Xeljanz 11 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du citrate de tofacitinib, équivalant à 5 mg de tofacitinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 59,44 mg de lactose.
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du citrate de tofacitinib, équivalant à 10 mg de tofacitinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 118,88 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
Comprimé blanc, rond, de 7,9 mm de diamètre, portant l’inscription « Pfizer » sur une face et
« JKI 5 » sur l’autre face.
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
Comprimé bleu, rond, de 9,5 mm de diamètre, portant l’inscription « Pfizer » sur une face et
« JKI 10 » sur l’autre face.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Tofacitinib en association au méthotrexate (MTX) est indiqué dans le traitement de la polyarthrite
rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse
inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs :
Disease-Modifying Antirheumatic Drugs)
(voir rubrique 5.1). Tofacitinib peut être administré en
monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
2
Rhumatisme psoriasique
Tofacitinib en association au MTX est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif
chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de
fond antirhumatismal (DMARD) antérieur (voir rubrique 5.1).
Spondylarthrite ankylosante
Tofacitinib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
(SA) active qui n’ont pas répondu de manière adéquate au traitement conventionnel.
Rectocolite hémorragique
Tofacitinib est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) active modérée à
sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une
intolérance soit au traitement conventionnel, soit à un agent biologique (voir rubrique 5.1).
Arthrite juvénile idiopathique (AJI)
Tofacitinib est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active
(polyarthrite à facteur rhumatoïde positif [RF+] ou négatif [RF-] et oligoarthrite étendue) et du
rhumatisme psoriasique (RP) juvénile chez les patients âgés de 2 ans et plus, ayant présenté une
réponse inadéquate à un traitement par DMARD antérieur.
Tofacitinib peut être administré en association au méthotrexate (MTX) ou en monothérapie en cas
d’intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l’expérience du diagnostic et
du traitement des affections pour lesquelles tofacitinib est indiqué.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde et rhumatisme psoriasique
La dose recommandée est de 5 mg en comprimés pelliculés administrée deux fois par jour, à ne pas
dépasser.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors d’une utilisation en association avec le MTX.
Pour obtenir des informations sur le relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les
comprimés à libération prolongée de tofacitinib, voir le tableau 1.
Tableau 1 : Relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les comprimés à libération
prolongée de tofacitinib
Relai entre le tofacitinib 5 mg,
Le traitement par tofacitinib 5 mg, comprimés pelliculés, deux fois par
comprimés pelliculés et le
jour, et par tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée, une
tofacitinib 11 mg, comprimés à
fois par jour, peut être interverti le jour suivant l’administration de la
a
libération prolongée
dernière dose de l’un ou l’autre des comprimés.
a
Voir rubrique 5.2 pour la comparaison de la pharmacocinétique des formulations à libération prolongée et des formulations
pelliculées.
Spondylarthrite ankylosante
La dose recommandée de tofacitinib est de 5 mg administrée deux fois par jour.
3
Rectocolite hémorragique
Traitement d’induction
La dose recommandée est de 10 mg administrée par voie orale deux fois par jour pour le traitement
d’induction pendant 8 semaines.
Pour les patients n’ayant pas obtenu un bénéfice thérapeutique adéquat à la semaine 8, la dose
d’induction de 10 mg administrée deux fois par jour peut être prolongée pendant 8 semaines
supplémentaires (16 semaines au total) suivie par une dose de 5 mg administrée deux fois par jour
pour le traitement d’entretien. Le traitement d’induction avec tofacitinib doit être interrompu chez tout
patient ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique à la semaine 16.
Traitement d’entretien
La dose recommandée pour le traitement d’entretien est de 5 mg de tofacitinib administrée par voie
orale deux fois par jour.
Le tofacitinib 10 mg deux fois par jour pour le traitement d’entretien n’est pas recommandé chez les
patients atteints de RCH présentant des facteurs de risque connus de maladie thromboembolique
veineuse (MTEV), sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Chez les patients atteints de RCH qui ne sont pas à risque élevé de MTEV (voir rubrique 4.4), une
administration de 10 mg de tofacitinib par voie orale deux fois par jour peut être envisagée si le patient
présente une diminution de la réponse au tofacitinib 5 mg deux fois par jour et s’il n’a pas répondu aux
autres options thérapeutiques pour la rectocolite hémorragique (RCH), telles qu’un traitement par un
inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (inhibiteur du TNF). Le tofacitinib 10 mg deux fois par jour
pour le traitement d’entretien doit être utilisé pendant la plus courte durée possible. La dose efficace la
plus faible permettant le maintien de la réponse doit être utilisée.
Chez les patients qui ont répondu au traitement avec tofacitinib, les corticostéroïdes peuvent être
réduits et/ou interrompus conformément au cadre des soins habituels.
Reprise du traitement en cas de RCH
Si le traitement a été interrompu, la reprise d’un traitement avec tofacitinib peut être envisagée. En cas
de perte de réponse, une réinduction avec tofacitinib 10 mg administré deux fois par jour peut être
envisagée. Au cours des études cliniques, la durée de la période d’interruption du traitement a pu
atteindre 1 an. L’efficacité peut être récupérée par un traitement de 8 semaines à la dose de 10 mg
administrée deux fois par jour (voir rubrique 5.1).
AJI polyarticulaire et RP juvénile (enfants âgés de 2 à 18 ans)
Tofacitinib peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le MTX.
La dose recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus est basée sur les catégories de poids
suivantes :
Tableau 2 : Dose de tofacitinib pour les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire et de RP juvénile âgés de deux ans et plus
Poids corporel
Schéma posologique
(kg)
10 - < 20
3,2 mg (3,2 mL de solution buvable) deux fois par jour
20 - < 40
4 mg (4 mL de solution buvable) deux fois par jour
5 mg (5 mL de solution buvable ou comprimé pelliculé de 5 mg) deux fois par
≥ 40
jour
Les patients pesant ≥ 40 kg traités par la solution buvable de 5 mL de tofacitinib deux fois par jour
peuvent passer au tofacitinib, 5 mg comprimés pelliculés deux fois par jour. Les patients pesant
< 40 kg ne peuvent pas passer à une autre formulation que la solution buvable de tofacitinib.
4
Interruption et arrêt du traitement chez les patients adultes et pédiatriques
Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave jusqu’à
ce que cette dernière soit contrôlée.
L’interruption du traitement peut être nécessaire afin de contrôler les anomalies biologiques dose-
dépendantes, incluant la lymphopénie, la neutropénie, et l’anémie. Comme décrit dans les Tableaux 3,
4 et 5 ci-dessous, les recommandations d’interruption temporaire ou d’arrêt définitif du traitement sont
déterminées selon la sévérité des anomalies biologiques (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une numération absolue
des lymphocytes (NAL) inférieure à 750 cellules/mm
3
.
Tableau 3 : Faible numération absolue des lymphocytes
Faible numération absolue des lymphocytes (NAL) (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
3
(cellules/mm )
NAL supérieure ou égale à
Le traitement doit être maintenu.
750
NAL 500-750
Pour une réduction persistante dans cette fourchette (2 valeurs
séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le
traitement doit être réduit ou interrompu.
Pour les patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
traitement doit être réduit à tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Pour les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le
traitement doit être interrompu.
Lorsque la NAL est supérieure à 750, reprendre le traitement
cliniquement approprié.
Si cette valeur est confirmée par un nouveau test dans les 7 jours qui
suivent, le traitement doit être arrêté.
NAL inférieure à 500
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients adultes présentant une numération
absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1 000 cellules/mm
3
. Il est recommandé de ne pas initier le
traitement chez les patients pédiatriques présentant une numération absolue des neutrophiles (NAN)
inférieure à 1 200 cellules/mm
3
.
Tableau 4 : Faible numération absolue des neutrophiles
Faible numération absolue des neutrophiles (NAN) (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
3
(cellules/mm )
NAN supérieure à 1 000
Le traitement doit être maintenu.
NAN 500 – 1 000
Pour les réductions persistantes dans cette fourchette (2 valeurs
séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le
traitement doit être réduit ou interrompu.
Pour les patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
traitement doit être réduit à tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Pour les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le
traitement doit être interrompu.
Lorsque la NAN est supérieure à 1 000, reprendre le traitement
cliniquement approprié.
Si cette valeur biologique est confirmée par un nouveau test dans les
5
NAN inférieure à 500
7 jours qui suivent, le traitement doit être arrêté.
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients adultes présentant un taux
d’hémoglobine inférieur à 9 g/dL. Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients
pédiatriques présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 10 g/dL.
Tableau 5 : Faible taux d’hémoglobine
Faible taux d’hémoglobine (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
(g/dL)
Diminution inférieure ou
Le traitement doit être maintenu.
égale à 2 g/dL et taux
supérieur ou égal à 9,0 g/dL
Diminution supérieure à
Le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que les valeurs de
2 g/dL ou taux inférieur à
l’hémoglobine se soient normalisées.
8,0 g/dL
(confirmé par un nouveau
test)
Interactions
La dose quotidienne totale de tofacitinib doit être réduite de moitié chez les patients recevant des
inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) P450 3A4 (par ex., le kétoconazole) et chez les patients
recevant un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant une inhibition modérée du CYP3A4
ainsi qu’une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex., le fluconazole) (voir rubrique 4.5) comme
suit :
La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg une fois par jour chez les patients recevant 5 mg
deux fois par jour (patients adultes et pédiatriques).
La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg deux fois par jour chez les patients recevant 10 mg
deux fois par jour (patients adultes).
Seulement pour les patients pédiatriques :
Les données disponibles suggèrent qu’une amélioration clinique est observée dans les 18 semaines
suivant l’initiation du traitement par tofacitinib. La poursuite du traitement doit être reconsidérée avec
précaution chez un patient ne présentant aucune amélioration clinique dans ce délai.
Interruption du traitement dans la SA
Les données disponibles suggèrent qu’une amélioration clinique de la SA est observée dans les
16 semaines suivant l’instauration du traitement par tofacitinib. La poursuite du traitement doit être
reconsidérée avec précaution chez un patient ne présentant aucune amélioration clinique dans ce délai.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données
disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Voir rubrique 4.4 pour l’utilisation
chez les patients âgés de plus de 65 ans.
6
Insuffisance hépatique
Tableau 6 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance hépatique
Catégorie
Classification
Ajustement posologique en cas d’insuffisance
d’insuffisance
hépatique pour des comprimés de dosage différent
hépatique
Légère
Classe A de Child-
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Pugh
Modérée
Classe B de Child-
La dose doit être réduite à 5 mg une fois par jour quand la
Pugh
dose indiquée en présence d’une fonction hépatique
normale est de 5 mg deux fois par jour.
La dose doit être réduite à 5 mg deux fois par jour quand
la dose indiquée en présence d’une fonction hépatique
normale est de 10 mg deux fois par jour (voir
rubrique 5.2).
Tofacitinib ne doit pas être utilisé chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 4.3).
Sévère
Classe C de Child-
Pugh
Insuffisance rénale
Tableau 7 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale
Catégorie
Clairance de la
Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale
d’insuffisance
créatinine
pour des comprimés de dosage différent
rénale
Légère
50-80 mL/min
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Modérée
30-49 mL/min
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Sévère (y
< 30 mL/min
La dose doit être réduite à 5 mg une fois par jour quand la
compris patients
dose indiquée en présence d’une fonction rénale normale
hémodialysés)
est de 5 mg deux fois par jour.
La dose doit être réduite à 5 mg deux fois par jour quand
la dose indiquée en présence d’une fonction rénale
normale est de 10 mg deux fois par jour.
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère
doivent rester sous une dose réduite même après une
hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de moins de 2 ans atteints d’AJI
polyarticulaire et de RP juvénile n’ont pas été établies.Aucune donnée n’est disponible.
La sécurité et l’efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints d’autres
indications (par exemple, rectocolite hémorragique) n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est
disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
Tofacitinib est administré par voie orale, avec ou sans nourriture.
7
Pour les patients ayant des difficultés à avaler, les comprimés de tofacitinib peuvent être écrasés et pris
avec de l'eau.
4.3
4.4
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Tuberculose (TB) active, infections graves telles qu’une septicémie ou des infections
opportunistes (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans
Compte tenu du risque accru d’infections graves, d’infarctus du myocarde et de tumeurs malignes
associé au tofacitinib chez les patients âgés de plus de 65 ans, le tofacitinib ne doit être utilisé chez ces
patients que si aucune alternative thérapeutique appropriée n’est disponible (pour plus de détails, voir
les rubriques 4.4 et 5.1 ci-dessous).
Association avec d’autres traitements
Tofacitinib n’a pas été étudié et son utilisation est déconseillée en association avec les agents
biologiques tels que les antagonistes du TNF, les antagonistes du récepteur de l’interleukine (IL)-1R,
les antagonistes de l’IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les antagonistes de l’IL-17, les
antagonistes de l’IL-12/IL-23, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les
immunosuppresseurs puissants tels que l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le
tacrolimus, en raison de la possibilité d’une augmentation de l’immunosuppression et du risque accru
d’infection.
L’incidence des effets indésirables était plus élevée pour l’association de tofacitinib et MTX par
rapport à tofacitinib en monothérapie dans les études cliniques sur la PR.
L’utilisation de tofacitinib en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 n’a pas été
étudiée dans les études cliniques portant sur tofacitinib.
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Des événements de MTEV graves, y compris d’embolie pulmonaire (EP), dont certains d’issue fatale,
et de thrombose veineuse profonde (TVP), ont été observés chez des patients sous tofacitinib. Au
cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru de MTEV dose-dépendant a été observé avec le
tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Dans une analyse exploratoire post hoc au sein de cette étude, chez les patients présentant des facteurs
de risque connus de MTEV, les occurrences de MTEV ultérieures ont été observées plus fréquemment
chez les patients traités par tofacitinib qui, à 12 mois de traitement, présentaient un taux de D-dimères
≥ 2 × LSN par rapport à ceux présentant un taux de D-dimères < 2 × LSN ; ceci n’était pas évident
chez les patients traités par inhibiteurs du TNF. L’interprétation est limitée par le faible nombre
d’événements de MTEV et la disponibilité restreinte du test des D-dimères (évalué uniquement à
l’inclusion, au Mois 12 et à la fin de l’étude). Chez les patients qui n’ont pas présenté de MTEV au
cours de l’étude, les taux moyens de D-dimères étaient significativement réduits au Mois 12 par
rapport à l’inclusion dans tous les bras de traitement. Cependant, des taux de D-dimères ≥ 2 × LSN au
Mois 12 ont été observés chez environ 30 % des patients sans événements de MTEV ultérieurs, ce qui
indique une spécificité limitée du test des D-dimères dans cette étude.
8
Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus
de MTEV, quelles que soient l’indication et la posologie.
Le tofacitinib 10 mg deux fois par jour pour le traitement d’entretien n'est pas recommandé chez les
patients atteints de RCH présentant des facteurs de risque connus de MTEV, sauf en l’absence
d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 4.2).
Les facteurs de risque de MTEV comprennent les antécédents d’événements thromboemboliques
veineux, les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, l’immobilisation, l’infarctus
du myocarde (au cours des 3 derniers mois), l’insuffisance cardiaque, l’utilisation de contraceptifs
hormonaux combinés ou d’un traitement hormonal substitutif, le trouble héréditaire de la coagulation,
le cancer. D’autres facteurs de risque de MTEV tels que l’âge, l’obésité (IMC ≥ 30), le diabète,
l’hypertension et le tabagisme doivent également être pris en compte. Les patients doivent être
réévalués régulièrement au cours du traitement par tofacitinib afin de déceler des changements du
niveau du risque de MTEV.
Pour les patients atteints de PR présentant des facteurs de risque connus de MTEV, il faut envisager de
tester le taux de D-dimères après environ 12 mois de traitement. Si le résultat du test des D-dimères est
≥ 2 × LSN, il faut confirmer que les bénéfices cliniques l’emportent sur les risques avant de décider de
la poursuite du traitement par tofacitinib.
Évaluer rapidement les patients présentant des signes et symptômes de MTEV et interrompre le
traitement par tofacitinib chez les patients chez lesquels une MTEV est soupçonnée, quelle que soit la
dose ou l’indication.
Infections graves
Des cas graves, parfois fatals, d’infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives,
virales, ou d’autres infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib.
Le risque d’infections opportunistes est plus élevé dans les régions géographiques asiatiques (voir
rubrique 4.8). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous corticostéroïdes peuvent être sujets
aux infections.
Le traitement avec tofacitinib ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections
évolutives, y compris des infections localisées.
Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement par
tofacitinib chez les patients :
atteints d’infections récurrentes,
présentant des antécédents d’infection grave ou opportuniste,
ayant résidé ou voyagé dans des régions où les infections fongiques sont endémiques,
atteints d’une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes
d’infection pendant et après le traitement avec tofacitinib. Le traitement avec tofacitinib doit être
interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie.
Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement avec tofacitinib doit faire l’objet
de tests diagnostiques rapides et complets adaptés à un patient immunodéprimé ; un traitement
antimicrobien approprié doit être initié et le patient doit être étroitement surveillé.
Compte tenu de l’incidence plus élevée d’infections dans les populations de patients âgés et de patients
diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir
rubrique 4.8). Chez les patients âgés de plus de 65 ans, le tofacitinib ne doit être utilisé que s’il
n’existe aucune alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1).
Le risque d’infection peut être majoré avec des degrés croissants de lymphopénie et la numération des
lymphocytes doit être prise en compte lors de l’évaluation du risque individuel d’infection chez le
9
patient. Les critères relatifs à l’arrêt du traitement et à la surveillance du patient en cas de lymphopénie
sont présentés dans la rubrique 4.2.
Tuberculose
Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement avec
tofacitinib chez les patients :
ayant été exposés à la TB,
ayant résidé ou voyagé dans des régions où la TB est endémique.
Il est recommandé d’évaluer le risque d’infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à
un test de dépistage de la tuberculose latente ou active avant et pendant le traitement avec tofacitinib,
conformément aux recommandations en vigueur.
Les patients présentant une TB latente, avec un dépistage positif, doivent être traités avec un
traitement antituberculeux standard avant l’administration de tofacitinib.
Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l’administration de tofacitinib chez
les patients présentant un dépistage négatif de la TB ayant cependant des antécédents de TB latente ou
active et pour lesquels une prise en charge thérapeutique appropriée n’a pas pu être confirmée, ou chez
les patients présentant un dépistage négatif mais exposés à des facteurs de risque de TB. Il est
recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la TB afin de décider si
l’initiation d’un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient donné. Les patients doivent
être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes de TB, y compris les
patients dont le test de dépistage de la TB latente était négatif avant l’initiation du traitement.
Réactivation virale
Une réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l’herpès (par ex., zona) ont été observés
chez les patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8).
Chez les patients traités avec tofacitinib, l’incidence du zona semble être majorée chez :
Les patients japonais ou coréens.
Les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm
3
(voir rubrique 4.2).
Les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux
traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs) biologiques.
Les patients traités par 10 mg deux fois par jour.
L’impact de tofacitinib sur la réactivation de l’hépatite virale chronique n’est pas connu. Les patients
ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou de l’hépatite C positif étaient exclus des études cliniques.
Un test de dépistage d’une hépatite virale doit être pratiqué conformément aux recommandations
cliniques avant l’initiation du traitement avec tofacitinib.
Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde)
Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM) ont été observés chez des patients
prenant du tofacitinib.
Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR
âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire,
une incidence accrue d’infarctus du myocarde a été observée avec le tofacitinib comparativement aux
inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1). Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les patients
fumeurs ou anciens fumeurs, et les patients qui présentent d’autres facteurs de risque cardiovasculaire,
le tofacitinib ne doit être utilisé que si aucune alternative thérapeutique appropriée n’existe.
Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives
10
Le tofacitinib peut altérer les défenses immunitaires du patient contre les tumeurs malignes.
Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR
âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire,
une incidence accrue de tumeurs malignes (sauf CCNM), en particulier des cancers du poumon et des
lymphomes, a été observée avec le tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
Des cancers du poumon et des lymphomes ont également été observés chez les patients traités avec
tofacitinib au cours d’autres études cliniques et lors de la période post-commercialisation.
D’autres tumeurs malignes ont été observées chez des patients traités avec tofacitinib au cours des
études cliniques et depuis la commercialisation de tofacitinib, incluant sans s’y limiter le cancer du
sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.
Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les patients fumeurs ou anciens fumeurs, et les patients qui
présentent d’autres facteurs de risque de développer une tumeur maligne (par exemple, ayant ou ayant
eu une tumeur maligne, autre qu’un cancer cutané non mélanomateux traité), le tofacitinib ne doit être
utilisé que si aucune alternative thérapeutique appropriée n’existe.
Cancer cutané non mélanomateux
Des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des patients traités avec
tofacitinib. Le risque de CCNM peut être supérieur chez les patients traités avec tofacitinib 10 mg
deux fois par jour que chez les patients traités par 5 mg deux fois par jour. Des examens périodiques
de la peau sont recommandés pour les patients présentant un risque accru de cancer cutané (voir
tableau 8 de la rubrique 4.8).
Pneumopathie interstitielle
Des précautions sont recommandées chez des patients ayant des antécédents d’atteintes pulmonaires
chroniques car ils peuvent être plus à risque d’infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont
certains d’évolution fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec tofacitinib, au cours des
études cliniques sur la PR et lors de la période post-commercialisation, bien que le rôle de l’inhibition
de la voie Janus kinase (JAK) dans ces cas soit inconnu. Il a été démontré que les patients asiatiques
atteints de PR présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle. Des précautions doivent être
prises lors du traitement de ces patients.
Perforations gastro-intestinales
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des études cliniques, bien que le
rôle de l’inhibition de la voie JAK dans ces cas soit inconnu.
Tofacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de
perforation gastro-intestinale (par ex., patients ayant des antécédents de diverticulite, patients prenant
des corticostéroïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens de façon concomitante). Les patients
présentant des signes et symptômes abdominaux
de novo
doivent être rapidement examinés afin de
pouvoir identifier rapidement une éventuelle perforation gastro-intestinale.
Fractures
Des fractures ont été observées chez des patients traités par tofacitinib.
Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus
de fractures, tels que les patients âgés, les femmes et les patients utilisant des corticostéroïdes, quelles
que soient l’indication et la posologie.
11
Enzymes hépatiques
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue d’élévation des taux d’enzymes
hépatiques chez certains patients (voir rubrique 4.8 tests des enzymes hépatiques). Des précautions
doivent être prises lors de l’initiation du traitement avec tofacitinib chez les patients présentant des
élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) en
particulier en cas d’administration concomitante avec des médicaments potentiellement
hépatotoxiques tels que le MTX. Après l’initiation du traitement, une surveillance régulière des tests
de la fonction hépatique et une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques
sont recommandées afin d’identifier les cas potentiels d’atteinte hépatique induite par le médicament.
Si une atteinte hépatique induite par le médicament est suspectée, l’administration de tofacitinib doit
être interrompue jusqu’à ce que ce diagnostic soit écarté.
Hypersensibilité
Dans le cadre de l’expérience accumulée en post-commercialisation, des cas d’hypersensibilité
associée à l’administration de tofacitinib ont été rapportés. L’angioœdème et l’urticaire comptaient
parmi les réactions allergiques ; des réactions graves sont survenues. En cas de réaction allergique
grave ou anaphylactique, l’administration de tofacitinib doit être immédiatement interrompue.
Paramètres biologiques
Lymphocytes
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de lymphopénie par rapport au
placebo. Des numérations lymphocytaires inférieures à 750 cellules/mm
3
ont été associées à une
incidence accrue d’infections graves. Il n’est pas recommandé d’initier ou de poursuivre le traitement
avec tofacitinib chez les patients présentant une numération lymphocytaire confirmée inférieure à
750 cellules/mm
3
. La numération lymphocytaire doit être surveillée au début du traitement et tous les
3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées
en fonction de la numération lymphocytaire, voir rubrique 4.2.
Neutrophiles
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de
2 000 cellules/mm
3
) par rapport au placebo. Il n’est pas recommandé d’initier le traitement avec
tofacitinib chez les patients adultes présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm
3
et chez les
patients pédiatriques présentant une NAN inférieure à 1 200 cellules/mm
3
. La NAN doit être surveillée
au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour
obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la NAN,
voir rubrique 4.2.
Hémoglobine
Le traitement avec tofacitinib a été associé à des diminutions des taux d’hémoglobine. Il n’est pas
recommandé d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients adultes présentant un taux
d’hémoglobine inférieur à 9 g/dL et chez les patients pédiatriques présentant un taux d’hémoglobine
inférieur à 10 g/dL. L’hémoglobine doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines
de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de
traitement recommandées en fonction du taux d’hémoglobine, voir rubrique 4.2.
Surveillance des lipides
Le traitement avec tofacitinib a été associé à des élévations des paramètres lipidiques, incluant le
cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des
lipoprotéines de haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un
délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines après l’initiation du
traitement avec tofacitinib. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations
cliniques relatives à la prise en charge de l’hyperlipidémie. Les augmentations des taux de cholestérol
total et de LDL-cholestérol associées au traitement avec tofacitinib sont susceptibles d’être ramenées
aux niveaux préthérapeutiques grâce à un traitement par statines.
12
Vaccinations
Avant d’initier le traitement avec tofacitinib, il est recommandé que tous les patients, en particulier les
patients atteints d’AJI polyarticulaire et de RP juvénile, aient leurs vaccinations à jour conformément
au calendrier vaccinal en vigueur. Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en
association avec tofacitinib. La décision d'utiliser des vaccins vivants avant le traitement avec
tofacitinib doit tenir compte de l’immunosuppression préexistante du patient.
La vaccination prophylactique contre le zona doit être envisagée conformément aux recommandations
vaccinales. Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de PR de longue date
ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond par DMARDs biologiques. Si un vaccin
vivant contre le zona est administré, il ne doit être administré qu'aux patients ayant des antécédents
connus de varicelle ou à ceux qui sont séropositifs vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV). Si
l’antécédent de varicelle est considéré comme douteux ou peu fiable, il est recommandé d’effectuer
des analyses sanguines à la recherche d’anticorps contre le VZV.
La vaccination avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence
4 semaines, avant l’initiation du traitement avec tofacitinib ou en accord avec les recommandations
vaccinales en vigueur concernant les immunomodulateurs. Aucune donnée n’est disponible sur la
transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités avec
tofacitinib.
Teneur en excipients
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une
intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du
galactose (maladies héréditaires rares).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Potentiel d’effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique (PK) de tofacitinib
Tofacitinib étant métabolisé par le CYP3A4, une interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs du
CYP3A4 est possible. L’exposition au tofacitinib est augmentée lorsqu’il est co-administré avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole) ou lorsque l’administration d’un ou plusieurs
médicaments de façon concomitante entraîne une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu’une
inhibition puissante du CYP2C19 (par ex. fluconazole) (voir rubrique 4.2).
L’exposition au tofacitinib est diminuée lorsqu’il est co-administré avec des inducteurs puissants du
CYP (par ex., rifampicine). Il est peu probable que les inhibiteurs du CYP2C19 seul ou la P-
glycoprotéine altèrent de manière significative la PK de tofacitinib.
La co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4), le fluconazole (inhibiteur
modéré du CYP3A4 et puissant du CYP2C19), le tacrolimus (inhibiteur léger du CYP3A4) et la
ciclosporine (inhibiteur modéré du CYP3A4) a induit une augmentation de l’aire sous la courbe
(AUC) de tofacitinib, tandis que la rifampicine (inducteur puissant du CYP) a induit une diminution de
l’AUC du tofacitinib. La co-administration de tofacitinib avec de puissants inducteurs du CYP (par
ex., rifampicine) peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique (voir Figure 1). La
co-administration de puissants inducteurs du CYP3A4 avec tofacitinib n’est pas recommandée. La co-
administration avec du kétoconazole et du fluconazole a induit une augmentation de la C
max
de
tofacitinib tandis que le tacrolimus, la ciclosporine et la rifampicine ont induit une diminution de la
C
max
de tofacitinib. Chez les patients atteints de PR, l’administration concomitante de MTX 15–25 mg
une fois par semaine n’a pas eu d’effet sur la PK de tofacitinib (voir Figure 1).
13
Figure 1. Effet d’autres médicaments sur la PK de tofacitinib
Médicament
co-administré
Inhibiteur du CYP3A
Kétoconazole
PK
Ratio et 90% CI
Recommandation
AUC
C
max
La dose de tofacitinib doit être réduite
a
Inhibiteur du CYP3A et du CYP2C19
AUC
Fluconazole
C
max
Inducteur du CYP
Rifampicine
AUC
C
max
AUC
C
max
AUC
C
max
AUC
C
max
La dose de tofacitinib doit être réduite
a
L’efficacité peut être diminuée
Méthotrexate
Pas d’ajustement posologique
Tacrolimus
L’utilisation concomitante de tofacitinib avec
le tacrolimus doit être évitée
L’utilisation concomitante de tofacitinib avec
la ciclosporine doit être évitée
Ciclosporine
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Rapport relatif au groupe de référence
Remarque : le groupe de référence est tofacitinib en monothérapie.
a
La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg deux fois par jour chez les patients recevant 10 mg deux fois
par jour. La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg une fois par jour chez les patients recevant 5 mg deux
fois par jour (voir rubrique 4.2).
Potentiel d’effet de tofacitinib sur la PK d’autres médicaments
Chez les volontaires sains de sexe féminin, la co-administration de tofacitinib n’a pas eu d’effet sur la
PK des contraceptifs oraux, du lévonorgestrel et de l’éthinylestradiol.
Chez les patients atteints de PR, la co-administration de tofacitinib avec le MTX 15 – 25 mg une fois
par semaine a induit une diminution de l’AUC et de la C
max
du MTX de 10 % et 13 %, respectivement.
L’ampleur de la diminution de l’exposition au MTX ne justifie pas une modification de la dose de
MTX.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude pertinente et bien contrôlée n’a été menée sur l’utilisation du tofacitinib chez la femme
enceinte. Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin et qu’il affectait la
parturition et le développement péri/post-natal (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant la grossesse est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
14
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Il est nécessaire d’informer les femmes en âge de procréer qu’elles devront utiliser une méthode de
contraception efficace au cours du traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après
l’administration de la dernière dose.
Allaitement
Il n’est pas connu si tofacitinib est excrété dans le lait maternel humain. Un risque chez l’enfant allaité
ne peut être exclu. Le tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes (voir rubrique 5.3). Par
mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant l’allaitement est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Fertilité
Aucune étude officielle concernant l’impact éventuel sur la fertilité humaine n’a été menée. Le
tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles mais pas de rats mâles (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Tofacitinib n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Polyarthrite rhumatoïde
Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir rubrique 4.4).
Dans l’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les infections graves
les plus fréquemment rapportées au cours du traitement avec tofacitinib étaient les suivantes :
pneumonie (1,7 %), zona (0,6 %), infections des voies urinaires (0,4 %), cellulite (0,4 %), diverticulite
(0,3 %) et appendicite (0,2 %). Les infections opportunistes suivantes ont été rapportées chez des
patients traités avec tofacitinib : TB et autres infections mycobactériennes, cryptococcose,
histoplasmose, candidose œsophagienne, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus,
infections au virus BK et listériose. Chez certains patients, l’infection se présentait sous forme
disséminée plutôt que localisée. D’autres infections graves qui n’ont pas été rapportées au cours des
études cliniques pourraient également survenir (par ex., coccidioïdomycose).
Au cours des études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou MTX, les évènements
indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 3 premiers mois étaient les suivants :
céphalées (3,9 %), infections des voies respiratoires supérieures (3,8 %), infection virale des voies
aériennes supérieures (3,3 %), diarrhée (2,9 %), nausées (2,7 %) et hypertension (2,2 %).
Dans les essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de patients arrêtant
le traitement en raison d’un évènement indésirable lors des 3 premiers mois était de 3,8 % pour les
patients sous tofacitinib. Les infections les plus fréquentes, entraînant une interruption du traitement au
cours des 3 premiers mois dans les études cliniques contrôlées, étaient le zona (0,19 %) et la
pneumonie (0,15 %).
Rhumatisme psoriasique
Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de RP actif traités avec tofacitinib
était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.
15
Spondylarthrite ankylosante
Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de SA active traités avec
tofacitinib était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec
tofacitinib.
Rectocolite hémorragique
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant tofacitinib 10 mg
deux fois par jour au cours des études d’induction étaient des céphalées, des rhinopharyngites, des
nausées et des arthralgies.
Au cours des études d’induction et d’entretien, dans les groupes de traitement tofacitinib et placebo,
les catégories les plus fréquentes d’effets indésirables graves étaient les affections gastro-intestinales
et les infections, et l’effet indésirable grave le plus fréquent était l’aggravation de la RCH.
Globalement, le profil de sécurité observé chez les patients atteints de RCH traités avec tofacitinib
était cohérent avec le profil de sécurité de tofacitinib dans l’indication de PR.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous proviennent des études cliniques menées chez
des patients atteints de PR, de RP, de SA et de RCH et sont présentés par classe de systèmes d’organes
(SOC) et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), ou indéterminée (impossible à estimer sur la base des données disponibles). Au sein de
chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de
gravité.
Tableau 8 : Effets indésirables
Classe de
système
d'organes
Fréquent
≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000,
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000,
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Indéterminée
(impossible à
estimer sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
infestations
Pneumonie
Grippe
Zona
Infection des
voies urinaires
Sinusite
Bronchite
Rhinopharyngite
Pharyngite
Tuberculose
Diverticulite
Pyélonéphrite
Cellulite
Herpès simplex
Gastro-entérite
virale
Infection virale
Septicémie
Sepsis urinaire
TB disséminée
Bactériémie
Pneumonie à
Pneumocystis
jirovecii
Pneumonie à
pneumocoque
Pneumonie
bactérienne
Infection à
cytomégalovirus
Arthrite
bactérienne
Tuberculose du
système
nerveux central
Méningite à
cryptocoque
Fasciite
nécrosante
Encéphalite
Bactériémie à
staphylocoque
Infection à
complexe
Mycobacterium
avium
Infection
mycobacté-
rienne atypique
Tumeurs
bénignes,
malignes et
non précisées
(incl kystes et
polypes)
Cancer du poumon
Cancer cutané non
mélanomateux
Lymphome
16
Classe de
système
d'organes
Fréquent
≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000,
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000,
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Indéterminée
(impossible à
estimer sur la
base des
données
disponibles)
Affections
hématologique
s et du système
lymphatique
Affections du
système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Affections
psychiatriques
Affections du
système
nerveux
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
gastro-
intestinales
Lymphopénie
Anémie
Leucopénie
Neutropénie
Hypersensibilité*
Angioœdème*
Urticaire*
Dyslipidémie
Hyperlipidémie
Déshydratation
Insomnie
Céphalées
Paresthésies
Infarctus du
myocarde
Maladie
thromboembolique
veineuse**
Dyspnée
Congestion des
sinus
Hypertension
Toux
Douleurs
abdominales
Vomissements
Diarrhée
Nausées
Gastrite
Dyspepsie
Stéatose hépatique
Enzymes
hépatiques
augmentées
Transaminases
augmentées
Gamma-glutamyl
transférase
augmentée
Érythème
Prurit
Tuméfaction
articulaire
Tendinite
Fièvre
Fatigue
Exploration
fonctionnelle
hépatique
anormale
Affections
hépatobiliaires
Affections de
la peau et du
tissu sous-
cutané
Affections
musculo-
squelettiques
et systémiques
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d’administratio
n
Éruption cutanée
Arthralgie
Douleur
musculo-
squelettique
Œdème
périphérique
17
Classe de
système
d'organes
Fréquent
≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000,
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000,
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Indéterminée
(impossible à
estimer sur la
base des
données
disponibles)
Investigations
Créatine
phosphokinase
sanguine
augmentée
Lésions,
intoxications
et
complications
liées aux
interventions
* Données issues des notifications spontanées
** La maladie thromboembolique veineuse comprend l’embolie pulmonaire (EP) et la thrombose veineuse
profonde (TVP).
Créatinine sanguine
augmentée
Cholestérol sanguin
augmenté
Lipoprotéines de
faible densité
(LDL) augmentées
Prise de poids
Entorse d’un
ligament
Claquage de muscle
Description de certains effets indésirables
Maladie thromboembolique veineuse
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d’une vaste étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire (CV) supplémentaire, une incidence accrue et dose-dépendante de MTEV a été
observée chez les patients traités par tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF. La majorité
de ces événements ont été graves et certains ont entraîné le décès. Dans une analyse de sécurité
intermédiaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,54 (0,32 –
0,87), de 0,27 (0,12 – 0,52) et de 0,09 (0,02 – 0,26) événements pour 100 patient-années.
Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour l’EP a été respectivement de
5,96 (1,75 – 20,33) et de 2,99 (0,81 – 11,06) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).
Dans une analyse de sous-groupe de patients présentant des facteurs de risque de MTEV dans
l’analyse intermédiaire susmentionnée de l’étude, le risque d’EP était encore plus élevé.
Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le HR pour l’EP a été de 9,14 (2,11 – 39,56) pour le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 3,92 (0,83 – 18,48) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour.
Spondylarthrite ankylosante
Au cours des études cliniques contrôlées randomisées combinées de phase 2 et de phase 3, aucun
événement de MTEV n’a été observé chez les 420 patients (233 patient-années d’observation)
recevant du tofacitinib jusqu’à 48 semaines.
Rectocolite hémorragique (RCH)
Au cours de l’essai d’extension en cours portant sur la RCH, des cas d’EP et de TVP ont été observés
chez des patients utilisant 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et présentant un ou plusieurs facteurs
de risque de MTEV sous-jacents.
Infections
18
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les
groupes recevant tofacitinib en monothérapie 5 mg deux fois par jour (616 patients au total) et 10 mg
deux fois par jour (642 patients au total) étaient de 16,2 % (100 patients) et 17,9 % (115 patients),
respectivement, contre 18,9 % (23 patients) dans le groupe placebo (122 patients au total). Au cours
des études cliniques contrôlées de phase 3 menées chez des patients recevant un traitement de fond
concomitant par DMARD, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes tofacitinib 5 mg deux
fois par jour plus DMARD (973 patients au total) et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD
(969 patients au total) étaient de 21,3 % (207 patients) et 21,8 % (211 patients), respectivement, contre
18,4 % (103 patients) dans le groupe placebo plus DMARD (559 patients au total).
Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires
supérieures et les rhinopharyngites (3,7 % et 3,2 %, respectivement).
Le taux d’incidence globale des infections sous tofacitinib dans la population d’étude de tolérance à
long terme sur l’ensemble de la population exposée (au total 4 867 patients) était de 46,1 patients avec
des événements pour 100 patient-années (43,8 et 47,2 patients avec des événements pour les groupes
5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement). Pour les patients en monothérapie (1 750 patients
au total), les taux étaient de 48,9 et 41,9 patients avec des événements pour 100 patient-années pour
les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Pour les patients recevant un traitement
de fond concomitant par DMARD (3 117 patients au total), les taux étaient de 41,0 et 50,3 patients
avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour,
respectivement.
Spondylarthrite ankylosante
Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, pendant la période contrôlée contre
placebo allant jusqu’à 16 semaines, la fréquence des infections dans le groupe tofacitinib 5 mg deux
fois par jour (185 patients) était de 27,6 % et la fréquence dans le groupe placebo (187 patients) était
de 23,0 %. Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients
traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu’à 48 semaines, la
fréquence des infections était de 35,1 %.
Rectocolite hémorragique
Au cours des études d’induction randomisées de phase 2/3, de 8 semaines, les taux de patients
présentant des infections étaient de 21,1 % (198 patients) dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois
par jour contre 15,2 % (43 patients) dans le groupe placebo. Dans l’étude d’entretien randomisée de
phase 3, de 52 semaines, les taux de patients présentant des infections étaient de 35,9 % (71 patients)
dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 39,8 % (78 patients) dans le groupe tofacitinib
10 mg deux fois par jour, contre 24,2 % (48 patients) dans le groupe placebo.
Sur l’ensemble de l’expérience thérapeutique disponible avec tofacitinib, les infections les plus
fréquemment rapportées étaient les rhinopharyngites, qui sont survenues chez 18,2 % des patients
(211 patients).
Sur l’ensemble de l’expérience thérapeutique disponible avec tofacitinib, le taux d’incidence global
des infections était de 60,3 événements pour 100 patient-années (concernant 49,4 % des patients ; pour
un total de 572 patients).
Infections graves
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours des études cliniques contrôlées de 6 mois et de 24 mois, le taux d’infections graves dans le
groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour en monothérapie était de 1,7 patient avec des événements
pour 100 patient-années. Dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour en monothérapie, le taux
était de 1,6 patient avec des événements pour 100 patient-années, le taux était de 0 événement pour
100 patient-années pour le groupe placebo, et le taux était de 1,9 patient avec des événements pour
100 patient-années pour le groupe MTX.
19
Au cours des études de 6 mois, 12 mois et 24 mois, les taux d’infections graves dans les groupes
tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD
étaient de 3,6 et 3,4 patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement, contre
1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe placebo plus DMARD.
Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les taux
globaux d’infections graves étaient de 2,4 et 3,0 patients avec des événements pour 100 patient-années
pour les groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Les infections graves les
plus fréquentes comprenaient la pneumonie, le zona, l’infection des voies urinaires, la cellulite, la
gastro-entérite et la diverticulite. Des cas d’infections opportunistes ont été rapportés (voir
rubrique 4.4).
Spondylarthrite ankylosante
Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients traités avec
le tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une durée maximale de 48 semaines, une infection grave
(méningite aseptique) a été observée, ce qui représente un taux de 0,43 patient présentant des
événements pour 100 patient-années.
Rectocolite hémorragique
Les taux d’incidence et les types d’infections graves au cours des études cliniques de la RCH ont été
généralement similaires à ceux qui avaient été rapportés au cours des études cliniques de la PR pour
les groupes de traitement avec tofacitinib en monothérapie.
Infections graves chez les personnes âgées
Sur les 4 271 patients inclus dans les études I à VI sur la PR (voir rubrique 5.1), un total de
608 patients atteints de PR étaient âgés de 65 ans et plus, dont 85 patients âgés de 75 ans et plus. La
fréquence des infections graves parmi les patients âgés de 65 ans et plus traités avec tofacitinib était
supérieure à celle observée chez les patients âgés de moins de 65 ans (4,8 pour 100 patient-années
versus
2,4 pour 100 patient-années, respectivement). Compte tenu de l’incidence plus élevée
d’infections chez la population âgée en général, des précautions doivent être prises lors du traitement
des personnes âgées (voir rubrique 4.4).
Infections graves au cours d’une étude de tolérance non interventionnelle post-autorisation
Les données d’une étude de tolérance non interventionnelle post-autorisation ayant évalué le
tofacitinib chez des patients atteints de PR provenant d’un registre (US Corrona) ont révélé qu’un taux
d’incidence numériquement plus élevé d’infections graves a été observé pour le comprimé à libération
prolongée de 11 mg administré une fois par jour par rapport au comprimé pelliculé de 5 mg administré
deux fois par jour. Les taux d’incidence bruts (IC à 95 %) (c’est-à-dire non ajustés en fonction de l’âge
ou du sexe) depuis la disponibilité de chaque formulation à 12 mois après l’instauration du traitement
ont été de 3,45 (1,93 ; 5,69) et de 2,78 (1,74 ; 4,21) et à 36 mois de 4,71 (3,08 ; 6,91) et de 2,79 (2,01 ;
3,77) patients avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe des comprimés à libération
prolongée de 11 mg administrés une fois par jour et des comprimés pelliculés de 5 mg administrés
deux fois par jour, respectivement. Le rapport de risque non ajusté a été de 1,30 (IC à 95 % : 0,67 ;
2,50) à 12 mois et de 1,93 (IC à 95 % : 1,15 ; 3,24) à 36 mois pour la dose de 11 mg une fois par jour
en comprimés à libération prolongée par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour en comprimés
pelliculés. Les données reposent sur un petit nombre de patients avec des événements observés
présentant des intervalles de confiance relativement larges et une durée de suivi limitée.
Réactivation virale
20
Les patients traités avec tofacitinib japonais ou coréens, les patients atteints de PR de longue date
ayant précédemment reçu au moins deux DMARDs biologiques, les patients présentant une NAL
inférieure à 1000 cellules/mm
3
, ou les patients traités par 10 mg deux fois par jour pourraient présenter
un risque accru de zona (voir rubrique 4.4).
Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des cas de zona a été observée chez les patients
traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les taux d’incidence (IC à 95 %) du zona
pour les traitements par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et
par les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 3,75 (3,22 ; 4,34), 3,94 (3,38 ; 4,57) et 1,18
(0,90 ; 1,52) patients avec événements pour 100 patient-années.
Analyses biologiques
Lymphocytes
Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAL en dessous de
500 cellules/mm
3
ont été rapportées chez 0,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750
cellules/mm
3
chez 1,9% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois
par jour et 10 mg deux fois par jour.
Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, des baisses confirmées de la NAL en
dessous de 500 cellules/mm
3
ont été rapportées chez 1,3 % des patients et des baisses de la NAL entre
500 et 750 cellules/mm
3
chez 8,4% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg
deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.
Des taux confirmés de NAL inférieurs à 750 cellules/mm
3
ont été associés à une incidence accrue
d’infections graves (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques de la RCH, les modifications de la NAL observées avec le traitement avec
tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la PR.
Neutrophiles
Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAN en dessous de
1 000 cellules/mm
3
ont été rapportées chez 0,08 % des patients pour toutes les doses confondues de
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour. Aucune baisse confirmée de la NAN en
dessous de 500 cellules/mm
3
n’a été observée parmi les groupes de traitement. Aucune relation claire
n’a été établie entre la neutropénie et l’apparition d’infections graves.
Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, le profil et l’incidence de baisses
confirmées de la NAN sont restés cohérents avec ceux observés dans les études cliniques contrôlées
(voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques de la RCH, les modifications de la NAN observées avec le traitement avec
tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la PR.
Plaquettes
Les patients des études cliniques contrôlées de phase 3 (PR, RP, SA, RCH) devaient avoir une
numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm
3
pour être éligibles au recrutement, par conséquent,
aucune information n’est disponible pour les patients ayant une numération plaquettaire
< 100 000 cellules/mm
3
avant le début du traitement par tofacitinib.
Tests des enzymes hépatiques
Des hausses confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale
(3 x LSN) ont été observées de façon peu fréquente chez les patients atteints de PR. Chez ces patients
présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du traitement, comme une
diminution de la dose du DMARD concomitant, l’interruption de l’administration de tofacitinib ou la
21
diminution de la dose de tofacitinib, a entraîné une baisse ou une normalisation des enzymes
hépatiques.
Au cours de la période contrôlée de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 3 mois),
(Étude I, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez
1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients prenant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour,
respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées
chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par
jour, respectivement.
Au cours de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 24 mois), (Étude VI, voir rubrique 5.1),
des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 7,1 %, 3,0 % et 3,0 % des
patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette
étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 3,3 %, 1,6 % et 1,5 %
des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.
Au cours de la période contrôlée des études de phase 3 sur la PR chez des patients recevant un
traitement de fond concomitant par DMARDs (0 – 3 mois), (Étude II–V, voir rubrique 5.1), des
élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,9 %, 1,24 % et 1,14 % des
patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Au cours de
ces études, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,72 %, 0,5 % et
0,31 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.
Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, en monothérapie, des élévations de l’ALAT
supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,1 %, 1,4 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et
10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3x LSN ont été
observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois
par jour.
Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, avec un traitement de fond concomitant par
DMARD, des élévations de l’ALAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 1,8 %, 1,6 % des
patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de
l’ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux
groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.
Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, des élévations de l’ALAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été
observées chez 6,01 %, 6,54 % et 3,77 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib
deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF. Des élévations de
l’ASAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 3,21 %, 4,57 % et 2,38 % des patients
traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par
jour et des inhibiteurs du TNF.
Au cours des études cliniques de la RCH, les modifications des tests des enzymes hépatiques
observées avec le traitement avec tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au
cours des études cliniques de la PR.
Lipides
Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol,
triglycérides) ont d’abord été observées 1 mois après l’initiation du traitement avec tofacitinib au cours
des études cliniques contrôlées en double aveugle portant sur la PR. Ces élévations ont été observées à
un mois et sont restées stables par la suite.
Les variations des paramètres lipidiques observées entre l’inclusion et la fin de l’étude (6 – 24 mois)
au cours des études cliniques contrôlées portant sur la PR, sont présentées ci-dessous :
22
Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 15 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par
jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté
de 16 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 19 % dans le bras tofacitinib
10 mg deux fois par jour à 24 mois.
Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 17 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par
jour et de 18 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté
de 19 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib
10 mg deux fois par jour à 24 mois.
À l’arrêt du traitement avec tofacitinib, les taux de lipides sont revenus aux valeurs initiales.
Les rapports LDL-cholestérol / HDL-cholestérol et les rapports apolipoprotéine B (ApoB)/ApoA1
moyens étaient globalement stables chez les patients traités avec tofacitinib.
Dans une études clinique contrôlée sur la PR, les élévations du LDL-cholestérol et de l’ApoB sont
revenues aux niveaux préthérapeutiques en réponse à un traitement par statines.
Dans les populations d’étude de tolérance à long terme sur la PR, les élévations des paramètres
lipidiques sont restées cohérentes avec celles observées dans les essais cliniques contrôlés.
Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, les modifications des paramètres lipidiques entre le début de l’étude
et 24 mois après sont résumées ci-dessous :
Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 13,80 %, 17,04 % et 5,50 % chez les patients traités
par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par un
inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement
de 12,71 %, 18,14 % et 3,64 %,
Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 11,71 %, 13,63 % et 2,82 % chez les patients traités
par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par inhibiteur
du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement de
11,58 %, 13,54 % et 1,42 %.
Au cours des études cliniques de la RCH, les modifications des lipides observées avec le traitement
avec tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la
PR.
Infarctus du myocarde
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des infarctus du myocarde non
fatals pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les
inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,37 (0,22 – 0,57), de 0,33 (0,19 – 0,53) et de 0,16
(0,07 – 0,31) événements pour 100 patients-années. Quelques infarctus du myocarde fatals ont été
rapportés avec des taux similaires chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux
inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins 1 500 patients
pendant 3 ans.
Tumeurs malignes (sauf CCNM)
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de
risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des cancers du poumon pour
23
le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF
étaient respectivement de 0,23 (0,12 – 0,40), de 0,32 (0,18 – 0,51) et de 0,13 (0,05 – 0,26) événements
pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins
1 500 patients pendant 3 ans.
Les taux d’incidence (IC à 95 %) des lymphomes pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,07 (0,02 –
0,18), de 0,11 (0,04 – 0,24) et de 0,02 (0,00 – 0,10) événements pour 100 patients-années (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile
Les effets indésirables observés chez les patients atteints d’AJI dans le cadre du programme de
développement clinique étaient cohérents en termes de type et de fréquence avec ceux observés chez
les patients adultes atteints de PR, à l’exception de certaines infections (grippe, pharyngite, sinusite,
infection virale) et de troubles gastro-intestinaux ou généraux (douleurs abdominales, nausées,
vomissements, fièvre, céphalées, toux), qui ont été plus fréquents dans la population pédiatrique
atteinte d’AJI. Le MTX était le csDMARD le plus fréquemment utilisé en association (au Jour 1, 156
des 157 patients sous csDMARD ont pris du MTX). Il n’existe pas de données suffisantes concernant
le profil de sécurité de tofacitinib utilisé en association avec d’autres csDMARD.
Infections
Dans la phase en double aveugle de l’étude pivot de phase 3 (étude JIA-I), l’infection était l’effet
indésirable le plus fréquemment rapporté (44,3 %). Les infections étaient généralement d’intensité
légère à modérée.
Dans la population intégrée de sécurité, 7 patients ont présenté des infections graves pendant le
traitement par tofacitinib au cours de la période de déclaration (jusqu’à 28 jours après l’administration
de la dernière dose du médicament à l’étude), ce qui représente un taux d’incidence de 1,92 patient
avec événements pour 100 patient-années : pneumonie, empyème épidural (avec sinusite et abcès
sous-périosté), kyste pilonidal, appendicite, pyélonéphrite à Escherichia, abcès de membre et IVU.
Dans la population intégrée de sécurité, 3 patients ont présenté des événements non graves de zona
pendant la fenêtre de déclaration, ce qui représente un taux d’incidence de 0,82 patient avec des
événements pour 100 patient-années. Un (1) patient supplémentaire a présenté un événement de zona
grave en dehors de la fenêtre de déclaration.
Événements hépatiques
Les patients de l’étude pivot dans l’AJI devaient présenter des taux d’ASAT et d’ALAT inférieurs à
1,5 fois la limite supérieure de la normale pour être éligibles au recrutement. Dans la population
intégrée de sécurité, 2 patients ont présenté des élévations de l’ALAT ≥ 3 fois la LSN lors de 2 visites
consécutives. Aucun de ces événements n’a répondu aux critères de la loi de Hy. Les deux patients ont
été sous traitement de fond par MTX et chaque événement s’est résolu après l’arrêt du MTX et l’arrêt
définitif de tofacitinib.
Tests de laboratoire
Les modifications des tests de laboratoire chez les patients atteints d’AJI dans le cadre du programme
de développement clinique ont été conformes à celles observées chez les patients adultes atteints de
PR. Les patients de l’étude pivot sur l’AJI devaient avoir une numération plaquettaire
≥ 100 000 cellules/mm
3
pour être éligibles au recrutement ; par conséquent, aucune information n’est
disponible pour les patients atteints d’AJI présentant une numération plaquettaire
< 100 000 cellules/mm
3
avant de commencer le traitement par tofacitinib.
24
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter l’apparition de signes
et symptômes d’effets indésirables. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de
tofacitinib. Le traitement doit être symptomatique et de support.
Les données pharmacocinétiques indiquent que jusqu’à une dose unique de 100 mg administrée à des
volontaires sains, plus de 95 % de la dose administrée serait éliminée dans les 24 heures.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs, Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :
L04AA29
Mécanisme d’action
Tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais
enzymatiques, tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la
TyK2. En revanche, tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du
génome humain. Dans les cellules humaines, tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par
les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité
fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L’inhibition des
JAK1 et JAK3 par tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et
des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et
inflammatoire.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints de PR, le traitement avec tofacitinib s’étendant jusqu’à 6 mois a été associé à
des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK :
Natural Killer)
CD16/56+ dans
la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines
après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines
suivant l’arrêt du traitement. Le traitement avec tofacitinib a été associé à des augmentations dose-
dépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T
et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et
variables.
Après un traitement à long terme (traitement avec tofacitinib d’une durée médiane d’environ 5 ans),
les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 %
respectivement, par rapport à l’inclusion. Contrairement à la diminution observée après
l’administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une
augmentation médiane de 73 % par rapport à l’inclusion. Après le traitement à long terme avec
tofacitinib, la numération des lymphocytes B CD19+ n’a présenté aucune augmentation ultérieure.
Toutes ces sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à l’arrêt
temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves ou opportunistes ou le zona et les
numérations des sous-populations de lymphocytes n’a été identifiée (voir rubrique 4.2 pour la
surveillance de la numération absolue des lymphocytes).
25
Chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib sur une période de 6 mois, les variations des
taux sériques totaux d’IgG, IgM et IgA étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles
observées sous placebo, témoignant d’une absence de suppression de la réponse humorale systémique.
Après le traitement avec tofacitinib chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de
CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations
de la CRP observées avec le traitement avec tofacitinib ne disparaissent pas totalement dans les
2 semaines suivant l’arrêt du traitement, témoignant d’une activité pharmacodynamique prolongée par
rapport à la demi-vie.
Études sur les vaccins
Au cours d’une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant tofacitinib
10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était
similaire dans les deux groupes : tofacitinib (57 %) et placebo (62 %). En ce qui concerne le vaccin
antipneumococcique polysaccharidique, le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les
patients traités avec tofacitinib et MTX ; 62 % chez ceux traités avec tofacitinib en monothérapie ;
62 % chez ceux traités par MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant le placebo. La
signification clinique de ces observations n’est pas connue. Néanmoins, des résultats similaires ont été
obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le vaccin antipneumococcique
polysaccharidique chez des patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour à long terme.
Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond
concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre le virus de l’herpès 2 à
3 semaines avant l’initiation d’un traitement de 12 semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour
ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées
à la fois chez les patients traités avec tofacitinib et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les
réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un
patient n’ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l’inclusion a présenté
une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement
avec tofacitinib a été arrêté et le patient s’est rétabli suite à l’administration d’un médicament antiviral
aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste,
quoique retardée, au vaccin (voir rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité et la tolérance des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de
6 études multicentriques, randomisées, contrôlées en double aveugle chez des patients âgés de plus de
18 ans atteints d’une PR active diagnostiquée selon les critères de l’American
College of
Rheumatology
(ACR). Le Tableau 9 fournit des informations concernant le schéma des études et les
caractéristiques de la population.
26
Tableau 9 : Etudes cliniques de phase 3 portant sur le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par
jour chez des patients atteints de PR
Études
Population
Témoin
Étude I
Étude II
(ORAL
(ORAL
Solo)
Sync)
DMARD- DMARD-IR
IR
Placebo
Placebo
csDMARDs
Étude III
Étude IV
(ORAL
(ORAL
Standard)
Scan)
MTX-IR
MTX-IR
Placebo
MTX
Placebo
MTX
Étude V
(ORAL
Step)
TNFi-IR
Placebo
MTX
Étude VI
Étude VII
(ORAL
(ORAL
Start)
Strategy)
Patients naïfs MTX-IR
de MTX
a
MTX
MTX,
ADA
b
Aucun
3 groupes parallèles :
Tofacitinib en
monothérapie
Tofacitinib+MTX
ADA+MTX
Monothérapie Tofacitinib avec et sans
, comparateur MTX comparé à ADA
actif (MTX), avec MTX
radiographie
956
1 146
2 ans
1 an
Mois 6 :
ACR50
Traitement de Aucun
b
fond
Principales
Monothér Divers
caractéristique apie
csDMARDs
s
Nombre de
patients traités
Durée totale
de l’étude
Co-critères
principaux
d’évaluation
de l’efficacité
c
610
6 mois
Mois 3 :
ACR20
Score
HAQ-DI
DAS28-
4(VS)
< 2,6
792
1 an
Mois 6 :
ACR20
DAS28-4(VS)
< 2,6
Mois 3 :
Score HAQ-
DI
Témoin
Radiographi TNFi-IR
actif (ADA) e
717
1 an
Mois 6 :
ACR20
DAS28-
4(VS) < 2,6
Mois 3 :
Score HAQ-
DI
797
2 ans
Mois 6 :
ACR20
STSm
DAS28-
4(VS) < 2,6
Mois 3 :
Score HAQ-
DI
399
6 mois
Mois 3 :
Mois 6 :
ACR20
STSm
Score HAQ- ACR70
DI
DAS28-
4(VS) < 2,6
Durée
Mois 3
Mois 6 (les sujets sous placebo ayant
Mois 3
NA
NA
minimale sous
présenté une amélioration < 20 % du
placebo avant
nombre d’articulations gonflées et
le recours au
douloureuses sont passés au tofacitinib à
tofacitinib 5
3 mois)
ou 10 mg deux
fois par jour
a.
≤ 3 doses hebdomadaires (naïfs de MTX).
b.
Les antipaludiques étaient autorisés.
c.
Les co-critères principaux d’évaluation étaient les suivants : variation moyenne du STSm par rapport à l’inclusion ;
pourcentage de sujets obtenant des réponses ACR20 ou ACR70 ; variation moyenne du score HAQ-DI par rapport à
l’inclusion ; pourcentage de sujets atteignant un DAS28-4(VS) < 2,6 (rémission).
STSm = Score total de Sharp modifié, ACR20(70) = amélioration ≥ 20 % du score ACR (American
College of
Rheumatology)
(≥ 70 %), DAS28 = score d’activité de la maladie sur 28 articulations, VS = vitesse de sédimentation, HAQ-
DI = Indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle, IR : (inadequate
responder)
patients ayant présenté une réponse
inadéquate au traitement, DMARD = (Disease-Modifying
Antirheumatic Drug)
traitement de fond antirhumatismal,
csDMARD = DMARD synthétique conventionnel, TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale, NA = non applicable
ADA = adalimumab, MTX = méthotrexate.
Réponse clinique
Réponse ACR
Les pourcentages de patients traités par tofacitinib obtenant des réponses ACR20, ACR50 et ACR70
au cours des études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL
Start, et ORAL Strategy sont présentés dans le Tableau 10. Dans toutes les études, les patients traités
soit par 5 mg soit par 10 mg de tofacitinib deux fois par jour ont présenté des taux de réponse ACR20,
ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à 3 et 6 mois en comparaison aux patients sous placebo
(ou
versus
MTX dans l’étude ORAL Start).
Au cours de l’étude ORAL Strategy, les réponses au tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX étaient
numériquement similaires à celles de l’adalimumab 40 mg + MTX et les deux étaient numériquement
plus élevées que celles du tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
27
L’effet thérapeutique était similaire chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de
l’âge, du sexe, de l’origine ethnique ou de l’état de la maladie. Le délai d’apparition de la réponse était
rapide (dès la 2
e
semaine dans les études ORAL Solo, ORAL Sync et ORAL Step) et l’amplitude de la
réponse a continué à augmenter au cours du traitement. Tout comme pour la réponse ACR globale
observée chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour, une amélioration
constante a été observée pour chacun des composants de la réponse ACR par rapport à l’inclusion,
notamment : nombre d’articulations gonflées et douloureuses ; évaluation globale par le patient et par
le médecin ; indices d’invalidité ; évaluation de la douleur et CRP en comparaison avec les patients
recevant le placebo plus MTX ou d’autres DMARDs dans toutes les études.
Tableau 10 :
Proportion (%) de patients ayant une réponse ACR
ORAL Solo : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
Placebo
fois par jour en
deux fois par jour en
Critère
Temps
N = 122
monothérapie
monothérapie
N = 241
N = 243
Mois 3
26
60***
65***
ACR20
Mois 6
NA
69
71
Mois 3
12
31***
37***
ACR50
Mois 6
NA
42
47
Mois 3
6
15*
20***
ACR70
Mois 6
NA
22
29
ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
Placebo + DMARDs
fois par jour +
deux fois par jour +
Critère
Temps
DMARDs
DMARDs
N = 158
N = 312
N = 315
Mois 3
27
56***
63***
ACR20
Mois 6
31
53***
57***
Mois 12
NA
51
56
Mois 3
10
27***
33***
ACR50
Mois 6
13
34***
36***
Mois 12
NA
33
42
Mois 3
2
8**
14***
ACR70
Mois 6
3
13***
16***
Mois 12
NA
19
25
ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Adalimumab 40 mg
Tofacitinib deux fois
Critère
Temps
Placebo
toutes les 2 semaines
par jour + MTX
+ MTX
5 mg
10 mg
N = 105
N = 198 N = 197
N = 199
Mois 3
26
59***
57***
56***
ACR20
Mois 6
28
51***
51***
46**
Mois 12
NA
48
49
48
Mois 3
7
33***
27***
24***
ACR50
Mois 6
12
36***
34***
27**
Mois 12
NA
36
36
33
Mois 3
2
12**
15***
9*
ACR70
Mois 6
2
19***
21***
9*
Mois 12
NA
22
23
17
ORAL Scan : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
fois par jour
deux fois par jour
Critère
Temps
N = 156
+ MTX
+ MTX
N = 316
N = 309
28
Mois 3
27
55***
66***
Mois 6
25
50***
62***
ACR20
Mois 12
NA
47
55
Mois 24
NA
40
50
Mois 3
8
28***
36***
Mois 6
8
32***
44***
ACR50
Mois 12
NA
32
39
Mois 24
NA
28
40
Mois 3
3
10**
17***
Mois 6
1
14***
22***
ACR70
Mois 12
NA
18
27
Mois 24
NA
17
26
ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
fois par jour
deux fois par jour
Critère
Temps
N = 132
+ MTX
+ MTX
N = 133
N = 134
Mois 3
24
41*
48***
ACR20
Mois 6
NA
51
54
Mois 3
8
26***
28***
ACR50
Mois 6
NA
37
30
Mois 3
2
14***
10*
ACR70
Mois 6
NA
16
16
ORAL Start : patients naïfs de MTX
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
MTX
fois par jour en
deux fois par jour
Critère
Temps
N = 184
monothérapie
en monothérapie
N = 370
N = 394
Mois 3
52
69***
77***
Mois 6
51
71***
75***
ACR20
Mois 12
51
67**
71***
Mois 24
42
63***
64***
Mois 3
20
40***
49***
Mois 6
27
46***
56***
ACR50
Mois 12
33
49**
55***
Mois 24
28
48***
49***
Mois 3
5
20***
26***
Mois 6
12
25***
37***
ACR70
Mois 12
15
28**
38***
Mois 24
15
34***
37***
ORAL Strategy : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 5 mg
deux fois par
Adalimumab
deux fois par
Critère
Temps
jour
+ MTX
jour
+ MTX
N = 386
N = 384
N = 376
Mois 3
62,50
70,48ǂ
69,17
ACR20
Mois 6
62,84
73,14ǂ
70,98
Mois 12
61,72
70,21ǂ
67,62
Mois 3
31,51
40,96ǂ
37,31
ACR 50
Mois 6
38,28
46,01ǂ
43,78
Mois 12
39,31
47,61ǂ
45,85
Mois 3
13,54
19,41ǂ
14,51
ACR70
Mois 6
18,23
25,00ǂ
20,73
Mois 12
21,09
28,99ǂ
25,91
29
*p < 0,05 ; **p < 0,001 ; ***p < 0,0001
versus
placebo (versus MTX pour ORAL Start) ;
ǂp < 0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX
versus
tofacitinib 5 mg pour ORAL Strategy (valeurs de p normales sans ajustement
pour comparaisons multiples)
N = nombre de sujets analysés ; ACR20/50/70 = amélioration ≥ 20, 50, 70 % du score ACR
(American College of
Rheumatology)
; NA = non applicable; MTX = méthotrexate.
Réponse DAS28-4(VS)
Les patients inclus dans les études de phase 3 ont présenté un score d’activité de la maladie (DAS28-
4[VS]) moyen de 6,1 – 6,7 à l’inclusion. Des réductions significatives du DAS28-4(VS) par rapport à
l’inclusion (amélioration moyenne) de 1,8 – 2,0 et 1,9 – 2,2 ont été observées chez les patients traités
avec tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement, en comparaison avec les patients
recevant le placebo (0,7 – 1,1) à 3 mois. La proportion de patients atteignant une rémission clinique
DAS28 (DAS28-4[VS] < 2,6) dans les études ORAL Step, ORAL Sync et ORAL Standard est
présentée dans le Tableau 11.
Tableau 11 :
6 mois
Nombre (%) de sujets atteignant une rémission DAS28-4(VS) < 2,6 à 3 et
Temps d’évaluation
N
%
ORAL Step: patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
Tofacitinib 5 mg deux fois par jour +
Mois 3
133
6
MTX
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour +
Mois 3
134
8*
MTX
Placebo + MTX
Mois 3
132
2
ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
Tofacitinib 5 mg deux fois par jour
Mois 6
312
8*
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour
Mois 6
315
11***
Placebo
Mois 6
158
3
ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Tofacitinib 5 mg deux fois par jour +
Mois 6
198
6*
MTX
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour +
Mois 6
197
11***
MTX
Adalimumab 40 mg SC toutes les deux
Mois 6
199
6*
semaines + MTX
Placebo + MTX
Mois 6
105
1
*p <0,05 ; ***p<0,0001
versus
placebo ; SC = voie sous cutanée ; N = nombre de sujets analysés ; DAS28 =
score d’activité de la maladie sur 28 articulations ; VS = vitesse de sédimentation.
Réponse radiographique
Dans les études ORAL Scan et ORAL Start, l’inhibition de la progression des lésions structurales a été
évaluée par radiographie et exprimée comme la variation moyenne par rapport à l’inclusion du STSm
et de ses composants, le score d’érosion et le score de pincement de l’interligne articulaire (PIA), à 6
et 12 mois.
Dans l’étude ORAL Scan, tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus un traitement de fond par MTX a
entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par
rapport au placebo plus MTX à 6 et 12 mois. Administré à une dose de 5 mg deux fois par jour,
tofacitinib plus MTX présentait des effets similaires sur la progression moyenne des lésions
structurales (non statistiquement significatifs). Les analyses des scores d’érosion et de PIA étaient
cohérentes avec les résultats globaux.
Dans le groupe placebo plus MTX, 78 % des patients ne présentaient pas de progression
radiographique à 6 mois (variation du STSm inférieure ou égale à 0,5), contre 89 % et 87 % des
30
patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg (plus MTX) deux fois par jour respectivement (résultats
tous deux significatifs
versus
placebo plus MTX).
Dans l’étude ORAL Start, le tofacitinib en monothérapie a entraîné une inhibition significativement
plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au MTX, à 6 et 12 mois, comme
illustré dans le Tableau 12, inhibition qui s’est également maintenue à 24 mois. Les analyses des
scores d’érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.
Dans le groupe MTX, 70 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois,
contre 83 % et 90 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour
respectivement, résultats tous deux significatifs
versus
MTX.
Tableau 12 :
Progression radiographique à 6 et 12 mois
ORAL Scan: patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Placebo +
Tofacitinib
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib
Tofacitinib 10 mg
MTX
5 mg deux fois
deux fois par
10 mg deux deux fois par jour
par jour +
jour + MTX
fois par jour
+ MTX
N=139
MTX
Différence
+ MTX
Différence
Moyenne
N=277
moyenne par
N=290
moyenne par
a
a
(ET)
Moyenne (ET)
rapport au
Moyenne
rapport au
b
a
placebo (IC)
(ET)
placebo
b
(IC)
33 (42)
0,5 (2,0)
1,0 (3,9)
MTX
N=168
Moyenne
(ET)
a
31 (48)
-
37 (54)
0,1 (1,7)
-0,3 (-0,7 ; 0,0)
0,1 (2,0)
0,3 (3,0)
-0,6 (-1,3 ; 0,0)
0,1 (2,9)
ORAL Start: patients naïfs de MTX
Tofacitinib
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib
5 mg deux fois
deux fois par
10 mg deux
par jour N=344
jour
fois par jour
a
Moyenne (ET)
Différence
N=368
moyenne par
Moyenne
rapport au MTX
(ET)
a
d
(IC)
20 (41)
0,2 (2,3)
0,4 (3,0)
-
-0,7 (-1,0 ; -0,3)
-0,9 (-1,4 ; -0,4)
19 (39)
0,0 (1,2)
0,0 (1,5)
-
-0,4 (-0,8 ; 0,0)
-0,9 (-1,5 ; -0,2)
Tofacitinib 10 mg
deux fois par jour
Différence
moyenne par
rapport au MTX
d
(IC)
STSm
c
Valeur
initiale
Mois 6
Mois 12
STSm
c
Valeur
initiale
Mois 6
Mois 12
a
ET
b
16 (29)
0,9 (2,7)
1,3 (3,7)
-
-0,8 (-1,2 ; -0,4)
-1,3 (-1,8 ; -0,8)
= Ecart Type
Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins placebo (IC à 95 % = intervalle de confiance à
95 %)
c
Les données à 6 mois et 12 mois représentent l’évolution moyenne par rapport à l’inclusion
d
Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins MTX (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)
Réponse de la fonction physique et résultats liés à la santé
Tofacitinib, administré seul ou en association avec du MTX, a démontré des améliorations de la
fonction physique, comme l’indique le score HAQ-DI. Les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou
10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus
importante par rapport à l’inclusion et en comparaison avec le placebo à 3 mois (études ORAL Solo,
ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Step) et à 6 mois (études ORAL Sync et ORAL Standard).
Les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de
la fonction physique significativement plus importante en comparaison avec le placebo dès la 2
e
semaine dans les études ORAL Solo et ORAL Sync. Les variations du score HAQ-DI par rapport à
l’inclusion au cours des études ORAL Standard, ORAL Step et ORAL Sync sont présentées dans le
Tableau 13.
31
Tableau 13 :
Variation moyenne des moindres carrés (MC) du score HAQ-DI à 3 mois par
rapport à l’inclusion
Placebo + MTX
Tofacitinib
Tofacitinib
Adalimumab
5 mg deux fois par jour
10 mg deux fois par
40 mg une semaine
+ MTX
jour
sur deux
+ MTX
+ MTX
ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
N=96
N=185
N=183
N=188
-0,24
-0,54***
-0,61***
-0,50***
ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
N=118
N=117
N=125
NA
-0,18
-0,43***
-0,46***
NA
Placebo +
Tofacitinib
Tofacitinib
DMARD(s)
5 mg deux fois par jour +
10 mg deux fois par
DMARD(s)
jour + DMARD(s)
ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
N=147
N=292
N=292
NA
-0,21
-0,46***
-0,56***
NA
***
p<0,0001 ; tofacitinib
versus
placebo + MTX ; MC = moindres carrés ; N = nombre de patients ; NA = non applicable ;
score HAQ-DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire d’état de santé SF-36 (Short
Form Health Survey
-36). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib
5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration significativement plus importante par
rapport à l’inclusion du score SF-36 sur l’ensemble des 8 domaines ainsi qu’au niveau des scores des
composantes physiques (PCS :
Physical Component Summary)
et des composantes mentales (MCS :
Mental Component Summary)
à 3 mois dans les études ORAL Solo, ORAL Scan et ORAL Step. Dans
l’étude ORAL Scan, les améliorations moyennes du SF-36 se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez
les patients traités avec tofacitinib.
L’amélioration de la fatigue a été évaluée à l’aide de l’indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue
FACIT-F (Functional
Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue)
à 3 mois, dans l’ensemble des
études. Dans l’ensemble des 5 études, comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec
tofacitinib 5 et 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus
importantes de leur niveau de fatigue par rapport à l’inclusion. Dans les études ORAL Standard et
ORAL Scan, les améliorations moyennes du FACIT-F se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les
patients traités avec tofacitinib.
Une amélioration du sommeil a été évaluée à l’aide des indices I et II des troubles du sommeil du
questionnaire MOS-Sleep (Medical
Outcomes Study Sleep)
à 3 mois dans l’ensemble des études. Dans
les études ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Scan, comparés aux patients sous placebo, les
patients ayant reçu de tofacitinib 5 ou 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations
significativement plus importantes sur les deux échelles par rapport à l’inclusion. Dans les études
ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes des deux échelles se sont maintenues
jusqu’à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.
Maintien des réponses cliniques
Le maintien de l’effet thérapeutique a été évalué par les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 au
cours d’études d’une durée s’étendant jusqu’à deux ans. Les variations du score HAQ-DI moyen et du
DAS28-4(VS) se sont maintenues dans les deux groupes de traitement avec tofacitinib jusqu’à la fin
des études.
Les preuves d’un maintien de l’efficacité du tofacitinib sur une durée allant jusqu’à 5 ans sont
également apportées à partir de données issues d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la
sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de
32
risque cardiovasculaire supplémentaire, ainsi que d’ études en ouvert de suivi à long terme jusqu’à
8 ans clôturées.
Données de sécurité contrôlées à long terme
L’étude ORAL Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362), post-autorisation
randomisée contre comparateur actif, évaluant la sécurité chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire
supplémentaire (facteurs de risque CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d’hypertension,
diabète sucré, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie
incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt
cardiaque, angor instable, syndrome coronarien aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée
à une PR, par ex., nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies chroniques, manifestations
pulmonaires). Les patients devaient recevoir une dose stable de méthotrexate au moment de leur
admission à l’étude ; un ajustement posologique était autorisé pendant l’étude.
Les patients ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg
deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du TNF (l’inhibiteur du
TNF était l’étanercept 50 mg une fois par semaine ou l’adalimumab 40 mg une semaine sur deux). Les
co-critères d’évaluation principaux étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements
cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM) avérés ; l’incidence cumulée et l’évaluation statistique
des critères d’évaluation ont été soumises à l’insu. Il s’agissait d’une étude dont la puissance était
événement-dépendante qui nécessitait également le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le
traitement à l’étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été interrompu et les patients sont passés à
5 mg deux fois par jour en raison d’un signal d’événements thromboemboliques veineux (TEV) dose-
dépendant. Pour les patients du bras de traitement par tofacitinib à une dose de 10 mg deux fois par
jour, les données collectées avant et après le changement posologique ont été analysées dans leur
groupe de traitement randomisé initial.
L’étude n’a pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des doses
combinées de tofacitinib avec l’inhibiteur du TNF, étant donné que la limite supérieure de l’IC à 95 %
pour le HR était supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les ECIM avérés et les
tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).
Les résultats finaux sont fournis ci-dessous pour les ECIM, l’infarctus du myocarde, les tumeurs
malignes (sauf CCNM), le cancer du poumon et le lymphome pour chaque bras de traitement
randomisé. Les résultats de l’analyse de sécurité intermédiaire (2019) sont fournis pour les MTEV, les
infections graves et la mortalité.
ECIM (dont infarctus du myocarde)
Une augmentation des infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les patients traités avec
tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.
Tableau 14 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les ECIM et les infarctus du myocarde
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg Tous les
Inhibiteur du
a
b
deux fois par jour deux fois par jour tofacitinib
TNF (TNFi)
c
ECIM
TI (IC à 95 %) pour
0,91 (0,67 ; 1,21)
1,05 (0,78 ; 1,38)
0,98 (0,79 ; 1,19) 0,73 (0,52 ; 1,01)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
1,24 (0,81 ; 1,91)
1,43 (0,94 ; 2,18)
1,33 (0,91 ; 1,94)
TNFi
IM fatal
c
TI (IC à 95 %) pour
0,00 (0,00 ; 0,07)
0,06 (0,01 ; 0,18)
0,03 (0,01 ; 0,09) 0,06 (0,01 ; 0,17)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
0,00 (0,00 ; Inf)
1,03 (0,21 ; 5,11)
0,50 (0,10 ; 2,49)
33
TNFi
IM non fatal
c
TI (IC à 95 %) pour
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
TNFi
a
0,37 (0,22 ; 0,57)
2,32 (1,02 ; 5,30)
0,33 (0,19 ; 0,53)
2,08 (0,89 ; 4,86)
0,35 (0,24 ; 0,48)
2,20 (1,02 ; 4,75)
0,16 (0,07 ; 0,31)
Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude.
b
Association de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
c
Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son arrêt.
Abréviations : ECIM = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du myocarde, TNF = facteur de nécrose
tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, Inf = infini
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement d’un IM (mortel ou non mortel) ont été
identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans, homme,
tabagisme actif ou ancien, antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du
myocarde, coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Tumeurs malignes
Une augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du poumon et des
lymphomes, a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur
du TNF.
Tableau 15 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les tumeurs malignes (sauf CCNM)
a
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg Tous les
Inhibiteur du
b
c
deux fois par jour deux fois par jour tofacitinib
TNF (TNFi)
Tumeurs malignes (sauf CCNM)
TI (IC à 95 %) pour
1,13 (0,87 ; 1,45)
1,13 (0,86 ; 1,45)
1,13 (0,94 ; 1,35) 0,77 (0,55 ; 1,04)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
1,47 (1,00 ; 2,18)
1,48 (1,00 ; 2,19)
1,48 (1,04 ; 2,09)
TNFi
Cancer du poumon
TI (IC à 95 %) pour
0,23 (0,12 ; 0,40)
0,32 (0,18 ; 0,51)
0,28 (0,19 ; 0,39) 0,13 (0,05 ; 0,26)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
1,84 (0,74 ; 4,62)
2,50 (1,04 ; 6,02)
2,17 (0,95 ; 4,93)
TNFi
Lymphome
TI (IC à 95 %) pour
0,07 (0,02 ; 0,18)
0,11 (0,04 ; 0,24)
0,09 (0,04 ; 0,17) 0,02 (0,00 ; 0,10)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
3,99 (0,45 ; 35,70)
6,24 (0,75 ; 51,86)
5,09 (0,65 ;
TNFi
39,78)
a
Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou après l’arrêt du traitement jusqu’à la fin de l’étude.
Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude.
c
Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
Abréviations : CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard
ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années
b
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont été
identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans et
tabagisme actif ou ancien (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Dans une analyse intermédiaire de l’étude A3921133, une incidence accrue et dose-dépendante de
MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF
(voir rubrique 4.8). La majorité de ces événements ont été graves et certains cas d’EP ont entraîné le
décès. Les taux d’incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
34
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF ont été respectivement de 0,54 (0,32 –
0,87), de 0,27 (0,12 – 0,52) et de 0,09 (0,02 – 0,26) patients avec événements pour 100 patients-
années. Comparé aux inhibiteurs du TNF, le HR pour l’EP a été de 5,96 (1,75 – 20,33) avec le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 2,99 (0,81 – 11,06) avec le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour. Les taux d’incidence (IC à 95 %) de TVP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF ont été respectivement de 0,38 (0,20 –
0,67), de 0,30 (0,14 – 0,55) et de 0,18 (0,07 – 0,39) patients avec évènements pour 100 patients-
années. Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le HR de la TVP a été de 2,13 (0,80 – 5,69) avec le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 1,66 (0,60 – 4,57) avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Mortalité
Dans une analyse intermédiaire de l’étude A3921133, une augmentation de la mortalité dans les
28 jours suivant le dernier traitement a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport
aux inhibiteurs du TNF. Les taux d’incidence (IC à 95 %) ont été de 0,89 (0,59 – 1,29) pour le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour, de 0,57 (0,34 – 0,89) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et
de 0,27 (0,12 – 0,51) pour les inhibiteurs du TNF ; avec un HR (IC à 95 %) de 3,28 (1,55 – 6,95) pour
le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 2,11 (0,96 – 4,67) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour, comparativement aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a été principalement due à des
événements cardiovasculaires, des infections et des tumeurs malignes.
En ce qui concerne la mortalité cardiovasculaire dans les 28 jours suivant le dernier traitement, les
taux d’incidence (IC à 95 %) pour 100 patients-années ont été de 0,45 (0,24 – 0,75) pour le tofacitinib
10 mg deux fois par jour, de 0,24 (0,10 – 0,47) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 0,21
(0,08 – 0,43) pour les inhibiteurs du TNF ; avec un risque relatif (RR) (IC à 95 %) de 2,12 (0,80 –
6,20) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 1,14 (0,36 – 3,70) pour le tofacitinib 5 mg
deux fois par jour, comparativement aux inhibiteurs du TNF.
Pour les infections mortelles survenues dans les 28 jours suivant le dernier traitement, les taux
d’incidence pour 100 patients-années (IC à 95 %) ont été respectivement de 0,22 (0,09 – 0,46), de 0,18
(0,07 – 0,39) et de 0,06 (0,01 – 0,22) pour le tofacitinib 10 mg et 5 mg deux fois par jour, et les
inhibiteurs du TNF ; avec un risque relatif (RR) (IC à 95 %) de 3,70 (0,71 – 36,5) pour le tofacitinib
10 mg deux fois par jour et de 3,00 (0,54 – 30,4) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour,
comparativement aux inhibiteurs du TNF.
Infections graves
Dans une analyse intermédiaire, pour les infections graves non mortelles, les taux d’incidence (IC à
95 %) pour 100 patients-années ont été respectivement de 3,51 (2,93 – 4,16), de 3,35 (2,78 – 4,01) et
de 2,79 (2,28 – 3,39) pour le tofacitinib 10 mg et 5 mg deux fois par jour, et les inhibiteurs du TNF. Le
risque d’infections graves (mortelles et non mortelles) était encore plus élevé chez les patients âgés de
plus de 65 ans, comparativement aux patients plus jeunes de l’étude A3921133.
Rhumatisme psoriasique
L
’
efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 2 études
de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients
adultes atteints de RP actif (
≥
3 articulations gonflées et
≥
3 articulations douloureuses). Les patients
devaient présenter un psoriasis en plaques actif lors de la visite de sélection. Pour les deux études, les
principaux critères d
’
évaluation étaient le taux de réponse ACR20 et la variation du score HAQ-DI à 3
mois par rapport à l
’
inclusion.
L
’
étude PsA-I (OPAL BROADEN) a évalué 422 patients ayant précédemment présenté une réponse
inadéquate (en raison d
’
un manque d
’
efficacité ou d
’
une intolérance) à un csDMARD (MTX pour
92,7 % des patients) ; 32,7 % des patients de cette étude avaient précédemment présenté une réponse
inadéquate à > 1 csDMARD ou à 1 csDMARD et un DMARD synthétique ciblé (tsDMARD). Au
cours de l
’
étude OPAL BROADEN, un traitement antérieur par inhibiteur du TNF n
’
était pas autorisé.
Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 83,9 % des patients ont reçu
du MTX, 9,5% des patients de la sulfasalazine et 5,7% des patients du léflunomide. La durée médiane
35
du RP était de 3,8 ans. À l
’
inclusion, 79,9 % et 56,2 % des patients présentaient, respectivement, une
enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour recevoir tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par
jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 12 mois. A 3 mois, les patients randomisés sont passés tout
en respectant l’aveugle soit à tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit à tofacitinib 10 mg deux fois par
jour et ont été traité jusqu
’
au 12
ème
mois. Les patients randomisés pour recevoir l
’
adalimumab (bras
contrôle actif) ont reçu 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines pendant 12 mois.
L
’
étude PsA-II (OPAL BEYOND) a évalué 394 patients ayant arrêté un inhibiteur du TNF en raison
d
’
un manque d
’
efficacité ou d
’
une intolérance ; 36,0 % avaient précédemment présenté une réponse
inadéquate à > 1 DMARD biologique. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon
concomitante ; 71,6 % des patients ont reçu du MTX, 15,7% des patients de la sulfasalazine et 8,6%
des patients du léflunomide. La durée médiane du RP a été de 7,5 ans. À l
’
inclusion, 80,7 % et 49,2 %
des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour
recevoir tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 6 mois. À 3
mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo sont passés tout en respectant l’aveugle, soit au
tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit au tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traités
jusqu
’
au 6
ème
mois.
Signes et symptômes
À 3 mois, le traitement avec tofacitinib a entraîné des améliorations significatives de certains signes et
symptômes du RP, telles que déterminées par les critères de réponse ACR20 par rapport au placebo.
Les résultats d
’
efficacité pour les critères d'évaluation importants sont présentés dans le tableau 16.
Tableau 16 : Proportion (%) de patients atteints de RP ayant obtenu une réponse clinique et
une variation moyenne par rapport à l
’
inclusion au cours des études OPAL
BROADEN et OPAL BEYOND
DMARD synthétique conventionnel
TNFi
a
Patients ayant présenté une réponse inadéquate
Patients ayant présenté une
(naïfs de TNFi)
réponse inadéquate
b
OPAL BROADEN
OPAL BEYOND
c
Groupe de Placebo Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg Placebo
Tofacitinib
traitement
deux fois par
SC q2S
5 mg deux fois
jour
par jour
N
105
107
106
131
131
ACR20
3 mois
33 %
50 %
d,*
52 %
*
24 %
50 %
d,***
6 mois
NA
59 %
64 %
NA
60 %
12 mois
NA
68 %
60 %
-
-
ACR50
3 mois
10 %
28 %
e,**
33 %
***
15 %
30 %
e,*
6 mois
NA
38 %
42 %
NA
38 %
12 mois
NA
45 %
41 %
-
-
ACR70
3 mois
5%
17 %
e,*
19 %
*
10 %
17 %
6 mois
NA
18 %
30 %
NA
21 %
12 mois
NA
23 %
29 %
-
-
f
∆
LEI
3 mois
-0,4
-0,8
-1,1
*
-0,5
-1,3
*
6 mois
NA
-1,3
-1,3
NA
-1,5
12 mois
NA
-1,7
-1,6
-
-
f
∆
DSS
3 mois
-2,0
-3,5
-4,0
-1,9
-5,2
*
6 mois
NA
-5,2
-5,4
NA
-6,0
12 mois
NA
-7,4
-6,1
-
-
g
PASI75
3 mois
15 %
43 %
d,***
39 %
**
14 %
21 %
36
6 mois
12 mois
*
NA
NA
46 %
56 %
55 %
56 %
NA
-
34 %
-
Valeur de p nominale
≤
0,05 ;
**
valeur de p nominale < 0,001 ;
***
valeur de p nominale < 0,0001 pour le
traitement actif
versus
placebo au Mois 3.
Abréviations : SC = surface corporelle ; ∆LEI = variation de l’indice de Leeds pour l’enthésite (Leeds
Enthesitis Index)
par rapport à l’inclusion ; ∆DSS = variation du score de sévérité de la dactylite (Dactylitis
Severity Score)
par rapport à l’inclusion ; ACR20/50/70 = amélioration ≥ 20 %, 50 %, 70 % du score ACR
(American
College of Rheumatology)
; csDMARD = DMARD synthétique conventionnel ; N = nombre de
patients randomisés et traités ; NA = non applicable, étant donné que les données relatives au traitement par
placebo ne sont pas disponibles au-delà du 3
ème
mois en raison du passage au traitement avec tofacitinib 5 mg
deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour ; SC q2s = par voie sous-cutanée toutes les
2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; PASI = indice d’étendue et de gravité du
psoriasis (Psoriasis
Area and Severity index)
; PASI75 = amélioration ≥ 75 % du PASI.
a
Réponse inadéquate à au moins 1 csDMARD en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance.
b
Réponse inadéquate à au moins 1 TNFi en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance.
c
La durée de l’étude OPAL BEYOND a été de 6 mois.
d
Atteinte d’une significativité statistique globale de p ≤ 0,05 conformément à la procédure de test « step-
down » prédéfinie.
e
Atteinte d’une significativité statistique au sein de la famille ACR (ACR50 et ACR70) de p ≤ 0,05
conformément à la procédure de test « step-down » prédéfinie.
f
Pour les patients dont le score initial était > 0.
g
Pour les patients dont la SC initiale était ≥ 3 % et le PASI > 0.
À 3 mois, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour, qu
’
ils soient naïfs d
’
inhibiteurs
du TNF ou répondeurs inadéquats aux inhibiteurs du TNF, ont tous présenté des taux de réponse
ACR20 significativement plus élevés que ceux du groupe placebo. L
’
analyse de l
’
âge, du sexe, de
l’origine ethnique, de l
’
activité de la maladie à l
’
inclusion et du sous-type de RP n
’
a pas permis
d
’
identifier de différences en termes de réponse au traitement avec tofacitinib. Le nombre de patients
atteints d
’
arthrite mutilante ou d
’
atteinte axiale était trop faible pour établir une évaluation pertinente.
Des taux de réponse ACR20 statistiquement significatifs ont été observés avec tofacitinib 5 mg deux
fois par jour dans les deux études dès la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) par rapport au
placebo.
Au cours de l
’
étude OPAL BROADEN, 26,2 %, 25,5 % et 6,7 % des patients recevant tofacitinib 5 mg
deux fois par jour, l
’
adalimumab et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d
’
activité minimale
de la maladie (MDA) (différence de 19,5 % entre le traitement avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour
et le placebo [IC à 95 % : 9,9 ; 29,1]) à 3 mois. Au cours de l
’
étude OPAL BEYOND, 22,9 % et
14,5 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo, respectivement, ont
atteint le seuil d
’
MDA. Néanmoins, le tofacitinib 5 mg deux fois par jour n
’
a pas atteint le seuil de
significativité statistique nominale (différence de 8,4 % entre le traitement et le placebo [IC à 95 % : -
1,0 ; 17,8] à 3 mois).
Réponse radiographique
Au cours de l
’
étude OPAL BROADEN, la progression des lésions articulaires structurelles a été
évaluée par radiographie à l
’
aide du score total de Sharp modifié selon van der Heijde (mTSS) et la
proportion de patients présentant une progression radiographique (augmentation du mTSS de plus de
0,5 par rapport à l
’
inclusion) a été évaluée à 12 mois. A 12 mois, 96 % et 98 % des patients recevant
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 40 mg d’adalimumab par voie sous-cutanée toutes les
2 semaines, respectivement, n’ont pas présenté de progression radiographique (augmentation du mTSS
inférieure ou égale à 0,5 par rapport à l’inclusion).
Fonction physique et qualité de vie associée à l’état de santé
Une amélioration de la fonction physique a été mesurée selon l’HAQ-DI. Les patients traités avec
tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante (p ≤ 0,05) de la
fonction physique initiale, par rapport au placebo, à 3 mois (voir tableau 17).
37
Tableau 17 : Variation du score HAQ-DI par rapport à l
’
inclusion dans les études OPAL
BROADEN et OPAL BEYOND sur le RP
Variation moyenne des moindres carrés du score HAQ-DI par rapport à
l
’
inclusion
DMARD synthétique conventionnel
TNFi
a
Patients ayant présenté une réponse inadéquate
Patients ayant présenté
(naïfs de TNFi)
une réponse inadéquate
b
OPAL BROADEN
OPAL BEYOND
Groupe de
Placebo Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg Placebo Tofacitinib 5 mg
traitement
deux fois par
SC q2S
deux fois par
jour
jour
N
104
107
106
131
129
c,*
*
3 mois
-0,18
-0,35
-0,38
-0,14
-0,39
c,***
6 mois
NA
-0,45
-0,43
NA
-0,44
12 mois
NA
-0,54
-0,45
NA
NA
*
Valeur de p nominale ≤ 0,05 ;
***
valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif
versus
placebo au
Mois 3.
Abréviations : DMARD = (Disease
Modifying Antirheumatic Drug)
traitement de fond antirhumatismal ; HAQ-
DI = indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle ; N = nombre total de patients dans l’analyse statistique ;
SC q2s = par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale.
a
Réponse inadéquate à au moins un DMARD synthétique conventionnel (csDMARD) en raison d’un manque
d’efficacité et/ou d’une intolérance.
b
Réponse inadéquate à au moins un inhibiteur du TNF (TNFi) en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une
intolérance.
c
Atteinte d
’
une significativité statistique globale de p
≤
0,05 conformément à la procédure de test « step-
down » prédéfinie.
