Xenleta 600 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xenleta 600 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient de l’acétate de léfamuline équivalant à 600 mg de léfamuline.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé bleu, ovale, portant l’inscription «LEF 600» en noir sur une face.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Xenleta est indiqué dans le traitement des pneumonies communautaires (PC) chez les adultes lorsque
les antibiotiques habituellement recommandés dans le traitement initial de la PC sont jugés
inappropriés ou lorsque ceux-ci n’ont pas été efficaces (voir rubrique 5.1).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des
antibactériens.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie recommandée de Xenleta est décrite dans le tableau 1.
Les patients peuvent être traités par la léfamuline par voie orale pendant toute la période de traitement
en fonction de leur état clinique. Le traitement initial par voie intraveineuse (voir le résumé des
caractéristiques du produit de Xenleta solution pour perfusion) peut être suivi par un traitement oral
selon le contexte clinique.
Tableau 1: Posologie de Xenleta
Posologie
Léfamuline par voie orale uniquement:
1 comprimé de Xenleta 600 mg par voie orale toutes les 12 heures
Léfamuline par voie intraveineuse, pouvant être suivie par la léfamuline
par voie orale:
150 mg de Xenleta toutes les 12 heures par perfusion intraveineuse
pendant 60 minutes, ce traitement initial pouvant être suivi par
1 comprimé de Xenleta 600 mg par voie orale toutes les 12 heures
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique 5.2).
2
Durée du traitement
5 jours
7 jours de traitement
au total, par voie
intraveineuse ou par
voie intraveineuse
suivie par la voie orale
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, y
compris ceux sous hémodialyse (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de la léfamuline chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas
été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l’eau. Xenleta doit être pris à jeun.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à toute autre substance appartenant à la classe des pleuromutilines.
Administration concomitante d’inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (par exemple, éfavirenz,
phénytoïne, rifampicine) ou d’inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, clarithromycine,
itraconazole, ritonavir) (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante de substrats du CYP3A (par exemple, neuroleptiques, érythromycine,
antidépresseurs tricycliques) prolongeant l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante de médicaments qui prolongent l’intervalle QT tels que les médicaments
antiarythmiques de classe IA (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou de classe III (par exemple,
amiodarone, sotalol) (voir rubrique 4.5).
Allongement connu de l’intervalle QT.
Déséquilibre électrolytique, notamment hypokaliémie non corrigée.
Bradycardie cliniquement significative, insuffisance cardiaque congestive ou antécédents d’arythmies
ventriculaires symptomatiques.
Administration concomitante de substrats du CYP2C8 (par exemple, répaglinide) (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Allongement de l’intervalle QTc et conditions cliniques potentiellement associées à un allongement de
l’intervalle QTc
Des modifications de l’électrophysiologie cardiaque ont été observées dans des études cliniques et non
cliniques portant sur la léfamuline. Lors d’essais cliniques menés chez des patients présentant une
pneumonie communautaire, la variation moyenne de l’intervalle QTcF aux Jours 3 à 4 par rapport à la
valeur initiale était de 11,4 ms. Des allongements de l’intervalle QTcF supérieurs à 30 ms et supérieurs
à 60 ms par rapport à la valeur initiale ont été observés chez 17,9 % et chez 1,7 % des patients,
respectivement, et étaient plus fréquents à la suite d’une administration intraveineuse qu’après une
administration orale.
3
La léfamuline doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale
nécessitant une dialyse, car les perturbations métaboliques associées à l’insuffisance rénale peuvent
entraîner un allongement de l’intervalle QT.
La léfamuline doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une cirrhose légère, modérée
ou sévère, car les troubles métaboliques associés à une insuffisance hépatique peuvent entraîner un
allongement de l’intervalle QT.
Diarrhée associée à
Clostridioides
(anciennement
Clostridium) difficile
Des cas de diarrhée associée à
C. difficile
(DACD) sous léfamuline ont été rapportés et peuvent varier
d’une diarrhée modérée jusqu’à une colite mortelle. Une DACD doit être envisagée chez tous les
patients présentant une diarrhée pendant ou après l’administration de léfamuline (voir rubrique 4.8).
Un examen minutieux des antécédents médicaux est nécessaire, étant donné que des cas de DACD ont
été rapportés plus de deux mois après l’administration de médicaments antibactériens.
Si une DACD est suspectée ou confirmée, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement en cours
par l’antibiotique non dirigé contre
C. difficile.
Un traitement symptomatique approprié ainsi que
l’administration d’un traitement spécifique contre
Clostridioides difficile
doivent être envisagés.
Micro-organismes non sensibles
Une utilisation prolongée peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles pouvant
nécessiter une interruption du traitement ou d’autres mesures appropriées.
Effets sur les transaminases hépatiques
La surveillance des transaminases hépatiques (ALAT, ASAT) est recommandée au cours du
traitement, en particulier chez les patients dont le taux de transaminases est élevé à l’état basal (voir
rubrique 4.8).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) ou
sévère (classe C du score de Child-Pugh) ont un taux de liaison aux protéines plasmatiques plus faible
par rapport à des sujets sains ou à des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A du
score de Child-Pugh). Le traitement doit être instauré chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée ou sévère uniquement après une évaluation minutieuse du rapport
bénéfices/risques en raison de potentiels effets indésirables liés à des concentrations libres plus élevées
de léfamuline, dont un allongement de l’intervalle QTcF. Les patients doivent faire l’objet d’une
surveillance étroite pendant le traitement.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement «sans sodium».
4.5
Interactions médicamenteuses et autres formes d’interactions
Interactions pharmacodynamiques
L’administration concomitante de léfamuline et d’autres médicaments connus pour allonger
l’intervalle QT est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Interactions pharmacocinétiques
Effets d’autres médicaments sur la léfamuline
4
Utilisation avec des inducteurs modérés et puissants du CYP3A ou de la P-gp
Les médicaments qui sont des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (par exemple, la
rifampicine, le millepertuis [Hypericum
perforatum],
la carbamazépine, la phénytoïne, le bosentan,
l’éfavirenz, la primidone) peuvent diminuer significativement la concentration plasmatique de
léfamuline et conduire à une réduction de l’effet thérapeutique de la léfamuline. L’administration
concomitante de ces médicaments et de léfamuline est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Utilisation avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou de la P-gp
Les médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp (par exemple, la
clarithromycine, le diltiazem, l’itraconazole, le kétoconazole, le néfazodone, le posaconazole, les
schémas thérapeutiques contenant du ritonavir, le voriconazole) peuvent modifier l’absorption de la
léfamuline et donc augmenter les concentrations plasmatiques de léfamuline. L’administration
concomitante de léfamuline et de ces médicaments ou de jus de pamplemousse est contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
Effets possibles de la léfamuline sur d’autres médicaments
La léfamuline est un inhibiteur modéré du CYP3A, mais n’a pas de potentiel d’induction.
L’administration concomitante de léfamuline par voie orale et de médicaments métabolisés par le
CYP3A, tels que l’alprazolam, l’alfentanil, l’ibrutinib, la lovastatine, la simvastatine, le triazolam, le
vardénafil et le vérapamil, peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces
médicaments. Voir le tableau 2.
L’administration concomitante de léfamuline et de médicaments métabolisés par le CYP2C8 (par
exemple, le répaglinide) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces
médicaments. L’administration concomitante de substrats du CYP2C8 est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3 et tableau 2).
Dans une étude clinique d’interaction médicamenteuse, aucune interaction cliniquement pertinente n’a
été observée en cas d’administration concomitante de léfamuline et de digoxine, un substrat de la P-
gp. Des études cliniques d’interaction médicamenteuse avec la léfamuline et les substrats d’autres
transporteurs n’ont pas été réalisées. Des études in vitro ont montré que la léfamuline agit comme
inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 et MATE1. Par conséquent, la
prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de léfamuline et de substrats de ces
transporteurs, en particulier pour les substrats à marge thérapeutique étroite.
Le tableau 2 résume les effets sur les concentrations plasmatiques de léfamuline et sur les
médicaments administrés de façon concomitante, exprimés sous la forme de rapports des moyennes
calculées par la méthode des moindres carrés (intervalle de confiance à 90 %). La direction de la
flèche indique la direction de la variation des expositions (C
max
et ASC), ↑ indique une augmentation
de plus de 25 %, ↓ une diminution de plus de 25 %, et ↔ indique
qu’il n’y a eu aucun changement
(diminution ou augmentation inférieure ou égale à 25 %). Le tableau ci-dessous n’est pas exhaustif.
Tableau 2: Interactions de Xenleta par voie orale avec d’autres médicaments et
recommandations cliniques
Effets sur les
Médicament par classe
Recommandations
concentrations
ASC
C
max
thérapeutique/mécanisme
cliniques
de
d’interaction possible
médicaments
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine
— Digoxine
1,05
1,11
Aucune adaptation
Dose unique de 0,5 mg
(0,88-1,26) (0,98-1,27) posologique n’est
nécessaire.
(inhibition de la P-gp)
ANTIDÉPRESSEURS
5
Médicament par classe
thérapeutique/mécanisme
d’interaction possible
Fluvoxamine*
100 mg deux fois par jour
(inhibition légère du
CYP3A)
ANTIDIABÉTIQUES
Metformine
Dose unique de 1 000 mg
(inhibition de
MATE, OCT1, OCT2)
Effets sur les
concentrations
de
médicaments
Non étudié
Attendu ↔
Léfamuline
C
max
ASC
Recommandations
cliniques
Aucune adaptation
posologique n’est
nécessaire.
Non étudié
Répaglinide*
Dose unique de 0,25 mg
(inhibition de
CYP3A4,
CYP2C8)
Non étudié
Attendu ↑
Répaglinide
La prudence est
recommandée.
L’administration
concomitante de
léfamuline peut
conduire à des
expositions plus
élevées de metformine.
Les patients doivent
faire l’objet d’un suivi.
L’administration
concomitante de
léfamuline peut
entraîner une
augmentation des
expositions de
répaglinide et est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
1,58
(1,38-1,81)
2,65
(2,43-2,90)
L’administration
concomitante
d’inhibiteurs puissants
du CYP3A, tels que le
kétoconazole, peut
entraîner une
augmentation des
expositions de
léfamuline et est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
L’administration
concomitante de
médicaments connus
pour allonger
l’intervalle QT est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
L’administration
concomitante
d’inducteurs puissants
du CYP3A peut
entraîner une
diminution de l’ effet
thérapeutique de la
léfamuline et est
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole
200 mg deux fois par jour
(inhibition forte du
CYP3A4)
↑ Léfamuline
Fluconazole*
400 mg le 1
er
jour
+ 200 mg une fois par jour
(inhibition modérée du
CYP3A)
Non étudié
Attendu ↑
Léfamuline
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifampicine
↓ Léfamuline
600 mg une fois par jour
(induction forte du
CYP3A)
0,43
(0,37-0,50)
0,28
(0,25-0,31)
6
Médicament par classe
thérapeutique/mécanisme
d’interaction possible
Effets sur les
concentrations
de
médicaments
C
max
ASC
Recommandations
cliniques
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
PRODUITS CONTENANT DE L’ÉTHINYLESTRADIOL
Non étudié
Éthinylestradiol* (EE)
35 µg une fois par jour
(inhibition du CYP3A4)
AGENTS ANTIVIRAUX CONTRE LE VIH
Éfavirenz *
Non étudié
600 mg une fois par jour
Attendu ↓
Léfamuline
(induction modérée du
CYP3A4)
À utiliser avec
prudence.
(voir rubrique 4.6).
L’administration
concomitante
d’inducteurs modérés
du CYP3A peut
entraîner une
diminution de l’effet
thérapeutique de la
léfamuline et est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
ANTAGONISTE DES RÉCEPTEURS DE LA BENZODIAZÉPINE BZ1
Zolpidem*
Non étudié
Surveiller les effets
Dose unique de 10 mg
Attendu ↑
indésirables lors de
Zolpidem
l’administration
(inhibition du CYP3A4)
concomitante de la
léfamuline. Envisager
une adaptation
posologique du
zolpidem
#
.
SUPPRESSEURS ET NEUTRALISANTS DE L’ACIDE GASTRIQUE
Oméprazole
Non étudié
Aucune adaptation
Attendu: ↔ Léfamuline
posologique n’est
nécessaire.
PHYTOTHÉRAPIE
Millepertuis
Non étudié
L’administration
Attendu: ↓ Léfamuline
concomitante
(induction forte du
d’inducteurs puissants
CYP3A4)
du CYP3A peut
entraîner une
diminution de l’effet
thérapeutique de la
léfamuline et est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
INHIBITEURS DE LA HMG-COA RÉDUCTASE
Rosuvastatine
Non étudié
À utiliser avec
Dose unique de 20 mg
prudence.
Atorvastatine, Lovastatine,
Pravastatine
(inhibition du CYP3A,
BCRP, OATP1)
AGENTS SÉDATIFS
7
Médicament par classe
thérapeutique/mécanisme
d’interaction possible
Midazolam
Dose orale unique de 2 mg
La prudence est
recommandée lorsqu’il
est administré avec de
(inhibition du CYP3A4)
la léfamuline orale.
Envisager une
adaptation posologique
du midazolam
#
.
*Sur la base d’études d’interactions
in vitro,
un modèle PBPK (pharmacocinétique/physiologique) a
été développé et utilisé pour la prédiction.
#
Se référer au RCP correspondant.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets sur les
concentrations
de
médicaments
— Midazolam
C
max
2,03
(1,84-2,23)
ASC
3,07
(2,75-3,43)
Recommandations
cliniques
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
Xenleta. Les femmes qui prennent des contraceptifs oraux doivent utiliser une méthode de
contraception mécanique supplémentaire.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la léfamuline chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une augmentation de l’incidence de la
mortinatalité (voir rubrique 5.3).
Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3).
Xenleta n’est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la léfamuline et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la
léfamuline et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Xenleta.
Fertilité
Les effets de la léfamuline sur la fertilité chez les humains n’ont pas été étudiés.
La léfamuline n’a entraîné aucune altération de la fertilité ou de la reproduction chez le rat (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Xenleta n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la diarrhée (7 %), les nausées (4 %), les
vomissements (2 %), l’augmentation du taux d’enzymes hépatiques (2 %), les maux de tête (1 %),
l’hypokaliémie (1 %) et l’insomnie (1 %).
8
Les troubles gastro-intestinaux étaient principalement liés à la formulation orale de léfamuline et ont
conduit à l’arrêt du traitement dans moins de 1 % des cas.
L’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté est la fibrillation auriculaire (< 1 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Sur la base de données regroupées issues des essais de phase III pour les formulations intraveineuse et
orale, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la léfamuline. Les effets indésirables sont
classés en fonction de la classe de systèmes d’organes et de la fréquence. Les fréquences sont définies
comme
suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),
rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut pas être
estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 3: Fréquence des effets indésirables issus des essais cliniques par classe de systèmes
d’organes
Classe de systèmes d’organes
Infections et infestations
Fréquent
Peu fréquent
Colite à
Clostridioides difficile
Candidose oropharyngée
Infection mycotique
vulvovaginale
Anémie
Thrombocytopénie
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Troubles du métabolisme et de Hypokaliémie
la nutrition
Troubles psychiatriques
Insomnie
Affections du système nerveux Maux de tête
Affections cardiaques
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Intervalle QT prolongé à
l’électrocardiogramme
Anxiété
Étourdissements
Somnolence
Fibrillation auriculaire
Palpitations
Douleurs oropharyngées
Douleurs abdominales
Douleur abdominale haute
Constipation
Dyspepsie
Inconfort épigastrique
Gastrite
Gastrite érosive
Phosphatase alcaline sanguine
augmentée
Gamma-glutamyltransférase
augmentée
Rétention urinaire
Créatinine phosphokinase
augmentée
Diarrhée
Nausées
Vomissements
Affections hépatobiliaires
Alanine aminotransférase
augmentée*
Aspartate aminotransférase
augmentée*
Affections du rein et des voies
urinaires
Investigations
*Dans les essais de phase III (données regroupées pour les formulations intraveineuse et orale), des
taux d’alanine aminotransférase > 3x et > 5x la limite supérieure de la normale (LSN) lors de la
période initiale de traitement ont été observés chez 5 % et 2 % des patients sous Xenleta contre 5 % et
1 % chez les patients sous moxifloxacine. Des taux d’aspartate aminotransférase lors de la période
initiale de traitement > 3x et > 5x LSN ont été observés chez 4 % et 1 % des patients sous Xenleta,
contre 2 % et 1 % des patients sous moxifloxacine. Ces patients étaient asymptomatiques avec des
9
résultats d’analyses réversibles, un pic ayant été généralement atteint au cours de la première semaine
d’administration de Xenleta. Aucun patient sous Xenleta n’a répondu aux critères de la loi de Hy.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les doses uniques les plus élevées administrées lors d’essais cliniques ont été de 750 mg par voie
orale chez des sujets sains, sans être reliées à des effets indésirables graves. L’intervalle QT peut
augmenter avec une exposition croissante à la léfamuline. En cas de surdosage de léfamuline, une
surveillance du patient doit être effectuée et un traitement symptomatique doit être mis en place
L’hémodialyse n’éliminera pas de manière significative la léfamuline de la circulation générale.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, pleuromutilines, code ATC:
J01XX12.
Mécanisme d’action
La léfamuline est un antibiotique de la famille des pleuromutilines. Il inhibe la synthèse protéique
bactérienne en interagissant avec les sites A et P du centre peptidyl transférase (CPT) dans la partie
centrale du domaine V de l’ARNr 23S de la sous-unité 50S du ribosome, empêchant le positionnement
correct de l’ARNt.
Résistance
La résistance à la léfamuline chez des espèces habituellement sensibles peut être due à des
mécanismes incluant une protection spécifique ou une modification de la cible ribosomale par les
protéines ABC-F telles que les protéines
vga
(A, B, E), la méthyltransférase Cfr, ou par mutations des
protéines ribosomales L3 et L4 ou dans le domaine V de l’ARNr 23S.
Le Cfr confère généralement une résistance croisée avec les oxazolidinones, les lincosamides, les
phénicolés et les streptogramines du groupe A. Les protéines ABC-F peuvent conférer une résistance
croisée avec les lincosamides et les streptogramines du groupe A.
Les organismes résistants aux autres antibiotiques de la classe des pleuromutilines sont généralement
résistants à la léfamuline.
L’activité de la léfamuline n’est pas affectée par des mécanismes conférant une résistance aux
bêtalactamines, macrolides, quinolones, tétracyclines, inhibiteurs de la synthèse des folates, à la
mupirocine et aux glycopeptides.
La résistance intrinsèque à la léfamuline se manifeste chez les
Enterobacterales
(par exemple,
Klebsiella pneumoniae)
et les aérobies Gram négatif non fermentantes (par exemple,
Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter baumannii).
Activité antibactérienne en association avec d’autres antibiotiques
10
Les études
in vitro
n’ont pas démontré d’antagonisme entre la léfamuline et l’amikacine,
l’azithromycine, l’aztréonam, la ceftriaxone, la lévofloxacine, le linézolide, le méropénème, la
pénicilline, la tigécycline, l’association triméthoprime/sulfaméthoxazole et la vancomycine.
Concentrations critiques
Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par
l’European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
(EUCAST) sont les suivantes:
Organisme
Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus aureus
Concentrations minimales inhibitrices (mg/L)
Sensible (≤S)
Résistant (>R)
0,5
0,5
0,25
0,25
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le rapport entre l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de la fraction libre du
médicament sur 24 heures et la concentration minimale inhibitrice (ratio ASC/CIM sur 24 h) est le
paramètre le mieux corrélé à l’activité antimicrobienne de la léfamuline vis-à-vis de
S. pneumoniae
et
de
S. aureus.
Efficacité clinique vis-à-vis de pathogènes spécifiques
L’efficacité a été démontrée dans des études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes, celles-ci étant
sensibles
in vitro
à la léfamuline, listées ci-après selon l’indication:
Pneumonie communautaire
•
•
•
Bactéries à Gram positif:
-
Streptococcus pneumoniae
-
Staphylococcus aureus
Bactéries à Gram négatif:
-
Haemophilus influenzae
-
Legionella pneumophila
Autres bactéries:
-
Mycoplasma pneumoniae
-
Chlamydophila pneumoniae
L’efficacité clinique n’a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes qui sont
pertinentes au regard des indications approuvées, même si des études
in vitro
suggèrent que ces
bactéries devraient être sensibles à la léfamuline en l’absence de mécanismes de résistance acquis:
•
Bactéries à Gram négatif:
-
Haemophilus parainfluenzae
-
Moraxella catarrhalis
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Xenleta dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans
l’indication pneumonie communautaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
Informations issues des essais cliniques
Dans une analyse en sous-groupes post-hoc de deux essais de phase 3 menés chez des patients
présentant une pneumonie communautaire, les taux de guérison clinique lors d’une visite après
traitement chez des patients ayant une culture d’expectoration positive, une hémoculture positive ou
un test d’antigène urinaire positif pour
S. pneumoniae
étaient inférieurs chez les patients traités par la
11
léfamuline par rapport aux patients traités par la moxifloxacine. Lors de l’instauration du traitement
par voie intraveineuse, les taux de guérison étaient de 28/36 [77,8 %; (intervalles de confiance (IC) à
95 %, de 60,8 % à 89,9 %)] pour la léfamuline, versus 26/31 [83,9 %; (IC 95 %, de 66,3 % à 94,6 %)]
pour la moxifloxacine. Lors de l’instauration du traitement par voie orale, les taux de guérison étaient
de 19/25 [76 %; IC à 95 %, de 55,9 % à 90,6 %)] versus 30/32 [93,8 %; (IC 95 %, de 79,2 % à
99,2 %)], respectivement.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale d’un comprimé de 600 mg à libération immédiate, la biodisponibilité orale
de léfamuline dans des conditions de jeûne était de 25,8 %. L’exposition au Jour 1 (ASC
0-12h
) était
équivalente à l’exposition obtenue avec 150 mg de léfamuline administrés par voie intraveineuse.
L’administration concomitante d’un petit déjeuner riche en graisses et en calories avec une dose orale
unique de 600 mg de léfamuline (comprimé à libération immédiate) a entraîné une biodisponibilité
absolue légèrement réduite (21,0 %).
Distribution
La léfamuline est modérément à fortement liée aux protéines plasmatiques (glycoprotéine acide alpha-
1 > albumine humaine sérique) dans une proportion de 88 à 97 % à une concentration de 1 µg/mL, de
83 à 94 % à 3 µg/mL, et de 73 à 86 % à 10 µg/mL (en fonction du dosage), démontrant une liaison
saturable et non linéaire entre 1 et 10 µg/mL. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est
de 2,5 L/kg environ. La distribution rapide de la léfamuline dans la peau et les tissus mous a été
démontrée par microdialyse, et la distribution dans le liquide sécrété par l’épithélium respiratoire a été
démontrée par lavage bronchoalvéolaire.
Biotransformation
Dans le plasma, entre 24 et 42 % de la léfamuline est métabolisée principalement par des réactions de
phase I du CYP3A, conduisant majoritairement à des métabolites hydroxylés dépourvus de propriétés
antibactériennes, en particulier le principal métabolite BC-8041 (2R-hydroxy léfamuline). BC-8041 est
le seul métabolite présent dans le plasma qui représente plus de 10 % (13,6 à 17,3 %) du total des
substances liées au médicament après administration par voie orale, alors qu’aucun métabolite ne
dépasse 10 % (≤ 6,7 %) après administration par voie intraveineuse.
Élimination
L’élimination était multiphasique et la
t
1/2
terminale se situait entre 9 et 10 heures après une
administration unique par voie orale ou intraveineuse. Globalement, la léfamuline a été principalement
éliminée par la voie non rénale. Entre 9,6 % et 14,1 % d’une dose intraveineuse de léfamuline était
excrétée dans l’urine sous forme inchangée dans l’urine. La clairance corporelle totale et la clairance
rénale après perfusion intraveineuse de 150 mg étaient d’environ 20 L/h et 1,6 L/h, respectivement.
Populations particulières
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la léfamuline n’a été
observée en fonction du sexe, de la race ou du poids.
Personnes âgées
Chez les patients atteints de PC, il a été observé une tendance à l’augmentation de l’exposition à la
léfamuline avec l’âge, avec une augmentation aux environs de 50 % de l’ASC
0-24
à l’état d’équilibre
chez les patients âgés de 85 ans ou plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans.
Insuffisance rénale
12
Une étude a été réalisée afin de comparer la pharmacocinétique de la léfamuline après administration
par voie intraveineuse de 150 mg à 8 sujets présentant une insuffisance rénale sévère et à 7 sujets
témoins sains. Huit autres sujets nécessitant une hémodialyse ont reçu 150 mg de léfamuline par voie
intraveineuse immédiatement avant la dialyse (sous dialyse) et un jour sans dialyse (hors dialyse).
L’ASC, la C
max
, et la CL de la léfamuline et de son principal métabolite étaient comparables entre les
sujets présentant une insuffisance rénale sévère et les sujets sains correspondants, et chez les sujets
nécessitant une hémodialyse, qu’ils soient sous dialyse ou hors dialyse. La léfamuline et son principal
métabolite n’étaient pas dialysables. L’insuffisance rénale n’a pas eu d’incidence sur l’élimination de
la léfamuline.
Insuffisance hépatique
Une étude a été menée pour comparer la pharmacocinétique de la léfamuline après administration
intraveineuse de 150 mg à 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score
de Child-Pugh), à 8 sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C du score de Child-
Pugh) et à 11 sujets témoins sains. Aucune modification cliniquement pertinente de l’ASC totale, de la
C
max
et de la CL de la léfamuline et de son principal métabolite n’a été observée entre les sujets
présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et les sujets témoins sains. L’insuffisance
hépatique n’a pas eu d’impact significatif sur l’élimination de la léfamuline. La liaison aux protéines
plasmatiques a diminué avec la progression de l’insuffisance hépatique.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée
et de génotoxicité, ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme.
Chez les rats, aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été considéré comme lié à la
léfamuline. La léfamuline et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. Les
concentrations maximales de radioactivité dans le plasma et dans le lait étaient respectivement de 3,29
et de 10,7 µg/g, après administration d’une dose unique de 30 mg/kg de léfamuline radiomarquée. La
léfamuline et ses métabolites ont traversé le placenta des rates gestantes. Dans le plasma des rats
nouveaux-nés non sevrés, l’exposition à la léfamuline n’a été observée que pour 1 des 3 portées de
femelles traitées dans chacun des groupes à doses moyennes et élevées au 4
e
jour postnatal. La
substance active n’a pas été quantifiée dans le plasma des rats nouveaux-nés au 20
e
jour postnatal.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez des animaux ayant des niveaux d’exposition
semblables à ceux obtenus en utilisation clinique, et pourraient avoir une signification clinique:
Dans l’étude de développement embryofœtal, portant sur l’effet de la léfamuline pendant la période
d’organogenèse chez le rat (GD 6-17), il y a eu 1, 0, 2 et 1 fœtus malformés dans le groupe témoin, le
groupe de la faible dose , le groupe de la dose intermédiaire, et le groupe de la forte dose,
respectivement. Des malformations (de type fente palatine, mâchoire inférieure courte, malformations
des vertèbres et des côtes, et un kyste dans la région du cou) ont été constatées aux doses intermédiaire
et forte, mais le lien avec le traitement a été jugé équivoque. La diminution ou l’absence d’ossification
d’un certain nombre d’éléments du squelette au sein de tous les groupes traités peut indiquer un retard
de développement lié au traitement à toutes les doses évaluées.
Dans l’étude de développement embryofœtal chez le lapin, conduite pendant la période
d’organogenèse (GD 6-18), le faible nombre de fœtus vivants in utero dans les groupes traités a limité
l’interprétation de l’étude. Les observations faites dans le groupe des animaux traités à la forte dose
comprenaient une diminution du poids fœtal et une diminution ou une absence d’ossification
d’éléments du squelette, ce qui pourrait indiquer un retard dans le développement.
Dans une étude chez le rat portant sur le développement prénatal et postnatal, l’indice de naissance
d’animaux vivants a été réduit (87,4 %) dans le groupe d’animaux traités à la forte dose. En l’absence
de résultats identiques obtenus à ce même niveau de dose au cours de l’étude de développement
embryofœtal chez le rat, la mortinatalité a été considérée comme un effet lié à la gestation à un stade
avancé ou un effet lié à la mise-bas.
13
La mise en évidence d’anémie régénérative dose-dépendante chez les deux espèces a indiqué que la
léfamuline était potentiellement hémolytique à des concentrations supérieures à la concentration de la
solution de perfusion qui sera utilisée en clinique. Cet effet n’est pas apparu lors d’une évaluation de
compatibilité sanguine
in vitro
avec du sang humain à une concentration de 0,6 mg/mL.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Mannitol (E421)
Povidone (K30)
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique (E468)
Talc
Dioxyde de silicium colloïdal
Stéarate de magnésium
Pelliculage du comprimé
Poly (alcool vinylique) (hydrolysé partiellement) (E1203)
Dioxyde de titane
Macrogol/PEG
Talc
Laque d’aluminium à l’indigotine (carmin d’indigo) (E132)
Impression du comprimé
Gomme-laque
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
4 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Un emballage contient: Plaquettes thermoformées en PVC/PE/PCTFE/Aluminium avec 10 comprimés
pelliculés.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
14
Nabriva Therapeutics Ireland DAC
Alexandra House, Bureau 225/227
The Sweepstakes Ballsbridge
Dublin 4
D04 C7H2
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1457/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 27 juillet 2020
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
15
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xenleta 150 mg solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon de solution à diluer contient de l’acétate de léfamuline équivalant à 150 mg de
léfamuline dans 15 mL de solution saline normale (0,9 % de chlorure de sodium), à diluer jusqu’à une
concentration finale de 0,6 mg/mL.
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient 1 055 mg de sodium par dose, ce qui équivalant à 52,75 % de l’apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer (Concentré) et solvant pour solution pour perfusion.
Le concentré est une solution incolore.
Le solvant est une solution incolore.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Xenleta est indiqué dans le traitement des pneumonies communautaires (PC) chez les adultes lorsque
les antibiotiques habituellement recommandés dans le traitement initial de la PC, sont jugés
inappropriés ou lorsque ceux-ci n’ont pas été efficaces (voir rubrique 5.1).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des
antibactériens.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie recommandée de Xenleta est décrite dans le tableau 1.
Les patients peuvent être traités par la léfamuline par voie intraveineuse pendant toute la période de
traitement en fonction de leur état clinique. Le traitement initial par voie intraveineuse peut être suivi
par un traitement oral (voir le résumé des caractéristiques du produit de Xenleta 600 mg comprimés
pelliculés) selon le contexte clinique.
Tableau 1: Posologie de Xenleta
Posologie
Léfamuline par voie intraveineuse uniquement:
150 mg de Xenleta, toutes les 12 heures, par perfusion intraveineuse
pendant 60 minutes
Durée du traitement
7 jours
16
Posologie
Léfamuline par voie intraveineuse, pouvant être suivie par la léfamuline
par voie orale:
150 mg de Xenleta toutes les 12 heures par perfusion intraveineuse
pendant 60 minutes, ce traitement initial pouvant être suivi par
1 comprimé de Xenleta 600 mg par voie orale toutes les 12 heures
Populations particulières
Durée du traitement
7 jours de traitement
au total, par voie
intraveineuse ou par
voie intraveineuse
suivie par la voie orale
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, y
compris ceux sous hémodialyse (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de la léfamuline chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas
été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie intraveineuse.
Xenleta est administré par perfusion intraveineuse pendant 60 minutes dans un volume de perfusion de
250 mL. La vitesse de perfusion recommandée ne doit pas être dépassée.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à toute autre substance appartenant à la classe des pleuromutilines.
Administration concomitante d’inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (par exemple, éfavirenz,
phénytoïne, rifampicine) (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante de substrats du CYP3A (par exemple, neuroleptiques, érythromycine,
antidépresseurs tricycliques) prolongeant l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante de médicaments qui prolongent l’intervalle QT tels que les médicaments
antiarythmiques de classe IA (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou de classe III (par exemple,
amiodarone, sotalol) (voir rubrique 4.5).
Allongement connu de l’intervalle QT.
Désordre électrolytique, notamment hypokaliémie non corrigée.
Bradycardie cliniquement significative, insuffisance cardiaque congestive ou antécédents d’arythmies
ventriculaires symptomatiques.
Administration concomitante de substrats du CYP2C8 (par exemple, répaglinide) (voir rubrique 4.5).
17
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Allongement de l’intervalle QTc et conditions cliniques potentiellement associées à un allongement de
l’intervalle QTc
Des modifications de l’électrophysiologie cardiaque ont été observées dans des études cliniques et non
cliniques portant sur la léfamuline. Lors d’essais cliniques menés chez des patients présentant une
pneumonie communautaire, la variation moyenne de l’intervalle QTcF aux Jours 3 à 4 par rapport à la
valeur initiale était de 11,4 ms. Des allongements de l’intervalle QTcF supérieurs à 30 ms et supérieurs
à 60 ms par rapport à la valeur initiale ont été observés chez 17,9 % et chez 1,7 % des patients,
respectivement, et étaient plus fréquents à la suite d’une administration intraveineuse qu’après une
administration orale.
L’ampleur de l’allongement de l’intervalle QT peut augmenter avec l’augmentation des concentrations
de léfamuline ou l’augmentation de la vitesse de perfusion de la formulation intraveineuse. Par
conséquent, la dose et la vitesse de perfusion recommandées ne doivent pas être dépassées.
La léfamuline doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale
nécessitant une dialyse, car les perturbations métaboliques associées à l’insuffisance rénale peuvent
entraîner un allongement de l’intervalle QT.
La léfamuline doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une cirrhose légère, modérée
ou sévère, car les troubles métaboliques associés à une insuffisance hépatique peuvent entraîner un
allongement de l’intervalle QT.
Diarrhée associée à
Clostridioides
(anciennement
Clostridium) difficile
Des cas de diarrhée associée à
C. difficile
(DACD) sous léfamuline ont été rapportés et peuvent varier
d’une diarrhée modérée jusqu’à une colite mortelle. Une DACD doit être envisagée chez tous les
patients présentant une diarrhée pendant ou après l’administration de léfamuline (voir rubrique 4.8).
Un examen minutieux des antécédents médicaux est nécessaire, étant donné que des cas de DACD ont
été rapportés plus de deux mois après l’administration de médicaments antibactériens.
Si une DACD est suspectée ou confirmée, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement en cours
par l’antibiotique non dirigé contre
C. difficile.
Un traitement symptomatique approprié ainsi que
l’administration d’un traitement spécifique contre
Clostridioides difficile
doivent être envisagés.
Micro-organismes non sensibles
Une utilisation prolongée peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles pouvant
nécessiter une interruption du traitement ou d’autres mesures appropriées.
Effets sur les transaminases hépatiques
La surveillance des transaminases hépatiques (ALAT, ASAT) est recommandée au cours du
traitement, en particulier chez les patients dont le taux de transaminases est élevé à l’état basal (voir
rubrique 4.8).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) ou
sévère (classe C du score de Child-Pugh) ont un taux de liaison aux protéines plasmatiques plus faible
par rapport à des sujets sains ou à des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A du
score de Child-Pugh). Le traitement doit être instauré chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée ou sévère uniquement après une évaluation minutieuse du rapport
bénéfices/risques en raison de potentiels effets indésirables liés à des concentrations libres plus élevées
18
de léfamuline, dont un allongement de l’intervalle QTcF. Les patients doivent faire l’objet d’une
surveillance étroite pendant le traitement.
Excipients
Ce médicament contient 1 055 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 52,75 % de l’apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5
Interactions médicamenteuses et autres formes d’interactions
Interactions pharmacodynamiques
L’administration concomitante d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Interactions pharmacocinétiques
Effets d’autres médicaments sur la léfamuline
Utilisation avec des inducteurs modérés et puissants du CYP3A ou de la P-gp
Les médicaments qui sont des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (par exemple, la
rifampicine, le millepertuis [Hypericum
perforatum],
la carbamazépine, la phénytoïne, le bosentan,
l’éfavirenz, la primidone) peuvent diminuer significativement la concentration plasmatique de
léfamuline et conduire à une réduction de l’effet thérapeutique de la léfamuline. L’administration
concomitante de ces médicaments et de léfamuline est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Effets possibles de la léfamuline sur d’autres médicaments
L’administration concomitante de léfamuline et de substrats du CYP2C8, tels que le répaglinide, peut
entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. L’administration
concomitante de substrats du CYP2C8 est contre-indiquée (voir rubrique 4.3 et tableau 2).
Dans une étude clinique d’interaction médicamenteuse, aucune interaction cliniquement pertinente n’a
été observée en cas d’administration concomitante de léfamuline et de digoxine, un substrat de la P-
gp. Des études cliniques d’interaction médicamenteuse avec la léfamuline et les substrats d’autres
transporteurs n’ont pas été réalisées. Des études in vitro ont montré que la léfamuline agit comme
inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT2 et MATE1. Par conséquent, la
prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de léfamuline et de substrats de ces
transporteurs, en particulier pour les substrats à marge thérapeutique étroite.
Le tableau 2 résume les effets sur les concentrations plasmatiques de léfamuline et sur les
médicaments administrés de façon concomitante, exprimés sous la forme de rapports des moyennes
calculées par la méthode des moindres carrés (intervalle de confiance à 90 %). La direction de la
flèche indique la direction de la variation des expositions (C
max
et ASC), ↑ indique une augmentation
de plus de 25 %, ↓ une diminution de plus de 25 %, et ↔ indique qu’il n’y a eu aucun changement
(diminution ou augmentation inférieure ou égale à 25 %). Le tableau ci-dessous n’est pas exhaustif.
Tableau 2: Interactions de Xenleta par voie intraveineuse avec d’autres médicaments et
recommandations cliniques
Effets sur les
Médicament par classe
concentrations
Recommandations
thérapeutique/mécanisme
ASC
C
max
cliniques
de
d’interaction possible
médicaments
ANTIDÉPRESSEURS
Fluvoxamine*
Non étudié
Aucune adaptation
100 mg deux fois par jour
posologique de la
19
Médicament par classe
thérapeutique/mécanisme
d’interaction possible
(inhibition légère du
CYP3A)
ANTIDIABÉTIQUES
Metformine
Dose unique de 1 000 mg
(inhibition de
MATE, OCT1, OCT2)
Effets sur les
concentrations
de
médicaments
Attendu
↔
Léfamuline
C
max
ASC
Recommandations
cliniques
léfamuline
intraveineuse n’est
nécessaire.
La prudence est
recommandée.
L’administration
concomitante de
léfamuline peut
conduire à des
expositions plus
élevées de metformine.
Les patients doivent
faire l’objet d’un suivi.
L’administration
concomitante de
léfamuline peut
entraîner une
augmentation des
expositions de
répaglinide et est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Non étudié
Répaglinide*
Dose unique de 0,25 mg
(inhibition du CYP3A4,
CYP2C8)
Non étudié
Attendu ↑
Répaglinide
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole
200 mg deux fois par jour
(inhibition forte du
CYP3A4)
Fluconazole*
400 mg le 1
er
jour
+ 200 mg une fois par jour
(inhibition modérée du
CYP3A)
↑ Léfamuline
1,06
(0,96-1,16)
1,26
(1,14-1,41)
Pas d’adaptation
posologique pour la
léfamuline par voie
intraveineuse.
L’administration
concomitante de
médicaments connus
pour allonger
l’intervalle QT est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Non étudié
Attendu ↔
Léfamuline
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifampicine
↓ Léfamuline
600 mg une fois par jour
(induction forte du
CYP3A)
0,92
(0,87-0,97)
0,73
(0,70-0,76)
L’administration
concomitante
d’inducteurs puissants
du CYP3A peut
entraîner une
diminution de l’effet
thérapeutique de la
léfamuline et est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
À utiliser avec
prudence.
(voir rubrique 4.6).
PRODUITS CONTENANT DE L’ÉTHINYLESTRADIOL
Non étudié
Éthinylestradiol* (EE)
Attendu ↔ EE
35 µg une fois par jour
(inhibition du CYP3A4)
AGENTS ANTIVIRAUX CONTRE LE VIH
20
Médicament par classe
thérapeutique/mécanisme
d’interaction possible
Éfavirenz *
600 mg une fois par jour
L’administration
concomitante
d’inducteurs modérés
(induction modérée du
du CYP3A peut
CYP3A4)
entraîner une
diminution de l’effet
thérapeutique de la
léfamuline et est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
ANTAGONISTE DES RÉCEPTEURS DE LA BENZODIAZÉPINE BZ1
Zolpidem*
Non étudié
Aucune adaptation
Dose unique de 10 mg
Attendu
posologique n’est
— Zolpidem
nécessaire.
(inhibition du CYP3A4)
PHYTOTHÉRAPIE
Millepertuis
Non étudié
L’administration
Attendu: ↓ Léfamuline
concomitante
(induction forte du
d’inducteurs puissants
CYP3A4)
du CYP3A peut
entraîner une
diminution de l’effet
thérapeutique de la
léfamuline et est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
INHIBITEURS DE LA HMG-COA RÉDUCTASE
Rosuvastatine
Non étudié
À utiliser avec
Dose unique de 20 mg
prudence.
Atorvastatine, Lovastatine,
Provastatine
(inhibition de la BCRP,
OATP1)
AGENTS SÉDATIFS
Midazolam
Dose orale unique de 2 mg
Effets sur les
concentrations
de
médicaments
Non étudié
Attendu
↓ Léfamuline
C
max
ASC
Recommandations
cliniques
Aucune adaptation
posologique n’est
nécessaire lorsqu’il est
(inhibition du CYP3A4)
co-administré avec la
léfamuline
intraveineuse.
*Sur la base d’études d’interactions
in vitro,
un modèle PBPK (pharmacocinétique/physiologique) a
été développé et utilisé pour la prédiction.
#
Se référer au RCP correspondant.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
— Midazolam
1,03
(0,82-1,3)
1,17
(0,82-1,67)
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
Xenleta. Les femmes qui prennent des contraceptifs oraux doivent utiliser une méthode de
contraception mécanique supplémentaire.
21
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la léfamuline chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une augmentation de l’incidence de la
mortinatalité (voir rubrique 5.3).
Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3).
Xenleta n’est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la léfamuline et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la
léfamuline et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Xenleta.
Fertilité
Les effets de la léfamuline sur la fertilité chez les humains n’ont pas été étudiés.
La léfamuline n’a entraîné aucune altération de la fertilité ou de la reproduction chez le rat (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Xenleta n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’administration
(7 %), la diarrhée (7 %), les nausées (4 %), les vomissements (2 %), l’augmentation du taux
d’enzymes hépatiques (2 %), les maux de tête (1 %), l’hypokaliémie (1 %) et l’insomnie (1 %).
Les réactions au site d’administration concernent l’administration par voie intraveineuse et ont
entraîné l’arrêt du traitement dans moins de 1 % des cas. Les troubles gastro-intestinaux étaient
principalement liés à la formulation orale de léfamuline et ont conduit à l’arrêt du traitement dans
moins de 1 % des cas.
L’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté est la fibrillation auriculaire (< 1 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Sur la base de données regroupées issues des essais de phase III pour les formulations intraveineuse et
orale, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la léfamuline. Les effets indésirables sont
classés en fonction de la classe de systèmes d’organes et de la fréquence. Les fréquences sont définies
comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),
rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut pas être
estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 3: Fréquence des effets indésirables issus des essais cliniques par classe de systèmes
d’organes
Classe de systèmes d’organes
Fréquent
Peu fréquent
22
Infections et infestations
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Troubles du métabolisme et de Hypokaliémie
la nutrition
Troubles psychiatriques
Insomnie
Affections du système nerveux Maux de tête
Affections cardiaques
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Intervalle QT prolongé à
l’électrocardiogramme
Colite à
Clostridioides difficile
Candidose oropharyngée
Infection mycotique
vulvovaginale
Anémie
Thrombocytopénie
Anxiété
Étourdissements
Somnolence
Fibrillation auriculaire
Palpitations
Douleurs oropharyngées
Douleurs abdominales
Douleur abdominale haute
Constipation
Dyspepsie
Inconfort épigastrique
Gastrite
Gastrite érosive
Phosphatase alcaline sanguine
augmentée
Gamma-glutamyltransférase
augmentée
Rétention urinaire
Ecchymoses au site de perfusion
Sensation de froideur au site de
perfusion
Créatinine phosphokinase
augmentée
Diarrhée
Nausées
Vomissements
Affections hépatobiliaires
Alanine aminotransférase
augmentée*
Aspartate aminotransférase
augmentée*
Affections du rein et des voies
urinaires
Troubles généraux et anomalies Douleur au site de perfusion
au site d’administration
Phlébite au site de perfusion
Érythème au site de perfusion
Investigations
*Dans les essais de phase III (données regroupées pour les formulations intraveineuse et orale), des
taux d’alanine aminotransférase > 3x et > 5x la limite supérieure de la normale (LSN) lors de la
période initiale de traitement ont été observés chez 5 % et 2 % des patients sous Xenleta contre 5 % et
1 % chez les patients sous moxifloxacine. Des taux d’aspartate aminotransférase lors de la période
initiale de traitement > 3x et > 5x LSN ont été observés chez 4 % et 1 % des patients sous Xenleta,
contre 2 % et 1 % des patients sous moxifloxacine. Ces patients étaient asymptomatiques, avec des
résultats d’analyses réversibles, un pic ayant été généralement atteint au cours de la première semaine
d’administration de Xenleta. Aucun patient sous Xenleta n’a répondu aux critères de la loi de Hy.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration -
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les doses uniques les plus élevées de léfamuline administrées lors d’essais cliniques ont été de 400 mg
par voie intraveineuse chez des sujets sains, sans être reliées à des effets indésirables graves.
L’intervalle QT peut augmenter avec une exposition croissante à la léfamuline. En cas de surdosage de
léfamuline, une surveillance du patient doit être effectuée et un traitement symptomatique doit être mis
23
en place. L’hémodialyse n’éliminera pas de manière significative la léfamuline de la circulation
générale.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, pleuromutilines, code ATC:
J01XX12
Mécanisme d’action
La léfamuline est un antibiotique de la famille des pleuromutilines. Il inhibe la synthèse protéique
bactérienne en interagissant avec les sites A et P du centre peptidyl transférase (CPT) dans la partie
centrale du domaine V de l’ARNr 23S de la sous-unité 50S du ribosome, empêchant le positionnement
correct de l’ARNt.
Résistance
La résistance à la léfamuline chez des espèces habituellement sensibles peut être due à des
mécanismes incluant une protection spécifique ou une modification de la cible ribosomale par les
protéines ABC-F telles que les protéines
vga
(A, B, E), la méthyltransférase Cfr, ou par mutations des
protéines ribosomales L3 et L4 ou dans le domaine V de l’ARNr 23S.
Le Cfr confère généralement une résistance croisée avec les oxazolidinones, les lincosamides, les
phénicols et les streptogramines du groupe A. Les protéines ABC-F peuvent conférer une résistance
croisée avec les lincosamides et les streptogramines du groupe A.
Les organismes résistants aux autres antibiotiques de la classe des pleuromutilines sont généralement
résistants à la léfamuline.
L’activité de la léfamuline n’est pas affectée par des mécanismes conférant une résistance aux
bêtalactamines, macrolides, quinolones, tétracyclines, inhibiteurs de la synthèse des folates, à la
mupirocine et aux glycopeptides.
La résistance intrinsèque à la léfamuline se manifeste chez les
Enterobacterales
(par exemple,
Klebsiella pneumoniae)
et les aérobies Gram négatif non fermentantes (par exemple,
Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter baumannii).
Activité antibactérienne en association avec d’autres antibiotiques
Les études
in vitro
n’ont pas démontré d’antagonisme entre la léfamuline et l’amikacine,
l’azithromycine, l’aztréonam, la ceftriaxone, la lévofloxacine, le linézolide, le méropénème, la
pénicilline, la tigécycline, l’association triméthoprime/sulfaméthoxazole et la vancomycine.
Concentrations critiques
Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par
l’European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
(EUCAST) sont les suivantes:
Organisme
Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus aureus
Concentrations minimales inhibitrices (mg/L)
Sensible (≤S)
Résistant (>R)
0,5
0,5
0,25
0,25
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
24
Le rapport entre l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de la fraction libre du
médicament sur 24 heures et la concentration minimale inhibitrice (ratio ASC/CIM sur 24 h) est le
paramètre le mieux corrélé à l’activité antimicrobienne de la léfamuline vis-à-vis de
S. pneumoniae
et
de
S. aureus.
Efficacité clinique vis-à-vis de pathogènes spécifiques
L’efficacité a été démontrée dans des études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes, celles-ci étant
sensibles
in vitro
à la léfamuline
,
listées ci-après selon l’indication:
Pneumonie communautaire
•
Bactéries à Gram positif:
-
Streptococcus pneumoniae
-
Staphylococcus aureus
•
Bactéries à Gram négatif:
-
Haemophilus influenzae
-
Legionella pneumophila
Autres bactéries:
-
Mycoplasma pneumoniae
-
Chlamydophila pneumoniae
•
L’efficacité clinique n’a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, qui sont
pertinentes au regard des indications approuvées, même si des études
in vitro
suggèrent que ces
bactéries devraient être sensibles à la léfamuline en l’absence de mécanismes de résistance acquis:
•
Bactéries à Gram négatif:
-
Haemophilus parainfluenzae
-
Moraxella catarrhalis
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Xenleta dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans
l’indication pneumonie communautaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
Informations issues des essais cliniques
Dans une analyse en sous-groupes post-hoc de deux essais de phase 3 menés chez des patients
présentant une pneumonie communautaire , les taux de guérison clinique lors d’une visite après
traitement chez des patients ayant une culture d’expectoration positive, une hémoculture positive ou
un test d’antigène urinaire positif pour
S. pneumoniae
étaient inférieurs chez les patients traités par la
léfamuline par rapport aux patients traités par la moxifloxacine. Lors de l’instauration du traitement
par voie intraveineuse, les taux de guérison étaient de 28/36 [77,8 %; (intervalles de confiance (IC) à
95 %, de 60,8 % à 89,9 %)] pour la léfamuline, versus 26/31 [83,9 %; (IC 95 %, de 66,3 % à 94,6 %)]
pour la moxifloxacine. Lors de l’instauration du traitement par voie orale, les taux de guérison étaient
de 19/25 [76 %; IC à 95 %, de 55,9 % à 90,6 %)] versus 30/32 [93,8 %; (IC 95 %, de 79,2 % à
99,2 %)], respectivement.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Sans objet.
Distribution
25
La léfamuline est modérément à fortement
liée
aux protéines plasmatiques (glycoprotéine acide alpha-
1 > albumine humaine sérique) dans une proportion de 88 à 97 % à une concentration de 1 µg/mL, de
83 à 94 % à 3 µg/mL, et de 73 à 86 % à 10 µg/mL (en fonction du dosage), démontrant une liaison
saturable et non linéaire. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est de 2,5 L/kg environ.
La distribution rapide de la léfamuline dans la peau et les tissus mous a été démontrée par
microdialyse, et la distribution dans le liquide sécrété par l’épithélium respiratoire a été démontrée par
lavage bronchoalvéolaire.
Biotransformation
Dans le plasma, entre 24 et 42 % de la léfamuline est métabolisée principalement par des réactions de
phase I du CYP3A, conduisant majoritairement à des métabolites hydroxylés dépourvus de propriétés
antibactériennes, en particulier le principal métabolite BC-8041 (2R-hydroxy léfamuline). BC-8041 est
le seul métabolite présent dans le plasma qui représente plus de 10 % (13,6 à 17,3 %) du total des
substances liées au médicament après administration par voie orale, alors qu’aucun métabolite ne
dépasse 10 % (≤ 6,7 %) après administration par voie intraveineuse.
Élimination
L’élimination était multiphasique et la
t
1/2
terminale se situait entre 9 et 10 heures après une
administration unique par voie orale ou intraveineuse. Globalement, la léfamuline a été principalement
éliminée par la voie non rénale. Entre 9,6 % et 14,1 % d’une dose intraveineuse de léfamuline était
excrétée dans l’urine sous forme inchangée dans l’urine. La clairance corporelle totale et la clairance
rénale après perfusion intraveineuse de 150 mg étaient d’environ 20 L/h et 1,6 L/h, respectivement.
Populations particulières
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la léfamuline n’a été
observée en fonction du sexe, de la race ou du poids.
Personnes âgées
Chez les patients atteints de PC, il a été observé une tendance à l’augmentation de l’exposition à la
léfamuline avec l’âge, avec une augmentation aux environs de 50 % de l’ASC
0-24
à l’état d’équilibre
chez les patients âgés de 85 ans ou plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans.
Insuffisance rénale
Une étude a été réalisée afin de comparer la pharmacocinétique de la léfamuline après administration
par voie intraveineuse de 150 mg à 8 sujets présentant une insuffisance rénale sévère et à 7 sujets
témoins sains. Huit autres sujets nécessitant une hémodialyse ont reçu 150 mg de léfamuline par voie
intraveineuse immédiatement avant la dialyse (sous dialyse) et un jour sans dialyse (hors dialyse).
L’ASC, la C
max
, et la CL de la léfamuline et de son principal métabolite étaient comparables entre les
sujets présentant une insuffisance rénale sévère et les sujets sains correspondants, et chez les sujets
nécessitant une hémodialyse, qu’ils soient sous dialyse ou hors dialyse. La léfamuline et son principal
métabolite n’étaient pas dialysables. L’insuffisance rénale n’a pas eu d’incidence sur l’élimination de
la léfamuline.
Insuffisance hépatique
Une étude a été menée pour comparer la pharmacocinétique de la léfamuline après administration
intraveineuse de 150 mg à 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score
de Child-Pugh), à 8 sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C du score de Child-
Pugh) et à 11 sujets témoins sains. Aucune modification cliniquement pertinente de l’ASC totale, de la
C
max
et de la CL de la léfamuline et de son principal métabolite n’a été observée entre les sujets
présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et les sujets témoins sains. L’insuffisance
hépatique n’a pas eu d’impact significatif sur l’élimination de la léfamuline. La liaison aux protéines
plasmatiques a diminué avec la progression de l’insuffisance hépatique.
26
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée
et de génotoxicité ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme.
Chez les rats, aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été considéré comme lié à la
léfamuline. La léfamuline et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates en lactation. Les
concentrations maximales de radioactivité dans le plasma et dans le lait étaient respectivement de 3,29
et de 10,7 µg/g, après administration d’une dose unique de 30 mg/kg de léfamuline radiomarquée. La
léfamuline et ses métabolites ont traversé le placenta chez les rates gestantes. Dans le plasma des rats
nouveaux-nés non sevrés, l’exposition à la de léfamuline n’a été observée que pour 1 des 3 portées de
femelles traitées dans chacun des groupes à doses moyennes et élevées au 4
e
jour postnatal. Aucun
élément de test n’a été quantifié dans le plasma des rats nouveaux-nés au 20
e
jour postnatal.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez des animaux soumis à des niveaux d’exposition
semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification clinique :
Dans l’étude sur le développement embryofœtal portant sur la léfamuline pendant l’organogenèse chez
le rat (GD 6-17), il y avait 1, 0, 2 et 1 fœtus malformés dans le groupe témoin, le groupe des doses
faibles, le groupe des doses moyennes et le groupe des doses élevées.
Des malformations (fente
palatine, mâchoire inférieure courte, malformations des vertèbres et des côtes et un kyste dans
la région du cou) à des doses moyennes et élevées ont été constatées, mais le lien avec le
traitement est jugé équivoque.
La diminution ou l’absence d’ossification d’un certain nombre
d’éléments squelettiques dans tous les groupes traités peut indiquer un retard de développement lié au
traitement à toutes les doses évaluées.
Dans l’étude sur le développement embryofœtal des lapins pendant l’organogenèse (GD 6-18), le
nombre peu élevé de fœtus vivants in utero dans les groupes traités a limité l’interprétation de l’étude.
Les autres résultats dans le groupe traité à la dose élevée comprenaient une diminution du poids fœtal
et une diminution ou une absence d’ossification des éléments squelettiques, ce qui pourrait indiquer un
retard dans le développement.
Dans le cadre d’une étude portant sur le développement prénatal et postnatal de rats, l’indice de
naissance de petits vivants a été réduit (87,4 %) dans le groupe des doses élevées. En l’absence de
résultats relatifs à ce niveau de dose dans l’étude de développement embryofœtal chez le rat, la
mortinatalité a été considérée comme un effet de la grossesse à un stade avancé ou de l’accouchement.
La mise en évidence d’anémie régénérative dose-dépendante chez les deux espèces ont indiqué que la
léfamuline était potentiellement hémolytique à des concentrations dix fois supérieures à la
concentration de la solution de perfusion qui sera utilisée en clinique. Cet effet n’est pas apparu lors
d’une évaluation de compatibilité sanguine
in vitro
avec du sang humain à une concentration de
0,6 mg/mL.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Solution à diluer
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
Solvant
Acide citrique
Citrate de sodium
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
27
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés
à la rubrique 6.6.
6.3
4 ans.
Après dilution
La stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à
température ambiante et 48 heures entre 2 °C et 8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit
doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de
conservation avant utilisation et en cours d’utilisation relèvent de la seule responsabilité de
l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser les 24 heures entre 2 et 8 °C sauf si la dilution a
été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Solution à diluer
À conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Ne pas congeler.
Solvant
À conserver en dessous de 25 °C. Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Un emballage contient:
Verre de type I fermé par un bouchon (caoutchouc en chlorobutyle) et scellé par une capsule, 2 flacons
contenant 15 ml de solution à diluer.
Poches de perfusion en polypropylène (PP), 2 poches contenant 250 ml de solvant.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Précautions générales
Chaque flacon et poche de perfusion est à usage unique seulement.
Il convient d’utiliser des techniques aseptiques standard pour la préparation et l’administration des
solutions.
Instructions pour la dilution et la perfusion
La solution à diluer Xenleta doit être mélangée avec la poche de solvant contenant 250 mL de solution
saline tamponnée au citrate 10 mM , puis administrée par perfusion.
1. Prélever de façon aseptique 15 mL du flacon de solution à diluer Xenleta.
2. Transférer la solution à diluer dans la poche de solvant contenant les 250 mL de solution à
0,9 % de chlorure de sodium tamponnée au citrate 10 mM.
3. Jeter toute quantité non utilisée du flacon de solution à diluer. Le flacon de solution à diluer et
la poche de solution de solvant sont à usage unique exclusivement.
28
4. La solution diluée doit être limpide et incolore. Les médicaments administrés par voie
parentérale doivent être inspectés visuellement à la recherche d’éventuelles particules et
décoloration avant l’administration, lorsque la solution et le contenant le permettent.
5. Administrer par perfusion intraveineuse sur une période de 60 minutes par perfusion directe
ou par perfusion intraveineuse de type Y, qui peut déjà être en place. Éviter la perfusion
intraveineuse rapide ou en bolus.
6. Administrer exclusivement par perfusion intraveineuse.
La compatibilité de Xenleta reconstitué avec des médicaments par voie intraveineuse, des additifs ou
des substances autres que la solution pour perfusion à 0,9 % de chlorure de sodium tamponnée au
citrate 10 mM et le chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion n’a pas été établie. Si une ligne
intraveineuse commune est utilisée pour administrer d’autres médicaments en plus de Xenleta, la ligne
doit être rincée avant et après chaque administration de Xenleta avec une perfusion intraveineuse de
chlorure de sodium à 0,9 %.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Nabriva Therapeutics Ireland DAC
Alexandra House, Bureau 225/227
The Sweepstakes
Ballsbridge
Dublin 4
D04 C7H2
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1457/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 27 juillet 2020
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
29
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
30
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Nabriva Therapeutics Ireland DAC
Alexandra House, Bureau 225/227
The Sweepstakes,
Ballsbridge
Dublin 4
D04 C7H2
Irlande
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit,
rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue
à l’article 107c, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet le premier rapport périodique actualisé de
sécurité pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant l’autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS POUR UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE
DU MÉDICAMENT
•
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
31
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
32
A. ÉTIQUETAGE
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xenleta 600 mg comprimés pelliculés
léfamuline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient de l’acétate de léfamuline équivalent à 600 mg de léfamuline.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Nabriva Therapeutics Ireland DAC
Alexandra House, Bureau 225/227
The Sweepstakes, Ballsbridge
Dublin 4, D04 C7H2
Irlande
34
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1457/002
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Xenleta
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
35
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xenleta 600 mg comprimés pelliculés
léfamuline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Nabriva Therapeutics
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
36
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR DU KIT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xenleta 150 mg solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion
léfamuline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de solution à diluer contient de l’acétate de léfamuline équivalant à 150 mg de
léfamuline
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Solution à diluer:
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
Poche de solvant:
Chlorure de sodium
Citrate de sodium
Acide citrique
Eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion
2 flacons de solution à diluer de léfamuline
2 poches de solvant
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après dilution.
Pour usage unique exclusivement.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
37
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Nabriva Therapeutics Ireland DAC
Alexandra House, Bureau 225/227
The Sweepstakes, Ballsbridge
Dublin 4, D04 C7H2
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1457/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
38
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xenleta 150 mg solution à diluer pour perfusion
léfamuline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient de l’acétate de léfamuline équivalant à 150 mg de léfamuline.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
2 flacons
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après dilution
Pour usage unique exclusivement.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
39
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Nabriva Therapeutics Ireland DAC
Alexandra House, Ballsbridge
D04 C7H2, Dublin, Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1457/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
40
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Carton du solvant pour perfusion pour la dilution
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Solvant de Xenleta
Solvant pour solution pour perfusion
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Chlorure de sodium, citrate de sodium et acide citrique dans de l’eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solvant pour solution pour perfusion
2 poches de 250 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
À usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Ne pas congeler.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
41
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Nabriva Therapeutics Ireland DAC
Alexandra House, Bureau 225/227
The Sweepstakes, Ballsbridge
Dublin 4, D04 C7H2
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1457/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
42
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
FLACON DE SOLUTION À DILUER (15 ml)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Xenleta 150 mg solution à diluer pour perfusion
léfamuline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient de l’acétate de léfamuline équivalent à 150 mg de léfamuline
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du chlorure de sodium et de l’eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution concentrée stérile
15 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution
À usage unique.
Lire la notice avant utilisation
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
43
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Nabriva Therapeutics Ireland DAC
Alexandra House, Ballsbridge
D04 C7H2, Dublin, Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1457/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
44
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Étiquette de la poche de perfusion contenant le solvant
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Solvant de Xenleta
IV
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Chaque poche contient: chlorure de sodium, citrate de sodium et acide citrique dans l’eau pour
préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solvant pour solution pour perfusion
250 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
À usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Ne pas congeler.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
45
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Nabriva Therapeutics Ireland DAC
Alexandra House, Ballsbridge
D04 C7H2, Dublin, Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1457/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
46
B. NOTICE
47
Notice: Information de l’utilisateur
Xenleta 600 mg comprimés pelliculés
léfamuline
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Cela s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est-ce que Xenleta et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Xenleta
Comment prendre Xenleta
Effets indésirables éventuels
Comment conserver Xenleta
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Xenleta et dans quels cas est-il utilisé
Xenleta un médicament antibiotique qui contient la substance active léfamuline. Il appartient au
groupe des médicaments appelés «pleuromutilines».
La léfamuline agit en tuant certaines bactéries qui provoquent des infections.
Xenleta est utilisé pour le traitement des adultes présentant des infections bactériennes des poumons,
également appelées pneumonies, lorsque d’autres traitements de la pneumonie ne sont pas considérés
appropriés.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Xenleta
Ne prenez jamais Xenleta
-
si vous êtes
allergique à la léfamuline
ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
-
si vous êtes
allergique à d’autres médicaments
de la classe des pleuromutilines
-
si vous
prenez certains médicaments
susceptibles d’interagir avec Xenleta. En effet, certains
médicaments peuvent arrêter l’action de Xenleta ou entraîner des effets indésirables s’ils sont
administrés avec Xenleta. Des exemples sont fournis dans la rubrique
Autres médicaments et
Xenleta
ci-dessous.
-
si vous
prenez des médicaments
pouvant entraîner des changements dans l’activité électrique du
cœur, observés lors d’un ECG (voir la rubrique ci-dessous
Autres médicaments et Xenleta).
En
effet, la léfamuline peut provoquer une affection appelée allongement de l’intervalle QT, c’est-à-
dire une activité électrique anormale qui affecte le rythme cardiaque.
-
si vous souffrez d’un
déséquilibre en sels
dans le sang (surtout pour des taux faibles de
potassium ou de magnésium dans le sang)
48
-
-
-
Si vous avez ou avez eu un
rythme cardiaque irrégulier
ou
un résultat d’ECG anormal
appelé allongement de l’intervalle QT
si vous avez un
rythme cardiaque très lent
(bradycardie)
si votre
cœur ne fonctionne pas assez bien
(défaillance cardiaque)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Xenleta
- si vous avez une
insuffisance rénale
et nécessitez la dialyse.
- si vous souffrez de cirrhose (grave
maladie du foie).
Si vous êtes dans l’une des situations mentionnées ci-dessus ou en cas de doute, adressez-vous à votre
médecin avant de prendre Xenleta.
Si vous développez une diarrhée grave
pendant ou après avoir pris des comprimés de Xenleta,
parlez-en à votre médecin parce que vous pourriez avoir besoin d’arrêter votre médicament, ou de
prendre un autre médicament pour traiter la diarrhée. Les antibiotiques peuvent entraîner une
croissance excessive de certaines bactéries dans votre intestin, qui peuvent l’endommager et causer
une diarrhée sévère.
Si vous avez la peau jaune (jaunisse) ou si le blanc de vos yeux devient jaune (ictère scléral),
parlez-en à votre médecin, car vous devrez peut-être arrêter de prendre du Xenleta ou d’autres
médicaments.
Autres infections
Il existe une faible possibilité que vous contractiez une autre infection causée par une autre bactérie
pendant ou après un traitement par Xenleta. Votre médecin vous surveillera de près pour rechercher
toute nouvelle infection et vous administrer un autre traitement si nécessaire.
Enfants et adolescents
L’utilisation de Xenleta n’est
pas recommandée
chez les enfants et les adolescents de moins de 18
ans.
Autres médicaments et Xenleta
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, étant donné que certains d’entre eux sont susceptibles d’avoir une incidence ou
d’être influencés par Xenleta. Les listes ci-dessous ne fournissent que des exemples de médicaments
qu’il convient d’éviter lorsque vous prenez de la léfamuline ou pour lesquels il convient de faire
preuve de prudence. Votre médecin vous indiquera si la léfamuline est appropriée pour vous.
Vous ne devez prendre aucun des médicaments suivants avec la léfamuline:
- la carbamazépine, la phénytoïne, la primidone (pour l’épilepsie)
- l’éfavirenz, le ritonavir- (pour le VIH)
- le millepertuis, un médicament à base de plantes (pour le traitement de la dépression ou de
l’humeur maussade)
- le bosentan, le diltiazem, l’amiodarone, le sotalol, la quinidine, le procaïnamide (pour
l’angine, l’hypertension ou les troubles du rythme cardiaque)
- la rifampicine, la clarithromycine, l’érythromycine (pour des infections bactériennes)
- le fluconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole (pour des infections fongiques)
- le kétoconazole (pour la maladie de Cushing)
- le répaglinide (pour le diabète)
- la néfazodone, l’amitryptylline ou le pimozide (pour la dépression ou d’autres maladies
mentales)
Il est possible que votre médecin doive adapter la posologie de certains médicaments pendant le
traitement par léfamuline. Ces médicaments comprennent:
* l’alprazolam, le midazolam, le triazolam ou d’autres médicaments appelés benzodiazépines
(pour l’anxiété)
49
*
*
*
*
*
*
*
*
l’alfentanil (un médicament antidouleur opioïde)
le vardénafil (pour le traitement de la dysfonction érectile)
l’ibrutinib (pour certains types de cancer)
la lovastatine, la rosuvastatine ou la simvastatine (pour réduire le taux de cholestérol)
la metformine (pour le diabète)
le zolpidem (pour l’insomnie)
l’éthinylestradiol (utilisé dans des pilules contraceptives)
le vérapamil (pour l’hypertension)
Xenleta avec des aliments et boissons
Xenleta doit être pris à jeun, au moins une heure avant ou deux heures après un repas. En effet, la
nourriture et certaines boissons peuvent affecter le fonctionnement des médicaments.
Vous ne devez pas manger de pamplemousse ni boire de jus de pamplemousse pendant votre
traitement par Xenleta, car cela pourrait interagir avec Xenleta et augmenter les effets secondaires.
Grossesse, allaitement
Ne prenez pas Xenleta si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Si vous êtes enceinte ou que vous
allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou
pharmacien avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
La prise de Xenleta n’influencera pas la capacité à conduire ou à utiliser des machines.
Xenleta contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement «sans sodium».
3.
Comment prendre Xenleta
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est d’un comprimé de 600 mg de Xenleta à prendre toutes les 12 heures
pendant 5 jours. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l’eau.
Les comprimés de Xenleta peuvent également être pris en relais d’un traitement débuté avec Xenleta
en perfusion intraveineuse. Le nombre de jours pendant lesquels vous devez prendre Xenleta en
comprimés dépendra du nombre de jours de traitement par Xenleta en perfusion intraveineuse.
Votre médecin vous indiquera combien de temps vous devez prendre Xenleta. Il est important que
vous terminiez le traitement.
Si vous avez pris plus de Xenleta que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement trop de comprimés, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous oubliez de prendre Xenleta
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Vous
devez poursuivre votre traitement à partir de la prochaine dose programmée.
Si vous arrêtez de prendre Xenleta
Prenez la quantité totale de comprimés prescrits par votre médecin, même si vous commencez à vous
sentir mieux avant de les avoir tous pris. Si vous arrêtez de prendre les comprimés trop tôt, l’infection
peut revenir, ou votre état peut s’aggraver.
50
Certaines bactéries peuvent rester et devenir résistantes aux antibiotiques si vous ne terminez pas votre
traitement ou si vous ne prenez pas vos comprimés au bon moment. Cela peut entraîner le retour de
l’infection ou l’inefficacité de l’antibiotique si l’infection réapparaît.
Si vous ressentez un effet secondaire qui vous préoccupe, consultez immédiatement un médecin pour
obtenir des conseils avant de prendre la dose suivante.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Fréquents: pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10
* faibles teneurs en potassium dans votre sang (hypokaliémie), qui peut provoquer une faiblesse
musculaire, des contractions musculaires ou un rythme cardiaque anormal
* troubles du sommeil (insomnie)
* maux de tête
* changement du rythme cardiaque (observé à l’ECG, qui surveille l’activité électrique du cœur)
* diarrhée
* envie de vomir (nausées) ou vomissements
* augmentation du taux d’une enzyme hépatique spécifique dans le sang (transaminases)
Peu fréquents: pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100
* inflammation de l’intestin provoquant la diarrhée (colite) due à une infection par un type de
bactéries appelé
Clostridioides difficile
(anciennement
Clostridium difficile)
* infection fongique (mycose) de la gorge et de la bouche (muguet ou infection à candida)
* infection fongique (mycose) du vagin et de la vulve (muguet ou infection à candida)
* réduction des globules rouges (anémie), susceptibles d’entraîner une pâleur de la peau, une
faiblesse ou un essoufflement
* réduction des plaquettes sanguines (cellules sanguines qui aident le sang à coaguler), ce qui
augmente le risque de saignement ou d’ecchymoses
* sensation d’anxiété
* vertiges
* sensation de fatigue ou de somnolence
* battement ou rythme du cœur irrégulier ou palpitations
* douleur à l’arrière du nez et de la gorge
* douleurs au ventre, douleurs dans l’abdomen ou autour de l’estomac
* constipation
* indigestion, acidité de l’estomac (brûlures d’estomac), ou inflammation de la muqueuse de
l’estomac (gastrite)
* augmentation du taux d’enzymes hépatiques dans le sang (gamma-glutamyl transférase et
phosphatase alcaline)
* augmentation du taux d’une enzyme musculaire dans le sang (créatine phosphokinase)
* difficulté à uriner ou à vider complètement votre vessie (rétention urinaire)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V
.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
51
5.
Comment conserver Xenleta
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée et
l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Xenleta
*
La substance active est la léfamuline. Chaque comprimé contient de l’acétate de léfamuline
équivalant à 600 mg de léfamuline.
*
Les autres composants sont le dioxyde de silicium colloïdal (E551), le croscarmellose sodique
(E468), le stéarate de magnésium (E572), le mannitol (E421), la cellulose microcristalline
(E460), la povidone K30, le talc (E553b).
*
Pelliculage: oxyde de fer noir (E172), laque à l’indigotine (carmin d’indigo) (E132), macrogol,
poly (alcool vinylique) (E1203), propylène glycol, gomme laque (E904), talc, dioxyde de titane
(E171).
Comment se présente Xenleta et contenu de l’emballage extérieur
Xenleta 600 mg comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés bleus, ovales, portant sur une
face l’inscription «LEF 600».
Les comprimés pelliculés de Xenleta sont fournis dans des plaquettes thermoformées de 10
comprimés.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Nabriva Therapeutics Ireland DAC
Alexandra House, Bureau 225/227
The Sweepstakes,
Ballsbridge
Dublin 4
D04 C7H2
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments:
http://www.ema.europa.eu.
52
Notice: Information du patient
Xenleta 150 mg solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion
léfamuline
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que Xenleta et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xenleta
Comment prendre Xenleta
Effets indésirables éventuels
Comment conserver Xenleta
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Xenleta et dans quels cas est-il utilisé
Xenleta est un médicament antibiotique qui contient la substance active léfamuline. Il appartient au
groupe des médicaments appelés «pleuromutilines».
La léfamuline agit en tuant certaines bactéries qui provoquent des infections.
Xenleta est utilisé pour le traitement des adultes présentant des infections bactériennes des poumons,
également appelées pneumonies, lorsque d’autres traitements de la pneumonie ne sont pas considérés
appropriés.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xenleta
Ne prenez jamais Xenleta
- si vous êtes
allergique à la léfamuline
ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
- si vous êtes
allergique à d’autres médicaments
de la classe des pleuromutilines
- si vous
prenez certains médicaments
susceptibles d’interagir avec Xenleta. En effet, certains
médicaments peuvent arrêter l’action de Xenleta ou entraîner des effets indésirables s’ils sont
administrés avec Xenleta. Des exemples sont fournis dans la rubrique
Autres médicaments et
Xenleta
ci-dessous.
- si vous
prenez des médicaments
pouvant entraîner des changements dans l’activité électrique du
cœur, observés lors d’un ECG (voir la rubrique ci-dessous
Autres médicaments et Xenleta).
En
effet, la léfamuline peut provoquer une affection appelée allongement de l’intervalle QT, c’est-à-
dire une activité électrique anormale qui affecte le rythme cardiaque.
- si vous souffrez d’un
déséquilibre en sels
dans le sang (surtout pour des taux faibles de
potassium ou de magnésium dans le sang)
- Si vous avez ou avez eu un
rythme cardiaque irrégulier
ou
un résultat d’ECG anormal
appelé allongement de l’intervalle QT
53
- si vous avez un
rythme cardiaque très lent
(bradycardie)
- si votre
cœur ne fonctionne pas assez bien
(défaillance cardiaque)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de prendre Xenleta
- si vous avez une
insuffisance rénale
et nécessitez la dialyse.
- si vous souffrez de cirrhose (grave
maladie du foie).
Si vous êtes dans l’une des situations mentionnées ci-dessus, ou en cas de doute, adressez-vous à votre
médecin avant que l’on vous administre Xenleta.
Si vous développez une diarrhée sévère
pendant ou après l’administration de Xenleta, informez
immédiatement votre médecin, car il peut être nécessaire d’interrompre votre traitement. Les
antibiotiques peuvent entraîner une croissance excessive de certaines bactéries dans votre intestin, qui
peuvent l’endommager et causer une diarrhée sévère.
Si vous avez la peau jaune (jaunisse) ou si le blanc de vos yeux devient jaune (ictère scléral),
parlez-en à votre médecin, car vous devrez peut-être arrêter de prendre du Xenleta ou d’autres
médicaments.
Autres infections
Il existe une faible possibilité que vous contractiez une autre infection causée par une autre bactérie
pendant ou après un traitement par Xenleta. Votre médecin vous surveillera de près pour rechercher
toute nouvelle infection et vous administrer un autre traitement si nécessaire.
Enfants et adolescents
L’utilisation de Xenleta
n’est pas recommandée
chez les enfants et les adolescents de moins de 18
ans.
Autres médicaments et Xenleta
Informez votre médecin si vous prenez, vous avez récemment pris ou pourriez prendre d’autres
médicaments, car certains d’entre eux sont susceptibles d’avoir une incidence ou d’être influencés par
Xenleta. Les listes ci-dessous ne fournissent que des exemples de médicaments qu’il convient d’éviter
lorsque vous prenez de la léfamuline ou pour lesquels il convient de faire preuve de prudence. Votre
médecin vous indiquera si la léfamuline est appropriée pour vous.
Vous ne devez prendre aucun des médicaments suivants avec la léfamuline:
- la carbamazépine, la phénytoïne, la primidone (pour l’épilepsie)
- l’éfavirenz (pour le VIH)
- le millepertuis, un médicament à base de plantes, (pour le traitement de la dépression ou de
l’humeur maussade)
- le bosentan, le diltiazem, l’amiodarone, le sotalol, la quinidine, le procaïnamide (pour l’angine,
l’hypertension ou les troubles du rythme cardiaque)
- la rifampicine, la clarithromycine, l’érythromycine (pour des infections bactériennes)
- le fluconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole (pour des infections fongiques)
- le kétoconazole (pour la maladie de Cushing)
- le répaglinide (pour le diabète)
- la néfazodone, l’amitryptylline ou le pimozide (pour la dépression ou d’autres maladies mentales)
Il est possible que votre médecin doive adapter la posologie de certains médicaments pendant le
traitement par léfamuline. Ces médicaments comprennent:
* la lovastatine, la rosuvastatine ou la simvastatine (pour réduire le taux de cholestérol)
* la metformine (pour le diabète)
* l’éthinylestradiol (utilisé dans des pilules contraceptives)
54
Grossesse, allaitement
Ne prenez pas Xenleta si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Si vous êtes enceinte ou que vous
allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou
infirmier/ère avant que l’on vous administre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
La prise de Xenleta n’influencera pas la capacité à conduire ou à utiliser des machines.
Xenleta contient du sodium
Ce médicament contient 1 055 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine et de table) par
unité de dose. Cela équivaut à 53 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de
sodium pour un adulte.
3.
Comment prendre Xenleta
Xenleta vous sera administré
par un médecin ou un/une infirmier/ère.
La dose recommandée pour les adultes est de 150 mg toutes les 12 heures. Ce médicament vous sera
administré par perfusion directement dans une veine (par voie intraveineuse) pendant 1 heure.
Un traitement dure généralement 7 jours, ou plus si votre médecin le recommande.
Votre médecin peut décider de débuter le traitement avec Xenleta par perfusion intraveineuse et le
poursuivre avec la prise de comprimés de Xenleta, pour une durée de traitement de 7 jours au total
(avec la perfusion intraveineuse et les comprimés).
Si vous avez pris plus de Xenleta que vous n’auriez dû
Xenleta vous sera administré dans un contexte hospitalier par un médecin ou un/une infirmier/ère. Il
est donc peu probable que vous en receviez trop. Prévenez immédiatement votre médecin ou votre
infirmier/ère si vous craignez d’avoir reçu trop de Xenleta.
Si vous oubliez une dose de Xenleta
Xenleta vous sera administré dans un contexte hospitalier par un médecin ou un/une infirmier/ère. Il
est donc peu probable qu’une dose ait été oubliée. Prévenez immédiatement votre médecin ou votre
infirmier/ère si vous craignez qu’une dose ait été oubliée.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Fréquents: pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10
- un faible taux de potassium dans le sang (hypokaliémie), qui peut entraîner une faiblesse
musculaire, des contractions ou un rythme cardiaque anormal
- troubles du sommeil (insomnie)
- maux de tête
- diarrhée
- envie de vomir (nausées) ou vomissements
- augmentation du taux d’une enzyme hépatique spécifique dans le sang (transaminases)
- rougeur, gonflement ou douleur au site d’injection
- changement du rythme cardiaque (observé à l’ECG, qui surveille l’activité électrique du cœur)
Peu fréquents: pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100
- inflammation de l’intestin provoquant la diarrhée (colite) due à une infection par un type de
bactéries appelé
Clostridioides difficile
(anciennement
Clostridium difficile)
- infection fongique (mycose) de la gorge et de la bouche (muguet ou infection à candida)
- infection fongique (mycose) du vagin et de la vulve (muguet ou infection à candida)
55
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
réduction des globules rouges (anémie), susceptibles d’entraîner une pâleur de la peau, une
faiblesse ou un essoufflement
réduction des plaquettes sanguines (cellules sanguines qui aident le sang à coaguler), ce qui accroît
le risque de saignement ou d’ecchymoses
sensation d’anxiété
vertiges
sensation de fatigue ou de somnolence
battement ou rythme du cœur irrégulier ou palpitations
douleur à l’arrière du nez et de la gorge
douleurs au ventre, douleurs dans l’abdomen ou autour de l’estomac
constipation
Indigestion, acidité de l’estomac (brûlures épigastriques), ou inflammation de la muqueuse de
l’estomac (gastrite)
augmentation du taux d’enzymes hépatiques dans le sang (gamma-glutamyl transférase et
phosphatase alcaline)
augmentation du taux d’une enzyme musculaire dans le sang (créatine phosphokinase)
difficulté à uriner ou à vider complètement votre vessie (rétention urinaire)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Xenleta
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et
l’emballage extérieur. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Solution à diluer: À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C ). Ne pas congeler.
Solvant: À conserver en dessous de 25 °C. Ne pas congeler.
Après dilution:
La stabilité de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à la température ambiante et 48
heures à 2 °C à 8 °C. Administrer immédiatement après la dilution. Si elle n’est pas utilisée
immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la
responsabilité de l’utilisateur et le stockage ne doit normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et
8 °C, à moins que la dilution n’ait eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
La solution diluée doit être limpide et incolore et ne doit pas être utilisée si elle contient des particules
ou si elle est trouble.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Xenleta
- La substance active est la léfamuline. Chaque flacon contient de l’acétate de léfamuline équivalant
à 150 mg de léfamuline.
- Les autres composants sont: l’acide citrique (E330), le citrate de sodium dihydraté (E331), le
chlorure de sodium et de l’eau pour préparations injectables.
Comment se présente Xenleta et contenu de l’emballage extérieur
Xenleta est une solution à diluer pour perfusion.
56
La solution à diluer est une solution limpide et incolore dans un flacon en verre, fermé par un bouchon
en caoutchouc et scellé par une capsule.
Le solvant est une solution incolore et limpide contenue dans une poche de perfusion en
polypropylène.
Xenleta est fourni dans un emballage contenant 2 flacons de solution à diluer et 2 poches de perfusion
contenant du solvant.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Nabriva Therapeutics Ireland DAC
Alexandra House, Bureau 225/227
The Sweepstakes,
Ballsbridge
Dublin 4
D04 C7H2
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments:
http://www.ema.europa.eu.
<
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:
>
Instructions pour la dilution préalable à l’administration
Les médicaments administrés par voie parentérale (intraveineuse) doivent être inspectés visuellement
à la recherche d’éventuelles particules et décoloration avant administration. Seules les solutions
limpides, incolores et exemptes de particules visibles doivent être diluées.
Comment préparer Xenleta pour l’administration
Précautions générales
Chaque flacon et poche de perfusion est à usage unique seulement.
Il convient d’utiliser des techniques aseptiques standard pour la préparation et l’administration des
solutions.
Instructions pour la dilution et la perfusion
La solution à diluer Xenleta doit être mélangée avec la poche de solvant contenant 250 mL de solution
saline tamponnée au citrate 10 mM , puis administrée par perfusion.
1. Prélever de façon aseptique 15 mL du flacon de solution à diluer Xenleta.
2. Transvaser la solution à diluer dans la poche contenant 250 mL de solution à 0,9 % de
chlorure de sodium tamponnée au citrate 10 mM.
3. Jeter toute quantité non utilisée du flacon de solution à diluer. Le flacon de solution à diluer et
la poche de solution de solvant sont à usage unique exclusivement.
57
4. La solution diluée doit être limpide et incolore. Les médicaments administrés par voie
parentérale doivent être inspectés visuellement à la recherche d’éventuelles particules et
décoloration avant l’administration, lorsque la solution et le contenant le permettent.
5. Administrer par perfusion intraveineuse sur une période de 60 minutes par perfusion directe
ou par perfusion intraveineuse de type Y, qui peut déjà être en place. Éviter la perfusion
intraveineuse rapide ou en bolus.
6. Administrer exclusivement par perfusion intraveineuse.
La compatibilité de Xenleta reconstitué avec des médicaments par voie intraveineuse, des additifs ou
des substances autres que la solution pour perfusion à 0,9 % de chlorure de sodium tamponnée au
citrate 10 mM et le chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion n’a pas été établie. Si une ligne
intraveineuse commune est utilisée pour administrer d’autres médicaments en plus de Xenleta, la ligne
doit être rincée avant et après chaque administration Xenleta avec une perfusion intraveineuse de
chlorure de sodium à 0,9 %.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
58
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS