

4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie recommandée est de 1 mg/kg d'eravacycline toutes les 12 heures pendant 4 à 14 jours.
Inducteurs puissants du CYP3A4
Chez les patients recevant en administration concomitante des inducteurs puissants du CYP3A4, la
posologie d'eravacycline recommandée est de 1,5 mg/kg toutes les 12 heures pendant 4 à 14 jours (voir
rubriques 4.4 et 4.5).

Personnes âgées ( 65 ans)
Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale ou
chez les patients hémodialysés. L'eravacycline peut être administrée sans tenir compte du moment de
l'hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients présentant une insuffisance
hépatique (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Xerava chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas
été établies. Aucune donnée n'est disponible. Xerava ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins
de 8 ans en raison du risque de coloration des dents (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
Xerava est administré uniquement par perfusion intraveineuse d'environ 1 heure (voir rubrique 4.4).
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration,
voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à tout antibiotique de la classe des tétracyclines.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactions anaphylactiques
Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales peuvent survenir et ont été rapportées avec
d'autres antibiotiques de la famille des tétracyclines (voir rubrique 4.3). En cas de réactions
d'hypersensibilité, l'administration d'eravacycline doit être arrêtée immédiatement et des mesures
d'urgence appropriées doivent être mises en place.
Diarrhée associée à Clostridioides difficile

Des cas de colite et de colite pseudomembraneuse associées aux antibiotiques ont été rapportés avec
l'utilisation de presque tous les antibiotiques et peuvent varier en gravité d'une forme légère jusqu'à la
mise en jeu du pronostic vital. Il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients présentant
une diarrhée pendant ou après un traitement par l'eravacycline (voir rubrique 4.8). Dans de tels cas,
l'arrêt de l'eravacycline et l'utilisation de traitements symptomatiques, ainsi que l'administration d'un
traitement spécifique vis-à-vis de Clostridioides difficile doivent être envisagés. Les médicaments
inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.
Réactions au site de perfusion
L'eravacycline est administrée par perfusion intraveineuse pendant une durée d'environ 1 heure afin
de réduire le risque de réactions au site de perfusion. Un érythème, une douleur/sensibilité, une
phlébite et une thrombophlébite au site de perfusion ont été observés avec l'eravacycline administrée
par voie intraveineuse dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8). En cas de réactions graves,
l'administration d'eravacycline doit être arrêtée jusqu'à la mise en place d'un nouvel abord
intraveineux. La diminution du débit et/ou de la concentration de la perfusion d'eravacycline
constituent des mesures additionnelles pour réduire la survenue et la gravité des réactions au site de
perfusion.
Microorganismes non sensibles
Une utilisation prolongée peut favoriser la prolifération de microorganismes non sensibles, y compris
de champignons. Une surinfection survenant pendant le traitement peut nécessiter l'interruption de
être envisagé en tenant compte des recommandations thérapeutiques en vigueur.
Pancréatite
Des cas de pancréatite parfois sévères chez certains patients ont été rapportés avec l'eravacycline et
d'autres antibiotiques de la famille des tétracyclines (voir rubrique 4.8). En cas de suspicion de
pancréatite, l'administration d'eravacycline doit être arrêtée.
Population pédiatrique
Xerava ne doit pas être utilisé pendant le développement dentaire (aux deuxième et troisième
trimestres de la grossesse, ainsi que chez les enfants âgés de moins de 8 ans), car il peut provoquer une
coloration permanente des dents (jaune-gris-brun) (voir rubriques 4.2 et 4.6).
Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4
Les médicaments inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme de l'eravacycline. L'effet
inducteur nécessite un délai et l'effet maximal est atteint au bout d'au moins 2 semaines. Inversement,
après l'arrêt du traitement par l'inducteur, l'induction du CYP3A4 peut perdurer au moins 2 semaines,
puis ensuite diminuer. L'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 (tel que le
phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis) peut réduire l'effet de
l'eravacycline (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère
L'exposition peut être augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(classe C de Child-Pugh). Par conséquent, les effets indésirables doivent être surveillés chez ces
patients (voir rubrique 4.8), en particulier si ceux-ci sont obèses et/ou s'ils sont également traités par
des inhibiteurs puissants du CYP3A, auquel cas l'exposition peut être encore plus élevée (voir
rubriques 4.5 et 5.2). Dans ces cas, aucune recommandation posologique n'a été établie.
Limites des données cliniques
Dans les essais cliniques menés dans les IIAc, il n'était pas inclus de patients immunodéprimés, et la
majorité des patients (80 %) avaient des scores APACHE II <10 à l'inclusion; 5,4 % des patients
présentaient une bactériémie concomitante à l'inclusion, et 34 % des patients une appendicite
compliquée.
Infections urinaires
Les essais cliniques n'ont pas démontré l'efficacité de Xerava dans le traitement des infections
urinaires compliquées. Xerava n'est donc pas indiqué dans le traitement des infections urinaires
compliquées.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'eravacycline
L'administration concomitante de l'inducteur puissant du CYP 3A4/3A5, la rifampicine, a modifié la
pharmacocinétique de l'eravacycline, en réduisant l'exposition d'environ 32 % et en augmentant la
clairance d'environ 54 %. La dose d'eravacycline doit être augmentée d'environ 50 % (1,5 mg/kg IV
q12h) en cas d'administration concomitante avec la rifampicine ou d'autres inducteurs puissants du
CYP3A tels que le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis (voir rubriques 4.2
et 4.4).
pharmacocinétique de l'eravacycline, en augmentant la Cmax d'environ 5 % et l'ASC0-24 d'environ 23 %,
tout en diminuant la clairance. Il n'est pas attendu que l'augmentation de l'exposition soit cliniquement
pertinente; par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque l'eravacycline est
administrée de façon concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A. Toutefois, chez les patients
recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que le ritonavir, l'itraconazole ou la clarithromycine)
et présentant des facteurs pouvant augmenter l'exposition, tels qu'une insuffisance hépatique sévère
et/ou obésité, les effets indésirables doivent être surveillés (voir rubriques 4.4 et 4.8).
In vitro, l'eravacycline s'est révélée être un substrat des transporteurs P-gp, OATP1B1 et OATP1B3.
Une interaction médicamenteuse in vivo ne peut être exclue et l'administration concomitante
d'eravacycline avec d'autres médicaments inhibant ces transporteurs (exemples d'inhibiteurs de
l'OATP1B1/3 : atazanavir, cyclosporine, lopinavir et saquinavir) peut augmenter la concentration
plasmatique d'eravacycline.
Effets potentiels de l'eravacycline sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
In vitro, l'eravacycline et ses métabolites ne sont ni des inhibiteurs ni des inducteurs des isoenzymes du
CYP ou des protéines de transport (voir rubrique 5.2). Des interactions avec des médicaments qui sont
des substrats de ces enzymes ou transporteurs sont donc peu probables.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'eravacycline chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le risque potentiel chez l'humain est inconnu.
Comme les autres antibiotiques de la famille des tétracyclines, l'eravacycline peut entraîner des
anomalies dentaires irréversibles (coloration des dents et hypoplasie de l'émail dentaire) de même
qu'un retard du processus d'ossification chez le foetus exposé in utero au cours des deuxième et
troisième trimestres de la grossesse, en raison d'une accumulation dans les tissus à fort taux de
renouvellement calcique et de la formation de complexes chélateurs de calcium (voir rubriques 4.4 et
5.3). Xerava ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme
ne justifie le traitement avec l'eravacycline.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse pendant le traitement par l'eravacycline.
Allaitement
On ne sait pas si l'eravacycline et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence
l'excrétion d'eravacycline/de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).
L'utilisation au long cours d'autres tétracyclines pendant l'allaitement peut entraîner une absorption
importante par le nourrisson allaité, et est déconseillée en raison du risque de coloration dentaire et de
retard dans le processus d'ossification du nourrisson allaité.
Une décision doit être prise soit de poursuivre/interrompre l'allaitement ou de poursuivre/interrompre
le traitement avec Xerava en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du
bénéfice du traitement pour la femme.

Il n'y a pas de données concernant les effets de l'eravacycline sur la fertilité humaine. L'eravacycline
a eu un effet sur la fertilité chez les rats mâles à des expositions cliniquement pertinentes (voir
rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'eravacycline peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Des étourdissements peuvent apparaître après l'administration d'eravacycline (voir
rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité

Lors des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients présentant des IIAc
traités par l'eravacycline (n=576) étaient des nausées (3,0 %), des vomissements, une phlébite au site
de perfusion (1,9 % chacun), une phlébite (1,4 %), une thrombose au site de perfusion (0,9 %), une
diarrhée (0,7 %), un érythème au site de ponction vasculaire (0,5 %), une hyperhidrose, une
thrombophlébite, une hypoesthésie au site de perfusion et des céphalées (0,3 % chacun), généralement
de sévérité légère ou modérée.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables identifiés avec l'eravacycline sont présentés dans le tableau 1. Les effets
indésirables sont classés par fréquence et par classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories
de fréquence sont définies d'après les conventions suivantes: très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100,
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au
sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité.
Tableau 1 Liste tabulée des effets indésirables de l'eravacycline lors des essais cliniques
Classe de systèmes d'organes
Fréquent
Peu fréquent
Affections hépatobiliaires
Augmentation de l'aspartate
aminotransférase (AST)
Augmentation de l'alanine aminotransférase
(ALT)
Hyperbilirubinémie
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
Affections du système nerveux
Sensation vertigineuse
Céphalées
Affections vasculaires
Thrombophlébitea
Phlébiteb
Affections gastro-intestinales
Nausées
Pancréatite
Vomissements
Diarrhée
Affections de la peau et du tissu
Éruption cutanée
sous-cutané
Hyperhidrose
Troubles généraux et anomalies au Réactions au site de
site d'administration
perfusionc
a. Le terme «thrombophlébite» comprend les termes préférentiels suivants: thrombophlébite et thrombose
au site de perfusion.
b. Le terme «phlébite» comprend les termes préférentiels suivants : phlébite, phlébite au site de perfusion,
phlébite superficielle et phlébite au site d'injection.
d'injection, hypoesthésie au site de perfusion, érythème au site de ponction vasculaire et douleur au site
de ponction vasculaire.
Description de certains effets indésirables
Réactions au site de perfusion
Des réactions au site de perfusion légères à modérées, comprenant une douleur ou une gêne, un
érythème et un gonflement ou une inflammation au site d'injection, ainsi qu'une thrombophlébite
superficielle et/ou une phlébite, ont été rapportées chez des patients traités par l'eravacycline. Les
réactions au site de perfusion peuvent être atténuées en diminuant la concentration de la perfusion
d'eravacycline ou le débit de perfusion.
Effets de classe des tétracyclines
Les effets indésirables de classe des tétracyclines peuvent être une photosensibilité, un syndrome
d'hypertension intracrânienne bénigne et un effet anti-anabolique pouvant entraîner une augmentation
de l'urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie.

Diarrhée
Les effets indésirables de classe des antibiotiques comprennent la colite pseudomembraneuse et la
prolifération de microorganismes non sensibles, y compris de champignons (voir rubrique 4.4). Lors
des essais cliniques, une diarrhée liée au traitement est survenue chez 0,7 % des patients; tous les cas
étaient de sévérité légère.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Dans les études avec administration de doses allant jusqu'à 3 mg/kg d'eravacycline à des volontaires
sains, il a été observé que des doses supérieures à la dose recommandée entraînaient une augmentation
de la fréquence des nausées et des vomissements.
En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Xerava doit être arrêtée et le patient doit être
surveillé afin de détecter des effets indésirables.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, tétracyclines, Code ATC:
J01AA13.
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de l'eravacycline implique l'inhibition de la synthèse des protéines
bactériennes en se fixant sur la sous-unité ribosomale 30S, empêchant ainsi l'incorporation des résidus
d'acides aminés dans les chaînes peptidiques en formation.
Les substitutions C-7 et C-9 de l'eravacycline ne sont pas présentes dans d'autres tétracyclines
naturelles ou semi-synthétiques, et c'est ce profil de substitution qui permet de maintenir l'activité
antibiotique de l'eravacycline contre les souches à Gram positif et à Gram négatif exprimant des
mécanismes de résistance spécifiques contre les tétracyclines (c.-à-d., l'efflux induit par Tet(A),
Tet(B) et Tet(K), la protection ribosomale induite par la Tet(M) et Tet(Q)). L'eravacycline n'est pas
un substrat de la pompe MepA chez Staphylococcus aureus qui a été décrite comme étant un
enzymes inactivant ou modifiant les aminosides.
Mécanisme de résistance
Une résistance à l'eravacycline a été observée chez des entérocoques porteurs de mutations dans le
gène rpsJ. Il n'y a pas de résistance croisée entre l'eravacycline et d'autres classes d'antibiotiques
comme les quinolones, les pénicillines, les céphalosporines et les carbapénèmes.
Le mécanisme de résistance bactérienne qui pourrait affecter l'eravacycline est associé à l'efflux
intrinsèque non spécifique, qui fortement exprimé, confère la multirésistance (MDR).
Concentrations critiques
Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par l'European
Committe on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour l'eravacycline sont les suivantes:

Valeurs critiques des CMI (µg/mL)
Pathogène
Sensible (S )
Résistant (R >)
Escherichia coli
0,5
0,5
Staphylococcus aureus
0,25
0,25
Enterococcus sp.
0,125
0,125
Streptococcus viridans sp.
0,125
0,125
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le rapport de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps sur la
concentration minimale inhibitrice (ASC/CMI) de l'eravacycline a été considéré comme le paramètre
le plus prédictif de l'activité in vitro, sur la base de données d'exposition observées chez l'Homme à
l'état d'équilibre dans une expérimentation utilisant un chémostat, Ceci a été corroboré in vivo dans
des modèles animaux d'infection expérimentale
Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques
L'efficacité a été démontrée dans des études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes,
listées dans les IIAc, celles-ci étant sensibles à l'eravacycline in vitro:
·
Escherichia coli
·
Klebsiel a pneumoniae
·
Staphylococcus aureus
·
Enterococcus faecalis
·
Enterococcus faecium
·
Streptococcus viridans sp.
Activité antibactérienne vis-à-vis d'autres bactéries pathogènes considérées pertinentes

Les données in vitro indiquent que la bactérie pathogène suivante n'est pas sensible à l'eravacycline :
·
Pseudomonas aeruginosa
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Xerava dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication
d'IIAc (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption
L'eravacycline est administrée par voie intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100 %.
Les valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques de l'eravacycline après des perfusions
intraveineuses uniques et répétées (60 minutes) de 1 mg/kg, administrées à des adultes sains toutes les
12 heures sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2 Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques (PC) plasmatiques (CV)
de l'eravacycline après des perfusions intraveineuses uniques et répétées chez des
adultes sains


Paramètres PC
Dose d'eravacycline
Moyenne arithmétique (CV)

Cmax
tmaxa
ASC0-12b
t1/2
(ng/mL)
(h)
(ng*h/mL)
(h)
Jour 1
1,0 mg/kg IV toutes
2 125 (15) 1,0 (1,0-
1,0)
4 305 (14)
9 (21)
les 12 heures (n = 6)
Jour 10
1 825 (16) 1,0 (1,0-
1,0)
6 309 (15)
39
(32)
a Moyenne (intervalle) représentée.
b ASC du jour 1 = ASC0-12 après la première dose et ASC du jour 10 = ASC0- 12 à l'état d'équilibre.
Distribution
La liaison in vitro de l'eravacycline aux protéines plasmatiques humaines augmente avec des
concentrations croissantes, et est de 79 %, 86 % et 90 % (lié) aux concentrations de 0,1, 1 et 10 µg/mL
respectivement. Le volume de distribution moyen (CV) à l'état d'équilibre chez les volontaires sains
après administration d'1 mg/kg toutes les 12 heures est d'environ 321 litres (6,35), ce qui est supérieur
à la masse hydrique totale.
Biotransformation
L'eravacycline sous forme inchangée est le principal composant du médicament retrouvé dans le
plasma humain et l'urine humaine. L'eravacycline est principalement métabolisée par oxydation
induite par le CYP3A4 et par des FMO (Flavin-containing monooxygenase) du cycle pyrrolidine en
TP-6208 et par épimérisation en TP-498 sur C-4. Des métabolites mineurs additionnels sont formés
par glucuronidation, oxydation et hydrolyse. Les métabolites TP-6208 et TP-498 ne sont pas
considérés pharmacologiquement actifs.
L'eravacycline est un substrat des transporteurs P-gp, OATP1B1 et OATP1B3, mais non de la BCRP.
Élimination
L'eravacycline est excrétée dans l'urine et les fèces. La clairance rénale et l'excrétion biliaire et
intestinale directe représentent respectivement environ 35 % et 48 % de la clairance corporelle totale
après l'administration d'une dose IV unique de 60 mg de 14C-eravacycline.
Linéarité/non-linéarité
La Cmax et l'ASC de l'eravacycline chez les adultes sains augmentent de manière à peu près
proportionnelle à la dose. L'accumulation est d'environ 45 % après l'administration intraveineuse de
1 mg/kg toutes les 12 heures.
Les paramètres pharmacocinétiques ASC et Cmax montrent une linéarité dans l'intervalle des doses
étudiées au plan clinique après administrations répétées par voie intraveineuse d'éravacycline, mais
augmentation qui aurait été proportionnelle à la dose.
Potentiel d'interactions médicamenteuses
L'eravacycline et ses métabolites ne sont pas des inhibiteurs du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8,
du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A4 in vitro. L'eravacycline, le TP-498 et le TP-
6208 ne sont pas des inducteurs du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A4.
L'eravacycline, le TP-498 et le TP-6208 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs BCRP, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ou MATE2-K. Les métabolites TP-498
et TP-6208 ne sont pas des inhibiteurs de la P-gp in vitro.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La moyenne géométrique de la Cmax de l'eravacycline était augmentée de 8,8 % chez les sujets
présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) par rapport aux volontaires sains avec un IC à 90 %
-19,4; 45,2La moyenne géométrique de l'ASC0-inf de l'eravacycline était diminuée de 4,0 % chez les
sujets atteints d'IRT par rapport aux volontaires sains avec un IC à 90 % -14,0; 12,3.
Insuffisance hépatique
La moyenne géométrique de la Cmax de l'eravacycline était augmentée de respectivement 13,9 %,
16,3 % et 19,7 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-
Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux
volontaires sains. La moyenne géométrique de l''ASC0-inf de l'eravacycline était augmentée de
respectivement 22,9 %, 37,9 % et 110,3 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère,
modérée et sévère par rapport aux volontaires sains.
Sexe
Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'eravacycline, il n'a pas été observé de
différences cliniquement pertinentes de l'ASC de l'eravacycline en fonction du sexe.

Personnes âgées ( 65 ans)
Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'eravacycline, il n'a pas été observé de
différences cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique de l'eravacycline en fonction de l'âge.

Poids
Dans une analyse pharmacocinétique de population, il a été montré que l'élimination de l'eravacycline
(clairance et volume) dépendait du poids corporel. Cependant, la différence d'exposition à
l'eravacycline qui en résulte en termes d'ASC ne justifie pas des adaptations posologiques pour
l'intervalle de poids étudiés. Aucune donnée n'est disponible chez les patients pesant plus de 137 kg.
L'influence potentielle de l'obésité sévère sur l'exposition à l'eravacycline n'a pas été étudiée.

5.3 Données de sécurité préclinique
Dans des études de toxicité après administration répétée menées chez le rat, le chien et le singe, une
déplétion lymphoïde associée à une atrophie des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus a été
observée. Une baisse des érythrocytes, des réticulocytes, des leucocytes et des plaquettes (chez le chien
et le singe) associée à une hypocellularité médullaire, ainsi que des effets indésirables gastro-intestinaux
(chez le chien et le singe) ont été observés avec l'eravacycline. Ces résultats ont été réversibles ou
partiellement réversibles après 3 à 7 semaines sans traitement.
Une coloration osseuse (survenant en l'absence d'anomalies histologiques), a été observée chez des rats
et des singes après 13 semaines de traitement par éravacycline. Cet effet ne s'est pas avéré complètement
réversible après 7 semaines sans traitement.
cutanés (urticaire, prurit, gonflement et/ou érythème cutané) dans des études menées chez le rat et le
chien.
Dans les études de fertilité conduites chez le rat mâle, l'administration d'eravacycline à des doses
représentant environ 5 fois l'exposition clinique (basée sur l'AUC) a entraîné une réduction
significative du nombre de gestations. Cette baisse a été réversible après 70 jours sans traitement
(10 semaines), équivalant à un cycle spermatogenèse chez le rat. Des anomalies des organes
reproducteurs mâles ont également été observées chez le rat au cours des études de toxicité répétée
conduites pendant14 jours ou 13 semaines, et ce à des expositions représentant plus de 10 ou 5 fois
l'exposition en clinique basée sur l'AUC. Ces anomalies consistaient en une dégénérescence des tubes
séminifères, une oligospermie, la présence de débris cellulaires dans les épididymes, une rétention de
spermatides dans les tubes séminifères, une augmentation de la rétention de spermatides dans les
cellules de Sertoli et une vacuolisation des cellules de Sertoli avec une diminution du nombre de
spermatozoïdes. Aucun effet indésirable n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité chez les
rates.
Dans les études de toxicité de la reproduction, aucun effet indésirable n'a été observé, ni chez le rat à
des expositions comparables à l'exposition clinique, ni chez le lapin à des expositions 1,9 fois
supérieures à l'exposition clinique (basée sur l'AUC). Des doses 2 à 4 fois supérieures à l'exposition
clinique (basée sur l'AUC) ont été associées à une toxicité maternelle (observations cliniques,
diminution du gain de poids et de la prise alimentaire), à une réduction du poids corporel des foetus et
à des retards d'ossification chez les deux espèces, ainsi qu'à des résorptions foetales chez le lapin.
Les études menées chez l'animal indiquent que l'eravacycline traverse le placenta et qu'elle est
retrouvée dans le plasma foetal. L'eravacycline (et ses métabolites) sont excrétés dans le lait des rates
allaitantes.
L'eravacycline n'est pas génotoxique. Aucune étude de cancérogénèse n'été conduite avec
l'eravacycline.
Xerava peut présenter un risque de haute persistance dans les sédiments d'eau douce.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation
3 ans
La stabilité physico-chimique après reconstitution dans le flacon a été démontrée pendant 1 heure à
25 °C.
La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 72 heures à une température
comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 12 heures à 25 ºC.
immédiatement, la durée et les conditions de conservation après ouverture/reconstitution/dilution et
avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser
72 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la méthode de reconstitution/dilution
prévient tout risque de contamination microbienne.

6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacon dans la boîte à l'abri de la
lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la
rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage
Flacon en verre de type I de 10 mL avec bouchon en caoutchouc butyle et capsule en aluminium.
Présentations : 1 flacon, 10 flacons et conditionnements multiples contenant 12 flacons (12 boîtes de
1).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Précautions générales
Chaque flacon est à usage unique.
Une technique aseptique doit être utilisée lors de la préparation de la solution pour perfusion.

Préparation de la solution reconstituée
Chaque flacon de poudre, et ce pour le nombre de flacons requis, doit être reconstitué avec 5 mL d'eau
pour préparations injectables ou 5 mL de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%) solution injectable, puis
agité doucement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Les secousses ou les mouvements rapides
doivent être évités, car ils peuvent provoquer la formation de mousse.
Après reconstitution, Xerava doit être une solution limpide, jaune pâle à orange. La solution ne doit
pas être utilisée si des particules sont détectées ou si elle est trouble.


Préparation de la solution pour la perfusion
Pour l'administration, la solution reconstituée doit être ensuite diluée avec une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Le volume calculé de la solution reconstituée doit être ajouté à
la poche de perfusion pour obtenir une concentration cible de 0,3 mg/mL, dans un intervalle de 0,2 à
0,6 mg/mL. Voir les exemples de calculs dans le tableau 3.
Retourner doucement la poche de perfusion pour mélanger la solution.

Exemples de calculs pour des poids compris entre 40 kg et 200 kg1
Poids du
Dose totale
Nombre de
Volume total de solution
Taille recommandée de la
patient
(mg)
flacons à
reconstituée
(mL)
poche à perfusion
reconstituer
(kg)
40
40
1
2
100 mL
60
60
1
3
250 mL
80
80
1
4
250 mL
100
100
1
5
250 mL
150
150
2
7,5
500 mL
200
200
2
10
500 mL
1 La dose exacte doit être calculée en fonction du poids du patient.
Pour les patients pesant
40 kg à 49 kg:
Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une
poche à perfusion de 100 mL.
Pour les patients pesant de
50 kg à 100 kg:
Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une
poche à perfusion de 250 mL.
Pour les patients pesant >
100 kg
Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une
poche à perfusion de 500 mL.

Perfusion


Avant administration, la solution prête à l'emploi doit être examinée pour déceler d'éventuelles
particules.
Les solutions reconstituées et diluées contenant des particules visibles ou ayant un aspect trouble
doivent être éliminées.
Après dilution, Xerava est administré par voie intraveineuse sur environ 1 heure.
La solution reconstituée et diluée doit être administrée uniquement par perfusion intraveineuse. Elle ne
doit pas être administrée en bolus intraveineux.
Si une même ligne de perfusion intraveineuse est utilisée pour l'administration séquentielle de
plusieurs médicaments, la ligne doit être rincée avant et après la perfusion avec une solution injectable
de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
PAION Deutschland GmbH
Heussstraße 25
52078 Aachen
Allemagne
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1312/003
EU/1/18/1312/004
EU/1/18/1312/005
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 septembre 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
PAION Netherlands B.V.
Vogt 21
6422 RK Heerlen
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste
des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumet le premier PSUR pour ce médicament
dans un délai de 6 mois suivant l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque)
est franchie.


ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE


BOÎTE EXTÉRIEURE : 1 FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xerava 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
eravacycline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 50 mg d'eravacycline,
Après reconstitution, 1 mL contient 10 mg d'eravacycline.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421), hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
voie intraveineuse après reconstitution et dilution
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP:
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Conserver le flacon dans la boîte à l'abri de la lumière.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU


11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
PAION Deutschland GmbH
Heussstraße 25
52078 Aachen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1312/001
13. NUMÉRO DU LOT

Lot:
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.


18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


BOÎTE EXTÉRIEURE : CONDITIONNEMENT MULTIPLE, AVEC BLUE BOX
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xerava 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
eravacycline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 50 mg d'eravacycline,
Après reconstitution, 1 mL contient 10 mg d'eravacycline.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421), hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Conditionnement multiple : 12 (12x1) flacons
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
voie intraveineuse après reconstitution et dilution
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP:
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Conserver le flacon dans l'emballage intérieur à l'abri de la lumière.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU


11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
PAION Deutschland GmbH
Heussstraße 25
52078 Aachen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1312/002
13. NUMÉRO DU LOT

Lot:
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.


18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

EMBALLAGE INTÉRIEUR : CONDITIONNEMENT MULTIPLE, SANS BLUE BOX
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xerava 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
eravacycline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 50 mg d'eravacycline,
Après reconstitution, 1 mL contient 10 mg d'eravacycline.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421), hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
voie intraveineuse après reconstitution et dilution
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP:
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Conserver le flacon dans l'emballage
à l'abri de la lumière.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU


11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
PAION Deutschland GmbH
Heussstraße 25
52078 Aachen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1312/002
13. NUMÉRO DU LOT

Lot:
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D


18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS


PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Xerava 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
eravacycline
IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP:
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot:
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE


BOÎTE EXTÉRIEURE : 1 FLACON, 10 FLACONS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xerava 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
eravacycline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg d'eravacycline,
Après reconstitution, 1 mL contient 20 mg d'eravacycline.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421), hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
10 flacons
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
voie intraveineuse après reconstitution et dilution
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP:

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Conserver le flacon dans la boîte à l'abri de la lumière.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
PAION Deutschland GmbH
Heussstraße 25
52078 Aachen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1312/003 1 flacon
EU/1/18/1312/005 10 flacons
13. NUMÉRO DU LOT

Lot:
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.


18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


BOÎTE EXTÉRIEURE : CONDITIONNEMENT MULTIPLE, AVEC BLUE BOX
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xerava 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
eravacycline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg d'eravacycline,
Après reconstitution, 1 mL contient 20 mg d'eravacycline.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421), hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Conditionnement multiple : 12 (12x1) flacons
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
voie intraveineuse après reconstitution et dilution
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP:
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Conserver le flacon dans l'emballage intérieur à l'abri de la lumière.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
PAION Deutschland GmbH
Heussstraße 25
52078 Aachen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1312/004
13. NUMÉRO DU LOT

Lot:
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.


18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

EMBALLAGE INTÉRIEUR : CONDITIONNEMENT MULTIPLE, SANS BLUE BOX
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xerava 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
eravacycline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg d'eravacycline,
Après reconstitution, 1 mL contient 20 mg d'eravacycline.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421), hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
voie intraveineuse après reconstitution et dilution
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP:
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Conserver le flacon dans l'emballage
à l'abri de la lumière.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
PAION Deutschland GmbH
Heussstraße 25
52078 Aachen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1312/004
13. NUMÉRO DU LOT

Lot:
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D


18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS


PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Xerava 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
eravacycline
IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP:
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot:
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE


B. NOTICE

Xerava 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
eravacycline
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament, car el e contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
infirmier/ère. Cela s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice?

1. Qu'est-ce que Xerava et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Xerava
3. Comment utiliser Xerava
4. Quels sont les effets indésirables éventuels?
5. Comment conserver Xerava
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Xerava et dans quels cas est-il utilisé

Qu'est-ce que Xerava

Xerava est un antibiotique qui contient la substance active eravacycline. Il appartient à une famille
d'antibiotiques appelés «tétracyclines» qui agissent en arrêtant la croissance de certaines bactéries
responsables d'infections.

Dans quels cas Xerava est-il utilisé

Xerava est utilisé pour traiter les adultes présentant une infection compliquée de l'abdomen.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Xerava

Vous ne devez jamais recevoir Xerava:

-
si vous êtes allergique à l'eravacycline ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6);
-
si vous êtes allergique aux antibiotiques de la famille des tétracyclines (par ex.minocycline et
doxycycline) car vous pourriez également être allergique à l'eravacycline.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir Xerava si l'une des situations
suivantes vous concerne:
Des réactions anaphylactiques (allergiques) ont été rapportées avec d'autres antibiotiques de la famille
des tétracyclines. Celles-ci peuvent apparaître soudainement et peuvent mettre votre vie en danger.

Prévenez immédiatement un médecin ou un(e) infirmier/ière si vous pensez que vous présentez
une réaction anaphylactique pendant l'administration de Xerava. Les symptômes à surveiller sont les
suivants: éruption cutanée, gonflement du visage, vertiges ou malaise, sensation d'oppression dans la
poitrine, difficultés pour respirer, battements de coeur rapides ou perte de conscience (voir également
la rubrique 4).
Diarrhée
Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère si vous souffrez de diarrhée avant de recevoir
Xerava. Si vous développez une diarrhée pendant ou après votre traitement,
parlez-en
immédiatement à votre médecin. Ne prenez aucun médicament pour traiter votre diarrhée sans
consulter préalablement votre médecin (voir également rubrique 4).
Réactions au site de perfusion
Xerava est administré en perfusion (goutte à goutte) directement dans une veine.
Adressez-vous à
votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez l'un des symptômes suivants au site de
perfusion pendant ou après votre traitement: rougeur de la peau, éruption cutanée, inflammation,
douleur ou sensibilité.
Nouvelle infection
Bien que les antibiotiques, y compris Xerava, combattent certaines bactéries, d'autres bactéries et
champignons peuvent continuer à se développer. C'est ce que l'on appelle «prolifération» ou
«surinfection». Votre médecin vous surveillera étroitement pour déceler toute nouvelle infection et
pourra arrêter le traitement par Xerava et vous administrer un autre traitement si nécessaire.
Pancréatite
Une douleur intense dans l'abdomen et dans le dos accompagnée de fièvre peut être un signe
d'inflammation du pancréas. Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère si vous ressentez l'un de
ces effets indésirables pendant le traitement par Xerava.
Problèmes hépatiques
Adressez-vous à votre médecin si vous avez des problèmes au niveau du foie ou si vous êtes en
surpoids, en particulier si vous prenez également de l'itraconazole (un médicament utilisé pour traiter
des infections fongiques), du ritonavir (un médicament utilisé pour traiter des infections virales) ou de
la clarithromycine (un antibiotique) car votre médecin vous surveillera pour détecter des effets
indésirables.

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, car
il n'a pas été suffisamment étudié dans ces groupes. Xerava ne doit pas être utilisé chez les enfants
âgés de moins de 8 ans car il peut entraîner des anomalies irréversibles sur leurs dents telles qu'une
coloration.

Autres médicaments et Xerava
Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris de la rifampicine et de la clarithromycine (antibiotiques), du
phénobarbital, de la carbamazépine et de la phénytoïne (utilisées pour traiter l'épilepsie), du
millepertuis (un produit à base de plantes utilisé pour le traitement de la dépression et l'anxiété), de
l'itraconazole (un médicament pour traiter des infections fongiques), du ritonavir, de l'atazanavir, du
lopinavir et du saquinavir (médicaments utilisés pour traiter des infections virales), ainsi que de la
ciclosporine (un médicament utilisé pour réduire les réactions immunitaires).


Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à
votre médecin avant de prendre ce médicament. Xerava est déconseillé pendant la grossesse, car il
peut: · colorer de façon permanente les dents de votre enfant à naître,
· retarder la formation naturelle des os de votre enfant à naître.
On ne sait pas si Xerava passe dans le lait maternel. Il a été observé que l'utilisation de longue durée
d'autres antibiotiques comparables par des mères qui allaitent peut provoquer une coloration
permanente des dents de l'enfant. Demandez conseil à votre médecin avant d'allaiter votre enfant.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Xerava peut affecter votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Ne conduisez pas et
n'utilisez pas de machines si vous ressentez des vertiges, des étourdissements ou une instabilité après
avoir reçu ce médicament.
3.
Comment prendre Xerava
Xerava vous sera administré par un médecin ou un/une infirmier/ère.
La posologie recommandée chez les adultes dépend du poids corporel, et est de 1 mg/kg toutes
les 12 heures.
Votre médecin augmentera peut-être votre dose (1,5 mg/kg toutes les 12 heures) si vous prenez
d'autres médicaments tels que la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne, ou
du millepertuis.
Ce médicament vous sera administré en perfusion directement dans une veine (par voie intraveineuse),
pendant environ 1 heure.
La durée du traitement est habituellement de 4 à 14 jours. Votre médecin décidera de la durée de votre
traitement.

Si vous avez reçu plus de Xerava que vous n'auriez dû

Xerava vous sera administré à l'hôpital par un médecin ou un/une infirmier/ère. Il est donc peu
probable que vous receviez une dose trop élevée. Prévenez immédiatement votre médecin ou votre
infirmier/ère si vous craignez d'avoir reçu une dose trop élevée de Xerava.

Si une dose Xerava a été oubliée
Xerava vous sera administré à l'hôpital par un médecin ou un/une infirmier/ère. Il est donc peu
probable qu'une dose sera oubliée. Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si
vous craignez qu'une dose a été oubliée.

4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Prévenez immédiatement un médecin ou un(e) infirmier/ière si vous pensez que vous présentez
une réaction anaphylactique ou si vous développez l'un des symptômes suivants pendant
l'administration de Xerava:
· Éruption cutanée
· Vertiges ou malaise
· Sensation d'oppression dans la poitrine
· Difficultés pour respirer
· Battements de coeur rapides
· Perte de conscience

Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous développez une diarrhée
pendant ou après votre traitement. Ne prenez aucun médicament pour traiter votre diarrhée sans
consulter préalablement votre médecin.

Les autres effets indésirables incluent:

Effets indésirables fréquents (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10) :
· Nausées
· Vomissements
· Inflammation et douleur provoquées par des caillots sanguins au site d'injection
(thrombophlébite)
· Inflammation d'une veine provoquant douleur et gonflement (phlébite)
· Rougeur ou gonflement au site d'injection
Effets indésirables peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 100) :
· Diarrhée
· Réaction allergique
· Inflammation du pancréas provoquant une douleur intense dans l'abdomen ou le dos
(pancréatite)
· Éruption cutanée
· Étourdissements
· Maux de tête
· Transpiration accrue
· Résultats anormaux d'analyse de sang pour le bilan hépatique
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère si vous ressentez l'un de ces effets indésirables.
Autres antibiotiques de la famille des tétracyclines
D'autres effets indésirables ont été rapportés avec d'autres antibiotiques de la famille des tétracyclines,
y compris la minocycline et la doxycycline. Ces effets indésirables incluent une sensibilité à la
lumière, des maux de tête, des problèmes de vision ou des résultats anormaux des analyses de sang.
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère si vous remarquez l'un de ces effets indésirables
pendant le traitement par Xerava.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Cela s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Xerava
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et la boîte
après «EXP». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
lumière.
Une fois la solution reconstituée puis diluée en une solution prête à l'emploi, elle doit être administrée
immédiatement. Sinon, le médicament peut être conservé à température ambiante et utilisé dans
les 12 heures qui suivent seulement si la méthode d'ouverture/reconstitution/dilution élimine le risque
de contamination microbienne.
Après reconstitution, Xerava doit être une solution limpide, jaune pâle à orange. La solution ne doit
pas être utilisée si elle semble contenir des particules ou elle est trouble.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien comment éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Xerava

- La substance active est l'eravacycline. Chaque flacon contient 50 mg d'eravacycline.
- Les autres composants sont: mannitol (E421), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH) et
hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

Comment se présente Xerava et contenu de l'embal age extérieur

Xerava est un lyophilisat jaune pâle à jaune foncé contenu dans un flacon en verre de 10 mL. La
poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer) sera reconstituée dans le
flacon avec 5 mL d'eau pour préparations injectables. La solution reconstituée sera prélevée du flacon
et ajoutée à une poche à perfusion de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) à
l'hôpital.
Xerava est disponible en boîte contenant 1 flacon ou en conditionnement multiple comprenant
12 boites de 1 flacon chacune.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant

PAION Deutschland GmbH
Heussstraße 25
52078 Aachen
Allemagne

Fabricant
Patheon Italia S.p.A.
2° Trav. SX. Via Morolense, 5
03013 Ferentino (FR)
Italie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
IMPORTANT: Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) avant de prescrire
ce médicament.
Xerava doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables, puis dilué avec une solution
injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
Xerava ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Si une même ligne de perfusion
intraveineuse est utilisée pour l'administration séquentielle de différents médicaments, la ligne doit
être rincée avant et après la perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %).
La dose doit être calculée en fonction du poids du patient ; 1 mg/kg de poids corporel.

Préparation de la solution reconstituée


Une technique aseptique doit être utilisée lors de la préparation de la solution pour perfusion. Chaque
flacon de poudre doit être reconstitué avec 5 mL d'eau pour préparations injectables, puis agité
doucement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Les secousses ou les mouvements rapides
doivent être évités, car ils peuvent provoquer la formation de mousse.
Après reconstitution, Xerava doit être une solution limpide, jaune pâle à orange. La solution ne doit
pas être utilisée si des particules sont détectées ou si elle est trouble.

Préparation de la solution pour la perfusion


Pour l'administration, la solution reconstituée doit être ensuite diluée avec une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Le volume calculé de la solution reconstituée doit être ajouté à
la poche à perfusion pour obtenir une concentration cible de 0,3 mg/mL, dans un intervalle de 0,2 à
0,6 mg/mL. Voir les exemples de calculs dans le tableau 1.
Retourner doucement la poche de perfusion pour mélanger la solution.

Tableau 1 Exemples de calculs pour des poids compris entre 40 kg et 200 kg1
Poids du
Dose totale
Nombre de
Volume total de solution
Taille recommandée de la
patient
(mg)
flacons à
reconstituée
(mL)
poche à perfusion
reconstituer
(kg)
40
40
1
4
100 mL
60
60
2
6
250 mL
80
80
2
8
250 mL
100
100
2
10
250 mL
150
150
3
15
500 mL
200
200
4
20
500 mL
1 La dose exacte doit être calculée en fonction du poids du patient.
Pour les patients pesant
40 kg à 49 kg:
Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une
poche à perfusion de 100 mL.
Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une
poche à perfusion de 250 mL.
Pour les patients pesant >
100 kg:
Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une
poche à perfusion de 500 mL.

Perfusion


Avant administration, la solution de perfusion doit être examinée pour déceler d'éventuelles particules.
Les solutions reconstituées et diluées contenant des particules visibles ou ayant un aspect trouble
doivent être éliminées.
Après dilution, Xerava est administré par voie intraveineuse sur environ 1 heure. La dose
recommandée de Xerava est de 1 mg/kg toutes les 12 heures pendant 4 à 14 jours.
La solution reconstituée et diluée doit être administrée uniquement par perfusion intraveineuse. Elle ne
doit pas être administrée en bolus intraveineux.
À usage unique: toute solution non utilisée doit être éliminée.


Xerava 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
eravacycline
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament, car el e contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
infirmier/ère. Cela s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice?

1. Qu'est-ce que Xerava et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Xerava
3. Comment utiliser Xerava
4. Quels sont les effets indésirables éventuels?
5. Comment conserver Xerava
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Xerava et dans quels cas est-il utilisé

Qu'est-ce que Xerava

Xerava est un antibiotique qui contient la substance active eravacycline. Il appartient à une famille
d'antibiotiques appelés «tétracyclines» qui agissent en arrêtant la croissance de certaines bactéries
responsables d'infections.

Dans quels cas Xerava est-il utilisé

Xerava est utilisé pour traiter les adultes présentant une infection compliquée de l'abdomen.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Xerava

Vous ne devez jamais recevoir Xerava:

-
si vous êtes allergique à l'eravacycline ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6);
-
si vous êtes allergique aux antibiotiques de la famille des tétracyclines (par ex.minocycline et
doxycycline) car vous pourriez également être allergique à l'eravacycline.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir Xerava si l'une des situations
suivantes vous concerne:
Des réactions anaphylactiques (allergiques) ont été rapportées avec d'autres antibiotiques de la famil e
des tétracyclines. Celles-ci peuvent apparaître soudainement et peuvent mettre votre vie en danger.

Prévenez immédiatement un médecin ou un(e) infirmier/ière si vous pensez que vous présentez
une réaction anaphylactique pendant l'administration de Xerava. Les symptômes à surveiller sont les
suivants: éruption cutanée, gonflement du visage, vertiges ou malaise, sensation d'oppression dans la
poitrine, difficultés pour respirer, battements de coeur rapides ou perte de conscience (voir également
la rubrique 4).
Diarrhée
Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère si vous souffrez de diarrhée avant de recevoir
Xerava. Si vous développez une diarrhée pendant ou après votre traitement,
parlez-en
immédiatement à votre médecin. Ne prenez aucun médicament pour traiter votre diarrhée sans
consulter préalablement votre médecin (voir également rubrique 4).
Réactions au site de perfusion
Xerava est administré en perfusion (goutte à goutte) directement dans une veine.
Adressez-vous à
votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez l'un des symptômes suivants au site de
perfusion pendant ou après votre traitement: rougeur de la peau, éruption cutanée, inflammation,
douleur ou sensibilité.
Nouvelle infection
Bien que les antibiotiques, y compris Xerava, combattent certaines bactéries, d'autres bactéries et
champignons peuvent continuer à se développer. C'est ce que l'on appelle «prolifération» ou
«surinfection». Votre médecin vous surveillera étroitement pour déceler toute nouvelle infection et
pourra arrêter le traitement par Xerava et vous administrer un autre traitement si nécessaire.
Pancréatite
Une douleur intense dans l'abdomen et dans le dos accompagnée de fièvre peut être un signe
d'inflammation du pancréas. Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère si vous ressentez l'un de
ces effets indésirables pendant le traitement par Xerava.
Problèmes hépatiques
Adressez-vous à votre médecin si vous avez des problèmes au niveau du foie ou si vous êtes en
surpoids, en particulier si vous prenez également de l'itraconazole (un médicament utilisé pour traiter
des infections fongiques), du ritonavir (un médicament utilisé pour traiter des infections virales) ou de
la clarithromycine (un antibiotique) car votre médecin vous surveillera pour détecter des effets
indésirables.

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, car
il n'a pas été suffisamment étudié dans ces groupes. Xerava ne doit pas être utilisé chez les enfants
âgés de moins de 8 ans car il peut entraîner des anomalies irréversibles sur leurs dents telles qu'une
coloration.

Autres médicaments et Xerava
Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris de la rifampicine et de la clarithromycine (antibiotiques), du
phénobarbital, de la carbamazépine et de la phénytoïne (utilisées pour traiter l'épilepsie), du
millepertuis (un produit à base de plantes utilisé pour le traitement de la dépression et l'anxiété), de
l'itraconazole (un médicament pour traiter des infections fongiques), du ritonavir, de l'atazanavir, du
lopinavir et du saquinavir (médicaments utilisés pour traiter des infections virales), ainsi que de la
ciclosporine (un médicament utilisé pour réduire les réactions immunitaires).


Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à
votre médecin avant de prendre ce médicament. Xerava est déconseillé pendant la grossesse, car il
peut: · colorer de façon permanente les dents de votre enfant à naître,
· retarder la formation naturelle des os de votre enfant à naître.
On ne sait pas si Xerava passe dans le lait maternel. Il a été observé que l'utilisation de longue durée
d'autres antibiotiques comparables par des mères qui allaitent peut provoquer une coloration
permanente des dents de l'enfant. Demandez conseil à votre médecin avant d'allaiter votre enfant.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Xerava peut affecter votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Ne conduisez pas et
n'utilisez pas de machines si vous ressentez des vertiges, des étourdissements ou une instabilité après
avoir reçu ce médicament.
3.
Comment prendre Xerava
Xerava vous sera administré par un médecin ou un/une infirmier/ère.
La posologie recommandée chez les adultes dépend du poids corporel, et est de 1 mg/kg toutes
les 12 heures.
Votre médecin augmentera peut-être votre dose (1,5 mg/kg toutes les 12 heures) si vous prenez
d'autres médicaments tels que la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne, ou du
millepertuis.
Ce médicament vous sera administré en perfusion directement dans une veine (par voie intraveineuse),
pendant environ 1 heure.
La durée du traitement est habituellement de 4 à 14 jours. Votre médecin décidera de la durée de votre
traitement.

Si vous avez reçu plus de Xerava que vous n'auriez dû

Xerava vous sera administré à l'hôpital par un médecin ou un/une infirmier/ère. Il est donc peu
probable que vous receviez une dose trop élevée. Prévenez immédiatement votre médecin ou votre
infirmier/ère si vous craignez d'avoir reçu une dose trop élevée de Xerava.

Si une dose Xerava a été oubliée
Xerava vous sera administré à l'hôpital par un médecin ou un/une infirmier/ère. Il est donc peu
probable qu'une dose sera oubliée. Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si
vous craignez qu'une dose a été oubliée.

4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Prévenez immédiatement un médecin ou un(e) infirmier/ière si vous pensez que vous présentez
une réaction anaphylactique ou si vous développez l'un des symptômes suivants pendant
l'administration de Xerava:
· Éruption cutanée
· Vertiges ou malaise
· Sensation d'oppression dans la poitrine
· Difficultés pour respirer
· Battements de coeur rapides
· Perte de conscience

Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous développez une diarrhée
pendant ou après votre traitement. Ne prenez aucun médicament pour traiter votre diarrhée sans
consulter préalablement votre médecin.

Les autres effets indésirables incluent:

Effets indésirables fréquents (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10) :
· Nausées
· Vomissements
· Inflammation et douleur provoquées par des caillots sanguins au site d'injection
(thrombophlébite)
· Inflammation d'une veine provoquant douleur et gonflement (phlébite)
· Rougeur ou gonflement au site d'injection
Effets indésirables peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 100) :
· Diarrhée
· Réaction allergique
· Inflammation du pancréas provoquant une douleur intense dans l'abdomen ou le dos
(pancréatite)
· Éruption cutanée
· Étourdissements
· Maux de tête
· Transpiration accrue
· Résultats anormaux d'analyse de sang pour le bilan hépatique
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère si vous ressentez l'un de ces effets indésirables.
Autres antibiotiques de la famille des tétracyclines
D'autres effets indésirables ont été rapportés avec d'autres antibiotiques de la famille des tétracyclines,
y compris la minocycline et la doxycycline. Ces effets indésirables incluent une sensibilité à la
lumière, des maux de tête, des problèmes de vision ou des résultats anormaux des analyses de sang.
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère si vous remarquez l'un de ces effets indésirables
pendant le traitement par Xerava.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Cela s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Xerava
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et la boîte
après «EXP». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
lumière.
Une fois la solution reconstituée puis diluée en une solution prête à l'emploi, elle doit être administrée
immédiatement. Sinon, le médicament peut être conservé à température ambiante et utilisé dans
les 12 heures qui suivent seulement si la méthode d'ouverture/reconstitution/dilution élimine le risque
de contamination microbienne.
Après reconstitution, Xerava doit être une solution limpide, jaune pâle à orange. La solution ne doit
pas être utilisée si elle semble contenir des particules ou elle est trouble.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien comment éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Xerava

- La substance active est l'eravacycline. Chaque flacon contient 100 mg d'eravacycline.
- Les autres composants sont: mannitol (E421), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH) et
hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

Comment se présente Xerava et contenu de l'embal age extérieur

Xerava est un lyophilisat jaune pâle à jaune foncé contenu dans un flacon en verre de 10 mL. La
poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer) sera reconstituée dans le
flacon avec 5 mL d'eau pour préparations injectables ou 5 mL de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%)
solution injectable. La solution reconstituée sera prélevée du flacon et ajoutée à une poche à perfusion
de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) à l'hôpital.
Xerava est disponible en boîte contenant 1 flacon, 10 flacons ou en conditionnement multiple
comprenant 12 boites de 1 flacon chacune.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant

PAION Deutschland GmbH
Heussstraße 25
52078 Aachen
Allemagne

Fabricant
PAION Netherlands B.V.
Vogt 21
6422 RK Heerlen
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
IMPORTANT: Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) avant de prescrire
ce médicament.
Xerava doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables ou de chlorure de sodium
9 mg/mL (0,9%) solution injectable, puis dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à
9 mg/mL (0,9 %).
Xerava ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Si une même ligne de perfusion
intraveineuse est utilisée pour l'administration séquentielle de différents médicaments, la ligne doit
être rincée avant et après la perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %).
La dose doit être calculée en fonction du poids du patient ; 1 mg/kg de poids corporel.

Préparation de la solution reconstituée


Une technique aseptique doit être utilisée lors de la préparation de la solution pour perfusion. Chaque
flacon de poudre doit être reconstitué avec 5 mL d'eau pour préparations injectables ou 5 mL de
chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%) solution injectable, puis agité doucement jusqu'à dissolution
complète de la poudre. Les secousses ou les mouvements rapides doivent être évités, car ils peuvent
provoquer la formation de mousse.
Après reconstitution, Xerava doit être une solution limpide, jaune pâle à orange. La solution ne doit
pas être utilisée si des particules sont détectées ou si elle est trouble.

Préparation de la solution pour la perfusion


Pour l'administration, la solution reconstituée doit être ensuite diluée avec une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Le volume calculé de la solution reconstituée doit être ajouté à
la poche à perfusion pour obtenir une concentration cible de 0,3 mg/mL, dans un intervalle de 0,2 à
0,6 mg/mL. Voir les exemples de calculs dans le tableau 1.
Retourner doucement la poche de perfusion pour mélanger la solution.

Tableau 1 Exemples de calculs pour des poids compris entre 40 kg et 200 kg1
Poids du
Dose totale
Nombre de
Volume total de solution
Taille recommandée de la
patient
(mg)
flacons à
reconstituée
(mL)
poche à perfusion
reconstituer
(kg)
40
40
1
2
100 mL
60
60
1
3
250 mL
80
80
1
4
250 mL
100
100
1
5
250 mL
150
150
2
7,5
500 mL
200
200
2
10
500 mL
1 La dose exacte doit être calculée en fonction du poids du patient.
Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une
poche à perfusion de 100 mL.
Pour les patients pesant de
50 kg à 100 kg:
Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une
poche à perfusion de 250 mL.
Pour les patients pesant >
100 kg:
Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une
poche à perfusion de 500 mL.

Perfusion


Avant administration, la solution de perfusion doit être examinée pour déceler d'éventuelles particules.
Les solutions reconstituées et diluées contenant des particules visibles ou ayant un aspect trouble
doivent être éliminées.
Après dilution, Xerava est administré par voie intraveineuse sur environ 1 heure. La dose
recommandée de Xerava est de 1 mg/kg toutes les 12 heures pendant 4 à 14 jours.
La solution reconstituée et diluée doit être administrée uniquement par perfusion intraveineuse. Elle ne
doit pas être administrée en bolus intraveineux.
À usage unique: toute solution non utilisée doit être éliminée.