À
3 mois, le taux de répondeurs HAQ-DI (réponse définie comme une diminution
≥
0,35 par rapport à
l
’
inclusion) au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND a été de 53 % et 50 %,
respectivement, chez les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, de 31 % et 28 %,
respectivement, chez les patients recevant le placebo, et de 53 % chez les patients recevant 40 mg
d
’
adalimumab par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines (étude OPAL BROADEN
uniquement).
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l
’
aide du questionnaire d
’
état de santé SF-36v2 (Short
Form Health Survey-36v2)
; la fatigue a été évaluée à l’aide de l’indice d’évaluation fonctionnelle de
la fatigue FACIT-F (Functional
Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue).
Comparés aux
patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une
amélioration plus importante par rapport à l
’
inclusion du score SF-36v2 pour la fonction physique, du
score SF-36v2 pour la composante physique, et des scores du FACIT-F, à 3 mois, au cours des
études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale
≤
0,05). Les améliorations par
rapport à l
’
inclusion des scores SF-36v2 et du FACIT-F se sont maintenues jusqu
’
au 6
ème
mois (OPAL
BROADEN et OPAL BEYOND) et jusqu
’
au 12
ème
mois (OPAL BROADEN).
Les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus
importante des douleurs arthritiques (telles que mesurée sur une échelle visuelle analogique de 0-100)
par rapport à l
’
inclusion, à la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) et à 3 mois par rapport au
placebo au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale
≤
0,05).
Spondylarthrite ankylosante
Le programme de développement clinique du tofacitinib visant à évaluer l’efficacité et la sécurité
comprenait un essai de confirmation contrôlé contre placebo (étude AS-I). L’étude AS-I était une
étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 48 semaines,
mené auprès de 269 patients adultes ayant une réponse inadéquate (réponse clinique inadéquate ou
intolérance) à au moins 2 AINS. Les patients ont été randomisés et traités par tofacitinib 5 mg deux
38
fois par jour ou placebo pendant 16 semaines de traitement en aveugle, puis tous sont passés au
tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant 32 semaines supplémentaires. Les patients présentaient une
maladie active, définie à la fois par l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath
(BASDAI) et par un score de douleur dorsale (BASDAI question 2) supérieur ou égal à 4, malgré un
traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), corticostéroïdes ou DMARD.
Environ 7 % et 21 % des patients ont utilisé de façon concomitante du méthotrexate ou de la
sulfasalazine, respectivement, de l’inclusion à la Semaine 16. Les patients ont été autorisés à recevoir
une faible dose stable de corticostéroïdes oraux (8,6 % l’ont reçue) et/ou d’AINS (81,8 % l’ont reçue)
de l’inclusion à la Semaine 48. Vingt-deux pour cent des patients ont eu une réponse inadéquate à 1 ou
2 antagonistes du TNF. Le critère d’évaluation principal était d’évaluer la proportion de patients ayant
obtenu une réponse ASAS20 à la Semaine 16.
Réponse clinique
Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations plus
importantes des réponses ASAS20 et ASAS40 que ceux traités par placebo à la Semaine 16
(tableau 18). Les réponses se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients
recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Tableau 18 : Réponses ASAS20 et ASAS40 à la Semaine 16, étude AS-I
Placebo
(N = 136)
Réponse ASAS20*, %
Réponse ASAS40*, %
* erreur de type I contrôlée.
**
p
< 0,0001.
29
13
Tofacitinib 5 mg
deux fois par jour
(N = 133)
56
41
Différence par rapport au
placebo
(IC à 95 %)
27 (16 ; 38)**
28 (18 ; 38)**
L’efficacité du tofacitinib a été démontrée chez les patients naïfs de bDMARD et chez les patients
avec une réponse inadéquate aux TNFi (TNFi-IR) ou ayant pris des bDMARD (non-IR) (tableau 19).
Tableau 19. Réponses ASAS20 et ASAS40 (%) selon l’antécédent thérapeutique à la semaine
16, étude AS
-
I
Antécédents
thérapeutiques
Placebo
N
Critère d’évaluation de l’efficacité
ASAS20
Tofacitinib Différence par
5 mg deux
rapport au
fois par
placebo
jour
(IC à 95 %)
N
102
28
(15 ; 41)
31
23
(1 ; 44)
Placebo
N
ASAS40
Tofacitinib
5 mg deux
fois par
jour
N
102
31
Différence
par rapport
au placebo
(IC à 95 %)
31
(19 ; 43)
19
(2 ; 37)
Naïf de bDMARD
TNFi-IR ou
bDMARD (non-
IR)
105
31
105
31
ASAS20 = amélioration par rapport à l’inclusion ≥ 20 % et augmentation ≥ 1 unité dans au moins 3 domaines sur une échelle
de 0 à 10, et aucune aggravation ≥ 20 % et ≥ 1 unité dans le domaine restant ; ASAS40 = amélioration par rapport à
l’inclusion ≥ 40 % et ≥ 2 unités dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10 et aucune aggravation dans le domaine
restant ; bDMARD = (biologic Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal biologique ;
IC = intervalle de confiance ; non-IR = réponse non inadéquate ; TNFi-IR = réponse inadéquate aux inhibiteurs du facteur de
nécrose tumorale.
Les améliorations des composantes de la réponse ASAS et des autres mesures de l’activité de la
maladie étaient plus élevées chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour que chez
ceux recevant le placebo à la Semaine 16, comme le montre le tableau 20. Les améliorations se sont
maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois
par jour.
39
Tableau 20 : Composantes de l’ASAS et autres mesures de l’activité de la maladie à la
Semaine 16, étude AS-I
Placebo
(N = 136)
Inclusion
(moyenne)
Semaine 16
(variation de
la MMC par
rapport à
l’inclusion)
Tofacitinib 5 mg deux fois par
jour
(N = 133)
Inclusion
Semaine 16
(moyenne)
(variation de
la MMC par
rapport à
l’inclusion)
Différence par
rapport au
placebo
(IC à 95 %)
Composantes de
l’ASAS
Évaluation
globale de
l’activité de la
maladie par le
patient (0-10)
a,
*
Douleur
rachidienne
totale (0-10)
a,
*
BASFI
(0-10)
b,
*
Inflammation
(0-10)
c,
*
Score BASDAI
d
BASMI
e,
*
hsCRP
f,
* (mg/dL)
ASDAScrp
g,
*
7,0
-0,9
6,9
-2,5
-1,6
(-2,07 ; -1,05)**
6,9
5,9
6,8
6,5
4,4
1,8
3,9
-1,0
-0,8
-1,0
-1,1
-0,1
-0,1
-0,4
6,9
5,8
6,6
6,4
4,5
1,6
3,8
-2,6
-2,0
-2,7
-2,6
-0,6
-1,1
-1,4
-1,6
(-2,10 ; -1,14)**
-1,2
(-1,66 ; -0,80)**
-1,7
(-2,18 ; -1,25)**
-1,4
(-1,88 ; -1,00)**
-0,5
(-0,67 ; -0,37)**
-1,0
(-1,20 ; -0,72)**
-1,0
(-1,16 ; -0,79)**
* erreur de type I contrôlée.
**
p
< 0,0001.
a
Mesuré sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = non active ou aucune douleur et 10 = très active ou douleur la plus
sévère.
b
Indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath mesuré sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = facile
et 10 = impossible.
c
L’inflammation est la moyenne de deux auto-évaluations de la raideur rapportées par le patient dans le BASDAI.
d
Score total de l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath.
e
Indice de métrologie de la spondylarthrite ankylosante de Bath.
f
Protéine C réactive à haute sensibilité.
g
Score d’activité de la spondylarthrite ankylosante avec protéine C réactive.
MMC = moyenne des moindres carrés
Autres résultats liés à la santé
Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations depuis
l’inclusion, plus importantessur la qualité de vie de la spondylarthrite ankylosante (ASQoL) (-4,0
vs
-
2,0) et du score total de l’évaluation fonctionnelle de la maladie chronique - Fatigue (FACIT-F) (6,5
vs 3,1) par rapport aux patients sous placebo à la Semaine 16 (p < 0,001). Les patients traités par
tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations systématiquement plus importantes
par rapport à l’inclusion dans le domaine des scores des composantes physiques (PCS :
Physical
Component Summary)
du questionnaire d’état de santé SF-36 version 2 (Short
Form Health Survey
-
36v2) que les patients sous placebo à la Semaine 16.
Rectocolite hémorragique
L’efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib pour le traitement de patients adultes
atteints de RCH active modérée à sévère (score de Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥ 2
et sous-score des saignements rectaux ≥ 1) ont été évaluées au cours de 3 études multicentriques,
40
randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo : 2 études d’induction identiques
(OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2) suivies d’une étude d’entretien (OCTAVE Sustain).
Les patients recrutés avaient fait l’objet d’au moins 1 échec d’un traitement conventionnel, incluant
des corticostéroïdes, des immunomodulateurs et/ou un inhibiteur du TNF. Des doses concomitantes
stables d’aminosalicylates oraux et de corticostéroïdes (prednisone ou dose quotidienne équivalente
jusqu’à 25 mg) étaient autorisées avec réduction des corticostéroïdes jusqu’à leur interruption imposée
dans les 15 semaines suivant l’inclusion dans l’étude d’entretien. Tofacitinib était administré en
monothérapie (c’est-à-dire sans utilisation concomitante d’agents biologiques et
d’immunosuppresseurs) pour la RCH.
Le Tableau 21 fournit des informations supplémentaires concernant le plan de l’étude concernée et les
caractéristiques de la population.
Tableau 21 : Études cliniques de phase 3 portant sur tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par
jour chez les patients atteints de RCH
OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2
OCTAVE Sustain
Groupes de
Tofacitinib 10 mg
Tofacitinib 10 mg
Tofacitinib 5 mg
traitement
deux fois par jour
deux fois par jour
deux fois par jour
(rapport de
placebo
placebo
Tofacitinib 10 mg
randomisation)
(4:1)
(4:1)
deux fois par jour
placebo
(1:1:1)
Nombre de patients
598
541
593
recrutés
Durée de l’étude
8 semaines
8 semaines
52 semaines
Critère d’évaluation
Rémission
Rémission
Rémission
principal de
l’efficacité
Critères d’évaluation Amélioration de l’aspect Amélioration de l’aspect Amélioration de l’aspect
secondaires importants
endoscopique de la
endoscopique de la
endoscopique de la
de l’efficacité
muqueuse
muqueuse
muqueuse
Rémission sans
corticostéroïdes prolongée
parmi les patients en
rémission à l’inclusion
44,7 %
75,0 %
69,6 %
50,3 %
Échec antérieur d’un
traitement par TNFi
Échec antérieur d’un
traitement par
corticostéroïdes
Échec antérieur d’un
traitement par
immunosuppresseurs
Utilisation des
corticostéroïdes à
l’inclusion
51,3 %
74,9 %
74,1 %
45,5 %
52,1 %
71,3 %
69,5 %
46,8 %
Abréviations : TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; RCH = rectocolite hémorragique.
De plus, la sécurité et l’efficacité de tofacitinib ont été évaluées au cours d’une étude d’extension en
ouvert, à long terme (OCTAVE Open). Les patients qui avaient terminé 1 des études d’induction
(OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) mais n’avaient pas obtenu de réponse clinique ou les
patients qui avaient terminé ou étaient sortis de façon précoce en raison d’un échec du traitement lors
de l’étude d’entretien (OCTAVE Sustain) étaient éligibles à l’étude OCTAVE Open. Les patients des
études OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2 n’ayant pas obtenu de réponse clinique après
41
8 semaines au cours de l’étude OCTAVE Open devaient sortir de l’étude OCTAVE Open. La
diminution des corticostéroïdes était également requise lors de l’entrée dans l’étude OCTAVE Open.
Données d’efficacité de l’induction (OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2)
Le critère d’évaluation principal des études OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2 était la
proportion des patients en rémission à la semaine 8 et le critère d’évaluation secondaire important était
la proportion des patients présentant une amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse à la
semaine 8. La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo total ≤ 2 avec
aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. L’amélioration de
l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de 0 ou 1.
Une proportion significativement plus élevée de patients traités avec tofacitinib 10 mg deux fois par
jour a obtenu une rémission, une amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse et une réponse
clinique à la semaine 8 par rapport au placebo au cours des deux études, comme indiqué au
Tableau 22.
Les résultats en matière d’efficacité basés sur les lectures endoscopiques par les centres de l’étude
étaient cohérents avec les résultats basés sur les lectures endoscopiques centralisées.
Tableau 22 : Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation de l’efficacité à la
semaine 8 (OCTAVE induction étude 1 et OCTAVE induction étude 2)
OCTAVE induction étude 1
Lecture endoscopique
Lecture endoscopique locale
centralisée
Critère d’évaluation
Placebo
Tofacitinib
Placebo
Tofacitinib
10 mg
10 mg
deux fois par
deux fois par
jour
jour
N = 122
N = 476
N = 122
N = 476
Rémission
a
8,2 %
18,5 %
‡
11,5 %
24,8 %
‡
Amélioration de l’aspect
15,6 %
31,3 %
†
23,0 %
42,4 %*
b
endoscopique de la muqueuse
Normalisation de l’aspect
1,6 %
6,7 %
‡
2,5 %
10,9 %
‡
endoscopique de la muqueuse
c
Réponse clinique
d
32,8 %
59,9 %*
34,4 %
60,7 %*
OCTAVE induction étude 2
Lecture endoscopique
Lecture endoscopique locale
centralisée
Critère d’évaluation
Placebo
Tofacitinib
Placebo
Tofacitinib
10 mg
10 mg
deux fois par
deux fois par
jour
jour
N = 112
N = 429
N = 112
N = 429
Rémission
a
3,6 %
16,6 %
†
5,4 %
20,7 %
†
Amélioration de l’aspect
11,6 %
28,4 %
†
15,2 %
36,4 %*
b
endoscopique de la muqueuse
Normalisation de l’aspect
1,8 %
7,0 %
‡
0,0 %
9,1 %
‡
endoscopique de la muqueuse
c
Réponse clinique
d
28,6 %
55,0 %*
29,5 %
58,0 %*
* p < 0,0001 ; † p < 0,001 ; ‡ p < 0,05.
N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse.
a.
Critère d’évaluation principal : la rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤ 2 avec
aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0.
b.
Critère d’évaluation secondaire important : l’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme
un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).
c.
La normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de
42
d.
0.
La réponse clinique était définie comme une diminution par rapport à l’inclusion du score de Mayo ≥ 3 points et ≥ 30 %,
avec une diminution conjointe du sous-score des saignements rectaux ≥ 1 point ou un sous-score absolu des saignements
rectaux de 0 ou 1.
Dans les deux sous-groupes de patients avec ou sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNF, une
proportion plus importante des patients traités avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour a obtenu une
rémission et une amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse à la semaine 8 par rapport au
placebo. Cette différence entre les traitements était constante entre les 2 sous-groupes (Tableau 23).
Tableau 23. Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation principal et
secondaires importants de l’efficacité à la semaine 8 par sous-groupe de traitement
par un inhibiteur du TNF (OCTAVE induction étude 1 et OCTAVE induction
étude 2, lecture endoscopique centralisée)
OCTAVE induction étude 1
Critère d’évaluation
Placebo
Tofacitinib 10 mg
N = 122
deux fois par jour
N = 476
Rémission
a
Avec échec antérieur d’un inhibiteur du TNF
1,6 %
11,1 %
(1/64)
(27/243)
b
Sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNF
15,5 %
26,2 %
(9/58)
(61/233)
c
Amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse
Avec échec antérieur d’un inhibiteur du TNF
6,3 %
22,6 %
(4/64)
(55/243)
Sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNF
b
25,9 %
40,3 %
(15/58)
(94/233)
OCTAVE induction étude 2
Critère d’évaluation
Placebo
Tofacitinib 10 mg
N = 112
deux fois par jour
N = 429
Rémission
a
Avec échec antérieur d’un inhibiteur du TNF
0,0 %
11,7 %
(0/60)
(26/222)
b
Sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNF
7,7 %
21,7 %
(4/52)
(45/207)
c
Amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse
Avec échec antérieur d’un inhibiteur du TNF
6,7 %
21,6 %
(4/60)
(48/222)
Sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNF
b
17,3 %
35,7 %
(9/52)
(74/207)
TNF = facteur de nécrose tumorale ; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse.
a.
La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤ 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et
un sous-score des saignements rectaux de 0.
b.
Patients naïfs d’inhibiteur du TNF inclus
c.
L’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0
(normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).
Dès la semaine 2, la visite de l’étude programmée le plus précocement, et à chaque visite par la suite,
des différences significatives ont été observées entre tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le placebo
dans les modifications, par rapport à l’inclusion, des saignements rectaux et de la fréquence des selles,
ainsi que du score de Mayo partiel.
Entretien (OCTAVE Sustain)
Les patients ayant terminé 8 semaines d’une des études d’induction et obtenu une réponse clinique ont
été à nouveau randomisés dans l’étude OCTAVE Sustain ; 179 patients sur 593 (30,2 %) étaient en
rémission à l’inclusion dans OCTAVE Sustain.
43
Le critère d’évaluation principal de l’étude OCTAVE Sustain était la proportion des patients en
rémission à la semaine 52. Les 2 critères d’évaluation secondaires importants étaient la proportion des
patients présentant une amélioration de l’aspect endoscopique à la semaine 52 et la proportion des
patients présentant une rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les
patients en rémission à l’inclusion dans OCTAVE Sustain.
Une proportion significativement plus élevée de patients dans les groupes de traitement tofacitinib
5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour a rempli les critères d’évaluation
suivants à la semaine 52 par rapport au placebo : rémission, amélioration de l’aspect endoscopique de
la muqueuse, normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse, maintien de la réponse clinique,
rémission parmi les patients en rémission à l’inclusion, et rémission prolongée sans corticostéroïdes
aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l’inclusion, comme indiqué au Tableau 24.
Tableau 24 : Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation de l’efficacité à la
semaine 52 (OCTAVE sustain)
Critère d’évaluation
Lecture endoscopique centralisée
Placebo Tofacitinib Tofacitinib
N = 198
5 mg
10 mg
deux fois
deux fois
par jour
par jour
N = 198
N = 197
11,1 %
34,3 %*
40,6 %*
13,1 %
37,4 %*
45,7 %*
4,0 %
20,2 %
10,2 %
5,1 %
14,6 %**
51,5 %*
46,2 %*
35,4 %*
16,8 %*
61,9 %*
56,4 %*
47,3 %*
Lecture endoscopique locale
Placebo Tofacitinib
Tofacitinib
N = 198
5 mg
10 mg
deux fois
deux fois
par jour
par jour
N = 198
N = 197
13,1 %
39,4 %*
47,7 %*
15,7 %
44,9 %*
53,8 %*
5,6 %
20,7 %
11,9 %
11,9 %
22,2 %*
51,0 %*
50,8 %*
47,7 %*
29,4 %*
61,4 %*
65,5 %*
58,2 %*
Rémission
a
Amélioration de l’aspect
endoscopique de la
muqueuse
b
Normalisation de l’aspect
endoscopique de la
muqueuse
c
Maintien de la réponse
clinique
d
Rémission parmi les patients
en rémission à l’inclusion
a,f
Rémission prolongée sans
corticostéroïdes aux
semaines 24 et 52 parmi les
patients en rémission à
l’inclusion
e,f
Rémission sans
corticostéroïdes parmi les
patients prenant des
corticostéroïdes à
l’inclusion
a,g
10,9 %
27,7 %
†
27,6 %
†
13,9 %
32,7 %
†
31,0 %
†
* p < 0,0001 ; ** p < 0,001 ; † p < 0,05 pour tofacitinib
versus
placebo.
N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse.
a.
La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤ 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et
un sous-score des saignements rectaux de 0.
b.
L’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0
(normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).
c.
La normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de
0.
d.
Le maintien de la réponse clinique était définie comme une diminution par rapport à l’inclusion dans l’étude d’induction
(OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) du score de Mayo ≥ 3 points et ≥ 30 %, avec une diminution conjointe du
sous-score des saignements rectaux ≥ 1 point ou un sous-score des saignements rectaux de 0 ou 1. Les patients devaient
être en réponse clinique à l’inclusion dans l’étude d’entretien OCTAVE Sustain.
c.
La rémission prolongée sans corticostéroïdes a été définie comme une rémission sans prise de corticostéroïdes pendant au
moins 4 semaines avant la visite lors des deux semaines 24 et 52.
f.
N = 59 pour le placebo, N = 65 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour, N = 55 pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
g.
N = 101 pour le placebo, N = 101 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour, N = 87 pour tofacitinib 10 mg deux fois par
jour.
44
Dans les deux sous-groupes de patients avec ou sans échec d’un inhibiteur du TNF antérieur, une
proportion plus importante des patients traités soit avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit avec
tofacitinib 10 mg deux fois par jour a atteint les critères d’évaluation suivants à la semaine 52 de
l’étude OCTAVE Sustain par rapport au placebo : rémission, amélioration de l’aspect endoscopique de
la muqueuse ou rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en
rémission à l’inclusion (Tableau 25). Cette différence entre traitement et placebo était similaire pour
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans le sous-groupe des
patients sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNF. Dans le sous-groupe des patients avec échec
antérieur d’un inhibiteur du TNF, la différence observée entre traitement et placebo était
numériquement plus importante pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour que pour tofacitinib 5 mg
deux fois par jour de 9,7 à 16,7 points de pourcentage pour les critères d’évaluation principal et
secondaires importants.
Tableau 25 : Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation principal et
secondaires importants de l’efficacité à la semaine 52 par sous-groupe de
traitement par un inhibiteur du TNF (OCTAVE sustain, lecture
endoscopique centralisée)
Critère d’évaluation
Placebo
Tofacitinib
Tofacitinib
N = 198
5 mg
10 mg
deux fois par jour
deux fois par jour
N = 198
N = 197
Rémission
a
Avec échec antérieur d’un
10/89
20/83
34/93
inhibiteur du TNF
(11,2 %)
(24,1 %)
(36,6 %)
Sans échec antérieur d’un
12/109
48/115
46/104
b
inhibiteur du TNF
(11,0 %)
(41,7 %)
(44,2 %)
c
Amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse
Avec échec antérieur d’un
11/89
25/83
37/93
inhibiteur du TNF
(12,4 %)
(30,1 %)
(39,8 %)
Sans échec antérieur d’un
15/109
49/115
53/104
b
inhibiteur du TNF
(13,8 %)
(42,6 %)
(51,0 %)
Rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission
à l’inclusion
d
Avec échec antérieur d’un
1/21
4/18
7/18
inhibiteur du TNF
(4,8 %)
(22,2 %)
(38,9 %)
Sans échec antérieur d’un
2/38
19/47
19/37
b
inhibiteur du TNF
(5,3 %)
(40,4 %)
(51,4 %)
TNF = facteur de nécrose tumorale ; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse.
a.
La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤ 2 avec aucun sous-score individuel
> 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0.
b.
Patients naïfs d’inhibiteur du TNF inclus.
c.
L’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo
de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).
d.
La rémission prolongée sans corticostéroïdes était définie comme une rémission sans prise de corticostéroïdes
pendant au moins 4 semaines avant la visite lors des deux semaines 24 et 52.
La proportion des patients dans les deux groupes tofacitinib qui ont présenté un échec du traitement
était inférieure à celle du groupe placebo à tous les points d’évaluation, dès la semaine 8, le premier
point d’évaluation auquel un échec du traitement a été évalué, comme indiqué à la Figure 2.
45
Figure 2. Délai jusqu’à l’échec du traitement lors de l’étude du traitement d’entretien
OCTAVE sustain (courbes de Kaplan-Meier)
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
PROPORTION DES SUJETS AYANT PRÉSENTÉ
UN ÉVÉNEMENT
0,3
0,2
0,1
0,0
DÉLAI JUSQU’À L’ÉCHEC DU TRAITEMENT (SEMAINES)
p < 0,0001 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour
versus
placebo.
p < 0,0001 pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour
versus
placebo.
BID = deux fois par jour.
L’échec du traitement était défini comme une augmentation du score de Mayo ≥ 3 points par rapport à l’inclusion dans
l’étude d’entretien accompagnée d’une augmentation du sous-score des saignements rectaux de ≥ 1 point et d’une
augmentation du sous-score endoscopique de ≥ 1 point conduisant à un sous-score endoscopique absolu ≥ 2 après un
traitement d’une durée minimum de 8 semaines dans l’étude.
Résultats liés à la santé et à la qualité de vie
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré une amélioration supérieure, par rapport à l’inclusion, à
celle du placebo pour les scores PCS (composant physique abrégé) et MCS (composant mental abrégé)
et dans la totalité des 8 domaines du SF-36 au cours des études d’induction (OCTAVE Induction 1,
OCTAVE Induction 2). Au cours de l’étude d’entretien (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg deux fois
par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré un maintien supérieur de l’amélioration par
rapport au placebo pour les scores PCS et MCS et dans la totalité des 8 domaines du SF-36 aux
semaines 24 et 52.
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré une amélioration supérieure, par rapport à l’inclusion, à
celle du placebo à la semaine 8 pour le score total et tous les scores des 4 domaines de l’IBDQ
(Questionnaire Maladie intestinale inflammatoire) (symptômes intestinaux, fonction systémique,
fonction émotionnelle et fonction sociale) au cours des études d’induction (OCTAVE Induction 1,
OCTAVE Induction 2). Au cours de l’étude d’entretien (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg deux fois
par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré un maintien supérieur de l’amélioration par
rapport au placebo pour le score total et tous les scores des 4 domaines de l’IBDQ aux semaines 24
et 52.
Des améliorations ont également été observées dans l’EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) et divers
domaines du questionnaire WPAI-UC (Détérioration de la productivité au travail et de l’activité) dans
les études d’induction et d’entretien par rapport au placebo.
Étude d’extension en ouvert (OCTAVE Open)
Les patients n’ayant pas obtenu de réponse clinique dans l’une des études d’induction (OCTAVE
Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) après 8 semaines de tofacitinib 10 mg deux fois par jour ont été
autorisés à entrer dans une étude d’extension en ouvert (OCTAVE Open). Après 8 semaines
46
supplémentaires de tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open, 53 % (154/293) des
patients ont obtenu une réponse clinique et 14 % (42/293) ont obtenu une rémission.
Les patients ayant obtenu une réponse clinique dans l’une des études d’induction (OCTAVE Induction
1 ou OCTAVE Induction 2) avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour mais ayant présenté un échec du
traitement après que leur dose ait été réduite à tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou après un arrêt du
traitement dans OCTAVE Sustain (c’est-à-dire, qu’ils ont été randomisés au placebo), ont vu leur dose
augmentée à tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open. Après 8 semaines sous
tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open, une rémission a été obtenue chez 35 %
(20/58) des patients ayant reçu tofacitinib 5 mg deux fois par jour dans OCTAVE Sustain et 40 %
(40/99) des patients ayant fait l’objet d’un arrêt de la dose dans OCTAVE Sustain. Au mois 12 de
OCTAVE Open, 52 % (25/48) et 45 % (37/83) de ces patients ont obtenu une rémission,
respectivement.
De plus, au mois 12 de l’étude OCTAVE Open, 74 % (48/65) des patients qui avaient obtenu une
rémission à la fin de l’étude OCTAVE Sustain sous soit tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit
tofacitinib 10 mg deux fois par jour étaient restés en rémission pendant qu’ils recevaient tofacitinib
5 mg deux fois par jour.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec tofacitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans d’autres
types plus rares d’arthrite juvénile idiopathique et dans la rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2
pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile
Le programme de phase 3 de tofacitinib pour l’AJI comprenait un essai de phase 3 terminé (étude JIA-
I [A3921104]) et un essai d’extension à long terme (ELT) en cours (A3921145). Les sous-groupes AJI
suivants ont été inclus dans ces études : les patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF-,
d’oligoarthrite étendue, d’AJI systémique présentant une arthrite active et aucun symptôme
systémique actuel (désignés par l’ensemble de données JIA polyarticulaire) et deux sous-groupes
distincts de patients atteints de RP juvénile et d’arthrite avec enthésite (ERA). Cependant, la
population d’efficacité AJI polyarticulaire ne comprend que les sous-groupes de patients atteints de
polyarthrite à RF+ ou RF- ou d’oligoarthrite étendue ; des résultats non concluants ont été observés
dans le sous-groupe des patients atteints d’AJI systémique présentant une arthrite active et aucun
symptôme systémique actuel. Les patients atteints de RP juvénile sont inclus dans un sous-groupe
d’efficacité distinct. Les patients atteints d’ERA ne sont pas inclus dans l’analyse d’efficacité.
Tous les patients éligibles dans l’étude JIA-I ont reçu, en ouvert, des comprimés pelliculés de 5 mg de
tofacitinib deux fois par jour ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids
deux fois par jour pendant 18 semaines (phase préalable) ; les patients qui ont obtenu au moins une
réponse ACR30 pour l’AJI à la fin de la phase en ouvert ont été randomisés (1/1) pour recevoir soit
des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib, soit un
placebo dans la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines. Les patients qui
n’ont pas obtenu de réponse ACR30 pour l’AJI à la fin de la phase préalable en ouvert ou qui ont
connu un seul épisode de poussée de la maladie à un moment quelconque ont été exclus de l’étude. Au
total, 225 patients ont été recrutés dans la phase préalable en ouvert. Parmi eux, 173 (76,9 %) patients
ont été éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle pour recevoir soit des
comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en
fonction du poids deux fois par jour (n = 88), soit un placebo (n = 85). 58 (65,9 %) patients du groupe
tofacitinib et 58 (68,2 %) patients du groupe placebo prenaient du MTX pendant la phase en double
aveugle, ce qui était autorisé mais non requis par le protocole.
47
133 patients atteints d’AJI polyarticulaire [polyarthrite à RF+ ou RF- et oligoarthrite étendue] et
15 patients atteints de RP juvénile ont été randomisés dans la phase en double aveugle de l’étude et
inclus dans les analyses d’efficacité présentées ci-dessous.
Signes et symptômes
Une proportion significativement plus faible de patients atteints d’AJI polyarticulaire dans l’étude JIA-
I et traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution
buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour ont présenté une poussée à la
semaine 44 par rapport aux patients recevant le placebo. Une proportion significativement plus élevée
de patients atteints d’AJI polyarticulaire traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib ou
la solution buvable de tofacitinib a obtenu des réponses ACR30, 50 et 70 pour l’AJI par rapport aux
patients sous placebo à la semaine 44 (tableau 26).
La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l’AJI ont été favorables au
tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo dans les sous-types d’AJI polyarthrite à
RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la
population globale de l’étude.
La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l’AJI ont été favorables au
tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d’AJI
polyarticulaire traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour avec l’utilisation concomitante de MTX
au Jour 1 [n = 101 (76 %)] et ceux sous tofacitinib en monothérapie [n = 32 (24 %)]. En outre, la
survenue d’une poussée de la maladie et les résultats ACR30/50/70 de l’AJI ont également été
favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d’AJI
polyarticulaire ayant déjà reçu un bDMARD [n = 39 (29 %)] et ceux naïfs de bDMARD [n = 94
(71 %)].
Dans l’étude JIA-I, à la semaine 2 de la phase préalable en ouvert, la réponse ACR30 chez les patients
atteints d’AJI polyarticulaire a été de 45,03 %.
Tableau 26 : Critères d’évaluation de l’efficacité principal et secondaires chez les patients
atteints d’AJI polyarticulaire à la semaine 44* dans l’étude JIA-I (toutes les valeurs de
p
< 0,05)
Critère d’évaluation
Différence (%) par
principal
Groupe de
Taux
rapport au placebo (IC
(erreur de type I contrôlée)
traitement
d’occurrence
à 95 %)
Survenue d’une poussée de la Tofacitinib 5 mg
28 %
-24,7 (-40,8 ; -8,5)
maladie
deux fois par jour
(N = 67)
Placebo
53 %
(N = 66)
Critères d’évaluation
Différence (%) par
secondaires
Groupe de
rapport au placebo (IC
(erreur de type I contrôlée)
traitement
Taux de réponse
à 95 %)
ACR30 pour l’AJI
Tofacitinib 5 mg
72 %
24,7 (8,50 ; 40,8)
deux fois par jour
(N = 67)
Placebo
47 %
(N = 66)
ACR50 pour l’AJI
Tofacitinib 5 mg
67 %
20,2 (3,72 ; 36,7)
deux fois par jour
(N = 67)
Placebo
47 %
(N = 66)
ACR70 pour l’AJI
Tofacitinib 5 mg
55 %
17,4 (0,65 ; 34,0)
deux fois par jour
(N = 67)
48
Placebo
(N = 66)
Critères d’évaluation
secondaires
(erreur de type I contrôlée)
Changement de l’indice
d’invalidité CHAQ par rapport
au début de l’essai en double
aveugle
Groupe de
traitement
Tofacitinib 5mg
deux fois par jour
(N = 67 ; n = 46)
Placebo
(N = 66 ; n = 31)
38 %
Moyenne des
MC (ETM)
-0,11 (0,04)
0,00 (0,04)
Différence par rapport
au placebo (IC à 95 %)
-0,11 (-0,22 ; -0,01)
ACR =
American College of Rheumatology
; CHAQ =
childhood health assessment questionnaire
(questionnaire
d’évaluation de la santé des enfants) ; IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés ; n = nombre de patients ayant des
observations à la visite ; N = nombre total de patients ; AJI = arthrite juvénile idiopathique ; ETM = erreur-type de la
moyenne.
* La phase en double aveugle de 26 semaines s’étend de la semaine 18 à la semaine 44, le jour de la randomisation et après.
Les critères d’évaluation contrôlés par erreur de type I sont testés dans cet ordre : poussée de la maladie, ACR50 pour l’AJI,
ACR30 pour l’AJI, ACR70 pour l’AJI, indice d’invalidité CHAQ.
Dans la phase en double aveugle, chacun des composants de la réponse ACR pour l’AJI a révélé une
plus grande amélioration par rapport à l’inclusion en ouvert (Jour 1) à la semaine 24, et à la
semaine 44 pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire traités avec la solution buvable de
tofacitinib dosée à 5 mg deux fois par jour ou l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour par
rapport à ceux recevant le placebo dans l’étude JIA-I.
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Les changements de la fonction physique dans l’étude JIA-I ont été mesurés par l’indice d’invalidité
CHAQ. Le changement moyen par rapport à l’inclusion en double aveugle de l’indice d’invalidité
CHAQ chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire a été significativement plus faible dans le groupe
traité par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable
de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour par rapport au placebo à la
semaine 44 (tableau 26). Les résultats de changement moyen par rapport à l’inclusion en double
aveugle de l’indice d’invalidité CHAQ ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par
rapport au placebo dans les sous-types d’AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite
étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l’étude.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le profil PK de tofacitinib est caractérisé par une absorption rapide (les concentrations plasmatiques
maximales sont atteintes en 0,5 à 1 heure), une élimination rapide (demi-vie d’environ 3 heures) et des
augmentations proportionnelles à la dose de l’exposition systémique. Les concentrations à l’état
d’équilibre sont obtenues en 24 – 48 heures, avec une accumulation négligeable après deux
administrations par jour.
Absorption et distribution
Tofacitinib est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale de 74 %. L’administration concomitante
de tofacitinib avec un repas riche en matières grasses n’a entraîné aucune fluctuation de l’AUC alors
que la C
max
a été réduite de 32 %. Dans les études cliniques, tofacitinib était administré
indépendamment des repas.
Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L. La liaison de
tofacitinib aux protéines sériques est d’environ 40 %. Tofacitinib se lie de manière prédominante avec
l’albumine et ne semble pas se lier à l’-1 glycoprotéine acide. Tofacitinib est distribué à parts égales
entre les globules rouges et le plasma.
Biotransformation et élimination
Les mécanismes de clairance de tofacitinib sont à environ 70 % de métabolisme hépatique et 30 %
d'excrétion rénale de la molécule mère. Le métabolisme de tofacitinib est principalement médié par le
CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP2C19. Dans une étude radiomarquée chez l’être
49
humain, plus de 65 % de la radioactivité totale dans la circulation concernaient la substance active
sous forme inchangée, les 35 % restants étant attribués à 8 métabolites, chacun représentant moins de
8 % de la radioactivité totale. Tous les métabolites ont été observés chez les espèces animales et
devraient avoir une activité 10 fois inférieure à celle de tofacitinib pour l’inhibition des JAK1/3.
Aucune preuve de stéréoconversion n’a été détectée dans les échantillons humains. L’activité
pharmacologique de tofacitinib est attribuée à la molécule mère.
In vitro,
tofacitinib est un substrat du
MDR1, mais n’est pas un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des
OATP1B1/1B3, ou des OCT1/2.
Pharmacocinétique chez les patients
En raison de l’inflammation chronique, l’activité enzymatique des enzymes du CYP est réduite chez
les patients atteints de PR. Chez les patients atteints de PR, la clairance orale de tofacitinib ne varie
pas avec le temps, ce qui indique que le traitement avec tofacitinib ne normalise pas l’activité de
l’enzyme CYP.
L’analyse PK de population chez des patients atteints de PR a indiqué que l’exposition systémique
(AUC) de tofacitinib dans les extrêmes de poids corporel (40 kg, 140 kg) était similaire (à 5 % près) à
celle observée chez un patient pesant 70 kg. Il a été estimé que les patients âgés de 80 ans présentaient
une AUC supérieure de moins de 5 % par rapport à celle des sujets d’âge moyen de 55 ans. Il a été
estimé que les femmes présentaient une AUC inférieure de 7 % par rapport aux hommes. Les données
disponibles ont également démontré qu’il n’existe aucune différence majeure au niveau de l’AUC de
tofacitinib entre les patients blancs, noirs et asiatiques. Une relation quasi linéaire entre le poids
corporel et le volume de distribution a été observée, donnant lieu à des concentrations maximales
(C
max
) plus élevées et des concentrations minimales (C
min
) plus basses chez les patients les plus légers.
Néanmoins, cette différence n’est pas jugée cliniquement pertinente. La variabilité inter-sujets
(coefficient de variation en pourcentage) de l’AUC de tofacitinib est estimée à environ 27 %.
Les résultats de l’analyse PK de population chez les patients atteints de RP actif,d’une RCH modérée à
sévère ou de SA étaient cohérents avec ceux observés chez les patients atteints de PR.
Insuffisance rénale
Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 50 – 80 mL/min),
modérée (clairance de la créatinine : 30 – 49 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine
< 30 mL/min) ont présenté une AUC supérieure de 37 %, 43 % et 123 %, respectivement, par rapport
aux sujets présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2). Chez les sujets présentant une
insuffisance rénale terminale (IRT), la contribution de la dialyse à la clairance totale de tofacitinib était
relativement faible. Après l’administration d’une dose unique de 10 mg, l’AUC moyenne chez les
sujets présentant une IRT en fonction des concentrations mesurées un jour sans dialyse était supérieure
d’environ 40 % (intervalle de confiance à 90 % : 1,5 – 95 %) par rapport aux sujets présentant une
fonction rénale normale. Dans les études cliniques, tofacitinib n’a pas été évalué chez les patients dont
la clairance de la créatinine à l’inclusion (estimée par la formule de Cockcroft-Gault) était inférieure à
40 mL/min (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B
de Child-Pugh) présentaient une AUC 3 % et 65 % plus élevée, respectivement, en comparaison aux
sujets présentant une fonction hépatique normale. Au cours des études cliniques, tofacitinib n’a pas été
évalué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir
rubriques 4.2 et 4.4), ou chez les patients ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou C positif.
Interactions
Le tofacitinib n’est pas un inhibiteur ni un inducteur des CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) et n’est pas un inhibiteur des UGTs (UGT1A1, UGT1A4,
UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Le tofacitinib n’est pas un inhibiteur des MDR1, OATP1B1/1B3,
OCT2, OAT1/3 ou de la MRP à des concentrations cliniques significatives.
50
Comparaison de la PK des formulations, comprimés à libération prolongée et comprimés pelliculés
Les comprimés à libération prolongée de 11 mg de tofacitinib une fois par jour ont démontré une
équivalence PK (AUC et C
max
) avec les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour.
Population pédiatrique
Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
L’analyse PK de population basée sur les résultats des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib
deux fois par jour et de la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois
par jour a indiqué que la clairance de tofacitinib et le volume de distribution diminuaient tous deux
avec la diminution du poids corporel chez les patients atteints d’AJI. Les données disponibles ont
indiqué qu’il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes dans l’exposition au tofacitinib
(AUC), en fonction de l’âge, de la race, du sexe, du type de patient ou de la sévérité de la maladie à
l’inclusion. La variabilité entre les sujets (% du coefficient de variation) de l’AUC a été estimée à
environ 24 %.
5.3
Données de sécurité préclinique
Dans les études non cliniques, des effets ont été observés sur les systèmes immunitaire et
hématopoïétique et ont été attribués aux propriétés pharmacologiques de tofacitinib (inhibition des
JAK). Des effets indésirables liés à l’immunosuppression, tels que des infections bactériennes et
virales et des lymphomes, ont été observés à des doses cliniquement pertinentes. Des cas de lymphome
ont été observés chez 3 des 8 singes adultes à des niveaux d’exposition correspondant à 6 ou 3 fois
l’exposition clinique à tofacitinib (AUC de la fraction libre chez l’être humain à une dose de 5 mg ou
10 mg deux fois par jour), et chez 0 des 14 singes juvéniles à des niveaux d’exposition correspondant à
5 ou 2,5 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. L’exposition chez les singes à
la dose maximale sans effet néfaste observable (NOAEL) pour les lymphomes était quasiment 1 ou
0,5 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. D’autres observations à des doses
supérieures à l’exposition chez l’être humain ont inclus des effets sur les systèmes hépatique et gastro-
intestinal.
D’après les résultats issus d’une série de tests de mutations génétiques et d’aberrations
chromosomiques
in vitro
et
in vivo,
tofacitinib ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique.
Le potentiel carcinogène de tofacitinib a été évalué dans une étude de carcinogénicité de 6 mois menée
sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée sur des rats. Le
tofacitinib n’était pas cancérigène pour les souris à des niveaux d’exposition correspondant à 38 ou 19
fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des tumeurs testiculaires à cellules
interstitielles (de Leydig) bénignes ont été observées chez les rats : les tumeurs à cellules de Leydig
bénignes observées chez le rat ne sont pas associées à un risque de survenue de tumeurs à cellules de
Leydig chez l’être humain. Des hibernomes (tumeurs malignes de tissu adipeux marron) ont été
observés chez des rats femelles à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux à 83 ou 41 fois
l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des thymomes bénins ont été observés chez
des rats femelles à des niveaux d’exposition correspondant à 187 ou 94 fois l’exposition clinique à
5 mg ou 10 mg deux fois par jour.
Il a été démontré que tofacitinib était tératogène chez des rats et des lapins, et qu’il induisait des effets
sur la fertilité des rats femelles (baisse du taux de gestation, diminution du nombre de corps jaunes, de
sites d’implantation et de fœtus viables, et augmentation des résorptions précoces), la parturition et le
développement péri/post-natal. Tofacitinib n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, la motilité des
spermatozoïdes ou la concentration spermatique. Tofacitinib était excrété dans le lait des rates
allaitantes à des concentrations environ 2 fois supérieures à celles du sérum, de 1 à 8 heures après
l’administration. Dans les études menées chez des rats et des singes juvéniles, aucun effet lié au
tofacitinib n’a été observé sur le développement osseux des mâles ou des femelles à des expositions
similaires à celles obtenues aux doses autorisées chez l’être humain.
51
Aucun résultat en lien avec le tofacitinib n’a été observé dans les études sur les animaux juvéniles
indiquant une plus grande sensibilité des populations pédiatriques par rapport aux adultes. Dans
l’étude sur la fertilité des rats juvéniles, aucun signe de toxicité pour le développement, aucun effet sur
la maturation sexuelle, et aucun signe de toxicité pour la reproduction (accouplement et fertilité) n’a
été noté après la maturité sexuelle. Dans les études de 1 mois chez le rat juvénile et de 39 semaines
chez le singe juvénile, des effets liés au tofacitinib sur les paramètres immunitaires et hématologiques
compatibles avec l’inhibition de JAK1/3 et JAK2 ont été observés. Ces effets étaient réversibles et
conformes à ceux également observés chez les animaux adultes à des expositions similaires.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
cellulose microcristalline
lactose monohydraté
croscarmellose sodique
stéarate de magnésium
Pelliculage
hypromellose 6cP (E464)
dioxyde de titane (E171)
lactose monohydraté
macrogol 3350
triacétine
FD&C Bleu n°2/Laque aluminique d’indigotine (E132) (dosage 10 mg uniquement)
FD&C Bleu n°1/Laque aluminique bleu brillant FCF (E133) (dosage 10 mg uniquement)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
4 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
Flacons en PEHD avec gel de silice déshydratant et bouchon en polypropylène sécurité enfant
contenant 60 ou 180 comprimés pelliculés.
Plaquettes en Aluminium/PVC avec feuille de protection en aluminium contenant 14 comprimés
pelliculés. Chaque boîte contient 56, 112 ou 182 comprimés pelliculés.
52
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
Flacons en PEHD avec gel de silice déshydratant et bouchon en polypropylène sécurité enfant
contenant 60 ou 180 comprimés pelliculés.
Plaquettes en aluminium/PVC avec feuille de protection en aluminium contenant 14 comprimés
pelliculés. Chaque boîte contient 56, 112 ou 182 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/001
EU/1/17/1178/002
EU/1/17/1178/003
EU/1/17/1178/004
EU/1/17/1178/005
EU/1/17/1178/006
EU/1/17/1178/007
EU/1/17/1178/008
EU/1/17/1178/009
EU/1/17/1178/014
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 mars 2017
Date de renouvellement de l’autorisation : 04 mars 2022
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
53
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé à libération prolongée contient du citrate de tofacitinib, équivalant à 11 mg de
tofacitinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé à libération prolongée contient 152,23 mg de sorbitol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération prolongée
Comprimé rose, ovale, mesurant environ 10,8 mm × 5,5 mm × 4,4 mm (longueur par largeur par
épaisseur) comportant un trou percé à une extrémité de la bande du comprimé et portant l’inscription
« JKI 11 » sur une face du comprimé.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Tofacitinib en association au méthotrexate (MTX) est indiqué dans le traitement de la polyarthrite
rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse
inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs :
Disease-Modifying Antirheumatic Drugs)
(voir rubrique 5.1). Tofacitinib peut être administré en
monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Rhumatisme psoriasique
Tofacitinib en association au MTX est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif
chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de
fond antirhumatismal (DMARD) antérieur (voir rubrique 5.1).
Spondylarthrite ankylosante
Tofacitinib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
(SA) active ayant présenté une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l’expérience du diagnostic et
du traitement des affections pour lesquelles tofacitinib est indiqué.
54
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante
La dose recommandée est d’un comprimé à libération prolongée de 11 mg administré une fois par
jour, à ne pas dépasser.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors d’une utilisation en association avec le MTX.
Pour obtenir des informations sur le relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les
comprimés à libération prolongée de tofacitinib, voir le tableau 1.
Tableau 1 : Relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les comprimés à libération
prolongée de tofacitinib
Relai entre le tofacitinib 5 mg,
Le traitement par tofacitinib 5 mg, comprimés pelliculés, deux fois par
comprimés pelliculés et le
jour, et par tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée, une
tofacitinib 11 mg, comprimés à
fois par jour, peut être interverti le jour suivant l’administration de la
a
libération prolongée
dernière dose de l’un ou l’autre des comprimés.
a
Voir rubrique 5.2 pour la comparaison de la pharmacocinétique des formulations à libération prolongée et des formulations
pelliculées.
Interruption et arrêt du traitement
Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave jusqu’à
ce que cette dernière soit contrôlée.
L’interruption du traitement peut être nécessaire afin de contrôler les anomalies biologiques dose-
dépendantes, incluant la lymphopénie, la neutropénie et l’anémie. Comme décrit dans les Tableaux 2,
3 et 4 ci-dessous, les recommandations d’interruption temporaire ou d’arrêt définitif du traitement sont
déterminées selon la sévérité des anomalies biologiques (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une numération absolue
des lymphocytes (NAL) inférieure à 750 cellules/mm
3
.
Tableau 2 : Faible numération absolue des lymphocytes
Faible numération absolue des lymphocytes (NAL) (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
3
(cellules/mm )
NAL supérieure ou égale à
Le traitement doit être maintenu.
750
NAL 500-750
Pour une réduction persistante dans cette fourchette (2 valeurs
séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le
traitement par tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée doit
être interrompu.
Lorsque la NAL est supérieure à 750, reprendre le traitement
cliniquement approprié.
Si cette valeur biologique est confirmée par un nouveau test dans les
7 jours qui suivent, le traitement doit être arrêté.
NAL inférieure à 500
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une numération absolue
des neutrophiles (NAN) inférieure à 1 000 cellules/mm
3
.
55
Tableau 3 : Faible numération absolue des neutrophiles
Faible numération absolue des neutrophiles (NAN) (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
3
(cellules/mm )
NAN supérieure à 1 000
Le traitement doit être maintenu.
NAN 500 – 1 000
Pour les réductions persistantes dans cette fourchette (2 valeurs
séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le
traitement par tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée doit
être interrompu.
Lorsque la NAN est supérieure à 1 000, reprendre le traitement
cliniquement approprié.
Si cette valeur biologique est confirmée par un nouveau test dans les
7 jours qui suivent, le traitement doit être arrêté.
NAN inférieure à 500
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant un taux d’hémoglobine
inférieur à 9 g/dL.
Tableau 4 : Faible taux d’hémoglobine
Faible taux d’hémoglobine (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
(g/dL)
Diminution inférieure ou
Le traitement doit être maintenu.
égale à 2 g/dL et taux
supérieur ou égal à 9,0 g/dL
Diminution supérieure à
Le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que les valeurs de
2 g/dL ou taux inférieur à
l’hémoglobine se soient normalisées.
8,0 g/dL
(confirmé par un nouveau
test)
Interactions
La dose quotidienne totale de tofacitinib doit être réduite de moitié chez les patients recevant des
inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) P450 3A4 (par ex., le kétoconazole) et chez les patients
recevant un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant une inhibition modérée du CYP3A4
ainsi qu’une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex., le fluconazole) (voir rubrique 4.5) comme
suit :
La dose de tofacitinib doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg une fois par jour chez les
patients recevant un comprimé à libération prolongée de 11 mg une fois par jour.
Interruption du traitement dans la SA
Les données disponibles suggèrent qu’une amélioration clinique de la SA est observée dans les
16 semaines suivant l’instauration du traitement par tofacitinib. La poursuite du traitement doit être
soigneusement reconsidérée avec précaution chez un patient ne présentant aucune amélioration
clinique dans ce délai.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données
disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Voir rubrique 4.4 pour l’utilisation
chez les patients âgés de plus de 65 ans.
56
Insuffisance hépatique
Tableau 5 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance hépatique
Catégorie
Classification
Ajustement posologique en cas d’insuffisance
d’insuffisance
hépatique pour des comprimés de dosage différent
hépatique
Légère
Classe A de Child-
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Pugh
Modérée
Classe B de Child-
La dose doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg
Pugh
une fois par jour quand la dose indiquée en présence
d’une fonction hépatique normale est de un comprimé à
libération prolongée de 11 mg une fois par jour (voir
rubrique 5.2).
Sévère
Classe C de Child-
Tofacitinib ne doit pas être utilisé chez les patients
Pugh
présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
Tableau 6 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale
Catégorie
Clairance de la
Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale
d’insuffisance
créatinine
pour des comprimés de dosage différent
rénale
Légère
50-80 mL/min
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Modérée
30-49 mL/min
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Sévère (y
< 30 mL/min
La dose doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg
compris patients
une fois par jour quand la dose indiquée en présence
hémodialysés)
d’une fonction rénale normale est de un comprimé à
libération prolongée de 11 mg une fois par jour (voir
rubrique 5.2).
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère
doivent rester sous une dose réduite même après une
hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de la formulation à libération prolongée de tofacitinib chez les enfants âgés
de 0 à moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
Tofacitinib est administré par voie orale, avec ou sans nourriture.
Les comprimés à libération prolongée de 11 mg de tofacitinib doivent être pris entiers afin de s’assurer
que toute la dose est administrée correctement. Ils ne doivent être ni écrasés ni fractionnés, ni mâchés.
57
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Tuberculose (TB) active, infections graves telles qu’une septicémie ou des infections
opportunistes (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans
Compte tenu du risque accru d’infections graves, d’infarctus du myocarde et de tumeurs malignes
associé au tofacitinib chez les patients âgés de plus de 65 ans, le tofacitinib ne doit être utilisé chez ces
patients que si aucune alternative thérapeutique appropriée n’est disponible (pour plus de détails, voir
les rubriques 4.4 et 5.1 ci-dessous).
Association avec d’autres traitements
Tofacitinib n’a pas été étudié et son utilisation est déconseillée en association avec les agents
biologiques tels que les antagonistes du TNF, les antagonistes du récepteur de l’interleukine (IL)-1R,
les antagonistes de l’IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les antagonistes de l’IL-17, les
antagonistes de l’IL-12/IL-23, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les
immunosuppresseurs puissants tels que l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le
tacrolimus, en raison de la possibilité d’une augmentation de l’immunosuppression et du risque accru
d’infection.
L’incidence des effets indésirables était plus élevée pour l’association de tofacitinib et MTX par
rapport à tofacitinib en monothérapie dans les études cliniques sur la PR.
L’utilisation de tofacitinib en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 n’a pas été
étudiée dans les études cliniques portant sur tofacitinib.
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Des événements de MTEV graves, y compris d’embolie pulmonaire (EP), dont certains d’issue fatale,
et de thrombose veineuse profonde (TVP), ont été observés chez des patients sous tofacitinib. Au
cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru de MTEV dose-dépendant a été observé avec le
tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Dans une analyse exploratoire post hoc au sein de cette étude, chez les patients présentant des facteurs
de risque connus de MTEV, les occurrences de MTEV ultérieures ont été observées plus fréquemment
chez les patients traités par tofacitinib qui, à 12 mois de traitement, présentaient un taux de D-dimères
≥ 2 × LSN par rapport à ceux présentant un taux de D-dimères < 2 × LSN ; ceci n’était pas évident
chez les patients traités par inhibiteurs du TNF. L’interprétation est limitée par le faible nombre
d’événements de MTEV et la disponibilité restreinte du test des D-dimères étaient significativement
réduits au Mois 12 par rapport à l’inclusion dans tous les bras de traitement. Cependant, des taux de D-
dimères ≥ 2 × LSN au Mois 12 ont été observés chez environ 30 % des patients sans événements de
MTEV ultérieurs, ce qui indique une spécificité limitée du test des D-dimères dans cette étude.
Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus
de MTEV, quelles que soient l’indication et la posologie.
Les facteurs de risque de MTEV comprennent les antécédents d’événements thromboemboliques, les
patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, l’immobilisation, l’infarctus du myocarde
58
(au cours des 3 derniers mois), l’insuffisance cardiaque, l’utilisation de contraceptifs hormonaux
combinés ou d’un traitement hormonal substitutif, le trouble héréditaire de la coagulation, le cancer.
D’autres facteurs de risque de MTEV tels que l’âge, l’obésité (IMC ≥ 30), le diabète, l’hypertension et
le tabagisme doivent également être pris en compte. Les patients doivent être réévalués régulièrement
au cours du traitement par tofacitinib afin de déceler des changements du niveau du risque de MTEV.
Pour les patients atteints de PR présentant des facteurs de risque connus de MTEV, il faut envisager de
tester le taux de D-dimères après environ 12 mois de traitement. Si le résultat du test des D-dimères est
≥ 2 × LSN, il faut confirmer que les bénéfices cliniques l’emportent sur les risques avant de décider de
la poursuite du traitement par tofacitinib.
Évaluer rapidement les patients présentant des signes et symptômes de MTEV et interrompre le
traitement par tofacitinib chez les patients chez lesquels une MTEV est soupçonnée, quelle que soit la
dose ou l’indication.
Infections graves
Des cas graves, parfois fatals, d’infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives,
virales, ou d’autres infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib.
Le risque d’infections opportunistes est plus élevé dans les régions géographiques asiatiques (voir
rubrique 4.8). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous corticostéroïdes peuvent être sujets
aux infections.
Le traitement avec tofacitinib ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections
évolutives, y compris des infections localisées.
Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement avec
tofacitinib chez les patients :
atteints d’infections récurrentes,
présentant des antécédents d’infection grave ou opportuniste,
ayant résidé ou voyagé dans des régions où les infections fongiques sont endémiques,
atteints d’une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes
d’infection pendant et après le traitement avec tofacitinib. Le traitement avec tofacitinib doit être
interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie.
Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement avec tofacitinib doit faire l’objet
de tests diagnostiques rapides et complets adaptés à un patient immunodéprimé ; un traitement
antimicrobien approprié doit être initié et le patient doit être étroitement surveillé.
Compte tenu de l’incidence plus élevée d’infections dans les populations de patients âgés et de patients
diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir
rubrique 4.8). Chez les patients âgés de plus de 65 ans, le tofacitinib ne doit être utilisé que s’il
n’existe aucune alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1).
Le risque d’infection peut être majoré avec des degrés croissants de lymphopénie et la numération des
lymphocytes doit être prise en compte lors de l’évaluation du risque individuel d’infection chez le
patient. Les critères relatifs à l’arrêt du traitement et à la surveillance du patient en cas de lymphopénie
sont présentés dans la rubrique 4.2.
Tuberculose
Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement avec
tofacitinib chez les patients :
ayant été exposés à la TB,
ayant résidé ou voyagé dans des régions où la TB est endémique.
59
Il est recommandé d’évaluer le risque d’infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à
un test de dépistage de la tuberculose latente ou active avant et pendant le traitement avec tofacitinib,
conformément aux recommandations en vigueur.
Les patients présentant une TB latente, avec un dépistage positif, doivent être traités avec un
traitement antituberculeux standard avant l’administration de tofacitinib.
Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l’administration de tofacitinib chez
les patients présentant un dépistage négatif de la TB ayant cependant des antécédents de TB latente ou
active et pour lesquels une prise en charge thérapeutique appropriée n’a pas pu être confirmée, ou chez
les patients présentant un dépistage négatif mais exposés à des facteurs de risque de TB. Il est
recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la TB afin de décider si
l’initiation d’un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient donné. Les patients doivent
être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes de TB, y compris les
patients dont le test de dépistage de la TB latente était négatif avant l’initiation du traitement.
Réactivation virale
Une réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l’herpès (par ex., zona) ont été observés
chez les patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8).
Chez les patients traités avec tofacitinib, l’incidence du zona semble être majorée chez :
Les patients japonais ou coréens.
Les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm3 (voir rubrique 4.2).
Les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements
de fond antirhumatismaux (DMARDs) biologiques.
Les patients traités par 10 mg deux fois par jour.
L’impact de tofacitinib sur la réactivation de l’hépatite virale chronique n’est pas connu. Les patients
ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou de l’hépatite C positif étaient exclus des études cliniques.
Un test de dépistage d’une hépatite virale doit être pratiqué conformément aux recommandations
cliniques avant l’initiation du traitement avec tofacitinib.
Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde)
Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM) ont été observés chez des patients
prenant du tofacitinib.
Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR
âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire,
une incidence accrue d’infarctus du myocarde a été observée avec le tofacitinib comparativement aux
inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1). Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les patients
fumeurs ou anciens fumeurs, et les patients qui présentent d’autres facteurs de risque cardiovasculaire,
le tofacitinib ne doit être utilisé que si aucune alternative thérapeutique appropriée n’existe.
Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives
Le tofacitinib peut altérer les défenses immunitaires du patient contre les tumeurs malignes.
Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR
âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire,
une incidence accrue de tumeurs malignes (sauf CCNM), en particulier des cancers du poumon et des
lymphomes, a été observée avec le tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
Des cancers du poumon et des lymphomes ont également été observés chez les patients traités avec
tofacitinib au cours d’autres études cliniques et lors de la période post-commercialisation.
60
D’autres tumeurs malignes ont été observées chez des patients traités avec tofacitinib au cours des
études cliniques et depuis la commercialisation de tofacitinib, incluant sans s’y limiter le cancer du
sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.
Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les patients fumeurs ou anciens fumeurs, et les patients qui
présentent d’autres facteurs de risque de développer une tumeur maligne (par exemple, ayant ou ayant
eu une tumeur maligne, autre qu’un cancer cutané non mélanomateux traité), le tofacitinib ne doit être
utilisé que si aucune alternative thérapeutique appropriée n’existe.
Cancer cutané non mélanomateux
Des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des patients traités avec
tofacitinib. Le risque de CCNM peut être supérieur chez les patients traités avec tofacitinib 10 mg
deux fois par jour que chez les patients traités par 5 mg deux fois par jour. Des examens périodiques
de la peau sont recommandés pour les patients présentant un risque accru de cancer cutané (voir
tableau 7 de la rubrique 4.8).
Pneumopathie interstitielle
Des précautions sont recommandées chez des patients ayant des antécédents d’atteintes pulmonaires
chroniques car ils peuvent être plus à risque d’infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont
certains d’évolution fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec tofacitinib, au cours des
études cliniques sur la PR et lors de la période post-commercialisation, bien que le rôle de l’inhibition
de la voie Janus kinase (JAK) dans ces cas soit inconnu. Il a été démontré que les patients asiatiques
atteints de PR présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle. Des précautions doivent être
prises lors du traitement de ces patients.
Perforations gastro-intestinales
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des études cliniques, bien que le
rôle de l’inhibition de la voie JAK dans ces cas soit inconnu. Tofacitinib doit être utilisé avec
précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de perforation gastro-intestinale (par
ex., patients ayant des antécédents de diverticulite, patients prenant des corticostéroïdes et/ou des anti-
inflammatoires non stéroïdiens de façon concomitante). Les patients présentant des signes et
symptômes abdominaux
de novo
doivent être rapidement examinés afin de pouvoir identifier
rapidement une éventuelle perforation gastro-intestinale.
Fractures
Des fractures ont été observées chez des patients traités par tofacitinib.
Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus
de fractures, tels que les patients âgés, les femmes et les patients utilisant des corticostéroïdes, quelles
que soient l’indication et la posologie.
Enzymes hépatiques
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue d’élévation des taux d’enzymes
hépatiques chez certains patients (voir rubrique 4.8 tests des enzymes hépatiques). Des précautions
doivent être prises lors de l’initiation du traitement avec tofacitinib chez les patients présentant des
élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) en
particulier en cas d’administration concomitante avec des médicaments potentiellement
hépatotoxiques tels que le MTX. Après l’initiation du traitement, une surveillance régulière des tests
de la fonction hépatique et une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques
sont recommandées afin d’identifier les cas potentiels d’atteinte hépatique induite par le médicament.
61
Si une atteinte hépatique induite par le médicament est suspectée, l’administration de tofacitinib doit
être interrompue jusqu’à ce que ce diagnostic soit écarté.
Hypersensibilité
Dans le cadre de l’expérience accumulée en post-commercialisation, des cas d’hypersensibilité
associée à l’administration de tofacitinib ont été rapportés. L’angioœdème et l’urticaire comptaient
parmi les réactions allergiques ; des réactions graves sont survenues. En cas de réaction allergique
grave ou anaphylactique, l’administration de tofacitinib doit être immédiatement interrompue.
Paramètres biologiques
Lymphocytes
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de lymphopénie par rapport au
placebo. Des numérations lymphocytaires inférieures à 750 cellules/mm
3
ont été associées à une
incidence accrue d’infections graves. Il n’est pas recommandé d’initier ou de poursuivre le traitement
avec tofacitinib chez les patients présentant une numération lymphocytaire confirmée inférieure à
750 cellules/mm
3
. La numération lymphocytaire doit être surveillée au début du traitement et tous les
3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées
en fonction de la numération lymphocytaire, voir rubrique 4.2.
Neutrophiles
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de
2 000 cellules/mm
3
) par rapport au placebo. Il n’est pas recommandé d’initier le traitement avec
tofacitinib chez les patients présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm
3
. La NAN doit être
surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la
suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de
la NAN, voir rubrique 4.2.
Hémoglobine
Le traitement avec tofacitinib a été associé à des diminutions des taux d’hémoglobine. Il n’est pas
recommandé d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients présentant un taux d’hémoglobine
inférieur à 9 g/dL. L’hémoglobine doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de
traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de
traitement recommandées en fonction du taux d’hémoglobine, voir rubrique 4.2.
Surveillance des lipides
Le traitement avec tofacitinib a été associé à des élévations des paramètres lipidiques, incluant le
cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des
lipoprotéines de haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un
délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines après l’initiation du
traitement avec tofacitinib. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations
cliniques relatives à la prise en charge de l’hyperlipidémie. Les augmentations des taux de cholestérol
total et de LDL-cholestérol associées au traitement avec tofacitinib sont susceptibles d’être ramenées
aux niveaux préthérapeutiques grâce à un traitement par statines.
Vaccinations
Avant d’initier le traitement avec tofacitinib, il est recommandé que tous les patients aient leurs
vaccinations à jour conformément au calendrier vaccinal en vigueur. Il est recommandé de ne pas
administrer de vaccins vivants en association avec tofacitinib. La décision d’utiliser des vaccins
vivants avant le traitement avec tofacitinib doit tenir compte de l’immunosuppression préexistante du
patient.
La vaccination prophylactique contre le zona doit être envisagée conformément aux recommandations
vaccinales. Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de PR de longue date
ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond par DMARDs biologiques. Si un vaccin
62
vivant contre le zona est administré, il ne doit être administré qu’aux patients ayant des antécédents
connus de varicelle ou à ceux qui sont séropositifs vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV). Si
l’antécédent de varicelle est considéré comme douteux ou peu fiable, il est recommandé d’effectuer
des analyses sanguines à la recherche d’anticorps contre le VZV.
La vaccination avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence
4 semaines, avant l’initiation du traitement avec tofacitinib ou en accord avec les recommandations
vaccinales en vigueur concernant les immunomodulateurs. Aucune donnée n’est disponible sur la
transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités avec
tofacitinib.
Occlusion gastro-intestinale avec une formulation à libération prolongée indéformable
L’administration de tofacitinib, comprimés à libération prolongée doit être effectuée avec prudence
chez les patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal sévère (pathologique ou iatrogène)
préexistant. De rares cas de symptômes obstructifs ont été rapportés chez des patients présentant des
sténoses connues en association avec l’ingestion d’autres médicaments utilisant une formulation à
libération prolongée indéformable.
Teneur en excipients
Tofacitinib, comprimés à libération prolongée contient du sorbitol. L’effet additif des produits
administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol
(ou de fructose) doit être pris en compte.
La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d’autres
médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Potentiel d’effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique (PK) de tofacitinib
Tofacitinib étant métabolisé par le CYP3A4, une interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs du
CYP3A4 est possible. L’exposition au tofacitinib est augmentée lorsqu’il est co-administré avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole) ou lorsque l’administration d’un ou plusieurs
médicaments de façon concomitante entraîne une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu’une
inhibition puissante du CYP2C19 (par ex. fluconazole) (voir rubrique 4.2).
L’exposition au tofacitinib est diminuée lorsqu’il est co-administré avec des inducteurs puissants du
CYP (par ex., rifampicine). Il est peu probable que les inhibiteurs du CYP2C19 seul ou la P-
glycoprotéine altèrent de manière significative la PK de tofacitinib.
La co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4), le fluconazole (inhibiteur
modéré du CYP3A4 et puissant du CYP2C19), le tacrolimus (inhibiteur léger du CYP3A4) et la
ciclosporine (inhibiteur modéré du CYP3A4) a induit une augmentation de l’aire sous la courbe
(AUC) de tofacitinib, tandis que la rifampicine (inducteur puissant du CYP) a induit une diminution de
l’AUC de tofacitinib. La co-administration de tofacitinib avec de puissants inducteurs du CYP (par
ex., rifampicine) peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique (voir figure 1). La
co-administration de puissants inducteurs du CYP3A4 avec tofacitinib n’est pas recommandée. La co-
administration avec du kétoconazole et du fluconazole a induit une augmentation de la C
max
de
tofacitinib tandis que le tacrolimus, la ciclosporine et la rifampicine ont induit une diminution de la
C
max
de tofacitinib. Chez les patients atteints de PR, l’administration concomitante de MTX 15–25 mg
une fois par semaine n’a pas eu d’effet sur la PK du tofacitinib (voir Figure 1).
63
Figure 1.
Effet d’autres médicaments sur la PK de tofacitinib
PK
Ratio et 90% CI
Recommandation
Médicament
co-administré
Inhibiteur du CYP3A
Kétoconazole
AUC
C
max
La dose de tofacitinib doit être réduite
a
Inhibiteur du CYP3A et du CYP2C19
AUC
Fluconazole
C
max
Inducteur du CYP
Rifampicine
AUC
C
max
AUC
C
max
AUC
C
max
AUC
C
max
La dose de tofacitinib doit être réduite
a
L’efficacité peut être diminuée
Méthotrexate
Pas d’ajustement posologique
Tacrolimus
L’utilisation concomitante de tofacitinib avec
le tacrolimus doit être évitée
L’utilisation concomitante de tofacitinib avec
la ciclosporine doit être évitée
Ciclosporine
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Rapport relatif au groupe de référence
Remarque : le groupe de référence est le tofacitinib en monothérapie.
a
La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg (sous forme de comprimé pelliculé) une fois par jour chez les patients
recevant 11 mg (sous forme de comprimé à libération prolongée) une fois par jour (voir rubrique 4.2).
Potentiel d’effet de tofacitinib sur la PK d’autres médicaments
Chez les volontaires sains de sexe féminin, la co-administration de tofacitinib n’a pas eu d’effet sur la
PK des contraceptifs oraux, du lévonorgestrel et de l’éthinylestradiol.
Chez les patients atteints de PR, la co-administration de tofacitinib avec le MTX 15 – 25 mg une fois
par semaine a induit une diminution de l’AUC et de la C
max
du MTX de 10 % et 13 %, respectivement.
L’ampleur de la diminution de l’exposition au MTX ne justifie pas une modification de la dose de
MTX.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude pertinente et bien contrôlée n’a été menée sur l’utilisation du tofacitinib chez la femme
enceinte. Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin et qu’il affectait la
parturition et le développement péri/post-natal (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant la grossesse est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Il est nécessaire d’informer les femmes en âge de procréer qu’elles devront utiliser une méthode de
contraception efficace au cours du traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après
l’administration de la dernière dose.
64
Allaitement
Il n’est pas connu si tofacitinib est excrété dans le lait maternel humain. Un risque chez l’enfant allaité
ne peut être exclu. Le tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes (voir rubrique 5.3). Par
mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant l’allaitement est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Fertilité
Aucune étude officielle concernant l’impact éventuel sur la fertilité humaine n’a été menée. Le
tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles mais pas de rats mâles (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tofacitinib n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Polyarthrite rhumatoïde
Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir rubrique 4.4). Dans
l’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les infections graves les
plus fréquemment rapportées au cours du traitement avec tofacitinib étaient les suivantes : pneumonie
(1,7 %), zona (0,6 %), infections des voies urinaires (0,4 %), cellulite (0,4 %), diverticulite (0,3 %) et
appendicite (0,2 %). Les infections opportunistes suivantes ont été rapportées chez des patients traités
avec tofacitinib : TB et autres infections mycobactériennes, cryptococcose, histoplasmose, candidose
œsophagienne, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus, infections au virus BK et
listériose. Chez certains patients, l’infection se présentait sous forme disséminée plutôt que localisée.
D’autres infections graves qui n’ont pas été rapportées au cours des études cliniques pourraient
également survenir (par ex., coccidioïdomycose).
Au cours des études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou MTX, les évènements
indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 3 premiers mois étaient les suivants :
céphalées (3,9 %), infections des voies respiratoires supérieures, (3,8 %), infection virale des voies
aériennes supérieures (3,3 %), diarrhée (2,9 %), nausées (2,7 %) et hypertension (2,2 %).
Dans les essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de patients arrêtant
le traitement en raison d’un événement indésirable lors des 3 premiers mois était de 3,8 % pour les
patients sous tofacitinib. Les infections les plus fréquentes, entraînant une interruption du traitement au
cours des 3 premiers mois dans les études cliniques contrôlées, étaient le zona (0,19 %) et la
pneumonie (0,15 %).
Rhumatisme psoriasique
Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de RP actif traités avec tofacitinib
était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.
Spondylarthrite ankylosante
Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de SA active traités avec
tofacitinib était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec
tofacitinib.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous proviennent des études cliniques menées chez
des patients atteints de PR, de RP, de SA et de RCH et sont présentés par classe de systèmes d’organes
65
(SOC) et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au
sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité.
Tableau 7 : Effets indésirables
Classe de
système
d’organes
Fréquent
≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000,
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000,
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Indéterminée
(impossible à
estimer sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
infestations
Pneumonie
Grippe
Zona
Infection des
voies urinaires
Sinusite
Bronchite
Rhinopharyngite
Pharyngite
Tuberculose
Diverticulite
Pyélonéphrite
Cellulite
Herpès simplex
Gastro-entérite
virale
Infection virale
Septicémie
Sepsis urinaire
TB disséminée
Bactériémie
Pneumonie à
Pneumocystis
jirovecii
Pneumonie à
pneumocoque
Pneumonie
bactérienne
Infection à
cytomégalovirus
Arthrite
bactérienne
Tuberculose du
système
nerveux central
Méningite à
cryptocoque
Fasciite
nécrosante
Encéphalite
Bactériémie à
staphylocoque
Infection à
complexe
Mycobacterium
avium
Infection
mycobacté-
rienne atypique
Tumeurs
bénignes,
malignes et
non précisées
(incl kystes et
polypes)
Affections
hématologique
s et du système
lymphatique
Affections du
système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Affections
psychiatriques
Affections du
système
nerveux
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Cancer du poumon
Cancer cutané non
mélanomateux
Lymphome
Lymphopénie
Anémie
Leucopénie
Neutropénie
Hypersensibilité*
Angioœdème*
Urticaire*
Dyslipidémie
Hyperlipidémie
Déshydratation
Insomnie
Céphalées
Paresthésies
Infarctus du
myocarde
Maladie
thromboembolique
veineuse**
Dyspnée
Congestion des
sinus
Hypertension
Toux
66
Classe de
système
d’organes
Fréquent
≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000,
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000,
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Indéterminée
(impossible à
estimer sur la
base des
données
disponibles)
Affections
gastro-
intestinales
Douleurs
abdominales
Vomissements
Diarrhée
Nausées
Gastrite
Dyspepsie
Stéatose hépatique
Enzymes
hépatiques
augmentées
Transaminases
augmentées
Gamma-glutamyl
transférase
augmentée
Érythème
Prurit
Tuméfaction
articulaire
Tendinite
Fièvre
Fatigue
Exploration
fonctionnelle
hépatique
anormale
Affections
hépatobiliaires
Affections de
la peau et du
tissu sous-
cutané
Affections
musculo-
squelettiques
et systémiques
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d’administratio
n
Investigations
Éruption cutanée
Arthralgie
Douleur
musculo-
squelettique
Œdème
périphérique
Créatine
phosphokinase
sanguine
augmentée
Lésions,
intoxications
et
complications
liées aux
interventions
Créatinine sanguine
augmentée
Cholestérol sanguin
augmenté
Lipoprotéines de
faible densité
(LDL) augmentées
Prise de poids
Entorse d’un
ligament
Claquage de muscle
* Données issues des notifications spontanées
** La maladie thromboembolique veineuse comprend l’embolie pulmonaire (EP) et la thrombose veineuse profonde (TVP).
Description de certains effets indésirables
Maladie thromboembolique veineuse
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d’une vaste étude post-autorisation randomisée d’évaluation de la sécurité chez des patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire (CV) supplémentaire, une incidence accrue et dose-dépendante de MTEV a été
observée chez les patients traités par tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF. La majorité
67
de ces événements ont été graves et certains ont entraîné le décès. Dans une analyse de sécurité
intermédiaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,54 (0,32 –
0,87), de 0,27 (0,12 – 0,52) et de 0,09 (0,02 – 0,26) événements pour 100 patient-années.
Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour l’EP a été respectivement de
5,96 (1,75 – 20,33) et de 2,99 (0,81 – 11,06) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).
Dans une analyse de sous-groupe de patients présentant des facteurs de risque de MTEV dans
l’analyse intermédiaire susmentionnée de l’étude, le risque d’EP était encore plus élevé.
Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le HR pour l’EP a été de 9,14 (2,11 – 39,56) pour le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 3,92 (0,83 – 18,48) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour.
Spondylarthrite ankylosante
Au cours des études cliniques contrôlées randomisées combinées de phase 2 et de phase 3, aucun
événement de MTEV n’a été observé chez les 420 patients (233 patients-années d’observation)
recevant du tofacitinib jusqu’à 48 semaines.
Infections
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les
groupes recevant tofacitinib en monothérapie, comprimés pelliculés, 5 mg deux fois par jour
(616 patients au total) et 10 mg deux fois par jour (642 patients au total) étaient de 16,2 %
(100 patients) et 17,9 % (115 patients), respectivement, contre 18,9 % (23 patients) dans le groupe
placebo (122 patients au total). Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3 menées chez des
patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD, les taux d’infections sur 0 – 3 mois
dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD (973 patients au total) et tofacitinib
10 mg deux fois par jour plus DMARD (969 patients au total) étaient de 21,3 % (207 patients) et
21,8 % (211 patients), respectivement, contre 18,4 % (103 patients) dans le groupe placebo plus
DMARD (559 patients au total).
Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires
supérieures et les rhinopharyngites (3,7 % et 3,2 %, respectivement).
Le taux d’incidence globale des infections sous tofacitinib dans la population d’étude de tolérance à
long terme sur l’ensemble de la population exposée (au total 4 867 patients) était de 46,1 patients avec
des événements pour 100 patient-années (43,8 et 47,2 patients avec des événements pour les groupes
5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement). Pour les patients en monothérapie (1 750 patients
au total), les taux étaient de 48,9 et 41,9 patients avec des événements pour 100 patient-années pour
les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Pour les patients recevant un traitement
de fond concomitant par DMARD (3 117 patients au total), les taux étaient de 41,0 et 50,3 patients
avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour,
respectivement.
Spondylarthrite ankylosante
Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, pendant la période contrôlée contre
placebo allant jusqu’à 16 semaines, la fréquence des infections dans le groupe tofacitinib 5 mg
deux fois par jour (185 patients) était de 27,6 % et la fréquence dans le groupe placebo (187 patients)
était de 23,0 %. Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les
316 patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu’à
48 semaines, la fréquence des infections était de 35,1 %.
68
Infections graves
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours des études cliniques contrôlées de 6 mois et de 24 mois, le taux d’infections graves dans le
groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour en monothérapie était de 1,7 patient avec des événements
pour 100 patient-années. Dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour en monothérapie, le taux
était de 1,6 patient avec des événements pour 100 patient-années, le taux était de 0 événement pour
100 patient-années pour le groupe placebo, et le taux était de 1,9 patient avec des événements pour
100 patient-années pour le groupe MTX.
Au cours des études de 6 mois, 12 mois et 24 mois, les taux d’infections graves dans les groupes
tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD
étaient de 3,6 et 3,4 patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement, contre
1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe placebo plus DMARD.
Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les taux
globaux d’infections graves étaient de 2,4 et 3,0 patients avec des événements pour 100 patient-années
pour les groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Les infections graves les
plus fréquentes comprenaient la pneumonie, le zona, l’infection des voies urinaires, la cellulite, la
gastro-entérite et la diverticulite. Des cas d’infections opportunistes ont été rapportés (voir
rubrique 4.4).
Spondylarthrite ankylosante
Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients traités avec
le tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une durée maximale de 48 semaines, une infection grave
(méningite aseptique) a été observée, ce qui représente un taux de 0,43 patient présentant des
événements pour 100 patients-années.
Infections graves chez les personnes âgées
Sur les 4 271 patients inclus dans les études I à VI sur la PR (voir rubrique 5.1), un total de
608 patients atteints de PR étaient âgés de 65 ans et plus, dont 85 patients âgés de 75 ans et plus. La
fréquence des infections graves parmi les patients âgés de 65 ans et plus traités par tofacitinib était
supérieure à celle observée chez les patients âgés de moins de 65 ans (4,8 pour 100 patient-années
versus
2,4 pour 100 patient-années, respectivement).
Compte tenu de l’incidence plus élevée d’infections chez la population âgée en général, des
précautions doivent être prises lors du traitement des personnes âgées (voir rubrique 4.4).
Infections graves au cours d’une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation
Les données d’une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation ayant évalué le tofacitinib
chez des patients atteints de PR provenant d’un registre (US Corrona) ont révélé qu’un taux
d’incidence numériquement plus élevé d’infections graves a été observé pour le comprimé à libération
prolongée de 11 mg administré une fois par jour par rapport au comprimé pelliculé de 5 mg administré
deux fois par jour. Les taux d’incidence bruts (IC à 95 %) (c’est-à-dire non ajustés en fonction de l’âge
ou du sexe) depuis la disponibilité de chaque formulation à 12 mois après l’instauration du traitement
ont été de 3,45 (1,93 ; 5,69) et de 2,78 (1,74 ; 4,21) et à 36 mois de 4,71 (3,08 ; 6,91) et de 2,79 (2,01 ;
3,77) patients avec des événements pour 100 patients-années dans le groupe des comprimés à
libération prolongée de 11 mg administrés une fois par jour et des comprimés pelliculés de 5 mg
administrés deux fois par jour, respectivement. Le rapport de risque non ajusté a été de 1,30 (IC à
95 % : 0,67 ; 2,50) à 12 mois et de 1,93 (IC à 95 % : 1,15 ; 3,24) à 36 mois pour la dose de 11 mg une
fois par jour en comprimés à libération prolongée par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour en
comprimés pelliculés. Les données reposent sur un petit nombre de patients avec des événements
observés présentant des intervalles de confiance relativement larges et une durée de suivi limitée.
Réactivation virale
69
Les patients traités avec tofacitinib japonais ou coréens, les patients atteints de PR de longue date
ayant précédemment reçu au moins deux DMARDs biologiques, les patients présentant une NAL
inférieure à 1 000 cellules/mm
3
, ou les patients traités par 10 mg deux fois par jour pourraient
présenter un risque accru de zona (voir rubrique 4.4).
Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des cas de zona a été observée chez les patients
traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les taux d’incidence (IC à 95 %) du zona
pour les traitements par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et
par les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 3,75 (3,22 ; 4,34), 3,94 (3,38 ; 4,57) et 1,18
(0,90 ; 1,52) patients avec événements pour 100 patient-années.
Analyses biologiques
Lymphocytes
Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAL en dessous de
500 cellules/mm
3
ont été rapportées chez 0,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et
750 cellules/mm
3
chez 1,9 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux
fois par jour et 10 mg deux fois par jour.
Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, des baisses confirmées de la NAL en
dessous de 500 cellules/mm
3
ont été rapportées chez 1,3 % des patients et des baisses de la NAL entre
500 et 750 cellules/mm
3
chez 8,4 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg
deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.
Des taux confirmés de NAL inférieurs à 750 cellules/mm
3
ont été associés à une incidence accrue
d’infections graves (voir rubrique 4.4).
Neutrophiles
Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAN en dessous de
1 000 cellules/mm
3
ont été rapportées chez 0,08 % des patients pour toutes les doses confondues de
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour. Aucune baisse confirmée de la NAN en
dessous de 500 cellules/mm
3
n’a été observée parmi les groupes de traitement. Aucune relation claire
n’a été établie entre la neutropénie et l’apparition d’infections graves.
Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, le profil et l’incidence de baisses
confirmées de la NAN sont restés cohérents avec ceux observés dans les études cliniques contrôlées
(voir rubrique 4.4).
Plaquettes
Les patients des études cliniques contrôlées de phase 3 (PR, RP, SA) devaient avoir une numération
plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm
3
pour être éligibles au recrutement, par conséquent, aucune
information n’est disponible pour les patients ayant une numération
plaquettaire < 100 000 cellules/mm
3
avant le début du traitement par tofacitinib.
Tests des enzymes hépatiques
Des hausses confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale
(3 x LSN) ont été observées de façon peu fréquente chez les patients atteints de PR. Chez ces patients
présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du traitement, comme une
diminution de la dose du DMARD concomitant, l’interruption de l’administration de tofacitinib ou la
diminution de la dose de tofacitinib, a entraîné une baisse ou une normalisation des enzymes
hépatiques.
Au cours de la période contrôlée de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 3 mois),
(Etude I, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez
1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients prenant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour,
70
respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées
chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par
jour, respectivement.
Au cours de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 24 mois) (Etude VI, voir rubrique 5.1),
des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 7,1 %, 3,0 % et 3,0 % des
patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette
étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 3,3 %, 1,6 % et 1,5 %
des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.
Au cours de la période contrôlée des études de phase 3 sur la PR chez des patients recevant un
traitement de fond concomitant par DMARDs (0 – 3 mois) (Etude II–V, voir rubrique 5.1), des
élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,9 %, 1,24 % et 1,14 % des
patients recevant le placebo, le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Au cours
de ces études, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,72 %, 0,5 %
et 0,31 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour,
respectivement.
Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, en monothérapie, des élévations de l’ALAT
supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,1 %, 1,4 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et
10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été
observées chez < 1,0 % des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois
par jour.
Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, avec un traitement de fond concomitant par
DMARD, des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,8 % et 1,6 % des
patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de
l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez < 1,0 % des patients dans chacun des deux
groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.
Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, des élévations de l’ALAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été
observées chez 6,01 %, 6,54 % et 3,77 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib
deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF. Des élévations de
l’ASAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 3,21 %, 4,57 % et 2,38 % des patients
traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par
jour et des inhibiteurs du TNF.
Lipides
Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol,
triglycérides) ont d’abord été observées 1 mois après l’initiation du traitement avec le tofacitinib au
cours des études cliniques contrôlées en double aveugle portant sur la PR. Ces élévations ont été
observées à un mois et sont restées stables par la suite.
Les variations des paramètres lipidiques observées entre l’inclusion et la fin de l’étude (6 – 24 mois)
au cours des études cliniques contrôlées portant sur la PR, sont présentées ci-dessous :
71
Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 15 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par
jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de
16 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 19 % dans le bras tofacitinib
10 mg deux fois par jour à 24 mois.
Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 17 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par
jour et de 18 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de
19 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib
10 mg deux fois par jour à 24 mois.
À l’arrêt du traitement avec tofacitinib, les taux de lipides sont revenus aux valeurs initiales.
Les rapports LDL-cholestérol/HDL-cholestérol et les rapports apolipoprotéine B (ApoB)/ApoA1
moyens étaient globalement stables chez les patients traités avec tofacitinib.
Dans une études clinique contrôlée sur la PR, les élévations du LDL-cholestérol et de l’ApoB sont
revenues aux niveaux préthérapeutiques en réponse à un traitement par statines.
Dans les populations d’étude de tolérance à long terme sur la PR, les élévations des paramètres
lipidiques sont restées cohérentes avec celles observées dans les essais cliniques contrôlés.
Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, les modifications des paramètres lipidiques entre le début de l’étude
et 24 mois après sont résumées ci-dessous :
Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 13,80 %, 17,04 % et 5,50 % chez les patients traités
par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par un
inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement
de 12,71 %, 18,14 % et 3,64 %,
Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 11,71 %, 13,63 % et 2,82 % chez les patients traités
par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par inhibiteur
du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement de
11,58 %, 13,54 % et 1,42 %.
Infarctus du myocarde
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des infarctus du myocarde non
fatals pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les
inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,37 (0,22 – 0,57), de 0,33 (0,19 – 0,53) et de 0,16
(0,07 – 0,31) événements pour 100 patients-années. Quelques infarctus du myocarde fatals ont été
rapportés avec des taux similaires chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux
inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins 1 500 patients
pendant 3 ans.
Tumeurs malignes (sauf CCNM)
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de
risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des cancers du poumon pour
le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF
étaient respectivement de 0,23 (0,12 – 0,40), de 0,32 (0,18 – 0,51) et de 0,13 (0,05 – 0,26) événements
pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins
1 500 patients pendant 3 ans.
72
Les taux d’incidence (IC à 95 %) des lymphomes pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,07 (0,02 –
0,18), de 0,11 (0,04 – 0,24) et de 0,02 (0,00 – 0,10) événements pour 100 patients-années (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter l’apparition de signes
et symptômes d’effets indésirables. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de
tofacitinib. Le traitement doit être symptomatique et de support.
Les données pharmacocinétiques indiquent que jusqu’à une dose unique de 100 mg administrée à des
volontaires sains, plus de 95 % de la dose administrée serait éliminée dans les 24 heures.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs, Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :
L04AA29
Mécanisme d’action
Tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais
enzymatiques, le tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la
TyK2. En revanche, tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du
génome humain. Dans les cellules humaines, tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par
les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité
fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L’inhibition des
JAK1 et JAK3 par tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et
des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et
inflammatoire.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints de PR, le traitement avec tofacitinib s’étendant jusqu’à 6 mois a été associé à
des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK :
Natural Killer)
CD16/56+ dans
la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines
après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines
suivant l’arrêt du traitement. Le traitement avec tofacitinib a été associé à des augmentations dose-
dépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T
et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et
variables.
Après un traitement à long terme (traitement avec tofacitinib d’une durée médiane d’environ 5 ans),
les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 %
respectivement, par rapport à l’inclusion. Contrairement à la diminution observée après
l’administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une
augmentation médiane de 73 % par rapport à l’inclusion. Après le traitement à long terme avec
73
tofacitinib, la numération des lymphocytes B CD19+ n’a présenté aucune augmentation ultérieure.
Toutes ces sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à l’arrêt
temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves ou opportunistes ou le zona et les
numérations des sous-populations de lymphocytes n’a été identifiée (voir rubrique 4.2 pour la
surveillance de la numération absolue des lymphocytes).
Chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib sur une période de 6 mois, les variations des
taux sériques totaux d’IgG, IgM et IgA étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles
observées sous placebo, témoignant d’une absence de suppression de la réponse humorale systémique.
Après le traitement avec tofacitinib chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de
CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations
de la CRP observées avec le traitement avec tofacitinib ne disparaissent pas totalement dans les
2 semaines suivant l’arrêt du traitement, témoignant d’une activité pharmacodynamique prolongée par
rapport à la demi-vie.
Études sur les vaccins
Au cours d’une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant tofacitinib
10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était
similaire dans les deux groupes : tofacitinib (57 %) et placebo (62 %). En ce qui concerne le vaccin
antipneumococcique polysaccharidique, le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les
patients traités avec tofacitinib et MTX ; 62 % chez ceux traités avec tofacitinib en monothérapie ;
62 % chez ceux traités par MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant un placebo. La
signification clinique de ces observations n’est pas connue. Néanmoins, des résultats similaires ont été
obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le vaccin antipneumococcique
polysaccharidique chez des patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour à long terme.
Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond
concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre le virus de l’herpès 2 à
3 semaines avant l’initiation d’un traitement de 12 semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour
ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées
à la fois chez les patients traités avec tofacitinib et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les
réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un
patient n’ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l’inclusion a présenté
une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement
avec tofacitinib a été arrêté et le patient s’est rétabli suite à l’administration d’un médicament antiviral
aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste,
quoique retardée, au vaccin (voir rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité et la tolérance des comprimés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 6 études
multicentriques, randomisées, contrôlées en double aveugle chez des patients âgés de plus de 18 ans
atteints d’une PR active diagnostiquée selon les critères de l’American
College of Rheumatology
(ACR). Le Tableau 8 fournit des informations concernant le schéma des études et les caractéristiques
de la population.
Tableau 8 : Etudes cliniques de phase 3 portant sur le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par
jour chez des patients atteints de PR
Études
Population
Étude I
Étude II
(ORAL
(ORAL
Solo)
Sync)
DMARD- DMARD-IR
IR
Étude III
Étude IV
(ORAL
(ORAL
Standard)
Scan)
MTX-IR
MTX-IR
Étude V
(ORAL
Step)
TNFi-IR
Étude VI
Étude VII
(ORAL
(ORAL
Start)
Strategy)
Patients naïfs MTX-IR
de MTX
a
74
Études
Témoin
Étude I
Étude II
(ORAL
(ORAL
Solo)
Sync)
Placebo
Placebo
DMARDcs
Étude III
Étude IV
(ORAL
(ORAL
Standard)
Scan)
Placebo
Placebo
MTX
MTX
Étude V
(ORAL
Step)
Placebo
MTX
Étude VI
(ORAL
Start)
MTX
Étude VII
(ORAL
Strategy)
Traitement de Aucun
b
fond
Principales
Monothér Divers
caractéristique apie
DMARDcs
s
Nombre de
patients traités
Durée totale
de l’étude
Co-critères
principaux
d’évaluation
de l’efficacité
c
610
6 mois
Mois 3 :
ACR20
Score
HAQ-DI
DAS28-
4(VS)
< 2,6
792
1 an
Mois 6 :
ACR20
DAS28-4(VS)
< 2,6
Mois 3 :
Score HAQ-
DI
Témoin
Radiographi TNFi-IR
actif (ADA) e
717
1 an
Mois 6 :
ACR20
DAS28-
4(VS) < 2,6
Mois 3 :
Score HAQ-
DI
797
2 ans
Mois 6 :
ACR20
STSm
DAS28-
4(VS) < 2,6
Mois 3 :
Score HAQ-
DI
399
6 mois
MTX,
ADA
b
Aucun
3 groupes parallèles :
Tofacitinib en
monothérapie
Tofacitinib+MTX
ADA+MTX
Monothérapie Tofacitinib avec et sans
, comparateur MTX comparé à ADA
actif (MTX), avec MTX
radiographie
956
1 146
2 ans
1 an
Mois 6 :
ACR50
Mois 3 :
Mois 6 :
ACR20
STSm
Score HAQ- ACR70
DI
DAS28-
4(VS) < 2,6
Durée
Mois 3
Mois 6 (les sujets sous placebo ayant
Mois 3
NA
NA
minimale sous
présenté une amélioration < 20 % du
placebo avant
nombre d’articulations gonflées et
le recours au
douloureuses sont passés au tofacitinib à
tofacitinib
3 mois)
5 mg ou 10 mg
deux fois par
jour
a.
≤ 3 doses hebdomadaires (naïfs de MTX).
b.
Les antipaludiques étaient autorisés.
c.
Les co-critères principaux d’évaluation étaient les suivants : variation moyenne du STSm par rapport à l’inclusion ;
pourcentage de sujets obtenant des réponses ACR20 ou ACR70 ; variation moyenne du score HAQ-DI par rapport à
l’inclusion ; pourcentage de sujets atteignant un DAS28-4(VS) < 2,6 (rémission).
STSm = Score total de Sharp modifié, ACR20(70) = amélioration ≥ 20 % du score ACR (American
College of
Rheumatology)
(≥ 70 %), DAS28 = score d’activité de la maladie sur 28 articulations, VS = vitesse de sédimentation, HAQ-
DI = Indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle, IR : (inadequate
responder)
patients ayant présenté une réponse
inadéquate au traitement, DMARD = (Disease-Modifying
Antirheumatic Drug)
traitement de fond antirhumatismal,
csDMARD = DMARD synthétique conventionnel, TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale, NA = non applicable
ADA = adalimumab, MTX = méthotrexate.
Réponse clinique
Réponse ACR
Les pourcentages de patients traités par tofacitinib obtenant des réponses ACR20, ACR50 et ACR70
au cours des études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL
Start et ORAL Strategy sont présentés dans le tableau 9. Dans toutes les études, les patients traités soit
par 5 mg soit par 10 mg de tofacitinib deux fois par jour ont présenté des taux de réponse ACR20,
ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à 3 et 6 mois en comparaison aux patients sous placebo
(ou
versus
MTX dans l’étude ORAL Start).
Au cours de l’étude ORAL Strategy, les réponses au tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX étaient
numériquement similaires à celles de l’adalimumab 40 mg + MTX et les deux étaient numériquement
plus élevées que celles du tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
L’effet thérapeutique était similaire chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de
l’âge, du sexe, de l’origine ethnique ou de l’état de la maladie. Le délai d’apparition de la réponse était
rapide (dès la 2
e
semaine dans les études ORAL Solo, ORAL Sync et ORAL Step) et l’amplitude de la
75
réponse a continué à augmenter au cours du traitement. Tout comme pour la réponse ACR globale
observée chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour, une amélioration
constante a été observée pour chacun des composants de la réponse ACR par rapport à l’inclusion,
notamment : nombre d’articulations gonflées et douloureuses ; évaluation globale par le patient et par
le médecin ; indices d’invalidité ; évaluation de la douleur et CRP en comparaison avec les patients
recevant le placebo plus MTX ou d’autres DMARDs dans toutes les études.
Tableau 9 : Proportion (%) de patients ayant une réponse ACR
ORAL Solo : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
Placebo
fois par jour en
deux fois par jour en
Critère
Temps
N = 122
monothérapie
monothérapie
N = 241
N = 243
Mois 3
26
60***
65***
ACR20
Mois 6
NA
69
71
Mois 3
12
31***
37***
ACR50
Mois 6
NA
42
47
Mois 3
6
15*
20***
ACR70
Mois 6
NA
22
29
ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
Placebo + DMARDs
fois par jour +
deux fois par jour +
Critère
Temps
DMARDs
DMARDs
N = 158
N = 312
N = 315
Mois 3
27
56***
63***
ACR20
Mois 6
31
53***
57***
Mois 12
NA
51
56
Mois 3
10
27***
33***
ACR50
Mois 6
13
34***
36***
Mois 12
NA
33
42
Mois 3
2
8**
14***
ACR70
Mois 6
3
13***
16***
Mois 12
NA
19
25
ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Adalimumab 40 mg
Tofacitinib deux fois
Critère
Temps
Placebo
toutes les 2 semaines
par jour + MTX
+ MTX
5 mg
10 mg
N = 105
N = 198 N = 197
N = 199
Mois 3
26
59***
57***
56***
ACR20
Mois 6
28
51***
51***
46**
Mois 12
NA
48
49
48
Mois 3
7
33***
27***
24***
ACR50
Mois 6
12
36***
34***
27**
Mois 12
NA
36
36
33
Mois 3
2
12**
15***
9*
ACR70
Mois 6
2
19***
21***
9*
Mois 12
NA
22
23
17
ORAL Scan : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
deux fois par jour
deux fois par jour
Critère
Temps
N = 156
+ MTX
+ MTX
N = 316
N = 309
Mois 3
27
55***
66***
ACR20
Mois 6
25
50***
62***
Mois 12
NA
47
55
76
Mois 24
NA
40
50
Mois 3
8
28***
36***
Mois 6
8
32***
44***
ACR50
Mois 12
NA
32
39
Mois 24
NA
28
40
Mois 3
3
10**
17***
Mois 6
1
14***
22***
ACR70
Mois 12
NA
18
27
Mois 24
NA
17
26
ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
fois par jour
deux fois par jour
Critère
Temps
N = 132
+ MTX
+ MTX
N = 133
N = 134
Mois 3
24
41*
48***
ACR20
Mois 6
NA
51
54
Mois 3
8
26***
28***
ACR50
Mois 6
NA
37
30
Mois 3
2
14***
10*
ACR70
Mois 6
NA
16
16
ORAL Start : patients naïfs de MTX
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
MTX
fois par jour en
deux fois par jour
Critère
Temps
N = 184
monothérapie
en monothérapie
N = 370
N = 394
Mois 3
52
69***
77***
Mois 6
51
71***
75***
ACR20
Mois 12
51
67**
71***
Mois 24
42
63***
64***
Mois 3
20
40***
49***
Mois 6
27
46***
56***
ACR50
Mois 12
33
49**
55***
Mois 24
28
48***
49***
Mois 3
5
20***
26***
Mois 6
12
25***
37***
ACR70
Mois 12
15
28**
38***
Mois 24
15
34***
37***
ORAL Strategy : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 5 mg
deux fois par
Adalimumab
deux fois par
Critère
Temps
jour
+ MTX
jour
+ MTX
N = 386
N = 384
N = 376
Mois 3
62,50
70,48ǂ
69,17
ACR20
Mois 6
62,84
73,14ǂ
70,98
Mois 12
61,72
70,21ǂ
67,62
Mois 3
31,51
40,96ǂ
37,31
ACR 50
Mois 6
38,28
46,01ǂ
43,78
Mois 12
39,31
47,61ǂ
45,85
Mois 3
13,54
19,41ǂ
14,51
ACR70
Mois 6
18,23
25,00ǂ
20,73
Mois 12
21,09
28,99ǂ
25,91
77
*p < 0,05
**p < 0,001
***p < 0,0001
versus
placebo (versus MTX pour ORAL Start)
ǂp < 0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX
versus
tofacitinib 5 mg pour ORAL Strategy (valeurs de p normales sans ajustement
pour comparaisons multiples)
N = nombre de sujets analysés ; ACR20/50/70 = amélioration ≥ 20, 50, 70 % du score ACR
(American College of
Rheumatology)
; NA = non applicable; MTX = méthotrexate.
Réponse DAS28-4(VS)
Les patients inclus dans les études de phase III ont présenté un score d’activité de la maladie (DAS28-
4[VS]) moyen de 6,1 – 6,7 à l’inclusion. Des réductions significatives du DAS28-4(VS) par rapport à
l’inclusion (amélioration moyenne) de 1,8 – 2,0 et 1,9 – 2,2 ont été observées chez les patients traités
avec tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement, en comparaison avec les patients
recevant un placebo (0,7 – 1,1) à 3 mois. La proportion de patients atteignant une rémission clinique
DAS28 (DAS28-4[VS] < 2,6) dans les études ORAL Step, ORAL Sync et ORAL Standard est
présentée dans le Tableau 10.
Tableau 10 :
6 mois
Nombre (%) de sujets atteignant une rémission DAS28-4(VS) < 2,6 à 3 et
Temps d’évaluation
N
%
ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
Tofacitinib 5 mg deux fois par jour +
Mois 3
133
6
MTX
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour +
Mois 3
134
8*
MTX
Placebo + MTX
Mois 3
132
2
ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
Tofacitinib 5 mg deux fois par jour
Mois 6
312
8*
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour
Mois 6
315
11***
Placebo
Mois 6
158
3
ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Tofacitinib 5 mg deux fois par jour +
Mois 6
198
6*
MTX
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour +
Mois 6
197
11***
MTX
Adalimumab 40 mg SC toutes les deux
Mois 6
199
6*
semaines + MTX
Placebo + MTX
Mois 6
105
1
*p <0,05 ; ***p<0,0001
versus
placebo ; SC = voie sous cutanée ; N = nombre de sujets analysés ; DAS28 = score d’activité
de la maladie sur 28 articulations ; VS = vitesse de sédimentation.
Réponse radiographique
Dans les études ORAL Scan et ORAL Start, l’inhibition de la progression des lésions structurales a été
évaluée par radiographie et exprimée comme la variation moyenne par rapport à l’inclusion du STSm
et de ses composants, le score d’érosion et le score de pincement de l’interligne articulaire (PIA), à 6
et 12 mois.
Dans l’étude ORAL Scan, tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus un traitement de fond par MTX a
entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par
rapport au placebo plus MTX à 6 et 12 mois. Administré à une dose de 5 mg deux fois par jour, le
tofacitinib plus MTX présentait des effets similaires sur la progression moyenne des lésions
structurales (non statistiquement significatifs). Les analyses des scores d’érosion et de PIA étaient
cohérentes avec les résultats globaux.
78
Dans le groupe placebo plus MTX, 78 % des patients ne présentaient pas de progression
radiographique à 6 mois (variation du STSm inférieure ou égale à 0,5), contre 89 % et 87 % des
patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg (plus MTX) deux fois par jour respectivement (résultats
tous deux significatifs
versus
placebo plus MTX).
Dans l’étude ORAL Start, le tofacitinib en monothérapie a entraîné une inhibition significativement
plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au MTX, à 6 et 12 mois, comme
illustré dans le Tableau 11, inhibition qui s’est également maintenue à 24 mois. Les analyses des
scores d’érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.
Dans le groupe MTX, 70 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois,
contre 83 % et 90 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour
respectivement, résultats tous deux significatifs
versus
MTX.
Tableau 11 :
Progression radiographique à 6 et 12 mois
ORAL Scan : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Placebo +
Tofacitinib
Tofacitinib
Tofacitinib
Tofacitinib
MTX
5 mg deux fois
5 mg deux fois par
10 mg deux
10 mg deux fois par
par jour + MTX
jour + MTX
fois par jour +
jour + MTX
N = 139
N = 277
Différence
MTX
Différence moyenne
a
Moyenne
Moyenne (ET)
moyenne par
N = 290
par rapport au
a
(ET)
rapport au
Moyenne
placebo
b
placebo
b
(IC)
(ET)
a
(IC)
STSm
c
Valeur
initiale
Mois 6
Mois 12
33 (42)
0,5 (2,0)
1,0 (3,9)
MTX
N = 168
Moyenne
(ET)
a
-
37 (54)
-0,3 (-0,7 ; 0,0)
0,1 (2,0)
-0,6 (-1,3 ; 0,0)
0,1 (2,9)
ORAL Start: patients naïfs de MTX
Tofacitinib
Tofacitinib
Tofacitinib
5 mg deux fois
5 mg deux fois par
10 mg deux
par jour N = 344
jour
fois par jour
a
Moyenne (ET)
Différence
N = 368
moyenne par
Moyenne
d
rapport au MTX
(ET)
a
(IC)
20 (41)
0,2 (2,3)
0,4 (3,0)
-
-0,7 (-1,0 ; -0,3)
-0,9 (-1,4 ; -0,4)
19 (39)
0,0 (1,2)
0,0 (1,5)
31 (48)
0,1 (1,7)
0,3 (3,0)
-
-0,4 (-0,8 ; 0,0)
-0,9 (-1,5 ; -0,2)
Tofacitinib
10 mg deux fois par
jour
Différence moyenne
par rapport au
MTX
d
(IC)
STSm
c
Valeur
initiale
Mois 6
Mois 12
a
ET
b
16 (29)
0,9 (2,7)
1,3 (3,7)
-
-0,8 (-1,2 ; -0,4)
-1,3 (-1,8 ; -0,8)
= Ecart Type
Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins placebo (IC à 95 % = intervalle de confiance à
95 %)
c
Les données à 6 mois et 12 mois représentent l’évolution moyenne par rapport à l’inclusion
d
Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins MTX (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)
Réponse de la fonction physique et résultats liés à la santé
Tofacitinib, administré seul ou en association avec du MTX, a démontré des améliorations de la
fonction physique, comme l’indique le score HAQ-DI. Les patients traités par tofacitinib 5 mg ou
10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus
importante par rapport à l’inclusion et en comparaison avec le placebo à 3 mois (études ORAL Solo,
ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Step) et à 6 mois (études ORAL Sync et ORAL Standard).
Les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de
la fonction physique significativement plus importante en comparaison avec le placebo dès la 2
e
semaine dans les études ORAL Solo et ORAL Sync. Les variations du score HAQ-DI par rapport à
l’inclusion au cours des études ORAL Standard, ORAL Step et ORAL Sync sont présentées dans le
Tableau 12.
79
Tableau 12 :
Variation moyenne des moindres carrés (MC) du score HAQ-DI à 3 mois par
rapport à l’inclusion
Placebo + MTX
Tofacitinib
Tofacitinib
Adalimumab
5 mg deux fois par jour
10 mg deux fois par
40 mg une semaine
+ MTX
jour
sur deux
+ MTX
+ MTX
ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
N = 96
N = 185
N = 183
N = 188
-0,24
-0,54***
-0,61***
-0,50***
ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
N = 118
N = 117
N = 125
NA
-0,18
-0,43***
-0,46***
NA
Placebo +
Tofacitinib
Tofacitinib
DMARD(s)
5 mg deux fois par jour +
10 mg deux fois par
DMARD(s)
jour + DMARD(s)
ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
N = 147
N = 292
N = 292
NA
-0,21
-0,46***
-0,56***
NA
***
p < 0,0001 ; tofacitinib
versus
placebo + MTX ; MC = moindres carrés ; N = nombre de patients ; NA = non
applicable ; score HAQ-DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire d’état de santé SF-36 (Short
Form Health Survey-36).
Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg
ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration significativement plus importante par
rapport à l’inclusion du score SF-36 sur l’ensemble des 8 domaines ainsi qu’au niveau des scores des
composantes physiques (PCS :
Physical Component Summary)
et des composantes mentales (MCS :
Mental Component Summary)
à 3 mois dans les études ORAL Solo, ORAL Scan et ORAL Step. Dans
l’étude ORAL Scan, les améliorations moyennes du SF-36 se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez
les patients traités avec tofacitinib.
L’amélioration de la fatigue a été évaluée à l’aide de l’indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue
FACIT-F (Functional
Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue)
à 3 mois, dans l’ensemble des
études. Dans l’ensemble des 5 études, comparés aux patients sous placebo, les patients traités par
tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus
importantes de leur niveau de fatigue par rapport à l’inclusion. Dans les études ORAL Standard et
ORAL Scan, les améliorations moyennes du FACIT-F se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les
patients traités avec tofacitinib.
Une amélioration du sommeil a été évaluée à l’aide des indices I et II des troubles du sommeil du
questionnaire MOS-Sleep (Medical
Outcomes Study Sleep)
à 3 mois dans l’ensemble des études. Dans
les études ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Scan, comparés aux patients sous placebo, les
patients ayant reçu de tofacitinib 5 ou 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations
significativement plus importantes sur les deux échelles par rapport à l’inclusion. Dans les études
ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes des deux échelles se sont maintenues
jusqu’à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.
Maintien des réponses cliniques
Le maintien de l’effet thérapeutique a été évalué par les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 au
cours d’études d’une durée s’étendant jusqu’à deux ans. Les variations du score HAQ-DI moyen et du
DAS28-4(VS) se sont maintenues dans les deux groupes de traitement avec tofacitinib jusqu’à la fin
des études.
Les preuves d’un maintien de l’efficacité du tofacitinib sur une durée allant jusqu’à 5 ans sont
également apportées à partir de données issues d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la
sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de
80
risque cardiovasculaire supplémentaire, ainsi que d’études en ouvert de suivi à long terme jusqu’à
8 ans clôturées.
Données de sécurité contrôlées à long terme
L’étude ORAL Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362) post-autorisation
randomisée contre comparateur actif évaluant la sécurité chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire
supplémentaire (facteurs de risque CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d’hypertension,
diabète sucré, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie
incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt
cardiaque, angor instable, syndrome coronarien aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée
à une PR, par ex., nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies chroniques, manifestations
pulmonaires). Les patients devaient recevoir une dose stable de méthotrexate au moment de leur
admission à l’étude ; un ajustement posologique était autorisé pendant l’étude.
Les patients ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg
deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du TNF (l’inhibiteur du
TNF était l’étanercept 50 mg une fois par semaine ou l’adalimumab 40 mg une semaine sur deux). Les
co-critères d’évaluation principaux étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements
cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM) avérés ; l’incidence cumulée et l’évaluation statistique
des critères d’évaluation ont été soumises à l’insu. Il s’agissait d’une étude dont la puissance était
événement-dépendantes qui nécessitait également le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le
traitement à l’étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été interrompu et les patients sont passés à
5 mg deux fois par jour en raison d’un signal d’événements thromboemboliques veineux (TEV) dose-
dépendant. Pour les patients du bras de traitement par tofacitinib à une dose de 10 mg deux fois par
jour, les données collectées avant et après le changement posologique ont été analysées dans leur
groupe de traitement randomisé initial.
L’étude n’a pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des doses
combinées de tofacitinib avec l’inhibiteur du TNF, étant donné que la limite supérieure de l’IC à 95 %
pour le HR était supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les ECIM avérés et les
tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).
Les résultats finaux sont fournis ci-dessous pour les ECIM, l’infarctus du myocarde, les tumeurs
malignes (sauf CCNM), le cancer du poumon et le lymphome pour chaque bras de traitement
randomisé. Les résultats de l’analyse de sécurité intermédiaire (2019) sont fournis pour les MTEV, les
infections graves et la mortalité.
ECIM (dont infarctus du myocarde)
Une augmentation des infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les patients traités avec
tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.
Tableau 13 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les ECIM et les infarctus du myocarde
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg Tous les
Inhibiteur du
a
b
deux fois par jour deux fois par jour tofacitinib
TNF (TNFi)
c
ECIM
TI (IC à 95 %) pour
0,91 (0,67 ; 1,21)
1,05 (0,78 ; 1,38)
0,98 (0,79 ; 1,19) 0,73 (0,52 ; 1,01)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
1,24 (0,81 ; 1,91)
1,43 (0,94 ; 2,18)
1,33 (0,91 ; 1,94)
TNFi
IM fatal
c
TI (IC à 95 %) pour
0,00 (0,00 ; 0,07)
0,06 (0,01 ; 0,18)
0,03 (0,01 ; 0,09) 0,06 (0,01 ; 0,17)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
0,00 (0,00 ; Inf)
1,03 (0,21 ; 5,11)
0,50 (0,10 ; 2,49)
81
Tofacitinib 5 mg
deux fois par jour
TNFi
IM non fatal
c
TI (IC à 95 %) pour
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
TNFi
a
Le
Tofacitinib 10 mg
deux fois par jour
a
0,33 (0,19 ; 0,53)
2,08 (0,89 ; 4,86)
Tous les
tofacitinib
b
0,35 (0,24 ; 0,48)
2,20 (1,02 ; 4,75)
Inhibiteur du
TNF (TNFi)
0,16 (0,07 ; 0,31)
0,37 (0,22 ; 0,57)
2,32 (1,02 ; 5,30)
groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude.
b
Association de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
c
Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son arrêt.
Abréviations : ECIM = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du myocarde, TNF = facteur de nécrose
tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, Inf = infini
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement d’un IM (mortel ou non mortel) ont été
identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans, homme,
tabagisme actif ou ancien, antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du
myocarde, coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Tumeurs malignes
Une augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du poumon et des
lymphomes, a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur
du TNF.
Tableau 14 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les tumeurs malignes (sauf CCNM)
a
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg Tous les
Inhibiteur du
b
c
deux fois par jour deux fois par jour tofacitinib
TNF (TNFi)
Tumeurs malignes (sauf CCNM)
TI (IC à 95 %) pour
1,13 (0,87 ; 1,45)
1,13 (0,86 ; 1,45)
1,13 (0,94 ; 1,35) 0,77 (0,55 ; 1,04)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
1,47 (1,00 ; 2,18)
1,48 (1,00 ; 2,19)
1,48 (1,04 ; 2,09)
TNFi
Cancer du poumon
TI (IC à 95 %) pour
0,23 (0,12 ; 0,40)
0,32 (0,18 ; 0,51)
0,28 (0,19 ; 0,39) 0,13 (0,05 ; 0,26)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
1,84 (0,74 ; 4,62)
2,50 (1,04 ; 6,02)
2,17 (0,95 ; 4,93)
TNFi
Lymphome
TI (IC à 95 %) pour
0,07 (0,02 ; 0,18)
0,11 (0,04 ; 0,24)
0,09 (0,04 ; 0,17) 0,02 (0,00 ; 0,10)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
3,99 (0,45 ; 35,70)
6,24 (0,75 ; 51,86)
5,09 (0,65 ;
TNFi
39,78)
a
Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou après l’arrêt du traitement jusqu’à la fin de l’étude.
Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude.
c
Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
Abréviations : CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard
ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années
b
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont été
identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans et
tabagisme actif ou ancien (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Dans une analyse intermédiaire de l’étude A3921133, une incidence accrue et dose-dépendante de
MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF
82
(voir rubrique 4.8). La majorité de ces événements ont été graves et certains cas d’EP ont entraîné le
décès. Les taux d’incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF ont été respectivement de 0,54 (0,32 –
0,87), de 0,27 (0,12 – 0,52) et de 0,09 (0,02 – 0,26) patient avec événements pour 100 patients-
années. Comparé aux inhibiteurs du TNF, le HR pour l’EP a été de 5,96 (1,75 – 20,33) avec le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 2,99 (0,81 – 11,06) avec le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour. Les taux d’incidence (IC à 95 %) de TVP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF ont été respectivement de 0,38 (0,20 –
0,67), de 0,30 (0,14 – 0,55) et de 0,18 (0,07 – 0,39) patient avec évènements pour 100 patients-
années. Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le HR de la TVP a été de 2,13 (0,80 – 5,69) avec le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 1,66 (0,60 – 4,57) avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Mortalité
Dans une analyse intermédiaire de l’étude A3921133, une augmentation de la mortalité dans les
28 jours suivant le dernier traitement a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport
aux inhibiteurs du TNF. Les taux d’incidence (IC à 95 %) ont été de 0,89 (0,59 – 1,29) pour le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour, de 0,57 (0,34 – 0,89) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et
de 0,27 (0,12 – 0,51) pour les inhibiteurs du TNF ; avec un HR (IC à 95 %) de 3,28 (1,55 – 6,95) pour
le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 2,11 (0,96 – 4,67) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour, comparativement aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a été principalement due à des
événements cardiovasculaires, des infections et des tumeurs malignes.
En ce qui concerne la mortalité cardiovasculaire dans les 28 jours suivant le dernier traitement, les
taux d’incidence (IC à 95 %) pour 100 patients-années ont été de 0,45 (0,24 – 0,75) pour le tofacitinib
10 mg deux fois par jour, de 0,24 (0,10 – 0,47) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 0,21
(0,08 – 0,43) pour les inhibiteurs du TNF ; avec un risque relatif (RR) (IC à 95 %) de 2,12 (0,80 –
6,20) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 1,14 (0,36 – 3,70) pour le tofacitinib 5 mg
deux fois par jour, comparativement aux inhibiteurs du TNF.
Pour les infections mortelles survenues dans les 28 jours suivant le dernier traitement, les taux
d’incidence pour 100 patients-années (IC à 95 %) ont été respectivement de 0,22 (0,09 – 0,46), de 0,18
(0,07 – 0,39) et de 0,06 (0,01 – 0,22) pour le tofacitinib 10 mg et 5 mg deux fois par jour, et les
inhibiteurs du TNF ; avec un risque relatif (RR) (IC à 95 %) de 3,70 (0,71 – 36,5) pour le tofacitinib
10 mg deux fois par jour et de 3,00 (0,54 – 30,4) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour,
comparativement aux inhibiteurs du TNF.
Infections graves
Dans une analyse intermédiaire, pour les infections graves non mortelles, les taux d’incidence (IC à
95 %) pour 100 patients-années ont été respectivement de 3,51 (2,93 – 4,16), de 3,35 (2,78 – 4,01) et
de 2,79 (2,28 – 3,39) pour le tofacitinib 10 mg et 5 mg deux fois par jour, et les inhibiteurs du TNF. Le
risque d’infections graves (mortelles et non mortelles) était encore plus élevé chez les patients âgés de
plus de 65 ans, comparativement aux patients plus jeunes de l’étude A3921133.
Rhumatisme psoriasique
L
’
efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 2 études
de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients
adultes atteints de RP actif (
≥
3 articulations gonflées et
≥
3 articulations douloureuses). Les patients
devaient présenter un psoriasis en plaques actif lors de la visite de sélection. Pour les deux études, les
principaux critères d
’
évaluation étaient le taux de réponse ACR20 et la variation du score HAQ-DI à
3 mois par rapport à l
’
inclusion.
L
’
étude PsA-I (OPAL BROADEN) a évalué 422 patients ayant précédemment présenté une réponse
inadéquate (en raison d
’
un manque d
’
efficacité ou d
’
une intolérance) à un csDMARD (MTX pour
92,7 % des patients) ; 32,7 % des patients de cette étude avaient précédemment présenté une réponse
inadéquate à > 1 csDMARD ou à 1 csDMARD et un DMARD synthétique ciblé (tsDMARD). Au
cours de l
’
étude OPAL BROADEN, un traitement antérieur par inhibiteur du TNF n
’
était pas autorisé.
83
Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 83,9 % des patients ont reçu
du MTX, 9,5 % de la sulfasalazine et 5,7 % du léflunomide. La durée médiane du RP était de 3,8 ans.
À l
’
inclusion, 79,9 % et 56,2 % des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une
dactylite. Les patients randomisés pour recevoir le tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou
10 mg deux fois par jour pendant 12 mois. À 3 mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo
sont passés, tout en respectant l’aveugle, soit au tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit au tofacitinib
10 mg deux fois par jour et ont été traités jusqu
’
au 12
e
mois. Les patients randomisés pour recevoir
l
’
adalimumab (bras contrôle actif) ont reçu 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines pendant
12 mois.
L
’
étude PsA-II (OPAL BEYOND) a évalué 394 patients ayant arrêté un inhibiteur du TNF en raison
d
’
un manque d
’
efficacité ou d
’
une intolérance ; 36,0 % avaient précédemment présenté une réponse
inadéquate à > 1 DMARD biologique. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon
concomitante ; 71,6 % des patients ont reçu du MTX, 15,7 % des patients de la sulfasalazine et 8,6 %
des patients du léflunomide. La durée médiane du RP était de 7,5 ans. À l
’
inclusion, 80,7 % et 49,2 %
des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour
recevoir le tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 6 mois. À
3 mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo sont passés, tout en respectant l’aveugle, soit
au tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit au tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traités
jusqu
’
au 6
e
mois.
Signes et symptômes
À 3 mois, le traitement avec tofacitinib a entraîné des améliorations significatives de certains signes et
symptômes du RP, telles que déterminées par les critères de réponse ACR20 par rapport au placebo.
Les résultats d
’
efficacité pour les critères d'évaluation importants sont présentés dans le tableau 15.
Tableau 15 : Proportion (%) de patients atteints de RP ayant obtenu une réponse clinique et
variation moyenne par rapport à l
’
inclusion au cours des études OPAL
BROADEN et OPAL BEYOND
DMARD synthétique conventionnel
TNFi
a
Patients ayant présenté une réponse inadéquate
Patients ayant présenté une
(naïfs de TNFi)
réponse inadéquate
b
OPAL BROADEN
OPAL BEYOND
c
Groupe de Placebo Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg Placebo Tofacitinib 5 mg
traitement
deux fois par
SC q2S
deux fois par
jour
jour
N
105
107
106
131
131
ACR20
3 mois
33 %
50 %
d,*
52 %
*
24 %
50 %
d,***
6 mois
NA
59 %
64 %
NA
60 %
12 mois
NA
68 %
60 %
-
-
ACR50
3 mois
10 %
28 %
e,**
33 %
***
15 %
30 %
e,*
6 mois
NA
38 %
42 %
NA
38 %
12 mois
NA
45 %
41 %
-
-
ACR70
3 mois
5%
17 %
e,*
19 %
*
10 %
17 %
6 mois
NA
18 %
30 %
NA
21 %
12 mois
NA
23 %
29 %
-
-
∆
LEI
f
3 mois
-0,4
-0,8
-1,1
*
-0,5
-1,3
*
6 mois
NA
-1,3
-1,3
NA
-1,5
12 mois
NA
-1,7
-1,6
-
-
f
∆
DSS
3 mois
-2,0
-3,5
-4,0
-1,9
-5,2
*
6 mois
NA
-5,2
-5,4
NA
-6,0
84
Groupe de
traitement
12 mois
PASI75
g
3 mois
6 mois
12 mois
*
DMARD synthétique conventionnel
Patients ayant présenté une réponse inadéquate
a
(naïfs de TNFi)
OPAL BROADEN
Placebo Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg
deux fois par
SC q2S
jour
NA
-7,4
-6,1
15 %
NA
NA
43 %
d,***
46 %
56 %
39 %
**
55 %
56 %
TNFi
Patients ayant présenté une
réponse inadéquate
b
OPAL BEYOND
c
Placebo Tofacitinib 5 mg
deux fois par
jour
-
-
14 %
NA
-
21 %
34 %
-
Valeur de p nominale ≤ 0,05 ;
**
valeur de p nominale < 0,001 ;
***
valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif
versus
placebo au Mois 3.
Abréviations : SC = surface corporelle ; ∆LEI = variation de l’indice de Leeds pour l’enthésite (Leeds
Enthesitis Index)
par
rapport à l’inclusion ; ∆DSS = variation du score de sévérité de la dactylite (Dactylitis
Severity Score)
par rapport à
l’inclusion ; ACR20/50/70 = amélioration ≥ 20 %, 50 %, 70 % du score ACR (American
College of Rheumatology)
;
csDMARD = DMARD synthétique conventionnel ; N = nombre de patients randomisés et traités ; NA = non applicable,
étant donné que les données relatives au traitement par placebo ne sont pas disponibles au-delà du 3
e
mois en raison du
passage au traitement avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour ; SC q2s = par voie
sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; PASI = indice d’étendue et de
gravité du psoriasis (Psoriasis
Area and Severity index)
; PASI75 = amélioration ≥ 75 % du PASI.
a
Réponse inadéquate à au moins 1 csDMARD en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance.
b
Réponse inadéquate à au moins 1 TNFi en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance.
c
La durée de l’étude OPAL BEYOND a été de 6 mois.
d
Atteinte d’une significativité statistique globale de p ≤ 0,05 conformément à la procédure de test « step-down »
prédéfinie.
e
Atteinte d’une significativité statistique au sein de la famille ACR (ACR50 et ACR70) de p ≤ 0,05 conformément à la
procédure de test « step-down » prédéfinie.
f
Pour les patients dont le score initial était > 0.
g
Pour les patients dont la SC initiale était ≥ 3 % et le PASI > 0.
À 3 mois, les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, qu
’
ils soient naïfs d
’
inhibiteurs du
TNF ou répondeurs inadéquats aux inhibiteurs du TNF, ont tous présenté des taux de réponse ACR20
significativement plus élevés que ceux du groupe placebo. L
’
analyse de l
’
âge, du sexe, de l’origine
ethnique, de l
’
activité de la maladie à l
’
inclusion et du sous-type de RP n
’
a pas permis d
’
identifier de
différences en termes de réponse au traitement avec tofacitinib. Le nombre de patients atteints
d
’
arthrite mutilante ou d
’
atteinte axiale était trop faible pour établir une évaluation pertinente. Des taux
de réponse ACR20 statistiquement significatifs ont été observés avec le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour dans les deux études dès la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) par rapport au placebo.
Au cours de l
’
étude OPAL BROADEN, 26,2 %, 25,5 % et 6,7 % des patients recevant le tofacitinib
5 mg deux fois par jour, l
’
adalimumab et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d
’
activité
minimale de la maladie (MDA) (différence de 19,5 % entre le traitement par tofacitinib 5 mg deux fois
par jour et le placebo [IC à 95 % : 9,9 ; 29,1]) à 3 mois. Au cours de l
’
étude OPAL BEYOND, 22,9 %
et 14,5 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo, respectivement, ont
atteint le seuil d’MDA. Néanmoins, le tofacitinib 5 mg deux fois par jour n
’
a pas atteint le seuil de
significativité statistique nominale (différence de 8,4 % entre le traitement et le placebo [IC à 95 % : -
1,0 ; 17,8] à 3 mois).
Réponse radiographique
Au cours de l
’
étude OPAL BROADEN, la progression des lésions articulaires structurelles a été
évaluée par radiographie à l
’
aide du score total de Sharp modifié selon van der Heijde (mTSS) et la
proportion de patients présentant une progression radiographique (augmentation du mTSS de plus de
0,5 par rapport à l
’
inclusion) a été évaluée à 12 mois. À 12 mois, 96 % et 98 % des patients recevant le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 40 mg d’adalimumab par voie sous-cutanée toutes les
2 semaines, respectivement, n’ont pas présenté de progression radiographique (augmentation du mTSS
inférieure ou égale à 0,5 par rapport à l’inclusion).
85
Fonction physique et qualité de vie associée à l’état de santé
Une amélioration de la fonction physique a été mesurée selon l’HAQ-DI. Les patients recevant le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante (p ≤ 0,05) de la
fonction physique initiale, par rapport au placebo, à 3 mois (voir tableau 16).
Tableau 16 : Variation du score HAQ-DI par rapport à l
’
inclusion dans les études OPAL
BROADEN et OPAL BEYOND sur le RP
Variation moyenne des moindres carrés du score HAQ-DI par rapport à
l
’
inclusion
DMARD synthétique conventionnel
TNFi
a
Patients ayant présenté une réponse inadéquate
Patients ayant présenté
(naïfs de TNFi)
une réponse inadéquate
b
OPAL BROADEN
OPAL BEYOND
Groupe de
Placebo Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg Placebo Tofacitinib 5 mg
traitement
deux fois par
SC q2S
deux fois par
jour
jour
N
104
107
106
131
129
3 mois
-0,18
-0,35
c,*
-0,38
*
-0,14
-0,39
c,***
6 mois
NA
-0,45
-0,43
NA
-0,44
12 mois
NA
-0,54
-0,45
NA
NA
*
Valeur de p nominale ≤ 0,05 ;
***
valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif
versus
placebo au Mois 3.
Abréviations : DMARD = (Disease
Modifying Antirheumatic Drug)
traitement de fond antirhumatismal ; HAQ-DI = indice
d’évaluation de la capacité fonctionnelle ; N = nombre total de patients dans l’analyse statistique ; SC q2s = par voie sous-
cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale.
a
Réponse inadéquate à au moins un DMARD synthétique conventionnel (csDMARD) en raison d’un manque d’efficacité
et/ou d’une intolérance.
b
Réponse inadéquate à au moins un inhibiteur du TNF (TNFi) en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance.
c
Atteinte d’une significativité statistique globale de p ≤ 0,05 conformément à la procédure de test « step-down » prédéfinie.
À 3 mois, les taux de répondeurs HAQ-DI (réponse définie comme une diminution
≥
0,35 par rapport
à l
’
inclusion) au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND ont été de 53 % et 50 %,
respectivement, chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, de 31 % et 28 %,
respectivement, chez les patients recevant le placebo, et de 53 % chez les patients recevant 40 mg
d
’
adalimumab par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines (étude OPAL BROADEN
uniquement).
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l
’
aide du questionnaire d
’
état de santé SF-36v2 (Short
Form Health Survey-36v2)
; la fatigue a été évaluée à l’aide de l’indice d’évaluation fonctionnelle de
la fatigue FACIT-F (Functional
Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue).
Comparés aux
patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une
amélioration plus importante par rapport à l
’
inclusion du score SF-36v2 pour la fonction physique, du
score SF-36v2 pour la composante physique, et des scores du FACIT-F, à 3 mois, au cours des
études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale
≤
0,05). Les améliorations par
rapport à l
’
inclusion des scores SF-36v2 et du FACIT-F se sont maintenues jusqu
’
au 6
e
mois (OPAL
BROADEN et OPAL BEYOND) et jusqu
’
au 12
e
mois (OPAL BROADEN).
Les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus
importante des douleurs arthritiques (telles que mesurées sur une échelle visuelle analogique de 0–
100) par rapport à l
’
inclusion, à la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) et à 3 mois par
rapport au placebo au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p
nominale
≤
0,05).
Spondylarthrite ankylosante
Le programme de développement clinique du tofacitinib visant à évaluer l’efficacité et la sécurité
comprenait un essai de confirmation contrôlé par placebo (étude AS-I). L’étude AS-I était une étude
clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 48 semaines mené
auprès de 269 patients adultes ayant une réponse inadéquate (réponse clinique inadéquate ou
86
intolérance) à au moins 2 AINS. Les patients ont été randomisés et traités par tofacitinib 5 mg
deux fois par jour ou ont reçu un placebo pendant 16 semaines de traitement en aveugle, puis tous sont
passés au tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant 32 semaines supplémentaires. Les patients
présentaient une maladie active, définie à la fois par l’indice d’activité de la spondylarthrite
ankylosante de Bath (BASDAI) et par un score de douleur dorsale (BASDAI question 2) supérieur ou
égal à 4, malgré un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), corticostéroïde ou
DMARD.
Environ 7 % et 21 % des patients ont utilisé de façon concomitante du méthotrexate ou de la
sulfasalazine, respectivement, entre l’inclusion à la Semaine 16. Les patients ont été autorisés à
recevoir une faible dose stable de corticostéroïdes oraux (8,6 % l’ont reçue) et/ou d’AINS (81,8 %
l’ont reçue) de l’inclusion à la Semaine 48. Vingt-deux pour cent des patients ont eu une réponse
inadéquate à 1ou 2 antagonistes du TNF. Le critère d’évaluation principal était d’évaluer la proportion
de patients ayant obtenu une réponse ASAS20 à la Semaine 16.
Réponse clinique
Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations plus
importantes des réponses ASAS20 et ASAS40 que ceux traités par placebo à la Semaine 16
(tableau 17). Les réponses se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients
recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Tableau 17 :
Réponses ASAS20 et ASAS40 à la Semaine 16, étude AS-I
Placebo
(N = 136)
Réponse ASAS20*, %
Réponse ASAS40*, %
* Erreur de type I contrôlée.
**
p
< 0,0001.
29
13
Tofacitinib 5 mg
deux fois par jour
(N = 133)
56
41
Différence par rapport au
placebo
(IC à 95 %)
27 (16, 38)**
28 (18, 38)**
L’efficacité du tofacitinib a été démontrée chez les patients naïfs de bDMARD et chez les patients
avec une réponse inadéquate aux TNFi (TNFi-IR) ou ayant pris des bDMARD (non-IR) (tableau 18).
Tableau 18 :
Réponses ASAS20 et ASAS40 (%) selon l’antécédent thérapeutique à la
Semaine 16, étude AS-I
Antécédents
thérapeutiques
Placebo
N
Critère d’évaluation de l’efficacité
ASAS20
Tofacitinib Différence par
5 mg
rapport au
deux fois
placebo
par jour
(IC à 95 %)
N
102
28
(15, 41)
31
23
(1, 44)
Placebo
N
ASAS40
Tofacitinib
5 mg
deux fois
par jour
N
102
31
Différence
par rapport
au placebo
(IC à 95 %)
31
(19, 43)
19
(2, 37)
Naïf de bDMARD
105
31
105
31
TNFi-IR ou
bDMARD
(non-IR)
ASAS20 = amélioration par rapport à l’inclusion ≥ 20 % et augmentation ≥ 1 unité dans au moins 3 domaines sur une échelle
de 0 à 10, et aucune aggravation de ≥ 20 % et ≥ 1 unité dans le domaine restant ; ASAS40 = amélioration par rapport à
l’inclusion ≥ 40 % et ≥ 2 unités dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10 et aucune aggravation dans le domaine
restant ; bDMARD = (biologic Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal biologique ;
IC = intervalle de confiance ; non-IR = réponse non inadéquate ; TNFi-IR = réponse inadéquate aux inhibiteurs du facteur de
nécrose tumorale.
Les améliorations des composantes de la réponse ASAS et des autres mesures de l’activité de la
maladie étaient plus élevées chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour que chez
ceux recevant le placebo à la Semaine 16, comme le montre le tableau 19. Les améliorations se sont
maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois
par jour.
87
Tableau 19 :
Composantes de l’ASAS et autres mesures de l’activité de la maladie à la
Semaine 16, étude AS-I
Placebo
(N = 136)
Inclusion
(moyenne)
Semaine 16
(variation de
la MMC par
rapport à
l’inclusion)
Tofacitinib 5 mg deux fois par
jour
(N = 133)
Inclusion
Semaine 16
(moyenne)
(variation de
la MMC par
rapport à
l’inclusion)
Différence par
rapport au
placebo
(IC à 95 %)
Composantes de
l’ASAS
Évaluation
globale de
l’activité de la
maladie par le
patient (0-10)
a,
*
Douleur
rachidienne
totale (0-10)
a,
*
BASFI
(0-10)
b,
*
Inflammation
(0-10)
c,
*
Score BASDAI
d
BASMI
e,
*
hsCRP
f,
* (mg/dL)
ASDAScrp
g,
*
7,0
-0,9
6,9
-2,5
-1,6
(-2,07 ; -1,05)**
6,9
5,9
6,8
6,5
4,4
1,8
3,9
-1,0
-0,8
-1,0
-1,1
-0,1
-0,1
-0,4
6,9
5,8
6,6
6,4
4,5
1,6
3,8
-2,6
-2,0
-2,7
-2,6
-0,6
-1,1
-1,4
-1,6
(-2,10 ; -1,14)**
-1,2
(-1,66 ; -0,80)**
-1,7
(-2,18 ; -1,25)**
-1,4
(-1,88 ; -1,00)**
-0,5
(-0,67 ; -0,37)**
-1,0
(-1,20 ; -0,72)**
-1,0
(-1,16 ; -0,79)**
* erreur de type I contrôlée.
**
p
< 0,0001.
a
Mesuré sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = non active ou aucune douleur et 10 = très active ou douleur la plus
sévère.
b
Indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath mesuré sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = facile
et 10 = impossible.
c
L’inflammation est la moyenne de deux auto-évaluations de la raideur rapportées par le patient dans le BASDAI.
d
Score total de l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath.
e
Indice de métrologie de la spondylarthrite ankylosante de Bath.
f
Protéine C réactive à haute sensibilité.
g
Score d’activité de la spondylarthrite ankylosante avec protéine C réactive.
MMC = moyenne des moindres carrés
Autres résultats liés à la santé
Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations depuis
l’inclusion, plus importantes sur la qualité de vie pour la spondylarthrite ankylosante (ASQoL) (-4,0 vs
-2,0) et du score total de l’évaluation fonctionnelle des traitements de la maladie chronique (FACIT-F)
(6,5 vs 3,1) par rapport aux patients traités par placebo à la semaine 16 (p < 0,001). Les patients traités
par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations systématiquement plus
importantes par rapport à l’inclusion dans le domaine des scores des composantes physiques (PCS :
Physical Component Summary)
du questionnaire d’état de santé SF-36 version 2 (Short
Form Health
Survey
-36v2) que les patients sous placebo à la Semaine 16.
Population pédiatrique
88
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec le tofacitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les
indications arthrite juvénile idiopathique et rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Après l’administration orale de tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée, les
concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 4 heures et la demi-vie est d’environ
6 heures. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 48 heures avec une
accumulation négligeable après une administration quotidienne. L’AUC et la C
max
à l’état d’équilibre
de tofacitinib pour le tofacitinib 11 mg, comprimé à libération prolongée administré une fois par jour
sont équivalentes à celles du tofacitinib 5 mg, comprimés pelliculés administré deux fois par jour.
Absorption et distribution
L’administration concomitante de tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée avec un repas
riche en matières grasses n’a entraîné aucune fluctuation de l’AUC alors que la C
max
a été augmentée
de 27 %.
Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L. La liaison de
tofacitinib aux protéines sériques est d’environ 40 %. Tofacitinib se lie de manière prédominante avec
l’albumine et ne semble pas se lier à l’-1 glycoprotéine acide. Le tofacitinib est distribué à parts
égales entre les globules rouges et le plasma.
Biotransformation et élimination
Les mécanismes de clairance de tofacitinib sont à environ 70 % de métabolisme hépatique et 30 %
d’excrétion rénale de la molécule mère. Le métabolisme de tofacitinib est principalement médié par le
CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP2C19. Dans une étude radiomarquée chez l’être
humain, plus de 65 % de la radioactivité totale dans la circulation concernaient la substance active
sous forme inchangée, les 35 % restants étant attribués à 8 métabolites, chacun représentant moins de
8 % de la radioactivité totale. Tous les métabolites ont été observés chez les espèces animales et
devraient avoir une activité 10 fois inférieure à celle de tofacitinib pour l’inhibition des JAK1/3.
Aucune preuve de stéréoconversion n’a été détectée dans les échantillons humains. L’activité
pharmacologique de tofacitinib est attribuée à la molécule mère.
In vitro,
tofacitinib est un substrat du
MDR1, mais n’est pas un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des
OATP1B1/1B3, ou des OCT1/2.
Pharmacocinétique chez les patients
En raison de l’inflammation chronique, l’activité enzymatique des enzymes du CYP est réduite chez
les patients atteints de PR. Chez les patients atteints de PR, la clairance orale de tofacitinib ne varie
pas avec le temps, ce qui indique que le traitement avec tofacitinib ne normalise pas l’activité de
l’enzyme CYP.
L’analyse PK de population chez des patients atteints de PR a indiqué que l’exposition systémique
(AUC) de tofacitinib dans les extrêmes de poids corporel (40 kg, 140 kg) était similaire (à 5 % près) à
celle observée chez un patient pesant 70 kg. Il a été estimé que les patients âgés de 80 ans présentaient
une AUC supérieure de moins de 5 % par rapport à celle des sujets d’âge moyen de 55 ans. Il a été
estimé que les femmes présentaient une AUC inférieure de 7 % par rapport aux hommes. Les données
disponibles ont également démontré qu’il n’existe aucune différence majeure au niveau de l’AUC de
tofacitinib entre les patients blancs, noirs et asiatiques. Une relation quasi linéaire entre le poids
corporel et le volume de distribution a été observée, donnant lieu à des concentrations maximales
(C
max
) plus élevées et des concentrations minimales (C
min
) plus basses chez les patients les plus légers.
Néanmoins, cette différence n’est pas jugée cliniquement pertinente. La variabilité inter-sujets
(coefficient de variation en pourcentage) de l’AUC de tofacitinib est estimée à environ 27 %.
89
Les résultats de l’analyse PK de population chez les patients atteints de RP ou de SA actif était
cohérents avec ceux observés chez les patients atteints de PR.
Insuffisance rénale
Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 50 – 80 mL/min),
modérée (clairance de la créatinine : 30 – 49 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine
< 30 mL/min) ont présenté une AUC supérieure de 37 %, 43 % et 123 %, respectivement, par rapport
aux sujets présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2). Chez les sujets présentant une
insuffisance rénale terminale (IRT), la contribution de la dialyse à la clairance totale du tofacitinib
était relativement faible. Après l’administration d’une dose unique de 10 mg, l’AUC moyenne chez les
sujets présentant une IRT en fonction des concentrations mesurées un jour sans dialyse était supérieure
d’environ 40 % (intervalle de confiance à 90 % : 1,5 – 95 %) par rapport aux sujets présentant une
fonction rénale normale. Dans les études cliniques, le tofacitinib n’a pas été évalué chez les patients
dont la clairance de la créatinine à l’inclusion (estimée par la formule de Cockcroft-Gault) était
inférieure à 40 mL/min (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B
de Child-Pugh) présentaient une AUC 3 % et 65 % plus élevée, respectivement, en comparaison aux
sujets présentant une fonction hépatique normale. Au cours des études cliniques, tofacitinib n’a pas été
évalué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir
rubriques 4.2 et 4.4), ou chez les patients ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou C positif.
Interactions
Le tofacitinib n’est pas un inhibiteur ni un inducteur des CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) et n’est pas un inhibiteur des UGTs (UGT1A1, UGT1A4,
UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Le tofacitinib n’est pas un inhibiteur des MDR1, OATP1B1/1B3,
OCT2, OAT1/3, ou de la MRP à des concentrations cliniques significatives.
Comparaison de la PK des formulations, comprimés à libération prolongée et comprimés pelliculés
Les comprimés à libération prolongée de 11 mg de tofacitinib une fois par jour ont démontré une
équivalence PK (AUC et C
max
) avec les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour.
5.3
Données de sécurité préclinique
Dans les études non cliniques, des effets ont été observés sur les systèmes immunitaire et
hématopoïétique et ont été attribués aux propriétés pharmacologiques de tofacitinib (inhibition des
JAK). Des effets indésirables liés à l’immunosuppression, tels que des infections bactériennes et
virales et des lymphomes, ont été observés à des doses cliniquement pertinentes. Des cas de lymphome
ont été observés chez 3 des 8 singes adultes à des niveaux d’exposition correspondant à 6 ou 3 fois
l’exposition clinique à tofacitinib (AUC de la fraction libre chez l’être humain à une dose de 5 mg ou
10 mg deux fois par jour), et chez 0 des 14 singes juvéniles à des niveaux d’exposition correspondant à
5 ou 2,5 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. L’exposition chez les singes à
la dose maximale sans effet néfaste observable (NOAEL) pour les lymphomes était quasiment 1 ou
0,5 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. D’autres observations à des doses
supérieures à l’exposition chez l’être humain ont inclus des effets sur les systèmes hépatique et gastro-
intestinal.
D’après les résultats issus d’une série de tests de mutations génétiques et d’aberrations
chromosomiques
in vitro
et
in vivo,
tofacitinib ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique.
90
Le potentiel carcinogène de tofacitinib a été évalué dans une étude de carcinogénicité de 6 mois menée
sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée sur des rats. Le
tofacitinib n’était pas cancérigène pour les souris à des niveaux d’exposition correspondant à 38 ou
19 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des tumeurs testiculaires à cellules
interstitielles (de Leydig) bénignes ont été observées chez les rats : les tumeurs à cellules de Leydig
bénignes observées chez le rat ne sont pas associées à un risque de survenue de tumeurs à cellules de
Leydig chez l’être humain. Des hibernomes (tumeurs malignes de tissu adipeux marron) ont été
observés chez des rats femelles à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux à 83 ou 41 fois
l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des thymomes bénins ont été observés chez
des rats femelles à des niveaux d’exposition correspondant à 187 ou 94 fois l’exposition clinique à
5 mg ou 10 mg deux fois par jour.
Il a été démontré que tofacitinib était tératogène chez des rats et des lapins et qu’il induisait des effets
sur la fertilité des rats femelles (baisse du taux de gestation, diminution du nombre de corps jaunes, de
sites d’implantation et de fœtus viables, et augmentation des résorptions précoces), la parturition et le
développement péri/post-natal. Tofacitinib n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, la motilité des
spermatozoïdes ou la concentration spermatique. Tofacitinib était excrété dans le lait des rates
allaitantes à des concentrations environ 2 fois supérieures à celles du sérum, de 1 à 8 heures après
l’administration. Dans les études menées chez des rats et des singes juvéniles, aucun effet lié au
tofacitinib n’a été observé sur le développement osseux des mâles ou des femelles à des expositions
similaires à celles obtenues aux doses autorisées chez l’être humain.
Aucun résultat en lien avec le tofacitinib n’a été observé dans les études sur les animaux juvéniles
indiquant une plus grande sensibilité des populations pédiatriques par rapport aux adultes. Dans
l’étude sur la fertilité des rats juvéniles, aucun signe de toxicité pour le développement, aucun effet sur
la maturation sexuelle, et aucun signe de toxicité pour la reproduction (accouplement et fertilité) n’a
été noté après la maturité sexuelle. Dans les études de 1 mois chez le rat juvénile et de 39 semaines
chez le singe juvénile, des effets liés au tofacitinib sur les paramètres immunitaires et hématologiques
compatibles avec l’inhibition de JAK1/3 et JAK2 ont été observés. Ces effets étaient réversibles et
conformes à ceux également observés chez les animaux adultes à des expositions similaires.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
sorbitol (E420)
hydroxyéthylcellulose
copovidone
stéarate de magnésium
Pelliculage
acétate de cellulose
hydroxypropylcellulose (E463)
hypromellose (E464)
dioxyde de titane (E171)
triacétine
oxyde de fer rouge (E172)
Encre d’impression
gomme laque (E904)
hydroxyde d’ammonium (E527)
propylène glycol (E1520)
91
oxyde de fer noir (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons en PEHD avec 2 gels de silice déshydratant et munis d’un bouchon en polypropylène sécurité
enfant contenant 30 ou 90 comprimés à libération prolongée.
Plaquettes en Aluminium/PVC avec feuille de protection en aluminium contenant 7 comprimés à
libération prolongée. Chaque boîte contient 28 ou 91 comprimés à libération prolongée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/010
EU/1/17/1178/011
EU/1/17/1178/012
EU/1/17/1178/013
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 mars 2017
Date de renouvellement de l’autorisation : 04 mars 2022
92
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
93
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution buvable contient du citrate de tofacitinib, équivalant à 1 mg de tofacitinib.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque mL de solution buvable contient 2,39 mg de propylène glycol.
Chaque mL de solution buvable contient 0,9 mg de benzoate de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution buvable
Solution limpide, incolore.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Tofacitinib est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active
(polyarthrite à facteur rhumatoïde positif [RF+] ou négatif [RF-] et oligoarthrite étendue) et du
rhumatisme psoriasique (RP) juvénile chez les patients âgés de 2 ans et plus, ayant présenté une
réponse inadéquate à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur.
Tofacitinib peut être administré en association au méthotrexate (MTX) ou en monothérapie en cas
d’intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l’expérience du diagnostic et
du traitement des affections pour lesquelles tofacitinib est indiqué.
Posologie
Tofacitinib peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate (MTX).
La dose recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus est basée sur les catégories de poids
suivantes :
94
Tableau 1 : Dose de tofacitinib pour les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire et de RP juvénile âgés de deux ans et plus
Poids corporel
Schéma posologique
(kg)
10 - < 20
3,2 mg (3,2 mL de solution buvable) deux fois par jour
20 - < 40
4 mg (4 mL de solution buvable) deux fois par jour
5 mg (5 mL de solution buvable ou comprimé pelliculé de 5 mg) deux fois par
≥ 40
jour
Les patients pesant ≥ 40 kg traités par la solution buvable de 5 mL de tofacitinib deux fois par jour
peuvent passer au tofactinib 5 mg, comprimés pelliculés deux fois par jour. Les patients pesant
< 40 kg ne peuvent pas passer à une autre formulation que la solution buvable de tofacitinib.
Ajustement posologique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors d’une utilisation en association avec le MTX.
Interruption et arrêt du traitement
Les données disponibles suggèrent qu’une amélioration clinique est observée dans les 18 semaines
suivant l’initiation du traitement par tofacitinib. La poursuite du traitement doit être soigneusement
reconsidérée chez un patient ne présentant aucune amélioration clinique dans ce délai.
Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave jusqu’à
ce que cette dernière soit contrôlée.
L’interruption du traitement peut être nécessaire afin de contrôler les anomalies biologiques dose-
dépendantes, incluant la lymphopénie, la neutropénie, et l’anémie. Comme décrit dans les Tableaux 2,
3 et 4 ci-dessous, les recommandations d’interruption temporaire ou d’arrêt définitif du traitement sont
déterminées selon la sévérité des anomalies biologiques (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients pédiatriques présentant une
numération absolue des lymphocytes (NAL) inférieure à 750 cellules/mm
3
.
Tableau 2 : Faible numération absolue des lymphocytes
Faible numération absolue des lymphocytes (NAL) (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
3
(cellules/mm )
NAL supérieure ou égale à
Le traitement doit être maintenu.
750
NAL 500-750
Pour une réduction persistante dans cette fourchette (2 valeurs
séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le
traitement doit être réduit ou interrompu jusqu'à ce que la NAL soit
supérieure à 750.
Pour les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le
traitement doit être interrompu.
Lorsque la NAL est supérieure à 750, reprendre le traitement
cliniquement approprié.
Si cette valeur biologique est confirmée par un nouveau test dans les 7
jours qui suivent, le traitement doit être arrêté.
NAL inférieure à 500
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients pédiatriques présentant une
numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1 200 cellules/mm
3
.
95
Tableau 3 : Faible numération absolue des neutrophiles
Faible numération absolue des neutrophiles (NAN) (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
3
(cellules/mm )
NAN supérieure à 1 000
Le traitement doit être maintenu.
NAN 500 – 1 000
Pour les réductions persistantes dans cette fourchette (2 valeurs
séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le
traitement doit être réduit ou interrompu jusqu’à ce que la NAN soit
supérieure à 1 000.
Pour les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le
traitement doit être interrompu.
Lorsque la NAN est supérieure à 1 000, reprendre le traitement
cliniquement approprié.
Si cette valeur biologique est confirmée par un nouveau test dans les
7 jours qui suivent, le traitement doit être arrêté.
NAN inférieure à 500
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients pédiatriques présentant un taux
d’hémoglobine inférieur à 10 g/dL.
Tableau 4 : Faible taux d’hémoglobine
Faible taux d’hémoglobine (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
(g/dL)
Diminution inférieure ou
Le traitement doit être maintenu.
égale à 2 g/dL et taux
supérieur ou égal à 9,0 g/dL
Diminution supérieure à
Le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que les valeurs de
2 g/dL ou taux inférieur à
l’hémoglobine se soient normalisées.
8,0 g/dL
(confirmé par un nouveau
test)
Interactions
La dose quotidienne totale de tofacitinib doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg une fois par
jour ou l’équivalent en fonction du poids une fois par jour chez les patients recevant des comprimés
pelliculés de 5 mg ou l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour chez les patients recevant
des inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) P450 3A4 (par ex., le kétoconazole) et chez les
patients recevant un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant une inhibition modérée du
CYP3A4 ainsi qu’une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex., le fluconazole) (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Personnes âgées
La sécurité et l’efficacité de la solution buvable de tofacitinib n’ont pas été établies chez les personnes
âgées.
96
Insuffisance hépatique
Tableau 5 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance hépatique
Catégorie
Classification
Ajustement posologique en cas d’insuffisance
d’insuffisance
hépatique pour la solution buvable
hépatique
Légère
Classe A de Child-
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Pugh
Modérée
Classe B de Child-
La dose doit être réduite à 5 mg ou l’équivalent en
Pugh
fonction du poids une fois par jour quand la dose indiquée
en présence d’une fonction hépatique normale est de 5 mg
ou l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour
(voir rubrique 5.2).
Sévère
Classe C de Child-
Tofacitinib ne doit pas être utilisé chez les patients
Pugh
présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
Tableau 6 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale
Catégorie
Clairance de la
Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale
d’insuffisance
créatinine
pour la solution buvable
rénale
Légère
50-80 mL/min
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Modérée
30-49 mL/min
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Sévère (y
< 30 mL/min
La dose doit être réduite à 5 mg ou l’équivalent en
compris patients
fonction du poids une fois par jour quand la dose indiquée
hémodialysés)
en présence d’une fonction rénale normale est de 5 mg ou
l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour.
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère
doivent rester sous une dose réduite même après une
hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique (enfants âgés de moins de 2 ans)
La sécurité et l’efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
La solution buvable de tofacitinib doit être administrée à l’aide de l’adaptateur de flacon à presser et
de la seringue pour administration orale inclus.
Tofacitinib est administré par voie orale, avec ou sans nourriture.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
Tuberculose (TB) active, infections graves telles qu’une septicémie ou des infections
opportunistes (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
97
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Association avec d’autres traitements
Tofacitinib n’a pas été étudié et son utilisation est déconseillée en association avec les agents
biologiques tels que les antagonistes du TNF, les antagonistes du récepteur de l’interleukine (IL)-1R,
les antagonistes de l’IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les antagonistes de l’IL-17, les
antagonistes de l’IL-12/IL-23, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les
immunosuppresseurs puissants tels que l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le
tacrolimus, en raison de la possibilité d’une augmentation de l’immunosuppression et du risque accru
d’infection.
L’incidence des effets indésirables était plus élevée pour l’association de tofacitinib et MTX par
rapport à tofacitinib en monothérapie dans les études cliniques sur la PR.
L’utilisation de tofacitinib en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 n’a pas été
étudiée dans les études cliniques portant sur tofacitinib.
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Des événements de MTEV graves, y compris d’embolie pulmonaire (EP), dont certains d’issue fatale,
et de thrombose veineuse profonde (TVP), ont été observés chez des patients sous tofacitinib. Au
cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru de MTEV dose-dépendant a été observé avec le
tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Dans une analyse exploratoire post hoc au sein de cette étude, chez les patients présentant des facteurs
de risque connus de MTEV, les occurrences de MTEV ultérieures ont été observées plus fréquemment
chez les patients traités par tofacitinib qui, à 12 mois de traitement, présentaient un taux de D-dimères
≥ 2 × LSN par rapport à ceux présentant un taux de D-dimères < 2 × LSN ; ceci n’était pas évident
chez les patients traités par inhibiteurs du TNF. L’interprétation est limitée par le faible nombre
d’événements de MTEV et la disponibilité restreinte du test des D-dimères (évalué uniquement à
l’inclusion, au Mois 12 et à la fin de l’étude). Chez les patients qui n’ont pas présenté de MTEV au
cours de l’étude, les taux moyens de D-dimères étaient significativement réduits au Mois 12 par
rapport à l’inclusion dans tous les bras de traitement. Cependant, des taux de D-dimères ≥ 2 × LSN au
Mois 12 ont été observés chez environ 30 % des patients sans événements de MTEV ultérieurs, ce qui
indique une spécificité limitée du test des D-dimères dans cette étude.
Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus
de MTEV, quelles que soient l’indication et la posologie.
Les facteurs de risque de MTEV comprennent les antécédents d’événements thromboemboliques
veineux, les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, l’immobilisation, l’infarctus
du myocarde (au cours des 3 derniers mois), l’insuffisance cardiaque, l’utilisation de contraceptifs
hormonaux combinés ou d’un traitement hormonal substitutif, le trouble héréditaire de la coagulation,
le cancer. D’autres facteurs de risque de MTEV tels que l’âge, l’obésité (IMC ≥ 30), le diabète,
l’hypertension et le tabagisme doivent également être pris en compte. Les patients doivent être
réévalués régulièrement au cours du traitement par tofacitinib afin de déceler des changements du
niveau du risque de MTEV.
Pour les patients atteints de PR présentant des facteurs de risque connus de MTEV, il faut envisager de
tester le taux de D-dimères après environ 12 mois de traitement. Si le résultat du tests de D-dimères est
≥ 2 × LSN, il faut confirmer que les bénéfices cliniques l’emportent sur les risques avant de décider de
la poursuite du traitement par tofacitinib.
98
Évaluer rapidement les patients présentant des signes et symptômes de MTEV et interrompre le
traitement par tofacitinib chez les patients chez lesquels une MTEV est soupçonnée, quelle que soit la
dose ou l’indication.
Infections graves
Des cas graves, parfois fatals, d’infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives,
virales, ou d’autres infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib.
Le risque d’infections opportunistes est plus élevé dans les régions géographiques asiatiques (voir
rubrique 4.8). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous corticostéroïdes peuvent être sujets
aux infections.
Le traitement avec tofacitinib ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections
évolutives, y compris des infections localisées.
Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement par
tofacitinib chez les patients :
atteints d’infections récurrentes,
présentant des antécédents d’infection grave ou opportuniste,
ayant résidé ou voyagé dans des régions où les infections fongiques sont endémiques,
atteints d’une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes
d’infection pendant et après le traitement avec tofacitinib. Le traitement avec tofacitinib doit être
interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie.
Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement avec tofacitinib doit faire l’objet
de tests diagnostiques rapides et complets adaptés à un patient immunodéprimé ; un traitement
antimicrobien approprié doit être initié et le patient doit être étroitement surveillé.
Compte tenu de l’incidence plus élevée d’infections dans les populations de patients diabétiques en
général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir rubrique 4.8).
Le risque d’infection peut être majoré avec des degrés croissants de lymphopénie et la numération des
lymphocytes doit être prise en compte lors de l’évaluation du risque individuel d’infection chez le
patient. Les critères relatifs à l’arrêt du traitement et à la surveillance du patient en cas de lymphopénie
sont présentés dans la rubrique 4.2.
Tuberculose
Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d’initier le traitement avec
tofacitinib chez les patients :
ayant été exposés à la TB,
ayant résidé ou voyagé dans des régions où la TB est endémique.
Il est recommandé d’évaluer le risque d’infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à
un test de dépistage de la tuberculose latente ou active avant et pendant le traitement avec tofacitinib,
conformément aux recommandations en vigueur.
Les patients présentant une TB latente, avec un dépistage positif, doivent être traités avec un
traitement antituberculeux standard avant l’administration de tofacitinib.
Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l’administration de tofacitinib chez
les patients présentant un dépistage négatif de la TB ayant cependant des antécédents de TB latente ou
active et pour lesquels une prise en charge thérapeutique appropriée n’a pas pu être confirmée, ou chez
les patients présentant un dépistage négatif mais exposés à des facteurs de risque de TB. Il est
recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la TB afin de décider si
l’initiation d’un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient donné. Les patients doivent
99
être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes de TB, y compris les
patients dont le test de dépistage de la TB latente était négatif avant l’initiation du traitement.
Réactivation virale
Une réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l’herpès (par ex., zona) ont été observés
chez les patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8).
Chez les patients traités avec tofacitinib, l’incidence du zona semble être majorée chez :
Les patients japonais ou coréens.
Les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm
3
(voir rubrique 4.2).
Les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux
traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs) biologiques.
L’impact de tofacitinib sur la réactivation de l’hépatite virale chronique n’est pas connu. Les patients
ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou de l’hépatite C positif étaient exclus des études cliniques.
Un test de dépistage d’une hépatite virale doit être pratiqué conformément aux recommandations
cliniques avant l’initiation du traitement avec tofacitinib.
Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde)
Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM) ont été observés chez des patients
prenant du tofacitinib.
Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR
âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire,
une incidence accrue d’infarctus du myocarde a été observée avec le tofacitinib comparativement aux
inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1). Chez les patients fumeurs ou anciens fumeurs, et les
patients qui présentent d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib ne doit être utilisé
que si aucune alternative thérapeutique appropriée n’existe.
Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives
Le tofacitinib peut altérer les défenses immunitaires du patient contre les tumeurs malignes.
Au cours d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR
âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire,
une incidence accrue de tumeurs malignes (sauf CCNM), en particulier des cancers du poumon et des
lymphomes, a été observée avec le tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
Des cancers du poumon et des lymphomes ont également été observés chez les patients traités par
tofacitinib au cours d’autres études cliniques et lors de la période post-commercialisation.
D’autres tumeurs malignes ont été observées chez des patients traités par tofacitinib au cours des
études cliniques et depuis la commercialisation de tofacitinib, incluant sans s’y limiter, le cancer du
sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.
Chez les patients fumeurs ou anciens fumeurs, et les patients qui présentent d’autres facteurs de risque
de développer une tumeur maligne (par exemple, ayant ou ayant eu une tumeur maligne, autre qu’un
cancer cutané non mélanomateux traité), le tofacitinib ne doit être utilisé que si aucune alternative
thérapeutique appropriée n’existe.
Cancer cutané non mélanomateux
Des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des patients traités avec
tofacitinib. Le risque de CCNM peut être supérieur chez les patients traités avec tofacitinib 10 mg
100
deux fois par jour que chez les patients traités par 5 mg deux fois par jour. Des examens périodiques
de la peau sont recommandés pour les patients présentant un risque accru de cancer cutané (voir
tableau 7 de la rubrique 4.8).
Pneumopathie interstitielle
Des précautions sont recommandées chez des patients ayant des antécédents d’atteintes pulmonaires
chroniques car ils peuvent être plus à risque d’infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont
certains d’évolution fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec tofacitinib, au cours des
études cliniques sur la PR et lors de la période post-commercialisation, bien que le rôle de l’inhibition
de la voie Janus kinase (JAK) dans ces cas soit inconnu. Il a été démontré que les patients asiatiques
atteints de PR présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle. Des précautions doivent être
prises lors du traitement de ces patients.
Perforations gastro-intestinales
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des études cliniques, bien que le
rôle de l’inhibition de la voie JAK dans ces cas soit inconnu.
Tofacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de
perforation gastro-intestinale (par ex., patients ayant des antécédents de diverticulite, patients prenant
des corticostéroïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens de façon concomitante). Les patients
présentant des signes et symptômes abdominaux
de novo
doivent être rapidement examinés afin de
pouvoir identifier rapidement une éventuelle perforation gastro-intestinale.
Fractures
Des fractures ont été observées chez des patients traités par tofacitinib.
Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus
de fractures, tels que les patients âgés, les femmes et les patients utilisant des corticostéroïdes, quelles
que soient l’indication et la posologie.
Enzymes hépatiques
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue d’élévation des taux d’enzymes
hépatiques chez certains patients (voir rubrique 4.8 tests des enzymes hépatiques). Des précautions
doivent être prises lors de l’initiation du traitement avec tofacitinib chez les patients présentant des
élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) en
particulier en cas d’administration concomitante avec des médicaments potentiellement
hépatotoxiques tels que le MTX. Après l’initiation du traitement, une surveillance régulière des tests
de la fonction hépatique et une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques
sont recommandées afin d’identifier les cas potentiels d’atteinte hépatique induite par le médicament.
Si une atteinte hépatique induite par le médicament est suspectée, l’administration de tofacitinib doit
être interrompue jusqu’à ce que ce diagnostic soit écarté.
Hypersensibilité
Dans le cadre de l’expérience accumulée en post-commercialisation, des cas d’hypersensibilité
associée à l’administration de tofacitinib ont été rapportés. L’angioœdème et l’urticaire comptaient
parmi les réactions allergiques ; des réactions graves sont survenues. En cas de réaction allergique
grave ou anaphylactique, l’administration de tofacitinib doit être immédiatement interrompue.
Paramètres biologiques
Lymphocytes
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de lymphopénie par rapport au
placebo. Des numérations lymphocytaires inférieures à 750 cellules/mm
3
ont été associées à une
101
incidence accrue d’infections graves. Il n’est pas recommandé d’initier ou de poursuivre le traitement
avec tofacitinib chez les patients présentant une numération lymphocytaire confirmée inférieure à
750 cellules/mm
3
. La numération lymphocytaire doit être surveillée au début du traitement et tous les
3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées
en fonction de la numération lymphocytaire, voir rubrique 4.2.
Neutrophiles
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de
2 000 cellules/mm
3
) par rapport au placebo. Il n’est pas recommandé d’initier le traitement avec
tofacitinib chez les patients adultes présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm
3
et chez les
patients pédiatriques présentant une NAN inférieure à 1 200 cellules/mm
3
. La NAN doit être surveillée
au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour
obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la NAN,
voir rubrique 4.2.
Hémoglobine
Le traitement avec tofacitinib a été associé à des diminutions des taux d’hémoglobine. Il n’est pas
recommandé d’initier le traitement avec tofacitinib chez les patients adultes présentant un taux
d’hémoglobine inférieur à 9 g/dL et chez les patients pédiatriques présentant un taux d’hémoglobine
inférieur à 10 g/dL. L’hémoglobine doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines
de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de
traitement recommandées en fonction du taux d’hémoglobine, voir rubrique 4.2.
Surveillance des lipides
Le traitement avec tofacitinib a été associé à des élévations des paramètres lipidiques, incluant le
cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des
lipoprotéines de haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un
délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines après l’initiation du
traitement avec tofacitinib. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations
cliniques relatives à la prise en charge de l’hyperlipidémie. Les augmentations des taux de cholestérol
total et de LDL-cholestérol associées au traitement avec tofacitinib sont susceptibles d’être ramenées
aux niveaux préthérapeutiques grâce à un traitement par statines.
Vaccinations
Avant d’initier le traitement avec tofacitinib, il est recommandé que tous les patients, en particulier les
patients atteints d’AJI polyarticulaire et de RP juvénile, aient leurs vaccinations à jour conformément
au calendrier vaccinal en vigueur. Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en
association avec tofacitinib. La décision d'utiliser des vaccins vivants avant le traitement avec
tofacitinib doit tenir compte de l’immunosuppression préexistante du patient.
La vaccination prophylactique contre le zona doit être envisagée conformément aux recommandations
vaccinales. Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de PR de longue date
ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond par DMARDs biologiques. Si un vaccin
vivant contre le zona est administré, il ne doit être administré qu'aux patients ayant des antécédents
connus de varicelle ou à ceux qui sont séropositifs vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV). Si
l’antécédent de varicelle est considéré comme douteux ou peu fiable, il est recommandé d’effectuer
des analyses sanguines à la recherche d’anticorps contre le VZV.
La vaccination avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence
4 semaines, avant l’initiation du traitement avec tofacitinib ou en accord avec les recommandations
vaccinales en vigueur concernant les immunomodulateurs. Aucune donnée n’est disponible sur la
transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités avec
tofacitinib.
102
Teneur en excipients
Propylène glycol
Ce médicament contient 2,39 mg de propylène glycol par mL..
Voici des exemples d’exposition au propylène glycol basés sur des doses quotidiennes (voir
rubrique 4.2) :
Une dose de 3,2 mg deux fois par jour de XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable administrée à un
enfant pesant de 10 kg à < 20 kg entraînerait une exposition au propylène glycol de
1,53 mg/kg/jour.
Une dose de 4 mg deux fois par jour de XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable administrée à un
enfant pesant de 20 kg à < 40 kg entraînerait une exposition au propylène glycol de
0,96 mg/kg/jour.
Une dose de 5 mg deux fois par jour de XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable administrée à un
enfant pesant ≥ 40 kg entraînerait une exposition au propylène glycol de 0,60 mg/kg/jour.
Benzoate de sodium
Ce médicament contient 0,9 mg de benzoate de sodium par mL.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Potentiel d’effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique (PK) de tofacitinib
Tofacitinib étant métabolisé par le CYP3A4, une interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs du
CYP3A4 est possible. L’exposition au tofacitinib est augmentée lorsqu’il est co-administré avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole) ou lorsque l’administration d’un ou plusieurs
médicaments de façon concomitante entraîne une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu’une
inhibition puissante du CYP2C19 (par ex. fluconazole) (voir rubrique 4.2).
L’exposition au tofacitinib est diminuée lorsqu’il est co-administré avec des inducteurs puissants du
CYP (par ex., rifampicine). Il est peu probable que les inhibiteurs du CYP2C19 seul ou la P-
glycoprotéine altèrent de manière significative la PK de tofacitinib.
La co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4), le fluconazole (inhibiteur
modéré du CYP3A4 et puissant du CYP2C19), le tacrolimus (inhibiteur léger du CYP3A4) et la
ciclosporine (inhibiteur modéré du CYP3A4) a induit une augmentation de l’aire sous la courbe
(AUC) de tofacitinib, tandis que la rifampicine (inducteur puissant du CYP) a induit une diminution de
l’AUC du tofacitinib. La co-administration de tofacitinib avec de puissants inducteurs du CYP (par
ex., rifampicine) peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique (voir Figure 1). La
co-administration de puissants inducteurs du CYP3A4 avec tofacitinib n’est pas recommandée. La co-
administration avec du kétoconazole et du fluconazole a induit une augmentation de la C
max
de
tofacitinib tandis que le tacrolimus, la ciclosporine et la rifampicine ont induit une diminution de la
C
max
de tofacitinib. Chez les patients atteints de PR, l’administration concomitante de MTX 15–25 mg
une fois par semaine n’a pas eu d’effet sur la PK de tofacitinib (voir Figure 1).
103
Figure 1. Effet d’autres médicaments sur la PK de tofacitinib
Remarque : le groupe de référence est tofacitinib en monothérapie.
a
La dose de tofacitinib doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg une fois par jour ou la solution buvable
équivalente en fonction du poids chez les patients recevant 5 mg ou l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour
(voir rubrique 4.2).
Potentiel d’effet de tofacitinib sur la PK d’autres médicaments
Chez les volontaires sains de sexe féminin, la co-administration de tofacitinib n’a pas eu d’effet sur la
PK des contraceptifs oraux, du lévonorgestrel et de l’éthinylestradiol.
Chez les patients atteints de PR, la co-administration de tofacitinib avec le MTX 15 – 25 mg une fois
par semaine a induit une diminution de l’AUC et de la C
max
du MTX de 10 % et 13 %, respectivement.
L’ampleur de la diminution de l’exposition au MTX ne justifie pas une modification de la dose de
MTX.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude pertinente et bien contrôlée n’a été menée sur l’utilisation du tofacitinib chez la femme
enceinte. Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin et qu’il affectait la
parturition et le développement péri/post-natal (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant la grossesse est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
104
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Il est nécessaire d’informer les femmes en âge de procréer qu’elles devront utiliser une méthode de
contraception efficace au cours du traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après
l’administration de la dernière dose.
Allaitement
Il n’est pas connu si tofacitinib est excrété dans le lait maternel humain. Un risque chez l’enfant allaité
ne peut être exclu. Le tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes (voir rubrique 5.3). Par
mesure de précaution, l’utilisation de tofacitinib pendant l’allaitement est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Fertilité
Aucune étude officielle concernant l’impact éventuel sur la fertilité humaine n’a été menée. Le
tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles mais pas de rats mâles (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Tofacitinib n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Polyarthrite rhumatoïde
Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir rubrique 4.4).
Dans l’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les infections graves
les plus fréquemment rapportées au cours du traitement avec tofacitinib étaient les suivantes :
pneumonie (1,7 %), zona (0,6 %), infections des voies urinaires (0,4 %), cellulite (0,4 %), diverticulite
(0,3 %) et appendicite (0,2 %). Les infections opportunistes suivantes ont été rapportées chez des
patients traités avec tofacitinib : TB et autres infections mycobactériennes, cryptococcose,
histoplasmose, candidose œsophagienne, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus,
infections au virus BK et listériose. Chez certains patients, l’infection se présentait sous forme
disséminée plutôt que localisée. D’autres infections graves qui n’ont pas été rapportées au cours des
études cliniques pourraient également survenir (par ex., coccidioïdomycose).
Au cours des études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou MTX, les évènements
indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 3 premiers mois étaient les suivants :
céphalées (3,9 %), infections des voies respiratoires supérieures (3,8 %), infection virale des voies
aériennes supérieures (3,3 %), diarrhée (2,9 %), nausées (2,7 %) et hypertension (2,2 %).
Dans les essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de patients arrêtant
le traitement en raison d’un évènement indésirable lors des 3 premiers mois était de 3,8 % pour les
patients sous tofacitinib. Les infections les plus fréquentes, entraînant une interruption du traitement au
cours des 3 premiers mois dans les études cliniques contrôlées, étaient le zona (0,19 %) et la
pneumonie (0,15 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous proviennent des études cliniques menées chez
des patients adultes atteints de PR, de RP et de RCH et sont présentés par classe de systèmes
d’organes (SOC) et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent
(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000),
105
très rare (< 1/10 000), ou indéterminée (impossible à estimer sur la base des données disponibles). Au
sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité.
Tableau 7 : Effets indésirables
Classe de
système
d'organes
Fréquent
≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000,
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000,
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Indéterminée
(impossible à
estimer sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
infestations
Pneumonie
Grippe
Zona
Infection des
voies urinaires
Sinusite
Bronchite
Rhinopharyngite
Pharyngite
Tuberculose
Diverticulite
Pyélonéphrite
Cellulite
Herpès simplex
Gastro-entérite
virale
Infection virale
Septicémie
Sepsis urinaire
TB disséminée
Bactériémie
Pneumonie à
Pneumocystis
jirovecii
Pneumonie à
pneumocoque
Pneumonie
bactérienne
Infection à
cytomégalovirus
Arthrite
bactérienne
Lymphome
Tuberculose du
système
nerveux central
Méningite à
cryptocoque
Fasciite
nécrosante
Encéphalite
Bactériémie à
staphylocoque
Infection à
complexe
Mycobacterium
avium
Infection
mycobacté-
rienne atypique
Tumeurs
bénignes,
malignes et
non précisées
(incl kystes et
polypes)
Affections
hématologique
s et du système
lymphatique
Affections du
système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Affections
psychiatriques
Affections du
système
nerveux
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Cancer du poumon
Cancer cutané non
mélanomateux
Lymphopénie
Anémie
Leucopénie
Neutropénie
Hypersensibilité*
Angioœdème*
Urticaire*
Dyslipidémie
Hyperlipidémie
Déshydratation
Insomnie
Céphalées
Paresthésies
Infarctus du
myocarde
Maladie
thromboembolique
veineuse**
Dyspnée
Congestion des
sinus
Hypertension
Toux
106
Classe de
système
d'organes
Fréquent
≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000,
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000,
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Indéterminée
(impossible à
estimer sur la
base des
données
disponibles)
Affections
gastro-
intestinales
Douleurs
abdominales
Vomissements
Diarrhée
Nausées
Gastrite
Dyspepsie
Stéatose hépatique
Enzymes
hépatiques
augmentées
Transaminases
augmentées
Gamma-glutamyl
transférase
augmentée
Érythème
Prurit
Tuméfaction
articulaire
Tendinite
Fièvre
Fatigue
Exploration
fonctionnelle
hépatique
anormale
Affections
hépatobiliaires
Affections de
la peau et du
tissu sous-
cutané
Affections
musculo-
squelettiques
et systémiques
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d’administratio
n
Investigations
Éruption cutanée
Arthralgie
Douleur
musculo-
squelettique
Œdème
périphérique
Créatine
phosphokinase
sanguine
augmentée
Lésions,
intoxications
et
complications
liées aux
interventions
* Données issues des notifications spontanées
** La maladie thromboembolique veineuse comprend l’embolie pulmonaire (EP) et la thrombose veineuse
profonde (TVP).
Créatinine sanguine
augmentée
Cholestérol sanguin
augmenté
Lipoprotéines de
faible densité
(LDL) augmentées
Prise de poids
Entorse d’un
ligament
Claquage de muscle
Description de certains effets indésirables
Maladie thromboembolique veineuse
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d’une vaste étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire (CV) supplémentaire, une incidence accrue et dose-dépendante de MTEV a été
107
observée chez les patients traités par tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF. La majorité
de ces événements ont été graves et certains ont entraîné le décès. Dans une analyse de sécurité
intermédiaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,54 (0,32 –
0,87), de 0,27 (0,12 – 0,52) et de 0,09 (0,02 – 0,26) événements pour 100 patient-années.
Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour l’EP a été respectivement de
5,96 (1,75 – 20,33) et de 2,99 (0,81 – 11,06) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).
Dans une analyse de sous-groupe de patients présentant des facteurs de risque de MTEV dans
l’analyse intermédiaire susmentionnée de l’étude, le risque d’EP était encore plus élevé.
Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le HR pour l’EP a été de 9,14 (2,11 – 39,56) pour le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 3,92 (0,83 – 18,48) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour.
Infections
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les
groupes recevant tofacitinib en monothérapie 5 mg deux fois par jour (616 patients au total) et 10 mg
deux fois par jour (642 patients au total) étaient de 16,2 % (100 patients) et 17,9 % (115 patients),
respectivement, contre 18,9 % (23 patients) dans le groupe placebo (122 patients au total). Au cours
des études cliniques contrôlées de phase 3 menées chez des patients recevant un traitement de fond
concomitant par DMARD, les taux d’infections sur 0 – 3 mois dans les groupes tofacitinib 5 mg deux
fois par jour plus DMARD (973 patients au total) et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD
(969 patients au total) étaient de 21,3 % (207 patients) et 21,8 % (211 patients), respectivement, contre
18,4 % (103 patients) dans le groupe placebo plus DMARD (559 patients au total).
Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires
supérieures et les rhinopharyngites (3,7 % et 3,2 %, respectivement).
Le taux d’incidence globale des infections sous tofacitinib dans la population d’étude de tolérance à
long terme sur l’ensemble de la population exposée (au total 4 867 patients) était de 46,1 patients avec
des événements pour 100 patient-années (43,8 et 47,2 patients avec des événements pour les groupes
5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement). Pour les patients en monothérapie (1 750 patients
au total), les taux étaient de 48,9 et 41,9 patients avec des événements pour 100 patient-années pour
les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Pour les patients recevant un traitement
de fond concomitant par DMARD (3 117 patients au total), les taux étaient de 41,0 et 50,3 patients
avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour,
respectivement.
Infections graves
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours des études cliniques contrôlées de 6 mois et de 24 mois, le taux d’infections graves dans le
groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour en monothérapie était de 1,7 patient avec des événements
pour 100 patient-années. Dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour en monothérapie, le taux
était de 1,6 patient avec des événements pour 100 patient-années, le taux était de 0 événement pour
100 patient-années pour le groupe placebo, et le taux était de 1,9 patient avec des événements pour
100 patient-années pour le groupe MTX.
Au cours des études de 6 mois, 12 mois et 24 mois, les taux d’infections graves dans les groupes
tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD
étaient de 3,6 et 3,4 patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement, contre
1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe placebo plus DMARD.
108
Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur l’ensemble de la population exposée, les taux
globaux d’infections graves étaient de 2,4 et 3,0 patients avec des événements pour 100 patient-années
pour les groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Les infections graves les
plus fréquentes comprenaient la pneumonie, le zona, l’infection des voies urinaires, la cellulite, la
gastro-entérite et la diverticulite. Des cas d’infections opportunistes ont été rapportés (voir
rubrique 4.4).
Réactivation virale
Les patients traités avec tofacitinib japonais ou coréens, les patients atteints de PR de longue date
ayant précédemment reçu au moins deux DMARDs biologiques, les patients présentant une NAL
inférieure à 1000 cellules/mm
3
, ou les patients traités par 10 mg deux fois par jour pourraient présenter
un risque accru de zona (voir rubrique 4.4).
Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des cas de zona a été observée chez les patients
traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les taux d’incidence (IC à 95 %) du zona
pour les traitements par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et
par les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 3,75 (3,22 ; 4,34), 3,94 (3,38 ; 4,57) et 1,18
(0,90 ; 1,52) patients avec événements pour 100 patient-années.
Analyses biologiques
Lymphocytes
Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAL en dessous de
500 cellules/mm
3
ont été rapportées chez 0,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750
cellules/mm
3
chez 1,9% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois
par jour et 10 mg deux fois par jour.
Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, des baisses confirmées de la NAL en
dessous de 500 cellules/mm
3
ont été rapportées chez 1,3 % des patients et des baisses de la NAL entre
500 et 750 cellules/mm
3
chez 8,4% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg
deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.
Des taux confirmés de NAL inférieurs à 750 cellules/mm
3
ont été associés à une incidence accrue
d’infections graves (voir rubrique 4.4).
Neutrophiles
Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAN en dessous de
1 000 cellules/mm
3
ont été rapportées chez 0,08 % des patients pour toutes les doses confondues de
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour. Aucune baisse confirmée de la NAN en
dessous de 500 cellules/mm
3
n’a été observée parmi les groupes de traitement. Aucune relation claire
n’a été établie entre la neutropénie et l’apparition d’infections graves.
Dans la population d’étude de tolérance à long terme sur la PR, le profil et l’incidence de baisses
confirmées de la NAN sont restés cohérents avec ceux observés dans les études cliniques contrôlées
(voir rubrique 4.4).
Tests des enzymes hépatiques
Des hausses confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale
(3 x LSN) ont été observées de façon peu fréquente chez les patients atteints de PR. Chez ces patients
présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du traitement, comme une
diminution de la dose du DMARD concomitant, l’interruption de l’administration de tofacitinib ou la
diminution de la dose de tofacitinib, a entraîné une baisse ou une normalisation des enzymes
hépatiques.
109
Au cours de la période contrôlée de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 3 mois),
(Étude I, voir rubrique 5.1), des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez
1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients prenant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour,
respectivement. Dans cette étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées
chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par
jour, respectivement.
Au cours de l’étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 – 24 mois), (Étude VI, voir rubrique 5.1),
des élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 7,1 %, 3,0 % et 3,0 % des
patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette
étude, des élévations de l’ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 3,3 %, 1,6 % et 1,5 %
des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.
Au cours de la période contrôlée des études de phase 3 sur la PR chez des patients recevant un
traitement de fond concomitant par DMARDs (0 – 3 mois), (Étude II–V, voir rubrique 5.1), des
élévations de l’ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,9 %, 1,24 % et 1,14 % des
patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Au cours de
ces études, des élévations de l’ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,72 %, 0,5 % et
0,31 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.
Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, en monothérapie, des élévations de l’ALAT
supérieures à 3x LSN ont été observées chez 1,1 %, 1,4 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et
10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l’ASAT supérieures à 3x LSN ont été
observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois
par jour.
Au cours des études d’extension à long terme sur la PR, avec un traitement de fond concomitant par
DMARD, des élévations de l’ALAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 1,8 %, 1,6 % des
patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de
l’ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux
groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.
Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, des élévations de l’ALAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été
observées chez 6,01 %, 6,54 % et 3,77 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib
deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF. Des élévations de
l’ASAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 3,21 %, 4,57 % et 2,38 % des patients
traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par
jour et des inhibiteurs du TNF.
Lipides
Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol,
triglycérides) ont d’abord été observées 1 mois après l’initiation du traitement avec tofacitinib au cours
des études cliniques contrôlées en double aveugle portant sur la PR. Ces élévations ont été observées à
un mois et sont restées stables par la suite.
Les variations des paramètres lipidiques observées entre l’inclusion et la fin de l’étude (6 – 24 mois)
au cours des études cliniques contrôlées portant sur la PR, sont présentées ci-dessous :
Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 15 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois
par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a
augmenté de 16 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 19 % dans le bras
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.
Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 17 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois
par jour et de 18 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a
110
augmenté de 19 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.
À l’arrêt du traitement avec tofacitinib, les taux de lipides sont revenus aux valeurs initiales.
Les rapports LDL-cholestérol / HDL-cholestérol et les rapports apolipoprotéine B (ApoB)/ApoA1
moyens étaient globalement stables chez les patients traités avec tofacitinib.
Dans une étude clinique contrôlée sur la PR, les élévations du LDL-cholestérol et de l’ApoB sont
revenues aux niveaux préthérapeutiques en réponse à un traitement par statines.
Dans les populations d’étude de tolérance à long terme sur la PR, les élévations des paramètres
lipidiques sont restées cohérentes avec celles observées dans les essais cliniques contrôlés.
Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, les modifications des paramètres lipidiques entre le début de l’étude
et 24 mois après sont résumées ci-dessous :
Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 13,80 %, 17,04 % et 5,50 % chez les patients traités
par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par un
inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement
de 12,71 %, 18,14 % et 3,64 %,
Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 11,71 %, 13,63 % et 2,82 % chez les patients traités
par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par inhibiteur
du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l’augmentation était respectivement de
11,58 %, 13,54 % et 1,42 %.
Infarctus du myocarde
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des infarctus du myocarde non
fatals pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les
inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,37 (0,22 – 0,57), de 0,33 (0,19 – 0,53) et de 0,16
(0,07 – 0,31) événements pour 100 patients-années. Quelques infarctus du myocarde fatals ont été
rapportés avec des taux similaires chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux
inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins 1 500 patients
pendant 3 ans.
Tumeurs malignes (sauf CCNM)
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d’une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, les taux d’incidence (IC à 95 %) des cancers du poumon pour le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF
étaient respectivement de 0,23 (0,12 – 0,40), de 0,32 (0,18 – 0,51) et de 0,13 (0,05 – 0,26) événements
pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’étude a nécessité le suivi d’au moins
1 500 patients pendant 3 ans.
Les taux d’incidence (IC à 95 %) des lymphomes pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,07 (0,02 –
0,18), de 0,11 (0,04 – 0,24) et de 0,02 (0,00 – 0,10) événements pour 100 patients-années (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
111
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile
Les effets indésirables observés chez les patients atteints d’AJI dans le cadre du programme de
développement clinique étaient cohérents en termes de type et de fréquence avec ceux observés chez
les patients adultes atteints de PR, à l’exception de certaines infections (grippe, pharyngite, sinusite,
infection virale) et de troubles gastro-intestinaux ou généraux (douleurs abdominales, nausées,
vomissements, fièvre, céphalées, toux), qui ont été plus fréquents dans la population pédiatrique
atteinte d’AJI. Le MTX était le csDMARD le plus fréquemment utilisé en association (au Jour 1, 156
des 157 patients sous csDMARD ont pris du MTX). Il n’existe pas de données suffisantes concernant
le profil de sécurité du tofacitinib utilisé en association avec d’autres csDMARD.
Infections
Dans la phase en double aveugle de l’étude pivot de phase 3 (étude JIA-I), l’infection était l’effet
indésirable le plus fréquemment rapporté (44,3 %). Les infections étaient généralement d’intensité
légère à modérée.
Dans la population intégrée de sécurité, 7 patients ont présenté des infections graves pendant le
traitement par tofacitinib au cours de la période de déclaration (jusqu’à 28 jours après l’administration
de la dernière dose du médicament à l’étude), ce qui représente un taux d’incidence de 1,92 patient
avec événements pour 100 patient-années : pneumonie, empyème épidural (avec sinusite et abcès
sous-périosté), kyste pilonidal, appendicite, pyélonéphrite à Escherichia, abcès de membre et IVU.
Dans la population intégrée de sécurité, 3 patients ont présenté des événements non graves de zona
pendant la fenêtre de déclaration, ce qui représente un taux d’incidence de 0,82 patient avec des
événements pour 100 patient-années. Un (1) patient supplémentaire a présenté un événement de zona
grave en dehors de la fenêtre de déclaration.
Événements hépatiques
Les patients de l’étude pivot dans l’AJI devaient présenter des taux d’ASAT et d’ALAT inférieurs à
1,5 fois la limite supérieure de la normale pour être éligibles au recrutement. Dans la population
intégrée de sécurité, 2 patients ont présenté des élévations de l’ALAT ≥ 3 fois la LSN lors de 2 visites
consécutives. Aucun de ces événements n’a répondu aux critères de la loi de Hy. Les deux patients ont
été sous traitement de fond par MTX et chaque événement s’est résolu après l’arrêt du MTX et l’arrêt
définitif de tofacitinib.
Tests de laboratoire
Les modifications des tests de laboratoire chez les patients atteints d’AJI dans le cadre du programme
de développement clinique ont été conformes à celles observées chez les patients adultes atteints de
PR. Les patients de l’étude pivot sur l’AJI devaient avoir une numération plaquettaire
≥ 100 000 cellules/mm
3
pour être éligibles au recrutement ; par conséquent, aucune information n’est
disponible pour les patients atteints d’AJI présentant une numération plaquettaire
< 100 000 cellules/mm
3
avant de commencer le traitement par tofacitinib.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter l’apparition de signes
et symptômes d’effets indésirables. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de
tofacitinib. Le traitement doit être symptomatique et de support.
112
Les données pharmacocinétiques indiquent que jusqu’à une dose unique de 100 mg administrée à des
volontaires sains, plus de 95 % de la dose administrée serait éliminée dans les 24 heures.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs, Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :
L04AA29
Mécanisme d’action
Tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais
enzymatiques, tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la
TyK2. En revanche, tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du
génome humain. Dans les cellules humaines, tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par
les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité
fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L’inhibition des
JAK1 et JAK3 par tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et
des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et
inflammatoire.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints de PR, le traitement avec tofacitinib s’étendant jusqu’à 6 mois a été associé à
des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK :
Natural Killer)
CD16/56+ dans
la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines
après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines
suivant l’arrêt du traitement. Le traitement avec tofacitinib a été associé à des augmentations dose-
dépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T
et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et
variables.
Après un traitement à long terme (traitement avec tofacitinib d’une durée médiane d’environ 5 ans),
les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 %
respectivement, par rapport à l’inclusion. Contrairement à la diminution observée après
l’administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une
augmentation médiane de 73 % par rapport à l’inclusion. Après le traitement à long terme avec
tofacitinib, la numération des lymphocytes B CD19+ n’a présenté aucune augmentation ultérieure.
Toutes ces sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à l’arrêt
temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves ou opportunistes ou le zona et les
numérations des sous-populations de lymphocytes n’a été identifiée (voir rubrique 4.2 pour la
surveillance de la numération absolue des lymphocytes).
Chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib sur une période de 6 mois, les variations des
taux sériques totaux d’IgG, IgM et IgA étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles
observées sous placebo, témoignant d’une absence de suppression de la réponse humorale systémique.
Après le traitement avec tofacitinib chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de
CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations
de la CRP observées avec le traitement avec tofacitinib ne disparaissent pas totalement dans les
2 semaines suivant l’arrêt du traitement, témoignant d’une activité pharmacodynamique prolongée par
rapport à la demi-vie.
Études sur les vaccins
Au cours d’une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant tofacitinib
10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était
113
similaire dans les deux groupes : tofacitinib (57 %) et placebo (62 %). En ce qui concerne le vaccin
antipneumococcique polysaccharidique, le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les
patients traités avec tofacitinib et MTX ; 62 % chez ceux traités avec tofacitinib en monothérapie ;
62 % chez ceux traités par MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant le placebo. La
signification clinique de ces observations n’est pas connue. Néanmoins, des résultats similaires ont été
obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le vaccin antipneumococcique
polysaccharidique chez des patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour à long terme.
Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond
concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre le virus de l’herpès 2 à
3 semaines avant l’initiation d’un traitement de 12 semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour
ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées
à la fois chez les patients traités avec tofacitinib et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les
réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un
patient n’ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l’inclusion a présenté
une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement
avec tofacitinib a été arrêté et le patient s’est rétabli suite à l’administration d’un médicament antiviral
aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste,
quoique retardée, au vaccin (voir rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
Réponse clinique
Le programme de phase 3 de tofacitinib pour l’AJI comprenait un essai de phase 3 terminé (étude JIA-
I [A3921104]) et un essai d’extension à long terme (ELT) en cours (A3921145). Les sous-groupes AJI
suivants ont été inclus dans ces études : les patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF-,
d’oligoarthrite étendue, d’AJI systémique présentant une arthrite active et aucun symptôme
systémique actuel (désignés par l’ensemble de données d’AJI polyarticulaire) et deux sous-groupes
distincts de patients atteints de RP juvénile et d’arthrite avec enthésite (ERA). Cependant, la
population d’efficacité AJI polyarticulaire ne comprend que les sous-groupes de patients atteints de
polyarthrite à RF+ ou RF- ou d’oligoarthrite étendue ; des résultats non concluants ont été observés
dans le sous-groupe des patients atteints d’AJI systémique présentant une arthrite active et aucun
symptôme systémique actuel. Les patients atteints de RP juvénile sont inclus dans un sous-groupe
d’efficacité distinct. Les patients atteints d’ERA ne sont pas inclus dans l’analyse d’efficacité.
Tous les patients éligibles dans l’étude JIA-I ont reçu, en ouvert, des comprimés pelliculés de 5 mg de
tofacitinib deux fois par jour ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids
deux fois par jour pendant 18 semaines (phase préalable) ; les patients qui ont obtenu au moins une
réponse ACR30 pour l’AJI à la fin de la phase en ouvert ont été randomisés (1/1) pour recevoir soit
des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib, soit un
placebo dans la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines. Les patients qui
n’ont pas obtenu de réponse ACR30 pour l’AJI à la fin de la phase préalable en ouvert ou qui ont
connu un seul épisode de poussée de la maladie à un moment quelconque ont été exclus de l’étude. Au
total, 225 patients ont été recrutés dans la phase préalable en ouvert. Parmi eux, 173 (76,9 %) patients
ont été éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle pour recevoir soit des
comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en
fonction du poids deux fois par jour (n = 88), soit un placebo (n = 85). 58 (65,9 %) patients du groupe
tofacitinib et 58 (68,2 %) patients du groupe placebo prenaient du MTX pendant la phase en double
aveugle, ce qui était autorisé mais non requis par le protocole.
133 patients atteints d’AJI polyarticulaire [polyarthrite à RF+ ou RF- et oligoarthrite étendue] et
15 patients atteints de RP juvénile ont été randomisés dans la phase en double aveugle de l’étude et
inclus dans les analyses d’efficacité présentées ci-dessous.
114
Signes et symptômes
Une proportion significativement plus faible de patients atteints d’AJI polyarticulaire dans l’étude JIA-
I et traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution
buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour ont présenté une poussée à la
semaine 44 par rapport aux patients recevant le placebo. Une proportion significativement plus élevée
de patients atteints d’AJI polyarticulaire et traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib
ou la solution buvable de tofacitinib a obtenu des réponses ACR30, 50 et 70 pour l’AJI par rapport aux
patients sous placebo à la semaine 44 (tableau 8).
La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l’AJI ont été favorables au
tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo dans les sous-types d’AJI polyarthrite à
RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la
population globale de l’étude.
La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l’AJI ont été favorables au
tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d’AJI
polyarticulaire traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour avec l’utilisation concomitante de MTX
au Jour 1 [n = 101 (76 %)] et ceux sous tofacitinib en monothérapie [n = 32 (24 %)]. En outre, la
survenue d’une poussée de la maladie et les résultats ACR30/50/70 de l’AJI ont également été
favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d’AJI
polyarticulaire ayant déjà reçu un bDMARD [n = 39 (29 %)] et ceux naïfs de bDMARD [n = 94
(71 %)].
Dans l’étude JIA-I, à la semaine 2 de la phase préalable en ouvert, la réponse ACR30 chez les patients
atteints d’AJI polyarticulaire a été de 45,03 %.
Tableau 8 : Critères d’évaluation de l’efficacité principal et secondaires chez les patients
atteints d’AJI polyarticulaire à la semaine 44* dans l’étude JIA-I (toutes les valeurs de
p
< 0,05)
Critère d’évaluation
principal
Différence (%) par
(erreur de type I
Groupe de
Taux
rapport au placebo
contrôlée)
traitement
d’occurrence
(IC à 95 %)
Survenue d’une
Tofacitinib 5 mg
28 %
-24,7 (-40,8 ; -8,5)
poussée de la maladie deux fois par jour
(N = 67)
Placebo
53 %
(N = 66)
Critères
d’évaluation
secondaires
Différence (%) par
(erreur de type I
Groupe de
rapport au placebo
contrôlée)
traitement
Taux de réponse
(IC à 95 %)
ACR30 pour l’AJI
Tofacitinib 5 mg
72 %
24,7 (8,50 ; 40,8)
deux fois par jour
(N = 67)
Placebo
47 %
(N = 66)
ACR50 pour l’AJI
Tofacitinib 5 mg
67 %
20,2 (3,72 ; 36,7)
deux fois par jour
(N = 67)
Placebo
47 %
(N = 66)
ACR70 pour l’AJI
Tofacitinib 5 mg
55 %
17,4 (0,65 ; 34,0)
deux fois par jour
(N = 67)
115
Placebo
(N = 66)
Critères
d’évaluation
secondaires
(erreur de type I
contrôlée)
Changement de
l’indice d’invalidité
CHAQ par rapport au
début de l’essai en
double aveugle
38 %
Groupe de
traitement
Tofacitinib 5mg
deux fois par jour
(N = 67 ; n = 46)
Placebo
(N = 66 ; n = 31)
Moyenne des MC
(ETM)
-0,11 (0,04)
0,00 (0,04)
Différence par
rapport au placebo
(IC à 95 %)
-0,11 (-0,22 ; -0,01)
ACR =
American College of Rheumatology
; CHAQ =
childhood health assessment questionnaire
(questionnaire
d’évaluation de la santé des enfants) ; IC = intervalle de confiance ; AJI = arthrite juvénile idiopathique ; MC = moindres
carrés ; n = nombre de patients ayant des observations à la visite ; N = nombre total de patients ; ETM = erreur-type de la
moyenne.
* La phase en double aveugle de 26 semaines s’étend de la semaine 18 à la semaine 44, le jour de la randomisation et après.
Les critères d’évaluation contrôlés par erreur de type I sont testés dans cet ordre : poussée de la maladie, ACR50 pour l’AJI,
ACR30 pour l’AJI, ACR70 pour l’AJI, indice d’invalidité CHAQ.
Dans la phase en double aveugle, chacun des composants de la réponse ACR pour l’AJI a révélé une
plus grande amélioration par rapport à l’inclusion en ouvert (Jour 1) à la semaine 24 et à la semaine 44
pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire traités avec la solution buvable de tofacitinib dosée à
5 mg deux fois par jour ou l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour par rapport à ceux
recevant le placebo dans l’étude JIA-I.
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Les changements de la fonction physique dans l’étude JIA-I ont été mesurés par l’indice d’invalidité
CHAQ. Le changement moyen par rapport à l’inclusion en double aveugle de l’indice d’invalidité
CHAQ chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire a été significativement plus faible dans le groupe
traité par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable
de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour par rapport au placebo à la
semaine 44 (tableau 8). Les résultats de changement moyen par rapport à l’inclusion en double
aveugle de l’indice d’invalidité CHAQ ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par
rapport au placebo dans les sous-types d’AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite
étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l’étude.
Données de sécurité contrôlées à long terme dans la PR
L’étude ORAL Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362), post-autorisation
randomisée contre comparateur actif, évaluant la sécurité chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire
supplémentaire (facteurs de risque CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d’hypertension,
diabète sucré, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie
incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt
cardiaque, angor instable, syndrome coronarien aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée
à une PR, par ex., nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies chroniques, manifestations
pulmonaires). Les patients devaient recevoir une dose stable de méthotrexate au moment de leur
admission à l’étude ; un ajustement posologique était autorisé pendant l’étude.
Les patients ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg
deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du TNF (l’inhibiteur du
TNF était l’étanercept 50 mg une fois par semaine ou l’adalimumab 40 mg une semaine sur deux). Les
co-critères d’évaluation principaux étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements
cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM) avérés ; l’incidence cumulée et l’évaluation statistique
des critères d’évaluation ont été soumises à l’insu. Il s’agissait d’une étude dont la puissance était
événement-dépendante qui nécessitait également le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le
traitement à l’étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été interrompu et les patients sont passés à
116
5 mg deux fois par jour en raison d’un signal d’événements thromboemboliques veineux (TEV) dose-
dépendant. Pour les patients du bras de traitement par tofacitinib à une dose de 10 mg deux fois par
jour, les données collectées avant et après le changement posologique ont été analysées dans leur
groupe de traitement randomisé initial.
L’étude n’a pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des doses
combinées de tofacitinib avec l’inhibiteur du TNF, étant donné que la limite supérieure de l’IC à 95 %
pour le HR était supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les ECIM avérés et les
tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).
Les résultats finaux sont fournis ci-dessous pour les ECIM, l’infarctus du myocarde, les tumeurs
malignes (sauf CCNM), le cancer du poumon et le lymphome pour chaque bras de traitement
randomisé. Les résultats de l’analyse de sécurité intermédiaire (2019) sont fournis pour les MTEV, les
infections graves et la mortalité.
ECIM (dont infarctus du myocarde)
Une augmentation des infarctus du myocarde non fatals a été observée chez les patients traités avec
tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.
Tableau 9 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les ECIM et les infarctus du myocarde
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg Tous les
Inhibiteur du
a
b
deux fois par jour deux fois par jour tofacitinib
TNF (TNFi)
c
ECIM
TI (IC à 95 %) pour
0,91 (0,67 ; 1,21)
1,05 (0,78 ; 1,38)
0,98 (0,79 ; 1,19) 0,73 (0,52 ; 1,01)
100 PA
HR (IC à 95 %)
vs
1,24 (0,81 ; 1,91)
1,43 (0,94 ; 2,18)
1,33 (0,91 ; 1,94)
TNFi
IM fatal
c
TI (IC à 95 %) pour
0,00 (0,00 ; 0,07)
0,06 (0,01 ; 0,18)
0,03 (0,01 ; 0,09) 0,06 (0,01 ; 0,17)
100 PA
HR (IC à 95 %)
vs
0,00 (0,00 ; Inf)
1,03 (0,21 ; 5,11)
0,50 (0,10 ; 2,49)
TNFi
IM non fatal
c
TI (IC à 95 %) pour
0,37 (0,22 ; 0,57)
0,33 (0,19 ; 0,53)
0,35 (0,24 ; 0,48) 0,16 (0,07 ; 0,31)
100 PA
HR (IC à 95 %)
vs
2,32 (1,02 ; 5,30)
2,08 (0,89 ; 4,86)
2,20 (1,02 ; 4,75)
TNFi
a
Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude.
b
Association de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
c
Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son arrêt.
Abréviations : ECIM = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du myocarde, TNF = facteur de nécrose
tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, Inf = infini
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement d’un IM (mortel ou non mortel) ont été
identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans, homme,
tabagisme actif ou ancien, antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du
myocarde, coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Tumeurs malignes
Une augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du poumon et des
lymphomes, a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur
du TNF.
117
Tableau 10 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les tumeurs malignes (sauf CCNM)
a
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg Tous les
Inhibiteur du
b
c
deux fois par jour deux fois par jour tofacitinib
TNF (TNFi)
Tumeurs malignes (sauf CCNM)
TI (IC à 95 %) pour
1,13 (0,87 ; 1,45)
1,13 (0,86 ; 1,45)
1,13 (0,94 ; 1,35) 0,77 (0,55 ; 1,04)
100 PA
HR (IC à 95 %)
vs
1,47 (1,00 ; 2,18)
1,48 (1,00 ; 2,19)
1,48 (1,04 ; 2,09)
TNFi
Cancer du poumon
TI (IC à 95 %) pour
0,23 (0,12 ; 0,40)
0,32 (0,18 ; 0,51)
0,28 (0,19 ; 0,39) 0,13 (0,05 ; 0,26)
100 PA
HR (IC à 95 %)
vs
1,84 (0,74 ; 4,62)
2,50 (1,04 ; 6,02)
2,17 (0,95 ; 4,93)
TNFi
Lymphome
TI (IC à 95 %) pour
0,07 (0,02 ; 0,18)
0,11 (0,04 ; 0,24)
0,09 (0,04 ; 0,17) 0,02 (0,00 ; 0,10)
100 PA
HR (IC à 95 %)
vs
3,99 (0,45 ; 35,70)
6,24 (0,75 ; 51,86)
5,09 (0,65 ;
TNFi
39,78)
a
Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou après l’arrêt du traitement jusqu’à la fin de l’étude.
Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude.
c
Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
Abréviations : CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard
ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années
b
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont été
identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans et
tabagisme actif ou ancien (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Dans une analyse intermédiaire de l’étude A3921133, une incidence accrue et dose-dépendante de
MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF
(voir rubrique 4.8). La majorité de ces événements ont été graves et certains cas d’EP ont entraîné le
décès. Les taux d’incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF ont été respectivement de 0,54 (0,32 –
0,87), de 0,27 (0,12 – 0,52) et de 0,09 (0,02 – 0,26) patients avec évènements pour 100 patients-
années. Comparé aux inhibiteurs du TNF, le HR pour l’EP a été de 5,96 (1,75 – 20,33) avec le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 2,99 (0,81 – 11,06) avec le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour. Les taux d’incidence (IC à 95 %) de TVP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF ont été respectivement de 0,38 (0,20 –
0,67), de 0,30 (0,14 – 0,55) et de 0,18 (0,07 – 0,39) patients avec événements pour 100 patients-
années. Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le HR de la TVP a été de 2,13 (0,80 – 5,69) avec le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 1,66 (0,60 – 4,57) avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Mortalité
Dans une analyse intermédiaire de l’étude A3921133, une augmentation de la mortalité dans les
28 jours suivant le dernier traitement a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport
aux inhibiteurs du TNF. Les taux d’incidence (IC à 95 %) ont été de 0,89 (0,59 – 1,29) pour le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour, de 0,57 (0,34 – 0,89) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et
de 0,27 (0,12 – 0,51) pour les inhibiteurs du TNF ; avec un HR (IC à 95 %) de 3,28 (1,55 – 6,95) pour
le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 2,11 (0,96 – 4,67) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour, comparativement aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a été principalement due à des
événements cardiovasculaires, des infections et des tumeurs malignes.
En ce qui concerne la mortalité cardiovasculaire dans les 28 jours suivant le dernier traitement, les
taux d’incidence (IC à 95 %) pour 100 patients-années ont été de 0,45 (0,24 – 0,75) pour le tofacitinib
10 mg deux fois par jour, de 0,24 (0,10 – 0,47) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 0,21
118
(0,08 – 0,43) pour les inhibiteurs du TNF ; avec un risque relatif (RR) (IC à 95 %) de 2,12 (0,80 –
6,20) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 1,14 (0,36 – 3,70) pour le tofacitinib 5 mg
deux fois par jour, comparativement aux inhibiteurs du TNF.
Pour les infections mortelles survenues dans les 28 jours suivant le dernier traitement, les taux
d’incidence pour 100 patients-années (IC à 95 %) ont été respectivement de 0,22 (0,09 – 0,46), de 0,18
(0,07 – 0,39) et de 0,06 (0,01 – 0,22) pour le tofacitinib 10 mg et 5 mg deux fois par jour, et les
inhibiteurs du TNF ; avec un risque relatif (RR) (IC à 95 %) de 3,70 (0,71 – 36,5) pour le tofacitinib
10 mg deux fois par jour et de 3,00 (0,54 – 30,4) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour,
comparativement aux inhibiteurs du TNF.
Infections graves
Dans une analyse intermédiaire, pour les infections graves non mortelles, les taux d’incidence (IC à
95 %) pour 100 patients-années ont été respectivement de 3,51 (2,93 – 4,16), de 3,35 (2,78 – 4,01) et
de 2,79 (2,28 – 3,39) pour le tofacitinib 10 mg et 5 mg deux fois par jour, et les inhibiteurs du TNF. Le
risque d’infections graves (mortelles et non mortelles) était encore plus élevé chez les patients âgés de
plus de 65 ans, comparativement aux patients plus jeunes de l’étude A3921133.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le profil PK de tofacitinib est caractérisé par une absorption rapide (les concentrations plasmatiques
maximales sont atteintes en 0,5 à 1 heure), une élimination rapide (demi-vie d’environ 3 heures) et des
augmentations proportionnelles à la dose de l’exposition systémique. Les concentrations à l’état
d’équilibre sont obtenues en 24 – 48 heures, avec une accumulation négligeable après deux
administrations par jour.
Absorption et distribution
Tofacitinib est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale de 74 %. L’administration concomitante
de tofacitinib avec un repas riche en matières grasses n’a entraîné aucune fluctuation de l’AUC alors
que la C
max
a été réduite de 32 %. Dans les études cliniques, tofacitinib était administré
indépendamment des repas.
Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L. La liaison de
tofacitinib aux protéines sériques est d’environ 40 %. Tofacitinib se lie de manière prédominante avec
l’albumine et ne semble pas se lier à l’-1 glycoprotéine acide. Tofacitinib est distribué à parts égales
entre les globules rouges et le plasma.
Biotransformation et élimination
Les mécanismes de clairance de tofacitinib sont à environ 70 % de métabolisme hépatique et 30 %
d'excrétion rénale de la molécule mère. Le métabolisme de tofacitinib est principalement médié par le
CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP2C19. Dans une étude radiomarquée chez l’être
humain, plus de 65 % de la radioactivité totale dans la circulation concernaient la substance active
sous forme inchangée, les 35 % restants étant attribués à 8 métabolites, chacun représentant moins de
8 % de la radioactivité totale. Tous les métabolites ont été observés chez les espèces animales et
devraient avoir une activité 10 fois inférieure à celle de tofacitinib pour l’inhibition des JAK1/3.
Aucune preuve de stéréoconversion n’a été détectée dans les échantillons humains. L’activité
pharmacologique de tofacitinib est attribuée à la molécule mère.
In vitro,
tofacitinib est un substrat du
MDR1, mais n’est pas un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des
OATP1B1/1B3, ou des OCT1/2.
Insuffisance rénale
Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 50 – 80 mL/min),
modérée (clairance de la créatinine : 30 – 49 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine
< 30 mL/min) ont présenté une AUC supérieure de 37 %, 43 % et 123 %, respectivement, par rapport
aux sujets présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2). Chez les sujets présentant une
insuffisance rénale terminale (IRT), la contribution de la dialyse à la clairance totale de tofacitinib était
relativement faible. Après l’administration d’une dose unique de 10 mg, l’AUC moyenne chez les
119
sujets présentant une IRT en fonction des concentrations mesurées un jour sans dialyse était supérieure
d’environ 40 % (intervalle de confiance à 90 % : 1,5 – 95 %) par rapport aux sujets présentant une
fonction rénale normale. Dans les études cliniques, tofacitinib n’a pas été évalué chez les patients dont
la clairance de la créatinine à l’inclusion (estimée par la formule de Cockcroft-Gault) était inférieure à
40 mL/min (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B
de Child-Pugh) présentaient une AUC 3 % et 65 % plus élevée, respectivement, en comparaison aux
sujets présentant une fonction hépatique normale. Au cours des études cliniques, tofacitinib n’a pas été
évalué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir
rubriques 4.2 et 4.4), ou chez les patients ayant un test de dépistage de l’hépatite B ou C positif.
Interactions
Le tofacitinib n’est pas un inhibiteur ni un inducteur des CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) et n’est pas un inhibiteur des UGTs (UGT1A1, UGT1A4,
UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Le tofacitinib n’est pas un inhibiteur des MDR1, OATP1B1/1B3,
OCT2, OAT1/3 ou de la MRP à des concentrations cliniques significatives.
Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
L’analyse PK de population basée sur les résultats des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib
deux fois par jour et de la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois
par jour a indiqué que la clairance de tofacitinib et le volume de distribution diminuaient tous deux
avec la diminution du poids corporel chez les patients atteints d’AJI. Les données disponibles ont
indiqué qu’il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes dans l’exposition à tofacitinib
(AUC), en fonction de l’âge, de la race, du sexe, du type de patient ou de la sévérité de la maladie à
l’inclusion. La variabilité entre les sujets (% du coefficient de variation) de l’AUC a été estimée à
environ 24 %.
5.3
Données de sécurité préclinique
Dans les études non cliniques, des effets ont été observés sur les systèmes immunitaire et
hématopoïétique et ont été attribués aux propriétés pharmacologiques de tofacitinib (inhibition des
JAK). Des effets indésirables liés à l’immunosuppression, tels que des infections bactériennes et
virales et des lymphomes, ont été observés à des doses cliniquement pertinentes. Des cas de lymphome
ont été observés chez 3 des 8 singes adultes à des niveaux d’exposition correspondant à 6 ou 3 fois
l’exposition clinique à tofacitinib (AUC de la fraction libre chez l’être humain à une dose de 5 mg ou
10 mg deux fois par jour), et chez 0 des 14 singes juvéniles à des niveaux d’exposition correspondant à
5 ou 2,5 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. L’exposition chez les singes à
la dose maximale sans effet néfaste observable (NOAEL) pour les lymphomes était quasiment 1 ou
0,5 fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. D’autres observations à des doses
supérieures à l’exposition chez l’être humain ont inclus des effets sur les systèmes hépatique et gastro-
intestinal.
D’après les résultats issus d’une série de tests de mutations génétiques et d’aberrations
chromosomiques
in vitro
et
in vivo,
tofacitinib ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique.
Le potentiel carcinogène de tofacitinib a été évalué dans une étude de carcinogénicité de 6 mois menée
sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée sur des rats. Le
tofacitinib n’était pas cancérigène pour les souris à des niveaux d’exposition correspondant à 38 ou 19
fois l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des tumeurs testiculaires à cellules
interstitielles (de Leydig) bénignes ont été observées chez les rats : les tumeurs à cellules de Leydig
bénignes observées chez le rat ne sont pas associées à un risque de survenue de tumeurs à cellules de
Leydig chez l’être humain. Des hibernomes (tumeurs malignes de tissu adipeux marron) ont été
observés chez des rats femelles à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux à 83 ou 41 fois
l’exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des thymomes bénins ont été observés chez
120
des rats femelles à des niveaux d’exposition correspondant à 187 ou 94 fois l’exposition clinique à
5 mg ou 10 mg deux fois par jour.
Il a été démontré que tofacitinib était tératogène chez des rats et des lapins, et qu’il induisait des effets
sur la fertilité des rats femelles (baisse du taux de gestation, diminution du nombre de corps jaunes, de
sites d’implantation et de fœtus viables, et augmentation des résorptions précoces), la parturition et le
développement péri/post-natal. Tofacitinib n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, la motilité des
spermatozoïdes ou la concentration spermatique. Tofacitinib était excrété dans le lait des rates
allaitantes à des concentrations environ 2 fois supérieures à celles du sérum, de 1 à 8 heures après
l’administration. Dans les études menées chez des rats et des singes juvéniles, aucun effet lié au
tofacitinib n’a été observé sur le développement osseux des mâles ou des femelles à des expositions
similaires à celles obtenues aux doses autorisées chez l’être humain.
Aucun résultat en lien avec le tofacitinib n’a été observé dans les études sur les animaux juvéniles
indiquant une plus grande sensibilité des populations pédiatriques par rapport aux adultes. Dans
l’étude sur la fertilité des rats juvéniles, aucun signe de toxicité pour le développement, aucun effet sur
la maturation sexuelle, et aucun signe de toxicité pour la reproduction (accouplement et fertilité) n’a
été noté après la maturité sexuelle. Dans les études de 1 mois chez le rat juvénile et de 39 semaines
chez le singe juvénile, des effets liés au tofacitinib sur les paramètres immunitaires et hématologiques
compatibles avec l’inhibition de JAK1/3 et JAK2 ont été observés. Ces effets étaient réversibles et
conformes à ceux également observés chez les animaux adultes à des expositions similaires.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Arôme de raisin [contenant du propylène glycol (E1520), de la glycérine (E422) et des arômes
naturels]
Acide chlorhydrique
Acide lactique (E270)
Eau purifiée
Benzoate de sodium (E211)
Sucralose (E955)
Xylitol (E967)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans.
Durée de conservation après première ouverture
Doit être éliminé dans les 60 jours suivant la première ouverture.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans le flacon et l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
121
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons de 250 mL en PEHD de couleur blanche contenant 240 mL de solution buvable, avec bouchon
en polypropylène sécurité enfant, revêtement en PP scellé par thermocollage à feuille d’aluminium et
seringue pour administration orale de 5 mL avec graduations de 3,2 mL, 4 mL et 5 mL.
Le système de fermeture du récipient comprend également un adaptateur de flacon à presser (PIBA) en
polyéthylène basse densité (PEBD).
Présentation : chaque boîte contient un flacon, un adaptateur de flacon à presser et une seringue pour
administration orale.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/015
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 mars 2017
Date de renouvellement de l’autorisation : 04 mars 2022
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
122
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
123
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
Belgique
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant le lancement de XELJANZ dans chaque État Membre, le titulaire de l'autorisation de mise sur
le marché doit s’accorder avec l’autorité nationale compétente sur le contenu et le format du
programme éducationnel, y compris les moyens de communication, les modalités de distribution et
tout autre aspect du programme. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché veille à ce que,
124
dans chaque État Membre où XELJANZ est commercialisé, les professionnels de santé ayant
l’intention de prescrire XELJANZ aient accès à un matériel éducationnel.
L’objectif principal du programme est d’accroître la sensibilisation aux risques du produit, notamment
en ce qui concerne les infections graves, la maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse
profonde [TVP] et embolie pulmonaire [EP]), le risque cardiovasculaire (à l’exclusion de l’infarctus
du myocarde [IM]), l’IM, le zona, la tuberculose (TB) et autres infections opportunistes, les tumeurs
malignes (y compris le lymphome et le cancer du poumon), les perforations gastro-intestinales, les
pneumopathies interstitielles et les anomalies biologiques.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s’assurer, dans chaque État Membre où
XELJANZ est commercialisé, que tous les professionnels de santé, patients et personnel soignant
susceptibles de prescrire ou d’utiliser XELJANZ aient accès au matériel éducationnel suivant:
Matériel éducationnel pour le médecin
Dossier d'information pour le patient
Le matériel éducationnel pour le médecin
doit contenir
:
o
Le Résumé des Caractéristiques du Produit
o
Le guide destiné aux professionnels de santé
o
La liste de contrôle pour le prescripteur
o
La carte d’alerte patient
o
Une référence au site internet où trouver le matériel éducationnel et la carte d’alerte
patient
Le guide destiné aux professionnels de santé
doit contenir les éléments clés suivants :
o
Les informations pertinentes sur les problèmes de sécurité abordés par les mesures
additionnelles de réduction du risque (MARR) (telles que la gravité, la sévérité, la
fréquence, le délai d'apparition et la réversibilité de l'EI, le cas échéant)
o
Les détails de la population présentant un risque accru de problème de tolérance abordés
par les MARR (c'est-à-dire contre-indications, facteurs de risque, risque accru par les
interactions avec certains médicaments)
o
Les détails de la population présentant un risque accru de MTEV, un risque
cardiovaculaire y compris l’IM, et les tumeurs malignes (incluant le lymphome et le
cancer du poumon)
o
Les détails sur l’utilisation de XELJANZ chez les patients âgés de plus de 65 ans, y
compris les informations sur les risques spécifiques à cette population (par exemple les
infections graves, l’infarctus du myocarde, la tumeur maligne), et les détails sur la façon
de minimiser les risques du tofacitinib chez les patients âgés de plus de 65 ans dans la
pratique clinique, c’est-à-dire, la recommandation que le tofacitinib ne doit être utilisé
chez les patients âgés de plus de 65 ans que si aucune alternative thérapeutique appropriée
n’est disponible
o
Les détails sur la façon de minimiser les problèmes de sécurité abordés par les MARR par
un suivi et une prise en charge appropriés (c'est-à-dire, qui peut recevoir ce médicament,
ce qu'il faut faire, ce qu’il ne faut pas faire et qui est le plus susceptible d'être affecté selon
différents scénarios, tel que quand limiter ou arrêter la prescription/l’ingestion, comment
administrer le médicament, quand augmenter/diminuer la dose selon les valeurs
biologiques, les signes et les symptômes)
o
Les détails sur la façon de minimiser les risques de MTEV, le risque cardiovasculaire y
compris l’IM et les tumeurs malignes (y compris le lymphome et le cancer du poumon)
dans la pratique clinique ; c’est-à-dire,
MTEV : le tofacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant
des facteurs de risque connus de MTEV. Le tofacitinib 10 mg deux fois par
jour pour le traitement d’entretien n’est pas recommandé chez les patients
atteints de RCH présentant des facteurs de risque connus de MTEV, sauf en
l’absence d’alternative thérapeutique appropriée
Risque cardiovasculaire et IM : chez les patients âgés de plus de 65 ans, les
patients fumeurs ou anciens fumeurs et les patients présentant d’autres
125
facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib ne doit être utilisé que si
aucune alternative thérapeutique appropriée n’est disponible
Tumeurs malignes : chez les patients âgés de plus de 65 ans, les patients
fumeurs ou anciens fumeurs et les patients présentant d’autres facteurs de
risque de tumeurs malignes (par exemple, une tumeur maligne active ou des
antécédents de tumeur maligne autre qu’un cancer cutané non mélanomateux
traité avec succès), le tofacitinib ne doit être utilisé que si aucune alternative
thérapeutique appropriée n’est disponible
o
Les messages clés (ou importants) à transmettre aux patients
o
Les instructions sur la façon de prendre en charge les effets indésirables éventuels
o
Les informations sur les registres BSRBR, ARTIS, RABBIT, BIODABASER, les
registres RCH, les registres sur l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) et le
rhumatisme psoriasique juvénile et l'importance de contribuer à ceux-ci
o
Le schéma de vaccination à réaliser avant le traitement dans la mesure où il est
recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en association avec tofacitinib
La liste de contrôle pour le prescripteur
doit contenir les éléments clés suivants :
o
Les listes des tests à effectuer lors de l’examen initial et du suivi du patient
o
Le schéma de vaccination à réaliser avant le traitement
o
Une référence spécifique sur le fait que la patiente a été informée et a compris que
tofacitinib est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement et que les femmes en
âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le
traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la
dernière dose
o
Les bénéfices et les risques du tofacitinib doivent être discutés avec le patient et la carte
d’alerte patient doit être remise au patient et discutée avec lui
o
Les comorbidités pertinentes pour lesquelles des précautions sont recommandées lors de
l'administration de XELJANZ et les conditions dans lesquelles XELJANZ ne doit pas être
administré
o
Les recommandations afin de minimiser le risque d’événements cardiovasculaires y
compris l’IM et de tumeurs malignes (y compris le lymphome et le cancer du poumon),
c’est-à-dire
Risque cardiovasculaire et IM : chez les patients âgés de plus de 65 ans, les
patients fumeurs ou anciens fumeurs et les patients présentant d’autres
facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib ne doit être utilisé que si
aucune alternative thérapeutique appropriée n’est disponible
Tumeurs malignes : chez les patients âgés de plus de 65 ans, les patients
fumeurs ou anciens fumeurs et les patients présentant d’autres facteurs de
risque de tumeurs malignes (par exemple, une tumeur maligne active ou des
antécédents de tumeur maligne autre qu’un cancer cutané non mélanomateux
traité avec succès), le tofacitinib ne doit être utilisé que si aucune alternative
thérapeutique appropriée n’est disponible
o
Les recommandations selon lesquelles, chez les patients âgés de plus de 65 ans, le
tofacitinib ne doit être utilisé que si aucune alternative thérapeutique appropriée n’est
disponible
o
La liste des médicaments concomitants qui ne sont pas compatibles avec le traitement
avec XELJANZ
o
La nécessité de discuter avec les patients des risques associés à l'utilisation de XELJANZ,
en particulier en ce qui concerne les infections, la maladie thromboembolique veineuse
(thrombose veineuse profonde [TVP] et embolie pulmonaire [EP]), le risque
cardiovasculaire (à l’exclusion de l’IM), l’IM, le zona, la tuberculose (TB) et autres
infections opportunistes, les tumeurs malignes (y compris le lymphome et le cancer du
poumon), les perforations gastro-intestinales, les pneumopathies interstitielles et les
anomalies biologiques.
126
o
La nécessité de surveiller les signes et symptômes et les anomalies biologiques pour
l'identification précoce des risques susmentionnés.
La carte d’alerte patient
doit contenir les éléments clés suivants :
o
Un message de mise en garde pour les professionnels de santé traitant le patient à tout
moment, y compris dans les situations d'urgence, que le patient utilise XELJANZ
o
Que le traitement avec XELJANZ peut augmenter le risque d'infections, de tumeurs
malignes (y compris le cancer du poumon, le lymphome) et de cancer cutané non
mélanomateux
o
Que les patients devraient informer les professionnels de santé s'ils envisagent de recevoir
un vaccin ou si elles planifient une grossesse
o
Les signes ou symptômes d’un des problèmes de sécurité suivants et/ou quand contacter
un professionnel de santé : infections, maladie thromboembolique veineuse (thrombose
veineuse profonde [TVP] et embolie pulmonaire [EP]), infarctus du myocarde (IM),
réactivation du zona, tumeurs malignes (y compris le cancer du poumon, le lymphome),
cancer cutané non mélanomateux, élévation des transaminases et possible atteinte
hépatique induite par le médicament, perforation gastro-intestinale, pneumopathie
interstitielle, augmentation de l'immunosuppression lorsque XELJANZ est associé à des
agents biologiques et des immunosuppresseurs y compris les agents de déplétion des
lymphocytes B, risque accru d’effets indésirables lorsque XELJANZ est administré en
association avec le MTX, exposition accrue à XELJANZ lorsqu’il est associé à des
inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C19, effets sur la grossesse et le fœtus, utilisation
pendant l'allaitement, effet sur l'efficacité de la vaccination et l'utilisation de vaccins
vivants atténués.
o
Coordonnées du prescripteur
Le référentiel Web
doit contenir :
o
Le matériel éducationnel en format numérique
o
La carte d'alerte patient en format numérique
Le dossier d'information pour le patient
doit contenir :
o
La notice d'information du patient
o
La carte d'alerte patient
o
Le mode d’emploi
127
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
128
A. ÉTIQUETAGE
129
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE DES PLAQUETTES 5 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants comprenant du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés.
112 comprimés pelliculés.
182 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
130
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
56 comprimés pelliculés
182 comprimés pelliculés
112 comprimés pelliculés
EU/1/17/1178/003
EU/1/17/1178/004
EU/1/17/1178/014
13.
Lot
14.
NUMÉRO DU LOT
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
XELJANZ 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
131
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES POUR COMPRIMÉS5 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 5 mg, comprimés
tofacitinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
Lun., Mar., Mer., Jeu., Ven., Sam., Dim.
132
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTIQUETTE POUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE DU FLACON 5 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants comprenant du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés.
180 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessicant.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
DATE DE PÉREMPTION
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
133
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
60 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
EU/1/17/1178/001
EU/1/17/1178/002
13.
Lot
14.
NUMÉRO DU LOT
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
XELJANZ 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
134
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE DES PLAQUETTES 10 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants comprenant du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés.
112 comprimés pelliculés
182 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
135
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/007 56 comprimés pelliculés
EU/1/17/1178/008 112 comprimés pelliculés
EU/1/17/1178/009 182 comprimés pelliculés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
XELJANZ 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
136
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES POUR COMPRIMÉS 10 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 10 mg, comprimés
tofacitinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
Lun., Mar., Mer., Jeu., Ven., Sam., Dim.
137
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTIQUETTE POUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE DU FLACON 10 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants comprenant du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés.
180 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessicant.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
DATE DE PÉREMPTION
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
138
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/005 60 comprimés pelliculés
EU/1/17/1178/006 180 comprimés pelliculés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
XELJANZ 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
139
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE DES PLAQUETTES 11 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient 11 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de
tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants comprenant du sorbitol (E420). Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés à libération prolongée
91 comprimés à libération prolongée
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Ne pas écraser, fractionner ou mâcher
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Une prise par jour
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
DATE DE PÉREMPTION
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
140
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
28 comprimés à libération prolongée
91 comprimés à libération prolongée
EU/1/17/1178/012
EU/1/17/1178/013
13.
Lot
14.
NUMÉRO DU LOT
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
XELJANZ 11 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
141
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES POUR COMPRIMÉS 11 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée
tofacitinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
Lun., Mar., Mer., Jeu., Ven., Sam., Dim.
142
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTIQUETTE POUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE DU FLACON 11 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient 11 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de
tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants comprenant du sorbitol (E420). Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés à libération prolongée
90 comprimés à libération prolongée
2 gels de silice déshydratant
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Ne pas écraser, fractionner ou mâcher.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Une prise par jour
Ne pas avaler le dessicant.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
143
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
30 comprimés à libération prolongée
90 comprimés à libération prolongée
EU/1/17/1178/010
EU/1/17/1178/011
13.
Lot
14.
NUMÉRO DU LOT
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
XELJANZ 11 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
144
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL de solution buvable contient 1 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du propylène glycol (E1520), du benzoate de sodium (E211). Voir la notice pour plus
d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution buvable, 240 mL
Un flacon de solution buvable, un adaptateur de flacon à presser et une seringue pour administration
orale
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Éliminer dans les 60 jours suivant la première ouverture
Date d’ouverture :
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans le flacon et l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
145
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/015
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
XELJANZ 1 mg/mL
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
146
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTÉRIEUR
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL de solution buvable contient 1 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du propylène glycol (E1520), du benzoate de sodium (E211). Voir la notice pour plus
d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution buvable, 240 mL
Un flacon de solution buvable, un adaptateur de flacon à presser et une seringue pour administration
orale
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Éliminer dans les 60 jours suivant la première ouverture
Date d’ouverture :
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans le flacon et l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
147
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/015
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
148
B. NOTICE
149
Notice : Information du patient
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
tofacitinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
En plus de cette notice, votre médecin vous remettra également une carte d’alerte patient contenant des
informations importantes de sécurité que vous devez connaître avant la prise de XELJANZ et pendant
le traitement par XELJANZ. Conservez cette carte d’alerte patient sur vous.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ
3.
Comment prendre XELJANZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver XELJANZ
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé
XELJANZ est un médicament qui contient la substance active tofacitinib.
XELJANZ est utilisé dans le traitement des maladies inflammatoires suivantes :
polyarthrite rhumatoïde
rhumatisme psoriasique
rectocolite hémorragique
spondylarthrite ankylosante
arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et rhumatisme psoriasique juvénile
Polyarthrite rhumatoïde
XELJANZ est utilisé pour traiter les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active
modérée à sévère, une affection de longue durée entraînant principalement des douleurs et un
gonflement au niveau de vos articulations.
XELJANZ est utilisé en association avec le méthotrexate lorsqu’un précédent traitement de la PR a été
insuffisant ou mal toléré. XELJANZ peut également être administré seul dans les situations où le
méthotrexate n’est pas toléré ou lorsque l’administration du méthotrexate n’est pas conseillée.
Il a été démontré que XELJANZ réduit les douleurs et le gonflement des articulations et améliore la
capacité à effectuer les activités quotidiennes lorsqu’il est administré seul ou en association avec le
méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique
XELJANZ est utilisé pour traiter les patients adultes présentant une affection appelée rhumatisme
psoriasique. Cette affection est une maladie inflammatoire des articulations, souvent accompagnée de
psoriasis. Si vous souffrez de rhumatisme psoriasique actif, vous recevrez d’abord un autre
médicament pour traiter votre rhumatisme psoriasique. Si vous ne répondez pas assez bien ou si le
150
médicament n’est pas toléré, vous pourrez recevoir XELJANZ pour réduire les signes et symptômes
du rhumatisme psoriasique actif et améliorer votre capacité à effectuer les activités quotidiennes.
XELJANZ est utilisé en association avec le méthotrexate pour traiter les patients adultes souffrant de
rhumatisme psoriasique actif.
Spondylarthrite ankylosante
XELJANZ est utilisé pour traiter une maladie appelée spondylarthrite ankylosante. Cette affection est
une maladie inflammatoire de la colonne vertébrale.
Si vous souffrez de spondylarthrite ankylosante, vous pourrez d’abord recevoir d’autres médicaments.
Si vous ne répondez pas assez bien à ces médicaments, vous pourrez recevoir XELJANZ. XELJANZ
peut aider à réduire les douleurs dorsales et à améliorer la fonction physique. Ces effets peuvent
faciliter vos activités quotidiennes normales et ainsi améliorer votre qualité de vie.
Rectocolite hémorragique
La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire du gros intestin. XELJANZ est utilisé chez
les patients adultes pour réduire les signes et les symptômes de la rectocolite hémorragique quand vous
ne répondiez pas suffisamment bien ou étiez intolérant au traitement antérieur de la rectocolite
hémorragique.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et rhumatisme psoriasique juvénile
XELJANZ est utilisé pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active, une
affection de longue durée entraînant principalement des douleurs et un gonflement au niveau des
articulations, chez les patients âgés de 2 ans et plus.
XELJANZ est également utilisé pour le traitement du rhumatisme psoriasique juvénile, une maladie
inflammatoire des articulations souvent accompagnée de psoriasis, chez les patients âgés de 2 ans et
plus.
XELJANZ peut être utilisé en association avec le méthotrexate lorsque le traitement précédent de
l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou du rhumatisme psoriasique juvénile n’a pas été
suffisant ou n’a pas été bien toléré. XELJANZ peut également être administré seul dans les situations
où le traitement par méthotrexate n’est pas toléré ou lorsque le traitement avec le méthotrexate n’est
pas conseillé.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ
Ne prenez jamais XELJANZ
-
si vous êtes allergique au tofacitinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
-
si vous avez une infection sévère telle qu’une infection du sang ou une tuberculose active
-
si vous avez appris que vous souffrez de problèmes hépatiques sévères, notamment une cirrhose
(cicatrices au foie)
-
si vous êtes enceinte ou si vous allaitez
En cas de doute concernant l’une des informations mentionnées ci-dessus, veuillez contacter votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre XELJANZ :
-
si vous pensez que vous avez une infection ou des symptômes d’infection tels que fièvre,
sudation, frissons, courbatures, toux, essoufflement, apparition de mucosités ou modification
des mucosités, perte de poids, peau chaude, rouge ou douloureuse, ou plaques sur votre corps,
déglutition difficile ou douloureuse, diarrhée ou douleurs à l’estomac, sensation de brûlure en
urinant ou miction plus fréquente que la normale, sensation de fatigue extrême
151
-
-
-
-
-
-
-
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-
-
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-
-
si vous avez une maladie qui augmente le risque de contracter une infection (par ex., diabète,
VIH/SIDA ou un système immunitaire affaibli)
si vous souffrez d’une infection quelle qu’elle soit, si vous recevez actuellement un traitement
pour une infection, ou si vous souffrez d’infections récurrentes. Si vous ne vous sentez pas bien,
signalez-le à votre médecin. XELJANZ peut réduire la capacité de votre organisme à répondre
aux infections et peut aggraver une infection existante ou augmenter le risque de contracter une
nouvelle infection
si vous souffrez ou avez des antécédents de tuberculose ou si vous avez été en contact direct
avec une personne qui souffre de cette maladie. Votre médecin vous fera effectuer des tests de
dépistage de la tuberculose avant de débuter le traitement par XELJANZ et pourra répéter les
tests au cours du traitement
si vous avez une maladie pulmonaire chronique
si vous avez des problèmes hépatiques
si vous avez ou avez déjà eu une hépatite B ou une hépatite C (des virus qui touchent le foie).
Le virus peut être activé au cours du traitement par XELJANZ. Votre médecin peut effectuer
des prises de sang pour recherche d’hépatite avant que vous ne débutiez le traitement par
XELJANZ ainsi que pendant le traitement par XELJANZ
si vous avez plus de 65 ans, si vous avez déjà eu tout type de cancer, et si vous êtes fumeur ou
ancien fumeur. XELJANZ peut accroître le risque de survenue de certains cancers. Des cas de
cancer des globules blancs, cancer du poumon et d’autres cancers (tels que cancer du sein,
cancer de la peau, cancer de la prostate et cancer du pancréas) ont été rapportés chez des
patients traités par XELJANZ. Si vous développez un cancer au cours de votre traitement par
XELJANZ, votre médecin évaluera l’éventualité d’arrêter le traitement par XELJANZ
si vous présentez un risque connu de fractures, par exemple si vous avez plus de 65 ans, si vous
êtes une femme ou si vous prenez des corticostéroïdes (par exemple, de la prednisone)
si vous êtes à haut risque de développer un cancer de la peau, votre médecin peut vous
recommander d'effectuer des examens réguliers de la peau au cours de votre traitement par
XELJANZ
si vous avez eu une diverticulite (un type d’inflammation du côlon) ou des ulcères au niveau de
l’estomac ou des intestins (voir rubrique 4)
si vous avez des problèmes rénaux
si vous prévoyez de vous faire vacciner, informez-en votre médecin. Certains types de vaccins
ne doivent pas être administrés lors de la prise de XELJANZ. Avant de débuter le traitement par
XELJANZ, tous vos vaccins recommandés doivent être à jour. Votre médecin décidera si vous
devez être vacciné(e) contre le zona.
si vous avez des problèmes cardiaques, une hypertension artérielle, un taux élevé de cholestérol,
et également si vous êtes fumeur ou ancien fumeur.
Il a été rapporté que des patients traités par XELJANZ ont eu des caillots sanguins dans les poumons
ou les veines. Votre médecin évaluera votre risque de développer des caillots sanguins dans les
poumons ou les veines et déterminera si XELJANZ vous convient. Si vous avez déjà eu des problèmes
de formation de caillots sanguins dans les poumons et les veines ou si vous présentez un risque accru
d’en développer (par exemple, vous avez une surcharge pondérale importante, si vous avez un cancer,
des problèmes cardiaques, un diabète, si vous avez eu une crise cardiaque [au cours des 3 derniers
mois], une intervention chirurgicale majeure récente, si vous utilisez des contraceptifs hormonaux ou
un traitement hormonal substitutif, si vous ou vos proches parents présentez des troubles de la
coagulation), si vous avez un âge avancé, ou si vous fumez ou êtes ancien fumeur, votre médecin
pourra décider que XELJANZ n’est pas adapté à votre cas.
Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous souffrez d’essoufflement soudain ou de
difficultés à respirer, de douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos, de gonflement de la jambe ou du
bras, de douleurs ou de sensibilité à la jambe, ou de rougeur ou de décoloration de la jambe ou du bras
pendant le traitement par XELJANZ, car ces symptômes peuvent indiquer la présence de caillots dans
les poumons ou les veines.
Des cas de patients traités avec XELJANZ qui ont eu un problème cardiaque, notamment une crise
cardiaque, ont été observés. Votre médecin évaluera votre risque de développer un problème cardiaque
152
et déterminera si XELJANZ est approprié pour vous. Adressez-vous immédiatement à votre médecin
si vous présentez des signes et symptômes d’une crise cardiaque, notamment de fortes douleurs
thoraciques ou une sensation d’oppression (qui peut s’étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos),
un essoufflement, des sueurs froides, des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains.
Tests de surveillance supplémentaires
Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant que vous ne débutiez le traitement par
XELJANZ et après 4 à 8 semaines de traitement, et tous les 3 mois par la suite, afin de savoir si votre
taux de globules blancs est faible (neutrophiles ou lymphocytes), ou si votre taux de globules rouges
est faible (anémie).
Vous ne devez pas recevoir XELJANZ si votre taux de globules blancs (neutrophiles ou lymphocytes)
ou votre taux de globules rouges est trop faible. Si nécessaire, votre médecin peut interrompre votre
traitement par XELJANZ afin de réduire le risque d’infection (taux de globules blancs) ou d’anémie
(taux de globules rouges).
Votre médecin pourrait également vous prescrire d’autres examens, pour vérifier vos taux de
cholestérol ou surveiller la santé de votre foie par exemple. Votre médecin devra vérifier vos taux de
cholestérol 8 semaines après le début de votre traitement par XELJANZ. Votre médecin vous prescrira
des tests hépatiques régulièrement.
Personnes âgées
Le risque d’infections est plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus. Informez votre médecin
dès que vous remarquez tout signe ou symptôme d’infections.
Les patients âgés de 65 ans et plus peuvent présenter des risques plus élevés d’infections, de crise
cardiaque et de certains types de cancer. Votre médecin peut décider que XELJANZ n’est pas adapté
pour vous.
Patients asiatiques
Le risque de zona est majoré chez les patients japonais et coréens. Prévenez votre médecin si vous
remarquez la présence de cloques douloureuses sur votre peau.
Il est possible que vous présentiez également un risque plus élevé de problèmes pulmonaires. Prévenez
votre médecin si vous ressentez des difficultés pour respirer.
Enfants et adolescents
La sécurité et les bénéfices de XELJANZ chez les enfants n’ont pas été établis chez les patients âgés
de moins de 2 ans.
Autres médicaments et XELJANZ
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Certains médicaments ne doivent pas être pris avec XELJANZ. S’ils sont pris avec XELJANZ, ils
pourraient altérer le taux de XELJANZ dans votre organisme, et il pourrait être nécessaire d’ajuster la
dose de XELJANZ. Vous devez informer votre médecin si vous utilisez des médicaments contenant
l’une des substances actives suivantes :
certains antibiotiques comme la rifampicine, utilisés pour traiter les infections bactériennes
le fluconazole, le kétoconazole, utilisés pour traiter les infections fongiques
L’utilisation de XELJANZ n’est pas recommandée avec les médicaments déprimant votre système
immunitaire y compris les thérapies biologiques ciblées (anticorps), telles que les inhibiteurs du
facteur de nécrose tumorale, les antagonistes de l’interleukine-17, de l’interleukine-12/interleukine-23,
les anti-intégrines et les immunosuppresseurs chimiques puissants y compris l’azathioprine, la
mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus. La prise de XELJANZ en association avec ces
médicaments pourrait augmenter le risque d’effets indésirables y compris l’infection.
153
Des infections graves et des fractures peuvent survenir plus souvent chez les personnes qui prennent
également des corticostéroïdes (par exemple, prednisone).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
au cours du traitement par XELJANZ et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la
dernière dose.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. XELJANZ ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse. Si vous tombez enceinte pendant le traitement par XELJANZ, veuillez le
signaler immédiatement à votre médecin.
Si vous prenez XELJANZ et que vous allaitez, vous devez interrompre l’allaitement jusqu’à ce que
vous discutiez avec votre médecin de l’éventualité d’arrêter le traitement par XELJANZ.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
XELJANZ n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
XELJANZ contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
XELJANZ contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre XELJANZ
Ce médicament vous a été prescrit par un médecin spécialiste qui sait comment traiter votre maladie et
qui assurera le suivi de votre traitement.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. La
dose recommandée ne doit pas être dépassée. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas
de doute.
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour.
Rhumatisme psoriasique
La dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour.
Si vous souffrez de polyarthrite rhumatoïde ou de rhumatisme psoriasique, votre médecin peut être
amené à remplacer vos comprimés de XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés deux fois par jour par
XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée une fois par jour. Vous pouvez commencer à
prendre XELJANZ, comprimés à libération prolongée une fois par jour ou XELJANZ, comprimés
pelliculés deux fois par jour le lendemain de l’administration de la dernière dose de l’un ou l’autre des
comprimés. Vous ne devez pas remplacer XELJANZ, comprimés pelliculés par XELJANZ,
comprimés à libération prolongée si ce remplacement n’a pas été préconisé par votre médecin.
Spondylarthrite ankylosante
La dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour.
Votre médecin peut décider d’interrompre XELJANZ si XELJANZ ne fonctionne pas chez
vous au bout de 16 semaines.
154
Rectocolite hémorragique
La dose recommandée est de 10 mg deux fois par jour pendant 8 semaines, suivie par
5 mg deux fois par jour.
Votre médecin peut décider de prolonger le traitement initial par une dose de 10 mg deux
fois par jour pour une période supplémentaire de 8 semaines (16 semaines au total), suivie
par 5 mg deux fois par jour.
Votre médecin peut décider d’interrompre XELJANZ si XELJANZ ne fonctionne pas
chez vous au bout de 16 semaines.
Pour les patients qui ont pris antérieurement des médicaments d’origine biologique pour
traiter leur rectocolite hémorragique (comme ceux qui bloquent l’activité du facteur de
nécrose tumorale dans l’organisme) et chez qui ces médicaments n’ont pas fonctionné, le
médecin peut décider d’augmenter votre dose de XELJANZ à 10 mg deux fois par jour si
vous ne répondez pas suffisamment à la dose de 5 mg deux fois par jour. Votre médecin
prendra en compte les risques potentiels, y compris celui de développer des caillots
sanguins dans les poumons ou les veines, et les bénéfices potentiels pour vous. Votre
médecin vous indiquera si cela s’applique à votre cas.
Si votre traitement a été interrompu, votre médecin peut décider de le reprendre.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et rhumatisme psoriasique juvénile
La dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour pour les patients pesant ≥ 40 kg.
Essayez de prendre votre comprimé à la même heure chaque jour (un comprimé le matin et un
comprimé le soir).
Les comprimés de tofacitinib peuvent être écrasés et pris avec de l’eau.
Votre médecin peut être amené à réduire la dose si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux, ou
si d’autres médicaments vous ont été prescrits. Votre médecin peut également être amené à
interrompre le traitement de façon temporaire ou définitive si les analyses sanguines révèlent un faible
taux de globules blancs ou de globules rouges.
XELJANZ est destiné à une administration orale. XELJANZ peut être pris au cours ou en dehors des
repas.
Si vous avez pris plus de XELJANZ que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés que vous n’auriez dû, informez-en
immédiatement
votre
médecin ou pharmacien.
Si vous oubliez de prendre XELJANZ
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Prenez le
prochain comprimé à l’heure habituelle et poursuivez le traitement comme auparavant.
Si vous arrêtez de prendre XELJANZ
Vous ne devez pas arrêter de prendre XELJANZ sans en parler à votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
155
Certains d’entre eux peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux.
Des cas de cancer du poumon, de cancer des globules blancs et de crise cardiaque ont été également
observés.
Les effets indésirables chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et de
rhumatisme psoriasique juvénile ont été cohérents avec ceux observés chez les patients adultes atteints
de polyarthrite rhumatoïde, à l’exception de certaines infections (grippe, pharyngite, sinusite, infection
virale) et de troubles gastro-intestinaux ou généraux (douleurs abdominales, nausées, vomissements,
fièvre, maux de tête, toux), qui ont été plus fréquents dans la population pédiatrique atteinte d’arthrite
juvénile idiopathique.
Effets indésirables graves éventuels
Dans de rares cas, l’infection peut engager le pronostic vital. Des cas de cancer du poumon, de cancer
des globules blancs et de crise cardiaque ont été également observés.
Si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants,
vous devez en informer
immédiatement votre médecin.
Les signes d'infections graves (fréquents) incluent :
fièvre et frissons
toux
cloques sur la peau
douleurs de l'estomac
maux de tête persistants
Les signes d’ulcères ou trous (perforations) au niveau de votre estomac (peu fréquents)
incluent :
fièvre
douleurs de l’estomac ou abdominales
présence de sang dans les selles
changements inexpliqués du transit intestinal
Les perforations au niveau de l'estomac ou des intestins surviennent le plus souvent chez les personnes
qui prennent également des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes (par exemple,
la prednisone).
Les signes de réactions allergiques (fréquence indéterminée) incluent :
oppression thoracique
respiration sifflante
étourdissements ou sensations vertigineuses sévères
gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge
éruptions urticariennes (démangeaisons ou éruptions cutanées)
Les signes de caillots sanguins dans les poumons ou les veines (peu fréquent : maladie
thromboembolique veineuse) :
essoufflement soudain ou difficultés à respirer
douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos
gonflement de la jambe ou du bras
douleur ou sensibilité à la jambe
rougeur ou décoloration de la jambe ou du bras
Les signes d’une crise cardiaque (peu fréquents) incluent
des fortes douleurs thoraciques ou une sensation d’oppression (qui peut s’étendre aux bras,
à la mâchoire, au cou, au dos)
un essoufflement
156
des sueurs froides
des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains
D’autres effets indésirables
observés au cours du traitement par XELJANZ sont listés ci-dessous.
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : infection pulmonaire (pneumonie et
bronchite), zona, infections du nez, de la gorge ou de la trachée (rhinopharyngite), grippe, sinusite,
infection de la vessie (cystite), maux de gorge (pharyngite), enzymes musculaires augmentées dans le
sang (signe de problèmes musculaires), maux de ventre (pouvant résulter d’une inflammation de la
paroi de l’estomac), vomissements, diarrhée, nausées, indigestion, faible taux de globules blancs,
faible taux de globules rouges (anémie), gonflement des pieds et des mains, maux de tête, pression
artérielle élevée (hypertension), toux, éruption cutanée.
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : cancer du poumon, tuberculose, infection
rénale, infection cutanée, herpès ou boutons de fièvre (herpès labial), créatinine sanguine augmentée
(signe éventuel d’atteinte des reins), cholestérol augmenté (y compris LDL augmentés), fièvre, fatigue,
prise de poids, déshydratation, claquage de muscle, tendinite, tuméfaction articulaire, entorse,
sensations anormales, troubles du sommeil, congestion des sinus, essoufflement ou difficultés pour
respirer, rougeurs cutanées, démangeaisons, infiltration graisseuse du foie, inflammation douloureuse
des petites poches dans la paroi de votre intestin (diverticulite), infections virales, infections virales
touchant l’intestin, certains types de cancers cutanés (non mélanomateux).
Rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : infection du sang (septicémie), lymphome
(cancer des globules blancs), tuberculose disséminée affectant les os et autres organes, autres
infections inhabituelles, infection articulaire, enzymes hépatiques augmentées dans le sang (signe de
problèmes hépatiques), douleurs musculaires et articulaires.
Très rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : tuberculose affectant le cerveau et la
moelle épinière, méningite, infection des tissus mous et des fascias.
En général, il a été observé moins d’effets indésirables lorsque XELJANZ a été utilisé seul plutôt
qu’en association avec le méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver XELJANZ
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite de plaquettes, le flacon
ou le carton. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que les comprimés comportent des signes visibles de
détérioration (par exemple, s’ils sont cassés ou présentent une décoloration).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
157
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient XELJANZ
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
-
La substance active est le tofacitinib.
-
Chaque comprimé pelliculé de 5 mg contient 5 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de
tofacitinib).
-
Les autres composants sont les suivants : cellulose microcristalline, lactose monohydraté (voir
rubrique 2 « XELJANZ contient du lactose »), croscarmellose sodique (voir rubrique 2
« XELJANZ contient du sodium »), stéarate de magnésium, hypromellose (E464), dioxyde de
titane (E171), macrogol et triacétine.
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
-
La substance active est le tofacitinib.
-
Chaque comprimé pelliculé de 10 mg contient 10 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de
tofacitinib).
-
Les autres composants sont les suivants : cellulose microcristalline, lactose monohydraté (voir
rubrique 2 « XELJANZ contient du lactose »), croscarmellose sodique (voir rubrique 2
« XELJANZ contient du sodium »), stéarate de magnésium, hypromellose (E464), dioxyde de
titane (E171), macrogol, triacétine, FD&C Bleu n°2/Laque aluminique d’indigotine (E132) et
FD&C Bleu n°1/Laque aluminique bleu brillant FCF (E133).
Comment se présente XELJANZ et contenu de l’emballage extérieur
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés se présente sous forme de comprimés blancs et ronds.
Les comprimés sont présentés en plaquettes contenant 14 comprimés. Chaque boîte contient 56, 112
ou 182 comprimés et chaque flacon contient 60 ou 180 comprimés.
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés se présente sous forme de comprimés bleus et ronds.
Les comprimés sont présentés en plaquettes contenant 14 comprimés. Chaque boîte contient 56, 112
ou 182 comprimés et chaque flacon contient 60 ou 180 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
158
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België /Belgique / Belgien
Luxembourg/Luxemburg
België /Belgique / Belgien
Pfizer S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420 283 004 111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36 1 488 37 00
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: +40 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: +386 (0) 1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421-2-3355 5500
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
159
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Κύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)
Τηλ: +357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: +371 670 35 775
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <MM/AAAA> ou <mois/AAAA>.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
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Notice : Information du patient
XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée
tofacitinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
En plus de cette notice, votre médecin vous remettra également une carte d’alerte patient contenant des
informations importantes de sécurité que vous devez connaître avant la prise de XELJANZ et pendant
le traitement par XELJANZ. Conservez cette carte d’alerte patient sur vous.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ
3.
Comment prendre XELJANZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver XELJANZ
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé
XELJANZ est un médicament qui contient la substance active tofacitinib.
XELJANZ est utilisé dans le traitement des maladies inflammatoires suivantes :
polyarthrite rhumatoïde
rhumatisme psoriasique
spondylarthrite ankylosante
Polyarthrite rhumatoïde
XELJANZ est utilisé pour traiter les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active
modérée à sévère, une affection de longue durée entraînant principalement des douleurs et un
gonflement au niveau de vos articulations.
XELJANZ est utilisé en association avec le méthotrexate lorsqu’un précédent traitement de la PR a été
insuffisant ou mal toléré. XELJANZ peut également être administré seul dans les situations où le
méthotrexate n’est pas toléré ou lorsque l’administration du méthotrexate n’est pas conseillée.
Il a été démontré que XELJANZ réduit les douleurs et le gonflement des articulations et améliore la
capacité à effectuer les activités quotidiennes lorsqu’il est administré seul ou en association avec le
méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique
XELJANZ est utilisé pour traiter les patients adultes présentant une affection appelée rhumatisme
psoriasique. Cette affection est une maladie inflammatoire des articulations, souvent accompagnée de
psoriasis. Si vous souffrez de rhumatisme psoriasique actif, vous recevrez d’abord un autre
médicament pour traiter votre rhumatisme psoriasique. Si vous ne répondez pas assez bien ou si le
médicament n’est pas toléré, vous pourrez recevoir XELJANZ pour réduire les signes et symptômes
du rhumatisme psoriasique actif et améliorer votre capacité à effectuer les activités quotidiennes.
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XELJANZ est utilisé en association avec le méthotrexate pour traiter les patients adultes souffrant de
rhumatisme psoriasique actif.
Spondylarthrite ankylosante
XELJANZ est utilisé pour traiter une maladie appelée spondylarthrite ankylosante. Il s’agit d’une
maladie inflammatoire de la colonne vertébrale.
Si vous souffrez de spondylarthrite ankylosante, vous pourrez d’abord recevoir d’autres médicaments.
Si vous ne répondez pas assez bien à ces médicaments, vous pourrez recevoir XELJANZ. XELJANZ
peut aider à réduire les douleurs dorsales et à améliorer la fonction physique. Ces effets peuvent
faciliter vos activités quotidiennes normales et ainsi améliorer votre qualité de vie.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ
Ne prenez jamais XELJANZ :
-
si vous êtes allergique au tofacitinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
-
si vous avez une infection sévère telle qu’une infection du sang ou une tuberculose active
-
si vous avez appris que vous souffrez de problèmes hépatiques sévères, notamment une cirrhose
(cicatrices au foie)
-
si vous êtes enceinte ou si vous allaitez
En cas de doute concernant l’une des informations mentionnées ci-dessus, veuillez contacter votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre XELJANZ :
-
si vous pensez que vous avez une infection ou des symptômes d’infection tels que fièvre,
sudation, frissons, courbatures, toux, essoufflement, apparition de mucosités ou modification
des mucosités, perte de poids, peau chaude, rouge ou douloureuse, ou plaques sur votre corps,
déglutition difficile ou douloureuse, diarrhée ou douleurs à l’estomac, sensation de brûlure en
urinant ou miction plus fréquente que la normale, sensation de fatigue extrême
-
si vous avez une maladie qui augmente le risque de contracter une infection (par ex., diabète,
VIH/SIDA ou un système immunitaire affaibli)
-
si vous souffrez d’une infection quelle qu’elle soit, si vous recevez actuellement un traitement
pour une infection, ou si vous souffrez d’infections récurrentes. Si vous ne vous sentez pas bien,
signalez-le à votre médecin. XELJANZ peut réduire la capacité de votre organisme à répondre
aux infections et peut aggraver une infection existante ou augmenter le risque de contracter une
nouvelle infection
-
si vous souffrez ou avez des antécédents de tuberculose ou si vous avez été en contact direct
avec une personne qui souffre de cette maladie. Votre médecin vous fera effectuer des tests de
dépistage de la tuberculose avant de débuter le traitement par XELJANZ et pourra répéter les
tests au cours du traitement
-
si vous avez une maladie pulmonaire chronique
-
si vous avez des problèmes hépatiques
-
si vous avez ou avez déjà eu une hépatite B ou une hépatite C (des virus qui touchent le foie).
Le virus peut être activé au cours du traitement par XELJANZ. Votre médecin peut effectuer
des prises de sang pour recherche d’hépatite avant que vous ne débutiez le traitement par
XELJANZ ainsi que pendant le traitement par XELJANZ
-
si vous avez plus de 65 ans, si vous avez déjà eu tout type de cancer, et si vous êtes fumeur ou
ancien fumeur. XELJANZ peut accroître le risque de survenue de certains cancers. Des cas de
cancer des globules blancs, cancer du poumon et d’autres cancers (tels que cancer du sein,
cancer de la peau, cancer de la prostate et cancer du pancréas) ont été rapportés chez des
patients traités par XELJANZ. Si vous développez un cancer au cours de votre traitement par
XELJANZ, votre médecin évaluera l’éventualité d’arrêter le traitement par XELJANZ
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-
si vous présentez un risque connu de fractures, par exemple si vous avez plus de 65 ans, si vous
êtes une femme ou si vous prenez des corticostéroïdes (par exemple, de la prednisone)
si vous êtes à haut risque de développer un cancer de la peau, votre médecin peut vous
recommander d’effectuer des examens réguliers de la peau au cours de votre traitement par
XELJANZ
si vous avez eu une diverticulite (un type d’inflammation du côlon) ou des ulcères au niveau de
l’estomac ou des intestins (voir rubrique 4)
si vous avez des problèmes rénaux
si vous prévoyez de vous faire vacciner, informez-en votre médecin. Certains types de vaccins
ne doivent pas être administrés lors de la prise de XELJANZ. Avant de débuter le traitement par
XELJANZ, tous vos vaccins recommandés doivent être à jour. Votre médecin décidera si vous
devez être vacciné(e) contre le zona
si vous avez des problèmes cardiaques, une hypertension artérielle, un taux élevé de cholestérol,
et également si vous êtes fumeur ou ancien fumeur
si vous avez un rétrécissement du tube digestif, informez-en votre médecin, car de rares cas
d’obstruction du tube digestif ont été rapportés chez des patients prenant d’autres médicaments
utilisant des comprimés à libération prolongée similaires
lorsque vous prenez XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée, il est possible que
vous observiez quelque chose qui ressemble à un comprimé dans vos selles. Il s’agit de
l’enveloppe vide du comprimé à libération prolongée après absorption du médicament par votre
organisme. Il faut s’y attendre et cela ne doit pas vous inquiéter.
Il a été rapporté que des patients traités par XELJANZ ont eu des caillots sanguins dans les poumons
ou les veines. Votre médecin évaluera votre risque de développer des caillots sanguins dans les
poumons ou les veines et déterminera si XELJANZ vous convient. Si vous avez déjà eu des problèmes
de formation de caillots sanguins dans les poumons et les veines ou si vous présentez un risque accru
d’en développer (par exemple, vous avez une surcharge pondérale importante, si vous avez un cancer,
des problèmes cardiaques, un diabète, si vous avez eu une crise cardiaque [au cours des 3 derniers
mois], une intervention chirurgicale majeure récente, si vous utilisez des contraceptifs hormonaux ou
un traitement hormonal substitutif, si vous ou vos proches parents présentez des troubles de la
coagulation), si vous avez un âge avancé, ou si vous fumez ou êtes ancien fumeur, votre médecin
pourra décider que XELJANZ n’est pas adapté à votre cas.
Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous souffrez d’essoufflement soudain ou de
difficultés à respirer, de douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos, de gonflement de la jambe ou du
bras, de douleurs ou de sensibilité à la jambe, ou de rougeur ou de décoloration de la jambe ou du bras
pendant le traitement par XELJANZ, car ces symptômes peuvent indiquer la présence de caillots dans
les poumons ou les veines.
Des cas de patients traités avec XELJANZ qui ont eu un problème cardiaque, notamment une crise
cardiaque, ont été observés. Votre médecin évaluera votre risque de développer un problème cardiaque
et déterminera si XELJANZ est approprié pour vous. Adressez-vous immédiatement à votre médecin
si vous présentez des signes et symptômes d’une crise cardiaque, notamment de fortes douleurs
thoraciques ou une sensation d’oppression (qui peut s’étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos),
un essoufflement, des sueurs froides, des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains.
Tests de surveillance supplémentaires
Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant que vous ne débutiez le traitement par
XELJANZ et après 4 à 8 semaines de traitement, et tous les 3 mois par la suite, afin de savoir si votre
taux de globules blancs est faible (neutrophiles ou lymphocytes), ou si votre taux de globules rouges
est faible (anémie).
Vous ne devez pas recevoir XELJANZ si votre taux de globules blancs (neutrophiles ou lymphocytes)
ou votre taux de globules rouges est trop faible. Si nécessaire, votre médecin peut interrompre votre
traitement par XELJANZ afin de réduire le risque d’infection (taux de globules blancs) ou d’anémie
(taux de globules rouges).
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Votre médecin pourrait également vous prescrire d’autres examens, pour vérifier vos taux de
cholestérol ou surveiller la santé de votre foie par exemple. Votre médecin devra vérifier vos taux de
cholestérol 8 semaines après le début de votre traitement par XELJANZ. Votre médecin vous prescrira
des tests hépatiques régulièrement.
Personnes âgées
Le risque d’infections est plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus. Informez votre médecin
dès que vous remarquez tout signe ou symptôme d’infections.
Les patients âgés de 65 ans et plus peuvent présenter des risques plus élevés d’infections, de crise
cardiaque et de certains types de cancer. Votre médecin peut décider que XELJANZ n’est pas adapté
pour vous.
Patients asiatiques
Le risque de zona est majoré chez les patients japonais et coréens. Prévenez votre médecin si vous
remarquez la présence de cloques douloureuses sur votre peau.
Il est possible que vous présentiez également un risque plus élevé de problèmes pulmonaires. Prévenez
votre médecin si vous ressentez des difficultés pour respirer.
Enfants et adolescents
XELJANZ n’est pas recommandé chez les enfants ou adolescents de moins de 18 ans. La sécurité et
les bénéfices de XELJANZ chez les enfants n’ont pas été établis.
Autres médicaments et XELJANZ
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Certains médicaments ne doivent pas être pris avec XELJANZ. S’ils sont pris avec XELJANZ, ils
pourraient altérer le taux de XELJANZ dans votre organisme, et il pourrait être nécessaire d’ajuster la
dose de XELJANZ. Vous devez informer votre médecin si vous utilisez des médicaments contenant
l’une des substances actives suivantes :
certains antibiotiques comme la rifampicine, utilisés pour traiter les infections bactériennes
le fluconazole, le kétoconazole, utilisés pour traiter les infections fongiques
L’utilisation de XELJANZ n’est pas recommandée avec les médicaments déprimant votre système
immunitaire y compris les thérapies biologiques ciblées (anticorps), telles que les inhibiteurs du
facteur de nécrose tumorale, les antagonistes de l’interleukine-17, de l’interleukine-12/interleukine-23,
les anti-intégrines et les immunosuppresseurs chimiques puissants y compris l’azathioprine, la
mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus. La prise de XELJANZ en association avec ces
médicaments pourrait augmenter le risque d’effets indésirables y compris l’infection.
Des infections graves et des fractures peuvent survenir plus souvent chez les personnes qui prennent
également des corticostéroïdes (par exemple, prednisone).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
au cours du traitement par XELJANZ et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la
dernière dose.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. XELJANZ ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse. Si vous tombez enceinte pendant le traitement par XELJANZ, veuillez le
signaler immédiatement à votre médecin.
Si vous prenez XELJANZ et que vous allaitez, vous devez interrompre l’allaitement jusqu’à ce que
vous discutiez avec votre médecin de l’éventualité d’arrêter le traitement par XELJANZ.
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Conduite de véhicules et utilisation de machines
XELJANZ n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
XELJANZ 11 mg, comprimé à libération prolongée contient du sorbitol
Ce médicament contient environ 152 mg de sorbitol dans chaque comprimé à libération prolongée.
3.
Comment prendre XELJANZ
Ce médicament vous a été prescrit par un médecin spécialiste qui sait comment traiter votre maladie et
qui assurera le suivi de votre traitement.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. La
dose recommandée ne doit pas être dépassée. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas
de doute.
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante
La dose recommandée est d’un comprimé à libération prolongée de 11 mg administré une fois par
jour.
Essayez de prendre votre comprimé (un comprimé à libération prolongée de 11 mg) à la même heure
chaque jour, par exemple le matin ou le soir.
Avalez en entier les comprimés à libération prolongée de 11 mg de XELJANZ afin de vous assurer
que toute la dose est administrée correctement. Ne pas écraser, fractionner ou mâcher.
Votre médecin peut être amené à réduire la dose si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux, ou
si d’autres médicaments vous ont été prescrits. Votre médecin peut également être amené à
interrompre le traitement de façon temporaire ou définitive si les analyses sanguines révèlent un faible
taux de globules blancs ou de globules rouges.
Si vous souffrez de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, ou de spondylarthrite
ankylosante, votre médecin peut être amené à remplacer vos comprimés de XELJANZ 5 mg,
comprimés pelliculés deux fois par jour par XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée une
fois par jour. Vous pouvez commencer à prendre XELJANZ, comprimés à libération prolongée une
fois par jour ou XELJANZ, comprimés pelliculés deux fois par jour le lendemain de l’administration
de la dernière dose de l’un ou l’autre des comprimés. Vous ne devez pas remplacer XELJANZ,
comprimés pelliculés par XELJANZ, comprimés à libération prolongée si ce remplacement n’a pas été
préconisé par votre médecin.
XELJANZ est destiné à une administration orale. XELJANZ peut être pris au cours ou en dehors des
repas.
Spondylarthrite ankylosante
Votre médecin peut decider d’interrompre XELJANZ si XELJANZ ne fonctionne pas chez vous au
bout de 16 semaines.
Si vous avez pris plus de XELJANZ que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés à libération prolongée que vous n’auriez dû, informez-en
immédiatement
votre médecin ou pharmacien.
Si vous oubliez de prendre XELJANZ
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé à libération prolongée de 11 mg que vous
avez oublié de prendre. Prenez le prochain comprimé à libération prolongée à l’heure habituelle et
poursuivez le traitement comme auparavant.
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Si vous arrêtez de prendre XELJANZ
Vous ne devez pas arrêter de prendre XELJANZ sans en parler à votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains d’entre eux peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux.
Effets indésirables graves éventuels
Dans de rares cas, l’infection peut engager le pronostic vital. Des cas de cancer du poumon, de cancer
des globules blancs et de crise cardiaque ont été également observés.
Si vous remarquez l’un des effets indésirables graves suivants, vous devez en informer
immédiatement votre médecin.
Les signes d’infections graves (fréquents) incluent :
fièvre et frissons
toux
cloques sur la peau
douleurs de l’estomac
maux de tête persistants
Les signes d’ulcères ou trous (perforations) au niveau de votre estomac (peu fréquents)
incluent :
fièvre
douleurs de l’estomac ou abdominales
présence de sang dans les selles
changements inexpliqués du transit intestinal
Les perforations au niveau de l’estomac ou des intestins surviennent le plus souvent chez les personnes
qui prennent également des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes (par exemple,
la prednisone).
Les signes de réactions allergiques (fréquence indéterminée) incluent :
oppression thoracique
respiration sifflante
étourdissements ou sensations vertigineuses sévères
gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge
éruptions urticariennes (démangeaisons ou éruptions cutanées)
Les signes de caillots sanguins dans les poumons ou les veines (peu fréquent : maladie
thromboembolique veineuse) :
essoufflement soudain ou difficultés à respirer
douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos
gonflement de la jambe ou du bras
douleur ou sensibilité à la jambe
rougeur ou décoloration de la jambe ou du bras
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Les signes d’une crise cardiaque (peu fréquents) incluent
des fortes douleurs thoraciques ou une sensation d’oppression (qui peut s’étendre aux bras,
à la mâchoire, au cou, au dos)
un essoufflement
des sueurs froides
des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains
D’autres effets indésirables
observés au cours du traitement par XELJANZ sont listés ci-dessous.
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : infection pulmonaire (pneumonie et
bronchite), zona, infections du nez, de la gorge ou de la trachée (rhinopharyngite), grippe, sinusite,
infection de la vessie (cystite), maux de gorge (pharyngite), enzymes musculaires augmentées dans le
sang (signe de problèmes musculaires), maux de ventre (pouvant résulter d’une inflammation de la
paroi de l’estomac), vomissements, diarrhée, nausées, indigestion, faible taux de globules blancs,
faible taux de globules rouges (anémie), gonflement des pieds et des mains, maux de tête, pression
artérielle élevée (hypertension), toux, éruption cutanée.
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : cancer du poumon, tuberculose, infection
rénale, infection cutanée, herpès ou boutons de fièvre (herpès labial), créatinine sanguine augmentée
(signe éventuel d’atteinte des reins), cholestérol augmenté (y compris LDL augmentés), fièvre, fatigue,
prise de poids, déshydratation, claquage de muscle, tendinite, tuméfaction articulaire, entorse,
sensations anormales, troubles du sommeil, congestion des sinus, essoufflement ou difficultés pour
respirer, rougeurs cutanées, démangeaisons, infiltration graisseuse du foie, inflammation douloureuse
des petites poches dans la paroi de votre intestin (diverticulite), infections virales, infections virales
touchant l’intestin, certains types de cancers cutanés (non mélanomateux).
Rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : infection du sang (septicémie), lymphome
(cancer des globules blancs), tuberculose disséminée affectant les os et autres organes, autres
infections inhabituelles, infection articulaire, enzymes hépatiques augmentées dans le sang (signe de
problèmes hépatiques), douleurs musculaires et articulaires.
Très rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : tuberculose affectant le cerveau et la
moelle épinière, méningite, infection des tissus mous et des fascias.
En général, il a été observé moins d’effets indésirables lorsque XELJANZ a été utilisé seul plutôt
qu’en association avec le méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver XELJANZ
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite de plaquettes, le flacon
ou le carton. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
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N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que les comprimés comportent des signes visibles de
détérioration (par exemple, s’ils sont cassés ou présentent une décoloration).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient XELJANZ
-
-
-
La substance active est le tofacitinib.
Chaque comprimé à libération prolongée de 11 mg contient 11 mg de tofacitinib (sous forme de
citrate de tofacitinib).
Les autres composants sont les suivants : sorbitol (E420) (voir rubrique 2 « XELJANZ 11 mg,
comprimé à libération prolongée contient du sorbitol »), hydroxyéthylcellulose, copovidone,
stéarate de magnésium, acétate de cellulose, hydroxypropylcellulose (E463), hypromellose
(E464), dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer rouge (E172), gomme laque (E904),
hydroxyde d’ammonium (E527), propylène glycol (E1520) et oxyde de fer noir (E172).
Comment se présente XELJANZ et contenu de l’emballage extérieur
XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée se présente sous forme de comprimés roses et
ovales.
Les comprimés sont présentés en plaquettes contenant 7 comprimés. Chaque boîte contient 28 ou
91 comprimés.
Les comprimés sont également disponibles en flacons avec gel de silice déshydratant contenant 30 ou
90 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België /Belgique / Belgien
Luxembourg/Luxemburg
België /Belgique / Belgien
Pfizer S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
168
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420 283 004 111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36 1 488 37 00
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: +40 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: +386 (0) 1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421-2-3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
169
Κύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)
Τηλ: +357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: +371 670 35 775
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
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Notice : Information du patient
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable
tofacitinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
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Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
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Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
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Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
En plus de cette notice, votre médecin vous remettra également une carte d’alerte patient contenant des
informations importantes de sécurité que vous devez connaître avant la prise de XELJANZ et pendant
le traitement par XELJANZ. Conservez cette carte d’alerte patient sur vous.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ
3.
Comment prendre XELJANZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver XELJANZ
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
7.
Mode d’emploi de la solution buvable XELJANZ
1.
Qu'est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable est un médicament qui contient la substance active tofacitinib.
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable est utilisé dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire active, une affection de longue durée entraînant principalement des douleurs et un
gonflement au niveau de vos articulations, chez les patients âgés de 2 ans et plus.
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable est également utilisé pour le traitement du rhumatisme
psoriasique juvénile, une maladie inflammatoire des articulations souvent accompagnée de psoriasis,
chez les patients âgés de 2 ans et plus.
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable peut être utilisé en association avec le méthotrexate lorsque le
traitement précédent de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou du rhumatisme psoriasique
juvénile n’a pas été suffisant ou n’a pas été bien toléré. XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable peut
également être administré seul dans les situations où le traitement par méthotrexate n’est pas toléré ou
lorsque le traitement avec le méthotrexate n’est pas conseillé.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ
Ne prenez jamais XELJANZ
-
si vous êtes allergique au tofacitinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
-
si vous avez une infection sévère telle qu’une infection du sang ou une tuberculose active
-
si vous avez appris que vous souffrez de problèmes hépatiques sévères, notamment une cirrhose
(cicatrices au foie)
-
si vous êtes enceinte ou si vous allaitez
171
En cas de doute concernant l’une des informations mentionnées ci-dessus, veuillez contacter votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre XELJANZ :
-
si vous pensez que vous avez une infection ou des symptômes d’infection tels que fièvre,
sudation, frissons, courbatures, toux, essoufflement, apparition de mucosités ou modification
des mucosités, perte de poids, peau chaude, rouge ou douloureuse, ou plaques sur votre corps,
déglutition difficile ou douloureuse, diarrhée ou douleurs à l’estomac, sensation de brûlure en
urinant ou miction plus fréquente que la normale, sensation de fatigue extrême
-
si vous avez une maladie qui augmente le risque de contracter une infection (par ex., diabète,
VIH/SIDA ou un système immunitaire affaibli)
-
si vous souffrez d’une infection quelle qu’elle soit, si vous recevez actuellement un traitement
pour une infection, ou si vous souffrez d’infections récurrentes. Si vous ne vous sentez pas bien,
signalez-le à votre médecin. XELJANZ peut réduire la capacité de votre organisme à répondre
aux infections et peut aggraver une infection existante ou augmenter le risque de contracter une
nouvelle infection
-
si vous souffrez ou avez des antécédents de tuberculose ou si vous avez été en contact direct
avec une personne qui souffre de cette maladie. Votre médecin vous fera effectuer des tests de
dépistage de la tuberculose avant de débuter le traitement par XELJANZ et pourra répéter les
tests au cours du traitement
-
si vous avez une maladie pulmonaire chronique
-
si vous avez des problèmes hépatiques
-
si vous avez ou avez déjà eu une hépatite B ou une hépatite C (des virus qui touchent le foie).
Le virus peut être activé au cours du traitement par XELJANZ. Votre médecin peut effectuer
des prises de sang pour recherche d’hépatite avant que vous ne débutiez le traitement par
XELJANZ ainsi que pendant le traitement par XELJANZ
-
si vous avez déjà eu tout type de cancer, et si vous êtes fumeur ou ancien fumeur. XELJANZ
peut accroître le risque de survenue de certains cancers. Des cas de cancer des globules blancs,
cancer du poumon et d’autres cancers (tels que cancer du sein, cancer de la peau, cancer de la
prostate et cancer du pancréas) ont été rapportés chez des patients traités par XELJANZ. Si vous
développez un cancer au cours de votre traitement par XELJANZ, votre médecin évaluera
l’éventualité d’arrêter le traitement par XELJANZ
-
si vous présentez un risque connu de fractures, par exemple si vous avez plus de 65 ans, si vous
êtes une femme ou si vous prenez des corticostéroïdes (par exemple, de la prednisone)
-
si vous êtes à haut risque de développer un cancer de la peau, votre médecin peut vous
recommander d'effectuer des examens réguliers de la peau au cours de votre traitement par
XELJANZ
-
si vous avez eu une diverticulite (un type d’inflammation du côlon) ou des ulcères au niveau de
l’estomac ou des intestins (voir rubrique 4)
-
si vous avez des problèmes rénaux
-
si vous prévoyez de vous faire vacciner, informez-en votre médecin. Certains types de vaccins
ne doivent pas être administrés lors de la prise de XELJANZ. Avant de débuter le traitement par
XELJANZ, tous vos vaccins recommandés doivent être à jour. Votre médecin décidera si vous
devez être vacciné(e) contre le zona.
-
si vous avez des problèmes cardiaques, une hypertension artérielle, un taux élevé de cholestérol,
et également si vous êtes fumeur ou ancien fumeur.
Il a été rapporté que des patients traités par XELJANZ ont eu des caillots sanguins dans les poumons
ou les veines. Votre médecin évaluera votre risque de développer des caillots sanguins dans les
poumons ou les veines et déterminera si XELJANZ vous convient. Si vous avez déjà eu des problèmes
de formation de caillots sanguins dans les poumons et les veines ou si vous présentez un risque accru
d’en développer (par exemple, vous avez une surcharge pondérale importante, si vous avez un cancer,
des problèmes cardiaques, un diabète, si vous avez eu une crise cardiaque [au cours des 3 derniers
mois], une intervention chirurgicale majeure récente, si vous utilisez des contraceptifs hormonaux ou
un traitement hormonal substitutif, si vous ou vos proches parents présentez des troubles de la
172
coagulation), ou si vous fumez ou êtes ancien fumeur, votre médecin pourra décider que XELJANZ
n’est pas adapté à votre cas.
Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous souffrez d’essoufflement soudain ou de
difficultés à respirer, de douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos, de gonflement de la jambe ou du
bras, de douleurs ou de sensibilité à la jambe, ou de rougeur ou de décoloration de la jambe ou du bras
pendant le traitement par XELJANZ, car ces symptômes peuvent indiquer la présence de caillots dans
les poumons ou les veines.
Des cas de patients traités avec XELJANZ qui ont eu un problème cardiaque, notamment une crise
cardiaque, ont été observés. Votre médecin évaluera votre risque de développer un problème cardiaque
et déterminera si XELJANZ est approprié pour vous. Adressez-vous immédiatement à votre médecin
si vous présentez des signes et symptômes d’une crise cardiaque, notamment de fortes douleurs
thoraciques ou une sensation d’oppression (qui peut s’étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos),
un essoufflement, des sueurs froides, des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains.
Tests de surveillance supplémentaires
Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant que vous ne débutiez le traitement par
XELJANZ et après 4 à 8 semaines de traitement, et tous les 3 mois par la suite, afin de savoir si votre
taux de globules blancs est faible (neutrophiles ou lymphocytes), ou si votre taux de globules rouges
est faible (anémie).
Vous ne devez pas recevoir XELJANZ si votre taux de globules blancs (neutrophiles ou lymphocytes)
ou votre taux de globules rouges est trop faible. Si nécessaire, votre médecin peut interrompre votre
traitement par XELJANZ afin de réduire le risque d’infection (taux de globules blancs) ou d’anémie
(taux de globules rouges).
Votre médecin pourrait également vous prescrire d’autres examens, pour vérifier vos taux de
cholestérol ou surveiller la santé de votre foie par exemple. Votre médecin devra vérifier vos taux de
cholestérol 8 semaines après le début de votre traitement par XELJANZ. Votre médecin vous prescrira
des tests hépatiques régulièrement.
Personnes âgées
La sécurité et l’efficacité de la solution buvable 1 mg/mL de tofacitinib n’ont pas été établies chez les
personnes âgées.
Patients asiatiques
Le risque de zona est majoré chez les patients japonais et coréens. Prévenez votre médecin si vous
remarquez la présence de cloques douloureuses sur votre peau.
Il est possible que vous présentiez également un risque plus élevé de problèmes pulmonaires. Prévenez
votre médecin si vous ressentez des difficultés pour respirer.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être administré aux patients âgés de moins de 2 ans.
Ce médicament contient du propylène glycol et doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de
2 ans et plus et uniquement sur avis médical (voir « XELJANZ contient du propylène glycol »).
Autres médicaments et XELJANZ
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Certains médicaments ne doivent pas être pris avec XELJANZ. S’ils sont pris avec XELJANZ, ils
pourraient altérer le taux de XELJANZ dans votre organisme, et il pourrait être nécessaire d’ajuster la
dose de XELJANZ. Vous devez informer votre médecin si vous utilisez des médicaments contenant
l’une des substances actives suivantes :
173
certains antibiotiques comme la rifampicine, utilisés pour traiter les infections bactériennes
le fluconazole, le kétoconazole, utilisés pour traiter les infections fongiques
L’utilisation de XELJANZ n’est pas recommandée avec les médicaments déprimant votre système
immunitaire y compris les thérapies biologiques ciblées (anticorps), telles que les inhibiteurs du
facteur de nécrose tumorale, les antagonistes de l’interleukine-17, de l’interleukine-12/interleukine-23,
les anti-intégrines et les immunosuppresseurs chimiques puissants y compris l’azathioprine, la
mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus. La prise de XELJANZ en association avec ces
médicaments pourrait augmenter le risque d’effets indésirables y compris l’infection.
Des infections graves et des fractures peuvent survenir plus souvent chez les personnes qui prennent
également des corticostéroïdes (par exemple, prednisone).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
au cours du traitement par XELJANZ et pendant au moins 4 semaines après l’administration de la
dernière dose.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. XELJANZ ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse. Si vous tombez enceinte pendant le traitement par XELJANZ, veuillez le
signaler immédiatement à votre médecin.
Si vous prenez XELJANZ et que vous allaitez, vous devez interrompre l’allaitement jusqu’à ce que
vous discutiez avec votre médecin de l’éventualité d’arrêter le traitement par XELJANZ.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
XELJANZ n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
XELJANZ contient du propylène glycol
Ce médicament contient 2,39 mg de propylène glycol par mL de solution buvable.
XELJANZ contient du benzoate de sodium
Ce médicament contient 0,9 mg de benzoate de sodium par mL de solution buvable.
XELJANZ contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment prendre XELJANZ
Ce médicament vous a été prescrit par un médecin spécialiste qui sait comment traiter votre maladie et
qui assurera le suivi de votre traitement.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. La
dose recommandée ne doit pas être dépassée. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas
de doute.
La dose recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus est basée sur les catégories de poids
suivantes (voir tableau 1).
174
Tableau 1 : Dose de XELJANZ pour les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire et de RP juvénile âgés de deux ans et plus
Poids corporel (kg)
10 - < 20
20 - < 40
≥ 40
Schéma posologique
3,2 mg (3,2 mL de solution buvable) deux fois par jour
4 mg (4 mL de solution buvable) deux fois par jour
5 mg (5 mL de solution buvable ou comprimé pelliculé de 5 mg) deux fois par jour
Votre médecin peut être amené à réduire la dose si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux, ou
si d’autres médicaments vous ont été prescrits. Votre médecin peut également être amené à
interrompre le traitement de façon temporaire ou définitive si les analyses sanguines révèlent un faible
taux de globules blancs ou de globules rouges.
Si vous souffrez d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou de rhumatisme psoriasique juvénile,
votre médecin pourra vous faire passer de la solution buvable de 5 mL XELJANZ deux fois par jour à
des comprimés pelliculés de 5 mg XELJANZ deux fois par jour.
XELJANZ est destiné à une administration orale. XELJANZ peut être pris au cours ou en dehors des
repas.
Essayez de prendre XELJANZ à la même heure chaque jour (une fois le matin et une fois le soir).
Si vous avez pris plus de XELJANZ que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable que vous n’auriez dû, informez-en
immédiatement
votre médecin ou pharmacien.
Si vous oubliez de prendre XELJANZ
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la
prochaine dose à l’heure habituelle et poursuivez le traitement comme auparavant.
Si vous arrêtez de prendre XELJANZ
Vous ne devez pas arrêter de prendre XELJANZ sans en parler à votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains d’entre eux peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux.
Les effets indésirables chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et de
rhumatisme psoriasique juvénile ont été cohérents avec ceux observés chez les patients adultes atteints
de polyarthrite rhumatoïde, à l’exception de certaines infections (grippe, pharyngite, sinusite, infection
virale) et de troubles gastro-intestinaux ou généraux (douleurs abdominales, nausées, vomissements,
fièvre, maux de tête, toux), qui ont été plus fréquents dans la population pédiatrique atteinte d’arthrite
juvénile idiopathique.
Effets indésirables graves éventuels
Dans de rares cas, l’infection peut engager le pronostic vital. Des cas de cancer du poumon, de cancer
des globules blancs et de crise cardiaque ont été également observés.
Si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants,
vous devez en informer
immédiatement votre médecin.
175
Les signes d'infections graves (fréquents) incluent :
fièvre et frissons
toux
cloques sur la peau
douleurs de l'estomac
maux de tête persistants
Les signes d’ulcères ou trous (perforations) au niveau de votre estomac (peu fréquents)
incluent :
fièvre
douleurs de l’estomac ou abdominales
présence de sang dans les selles
changements inexpliqués du transit intestinal
Les perforations au niveau de l'estomac ou des intestins surviennent le plus souvent chez les personnes
qui prennent également des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes (par exemple,
la prednisone).
Les signes de réactions allergiques (fréquence indéterminée) incluent :
oppression thoracique
respiration sifflante
étourdissements ou sensations vertigineuses sévères
gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge
éruptions urticariennes (démangeaisons ou éruptions cutanées)
Les signes de caillots sanguins dans les poumons ou les veines (peu fréquent : maladie
thromboembolique veineuse) :
essoufflement soudain ou difficultés à respirer
douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos
gonflement de la jambe ou du bras
douleur ou sensibilité à la jambe
rougeur ou décoloration de la jambe ou du bras
Les signes d’une crise cardiaque (peu fréquents) incluent :
des fortes douleurs thoraciques ou une sensation d’oppression (qui peut s’étendre aux bras,
à la mâchoire, au cou, au dos)
un essoufflement
des sueurs froides
des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains
D’autres
effets indésirables
observés au cours du traitement par XELJANZ sont listés ci-dessous.
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : infection pulmonaire (pneumonie et
bronchite), zona, infections du nez, de la gorge ou de la trachée (rhinopharyngite), grippe, sinusite,
infection de la vessie (cystite), maux de gorge (pharyngite), enzymes musculaires augmentées dans le
sang (signe de problèmes musculaires), maux de ventre (pouvant résulter d’une inflammation de la
paroi de l’estomac), vomissements, diarrhée, nausées, indigestion, faible taux de globules blancs,
faible taux de globules rouges (anémie), gonflement des pieds et des mains, maux de tête, pression
artérielle élevée (hypertension), toux, éruption cutanée.
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : cancer du poumon, tuberculose, infection
rénale, infection cutanée, herpès ou boutons de fièvre (herpès labial), créatinine sanguine augmentée
(signe éventuel d’atteinte des reins), cholestérol augmenté (y compris LDL augmentés), fièvre, fatigue,
prise de poids, déshydratation, claquage de muscle, tendinite, tuméfaction articulaire, entorse,
sensations anormales, troubles du sommeil, congestion des sinus, essoufflement ou difficultés pour
176
respirer, rougeurs cutanées, démangeaisons, infiltration graisseuse du foie, inflammation douloureuse
des petites poches dans la paroi de votre intestin (diverticulite), infections virales, infections virales
touchant l’intestin, certains types de cancers cutanés (non mélanomateux).
Rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : infection du sang (septicémie), lymphome
(cancer des globules blancs), tuberculose disséminée affectant les os et autres organes, autres
infections inhabituelles, infection articulaire, enzymes hépatiques augmentées dans le sang (signe de
problèmes hépatiques), douleurs musculaires et articulaires.
Très rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : tuberculose affectant le cerveau et la
moelle épinière, méningite, infection des tissus mous et des fascias.
En général, il a été observé moins d’effets indésirables lorsque XELJANZ a été utilisé seul plutôt
qu’en association avec le méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver XELJANZ
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le carton ou le flacon. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans le flacon et l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
Éliminer dans les 60 jours suivant la première ouverture.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution comporte des signes visibles de
détérioration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient XELJANZ
-
-
-
La substance active est le tofacitinib.
Chaque mL contient 1 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
Les autres composants sont les suivants : arôme de raisin [contenant du propylène glycol
(E1520) (voir rubrique 2 « XELJANZ contient du propylène glycol »), de la glycérine (E422) et
des arômes naturels], acide chlorhydrique, acide lactique (E270), eau purifiée, benzoate de
sodium (E211) (voir rubrique 2 « XELJANZ contient du benzoate de sodium » et « XELJANZ
contient du sodium »), sucralose (E955) et xylitol (E967).
177
Comment se présente XELJANZ et contenu de l’emballage extérieur
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable est une solution limpide, incolore.
La solution buvable de 1 mg/mL est fournie dans des flacons de 250 mL en PEHD de couleur blanche
contenant 240 mL de solution. Chaque boîte contient un flacon en PEHD, un adaptateur de flacon à
presser et une seringue pour administration orale avec graduations de 3,2 mL, 4 mL et 5 mL.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België /Belgique / Belgien
Luxembourg/Luxemburg
België /Belgique / Belgien
Pfizer S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420 283 004 111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36 1 488 37 00
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
178
Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: +40 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: +386 (0) 1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421-2-3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Κύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)
Τηλ: +357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: +371 670 35 775
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
7. Mode d’emploi de la solution buvable XELJANZ
Lisez ce mode d’emploi avant de commencer à prendre la solution buvable XELJANZ. Il peut
contenir de nouvelles informations.
Informations importantes sur la mesure de la solution buvable XELJANZ
Utilisez toujours la seringue pour administration orale fournie avec votre solution buvable
XELJANZ pour mesurer et administrer la dose qui vous a été prescrite.
En cas de doute,
179
demandez à votre professionnel de santé ou à votre pharmacien de vous montrer comment mesurer la
dose qui vous a été prescrite.
Comment dois-je conserver XELJANZ ?
Tenez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Éliminez le reste de la solution buvable XELJANZ après 60 jours.
Pour vous aider à vous souvenir du moment où vous devez éliminer votre flacon de XELJANZ, vous
pouvez inscrire la date de la première
utilisation sur la boîte et ci-dessous :
Date de première utilisation ____ / ____ / ____.
Avant chaque utilisation :
Lavez-vous les mains à l’eau et au savon et placez les éléments de la boîte sur une surface propre
et plane.
180
Chaque boîte de solution buvable XELJANZ contient
•
1 adaptateur de flacon à presser
•
1 flacon de solution buvable XELJANZ
•
1 seringue pour administration orale
Étape 1. Retirez le flacon de la boîte
Retirez le flacon de solution buvable XELJANZ de la boîte.
181
Étape 2. Ouvrez le flacon
Ouvrez le flacon. Retirez le joint du haut du flacon (la première fois uniquement).
Ne jetez pas le bouchon sécurité enfant.
Remarque :
il n’est
pas
nécessaire d’agiter le flacon avant utilisation.
Étape 3. Insérez l’adaptateur de flacon à presser
Retirez l’adaptateur de flacon à presser et la seringue pour administration orale de l’emballage
plastique. Le flacon étant posé sur une surface plane, enfoncez l’extrémité striée de l’adaptateur de
flacon à l’aide de vos pouces jusqu’au goulot du flacon tout en tenant fermement ce dernier.
Remarque :
ne retirez pas l’adaptateur de flacon à presser du flacon après son insertion.
182
Étape 4. Évacuez l’air de la seringue pour administration orale
Poussez le piston de la seringue pour administration orale à fond jusqu’à l’extrémité du corps de la
seringue pour évacuer l’excès d’air.
Étape 5. Insérez la seringue pour administration orale
Insérez la seringue pour administration orale dans le flacon vertical à travers l’ouverture de
l’adaptateur de flacon à presser jusqu’à ce qu’elle soit fermement en place.
183
Étape 6. Prélevez la dose du flacon
Avec la seringue pour administration orale en place, retournez le flacon. Tirez sur le piston.
Si vous constatez la présence de bulles d’air dans la seringue pour administration orale, enfoncez
complètement le piston pour vider la solution buvable dans le flacon. Prélevez ensuite la dose de
solution buvable qui vous a été prescrite.
Étape 7. Retirez la seringue pour administration orale
Tournez le flacon à l’endroit et placez le flacon sur une surface plane. Retirez la seringue pour
administration orale de l’adaptateur de flacon et du flacon en tirant droit vers le haut sur le corps de la
seringue pour administration orale.
184
Étape 8. Vérification de la dose prélevée
Vérifiez que la dose correcte a été prélevée dans la seringue pour administration orale.
Si la dose n’est pas correcte, insérez fermement l’embout de la seringue pour administration orale dans
l’adaptateur de flacon. Enfoncez complètement le piston pour que la solution buvable s’écoule à
nouveau dans le flacon. Répétez les étapes 6 et 7.
Étape 9. Administrez la dose de XELJANZ
Placez l’embout de la seringue pour administration orale à l’intérieur de la joue du patient.
Enfoncez lentement le piston sur toute sa longueur pour administrer tout le médicament contenu dans
la seringue pour administration orale. Assurez-vous que le patient a le temps d’avaler le médicament.
185
Étape 10. Fermez le flacon
Fermez hermétiquement le flacon en tournant le bouchon sécurité enfant dans le sens des aiguilles
d’une montre, en laissant l’adaptateur de flacon à presser en place.
Replacez le flacon dans la boîte et fermez la boîte pour protéger la solution buvable XELJANZ de la
lumière.
Étape 11. Nettoyez la seringue pour administration orale
Retirez le piston du corps de la seringue en les écartant l’un de l’autre.
Rincez les deux éléments à l’eau après chaque utilisation.
Laissez sécher à l’air libre, puis remettez la seringue pour administration orale et la solution buvable
dans la boîte.
Conservez la seringue pour administration orale avec la solution buvable XELJANZ.
Ne jetez pas la seringue pour administration orale.
186
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du citrate de tofacitinib, équivalant à 5 mg de tofacitinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 59,44 mg de lactose.
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du citrate de tofacitinib, équivalant à 10 mg de tofacitinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 118,88 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
Comprimé blanc, rond, de 7,9 mm de diamètre, portant l'inscription « Pfizer » sur une face et
« JKI 5 » sur l'autre face.
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
Comprimé bleu, rond, de 9,5 mm de diamètre, portant l'inscription « Pfizer » sur une face et
« JKI 10 » sur l'autre face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Tofacitinib en association au méthotrexate (MTX) est indiqué dans le traitement de la polyarthrite
rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse
inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs :
Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) (voir rubrique 5.1). Tofacitinib peut être administré en
monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Tofacitinib en association au MTX est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif
chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de
fond antirhumatismal (DMARD) antérieur (voir rubrique 5.1).
Spondylarthrite ankylosante
Tofacitinib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
(SA) active qui n'ont pas répondu de manière adéquate au traitement conventionnel.
Rectocolite hémorragique
Tofacitinib est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) active modérée à
sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une
intolérance soit au traitement conventionnel, soit à un agent biologique (voir rubrique 5.1).
Arthrite juvénile idiopathique (AJI)
Tofacitinib est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active
(polyarthrite à facteur rhumatoïde positif [RF+] ou négatif [RF-] et oligoarthrite étendue) et du
rhumatisme psoriasique (RP) juvénile chez les patients âgés de 2 ans et plus, ayant présenté une
réponse inadéquate à un traitement par DMARD antérieur.
Tofacitinib peut être administré en association au méthotrexate (MTX) ou en monothérapie en cas
d'intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et
du traitement des affections pour lesquelles tofacitinib est indiqué.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde et rhumatisme psoriasique
La dose recommandée est de 5 mg en comprimés pelliculés administrée deux fois par jour, à ne pas
dépasser.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors d'une utilisation en association avec le MTX.
Pour obtenir des informations sur le relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les
comprimés à libération prolongée de tofacitinib, voir le tableau 1.
Tableau 1 : Relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les comprimés à libération
prolongée de tofacitinib
Relai entre le tofacitinib 5 mg,
Le traitement par tofacitinib 5 mg, comprimés pelliculés, deux fois par
comprimés pelliculés et le
jour, et par tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée, une
tofacitinib 11 mg, comprimés à
fois par jour, peut être interverti le jour suivant l'administration de la
libération prolongéea
dernière dose de l'un ou l'autre des comprimés.
a Voir rubrique 5.2 pour la comparaison de la pharmacocinétique des formulations à libération prolongée et des formulations
pelliculées.
Spondylarthrite ankylosante
La dose recommandée de tofacitinib est de 5 mg administrée deux fois par jour.
Traitement d'induction
La dose recommandée est de 10 mg administrée par voie orale deux fois par jour pour le traitement
d'induction pendant 8 semaines.
Pour les patients n'ayant pas obtenu un bénéfice thérapeutique adéquat à la semaine 8, la dose
d'induction de 10 mg administrée deux fois par jour peut être prolongée pendant 8 semaines
supplémentaires (16 semaines au total) suivie par une dose de 5 mg administrée deux fois par jour
pour le traitement d'entretien. Le traitement d'induction avec tofacitinib doit être interrompu chez tout
patient ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique à la semaine 16.
Traitement d'entretien
La dose recommandée pour le traitement d'entretien est de 5 mg de tofacitinib administrée par voie
orale deux fois par jour.
Le tofacitinib 10 mg deux fois par jour pour le traitement d'entretien n'est pas recommandé chez les
patients atteints de RCH présentant des facteurs de risque connus de maladie thromboembolique
veineuse (MTEV), sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Chez les patients atteints de RCH qui ne sont pas à risque élevé de MTEV (voir rubrique 4.4), une
administration de 10 mg de tofacitinib par voie orale deux fois par jour peut être envisagée si le patient
présente une diminution de la réponse au tofacitinib 5 mg deux fois par jour et s'il n'a pas répondu aux
autres options thérapeutiques pour la rectocolite hémorragique (RCH), telles qu'un traitement par un
inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (inhibiteur du TNF). Le tofacitinib 10 mg deux fois par jour
pour le traitement d'entretien doit être utilisé pendant la plus courte durée possible. La dose efficace la
plus faible permettant le maintien de la réponse doit être utilisée.
Chez les patients qui ont répondu au traitement avec tofacitinib, les corticostéroïdes peuvent être
réduits et/ou interrompus conformément au cadre des soins habituels.
Reprise du traitement en cas de RCH
Si le traitement a été interrompu, la reprise d'un traitement avec tofacitinib peut être envisagée. En cas
de perte de réponse, une réinduction avec tofacitinib 10 mg administré deux fois par jour peut être
envisagée. Au cours des études cliniques, la durée de la période d'interruption du traitement a pu
atteindre 1 an. L'efficacité peut être récupérée par un traitement de 8 semaines à la dose de 10 mg
administrée deux fois par jour (voir rubrique 5.1).
AJI polyarticulaire et RP juvénile (enfants âgés de 2 à 18 ans)
Tofacitinib peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le MTX.
La dose recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus est basée sur les catégories de poids
suivantes :
Tableau 2 : Dose de tofacitinib pour les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire et de RP juvénile âgés de deux ans et plus
Poids corporel
Schéma posologique
(kg)
10 - < 20
3,2 mg (3,2 mL de solution buvable) deux fois par jour
20 - < 40
4 mg (4 mL de solution buvable) deux fois par jour
5 mg (5 mL de solution buvable ou comprimé pelliculé de 5 mg) deux fois par
40
jour
Les patients pesant 40 kg traités par la solution buvable de 5 mL de tofacitinib deux fois par jour
peuvent passer au tofacitinib, 5 mg comprimés pelliculés deux fois par jour. Les patients pesant
< 40 kg ne peuvent pas passer à une autre formulation que la solution buvable de tofacitinib.
L'interruption du traitement peut être nécessaire afin de contrôler les anomalies biologiques dose-
dépendantes, incluant la lymphopénie, la neutropénie, et l'anémie. Comme décrit dans les Tableaux 3,
4 et 5 ci-dessous, les recommandations d'interruption temporaire ou d'arrêt définitif du traitement sont
déterminées selon la sévérité des anomalies biologiques (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une numération absolue
des lymphocytes (NAL) inférieure à 750 cellules/mm3.
Tableau 3 : Faible numération absolue des lymphocytes
Faible numération absolue des lymphocytes (NAL) (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
(cellules/mm3)
NAL supérieure ou égale à
Le traitement doit être maintenu.
750
NAL 500-750
Pour une réduction persistante dans cette fourchette (2 valeurs
séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le
traitement doit être réduit ou interrompu.
Pour les patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
traitement doit être réduit à tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Pour les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le
traitement doit être interrompu.
Lorsque la NAL est supérieure à 750, reprendre le traitement
cliniquement approprié.
NAL inférieure à 500
Si cette valeur est confirmée par un nouveau test dans les 7 jours qui
suivent, le traitement doit être arrêté.
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients adultes présentant une numération
absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1 000 cellules/mm3. Il est recommandé de ne pas initier le
traitement chez les patients pédiatriques présentant une numération absolue des neutrophiles (NAN)
inférieure à 1 200 cellules/mm3.
Tableau 4 : Faible numération absolue des neutrophiles
Faible numération absolue des neutrophiles (NAN) (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
(cellules/mm3)
NAN supérieure à 1 000
Le traitement doit être maintenu.
NAN 500 1 000
Pour les réductions persistantes dans cette fourchette (2 valeurs
séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le
traitement doit être réduit ou interrompu.
Pour les patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
traitement doit être réduit à tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Pour les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le
traitement doit être interrompu.
Lorsque la NAN est supérieure à 1 000, reprendre le traitement
cliniquement approprié.
NAN inférieure à 500
Si cette valeur biologique est confirmée par un nouveau test dans les
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients adultes présentant un taux
d'hémoglobine inférieur à 9 g/dL. Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients
pédiatriques présentant un taux d'hémoglobine inférieur à 10 g/dL.
Tableau 5 : Faible taux d'hémoglobine
Faible taux d'hémoglobine (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
(g/dL)
Diminution inférieure ou
Le traitement doit être maintenu.
égale à 2 g/dL et taux
supérieur ou égal à 9,0 g/dL
Diminution supérieure à
Le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que les valeurs de
2 g/dL ou taux inférieur à
l'hémoglobine se soient normalisées.
8,0 g/dL
(confirmé par un nouveau
test)
Interactions
La dose quotidienne totale de tofacitinib doit être réduite de moitié chez les patients recevant des
inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) P450 3A4 (par ex., le kétoconazole) et chez les patients
recevant un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant une inhibition modérée du CYP3A4
ainsi qu'une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex., le fluconazole) (voir rubrique 4.5) comme
suit :
La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg une fois par jour chez les patients recevant 5 mg
deux fois par jour (patients adultes et pédiatriques).
La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg deux fois par jour chez les patients recevant 10 mg
deux fois par jour (patients adultes).
Seulement pour les patients pédiatriques :
Les données disponibles suggèrent qu'une amélioration clinique est observée dans les 18 semaines
suivant l'initiation du traitement par tofacitinib. La poursuite du traitement doit être reconsidérée avec
précaution chez un patient ne présentant aucune amélioration clinique dans ce délai.
Interruption du traitement dans la SA
Les données disponibles suggèrent qu'une amélioration clinique de la SA est observée dans les
16 semaines suivant l'instauration du traitement par tofacitinib. La poursuite du traitement doit être
reconsidérée avec précaution chez un patient ne présentant aucune amélioration clinique dans ce délai.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données
disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Voir rubrique 4.4 pour l'utilisation
chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Tableau 6 : Ajustement posologique en cas d'insuffisance hépatique
Catégorie
Classification
Ajustement posologique en cas d'insuffisance
d'insuffisance
hépatique pour des comprimés de dosage différent
hépatique
Légère
Classe A de Child-
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Pugh
Modérée
Classe B de Child-
La dose doit être réduite à 5 mg une fois par jour quand la
Pugh
dose indiquée en présence d'une fonction hépatique
normale est de 5 mg deux fois par jour.
La dose doit être réduite à 5 mg deux fois par jour quand
la dose indiquée en présence d'une fonction hépatique
normale est de 10 mg deux fois par jour (voir
rubrique 5.2).
Sévère
Classe C de Child-
Tofacitinib ne doit pas être utilisé chez les patients
Pugh
présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
Tableau 7 : Ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale
Catégorie
Clairance de la
Ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale
d'insuffisance
créatinine
pour des comprimés de dosage différent
rénale
Légère
50-80 mL/min
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Modérée
30-49 mL/min
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Sévère (y
< 30 mL/min
La dose doit être réduite à 5 mg une fois par jour quand la
compris patients
dose indiquée en présence d'une fonction rénale normale
hémodialysés)
est de 5 mg deux fois par jour.
La dose doit être réduite à 5 mg deux fois par jour quand
la dose indiquée en présence d'une fonction rénale
normale est de 10 mg deux fois par jour.
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère
doivent rester sous une dose réduite même après une
hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de moins de 2 ans atteints d'AJI
polyarticulaire et de RP juvénile n'ont pas été établies.Aucune donnée n'est disponible.
La sécurité et l'efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints d'autres
indications (par exemple, rectocolite hémorragique) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est
disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Tofacitinib est administré par voie orale, avec ou sans nourriture.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Tuberculose (TB) active, infections graves telles qu'une septicémie ou des infections
opportunistes (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans
Compte tenu du risque accru d'infections graves, d'infarctus du myocarde et de tumeurs malignes
associé au tofacitinib chez les patients âgés de plus de 65 ans, le tofacitinib ne doit être utilisé chez ces
patients que si aucune alternative thérapeutique appropriée n'est disponible (pour plus de détails, voir
les rubriques 4.4 et 5.1 ci-dessous).
Association avec d'autres traitements
Tofacitinib n'a pas été étudié et son utilisation est déconseillée en association avec les agents
biologiques tels que les antagonistes du TNF, les antagonistes du récepteur de l'interleukine (IL)-1R,
les antagonistes de l'IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les antagonistes de l'IL-17, les
antagonistes de l'IL-12/IL-23, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les
immunosuppresseurs puissants tels que l'azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le
tacrolimus, en raison de la possibilité d'une augmentation de l'immunosuppression et du risque accru
d'infection.
L'incidence des effets indésirables était plus élevée pour l'association de tofacitinib et MTX par
rapport à tofacitinib en monothérapie dans les études cliniques sur la PR.
L'utilisation de tofacitinib en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 n'a pas été
étudiée dans les études cliniques portant sur tofacitinib.
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Des événements de MTEV graves, y compris d'embolie pulmonaire (EP), dont certains d'issue fatale,
et de thrombose veineuse profonde (TVP), ont été observés chez des patients sous tofacitinib. Au
cours d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru de MTEV dose-dépendant a été observé avec le
tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Dans une analyse exploratoire post hoc au sein de cette étude, chez les patients présentant des facteurs
de risque connus de MTEV, les occurrences de MTEV ultérieures ont été observées plus fréquemment
chez les patients traités par tofacitinib qui, à 12 mois de traitement, présentaient un taux de D-dimères
2 × LSN par rapport à ceux présentant un taux de D-dimères < 2 × LSN ; ceci n'était pas évident
chez les patients traités par inhibiteurs du TNF. L'interprétation est limitée par le faible nombre
d'événements de MTEV et la disponibilité restreinte du test des D-dimères (évalué uniquement à
l'inclusion, au Mois 12 et à la fin de l'étude). Chez les patients qui n'ont pas présenté de MTEV au
cours de l'étude, les taux moyens de D-dimères étaient significativement réduits au Mois 12 par
rapport à l'inclusion dans tous les bras de traitement. Cependant, des taux de D-dimères 2 × LSN au
Mois 12 ont été observés chez environ 30 % des patients sans événements de MTEV ultérieurs, ce qui
indique une spécificité limitée du test des D-dimères dans cette étude.
Le tofacitinib 10 mg deux fois par jour pour le traitement d'entretien n'est pas recommandé chez les
patients atteints de RCH présentant des facteurs de risque connus de MTEV, sauf en l'absence
d'alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 4.2).
Les facteurs de risque de MTEV comprennent les antécédents d'événements thromboemboliques
veineux, les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, l'immobilisation, l'infarctus
du myocarde (au cours des 3 derniers mois), l'insuffisance cardiaque, l'utilisation de contraceptifs
hormonaux combinés ou d'un traitement hormonal substitutif, le trouble héréditaire de la coagulation,
le cancer. D'autres facteurs de risque de MTEV tels que l'âge, l'obésité (IMC 30), le diabète,
l'hypertension et le tabagisme doivent également être pris en compte. Les patients doivent être
réévalués régulièrement au cours du traitement par tofacitinib afin de déceler des changements du
niveau du risque de MTEV.
Pour les patients atteints de PR présentant des facteurs de risque connus de MTEV, il faut envisager de
tester le taux de D-dimères après environ 12 mois de traitement. Si le résultat du test des D-dimères est
2 × LSN, il faut confirmer que les bénéfices cliniques l'emportent sur les risques avant de décider de
la poursuite du traitement par tofacitinib.
Évaluer rapidement les patients présentant des signes et symptômes de MTEV et interrompre le
traitement par tofacitinib chez les patients chez lesquels une MTEV est soupçonnée, quelle que soit la
dose ou l'indication.
Infections graves
Des cas graves, parfois fatals, d'infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives,
virales, ou d'autres infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib.
Le risque d'infections opportunistes est plus élevé dans les régions géographiques asiatiques (voir
rubrique 4.8). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous corticostéroïdes peuvent être sujets
aux infections.
Le traitement avec tofacitinib ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections
évolutives, y compris des infections localisées.
Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d'initier le traitement par
tofacitinib chez les patients :
atteints d'infections récurrentes,
présentant des antécédents d'infection grave ou opportuniste,
ayant résidé ou voyagé dans des régions où les infections fongiques sont endémiques,
atteints d'une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes
d'infection pendant et après le traitement avec tofacitinib. Le traitement avec tofacitinib doit être
interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie.
Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement avec tofacitinib doit faire l'objet
de tests diagnostiques rapides et complets adaptés à un patient immunodéprimé ; un traitement
antimicrobien approprié doit être initié et le patient doit être étroitement surveillé.
Compte tenu de l'incidence plus élevée d'infections dans les populations de patients âgés et de patients
diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir
rubrique 4.8). Chez les patients âgés de plus de 65 ans, le tofacitinib ne doit être utilisé que s'il
n'existe aucune alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1).
Le risque d'infection peut être majoré avec des degrés croissants de lymphopénie et la numération des
lymphocytes doit être prise en compte lors de l'évaluation du risque individuel d'infection chez le
Tuberculose
Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d'initier le traitement avec
tofacitinib chez les patients :
ayant été exposés à la TB,
ayant résidé ou voyagé dans des régions où la TB est endémique.
Il est recommandé d'évaluer le risque d'infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à
un test de dépistage de la tuberculose latente ou active avant et pendant le traitement avec tofacitinib,
conformément aux recommandations en vigueur.
Les patients présentant une TB latente, avec un dépistage positif, doivent être traités avec un
traitement antituberculeux standard avant l'administration de tofacitinib.
Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'administration de tofacitinib chez
les patients présentant un dépistage négatif de la TB ayant cependant des antécédents de TB latente ou
active et pour lesquels une prise en charge thérapeutique appropriée n'a pas pu être confirmée, ou chez
les patients présentant un dépistage négatif mais exposés à des facteurs de risque de TB. Il est
recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la TB afin de décider si
l'initiation d'un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient donné. Les patients doivent
être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes de TB, y compris les
patients dont le test de dépistage de la TB latente était négatif avant l'initiation du traitement.
Réactivation virale
Une réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l'herpès (par ex., zona) ont été observés
chez les patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8).
Chez les patients traités avec tofacitinib, l'incidence du zona semble être majorée chez :
Les patients japonais ou coréens.
Les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm3 (voir rubrique 4.2).
Les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux
traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs) biologiques.
Les patients traités par 10 mg deux fois par jour.
L'impact de tofacitinib sur la réactivation de l'hépatite virale chronique n'est pas connu. Les patients
ayant un test de dépistage de l'hépatite B ou de l'hépatite C positif étaient exclus des études cliniques.
Un test de dépistage d'une hépatite virale doit être pratiqué conformément aux recommandations
cliniques avant l'initiation du traitement avec tofacitinib.
Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde)
Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM) ont été observés chez des patients
prenant du tofacitinib.
Au cours d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR
âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire,
une incidence accrue d'infarctus du myocarde a été observée avec le tofacitinib comparativement aux
inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1). Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les patients
fumeurs ou anciens fumeurs, et les patients qui présentent d'autres facteurs de risque cardiovasculaire,
le tofacitinib ne doit être utilisé que si aucune alternative thérapeutique appropriée n'existe.
Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives
Au cours d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR
âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire,
une incidence accrue de tumeurs malignes (sauf CCNM), en particulier des cancers du poumon et des
lymphomes, a été observée avec le tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
Des cancers du poumon et des lymphomes ont également été observés chez les patients traités avec
tofacitinib au cours d'autres études cliniques et lors de la période post-commercialisation.
D'autres tumeurs malignes ont été observées chez des patients traités avec tofacitinib au cours des
études cliniques et depuis la commercialisation de tofacitinib, incluant sans s'y limiter le cancer du
sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.
Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les patients fumeurs ou anciens fumeurs, et les patients qui
présentent d'autres facteurs de risque de développer une tumeur maligne (par exemple, ayant ou ayant
eu une tumeur maligne, autre qu'un cancer cutané non mélanomateux traité), le tofacitinib ne doit être
utilisé que si aucune alternative thérapeutique appropriée n'existe.
Cancer cutané non mélanomateux
Des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des patients traités avec
tofacitinib. Le risque de CCNM peut être supérieur chez les patients traités avec tofacitinib 10 mg
deux fois par jour que chez les patients traités par 5 mg deux fois par jour. Des examens périodiques
de la peau sont recommandés pour les patients présentant un risque accru de cancer cutané (voir
tableau 8 de la rubrique 4.8).
Pneumopathie interstitielle
Des précautions sont recommandées chez des patients ayant des antécédents d'atteintes pulmonaires
chroniques car ils peuvent être plus à risque d'infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont
certains d'évolution fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec tofacitinib, au cours des
études cliniques sur la PR et lors de la période post-commercialisation, bien que le rôle de l'inhibition
de la voie Janus kinase (JAK) dans ces cas soit inconnu. Il a été démontré que les patients asiatiques
atteints de PR présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle. Des précautions doivent être
prises lors du traitement de ces patients.
Perforations gastro-intestinales
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des études cliniques, bien que le
rôle de l'inhibition de la voie JAK dans ces cas soit inconnu.
Tofacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de
perforation gastro-intestinale (par ex., patients ayant des antécédents de diverticulite, patients prenant
des corticostéroïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens de façon concomitante). Les patients
présentant des signes et symptômes abdominaux de novo doivent être rapidement examinés afin de
pouvoir identifier rapidement une éventuelle perforation gastro-intestinale.
Fractures
Des fractures ont été observées chez des patients traités par tofacitinib.
Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus
de fractures, tels que les patients âgés, les femmes et les patients utilisant des corticostéroïdes, quelles
que soient l'indication et la posologie.
Hypersensibilité
Dans le cadre de l'expérience accumulée en post-commercialisation, des cas d'hypersensibilité
associée à l'administration de tofacitinib ont été rapportés. L'angiooedème et l'urticaire comptaient
parmi les réactions allergiques ; des réactions graves sont survenues. En cas de réaction allergique
grave ou anaphylactique, l'administration de tofacitinib doit être immédiatement interrompue.
Paramètres biologiques
Lymphocytes
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de lymphopénie par rapport au
placebo. Des numérations lymphocytaires inférieures à 750 cellules/mm3 ont été associées à une
incidence accrue d'infections graves. Il n'est pas recommandé d'initier ou de poursuivre le traitement
avec tofacitinib chez les patients présentant une numération lymphocytaire confirmée inférieure à
750 cellules/mm3. La numération lymphocytaire doit être surveillée au début du traitement et tous les
3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées
en fonction de la numération lymphocytaire, voir rubrique 4.2.
Neutrophiles
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de
2 000 cellules/mm3) par rapport au placebo. Il n'est pas recommandé d'initier le traitement avec
tofacitinib chez les patients adultes présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm3 et chez les
patients pédiatriques présentant une NAN inférieure à 1 200 cellules/mm3. La NAN doit être surveillée
au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour
obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la NAN,
voir rubrique 4.2.
Hémoglobine
Le traitement avec tofacitinib a été associé à des diminutions des taux d'hémoglobine. Il n'est pas
recommandé d'initier le traitement avec tofacitinib chez les patients adultes présentant un taux
d'hémoglobine inférieur à 9 g/dL et chez les patients pédiatriques présentant un taux d'hémoglobine
inférieur à 10 g/dL. L'hémoglobine doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines
de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de
traitement recommandées en fonction du taux d'hémoglobine, voir rubrique 4.2.
Surveillance des lipides
Le traitement avec tofacitinib a été associé à des élévations des paramètres lipidiques, incluant le
cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des
lipoprotéines de haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un
délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines après l'initiation du
traitement avec tofacitinib. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations
cliniques relatives à la prise en charge de l'hyperlipidémie. Les augmentations des taux de cholestérol
total et de LDL-cholestérol associées au traitement avec tofacitinib sont susceptibles d'être ramenées
aux niveaux préthérapeutiques grâce à un traitement par statines.
La vaccination prophylactique contre le zona doit être envisagée conformément aux recommandations
vaccinales. Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de PR de longue date
ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond par DMARDs biologiques. Si un vaccin
vivant contre le zona est administré, il ne doit être administré qu'aux patients ayant des antécédents
connus de varicelle ou à ceux qui sont séropositifs vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV). Si
l'antécédent de varicelle est considéré comme douteux ou peu fiable, il est recommandé d'effectuer
des analyses sanguines à la recherche d'anticorps contre le VZV.
La vaccination avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence
4 semaines, avant l'initiation du traitement avec tofacitinib ou en accord avec les recommandations
vaccinales en vigueur concernant les immunomodulateurs. Aucune donnée n'est disponible sur la
transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez des patients traités avec
tofacitinib.
Teneur en excipients
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une
intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du
galactose (maladies héréditaires rares).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Potentiel d'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique (PK) de tofacitinib
Tofacitinib étant métabolisé par le CYP3A4, une interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs du
CYP3A4 est possible. L'exposition au tofacitinib est augmentée lorsqu'il est co-administré avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole) ou lorsque l'administration d'un ou plusieurs
médicaments de façon concomitante entraîne une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu'une
inhibition puissante du CYP2C19 (par ex. fluconazole) (voir rubrique 4.2).
L'exposition au tofacitinib est diminuée lorsqu'il est co-administré avec des inducteurs puissants du
CYP (par ex., rifampicine). Il est peu probable que les inhibiteurs du CYP2C19 seul ou la P-
glycoprotéine altèrent de manière significative la PK de tofacitinib.
La co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4), le fluconazole (inhibiteur
modéré du CYP3A4 et puissant du CYP2C19), le tacrolimus (inhibiteur léger du CYP3A4) et la
ciclosporine (inhibiteur modéré du CYP3A4) a induit une augmentation de l'aire sous la courbe
(AUC) de tofacitinib, tandis que la rifampicine (inducteur puissant du CYP) a induit une diminution de
l'AUC du tofacitinib. La co-administration de tofacitinib avec de puissants inducteurs du CYP (par
ex., rifampicine) peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique (voir Figure 1). La
co-administration de puissants inducteurs du CYP3A4 avec tofacitinib n'est pas recommandée. La co-
administration avec du kétoconazole et du fluconazole a induit une augmentation de la Cmax de
tofacitinib tandis que le tacrolimus, la ciclosporine et la rifampicine ont induit une diminution de la
Cmax de tofacitinib. Chez les patients atteints de PR, l'administration concomitante de MTX 1525 mg
une fois par semaine n'a pas eu d'effet sur la PK de tofacitinib (voir Figure 1).
Médicament
PK
Ratio et 90% CI
Recommandation
co-administré
Inhibiteur du CYP3A
AUC
Kétoconazole
La dose de tofacitinib doit être réduitea
Cmax
Inhibiteur du CYP3A et du CYP2C19
Fluconazole
AUC
La dose de tofacitinib doit être réduitea
Cmax
Inducteur du CYP
AUC
Rifampicine
L'efficacité peut être diminuée
Cmax
Méthotrexate
AUC
Pas d'ajustement posologique
Cmax
Tacrolimus
AUC
L'utilisation concomitante de tofacitinib avec
C
le tacrolimus doit être évitée
max
Ciclosporine
AUC
L'utilisation concomitante de tofacitinib avec
C
la ciclosporine doit être évitée
max
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Rapport relatif au groupe de référence
Remarque : le groupe de référence est tofacitinib en monothérapie.
a
La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg deux fois par jour chez les patients recevant 10 mg deux fois
par jour. La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg une fois par jour chez les patients recevant 5 mg deux
fois par jour (voir rubrique 4.2).
Potentiel d'effet de tofacitinib sur la PK d'autres médicaments
Chez les volontaires sains de sexe féminin, la co-administration de tofacitinib n'a pas eu d'effet sur la
PK des contraceptifs oraux, du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol.
Chez les patients atteints de PR, la co-administration de tofacitinib avec le MTX 15 25 mg une fois
par semaine a induit une diminution de l'AUC et de la Cmax du MTX de 10 % et 13 %, respectivement.
L'ampleur de la diminution de l'exposition au MTX ne justifie pas une modification de la dose de
MTX.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude pertinente et bien contrôlée n'a été menée sur l'utilisation du tofacitinib chez la femme
enceinte. Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin et qu'il affectait la
parturition et le développement péri/post-natal (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, l'utilisation de tofacitinib pendant la grossesse est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Il est nécessaire d'informer les femmes en âge de procréer qu'elles devront utiliser une méthode de
contraception efficace au cours du traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après
l'administration de la dernière dose.
Allaitement
Il n'est pas connu si tofacitinib est excrété dans le lait maternel humain. Un risque chez l'enfant allaité
ne peut être exclu. Le tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes (voir rubrique 5.3). Par
mesure de précaution, l'utilisation de tofacitinib pendant l'allaitement est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Fertilité
Aucune étude officielle concernant l'impact éventuel sur la fertilité humaine n'a été menée. Le
tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles mais pas de rats mâles (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Tofacitinib n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Polyarthrite rhumatoïde
Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir rubrique 4.4).
Dans l'étude de tolérance à long terme sur l'ensemble de la population exposée, les infections graves
les plus fréquemment rapportées au cours du traitement avec tofacitinib étaient les suivantes :
pneumonie (1,7 %), zona (0,6 %), infections des voies urinaires (0,4 %), cellulite (0,4 %), diverticulite
(0,3 %) et appendicite (0,2 %). Les infections opportunistes suivantes ont été rapportées chez des
patients traités avec tofacitinib : TB et autres infections mycobactériennes, cryptococcose,
histoplasmose, candidose oesophagienne, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus,
infections au virus BK et listériose. Chez certains patients, l'infection se présentait sous forme
disséminée plutôt que localisée. D'autres infections graves qui n'ont pas été rapportées au cours des
études cliniques pourraient également survenir (par ex., coccidioïdomycose).
Au cours des études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou MTX, les évènements
indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 3 premiers mois étaient les suivants :
céphalées (3,9 %), infections des voies respiratoires supérieures (3,8 %), infection virale des voies
aériennes supérieures (3,3 %), diarrhée (2,9 %), nausées (2,7 %) et hypertension (2,2 %).
Dans les essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de patients arrêtant
le traitement en raison d'un évènement indésirable lors des 3 premiers mois était de 3,8 % pour les
patients sous tofacitinib. Les infections les plus fréquentes, entraînant une interruption du traitement au
cours des 3 premiers mois dans les études cliniques contrôlées, étaient le zona (0,19 %) et la
pneumonie (0,15 %).
Rhumatisme psoriasique
Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de RP actif traités avec tofacitinib
était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.
Rectocolite hémorragique
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant tofacitinib 10 mg
deux fois par jour au cours des études d'induction étaient des céphalées, des rhinopharyngites, des
nausées et des arthralgies.
Au cours des études d'induction et d'entretien, dans les groupes de traitement tofacitinib et placebo,
les catégories les plus fréquentes d'effets indésirables graves étaient les affections gastro-intestinales
et les infections, et l'effet indésirable grave le plus fréquent était l'aggravation de la RCH.
Globalement, le profil de sécurité observé chez les patients atteints de RCH traités avec tofacitinib
était cohérent avec le profil de sécurité de tofacitinib dans l'indication de PR.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous proviennent des études cliniques menées chez
des patients atteints de PR, de RP, de SA et de RCH et sont présentés par classe de systèmes d'organes
(SOC) et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent ( 1/10),
fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), ou indéterminée (impossible à estimer sur la base des données disponibles). Au sein de
chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de
gravité.
Tableau 8 : Effets indésirables
Classe de
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminée
système
1/100, < 1/10
1/1 000,
1/10 000,
< 1/10 000
(impossible à
d'organes
< 1/100
< 1/1 000
estimer sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
Pneumonie
Tuberculose
Septicémie
Tuberculose du
infestations
Grippe
Diverticulite
Sepsis urinaire
système
Zona
Pyélonéphrite
TB disséminée
nerveux central
Infection des
Cellulite
Bactériémie
Méningite à
voies urinaires
Herpès simplex
Pneumonie à
cryptocoque
Sinusite
Gastro-entérite
Pneumocystis
Fasciite
Bronchite
virale
jirovecii
nécrosante
Rhinopharyngite
Infection virale
Pneumonie à
Encéphalite
Pharyngite
pneumocoque
Bactériémie à
Pneumonie
staphylocoque
bactérienne
Infection à
Infection à
complexe
cytomégalovirus
Mycobacterium
Arthrite
avium
bactérienne
Infection
mycobacté-
rienne atypique
Tumeurs
Cancer du poumon
Lymphome
bénignes,
Cancer cutané non
malignes et
mélanomateux
non précisées
(incl kystes et
polypes)
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminée
système
1/100, < 1/10
1/1 000,
1/10 000,
< 1/10 000
(impossible à
d'organes
< 1/100
< 1/1 000
estimer sur la
base des
données
disponibles)
Affections
Lymphopénie
Leucopénie
hématologique
Anémie
Neutropénie
s et du système
lymphatique
Affections du
Hypersensibilité*
système
Angiooedème*
immunitaire
Urticaire*
Troubles du
Dyslipidémie
métabolisme et
Hyperlipidémie
de la nutrition
Déshydratation
Affections
Insomnie
psychiatriques
Affections du
Céphalées
Paresthésies
système
nerveux
Affections
Infarctus du
cardiaques
myocarde
Affections
Hypertension
Maladie
vasculaires
thromboembolique
veineuse**
Affections
Toux
Dyspnée
respiratoires,
Congestion des
thoraciques et
sinus
médiastinales
Affections
Douleurs
gastro-
abdominales
intestinales
Vomissements
Diarrhée
Nausées
Gastrite
Dyspepsie
Affections
Stéatose hépatique
Exploration
hépatobiliaires
Enzymes
fonctionnelle
hépatiques
hépatique
augmentées
anormale
Transaminases
augmentées
Gamma-glutamyl
transférase
augmentée
Affections de
Éruption cutanée
Érythème
la peau et du
Prurit
tissu sous-
cutané
Affections
Arthralgie
Tuméfaction
Douleur
musculo-
articulaire
musculo-
squelettiques
Tendinite
squelettique
et systémiques
Troubles
OEdème
Fièvre
généraux et
périphérique
Fatigue
anomalies au
site
d'administratio
n
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminée
système
1/100, < 1/10
1/1 000,
1/10 000,
< 1/10 000
(impossible à
d'organes
< 1/100
< 1/1 000
estimer sur la
base des
données
disponibles)
Investigations
Créatine
Créatinine sanguine
phosphokinase
augmentée
sanguine
Cholestérol sanguin
augmentée
augmenté
Lipoprotéines de
faible densité
(LDL) augmentées
Prise de poids
Lésions,
Entorse d'un
intoxications
ligament
et
Claquage de muscle
complications
liées aux
interventions
* Données issues des notifications spontanées
** La maladie thromboembolique veineuse comprend l'embolie pulmonaire (EP) et la thrombose veineuse
profonde (TVP).
Description de certains effets indésirables
Maladie thromboembolique veineuse
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d'une vaste étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire (CV) supplémentaire, une incidence accrue et dose-dépendante de MTEV a été
observée chez les patients traités par tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF. La majorité
de ces événements ont été graves et certains ont entraîné le décès. Dans une analyse de sécurité
intermédiaire, les taux d'incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,54 (0,32
0,87), de 0,27 (0,12 0,52) et de 0,09 (0,02 0,26) événements pour 100 patient-années.
Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour l'EP a été respectivement de
5,96 (1,75 20,33) et de 2,99 (0,81 11,06) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).
Dans une analyse de sous-groupe de patients présentant des facteurs de risque de MTEV dans
l'analyse intermédiaire susmentionnée de l'étude, le risque d'EP était encore plus élevé.
Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le HR pour l'EP a été de 9,14 (2,11 39,56) pour le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 3,92 (0,83 18,48) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour.
Spondylarthrite ankylosante
Au cours des études cliniques contrôlées randomisées combinées de phase 2 et de phase 3, aucun
événement de MTEV n'a été observé chez les 420 patients (233 patient-années d'observation)
recevant du tofacitinib jusqu'à 48 semaines.
Rectocolite hémorragique (RCH)
Au cours de l'essai d'extension en cours portant sur la RCH, des cas d'EP et de TVP ont été observés
chez des patients utilisant 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et présentant un ou plusieurs facteurs
de risque de MTEV sous-jacents.
Infections
Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires
supérieures et les rhinopharyngites (3,7 % et 3,2 %, respectivement).
Le taux d'incidence globale des infections sous tofacitinib dans la population d'étude de tolérance à
long terme sur l'ensemble de la population exposée (au total 4 867 patients) était de 46,1 patients avec
des événements pour 100 patient-années (43,8 et 47,2 patients avec des événements pour les groupes
5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement). Pour les patients en monothérapie (1 750 patients
au total), les taux étaient de 48,9 et 41,9 patients avec des événements pour 100 patient-années pour
les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Pour les patients recevant un traitement
de fond concomitant par DMARD (3 117 patients au total), les taux étaient de 41,0 et 50,3 patients
avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour,
respectivement.
Spondylarthrite ankylosante
Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, pendant la période contrôlée contre
placebo allant jusqu'à 16 semaines, la fréquence des infections dans le groupe tofacitinib 5 mg deux
fois par jour (185 patients) était de 27,6 % et la fréquence dans le groupe placebo (187 patients) était
de 23,0 %. Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients
traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu'à 48 semaines, la
fréquence des infections était de 35,1 %.
Rectocolite hémorragique
Au cours des études d'induction randomisées de phase 2/3, de 8 semaines, les taux de patients
présentant des infections étaient de 21,1 % (198 patients) dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois
par jour contre 15,2 % (43 patients) dans le groupe placebo. Dans l'étude d'entretien randomisée de
phase 3, de 52 semaines, les taux de patients présentant des infections étaient de 35,9 % (71 patients)
dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 39,8 % (78 patients) dans le groupe tofacitinib
10 mg deux fois par jour, contre 24,2 % (48 patients) dans le groupe placebo.
Sur l'ensemble de l'expérience thérapeutique disponible avec tofacitinib, les infections les plus
fréquemment rapportées étaient les rhinopharyngites, qui sont survenues chez 18,2 % des patients
(211 patients).
Sur l'ensemble de l'expérience thérapeutique disponible avec tofacitinib, le taux d'incidence global
des infections était de 60,3 événements pour 100 patient-années (concernant 49,4 % des patients ; pour
un total de 572 patients).
Infections graves
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours des études cliniques contrôlées de 6 mois et de 24 mois, le taux d'infections graves dans le
groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour en monothérapie était de 1,7 patient avec des événements
pour 100 patient-années. Dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour en monothérapie, le taux
était de 1,6 patient avec des événements pour 100 patient-années, le taux était de 0 événement pour
100 patient-années pour le groupe placebo, et le taux était de 1,9 patient avec des événements pour
100 patient-années pour le groupe MTX.
Dans la population d'étude de tolérance à long terme sur l'ensemble de la population exposée, les taux
globaux d'infections graves étaient de 2,4 et 3,0 patients avec des événements pour 100 patient-années
pour les groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Les infections graves les
plus fréquentes comprenaient la pneumonie, le zona, l'infection des voies urinaires, la cellulite, la
gastro-entérite et la diverticulite. Des cas d'infections opportunistes ont été rapportés (voir
rubrique 4.4).
Spondylarthrite ankylosante
Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients traités avec
le tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une durée maximale de 48 semaines, une infection grave
(méningite aseptique) a été observée, ce qui représente un taux de 0,43 patient présentant des
événements pour 100 patient-années.
Rectocolite hémorragique
Les taux d'incidence et les types d'infections graves au cours des études cliniques de la RCH ont été
généralement similaires à ceux qui avaient été rapportés au cours des études cliniques de la PR pour
les groupes de traitement avec tofacitinib en monothérapie.
Infections graves chez les personnes âgées
Sur les 4 271 patients inclus dans les études I à VI sur la PR (voir rubrique 5.1), un total de
608 patients atteints de PR étaient âgés de 65 ans et plus, dont 85 patients âgés de 75 ans et plus. La
fréquence des infections graves parmi les patients âgés de 65 ans et plus traités avec tofacitinib était
supérieure à celle observée chez les patients âgés de moins de 65 ans (4,8 pour 100 patient-années
versus 2,4 pour 100 patient-années, respectivement). Compte tenu de l'incidence plus élevée
d'infections chez la population âgée en général, des précautions doivent être prises lors du traitement
des personnes âgées (voir rubrique 4.4).
Infections graves au cours d'une étude de tolérance non interventionnelle post-autorisation
Les données d'une étude de tolérance non interventionnelle post-autorisation ayant évalué le
tofacitinib chez des patients atteints de PR provenant d'un registre (US Corrona) ont révélé qu'un taux
d'incidence numériquement plus élevé d'infections graves a été observé pour le comprimé à libération
prolongée de 11 mg administré une fois par jour par rapport au comprimé pelliculé de 5 mg administré
deux fois par jour. Les taux d'incidence bruts (IC à 95 %) (c'est-à-dire non ajustés en fonction de l'âge
ou du sexe) depuis la disponibilité de chaque formulation à 12 mois après l'instauration du traitement
ont été de 3,45 (1,93 ; 5,69) et de 2,78 (1,74 ; 4,21) et à 36 mois de 4,71 (3,08 ; 6,91) et de 2,79 (2,01 ;
3,77) patients avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe des comprimés à libération
prolongée de 11 mg administrés une fois par jour et des comprimés pelliculés de 5 mg administrés
deux fois par jour, respectivement. Le rapport de risque non ajusté a été de 1,30 (IC à 95 % : 0,67 ;
2,50) à 12 mois et de 1,93 (IC à 95 % : 1,15 ; 3,24) à 36 mois pour la dose de 11 mg une fois par jour
en comprimés à libération prolongée par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour en comprimés
pelliculés. Les données reposent sur un petit nombre de patients avec des événements observés
présentant des intervalles de confiance relativement larges et une durée de suivi limitée.
Réactivation virale
Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des cas de zona a été observée chez les patients
traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les taux d'incidence (IC à 95 %) du zona
pour les traitements par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et
par les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 3,75 (3,22 ; 4,34), 3,94 (3,38 ; 4,57) et 1,18
(0,90 ; 1,52) patients avec événements pour 100 patient-années.
Analyses biologiques
Lymphocytes
Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAL en dessous de
500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750
cellules/mm3 chez 1,9% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois
par jour et 10 mg deux fois par jour.
Dans la population d'étude de tolérance à long terme sur la PR, des baisses confirmées de la NAL en
dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 1,3 % des patients et des baisses de la NAL entre
500 et 750 cellules/mm3 chez 8,4% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg
deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.
Des taux confirmés de NAL inférieurs à 750 cellules/mm3 ont été associés à une incidence accrue
d'infections graves (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques de la RCH, les modifications de la NAL observées avec le traitement avec
tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la PR.
Neutrophiles
Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAN en dessous de
1 000 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,08 % des patients pour toutes les doses confondues de
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour. Aucune baisse confirmée de la NAN en
dessous de 500 cellules/mm3 n'a été observée parmi les groupes de traitement. Aucune relation claire
n'a été établie entre la neutropénie et l'apparition d'infections graves.
Dans la population d'étude de tolérance à long terme sur la PR, le profil et l'incidence de baisses
confirmées de la NAN sont restés cohérents avec ceux observés dans les études cliniques contrôlées
(voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques de la RCH, les modifications de la NAN observées avec le traitement avec
tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la PR.
Plaquettes
Les patients des études cliniques contrôlées de phase 3 (PR, RP, SA, RCH) devaient avoir une
numération plaquettaire 100 000 cellules/mm3 pour être éligibles au recrutement, par conséquent,
aucune information n'est disponible pour les patients ayant une numération plaquettaire
< 100 000 cellules/mm3 avant le début du traitement par tofacitinib.
Tests des enzymes hépatiques
Des hausses confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale
(3 x LSN) ont été observées de façon peu fréquente chez les patients atteints de PR. Chez ces patients
présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du traitement, comme une
diminution de la dose du DMARD concomitant, l'interruption de l'administration de tofacitinib ou la
Au cours de la période contrôlée de l'étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 3 mois),
(Étude I, voir rubrique 5.1), des élévations de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez
1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients prenant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour,
respectivement. Dans cette étude, des élévations de l'ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées
chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par
jour, respectivement.
Au cours de l'étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 24 mois), (Étude VI, voir rubrique 5.1),
des élévations de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 7,1 %, 3,0 % et 3,0 % des
patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette
étude, des élévations de l'ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 3,3 %, 1,6 % et 1,5 %
des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.
Au cours de la période contrôlée des études de phase 3 sur la PR chez des patients recevant un
traitement de fond concomitant par DMARDs (0 3 mois), (Étude IIV, voir rubrique 5.1), des
élévations de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,9 %, 1,24 % et 1,14 % des
patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Au cours de
ces études, des élévations de l'ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,72 %, 0,5 % et
0,31 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.
Au cours des études d'extension à long terme sur la PR, en monothérapie, des élévations de l'ALAT
supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,1 %, 1,4 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et
10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l'ASAT supérieures à 3x LSN ont été
observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois
par jour.
Au cours des études d'extension à long terme sur la PR, avec un traitement de fond concomitant par
DMARD, des élévations de l'ALAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 1,8 %, 1,6 % des
patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de
l'ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux
groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.
Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, des élévations de l'ALAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été
observées chez 6,01 %, 6,54 % et 3,77 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib
deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF. Des élévations de
l'ASAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 3,21 %, 4,57 % et 2,38 % des patients
traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par
jour et des inhibiteurs du TNF.
Au cours des études cliniques de la RCH, les modifications des tests des enzymes hépatiques
observées avec le traitement avec tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au
cours des études cliniques de la PR.
Lipides
Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol,
triglycérides) ont d'abord été observées 1 mois après l'initiation du traitement avec tofacitinib au cours
des études cliniques contrôlées en double aveugle portant sur la PR. Ces élévations ont été observées à
un mois et sont restées stables par la suite.
Les variations des paramètres lipidiques observées entre l'inclusion et la fin de l'étude (6 24 mois)
au cours des études cliniques contrôlées portant sur la PR, sont présentées ci-dessous :
Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 15 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par
jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté
de 16 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 19 % dans le bras tofacitinib
10 mg deux fois par jour à 24 mois.
Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 17 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par
jour et de 18 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté
de 19 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib
10 mg deux fois par jour à 24 mois.
À l'arrêt du traitement avec tofacitinib, les taux de lipides sont revenus aux valeurs initiales.
Les rapports LDL-cholestérol / HDL-cholestérol et les rapports apolipoprotéine B (ApoB)/ApoA1
moyens étaient globalement stables chez les patients traités avec tofacitinib.
Dans une études clinique contrôlée sur la PR, les élévations du LDL-cholestérol et de l'ApoB sont
revenues aux niveaux préthérapeutiques en réponse à un traitement par statines.
Dans les populations d'étude de tolérance à long terme sur la PR, les élévations des paramètres
lipidiques sont restées cohérentes avec celles observées dans les essais cliniques contrôlés.
Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, les modifications des paramètres lipidiques entre le début de l'étude
et 24 mois après sont résumées ci-dessous :
Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 13,80 %, 17,04 % et 5,50 % chez les patients traités
par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par un
inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l'augmentation était respectivement
de 12,71 %, 18,14 % et 3,64 %,
Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 11,71 %, 13,63 % et 2,82 % chez les patients traités
par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par inhibiteur
du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l'augmentation était respectivement de
11,58 %, 13,54 % et 1,42 %.
Au cours des études cliniques de la RCH, les modifications des lipides observées avec le traitement
avec tofacitinib ont été similaires à celles qui avaient été observées au cours des études cliniques de la
PR.
Infarctus du myocarde
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, les taux d'incidence (IC à 95 %) des infarctus du myocarde non
fatals pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les
inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,37 (0,22 0,57), de 0,33 (0,19 0,53) et de 0,16
(0,07 0,31) événements pour 100 patients-années. Quelques infarctus du myocarde fatals ont été
rapportés avec des taux similaires chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux
inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.4 et 5.1). L'étude a nécessité le suivi d'au moins 1 500 patients
pendant 3 ans.
Tumeurs malignes (sauf CCNM)
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de
risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d'incidence (IC à 95 %) des cancers du poumon pour
Les taux d'incidence (IC à 95 %) des lymphomes pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,07 (0,02
0,18), de 0,11 (0,04 0,24) et de 0,02 (0,00 0,10) événements pour 100 patients-années (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile
Les effets indésirables observés chez les patients atteints d'AJI dans le cadre du programme de
développement clinique étaient cohérents en termes de type et de fréquence avec ceux observés chez
les patients adultes atteints de PR, à l'exception de certaines infections (grippe, pharyngite, sinusite,
infection virale) et de troubles gastro-intestinaux ou généraux (douleurs abdominales, nausées,
vomissements, fièvre, céphalées, toux), qui ont été plus fréquents dans la population pédiatrique
atteinte d'AJI. Le MTX était le csDMARD le plus fréquemment utilisé en association (au Jour 1, 156
des 157 patients sous csDMARD ont pris du MTX). Il n'existe pas de données suffisantes concernant
le profil de sécurité de tofacitinib utilisé en association avec d'autres csDMARD.
Infections
Dans la phase en double aveugle de l'étude pivot de phase 3 (étude JIA-I), l'infection était l'effet
indésirable le plus fréquemment rapporté (44,3 %). Les infections étaient généralement d'intensité
légère à modérée.
Dans la population intégrée de sécurité, 7 patients ont présenté des infections graves pendant le
traitement par tofacitinib au cours de la période de déclaration (jusqu'à 28 jours après l'administration
de la dernière dose du médicament à l'étude), ce qui représente un taux d'incidence de 1,92 patient
avec événements pour 100 patient-années : pneumonie, empyème épidural (avec sinusite et abcès
sous-périosté), kyste pilonidal, appendicite, pyélonéphrite à Escherichia, abcès de membre et IVU.
Dans la population intégrée de sécurité, 3 patients ont présenté des événements non graves de zona
pendant la fenêtre de déclaration, ce qui représente un taux d'incidence de 0,82 patient avec des
événements pour 100 patient-années. Un (1) patient supplémentaire a présenté un événement de zona
grave en dehors de la fenêtre de déclaration.
Événements hépatiques
Les patients de l'étude pivot dans l'AJI devaient présenter des taux d'ASAT et d'ALAT inférieurs à
1,5 fois la limite supérieure de la normale pour être éligibles au recrutement. Dans la population
intégrée de sécurité, 2 patients ont présenté des élévations de l'ALAT 3 fois la LSN lors de 2 visites
consécutives. Aucun de ces événements n'a répondu aux critères de la loi de Hy. Les deux patients ont
été sous traitement de fond par MTX et chaque événement s'est résolu après l'arrêt du MTX et l'arrêt
définitif de tofacitinib.
Tests de laboratoire
Les modifications des tests de laboratoire chez les patients atteints d'AJI dans le cadre du programme
de développement clinique ont été conformes à celles observées chez les patients adultes atteints de
PR. Les patients de l'étude pivot sur l'AJI devaient avoir une numération plaquettaire
100 000 cellules/mm3 pour être éligibles au recrutement ; par conséquent, aucune information n'est
disponible pour les patients atteints d'AJI présentant une numération plaquettaire
< 100 000 cellules/mm3 avant de commencer le traitement par tofacitinib.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter l'apparition de signes
et symptômes d'effets indésirables. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de
tofacitinib. Le traitement doit être symptomatique et de support.
Les données pharmacocinétiques indiquent que jusqu'à une dose unique de 100 mg administrée à des
volontaires sains, plus de 95 % de la dose administrée serait éliminée dans les 24 heures.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs, Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :
L04AA29
Mécanisme d'action
Tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais
enzymatiques, tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la
TyK2. En revanche, tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du
génome humain. Dans les cellules humaines, tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par
les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité
fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L'inhibition des
JAK1 et JAK3 par tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et
des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et
inflammatoire.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints de PR, le traitement avec tofacitinib s'étendant jusqu'à 6 mois a été associé à
des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK : Natural Killer) CD16/56+ dans
la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines
après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines
suivant l'arrêt du traitement. Le traitement avec tofacitinib a été associé à des augmentations dose-
dépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T
et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et
variables.
Après un traitement à long terme (traitement avec tofacitinib d'une durée médiane d'environ 5 ans),
les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 %
respectivement, par rapport à l'inclusion. Contrairement à la diminution observée après
l'administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une
augmentation médiane de 73 % par rapport à l'inclusion. Après le traitement à long terme avec
tofacitinib, la numération des lymphocytes B CD19+ n'a présenté aucune augmentation ultérieure.
Toutes ces sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à l'arrêt
temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves ou opportunistes ou le zona et les
numérations des sous-populations de lymphocytes n'a été identifiée (voir rubrique 4.2 pour la
surveillance de la numération absolue des lymphocytes).
Après le traitement avec tofacitinib chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de
CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations
de la CRP observées avec le traitement avec tofacitinib ne disparaissent pas totalement dans les
2 semaines suivant l'arrêt du traitement, témoignant d'une activité pharmacodynamique prolongée par
rapport à la demi-vie.
Études sur les vaccins
Au cours d'une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant tofacitinib
10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était
similaire dans les deux groupes : tofacitinib (57 %) et placebo (62 %). En ce qui concerne le vaccin
antipneumococcique polysaccharidique, le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les
patients traités avec tofacitinib et MTX ; 62 % chez ceux traités avec tofacitinib en monothérapie ;
62 % chez ceux traités par MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant le placebo. La
signification clinique de ces observations n'est pas connue. Néanmoins, des résultats similaires ont été
obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le vaccin antipneumococcique
polysaccharidique chez des patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour à long terme.
Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond
concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre le virus de l'herpès 2 à
3 semaines avant l'initiation d'un traitement de 12 semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour
ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées
à la fois chez les patients traités avec tofacitinib et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les
réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un
patient n'ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l'inclusion a présenté
une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement
avec tofacitinib a été arrêté et le patient s'est rétabli suite à l'administration d'un médicament antiviral
aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste,
quoique retardée, au vaccin (voir rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et la tolérance des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de
6 études multicentriques, randomisées, contrôlées en double aveugle chez des patients âgés de plus de
18 ans atteints d'une PR active diagnostiquée selon les critères de l'American College of
Rheumatology (ACR). Le Tableau 9 fournit des informations concernant le schéma des études et les
caractéristiques de la population.
Études
Étude I
Étude II
Étude III
Étude IV
Étude V
Étude VI
Étude VII
(ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
Solo)
Sync)
Standard)
Scan)
Step)
Start)
Strategy)
Population
DMARD- DMARD-IR
MTX-IR
MTX-IR
TNFi-IR
Patients naïfs MTX-IR
IR
de MTXa
Témoin
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
MTX
MTX,
ADA
Traitement de Aucunb
csDMARDs
MTX
MTX
MTX
Aucunb
3 groupes parallèles :
fond
Tofacitinib en
monothérapie
Tofacitinib+MTX
ADA+MTX
Principales
Monothér Divers
Témoin
Radiographi TNFi-IR
Monothérapie Tofacitinib avec et sans
caractéristique apie
csDMARDs
actif (ADA) e
, comparateur MTX comparé à ADA
s
actif (MTX), avec MTX
radiographie
Nombre de
610
792
717
797
399
956
1 146
patients traités
Durée totale
6 mois
1 an
1 an
2 ans
6 mois
2 ans
1 an
de l'étude
Co-critères
Mois 3 :
Mois 6 :
Mois 6 :
Mois 6 :
Mois 3 :
Mois 6 :
Mois 6 :
principaux
ACR20
ACR20
ACR20
ACR20
ACR20
STSm
ACR50
d'évaluation
Score
DAS28-4(VS) DAS28-
STSm
Score HAQ- ACR70
de l'efficacitéc HAQ-DI
< 2,6
4(VS) < 2,6 DAS28-
DI
DAS28-
Mois 3 :
Mois 3 :
4(VS) < 2,6 DAS28-
4(VS)
Score HAQ-
Score HAQ- Mois 3 :
4(VS) < 2,6
< 2,6
DI
DI
Score HAQ-
DI
Durée
Mois 3
Mois 6 (les sujets sous placebo ayant
Mois 3
NA
NA
minimale sous
présenté une amélioration < 20 % du
placebo avant
nombre d'articulations gonflées et
le recours au
douloureuses sont passés au tofacitinib à
tofacitinib 5
3 mois)
ou 10 mg deux
fois par jour
a. 3 doses hebdomadaires (naïfs de MTX).
b.Les antipaludiques étaient autorisés.
c.Les co-critères principaux d'évaluation étaient les suivants : variation moyenne du STSm par rapport à l'inclusion ;
pourcentage de sujets obtenant des réponses ACR20 ou ACR70 ; variation moyenne du score HAQ-DI par rapport à
l'inclusion ; pourcentage de sujets atteignant un DAS28-4(VS) < 2,6 (rémission).
STSm = Score total de Sharp modifié, ACR20(70) = amélioration 20 % du score ACR (American College of
Rheumatology) ( 70 %), DAS28 = score d'activité de la maladie sur 28 articulations, VS = vitesse de sédimentation, HAQ-
DI = Indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle, IR : (inadequate responder) patients ayant présenté une réponse
inadéquate au traitement, DMARD = (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal,
csDMARD = DMARD synthétique conventionnel, TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale, NA = non applicable
ADA = adalimumab, MTX = méthotrexate.
Réponse clinique
Réponse ACR
Les pourcentages de patients traités par tofacitinib obtenant des réponses ACR20, ACR50 et ACR70
au cours des études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL
Start, et ORAL Strategy sont présentés dans le Tableau 10. Dans toutes les études, les patients traités
soit par 5 mg soit par 10 mg de tofacitinib deux fois par jour ont présenté des taux de réponse ACR20,
ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à 3 et 6 mois en comparaison aux patients sous placebo
(ou versus MTX dans l'étude ORAL Start).
Au cours de l'étude ORAL Strategy, les réponses au tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX étaient
numériquement similaires à celles de l'adalimumab 40 mg + MTX et les deux étaient numériquement
plus élevées que celles du tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Tableau 10 :
Proportion (%) de patients ayant une réponse ACR
ORAL Solo : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
Placebo
fois par jour en
deux fois par jour en
Critère
Temps
N = 122
monothérapie
monothérapie
N = 241
N = 243
Mois 3
26
60***
65***
ACR20
Mois 6
NA
69
71
Mois 3
12
31***
37***
ACR50
Mois 6
NA
42
47
Mois 3
6
15*
20***
ACR70
Mois 6
NA
22
29
ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
Placebo + DMARDs
fois par jour +
deux fois par jour +
Critère
Temps
DMARDs
DMARDs
N = 158
N = 312
N = 315
Mois 3
27
56***
63***
ACR20
Mois 6
31
53***
57***
Mois 12
NA
51
56
Mois 3
10
27***
33***
ACR50
Mois 6
13
34***
36***
Mois 12
NA
33
42
Mois 3
2
8**
14***
ACR70
Mois 6
3
13***
16***
Mois 12
NA
19
25
ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Adalimumab 40 mg
Tofacitinib deux fois
Critère
Temps
Placebo
toutes les 2 semaines
par jour + MTX
+ MTX
5 mg
10 mg
N = 105
N = 198 N = 197
N = 199
ACR20
Mois 3
26
59***
57***
56***
Mois 6
28
51***
51***
46**
Mois 12
NA
48
49
48
Mois 3
7
33***
27***
24***
ACR50
Mois 6
12
36***
34***
27**
Mois 12
NA
36
36
33
Mois 3
2
12**
15***
9*
ACR70
Mois 6
2
19***
21***
9*
Mois 12
NA
22
23
17
ORAL Scan : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
fois par jour
deux fois par jour
Critère
Temps
N = 156
+ MTX
+ MTX
N = 316
N = 309
27
55***
66***
Mois 6
25
50***
62***
ACR20
Mois 12
NA
47
55
Mois 24
NA
40
50
Mois 3
8
28***
36***
Mois 6
8
32***
44***
ACR50
Mois 12
NA
32
39
Mois 24
NA
28
40
Mois 3
3
10**
17***
Mois 6
1
14***
22***
ACR70
Mois 12
NA
18
27
Mois 24
NA
17
26
ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
fois par jour
deux fois par jour
Critère
Temps
N = 132
+ MTX
+ MTX
N = 133
N = 134
Mois 3
24
41*
48***
ACR20
Mois 6
NA
51
54
Mois 3
8
26***
28***
ACR50
Mois 6
NA
37
30
Mois 3
2
14***
10*
ACR70
Mois 6
NA
16
16
ORAL Start : patients naïfs de MTX
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
MTX
fois par jour en
deux fois par jour
Critère
Temps
N = 184
monothérapie
en monothérapie
N = 370
N = 394
Mois 3
52
69***
77***
Mois 6
51
71***
75***
ACR20
Mois 12
51
67**
71***
Mois 24
42
63***
64***
Mois 3
20
40***
49***
Mois 6
27
46***
56***
ACR50
Mois 12
33
49**
55***
Mois 24
28
48***
49***
Mois 3
5
20***
26***
Mois 6
12
25***
37***
ACR70
Mois 12
15
28**
38***
Mois 24
15
34***
37***
ORAL Strategy : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 5 mg
deux fois par
Adalimumab
deux fois par
Critère
Temps
jour
+ MTX
jour
+ MTX
N = 386
N = 384
N = 376
Mois 3
62,50
70,48
69,17
ACR20
Mois 6
62,84
73,14
70,98
Mois 12
61,72
70,21
67,62
Mois 3
31,51
40,96
37,31
ACR 50
Mois 6
38,28
46,01
43,78
Mois 12
39,31
47,61
45,85
Mois 3
13,54
19,41
14,51
ACR70
Mois 6
18,23
25,00
20,73
Mois 12
21,09
28,99
25,91
Réponse DAS28-4(VS)
Les patients inclus dans les études de phase 3 ont présenté un score d'activité de la maladie (DAS28-
4[VS]) moyen de 6,1 6,7 à l'inclusion. Des réductions significatives du DAS28-4(VS) par rapport à
l'inclusion (amélioration moyenne) de 1,8 2,0 et 1,9 2,2 ont été observées chez les patients traités
avec tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement, en comparaison avec les patients
recevant le placebo (0,7 1,1) à 3 mois. La proportion de patients atteignant une rémission clinique
DAS28 (DAS28-4[VS] < 2,6) dans les études ORAL Step, ORAL Sync et ORAL Standard est
présentée dans le Tableau 11.
Tableau 11 :
Nombre (%) de sujets atteignant une rémission DAS28-4(VS) < 2,6 à 3 et
6 mois
Temps d'évaluation
N
%
ORAL Step: patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
Tofacitinib 5 mg deux fois par jour +
Mois 3
133
6
MTX
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour +
Mois 3
134
8*
MTX
Placebo + MTX
Mois 3
132
2
ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
Tofacitinib 5 mg deux fois par jour
Mois 6
312
8*
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour
Mois 6
315
11***
Placebo
Mois 6
158
3
ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Tofacitinib 5 mg deux fois par jour +
Mois 6
198
6*
MTX
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour +
Mois 6
197
11***
MTX
Adalimumab 40 mg SC toutes les deux
Mois 6
199
6*
semaines + MTX
Placebo + MTX
Mois 6
105
1
*p <0,05 ; ***p<0,0001 versus placebo ; SC = voie sous cutanée ; N = nombre de sujets analysés ; DAS28 =
score d'activité de la maladie sur 28 articulations ; VS = vitesse de sédimentation.
Réponse radiographique
Dans les études ORAL Scan et ORAL Start, l'inhibition de la progression des lésions structurales a été
évaluée par radiographie et exprimée comme la variation moyenne par rapport à l'inclusion du STSm
et de ses composants, le score d'érosion et le score de pincement de l'interligne articulaire (PIA), à 6
et 12 mois.
Dans l'étude ORAL Scan, tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus un traitement de fond par MTX a
entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par
rapport au placebo plus MTX à 6 et 12 mois. Administré à une dose de 5 mg deux fois par jour,
tofacitinib plus MTX présentait des effets similaires sur la progression moyenne des lésions
structurales (non statistiquement significatifs). Les analyses des scores d'érosion et de PIA étaient
cohérentes avec les résultats globaux.
Dans le groupe placebo plus MTX, 78 % des patients ne présentaient pas de progression
radiographique à 6 mois (variation du STSm inférieure ou égale à 0,5), contre 89 % et 87 % des
Dans l'étude ORAL Start, le tofacitinib en monothérapie a entraîné une inhibition significativement
plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au MTX, à 6 et 12 mois, comme
illustré dans le Tableau 12, inhibition qui s'est également maintenue à 24 mois. Les analyses des
scores d'érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.
Dans le groupe MTX, 70 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois,
contre 83 % et 90 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour
respectivement, résultats tous deux significatifs versus MTX.
Tableau 12 :
Progression radiographique à 6 et 12 mois
ORAL Scan: patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Placebo +
Tofacitinib
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib
Tofacitinib 10 mg
MTX
5 mg deux fois
deux fois par
10 mg deux
deux fois par jour
par jour +
jour + MTX
fois par jour
+ MTX
N=139
MTX
Différence
+ MTX
Différence
Moyenne
N=277
moyenne par
N=290
moyenne par
(ET)a
Moyenne (ET)a
rapport au
Moyenne
rapport au
placebo b (IC)
(ET) a
placebo b
(IC)
STSm
c
Valeur
initiale
33 (42)
31 (48)
- 37 (54)
- Mois 6
0,5 (2,0)
0,1 (1,7)
-0,3 (-0,7 ; 0,0)
0,1 (2,0)
-0,4 (-0,8 ; 0,0)
Mois 12
1,0 (3,9)
0,3 (3,0)
-0,6 (-1,3 ; 0,0)
0,1 (2,9)
-0,9 (-1,5 ; -0,2)
ORAL Start: patients naïfs de MTX
MTX
Tofacitinib
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib
Tofacitinib 10 mg
N=168
5 mg deux fois
deux fois par
10 mg deux
deux fois par jour
Moyenne
par jour N=344
jour
fois par jour
Différence
(ET)a
Moyenne (ET)a
Différence
N=368
moyenne par
moyenne par
Moyenne
rapport au MTX d
rapport au MTX
(ET)a
(IC)
d (IC)
STSm
c
Valeur
initiale
16 (29)
20 (41)
- 19 (39)
- Mois 6
0,9 (2,7)
0,2 (2,3)
-0,7 (-1,0 ; -0,3)
0,0 (1,2)
-0,8 (-1,2 ; -0,4)
Mois 12
1,3 (3,7)
0,4 (3,0)
-0,9 (-1,4 ; -0,4)
0,0 (1,5)
-1,3 (-1,8 ; -0,8)
a ET = Ecart Type
b Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins placebo (IC à 95 % = intervalle de confiance à
95 %)
c Les données à 6 mois et 12 mois représentent l'évolution moyenne par rapport à l'inclusion
d Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins MTX (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)
Réponse de la fonction physique et résultats liés à la santé
Tofacitinib, administré seul ou en association avec du MTX, a démontré des améliorations de la
fonction physique, comme l'indique le score HAQ-DI. Les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou
10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus
importante par rapport à l'inclusion et en comparaison avec le placebo à 3 mois (études ORAL Solo,
ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Step) et à 6 mois (études ORAL Sync et ORAL Standard).
Les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de
la fonction physique significativement plus importante en comparaison avec le placebo dès la 2e
semaine dans les études ORAL Solo et ORAL Sync. Les variations du score HAQ-DI par rapport à
l'inclusion au cours des études ORAL Standard, ORAL Step et ORAL Sync sont présentées dans le
Tableau 13.
Variation moyenne des moindres carrés (MC) du score HAQ-DI à 3 mois par
rapport à l'inclusion
Placebo + MTX
Tofacitinib
Tofacitinib
Adalimumab
5 mg deux fois par jour
10 mg deux fois par
40 mg une semaine
+ MTX
jour
sur deux
+ MTX
+ MTX
ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
N=96
N=185
N=183
N=188
-0,24
-0,54***
-0,61***
-0,50***
ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
N=118
N=117
N=125
NA
-0,18
-0,43***
-0,46***
NA
Placebo +
Tofacitinib
Tofacitinib
DMARD(s)
5 mg deux fois par jour +
10 mg deux fois par
DMARD(s)
jour + DMARD(s)
ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
N=147
N=292
N=292
NA
-0,21
-0,46***
-0,56***
NA
*** p<0,0001 ; tofacitinib versus placebo + MTX ; MC = moindres carrés ; N = nombre de patients ; NA = non applicable ;
score HAQ-DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire d'état de santé SF-36 (Short
Form Health Survey -36). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib
5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration significativement plus importante par
rapport à l'inclusion du score SF-36 sur l'ensemble des 8 domaines ainsi qu'au niveau des scores des
composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) et des composantes mentales (MCS :
Mental Component Summary) à 3 mois dans les études ORAL Solo, ORAL Scan et ORAL Step. Dans
l'étude ORAL Scan, les améliorations moyennes du SF-36 se sont maintenues jusqu'à 12 mois chez
les patients traités avec tofacitinib.
L'amélioration de la fatigue a été évaluée à l'aide de l'indice d'évaluation fonctionnelle de la fatigue
FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) à 3 mois, dans l'ensemble des
études. Dans l'ensemble des 5 études, comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec
tofacitinib 5 et 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus
importantes de leur niveau de fatigue par rapport à l'inclusion. Dans les études ORAL Standard et
ORAL Scan, les améliorations moyennes du FACIT-F se sont maintenues jusqu'à 12 mois chez les
patients traités avec tofacitinib.
Une amélioration du sommeil a été évaluée à l'aide des indices I et II des troubles du sommeil du
questionnaire MOS-Sleep (Medical Outcomes Study Sleep) à 3 mois dans l'ensemble des études. Dans
les études ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Scan, comparés aux patients sous placebo, les
patients ayant reçu de tofacitinib 5 ou 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations
significativement plus importantes sur les deux échelles par rapport à l'inclusion. Dans les études
ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes des deux échelles se sont maintenues
jusqu'à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.
Maintien des réponses cliniques
Le maintien de l'effet thérapeutique a été évalué par les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 au
cours d'études d'une durée s'étendant jusqu'à deux ans. Les variations du score HAQ-DI moyen et du
DAS28-4(VS) se sont maintenues dans les deux groupes de traitement avec tofacitinib jusqu'à la fin
des études.
Les preuves d'un maintien de l'efficacité du tofacitinib sur une durée allant jusqu'à 5 ans sont
également apportées à partir de données issues d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la
sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de
Données de sécurité contrôlées à long terme
L'étude ORAL Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362), post-autorisation
randomisée contre comparateur actif, évaluant la sécurité chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire
supplémentaire (facteurs de risque CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d'hypertension,
diabète sucré, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie
incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt
cardiaque, angor instable, syndrome coronarien aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée
à une PR, par ex., nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies chroniques, manifestations
pulmonaires). Les patients devaient recevoir une dose stable de méthotrexate au moment de leur
admission à l'étude ; un ajustement posologique était autorisé pendant l'étude.
Les patients ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg
deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du TNF (l'inhibiteur du
TNF était l'étanercept 50 mg une fois par semaine ou l'adalimumab 40 mg une semaine sur deux). Les
co-critères d'évaluation principaux étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements
cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM) avérés ; l'incidence cumulée et l'évaluation statistique
des critères d'évaluation ont été soumises à l'insu. Il s'agissait d'une étude dont la puissance était
événement-dépendante qui nécessitait également le suivi d'au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le
traitement à l'étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été interrompu et les patients sont passés à
5 mg deux fois par jour en raison d'un signal d'événements thromboemboliques veineux (TEV) dose-
dépendant. Pour les patients du bras de traitement par tofacitinib à une dose de 10 mg deux fois par
jour, les données collectées avant et après le changement posologique ont été analysées dans leur
groupe de traitement randomisé initial.
L'étude n'a pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des doses
combinées de tofacitinib avec l'inhibiteur du TNF, étant donné que la limite supérieure de l'IC à 95 %
pour le HR était supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les ECIM avérés et les
tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).
Les résultats finaux sont fournis ci-dessous pour les ECIM, l'infarctus du myocarde, les tumeurs
malignes (sauf CCNM), le cancer du poumon et le lymphome pour chaque bras de traitement
randomisé. Les résultats de l'analyse de sécurité intermédiaire (2019) sont fournis pour les MTEV, les
infections graves et la mortalité.
ECIM (dont infarctus du myocarde)
Une augmentation des infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les patients traités avec
tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.
Tableau 14 : Taux d'incidence et hazard ratio pour les ECIM et les infarctus du myocarde
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Tous les
Inhibiteur du
deux fois par jour
deux fois par joura tofacitinibb
TNF (TNFi)
ECIMc
TI (IC à 95 %) pour
0,91 (0,67 ; 1,21)
1,05 (0,78 ; 1,38)
0,98 (0,79 ; 1,19)
0,73 (0,52 ; 1,01)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
1,24 (0,81 ; 1,91)
1,43 (0,94 ; 2,18)
1,33 (0,91 ; 1,94)
TNFi
IM fatalc
TI (IC à 95 %) pour
0,00 (0,00 ; 0,07)
0,06 (0,01 ; 0,18)
0,03 (0,01 ; 0,09)
0,06 (0,01 ; 0,17)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
0,00 (0,00 ; Inf)
1,03 (0,21 ; 5,11)
0,50 (0,10 ; 2,49)
0,37 (0,22 ; 0,57)
0,33 (0,19 ; 0,53)
0,35 (0,24 ; 0,48)
0,16 (0,07 ; 0,31)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
2,32 (1,02 ; 5,30)
2,08 (0,89 ; 4,86)
2,20 (1,02 ; 4,75)
TNFi
a Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d'une modification de l'étude.
b Association de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
c Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son arrêt.
Abréviations : ECIM = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du myocarde, TNF = facteur de nécrose
tumorale, TI = taux d'incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, Inf = infini
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement d'un IM (mortel ou non mortel) ont été
identifiés à l'aide d'un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge 65 ans, homme,
tabagisme actif ou ancien, antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du
myocarde, coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Tumeurs malignes
Une augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du poumon et des
lymphomes, a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur
du TNF.
Tableau 15 : Taux d'incidence et hazard ratio pour les tumeurs malignes (sauf CCNM)a
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Tous les
Inhibiteur du
deux fois par jour
deux fois par jourb tofacitinibc
TNF (TNFi)
Tumeurs malignes (sauf CCNM)
TI (IC à 95 %) pour
1,13 (0,87 ; 1,45)
1,13 (0,86 ; 1,45)
1,13 (0,94 ; 1,35)
0,77 (0,55 ; 1,04)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
1,47 (1,00 ; 2,18)
1,48 (1,00 ; 2,19)
1,48 (1,04 ; 2,09)
TNFi
Cancer du poumon
TI (IC à 95 %) pour
0,23 (0,12 ; 0,40)
0,32 (0,18 ; 0,51)
0,28 (0,19 ; 0,39)
0,13 (0,05 ; 0,26)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
1,84 (0,74 ; 4,62)
2,50 (1,04 ; 6,02)
2,17 (0,95 ; 4,93)
TNFi
Lymphome
TI (IC à 95 %) pour
0,07 (0,02 ; 0,18)
0,11 (0,04 ; 0,24)
0,09 (0,04 ; 0,17)
0,02 (0,00 ; 0,10)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
3,99 (0,45 ; 35,70)
6,24 (0,75 ; 51,86)
5,09 (0,65 ;
TNFi
39,78)
a Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou après l'arrêt du traitement jusqu'à la fin de l'étude.
b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d'une modification de l'étude.
c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
Abréviations : CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d'incidence, HR = hazard
ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont été
identifiés à l'aide d'un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge 65 ans et
tabagisme actif ou ancien (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Dans une analyse intermédiaire de l'étude A3921133, une incidence accrue et dose-dépendante de
MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF
(voir rubrique 4.8). La majorité de ces événements ont été graves et certains cas d'EP ont entraîné le
décès. Les taux d'incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
0,87), de 0,27 (0,12 0,52) et de 0,09 (0,02 0,26) patients avec événements pour 100 patients-
années. Comparé aux inhibiteurs du TNF, le HR pour l'EP a été de 5,96 (1,75 20,33) avec le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 2,99 (0,81 11,06) avec le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour. Les taux d'incidence (IC à 95 %) de TVP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF ont été respectivement de 0,38 (0,20
0,67), de 0,30 (0,14 0,55) et de 0,18 (0,07 0,39) patients avec évènements pour 100 patients-
années. Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le HR de la TVP a été de 2,13 (0,80 5,69) avec le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 1,66 (0,60 4,57) avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Mortalité
Dans une analyse intermédiaire de l'étude A3921133, une augmentation de la mortalité dans les
28 jours suivant le dernier traitement a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport
aux inhibiteurs du TNF. Les taux d'incidence (IC à 95 %) ont été de 0,89 (0,59 1,29) pour le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour, de 0,57 (0,34 0,89) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et
de 0,27 (0,12 0,51) pour les inhibiteurs du TNF ; avec un HR (IC à 95 %) de 3,28 (1,55 6,95) pour
le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 2,11 (0,96 4,67) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour, comparativement aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a été principalement due à des
événements cardiovasculaires, des infections et des tumeurs malignes.
En ce qui concerne la mortalité cardiovasculaire dans les 28 jours suivant le dernier traitement, les
taux d'incidence (IC à 95 %) pour 100 patients-années ont été de 0,45 (0,24 0,75) pour le tofacitinib
10 mg deux fois par jour, de 0,24 (0,10 0,47) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 0,21
(0,08 0,43) pour les inhibiteurs du TNF ; avec un risque relatif (RR) (IC à 95 %) de 2,12 (0,80
6,20) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 1,14 (0,36 3,70) pour le tofacitinib 5 mg
deux fois par jour, comparativement aux inhibiteurs du TNF.
Pour les infections mortelles survenues dans les 28 jours suivant le dernier traitement, les taux
d'incidence pour 100 patients-années (IC à 95 %) ont été respectivement de 0,22 (0,09 0,46), de 0,18
(0,07 0,39) et de 0,06 (0,01 0,22) pour le tofacitinib 10 mg et 5 mg deux fois par jour, et les
inhibiteurs du TNF ; avec un risque relatif (RR) (IC à 95 %) de 3,70 (0,71 36,5) pour le tofacitinib
10 mg deux fois par jour et de 3,00 (0,54 30,4) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour,
comparativement aux inhibiteurs du TNF.
Infections graves
Dans une analyse intermédiaire, pour les infections graves non mortelles, les taux d'incidence (IC à
95 %) pour 100 patients-années ont été respectivement de 3,51 (2,93 4,16), de 3,35 (2,78 4,01) et
de 2,79 (2,28 3,39) pour le tofacitinib 10 mg et 5 mg deux fois par jour, et les inhibiteurs du TNF. Le
risque d'infections graves (mortelles et non mortelles) était encore plus élevé chez les patients âgés de
plus de 65 ans, comparativement aux patients plus jeunes de l'étude A3921133.
Rhumatisme psoriasique
L'efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 2 études
de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients
adultes atteints de RP actif ( 3 articulations gonflées et 3 articulations douloureuses). Les patients
devaient présenter un psoriasis en plaques actif lors de la visite de sélection. Pour les deux études, les
principaux critères d'évaluation étaient le taux de réponse ACR20 et la variation du score HAQ-DI à 3
mois par rapport à l'inclusion.
L'étude PsA-I (OPAL BROADEN) a évalué 422 patients ayant précédemment présenté une réponse
inadéquate (en raison d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance) à un csDMARD (MTX pour
92,7 % des patients) ; 32,7 % des patients de cette étude avaient précédemment présenté une réponse
inadéquate à > 1 csDMARD ou à 1 csDMARD et un DMARD synthétique ciblé (tsDMARD). Au
cours de l'étude OPAL BROADEN, un traitement antérieur par inhibiteur du TNF n'était pas autorisé.
Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 83,9 % des patients ont reçu
du MTX, 9,5% des patients de la sulfasalazine et 5,7% des patients du léflunomide. La durée médiane
L'étude PsA-II (OPAL BEYOND) a évalué 394 patients ayant arrêté un inhibiteur du TNF en raison
d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance ; 36,0 % avaient précédemment présenté une réponse
inadéquate à > 1 DMARD biologique. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon
concomitante ; 71,6 % des patients ont reçu du MTX, 15,7% des patients de la sulfasalazine et 8,6%
des patients du léflunomide. La durée médiane du RP a été de 7,5 ans. À l'inclusion, 80,7 % et 49,2 %
des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite
. Les patients randomisés pour
recevoir tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 6 mois. À 3
mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo sont passés tout en respectant l'aveugle, soit au
tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit au tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traités
jusqu'au 6ème mois.
Signes et symptômes
À 3 mois, le traitement avec tofacitinib a entraîné des améliorations significatives de certains signes et
symptômes du RP, telles que déterminées par les critères de réponse ACR20 par rapport au placebo.
Les résultats d'efficacité pour les critères d'évaluation importants sont présentés dans le tableau 16.
Tableau 16 : Proportion (%) de patients atteints de RP ayant obtenu une réponse clinique et
une variation moyenne par rapport à l'
inclusion au cours des études OPAL
BROADEN et OPAL BEYOND
DMARD synthétique conventionnel
TNFi
Patients ayant présenté une réponse inadéquatea
Patients ayant présenté une
(naïfs de TNFi)
réponse inadéquateb
OPAL BROADEN
OPAL BEYONDc
Groupe de
Placebo
Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg
Placebo
Tofacitinib
traitement
deux fois par
SC q2S
5 mg deux fois
jour
par jour
N
105
107
106
131
131
ACR20
3 mois
33 %
50 %d,*
52 %*
24 %
50 %d,***
6 mois
NA
59 %
64 %
NA
60 %
12 mois
NA
68 %
60 %
- - ACR50
3 mois
10 %
28 %e,**
33 %***
15 %
30 %e,*
6 mois
NA
38 %
42 %
NA
38 %
12 mois
NA
45 %
41 %
- - ACR70
3 mois
5 %
17 %e,*
19 %*
10 %
17 %
6 mois
NA
18 %
30 %
NA
21 %
12 mois
NA
23 %
29 %
- - LEIf
3 mois
-0,4
-0,8
-1,1*
-0,5
-1,3*
6 mois
NA
-1,3
-1,3
NA
-1,5
12 mois
NA
-1,7
-1,6
- - DSSf
3 mois
-2,0
-3,5
-4,0
-1,9
-5,2*
6 mois
NA
-5,2
-5,4
NA
-6,0
12 mois
NA
-7,4
-6,1
- - PASI75g
3 mois
15 %
43 %d,***
39 %**
14 %
21 %
NA
46 %
55 %
NA
34 %
12 mois
NA
56 %
56 %
- - * Valeur de p nominale 0,05 ; ** valeur de p nominale < 0,001 ; *** valeur de p nominale < 0,0001 pour le
traitement actif versus placebo au Mois 3.
Abréviations : SC = surface corporelle ; LEI = variation de l'indice de Leeds pour l'enthésite (Leeds
Enthesitis Index) par rapport à l'inclusion ; DSS = variation du score de sévérité de la dactylite (Dactylitis
Severity Score) par rapport à l'inclusion ; ACR20/50/70 = amélioration 20 %, 50 %, 70 % du score ACR
(American College of Rheumatology) ; csDMARD = DMARD synthétique conventionnel ; N = nombre de
patients randomisés et traités ; NA = non applicable, étant donné que les données relatives au traitement par
placebo ne sont pas disponibles au-delà du 3ème mois en raison du passage au traitement avec tofacitinib 5 mg
deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour ; SC q2s = par voie sous-cutanée toutes les
2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; PASI = indice d'étendue et de gravité du
psoriasis (Psoriasis Area and Severity index) ; PASI75 = amélioration 75 % du PASI.
a Réponse inadéquate à au moins 1 csDMARD en raison d'un manque d'efficacité et/ou d'une intolérance.
b Réponse inadéquate à au moins 1 TNFi en raison d'un manque d'efficacité et/ou d'une intolérance.
c La durée de l'étude OPAL BEYOND a été de 6 mois.
d Atteinte d'une significativité statistique globale de p 0,05 conformément à la procédure de test « step-
down » prédéfinie.
e Atteinte d'une significativité statistique au sein de la famille ACR (ACR50 et ACR70) de p 0,05
conformément à la procédure de test « step-down » prédéfinie.
f Pour les patients dont le score initial était > 0.
g Pour les patients dont la SC initiale était 3 % et le PASI > 0.
À 3 mois, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour, qu'ils soient naïfs d'inhibiteurs
du TNF ou répondeurs inadéquats aux inhibiteurs du TNF, ont tous présenté des taux de réponse
ACR20 significativement plus élevés que ceux du groupe placebo. L'analyse de l'âge, du sexe, de
l'origine ethnique, de l'activité de la maladie à l'inclusion et du sous-type de RP n'a pas permis
d'identifier de différences en termes de réponse au traitement avec tofacitinib. Le nombre de patients
atteints d'arthrite mutilante ou d'atteinte axiale était trop faible pour établir une évaluation pertinente.
Des taux de réponse ACR20 statistiquement significatifs ont été observés avec tofacitinib 5 mg deux
fois par jour dans les deux études dès la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) par rapport au
placebo.
Au cours de l'étude OPAL BROADEN, 26,2 %, 25,5 % et 6,7 % des patients recevant tofacitinib 5 mg
deux fois par jour, l'adalimumab et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d'activité minimale
de la maladie (MDA) (différence de 19,5 % entre le traitement avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour
et le placebo [IC à 95 % : 9,9 ; 29,1]) à 3 mois. Au cours de l'étude OPAL BEYOND, 22,9 % et
14,5 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo, respectivement, ont
atteint le seuil d'MDA. Néanmoins, le tofacitinib 5 mg deux fois par jour n'a pas atteint le seuil de
significativité statistique nominale (différence de 8,4 % entre le traitement et le placebo [IC à 95 % : -
1,0 ; 17,8] à 3 mois).
Réponse radiographique
Au cours de l'étude OPAL BROADEN, la progression des lésions articulaires structurelles a été
évaluée par radiographie à l'aide du score total de Sharp modifié selon van der Heijde (mTSS) et la
proportion de patients présentant une progression radiographique (augmentation du mTSS de plus de
0,5 par rapport à l'inclusion) a été évaluée à 12 mois. A 12 mois, 96 % et 98 % des patients recevant
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 40 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée toutes les
2 semaines, respectivement, n'ont pas présenté de progression radiographique (augmentation du mTSS
inférieure ou égale à 0,5 par rapport à l'inclusion).
Fonction physique et qualité de vie associée à l'état de santé
Une amélioration de la fonction physique a été mesurée selon l'HAQ-DI. Les patients traités avec
tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante (p 0,05) de la
fonction physique initiale, par rapport au placebo, à 3 mois (voir tableau 17).
BROADEN et OPAL BEYOND sur le RP
Variation moyenne des moindres carrés du score HAQ-DI par rapport à
l'
inclusion
DMARD synthétique conventionnel
TNFi
Patients ayant présenté une réponse inadéquatea
Patients ayant présenté
(naïfs de TNFi)
une réponse inadéquateb
OPAL BROADEN
OPAL BEYOND
Groupe de
Placebo
Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg Placebo
Tofacitinib 5 mg
traitement
deux fois par
SC q2S
deux fois par
jour
jour
N
104
107
106
131
129
3 mois
-0,18
-0,35c,*
-0,38*
-0,14
-0,39c,***
6 mois
NA
-0,45
-0,43
NA
-0,44
12 mois
NA
-0,54
-0,45
NA
NA
* Valeur de p nominale 0,05 ; *** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au
Mois 3.
Abréviations : DMARD = (Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; HAQ-
DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle ; N = nombre total de patients dans l'analyse statistique ;
SC q2s = par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale.
a Réponse inadéquate à au moins un DMARD synthétique conventionnel (csDMARD) en raison d'un manque
d'efficacité et/ou d'une intolérance.
b Réponse inadéquate à au moins un inhibiteur du TNF (TNFi) en raison d'un manque d'efficacité et/ou d'une
intolérance.
c Atteinte d'une significativité statistique globale de p 0,05 conformément à la procédure de test « step-
down » prédéfinie.
À 3 mois, le taux de répondeurs HAQ-DI (réponse définie comme une diminution 0,35 par rapport à
l'inclusion) au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND a été de 53 % et 50 %,
respectivement, chez les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, de 31 % et 28 %,
respectivement, chez les patients recevant le placebo, et de 53 % chez les patients recevant 40 mg
d'adalimumab par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines (étude OPAL BROADEN
uniquement).
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire d'état de santé SF-36v2 (Short
Form Health Survey-36v2) ; la fatigue a été évaluée à l'aide de l'indice d'évaluation fonctionnelle de
la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue). Comparés aux
patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une
amélioration plus importante par rapport à l'inclusion du score SF-36v2 pour la fonction physique, du
score SF-36v2 pour la composante physique, et des scores du FACIT-F, à 3 mois, au cours des
études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale 0,05). Les améliorations par
rapport à l'inclusion des scores SF-36v2 et du FACIT-F se sont maintenues jusqu'au 6ème mois (OPAL
BROADEN et OPAL BEYOND) et jusqu'au 12ème mois (OPAL BROADEN).
Les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus
importante des douleurs arthritiques (telles que mesurée sur une échelle visuelle analogique de 0-100)
par rapport à l'inclusion, à la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) et à 3 mois par rapport au
placebo au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale 0,05).
Spondylarthrite ankylosante
Le programme de développement clinique du tofacitinib visant à évaluer l'efficacité et la sécurité
comprenait un essai de confirmation contrôlé contre placebo (étude AS-I). L'étude AS-I était une
étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 48 semaines,
mené auprès de 269 patients adultes ayant une réponse inadéquate (réponse clinique inadéquate ou
intolérance) à au moins 2 AINS. Les patients ont été randomisés et traités par tofacitinib 5 mg deux
Environ 7 % et 21 % des patients ont utilisé de façon concomitante du méthotrexate ou de la
sulfasalazine, respectivement, de l'inclusion à la Semaine 16. Les patients ont été autorisés à recevoir
une faible dose stable de corticostéroïdes oraux (8,6 % l'ont reçue) et/ou d'AINS (81,8 % l'ont reçue)
de l'inclusion à la Semaine 48. Vingt-deux pour cent des patients ont eu une réponse inadéquate à 1 ou
2 antagonistes du TNF. Le critère d'évaluation principal était d'évaluer la proportion de patients ayant
obtenu une réponse ASAS20 à la Semaine 16.
Réponse clinique
Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations plus
importantes des réponses ASAS20 et ASAS40 que ceux traités par placebo à la Semaine 16
(tableau 18). Les réponses se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients
recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Tableau 18 : Réponses ASAS20 et ASAS40 à la Semaine 16, étude AS-I
Placebo
Tofacitinib 5 mg
Différence par rapport au
(N = 136)
deux fois par jour
placebo
(N = 133)
(IC à 95 %)
Réponse ASAS20*, %
29
56
27 (16 ; 38)**
Réponse ASAS40*, %
13
41
28 (18 ; 38)**
* erreur de type I contrôlée.
** p < 0,0001.
L'efficacité du tofacitinib a été démontrée chez les patients naïfs de bDMARD et chez les patients
avec une réponse inadéquate aux TNFi (TNFi-IR) ou ayant pris des bDMARD (non-IR) (tableau 19).
Tableau 19. Réponses ASAS20 et ASAS40 (%) selon l'antécédent thérapeutique à la semaine
16, étude AS-I
Antécédents
Critère d'évaluation de l'efficacité
thérapeutiques
ASAS20
ASAS40
Placebo
Tofacitinib Différence par
Placebo
Tofacitinib
Différence
N
5 mg deux
rapport au
N
5 mg deux
par rapport
fois par
placebo
fois par
au placebo
jour
(IC à 95 %)
jour
(IC à 95 %)
N
N
Naïf de bDMARD
105
102
28
105
102
31
(15 ; 41)
(19 ; 43)
TNFi-IR ou
31
31
23
31
31
19
bDMARD (non-
(1 ; 44)
(2 ; 37)
IR)
ASAS20 = amélioration par rapport à l'inclusion 20 % et augmentation 1 unité dans au moins 3 domaines sur une échelle
de 0 à 10, et aucune aggravation 20 % et 1 unité dans le domaine restant ; ASAS40 = amélioration par rapport à
l'inclusion 40 % et 2 unités dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10 et aucune aggravation dans le domaine
restant ; bDMARD = (biologic Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal biologique ;
IC = intervalle de confiance ; non-IR = réponse non inadéquate ; TNFi-IR = réponse inadéquate aux inhibiteurs du facteur de
nécrose tumorale.
Les améliorations des composantes de la réponse ASAS et des autres mesures de l'activité de la
maladie étaient plus élevées chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour que chez
ceux recevant le placebo à la Semaine 16, comme le montre le tableau 20. Les améliorations se sont
maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois
par jour.
Semaine 16, étude AS-I
Placebo
Tofacitinib 5 mg deux fois par
(N = 136)
jour
(N = 133)
Inclusion
Semaine 16
Inclusion
Semaine 16
Différence par
(moyenne)
(variation de
(moyenne)
(variation de
rapport au
la MMC par
la MMC par
placebo
rapport à
rapport à
(IC à 95 %)
l'inclusion)
l'inclusion)
Composantes de
l'ASAS
Évaluation
7,0
-0,9
6,9
-2,5
-1,6
globale de
(-2,07 ; -1,05)**
l'activité de la
maladie par le
patient (0-10)a,*
Douleur
6,9
-1,0
6,9
-2,6
-1,6
rachidienne
(-2,10 ; -1,14)**
totale (0-10)a,*
BASFI
5,9
-0,8
5,8
-2,0
-1,2
(0-10)b,*
(-1,66 ; -0,80)**
Inflammation
6,8
-1,0
6,6
-2,7
-1,7
(0-10)c,*
(-2,18 ; -1,25)**
Score BASDAId
6,5
-1,1
6,4
-2,6
-1,4
(-1,88 ; -1,00)**
BASMIe,*
4,4
-0,1
4,5
-0,6
-0,5
(-0,67 ; -0,37)**
hsCRPf,* (mg/dL)
1,8
-0,1
1,6
-1,1
-1,0
(-1,20 ; -0,72)**
ASDAScrpg,*
3,9
-0,4
3,8
-1,4
-1,0
(-1,16 ; -0,79)**
* erreur de type I contrôlée.
** p < 0,0001.
a Mesuré sur une échelle d'évaluation numérique où 0 = non active ou aucune douleur et 10 = très active ou douleur la plus
sévère.
b Indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath mesuré sur une échelle d'évaluation numérique où 0 = facile
et 10 = impossible.
c L'inflammation est la moyenne de deux auto-évaluations de la raideur rapportées par le patient dans le BASDAI.
d Score total de l'indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath.
e Indice de métrologie de la spondylarthrite ankylosante de Bath.
f Protéine C réactive à haute sensibilité.
g Score d'activité de la spondylarthrite ankylosante avec protéine C réactive.
MMC = moyenne des moindres carrés
Autres résultats liés à la santé
Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations depuis
l'inclusion, plus importantessur la qualité de vie de la spondylarthrite ankylosante (ASQoL) (-4,0 vs -
2,0) et du score total de l'évaluation fonctionnelle de la maladie chronique - Fatigue (FACIT-F) (6,5
vs 3,1) par rapport aux patients sous placebo à la Semaine 16 (p < 0,001). Les patients traités par
tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations systématiquement plus importantes
par rapport à l'inclusion dans le domaine des scores des composantes physiques (PCS : Physical
Component Summary) du questionnaire d'état de santé SF-36 version 2 (Short Form Health Survey -
36v2) que les patients sous placebo à la Semaine 16.
Rectocolite hémorragique
L'efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib pour le traitement de patients adultes
atteints de RCH active modérée à sévère (score de Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique 2
et sous-score des saignements rectaux 1) ont été évaluées au cours de 3 études multicentriques,
Le Tableau 21 fournit des informations supplémentaires concernant le plan de l'étude concernée et les
caractéristiques de la population.
Tableau 21 : Études cliniques de phase 3 portant sur tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par
jour chez les patients atteints de RCH
OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2
OCTAVE Sustain
Groupes de
Tofacitinib 10 mg
Tofacitinib 10 mg
Tofacitinib 5 mg
traitement
deux fois par jour
deux fois par jour
deux fois par jour
(rapport de
placebo
placebo
Tofacitinib 10 mg
randomisation)
(4:1)
(4:1)
deux fois par jour
placebo
(1:1:1)
Nombre de patients
598
541
593
recrutés
Durée de l'étude
8 semaines
8 semaines
52 semaines
Critère d'évaluation
Rémission
Rémission
Rémission
principal de
l'efficacité
Critères d'évaluation Amélioration de l'aspect Amélioration de l'aspect Amélioration de l'aspect
secondaires importants
endoscopique de la
endoscopique de la
endoscopique de la
de l'efficacité
muqueuse
muqueuse
muqueuse
Rémission sans
corticostéroïdes prolongée
parmi les patients en
rémission à l'inclusion
Échec antérieur d'un
51,3 %
52,1 %
44,7 %
traitement par TNFi
Échec antérieur d'un
74,9 %
71,3 %
75,0 %
traitement par
corticostéroïdes
Échec antérieur d'un
74,1 %
69,5 %
69,6 %
traitement par
immunosuppresseurs
Utilisation des
45,5 %
46,8 %
50,3 %
corticostéroïdes à
l'inclusion
Abréviations : TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; RCH = rectocolite hémorragique.
De plus, la sécurité et l'efficacité de tofacitinib ont été évaluées au cours d'une étude d'extension en
ouvert, à long terme (OCTAVE Open). Les patients qui avaient terminé 1 des études d'induction
(OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) mais n'avaient pas obtenu de réponse clinique ou les
patients qui avaient terminé ou étaient sortis de façon précoce en raison d'un échec du traitement lors
de l'étude d'entretien (OCTAVE Sustain) étaient éligibles à l'étude OCTAVE Open. Les patients des
études OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2 n'ayant pas obtenu de réponse clinique après
Données d'efficacité de l'induction (OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2)
Le critère d'évaluation principal des études OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2 était la
proportion des patients en rémission à la semaine 8 et le critère d'évaluation secondaire important était
la proportion des patients présentant une amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse à la
semaine 8. La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo total 2 avec
aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. L'amélioration de
l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de 0 ou 1.
Une proportion significativement plus élevée de patients traités avec tofacitinib 10 mg deux fois par
jour a obtenu une rémission, une amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse et une réponse
clinique à la semaine 8 par rapport au placebo au cours des deux études, comme indiqué au
Tableau 22.
Les résultats en matière d'efficacité basés sur les lectures endoscopiques par les centres de l'étude
étaient cohérents avec les résultats basés sur les lectures endoscopiques centralisées.
Tableau 22 : Proportion des patients remplissant les critères d'évaluation de l'efficacité à la
semaine 8 (OCTAVE induction étude 1 et OCTAVE induction étude 2)
OCTAVE induction étude 1
Lecture endoscopique
Lecture endoscopique locale
centralisée
Critère d'évaluation
Placebo
Tofacitinib
Placebo
Tofacitinib
10 mg
10 mg
deux fois par
deux fois par
jour
jour
N = 122
N = 476
N = 122
N = 476
Rémissiona
8,2 %
18,5 %
11,5 %
24,8 %
Amélioration de l'aspect
15,6 %
31,3 %
23,0 %
42,4 %*
endoscopique de la muqueuseb
Normalisation de l'aspect
1,6 %
6,7 %
2,5 %
10,9 %
endoscopique de la muqueusec
Réponse cliniqued
32,8 %
59,9 %*
34,4 %
60,7 %*
OCTAVE induction étude 2
Lecture endoscopique
Lecture endoscopique locale
centralisée
Critère d'évaluation
Placebo
Tofacitinib
Placebo
Tofacitinib
10 mg
10 mg
deux fois par
deux fois par
jour
jour
N = 112
N = 429
N = 112
N = 429
Rémissiona
3,6 %
16,6 %
5,4 %
20,7 %
Amélioration de l'aspect
11,6 %
28,4 %
15,2 %
36,4 %*
endoscopique de la muqueuseb
Normalisation de l'aspect
1,8 %
7,0 %
0,0 %
9,1 %
endoscopique de la muqueusec
Réponse cliniqued
28,6 %
55,0 %*
29,5 %
58,0 %*
* p < 0,0001 ; p < 0,001 ; p < 0,05.
N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse.
a.
Critère d'évaluation principal : la rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo 2 avec
aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0.
b.
Critère d'évaluation secondaire important : l'amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme
un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).
c.
La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de
d.
La réponse clinique était définie comme une diminution par rapport à l'inclusion du score de Mayo 3 points et 30 %,
avec une diminution conjointe du sous-score des saignements rectaux 1 point ou un sous-score absolu des saignements
rectaux de 0 ou 1.
Dans les deux sous-groupes de patients avec ou sans échec antérieur d'un inhibiteur du TNF, une
proportion plus importante des patients traités avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour a obtenu une
rémission et une amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse à la semaine 8 par rapport au
placebo. Cette différence entre les traitements était constante entre les 2 sous-groupes (Tableau 23).
Tableau 23. Proportion des patients remplissant les critères d'évaluation principal et
secondaires importants de l'efficacité à la semaine 8 par sous-groupe de traitement
par un inhibiteur du TNF (OCTAVE induction étude 1 et OCTAVE induction
étude 2, lecture endoscopique centralisée)
OCTAVE induction étude 1
Critère d'évaluation
Placebo
Tofacitinib 10 mg
N = 122
deux fois par jour
N = 476
Rémissiona
Avec échec antérieur d'un inhibiteur du TNF
1,6 %
11,1 %
(1/64)
(27/243)
Sans échec antérieur d'un inhibiteur du TNFb
15,5 %
26,2 %
(9/58)
(61/233)
Amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueusec
Avec échec antérieur d'un inhibiteur du TNF
6,3 %
22,6 %
(4/64)
(55/243)
Sans échec antérieur d'un inhibiteur du TNFb
25,9 %
40,3 %
(15/58)
(94/233)
OCTAVE induction étude 2
Critère d'évaluation
Placebo
Tofacitinib 10 mg
N = 112
deux fois par jour
N = 429
Rémissiona
Avec échec antérieur d'un inhibiteur du TNF
0,0 %
11,7 %
(0/60)
(26/222)
Sans échec antérieur d'un inhibiteur du TNFb
7,7 %
21,7 %
(4/52)
(45/207)
Amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueusec
Avec échec antérieur d'un inhibiteur du TNF
6,7 %
21,6 %
(4/60)
(48/222)
Sans échec antérieur d'un inhibiteur du TNFb
17,3 %
35,7 %
(9/52)
(74/207)
TNF = facteur de nécrose tumorale ; N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse.
a.
La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et
un sous-score des saignements rectaux de 0.
b.
Patients naïfs d'inhibiteur du TNF inclus
c.
L'amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0
(normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).
Dès la semaine 2, la visite de l'étude programmée le plus précocement, et à chaque visite par la suite,
des différences significatives ont été observées entre tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le placebo
dans les modifications, par rapport à l'inclusion, des saignements rectaux et de la fréquence des selles,
ainsi que du score de Mayo partiel.
Entretien (OCTAVE Sustain)
Les patients ayant terminé 8 semaines d'une des études d'induction et obtenu une réponse clinique ont
été à nouveau randomisés dans l'étude OCTAVE Sustain ; 179 patients sur 593 (30,2 %) étaient en
rémission à l'inclusion dans OCTAVE Sustain.
Une proportion significativement plus élevée de patients dans les groupes de traitement tofacitinib
5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour a rempli les critères d'évaluation
suivants à la semaine 52 par rapport au placebo : rémission, amélioration de l'aspect endoscopique de
la muqueuse, normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse, maintien de la réponse clinique,
rémission parmi les patients en rémission à l'inclusion, et rémission prolongée sans corticostéroïdes
aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l'inclusion, comme indiqué au Tableau 24.
Tableau 24 : Proportion des patients remplissant les critères d'évaluation de l'efficacité à la
semaine 52 (OCTAVE sustain)
Lecture endoscopique centralisée
Lecture endoscopique locale
Critère d'évaluation
Placebo
Tofacitinib
Tofacitinib
Placebo
Tofacitinib
Tofacitinib
N = 198
5 mg
10 mg
N = 198
5 mg
10 mg
deux fois
deux fois
deux fois
deux fois
par jour
par jour
par jour
par jour
N = 198
N = 197
N = 198
N = 197
Rémissiona
11,1 %
34,3 %*
40,6 %*
13,1 %
39,4 %*
47,7 %*
Amélioration de l'aspect
13,1 %
37,4 %*
45,7 %*
15,7 %
44,9 %*
53,8 %*
endoscopique de la
muqueuseb
Normalisation de l'aspect
4,0 %
14,6 %**
16,8 %*
5,6 %
22,2 %*
29,4 %*
endoscopique de la
muqueusec
Maintien de la réponse
20,2 %
51,5 %*
61,9 %*
20,7 %
51,0 %*
61,4 %*
cliniqued
Rémission parmi les patients
10,2 %
46,2 %*
56,4 %*
11,9 %
50,8 %*
65,5 %*
en rémission à l'inclusiona,f
Rémission prolongée sans
5,1 %
35,4 %*
47,3 %*
11,9 %
47,7 %*
58,2 %*
corticostéroïdes aux
semaines 24 et 52 parmi les
patients en rémission à
l'inclusione,f
Rémission sans
10,9 %
27,7 %
27,6 %
13,9 %
32,7 %
31,0 %
corticostéroïdes parmi les
patients prenant des
corticostéroïdes à
l'inclusiona,g
* p < 0,0001 ; ** p < 0,001 ; p < 0,05 pour tofacitinib versus placebo.
N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse.
a.
La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et
un sous-score des saignements rectaux de 0.
b.
L'amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0
(normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).
c.
La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de
0.
d.
Le maintien de la réponse clinique était définie comme une diminution par rapport à l'inclusion dans l'étude d'induction
(OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) du score de Mayo 3 points et 30 %, avec une diminution conjointe du
sous-score des saignements rectaux 1 point ou un sous-score des saignements rectaux de 0 ou 1. Les patients devaient
être en réponse clinique à l'inclusion dans l'étude d'entretien OCTAVE Sustain.
c.
La rémission prolongée sans corticostéroïdes a été définie comme une rémission sans prise de corticostéroïdes pendant au
moins 4 semaines avant la visite lors des deux semaines 24 et 52.
f.
N = 59 pour le placebo, N = 65 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour, N = 55 pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
g.
N = 101 pour le placebo, N = 101 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour, N = 87 pour tofacitinib 10 mg deux fois par
jour.
Tableau 25 : Proportion des patients remplissant les critères d'évaluation principal et
secondaires importants de l'efficacité à la semaine 52 par sous-groupe de
traitement par un inhibiteur du TNF (OCTAVE sustain, lecture
endoscopique centralisée)
Critère d'évaluation
Placebo
Tofacitinib
Tofacitinib
N = 198
5 mg
10 mg
deux fois par jour
deux fois par jour
N = 198
N = 197
Rémissiona
Avec échec antérieur d'un
10/89
20/83
34/93
inhibiteur du TNF
(11,2 %)
(24,1 %)
(36,6 %)
Sans échec antérieur d'un
12/109
48/115
46/104
inhibiteur du TNFb
(11,0 %)
(41,7 %)
(44,2 %)
Amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueusec
Avec échec antérieur d'un
11/89
25/83
37/93
inhibiteur du TNF
(12,4 %)
(30,1 %)
(39,8 %)
Sans échec antérieur d'un
15/109
49/115
53/104
inhibiteur du TNFb
(13,8 %)
(42,6 %)
(51,0 %)
Rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission
à l'inclusiond
Avec échec antérieur d'un
1/21
4/18
7/18
inhibiteur du TNF
(4,8 %)
(22,2 %)
(38,9 %)
Sans échec antérieur d'un
2/38
19/47
19/37
inhibiteur du TNFb
(5,3 %)
(40,4 %)
(51,4 %)
TNF = facteur de nécrose tumorale ; N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse.
a.
La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo 2 avec aucun sous-score individuel
> 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0.
b.
Patients naïfs d'inhibiteur du TNF inclus.
c.
L'amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo
de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).
d.
La rémission prolongée sans corticostéroïdes était définie comme une rémission sans prise de corticostéroïdes
pendant au moins 4 semaines avant la visite lors des deux semaines 24 et 52.
La proportion des patients dans les deux groupes tofacitinib qui ont présenté un échec du traitement
était inférieure à celle du groupe placebo à tous les points d'évaluation, dès la semaine 8, le premier
point d'évaluation auquel un échec du traitement a été évalué, comme indiqué à la Figure 2.
OCTAVE sustain (courbes de Kaplan-Meier)
0,8
É
0,7
T
N
E
S
É
0,6
R
P
T
N
A
0,5
Y
T
N
A
E
S
T
M
E 0,4
J
E
N
U
É
V
S
S
É 0,3
E
N
U
D
N
I
O
0,2
T
R
O
P
O
0,1
R
P
0,0
DÉLAI JUSQU'À L'ÉCHEC DU TRAITEMENT (SEMAINES)
p < 0,0001 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour versus placebo.
p < 0,0001 pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour versus placebo.
BID = deux fois par jour.
L'échec du traitement était défini comme une augmentation du score de Mayo 3 points par rapport à l'inclusion dans
l'étude d'entretien accompagnée d'une augmentation du sous-score des saignements rectaux de 1 point et d'une
augmentation du sous-score endoscopique de 1 point conduisant à un sous-score endoscopique absolu 2 après un
traitement d'une durée minimum de 8 semaines dans l'étude.
Résultats liés à la santé et à la qualité de vie
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré une amélioration supérieure, par rapport à l'inclusion, à
celle du placebo pour les scores PCS (composant physique abrégé) et MCS (composant mental abrégé)
et dans la totalité des 8 domaines du SF-36 au cours des études d'induction (OCTAVE Induction 1,
OCTAVE Induction 2). Au cours de l'étude d'entretien (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg deux fois
par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré un maintien supérieur de l'amélioration par
rapport au placebo pour les scores PCS et MCS et dans la totalité des 8 domaines du SF-36 aux
semaines 24 et 52.
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré une amélioration supérieure, par rapport à l'inclusion, à
celle du placebo à la semaine 8 pour le score total et tous les scores des 4 domaines de l'IBDQ
(Questionnaire Maladie intestinale inflammatoire) (symptômes intestinaux, fonction systémique,
fonction émotionnelle et fonction sociale) au cours des études d'induction (OCTAVE Induction 1,
OCTAVE Induction 2). Au cours de l'étude d'entretien (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg deux fois
par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré un maintien supérieur de l'amélioration par
rapport au placebo pour le score total et tous les scores des 4 domaines de l'IBDQ aux semaines 24
et 52.
Des améliorations ont également été observées dans l'EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) et divers
domaines du questionnaire WPAI-UC (Détérioration de la productivité au travail et de l'activité) dans
les études d'induction et d'entretien par rapport au placebo.
Étude d'extension en ouvert (OCTAVE Open)
Les patients n'ayant pas obtenu de réponse clinique dans l'une des études d'induction (OCTAVE
Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) après 8 semaines de tofacitinib 10 mg deux fois par jour ont été
autorisés à entrer dans une étude d'extension en ouvert (OCTAVE Open). Après 8 semaines
Les patients ayant obtenu une réponse clinique dans l'une des études d'induction (OCTAVE Induction
1 ou OCTAVE Induction 2) avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour mais ayant présenté un échec du
traitement après que leur dose ait été réduite à tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou après un arrêt du
traitement dans OCTAVE Sustain (c'est-à-dire, qu'ils ont été randomisés au placebo), ont vu leur dose
augmentée à tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open. Après 8 semaines sous
tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open, une rémission a été obtenue chez 35 %
(20/58) des patients ayant reçu tofacitinib 5 mg deux fois par jour dans OCTAVE Sustain et 40 %
(40/99) des patients ayant fait l'objet d'un arrêt de la dose dans OCTAVE Sustain. Au mois 12 de
OCTAVE Open, 52 % (25/48) et 45 % (37/83) de ces patients ont obtenu une rémission,
respectivement.
De plus, au mois 12 de l'étude OCTAVE Open, 74 % (48/65) des patients qui avaient obtenu une
rémission à la fin de l'étude OCTAVE Sustain sous soit tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit
tofacitinib 10 mg deux fois par jour étaient restés en rémission pendant qu'ils recevaient tofacitinib
5 mg deux fois par jour.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec tofacitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans d'autres
types plus rares d'arthrite juvénile idiopathique et dans la rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2
pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile
Le programme de phase 3 de tofacitinib pour l'AJI comprenait un essai de phase 3 terminé (étude JIA-
I [A3921104]) et un essai d'extension à long terme (ELT) en cours (A3921145). Les sous-groupes AJI
suivants ont été inclus dans ces études : les patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF-,
d'oligoarthrite étendue, d'AJI systémique présentant une arthrite active et aucun symptôme
systémique actuel (désignés par l'ensemble de données JIA polyarticulaire) et deux sous-groupes
distincts de patients atteints de RP juvénile et d'arthrite avec enthésite (ERA). Cependant, la
population d'efficacité AJI polyarticulaire ne comprend que les sous-groupes de patients atteints de
polyarthrite à RF+ ou RF- ou d'oligoarthrite étendue ; des résultats non concluants ont été observés
dans le sous-groupe des patients atteints d'AJI systémique présentant une arthrite active et aucun
symptôme systémique actuel. Les patients atteints de RP juvénile sont inclus dans un sous-groupe
d'efficacité distinct. Les patients atteints d'ERA ne sont pas inclus dans l'analyse d'efficacité.
Tous les patients éligibles dans l'étude JIA-I ont reçu, en ouvert, des comprimés pelliculés de 5 mg de
tofacitinib deux fois par jour ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids
deux fois par jour pendant 18 semaines (phase préalable) ; les patients qui ont obtenu au moins une
réponse ACR30 pour l'AJI à la fin de la phase en ouvert ont été randomisés (1/1) pour recevoir soit
des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib, soit un
placebo dans la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines. Les patients qui
n'ont pas obtenu de réponse ACR30 pour l'AJI à la fin de la phase préalable en ouvert ou qui ont
connu un seul épisode de poussée de la maladie à un moment quelconque ont été exclus de l'étude. Au
total, 225 patients ont été recrutés dans la phase préalable en ouvert. Parmi eux, 173 (76,9 %) patients
ont été éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle pour recevoir soit des
comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en
fonction du poids deux fois par jour (n = 88), soit un placebo (n = 85). 58 (65,9 %) patients du groupe
tofacitinib et 58 (68,2 %) patients du groupe placebo prenaient du MTX pendant la phase en double
aveugle, ce qui était autorisé mais non requis par le protocole.
Signes et symptômes
Une proportion significativement plus faible de patients atteints d'AJI polyarticulaire dans l'étude JIA-
I et traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution
buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour ont présenté une poussée à la
semaine 44 par rapport aux patients recevant le placebo. Une proportion significativement plus élevée
de patients atteints d'AJI polyarticulaire traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib ou
la solution buvable de tofacitinib a obtenu des réponses ACR30, 50 et 70 pour l'AJI par rapport aux
patients sous placebo à la semaine 44 (tableau 26).
La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l'AJI ont été favorables au
tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo dans les sous-types d'AJI polyarthrite à
RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la
population globale de l'étude.
La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l'AJI ont été favorables au
tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d'AJI
polyarticulaire traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour avec l'utilisation concomitante de MTX
au Jour 1 [n = 101 (76 %)] et ceux sous tofacitinib en monothérapie [n = 32 (24 %)]. En outre, la
survenue d'une poussée de la maladie et les résultats ACR30/50/70 de l'AJI ont également été
favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d'AJI
polyarticulaire ayant déjà reçu un bDMARD [n = 39 (29 %)] et ceux naïfs de bDMARD [n = 94
(71 %)].
Dans l'étude JIA-I, à la semaine 2 de la phase préalable en ouvert, la réponse ACR30 chez les patients
atteints d'AJI polyarticulaire a été de 45,03 %.
Tableau 26 : Critères d'évaluation de l'efficacité principal et secondaires chez les patients
atteints d'AJI polyarticulaire à la semaine 44* dans l'étude JIA-I (toutes les valeurs de
p < 0,05)
Critère d'évaluation
Différence (%) par
principal
Groupe de
Taux
rapport au placebo (IC
(erreur de type I contrôlée)
traitement
d'occurrence
à 95 %)
Survenue d'une poussée de la
Tofacitinib 5 mg
28 %
-24,7 (-40,8 ; -8,5)
maladie
deux fois par jour
(N = 67)
Placebo
53 %
(N = 66)
Critères d'évaluation
Différence (%) par
secondaires
Groupe de
rapport au placebo (IC
(erreur de type I contrôlée)
traitement
Taux de réponse
à 95 %)
ACR30 pour l'AJI
Tofacitinib 5 mg
72 %
24,7 (8,50 ; 40,8)
deux fois par jour
(N = 67)
Placebo
47 %
(N = 66)
ACR50 pour l'AJI
Tofacitinib 5 mg
67 %
20,2 (3,72 ; 36,7)
deux fois par jour
(N = 67)
Placebo
47 %
(N = 66)
ACR70 pour l'AJI
Tofacitinib 5 mg
55 %
17,4 (0,65 ; 34,0)
deux fois par jour
(N = 67)
38 %
(N = 66)
Critères d'évaluation
secondaires
Groupe de
Moyenne des
Différence par rapport
(erreur de type I contrôlée)
traitement
MC (ETM)
au placebo (IC à 95 %)
Changement de l'indice
Tofacitinib 5mg
-0,11 (0,04)
-0,11 (-0,22 ; -0,01)
d'invalidité CHAQ par rapport deux fois par jour
au début de l'essai en double
(N = 67 ; n = 46)
aveugle
Placebo
0,00 (0,04)
(N = 66 ; n = 31)
ACR = American College of Rheumatology ; CHAQ = childhood health assessment questionnaire (questionnaire
d'évaluation de la santé des enfants) ; IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés ; n = nombre de patients ayant des
observations à la visite ; N = nombre total de patients ; AJI = arthrite juvénile idiopathique ; ETM = erreur-type de la
moyenne.
* La phase en double aveugle de 26 semaines s'étend de la semaine 18 à la semaine 44, le jour de la randomisation et après.
Les critères d'évaluation contrôlés par erreur de type I sont testés dans cet ordre : poussée de la maladie, ACR50 pour l'AJI,
ACR30 pour l'AJI, ACR70 pour l'AJI, indice d'invalidité CHAQ.
Dans la phase en double aveugle, chacun des composants de la réponse ACR pour l'AJI a révélé une
plus grande amélioration par rapport à l'inclusion en ouvert (Jour 1) à la semaine 24, et à la
semaine 44 pour les patients atteints d'AJI polyarticulaire traités avec la solution buvable de
tofacitinib dosée à 5 mg deux fois par jour ou l'équivalent en fonction du poids deux fois par jour par
rapport à ceux recevant le placebo dans l'étude JIA-I.
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Les changements de la fonction physique dans l'étude JIA-I ont été mesurés par l'indice d'invalidité
CHAQ. Le changement moyen par rapport à l'inclusion en double aveugle de l'indice d'invalidité
CHAQ chez les patients atteints d'AJI polyarticulaire a été significativement plus faible dans le groupe
traité par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable
de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour par rapport au placebo à la
semaine 44 (tableau 26). Les résultats de changement moyen par rapport à l'inclusion en double
aveugle de l'indice d'invalidité CHAQ ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par
rapport au placebo dans les sous-types d'AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite
étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l'étude.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le profil PK de tofacitinib est caractérisé par une absorption rapide (les concentrations plasmatiques
maximales sont atteintes en 0,5 à 1 heure), une élimination rapide (demi-vie d'environ 3 heures) et des
augmentations proportionnelles à la dose de l'exposition systémique. Les concentrations à l'état
d'équilibre sont obtenues en 24 48 heures, avec une accumulation négligeable après deux
administrations par jour.
Absorption et distribution
Tofacitinib est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale de 74 %. L'administration concomitante
de tofacitinib avec un repas riche en matières grasses n'a entraîné aucune fluctuation de l'AUC alors
que la Cmax a été réduite de 32 %. Dans les études cliniques, tofacitinib était administré
indépendamment des repas.
Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L. La liaison de
tofacitinib aux protéines sériques est d'environ 40 %. Tofacitinib se lie de manière prédominante avec
l'albumine et ne semble pas se lier à l'-1 glycoprotéine acide. Tofacitinib est distribué à parts égales
entre les globules rouges et le plasma.
Biotransformation et élimination
Les mécanismes de clairance de tofacitinib sont à environ 70 % de métabolisme hépatique et 30 %
d'excrétion rénale de la molécule mère. Le métabolisme de tofacitinib est principalement médié par le
CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP2C19. Dans une étude radiomarquée chez l'être
Pharmacocinétique chez les patients
En raison de l'inflammation chronique, l'activité enzymatique des enzymes du CYP est réduite chez
les patients atteints de PR. Chez les patients atteints de PR, la clairance orale de tofacitinib ne varie
pas avec le temps, ce qui indique que le traitement avec tofacitinib ne normalise pas l'activité de
l'enzyme CYP.
L'analyse PK de population chez des patients atteints de PR a indiqué que l'exposition systémique
(AUC) de tofacitinib dans les extrêmes de poids corporel (40 kg, 140 kg) était similaire (à 5 % près) à
celle observée chez un patient pesant 70 kg. Il a été estimé que les patients âgés de 80 ans présentaient
une AUC supérieure de moins de 5 % par rapport à celle des sujets d'âge moyen de 55 ans. Il a été
estimé que les femmes présentaient une AUC inférieure de 7 % par rapport aux hommes. Les données
disponibles ont également démontré qu'il n'existe aucune différence majeure au niveau de l'AUC de
tofacitinib entre les patients blancs, noirs et asiatiques. Une relation quasi linéaire entre le poids
corporel et le volume de distribution a été observée, donnant lieu à des concentrations maximales
(Cmax) plus élevées et des concentrations minimales (Cmin) plus basses chez les patients les plus légers.
Néanmoins, cette différence n'est pas jugée cliniquement pertinente. La variabilité inter-sujets
(coefficient de variation en pourcentage) de l'AUC de tofacitinib est estimée à environ 27 %.
Les résultats de l'analyse PK de population chez les patients atteints de RP actif,d'une RCH modérée à
sévère ou de SA étaient cohérents avec ceux observés chez les patients atteints de PR.
Insuffisance rénale
Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 50 80 mL/min),
modérée (clairance de la créatinine : 30 49 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine
< 30 mL/min) ont présenté une AUC supérieure de 37 %, 43 % et 123 %, respectivement, par rapport
aux sujets présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2). Chez les sujets présentant une
insuffisance rénale terminale (IRT), la contribution de la dialyse à la clairance totale de tofacitinib était
relativement faible. Après l'administration d'une dose unique de 10 mg, l'AUC moyenne chez les
sujets présentant une IRT en fonction des concentrations mesurées un jour sans dialyse était supérieure
d'environ 40 % (intervalle de confiance à 90 % : 1,5 95 %) par rapport aux sujets présentant une
fonction rénale normale. Dans les études cliniques, tofacitinib n'a pas été évalué chez les patients dont
la clairance de la créatinine à l'inclusion (estimée par la formule de Cockcroft-Gault) était inférieure à
40 mL/min (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B
de Child-Pugh) présentaient une AUC 3 % et 65 % plus élevée, respectivement, en comparaison aux
sujets présentant une fonction hépatique normale. Au cours des études cliniques, tofacitinib n'a pas été
évalué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir
rubriques 4.2 et 4.4), ou chez les patients ayant un test de dépistage de l'hépatite B ou C positif.
Interactions
Le tofacitinib n'est pas un inhibiteur ni un inducteur des CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) et n'est pas un inhibiteur des UGTs (UGT1A1, UGT1A4,
UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Le tofacitinib n'est pas un inhibiteur des MDR1, OATP1B1/1B3,
OCT2, OAT1/3 ou de la MRP à des concentrations cliniques significatives.
Les comprimés à libération prolongée de 11 mg de tofacitinib une fois par jour ont démontré une
équivalence PK (AUC et Cmax) avec les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour.
Population pédiatrique
Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
L'analyse PK de population basée sur les résultats des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib
deux fois par jour et de la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois
par jour a indiqué que la clairance de tofacitinib et le volume de distribution diminuaient tous deux
avec la diminution du poids corporel chez les patients atteints d'AJI. Les données disponibles ont
indiqué qu'il n'y avait pas de différences cliniquement pertinentes dans l'exposition au tofacitinib
(AUC), en fonction de l'âge, de la race, du sexe, du type de patient ou de la sévérité de la maladie à
l'inclusion. La variabilité entre les sujets (% du coefficient de variation) de l'AUC a été estimée à
environ 24 %.
5.3
Données de sécurité préclinique
Dans les études non cliniques, des effets ont été observés sur les systèmes immunitaire et
hématopoïétique et ont été attribués aux propriétés pharmacologiques de tofacitinib (inhibition des
JAK). Des effets indésirables liés à l'immunosuppression, tels que des infections bactériennes et
virales et des lymphomes, ont été observés à des doses cliniquement pertinentes. Des cas de lymphome
ont été observés chez 3 des 8 singes adultes à des niveaux d'exposition correspondant à 6 ou 3 fois
l'exposition clinique à tofacitinib (AUC de la fraction libre chez l'être humain à une dose de 5 mg ou
10 mg deux fois par jour), et chez 0 des 14 singes juvéniles à des niveaux d'exposition correspondant à
5 ou 2,5 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. L'exposition chez les singes à
la dose maximale sans effet néfaste observable (NOAEL) pour les lymphomes était quasiment 1 ou
0,5 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. D'autres observations à des doses
supérieures à l'exposition chez l'être humain ont inclus des effets sur les systèmes hépatique et gastro-
intestinal.
D'après les résultats issus d'une série de tests de mutations génétiques et d'aberrations
chromosomiques in vitro et in vivo, tofacitinib ne s'est pas révélé mutagène ou génotoxique.
Le potentiel carcinogène de tofacitinib a été évalué dans une étude de carcinogénicité de 6 mois menée
sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée sur des rats. Le
tofacitinib n'était pas cancérigène pour les souris à des niveaux d'exposition correspondant à 38 ou 19
fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des tumeurs testiculaires à cellules
interstitielles (de Leydig) bénignes ont été observées chez les rats : les tumeurs à cellules de Leydig
bénignes observées chez le rat ne sont pas associées à un risque de survenue de tumeurs à cellules de
Leydig chez l'être humain. Des hibernomes (tumeurs malignes de tissu adipeux marron) ont été
observés chez des rats femelles à des niveaux d'exposition supérieurs ou égaux à 83 ou 41 fois
l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des thymomes bénins ont été observés chez
des rats femelles à des niveaux d'exposition correspondant à 187 ou 94 fois l'exposition clinique à
5 mg ou 10 mg deux fois par jour.
Il a été démontré que tofacitinib était tératogène chez des rats et des lapins, et qu'il induisait des effets
sur la fertilité des rats femelles (baisse du taux de gestation, diminution du nombre de corps jaunes, de
sites d'implantation et de foetus viables, et augmentation des résorptions précoces), la parturition et le
développement péri/post-natal. Tofacitinib n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, la motilité des
spermatozoïdes ou la concentration spermatique. Tofacitinib était excrété dans le lait des rates
allaitantes à des concentrations environ 2 fois supérieures à celles du sérum, de 1 à 8 heures après
l'administration. Dans les études menées chez des rats et des singes juvéniles, aucun effet lié au
tofacitinib n'a été observé sur le développement osseux des mâles ou des femelles à des expositions
similaires à celles obtenues aux doses autorisées chez l'être humain.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
cellulose microcristalline
lactose monohydraté
croscarmellose sodique
stéarate de magnésium
Pelliculage
hypromellose 6cP (E464)
dioxyde de titane (E171)
lactose monohydraté
macrogol 3350
triacétine
FD&C Bleu n°2/Laque aluminique d'indigotine (E132) (dosage 10 mg uniquement)
FD&C Bleu n°1/Laque aluminique bleu brillant FCF (E133) (dosage 10 mg uniquement)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
4 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
Flacons en PEHD avec gel de silice déshydratant et bouchon en polypropylène sécurité enfant
contenant 60 ou 180 comprimés pelliculés.
Plaquettes en Aluminium/PVC avec feuille de protection en aluminium contenant 14 comprimés
pelliculés. Chaque boîte contient 56, 112 ou 182 comprimés pelliculés.
Flacons en PEHD avec gel de silice déshydratant et bouchon en polypropylène sécurité enfant
contenant 60 ou 180 comprimés pelliculés.
Plaquettes en aluminium/PVC avec feuille de protection en aluminium contenant 14 comprimés
pelliculés. Chaque boîte contient 56, 112 ou 182 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/001
EU/1/17/1178/002
EU/1/17/1178/003
EU/1/17/1178/004
EU/1/17/1178/005
EU/1/17/1178/006
EU/1/17/1178/007
EU/1/17/1178/008
EU/1/17/1178/009
EU/1/17/1178/014
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 mars 2017
Date de renouvellement de l'autorisation : 04 mars 2022
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé à libération prolongée contient du citrate de tofacitinib, équivalant à 11 mg de
tofacitinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé à libération prolongée contient 152,23 mg de sorbitol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération prolongée
Comprimé rose, ovale, mesurant environ 10,8 mm × 5,5 mm × 4,4 mm (longueur par largeur par
épaisseur) comportant un trou percé à une extrémité de la bande du comprimé et portant l'inscription
« JKI 11 » sur une face du comprimé.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Tofacitinib en association au méthotrexate (MTX) est indiqué dans le traitement de la polyarthrite
rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse
inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs :
Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) (voir rubrique 5.1). Tofacitinib peut être administré en
monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Rhumatisme psoriasique
Tofacitinib en association au MTX est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif
chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de
fond antirhumatismal (DMARD) antérieur (voir rubrique 5.1).
Spondylarthrite ankylosante
Tofacitinib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
(SA) active ayant présenté une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et
du traitement des affections pour lesquelles tofacitinib est indiqué.
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante
La dose recommandée est d'un comprimé à libération prolongée de 11 mg administré une fois par
jour, à ne pas dépasser.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors d'une utilisation en association avec le MTX.
Pour obtenir des informations sur le relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les
comprimés à libération prolongée de tofacitinib, voir le tableau 1.
Tableau 1 : Relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les comprimés à libération
prolongée de tofacitinib
Relai entre le tofacitinib 5 mg,
Le traitement par tofacitinib 5 mg, comprimés pelliculés, deux fois par
comprimés pelliculés et le
jour, et par tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée, une
tofacitinib 11 mg, comprimés à
fois par jour, peut être interverti le jour suivant l'administration de la
libération prolongéea
dernière dose de l'un ou l'autre des comprimés.
a Voir rubrique 5.2 pour la comparaison de la pharmacocinétique des formulations à libération prolongée et des formulations
pelliculées.
Interruption et arrêt du traitement
Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave jusqu'à
ce que cette dernière soit contrôlée.
L'interruption du traitement peut être nécessaire afin de contrôler les anomalies biologiques dose-
dépendantes, incluant la lymphopénie, la neutropénie et l'anémie. Comme décrit dans les Tableaux 2,
3 et 4 ci-dessous, les recommandations d'interruption temporaire ou d'arrêt définitif du traitement sont
déterminées selon la sévérité des anomalies biologiques (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une numération absolue
des lymphocytes (NAL) inférieure à 750 cellules/mm3.
Tableau 2 : Faible numération absolue des lymphocytes
Faible numération absolue des lymphocytes (NAL) (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
(cellules/mm3)
NAL supérieure ou égale à
Le traitement doit être maintenu.
750
NAL 500-750
Pour une réduction persistante dans cette fourchette (2 valeurs
séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le
traitement par tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée doit
être interrompu.
Lorsque la NAL est supérieure à 750, reprendre le traitement
cliniquement approprié.
NAL inférieure à 500
Si cette valeur biologique est confirmée par un nouveau test dans les
7 jours qui suivent, le traitement doit être arrêté.
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une numération absolue
des neutrophiles (NAN) inférieure à 1 000 cellules/mm3.
Faible numération absolue des neutrophiles (NAN) (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
(cellules/mm3)
NAN supérieure à 1 000
Le traitement doit être maintenu.
NAN 500 1 000
Pour les réductions persistantes dans cette fourchette (2 valeurs
séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le
traitement par tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée doit
être interrompu.
Lorsque la NAN est supérieure à 1 000, reprendre le traitement
cliniquement approprié.
NAN inférieure à 500
Si cette valeur biologique est confirmée par un nouveau test dans les
7 jours qui suivent, le traitement doit être arrêté.
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant un taux d'hémoglobine
inférieur à 9 g/dL.
Tableau 4 : Faible taux d'hémoglobine
Faible taux d'hémoglobine (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
(g/dL)
Diminution inférieure ou
Le traitement doit être maintenu.
égale à 2 g/dL et taux
supérieur ou égal à 9,0 g/dL
Diminution supérieure à
Le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que les valeurs de
2 g/dL ou taux inférieur à
l'hémoglobine se soient normalisées.
8,0 g/dL
(confirmé par un nouveau
test)
Interactions
La dose quotidienne totale de tofacitinib doit être réduite de moitié chez les patients recevant des
inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) P450 3A4 (par ex., le kétoconazole) et chez les patients
recevant un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant une inhibition modérée du CYP3A4
ainsi qu'une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex., le fluconazole) (voir rubrique 4.5) comme
suit :
La dose de tofacitinib doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg une fois par jour chez les
patients recevant un comprimé à libération prolongée de 11 mg une fois par jour.
Interruption du traitement dans la SA
Les données disponibles suggèrent qu'une amélioration clinique de la SA est observée dans les
16 semaines suivant l'instauration du traitement par tofacitinib. La poursuite du traitement doit être
soigneusement reconsidérée avec précaution chez un patient ne présentant aucune amélioration
clinique dans ce délai.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données
disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Voir rubrique 4.4 pour l'utilisation
chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Tableau 5 : Ajustement posologique en cas d'insuffisance hépatique
Catégorie
Classification
Ajustement posologique en cas d'insuffisance
d'insuffisance
hépatique pour des comprimés de dosage différent
hépatique
Légère
Classe A de Child-
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Pugh
Modérée
Classe B de Child-
La dose doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg
Pugh
une fois par jour quand la dose indiquée en présence
d'une fonction hépatique normale est de un comprimé à
libération prolongée de 11 mg une fois par jour (voir
rubrique 5.2).
Sévère
Classe C de Child-
Tofacitinib ne doit pas être utilisé chez les patients
Pugh
présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
Tableau 6 : Ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale
Catégorie
Clairance de la
Ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale
d'insuffisance
créatinine
pour des comprimés de dosage différent
rénale
Légère
50-80 mL/min
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Modérée
30-49 mL/min
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Sévère (y
< 30 mL/min
La dose doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg
compris patients
une fois par jour quand la dose indiquée en présence
hémodialysés)
d'une fonction rénale normale est de un comprimé à
libération prolongée de 11 mg une fois par jour (voir
rubrique 5.2).
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère
doivent rester sous une dose réduite même après une
hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la formulation à libération prolongée de tofacitinib chez les enfants âgés
de 0 à moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Tofacitinib est administré par voie orale, avec ou sans nourriture.
Les comprimés à libération prolongée de 11 mg de tofacitinib doivent être pris entiers afin de s'assurer
que toute la dose est administrée correctement. Ils ne doivent être ni écrasés ni fractionnés, ni mâchés.
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Tuberculose (TB) active, infections graves telles qu'une septicémie ou des infections
opportunistes (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans
Compte tenu du risque accru d'infections graves, d'infarctus du myocarde et de tumeurs malignes
associé au tofacitinib chez les patients âgés de plus de 65 ans, le tofacitinib ne doit être utilisé chez ces
patients que si aucune alternative thérapeutique appropriée n'est disponible (pour plus de détails, voir
les rubriques 4.4 et 5.1 ci-dessous).
Association avec d'autres traitements
Tofacitinib n'a pas été étudié et son utilisation est déconseillée en association avec les agents
biologiques tels que les antagonistes du TNF, les antagonistes du récepteur de l'interleukine (IL)-1R,
les antagonistes de l'IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les antagonistes de l'IL-17, les
antagonistes de l'IL-12/IL-23, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les
immunosuppresseurs puissants tels que l'azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le
tacrolimus, en raison de la possibilité d'une augmentation de l'immunosuppression et du risque accru
d'infection.
L'incidence des effets indésirables était plus élevée pour l'association de tofacitinib et MTX par
rapport à tofacitinib en monothérapie dans les études cliniques sur la PR.
L'utilisation de tofacitinib en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 n'a pas été
étudiée dans les études cliniques portant sur tofacitinib.
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Des événements de MTEV graves, y compris d'embolie pulmonaire (EP), dont certains d'issue fatale,
et de thrombose veineuse profonde (TVP), ont été observés chez des patients sous tofacitinib. Au
cours d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru de MTEV dose-dépendant a été observé avec le
tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Dans une analyse exploratoire post hoc au sein de cette étude, chez les patients présentant des facteurs
de risque connus de MTEV, les occurrences de MTEV ultérieures ont été observées plus fréquemment
chez les patients traités par tofacitinib qui, à 12 mois de traitement, présentaient un taux de D-dimères
2 × LSN par rapport à ceux présentant un taux de D-dimères < 2 × LSN ; ceci n'était pas évident
chez les patients traités par inhibiteurs du TNF. L'interprétation est limitée par le faible nombre
d'événements de MTEV et la disponibilité restreinte du test des D-dimères étaient significativement
réduits au Mois 12 par rapport à l'inclusion dans tous les bras de traitement. Cependant, des taux de D-
dimères 2 × LSN au Mois 12 ont été observés chez environ 30 % des patients sans événements de
MTEV ultérieurs, ce qui indique une spécificité limitée du test des D-dimères dans cette étude.
Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus
de MTEV, quelles que soient l'indication et la posologie.
Les facteurs de risque de MTEV comprennent les antécédents d'événements thromboemboliques, les
patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, l'immobilisation, l'infarctus du myocarde
Pour les patients atteints de PR présentant des facteurs de risque connus de MTEV, il faut envisager de
tester le taux de D-dimères après environ 12 mois de traitement. Si le résultat du test des D-dimères est
2 × LSN, il faut confirmer que les bénéfices cliniques l'emportent sur les risques avant de décider de
la poursuite du traitement par tofacitinib.
Évaluer rapidement les patients présentant des signes et symptômes de MTEV et interrompre le
traitement par tofacitinib chez les patients chez lesquels une MTEV est soupçonnée, quelle que soit la
dose ou l'indication.
Infections graves
Des cas graves, parfois fatals, d'infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives,
virales, ou d'autres infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib.
Le risque d'infections opportunistes est plus élevé dans les régions géographiques asiatiques (voir
rubrique 4.8). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous corticostéroïdes peuvent être sujets
aux infections.
Le traitement avec tofacitinib ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections
évolutives, y compris des infections localisées.
Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d'initier le traitement avec
tofacitinib chez les patients :
atteints d'infections récurrentes,
présentant des antécédents d'infection grave ou opportuniste,
ayant résidé ou voyagé dans des régions où les infections fongiques sont endémiques,
atteints d'une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes
d'infection pendant et après le traitement avec tofacitinib. Le traitement avec tofacitinib doit être
interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie.
Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement avec tofacitinib doit faire l'objet
de tests diagnostiques rapides et complets adaptés à un patient immunodéprimé ; un traitement
antimicrobien approprié doit être initié et le patient doit être étroitement surveillé.
Compte tenu de l'incidence plus élevée d'infections dans les populations de patients âgés et de patients
diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir
rubrique 4.8). Chez les patients âgés de plus de 65 ans, le tofacitinib ne doit être utilisé que s'il
n'existe aucune alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique 5.1).
Le risque d'infection peut être majoré avec des degrés croissants de lymphopénie et la numération des
lymphocytes doit être prise en compte lors de l'évaluation du risque individuel d'infection chez le
patient. Les critères relatifs à l'arrêt du traitement et à la surveillance du patient en cas de lymphopénie
sont présentés dans la rubrique 4.2.
Tuberculose
Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d'initier le traitement avec
tofacitinib chez les patients :
ayant été exposés à la TB,
ayant résidé ou voyagé dans des régions où la TB est endémique.
Les patients présentant une TB latente, avec un dépistage positif, doivent être traités avec un
traitement antituberculeux standard avant l'administration de tofacitinib.
Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'administration de tofacitinib chez
les patients présentant un dépistage négatif de la TB ayant cependant des antécédents de TB latente ou
active et pour lesquels une prise en charge thérapeutique appropriée n'a pas pu être confirmée, ou chez
les patients présentant un dépistage négatif mais exposés à des facteurs de risque de TB. Il est
recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la TB afin de décider si
l'initiation d'un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient donné. Les patients doivent
être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes de TB, y compris les
patients dont le test de dépistage de la TB latente était négatif avant l'initiation du traitement.
Réactivation virale
Une réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l'herpès (par ex., zona) ont été observés
chez les patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8).
Chez les patients traités avec tofacitinib, l'incidence du zona semble être majorée chez :
Les patients japonais ou coréens.
Les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm3 (voir rubrique 4.2).
Les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements
de fond antirhumatismaux (DMARDs) biologiques.
Les patients traités par 10 mg deux fois par jour.
L'impact de tofacitinib sur la réactivation de l'hépatite virale chronique n'est pas connu. Les patients
ayant un test de dépistage de l'hépatite B ou de l'hépatite C positif étaient exclus des études cliniques.
Un test de dépistage d'une hépatite virale doit être pratiqué conformément aux recommandations
cliniques avant l'initiation du traitement avec tofacitinib.
Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde)
Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM) ont été observés chez des patients
prenant du tofacitinib.
Au cours d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR
âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire,
une incidence accrue d'infarctus du myocarde a été observée avec le tofacitinib comparativement aux
inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1). Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les patients
fumeurs ou anciens fumeurs, et les patients qui présentent d'autres facteurs de risque cardiovasculaire,
le tofacitinib ne doit être utilisé que si aucune alternative thérapeutique appropriée n'existe.
Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives
Le tofacitinib peut altérer les défenses immunitaires du patient contre les tumeurs malignes.
Au cours d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR
âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire,
une incidence accrue de tumeurs malignes (sauf CCNM), en particulier des cancers du poumon et des
lymphomes, a été observée avec le tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
Des cancers du poumon et des lymphomes ont également été observés chez les patients traités avec
tofacitinib au cours d'autres études cliniques et lors de la période post-commercialisation.
Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les patients fumeurs ou anciens fumeurs, et les patients qui
présentent d'autres facteurs de risque de développer une tumeur maligne (par exemple, ayant ou ayant
eu une tumeur maligne, autre qu'un cancer cutané non mélanomateux traité), le tofacitinib ne doit être
utilisé que si aucune alternative thérapeutique appropriée n'existe.
Cancer cutané non mélanomateux
Des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des patients traités avec
tofacitinib. Le risque de CCNM peut être supérieur chez les patients traités avec tofacitinib 10 mg
deux fois par jour que chez les patients traités par 5 mg deux fois par jour. Des examens périodiques
de la peau sont recommandés pour les patients présentant un risque accru de cancer cutané (voir
tableau 7 de la rubrique 4.8).
Pneumopathie interstitielle
Des précautions sont recommandées chez des patients ayant des antécédents d'atteintes pulmonaires
chroniques car ils peuvent être plus à risque d'infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont
certains d'évolution fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec tofacitinib, au cours des
études cliniques sur la PR et lors de la période post-commercialisation, bien que le rôle de l'inhibition
de la voie Janus kinase (JAK) dans ces cas soit inconnu. Il a été démontré que les patients asiatiques
atteints de PR présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle. Des précautions doivent être
prises lors du traitement de ces patients.
Perforations gastro-intestinales
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des études cliniques, bien que le
rôle de l'inhibition de la voie JAK dans ces cas soit inconnu. Tofacitinib doit être utilisé avec
précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de perforation gastro-intestinale (par
ex., patients ayant des antécédents de diverticulite, patients prenant des corticostéroïdes et/ou des anti-
inflammatoires non stéroïdiens de façon concomitante). Les patients présentant des signes et
symptômes abdominaux de novo doivent être rapidement examinés afin de pouvoir identifier
rapidement une éventuelle perforation gastro-intestinale.
Fractures
Des fractures ont été observées chez des patients traités par tofacitinib.
Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus
de fractures, tels que les patients âgés, les femmes et les patients utilisant des corticostéroïdes, quelles
que soient l'indication et la posologie.
Enzymes hépatiques
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue d'élévation des taux d'enzymes
hépatiques chez certains patients (voir rubrique 4.8 tests des enzymes hépatiques). Des précautions
doivent être prises lors de l'initiation du traitement avec tofacitinib chez les patients présentant des
élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) en
particulier en cas d'administration concomitante avec des médicaments potentiellement
hépatotoxiques tels que le MTX. Après l'initiation du traitement, une surveillance régulière des tests
de la fonction hépatique et une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques
sont recommandées afin d'identifier les cas potentiels d'atteinte hépatique induite par le médicament.
Hypersensibilité
Dans le cadre de l'expérience accumulée en post-commercialisation, des cas d'hypersensibilité
associée à l'administration de tofacitinib ont été rapportés. L'angiooedème et l'urticaire comptaient
parmi les réactions allergiques ; des réactions graves sont survenues. En cas de réaction allergique
grave ou anaphylactique, l'administration de tofacitinib doit être immédiatement interrompue.
Paramètres biologiques
Lymphocytes
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de lymphopénie par rapport au
placebo. Des numérations lymphocytaires inférieures à 750 cellules/mm3 ont été associées à une
incidence accrue d'infections graves. Il n'est pas recommandé d'initier ou de poursuivre le traitement
avec tofacitinib chez les patients présentant une numération lymphocytaire confirmée inférieure à
750 cellules/mm3. La numération lymphocytaire doit être surveillée au début du traitement et tous les
3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées
en fonction de la numération lymphocytaire, voir rubrique 4.2.
Neutrophiles
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de
2 000 cellules/mm3) par rapport au placebo. Il n'est pas recommandé d'initier le traitement avec
tofacitinib chez les patients présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm3. La NAN doit être
surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la
suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de
la NAN, voir rubrique 4.2.
Hémoglobine
Le traitement avec tofacitinib a été associé à des diminutions des taux d'hémoglobine. Il n'est pas
recommandé d'initier le traitement avec tofacitinib chez les patients présentant un taux d'hémoglobine
inférieur à 9 g/dL. L'hémoglobine doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de
traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de
traitement recommandées en fonction du taux d'hémoglobine, voir rubrique 4.2.
Surveillance des lipides
Le traitement avec tofacitinib a été associé à des élévations des paramètres lipidiques, incluant le
cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des
lipoprotéines de haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un
délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines après l'initiation du
traitement avec tofacitinib. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations
cliniques relatives à la prise en charge de l'hyperlipidémie. Les augmentations des taux de cholestérol
total et de LDL-cholestérol associées au traitement avec tofacitinib sont susceptibles d'être ramenées
aux niveaux préthérapeutiques grâce à un traitement par statines.
Vaccinations
Avant d'initier le traitement avec tofacitinib, il est recommandé que tous les patients aient leurs
vaccinations à jour conformément au calendrier vaccinal en vigueur. Il est recommandé de ne pas
administrer de vaccins vivants en association avec tofacitinib. La décision d'utiliser des vaccins
vivants avant le traitement avec tofacitinib doit tenir compte de l'immunosuppression préexistante du
patient.
La vaccination prophylactique contre le zona doit être envisagée conformément aux recommandations
vaccinales. Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de PR de longue date
ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond par DMARDs biologiques. Si un vaccin
La vaccination avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence
4 semaines, avant l'initiation du traitement avec tofacitinib ou en accord avec les recommandations
vaccinales en vigueur concernant les immunomodulateurs. Aucune donnée n'est disponible sur la
transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez des patients traités avec
tofacitinib.
Occlusion gastro-intestinale avec une formulation à libération prolongée indéformable
L'administration de tofacitinib, comprimés à libération prolongée doit être effectuée avec prudence
chez les patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal sévère (pathologique ou iatrogène)
préexistant. De rares cas de symptômes obstructifs ont été rapportés chez des patients présentant des
sténoses connues en association avec l'ingestion d'autres médicaments utilisant une formulation à
libération prolongée indéformable.
Teneur en excipients
Tofacitinib, comprimés à libération prolongée contient du sorbitol. L'effet additif des produits
administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol
(ou de fructose) doit être pris en compte.
La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres
médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Potentiel d'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique (PK) de tofacitinib
Tofacitinib étant métabolisé par le CYP3A4, une interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs du
CYP3A4 est possible. L'exposition au tofacitinib est augmentée lorsqu'il est co-administré avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole) ou lorsque l'administration d'un ou plusieurs
médicaments de façon concomitante entraîne une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu'une
inhibition puissante du CYP2C19 (par ex. fluconazole) (voir rubrique 4.2).
L'exposition au tofacitinib est diminuée lorsqu'il est co-administré avec des inducteurs puissants du
CYP (par ex., rifampicine). Il est peu probable que les inhibiteurs du CYP2C19 seul ou la P-
glycoprotéine altèrent de manière significative la PK de tofacitinib.
La co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4), le fluconazole (inhibiteur
modéré du CYP3A4 et puissant du CYP2C19), le tacrolimus (inhibiteur léger du CYP3A4) et la
ciclosporine (inhibiteur modéré du CYP3A4) a induit une augmentation de l'aire sous la courbe
(AUC) de tofacitinib, tandis que la rifampicine (inducteur puissant du CYP) a induit une diminution de
l'AUC de tofacitinib. La co-administration de tofacitinib avec de puissants inducteurs du CYP (par
ex., rifampicine) peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique (voir figure 1). La
co-administration de puissants inducteurs du CYP3A4 avec tofacitinib n'est pas recommandée. La co-
administration avec du kétoconazole et du fluconazole a induit une augmentation de la Cmax de
tofacitinib tandis que le tacrolimus, la ciclosporine et la rifampicine ont induit une diminution de la
Cmax de tofacitinib. Chez les patients atteints de PR, l'administration concomitante de MTX 1525 mg
une fois par semaine n'a pas eu d'effet sur la PK du tofacitinib (voir Figure 1).
Effet d'autres médicaments sur la PK de tofacitinib
Médicament
PK
Ratio et 90% CI
Recommandation
co-administré
Inhibiteur du CYP3A
AUC
Kétoconazole
La dose de tofacitinib doit être réduitea
Cmax
Inhibiteur du CYP3A et du CYP2C19
Fluconazole
AUC
La dose de tofacitinib doit être réduitea
Cmax
Inducteur du CYP
AUC
Rifampicine
L'efficacité peut être diminuée
Cmax
Méthotrexate
AUC
Pas d'ajustement posologique
Cmax
Tacrolimus
AUC
L'utilisation concomitante de tofacitinib avec
C
le tacrolimus doit être évitée
max
Ciclosporine
AUC
L'utilisation concomitante de tofacitinib avec
C
la ciclosporine doit être évitée
max
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Rapport relatif au groupe de référence
Remarque : le groupe de référence est le tofacitinib en monothérapie.
a
La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg (sous forme de comprimé pelliculé) une fois par jour chez les patients
recevant 11 mg (sous forme de comprimé à libération prolongée) une fois par jour (voir rubrique 4.2).
Potentiel d'effet de tofacitinib sur la PK d'autres médicaments
Chez les volontaires sains de sexe féminin, la co-administration de tofacitinib n'a pas eu d'effet sur la
PK des contraceptifs oraux, du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol.
Chez les patients atteints de PR, la co-administration de tofacitinib avec le MTX 15 25 mg une fois
par semaine a induit une diminution de l'AUC et de la Cmax du MTX de 10 % et 13 %, respectivement.
L'ampleur de la diminution de l'exposition au MTX ne justifie pas une modification de la dose de
MTX.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude pertinente et bien contrôlée n'a été menée sur l'utilisation du tofacitinib chez la femme
enceinte. Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin et qu'il affectait la
parturition et le développement péri/post-natal (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, l'utilisation de tofacitinib pendant la grossesse est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Il est nécessaire d'informer les femmes en âge de procréer qu'elles devront utiliser une méthode de
contraception efficace au cours du traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après
l'administration de la dernière dose.
Il n'est pas connu si tofacitinib est excrété dans le lait maternel humain. Un risque chez l'enfant allaité
ne peut être exclu. Le tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes (voir rubrique 5.3). Par
mesure de précaution, l'utilisation de tofacitinib pendant l'allaitement est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Fertilité
Aucune étude officielle concernant l'impact éventuel sur la fertilité humaine n'a été menée. Le
tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles mais pas de rats mâles (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tofacitinib n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Polyarthrite rhumatoïde
Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir rubrique 4.4). Dans
l'étude de tolérance à long terme sur l'ensemble de la population exposée, les infections graves les
plus fréquemment rapportées au cours du traitement avec tofacitinib étaient les suivantes : pneumonie
(1,7 %), zona (0,6 %), infections des voies urinaires (0,4 %), cellulite (0,4 %), diverticulite (0,3 %) et
appendicite (0,2 %). Les infections opportunistes suivantes ont été rapportées chez des patients traités
avec tofacitinib : TB et autres infections mycobactériennes, cryptococcose, histoplasmose, candidose
oesophagienne, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus, infections au virus BK et
listériose. Chez certains patients, l'infection se présentait sous forme disséminée plutôt que localisée.
D'autres infections graves qui n'ont pas été rapportées au cours des études cliniques pourraient
également survenir (par ex., coccidioïdomycose).
Au cours des études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou MTX, les évènements
indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 3 premiers mois étaient les suivants :
céphalées (3,9 %), infections des voies respiratoires supérieures, (3,8 %), infection virale des voies
aériennes supérieures (3,3 %), diarrhée (2,9 %), nausées (2,7 %) et hypertension (2,2 %).
Dans les essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de patients arrêtant
le traitement en raison d'un événement indésirable lors des 3 premiers mois était de 3,8 % pour les
patients sous tofacitinib. Les infections les plus fréquentes, entraînant une interruption du traitement au
cours des 3 premiers mois dans les études cliniques contrôlées, étaient le zona (0,19 %) et la
pneumonie (0,15 %).
Rhumatisme psoriasique
Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de RP actif traités avec tofacitinib
était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.
Spondylarthrite ankylosante
Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de SA active traités avec
tofacitinib était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec
tofacitinib.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous proviennent des études cliniques menées chez
des patients atteints de PR, de RP, de SA et de RCH et sont présentés par classe de systèmes d'organes
Tableau 7 : Effets indésirables
Classe de
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminée
système
1/100, < 1/10
1/1 000,
1/10 000,
< 1/10 000
(impossible à
d'organes
< 1/100
< 1/1 000
estimer sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
Pneumonie
Tuberculose
Septicémie
Tuberculose du
infestations
Grippe
Diverticulite
Sepsis urinaire
système
Zona
Pyélonéphrite
TB disséminée
nerveux central
Infection des
Cellulite
Bactériémie
Méningite à
voies urinaires
Herpès simplex
Pneumonie à
cryptocoque
Sinusite
Gastro-entérite
Pneumocystis
Fasciite
Bronchite
virale
jirovecii
nécrosante
Rhinopharyngite
Infection virale
Pneumonie à
Encéphalite
Pharyngite
pneumocoque
Bactériémie à
Pneumonie
staphylocoque
bactérienne
Infection à
Infection à
complexe
cytomégalovirus
Mycobacterium
Arthrite
avium
bactérienne
Infection
mycobacté-
rienne atypique
Tumeurs
Cancer du poumon
Lymphome
bénignes,
Cancer cutané non
malignes et
mélanomateux
non précisées
(incl kystes et
polypes)
Affections
Lymphopénie
Leucopénie
hématologique
Anémie
Neutropénie
s et du système
lymphatique
Affections du
Hypersensibilité*
système
Angiooedème*
immunitaire
Urticaire*
Troubles du
Dyslipidémie
métabolisme et
Hyperlipidémie
de la nutrition
Déshydratation
Affections
Insomnie
psychiatriques
Affections du
Céphalées
Paresthésies
système
nerveux
Affections
Infarctus du
cardiaques
myocarde
Affections
Hypertension
Maladie
vasculaires
thromboembolique
veineuse**
Affections
Toux
Dyspnée
respiratoires,
Congestion des
thoraciques et
sinus
médiastinales
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminée
système
1/100, < 1/10
1/1 000,
1/10 000,
< 1/10 000
(impossible à
d'organes
< 1/100
< 1/1 000
estimer sur la
base des
données
disponibles)
Affections
Douleurs
gastro-
abdominales
intestinales
Vomissements
Diarrhée
Nausées
Gastrite
Dyspepsie
Affections
Stéatose hépatique
Exploration
hépatobiliaires
Enzymes
fonctionnelle
hépatiques
hépatique
augmentées
anormale
Transaminases
augmentées
Gamma-glutamyl
transférase
augmentée
Affections de
Éruption cutanée
Érythème
la peau et du
Prurit
tissu sous-
cutané
Affections
Arthralgie
Tuméfaction
Douleur
musculo-
articulaire
musculo-
squelettiques
Tendinite
squelettique
et systémiques
Troubles
OEdème
Fièvre
généraux et
périphérique
Fatigue
anomalies au
site
d'administratio
n
Investigations
Créatine
Créatinine sanguine
phosphokinase
augmentée
sanguine
Cholestérol sanguin
augmentée
augmenté
Lipoprotéines de
faible densité
(LDL) augmentées
Prise de poids
Lésions,
Entorse d'un
intoxications
ligament
et
Claquage de muscle
complications
liées aux
interventions
* Données issues des notifications spontanées
** La maladie thromboembolique veineuse comprend l'embolie pulmonaire (EP) et la thrombose veineuse profonde (TVP).
Description de certains effets indésirables
Maladie thromboembolique veineuse
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d'une vaste étude post-autorisation randomisée d'évaluation de la sécurité chez des patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire (CV) supplémentaire, une incidence accrue et dose-dépendante de MTEV a été
observée chez les patients traités par tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF. La majorité
0,87), de 0,27 (0,12 0,52) et de 0,09 (0,02 0,26) événements pour 100 patient-années.
Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour l'EP a été respectivement de
5,96 (1,75 20,33) et de 2,99 (0,81 11,06) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).
Dans une analyse de sous-groupe de patients présentant des facteurs de risque de MTEV dans
l'analyse intermédiaire susmentionnée de l'étude, le risque d'EP était encore plus élevé.
Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le HR pour l'EP a été de 9,14 (2,11 39,56) pour le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 3,92 (0,83 18,48) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour.
Spondylarthrite ankylosante
Au cours des études cliniques contrôlées randomisées combinées de phase 2 et de phase 3, aucun
événement de MTEV n'a été observé chez les 420 patients (233 patients-années d'observation)
recevant du tofacitinib jusqu'à 48 semaines.
Infections
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3, les taux d'infections sur 0 3 mois dans les
groupes recevant tofacitinib en monothérapie, comprimés pelliculés, 5 mg deux fois par jour
(616 patients au total) et 10 mg deux fois par jour (642 patients au total) étaient de 16,2 %
(100 patients) et 17,9 % (115 patients), respectivement, contre 18,9 % (23 patients) dans le groupe
placebo (122 patients au total). Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3 menées chez des
patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD, les taux d'infections sur 0 3 mois
dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD (973 patients au total) et tofacitinib
10 mg deux fois par jour plus DMARD (969 patients au total) étaient de 21,3 % (207 patients) et
21,8 % (211 patients), respectivement, contre 18,4 % (103 patients) dans le groupe placebo plus
DMARD (559 patients au total).
Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires
supérieures et les rhinopharyngites (3,7 % et 3,2 %, respectivement).
Le taux d'incidence globale des infections sous tofacitinib dans la population d'étude de tolérance à
long terme sur l'ensemble de la population exposée (au total 4 867 patients) était de 46,1 patients avec
des événements pour 100 patient-années (43,8 et 47,2 patients avec des événements pour les groupes
5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement). Pour les patients en monothérapie (1 750 patients
au total), les taux étaient de 48,9 et 41,9 patients avec des événements pour 100 patient-années pour
les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Pour les patients recevant un traitement
de fond concomitant par DMARD (3 117 patients au total), les taux étaient de 41,0 et 50,3 patients
avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour,
respectivement.
Spondylarthrite ankylosante
Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, pendant la période contrôlée contre
placebo allant jusqu'à 16 semaines, la fréquence des infections dans le groupe tofacitinib 5 mg
deux fois par jour (185 patients) était de 27,6 % et la fréquence dans le groupe placebo (187 patients)
était de 23,0 %. Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les
316 patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu'à
48 semaines, la fréquence des infections était de 35,1 %.
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours des études cliniques contrôlées de 6 mois et de 24 mois, le taux d'infections graves dans le
groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour en monothérapie était de 1,7 patient avec des événements
pour 100 patient-années. Dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour en monothérapie, le taux
était de 1,6 patient avec des événements pour 100 patient-années, le taux était de 0 événement pour
100 patient-années pour le groupe placebo, et le taux était de 1,9 patient avec des événements pour
100 patient-années pour le groupe MTX.
Au cours des études de 6 mois, 12 mois et 24 mois, les taux d'infections graves dans les groupes
tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD
étaient de 3,6 et 3,4 patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement, contre
1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe placebo plus DMARD.
Dans la population d'étude de tolérance à long terme sur l'ensemble de la population exposée, les taux
globaux d'infections graves étaient de 2,4 et 3,0 patients avec des événements pour 100 patient-années
pour les groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Les infections graves les
plus fréquentes comprenaient la pneumonie, le zona, l'infection des voies urinaires, la cellulite, la
gastro-entérite et la diverticulite. Des cas d'infections opportunistes ont été rapportés (voir
rubrique 4.4).
Spondylarthrite ankylosante
Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients traités avec
le tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une durée maximale de 48 semaines, une infection grave
(méningite aseptique) a été observée, ce qui représente un taux de 0,43 patient présentant des
événements pour 100 patients-années.
Infections graves chez les personnes âgées
Sur les 4 271 patients inclus dans les études I à VI sur la PR (voir rubrique 5.1), un total de
608 patients atteints de PR étaient âgés de 65 ans et plus, dont 85 patients âgés de 75 ans et plus. La
fréquence des infections graves parmi les patients âgés de 65 ans et plus traités par tofacitinib était
supérieure à celle observée chez les patients âgés de moins de 65 ans (4,8 pour 100 patient-années
versus 2,4 pour 100 patient-années, respectivement).
Compte tenu de l'incidence plus élevée d'infections chez la population âgée en général, des
précautions doivent être prises lors du traitement des personnes âgées (voir rubrique 4.4).
Infections graves au cours d'une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation
Les données d'une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation ayant évalué le tofacitinib
chez des patients atteints de PR provenant d'un registre (US Corrona) ont révélé qu'un taux
d'incidence numériquement plus élevé d'infections graves a été observé pour le comprimé à libération
prolongée de 11 mg administré une fois par jour par rapport au comprimé pelliculé de 5 mg administré
deux fois par jour. Les taux d'incidence bruts (IC à 95 %) (c'est-à-dire non ajustés en fonction de l'âge
ou du sexe) depuis la disponibilité de chaque formulation à 12 mois après l'instauration du traitement
ont été de 3,45 (1,93 ; 5,69) et de 2,78 (1,74 ; 4,21) et à 36 mois de 4,71 (3,08 ; 6,91) et de 2,79 (2,01 ;
3,77) patients avec des événements pour 100 patients-années dans le groupe des comprimés à
libération prolongée de 11 mg administrés une fois par jour et des comprimés pelliculés de 5 mg
administrés deux fois par jour, respectivement. Le rapport de risque non ajusté a été de 1,30 (IC à
95 % : 0,67 ; 2,50) à 12 mois et de 1,93 (IC à 95 % : 1,15 ; 3,24) à 36 mois pour la dose de 11 mg une
fois par jour en comprimés à libération prolongée par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour en
comprimés pelliculés. Les données reposent sur un petit nombre de patients avec des événements
observés présentant des intervalles de confiance relativement larges et une durée de suivi limitée.
Réactivation virale
Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des cas de zona a été observée chez les patients
traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les taux d'incidence (IC à 95 %) du zona
pour les traitements par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et
par les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 3,75 (3,22 ; 4,34), 3,94 (3,38 ; 4,57) et 1,18
(0,90 ; 1,52) patients avec événements pour 100 patient-années.
Analyses biologiques
Lymphocytes
Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAL en dessous de
500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et
750 cellules/mm3 chez 1,9 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux
fois par jour et 10 mg deux fois par jour.
Dans la population d'étude de tolérance à long terme sur la PR, des baisses confirmées de la NAL en
dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 1,3 % des patients et des baisses de la NAL entre
500 et 750 cellules/mm3 chez 8,4 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg
deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.
Des taux confirmés de NAL inférieurs à 750 cellules/mm3 ont été associés à une incidence accrue
d'infections graves (voir rubrique 4.4).
Neutrophiles
Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAN en dessous de
1 000 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,08 % des patients pour toutes les doses confondues de
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour. Aucune baisse confirmée de la NAN en
dessous de 500 cellules/mm3 n'a été observée parmi les groupes de traitement. Aucune relation claire
n'a été établie entre la neutropénie et l'apparition d'infections graves.
Dans la population d'étude de tolérance à long terme sur la PR, le profil et l'incidence de baisses
confirmées de la NAN sont restés cohérents avec ceux observés dans les études cliniques contrôlées
(voir rubrique 4.4).
Plaquettes
Les patients des études cliniques contrôlées de phase 3 (PR, RP, SA) devaient avoir une numération
plaquettaire 100 000 cellules/mm3 pour être éligibles au recrutement, par conséquent, aucune
information n'est disponible pour les patients ayant une numération
plaquettaire < 100 000 cellules/mm3 avant le début du traitement par tofacitinib.
Tests des enzymes hépatiques
Des hausses confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale
(3 x LSN) ont été observées de façon peu fréquente chez les patients atteints de PR. Chez ces patients
présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du traitement, comme une
diminution de la dose du DMARD concomitant, l'interruption de l'administration de tofacitinib ou la
diminution de la dose de tofacitinib, a entraîné une baisse ou une normalisation des enzymes
hépatiques.
Au cours de la période contrôlée de l'étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 3 mois),
(Etude I, voir rubrique 5.1), des élévations de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez
1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients prenant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour,
Au cours de l'étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 24 mois) (Etude VI, voir rubrique 5.1),
des élévations de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 7,1 %, 3,0 % et 3,0 % des
patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette
étude, des élévations de l'ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 3,3 %, 1,6 % et 1,5 %
des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.
Au cours de la période contrôlée des études de phase 3 sur la PR chez des patients recevant un
traitement de fond concomitant par DMARDs (0 3 mois) (Etude IIV, voir rubrique 5.1), des
élévations de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,9 %, 1,24 % et 1,14 % des
patients recevant le placebo, le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Au cours
de ces études, des élévations de l'ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,72 %, 0,5 %
et 0,31 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour,
respectivement.
Au cours des études d'extension à long terme sur la PR, en monothérapie, des élévations de l'ALAT
supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,1 %, 1,4 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et
10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l'ASAT supérieures à 3 x LSN ont été
observées chez < 1,0 % des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois
par jour.
Au cours des études d'extension à long terme sur la PR, avec un traitement de fond concomitant par
DMARD, des élévations de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,8 % et 1,6 % des
patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de
l'ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez < 1,0 % des patients dans chacun des deux
groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.
Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, des élévations de l'ALAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été
observées chez 6,01 %, 6,54 % et 3,77 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib
deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF. Des élévations de
l'ASAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 3,21 %, 4,57 % et 2,38 % des patients
traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par
jour et des inhibiteurs du TNF.
Lipides
Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol,
triglycérides) ont d'abord été observées 1 mois après l'initiation du traitement avec le tofacitinib au
cours des études cliniques contrôlées en double aveugle portant sur la PR. Ces élévations ont été
observées à un mois et sont restées stables par la suite.
Les variations des paramètres lipidiques observées entre l'inclusion et la fin de l'étude (6 24 mois)
au cours des études cliniques contrôlées portant sur la PR, sont présentées ci-dessous :
Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 15 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par
jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de
16 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 19 % dans le bras tofacitinib
10 mg deux fois par jour à 24 mois.
Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 17 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par
jour et de 18 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de
19 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib
10 mg deux fois par jour à 24 mois.
À l'arrêt du traitement avec tofacitinib, les taux de lipides sont revenus aux valeurs initiales.
Les rapports LDL-cholestérol/HDL-cholestérol et les rapports apolipoprotéine B (ApoB)/ApoA1
moyens étaient globalement stables chez les patients traités avec tofacitinib.
Dans une études clinique contrôlée sur la PR, les élévations du LDL-cholestérol et de l'ApoB sont
revenues aux niveaux préthérapeutiques en réponse à un traitement par statines.
Dans les populations d'étude de tolérance à long terme sur la PR, les élévations des paramètres
lipidiques sont restées cohérentes avec celles observées dans les essais cliniques contrôlés.
Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, les modifications des paramètres lipidiques entre le début de l'étude
et 24 mois après sont résumées ci-dessous :
Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 13,80 %, 17,04 % et 5,50 % chez les patients traités
par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par un
inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l'augmentation était respectivement
de 12,71 %, 18,14 % et 3,64 %,
Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 11,71 %, 13,63 % et 2,82 % chez les patients traités
par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par inhibiteur
du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l'augmentation était respectivement de
11,58 %, 13,54 % et 1,42 %.
Infarctus du myocarde
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, les taux d'incidence (IC à 95 %) des infarctus du myocarde non
fatals pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les
inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,37 (0,22 0,57), de 0,33 (0,19 0,53) et de 0,16
(0,07 0,31) événements pour 100 patients-années. Quelques infarctus du myocarde fatals ont été
rapportés avec des taux similaires chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux
inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.4 et 5.1). L'étude a nécessité le suivi d'au moins 1 500 patients
pendant 3 ans.
Tumeurs malignes (sauf CCNM)
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de
risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d'incidence (IC à 95 %) des cancers du poumon pour
le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF
étaient respectivement de 0,23 (0,12 0,40), de 0,32 (0,18 0,51) et de 0,13 (0,05 0,26) événements
pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1). L'étude a nécessité le suivi d'au moins
1 500 patients pendant 3 ans.
0,18), de 0,11 (0,04 0,24) et de 0,02 (0,00 0,10) événements pour 100 patients-années (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter l'apparition de signes
et symptômes d'effets indésirables. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de
tofacitinib. Le traitement doit être symptomatique et de support.
Les données pharmacocinétiques indiquent que jusqu'à une dose unique de 100 mg administrée à des
volontaires sains, plus de 95 % de la dose administrée serait éliminée dans les 24 heures.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs, Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :
L04AA29
Mécanisme d'action
Tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais
enzymatiques, le tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la
TyK2. En revanche, tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du
génome humain. Dans les cellules humaines, tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par
les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité
fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L'inhibition des
JAK1 et JAK3 par tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et
des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et
inflammatoire.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints de PR, le traitement avec tofacitinib s'étendant jusqu'à 6 mois a été associé à
des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK : Natural Killer) CD16/56+ dans
la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines
après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines
suivant l'arrêt du traitement. Le traitement avec tofacitinib a été associé à des augmentations dose-
dépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T
et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et
variables.
Après un traitement à long terme (traitement avec tofacitinib d'une durée médiane d'environ 5 ans),
les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 %
respectivement, par rapport à l'inclusion. Contrairement à la diminution observée après
l'administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une
augmentation médiane de 73 % par rapport à l'inclusion. Après le traitement à long terme avec
Chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib sur une période de 6 mois, les variations des
taux sériques totaux d'IgG, IgM et IgA étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles
observées sous placebo, témoignant d'une absence de suppression de la réponse humorale systémique.
Après le traitement avec tofacitinib chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de
CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations
de la CRP observées avec le traitement avec tofacitinib ne disparaissent pas totalement dans les
2 semaines suivant l'arrêt du traitement, témoignant d'une activité pharmacodynamique prolongée par
rapport à la demi-vie.
Études sur les vaccins
Au cours d'une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant tofacitinib
10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était
similaire dans les deux groupes : tofacitinib (57 %) et placebo (62 %). En ce qui concerne le vaccin
antipneumococcique polysaccharidique, le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les
patients traités avec tofacitinib et MTX ; 62 % chez ceux traités avec tofacitinib en monothérapie ;
62 % chez ceux traités par MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant un placebo. La
signification clinique de ces observations n'est pas connue. Néanmoins, des résultats similaires ont été
obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le vaccin antipneumococcique
polysaccharidique chez des patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour à long terme.
Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond
concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre le virus de l'herpès 2 à
3 semaines avant l'initiation d'un traitement de 12 semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour
ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées
à la fois chez les patients traités avec tofacitinib et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les
réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un
patient n'ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l'inclusion a présenté
une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement
avec tofacitinib a été arrêté et le patient s'est rétabli suite à l'administration d'un médicament antiviral
aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste,
quoique retardée, au vaccin (voir rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et la tolérance des comprimés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 6 études
multicentriques, randomisées, contrôlées en double aveugle chez des patients âgés de plus de 18 ans
atteints d'une PR active diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology
(ACR). Le Tableau 8 fournit des informations concernant le schéma des études et les caractéristiques
de la population.
Tableau 8 : Etudes cliniques de phase 3 portant sur le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par
jour chez des patients atteints de PR
Études
Étude I
Étude II
Étude III
Étude IV
Étude V
Étude VI
Étude VII
(ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
Solo)
Sync)
Standard)
Scan)
Step)
Start)
Strategy)
Population
DMARD- DMARD-IR
MTX-IR
MTX-IR
TNFi-IR
Patients naïfs MTX-IR
IR
de MTXa
Étude I
Étude II
Étude III
Étude IV
Étude V
Étude VI
Étude VII
(ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
Solo)
Sync)
Standard)
Scan)
Step)
Start)
Strategy)
Témoin
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
MTX
MTX,
ADA
Traitement de Aucunb
DMARDcs
MTX
MTX
MTX
Aucunb
3 groupes parallèles :
fond
Tofacitinib en
monothérapie
Tofacitinib+MTX
ADA+MTX
Principales
Monothér Divers
Témoin
Radiographi TNFi-IR
Monothérapie Tofacitinib avec et sans
caractéristique apie
DMARDcs
actif (ADA) e
, comparateur MTX comparé à ADA
s
actif (MTX), avec MTX
radiographie
Nombre de
610
792
717
797
399
956
1 146
patients traités
Durée totale
6 mois
1 an
1 an
2 ans
6 mois
2 ans
1 an
de l'étude
Co-critères
Mois 3 :
Mois 6 :
Mois 6 :
Mois 6 :
Mois 3 :
Mois 6 :
Mois 6 :
principaux
ACR20
ACR20
ACR20
ACR20
ACR20
STSm
ACR50
d'évaluation
Score
DAS28-4(VS) DAS28-
STSm
Score HAQ- ACR70
de l'efficacitéc HAQ-DI
< 2,6
4(VS) < 2,6 DAS28-
DI
DAS28-
Mois 3 :
Mois 3 :
4(VS) < 2,6 DAS28-
4(VS)
Score HAQ-
Score HAQ- Mois 3 :
4(VS) < 2,6
< 2,6
DI
DI
Score HAQ-
DI
Durée
Mois 3
Mois 6 (les sujets sous placebo ayant
Mois 3
NA
NA
minimale sous
présenté une amélioration < 20 % du
placebo avant
nombre d'articulations gonflées et
le recours au
douloureuses sont passés au tofacitinib à
tofacitinib
3 mois)
5 mg ou 10 mg
deux fois par
jour
a. 3 doses hebdomadaires (naïfs de MTX).
b.Les antipaludiques étaient autorisés.
c.Les co-critères principaux d'évaluation étaient les suivants : variation moyenne du STSm par rapport à l'inclusion ;
pourcentage de sujets obtenant des réponses ACR20 ou ACR70 ; variation moyenne du score HAQ-DI par rapport à
l'inclusion ; pourcentage de sujets atteignant un DAS28-4(VS) < 2,6 (rémission).
STSm = Score total de Sharp modifié, ACR20(70) = amélioration 20 % du score ACR (American College of
Rheumatology) ( 70 %), DAS28 = score d'activité de la maladie sur 28 articulations, VS = vitesse de sédimentation, HAQ-
DI = Indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle, IR : (inadequate responder) patients ayant présenté une réponse
inadéquate au traitement, DMARD = (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal,
csDMARD = DMARD synthétique conventionnel, TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale, NA = non applicable
ADA = adalimumab, MTX = méthotrexate.
Réponse clinique
Réponse ACR
Les pourcentages de patients traités par tofacitinib obtenant des réponses ACR20, ACR50 et ACR70
au cours des études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL
Start et ORAL Strategy sont présentés dans le tableau 9. Dans toutes les études, les patients traités soit
par 5 mg soit par 10 mg de tofacitinib deux fois par jour ont présenté des taux de réponse ACR20,
ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à 3 et 6 mois en comparaison aux patients sous placebo
(ou versus MTX dans l'étude ORAL Start).
Au cours de l'étude ORAL Strategy, les réponses au tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX étaient
numériquement similaires à celles de l'adalimumab 40 mg + MTX et les deux étaient numériquement
plus élevées que celles du tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
L'effet thérapeutique était similaire chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de
l'âge, du sexe, de l'origine ethnique ou de l'état de la maladie. Le délai d'apparition de la réponse était
rapide (dès la 2e semaine dans les études ORAL Solo, ORAL Sync et ORAL Step) et l'amplitude de la
Tableau 9 : Proportion (%) de patients ayant une réponse ACR
ORAL Solo : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
Placebo
fois par jour en
deux fois par jour en
Critère
Temps
N = 122
monothérapie
monothérapie
N = 241
N = 243
Mois 3
26
60***
65***
ACR20
Mois 6
NA
69
71
Mois 3
12
31***
37***
ACR50
Mois 6
NA
42
47
Mois 3
6
15*
20***
ACR70
Mois 6
NA
22
29
ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
Placebo + DMARDs
fois par jour +
deux fois par jour +
Critère
Temps
DMARDs
DMARDs
N = 158
N = 312
N = 315
Mois 3
27
56***
63***
ACR20
Mois 6
31
53***
57***
Mois 12
NA
51
56
Mois 3
10
27***
33***
ACR50
Mois 6
13
34***
36***
Mois 12
NA
33
42
Mois 3
2
8**
14***
ACR70
Mois 6
3
13***
16***
Mois 12
NA
19
25
ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Adalimumab 40 mg
Tofacitinib deux fois
Critère
Temps
Placebo
toutes les 2 semaines
par jour + MTX
+ MTX
5 mg
10 mg
N = 105
N = 198 N = 197
N = 199
ACR20
Mois 3
26
59***
57***
56***
Mois 6
28
51***
51***
46**
Mois 12
NA
48
49
48
Mois 3
7
33***
27***
24***
ACR50
Mois 6
12
36***
34***
27**
Mois 12
NA
36
36
33
Mois 3
2
12**
15***
9*
ACR70
Mois 6
2
19***
21***
9*
Mois 12
NA
22
23
17
ORAL Scan : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
deux fois par jour
deux fois par jour
Critère
Temps
N = 156
+ MTX
+ MTX
N = 316
N = 309
Mois 3
27
55***
66***
ACR20
Mois 6
25
50***
62***
Mois 12
NA
47
55
NA
40
50
Mois 3
8
28***
36***
Mois 6
8
32***
44***
ACR50
Mois 12
NA
32
39
Mois 24
NA
28
40
Mois 3
3
10**
17***
Mois 6
1
14***
22***
ACR70
Mois 12
NA
18
27
Mois 24
NA
17
26
ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
fois par jour
deux fois par jour
Critère
Temps
N = 132
+ MTX
+ MTX
N = 133
N = 134
Mois 3
24
41*
48***
ACR20
Mois 6
NA
51
54
Mois 3
8
26***
28***
ACR50
Mois 6
NA
37
30
Mois 3
2
14***
10*
ACR70
Mois 6
NA
16
16
ORAL Start : patients naïfs de MTX
Tofacitinib 5 mg deux
Tofacitinib 10 mg
MTX
fois par jour en
deux fois par jour
Critère
Temps
N = 184
monothérapie
en monothérapie
N = 370
N = 394
Mois 3
52
69***
77***
Mois 6
51
71***
75***
ACR20
Mois 12
51
67**
71***
Mois 24
42
63***
64***
Mois 3
20
40***
49***
Mois 6
27
46***
56***
ACR50
Mois 12
33
49**
55***
Mois 24
28
48***
49***
Mois 3
5
20***
26***
Mois 6
12
25***
37***
ACR70
Mois 12
15
28**
38***
Mois 24
15
34***
37***
ORAL Strategy : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 5 mg
deux fois par
Adalimumab
deux fois par
Critère
Temps
jour
+ MTX
jour
+ MTX
N = 386
N = 384
N = 376
Mois 3
62,50
70,48
69,17
ACR20
Mois 6
62,84
73,14
70,98
Mois 12
61,72
70,21
67,62
Mois 3
31,51
40,96
37,31
ACR 50
Mois 6
38,28
46,01
43,78
Mois 12
39,31
47,61
45,85
Mois 3
13,54
19,41
14,51
ACR70
Mois 6
18,23
25,00
20,73
Mois 12
21,09
28,99
25,91
Réponse DAS28-4(VS)
Les patients inclus dans les études de phase III ont présenté un score d'activité de la maladie (DAS28-
4[VS]) moyen de 6,1 6,7 à l'inclusion. Des réductions significatives du DAS28-4(VS) par rapport à
l'inclusion (amélioration moyenne) de 1,8 2,0 et 1,9 2,2 ont été observées chez les patients traités
avec tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement, en comparaison avec les patients
recevant un placebo (0,7 1,1) à 3 mois. La proportion de patients atteignant une rémission clinique
DAS28 (DAS28-4[VS] < 2,6) dans les études ORAL Step, ORAL Sync et ORAL Standard est
présentée dans le Tableau 10.
Tableau 10 :
Nombre (%) de sujets atteignant une rémission DAS28-4(VS) < 2,6 à 3 et
6 mois
Temps d'évaluation
N
%
ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
Tofacitinib 5 mg deux fois par jour +
Mois 3
133
6
MTX
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour +
Mois 3
134
8*
MTX
Placebo + MTX
Mois 3
132
2
ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
Tofacitinib 5 mg deux fois par jour
Mois 6
312
8*
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour
Mois 6
315
11***
Placebo
Mois 6
158
3
ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Tofacitinib 5 mg deux fois par jour +
Mois 6
198
6*
MTX
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour +
Mois 6
197
11***
MTX
Adalimumab 40 mg SC toutes les deux
Mois 6
199
6*
semaines + MTX
Placebo + MTX
Mois 6
105
1
*p <0,05 ; ***p<0,0001 versus placebo ; SC = voie sous cutanée ; N = nombre de sujets analysés ; DAS28 = score d'activité
de la maladie sur 28 articulations ; VS = vitesse de sédimentation.
Réponse radiographique
Dans les études ORAL Scan et ORAL Start, l'inhibition de la progression des lésions structurales a été
évaluée par radiographie et exprimée comme la variation moyenne par rapport à l'inclusion du STSm
et de ses composants, le score d'érosion et le score de pincement de l'interligne articulaire (PIA), à 6
et 12 mois.
Dans l'étude ORAL Scan, tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus un traitement de fond par MTX a
entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par
rapport au placebo plus MTX à 6 et 12 mois. Administré à une dose de 5 mg deux fois par jour, le
tofacitinib plus MTX présentait des effets similaires sur la progression moyenne des lésions
structurales (non statistiquement significatifs). Les analyses des scores d'érosion et de PIA étaient
cohérentes avec les résultats globaux.
Dans l'étude ORAL Start, le tofacitinib en monothérapie a entraîné une inhibition significativement
plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au MTX, à 6 et 12 mois, comme
illustré dans le Tableau 11, inhibition qui s'est également maintenue à 24 mois. Les analyses des
scores d'érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.
Dans le groupe MTX, 70 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois,
contre 83 % et 90 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour
respectivement, résultats tous deux significatifs versus MTX.
Tableau 11 :
Progression radiographique à 6 et 12 mois
ORAL Scan : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Placebo +
Tofacitinib
Tofacitinib
Tofacitinib
Tofacitinib
MTX
5 mg deux fois
5 mg deux fois par
10 mg deux
10 mg deux fois par
par jour + MTX
jour + MTX
fois par jour +
jour + MTX
N = 139
N = 277
Différence
MTX
Différence moyenne
Moyenne
Moyenne (ET)a
moyenne par
N = 290
par rapport au
(ET)a
rapport au
Moyenne
placebob
placebob (IC)
(ET)a
(IC)
STSm
c
Valeur
initiale
33 (42)
31 (48)
- 37 (54)
- Mois 6
0,5 (2,0)
0,1 (1,7)
-0,3 (-0,7 ; 0,0)
0,1 (2,0)
-0,4 (-0,8 ; 0,0)
Mois 12
1,0 (3,9)
0,3 (3,0)
-0,6 (-1,3 ; 0,0)
0,1 (2,9)
-0,9 (-1,5 ; -0,2)
ORAL Start: patients naïfs de MTX
MTX
Tofacitinib
Tofacitinib
Tofacitinib
Tofacitinib
N = 168
5 mg deux fois
5 mg deux fois par
10 mg deux
10 mg deux fois par
Moyenne
par jour N = 344
jour
fois par jour
jour
(ET)a
Moyenne (ET)a
Différence
N = 368
Différence moyenne
moyenne par
Moyenne
par rapport au
rapport au MTXd
(ET)a
MTXd (IC)
(IC)
STSm
c
Valeur
initiale
16 (29)
20 (41)
- 19 (39)
- Mois 6
0,9 (2,7)
0,2 (2,3)
-0,7 (-1,0 ; -0,3)
0,0 (1,2)
-0,8 (-1,2 ; -0,4)
Mois 12
1,3 (3,7)
0,4 (3,0)
-0,9 (-1,4 ; -0,4)
0,0 (1,5)
-1,3 (-1,8 ; -0,8)
a ET = Ecart Type
b Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins placebo (IC à 95 % = intervalle de confiance à
95 %)
c Les données à 6 mois et 12 mois représentent l'évolution moyenne par rapport à l'inclusion
d Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins MTX (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)
Réponse de la fonction physique et résultats liés à la santé
Tofacitinib, administré seul ou en association avec du MTX, a démontré des améliorations de la
fonction physique, comme l'indique le score HAQ-DI. Les patients traités par tofacitinib 5 mg ou
10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus
importante par rapport à l'inclusion et en comparaison avec le placebo à 3 mois (études ORAL Solo,
ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Step) et à 6 mois (études ORAL Sync et ORAL Standard).
Les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de
la fonction physique significativement plus importante en comparaison avec le placebo dès la 2e
semaine dans les études ORAL Solo et ORAL Sync. Les variations du score HAQ-DI par rapport à
l'inclusion au cours des études ORAL Standard, ORAL Step et ORAL Sync sont présentées dans le
Tableau 12.
Variation moyenne des moindres carrés (MC) du score HAQ-DI à 3 mois par
rapport à l'inclusion
Placebo + MTX
Tofacitinib
Tofacitinib
Adalimumab
5 mg deux fois par jour
10 mg deux fois par
40 mg une semaine
+ MTX
jour
sur deux
+ MTX
+ MTX
ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
N = 96
N = 185
N = 183
N = 188
-0,24
-0,54***
-0,61***
-0,50***
ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
N = 118
N = 117
N = 125
NA
-0,18
-0,43***
-0,46***
NA
Placebo +
Tofacitinib
Tofacitinib
DMARD(s)
5 mg deux fois par jour +
10 mg deux fois par
DMARD(s)
jour + DMARD(s)
ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
N = 147
N = 292
N = 292
NA
-0,21
-0,46***
-0,56***
NA
*** p < 0,0001 ; tofacitinib versus placebo + MTX ; MC = moindres carrés ; N = nombre de patients ; NA = non
applicable ; score HAQ-DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire d'état de santé SF-36 (Short
Form Health Survey-36). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg
ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration significativement plus importante par
rapport à l'inclusion du score SF-36 sur l'ensemble des 8 domaines ainsi qu'au niveau des scores des
composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) et des composantes mentales (MCS :
Mental Component Summary) à 3 mois dans les études ORAL Solo, ORAL Scan et ORAL Step. Dans
l'étude ORAL Scan, les améliorations moyennes du SF-36 se sont maintenues jusqu'à 12 mois chez
les patients traités avec tofacitinib.
L'amélioration de la fatigue a été évaluée à l'aide de l'indice d'évaluation fonctionnelle de la fatigue
FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) à 3 mois, dans l'ensemble des
études. Dans l'ensemble des 5 études, comparés aux patients sous placebo, les patients traités par
tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus
importantes de leur niveau de fatigue par rapport à l'inclusion. Dans les études ORAL Standard et
ORAL Scan, les améliorations moyennes du FACIT-F se sont maintenues jusqu'à 12 mois chez les
patients traités avec tofacitinib.
Une amélioration du sommeil a été évaluée à l'aide des indices I et II des troubles du sommeil du
questionnaire MOS-Sleep (Medical Outcomes Study Sleep) à 3 mois dans l'ensemble des études. Dans
les études ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Scan, comparés aux patients sous placebo, les
patients ayant reçu de tofacitinib 5 ou 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations
significativement plus importantes sur les deux échelles par rapport à l'inclusion. Dans les études
ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes des deux échelles se sont maintenues
jusqu'à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.
Maintien des réponses cliniques
Le maintien de l'effet thérapeutique a été évalué par les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 au
cours d'études d'une durée s'étendant jusqu'à deux ans. Les variations du score HAQ-DI moyen et du
DAS28-4(VS) se sont maintenues dans les deux groupes de traitement avec tofacitinib jusqu'à la fin
des études.
Les preuves d'un maintien de l'efficacité du tofacitinib sur une durée allant jusqu'à 5 ans sont
également apportées à partir de données issues d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la
sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de
Données de sécurité contrôlées à long terme
L'étude ORAL Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362) post-autorisation
randomisée contre comparateur actif évaluant la sécurité chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire
supplémentaire (facteurs de risque CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d'hypertension,
diabète sucré, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie
incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt
cardiaque, angor instable, syndrome coronarien aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée
à une PR, par ex., nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies chroniques, manifestations
pulmonaires). Les patients devaient recevoir une dose stable de méthotrexate au moment de leur
admission à l'étude ; un ajustement posologique était autorisé pendant l'étude.
Les patients ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg
deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du TNF (l'inhibiteur du
TNF était l'étanercept 50 mg une fois par semaine ou l'adalimumab 40 mg une semaine sur deux). Les
co-critères d'évaluation principaux étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements
cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM) avérés ; l'incidence cumulée et l'évaluation statistique
des critères d'évaluation ont été soumises à l'insu. Il s'agissait d'une étude dont la puissance était
événement-dépendantes qui nécessitait également le suivi d'au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le
traitement à l'étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été interrompu et les patients sont passés à
5 mg deux fois par jour en raison d'un signal d'événements thromboemboliques veineux (TEV) dose-
dépendant. Pour les patients du bras de traitement par tofacitinib à une dose de 10 mg deux fois par
jour, les données collectées avant et après le changement posologique ont été analysées dans leur
groupe de traitement randomisé initial.
L'étude n'a pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des doses
combinées de tofacitinib avec l'inhibiteur du TNF, étant donné que la limite supérieure de l'IC à 95 %
pour le HR était supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les ECIM avérés et les
tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).
Les résultats finaux sont fournis ci-dessous pour les ECIM, l'infarctus du myocarde, les tumeurs
malignes (sauf CCNM), le cancer du poumon et le lymphome pour chaque bras de traitement
randomisé. Les résultats de l'analyse de sécurité intermédiaire (2019) sont fournis pour les MTEV, les
infections graves et la mortalité.
ECIM (dont infarctus du myocarde)
Une augmentation des infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les patients traités avec
tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.
Tableau 13 : Taux d'incidence et hazard ratio pour les ECIM et les infarctus du myocarde
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Tous les
Inhibiteur du
deux fois par jour
deux fois par joura tofacitinibb
TNF (TNFi)
ECIMc
TI (IC à 95 %) pour
0,91 (0,67 ; 1,21)
1,05 (0,78 ; 1,38)
0,98 (0,79 ; 1,19)
0,73 (0,52 ; 1,01)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
1,24 (0,81 ; 1,91)
1,43 (0,94 ; 2,18)
1,33 (0,91 ; 1,94)
TNFi
IM fatalc
TI (IC à 95 %) pour
0,00 (0,00 ; 0,07)
0,06 (0,01 ; 0,18)
0,03 (0,01 ; 0,09)
0,06 (0,01 ; 0,17)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
0,00 (0,00 ; Inf)
1,03 (0,21 ; 5,11)
0,50 (0,10 ; 2,49)
Tofacitinib 10 mg
Tous les
Inhibiteur du
deux fois par jour
deux fois par joura tofacitinibb
TNF (TNFi)
TNFi
IM non fatalc
TI (IC à 95 %) pour
0,37 (0,22 ; 0,57)
0,33 (0,19 ; 0,53)
0,35 (0,24 ; 0,48)
0,16 (0,07 ; 0,31)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
2,32 (1,02 ; 5,30)
2,08 (0,89 ; 4,86)
2,20 (1,02 ; 4,75)
TNFi
a Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d'une modification de l'étude.
b Association de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
c Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son arrêt.
Abréviations : ECIM = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du myocarde, TNF = facteur de nécrose
tumorale, TI = taux d'incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, Inf = infini
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement d'un IM (mortel ou non mortel) ont été
identifiés à l'aide d'un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge 65 ans, homme,
tabagisme actif ou ancien, antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du
myocarde, coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Tumeurs malignes
Une augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du poumon et des
lymphomes, a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur
du TNF.
Tableau 14 : Taux d'incidence et hazard ratio pour les tumeurs malignes (sauf CCNM)a
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Tous les
Inhibiteur du
deux fois par jour
deux fois par jourb tofacitinibc
TNF (TNFi)
Tumeurs malignes (sauf CCNM)
TI (IC à 95 %) pour
1,13 (0,87 ; 1,45)
1,13 (0,86 ; 1,45)
1,13 (0,94 ; 1,35)
0,77 (0,55 ; 1,04)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
1,47 (1,00 ; 2,18)
1,48 (1,00 ; 2,19)
1,48 (1,04 ; 2,09)
TNFi
Cancer du poumon
TI (IC à 95 %) pour
0,23 (0,12 ; 0,40)
0,32 (0,18 ; 0,51)
0,28 (0,19 ; 0,39)
0,13 (0,05 ; 0,26)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
1,84 (0,74 ; 4,62)
2,50 (1,04 ; 6,02)
2,17 (0,95 ; 4,93)
TNFi
Lymphome
TI (IC à 95 %) pour
0,07 (0,02 ; 0,18)
0,11 (0,04 ; 0,24)
0,09 (0,04 ; 0,17)
0,02 (0,00 ; 0,10)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
3,99 (0,45 ; 35,70)
6,24 (0,75 ; 51,86)
5,09 (0,65 ;
TNFi
39,78)
a Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou après l'arrêt du traitement jusqu'à la fin de l'étude.
b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d'une modification de l'étude.
c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
Abréviations : CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d'incidence, HR = hazard
ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont été
identifiés à l'aide d'un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge 65 ans et
tabagisme actif ou ancien (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Dans une analyse intermédiaire de l'étude A3921133, une incidence accrue et dose-dépendante de
MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF
0,87), de 0,27 (0,12 0,52) et de 0,09 (0,02 0,26) patient avec événements pour 100 patients-
années. Comparé aux inhibiteurs du TNF, le HR pour l'EP a été de 5,96 (1,75 20,33) avec le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 2,99 (0,81 11,06) avec le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour. Les taux d'incidence (IC à 95 %) de TVP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF ont été respectivement de 0,38 (0,20
0,67), de 0,30 (0,14 0,55) et de 0,18 (0,07 0,39) patient avec évènements pour 100 patients-
années. Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le HR de la TVP a été de 2,13 (0,80 5,69) avec le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 1,66 (0,60 4,57) avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Mortalité
Dans une analyse intermédiaire de l'étude A3921133, une augmentation de la mortalité dans les
28 jours suivant le dernier traitement a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport
aux inhibiteurs du TNF. Les taux d'incidence (IC à 95 %) ont été de 0,89 (0,59 1,29) pour le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour, de 0,57 (0,34 0,89) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et
de 0,27 (0,12 0,51) pour les inhibiteurs du TNF ; avec un HR (IC à 95 %) de 3,28 (1,55 6,95) pour
le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 2,11 (0,96 4,67) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour, comparativement aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a été principalement due à des
événements cardiovasculaires, des infections et des tumeurs malignes.
En ce qui concerne la mortalité cardiovasculaire dans les 28 jours suivant le dernier traitement, les
taux d'incidence (IC à 95 %) pour 100 patients-années ont été de 0,45 (0,24 0,75) pour le tofacitinib
10 mg deux fois par jour, de 0,24 (0,10 0,47) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 0,21
(0,08 0,43) pour les inhibiteurs du TNF ; avec un risque relatif (RR) (IC à 95 %) de 2,12 (0,80
6,20) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 1,14 (0,36 3,70) pour le tofacitinib 5 mg
deux fois par jour, comparativement aux inhibiteurs du TNF.
Pour les infections mortelles survenues dans les 28 jours suivant le dernier traitement, les taux
d'incidence pour 100 patients-années (IC à 95 %) ont été respectivement de 0,22 (0,09 0,46), de 0,18
(0,07 0,39) et de 0,06 (0,01 0,22) pour le tofacitinib 10 mg et 5 mg deux fois par jour, et les
inhibiteurs du TNF ; avec un risque relatif (RR) (IC à 95 %) de 3,70 (0,71 36,5) pour le tofacitinib
10 mg deux fois par jour et de 3,00 (0,54 30,4) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour,
comparativement aux inhibiteurs du TNF.
Infections graves
Dans une analyse intermédiaire, pour les infections graves non mortelles, les taux d'incidence (IC à
95 %) pour 100 patients-années ont été respectivement de 3,51 (2,93 4,16), de 3,35 (2,78 4,01) et
de 2,79 (2,28 3,39) pour le tofacitinib 10 mg et 5 mg deux fois par jour, et les inhibiteurs du TNF. Le
risque d'infections graves (mortelles et non mortelles) était encore plus élevé chez les patients âgés de
plus de 65 ans, comparativement aux patients plus jeunes de l'étude A3921133.
Rhumatisme psoriasique
L'efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 2 études
de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients
adultes atteints de RP actif ( 3 articulations gonflées et 3 articulations douloureuses). Les patients
devaient présenter un psoriasis en plaques actif lors de la visite de sélection. Pour les deux études, les
principaux critères d'évaluation étaient le taux de réponse ACR20 et la variation du score HAQ-DI à
3 mois par rapport à l'inclusion.
L'étude PsA-I (OPAL BROADEN) a évalué 422 patients ayant précédemment présenté une réponse
inadéquate (en raison d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance) à un csDMARD (MTX pour
92,7 % des patients) ; 32,7 % des patients de cette étude avaient précédemment présenté une réponse
inadéquate à > 1 csDMARD ou à 1 csDMARD et un DMARD synthétique ciblé (tsDMARD). Au
cours de l'étude OPAL BROADEN, un traitement antérieur par inhibiteur du TNF n'était pas autorisé.
L'étude PsA-II (OPAL BEYOND) a évalué 394 patients ayant arrêté un inhibiteur du TNF en raison
d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance ; 36,0 % avaient précédemment présenté une réponse
inadéquate à > 1 DMARD biologique. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon
concomitante ; 71,6 % des patients ont reçu du MTX, 15,7 % des patients de la sulfasalazine et 8,6 %
des patients du léflunomide. La durée médiane du RP était de 7,5 ans. À l'inclusion, 80,7 % et 49,2 %
des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour
recevoir le tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 6 mois. À
3 mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo sont passés, tout en respectant l'aveugle, soit
au tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit au tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traités
jusqu'au 6e mois.
Signes et symptômes
À 3 mois, le traitement avec tofacitinib a entraîné des améliorations significatives de certains signes et
symptômes du RP, telles que déterminées par les critères de réponse ACR20 par rapport au placebo.
Les résultats d'efficacité pour les critères d'évaluation importants sont présentés dans le tableau 15.
Tableau 15 : Proportion (%) de patients atteints de RP ayant obtenu une réponse clinique et
variation moyenne par rapport à l'
inclusion au cours des études OPAL
BROADEN et OPAL BEYOND
DMARD synthétique conventionnel
TNFi
Patients ayant présenté une réponse inadéquatea
Patients ayant présenté une
(naïfs de TNFi)
réponse inadéquateb
OPAL BROADEN
OPAL BEYONDc
Groupe de
Placebo
Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg
Placebo
Tofacitinib 5 mg
traitement
deux fois par
SC q2S
deux fois par
jour
jour
N
105
107
106
131
131
ACR20
3 mois
33 %
50 %d,*
52 %*
24 %
50 %d,***
6 mois
NA
59 %
64 %
NA
60 %
12 mois
NA
68 %
60 %
- - ACR50
3 mois
10 %
28 %e,**
33 %***
15 %
30 %e,*
6 mois
NA
38 %
42 %
NA
38 %
12 mois
NA
45 %
41 %
- - ACR70
3 mois
5 %
17 %e,*
19 %*
10 %
17 %
6 mois
NA
18 %
30 %
NA
21 %
12 mois
NA
23 %
29 %
- - LEIf
3 mois
-0,4
-0,8
-1,1*
-0,5
-1,3*
6 mois
NA
-1,3
-1,3
NA
-1,5
12 mois
NA
-1,7
-1,6
- - DSSf
3 mois
-2,0
-3,5
-4,0
-1,9
-5,2*
6 mois
NA
-5,2
-5,4
NA
-6,0
TNFi
Patients ayant présenté une réponse inadéquatea
Patients ayant présenté une
(naïfs de TNFi)
réponse inadéquateb
OPAL BROADEN
OPAL BEYONDc
Groupe de
Placebo
Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg
Placebo
Tofacitinib 5 mg
traitement
deux fois par
SC q2S
deux fois par
jour
jour
12 mois
NA
-7,4
-6,1
- - PASI75g
3 mois
15 %
43 %d,***
39 %**
14 %
21 %
6 mois
NA
46 %
55 %
NA
34 %
12 mois
NA
56 %
56 %
- - * Valeur de p nominale 0,05 ; ** valeur de p nominale < 0,001 ; *** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif
versus placebo au Mois 3.
Abréviations : SC = surface corporelle ; LEI = variation de l'indice de Leeds pour l'enthésite (Leeds Enthesitis Index) par
rapport à l'inclusion ; DSS = variation du score de sévérité de la dactylite (Dactylitis Severity Score) par rapport à
l'inclusion ; ACR20/50/70 = amélioration 20 %, 50 %, 70 % du score ACR (American College of Rheumatology) ;
csDMARD = DMARD synthétique conventionnel ; N = nombre de patients randomisés et traités ; NA = non applicable,
étant donné que les données relatives au traitement par placebo ne sont pas disponibles au-delà du 3e mois en raison du
passage au traitement avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour ; SC q2s = par voie
sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; PASI = indice d'étendue et de
gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity index) ; PASI75 = amélioration 75 % du PASI.
a Réponse inadéquate à au moins 1 csDMARD en raison d'un manque d'efficacité et/ou d'une intolérance.
b Réponse inadéquate à au moins 1 TNFi en raison d'un manque d'efficacité et/ou d'une intolérance.
c La durée de l'étude OPAL BEYOND a été de 6 mois.
d Atteinte d'une significativité statistique globale de p 0,05 conformément à la procédure de test « step-down »
prédéfinie.
e Atteinte d'une significativité statistique au sein de la famille ACR (ACR50 et ACR70) de p 0,05 conformément à la
procédure de test « step-down » prédéfinie.
f
Pour les patients dont le score initial était > 0.
g Pour les patients dont la SC initiale était 3 % et le PASI > 0.
À 3 mois, les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, qu'ils soient naïfs d'inhibiteurs du
TNF ou répondeurs inadéquats aux inhibiteurs du TNF, ont tous présenté des taux de réponse ACR20
significativement plus élevés que ceux du groupe placebo. L'analyse de l'âge, du sexe, de l'origine
ethnique, de l'activité de la maladie à l'inclusion et du sous-type de RP n'a pas permis d'identifier de
différences en termes de réponse au traitement avec tofacitinib. Le nombre de patients atteints
d'arthrite mutilante ou d'atteinte axiale était trop faible pour établir une évaluation pertinente. Des taux
de réponse ACR20 statistiquement significatifs ont été observés avec le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour dans les deux études dès la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) par rapport au placebo.
Au cours de l'étude OPAL BROADEN, 26,2 %, 25,5 % et 6,7 % des patients recevant le tofacitinib
5 mg deux fois par jour, l'adalimumab et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d'activité
minimale de la maladie (MDA) (différence de 19,5 % entre le traitement par tofacitinib 5 mg deux fois
par jour et le placebo [IC à 95 % : 9,9 ; 29,1]) à 3 mois. Au cours de l'étude OPAL BEYOND, 22,9 %
et 14,5 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo, respectivement, ont
atteint le seuil d'MDA. Néanmoins, le tofacitinib 5 mg deux fois par jour n'a pas atteint le seuil de
significativité statistique nominale (différence de 8,4 % entre le traitement et le placebo [IC à 95 % : -
1,0 ; 17,8] à 3 mois).
Réponse radiographique
Au cours de l'étude OPAL BROADEN, la progression des lésions articulaires structurelles a été
évaluée par radiographie à l'aide du score total de Sharp modifié selon van der Heijde (mTSS) et la
proportion de patients présentant une progression radiographique (augmentation du mTSS de plus de
0,5 par rapport à l'inclusion) a été évaluée à 12 mois. À 12 mois, 96 % et 98 % des patients recevant le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 40 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée toutes les
2 semaines, respectivement, n'ont pas présenté de progression radiographique (augmentation du mTSS
inférieure ou égale à 0,5 par rapport à l'inclusion).
Tableau 16 : Variation du score HAQ-DI par rapport à l'
inclusion dans les études OPAL
BROADEN et OPAL BEYOND sur le RP
Variation moyenne des moindres carrés du score HAQ-DI par rapport à
l'
inclusion
DMARD synthétique conventionnel
TNFi
Patients ayant présenté une réponse inadéquatea
Patients ayant présenté
(naïfs de TNFi)
une réponse inadéquateb
OPAL BROADEN
OPAL BEYOND
Groupe de
Placebo
Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg Placebo
Tofacitinib 5 mg
traitement
deux fois par
SC q2S
deux fois par
jour
jour
N
104
107
106
131
129
3 mois
-0,18
-0,35c,*
-0,38*
-0,14
-0,39c,***
6 mois
NA
-0,45
-0,43
NA
-0,44
12 mois
NA
-0,54
-0,45
NA
NA
* Valeur de p nominale 0,05 ; *** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au Mois 3.
Abréviations : DMARD = (Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; HAQ-DI = indice
d'évaluation de la capacité fonctionnelle ; N = nombre total de patients dans l'analyse statistique ; SC q2s = par voie sous-
cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale.
a Réponse inadéquate à au moins un DMARD synthétique conventionnel (csDMARD) en raison d'un manque d'efficacité
et/ou d'une intolérance.
b Réponse inadéquate à au moins un inhibiteur du TNF (TNFi) en raison d'un manque d'efficacité et/ou d'une intolérance.
c Atteinte d'une significativité statistique globale de p 0,05 conformément à la procédure de test « step-down » prédéfinie.
À 3 mois, les taux de répondeurs HAQ-DI (réponse définie comme une diminution 0,35 par rapport
à l'inclusion) au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND ont été de 53 % et 50 %,
respectivement, chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, de 31 % et 28 %,
respectivement, chez les patients recevant le placebo, et de 53 % chez les patients recevant 40 mg
d'adalimumab par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines (étude OPAL BROADEN
uniquement).
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire d'état de santé SF-36v2 (Short
Form Health Survey-36v2) ; la fatigue a été évaluée à l'aide de l'indice d'évaluation fonctionnelle de
la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue). Comparés aux
patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une
amélioration plus importante par rapport à l'inclusion du score SF-36v2 pour la fonction physique, du
score SF-36v2 pour la composante physique, et des scores du FACIT-F, à 3 mois, au cours des
études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale 0,05). Les améliorations par
rapport à l'inclusion des scores SF-36v2 et du FACIT-F se sont maintenues jusqu'au 6e mois (OPAL
BROADEN et OPAL BEYOND) et jusqu'au 12e mois (OPAL BROADEN).
Les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus
importante des douleurs arthritiques (telles que mesurées sur une échelle visuelle analogique de 0
100) par rapport à l'inclusion, à la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) et à 3 mois par
rapport au placebo au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p
nominale 0,05).
Spondylarthrite ankylosante
Le programme de développement clinique du tofacitinib visant à évaluer l'efficacité et la sécurité
comprenait un essai de confirmation contrôlé par placebo (étude AS-I). L'étude AS-I était une étude
clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 48 semaines mené
auprès de 269 patients adultes ayant une réponse inadéquate (réponse clinique inadéquate ou
Environ 7 % et 21 % des patients ont utilisé de façon concomitante du méthotrexate ou de la
sulfasalazine, respectivement, entre l'inclusion à la Semaine 16. Les patients ont été autorisés à
recevoir une faible dose stable de corticostéroïdes oraux (8,6 % l'ont reçue) et/ou d'AINS (81,8 %
l'ont reçue) de l'inclusion à la Semaine 48. Vingt-deux pour cent des patients ont eu une réponse
inadéquate à 1ou 2 antagonistes du TNF. Le critère d'évaluation principal était d'évaluer la proportion
de patients ayant obtenu une réponse ASAS20 à la Semaine 16.
Réponse clinique
Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations plus
importantes des réponses ASAS20 et ASAS40 que ceux traités par placebo à la Semaine 16
(tableau 17). Les réponses se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients
recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Tableau 17 :
Réponses ASAS20 et ASAS40 à la Semaine 16, étude AS-I
Placebo
Tofacitinib 5 mg
Différence par rapport au
(N = 136)
deux fois par jour
placebo
(N = 133)
(IC à 95 %)
Réponse ASAS20*, %
29
56
27 (16, 38)**
Réponse ASAS40*, %
13
41
28 (18, 38)**
* Erreur de type I contrôlée.
** p < 0,0001.
L'efficacité du tofacitinib a été démontrée chez les patients naïfs de bDMARD et chez les patients
avec une réponse inadéquate aux TNFi (TNFi-IR) ou ayant pris des bDMARD (non-IR) (tableau 18).
Tableau 18 :
Réponses ASAS20 et ASAS40 (%) selon l'antécédent thérapeutique à la
Semaine 16, étude AS-I
Antécédents
Critère d'évaluation de l'efficacité
thérapeutiques
ASAS20
ASAS40
Placebo
Tofacitinib Différence par
Placebo
Tofacitinib
Différence
N
5 mg
rapport au
N
5 mg
par rapport
deux fois
placebo
deux fois
au placebo
par jour
(IC à 95 %)
par jour
(IC à 95 %)
N
N
Naïf de bDMARD
105
102
28
105
102
31
(15, 41)
(19, 43)
TNFi-IR ou
31
31
23
31
31
19
bDMARD
(1, 44)
(2, 37)
(non-IR)
ASAS20 = amélioration par rapport à l'inclusion 20 % et augmentation 1 unité dans au moins 3 domaines sur une échelle
de 0 à 10, et aucune aggravation de 20 % et 1 unité dans le domaine restant ; ASAS40 = amélioration par rapport à
l'inclusion 40 % et 2 unités dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10 et aucune aggravation dans le domaine
restant ; bDMARD = (biologic Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal biologique ;
IC = intervalle de confiance ; non-IR = réponse non inadéquate ; TNFi-IR = réponse inadéquate aux inhibiteurs du facteur de
nécrose tumorale.
Les améliorations des composantes de la réponse ASAS et des autres mesures de l'activité de la
maladie étaient plus élevées chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour que chez
ceux recevant le placebo à la Semaine 16, comme le montre le tableau 19. Les améliorations se sont
maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois
par jour.
Composantes de l'ASAS et autres mesures de l'activité de la maladie à la
Semaine 16, étude AS-I
Placebo
Tofacitinib 5 mg deux fois par
(N = 136)
jour
(N = 133)
Inclusion
Semaine 16
Inclusion
Semaine 16
Différence par
(moyenne)
(variation de
(moyenne)
(variation de
rapport au
la MMC par
la MMC par
placebo
rapport à
rapport à
(IC à 95 %)
l'inclusion)
l'inclusion)
Composantes de
l'ASAS
Évaluation
7,0
-0,9
6,9
-2,5
-1,6
globale de
(-2,07 ; -1,05)**
l'activité de la
maladie par le
patient (0-10)a,*
Douleur
6,9
-1,0
6,9
-2,6
-1,6
rachidienne
(-2,10 ; -1,14)**
totale (0-10)a,*
BASFI
5,9
-0,8
5,8
-2,0
-1,2
(0-10)b,*
(-1,66 ; -0,80)**
Inflammation
6,8
-1,0
6,6
-2,7
-1,7
(0-10)c,*
(-2,18 ; -1,25)**
Score BASDAId
6,5
-1,1
6,4
-2,6
-1,4
(-1,88 ; -1,00)**
BASMIe,*
4,4
-0,1
4,5
-0,6
-0,5
(-0,67 ; -0,37)**
hsCRPf,* (mg/dL)
1,8
-0,1
1,6
-1,1
-1,0
(-1,20 ; -0,72)**
ASDAScrpg,*
3,9
-0,4
3,8
-1,4
-1,0
(-1,16 ; -0,79)**
* erreur de type I contrôlée.
** p < 0,0001.
a Mesuré sur une échelle d'évaluation numérique où 0 = non active ou aucune douleur et 10 = très active ou douleur la plus
sévère.
b Indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath mesuré sur une échelle d'évaluation numérique où 0 = facile
et 10 = impossible.
c L'inflammation est la moyenne de deux auto-évaluations de la raideur rapportées par le patient dans le BASDAI.
d Score total de l'indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath.
e Indice de métrologie de la spondylarthrite ankylosante de Bath.
f Protéine C réactive à haute sensibilité.
g Score d'activité de la spondylarthrite ankylosante avec protéine C réactive.
MMC = moyenne des moindres carrés
Autres résultats liés à la santé
Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations depuis
l'inclusion, plus importantes sur la qualité de vie pour la spondylarthrite ankylosante (ASQoL) (-4,0 vs
-2,0) et du score total de l'évaluation fonctionnelle des traitements de la maladie chronique (FACIT-F)
(6,5 vs 3,1) par rapport aux patients traités par placebo à la semaine 16 (p < 0,001). Les patients traités
par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations systématiquement plus
importantes par rapport à l'inclusion dans le domaine des scores des composantes physiques (PCS :
Physical Component Summary) du questionnaire d'état de santé SF-36 version 2 (Short Form Health
Survey -36v2) que les patients sous placebo à la Semaine 16.
Population pédiatrique
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Après l'administration orale de tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée, les
concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 4 heures et la demi-vie est d'environ
6 heures. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 48 heures avec une
accumulation négligeable après une administration quotidienne. L'AUC et la Cmax à l'état d'équilibre
de tofacitinib pour le tofacitinib 11 mg, comprimé à libération prolongée administré une fois par jour
sont équivalentes à celles du tofacitinib 5 mg, comprimés pelliculés administré deux fois par jour.
Absorption et distribution
L'administration concomitante de tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée avec un repas
riche en matières grasses n'a entraîné aucune fluctuation de l'AUC alors que la Cmax a été augmentée
de 27 %.
Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L. La liaison de
tofacitinib aux protéines sériques est d'environ 40 %. Tofacitinib se lie de manière prédominante avec
l'albumine et ne semble pas se lier à l'-1 glycoprotéine acide. Le tofacitinib est distribué à parts
égales entre les globules rouges et le plasma.
Biotransformation et élimination
Les mécanismes de clairance de tofacitinib sont à environ 70 % de métabolisme hépatique et 30 %
d'excrétion rénale de la molécule mère. Le métabolisme de tofacitinib est principalement médié par le
CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP2C19. Dans une étude radiomarquée chez l'être
humain, plus de 65 % de la radioactivité totale dans la circulation concernaient la substance active
sous forme inchangée, les 35 % restants étant attribués à 8 métabolites, chacun représentant moins de
8 % de la radioactivité totale. Tous les métabolites ont été observés chez les espèces animales et
devraient avoir une activité 10 fois inférieure à celle de tofacitinib pour l'inhibition des JAK1/3.
Aucune preuve de stéréoconversion n'a été détectée dans les échantillons humains. L'activité
pharmacologique de tofacitinib est attribuée à la molécule mère. In vitro, tofacitinib est un substrat du
MDR1, mais n'est pas un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des
OATP1B1/1B3, ou des OCT1/2.
Pharmacocinétique chez les patients
En raison de l'inflammation chronique, l'activité enzymatique des enzymes du CYP est réduite chez
les patients atteints de PR. Chez les patients atteints de PR, la clairance orale de tofacitinib ne varie
pas avec le temps, ce qui indique que le traitement avec tofacitinib ne normalise pas l'activité de
l'enzyme CYP.
L'analyse PK de population chez des patients atteints de PR a indiqué que l'exposition systémique
(AUC) de tofacitinib dans les extrêmes de poids corporel (40 kg, 140 kg) était similaire (à 5 % près) à
celle observée chez un patient pesant 70 kg. Il a été estimé que les patients âgés de 80 ans présentaient
une AUC supérieure de moins de 5 % par rapport à celle des sujets d'âge moyen de 55 ans. Il a été
estimé que les femmes présentaient une AUC inférieure de 7 % par rapport aux hommes. Les données
disponibles ont également démontré qu'il n'existe aucune différence majeure au niveau de l'AUC de
tofacitinib entre les patients blancs, noirs et asiatiques. Une relation quasi linéaire entre le poids
corporel et le volume de distribution a été observée, donnant lieu à des concentrations maximales
(Cmax) plus élevées et des concentrations minimales (Cmin) plus basses chez les patients les plus légers.
Néanmoins, cette différence n'est pas jugée cliniquement pertinente. La variabilité inter-sujets
(coefficient de variation en pourcentage) de l'AUC de tofacitinib est estimée à environ 27 %.
Insuffisance rénale
Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 50 80 mL/min),
modérée (clairance de la créatinine : 30 49 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine
< 30 mL/min) ont présenté une AUC supérieure de 37 %, 43 % et 123 %, respectivement, par rapport
aux sujets présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2). Chez les sujets présentant une
insuffisance rénale terminale (IRT), la contribution de la dialyse à la clairance totale du tofacitinib
était relativement faible. Après l'administration d'une dose unique de 10 mg, l'AUC moyenne chez les
sujets présentant une IRT en fonction des concentrations mesurées un jour sans dialyse était supérieure
d'environ 40 % (intervalle de confiance à 90 % : 1,5 95 %) par rapport aux sujets présentant une
fonction rénale normale. Dans les études cliniques, le tofacitinib n'a pas été évalué chez les patients
dont la clairance de la créatinine à l'inclusion (estimée par la formule de Cockcroft-Gault) était
inférieure à 40 mL/min (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B
de Child-Pugh) présentaient une AUC 3 % et 65 % plus élevée, respectivement, en comparaison aux
sujets présentant une fonction hépatique normale. Au cours des études cliniques, tofacitinib n'a pas été
évalué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir
rubriques 4.2 et 4.4), ou chez les patients ayant un test de dépistage de l'hépatite B ou C positif.
Interactions
Le tofacitinib n'est pas un inhibiteur ni un inducteur des CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) et n'est pas un inhibiteur des UGTs (UGT1A1, UGT1A4,
UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Le tofacitinib n'est pas un inhibiteur des MDR1, OATP1B1/1B3,
OCT2, OAT1/3, ou de la MRP à des concentrations cliniques significatives.
Comparaison de la PK des formulations, comprimés à libération prolongée et comprimés pelliculés
Les comprimés à libération prolongée de 11 mg de tofacitinib une fois par jour ont démontré une
équivalence PK (AUC et Cmax) avec les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour.
5.3
Données de sécurité préclinique
Dans les études non cliniques, des effets ont été observés sur les systèmes immunitaire et
hématopoïétique et ont été attribués aux propriétés pharmacologiques de tofacitinib (inhibition des
JAK). Des effets indésirables liés à l'immunosuppression, tels que des infections bactériennes et
virales et des lymphomes, ont été observés à des doses cliniquement pertinentes. Des cas de lymphome
ont été observés chez 3 des 8 singes adultes à des niveaux d'exposition correspondant à 6 ou 3 fois
l'exposition clinique à tofacitinib (AUC de la fraction libre chez l'être humain à une dose de 5 mg ou
10 mg deux fois par jour), et chez 0 des 14 singes juvéniles à des niveaux d'exposition correspondant à
5 ou 2,5 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. L'exposition chez les singes à
la dose maximale sans effet néfaste observable (NOAEL) pour les lymphomes était quasiment 1 ou
0,5 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. D'autres observations à des doses
supérieures à l'exposition chez l'être humain ont inclus des effets sur les systèmes hépatique et gastro-
intestinal.
D'après les résultats issus d'une série de tests de mutations génétiques et d'aberrations
chromosomiques in vitro et in vivo, tofacitinib ne s'est pas révélé mutagène ou génotoxique.
Il a été démontré que tofacitinib était tératogène chez des rats et des lapins et qu'il induisait des effets
sur la fertilité des rats femelles (baisse du taux de gestation, diminution du nombre de corps jaunes, de
sites d'implantation et de foetus viables, et augmentation des résorptions précoces), la parturition et le
développement péri/post-natal. Tofacitinib n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, la motilité des
spermatozoïdes ou la concentration spermatique. Tofacitinib était excrété dans le lait des rates
allaitantes à des concentrations environ 2 fois supérieures à celles du sérum, de 1 à 8 heures après
l'administration. Dans les études menées chez des rats et des singes juvéniles, aucun effet lié au
tofacitinib n'a été observé sur le développement osseux des mâles ou des femelles à des expositions
similaires à celles obtenues aux doses autorisées chez l'être humain.
Aucun résultat en lien avec le tofacitinib n'a été observé dans les études sur les animaux juvéniles
indiquant une plus grande sensibilité des populations pédiatriques par rapport aux adultes. Dans
l'étude sur la fertilité des rats juvéniles, aucun signe de toxicité pour le développement, aucun effet sur
la maturation sexuelle, et aucun signe de toxicité pour la reproduction (accouplement et fertilité) n'a
été noté après la maturité sexuelle. Dans les études de 1 mois chez le rat juvénile et de 39 semaines
chez le singe juvénile, des effets liés au tofacitinib sur les paramètres immunitaires et hématologiques
compatibles avec l'inhibition de JAK1/3 et JAK2 ont été observés. Ces effets étaient réversibles et
conformes à ceux également observés chez les animaux adultes à des expositions similaires.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
sorbitol (E420)
hydroxyéthylcellulose
copovidone
stéarate de magnésium
Pelliculage
acétate de cellulose
hydroxypropylcellulose (E463)
hypromellose (E464)
dioxyde de titane (E171)
triacétine
oxyde de fer rouge (E172)
Encre d'impression
gomme laque (E904)
hydroxyde d'ammonium (E527)
propylène glycol (E1520)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en PEHD avec 2 gels de silice déshydratant et munis d'un bouchon en polypropylène sécurité
enfant contenant 30 ou 90 comprimés à libération prolongée.
Plaquettes en Aluminium/PVC avec feuille de protection en aluminium contenant 7 comprimés à
libération prolongée. Chaque boîte contient 28 ou 91 comprimés à libération prolongée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/010
EU/1/17/1178/011
EU/1/17/1178/012
EU/1/17/1178/013
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 mars 2017
Date de renouvellement de l'autorisation : 04 mars 2022
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution buvable contient du citrate de tofacitinib, équivalant à 1 mg de tofacitinib.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque mL de solution buvable contient 2,39 mg de propylène glycol.
Chaque mL de solution buvable contient 0,9 mg de benzoate de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution buvable
Solution limpide, incolore.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Tofacitinib est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active
(polyarthrite à facteur rhumatoïde positif [RF+] ou négatif [RF-] et oligoarthrite étendue) et du
rhumatisme psoriasique (RP) juvénile chez les patients âgés de 2 ans et plus, ayant présenté une
réponse inadéquate à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur.
Tofacitinib peut être administré en association au méthotrexate (MTX) ou en monothérapie en cas
d'intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et
du traitement des affections pour lesquelles tofacitinib est indiqué.
Posologie
Tofacitinib peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate (MTX).
La dose recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus est basée sur les catégories de poids
suivantes :
polyarticulaire et de RP juvénile âgés de deux ans et plus
Poids corporel
Schéma posologique
(kg)
10 - < 20
3,2 mg (3,2 mL de solution buvable) deux fois par jour
20 - < 40
4 mg (4 mL de solution buvable) deux fois par jour
5 mg (5 mL de solution buvable ou comprimé pelliculé de 5 mg) deux fois par
40
jour
Les patients pesant 40 kg traités par la solution buvable de 5 mL de tofacitinib deux fois par jour
peuvent passer au tofactinib 5 mg, comprimés pelliculés deux fois par jour. Les patients pesant
< 40 kg ne peuvent pas passer à une autre formulation que la solution buvable de tofacitinib.
Ajustement posologique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors d'une utilisation en association avec le MTX.
Interruption et arrêt du traitement
Les données disponibles suggèrent qu'une amélioration clinique est observée dans les 18 semaines
suivant l'initiation du traitement par tofacitinib. La poursuite du traitement doit être soigneusement
reconsidérée chez un patient ne présentant aucune amélioration clinique dans ce délai.
Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave jusqu'à
ce que cette dernière soit contrôlée.
L'interruption du traitement peut être nécessaire afin de contrôler les anomalies biologiques dose-
dépendantes, incluant la lymphopénie, la neutropénie, et l'anémie. Comme décrit dans les Tableaux 2,
3 et 4 ci-dessous, les recommandations d'interruption temporaire ou d'arrêt définitif du traitement sont
déterminées selon la sévérité des anomalies biologiques (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients pédiatriques présentant une
numération absolue des lymphocytes (NAL) inférieure à 750 cellules/mm3.
Tableau 2 : Faible numération absolue des lymphocytes
Faible numération absolue des lymphocytes (NAL) (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
(cellules/mm3)
NAL supérieure ou égale à
Le traitement doit être maintenu.
750
NAL 500-750
Pour une réduction persistante dans cette fourchette (2 valeurs
séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le
traitement doit être réduit ou interrompu jusqu'à ce que la NAL soit
supérieure à 750.
Pour les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le
traitement doit être interrompu.
Lorsque la NAL est supérieure à 750, reprendre le traitement
cliniquement approprié.
NAL inférieure à 500
Si cette valeur biologique est confirmée par un nouveau test dans les 7
jours qui suivent, le traitement doit être arrêté.
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients pédiatriques présentant une
numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1 200 cellules/mm3.
Faible numération absolue des neutrophiles (NAN) (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
(cellules/mm3)
NAN supérieure à 1 000
Le traitement doit être maintenu.
NAN 500 1 000
Pour les réductions persistantes dans cette fourchette (2 valeurs
séquentielles dans cette fourchette au cours des tests de routine), le
traitement doit être réduit ou interrompu jusqu'à ce que la NAN soit
supérieure à 1 000.
Pour les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le
traitement doit être interrompu.
Lorsque la NAN est supérieure à 1 000, reprendre le traitement
cliniquement approprié.
NAN inférieure à 500
Si cette valeur biologique est confirmée par un nouveau test dans les
7 jours qui suivent, le traitement doit être arrêté.
Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients pédiatriques présentant un taux
d'hémoglobine inférieur à 10 g/dL.
Tableau 4 : Faible taux d'hémoglobine
Faible taux d'hémoglobine (voir rubrique 4.4)
Valeur biologique
Recommandation
(g/dL)
Diminution inférieure ou
Le traitement doit être maintenu.
égale à 2 g/dL et taux
supérieur ou égal à 9,0 g/dL
Diminution supérieure à
Le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que les valeurs de
2 g/dL ou taux inférieur à
l'hémoglobine se soient normalisées.
8,0 g/dL
(confirmé par un nouveau
test)
Interactions
La dose quotidienne totale de tofacitinib doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg une fois par
jour ou l'équivalent en fonction du poids une fois par jour chez les patients recevant des comprimés
pelliculés de 5 mg ou l'équivalent en fonction du poids deux fois par jour chez les patients recevant
des inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) P450 3A4 (par ex., le kétoconazole) et chez les
patients recevant un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant une inhibition modérée du
CYP3A4 ainsi qu'une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex., le fluconazole) (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Personnes âgées
La sécurité et l'efficacité de la solution buvable de tofacitinib n'ont pas été établies chez les personnes
âgées.
Tableau 5 : Ajustement posologique en cas d'insuffisance hépatique
Catégorie
Classification
Ajustement posologique en cas d'insuffisance
d'insuffisance
hépatique pour la solution buvable
hépatique
Légère
Classe A de Child-
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Pugh
Modérée
Classe B de Child-
La dose doit être réduite à 5 mg ou l'équivalent en
Pugh
fonction du poids une fois par jour quand la dose indiquée
en présence d'une fonction hépatique normale est de 5 mg
ou l'équivalent en fonction du poids deux fois par jour
(voir rubrique 5.2).
Sévère
Classe C de Child-
Tofacitinib ne doit pas être utilisé chez les patients
Pugh
présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
Tableau 6 : Ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale
Catégorie
Clairance de la
Ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale
d'insuffisance
créatinine
pour la solution buvable
rénale
Légère
50-80 mL/min
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Modérée
30-49 mL/min
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Sévère (y
< 30 mL/min
La dose doit être réduite à 5 mg ou l'équivalent en
compris patients
fonction du poids une fois par jour quand la dose indiquée
hémodialysés)
en présence d'une fonction rénale normale est de 5 mg ou
l'équivalent en fonction du poids deux fois par jour.
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère
doivent rester sous une dose réduite même après une
hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique (enfants âgés de moins de 2 ans)
La sécurité et l'efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
La solution buvable de tofacitinib doit être administrée à l'aide de l'adaptateur de flacon à presser et
de la seringue pour administration orale inclus.
Tofacitinib est administré par voie orale, avec ou sans nourriture.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
Tuberculose (TB) active, infections graves telles qu'une septicémie ou des infections
opportunistes (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Association avec d'autres traitements
Tofacitinib n'a pas été étudié et son utilisation est déconseillée en association avec les agents
biologiques tels que les antagonistes du TNF, les antagonistes du récepteur de l'interleukine (IL)-1R,
les antagonistes de l'IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les antagonistes de l'IL-17, les
antagonistes de l'IL-12/IL-23, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les
immunosuppresseurs puissants tels que l'azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le
tacrolimus, en raison de la possibilité d'une augmentation de l'immunosuppression et du risque accru
d'infection.
L'incidence des effets indésirables était plus élevée pour l'association de tofacitinib et MTX par
rapport à tofacitinib en monothérapie dans les études cliniques sur la PR.
L'utilisation de tofacitinib en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 n'a pas été
étudiée dans les études cliniques portant sur tofacitinib.
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Des événements de MTEV graves, y compris d'embolie pulmonaire (EP), dont certains d'issue fatale,
et de thrombose veineuse profonde (TVP), ont été observés chez des patients sous tofacitinib. Au
cours d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru de MTEV dose-dépendant a été observé avec le
tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Dans une analyse exploratoire post hoc au sein de cette étude, chez les patients présentant des facteurs
de risque connus de MTEV, les occurrences de MTEV ultérieures ont été observées plus fréquemment
chez les patients traités par tofacitinib qui, à 12 mois de traitement, présentaient un taux de D-dimères
2 × LSN par rapport à ceux présentant un taux de D-dimères < 2 × LSN ; ceci n'était pas évident
chez les patients traités par inhibiteurs du TNF. L'interprétation est limitée par le faible nombre
d'événements de MTEV et la disponibilité restreinte du test des D-dimères (évalué uniquement à
l'inclusion, au Mois 12 et à la fin de l'étude). Chez les patients qui n'ont pas présenté de MTEV au
cours de l'étude, les taux moyens de D-dimères étaient significativement réduits au Mois 12 par
rapport à l'inclusion dans tous les bras de traitement. Cependant, des taux de D-dimères 2 × LSN au
Mois 12 ont été observés chez environ 30 % des patients sans événements de MTEV ultérieurs, ce qui
indique une spécificité limitée du test des D-dimères dans cette étude.
Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus
de MTEV, quelles que soient l'indication et la posologie.
Les facteurs de risque de MTEV comprennent les antécédents d'événements thromboemboliques
veineux, les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, l'immobilisation, l'infarctus
du myocarde (au cours des 3 derniers mois), l'insuffisance cardiaque, l'utilisation de contraceptifs
hormonaux combinés ou d'un traitement hormonal substitutif, le trouble héréditaire de la coagulation,
le cancer. D'autres facteurs de risque de MTEV tels que l'âge, l'obésité (IMC 30), le diabète,
l'hypertension et le tabagisme doivent également être pris en compte. Les patients doivent être
réévalués régulièrement au cours du traitement par tofacitinib afin de déceler des changements du
niveau du risque de MTEV.
Pour les patients atteints de PR présentant des facteurs de risque connus de MTEV, il faut envisager de
tester le taux de D-dimères après environ 12 mois de traitement. Si le résultat du tests de D-dimères est
2 × LSN, il faut confirmer que les bénéfices cliniques l'emportent sur les risques avant de décider de
la poursuite du traitement par tofacitinib.
Infections graves
Des cas graves, parfois fatals, d'infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives,
virales, ou d'autres infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib.
Le risque d'infections opportunistes est plus élevé dans les régions géographiques asiatiques (voir
rubrique 4.8). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous corticostéroïdes peuvent être sujets
aux infections.
Le traitement avec tofacitinib ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections
évolutives, y compris des infections localisées.
Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d'initier le traitement par
tofacitinib chez les patients :
atteints d'infections récurrentes,
présentant des antécédents d'infection grave ou opportuniste,
ayant résidé ou voyagé dans des régions où les infections fongiques sont endémiques,
atteints d'une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes
d'infection pendant et après le traitement avec tofacitinib. Le traitement avec tofacitinib doit être
interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie.
Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement avec tofacitinib doit faire l'objet
de tests diagnostiques rapides et complets adaptés à un patient immunodéprimé ; un traitement
antimicrobien approprié doit être initié et le patient doit être étroitement surveillé.
Compte tenu de l'incidence plus élevée d'infections dans les populations de patients diabétiques en
général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir rubrique 4.8).
Le risque d'infection peut être majoré avec des degrés croissants de lymphopénie et la numération des
lymphocytes doit être prise en compte lors de l'évaluation du risque individuel d'infection chez le
patient. Les critères relatifs à l'arrêt du traitement et à la surveillance du patient en cas de lymphopénie
sont présentés dans la rubrique 4.2.
Tuberculose
Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d'initier le traitement avec
tofacitinib chez les patients :
ayant été exposés à la TB,
ayant résidé ou voyagé dans des régions où la TB est endémique.
Il est recommandé d'évaluer le risque d'infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à
un test de dépistage de la tuberculose latente ou active avant et pendant le traitement avec tofacitinib,
conformément aux recommandations en vigueur.
Les patients présentant une TB latente, avec un dépistage positif, doivent être traités avec un
traitement antituberculeux standard avant l'administration de tofacitinib.
Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'administration de tofacitinib chez
les patients présentant un dépistage négatif de la TB ayant cependant des antécédents de TB latente ou
active et pour lesquels une prise en charge thérapeutique appropriée n'a pas pu être confirmée, ou chez
les patients présentant un dépistage négatif mais exposés à des facteurs de risque de TB. Il est
recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la TB afin de décider si
l'initiation d'un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient donné. Les patients doivent
Réactivation virale
Une réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l'herpès (par ex., zona) ont été observés
chez les patients traités par tofacitinib (voir rubrique 4.8).
Chez les patients traités avec tofacitinib, l'incidence du zona semble être majorée chez :
Les patients japonais ou coréens.
Les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm3 (voir rubrique 4.2).
Les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux
traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs) biologiques.
L'impact de tofacitinib sur la réactivation de l'hépatite virale chronique n'est pas connu. Les patients
ayant un test de dépistage de l'hépatite B ou de l'hépatite C positif étaient exclus des études cliniques.
Un test de dépistage d'une hépatite virale doit être pratiqué conformément aux recommandations
cliniques avant l'initiation du traitement avec tofacitinib.
Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde)
Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM) ont été observés chez des patients
prenant du tofacitinib.
Au cours d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR
âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire,
une incidence accrue d'infarctus du myocarde a été observée avec le tofacitinib comparativement aux
inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.8 et 5.1). Chez les patients fumeurs ou anciens fumeurs, et les
patients qui présentent d'autres facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib ne doit être utilisé
que si aucune alternative thérapeutique appropriée n'existe.
Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives
Le tofacitinib peut altérer les défenses immunitaires du patient contre les tumeurs malignes.
Au cours d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR
âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire,
une incidence accrue de tumeurs malignes (sauf CCNM), en particulier des cancers du poumon et des
lymphomes, a été observée avec le tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
Des cancers du poumon et des lymphomes ont également été observés chez les patients traités par
tofacitinib au cours d'autres études cliniques et lors de la période post-commercialisation.
D'autres tumeurs malignes ont été observées chez des patients traités par tofacitinib au cours des
études cliniques et depuis la commercialisation de tofacitinib, incluant sans s'y limiter, le cancer du
sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.
Chez les patients fumeurs ou anciens fumeurs, et les patients qui présentent d'autres facteurs de risque
de développer une tumeur maligne (par exemple, ayant ou ayant eu une tumeur maligne, autre qu'un
cancer cutané non mélanomateux traité), le tofacitinib ne doit être utilisé que si aucune alternative
thérapeutique appropriée n'existe.
Cancer cutané non mélanomateux
Des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des patients traités avec
tofacitinib. Le risque de CCNM peut être supérieur chez les patients traités avec tofacitinib 10 mg
Pneumopathie interstitielle
Des précautions sont recommandées chez des patients ayant des antécédents d'atteintes pulmonaires
chroniques car ils peuvent être plus à risque d'infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont
certains d'évolution fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec tofacitinib, au cours des
études cliniques sur la PR et lors de la période post-commercialisation, bien que le rôle de l'inhibition
de la voie Janus kinase (JAK) dans ces cas soit inconnu. Il a été démontré que les patients asiatiques
atteints de PR présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle. Des précautions doivent être
prises lors du traitement de ces patients.
Perforations gastro-intestinales
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des études cliniques, bien que le
rôle de l'inhibition de la voie JAK dans ces cas soit inconnu.
Tofacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de
perforation gastro-intestinale (par ex., patients ayant des antécédents de diverticulite, patients prenant
des corticostéroïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens de façon concomitante). Les patients
présentant des signes et symptômes abdominaux de novo doivent être rapidement examinés afin de
pouvoir identifier rapidement une éventuelle perforation gastro-intestinale.
Fractures
Des fractures ont été observées chez des patients traités par tofacitinib.
Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus
de fractures, tels que les patients âgés, les femmes et les patients utilisant des corticostéroïdes, quelles
que soient l'indication et la posologie.
Enzymes hépatiques
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue d'élévation des taux d'enzymes
hépatiques chez certains patients (voir rubrique 4.8 tests des enzymes hépatiques). Des précautions
doivent être prises lors de l'initiation du traitement avec tofacitinib chez les patients présentant des
élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) en
particulier en cas d'administration concomitante avec des médicaments potentiellement
hépatotoxiques tels que le MTX. Après l'initiation du traitement, une surveillance régulière des tests
de la fonction hépatique et une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques
sont recommandées afin d'identifier les cas potentiels d'atteinte hépatique induite par le médicament.
Si une atteinte hépatique induite par le médicament est suspectée, l'administration de tofacitinib doit
être interrompue jusqu'à ce que ce diagnostic soit écarté.
Hypersensibilité
Dans le cadre de l'expérience accumulée en post-commercialisation, des cas d'hypersensibilité
associée à l'administration de tofacitinib ont été rapportés. L'angiooedème et l'urticaire comptaient
parmi les réactions allergiques ; des réactions graves sont survenues. En cas de réaction allergique
grave ou anaphylactique, l'administration de tofacitinib doit être immédiatement interrompue.
Paramètres biologiques
Lymphocytes
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de lymphopénie par rapport au
placebo. Des numérations lymphocytaires inférieures à 750 cellules/mm3 ont été associées à une
Neutrophiles
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de
2 000 cellules/mm3) par rapport au placebo. Il n'est pas recommandé d'initier le traitement avec
tofacitinib chez les patients adultes présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm3 et chez les
patients pédiatriques présentant une NAN inférieure à 1 200 cellules/mm3. La NAN doit être surveillée
au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour
obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la NAN,
voir rubrique 4.2.
Hémoglobine
Le traitement avec tofacitinib a été associé à des diminutions des taux d'hémoglobine. Il n'est pas
recommandé d'initier le traitement avec tofacitinib chez les patients adultes présentant un taux
d'hémoglobine inférieur à 9 g/dL et chez les patients pédiatriques présentant un taux d'hémoglobine
inférieur à 10 g/dL. L'hémoglobine doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines
de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de
traitement recommandées en fonction du taux d'hémoglobine, voir rubrique 4.2.
Surveillance des lipides
Le traitement avec tofacitinib a été associé à des élévations des paramètres lipidiques, incluant le
cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des
lipoprotéines de haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un
délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines après l'initiation du
traitement avec tofacitinib. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations
cliniques relatives à la prise en charge de l'hyperlipidémie. Les augmentations des taux de cholestérol
total et de LDL-cholestérol associées au traitement avec tofacitinib sont susceptibles d'être ramenées
aux niveaux préthérapeutiques grâce à un traitement par statines.
Vaccinations
Avant d'initier le traitement avec tofacitinib, il est recommandé que tous les patients, en particulier les
patients atteints d'AJI polyarticulaire et de RP juvénile, aient leurs vaccinations à jour conformément
au calendrier vaccinal en vigueur. Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en
association avec tofacitinib. La décision d'utiliser des vaccins vivants avant le traitement avec
tofacitinib doit tenir compte de l'immunosuppression préexistante du patient.
La vaccination prophylactique contre le zona doit être envisagée conformément aux recommandations
vaccinales. Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de PR de longue date
ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond par DMARDs biologiques. Si un vaccin
vivant contre le zona est administré, il ne doit être administré qu'aux patients ayant des antécédents
connus de varicelle ou à ceux qui sont séropositifs vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV). Si
l'antécédent de varicelle est considéré comme douteux ou peu fiable, il est recommandé d'effectuer
des analyses sanguines à la recherche d'anticorps contre le VZV.
La vaccination avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence
4 semaines, avant l'initiation du traitement avec tofacitinib ou en accord avec les recommandations
vaccinales en vigueur concernant les immunomodulateurs. Aucune donnée n'est disponible sur la
transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez des patients traités avec
tofacitinib.
Propylène glycol
Ce médicament contient 2,39 mg de propylène glycol par mL..
Voici des exemples d'exposition au propylène glycol basés sur des doses quotidiennes (voir
rubrique 4.2) :
Une dose de 3,2 mg deux fois par jour de XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable administrée à un
enfant pesant de 10 kg à < 20 kg entraînerait une exposition au propylène glycol de
1,53 mg/kg/jour.
Une dose de 4 mg deux fois par jour de XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable administrée à un
enfant pesant de 20 kg à < 40 kg entraînerait une exposition au propylène glycol de
0,96 mg/kg/jour.
Une dose de 5 mg deux fois par jour de XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable administrée à un
enfant pesant 40 kg entraînerait une exposition au propylène glycol de 0,60 mg/kg/jour.
Benzoate de sodium
Ce médicament contient 0,9 mg de benzoate de sodium par mL.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Potentiel d'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique (PK) de tofacitinib
Tofacitinib étant métabolisé par le CYP3A4, une interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs du
CYP3A4 est possible. L'exposition au tofacitinib est augmentée lorsqu'il est co-administré avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole) ou lorsque l'administration d'un ou plusieurs
médicaments de façon concomitante entraîne une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu'une
inhibition puissante du CYP2C19 (par ex. fluconazole) (voir rubrique 4.2).
L'exposition au tofacitinib est diminuée lorsqu'il est co-administré avec des inducteurs puissants du
CYP (par ex., rifampicine). Il est peu probable que les inhibiteurs du CYP2C19 seul ou la P-
glycoprotéine altèrent de manière significative la PK de tofacitinib.
La co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4), le fluconazole (inhibiteur
modéré du CYP3A4 et puissant du CYP2C19), le tacrolimus (inhibiteur léger du CYP3A4) et la
ciclosporine (inhibiteur modéré du CYP3A4) a induit une augmentation de l'aire sous la courbe
(AUC) de tofacitinib, tandis que la rifampicine (inducteur puissant du CYP) a induit une diminution de
l'AUC du tofacitinib. La co-administration de tofacitinib avec de puissants inducteurs du CYP (par
ex., rifampicine) peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique (voir Figure 1). La
co-administration de puissants inducteurs du CYP3A4 avec tofacitinib n'est pas recommandée. La co-
administration avec du kétoconazole et du fluconazole a induit une augmentation de la Cmax de
tofacitinib tandis que le tacrolimus, la ciclosporine et la rifampicine ont induit une diminution de la
Cmax de tofacitinib. Chez les patients atteints de PR, l'administration concomitante de MTX 1525 mg
une fois par semaine n'a pas eu d'effet sur la PK de tofacitinib (voir Figure 1).
Remarque : le groupe de référence est tofacitinib en monothérapie.
a
La dose de tofacitinib doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg une fois par jour ou la solution buvable
équivalente en fonction du poids chez les patients recevant 5 mg ou l'équivalent en fonction du poids deux fois par jour
(voir rubrique 4.2).
Potentiel d'effet de tofacitinib sur la PK d'autres médicaments
Chez les volontaires sains de sexe féminin, la co-administration de tofacitinib n'a pas eu d'effet sur la
PK des contraceptifs oraux, du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol.
Chez les patients atteints de PR, la co-administration de tofacitinib avec le MTX 15 25 mg une fois
par semaine a induit une diminution de l'AUC et de la Cmax du MTX de 10 % et 13 %, respectivement.
L'ampleur de la diminution de l'exposition au MTX ne justifie pas une modification de la dose de
MTX.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude pertinente et bien contrôlée n'a été menée sur l'utilisation du tofacitinib chez la femme
enceinte. Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin et qu'il affectait la
parturition et le développement péri/post-natal (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, l'utilisation de tofacitinib pendant la grossesse est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Il est nécessaire d'informer les femmes en âge de procréer qu'elles devront utiliser une méthode de
contraception efficace au cours du traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après
l'administration de la dernière dose.
Allaitement
Il n'est pas connu si tofacitinib est excrété dans le lait maternel humain. Un risque chez l'enfant allaité
ne peut être exclu. Le tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes (voir rubrique 5.3). Par
mesure de précaution, l'utilisation de tofacitinib pendant l'allaitement est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Fertilité
Aucune étude officielle concernant l'impact éventuel sur la fertilité humaine n'a été menée. Le
tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles mais pas de rats mâles (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Tofacitinib n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Polyarthrite rhumatoïde
Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir rubrique 4.4).
Dans l'étude de tolérance à long terme sur l'ensemble de la population exposée, les infections graves
les plus fréquemment rapportées au cours du traitement avec tofacitinib étaient les suivantes :
pneumonie (1,7 %), zona (0,6 %), infections des voies urinaires (0,4 %), cellulite (0,4 %), diverticulite
(0,3 %) et appendicite (0,2 %). Les infections opportunistes suivantes ont été rapportées chez des
patients traités avec tofacitinib : TB et autres infections mycobactériennes, cryptococcose,
histoplasmose, candidose oesophagienne, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus,
infections au virus BK et listériose. Chez certains patients, l'infection se présentait sous forme
disséminée plutôt que localisée. D'autres infections graves qui n'ont pas été rapportées au cours des
études cliniques pourraient également survenir (par ex., coccidioïdomycose).
Au cours des études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou MTX, les évènements
indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 3 premiers mois étaient les suivants :
céphalées (3,9 %), infections des voies respiratoires supérieures (3,8 %), infection virale des voies
aériennes supérieures (3,3 %), diarrhée (2,9 %), nausées (2,7 %) et hypertension (2,2 %).
Dans les essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de patients arrêtant
le traitement en raison d'un évènement indésirable lors des 3 premiers mois était de 3,8 % pour les
patients sous tofacitinib. Les infections les plus fréquentes, entraînant une interruption du traitement au
cours des 3 premiers mois dans les études cliniques contrôlées, étaient le zona (0,19 %) et la
pneumonie (0,15 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous proviennent des études cliniques menées chez
des patients adultes atteints de PR, de RP et de RCH et sont présentés par classe de systèmes
d'organes (SOC) et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent
( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000),
Tableau 7 : Effets indésirables
Classe de
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminée
système
1/100, < 1/10
1/1 000,
1/10 000,
< 1/10 000
(impossible à
d'organes
< 1/100
< 1/1 000
estimer sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
Pneumonie
Tuberculose
Septicémie
Tuberculose du
infestations
Grippe
Diverticulite
Sepsis urinaire
système
Zona
Pyélonéphrite
TB disséminée
nerveux central
Infection des
Cellulite
Bactériémie
Méningite à
voies urinaires
Herpès simplex
Pneumonie à
cryptocoque
Sinusite
Gastro-entérite
Pneumocystis
Fasciite
Bronchite
virale
jirovecii
nécrosante
Rhinopharyngite
Infection virale
Pneumonie à
Encéphalite
Pharyngite
pneumocoque
Bactériémie à
Pneumonie
staphylocoque
bactérienne
Infection à
Infection à
complexe
cytomégalovirus
Mycobacterium
Arthrite
avium
bactérienne
Infection
mycobacté-
rienne atypique
Tumeurs
Cancer du poumon
Lymphome
bénignes,
Cancer cutané non
malignes et
mélanomateux
non précisées
(incl kystes et
polypes)
Affections
Lymphopénie
Leucopénie
hématologique
Anémie
Neutropénie
s et du système
lymphatique
Affections du
Hypersensibilité*
système
Angiooedème*
immunitaire
Urticaire*
Troubles du
Dyslipidémie
métabolisme et
Hyperlipidémie
de la nutrition
Déshydratation
Affections
Insomnie
psychiatriques
Affections du
Céphalées
Paresthésies
système
nerveux
Affections
Infarctus du
cardiaques
myocarde
Affections
Hypertension
Maladie
vasculaires
thromboembolique
veineuse**
Affections
Toux
Dyspnée
respiratoires,
Congestion des
thoraciques et
sinus
médiastinales
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminée
système
1/100, < 1/10
1/1 000,
1/10 000,
< 1/10 000
(impossible à
d'organes
< 1/100
< 1/1 000
estimer sur la
base des
données
disponibles)
Affections
Douleurs
gastro-
abdominales
intestinales
Vomissements
Diarrhée
Nausées
Gastrite
Dyspepsie
Affections
Stéatose hépatique
Exploration
hépatobiliaires
Enzymes
fonctionnelle
hépatiques
hépatique
augmentées
anormale
Transaminases
augmentées
Gamma-glutamyl
transférase
augmentée
Affections de
Éruption cutanée
Érythème
la peau et du
Prurit
tissu sous-
cutané
Affections
Arthralgie
Tuméfaction
Douleur
musculo-
articulaire
musculo-
squelettiques
Tendinite
squelettique
et systémiques
Troubles
OEdème
Fièvre
généraux et
périphérique
Fatigue
anomalies au
site
d'administratio
n
Investigations
Créatine
Créatinine sanguine
phosphokinase
augmentée
sanguine
Cholestérol sanguin
augmentée
augmenté
Lipoprotéines de
faible densité
(LDL) augmentées
Prise de poids
Lésions,
Entorse d'un
intoxications
ligament
et
Claquage de muscle
complications
liées aux
interventions
* Données issues des notifications spontanées
** La maladie thromboembolique veineuse comprend l'embolie pulmonaire (EP) et la thrombose veineuse
profonde (TVP).
Description de certains effets indésirables
Maladie thromboembolique veineuse
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d'une vaste étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire (CV) supplémentaire, une incidence accrue et dose-dépendante de MTEV a été
0,87), de 0,27 (0,12 0,52) et de 0,09 (0,02 0,26) événements pour 100 patient-années.
Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour l'EP a été respectivement de
5,96 (1,75 20,33) et de 2,99 (0,81 11,06) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).
Dans une analyse de sous-groupe de patients présentant des facteurs de risque de MTEV dans
l'analyse intermédiaire susmentionnée de l'étude, le risque d'EP était encore plus élevé.
Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le HR pour l'EP a été de 9,14 (2,11 39,56) pour le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 3,92 (0,83 18,48) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour.
Infections
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3, les taux d'infections sur 0 3 mois dans les
groupes recevant tofacitinib en monothérapie 5 mg deux fois par jour (616 patients au total) et 10 mg
deux fois par jour (642 patients au total) étaient de 16,2 % (100 patients) et 17,9 % (115 patients),
respectivement, contre 18,9 % (23 patients) dans le groupe placebo (122 patients au total). Au cours
des études cliniques contrôlées de phase 3 menées chez des patients recevant un traitement de fond
concomitant par DMARD, les taux d'infections sur 0 3 mois dans les groupes tofacitinib 5 mg deux
fois par jour plus DMARD (973 patients au total) et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD
(969 patients au total) étaient de 21,3 % (207 patients) et 21,8 % (211 patients), respectivement, contre
18,4 % (103 patients) dans le groupe placebo plus DMARD (559 patients au total).
Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires
supérieures et les rhinopharyngites (3,7 % et 3,2 %, respectivement).
Le taux d'incidence globale des infections sous tofacitinib dans la population d'étude de tolérance à
long terme sur l'ensemble de la population exposée (au total 4 867 patients) était de 46,1 patients avec
des événements pour 100 patient-années (43,8 et 47,2 patients avec des événements pour les groupes
5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement). Pour les patients en monothérapie (1 750 patients
au total), les taux étaient de 48,9 et 41,9 patients avec des événements pour 100 patient-années pour
les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Pour les patients recevant un traitement
de fond concomitant par DMARD (3 117 patients au total), les taux étaient de 41,0 et 50,3 patients
avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour,
respectivement.
Infections graves
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours des études cliniques contrôlées de 6 mois et de 24 mois, le taux d'infections graves dans le
groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour en monothérapie était de 1,7 patient avec des événements
pour 100 patient-années. Dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour en monothérapie, le taux
était de 1,6 patient avec des événements pour 100 patient-années, le taux était de 0 événement pour
100 patient-années pour le groupe placebo, et le taux était de 1,9 patient avec des événements pour
100 patient-années pour le groupe MTX.
Au cours des études de 6 mois, 12 mois et 24 mois, les taux d'infections graves dans les groupes
tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD
étaient de 3,6 et 3,4 patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement, contre
1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe placebo plus DMARD.
Réactivation virale
Les patients traités avec tofacitinib japonais ou coréens, les patients atteints de PR de longue date
ayant précédemment reçu au moins deux DMARDs biologiques, les patients présentant une NAL
inférieure à 1000 cellules/mm3, ou les patients traités par 10 mg deux fois par jour pourraient présenter
un risque accru de zona (voir rubrique 4.4).
Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des cas de zona a été observée chez les patients
traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les taux d'incidence (IC à 95 %) du zona
pour les traitements par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et
par les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 3,75 (3,22 ; 4,34), 3,94 (3,38 ; 4,57) et 1,18
(0,90 ; 1,52) patients avec événements pour 100 patient-années.
Analyses biologiques
Lymphocytes
Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAL en dessous de
500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750
cellules/mm3 chez 1,9% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois
par jour et 10 mg deux fois par jour.
Dans la population d'étude de tolérance à long terme sur la PR, des baisses confirmées de la NAL en
dessous de 500 cellules/mm3 ont été rapportées chez 1,3 % des patients et des baisses de la NAL entre
500 et 750 cellules/mm3 chez 8,4% des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg
deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.
Des taux confirmés de NAL inférieurs à 750 cellules/mm3 ont été associés à une incidence accrue
d'infections graves (voir rubrique 4.4).
Neutrophiles
Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAN en dessous de
1 000 cellules/mm3 ont été rapportées chez 0,08 % des patients pour toutes les doses confondues de
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour. Aucune baisse confirmée de la NAN en
dessous de 500 cellules/mm3 n'a été observée parmi les groupes de traitement. Aucune relation claire
n'a été établie entre la neutropénie et l'apparition d'infections graves.
Dans la population d'étude de tolérance à long terme sur la PR, le profil et l'incidence de baisses
confirmées de la NAN sont restés cohérents avec ceux observés dans les études cliniques contrôlées
(voir rubrique 4.4).
Tests des enzymes hépatiques
Des hausses confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale
(3 x LSN) ont été observées de façon peu fréquente chez les patients atteints de PR. Chez ces patients
présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du traitement, comme une
diminution de la dose du DMARD concomitant, l'interruption de l'administration de tofacitinib ou la
diminution de la dose de tofacitinib, a entraîné une baisse ou une normalisation des enzymes
hépatiques.
Au cours de l'étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 24 mois), (Étude VI, voir rubrique 5.1),
des élévations de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 7,1 %, 3,0 % et 3,0 % des
patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette
étude, des élévations de l'ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 3,3 %, 1,6 % et 1,5 %
des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.
Au cours de la période contrôlée des études de phase 3 sur la PR chez des patients recevant un
traitement de fond concomitant par DMARDs (0 3 mois), (Étude IIV, voir rubrique 5.1), des
élévations de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,9 %, 1,24 % et 1,14 % des
patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Au cours de
ces études, des élévations de l'ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,72 %, 0,5 % et
0,31 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.
Au cours des études d'extension à long terme sur la PR, en monothérapie, des élévations de l'ALAT
supérieures à 3x LSN ont été observées chez 1,1 %, 1,4 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et
10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l'ASAT supérieures à 3x LSN ont été
observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois
par jour.
Au cours des études d'extension à long terme sur la PR, avec un traitement de fond concomitant par
DMARD, des élévations de l'ALAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 1,8 %, 1,6 % des
patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de
l'ASAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez <1.0% des patients dans chacun des deux
groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.
Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, des élévations de l'ALAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été
observées chez 6,01 %, 6,54 % et 3,77 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib
deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF. Des élévations de
l'ASAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 3,21 %, 4,57 % et 2,38 % des patients
traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par
jour et des inhibiteurs du TNF.
Lipides
Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol,
triglycérides) ont d'abord été observées 1 mois après l'initiation du traitement avec tofacitinib au cours
des études cliniques contrôlées en double aveugle portant sur la PR. Ces élévations ont été observées à
un mois et sont restées stables par la suite.
Les variations des paramètres lipidiques observées entre l'inclusion et la fin de l'étude (6 24 mois)
au cours des études cliniques contrôlées portant sur la PR, sont présentées ci-dessous :
Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 15 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois
par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a
augmenté de 16 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 19 % dans le bras
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.
Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 17 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois
par jour et de 18 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a
À l'arrêt du traitement avec tofacitinib, les taux de lipides sont revenus aux valeurs initiales.
Les rapports LDL-cholestérol / HDL-cholestérol et les rapports apolipoprotéine B (ApoB)/ApoA1
moyens étaient globalement stables chez les patients traités avec tofacitinib.
Dans une étude clinique contrôlée sur la PR, les élévations du LDL-cholestérol et de l'ApoB sont
revenues aux niveaux préthérapeutiques en réponse à un traitement par statines.
Dans les populations d'étude de tolérance à long terme sur la PR, les élévations des paramètres
lipidiques sont restées cohérentes avec celles observées dans les essais cliniques contrôlés.
Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, les modifications des paramètres lipidiques entre le début de l'étude
et 24 mois après sont résumées ci-dessous :
Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 13,80 %, 17,04 % et 5,50 % chez les patients traités
par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par un
inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l'augmentation était respectivement
de 12,71 %, 18,14 % et 3,64 %,
Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 11,71 %, 13,63 % et 2,82 % chez les patients traités
par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par inhibiteur
du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l'augmentation était respectivement de
11,58 %, 13,54 % et 1,42 %.
Infarctus du myocarde
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, les taux d'incidence (IC à 95 %) des infarctus du myocarde non
fatals pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les
inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,37 (0,22 0,57), de 0,33 (0,19 0,53) et de 0,16
(0,07 0,31) événements pour 100 patients-années. Quelques infarctus du myocarde fatals ont été
rapportés avec des taux similaires chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux
inhibiteurs du TNF (voir rubriques 4.4 et 5.1). L'étude a nécessité le suivi d'au moins 1 500 patients
pendant 3 ans.
Tumeurs malignes (sauf CCNM)
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des
patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque
cardiovasculaire supplémentaire, les taux d'incidence (IC à 95 %) des cancers du poumon pour le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF
étaient respectivement de 0,23 (0,12 0,40), de 0,32 (0,18 0,51) et de 0,13 (0,05 0,26) événements
pour 100 patients-années (voir rubriques 4.4 et 5.1). L'étude a nécessité le suivi d'au moins
1 500 patients pendant 3 ans.
Les taux d'incidence (IC à 95 %) des lymphomes pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,07 (0,02
0,18), de 0,11 (0,04 0,24) et de 0,02 (0,00 0,10) événements pour 100 patients-années (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile
Les effets indésirables observés chez les patients atteints d'AJI dans le cadre du programme de
développement clinique étaient cohérents en termes de type et de fréquence avec ceux observés chez
les patients adultes atteints de PR, à l'exception de certaines infections (grippe, pharyngite, sinusite,
infection virale) et de troubles gastro-intestinaux ou généraux (douleurs abdominales, nausées,
vomissements, fièvre, céphalées, toux), qui ont été plus fréquents dans la population pédiatrique
atteinte d'AJI. Le MTX était le csDMARD le plus fréquemment utilisé en association (au Jour 1, 156
des 157 patients sous csDMARD ont pris du MTX). Il n'existe pas de données suffisantes concernant
le profil de sécurité du tofacitinib utilisé en association avec d'autres csDMARD.
Infections
Dans la phase en double aveugle de l'étude pivot de phase 3 (étude JIA-I), l'infection était l'effet
indésirable le plus fréquemment rapporté (44,3 %). Les infections étaient généralement d'intensité
légère à modérée.
Dans la population intégrée de sécurité, 7 patients ont présenté des infections graves pendant le
traitement par tofacitinib au cours de la période de déclaration (jusqu'à 28 jours après l'administration
de la dernière dose du médicament à l'étude), ce qui représente un taux d'incidence de 1,92 patient
avec événements pour 100 patient-années : pneumonie, empyème épidural (avec sinusite et abcès
sous-périosté), kyste pilonidal, appendicite, pyélonéphrite à Escherichia, abcès de membre et IVU.
Dans la population intégrée de sécurité, 3 patients ont présenté des événements non graves de zona
pendant la fenêtre de déclaration, ce qui représente un taux d'incidence de 0,82 patient avec des
événements pour 100 patient-années. Un (1) patient supplémentaire a présenté un événement de zona
grave en dehors de la fenêtre de déclaration.
Événements hépatiques
Les patients de l'étude pivot dans l'AJI devaient présenter des taux d'ASAT et d'ALAT inférieurs à
1,5 fois la limite supérieure de la normale pour être éligibles au recrutement. Dans la population
intégrée de sécurité, 2 patients ont présenté des élévations de l'ALAT 3 fois la LSN lors de 2 visites
consécutives. Aucun de ces événements n'a répondu aux critères de la loi de Hy. Les deux patients ont
été sous traitement de fond par MTX et chaque événement s'est résolu après l'arrêt du MTX et l'arrêt
définitif de tofacitinib.
Tests de laboratoire
Les modifications des tests de laboratoire chez les patients atteints d'AJI dans le cadre du programme
de développement clinique ont été conformes à celles observées chez les patients adultes atteints de
PR. Les patients de l'étude pivot sur l'AJI devaient avoir une numération plaquettaire
100 000 cellules/mm3 pour être éligibles au recrutement ; par conséquent, aucune information n'est
disponible pour les patients atteints d'AJI présentant une numération plaquettaire
< 100 000 cellules/mm3 avant de commencer le traitement par tofacitinib.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter l'apparition de signes
et symptômes d'effets indésirables. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de
tofacitinib. Le traitement doit être symptomatique et de support.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs, Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :
L04AA29
Mécanisme d'action
Tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais
enzymatiques, tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la
TyK2. En revanche, tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du
génome humain. Dans les cellules humaines, tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par
les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité
fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L'inhibition des
JAK1 et JAK3 par tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et
des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et
inflammatoire.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints de PR, le traitement avec tofacitinib s'étendant jusqu'à 6 mois a été associé à
des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK : Natural Killer) CD16/56+ dans
la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines
après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines
suivant l'arrêt du traitement. Le traitement avec tofacitinib a été associé à des augmentations dose-
dépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T
et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et
variables.
Après un traitement à long terme (traitement avec tofacitinib d'une durée médiane d'environ 5 ans),
les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 %
respectivement, par rapport à l'inclusion. Contrairement à la diminution observée après
l'administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une
augmentation médiane de 73 % par rapport à l'inclusion. Après le traitement à long terme avec
tofacitinib, la numération des lymphocytes B CD19+ n'a présenté aucune augmentation ultérieure.
Toutes ces sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à l'arrêt
temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves ou opportunistes ou le zona et les
numérations des sous-populations de lymphocytes n'a été identifiée (voir rubrique 4.2 pour la
surveillance de la numération absolue des lymphocytes).
Chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib sur une période de 6 mois, les variations des
taux sériques totaux d'IgG, IgM et IgA étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles
observées sous placebo, témoignant d'une absence de suppression de la réponse humorale systémique.
Après le traitement avec tofacitinib chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de
CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations
de la CRP observées avec le traitement avec tofacitinib ne disparaissent pas totalement dans les
2 semaines suivant l'arrêt du traitement, témoignant d'une activité pharmacodynamique prolongée par
rapport à la demi-vie.
Études sur les vaccins
Au cours d'une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant tofacitinib
10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était
Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond
concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre le virus de l'herpès 2 à
3 semaines avant l'initiation d'un traitement de 12 semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour
ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées
à la fois chez les patients traités avec tofacitinib et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les
réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un
patient n'ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l'inclusion a présenté
une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement
avec tofacitinib a été arrêté et le patient s'est rétabli suite à l'administration d'un médicament antiviral
aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste,
quoique retardée, au vaccin (voir rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
Réponse clinique
Le programme de phase 3 de tofacitinib pour l'AJI comprenait un essai de phase 3 terminé (étude JIA-
I [A3921104]) et un essai d'extension à long terme (ELT) en cours (A3921145). Les sous-groupes AJI
suivants ont été inclus dans ces études : les patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF-,
d'oligoarthrite étendue, d'AJI systémique présentant une arthrite active et aucun symptôme
systémique actuel (désignés par l'ensemble de données d'AJI polyarticulaire) et deux sous-groupes
distincts de patients atteints de RP juvénile et d'arthrite avec enthésite (ERA). Cependant, la
population d'efficacité AJI polyarticulaire ne comprend que les sous-groupes de patients atteints de
polyarthrite à RF+ ou RF- ou d'oligoarthrite étendue ; des résultats non concluants ont été observés
dans le sous-groupe des patients atteints d'AJI systémique présentant une arthrite active et aucun
symptôme systémique actuel. Les patients atteints de RP juvénile sont inclus dans un sous-groupe
d'efficacité distinct. Les patients atteints d'ERA ne sont pas inclus dans l'analyse d'efficacité.
Tous les patients éligibles dans l'étude JIA-I ont reçu, en ouvert, des comprimés pelliculés de 5 mg de
tofacitinib deux fois par jour ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids
deux fois par jour pendant 18 semaines (phase préalable) ; les patients qui ont obtenu au moins une
réponse ACR30 pour l'AJI à la fin de la phase en ouvert ont été randomisés (1/1) pour recevoir soit
des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib, soit un
placebo dans la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines. Les patients qui
n'ont pas obtenu de réponse ACR30 pour l'AJI à la fin de la phase préalable en ouvert ou qui ont
connu un seul épisode de poussée de la maladie à un moment quelconque ont été exclus de l'étude. Au
total, 225 patients ont été recrutés dans la phase préalable en ouvert. Parmi eux, 173 (76,9 %) patients
ont été éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle pour recevoir soit des
comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en
fonction du poids deux fois par jour (n = 88), soit un placebo (n = 85). 58 (65,9 %) patients du groupe
tofacitinib et 58 (68,2 %) patients du groupe placebo prenaient du MTX pendant la phase en double
aveugle, ce qui était autorisé mais non requis par le protocole.
133 patients atteints d'AJI polyarticulaire [polyarthrite à RF+ ou RF- et oligoarthrite étendue] et
15 patients atteints de RP juvénile ont été randomisés dans la phase en double aveugle de l'étude et
inclus dans les analyses d'efficacité présentées ci-dessous.
La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l'AJI ont été favorables au
tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo dans les sous-types d'AJI polyarthrite à
RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la
population globale de l'étude.
La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l'AJI ont été favorables au
tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d'AJI
polyarticulaire traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour avec l'utilisation concomitante de MTX
au Jour 1 [n = 101 (76 %)] et ceux sous tofacitinib en monothérapie [n = 32 (24 %)]. En outre, la
survenue d'une poussée de la maladie et les résultats ACR30/50/70 de l'AJI ont également été
favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d'AJI
polyarticulaire ayant déjà reçu un bDMARD [n = 39 (29 %)] et ceux naïfs de bDMARD [n = 94
(71 %)].
Dans l'étude JIA-I, à la semaine 2 de la phase préalable en ouvert, la réponse ACR30 chez les patients
atteints d'AJI polyarticulaire a été de 45,03 %.
Tableau 8 : Critères d'évaluation de l'efficacité principal et secondaires chez les patients
atteints d'AJI polyarticulaire à la semaine 44* dans l'étude JIA-I (toutes les valeurs de
p < 0,05)
Critère d'évaluation
principal
Différence (%) par
(erreur de type I
Groupe de
Taux
rapport au placebo
contrôlée)
traitement
d'occurrence
(IC à 95 %)
Survenue d'une
Tofacitinib 5 mg
28 %
-24,7 (-40,8 ; -8,5)
poussée de la maladie
deux fois par jour
(N = 67)
Placebo
53 %
(N = 66)
Critères
d'évaluation
secondaires
Différence (%) par
(erreur de type I
Groupe de
rapport au placebo
contrôlée)
traitement
Taux de réponse
(IC à 95 %)
ACR30 pour l'AJI
Tofacitinib 5 mg
72 %
24,7 (8,50 ; 40,8)
deux fois par jour
(N = 67)
Placebo
47 %
(N = 66)
ACR50 pour l'AJI
Tofacitinib 5 mg
67 %
20,2 (3,72 ; 36,7)
deux fois par jour
(N = 67)
Placebo
47 %
(N = 66)
ACR70 pour l'AJI
Tofacitinib 5 mg
55 %
17,4 (0,65 ; 34,0)
deux fois par jour
(N = 67)
38 %
(N = 66)
Critères
d'évaluation
secondaires
Différence par
(erreur de type I
Groupe de
Moyenne des MC
rapport au placebo
contrôlée)
traitement
(ETM)
(IC à 95 %)
Changement de
Tofacitinib 5mg
-0,11 (0,04)
-0,11 (-0,22 ; -0,01)
l'indice d'invalidité
deux fois par jour
CHAQ par rapport au (N = 67 ; n = 46)
début de l'essai en
Placebo
0,00 (0,04)
double aveugle
(N = 66 ; n = 31)
ACR = American College of Rheumatology ; CHAQ = childhood health assessment questionnaire (questionnaire
d'évaluation de la santé des enfants) ; IC = intervalle de confiance ; AJI = arthrite juvénile idiopathique ; MC = moindres
carrés ; n = nombre de patients ayant des observations à la visite ; N = nombre total de patients ; ETM = erreur-type de la
moyenne.
* La phase en double aveugle de 26 semaines s'étend de la semaine 18 à la semaine 44, le jour de la randomisation et après.
Les critères d'évaluation contrôlés par erreur de type I sont testés dans cet ordre : poussée de la maladie, ACR50 pour l'AJI,
ACR30 pour l'AJI, ACR70 pour l'AJI, indice d'invalidité CHAQ.
Dans la phase en double aveugle, chacun des composants de la réponse ACR pour l'AJI a révélé une
plus grande amélioration par rapport à l'inclusion en ouvert (Jour 1) à la semaine 24 et à la semaine 44
pour les patients atteints d'AJI polyarticulaire traités avec la solution buvable de tofacitinib dosée à
5 mg deux fois par jour ou l'équivalent en fonction du poids deux fois par jour par rapport à ceux
recevant le placebo dans l'étude JIA-I.
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Les changements de la fonction physique dans l'étude JIA-I ont été mesurés par l'indice d'invalidité
CHAQ. Le changement moyen par rapport à l'inclusion en double aveugle de l'indice d'invalidité
CHAQ chez les patients atteints d'AJI polyarticulaire a été significativement plus faible dans le groupe
traité par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable
de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour par rapport au placebo à la
semaine 44 (tableau 8). Les résultats de changement moyen par rapport à l'inclusion en double
aveugle de l'indice d'invalidité CHAQ ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par
rapport au placebo dans les sous-types d'AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite
étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l'étude.
Données de sécurité contrôlées à long terme dans la PR
L'étude ORAL Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362), post-autorisation
randomisée contre comparateur actif, évaluant la sécurité chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire
supplémentaire (facteurs de risque CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d'hypertension,
diabète sucré, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie
incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt
cardiaque, angor instable, syndrome coronarien aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée
à une PR, par ex., nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies chroniques, manifestations
pulmonaires). Les patients devaient recevoir une dose stable de méthotrexate au moment de leur
admission à l'étude ; un ajustement posologique était autorisé pendant l'étude.
Les patients ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg
deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du TNF (l'inhibiteur du
TNF était l'étanercept 50 mg une fois par semaine ou l'adalimumab 40 mg une semaine sur deux). Les
co-critères d'évaluation principaux étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements
cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM) avérés ; l'incidence cumulée et l'évaluation statistique
des critères d'évaluation ont été soumises à l'insu. Il s'agissait d'une étude dont la puissance était
événement-dépendante qui nécessitait également le suivi d'au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le
traitement à l'étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été interrompu et les patients sont passés à
L'étude n'a pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des doses
combinées de tofacitinib avec l'inhibiteur du TNF, étant donné que la limite supérieure de l'IC à 95 %
pour le HR était supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les ECIM avérés et les
tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).
Les résultats finaux sont fournis ci-dessous pour les ECIM, l'infarctus du myocarde, les tumeurs
malignes (sauf CCNM), le cancer du poumon et le lymphome pour chaque bras de traitement
randomisé. Les résultats de l'analyse de sécurité intermédiaire (2019) sont fournis pour les MTEV, les
infections graves et la mortalité.
ECIM (dont infarctus du myocarde)
Une augmentation des infarctus du myocarde non fatals a été observée chez les patients traités avec
tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.
Tableau 9 : Taux d'incidence et hazard ratio pour les ECIM et les infarctus du myocarde
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Tous les
Inhibiteur du
deux fois par jour
deux fois par joura tofacitinibb
TNF (TNFi)
ECIMc
TI (IC à 95 %) pour
0,91 (0,67 ; 1,21)
1,05 (0,78 ; 1,38)
0,98 (0,79 ; 1,19)
0,73 (0,52 ; 1,01)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
1,24 (0,81 ; 1,91)
1,43 (0,94 ; 2,18)
1,33 (0,91 ; 1,94)
TNFi
IM fatalc
TI (IC à 95 %) pour
0,00 (0,00 ; 0,07)
0,06 (0,01 ; 0,18)
0,03 (0,01 ; 0,09)
0,06 (0,01 ; 0,17)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
0,00 (0,00 ; Inf)
1,03 (0,21 ; 5,11)
0,50 (0,10 ; 2,49)
TNFi
IM non fatalc
TI (IC à 95 %) pour
0,37 (0,22 ; 0,57)
0,33 (0,19 ; 0,53)
0,35 (0,24 ; 0,48)
0,16 (0,07 ; 0,31)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
2,32 (1,02 ; 5,30)
2,08 (0,89 ; 4,86)
2,20 (1,02 ; 4,75)
TNFi
a Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d'une modification de l'étude.
b Association de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
c Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son arrêt.
Abréviations : ECIM = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du myocarde, TNF = facteur de nécrose
tumorale, TI = taux d'incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, Inf = infini
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement d'un IM (mortel ou non mortel) ont été
identifiés à l'aide d'un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge 65 ans, homme,
tabagisme actif ou ancien, antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du
myocarde, coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Tumeurs malignes
Une augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du poumon et des
lymphomes, a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur
du TNF.
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Tous les
Inhibiteur du
deux fois par jour
deux fois par jourb tofacitinibc
TNF (TNFi)
Tumeurs malignes (sauf CCNM)
TI (IC à 95 %) pour
1,13 (0,87 ; 1,45)
1,13 (0,86 ; 1,45)
1,13 (0,94 ; 1,35)
0,77 (0,55 ; 1,04)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
1,47 (1,00 ; 2,18)
1,48 (1,00 ; 2,19)
1,48 (1,04 ; 2,09)
TNFi
Cancer du poumon
TI (IC à 95 %) pour
0,23 (0,12 ; 0,40)
0,32 (0,18 ; 0,51)
0,28 (0,19 ; 0,39)
0,13 (0,05 ; 0,26)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
1,84 (0,74 ; 4,62)
2,50 (1,04 ; 6,02)
2,17 (0,95 ; 4,93)
TNFi
Lymphome
TI (IC à 95 %) pour
0,07 (0,02 ; 0,18)
0,11 (0,04 ; 0,24)
0,09 (0,04 ; 0,17)
0,02 (0,00 ; 0,10)
100 PA
HR (IC à 95 %) vs
3,99 (0,45 ; 35,70)
6,24 (0,75 ; 51,86)
5,09 (0,65 ;
TNFi
39,78)
a Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou après l'arrêt du traitement jusqu'à la fin de l'étude.
b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d'une modification de l'étude.
c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
Abréviations : CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d'incidence, HR = hazard
ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont été
identifiés à l'aide d'un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge 65 ans et
tabagisme actif ou ancien (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Dans une analyse intermédiaire de l'étude A3921133, une incidence accrue et dose-dépendante de
MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF
(voir rubrique 4.8). La majorité de ces événements ont été graves et certains cas d'EP ont entraîné le
décès. Les taux d'incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF ont été respectivement de 0,54 (0,32
0,87), de 0,27 (0,12 0,52) et de 0,09 (0,02 0,26) patients avec évènements pour 100 patients-
années. Comparé aux inhibiteurs du TNF, le HR pour l'EP a été de 5,96 (1,75 20,33) avec le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 2,99 (0,81 11,06) avec le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour. Les taux d'incidence (IC à 95 %) de TVP pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, le
tofacitinib 5 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF ont été respectivement de 0,38 (0,20
0,67), de 0,30 (0,14 0,55) et de 0,18 (0,07 0,39) patients avec événements pour 100 patients-
années. Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le HR de la TVP a été de 2,13 (0,80 5,69) avec le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 1,66 (0,60 4,57) avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Mortalité
Dans une analyse intermédiaire de l'étude A3921133, une augmentation de la mortalité dans les
28 jours suivant le dernier traitement a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport
aux inhibiteurs du TNF. Les taux d'incidence (IC à 95 %) ont été de 0,89 (0,59 1,29) pour le
tofacitinib 10 mg deux fois par jour, de 0,57 (0,34 0,89) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et
de 0,27 (0,12 0,51) pour les inhibiteurs du TNF ; avec un HR (IC à 95 %) de 3,28 (1,55 6,95) pour
le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 2,11 (0,96 4,67) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par
jour, comparativement aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a été principalement due à des
événements cardiovasculaires, des infections et des tumeurs malignes.
En ce qui concerne la mortalité cardiovasculaire dans les 28 jours suivant le dernier traitement, les
taux d'incidence (IC à 95 %) pour 100 patients-années ont été de 0,45 (0,24 0,75) pour le tofacitinib
10 mg deux fois par jour, de 0,24 (0,10 0,47) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 0,21
6,20) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et de 1,14 (0,36 3,70) pour le tofacitinib 5 mg
deux fois par jour, comparativement aux inhibiteurs du TNF.
Pour les infections mortelles survenues dans les 28 jours suivant le dernier traitement, les taux
d'incidence pour 100 patients-années (IC à 95 %) ont été respectivement de 0,22 (0,09 0,46), de 0,18
(0,07 0,39) et de 0,06 (0,01 0,22) pour le tofacitinib 10 mg et 5 mg deux fois par jour, et les
inhibiteurs du TNF ; avec un risque relatif (RR) (IC à 95 %) de 3,70 (0,71 36,5) pour le tofacitinib
10 mg deux fois par jour et de 3,00 (0,54 30,4) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour,
comparativement aux inhibiteurs du TNF.
Infections graves
Dans une analyse intermédiaire, pour les infections graves non mortelles, les taux d'incidence (IC à
95 %) pour 100 patients-années ont été respectivement de 3,51 (2,93 4,16), de 3,35 (2,78 4,01) et
de 2,79 (2,28 3,39) pour le tofacitinib 10 mg et 5 mg deux fois par jour, et les inhibiteurs du TNF. Le
risque d'infections graves (mortelles et non mortelles) était encore plus élevé chez les patients âgés de
plus de 65 ans, comparativement aux patients plus jeunes de l'étude A3921133.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le profil PK de tofacitinib est caractérisé par une absorption rapide (les concentrations plasmatiques
maximales sont atteintes en 0,5 à 1 heure), une élimination rapide (demi-vie d'environ 3 heures) et des
augmentations proportionnelles à la dose de l'exposition systémique. Les concentrations à l'état
d'équilibre sont obtenues en 24 48 heures, avec une accumulation négligeable après deux
administrations par jour.
Absorption et distribution
Tofacitinib est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale de 74 %. L'administration concomitante
de tofacitinib avec un repas riche en matières grasses n'a entraîné aucune fluctuation de l'AUC alors
que la Cmax a été réduite de 32 %. Dans les études cliniques, tofacitinib était administré
indépendamment des repas.
Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L. La liaison de
tofacitinib aux protéines sériques est d'environ 40 %. Tofacitinib se lie de manière prédominante avec
l'albumine et ne semble pas se lier à l'-1 glycoprotéine acide. Tofacitinib est distribué à parts égales
entre les globules rouges et le plasma.
Biotransformation et élimination
Les mécanismes de clairance de tofacitinib sont à environ 70 % de métabolisme hépatique et 30 %
d'excrétion rénale de la molécule mère. Le métabolisme de tofacitinib est principalement médié par le
CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP2C19. Dans une étude radiomarquée chez l'être
humain, plus de 65 % de la radioactivité totale dans la circulation concernaient la substance active
sous forme inchangée, les 35 % restants étant attribués à 8 métabolites, chacun représentant moins de
8 % de la radioactivité totale. Tous les métabolites ont été observés chez les espèces animales et
devraient avoir une activité 10 fois inférieure à celle de tofacitinib pour l'inhibition des JAK1/3.
Aucune preuve de stéréoconversion n'a été détectée dans les échantillons humains. L'activité
pharmacologique de tofacitinib est attribuée à la molécule mère. In vitro, tofacitinib est un substrat du
MDR1, mais n'est pas un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des
OATP1B1/1B3, ou des OCT1/2.
Insuffisance rénale
Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 50 80 mL/min),
modérée (clairance de la créatinine : 30 49 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine
< 30 mL/min) ont présenté une AUC supérieure de 37 %, 43 % et 123 %, respectivement, par rapport
aux sujets présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2). Chez les sujets présentant une
insuffisance rénale terminale (IRT), la contribution de la dialyse à la clairance totale de tofacitinib était
relativement faible. Après l'administration d'une dose unique de 10 mg, l'AUC moyenne chez les
Insuffisance hépatique
Les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B
de Child-Pugh) présentaient une AUC 3 % et 65 % plus élevée, respectivement, en comparaison aux
sujets présentant une fonction hépatique normale. Au cours des études cliniques, tofacitinib n'a pas été
évalué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir
rubriques 4.2 et 4.4), ou chez les patients ayant un test de dépistage de l'hépatite B ou C positif.
Interactions
Le tofacitinib n'est pas un inhibiteur ni un inducteur des CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) et n'est pas un inhibiteur des UGTs (UGT1A1, UGT1A4,
UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Le tofacitinib n'est pas un inhibiteur des MDR1, OATP1B1/1B3,
OCT2, OAT1/3 ou de la MRP à des concentrations cliniques significatives.
Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
L'analyse PK de population basée sur les résultats des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib
deux fois par jour et de la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois
par jour a indiqué que la clairance de tofacitinib et le volume de distribution diminuaient tous deux
avec la diminution du poids corporel chez les patients atteints d'AJI. Les données disponibles ont
indiqué qu'il n'y avait pas de différences cliniquement pertinentes dans l'exposition à tofacitinib
(AUC), en fonction de l'âge, de la race, du sexe, du type de patient ou de la sévérité de la maladie à
l'inclusion. La variabilité entre les sujets (% du coefficient de variation) de l'AUC a été estimée à
environ 24 %.
5.3
Données de sécurité préclinique
Dans les études non cliniques, des effets ont été observés sur les systèmes immunitaire et
hématopoïétique et ont été attribués aux propriétés pharmacologiques de tofacitinib (inhibition des
JAK). Des effets indésirables liés à l'immunosuppression, tels que des infections bactériennes et
virales et des lymphomes, ont été observés à des doses cliniquement pertinentes. Des cas de lymphome
ont été observés chez 3 des 8 singes adultes à des niveaux d'exposition correspondant à 6 ou 3 fois
l'exposition clinique à tofacitinib (AUC de la fraction libre chez l'être humain à une dose de 5 mg ou
10 mg deux fois par jour), et chez 0 des 14 singes juvéniles à des niveaux d'exposition correspondant à
5 ou 2,5 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. L'exposition chez les singes à
la dose maximale sans effet néfaste observable (NOAEL) pour les lymphomes était quasiment 1 ou
0,5 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. D'autres observations à des doses
supérieures à l'exposition chez l'être humain ont inclus des effets sur les systèmes hépatique et gastro-
intestinal.
D'après les résultats issus d'une série de tests de mutations génétiques et d'aberrations
chromosomiques in vitro et in vivo, tofacitinib ne s'est pas révélé mutagène ou génotoxique.
Le potentiel carcinogène de tofacitinib a été évalué dans une étude de carcinogénicité de 6 mois menée
sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée sur des rats. Le
tofacitinib n'était pas cancérigène pour les souris à des niveaux d'exposition correspondant à 38 ou 19
fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des tumeurs testiculaires à cellules
interstitielles (de Leydig) bénignes ont été observées chez les rats : les tumeurs à cellules de Leydig
bénignes observées chez le rat ne sont pas associées à un risque de survenue de tumeurs à cellules de
Leydig chez l'être humain. Des hibernomes (tumeurs malignes de tissu adipeux marron) ont été
observés chez des rats femelles à des niveaux d'exposition supérieurs ou égaux à 83 ou 41 fois
l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des thymomes bénins ont été observés chez
Il a été démontré que tofacitinib était tératogène chez des rats et des lapins, et qu'il induisait des effets
sur la fertilité des rats femelles (baisse du taux de gestation, diminution du nombre de corps jaunes, de
sites d'implantation et de foetus viables, et augmentation des résorptions précoces), la parturition et le
développement péri/post-natal. Tofacitinib n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, la motilité des
spermatozoïdes ou la concentration spermatique. Tofacitinib était excrété dans le lait des rates
allaitantes à des concentrations environ 2 fois supérieures à celles du sérum, de 1 à 8 heures après
l'administration. Dans les études menées chez des rats et des singes juvéniles, aucun effet lié au
tofacitinib n'a été observé sur le développement osseux des mâles ou des femelles à des expositions
similaires à celles obtenues aux doses autorisées chez l'être humain.
Aucun résultat en lien avec le tofacitinib n'a été observé dans les études sur les animaux juvéniles
indiquant une plus grande sensibilité des populations pédiatriques par rapport aux adultes. Dans
l'étude sur la fertilité des rats juvéniles, aucun signe de toxicité pour le développement, aucun effet sur
la maturation sexuelle, et aucun signe de toxicité pour la reproduction (accouplement et fertilité) n'a
été noté après la maturité sexuelle. Dans les études de 1 mois chez le rat juvénile et de 39 semaines
chez le singe juvénile, des effets liés au tofacitinib sur les paramètres immunitaires et hématologiques
compatibles avec l'inhibition de JAK1/3 et JAK2 ont été observés. Ces effets étaient réversibles et
conformes à ceux également observés chez les animaux adultes à des expositions similaires.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Arôme de raisin [contenant du propylène glycol (E1520), de la glycérine (E422) et des arômes
naturels]
Acide chlorhydrique
Acide lactique (E270)
Eau purifiée
Benzoate de sodium (E211)
Sucralose (E955)
Xylitol (E967)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
Durée de conservation après première ouverture
Doit être éliminé dans les 60 jours suivant la première ouverture.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans le flacon et l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons de 250 mL en PEHD de couleur blanche contenant 240 mL de solution buvable, avec bouchon
en polypropylène sécurité enfant, revêtement en PP scellé par thermocollage à feuille d'aluminium et
seringue pour administration orale de 5 mL avec graduations de 3,2 mL, 4 mL et 5 mL.
Le système de fermeture du récipient comprend également un adaptateur de flacon à presser (PIBA) en
polyéthylène basse densité (PEBD).
Présentation : chaque boîte contient un flacon, un adaptateur de flacon à presser et une seringue pour
administration orale.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/015
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 mars 2017
Date de renouvellement de l'autorisation : 04 mars 2022
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
Belgique
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant le lancement de XELJANZ dans chaque État Membre, le titulaire de l'autorisation de mise sur
le marché doit s'accorder avec l'autorité nationale compétente sur le contenu et le format du
programme éducationnel, y compris les moyens de communication, les modalités de distribution et
tout autre aspect du programme. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché veille à ce que,
Matériel éducationnel pour le médecin
Dossier d'information pour le patient
Le matériel éducationnel pour le médecin doit contenir
:
o Le Résumé des Caractéristiques du Produit
o Le guide destiné aux professionnels de santé
o La liste de contrôle pour le prescripteur
o La carte d'alerte patient
o Une référence au site internet où trouver le matériel éducationnel et la carte d'alerte
patient
Le guide destiné aux professionnels de santé doit contenir les éléments clés suivants :
o Les informations pertinentes sur les problèmes de sécurité abordés par les mesures
additionnelles de réduction du risque (MARR) (telles que la gravité, la sévérité, la
fréquence, le délai d'apparition et la réversibilité de l'EI, le cas échéant)
o Les détails de la population présentant un risque accru de problème de tolérance abordés
par les MARR (c'est-à-dire contre-indications, facteurs de risque, risque accru par les
interactions avec certains médicaments)
o Les détails de la population présentant un risque accru de MTEV, un risque
cardiovaculaire y compris l'IM, et les tumeurs malignes (incluant le lymphome et le
cancer du poumon)
o Les détails sur l'utilisation de XELJANZ chez les patients âgés de plus de 65 ans, y
compris les informations sur les risques spécifiques à cette population (par exemple les
infections graves, l'infarctus du myocarde, la tumeur maligne), et les détails sur la façon
de minimiser les risques du tofacitinib chez les patients âgés de plus de 65 ans dans la
pratique clinique, c'est-à-dire, la recommandation que le tofacitinib ne doit être utilisé
chez les patients âgés de plus de 65 ans que si aucune alternative thérapeutique appropriée
n'est disponible
o Les détails sur la façon de minimiser les problèmes de sécurité abordés par les MARR par
un suivi et une prise en charge appropriés (c'est-à-dire, qui peut recevoir ce médicament,
ce qu'il faut faire, ce qu'il ne faut pas faire et qui est le plus susceptible d'être affecté selon
différents scénarios, tel que quand limiter ou arrêter la prescription/l'ingestion, comment
administrer le médicament, quand augmenter/diminuer la dose selon les valeurs
biologiques, les signes et les symptômes)
o Les détails sur la façon de minimiser les risques de MTEV, le risque cardiovasculaire y
compris l'IM et les tumeurs malignes (y compris le lymphome et le cancer du poumon)
dans la pratique clinique ; c'est-à-dire,
MTEV : le tofacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant
des facteurs de risque connus de MTEV. Le tofacitinib 10 mg deux fois par
jour pour le traitement d'entretien n'est pas recommandé chez les patients
atteints de RCH présentant des facteurs de risque connus de MTEV, sauf en
l'absence d'alternative thérapeutique appropriée
Risque cardiovasculaire et IM : chez les patients âgés de plus de 65 ans, les
patients fumeurs ou anciens fumeurs et les patients présentant d'autres
Tumeurs malignes : chez les patients âgés de plus de 65 ans, les patients
fumeurs ou anciens fumeurs et les patients présentant d'autres facteurs de
risque de tumeurs malignes (par exemple, une tumeur maligne active ou des
antécédents de tumeur maligne autre qu'un cancer cutané non mélanomateux
traité avec succès), le tofacitinib ne doit être utilisé que si aucune alternative
thérapeutique appropriée n'est disponible
o Les messages clés (ou importants) à transmettre aux patients
o Les instructions sur la façon de prendre en charge les effets indésirables éventuels
o Les informations sur les registres BSRBR, ARTIS, RABBIT, BIODABASER, les
registres RCH, les registres sur l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) et le
rhumatisme psoriasique juvénile et l'importance de contribuer à ceux-ci
o Le schéma de vaccination à réaliser avant le traitement dans la mesure où il est
recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en association avec tofacitinib
La liste de contrôle pour le prescripteur doit contenir les éléments clés suivants :
o Les listes des tests à effectuer lors de l'examen initial et du suivi du patient
o Le schéma de vaccination à réaliser avant le traitement
o Une référence spécifique sur le fait que la patiente a été informée et a compris que
tofacitinib est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement et que les femmes en
âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le
traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après l'administration de la
dernière dose
o Les bénéfices et les risques du tofacitinib doivent être discutés avec le patient et la carte
d'alerte patient doit être remise au patient et discutée avec lui
o
Les comorbidités pertinentes pour lesquelles des précautions sont recommandées lors de
l'administration de XELJANZ et les conditions dans lesquelles XELJANZ ne doit pas être
administré
o Les recommandations afin de minimiser le risque d'événements cardiovasculaires y
compris l'IM et de tumeurs malignes (y compris le lymphome et le cancer du poumon),
c'est-à-dire
Risque cardiovasculaire et IM : chez les patients âgés de plus de 65 ans, les
patients fumeurs ou anciens fumeurs et les patients présentant d'autres
facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib ne doit être utilisé que si
aucune alternative thérapeutique appropriée n'est disponible
Tumeurs malignes : chez les patients âgés de plus de 65 ans, les patients
fumeurs ou anciens fumeurs et les patients présentant d'autres facteurs de
risque de tumeurs malignes (par exemple, une tumeur maligne active ou des
antécédents de tumeur maligne autre qu'un cancer cutané non mélanomateux
traité avec succès), le tofacitinib ne doit être utilisé que si aucune alternative
thérapeutique appropriée n'est disponible
o Les recommandations selon lesquelles, chez les patients âgés de plus de 65 ans, le
tofacitinib ne doit être utilisé que si aucune alternative thérapeutique appropriée n'est
disponible
o La liste des médicaments concomitants qui ne sont pas compatibles avec le traitement
avec XELJANZ
o La nécessité de discuter avec les patients des risques associés à l'utilisation de XELJANZ,
en particulier en ce qui concerne les infections, la maladie thromboembolique veineuse
(thrombose veineuse profonde [TVP] et embolie pulmonaire [EP]), le risque
cardiovasculaire (à l'exclusion de l'IM), l'IM, le zona, la tuberculose (TB) et autres
infections opportunistes, les tumeurs malignes (y compris le lymphome et le cancer du
poumon), les perforations gastro-intestinales, les pneumopathies interstitielles et les
anomalies biologiques.
l'identification précoce des risques susmentionnés.
La carte d'alerte patient doit contenir les éléments clés suivants :
o Un message de mise en garde pour les professionnels de santé traitant le patient à tout
moment, y compris dans les situations d'urgence, que le patient utilise XELJANZ
o Que le traitement avec XELJANZ peut augmenter le risque d'infections, de tumeurs
malignes (y compris le cancer du poumon, le lymphome) et de cancer cutané non
mélanomateux
o Que les patients devraient informer les professionnels de santé s'ils envisagent de recevoir
un vaccin ou si elles planifient une grossesse
o Les signes ou symptômes d'un des problèmes de sécurité suivants et/ou quand contacter
un professionnel de santé : infections, maladie thromboembolique veineuse (thrombose
veineuse profonde [TVP] et embolie pulmonaire [EP]), infarctus du myocarde (IM),
réactivation du zona, tumeurs malignes (y compris le cancer du poumon, le lymphome),
cancer cutané non mélanomateux, élévation des transaminases et possible atteinte
hépatique induite par le médicament, perforation gastro-intestinale, pneumopathie
interstitielle, augmentation de l'immunosuppression lorsque XELJANZ est associé à des
agents biologiques et des immunosuppresseurs y compris les agents de déplétion des
lymphocytes B, risque accru d'effets indésirables lorsque XELJANZ est administré en
association avec le MTX, exposition accrue à XELJANZ lorsqu'il est associé à des
inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C19, effets sur la grossesse et le foetus, utilisation
pendant l'allaitement, effet sur l'efficacité de la vaccination et l'utilisation de vaccins
vivants atténués.
o Coordonnées du prescripteur
Le référentiel Web doit contenir :
o Le matériel éducationnel en format numérique
o La carte d'alerte patient en format numérique
Le dossier d'information pour le patient doit contenir :
o La notice d'information du patient
o La carte d'alerte patient
o Le mode d'emploi
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE DES PLAQUETTES 5 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants comprenant du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés.
112 comprimés pelliculés.
182 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/003
56 comprimés pelliculés
EU/1/17/1178/004
182 comprimés pelliculés
EU/1/17/1178/014
112 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
XELJANZ 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTES POUR COMPRIMÉS5 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 5 mg, comprimés
tofacitinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Lun., Mar., Mer., Jeu., Ven., Sam., Dim.
ÉTIQUETTE POUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE DU FLACON 5 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants comprenant du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés.
180 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessicant.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/001
60 comprimés pelliculés
EU/1/17/1178/002
180 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
XELJANZ 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE DES PLAQUETTES 10 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants comprenant du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés.
112 comprimés pelliculés
182 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/007 56 comprimés pelliculés
EU/1/17/1178/008 112 comprimés pelliculés
EU/1/17/1178/009 182 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
XELJANZ 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTES POUR COMPRIMÉS 10 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 10 mg, comprimés
tofacitinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Lun., Mar., Mer., Jeu., Ven., Sam., Dim.
ÉTIQUETTE POUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE DU FLACON 10 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants comprenant du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés.
180 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessicant.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/005 60 comprimés pelliculés
EU/1/17/1178/006 180 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
XELJANZ 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE DES PLAQUETTES 11 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient 11 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de
tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants comprenant du sorbitol (E420). Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés à libération prolongée
91 comprimés à libération prolongée
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Ne pas écraser, fractionner ou mâcher
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Une prise par jour
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/012
28 comprimés à libération prolongée
EU/1/17/1178/013
91 comprimés à libération prolongée
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
XELJANZ 11 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTES POUR COMPRIMÉS 11 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée
tofacitinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Lun., Mar., Mer., Jeu., Ven., Sam., Dim.
ÉTIQUETTE POUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE DU FLACON 11 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient 11 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de
tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants comprenant du sorbitol (E420). Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés à libération prolongée
90 comprimés à libération prolongée
2 gels de silice déshydratant
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Ne pas écraser, fractionner ou mâcher.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Une prise par jour
Ne pas avaler le dessicant.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/010
30 comprimés à libération prolongée
EU/1/17/1178/011
90 comprimés à libération prolongée
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
XELJANZ 11 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL de solution buvable contient 1 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du propylène glycol (E1520), du benzoate de sodium (E211). Voir la notice pour plus
d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution buvable, 240 mL
Un flacon de solution buvable, un adaptateur de flacon à presser et une seringue pour administration
orale
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Éliminer dans les 60 jours suivant la première ouverture
Date d'ouverture :
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans le flacon et l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/015
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
XELJANZ 1 mg/mL
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable
tofacitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL de solution buvable contient 1 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du propylène glycol (E1520), du benzoate de sodium (E211). Voir la notice pour plus
d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution buvable, 240 mL
Un flacon de solution buvable, un adaptateur de flacon à presser et une seringue pour administration
orale
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Éliminer dans les 60 jours suivant la première ouverture
Date d'ouverture :
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans le flacon et l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1178/015
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
tofacitinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
En plus de cette notice, votre médecin vous remettra également une carte d'alerte patient contenant des
informations importantes de sécurité que vous devez connaître avant la prise de XELJANZ et pendant
le traitement par XELJANZ. Conservez cette carte d'alerte patient sur vous.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ
3.
Comment prendre XELJANZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver XELJANZ
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé
XELJANZ est un médicament qui contient la substance active tofacitinib.
XELJANZ est utilisé dans le traitement des maladies inflammatoires suivantes :
polyarthrite rhumatoïde
rhumatisme psoriasique
rectocolite hémorragique
spondylarthrite ankylosante
arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et rhumatisme psoriasique juvénile
Polyarthrite rhumatoïde
XELJANZ est utilisé pour traiter les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active
modérée à sévère, une affection de longue durée entraînant principalement des douleurs et un
gonflement au niveau de vos articulations.
XELJANZ est utilisé en association avec le méthotrexate lorsqu'un précédent traitement de la PR a été
insuffisant ou mal toléré. XELJANZ peut également être administré seul dans les situations où le
méthotrexate n'est pas toléré ou lorsque l'administration du méthotrexate n'est pas conseillée.
Il a été démontré que XELJANZ réduit les douleurs et le gonflement des articulations et améliore la
capacité à effectuer les activités quotidiennes lorsqu'il est administré seul ou en association avec le
méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique
XELJANZ est utilisé pour traiter les patients adultes présentant une affection appelée rhumatisme
psoriasique. Cette affection est une maladie inflammatoire des articulations, souvent accompagnée de
psoriasis. Si vous souffrez de rhumatisme psoriasique actif, vous recevrez d'abord un autre
médicament pour traiter votre rhumatisme psoriasique. Si vous ne répondez pas assez bien ou si le
XELJANZ est utilisé en association avec le méthotrexate pour traiter les patients adultes souffrant de
rhumatisme psoriasique actif.
Spondylarthrite ankylosante
XELJANZ est utilisé pour traiter une maladie appelée spondylarthrite ankylosante. Cette affection est
une maladie inflammatoire de la colonne vertébrale.
Si vous souffrez de spondylarthrite ankylosante, vous pourrez d'abord recevoir d'autres médicaments.
Si vous ne répondez pas assez bien à ces médicaments, vous pourrez recevoir XELJANZ. XELJANZ
peut aider à réduire les douleurs dorsales et à améliorer la fonction physique. Ces effets peuvent
faciliter vos activités quotidiennes normales et ainsi améliorer votre qualité de vie.
Rectocolite hémorragique
La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire du gros intestin. XELJANZ est utilisé chez
les patients adultes pour réduire les signes et les symptômes de la rectocolite hémorragique quand vous
ne répondiez pas suffisamment bien ou étiez intolérant au traitement antérieur de la rectocolite
hémorragique.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et rhumatisme psoriasique juvénile
XELJANZ est utilisé pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active, une
affection de longue durée entraînant principalement des douleurs et un gonflement au niveau des
articulations, chez les patients âgés de 2 ans et plus.
XELJANZ est également utilisé pour le traitement du rhumatisme psoriasique juvénile, une maladie
inflammatoire des articulations souvent accompagnée de psoriasis, chez les patients âgés de 2 ans et
plus.
XELJANZ peut être utilisé en association avec le méthotrexate lorsque le traitement précédent de
l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou du rhumatisme psoriasique juvénile n'a pas été
suffisant ou n'a pas été bien toléré. XELJANZ peut également être administré seul dans les situations
où le traitement par méthotrexate n'est pas toléré ou lorsque le traitement avec le méthotrexate n'est
pas conseillé.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ
Ne prenez jamais XELJANZ
-
si vous êtes allergique au tofacitinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
- si vous avez une infection sévère telle qu'une infection du sang ou une tuberculose active
- si vous avez appris que vous souffrez de problèmes hépatiques sévères, notamment une cirrhose
(cicatrices au foie)
- si vous êtes enceinte ou si vous allaitez
En cas de doute concernant l'une des informations mentionnées ci-dessus, veuillez contacter votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre XELJANZ :
-
si vous pensez que vous avez une infection ou des symptômes d'infection tels que fièvre,
sudation, frissons, courbatures, toux, essoufflement, apparition de mucosités ou modification
des mucosités, perte de poids, peau chaude, rouge ou douloureuse, ou plaques sur votre corps,
déglutition difficile ou douloureuse, diarrhée ou douleurs à l'estomac, sensation de brûlure en
urinant ou miction plus fréquente que la normale, sensation de fatigue extrême
si vous avez une maladie qui augmente le risque de contracter une infection (par ex., diabète,
VIH/SIDA ou un système immunitaire affaibli)
- si vous souffrez d'une infection quelle qu'elle soit, si vous recevez actuellement un traitement
pour une infection, ou si vous souffrez d'infections récurrentes. Si vous ne vous sentez pas bien,
signalez-le à votre médecin. XELJANZ peut réduire la capacité de votre organisme à répondre
aux infections et peut aggraver une infection existante ou augmenter le risque de contracter une
nouvelle infection
- si vous souffrez ou avez des antécédents de tuberculose ou si vous avez été en contact direct
avec une personne qui souffre de cette maladie. Votre médecin vous fera effectuer des tests de
dépistage de la tuberculose avant de débuter le traitement par XELJANZ et pourra répéter les
tests au cours du traitement
- si vous avez une maladie pulmonaire chronique
- si vous avez des problèmes hépatiques
- si vous avez ou avez déjà eu une hépatite B ou une hépatite C (des virus qui touchent le foie).
Le virus peut être activé au cours du traitement par XELJANZ. Votre médecin peut effectuer
des prises de sang pour recherche d'hépatite avant que vous ne débutiez le traitement par
XELJANZ ainsi que pendant le traitement par XELJANZ
- si vous avez plus de 65 ans, si vous avez déjà eu tout type de cancer, et si vous êtes fumeur ou
ancien fumeur. XELJANZ peut accroître le risque de survenue de certains cancers. Des cas de
cancer des globules blancs, cancer du poumon et d'autres cancers (tels que cancer du sein,
cancer de la peau, cancer de la prostate et cancer du pancréas) ont été rapportés chez des
patients traités par XELJANZ. Si vous développez un cancer au cours de votre traitement par
XELJANZ, votre médecin évaluera l'éventualité d'arrêter le traitement par XELJANZ
- si vous présentez un risque connu de fractures, par exemple si vous avez plus de 65 ans, si vous
êtes une femme ou si vous prenez des corticostéroïdes (par exemple, de la prednisone)
- si vous êtes à haut risque de développer un cancer de la peau, votre médecin peut vous
recommander d'effectuer des examens réguliers de la peau au cours de votre traitement par
XELJANZ
- si vous avez eu une diverticulite (un type d'inflammation du côlon) ou des ulcères au niveau de
l'estomac ou des intestins (voir rubrique 4)
- si vous avez des problèmes rénaux
- si vous prévoyez de vous faire vacciner, informez-en votre médecin. Certains types de vaccins
ne doivent pas être administrés lors de la prise de XELJANZ. Avant de débuter le traitement par
XELJANZ, tous vos vaccins recommandés doivent être à jour. Votre médecin décidera si vous
devez être vacciné(e) contre le zona.
- si vous avez des problèmes cardiaques, une hypertension artérielle, un taux élevé de cholestérol,
et également si vous êtes fumeur ou ancien fumeur.
Il a été rapporté que des patients traités par XELJANZ ont eu des caillots sanguins dans les poumons
ou les veines. Votre médecin évaluera votre risque de développer des caillots sanguins dans les
poumons ou les veines et déterminera si XELJANZ vous convient. Si vous avez déjà eu des problèmes
de formation de caillots sanguins dans les poumons et les veines ou si vous présentez un risque accru
d'en développer (par exemple, vous avez une surcharge pondérale importante, si vous avez un cancer,
des problèmes cardiaques, un diabète, si vous avez eu une crise cardiaque [au cours des 3 derniers
mois], une intervention chirurgicale majeure récente, si vous utilisez des contraceptifs hormonaux ou
un traitement hormonal substitutif, si vous ou vos proches parents présentez des troubles de la
coagulation), si vous avez un âge avancé, ou si vous fumez ou êtes ancien fumeur, votre médecin
pourra décider que XELJANZ n'est pas adapté à votre cas.
Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous souffrez d'essoufflement soudain ou de
difficultés à respirer, de douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos, de gonflement de la jambe ou du
bras, de douleurs ou de sensibilité à la jambe, ou de rougeur ou de décoloration de la jambe ou du bras
pendant le traitement par XELJANZ, car ces symptômes peuvent indiquer la présence de caillots dans
les poumons ou les veines.
Des cas de patients traités avec XELJANZ qui ont eu un problème cardiaque, notamment une crise
cardiaque, ont été observés. Votre médecin évaluera votre risque de développer un problème cardiaque
Tests de surveillance supplémentaires
Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant que vous ne débutiez le traitement par
XELJANZ et après 4 à 8 semaines de traitement, et tous les 3 mois par la suite, afin de savoir si votre
taux de globules blancs est faible (neutrophiles ou lymphocytes), ou si votre taux de globules rouges
est faible (anémie).
Vous ne devez pas recevoir XELJANZ si votre taux de globules blancs (neutrophiles ou lymphocytes)
ou votre taux de globules rouges est trop faible. Si nécessaire, votre médecin peut interrompre votre
traitement par XELJANZ afin de réduire le risque d'infection (taux de globules blancs) ou d'anémie
(taux de globules rouges).
Votre médecin pourrait également vous prescrire d'autres examens, pour vérifier vos taux de
cholestérol ou surveiller la santé de votre foie par exemple. Votre médecin devra vérifier vos taux de
cholestérol 8 semaines après le début de votre traitement par XELJANZ. Votre médecin vous prescrira
des tests hépatiques régulièrement.
Personnes âgées
Le risque d'infections est plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus. Informez votre médecin
dès que vous remarquez tout signe ou symptôme d'infections.
Les patients âgés de 65 ans et plus peuvent présenter des risques plus élevés d'infections, de crise
cardiaque et de certains types de cancer. Votre médecin peut décider que XELJANZ n'est pas adapté
pour vous.
Patients asiatiques
Le risque de zona est majoré chez les patients japonais et coréens. Prévenez votre médecin si vous
remarquez la présence de cloques douloureuses sur votre peau.
Il est possible que vous présentiez également un risque plus élevé de problèmes pulmonaires. Prévenez
votre médecin si vous ressentez des difficultés pour respirer.
Enfants et adolescents
La sécurité et les bénéfices de XELJANZ chez les enfants n'ont pas été établis chez les patients âgés
de moins de 2 ans.
Autres médicaments et XELJANZ
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Certains médicaments ne doivent pas être pris avec XELJANZ. S'ils sont pris avec XELJANZ, ils
pourraient altérer le taux de XELJANZ dans votre organisme, et il pourrait être nécessaire d'ajuster la
dose de XELJANZ. Vous devez informer votre médecin si vous utilisez des médicaments contenant
l'une des substances actives suivantes :
certains antibiotiques comme la rifampicine, utilisés pour traiter les infections bactériennes
le fluconazole, le kétoconazole, utilisés pour traiter les infections fongiques
L'utilisation de XELJANZ n'est pas recommandée avec les médicaments déprimant votre système
immunitaire y compris les thérapies biologiques ciblées (anticorps), telles que les inhibiteurs du
facteur de nécrose tumorale, les antagonistes de l'interleukine-17, de l'interleukine-12/interleukine-23,
les anti-intégrines et les immunosuppresseurs chimiques puissants y compris l'azathioprine, la
mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus. La prise de XELJANZ en association avec ces
médicaments pourrait augmenter le risque d'effets indésirables y compris l'infection.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
au cours du traitement par XELJANZ et pendant au moins 4 semaines après l'administration de la
dernière dose.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. XELJANZ ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse. Si vous tombez enceinte pendant le traitement par XELJANZ, veuillez le
signaler immédiatement à votre médecin.
Si vous prenez XELJANZ et que vous allaitez, vous devez interrompre l'allaitement jusqu'à ce que
vous discutiez avec votre médecin de l'éventualité d'arrêter le traitement par XELJANZ.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
XELJANZ n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
XELJANZ contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
XELJANZ contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre XELJANZ
Ce médicament vous a été prescrit par un médecin spécialiste qui sait comment traiter votre maladie et
qui assurera le suivi de votre traitement.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. La
dose recommandée ne doit pas être dépassée. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas
de doute.
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour.
Rhumatisme psoriasique
La dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour.
Si vous souffrez de polyarthrite rhumatoïde ou de rhumatisme psoriasique, votre médecin peut être
amené à remplacer vos comprimés de XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés deux fois par jour par
XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée une fois par jour. Vous pouvez commencer à
prendre XELJANZ, comprimés à libération prolongée une fois par jour ou XELJANZ, comprimés
pelliculés deux fois par jour le lendemain de l'administration de la dernière dose de l'un ou l'autre des
comprimés. Vous ne devez pas remplacer XELJANZ, comprimés pelliculés par XELJANZ,
comprimés à libération prolongée si ce remplacement n'a pas été préconisé par votre médecin.
Spondylarthrite ankylosante
La dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour.
Votre médecin peut décider d'interrompre XELJANZ si XELJANZ ne fonctionne pas chez
vous au bout de 16 semaines.
La dose recommandée est de 10 mg deux fois par jour pendant 8 semaines, suivie par
5 mg deux fois par jour.
Votre médecin peut décider de prolonger le traitement initial par une dose de 10 mg deux
fois par jour pour une période supplémentaire de 8 semaines (16 semaines au total), suivie
par 5 mg deux fois par jour.
Votre médecin peut décider d'interrompre XELJANZ si XELJANZ ne fonctionne pas
chez vous au bout de 16 semaines.
Pour les patients qui ont pris antérieurement des médicaments d'origine biologique pour
traiter leur rectocolite hémorragique (comme ceux qui bloquent l'activité du facteur de
nécrose tumorale dans l'organisme) et chez qui ces médicaments n'ont pas fonctionné, le
médecin peut décider d'augmenter votre dose de XELJANZ à 10 mg deux fois par jour si
vous ne répondez pas suffisamment à la dose de 5 mg deux fois par jour. Votre médecin
prendra en compte les risques potentiels, y compris celui de développer des caillots
sanguins dans les poumons ou les veines, et les bénéfices potentiels pour vous. Votre
médecin vous indiquera si cela s'applique à votre cas.
Si votre traitement a été interrompu, votre médecin peut décider de le reprendre.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et rhumatisme psoriasique juvénile
La dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour pour les patients pesant 40 kg.
Essayez de prendre votre comprimé à la même heure chaque jour (un comprimé le matin et un
comprimé le soir).
Les comprimés de tofacitinib peuvent être écrasés et pris avec de l'eau.
Votre médecin peut être amené à réduire la dose si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux, ou
si d'autres médicaments vous ont été prescrits. Votre médecin peut également être amené à
interrompre le traitement de façon temporaire ou définitive si les analyses sanguines révèlent un faible
taux de globules blancs ou de globules rouges.
XELJANZ est destiné à une administration orale. XELJANZ peut être pris au cours ou en dehors des
repas.
Si vous avez pris plus de XELJANZ que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés que vous n'auriez dû, informez-en
immédiatement votre
médecin ou pharmacien.
Si vous oubliez de prendre XELJANZ
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Prenez le
prochain comprimé à l'heure habituelle et poursuivez le traitement comme auparavant.
Si vous arrêtez de prendre XELJANZ
Vous ne devez pas arrêter de prendre XELJANZ sans en parler à votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Des cas de cancer du poumon, de cancer des globules blancs et de crise cardiaque ont été également
observés.
Les effets indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et de
rhumatisme psoriasique juvénile ont été cohérents avec ceux observés chez les patients adultes atteints
de polyarthrite rhumatoïde, à l'exception de certaines infections (grippe, pharyngite, sinusite, infection
virale) et de troubles gastro-intestinaux ou généraux (douleurs abdominales, nausées, vomissements,
fièvre, maux de tête, toux), qui ont été plus fréquents dans la population pédiatrique atteinte d'arthrite
juvénile idiopathique.
Effets indésirables graves éventuels
Dans de rares cas, l'infection peut engager le pronostic vital. Des cas de cancer du poumon, de cancer
des globules blancs et de crise cardiaque ont été également observés.
Si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants, vous devez en informer
immédiatement votre médecin.
Les signes d'infections graves (fréquents) incluent :
fièvre et frissons
toux
cloques sur la peau
douleurs de l'estomac
maux de tête persistants
Les signes d'ulcères ou trous (perforations) au niveau de votre estomac (peu fréquents)
incluent :
fièvre
douleurs de l'estomac ou abdominales
présence de sang dans les selles
changements inexpliqués du transit intestinal
Les perforations au niveau de l'estomac ou des intestins surviennent le plus souvent chez les personnes
qui prennent également des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes (par exemple,
la prednisone).
Les signes de réactions allergiques (fréquence indéterminée) incluent :
oppression thoracique
respiration sifflante
étourdissements ou sensations vertigineuses sévères
gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge
éruptions urticariennes (démangeaisons ou éruptions cutanées)
Les signes de caillots sanguins dans les poumons ou les veines (peu fréquent : maladie
thromboembolique veineuse) :
essoufflement soudain ou difficultés à respirer
douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos
gonflement de la jambe ou du bras
douleur ou sensibilité à la jambe
rougeur ou décoloration de la jambe ou du bras
Les signes d'une crise cardiaque (peu fréquents) incluent
des fortes douleurs thoraciques ou une sensation d'oppression (qui peut s'étendre aux bras,
à la mâchoire, au cou, au dos)
un essoufflement
des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains
D'autres effets indésirables observés au cours du traitement par XELJANZ sont listés ci-dessous.
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : infection pulmonaire (pneumonie et
bronchite), zona, infections du nez, de la gorge ou de la trachée (rhinopharyngite), grippe, sinusite,
infection de la vessie (cystite), maux de gorge (pharyngite), enzymes musculaires augmentées dans le
sang (signe de problèmes musculaires), maux de ventre (pouvant résulter d'une inflammation de la
paroi de l'estomac), vomissements, diarrhée, nausées, indigestion, faible taux de globules blancs,
faible taux de globules rouges (anémie), gonflement des pieds et des mains, maux de tête, pression
artérielle élevée (hypertension), toux, éruption cutanée.
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : cancer du poumon, tuberculose, infection
rénale, infection cutanée, herpès ou boutons de fièvre (herpès labial), créatinine sanguine augmentée
(signe éventuel d'atteinte des reins), cholestérol augmenté (y compris LDL augmentés), fièvre, fatigue,
prise de poids, déshydratation, claquage de muscle, tendinite, tuméfaction articulaire, entorse,
sensations anormales, troubles du sommeil, congestion des sinus, essoufflement ou difficultés pour
respirer, rougeurs cutanées, démangeaisons, infiltration graisseuse du foie, inflammation douloureuse
des petites poches dans la paroi de votre intestin (diverticulite), infections virales, infections virales
touchant l'intestin, certains types de cancers cutanés (non mélanomateux).
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) : infection du sang (septicémie), lymphome
(cancer des globules blancs), tuberculose disséminée affectant les os et autres organes, autres
infections inhabituelles, infection articulaire, enzymes hépatiques augmentées dans le sang (signe de
problèmes hépatiques), douleurs musculaires et articulaires.
Très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) : tuberculose affectant le cerveau et la
moelle épinière, méningite, infection des tissus mous et des fascias.
En général, il a été observé moins d'effets indésirables lorsque XELJANZ a été utilisé seul plutôt
qu'en association avec le méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver XELJANZ
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite de plaquettes, le flacon
ou le carton. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que les comprimés comportent des signes visibles de
détérioration (par exemple, s'ils sont cassés ou présentent une décoloration).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient XELJANZ
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
-
La substance active est le tofacitinib.
- Chaque comprimé pelliculé de 5 mg contient 5 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de
tofacitinib).
- Les autres composants sont les suivants : cellulose microcristalline, lactose monohydraté (voir
rubrique 2 « XELJANZ contient du lactose »), croscarmellose sodique (voir rubrique 2
« XELJANZ contient du sodium »), stéarate de magnésium, hypromellose (E464), dioxyde de
titane (E171), macrogol et triacétine.
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
-
La substance active est le tofacitinib.
- Chaque comprimé pelliculé de 10 mg contient 10 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de
tofacitinib).
- Les autres composants sont les suivants : cellulose microcristalline, lactose monohydraté (voir
rubrique 2 « XELJANZ contient du lactose »), croscarmellose sodique (voir rubrique 2
« XELJANZ contient du sodium »), stéarate de magnésium, hypromellose (E464), dioxyde de
titane (E171), macrogol, triacétine, FD&C Bleu n°2/Laque aluminique d'indigotine (E132) et
FD&C Bleu n°1/Laque aluminique bleu brillant FCF (E133).
Comment se présente XELJANZ et contenu de l'emballage extérieur
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés
XELJANZ 5 mg, comprimés pelliculés se présente sous forme de comprimés blancs et ronds.
Les comprimés sont présentés en plaquettes contenant 14 comprimés. Chaque boîte contient 56, 112
ou 182 comprimés et chaque flacon contient 60 ou 180 comprimés.
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés
XELJANZ 10 mg, comprimés pelliculés se présente sous forme de comprimés bleus et ronds.
Les comprimés sont présentés en plaquettes contenant 14 comprimés. Chaque boîte contient 56, 112
ou 182 comprimés et chaque flacon contient 60 ou 180 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
België /Belgique / Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
België /Belgique / Belgien
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer S.A./N.V.
Tel. +3705 2514000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
,
Pfizer Kft.
.: +359 2 970 4333
Tel.: +36 1 488 37 00
Ceská republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420 283 004 111
Tel: +35621 344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland
Norge
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
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Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: +386 (0) 1 52 11 400
Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Tel: +421-2-3355 5500
+44 (0)1304 616161
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
PFIZER .. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer Limited
: +357 22 817690
Tel: +44 (0)1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel.: +371 670 35 775
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <MM/AAAA> ou <mois/AAAA>.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée
tofacitinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
En plus de cette notice, votre médecin vous remettra également une carte d'alerte patient contenant des
informations importantes de sécurité que vous devez connaître avant la prise de XELJANZ et pendant
le traitement par XELJANZ. Conservez cette carte d'alerte patient sur vous.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ
3.
Comment prendre XELJANZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver XELJANZ
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé
XELJANZ est un médicament qui contient la substance active tofacitinib.
XELJANZ est utilisé dans le traitement des maladies inflammatoires suivantes :
polyarthrite rhumatoïde
rhumatisme psoriasique
spondylarthrite ankylosante
Polyarthrite rhumatoïde
XELJANZ est utilisé pour traiter les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active
modérée à sévère, une affection de longue durée entraînant principalement des douleurs et un
gonflement au niveau de vos articulations.
XELJANZ est utilisé en association avec le méthotrexate lorsqu'un précédent traitement de la PR a été
insuffisant ou mal toléré. XELJANZ peut également être administré seul dans les situations où le
méthotrexate n'est pas toléré ou lorsque l'administration du méthotrexate n'est pas conseillée.
Il a été démontré que XELJANZ réduit les douleurs et le gonflement des articulations et améliore la
capacité à effectuer les activités quotidiennes lorsqu'il est administré seul ou en association avec le
méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique
XELJANZ est utilisé pour traiter les patients adultes présentant une affection appelée rhumatisme
psoriasique. Cette affection est une maladie inflammatoire des articulations, souvent accompagnée de
psoriasis. Si vous souffrez de rhumatisme psoriasique actif, vous recevrez d'abord un autre
médicament pour traiter votre rhumatisme psoriasique. Si vous ne répondez pas assez bien ou si le
médicament n'est pas toléré, vous pourrez recevoir XELJANZ pour réduire les signes et symptômes
du rhumatisme psoriasique actif et améliorer votre capacité à effectuer les activités quotidiennes.
Spondylarthrite ankylosante
XELJANZ est utilisé pour traiter une maladie appelée spondylarthrite ankylosante. Il s'agit d'une
maladie inflammatoire de la colonne vertébrale.
Si vous souffrez de spondylarthrite ankylosante, vous pourrez d'abord recevoir d'autres médicaments.
Si vous ne répondez pas assez bien à ces médicaments, vous pourrez recevoir XELJANZ. XELJANZ
peut aider à réduire les douleurs dorsales et à améliorer la fonction physique. Ces effets peuvent
faciliter vos activités quotidiennes normales et ainsi améliorer votre qualité de vie.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ
Ne prenez jamais XELJANZ :
-
si vous êtes allergique au tofacitinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
- si vous avez une infection sévère telle qu'une infection du sang ou une tuberculose active
- si vous avez appris que vous souffrez de problèmes hépatiques sévères, notamment une cirrhose
(cicatrices au foie)
- si vous êtes enceinte ou si vous allaitez
En cas de doute concernant l'une des informations mentionnées ci-dessus, veuillez contacter votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre XELJANZ :
-
si vous pensez que vous avez une infection ou des symptômes d'infection tels que fièvre,
sudation, frissons, courbatures, toux, essoufflement, apparition de mucosités ou modification
des mucosités, perte de poids, peau chaude, rouge ou douloureuse, ou plaques sur votre corps,
déglutition difficile ou douloureuse, diarrhée ou douleurs à l'estomac, sensation de brûlure en
urinant ou miction plus fréquente que la normale, sensation de fatigue extrême
- si vous avez une maladie qui augmente le risque de contracter une infection (par ex., diabète,
VIH/SIDA ou un système immunitaire affaibli)
- si vous souffrez d'une infection quelle qu'elle soit, si vous recevez actuellement un traitement
pour une infection, ou si vous souffrez d'infections récurrentes. Si vous ne vous sentez pas bien,
signalez-le à votre médecin. XELJANZ peut réduire la capacité de votre organisme à répondre
aux infections et peut aggraver une infection existante ou augmenter le risque de contracter une
nouvelle infection
- si vous souffrez ou avez des antécédents de tuberculose ou si vous avez été en contact direct
avec une personne qui souffre de cette maladie. Votre médecin vous fera effectuer des tests de
dépistage de la tuberculose avant de débuter le traitement par XELJANZ et pourra répéter les
tests au cours du traitement
- si vous avez une maladie pulmonaire chronique
- si vous avez des problèmes hépatiques
- si vous avez ou avez déjà eu une hépatite B ou une hépatite C (des virus qui touchent le foie).
Le virus peut être activé au cours du traitement par XELJANZ. Votre médecin peut effectuer
des prises de sang pour recherche d'hépatite avant que vous ne débutiez le traitement par
XELJANZ ainsi que pendant le traitement par XELJANZ
- si vous avez plus de 65 ans, si vous avez déjà eu tout type de cancer, et si vous êtes fumeur ou
ancien fumeur. XELJANZ peut accroître le risque de survenue de certains cancers. Des cas de
cancer des globules blancs, cancer du poumon et d'autres cancers (tels que cancer du sein,
cancer de la peau, cancer de la prostate et cancer du pancréas) ont été rapportés chez des
patients traités par XELJANZ. Si vous développez un cancer au cours de votre traitement par
XELJANZ, votre médecin évaluera l'éventualité d'arrêter le traitement par XELJANZ
si vous présentez un risque connu de fractures, par exemple si vous avez plus de 65 ans, si vous
êtes une femme ou si vous prenez des corticostéroïdes (par exemple, de la prednisone)
- si vous êtes à haut risque de développer un cancer de la peau, votre médecin peut vous
recommander d'effectuer des examens réguliers de la peau au cours de votre traitement par
XELJANZ
- si vous avez eu une diverticulite (un type d'inflammation du côlon) ou des ulcères au niveau de
l'estomac ou des intestins (voir rubrique 4)
- si vous avez des problèmes rénaux
- si vous prévoyez de vous faire vacciner, informez-en votre médecin. Certains types de vaccins
ne doivent pas être administrés lors de la prise de XELJANZ. Avant de débuter le traitement par
XELJANZ, tous vos vaccins recommandés doivent être à jour. Votre médecin décidera si vous
devez être vacciné(e) contre le zona
- si vous avez des problèmes cardiaques, une hypertension artérielle, un taux élevé de cholestérol,
et également si vous êtes fumeur ou ancien fumeur
- si vous avez un rétrécissement du tube digestif, informez-en votre médecin, car de rares cas
d'obstruction du tube digestif ont été rapportés chez des patients prenant d'autres médicaments
utilisant des comprimés à libération prolongée similaires
- lorsque vous prenez XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée, il est possible que
vous observiez quelque chose qui ressemble à un comprimé dans vos selles. Il s'agit de
l'enveloppe vide du comprimé à libération prolongée après absorption du médicament par votre
organisme. Il faut s'y attendre et cela ne doit pas vous inquiéter.
Il a été rapporté que des patients traités par XELJANZ ont eu des caillots sanguins dans les poumons
ou les veines. Votre médecin évaluera votre risque de développer des caillots sanguins dans les
poumons ou les veines et déterminera si XELJANZ vous convient. Si vous avez déjà eu des problèmes
de formation de caillots sanguins dans les poumons et les veines ou si vous présentez un risque accru
d'en développer (par exemple, vous avez une surcharge pondérale importante, si vous avez un cancer,
des problèmes cardiaques, un diabète, si vous avez eu une crise cardiaque [au cours des 3 derniers
mois], une intervention chirurgicale majeure récente, si vous utilisez des contraceptifs hormonaux ou
un traitement hormonal substitutif, si vous ou vos proches parents présentez des troubles de la
coagulation), si vous avez un âge avancé, ou si vous fumez ou êtes ancien fumeur, votre médecin
pourra décider que XELJANZ n'est pas adapté à votre cas.
Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous souffrez d'essoufflement soudain ou de
difficultés à respirer, de douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos, de gonflement de la jambe ou du
bras, de douleurs ou de sensibilité à la jambe, ou de rougeur ou de décoloration de la jambe ou du bras
pendant le traitement par XELJANZ, car ces symptômes peuvent indiquer la présence de caillots dans
les poumons ou les veines.
Des cas de patients traités avec XELJANZ qui ont eu un problème cardiaque, notamment une crise
cardiaque, ont été observés. Votre médecin évaluera votre risque de développer un problème cardiaque
et déterminera si XELJANZ est approprié pour vous. Adressez-vous immédiatement à votre médecin
si vous présentez des signes et symptômes d'une crise cardiaque, notamment de fortes douleurs
thoraciques ou une sensation d'oppression (qui peut s'étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos),
un essoufflement, des sueurs froides, des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains.
Tests de surveillance supplémentaires
Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant que vous ne débutiez le traitement par
XELJANZ et après 4 à 8 semaines de traitement, et tous les 3 mois par la suite, afin de savoir si votre
taux de globules blancs est faible (neutrophiles ou lymphocytes), ou si votre taux de globules rouges
est faible (anémie).
Vous ne devez pas recevoir XELJANZ si votre taux de globules blancs (neutrophiles ou lymphocytes)
ou votre taux de globules rouges est trop faible. Si nécessaire, votre médecin peut interrompre votre
traitement par XELJANZ afin de réduire le risque d'infection (taux de globules blancs) ou d'anémie
(taux de globules rouges).
Personnes âgées
Le risque d'infections est plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus. Informez votre médecin
dès que vous remarquez tout signe ou symptôme d'infections.
Les patients âgés de 65 ans et plus peuvent présenter des risques plus élevés d'infections, de crise
cardiaque et de certains types de cancer. Votre médecin peut décider que XELJANZ n'est pas adapté
pour vous.
Patients asiatiques
Le risque de zona est majoré chez les patients japonais et coréens. Prévenez votre médecin si vous
remarquez la présence de cloques douloureuses sur votre peau.
Il est possible que vous présentiez également un risque plus élevé de problèmes pulmonaires. Prévenez
votre médecin si vous ressentez des difficultés pour respirer.
Enfants et adolescents
XELJANZ n'est pas recommandé chez les enfants ou adolescents de moins de 18 ans. La sécurité et
les bénéfices de XELJANZ chez les enfants n'ont pas été établis.
Autres médicaments et XELJANZ
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Certains médicaments ne doivent pas être pris avec XELJANZ. S'ils sont pris avec XELJANZ, ils
pourraient altérer le taux de XELJANZ dans votre organisme, et il pourrait être nécessaire d'ajuster la
dose de XELJANZ. Vous devez informer votre médecin si vous utilisez des médicaments contenant
l'une des substances actives suivantes :
certains antibiotiques comme la rifampicine, utilisés pour traiter les infections bactériennes
le fluconazole, le kétoconazole, utilisés pour traiter les infections fongiques
L'utilisation de XELJANZ n'est pas recommandée avec les médicaments déprimant votre système
immunitaire y compris les thérapies biologiques ciblées (anticorps), telles que les inhibiteurs du
facteur de nécrose tumorale, les antagonistes de l'interleukine-17, de l'interleukine-12/interleukine-23,
les anti-intégrines et les immunosuppresseurs chimiques puissants y compris l'azathioprine, la
mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus. La prise de XELJANZ en association avec ces
médicaments pourrait augmenter le risque d'effets indésirables y compris l'infection.
Des infections graves et des fractures peuvent survenir plus souvent chez les personnes qui prennent
également des corticostéroïdes (par exemple, prednisone).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
au cours du traitement par XELJANZ et pendant au moins 4 semaines après l'administration de la
dernière dose.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. XELJANZ ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse. Si vous tombez enceinte pendant le traitement par XELJANZ, veuillez le
signaler immédiatement à votre médecin.
Si vous prenez XELJANZ et que vous allaitez, vous devez interrompre l'allaitement jusqu'à ce que
vous discutiez avec votre médecin de l'éventualité d'arrêter le traitement par XELJANZ.
XELJANZ 11 mg, comprimé à libération prolongée contient du sorbitol
Ce médicament contient environ 152 mg de sorbitol dans chaque comprimé à libération prolongée.
3.
Comment prendre XELJANZ
Ce médicament vous a été prescrit par un médecin spécialiste qui sait comment traiter votre maladie et
qui assurera le suivi de votre traitement.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. La
dose recommandée ne doit pas être dépassée. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas
de doute.
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante
La dose recommandée est d'un comprimé à libération prolongée de 11 mg administré une fois par
jour.
Essayez de prendre votre comprimé (un comprimé à libération prolongée de 11 mg) à la même heure
chaque jour, par exemple le matin ou le soir.
Avalez en entier les comprimés à libération prolongée de 11 mg de XELJANZ afin de vous assurer
que toute la dose est administrée correctement. Ne pas écraser, fractionner ou mâcher.
Votre médecin peut être amené à réduire la dose si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux, ou
si d'autres médicaments vous ont été prescrits. Votre médecin peut également être amené à
interrompre le traitement de façon temporaire ou définitive si les analyses sanguines révèlent un faible
taux de globules blancs ou de globules rouges.
Si vous souffrez de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, ou de spondylarthrite
ankylosante, votre médecin peut être amené à remplacer vos comprimés de XELJANZ 5 mg,
comprimés pelliculés deux fois par jour par XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée une
fois par jour. Vous pouvez commencer à prendre XELJANZ, comprimés à libération prolongée une
fois par jour ou XELJANZ, comprimés pelliculés deux fois par jour le lendemain de l'administration
de la dernière dose de l'un ou l'autre des comprimés. Vous ne devez pas remplacer XELJANZ,
comprimés pelliculés par XELJANZ, comprimés à libération prolongée si ce remplacement n'a pas été
préconisé par votre médecin.
XELJANZ est destiné à une administration orale. XELJANZ peut être pris au cours ou en dehors des
repas.
Spondylarthrite ankylosante
Votre médecin peut decider d'interrompre XELJANZ si XELJANZ ne fonctionne pas chez vous au
bout de 16 semaines.
Si vous avez pris plus de XELJANZ que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés à libération prolongée que vous n'auriez dû, informez-en
immédiatement votre médecin ou pharmacien.
Si vous oubliez de prendre XELJANZ
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé à libération prolongée de 11 mg que vous
avez oublié de prendre. Prenez le prochain comprimé à libération prolongée à l'heure habituelle et
poursuivez le traitement comme auparavant.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains d'entre eux peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux.
Effets indésirables graves éventuels
Dans de rares cas, l'infection peut engager le pronostic vital. Des cas de cancer du poumon, de cancer
des globules blancs et de crise cardiaque ont été également observés.
Si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants, vous devez en informer
immédiatement votre médecin.
Les signes d'infections graves (fréquents) incluent :
fièvre et frissons
toux
cloques sur la peau
douleurs de l'estomac
maux de tête persistants
Les signes d'ulcères ou trous (perforations) au niveau de votre estomac (peu fréquents)
incluent :
fièvre
douleurs de l'estomac ou abdominales
présence de sang dans les selles
changements inexpliqués du transit intestinal
Les perforations au niveau de l'estomac ou des intestins surviennent le plus souvent chez les personnes
qui prennent également des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes (par exemple,
la prednisone).
Les signes de réactions allergiques (fréquence indéterminée) incluent :
oppression thoracique
respiration sifflante
étourdissements ou sensations vertigineuses sévères
gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge
éruptions urticariennes (démangeaisons ou éruptions cutanées)
Les signes de caillots sanguins dans les poumons ou les veines (peu fréquent : maladie
thromboembolique veineuse) :
essoufflement soudain ou difficultés à respirer
douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos
gonflement de la jambe ou du bras
douleur ou sensibilité à la jambe
rougeur ou décoloration de la jambe ou du bras
des fortes douleurs thoraciques ou une sensation d'oppression (qui peut s'étendre aux bras,
à la mâchoire, au cou, au dos)
un essoufflement
des sueurs froides
des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains
D'autres effets indésirables observés au cours du traitement par XELJANZ sont listés ci-dessous.
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : infection pulmonaire (pneumonie et
bronchite), zona, infections du nez, de la gorge ou de la trachée (rhinopharyngite), grippe, sinusite,
infection de la vessie (cystite), maux de gorge (pharyngite), enzymes musculaires augmentées dans le
sang (signe de problèmes musculaires), maux de ventre (pouvant résulter d'une inflammation de la
paroi de l'estomac), vomissements, diarrhée, nausées, indigestion, faible taux de globules blancs,
faible taux de globules rouges (anémie), gonflement des pieds et des mains, maux de tête, pression
artérielle élevée (hypertension), toux, éruption cutanée.
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : cancer du poumon, tuberculose, infection
rénale, infection cutanée, herpès ou boutons de fièvre (herpès labial), créatinine sanguine augmentée
(signe éventuel d'atteinte des reins), cholestérol augmenté (y compris LDL augmentés), fièvre, fatigue,
prise de poids, déshydratation, claquage de muscle, tendinite, tuméfaction articulaire, entorse,
sensations anormales, troubles du sommeil, congestion des sinus, essoufflement ou difficultés pour
respirer, rougeurs cutanées, démangeaisons, infiltration graisseuse du foie, inflammation douloureuse
des petites poches dans la paroi de votre intestin (diverticulite), infections virales, infections virales
touchant l'intestin, certains types de cancers cutanés (non mélanomateux).
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) : infection du sang (septicémie), lymphome
(cancer des globules blancs), tuberculose disséminée affectant les os et autres organes, autres
infections inhabituelles, infection articulaire, enzymes hépatiques augmentées dans le sang (signe de
problèmes hépatiques), douleurs musculaires et articulaires.
Très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) : tuberculose affectant le cerveau et la
moelle épinière, méningite, infection des tissus mous et des fascias.
En général, il a été observé moins d'effets indésirables lorsque XELJANZ a été utilisé seul plutôt
qu'en association avec le méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver XELJANZ
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite de plaquettes, le flacon
ou le carton. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient XELJANZ
- La substance active est le tofacitinib.
- Chaque comprimé à libération prolongée de 11 mg contient 11 mg de tofacitinib (sous forme de
citrate de tofacitinib).
- Les autres composants sont les suivants : sorbitol (E420) (voir rubrique 2 « XELJANZ 11 mg,
comprimé à libération prolongée contient du sorbitol »), hydroxyéthylcellulose, copovidone,
stéarate de magnésium, acétate de cellulose, hydroxypropylcellulose (E463), hypromellose
(E464), dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer rouge (E172), gomme laque (E904),
hydroxyde d'ammonium (E527), propylène glycol (E1520) et oxyde de fer noir (E172).
Comment se présente XELJANZ et contenu de l'emballage extérieur
XELJANZ 11 mg, comprimés à libération prolongée se présente sous forme de comprimés roses et
ovales.
Les comprimés sont présentés en plaquettes contenant 7 comprimés. Chaque boîte contient 28 ou
91 comprimés.
Les comprimés sont également disponibles en flacons avec gel de silice déshydratant contenant 30 ou
90 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België /Belgique / Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
België /Belgique / Belgien
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer S.A./N.V.
Tel. +3705 2514000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
,
Pfizer Kft.
.: +359 2 970 4333
Tel.: +36 1 488 37 00
Ceská republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420 283 004 111
Tel: +35621 344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland
Norge
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: +386 (0) 1 52 11 400
Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Tel: +421-2-3355 5500
+44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
PFIZER .. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer Limited
: +357 22 817690
Tel: +44 (0)1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel.: +371 670 35 775
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable
tofacitinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
En plus de cette notice, votre médecin vous remettra également une carte d'alerte patient contenant des
informations importantes de sécurité que vous devez connaître avant la prise de XELJANZ et pendant
le traitement par XELJANZ. Conservez cette carte d'alerte patient sur vous.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ
3.
Comment prendre XELJANZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver XELJANZ
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Mode d'emploi de la solution buvable XELJANZ
1.
Qu'est-ce que XELJANZ et dans quels cas est-il utilisé
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable est un médicament qui contient la substance active tofacitinib.
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable est utilisé dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire active, une affection de longue durée entraînant principalement des douleurs et un
gonflement au niveau de vos articulations, chez les patients âgés de 2 ans et plus.
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable est également utilisé pour le traitement du rhumatisme
psoriasique juvénile, une maladie inflammatoire des articulations souvent accompagnée de psoriasis,
chez les patients âgés de 2 ans et plus.
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable peut être utilisé en association avec le méthotrexate lorsque le
traitement précédent de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou du rhumatisme psoriasique
juvénile n'a pas été suffisant ou n'a pas été bien toléré. XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable peut
également être administré seul dans les situations où le traitement par méthotrexate n'est pas toléré ou
lorsque le traitement avec le méthotrexate n'est pas conseillé.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XELJANZ
Ne prenez jamais XELJANZ
-
si vous êtes allergique au tofacitinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
- si vous avez une infection sévère telle qu'une infection du sang ou une tuberculose active
- si vous avez appris que vous souffrez de problèmes hépatiques sévères, notamment une cirrhose
(cicatrices au foie)
- si vous êtes enceinte ou si vous allaitez
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre XELJANZ :
-
si vous pensez que vous avez une infection ou des symptômes d'infection tels que fièvre,
sudation, frissons, courbatures, toux, essoufflement, apparition de mucosités ou modification
des mucosités, perte de poids, peau chaude, rouge ou douloureuse, ou plaques sur votre corps,
déglutition difficile ou douloureuse, diarrhée ou douleurs à l'estomac, sensation de brûlure en
urinant ou miction plus fréquente que la normale, sensation de fatigue extrême
- si vous avez une maladie qui augmente le risque de contracter une infection (par ex., diabète,
VIH/SIDA ou un système immunitaire affaibli)
- si vous souffrez d'une infection quelle qu'elle soit, si vous recevez actuellement un traitement
pour une infection, ou si vous souffrez d'infections récurrentes. Si vous ne vous sentez pas bien,
signalez-le à votre médecin. XELJANZ peut réduire la capacité de votre organisme à répondre
aux infections et peut aggraver une infection existante ou augmenter le risque de contracter une
nouvelle infection
- si vous souffrez ou avez des antécédents de tuberculose ou si vous avez été en contact direct
avec une personne qui souffre de cette maladie. Votre médecin vous fera effectuer des tests de
dépistage de la tuberculose avant de débuter le traitement par XELJANZ et pourra répéter les
tests au cours du traitement
- si vous avez une maladie pulmonaire chronique
- si vous avez des problèmes hépatiques
- si vous avez ou avez déjà eu une hépatite B ou une hépatite C (des virus qui touchent le foie).
Le virus peut être activé au cours du traitement par XELJANZ. Votre médecin peut effectuer
des prises de sang pour recherche d'hépatite avant que vous ne débutiez le traitement par
XELJANZ ainsi que pendant le traitement par XELJANZ
- si vous avez déjà eu tout type de cancer, et si vous êtes fumeur ou ancien fumeur. XELJANZ
peut accroître le risque de survenue de certains cancers. Des cas de cancer des globules blancs,
cancer du poumon et d'autres cancers (tels que cancer du sein, cancer de la peau, cancer de la
prostate et cancer du pancréas) ont été rapportés chez des patients traités par XELJANZ. Si vous
développez un cancer au cours de votre traitement par XELJANZ, votre médecin évaluera
l'éventualité d'arrêter le traitement par XELJANZ
- si vous présentez un risque connu de fractures, par exemple si vous avez plus de 65 ans, si vous
êtes une femme ou si vous prenez des corticostéroïdes (par exemple, de la prednisone)
- si vous êtes à haut risque de développer un cancer de la peau, votre médecin peut vous
recommander d'effectuer des examens réguliers de la peau au cours de votre traitement par
XELJANZ
- si vous avez eu une diverticulite (un type d'inflammation du côlon) ou des ulcères au niveau de
l'estomac ou des intestins (voir rubrique 4)
- si vous avez des problèmes rénaux
- si vous prévoyez de vous faire vacciner, informez-en votre médecin. Certains types de vaccins
ne doivent pas être administrés lors de la prise de XELJANZ. Avant de débuter le traitement par
XELJANZ, tous vos vaccins recommandés doivent être à jour. Votre médecin décidera si vous
devez être vacciné(e) contre le zona.
- si vous avez des problèmes cardiaques, une hypertension artérielle, un taux élevé de cholestérol,
et également si vous êtes fumeur ou ancien fumeur.
Il a été rapporté que des patients traités par XELJANZ ont eu des caillots sanguins dans les poumons
ou les veines. Votre médecin évaluera votre risque de développer des caillots sanguins dans les
poumons ou les veines et déterminera si XELJANZ vous convient. Si vous avez déjà eu des problèmes
de formation de caillots sanguins dans les poumons et les veines ou si vous présentez un risque accru
d'en développer (par exemple, vous avez une surcharge pondérale importante, si vous avez un cancer,
des problèmes cardiaques, un diabète, si vous avez eu une crise cardiaque [au cours des 3 derniers
mois], une intervention chirurgicale majeure récente, si vous utilisez des contraceptifs hormonaux ou
un traitement hormonal substitutif, si vous ou vos proches parents présentez des troubles de la
Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous souffrez d'essoufflement soudain ou de
difficultés à respirer, de douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos, de gonflement de la jambe ou du
bras, de douleurs ou de sensibilité à la jambe, ou de rougeur ou de décoloration de la jambe ou du bras
pendant le traitement par XELJANZ, car ces symptômes peuvent indiquer la présence de caillots dans
les poumons ou les veines.
Des cas de patients traités avec XELJANZ qui ont eu un problème cardiaque, notamment une crise
cardiaque, ont été observés. Votre médecin évaluera votre risque de développer un problème cardiaque
et déterminera si XELJANZ est approprié pour vous. Adressez-vous immédiatement à votre médecin
si vous présentez des signes et symptômes d'une crise cardiaque, notamment de fortes douleurs
thoraciques ou une sensation d'oppression (qui peut s'étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos),
un essoufflement, des sueurs froides, des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains.
Tests de surveillance supplémentaires
Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant que vous ne débutiez le traitement par
XELJANZ et après 4 à 8 semaines de traitement, et tous les 3 mois par la suite, afin de savoir si votre
taux de globules blancs est faible (neutrophiles ou lymphocytes), ou si votre taux de globules rouges
est faible (anémie).
Vous ne devez pas recevoir XELJANZ si votre taux de globules blancs (neutrophiles ou lymphocytes)
ou votre taux de globules rouges est trop faible. Si nécessaire, votre médecin peut interrompre votre
traitement par XELJANZ afin de réduire le risque d'infection (taux de globules blancs) ou d'anémie
(taux de globules rouges).
Votre médecin pourrait également vous prescrire d'autres examens, pour vérifier vos taux de
cholestérol ou surveiller la santé de votre foie par exemple. Votre médecin devra vérifier vos taux de
cholestérol 8 semaines après le début de votre traitement par XELJANZ. Votre médecin vous prescrira
des tests hépatiques régulièrement.
Personnes âgées
La sécurité et l'efficacité de la solution buvable 1 mg/mL de tofacitinib n'ont pas été établies chez les
personnes âgées.
Patients asiatiques
Le risque de zona est majoré chez les patients japonais et coréens. Prévenez votre médecin si vous
remarquez la présence de cloques douloureuses sur votre peau.
Il est possible que vous présentiez également un risque plus élevé de problèmes pulmonaires. Prévenez
votre médecin si vous ressentez des difficultés pour respirer.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être administré aux patients âgés de moins de 2 ans.
Ce médicament contient du propylène glycol et doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de
2 ans et plus et uniquement sur avis médical (voir « XELJANZ contient du propylène glycol »).
Autres médicaments et XELJANZ
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Certains médicaments ne doivent pas être pris avec XELJANZ. S'ils sont pris avec XELJANZ, ils
pourraient altérer le taux de XELJANZ dans votre organisme, et il pourrait être nécessaire d'ajuster la
dose de XELJANZ. Vous devez informer votre médecin si vous utilisez des médicaments contenant
l'une des substances actives suivantes :
certains antibiotiques comme la rifampicine, utilisés pour traiter les infections bactériennes
le fluconazole, le kétoconazole, utilisés pour traiter les infections fongiques
L'utilisation de XELJANZ n'est pas recommandée avec les médicaments déprimant votre système
immunitaire y compris les thérapies biologiques ciblées (anticorps), telles que les inhibiteurs du
facteur de nécrose tumorale, les antagonistes de l'interleukine-17, de l'interleukine-12/interleukine-23,
les anti-intégrines et les immunosuppresseurs chimiques puissants y compris l'azathioprine, la
mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus. La prise de XELJANZ en association avec ces
médicaments pourrait augmenter le risque d'effets indésirables y compris l'infection.
Des infections graves et des fractures peuvent survenir plus souvent chez les personnes qui prennent
également des corticostéroïdes (par exemple, prednisone).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
au cours du traitement par XELJANZ et pendant au moins 4 semaines après l'administration de la
dernière dose.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. XELJANZ ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse. Si vous tombez enceinte pendant le traitement par XELJANZ, veuillez le
signaler immédiatement à votre médecin.
Si vous prenez XELJANZ et que vous allaitez, vous devez interrompre l'allaitement jusqu'à ce que
vous discutiez avec votre médecin de l'éventualité d'arrêter le traitement par XELJANZ.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
XELJANZ n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
XELJANZ contient du propylène glycol
Ce médicament contient 2,39 mg de propylène glycol par mL de solution buvable.
XELJANZ contient du benzoate de sodium
Ce médicament contient 0,9 mg de benzoate de sodium par mL de solution buvable.
XELJANZ contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment prendre XELJANZ
Ce médicament vous a été prescrit par un médecin spécialiste qui sait comment traiter votre maladie et
qui assurera le suivi de votre traitement.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. La
dose recommandée ne doit pas être dépassée. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas
de doute.
La dose recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus est basée sur les catégories de poids
suivantes (voir tableau 1).
polyarticulaire et de RP juvénile âgés de deux ans et plus
Poids corporel (kg)
Schéma posologique
10 - < 20
3,2 mg (3,2 mL de solution buvable) deux fois par jour
20 - < 40
4 mg (4 mL de solution buvable) deux fois par jour
40
5 mg (5 mL de solution buvable ou comprimé pelliculé de 5 mg) deux fois par jour
Votre médecin peut être amené à réduire la dose si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux, ou
si d'autres médicaments vous ont été prescrits. Votre médecin peut également être amené à
interrompre le traitement de façon temporaire ou définitive si les analyses sanguines révèlent un faible
taux de globules blancs ou de globules rouges.
Si vous souffrez d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou de rhumatisme psoriasique juvénile,
votre médecin pourra vous faire passer de la solution buvable de 5 mL XELJANZ deux fois par jour à
des comprimés pelliculés de 5 mg XELJANZ deux fois par jour.
XELJANZ est destiné à une administration orale. XELJANZ peut être pris au cours ou en dehors des
repas.
Essayez de prendre XELJANZ à la même heure chaque jour (une fois le matin et une fois le soir).
Si vous avez pris plus de XELJANZ que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable que vous n'auriez dû, informez-en
immédiatement votre médecin ou pharmacien.
Si vous oubliez de prendre XELJANZ
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la
prochaine dose à l'heure habituelle et poursuivez le traitement comme auparavant.
Si vous arrêtez de prendre XELJANZ
Vous ne devez pas arrêter de prendre XELJANZ sans en parler à votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains d'entre eux peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux.
Les effets indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et de
rhumatisme psoriasique juvénile ont été cohérents avec ceux observés chez les patients adultes atteints
de polyarthrite rhumatoïde, à l'exception de certaines infections (grippe, pharyngite, sinusite, infection
virale) et de troubles gastro-intestinaux ou généraux (douleurs abdominales, nausées, vomissements,
fièvre, maux de tête, toux), qui ont été plus fréquents dans la population pédiatrique atteinte d'arthrite
juvénile idiopathique.
Effets indésirables graves éventuels
Dans de rares cas, l'infection peut engager le pronostic vital. Des cas de cancer du poumon, de cancer
des globules blancs et de crise cardiaque ont été également observés.
Si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants, vous devez en informer
immédiatement votre médecin.
fièvre et frissons
toux
cloques sur la peau
douleurs de l'estomac
maux de tête persistants
Les signes d'ulcères ou trous (perforations) au niveau de votre estomac (peu fréquents)
incluent :
fièvre
douleurs de l'estomac ou abdominales
présence de sang dans les selles
changements inexpliqués du transit intestinal
Les perforations au niveau de l'estomac ou des intestins surviennent le plus souvent chez les personnes
qui prennent également des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes (par exemple,
la prednisone).
Les signes de réactions allergiques (fréquence indéterminée) incluent :
oppression thoracique
respiration sifflante
étourdissements ou sensations vertigineuses sévères
gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge
éruptions urticariennes (démangeaisons ou éruptions cutanées)
Les signes de caillots sanguins dans les poumons ou les veines (peu fréquent : maladie
thromboembolique veineuse) :
essoufflement soudain ou difficultés à respirer
douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos
gonflement de la jambe ou du bras
douleur ou sensibilité à la jambe
rougeur ou décoloration de la jambe ou du bras
Les signes d'une crise cardiaque (peu fréquents) incluent :
des fortes douleurs thoraciques ou une sensation d'oppression (qui peut s'étendre aux bras,
à la mâchoire, au cou, au dos)
un essoufflement
des sueurs froides
des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains
D'
autres effets indésirables observés au cours du traitement par XELJANZ sont listés ci-dessous.
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : infection pulmonaire (pneumonie et
bronchite), zona, infections du nez, de la gorge ou de la trachée (rhinopharyngite), grippe, sinusite,
infection de la vessie (cystite), maux de gorge (pharyngite), enzymes musculaires augmentées dans le
sang (signe de problèmes musculaires), maux de ventre (pouvant résulter d'une inflammation de la
paroi de l'estomac), vomissements, diarrhée, nausées, indigestion, faible taux de globules blancs,
faible taux de globules rouges (anémie), gonflement des pieds et des mains, maux de tête, pression
artérielle élevée (hypertension), toux, éruption cutanée.
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : cancer du poumon, tuberculose, infection
rénale, infection cutanée, herpès ou boutons de fièvre (herpès labial), créatinine sanguine augmentée
(signe éventuel d'atteinte des reins), cholestérol augmenté (y compris LDL augmentés), fièvre, fatigue,
prise de poids, déshydratation, claquage de muscle, tendinite, tuméfaction articulaire, entorse,
sensations anormales, troubles du sommeil, congestion des sinus, essoufflement ou difficultés pour
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) : infection du sang (septicémie), lymphome
(cancer des globules blancs), tuberculose disséminée affectant les os et autres organes, autres
infections inhabituelles, infection articulaire, enzymes hépatiques augmentées dans le sang (signe de
problèmes hépatiques), douleurs musculaires et articulaires.
Très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) : tuberculose affectant le cerveau et la
moelle épinière, méningite, infection des tissus mous et des fascias.
En général, il a été observé moins d'effets indésirables lorsque XELJANZ a été utilisé seul plutôt
qu'en association avec le méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver XELJANZ
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le carton ou le flacon. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans le flacon et l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Éliminer dans les 60 jours suivant la première ouverture.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution comporte des signes visibles de
détérioration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient XELJANZ
- La substance active est le tofacitinib.
- Chaque mL contient 1 mg de tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
- Les autres composants sont les suivants : arôme de raisin [contenant du propylène glycol
(E1520) (voir rubrique 2 « XELJANZ contient du propylène glycol »), de la glycérine (E422) et
des arômes naturels], acide chlorhydrique, acide lactique (E270), eau purifiée, benzoate de
sodium (E211) (voir rubrique 2 « XELJANZ contient du benzoate de sodium » et « XELJANZ
contient du sodium »), sucralose (E955) et xylitol (E967).
XELJANZ 1 mg/mL, solution buvable est une solution limpide, incolore.
La solution buvable de 1 mg/mL est fournie dans des flacons de 250 mL en PEHD de couleur blanche
contenant 240 mL de solution. Chaque boîte contient un flacon en PEHD, un adaptateur de flacon à
presser et une seringue pour administration orale avec graduations de 3,2 mL, 4 mL et 5 mL.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België /Belgique / Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
België /Belgique / Belgien
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer S.A./N.V.
Tel. +3705 2514000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
,
Pfizer Kft.
.: +359 2 970 4333
Tel.: +36 1 488 37 00
Ceská republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420 283 004 111
Tel: +35621 344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland
Norge
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: +386 (0) 1 52 11 400
Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Tel: +421-2-3355 5500
+44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
PFIZER .. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer Limited
: +357 22 817690
Tel: +44 (0)1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel.: +371 670 35 775
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
7. Mode d'emploi de la solution buvable XELJANZ
Lisez ce mode d'emploi avant de commencer à prendre la solution buvable XELJANZ. Il peut
contenir de nouvelles informations.
Informations importantes sur la mesure de la solution buvable XELJANZ
Utilisez toujours la seringue pour administration orale fournie avec votre solution buvable
XELJANZ pour mesurer et administrer la dose qui vous a été prescrite. En cas de doute,
Comment dois-je conserver XELJANZ ?
Tenez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Éliminez le reste de la solution buvable XELJANZ après 60 jours.
Pour vous aider à vous souvenir du moment où vous devez éliminer votre flacon de XELJANZ, vous
pouvez inscrire la date de la première
utilisation sur la boîte et ci-dessous :
Date de première utilisation ____ / ____ / ____.
Avant chaque utilisation :
Lavez-vous les mains à l'eau et au savon et placez les éléments de la boîte sur une surface propre
et plane.
· 1 adaptateur de flacon à presser
· 1 flacon de solution buvable XELJANZ
· 1 seringue pour administration orale
Étape 1. Retirez le flacon de la boîte
Retirez le flacon de solution buvable XELJANZ de la boîte.
Ouvrez le flacon. Retirez le joint du haut du flacon (la première fois uniquement).
Ne jetez pas le bouchon sécurité enfant.
Remarque : il n'est
pas nécessaire d'agiter le flacon avant utilisation.
Étape 3. Insérez l'adaptateur de flacon à presser
Retirez l'adaptateur de flacon à presser et la seringue pour administration orale de l'emballage
plastique. Le flacon étant posé sur une surface plane, enfoncez l'extrémité striée de l'adaptateur de
flacon à l'aide de vos pouces jusqu'au goulot du flacon tout en tenant fermement ce dernier.
Remarque : ne retirez pas l'adaptateur de flacon à presser du flacon après son insertion.
Poussez le piston de la seringue pour administration orale à fond jusqu'à l'extrémité du corps de la
seringue pour évacuer l'excès d'air.
Étape 5. Insérez la seringue pour administration orale
Insérez la seringue pour administration orale dans le flacon vertical à travers l'ouverture de
l'adaptateur de flacon à presser jusqu'à ce qu'elle soit fermement en place.
Avec la seringue pour administration orale en place, retournez le flacon. Tirez sur le piston.
Si vous constatez la présence de bulles d'air dans la seringue pour administration orale, enfoncez
complètement le piston pour vider la solution buvable dans le flacon. Prélevez ensuite la dose de
solution buvable qui vous a été prescrite.
Étape 7. Retirez la seringue pour administration orale
Tournez le flacon à l'endroit et placez le flacon sur une surface plane. Retirez la seringue pour
administration orale de l'adaptateur de flacon et du flacon en tirant droit vers le haut sur le corps de la
seringue pour administration orale.
Vérifiez que la dose correcte a été prélevée dans la seringue pour administration orale.
Si la dose n'est pas correcte, insérez fermement l'embout de la seringue pour administration orale dans
l'adaptateur de flacon. Enfoncez complètement le piston pour que la solution buvable s'écoule à
nouveau dans le flacon. Répétez les étapes 6 et 7.
Étape 9. Administrez la dose de XELJANZ
Placez l'embout de la seringue pour administration orale à l'intérieur de la joue du patient.
Enfoncez lentement le piston sur toute sa longueur pour administrer tout le médicament contenu dans
la seringue pour administration orale. Assurez-vous que le patient a le temps d'avaler le médicament.
Fermez hermétiquement le flacon en tournant le bouchon sécurité enfant dans le sens des aiguilles
d'une montre, en laissant l'adaptateur de flacon à presser en place.
Replacez le flacon dans la boîte et fermez la boîte pour protéger la solution buvable XELJANZ de la
lumière.
Étape 11. Nettoyez la seringue pour administration orale
Retirez le piston du corps de la seringue en les écartant l'un de l'autre.
Rincez les deux éléments à l'eau après chaque utilisation.
Laissez sécher à l'air libre, puis remettez la seringue pour administration orale et la solution buvable
dans la boîte.
Conservez la seringue pour administration orale avec la solution buvable XELJANZ.
Ne jetez pas la seringue pour administration orale.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS