Votubia 3 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 2,5 mg comprimés
Votubia 5 mg comprimés
Votubia 10 mg comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Votubia 2,5 mg comprimés
Chaque comprimé contient 2,5 mg d’évérolimus.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé contient 74 mg de lactose.
Votubia 5 mg comprimés
Chaque comprimé contient 5 mg d’évérolimus.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé contient 149 mg de lactose.
Votubia 10 mg comprimés
Chaque comprimé contient 10 mg d’évérolimus.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé contient 297 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Votubia 2,5 mg comprimés
Comprimé ovale de couleur blanche à légèrement jaunâtre d’environ 10,1 mm de longueur et 4,1 mm
de largeur, à bords biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « LCL » gravée sur une face
et « NVR » sur l’autre face.
Votubia 5 mg comprimés
Comprimé ovale de couleur blanche à légèrement jaunâtre d’environ 12,1 mm de longueur et 4,9 mm
de largeur, à bords biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « 5 » gravée sur une face et
« NVR » sur l’autre face.
Votubia 10 mg comprimés
Comprimé ovale de couleur blanche à légèrement jaunâtre d’environ 15,1 mm de longueur et 6,0 mm
de largeur, à bords biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « UHE » gravée sur une face
et « NVR » sur l’autre face.
2
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Angiomyolipome rénal associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)
Votubia est indiqué chez les adultes ayant un angiomyolipome rénal associé à une STB qui présentent
un risque de complications (sur la base de facteurs de risque tels que la taille de la tumeur ou la
présence d'un anévrisme ou la présence de tumeurs multiples ou bilatérales) mais qui ne nécessitent
pas d'intervention chirurgicale immédiate.
L'efficacité a été démontrée sur l'analyse de la variation de la somme des volumes des
angiomyolipomes.
Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une STB
Votubia est indiqué chez les patients adultes et pédiatriques ayant un SEGA associé à une STB, qui
nécessitent une intervention thérapeutique mais qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale
de SEGA.
L’efficacité a été démontrée sur l’analyse de la variation du volume du SEGA. D’autres bénéfices
cliniques, tels que l’amélioration des symptômes liés à la maladie, n’ont pas été démontrés.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Votubia doit être instauré par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge
des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique.
Posologie
Angiomyolipome rénal associé à une STB
La dose recommandée est de 10 mg d’évérolimus une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi
aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité
inacceptable.
Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose
suivante comme prévu.
SEGA associé à une STB
Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l’effet
thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un
traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l’évérolimus et contribuer à
cette variabilité (voir rubrique 4.5).
La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la
formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en
centimètres :
SC = (P
0,425
x T
0,725
) x 0,007184
La dose initiale recommandée de Votubia pour le traitement des patients présentant un SEGA est de
4,5 mg/m
2
. Conformément aux données de la simulation pharmacocinétique (voir rubrique 5.2), une
dose initiale plus élevée, de 7 mg/m
2
, est recommandée chez les patients de 1 an à moins de 3 ans.
Différents dosages de Votubia comprimés peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée.
3
La concentration résiduelle d’évérolimus dans le sang total doit être déterminée au moins 1 semaine
après l’instauration du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration
résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration cible afin
d’obtenir une efficacité-tolérance optimale.
La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par
paliers de 2,5 mg jusqu’à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale.
L’efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent
être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque
patient peut être basée sur une proportion simple :
Nouvelle dose d’évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle)
Par exemple, la posologie actuelle d’un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 2,5 mg avec une
concentration à l’équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite
inférieure de C
min
de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d’évérolimus devrait être de 5 mg
(une augmentation de 2,5 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). Dans le cas où la dose
modifiée n’est pas un multiple de 2,5 mg, celle-ci doit être arrondie à la dose supérieure disponible.
Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la
population adulte ayant un SEGA, à l’exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux
présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique « Insuffisance hépatique » ci-dessous et
rubrique 5.2).
Le volume de l’astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l’instauration du traitement par
Votubia, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume
tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance.
Une fois qu’une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à
6 mois chez les patients dont la SC évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une SC stable,
pendant toute la durée du traitement.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à la
survenue d’une toxicité inacceptable.
Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose
suivante comme prévu.
Ajustements de dose en raison d’effets indésirables
La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une
réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par Votubia. Une adaptation de la
dose n’est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la
dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne
précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible,
une prise un jour sur deux doit être envisagée.
Le Tableau 1 résume les recommandations d’adaptation de la dose en cas d’effets indésirables
spécifiques (voir également rubrique 4.4).
4
Tableau 1 Recommandations pour l'adaptation de la posologie de Votubia
Effet indésirable
Pneumopathie
noninfectieuse
Sévérité
1
Grade 2
Adaptation de la posologie de Votubia
Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration
des symptômes à un Grade ≤ 1.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un
délai de 4 semaines.
Interrompre Votubia jusqu’à la résolution des symptômes à
un Grade ≤ 1.
Envisager la reprise de Votubia à une dose
approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne
précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3
réapparait, envisager l’arrêt du traitement.
Arrêter Votubia.
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade
1.
Ré-introduire Votubia à la même dose.
En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre
le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade
1.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade
1.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Arrêter Votubia.
Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la
posologie n'est nécessaire.
Si la toxicité devient inacceptable, interrompre
temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un
Grade
1. Ré-introduire Votubia à la même dose.
En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre
Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade
1. Ré-introduire
Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que
la dose quotidienne précédemment administrée.
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade
1.
Envisager la reprise de Votubia à une dose
approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne
précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3
réapparait, envisager l’arrêt du traitement.
Arrêter Votubia.
Grade 3
Stomatite
Grade 4
Grade 2
Grade 3
Autres toxicités
non
hématologiques
(sauf événements
métaboliques)
Grade 4
Grade 2
Grade 3
Grade 4
5
Evénements
métaboliques (par
exemple
hyperglycémie,
dyslipidémie)
Grade 2
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Grade 3
Thrombopénie
Grade 4
Grade 2
(<75, ≥50x10
9
/l)
Grade 3 & 4
(<50x10
9
/l)
Neutropénie
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade
2 (≥ 1x10
9
/l). Ré-introduire
Votubia à la même dose.
Grade 4
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
9
(<0,5x10 /l)
rétablissement à un Grade
2 (≥ 1x10
9
/l). Ré-introduire
Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que
la dose quotidienne précédemment administrée.
Neutropénie
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
Grade 3
fébrile
rétablissement à un Grade
2 (≥ 1,25x10
9
/l) et absence de
fièvre.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Grade 4
Arrêter Votubia.
1
Grades évalués selon l’échelle de classification clinique internationale CTCAE (Common
Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l’Institut National du Cancer (NCI)
Suivi thérapeutique
Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d’évérolimus à l’aide d’une technique de dosage
validé est
obligatoire
chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent
être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de
forme pharmaceutique, après l’instauration ou la modification d’un traitement concomitant par des
inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 4.5) ou après toute modification de la fonction hépatique
(Child-Pugh) (voir rubrique « Insuffisance hépatique » ci-dessous et rubrique 5.2). Les concentrations
résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l’instauration ou la modification d’un
traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 4.5) sachant que le temps de
dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte.
Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d’évérolimus à l’aide d’une technique de dosage
validée est une
option
à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à
une STB (voir rubrique 5.1) après l’instauration ou la modification d’un traitement concomitant par
des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 4.5) ou après toute modification de
la fonction hépatique (Child-Pugh) (voir rubrique « Insuffisance hépatique » ci-dessous et
rubrique 5.2).
La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi
thérapeutique tout au long du traitement.
6
Grade 2
(≥1x10
9
/l)
Grade 3
(<1, ≥0,5x10
9
/l)
Interrompre temporairement le traitement.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Arrêter Votubia.
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade
1 (≥ 75x10
9
/l). Ré-introduire
Votubia à la même dose.
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade
1 (≥ 75x10
9
/l). Ré-introduire
Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que
la dose quotidienne précédemment administrée.
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Changement de forme pharmaceutique
Votubia est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés
dispersibles. Les comprimés de Votubia et les comprimés dispersibles de Votubia ne doivent
pas
être
utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour
obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction
de l’indication traitée.
Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle
forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d’évérolimus doit
être évaluée au moins 1 semaine plus tard (voir « Suivi thérapeutique » ci-dessus).
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Patients présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB :
•
Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : la dose recommandée est de 7,5 mg par
jour.
•
Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : la dose recommandée est de 5 mg
par jour.
•
Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : Votubia est seulement recommandé si
le bénéfice souhaité dépasse le risque. Dans ce cas, une dose de 2,5 mg par jour ne doit pas être
dépassée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Des adaptations posologiques devront être faites en cas de modification du statut hépatique du patient
(classe de Child-Pugh) au cours du traitement.
Patients présentant un SEGA associé à une STB :
Patients < 18 ans :
Votubia n’est pas recommandé chez les patients < 18 ans ayant un SEGA et une insuffisance
hépatique.
Patients ≥ 18 ans :
•
Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : 75 % de la dose initiale recommandée
calculée d’après la surface corporelle (SC) (arrondie au dosage le plus proche)
•
Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : 50 % de la dose initiale
recommandée calculée d’après la SC (arrondie au dosage le plus proche)
•
Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : Votubia est recommandé uniquement
lorsque le bénéfice potentiel dépasse le risque. Dans ce cas, la dose ne doit pas dépasser 25 % de
la dose calculée d’après la SC (arrondie au dosage le plus proche).
Les concentrations résiduelles d’évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins
1 semaine après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Votubia chez les enfants âgés de 0 à 18 ans présentant un angiomyolipome
rénal associé à une STB en l'absence de SEGA n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
La sécurité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique de Votubia chez les enfants âgés de moins de
1 an présentant un SEGA associé à une STB n’ont pas été établis. Aucune donnée n’est disponible
(voir rubriques 5.1 et 5.2).
Les résultats des études cliniques n’ont pas démontré d’impact de Votubia sur la croissance ni sur le
développement pubertaire.
7
Mode d’administration
Votubia doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure chaque jour, avec ou sans
aliments de façon constante (voir rubrique 5.2). Les comprimés de Votubia doivent être avalés entiers
avec un verre d’eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou écrasés. Pour les patients atteints
d’une STB ayant un SEGA et qui sont incapables d’avaler des comprimés, le ou les comprimé(s) de
Votubia peuvent être dissous complètement dans un verre contenant environ 30 ml d’eau en agitant
doucement jusqu’à ce que le(s) comprimé(s) soit (soient) totalement désintégré(s) (approximativement
7 minutes), immédiatement avant la prise du médicament. Après avoir bu la suspension, tout résidu
doit être dissous dans le même volume d’eau et avalé (voir rubrique 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l’un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pneumopathie non infectieuse
La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris
évérolimus. Des pneumopathies non infectieuses (y compris maladie pulmonaire interstitielle) ont été
décrites très fréquemment chez les patients recevant l’évérolimus pour un cancer du rein avancé (voir
rubrique 4.8). Certains cas ont été sévères et en de rares occasions, une issue fatale a été observée. Le
diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être envisagé chez les patients présentant des signes
et symptômes respiratoires non spécifiques tels qu’hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et
lorsqu’une étiologie infectieuse, néoplasique ou toutes autres causes non médicamenteuses ont été
exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes telles que la pneumonie à
pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) devraient être exclues dans le cadre du diagnostic
différentiel de pneumopathie non infectieuse (voir rubrique «Infections» ci-dessous). Il convient de
recommander aux patients de signaler sans attendre tout symptôme respiratoire nouveau ou qui
s’aggrave.
Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie non
infectieuse sans symptôme ou accompagnées de symptômes mineurs, le traitement par Votubia peut
être poursuivi sans modification de la posologie. En présence d’une symptomatologie modérée,
l’interruption du traitement doit être envisagée jusqu’à l’amélioration des symptômes.
L’administration de corticoïdes peut être indiquée. Le traitement par Votubia peut être réintroduit à
une dose quotidienne inférieure d’environ 50 % à la dose antérieure.
Chez les patients présentant des symptômes sévères de pneumopathie non infectieuse, le traitement par
Votubia doit être arrêté et l’administration de corticoïdes peut être indiquée jusqu’à la résolution des
symptômes cliniques. Le traitement par Votubia peut être réintroduit à une dose quotidienne inférieure
d’environ 50 % à la dose antérieure en fonction des circonstances cliniques individuelles.
Chez les patients qui nécessitent l’utilisation de corticostéroïdes pour le traitement d’une
pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii)
(PPJ, PPC) doit être envisagée.
8
Infections
L’évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et il peut prédisposer les patients aux
infections bactériennes, fongiques, virales ou parasitaires, comprenant les infections par des agents
pathogènes opportunistes (voir rubrique 4.8). Des infections localisées et systémiques, incluant des
pneumonies, d’autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu’aspergillose,
candidose ou pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) et les infections virales
notamment des cas de réactivation d’hépatite virale B, ont été décrites chez des patients traités par
l’évérolimus. Certaines de ces infections ont été sévères (conduisant par exemple à une septicémie
[incluant le choc septique], une insuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois d’issue fatale chez
des patients adultes et enfants (voir rubrique 4.8).
Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accru d’infection avec Votubia. Les
infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et la guérison complète doit être
obtenue avant l’instauration d’un traitement par Votubia. Au cours d’un traitement par Votubia, il
convient d’être vigilant aux signes et symptômes d’infection : si une infection est diagnostiquée, un
traitement approprié doit être instauré dans les plus brefs délais et l’arrêt temporaire ou définitif de
Votubia doit être envisagé.
Si le diagnostic d’une infection fongique systémique invasive est fait, le traitement par Votubia doit
être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique
approprié.
Des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue
fatale, ont été rapportés chez des patients qui recevaient évérolimus. La PPJ/PPC peut être associée à
l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs. Une prophylaxie
des PPJ/PPC doit être envisagée lorsque l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres
agents immunosuppresseurs est nécessaire.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité se manifestant par des symptômes comprenant de façon non
exhaustive, anaphylaxie, dyspnée, bouffées vasomotrices, douleur thoracique et œdème de Quincke
(par exemple gonflement des voies respiratoires et de la langue avec ou sans altération de la
respiration) ont été observées avec l’évérolimus (voir rubrique 4.3).
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)
Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA (par exemple ramipril)
peuvent être plus à risque de développer un œdème de Quincke (par exemple gonflement des voies
respiratoires ou de la langue, avec ou sans altération de la respiration) (voir rubrique 4.5).
Stomatite
La stomatite, incluant ulcérations buccales et mucite, est l’effet indésirable le plus fréquemment
rapporté chez des patients traités par Votubia (voir rubrique 4.8). La stomatite apparait le plus souvent
au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude en simple bras chez des patientes
ménopausées atteintes d’un cancer du sein traitées par Afinitor (évérolimus) et exémestane a montré
qu’une solution orale de corticoïdes sans alcool, administrée en bain de bouche pendant les
8 premières semaines de traitement, peut diminuer l’incidence et la gravité des stomatites (voir
rubrique 5.1). La prise en charge des stomatites peut ainsi inclure l’utilisation prophylactique (chez les
adultes) et/ou thérapeutique de traitements topiques, comme une solution orale de corticoïdes sans
alcool utilisée en bain de bouche. Cependant les produits à base d’alcool, d’eau oxygénée, d’iode ou
de dérivés du thym doivent être évités car ils peuvent exacerber l’affection. La surveillance et le
traitement des infections fongiques sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant été
traités par des médicaments à base de stéroïdes. Les agents antifongiques ne doivent pas être utilisés,
sauf si une infection fongique a été diagnostiquée (voir rubrique 4.5).
9
Hémorragie
Des cas graves d’hémorragie ont été rapportés chez des patients traités par évérolimus en oncologie
dont certains ayant entrainé la mort. Aucun cas grave d’hémorragie rénale n’a été rapporté dans le
cadre d’une STB.
La prudence est recommandée chez des patients prenant Votubia, tout particulièrement lors d’une
utilisation concomitante avec des substances actives connues pour modifier les fonctions plaquettaires
ou qui peuvent augmenter le risque d’hémorragie ainsi que chez les patients ayant des antécédents
d’affections hémorragiques. Les professionnels de santé et les patients doivent prêter attention aux
signes et symptômes de saignement tout au long du traitement, et particulièrement en cas de facteurs
de risques hémorragiques associés.
Insuffisance rénale
Des cas d’insuffisance rénale (incluant une insuffisance rénale aigue) dont certains avec une issue
fatale, ont été observés chez des patients traités par Votubia (voir rubrique 4.8). La fonction rénale des
patients doit être surveillée particulièrement lorsque les patients présentent des facteurs de risques
associés qui pourraient davantage altérer leur fonction rénale.
Analyses biologiques et surveillance
Fonction rénale
Des augmentations de la créatinémie, généralement légères, et des protéinuries ont été rapportées chez
des patients traités par Votubia (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale,
notamment l’urémie, la protéinurie ou la créatinémie avant le début du traitement par Votubia et
régulièrement ensuite.
Glycémie
Des cas d’hyperglycémie ont été rapportés chez des patients traités par Votubia (voir rubrique 4.8). La
glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Votubia et régulièrement ensuite.
Une surveillance plus fréquente est recommandée quand Votubia est co-administré avec des
médicaments pouvant induire une hyperglycémie. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être
équilibrée de façon optimale avant l’instauration du traitement par Votubia.
Lipémie
Des cas de dislipidémie (incluant des cas d’hypercholestérolémie et d’hypertriglycéridémie) ont été
rapportés chez des patients traités par Votubia. Il est également recommandé de surveiller la
cholestérolémie et la triglycéridémie avant le début du traitement par Votubia et de manière régulière
par la suite, et de les prendre en charge avec un traitement approprié.
Paramètres hématologiques
Des diminutions de l’hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des plaquettes ont été
observées chez des patients traités par Votubia (voir rubrique 4.8). La numération formule sanguine
doit être contrôlée avant l’instauration du traitement par Votubia et régulièrement ensuite.
Interactions
L’administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4 ou de la
glycoprotéine P (PgP, pompe à efflux de nombreux médicaments), doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Si l’administration concomitante avec un inhibiteur ou un inducteur
modéré
du CYP3A4 et/ou de la
PgP ne peut être évitée, l’état clinique du patient doit être étroitement surveillé. Une surveillance des
concentrations résiduelles d’évérolimus et des ajustements de dose de Votubia peuvent être
nécessaires (voir rubrique 4.5).
10
Le traitement concomitant avec des inhibiteurs
puissants
du CYP3A4/PgP entraîne, de façon
considérable, une augmentation de la concentration plasmatique de l’évérolimus (voir rubrique 4.5). Il
n’y a pas actuellement de données suffisantes pour permettre une recommandation des doses dans
cette situation. Par conséquent, le traitement concomitant par Votubia avec des inhibiteurs
puissants
n’est pas recommandé.
La prudence est requise lorsque Votubia est pris en association avec des substrats du CYP3A4 à marge
thérapeutique étroite administrés par voie orale, en raison du risque d’interactions médicamenteuses.
Si Votubia est administré en association à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite
administrés par voie orale (par exemple : pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine,
dérivés de l'ergot de seigle ou carbamazépine), le patient doit être surveillé à la recherche des effets
indésirables associés aux substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et décrits dans le RCP (voir
rubrique 4.5).
Insuffisance hépatique
L’utilisation de Votubia n’est pas recommandée chez les patients :
•
≥ 18 ans
et atteints d’une insuffisance hépatique sévère concomitante (classe C de Child-Pugh)
sauf si le bénéfice potentiel dépasse le risque (voir rubriques 4.2 et 5.2).
•
< 18 ans atteints d’un SEGA
et une insuffisance hépatique concomitante (classes A, B et C de
Child-Pugh) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Vaccinations
L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitement par Votubia (voir rubrique 4.5).
Pour les enfants présentant un SEGA qui n’ont pas besoin d’un traitement immédiat, il est conseillé
d’effectuer le programme complet de vaccination infantile avant le début du traitement conformément
aux recommandations thérapeutiques locales
Complications de la cicatrisation des plaies
Une altération de la cicatrisation des plaies est un effet de la classe des dérivés de la rapamycine, y
compris Votubia. La prudence est donc requise lors de l’utilisation de Votubia dans la phase
péri-opératoire.
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
Complications de la radiothérapie
Des réactions graves et sévères aux radiations (telles que œsophagite radique, pneumopathie radique et
lésion cutanée radique), y compris des cas mortels, ont été rapportés lorsque l’évérolimus était pris
pendant, ou peu après, une radiothérapie. La prudence est donc requise quant à la potentialisation des
toxicités radio-induites chez les patients prenant de l’évérolimus peu de temps après une radiothérapie.
De plus, un phénomène de rappel (PR) a été rapporté chez des patients prenant de l’évérolimus qui
avaient préalablement reçu une radiothérapie. Dans le cas d’un PR, l’interruption ou l’arrêt du
traitement par évérolimus doit être considéré.
11
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P
(PgP). Par conséquent, l’absorption puis l’élimination de l’évérolimus peuvent être influencées par les
médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP.
In vitro,
l’évérolimus est un inhibiteur
compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.
Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et des inducteurs sélectifs du CYP3A4 et
de la PgP sont décrites dans le Tableau 2 ci-dessous.
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles d’augmenter les concentrations d’évérolimus
Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines de
l’évérolimus en diminuant le métabolisme ou l’efflux de l’évérolimus des cellules intestinales.
Inducteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles de diminuer les concentrations d’évérolimus
Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 et de la PgP peuvent diminuer les concentrations
sanguines de l’évérolimus en augmentant le métabolisme de l’évérolimus ou l’efflux de l’évérolimus
des cellules intestinales.
Tableau 2 Effets des autres substances actives sur l’évérolimus
Substances actives par
interaction
Interaction – Modifications de
ASC/C
max
de l’évérolimus
Moyenne géométrique du
rapport (intervalle des valeurs
observées)
Recommandations pour
l’administration concomitante
Inhibiteurs
puissants
de CYP3A4/PgP
Kétoconazole
ASC ↑15,3 fois (intervalle
11,2-22,5)
C
max
↑4,1 fois (intervalle 2,6-7,0)
Itraconazole,
Non étudiée, une augmentation
posaconazole,
importante des concentrations de
voriconazole
l’évérolimus est attendue.
Télithromycine,
clarithromycine
Néfazodone
Ritonavir, atazanavir,
saquinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
L’administration concomitante de
Votubia avec des inhibiteurs
puissants est déconseillée
12
Inhibiteurs
modérés
de CYP3A4/PgP
Erythromycine
ASC ↑4,4 fois (intervalle
2,0-12,6)
C
max
↑2,0 fois (intervalle 0,9-3,5)
Utilisation avec précaution quand
l’administration concomitante avec
des inhibiteurs modérés du CYP3A4
ou de la PgP ne peut être évitée.
Pour les patients présentant un
angiomyolipome rénal associé à une
STB :
Si l’administration concomitante
avec un inhibiteur modéré du
CYP3A4 ou de la PgP est requise,
une réduction de dose à 5 mg ou
2,5 mg par jour peut être envisagée.
Toutefois, il n’ya pas de données
cliniques suffisantes sur l’ajustement
de dose. En raison de la variabilité
entre les sujets, les ajustements de
dose recommandés ne peuvent être
optimaux pour tous les individus,
une surveillance étroite des effets
indésirables est donc recommandée.
Si l’inhibiteur modéré est arrêté,
envisager une période d’élimination
d’au moins 2 à 3 jours (temps moyen
d’élimination des inhibiteurs
modérés les plus utilisés) avant de
reprendre la dose de Votubia utilisée
avant l’instauration de
l’administration concomitante (voir
également Suivi thérapeutique dans
la rubrique 4.2).
Pour les patients présentant un
SEGA associé à une STB :
Si l’administration concomitante
avec un inhibiteur modéré du
CYP3A4 ou de la PgP est requise,
réduire la dose quotidienne
d’environ 50 %. Une autre réduction
de la dose peut s’avérer nécessaire
pour gérer les effets indésirables
(voir rubriques 4.2 et 4.4). Les
concentrations résiduelles
d’évérolimus doivent être
déterminées au moins 1 semaine
après l’instauration du traitement
concomitant par un inhibiteur
Imatinib
Vérapamil
ASC
↑
3,7-fois
C
max
↑
2,2-fois
ASC ↑3,5 fois
(intervalle 2,2-6,3)
C
max
↑2,3 fois (intervalle 1,3-3,8)
13
Ciclosporine orale
ASC ↑2,7 fois
(intervalle 1,5-4,7)
C
max
↑1,8 fois
(intervalle 1,3-2,6)
modéré du CYP3A4 ou de la PgP. Si
le traitement par l’inhibiteur modéré
est arrêté, envisager une période
d’élimination d’au moins 2 à 3 jours
(temps moyen d’élimination des
inhibiteurs modérés les plus utilisés)
avant de reprendre la dose de
Votubia utilisée avant l’instauration
de l’administration concomitante. La
concentration résiduelle
d’évérolimus doit être déterminée au
moins 1 semaine plus tard (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Cannabidiol (inhibiteur
de la PgP)
Fluconazole
Diltiazem
Dronédarone
Amprenavir,
fosamprenavir
Jus de pamplemousse ou
autres aliments ayant un
effet sur les
CYP3A4/PgP
ASC ↑2,5 fois
C
max
↑2,5 fois
Non étudiée. Exposition accrue
attendue.
Non étudiée. Exposition accrue
attendue.
Non étudiée. Exposition accrue
attendue.
Non étudiée. Exposition accrue
attendue (variation élevée des
effets)
L’association doit être évitée.
14
Inducteurs
puissants et modérés
de CYP3A4
Rifampicine
AUC ↓63 %
(intervalle 0-80 %)
C
max
↓58 %
(intervalle 10-70 %)
Dexaméthasone
Non étudiée. Diminution de
l’exposition attendue.
Antiépileptiques
Non étudiée. Diminution de
(e.g. Carbamazépine,
l’exposition attendue.
phénobarbital,
phénytoine)
Efavirenz, nevirapine
Non étudiée. Diminution de
l’exposition attendue.
Eviter l’utilisation concomitante
avec les inducteurs puissants du
CYP3A4
Pour les patients présentant un
angiomyolipome rénal associé à une
STB :
Si une administration concomitante
avec un inducteur puissant du
CYP3A4 est requise, une
augmentation de la dose de Votubia
de 10 mg par jour jusqu’à 20 mg par
jour en utilisant une augmentation
par pallier de 5 mg ou moins est
appliquée le 4
iéme
jour et 8
ième
jour
après l’initiation du traitement par
l’inducteur. Cette dose de Votubia
est établie pour ajuster l’AUC à
l’intervalle de valeurs observées sans
inducteur. Toutefois il n’existe
aucune donnée clinique disponible
avec cet ajustement de dose. Lorsque
le traitement par l’inducteur puissant
est arrêté, envisager une période
d’élimination d’au moins 3 à 5 jours
(temps raisonnable pour une levée
significative de l’induction
enzymatique), avant de reprendre la
dose de Votubia utilisée avant
l’instauration de l’administration
concomitante (voir également Suivi
thérapeutique dans la rubrique 4.2).
Pour les patients présentant un
SEGA associé à une STB :
En cas d’administration
concomitante d’inducteurs puissants
du CYP3A4, une augmentation de la
dose de Votubia peut être nécessaire
pour obtenir la même exposition que
chez les patients ne recevant pas
d’inducteurs puissants. La posologie
doit être adaptée pour atteindre une
concentration résiduelle de 5 à
15 ng/ml. Si la concentration est
inférieure à 5 ng/ml, la dose
quotidienne peut être augmentée de
2,5 mg toutes les 2 semaines, en
contrôlant la concentration résiduelle
et en évaluant la tolérance avant
d’augmenter la dose.
15
L’ajout d’un autre inducteur puissant
de CYP3A4 concomitant peut ne pas
nécessiter d’adaptation posologique
supplémentaire. Évaluer le niveau
résiduel d’évérolimus 2 semaines
après l’initiation de l’inducteur
additionnel. Ajuster la dose
progressivement par paliers de
2,5 mg si nécessaire pour maintenir
la concentration résiduelle cible.
L’arrêt d’un des inducteurs puissants
du CYP3A4 peut ne pas nécessiter
d’ajustement posologique
supplémentaire. Évaluer le niveau
résiduel d’évérolimus 2 semaines
après l’arrêt d’un des inducteurs
puissants du CYP3A4. Si les
traitements par tous les inducteurs
puissants sont arrêtés, envisager une
période d’élimination d’au moins 3 à
5 jours (temps raisonnable pour une
levée significative de l’induction
enzymatique), avant de reprendre la
dose de Votubia utilisée avant
l’instauration de l’administration
concomitante. La concentration
résiduelle d’évérolimus doit être
déterminée 2 à 4 semaines plus tard
sachant que le temps de dégradation
naturel des enzymes induites doit
être pris en compte (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Les préparations contenant du
millepertuis ne doivent pas être
utilisées pendant un traitement par
l’évérolimus.
Millepertuis (Hypericum
Perforatum)
Non étudiée. Diminution
importante de l’exposition
attendue.
Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l’évérolimus
Au vu des résultats des études
in vitro
et des concentrations systémiques obtenues avec des doses par
voie orale de 10 mg, l’inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable.
Toutefois, l’inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l’intestin ne peut être exclue. Une étude
d'interaction chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de
midazolam, un substrat sensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % de
la C
max
du midazolam et une augmentation de 30 % de l’AUC
(0-inf)
du midazolam. Cet effet est
susceptible d’être dû à l’inhibition du CYP3A4 intestinal par l’évérolimus. L’évérolimus peut donc
modifier la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voie orale.
Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par
voie systémique n'est pas attendu (voir rubrique 4.4).
16
Dans EXIST-3 (Etude CRAD001M2304), l’évérolimus a entrainé une augmentation d’environ 10 %
des concentrations résiduelles (pré dose) des antiépileptiques carbamazépine, clobazam et du
métabolite du clobazam N-desméthylclobazam. L’augmentation des concentrations résiduelles (pré
dose) de ces antiépileptiques peut ne pas être cliniquement significative mais des adaptations
posologiques peuvent être envisagées pour les antiépileptiques ayant une marge thérapeutique étroite,
par exemple la carbamazépine. L’évérolimus n’a eu aucun impact sur les concentrations résiduelles
(pré dose) des antiépileptiques qui sont des substrats du CYP3A4 (clonazépam, diazépam, felbamate
et zonisamide).
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l’ECA
Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA (par exemple ramipril)
peuvent être plus à risque de développer un œdème de Quincke (voir rubrique 4.4).
Vaccinations
La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée. Ainsi, la vaccination au cours d’un
traitement par Votubia peut être moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée
pendant le traitement par Votubia. Exemples de vaccins vivants : vaccin antigrippal intranasal, vaccins
anti-rougeoleux, contre les oreillons, anti-rubéolique, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), vaccins antiamarile, contre la varicelle et vaccin typhoïde Ty21a.
Radiothérapie
Des cas de potentialisation des toxicités radio-induites ont été rapportés chez des patients recevant
l’évérolimus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (par
exemple : méthode de contrôle des naissances hormonale ne contenant pas d’œstrogène administré par
voie orale, injectable ou implantable, contraceptifs à base de progestérone, hystérectomie, ligature des
trompes, abstinence complète, méthode de contraception barrière, dispositif intra-utérin
[
DIU], et/ou
stérilisation de la femme/de l’homme) pendant le traitement par l’évérolimus et jusqu’à 8 semaines
après l’arrêt du traitement.
Il n’y a pas lieu d’interdire aux patients masculins de procréer.
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l’évérolimus chez la
femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal (rat) ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction, incluant une toxicité embryonnaire et fœtale (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en
clinique n’est pas connu.
L’évérolimus n’est pas recommandé chez la femme enceinte et chez la femme en âge de procréer
n’utilisant pas de méthode de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si l’évérolimus est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, les études animales
ont montré que l’évérolimus et/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait (voir rubrique 5.3).
Par conséquent, les femmes traitées par l’évérolimus ne doivent pas allaiter pendant le traitement et
pendant les 2 semaines qui suivent la prise de la dernière dose.
17
Fertilité
La possibilité que l’évérolimus provoque une stérilité chez les patients hommes et femmes est
inconnue, néanmoins une aménorrhée secondaire et un déséquilibre du rapport hormones lutéinisantes
(LH)/hormones folliculo-stimulantes (FSH) ont été observés chez les patientes (voir également la
rubrique 5.3 pour les observations précliniques sur les systèmes de reproduction mâle et femelle).
D’après les observations précliniques, le traitement par l’évérolimus pourrait diminuer la fertilité
masculine et féminine (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Votubia a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients devront être informés d’être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des
machines s’ils présentent une fatigue au cours d’un traitement par Votubia.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profile de tolérance
Trois études pivots de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, incluant
des périodes de traitement en double aveugle et en ouvert et une étude de phase II non randomisée, en
ouvert, à un bras ont permis d'établir le profil de tolérance de Votubia (n = 612, incluant 409 patients
âgés de moins de 18 ans ; durée médiane d’exposition de 36,8 mois [intervalle 0,5 à 83,2]).
•
EXIST-3 (CRAD001M2304) : il s’agissait d’une étude de phase III, randomisée, en double
aveugle, contrôlée, comparant un traitement par évérolimus en combinaison d’exposition faible
et élevée (concentration résiduelle basse [CRB] comprise entre 3 et 7 ng/ml [n=117] et
concentration résiduelle haute [CRH] comprise entre 9 et 15 ng/ml [n=130]) versus placebo
(n=119), chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques partielles
pharmacorésistantes recevant 1 à 3 antiépileptiques. La durée médiane de la période en double
aveugle était de 18 semaines. La durée médiane d’exposition cumulée à Votubia (361 patients
ayant pris au moins une dose d’évérolimus) était de 30,4 mois (intervalle 0,5 à 48,8).
•
EXIST-2 (CRAD001M2302) : il s'agissait d'une étude de phase III, contrôlée, randomisée, en
double aveugle, de l'évérolimus (n=79)
versus
placebo (n=39) chez des patients atteints soit de
STB plus angiomyolipome rénal (n=113) soit de lymphangioléiomyomatose (LAM) sporadique
plus angiomyolipome rénal (n=5). La durée médiane du traitement à l’étude en aveugle était de
48,1 semaines (intervalle 2 à 115) chez les patients ayant reçu Votubia et de 45,0 semaines
(intervalle 9 à 115) chez ceux ayant reçu le placebo. La durée médiane d’exposition cumulée à
Votubia (112 patients ayant reçu au moins une dose d’évérolimus) était de 46,9 mois (intervalle
0,5 à 63,9).
•
EXIST-1 (CRAD001M2301) : il s'agissait d'une étude phase III, contrôlée, randomisée, en
double aveugle, de l'évérolimus (n=78)
versus
placebo (n=39) chez des patients atteints de STB
ayant un SEGA, tous âges confondus. La durée médiane du traitement à l'étude en aveugle était
de 52,2 semaines (intervalle 24 à 89) chez les patients ayant reçu Votubia et de 46,6 semaines
(intervalle 14 à 88) chez ceux ayant reçu le placebo. La durée médiane d’exposition cumulée à
Votubia (111 patients ayant reçu au moins une dose d’évérolimus) était de 47,1 mois (intervalle
1,9 à 58,3).
•
CRAD001C2485 : il s’agissait d’une étude de phase II, prospective, en ouverte, à un bras
d’administration d’évérolimus chez des patients atteints de SEGA (n=28). La durée médiane
d’exposition a été de 67,8 mois (intervalle 4,7 à 83,2).
Les évènements indésirables considérés comme reliés au traitement par Votubia (effets indésirables),
fondés sur une revue ainsi qu’une évaluation médicale de tous les événements indésirables rapportés
au cours des études sus-mentionnées, sont décrits ci-dessous.
18
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence
1/10) issus des données regroupées de tolérance
sont (par ordre décroissant) : la stomatite, la fièvre, la rhinopharyngite, les diarrhées, l’infection des
voies respiratoires supérieures, les vomissements, la toux, les rash, les céphalées, l'aménorrhée, l’acné,
la pneumonie, l’infection des voies urinaires, la sinusite, les cycles menstruels irréguliers, la
pharyngite, la diminution de l’appétit, la fatigue, l’hypercholestérolémie et l’hypertension artérielle.
Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (incidence
1 %) ont été la pneumonie, la
stomatite, l’aménorrhée, la neutropénie, la fièvre, les cycles menstruels irréguliers,
l’hypophosphatémie, les diarrhées et la cellulite. Les grades suivent la classification CTCAE Version
3.0 et 4.03.
Liste tabulée des effets indésirables
Le Tableau 3 présente l’incidence des effets indésirables sur la base des données regroupées des
patients recevant l’évérolimus dans ces trois études dans la STB (y compris l’étude en double aveugle
et l’étude d’extension en ouverts, si applicable). Les effets indésirables sont présentés selon les classes
de systèmes d’organes MedDRA. Les catégories de fréquence ont été définies selon la convention
suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare
(≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base
des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 3 Effets indésirables rapportés dans les études de la STB
Infections et infestations
Très fréquent
Rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie
a
,
infection des voies urinaires, sinusite, pharyngite
Fréquent
Otite moyenne, cellulite, pharyngite à streptocoque, gastroentérite virale, gingivite
Peu fréquent
Zona, sepsis, bronchite virale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Anémie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie
Affections du système immunitaire
Fréquent
Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l’appétit, hypercholestérolémie
Fréquent
Hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperglycémie
Affections psychiatriques
Fréquent
Insomnie, agressivité, irritabilité
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Peu fréquent
Dysgueusie
Affections vasculaires
Très fréquent
Hypertension artérielle
Fréquent
Lymphœdème
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Toux
Fréquent
Épistaxis, pneumopathie
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Stomatite
b
, diarrhée, vomissements
Fréquent
Constipation, nausées, douleur abdominale, flatulence, douleur de la cavité buccale,
gastrite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Rash
c
, acné
Fréquent
Sècheresse cutanée, dermatite acnéiforme, prurit, alopécie
Peu fréquent
Œdème de Quincke
19
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent
Aménorrhée
d
, Cycle menstruel irrégulier
d
Fréquent
Ménorragie, kyste ovarien, hémorragie vaginale
Peu fréquent
Cycle menstruel retardé
d
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent
Fièvre, fatigue
Investigations
Fréquent
Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase, augmentation du taux
sanguin d’hormone lutéinisante, perte de poids
Peu fréquent
Augmentation du taux sanguin d’hormone folliculostimulante
Lésion, intoxication et complications liées aux procédures
Fréquence
Phénomène de rappel, potentialisation des toxicités radio-induites
e
indéterminée
a
Inclut pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC)
b
Inclut (très fréquent) stomatite, ulcération buccale, ulcération aphteuse ; (frequent), ulcération
de la langue, ulcération des lèvres et (peu fréquent) douleur gingivale, glossite.
c
Inclut (très fréquent) rash ; (fréquent) rash érythèmateux, érythème et (peu fréquent) rash
généralisé, rash maculopapulaire, rash maculaire.
d
Fréquence fondée sur le nombre de femmes agées de 10 à 55 ans pendant le traitement issu des
données regroupées.
e
Effet indésirable identifié dans le cadre post-commercialisation
Description des effets indésirables sélectionnés
Dans les essais cliniques, l’évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d’hépatite B,
notamment des cas d’issue fatale. La réactivation d’infections est une réaction attendue pendant les
phases d’immunosuppression.
Dans les études cliniques et les notifications spontanées en phase de commercialisation, l’évérolimus a
été associé à des cas d’insuffisance rénale (incluant des issues fatales), de protéinurie et
d'augmentation de la créatininémie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir
rubrique 4.4).
Dans les études cliniques, l’évérolimus a été associé à des évènements hémorragiques. A de rares
occasions, une issue fatale a été observée en oncologie (voir rubrique 4.4). Aucun cas grave
d’hémorragie rénale n’a été rapporté dans le cadre d’une STB.
Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation, l’évérolimus a été associé à
des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue fatale
(voir rubrique 4.4).
Les autres effets indésirables pertinents observés dans les études cliniques en oncologie et les
notifications spontanées en phase de commercialisation ont été une insuffisance cardiaque, une
embolie pulmonaire, une thrombose veineuse profonde, une altération de la cicatrisation des plaies et
une hyperglycémie.
Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation d’évérolimus, des
angioedèmes ont été rapportés avec et sans utilisation concomitante d’inibiteurs de l’ECA (voir
rubrique 4.4).
20
Population pédiatrique
Dans l’étude pivot de phase II, 22 des 28 patients atteints de SEGA avaient moins de 18 ans et dans
l’étude pivot de phase III, 101 des 117 patients atteints de SEGA avaient moins de 18 ans.
Dans l’étude pivot de phase III chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques
pharmacorésistantes, 299 des 366 patients avaient moins de 18 ans. Dans l’ensemble, le type, la
fréquence et la sévérité des effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents ont
généralement été les mêmes que ceux observés chez les adultes, à l’exception des infections qui ont
été rapportées avec une fréquence et une sévérité plus élevées chez les enfants de moins de 6 ans. Un
total de 49 patients sur 137 (36 %) âgés de moins de 6 ans ont présenté des infections de grade 3/4,
contre 53 des 272 patients (19 %) âgés de 6 à 18 ans et 27 des 203 patients (13 %) âgés de 18 ans ou
plus. Deux cas de décès dus à une infection ont été rapportés sur les 409 patients âgés de moins de
18 ans traités par évérolimus.
Personnes âgées
Lors de la mutualisation des données de tolérance en oncologie, 37 % des patients traités par
l’évérolimus avaient plus de 65 ans. Le nombre de patients suivis en oncologie souffrant d’un effet
indésirable menant à l’arrêt de l’évérolimus était supérieur chez les patients de plus de 65 ans (20 %
versus 13 %). Les effets indésirables les plus fréquents menant à l’arrêt étaient les pneumopathies (y
compris pneumopathies interstitielles), la fatigue, les dyspnées et les stomatites.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les cas rapportés de surdosage chez l’homme sont très limités. Des doses uniques allant jusqu’à
70 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable chez l’adulte.
Il est essentiel de déterminer les concentrations sanguines d’évérolimus en cas de surdosage suspecté.
Un traitement symptomatique approprié doit être instauré dans tous les cas de surdosage. L’évérolimus
n’est pas considéré comme dialysable à un quelconque degré (moins de 10 % ont été éliminés en
6 heures d’hémodialyse).
Population pédiatrique
Un nombre limité de patients pédiatriques a été traité par des doses supérieures à 10 mg/m
2
/jour.
Aucun signe de toxicité aiguë n’a été rapporté chez ces patients.
21
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-néoplasique, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC :
L01EG02
Mécanisme d’action
L’évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian
target of rapamycin –
cible de la
rapamycine chez les mammifères). mTOR est une sérine-thréonine kinase dont l’activité est connue
comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L’évérolimus se lie à la protéine
intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibe l’activité du mTOR complex-1 (mTORC1).
L’inhibition du mTORC1 dont la voie de signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de
protéines par réduction de l’activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avec la protéine
4EBP-1 se liant au facteur d’élongation 4 (eucaryotic
elongation factor)
qui régule les protéines
impliquées dans le cycle cellulaire, l’angiogénèse et la glycolyse. L’évérolimus peut réduire les taux
du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). Chez les patients présentant une STB, le
traitement par l’évérolimus augmente les taux de VEGF-A et diminue les taux de VEGF-D.
L’évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales,
des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a été
montré qu’il réduisait la glycolyse des cellules tumorales
in vitro
et
in vivo.
Les gènes suppresseurs de tumeurs
tuberin-sclerosis complexes
1 et 2 (TSC1, TSC2) sont deux
régulateurs majeurs de la signalisation mTORC1. La perte de TSC1 ou de TSC2 entraîne un taux élevé
de rheb-GTP, une GTPase de la superfamille Ras, qui interagit avec le complexe mTORC1 pour
l’activer. L’activation de mTORC1 induit une cascade de signalisation des kinases en aval, incluant
l’activation des kinases S6. Dans la STB, les mutations d’inactivation sur le gène TSC1 ou TSC2
entraînent la formation d’hamartomes dans tout le corps.
Efficacité et sécurité clinique
Angiomyolipome rénal associé à une STB
EXIST-2 (étude CRAD001M2302), une étude de phase III, contrôlée, randomisée a été menée afin
d’évaluer l’efficacité et la tolérance de Votubia chez des patients atteints d’une STB plus un
angiomyolipome rénal. La présence d'au moins un angiomyolipome ≥ 3 cm dans son diamètre le plus
long à la TDM/IRM (sur la base d'une évaluation radiologique locale) était nécessaire pour l'inclusion
dans l'étude.
Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse de l'angiomyolipome sur la base d'une analyse
radiologique centralisée indépendante. L'analyse a été stratifiée en fonction de l'utilisation
d’antiépileptiques inducteurs enzymatiques lors de la randomisation (oui/non).
Les principaux critères secondaires ont inclus le temps avant progression de l'angiomyolipome et le
taux de réponse des lésions cutanées.
Au total, 118 patients ont été randomisés, 79 pour recevoir Votubia 10 mg par jour et 39 le placebo.
L'âge médian était de 31 ans (intervalle : 18 à 61 ans ; 46,6 % étaient < 30 ans lors de l'inclusion dans
l’étude), 33,9 % étaient de sexe masculin et 89,0 % étaient caucasiens. Parmi les patients inclus dans
l'étude, 83,1 % présentaient des angiomyolipomes ≥ 4 cm (28,8 % ≥ 8 cm), 78,0 % présentaient des
angiomyolipomes bilatéraux et 39,0 % avaient bénéficié précédemment d'une embolisation
rénale/néphrectomie ; 96,6 % des patients présentaient des lésions cutanées lors de l'inclusion dans
l'étude et 44,1 % des SEGA cibles (au moins 1 SEGA ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long).
22
Les résultats ont montré que l’objectif principal lié à la meilleure réponse globale de
l’angiomyolipome a été atteint avec un taux de meilleure réponse globale de 41,8 % (IC à 95 % : 30,8,
53,4) dans le bras Votubia
versus
0 % (IC à 95 % : 0,0, 9,0) dans le bras placebo (p
< 0,0001)
(Tableau 4).
Au cours de l’étude, les patients qui étaient traités initialement avec le placebo ont eu la possibilité de
passer dans le bras évérolimus en cas de progression de l’angiomyolipome et dès que l’efficacité de
l’évérolimus était démontrée supérieure au placebo. Lors de l’analyse finale (4 ans après la
randomisation du dernier patient), la durée médiane de l’exposition à l’évérolimus était de
204,1 semaines (intervalle 2 à 278). Le taux de meilleure réponse globale de l’angiomyolipome a
atteint jusqu’à 58,0 % (IC à 95 % : 48,3, 67,3), avec un taux de stabilisation de la maladie de 30,4 %
(Tableau 4).
Parmi les patients traités par évérolimus pendant l’étude, aucun cas de néphrectomie due à un
angiomyolipome et seulement un cas d’embolisation rénale a été observé.
Tableau 4 EXIST-2 – Réponse de l'angiomyolipome
Analyse primaire
3
Placebo
Valeur de
p
n=39
Analyse finale
4
Votubia
n=112
Votubia
n=79
Analyse principale
Taux de réponse de
41,8
0
< 0,0001
58,0
1,2
l'angiomyolipome –
%
IC à 95 %
30,8, 53,4
0,0, 9,0
48,3, 67,3
Meilleure réponse globale de l'angiomyolipome – %
Réponse
41,8
0
58,0
Stabilisation de la
40,5
79,5
30,4
maladie
Progression
1,3
5,1
0,9
Non évaluable
16,5
15,4
10,7
1
Selon l'analyse radiologique centralisée indépendante
2
Les réponses de l'angiomyolipome ont été confirmées par une imagerie de contrôle. La
réponse a été définie comme : réduction ≥ 50 % de la somme des volumes des
angiomyolipomes par rapport à la somme initiale plus absence d'un nouvel angiomyolipome
≥ 1,0 cm dans son diamètre le plus long plus pas d'augmentation du volume du rein > 20 %
par rapport au volume le plus bas plus absence de saignement lié à l'angiomyolipome de
grade ≥ 2.
3
Analyse primaire pendant la période de double aveugle
4
L’analyse finale inclut les patients dans le bras placebo et qui sont passés dans le bras
évérolimus ; la durée médiane d’exposition à évérolimus était de 204,1 semaines
Des effets cohérents du traitement sur le taux de réponse de l’angiomyolipome ont été observés dans
tous les sous-groupes évalués (utilisation d’antiépileptiques inducteurs enzymatiques
versus
non-utilisation d’antiépileptiques inducteurs enzymatiques, sexe, âge et origine ethnique) lors de
l’analyse primaire de l’efficacité.
Dans l’analyse finale, la diminution du volume de l’angiomyolipome a été améliorée par un traitement
à plus long terme par Votubia. Aux semaines 12, 96 et 192, des réductions de volume ≥ 30 % ont été
observées respectivement chez 75,0 %, 80,6 % et 85,2 % des patients traités. Egalement, aux mêmes
échéances, des réductions de volume ≥ 50 % ont été observées respectivement chez 44,2 %, 63,3 % et
68,9 % des patients traités.
23
Le temps médian avant progression de l'angiomyolipome a été de 11,4 mois dans le bras placebo et il
n'a pas été atteint dans le bras évérolimus (HR 0,08 ; IC à 95 % : 0,02, 0,37 ;
p
< 0,0001). Des
progressions ont été observées chez 3,8 % des patients dans le bras évérolimus
versus
20,5 % dans le
bras placebo. Les taux sans progression estimés à 6 mois ont été de 98,4 % dans le bras évérolimus et
de 83,4 % dans le bras placebo. Lors de l’analyse finale, le temps médian avant progression de
l’angiomyolipome n’avait pas été atteint. Des progressions d’angiomyolipome ont été observées chez
14,3 % des patients. Les taux estimés sans progression d’angiomyolipome à 24 mois et 48 mois étaient
respectivement de 91,6 % et 83,1 %.
Lors de l’analyse primaire, il a été observé des taux de réponse des lésions cutanés de 26,0 % (IC à
95 % : 16,6, 37,2) dans le bras Votubia et de 0 % (IC à 95 % : 0,0, 9,5) dans le bras placebo
(p = 0,0002). Lors de l’analyse finale, les taux de réponse des lésions cutanés avaient augmenté
jusqu’à 68,2 % (IC à 95 % : 58,5, 76,9), avec un patient rapportant une réponse clinique complète
confirmée des lésions cutanées et aucun patient ne présentant de progression de la maladie comme
étant leur meilleure réponse.
Selon une analyse exploratoire des patients atteints d’une STB avec angiomyolipome et atteints
également de SEGA, le taux de réponse des SEGA (proportion de patients ayant une réduction des
volumes des lésions cibles ≥ 50 % par rapport au volume initial en l’absence de progression) était de
10,3 % dans le bras évérolimus lors de l’analyse primaire (versus pas de réponse rapportée chez les 13
patients randomisés dans le bras placebo qui présentaient initialement une lésion SEGA) et a atteint
jusqu’à 48,0 % lors de l’analyse finale.
Des analyses de sous-groupes post-hoc de EXIST-2 (étude CRAD001MIC02) effectuées lors de
l’analyse primaire ont démontré que le taux de réponse de l’angiomyolipome était réduit sous le seuil
des 5 ng/ml (Tableau 5).
Tableau 5 EXIST-2 – Taux de réponse de l’angiomyolipome selon la C
min
/ temps moyen, à
l’analyse primaire
C
min
/ temps moyen
Nombre de
patients
20
42
Taux de réponse
Intervalle de confiance 95%
0,099, 0,501
0,373, 0,675
-0,475, 0,027
≤ 5 ng/ml
0,300
> 5 ng/ml
0,524
Différence
1
-0,224
1
La différence est « ≤ 5 ng/ml » minus « > 5 ng/ml »
24
SEGA associé à une STB
Etude de phase III chez des patients atteints de SEGA
EXIST-1 (étude CRAD001M2301), étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double
aveugle, de Votubia
versus
placebo, a été menée chez des patients atteints de SEGA, tous âges
confondus. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir soit Votubia soit le
placebo correspondant. La présence d'au moins une lésion SEGA ≥ 1,0 cm dans son diamètre le plus
long à l’IRM (sur la base d'une évaluation radiologique locale) était nécessaire pour l'inclusion dans
l'étude. De plus, une confirmation radiologique de la progression des SEGA, la présence d’une
nouvelle lésion SEGA ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long ou l’apparition ou l’aggravation d’une
hydrocéphalie étaient obligatoires pour l’inclusion dans l’étude.
Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse des SEGA sur la base d'une analyse
radiologique centralisée indépendante. L'analyse a été stratifiée en fonction de l'utilisation
d’antiépileptiques inducteurs enzymatiques lors de la randomisation (oui/non).
Les principaux critères secondaires, par ordre hiérarchique d’évaluation, ont inclus la modification
absolue de la fréquence totale des événements convulsifs à l’EEG sur 24 heures entre l’inclusion et la
semaine 24, le temps avant progression des SEGA et le taux de réponse des lésions cutanées.
Au total, 117 patients ont été randomisés, 78 pour recevoir Votubia et 39 le placebo. Les deux bras de
traitement étaient globalement bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques démographiques
et pathologiques initiales ainsi que les traitements antérieurs anti-SEGA. Dans la population totale,
57,3 % des patients étaient de sexe masculin et 93,2 % étaient caucasiens. L'âge médian de la
population totale était de 9,5 ans (intervalle d’âge dans le bras Votubia : 1,0 à 23,9 ans ; intervalle
d’âge dans le bras placebo : 0,8 à 26,6 ans), 69,2 % des patients étaient âgés de 3 à < 18 ans et 17,1 %
étaient âgés < 3 ans lors de l’inclusion dans l’étude.
Parmi les patients inclus dans l'étude, 79,5 % présentaient des SEGA bilatéraux, 42,7 % avaient au
moins 2 SEGA cibles, 25,6 % un retard de croissance, 9,4 % des signes d’atteinte parenchymateuse
profonde, 6,8 % présentaient des signes radiologiques d’hydrocéphalie et 6,8 % avaient bénéficié
précédemment d'une résection chirurgicale de SEGA ; 94,0 % des patients présentaient des lésions
cutanées lors de l'inclusion dans l'étude et 37,6 % des lésions cibles d’angiomyolipomes rénaux (au
moins 1 angiomyolipome ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long).
La durée médiane du traitement de l’étude en aveugle a été de 9,6 mois (intervalle : 5,5 à 18,1 mois)
pour les patients recevant Votubia et de 8,3 mois (intervalle : 3,2 à 18,3 mois) pour les patients
recevant le placebo.
Les résultats ont montré que Votubia était supérieur au placebo sur le critère principal de meilleure
réponse globale des SEGA (p < 0,0001). Les taux de réponse ont été de 34,6 % (IC à 95 % : 24,2,
46,2) dans le bras Votubia
versus
0 % (IC à 95 % : 0,0, 9,0) dans le bras placebo (Tableau 6). De plus,
les 8 patients du bras Votubia avec des signes radiologiques d’hydrocéphalie lors de l’inclusion dans
l’étude ont présenté une diminution du volume des ventricules.
Après qu’on ait montré que le traitement par évérolimus était supérieur au traitement par placebo, les
patients traités initialement avec le placebo ont eu la possibilité de passer dans le bras évérolimus en
cas de progression des SEGA. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’évérolimus ont
été suivis jusqu’à l’arrêt du traitement ou l’achèvement de l’étude. Lors de l’analyse finale, la durée
médiane d’exposition de l’ensemble de ces patients a été de 204,9 semaines (intervalle : 8,1 à 253,7).
Lors de l’analyse finale, le taux de meilleure réponse globale des SEGA a augmenté jusqu’à 57,7 %
(IC à 95 % : 47,9, 67,0).
Aucune intervention chirurgicale pour les SEGA n’a été nécessaire au cours de l’étude.
25
Tableau 6 EXIST-1 – Réponse des SEGA
Analyse principale
3
Votubia
Placebo
n=78
n=39
Analyse finale
4
Valeur de
p
Votubia
n=111
57,7
47,9 - 67,0
57,7
39,6
0
2,7
Taux de réponse des SEGA
1,2
– (%)
34,6
0
< 0,0001
IC à 95 %
(24,2 - 46,2)
(0,0 - 9,0)
Meilleure réponse globale des SEGA – (%)
Réponse
34,6
0
Stabilisation de la maladie
62,8
92,3
Progression
0
7,7
Non évaluable
2,6
0
1
Selon l'analyse radiologique centralisée indépendante
2
Les réponses des SEGA ont été confirmées par une imagerie de contrôle. La
réponse a été définie comme : réduction ≥ 50 % de la somme des volumes des
SEGA par rapport à la somme initiale ainsi qu’une absence d’aggravation
irréfutable de lésions SEGA non cibles et une absence d'un nouveau SEGA
≥ 1 cm dans son diamètre le plus long plus pas d’apparition ou d’aggravation
d’une hydrocéphalie.
3
Analyse principale pour la période en double aveugle.
4
L’analyse finale inclut les patients du bras placebo qui sont passés dans l’autre
bras ; durée médiane de l’exposition à l’évérolimus de 204,9 semaines.
Les effets observés du traitement étaient cohérents dans tous les sous-groupes évalués (utilisation
d’antiépileptiques inducteurs enzymatiques
versus
non-utilisation d’antiépileptiques inducteurs
enzymatiques, sexe et âge) lors de l’analyse principale.
Durant la phase en double-aveugle, la diminution du volume des SEGA a été nette au cours des
12 premières semaines de traitement par Votubia : réduction du volume ≥ 50 % chez 29,7 % (22/74)
des patients et ≥ 30 % chez 73,0 % (54/74) des patients. Des réductions de volume ont été maintenues
à la semaine 24, 41,9 % (31/74) des patients avaient des réductions ≥ 50 % et 78,4 % (58/74) des
patients avaient des réductions ≥ 30 % des volumes des SEGA.
Dans la population de l’étude traitée par évérolimus (n=111), incluant les patients venus du bras
placebo, la réponse tumorale apparue dès 12 semaines de traitement par évérolimus s’est maintenue
aux évaluations ultérieures. La proportion de patients chez lesquels une réduction de volume des
SEGA d’au moins 50 % a été obtenue était de 45,9 % (45/98) et 62,1 % (41/66) aux semaines 96 et
192 après le début du traitement par évérolimus. De même, la proportion des patients chez lesquels
une réduction de volume des SEGA d’au moins 30 % a été obtenue était de 71,4 % (70/98) et de
77,3 % (51/66) aux semaines 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus.
L’analyse du premier critère secondaire principal, la modification de la fréquence des crises
convulsives, n’a pas permis de tirer de conclusion ; ainsi, malgré le fait que des résultats positifs ont
été observés pour les deux critères secondaires suivants (temps avant progression des SEGA et taux de
réponse des lésions cutanées), ces résultats n’ont pas pu être formellement déclarés comme étant
statistiquement significatifs.
Le temps médian avant progression des SEGA sur la base d'une analyse radiologique centralisée n'a
été atteint dans aucun des bras de traitement. Des progressions ont été observées uniquement dans le
bras placebo (15,4 %,
p
= 0,0002). Les taux sans progression estimés à 6 mois ont été de 100,0 % dans
le bras Votubia et de 85,7 % dans le bras placebo. Le suivi à long terme des patients randomisés dans
le bras évérolimus et des patients randomisés dans le bras placebo passés ensuite dans le bras
évérolimus a montré que les réponses étaient durables.
26
Lors de l’analyse principale, Votubia a montré des améliorations cliniquement pertinentes de la
réponse des lésions cutanées (p = 0,0004), avec des taux de réponse de 41,7 % (IC à 95 % : 30,2, 53,9)
dans le bras Votubia et de 10,5 % (IC à 95 % : 2,9, 24,8) dans le bras placebo. Lors de l’analyse finale,
le taux de réponse des lésions cutanées a augmenté jusqu’à 58,1 % (IC à 95 % : 48,1 - 67,7).
Etude de phase II chez des patients atteints de SEGA
Une étude de phase II prospective en ouvert, simple bras (étude CRAD001C2485), a été menée pour
évaluer la sécurité et l’efficacité de Votubia chez les patients atteints d’un SEGA. Une confirmation
radiologique de la progression de l’astrocytome était obligatoire pour l’inclusion dans l’étude.
Le critère d’efficacité principal était la variation du volume tumoral pendant la phase de traitement
principale de 6 mois, évaluée par une analyse radiologique centralisée indépendante. Après la phase de
traitement principale, les patients pouvaient être inclus dans une phase d’extension, au cours de
laquelle le volume de l’astrocytome a été évalué tous les 6 mois.
Au total, 28 patients ont reçu le traitement par Votubia ; l’âge médian était de 11 ans (intervalle 3 à
34 ans), 61 % étaient de sexe masculin et 86 % caucasiens. Treize patients (46 %) présentaient un
SEGA secondaire plus petit, dont 12 dans le ventricule controlatéral.
Le volume du SEGA primaire était réduit au 6
ème
mois de traitement par rapport au début de l’étude
(p < 0,001
[
voir Tableau 7]). Aucun patient n’a développé de nouvelles lésions, une aggravation de
l’hydrocéphale ou une augmentation de la pression intracrânienne et aucun n’a nécessité une résection
chirurgicale ou un autre traitement du SEGA.
Tableau 7 Modification du volume du SEGA primaire dans le temps
Volume du
SEGA (cm3)
Analyse centralisée indépendante
Mois 36
n=23
Mois 48
n=24
Mois 60
n=23
Début de
Mois 6
Mois 12
Mois 24
l’étude
n=27
n=26
n=24
n=28
Volume de la tumeur primaire
Moyenne (écart
2,45
1,33
1,26
1,19
type)
(2,813)
(1,497)
(1,526)
(1,042)
Médiane
1,74
0,93
0,84
0,94
Intervalle
0,49 - 14,2 0,31 - 7,98 0,29 - 8,1 0,20 - 4,6
3
8
3
Réduction par rapport à la valeur initiale
Moyenne (écart
1,19
1,07
1,25
type)
(1,433)
(1,276)
(1,994)
Médiane
0,83
0,85
0,71
Intervalle
0,06 - 6,25 0,02 - 6,05 -0,55 - 9,6
0
Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
≥ 50 %
9 (33,3)
9 (34,6)
12 (50,0)
≥ 30 %
21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2)
>0%
27 (100,0)
26
23 (95,8)
(100,0)
Pas de
0
0
0
modification
Augmentation
0
0
1 (4,2)
1,26
(1,298)
1,12
0,22 - 6,5
2
1,41
(1,814)
0,71
0,15 - 7,7
1
10 (43,5)
18 (78,3)
23
(100,0)
0
0
1,16
(0,961)
1,02
0,18 - 4,1
9
1,43
(2,267)
0,83
0,00 - 10,
96
14 (58,3)
19 (79,2)
23
(95,8)
1 (4,2)
0
1,24
(0,959)
1,17
0,21 - 4,3
9
1,44
(2,230)
0,50
-0,74 - 9,
84
12 (52,2)
14 (60,9)
21
(91,3)
0
2 (8,7)
27
La robustesse et la concordance de l’analyse principale ont été corroborées par :
−
la variation du volume du SEGA primaire selon l’évaluation de l’investigateur local (p < 0,001),
75,0 % et 39,3 % des patients présentant respectivement des réductions ≥ 30 % et ≥ 50 %.
−
la variation du volume tumoral total selon l’analyse centralisée indépendante (p < 0,001) ou
l’évaluation de l’investigateur local (p < 0,001).
Un patient répondait aux critères prédéfinis de succès du traitement (réduction > 75 % du volume
tumoral) et le traitement à l’étude a été temporairement arrêté ; cependant, une nouvelle croissance du
SEGA a été observée lors de l’évaluation suivante à 4,5 mois et le traitement a été réinstauré.
Le suivi à long terme jusqu’à une durée médiane de 67,8 mois (intervalle : 4,7 à 83,2 mois) a montré
une efficacité prolongée.
Autres études
La stomatite est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Votubia
(voir rubriques 4.4 et 4.8). Dans une étude post-autorisation en simple bras chez les femmes
ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solution orale
de dexaméthasone 0,5 mg/5 ml sans alcool a été administré en bain de bouche (4 fois par jour pendant
les 8 premières semaines de traitement) à partir de l’initiation du traitement par Afinitor (évérolimus,
10 mg/jour) plus exémestane (25 mg/jour) pour réduire l’incidence et la gravité des stomatites.
L’incidence des stomatites de Grade ≥2 après 8 semaines de traitement était de 2,4 %
(n = 2/85 patients évaluables) ce qui était inférieur à l’incidence historiquement rapportée. L’incidence
des stomatites de Grade 1 était de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas de stomatite de Grade 3 ou 4 n’a été
rapporté. Le profil de sécurité global était cohérent avec celui qui avait été établi pour évérolimus en
oncologie et dans la STB, à l’exception d’une légère augmentation de la fréquence des candidoses
buccales rapportées chez 2,2 % (n = 2/92) des patients.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Votubia dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
l'angiomyolipome (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
L’Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Votubia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les crises
épileptiques pharmacorésistantes associées à la STB (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentrations maximales d’évérolimus sont
atteintes après une durée médiane d’une heure après l’administration quotidienne d’une dose orale de
5 à 10 mg à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La C
max
est proportionnelle à la dose
entre 5 mg et 10 mg. L’évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.
Effet des aliments
Chez les volontaires sains, l’exposition systémique à Votubia 10 mg comprimés (mesurée par l’ASC)
est diminuée de 22 % et le pic sanguin de la C
max
est dimuné de 54 % lorsque le médicament est pris
avec un repas riche en graisses. Avec un repas léger, l’ASC est diminuée de 32 % et la C
max
est
diminuée de 42 %.
Chez les volontaires sains traités par une dose unique de 9 mg (3 x 3 mg) de Votubia comprimés
dispersibles en suspension, un repas riche en graisses diminue l’ASC de 11,7 % et le pic sanguin de la
C
max
de 59,8 %. Un repas pauvre en graisse diminue l’ASC de 29,5 % et la C
max
de 50,2 %.
28
Les aliments n’ont toutefois pas eu d’effet sur la concentration en fonction du temps au cours de la
phase post-absorption 24 heures après l’administration de l’une ou l’autre des formes
pharmaceutiques.
Biodisponibilité relative/bioéquivalence
Dans une étude de biodisponibilité relative, l’ASC
0-inf
de 5 comprimés d’évérolimus à 1 mg
administrés sous forme de suspension dans l’eau a été équivalente à celle de 5 comprimés
d’évérolimus à 1 mg administrés sous forme de comprimés intacts et la C
max
de 5 comprimés
d’évérolimus à 1 mg en suspension a représenté 72 % de celle de 5 comprimés d’évérolimus à 1 mg
intacts.
Dans une étude de bioéquivalence, l’ASC
0-inf
du comprimé dispersible à 5 mg administré sous forme
de suspension dans l’eau a été équivalente à celle de 5 comprimés d’évérolimus à 1 mg intacts et la
C
max
du comprimé dispersible à 5 mg en suspension a représenté 64 % de celle de 5 comprimés
d’évérolimus à 1 mg intacts.
Distribution
Le rapport sang-plasma de l’évérolimus est dépendant de la concentration (de 17 % à 73 % sur
l’intervalle de 5 à 5 000 ng/ml). Environ 20 % de la concentration de l’évérolimus dans le sang total
est retrouvée dans le compartiment plasmatique chez les patients cancéreux recevant Votubia 10 mg
par jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 74 % chez les sujets sains et chez les
patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant des tumeurs solides à
un stade avancé, le volume de distribution Vd était de 191 l dans le compartiment central apparent et
de 517 l dans le compartiment périphérique apparent.
Les études non-cliniques chez le rat indiquent :
•
Une assimilation rapide de l’évérolimus dans le cerveau suivi d’un lent flux sortant
•
Les métabolites radioactifs de l’évérolimus [3H] ne passent pas de manière significative la
barrière hémato-encéphalique
•
Une pénétration dose-dépendante de la barrière par l’évérolimus, ce qui est cohérent avec
l’hypothèse de saturation des pompes à efflux sortant présentes dans les cellules capillaires
endothéliales de la barrière
•
La co-administration de l’inhibiteur PgP, la cyclosporine, renforce l’exposition à l’évérolimus
dans le cortex cérébral, ce qui est cohérent avec l’inhibition du PgP au niveau de la barrière
hémato-encéphalique.
Il n’existe pas de donnée clinique sur la distribution de l’évérolimus dans le cerveau humain. Les
données non-cliniques chez le rat ont démontré une distribution dans le cerveau suite à
l’administration par les voies intraveineuse et orale.
Biotransformation
L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l’évérolimus est le
composé principal circulant dans le sang chez l’homme. Six métabolites principaux de l’évérolimus
ont été identifiés dans le sang chez l’homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux
produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l’évérolimus. Ces
métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité
et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l’évérolimus lui-même. Par
conséquent, l’évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l’activité
pharmacologique globale.
Élimination
La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l’évérolimus chez des patients ayant des tumeurs
solides recevant 10 mg par jour était de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d’élimination était
approximativement de 30 heures.
29
Il n’a pas été mené d’études spécifiques d’excrétion chez les patients cancéreux, mais des données
sont disponibles chez les patients transplantés. Après administration d’une dose unique d’évérolimus
radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les
fèces et 5 % ont été excrétés dans les urines. La molécule mère n’a pas été détectée dans les urines ou
dans les fèces.
Pharmacocinétique à l’état d’équilibre
Après l’administration d’évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé,
l’ASC
0-τ
a été dose-proportionnelle dans l’intervalle de dose quotidienne de 5 mg à 10 mg. L’état
d’équilibre a été atteint en 2 semaines. La C
max
est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. Le
t
max
est atteint 1 à 2 heures après l’administration. Il a été observé une corrélation significative entre
l’ASC
0-τ
et la concentration résiduelle pré-dose à l’état d’équilibre.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été évaluées dans deux études avec
administration de Votubia comprimés en dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujets adultes
présentant une insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale.
Dans la première étude, l’ASC moyenne de l’évérolimus chez 8 sujets présentant une insuffisance
hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets
présentant une fonction hépatique normale.
Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différents degrés d’insuffisance hépatique,
une augmentation de l’exposition (c.a.d ASC
0-inf
) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les
sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée
(classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux sujets normaux.
Les simulations de pharmacocinétiques en dose multiples viennent à l’appui des recommandations de
doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.
A partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologie est recommandée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale
Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayant des tumeurs solides à
un stade avancé, aucun effet significatif de la clairance de la créatinine (25-178 ml/mn) n’a été observé
sur la clairance orale (Cl/F) de l’évérolimus. Une insuffisance rénale post-transplantation (clairance de
la créatinine comprise entre 11 ml/mn et 107 ml/mn) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de
l’évérolimus chez des patients transplantés.
Population pédiatrique
Chez les patients atteints de SEGA, la C
min
de l’évérolimus a été approximativement proportionnelle à
la dose dans l’intervalle de dose allant de 1,35 mg/m
2
à 14,4 mg/m
2
.
Chez les patients atteints de SEGA, la moyenne géométrique des valeurs moyennes de la C
min
normalisées à la dose en mg/m
2
chez les patients âgés < 10 ans et les patients âgés de 10 à 18 ans a été
plus faible de respectivement 54 % et 40 % à celle observée chez les adultes (> 18 ans), suggérant que
la clairance de l’évérolimus a été plus élevée chez les patients plus jeunes. Des données limitées chez
les patients agés de moins de 3 ans (n=13) indiquent que la clairance normalisée rapportée à la surface
corporelle (SC) est environ 2 fois plus élevée chez les patients avec une faible SC (SC de 0,556 m²)
que chez les adultes. Par conséquent, il est supposé que l’état d’équilibre pourrait être atteint plus tôt
chez les patients de moins de 3 ans (voir rubrique 4.2 pour les recommandations de dose).
30
La pharmacocinétique d’évérolimus n’a pas été étudiée chez les patients de moins d’1 an. Cependant,
il est rapporté que l’activité du CYP3A4, qui est réduite à la naissance, augmente pendant la première
année de vie, ce qui peut affecter la clairance dans cette population de patients.
Une analyse pharmacocinétique de population incluant 111 patients atteints de SEGA âgés de 1,0 à
27,4 ans (dont 18 patients âgés de 1 an à moins de 3 ans ayant une SC de 0,42 à 0,74 m
2
) a montré que
la clairance normalisée rapportée à la SC était en général plus élevée chez les patients plus jeunes. Les
simulations à partir d’un modèle de pharmacocinétique de population ont montré qu’une dose initiale
de 7 mg/m
2
était nécessaire pour atteindre une C
min
dans l’intervalle de 5 à 15 ng/ml chez les patients
de moins de 3 ans. Une dose initiale plus élevée, de 7 mg/m
2
, est donc recommandée chez les patients
atteints de SEGA âgés de 1 an à moins de 3 ans (voir rubrique 4.2).
Personnes âgées
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, aucun effet
significatif de l’âge (27 à 85 ans) sur la clairance orale de l’évérolimus n’a été observé.
Groupe ethnique
La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une
fonction hépatique comparable. Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance
orale (Cl/F) est supérieure de 20 % en moyenne chez les patients transplantés de race noire.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le profil de sécurité non clinique de l’évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le
singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle
(dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et
atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons (prolifération des macrophages alvéolaires) chez
le rat et la souris ; le pancréas (dégranulation et apparition de vacuoles dans les cellules exocrines chez
les singes et cochons nains, dégénération des cellules des ilôts de Langerhans chez les singes), et les
yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) chez les rats seulement. Des modifications rénales
mineures ont été observées chez le rat (exacerbation liée à l’âge de la lipofuscine dans l’épithélium
tubulaire, augmentations de l’hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes).
Aucun signe de néphrotoxicité n’a été observé chez le singe et le cochon nain.
L’évérolimus a semblé exacerber spontanément des pathologies préexistantes (myocardite chronique
chez le rat, infection du plasma et du cœur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation
coccidienne du tractus gastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et le
singe). Ces effets ont été généralement observés à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou
supérieurs aux niveaux d’exposition thérapeutique, à l’exception des effets observés chez le rat, qui se
sont produits à des niveaux inférieurs à l’exposition thérapeutique en raison d’une distribution
tissulaire élevée.
Au cours d’une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses
de 0,5 mg/kg et plus et la motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de
testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg, correspondant aux niveaux d’exposition
thérapeutique, ce qui a entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Ces altérations ont été
réversibles.
Au cours des études portant sur la fonction de reproduction réalisées chez l’animal, la fertilité des
femelles n’a pas été affectée. Cependant, chez le rat femelle, les doses orales d’évérolimus
≥ 0,1 mg/kg (environ 4 % de l’ASC
0-24h
des patients recevant 10 mg par jour) ont entrainé une
augmentation des pertes pré-implantatoires.
31
L’évérolimus a traversé la barrière placentaire et s’est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat,
l’évérolimus a provoqué une embryo/foetotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du
poids fœtal à un niveau d’exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L’incidence de
modifications et de malformations du squelette (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses
de 0,3 mg/kg et 0,9 mg/kg. Chez le lapin, l’embryotoxicité s’est manifestée par une augmentation des
résorptions tardives.
Dans les études de toxicologie chez le jeune rat, la toxicité systémique a inclu une diminution du gain
pondéral, de la consommation alimentaire et un retard de l’atteinte de certains repères
développementaux, avec une récupération totale ou partielle après l’arrêt du traitement. A l’exception
possible d’une anomalie du cristallin spécifique au rat (à laquelle les jeunes animaux ont semblé être
plus prédisposés), il semble qu’il n’y a pas de différence significative de la sensibilité des animaux
jeunes aux effets indésirables de l’évérolimus par rapport aux animaux adultes. Une étude de
toxicologie chez le jeune singe n’a pas mis en évidence de toxicité pertinente.
Les études de génotoxicité évaluant les critères pertinents n’ont pas mis en évidence d’activité
clastogène ou mutagène. L’administration d’évérolimus pendant des durées allant jusqu’à 2 ans n’a
pas indiqué de potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu’aux doses les plus élevées,
correspondant respectivement à 4,3 et 0,2 fois l’exposition clinique estimée.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Butylhydroxytoluène (E321)
Stéarate de magnésium
Lactose monohydraté
Hypromellose
Crospovidone type A
Lactose anhydre
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette thermoformée perforée à dose unitaire en aluminium/polyamide/aluminium/PVC contenant
10 x 1 comprimés.
Votubia 2,5 mg comprimés
Boite de 10 x 1, 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés.
Votubia 5 mg comprimés
Boite de 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés.
32
Votubia 10 mg comprimés
Boite de 10 x 1, 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
L’importance de l’absorption de l’évérolimus par exposition topique n’est pas connue. Les
manipulateurs doivent donc éviter tout contact avec la suspension. Les mains doivent être lavées
soigneusement avant et après la préparation de la suspension.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
Votubia 2,5 mg comprimés
EU/1/11/710/001-003
Votubia 5 mg comprimés
EU/1/11/710/004-005
Votubia 10 mg comprimés
EU/1/11/710/006-008
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 02 septembre 2011
Date de dernier renouvellement : 23 juillet 2020
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
33
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 1 mg comprimés dispersibles
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Votubia 1 mg comprimés dispersibles
Chaque comprimé dispersible contient 1 mg d’évérolimus.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé dispersible contient 0,98 mg de lactose.
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
Chaque comprimé dispersible contient 2 mg d’évérolimus.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé dispersible contient 1,96 mg de lactose.
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
Chaque comprimé dispersible contient 3 mg d’évérolimus.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé dispersible contient 2,94 mg de lactose.
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
Chaque comprimé dispersible contient 5 mg d’évérolimus.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé dispersible contient 4,90 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé dispersible.
Votubie 1 mg comprimés dispersibles
Comprimé rond plat de couleur blanche à légèrement jaunâtre d’environ 7,1 mm de diamètre, à bords
biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « D1 » gravée sur une face et « NVR » sur
l’autre face.
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
Comprimé rond plat de couleur blanche à légèrement jaunâtre d’environ 9,1 mm de diamètre, à bords
biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « D2 » gravée sur une face et « NVR » sur
l’autre face.
34
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
Comprimé rond plat de couleur blanche à légèrement jaunâtre d’environ 10,1 mm de diamètre, à bords
biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « D3 » gravée sur une face et « NVR » sur
l’autre face.
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
Comprimé rond plat de couleur blanche à légèrement jaunâtre, d’environ 12,1 mm de diamètre, à
bords biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « D5 » gravée sur une face et « NVR » sur
l’autre face.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Crises épileptiques pharmacorésistantes associées à une sclérose tubéreuse de Bourneville
Votubia est indiqué comme traitement en association chez les patients âgés de 2 ans et plus chez qui
des crises épileptiques partielles pharmacorésistantes, avec ou sans généralisation secondaire, sont
associées à une STB.
Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une STB
Votubia est indiqué chez les patients adultes et pédiatriques ayant un SEGA associé à une STB, qui
nécessitent une intervention thérapeutique mais qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale
de SEGA.
L’efficacité a été démontrée sur l’analyse de la variation du volume du SEGA. D’autres bénéfices
cliniques, tels que l’amélioration des symptômes liés à la maladie, n’ont pas été démontrés.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Votubia doit être instauré par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge
des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique.
Posologie
Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l’effet
thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un
traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l’évérolimus et contribuer à
cette variabilité (voir rubrique 4.5).
La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la
formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en
centimètres :
SC = (P
0,425
x T
0,725
) x 0,007184
Dose initiale et concentrations résiduelles cibles dans le traitement du SEGA associée à une STB
La dose initiale recommandée de Votubia pour le traitement des patients ayant un SEGA est de
4,5 mg/m
2
. Conformément aux données de la simulation pharmacocinétique (voir rubrique 5.2), une
dose initiale plus élevée, de 7 mg/m
2
, est recommandée chez les patients de 1 an à moins de 3 ans.
Différents dosages de Votubia comprimés dispersibles peuvent être associés pour obtenir la dose
souhaitée.
35
Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la
population adulte ayant un SEGA, à l’exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux
présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique « Insuffisance hépatique » ci-dessous et
rubrique 5.2).
Dose initiale et concentrations résiduelles cibles dans le traitement de la STB ayant des crises
épileptiques pharmacorésistantes
La dose initiale recommandée de Votubia pour le traitement des patients ayant des crises épileptiques
est présentée dans le Tableau 1. Différents dosages de Volubia comprimés dispersibles peuvent être
associés pour obtenir la dose souhaitée.
Tableau 1 Dose initiale de Votubia chez les patients atteints d’une STB et de crises épileptiques
pharmacorésistantes
Âge
Dose initiale sans
co-administration d’inducteur
du CYP3A4/PgP
6 mg/m
2
5 mg/m
2
Dose initiale avec
co-administration d’inducteur
du CYP3A4/PgP
9 mg/m
2
8 mg/m
2
< 6 ans
≥ 6 ans
Les recommandations posologiques pour les enfants ayant des crises épileptiques sont les mêmes que
pour la population adulte, à l’exception des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans (voir Tableau 1 ci-
dessus), et ceux présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique « Insuffisance
hépatique »ci-dessous et rubrique 5.2).
Surveillance de la dose
Les concentrations résiduelles d’évérolimus dans le sang doivent être évaluées au moins 1 semaine
après le début du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle
de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration résiduelle plus élevée
dans l’intervalle cible afin d’obtenir une efficacité-tolérance optimale.
Détermination de la dose
La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par
paliers de 1 à 4 mg jusqu’à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique
optimale. L’efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle
doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour
chaque patient peut être basée sur une proportion simple :
Nouvelle dose d’évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle)
Par exemple, la posologie actuelle d’un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 4 mg avec une
concentration à l’équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite
inférieure de C
min
de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d’évérolimus devrait être de 8 mg
(une augmentation de 4 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle).
Surveillance sur le long terme
Chez les patients atteints d’une STB associée à un SEGA, le volume de l’astrocytome doit être évalué
environ 3 mois après l’instauration du traitement par Votubia, en prenant en compte pour les
adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle
correspondante et la tolérance.
Chez les patients atteints d’une STB associée à un SEGA et ceux atteints d’une STB et de crises
épileptiques pharmacorésistantes, une fois qu’une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle
doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la SC évolue ou tous les 6 à 12 mois chez
les patients avec une SC stable, pendant toute la durée du traitement.
36
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à la
survenue d’une toxicité inacceptable.
Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose
suivante comme prévu.
Ajustements de dose en raison d’effets indésirables
La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une
réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par Votubia. Une adaptation de la
dose n’est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la
dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne
précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible,
une prise un jour sur deux doit être envisagée.
Le Tableau 2 résume les recommandations d’adaptation de la dose en cas d’effets indésirables
spécifiques (voir également rubrique 4.4).
Tableau 2 Recommandations pour l'adaptation de la posologie de Votubia
Effet indésirable
Pneumopathie
noninfectieuse
Sévérité
1
Grade 2
Adaptation de la posologie de Votubia
Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration
des symptômes à un Grade ≤ 1.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un
délai de 4 semaines.
Interrompre Votubia jusqu’à la résolution des symptômes à
un Grade ≤ 1.
Envisager la reprise de Votubia à une dose
approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne
précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3
réapparait, envisager l’arrêt du traitement.
Arrêter Votubia.
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade
1.
Ré-introduire Votubia à la même dose.
En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre
le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade
1.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade
1.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Arrêter Votubia.
Grade 3
Stomatite
Grade 4
Grade 2
Grade 3
Grade 4
37
Autres toxicités
non
hématologiques
(sauf événements
métaboliques)
Grade 2
Grade 3
Evénements
métaboliques (par
exemple
hyperglycémie,
dyslipidémie)
Grade 4
Grade 2
Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la
posologie n'est nécessaire.
Si la toxicité devient inacceptable, interrompre
temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un
Grade
1. Ré-introduire Votubia à la même dose.
En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre
Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade
1. Ré-introduire
Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que
la dose quotidienne précédemment administrée.
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade
1.
Envisager la reprise de Votubia à une dose
approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne
précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3
réapparait, envisager l’arrêt du traitement.
Arrêter Votubia.
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Grade 3
Thrombopénie
Grade 4
Grade 2
(<75, ≥50x10
9
/l)
Grade 3 & 4
(<50x10
9
/l)
Neutropénie
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade
2 (≥ 1x10
9
/l). Ré-introduire
Votubia à la même dose.
Grade 4
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
9
(<0,5x10 /l)
rétablissement à un Grade
2 (≥ 1x10
9
/l). Ré-introduire
Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que
la dose quotidienne précédemment administrée.
Neutropénie
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
Grade 3
fébrile
rétablissement à un Grade
2 (≥ 1,25x10
9
/l) et absence de
fièvre.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Grade 4
Arrêter Votubia.
1
Grades évalués selon l’échelle de classification clinique internationale CTCAE (Common
Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l’Institut National du Cancer (NCI)
Grade 2
(≥1x10
9
/l)
Grade 3
(<1, ≥0,5x10
9
/l)
Interrompre temporairement le traitement.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Arrêter Votubia.
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade
1 (≥ 75x10
9
/l). Ré-introduire
Votubia à la même dose.
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade
1 (≥ 75x10
9
/l). Ré-introduire
Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que
la dose quotidienne précédemment administrée.
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
38
Suivi thérapeutique
Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d’évérolimus à l’aide d’une technique de dosage
validée est
obligatoire.
Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine
après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après
l’instauration ou la modification d’un traitement concomitant par des des inhibiteurs du CYP3A4 (voir
rubriques 4.4 et 4.5) ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (voir
« Insuffisance hépatique » ci-dessous et rubrique 5.2). Les concentrations résiduelles doivent être
déterminées 2 à 4 semaines après l’instauration ou la modification d’un traitement concomitant
inducteur du CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 4.5) sachant que le temps de dégradation naturel des
enzymes induites doit être pris en compte. La même technique de dosage et le même laboratoire
doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement.
Changement de forme pharmaceutique
Votubia est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés
dispersibles. Les comprimés de Votubia et les comprimés dispersibles de Votubia ne doivent
pas
être
utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour
obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction
de l’indication traitée.
Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle
forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d’évérolimus doit
être évaluée au moins 1 semaine plus tard (voir « Suivi thérapeutique » ci-dessus).
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Patients < 18 ans :
Votubia n’est pas recommandé chez les patients < 18 ans ayant un SEGA ou des crises épileptiques
pharmacorésistantes et une insuffisance hépatique.
Patients ≥ 18 ans :
•
Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : 75 % de la dose initiale recommandée
calculée d’après la surface corporelle (SC) (arrondie au dosage le plus proche)
•
Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : 50 % de la dose initiale
recommandée calculée d’après la SC (arrondie au dosage le plus proche)
•
Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : Votubia est recommandé uniquement
lorsque le bénéfice potentiel dépasse le risque. Dans ce cas, la dose ne doit pas dépasser 25 %
de la dose calculée d’après la SC (arrondie au dosage le plus proche).
Les concentrations résiduelles d’évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins
1 semaine après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh).
39
Population pédiatrique
La sécurité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique de Votubia chez les enfants âgés de moins
d’1 an présentant un SEGA associé à une STB n’ont pas été établis. Aucune donnée n’est disponible
(voir rubriques 5.1 et 5.2).
La sécurité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique de Votubia chez les enfants âgés de moins de
2 ans atteints d’une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes n’ont pas été établis. Les
données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la
posologie ne peut être donnée.
Les résultats des études cliniques n’ont pas démontré d’impact de Votubia sur la croissance ni sur le
développement pubertaire.
Mode d’administration
Votubia doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure chaque jour, avec ou sans
aliments de façon constante (voir rubrique 5.2).
Les comprimés dispersibles de Votubia doivent être pris sous forme de suspension uniquement et ils
ne doivent être ni avalés entiers, ni mâchés ni écrasés. La suspension peut être préparée soit dans une
seringue pour administration orale soit dans un petit verre. Il faut veiller à ce que la dose entière soit
bien ingérée.
La suspension doit être administrée immédiatement après préparation. Si elle n’est pas administrée
dans les 30 minutes qui suivent sa préparation lorsqu’une seringue pour administration orale est
utilisée ou dans les 60 minutes lorsqu’un petit verre est utilisé, la suspension doit être jetée et une
nouvelle suspension doit être préparée (voir rubrique 6.3). Seule l’eau doit être utilisée comme
véhicule.
Pour plus de détails concernant la manipulation, voir rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l’un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pneumopathie non infectieuse
La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris
évérolimus. Des pneumopathies non infectieuses (y compris maladie pulmonaire interstitielle) ont été
décrites très fréquemment chez les patients recevant l’évérolimus pour un cancer du rein avancé (voir
rubrique 4.8). Certains cas ont été sévères et en de rares occasions, une issue fatale a été observée. Le
diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être envisagé chez les patients présentant des signes
et symptômes respiratoires non spécifiques tels qu’hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et
lorsqu’une étiologie infectieuse, néoplasique ou toutes autres causes non médicamenteuses ont été
exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes telles que la pneumonie à
pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) devraient être exclues dans le cadre du diagnostic
différentiel de pneumopathie non infectieuse (voir rubrique «Infections» ci-dessous). Il convient de
recommander aux patients de signaler sans attendre tout symptôme respiratoire nouveau ou qui
s’aggrave.
40
Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie non
infectieuse sans symptôme ou accompagnées de symptômes mineurs, le traitement par Votubia peut
être poursuivi sans modification de la posologie. En présence d’une symptomatologie modérée,
l’interruption du traitement doit être envisagée jusqu’à l’amélioration des symptômes.
L’administration de corticoïdes peut être indiquée. Le traitement par Votubia peut être réintroduit à
une dose quotidienne inférieure d’environ 50 % à la dose antérieure.
Chez les patients présentant des symptômes sévères de pneumopathie non infectieuse, le traitement par
Votubia doit être arrêté et l’administration de corticoïdes peut être indiquée jusqu’à la résolution des
symptômes cliniques. Le traitement par Votubia peut être réintroduit à une dose quotidienne inférieure
d’environ 50 % à la dose antérieure en fonction des circonstances cliniques individuelles.
Chez les patients qui nécessitent l’utilisation de corticostéroïdes pour le traitement d’une
pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii)
(PPJ, PPC) doit être envisagée.
Infections
L’évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et il peut prédisposer les patients aux
infections bactériennes, fongiques, virales ou parasitaires, comprenant les infections par des agents
pathogènes opportunistes (voir rubrique 4.8). Des infections localisées et systémiques, incluant des
pneumonies, d’autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu’aspergillose,
candidose ou pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) et les infections virales
notamment des cas de réactivation d’hépatite virale B, ont été décrites chez des patients traités par
l’évérolimus. Certaines de ces infections ont été sévères (conduisant par exemple à une septicémie
[incluant le choc septique], une insuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois d’issue fatale chez
des patients adultes et enfants (voir rubrique 4.8).
Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accru d’infection avec Votubia. Les
infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et la guérison complète doit être
obtenue avant l’instauration d’un traitement par Votubia. Au cours d’un traitement par Votubia, il
convient d’être vigilant aux signes et symptômes d’infection : si une infection est diagnostiquée, un
traitement approprié doit être instauré dans les plus brefs délais et l’arrêt temporaire ou définitif de
Votubia doit être envisagé.
Si le diagnostic d’une infection fongique systémique invasive est fait, le traitement par Votubia doit
être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique
approprié.
Des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue
fatale, ont été rapportés chez des patients qui recevaient évérolimus. La PPJ/PPC peut être associée à
l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs. Une prophylaxie
des PPJ/PPC doit être envisagée lorsque l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres
agents immunosuppresseurs est nécessaire.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité se manifestant par des symptômes comprenant de façon non
exhaustive, anaphylaxie, dyspnée, bouffées vasomotrices, douleur thoracique et œdème de Quincke
(par exemple gonflement des voies respiratoires et de la langue avec ou sans altération de la
respiration) ont été observées avec l’évérolimus (voir rubrique 4.3).
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)
Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA (par exemple ramipril)
peuvent être plus à risque de développer un œdème de Quincke (par exemple gonflement des voies
respiratoires ou de la langue, avec ou sans altération de la respiration) (voir rubrique 4.5).
41
Stomatite
La stomatite, incluant ulcérations buccales et mucite, est l’effet indésirable le plus fréquemment
rapporté chez des patients traités par Votubia (voir rubrique 4.8). La stomatite apparait le plus souvent
au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude en simple bras chez des patientes
ménopausées atteintes d’un cancer du sein traitées par Afinitor (évérolimus) et exémestane a montré
qu’une solution orale de corticoïdes sans alcool, administrée en bain de bouche pendant les
8 premières semaines de traitement, peut diminuer l’incidence et la gravité des stomatites (voir
rubrique 5.1). La prise en charge des stomatites peut ainsi inclure l’utilisation prophylactique (chez les
adultes) et/ou thérapeutique de traitements topiques, comme une solution orale de corticoïdes sans
alcool utilisée en bain de bouche. Cependant les produits à base d’alcool, d’eau oxygénée, d’iode ou
de dérivés de thym doivent être évités car ils peuvent exacerber l’affection. La surveillance et le
traitement des infections fongiques sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant été
traités par des médicaments à base de stéroïdes. Les agents antifongiques ne doivent pas être utilisés,
sauf si une infection fongique a été diagnostiquée (voir rubrique 4.5).
Hémorragie
Des cas graves d’hémorragie ont été rapportés chez des patients traités par évérolimus en oncologie
dont certains ayant entrainé la mort. Aucun cas grave d’hémorragie rénale n’a été rapporté dans le
cadre d’une STB.
La prudence est recommandée chez des patients prenant Votubia, tout particulièrement lors d’une
utilisation concomitante avec des substances actives connues pour modifier les fonctions plaquettaires
ou qui peuvent augmenter le risque d’hémorragie ainsi que chez les patients ayant des antécédents
d’affections hémorragiques. Les professionnels de santé et les patients doivent prêter attention aux
signes et symptômes de saignement tout au long du traitement, et particulièrement en cas de facteurs
de risques hémorragiques associés.
Insuffisance rénale
Des cas d’insuffisance rénale (incluant une insuffisance rénale aigue) dont certains avec une issue
fatale, ont été observés chez des patients traités par Votubia (voir rubrique 4.8). La fonction rénale des
patients doit être surveillée particulièrement lorsque les patients présentent des facteurs de risques
associés qui pourraient davantage altérer leur fonction rénale.
Analyses biologiques et surveillance
Fonction rénale
Des augmentations de la créatinémie, généralement légères, et des protéinuries ont été rapportées chez
des patients traités par Votubia (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale,
notamment l’urémie, la protéinurie ou la créatinémie avant le début du traitement par Votubia et
régulièrement ensuite.
Glycémie
Des cas d’hyperglycémie ont été rapportés chez des patients traités par Votubia (voir rubrique 4.8). La
glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Votubia et régulièrement ensuite.
Une surveillance plus fréquente est recommandée quand Votubia est co-administré avec des
médicaments pouvant induire une hyperglycémie. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être
équilibrée de façon optimale avant l’instauration du traitement par Votubia.
Lipémie
Des cas de dislipidémie (incluant des cas d’hypercholestérolémie et d’hypertriglycéridémie) ont été
rapportés chez des patients traités par Votubia. Il est également recommandé de surveiller la
cholestérolémie et la triglycéridémie avant le début du traitement par Votubia et de manière régulière
par la suite, et de les prendre en charge avec un traitement approprié.
42
Paramètres hématologiques
Des diminutions de l’hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des plaquettes ont été
observées chez des patients traités par Votubia (voir rubrique 4.8). La numération formule sanguine
doit être contrôlée avant l’instauration du traitement par Votubia et régulièrement ensuite.
Interactions
L’administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4 ou de la
glycoprotéine P (PgP, pompe à efflux de nombreux médicaments), doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Si l’administration concomitante avec un inhibiteur ou un inducteur
modéré
du CYP3A4 et/ou de la
PgP ne peut être évitée, l’état clinique du patient doit être étroitement surveillé. Une surveillance des
concentrations résiduelles d’évérolimus et des ajustements de dose de Votubia peuvent être
nécessaires (voir rubrique 4.5).
Le traitement concomitant avec des inhibiteurs
puissants
du CYP3A4/PgP entraîne, de façon
considérable, une augmentation de la concentration plasmatique de l’évérolimus (voir rubrique 4.5). Il
n’y a pas actuellement de données suffisantes pour permettre une recommandation des doses dans
cette situation. Par conséquent, le traitement concomitant par Votubia avec des inhibiteurs
puissants
n’est pas recommandé.
La prudence est requise lorsque Votubia est pris en association avec des substrats du CYP3A4 à marge
thérapeutique étroite administrés par voie orale, en raison du risque d’interactions médicamenteuses.
Si Votubia est administré en association à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite
administrés par voie orale (par exemple : pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine,
dérivés de l'ergot de seigle ou carbamazépine), le patient doit être surveillé à la recherche des effets
indésirables associés aux substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et décrits dans le RCP (voir
rubrique 4.5).
Insuffisance hépatique
L’utilisation de Votubia n’est pas recommandée chez les patients :
•
≥ 18 ans atteints d’un SEGA ou de crises épileptiques pharmacorésistantes
et une
insuffisance hépatique sévère concomitante (classe C de Child-Pugh) sauf si le bénéfice potentiel
dépasse le risque (voir rubriques 4.2 et 5.2).
•
< 18 ans atteints d’un SEGA ou de crises épileptiques pharmacorésistantes
et une
insuffisance hépatique concomitante (classes A, B et C de Child-Pugh) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Vaccinations
L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitement par Votubia (voir rubrique 4.5).
Pour les enfants qui n’ont pas besoin d’un traitement immédiat, il est conseillé d’effectuer le
programme complet de vaccination infantile avant le début du traitement conformément aux
recommandations thérapeutiques locales.
Complications de la cicatrisation des plaies
Une altération de la cicatrisation des plaies est un effet de la classe des dérivés de la rapamycine, y
compris Votubia. La prudence est donc requise lors de l’utilisation de Votubia dans la phase
péri-opératoire.
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
43
Complications de la radiothérapie
Des réactions graves et sévères aux radiations (telles que œsophagite radique, pneumopathie radique et
lésion cutanée radique), y compris des cas mortels, ont été rapportés lorsque l’évérolimus était pris
pendant, ou peu après, une radiothérapie. La prudence est donc requise quant à la potentialisation des
toxicités radio-induites chez les patients prenant de l’évérolimus peu de temps après une radiothérapie.
De plus, un phénomène de rappel (PR) a été rapporté chez des patients prenant de l’évérolimus qui
avaient préalablement reçu une radiothérapie. Dans le cas d’un PR, l’interruption ou l’arrêt du
traitement par évérolimus doit être considéré.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P
(PgP). Par conséquent, l’absorption puis l’élimination de l’évérolimus peuvent être influencées par les
médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP.
In vitro,
l’évérolimus est un inhibiteur
compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.
Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et des inducteurs sélectifs du CYP3A4 et
de la PgP sont décrites dans le Tableau 3 ci-dessous.
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles d’augmenter les concentrations d’évérolimus
Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines de
l’évérolimus en diminuant le métabolisme ou l’efflux de l’évérolimus des cellules intestinales.
Inducteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles de diminuer les concentrations d’évérolimus
Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 et de la PgP peuvent diminuer les concentrations
sanguines de l’évérolimus en augmentant le métabolisme de l’évérolimus ou l’efflux de l’évérolimus
des cellules intestinales.
Tableau 3 Effets des autres substances actives sur l’évérolimus
Substances actives par
interaction
Interaction – Modifications de
ASC/C
max
de l’évérolimus
Moyenne géométrique du
rapport (intervalle des valeurs
observées)
Recommandations pour
l’administration concomitante
Inhibiteurs
puissants
de CYP3A4/PgP
Kétoconazole
ASC ↑15,3 fois (intervalle
11,2-22,5)
C
max
↑4,1 fois (intervalle 2,6-7,0)
Itraconazole,
Non étudiée, une augmentation
posaconazole,
importante des concentrations de
voriconazole
l’évérolimus est attendue.
Télithromycine,
clarithromycine
Néfazodone
Ritonavir, atazanavir,
saquinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
L’administration concomitante de
Votubia avec des inhibiteurs
puissants est déconseillée
44
Inhibiteurs
modérés
de CYP3A4/PgP
Erythromycine
ASC ↑4,4 fois (intervalle
2,0-12,6)
C
max
↑2,0 fois (intervalle 0,9-3,5)
Imatinib
ASC
↑
3,7-fois
C
max
↑
2,2-fois
Vérapamil
ASC ↑3,5 fois
(intervalle 2,2-6,3)
C
max
↑2,3 fois (intervalle 1,3-3,8)
Utilisation avec précaution quand
l’administration concomitante avec
des inhibiteurs modérés du CYP3A4
ou de la PgP ne peut être évitée.
Si l’administration concomitante
avec un inhibiteur modéré du
CYP3A4 ou de la PgP est requise,
réduire la dose quotidienne
d’environ 50 %. Une autre réduction
de la dose peut s’avérer nécessaire
pour gérer les effets indésirables
(voir rubriques 4.2 et 4.4). Les
concentrations résiduelles
d’évérolimus doivent être
déterminées au moins 1 semaine
après l’instauration du traitement
concomitant par un inhibiteur
modéré du CYP3A4 ou de la PgP. Si
le traitement par l’inhibiteur modéré
est arrêté, envisager une période
d’élimination d’au moins 2 à 3 jours
(temps moyen d’élimination des
inhibiteurs modérés les plus utilisés)
avant de reprendre la dose de
Votubia utilisée avant l’instauration
de l’administration concomitante. La
concentration résiduelle
d’évérolimus doit être déterminée au
moins 1 semaine plus tard (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
L’association doit être évitée.
Ciclosporine orale
ASC ↑2,7 fois
(intervalle 1,5-4,7)
C
max
↑1,8 fois
(intervalle 1,3-2,6)
Cannabidiol (inhibiteur
de la PgP)
Fluconazole
Diltiazem
Dronédarone
Amprenavir,
fosamprenavir
Jus de pamplemousse ou
autres aliments ayant un
effet sur les
CYP3A4/PgP
ASC ↑2,5 fois
C
max
↑2,5 fois
Non étudiée. Exposition accrue
attendue.
Non étudiée. Exposition accrue
attendue.
Non étudiée. Exposition accrue
attendue.
Non étudiée. Exposition accrue
attendue (variation élevée des
effets)
45
Inducteurs
puissants et modérés
de CYP3A4
Rifampicine
AUC ↓63 %
(intervalle 0-80 %)
C
max
↓58 %
(intervalle 10-70 %)
Dexaméthasone
Non étudiée. Diminution de
l’exposition attendue.
Antiépileptiques
Non étudiée. Diminution de
(e.g. Carbamazépine,
l’exposition attendue.
phénobarbital,
phénytoine)
Efavirenz, nevirapine
Non étudiée. Diminution de
l’exposition attendue.
Eviter l’utilisation concomitante
avec les inducteurs puissants du
CYP3A4
En cas d’administration
concomitante d’inducteurs puissants
du CYP3A4 chez les patients atteints
de SEGA, une augmentation de la
dose de Votubia peut être nécessaire
pour obtenir la même exposition que
chez les patients ne recevant pas
d’inducteurs puissants. La posologie
doit être adaptée pour atteindre une
concentration résiduelle de 5 à
15 ng/ml comme décrit ci-dessous.
Pour les patients épileptiques
recevant des inducteurs puissants du
CYP3A4, (par exemple les
antiépileptiques inducteurs
enzymatiques carbamazépine,
phénobarbital et phénitoïne)
concomitants avec l’évérolimus au
début du traitement, une
augmentation de la dose initiale est
nécessaire pour atteindre des
concentrations résiduelles de 5 à
15 ng/ml (voir Tableau 1).
Pour les patients ne recevant pas
d’inducteurs puissants concomitants
avec l’évérolimus au début du
traitement, la co-administration peut
nécessiter une dose plus élevée de
Votubia. Si les concentrations sont
inférieures à 5 ng/ml, la dose
quotidienne peut être augmentée
progressivement par paliers de 1 à
4 mg, en vérifiant le niveau résiduel
et en évaluant la tolérance avant
d’augmenter la dose.
L’ajout d’un autre inducteur puissant
de CYP3A4 concomitant peut ne pas
nécessiter d’adaptation posologique
supplémentaire. Évaluer le niveau
résiduel d’évérolimus 2 semaines
après l’initiation de l’inducteur
additionnel. Ajuster la dose
progressivement par paliers de 1 à
4 mg si nécessaire pour maintenir la
concentration résiduelle cible.
46
Millepertuis (Hypericum
Perforatum)
Non étudiée. Diminution
importante de l’exposition
attendue.
L’arrêt d’un des inducteurs puissants
du CYP3A4 peut ne pas nécessiter
d’ajustement posologique
supplémentaire. Évaluer le niveau
résiduel d’évérolimus 2 semaines
après l’arrêt d’un des inducteurs
puissants du CYP3A4. Si les
traitements par tous les inducteurs
puissants sont arrêtés, envisager une
période d’élimination d’au moins 3 à
5 jours (temps raisonnable pour une
levée significative de l’induction
enzymatique), avant de reprendre la
dose de Votubia utilisée avant
l’instauration de l’administration
concomitante. La concentration
résiduelle d’évérolimus doit être
déterminée 2 à 4 semaines plus tard
sachant que le temps de dégradation
naturel des enzymes induites doit
être pris en compte (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Les préparations contenant du
millepertuis ne doivent pas être
utilisées pendant un traitement par
l’évérolimus.
Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l’évérolimus
Au vu des résultats des études
in vitro
et des concentrations systémiques obtenues avec des doses par
voie orale de 10 mg, l’inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable.
Toutefois, l’inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l’intestin ne peut être exclue. Une étude
d'interaction chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de
midazolam, un substrat sensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % de
la C
max
du midazolam et une augmentation de 30 % de l’AUC
(0-inf)
du midazolam. Cet effet est
susceptible d’être dû à l’inhibition du CYP3A4 intestinal par l’évérolimus. L’évérolimus peut donc
modifier la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voie orale.
Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par
voie systémique n'est pas attendu (voir rubrique 4.4).
Dans EXIST-3 (Etude CRAD001M2304), l’évérolimus a entrainé une augmentation d’environ 10 %
des concentrations résiduelles (pré dose) des antiépileptiques carbamazépine, clobazam et du
métabolite du clobazam N-desméthylclobazam. L’augmentation des concentrations résiduelles (pré
dose) de ces antiépileptiques peut ne pas être cliniquement significative mais des adaptations
posologiques peuvent être envisagées pour les antiépileptiques ayant une marge thérapeutique étroite,
par exemple la carbamazépine. L’évérolimus n’a eu aucun impact sur les concentrations résiduelles
(pré dose) des antiépileptiques qui sont des substrats du CYP3A4 (clonazépam, diazépam, felbamate
et zonisamide).
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l’ECA
Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA (par exemple ramipril)
peuvent être plus à risque de développer un œdème de Quincke (voir rubrique 4.4).
47
Régime cétogène concomitant
L’effet d’un régime cétogène peut être médié par l’inhibition de mTOR. En l’absence de données
cliniques, le risque d’effets cumulatifs des événements indésirables ne peut être exclu lorsque
l'évérolimus est administré de façon concomitante à un régime cétogène.
Vaccinations
La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée. Ainsi, la vaccination au cours d’un
traitement par Votubia peut être moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée
pendant le traitement par Votubia. Exemples de vaccins vivants : vaccin antigrippal intranasal, vaccins
anti-rougeoleux, contre les oreillons, anti-rubéolique, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), vaccins antiamarile, contre la varicelle et vaccin typhoïde Ty21a.
Radiothérapie
Des cas de potentialisation des toxicités radio-induites ont été rapportés chez des patients recevant
l’évérolimus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (par
exemple : méthode de contrôle des naissances hormonale ne contenant pas d’œstrogène administré par
voie orale, injectable ou implantable, contraceptifs à base de progestérone, hystérectomie, ligature des
trompes, abstinence complète, méthode de contraception barrière, dispositif intra-utérin
[
DIU], et/ou
stérilisation de la femme/de l’homme) pendant le traitement par l’évérolimus et jusqu’à 8 semaines
après l’arrêt du traitement.
Il n’y a pas lieu d’interdire aux patients masculins de procréer.
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l’évérolimus chez la
femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal (rat) ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction, incluant une toxicité embryonnaire et fœtale (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en
clinique n’est pas connu.
L’évérolimus n’est pas recommandé chez la femme enceinte et chez la femme en âge de procréer
n’utilisant pas de méthode de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si l’évérolimus est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, les études animales
ont montré que l’évérolimus et/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait (voir rubrique 5.3).
Par conséquent, les femmes traitées par l’évérolimus ne doivent pas allaiter pendant le traitement et
pendant les 2 semaines qui suivent la prise de la dernière dose.
Fertilité
La possibilité que l’évérolimus provoque une stérilité chez les patients hommes et femmes est
inconnue, néanmoins une aménorrhée secondaire et un déséquilibre du rapport hormones lutéinisantes
(LH)/hormones folliculo-stimulantes (FSH) ont ete observés chez les patientes (voir également la
rubrique 5.3 pour les observations précliniques sur les systèmes de reproduction mâle et femelle).
D’après les observations précliniques, le traitement par l’évérolimus pourrait diminuer la fertilité
masculine et féminine (voir rubrique 5.3).
48
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Votubia a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients devront être informés d’être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des
machines s’ils présentent une fatigue au cours d’un traitement par Votubia.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profile de tolérance
Trois études pivots de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, incluant
des périodes de traitement en double aveugle et en ouvert et une étude de phase II non randomisée, en
ouvert, à un bras ont permis d'établir le profil de tolérance de Votubia (n = 612, incluant 409 patients
âgés de moins de 18 ans ; durée médiane d’exposition de 36,8 mois [intervalle 0,5 à 83,2]).
•
EXIST-3 (CRAD001M2304) : il s’agissait d’une étude de phase III, randomisée, en double
aveugle, contrôlée, comparant un traitement par évérolimus en combinaison d’exposition faible
et élevée (concentration résiduelle basse [CRB] comprise entre 3 et 7 ng/ml [n=117] et
concentration résiduelle haute [CRH] comprise entre 9 et 15 ng/ml [n=130]) versus placebo
(n=119), chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques partielles
pharmacorésistantes recevant 1 à 3 antiépileptiques. La durée médiane de la période en double
aveugle était de 18 semaines. La durée médiane d’exposition cumulée à Votubia (361 patients
ayant pris au moins une dose d’évérolimus) était de 30,4 mois (intervalle 0,5 à 48,8).
•
EXIST-2 (CRAD001M2302) : il s'agissait d'une étude de phase III, contrôlée, randomisée, en
double aveugle, de l'évérolimus (n=79)
versus
placebo (n=39) chez des patients atteints soit de
STB plus angiomyolipome rénal (n=113) soit de lymphangioléiomyomatose (LAM) sporadique
plus angiomyolipome rénal (n=5). La durée médiane du traitement à l’étude en aveugle était de
48,1 semaines (intervalle 2 à 115) chez les patients ayant reçu Votubia et de 45,0 semaines
(intervalle 9 à 115) chez ceux ayant reçu le placebo. La durée médiane d’exposition cumulée à
Votubia (112 patients ayant reçu au moins une dose d’évérolimus) était de 46,9 mois (intervalle
0,5 à 63,9).
•
EXIST-1 (CRAD001M2301) : il s'agissait d'une étude phase III, contrôlée, randomisée, en
double aveugle, de l'évérolimus (n=78)
versus
placebo (n=39) chez des patients atteints de STB
ayant un SEGA, tous âges confondus. La durée médiane du traitement à l'étude en aveugle était
de 52,2 semaines (intervalle 24 à 89) chez les patients ayant reçu Votubia et de 46,6 semaines
(intervalle 14 à 88) chez ceux ayant reçu le placebo. La durée médiane d’exposition cumulée à
Votubia (111 patients ayant reçu au moins une dose d’évérolimus) était de 47,1 mois (intervalle
1,9 à 58,3).
•
CRAD001C2485 : il s’agissait d’une étude de phase II, prospective, en ouverte, à un bras
d’administration d’évérolimus chez des patients atteints de SEGA (n=28). La durée médiane
d’exposition a été de 67,8 mois (intervalle 4,7 à 83,2).
Les évènements indésirables considérés comme reliés au traitement par Votubia (effets indésirables),
fondés sur une revue ainsi qu’une évaluation médicale de tous les événements indésirables rapportés
au cours des études sus-mentionnées, sont décrits ci-dessous,
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence
1/10) issus des données regroupées de tolérance
sont (par ordre décroissant) : la stomatite, la fièvre, la rhinopharyngite, les diarrhées, l’infection des
voies respiratoires supérieures, les vomissements, la toux, les rash, les céphalées, l'aménorrhée, l’acné,
la pneumonie, l’infection des voies urinaires, la sinusite, les cycles menstruels irréguliers, la
pharyngite, la diminution de l’appétit, la fatigue, l’hypercholestérolémie et l’hypertension artérielle.
Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (incidence
1 %) ont été la pneumonie, la
stomatite, l’aménorrhée, la neutropénie, la fièvre, les cycles menstruels irréguliers,
l’hypophosphatémie, les diarrhées et la cellulite. Les grades suivent la classification CTCAE Version
3.0 et 4.03.
49
Liste tabulée des effets indésirables
Le Tableau 4 présente l’incidence des effets indésirables sur la base des données regroupées des
patients recevant l’évérolimus dans ces trois études dans la STB (y compris l’étude en double aveugle
et l’étude d’extension en ouverts, si applicable). Les effets indésirables sont présentés selon les classes
de systèmes d’organes MedDRA. Les catégories de fréquence ont été définies selon la convention
suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare
(≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base
des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 4 Effets indésirables rapportés dans les études de la STB
Infections et infestations
Très fréquent
Rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie
a
,
infection des voies urinaires, sinusite, pharyngite
Fréquent
Otite moyenne, cellulite, pharyngite à streptocoque, gastroentérite virale, gingivite
Peu fréquent
Zona, sepsis, bronchite virale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Anémie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie
Affections du système immunitaire
Fréquent
Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l’appétit, hypercholestérolémie
Fréquent
Hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperglycémie
Affections psychiatriques
Fréquent
Insomnie, agressivité, irritabilité
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Peu fréquent
Dysgueusie
Affections vasculaires
Très fréquent
Hypertension artérielle
Fréquent
Lymphœdème
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Toux
Fréquent
Épistaxis, pneumopathie
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Stomatite
b
, diarrhée, vomissements
Fréquent
Constipation, nausées, douleur abdominale, flatulence, douleur de la cavité buccale,
gastrite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Rash
c
, acné
Fréquent
Sècheresse cutanée, dermatite acnéiforme, prurit, alopécie
Peu fréquent
Œdème de Quincke
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent
Aménorrhée
d
, Cycle menstruel irrégulier
d
Fréquent
Ménorragie, kyste ovarien, hémorragie vaginale
Peu fréquent
Cycle menstruel retardé
d
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent
Fièvre, fatigue
50
Investigations
Fréquent
Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase, augmentation du taux
sanguin d’hormone lutéinisante, perte de poids
Peu fréquent
Augmentation du taux sanguin d’hormone folliculostimulante
Lésion, intoxication et complications liées aux procédures
Fréquence
Phénomène de rappel, potentialisation des toxicités radio-induites
e
indéterminée
a
Inclut pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC)
b
Inclut (très fréquent) stomatite, ulcération buccale, ulcération aphteuse ; (frequent), ulcération
de la langue, ulcération des lèvres et (peu fréquent) douleur gingivale, glossite.
c
Inclut (très fréquent) rash ; (fréquent) rash érythèmateux, érythème et (peu fréquent) rash
généralisé, rash maculopapulaire, rash maculaire.
d
Fréquence fondée sur le nombre de femmes agées de 10 à 55 ans pendant le traitement issu des
données regroupées.
e
Effet indésirable identifié dans le cadre post-commercialisation
Description des effets indésirables sélectionnés
Dans les essais cliniques, l’évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d’hépatite B,
notamment des cas d’issue fatale. La réactivation d’infections est une réaction attendue pendant les
phases d’immunosuppression.
Dans les études cliniques et les notifications spontanées en phase de commercialisation, l’évérolimus a
été associé à des cas d’insuffisance rénale (incluant des issues fatales), de protéinurie et
d'augmentation de la créatininémie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir
rubrique 4.4).
Dans les études cliniques, l’évérolimus a été associé à des évènements hémorragiques. A de rares
occasions, une issue fatale a été observée en oncologie (voir rubrique 4.4). Aucun cas grave
d’hémorragie rénale n’a été rapporté dans le cadre d’une STB.
Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation, l’évérolimus a été associé à
des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue fatale
(voir rubrique 4.4).
Les autres effets indésirables pertinents observés dans les études cliniques en oncologie et les
notifications spontanées en phase de commercialisation ont été une insuffisance cardiaque, une
embolie pulmonaire, une thrombose veineuse profonde, une altération de la cicatrisation des plaies et
une hyperglycémie.
Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation d’évérolimus, des
angioedèmes ont été rapportés avec et sans utilisation concomitante d’inibiteurs de l’ECA (voir
rubrique 4.4).
51
Population pédiatrique
Dans l’étude pivot de phase II, 22 des 28 patients atteints de SEGA avaient moins de 18 ans et dans
l’étude pivot de phase III, 101 des 117 patients atteints de SEGA avaient moins de 18 ans.
Dans l’étude pivot de phase III chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques
pharmacorésistantes, 299 des 366 patients avaient moins de 18 ans. Dans l’ensemble, le type, la
fréquence et la sévérité des effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents ont
généralement été les mêmes que ceux observés chez les adultes, à l’exception des infections qui ont
été rapportées avec une fréquence et une sévérité plus élevées chez les enfants de moins de 6 ans. Un
total de 49 patients sur 137 (36 %) âgés de moins de 6 ans ont présenté des infections de grade 3/4,
contre 53 des 272 patients (19 %) âgés de 6 à 18 ans et 27 des 203 patients (13 %) âgés de 18 ans ou
plus. Deux cas de décès dus à une infection ont été rapportés sur les 409 patients âgés de moins de
18 ans traités par évérolimus.
Personnes âgées
Lors de la mutualisation des données de tolérance en oncologie, 37 % des patients traités par
l’évérolimus avaient plus de 65 ans. Le nombre de patients suivis en oncologie souffrant d’un effet
indésirable menant à l’arrêt de l’évérolimus était supérieur chez les patients de plus de 65 ans (20 %
versus 13 %). Les effets indésirables les plus fréquents menant à l’arrêt étaient les pneumopathies (y
compris pneumopathies interstitielles), la fatigue, les dyspnées et les stomatites.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les cas rapportés de surdosage chez l’homme sont très limités. Des doses uniques allant jusqu’à
70 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable chez l’adulte.
Il est essentiel de déterminer les concentrations sanguines d’évérolimus en cas de surdosage suspecté.
Un traitement symptomatique approprié doit être instauré dans tous les cas de surdosage. L’évérolimus
n’est pas considéré comme dialysable à un quelconque degré (moins de 10 % ont été éliminés en
6 heures d’hémodialyse).
Population pédiatrique
Un nombre limité de patients pédiatriques a été traité par des doses supérieures à 10 mg/m
2
/jour.
Aucun signe de toxicité aiguë n’a été rapporté chez ces patients.
52
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-néoplasique, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC :
L01EG02
Mécanisme d’action
L’évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian
target of rapamycin –
cible de la
rapamycine chez les mammifères). mTOR est une sérine-thréonine kinase dont l’activité est connue
comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L’évérolimus se lie à la protéine
intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibe l’activité du mTOR complex-1 (mTORC1).
L’inhibition du mTORC1 dont la voie de signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de
protéines par réduction de l’activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avec la protéine
4EBP-1 se liant au facteur d’élongation 4 (eucaryotic
elongation factor)
qui régule les protéines
impliquées dans le cycle cellulaire, l’angiogénèse et la glycolyse. L’évérolimus peut réduire les taux
du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). Chez les patients présentant une STB, le
traitement par l’évérolimus augmente les taux de VEGF-A et diminue les taux de VEGF-D.
L’évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales,
des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a été
montré qu’il réduisait la glycolyse des cellules tumorales
in vitro
et
in vivo.
Les gènes suppresseurs de tumeurs
tuberin-sclerosis complexes
1 et 2 (TSC1, TSC2) sont deux
régulateurs majeurs de la signalisation mTORC1. La perte de TSC1 ou de TSC2 entraîne un taux élevé
de rheb-GTP, une GTPase de la superfamille Ras, qui interagit avec le complexe mTORC1 pour
l’activer. L’activation de mTORC1 induit une cascade de signalisation des kinases en aval, incluant
l’activation des kinases S6. Dans la STB, les mutations d’inactivation sur le gène TSC1 ou TSC2
entraînent la formation d’hamartomes dans tout le corps. En plus des modifications pathologiques dans
le tissu cérébral (telles que les tubérosités corticales) pouvant être à l’origine des crises épileptiques, la
voie mTOR est également impliquée dans la pathogenèse de l’épilepsie dans la STB. mTOR régule la
synthèse protéique et de multiples fonctions cellulaires en aval qui peuvent influencer l’excitabilité
neuronale et l’épileptogenèse. La suractivation de mTOR provoque une dysplasie neuronale, une
axonogenèse et une formation de dendrites aberrantes, des courants synaptiques excitateurs
augmentés, une myélinisation réduite et une rupture de la structure laminaire corticale entraînant des
anomalies dans le développement et la fonction neuronale. Les études précliniques sur des modèles de
dérégulation de mTOR dans le cerveau ont démontré que le traitement avec un inhibiteur de mTOR tel
que l’évérolimus pouvait prolonger la survie, limiter les crises épileptiques, prévenir le développement
de nouvelles crises épileptiques et prévenir les décès prématurés. En résumé, l’évérolimus est
hautement actif dans ce modèle neuronal de STB, avec un bénéfice apparemment attribuable aux
effets sur l’inhibition de mTORC1. Cependant, le mécanisme d’action exact de la réduction des crises
épileptiques associées à la STB n’est pas complétement élucidé.
53
Efficacité et sécurité clinique
Etude de phase III chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes
EXIST-3 (étude CRAD001M2304), une étude de phase III randomisée, en double aveugle,
multicentrique, à trois bras, en groupes parallèles de Votubia en association versus placebo a été
menée chez des patients atteints de STB avec crises épileptiques partiellespharmacorésistantes. Dans
cette étude, les crises épileptiques partielles étaient définies comme toute crise épilepique qu’elle soit
sensorielle confirmée par électroencéphalogramme (EEG) ou motrice pour laquelle un début
généralisé n'avait pas été démontré par un EEG précédant. Les patients étaient traités avec une dose
concomitante et stable de 1 à 3 antiépileptiques avant l’inclusion dans l’étude. L’étude était constituée
de trois phases : une phase d’observation de référence de 8 semaines ; une phase de traitement
principal contrôlée par placebo, en double aveugle, de 18 semaines (composée de périodes de titration
et d’entretien), une phase d’extension d’au moins 48 semaines pendant laquelle tous les patients
avaient reçu du Votubia et une phase de post-extension inférieure ou égale à 48 semaines pendant
laquelle tous les patients avaient reçu du Votubia.
L’étude a testé indépendamment deux différents critères principaux d’évaluation: 1) taux de réponse
défini comme une réduction de la fréquence des crises épileptiques partielles d’au moins 50 % par
rapport à la fréquence de référence pendant la période d’entretien de la phase principale ; et 2)
réduction en pourcentage de la fréquence des crises épileptiques partielles par rapport à la fréquence
de référence pendant la période d’entretien de la phase principale.
Les critères secondaires incluaient l’absence de crises épileptiques, la proportion de patients avec une
réduction de la fréquence des crises > 25 % par rapport à la fréquence de référence, la distribution de
la réduction de la fréquence des crises épileptiques par rapport à la fréquence de référence (≤ --25 %,
> --25 %) jusqu’à < 25 %, ≥ 25 % jusqu’à < 50 % ; ≥ 50 % jusqu’à < 75 % ; ≥ 75 % jusqu’à < 100 %;
100 %), l’évaluation à long terme de la fréquence des crises épileptiques et la qualité de vie globale.
Au total, 366 patients ont été randomisés selon un ratio 1:1,09:1 dans le bras Votubia (n=117) avec
une concentration résiduelle basse (CRB) (3 à 7 ng/ml), le bras Votubia (n=130) avec une
concentration résiduelle haute (CRH) (9 à 15 ng/ml) ou le bras placebo (n=119). L’âge médian pour la
population totale était de 10,1 ans (intervalle : 2,2 à 56,3 ; 28,4 % < 6 ans, 30,9 % 6 à < 12 ans, 22,4 %
12 à < 18 ans et 18,2 % > 18 ans). La durée médiane du traitement était de 18 semaines pour
l’ensemble des trois bras dans la phase principale et de 90 semaines (21 mois) en tenant compte de la
phase principale et de la phase d’extension.
À l’initiation, 19,4 % des patients avaient des crises épileptiques focales sans perte de connaissance
(sensorielles préalablement confirmées par EEG ou motrices), 45,1 % avaient des crises épileptiques
focales avec altération de la conscience (à prédominance non motrice), 69,1 % avaient des crises
épileptiques motrices focales (c-à-d crises épileptiques motrices focales avec altération de la
conscience et/ou crises épileptiques secondaires généralisées) et 1,6 % avaient des crises épileptiques
généralisées (préalablement confirmées par EEG). La médiane de la fréquence des crises à l’initiation
parmi les bras de traitement était de 35, 38 et 42 crises en 28 jours pour les groupes Votubia CRB,
Votubia CRH et placebo, respectivement. La majorité des patients (67 %) étaient en échec pour au
moins 5 antiépileptiques avant l’étude et 41,0 % et 47,8 % des patients prenaient 2 et
≥ 3 antiépileptiques pendant l’étude. Les données de référence indiquaient un retard mental léger à
modéré chez les patients âgés de 6 à 18 ans (scores de 60 à 70 aux échelles: Adaptative Behavior
Composite and Communication, Daily Living Skills et Socialization Domain).
Les résultats d’efficacité pour le critère principal sont résumés dans le Tableau 5.
54
Tableau 5 EXIST-3 – Taux de réponse de la fréquence des crises épileptiques (critère
principal)
Votubia
Cible CRB de Cible CRH de
3-7 ng/ml
9-15 ng/ml
N=117
N=130
33 (28,2)
52 (40,0)
20,3, 37,3
31,5, 49,0
2,21
3,93
1,16, 4,20
2,10, 7,32
0,008
<0,001
Oui
Oui
Placebo
Statistiques
N=119
Répondeurs – n (%)
18 (15,1)
a
Taux de réponse IC à 95 %
9,2, 22,8
Odds ratio (versus placebo)
b
IC à 95 %
Valeur de p (versus placebo)
c
Statistiquement significatif selon la
procédure de Bonferroni-Holm
d
Non-répondeurs – n (%)
84 (71,8)
78 (60,0)
101 (84,9)
a
IC à 95 % exact obtenu en utilisant la méthode de Clopper-Pearson
b
Odds ratio et son IC à 95 % obtenus en utilisant une régression logistique stratifiée par sous-groupe
d’âge. Odds ratio > 1 en faveur du bras évérolimus.
c
valeurs de p calculées d’après le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié par sous-groupe d’âge
d
Taux d’erreur par le biais familial de 2,5 % unilatéral
Des résultats cohérents ont été observés dans l’analyse du pourcentage médian de réduction de la
fréquence des crises épileptiques par rapport à la fréquence de référence (autre critère principal
d’évaluation) : 29,3 % (IC à 95 % : 18,8, 41,9) dans le bras Votubia CRB, 39,6 % (IC à 95 % 35,0,
48,7) dans le bras Votubia CRH et 14,9 % (IC à 95 % : 0,1, 21,7) dans le bras placebo. Les valeurs de
p pour la supériorité versus placebo étaient de 0,003 (CRB) et < 0,001 (CRH)
Le taux d’absence de crises épileptiques (proportion de patients sans crises épileptiques pendant la
période d’entretien de la phase principale) était de 5,1 % (IC à 95 %: 1,9, 10,8) et de 3,8 % (IC à
95 %:1,3, 8,7) dans les bras Votubia CRB et CRH, respectivement, versus 0,8 % (IC à 95 %: 0,0, 4,6)
des patients dans le bras placebo.
Des proportions plus élevées de répondeurs au traitement ont été mis en évidence pour toutes les
catégories de réponses dans les bras Votubia CRB et CRH par rapport au placebo (Figure 1). De plus,
environ deux fois plus de patients dans le bras placebo présentaient des exacerbations des crises
épileptiques par rapport aux bras Votubia CRB et CRH.
55
Figure 1
EXIST-3 – Distribution de la réduction de la fréquence des crises épileptiques par
rapport à la référence
Votubia 3-7 ng/ml
Votubia 9-15 ng/ml
Placebo
41,2
50
Proportion de patients (%)
40
35,0
30
23,9
30,0
22,7
20,8
17,1
20
12,8
11,5
20,2
18,5
15,4
9,2
6,0
5,0
5,1
3,8
0,8
0,8
10
0
Exacerbation
≤ -25
Pas de
25 % rép.
50 % rép.
75 % rép.
Sans crise
Manquant
changement 25 à < 50
50 à < 75
75 à < 100
100
> -25 à < 25
Réduction de la fréquence des crises par rapport à la référence (%)
Un effet homogène et régulier de l’évérolimus a été observé parmi tous les sous-groupes évalués pour
le critère principal d’efficacité par: catégories d’âge (Tableau 6), sexe, race et origine ethnique, types
de crises épileptiques, fréquence des crises à l’initiation, nombre et nom des antiépileptiques
concomitants et caractéristiques de la STB (angiomyolipome, SEGA, statut de la tubérosité corticale).
L'effet de l'évérolimus sur les spasmes infantiles/épileptiques ou sur les crises épileptiques associées
au syndrome de Lennox-Gastaut n'a pas été étudié et n'est pas établi pour les crises épileptiques
généralisées et pour les sujets n’ayant pas de tubérosités corticales.
Tableau 6 EXIST-3 – Taux de réponse de la fréquence des crises par âge
Votubia
Cible CRB de
Cible CRH de
3-7 ng/ml
9-15 ng/ml
Catégorie d’âge
N=117
N=130
< 6 ans
n=33
n=37
a
Taux de réponse (IC à 95 %)
30,3 (15,6, 48,7)
59,5 (42,1, 75,2)
6 à < 12 ans
n=37
n=39
a
Taux de réponse (IC à 95 %)
29,7 (15,9, 47,0)
28,2 (15,0, 44,9)
12 à < 18 ans
n=26
n=31
Taux de réponse (IC à 95 %)
a
23,1 (9,0, 43,6)
32,3 (16,7, 51,4)
≥ 18 ans
b
n=21
n=23
a
Taux de réponse (IC à 95 %)
28,6 (11,3, 52,2)
39,1 (19,7, 61,5)
a
IC à 95 % obtenu en utilisant la méthode de Clopper-Pearson
b
Pas de données d’efficacité disponibles chez les patients âgés
Placebo
N=119
n=34
17,6 (6,8, 34,5)
n=37
10,8 (3,0, 25,4)
16,0 (4,5, 36,1)
n=23
17,4 (5,0, 38,8)
56
À la fin de la phase principale, la qualité de vie globale chez les patients âgés de 2 à < 11 ans (mesurée
par la variation moyenne du score global de Quality Of Life [score total] in Childhood Epilepsy
Questionnaire [QOLCE] par rapport à la référence) était maintenue dans chaque bras de traitement
Votubia ainsi que dans le bras placebo.
La diminution de la fréquence des crises épileptiques a été maintenue pendant une pédiode
d’évaluation d’environ 2 ans. D’après une analyse de sensibilité considérant les patients ayant arrété
prématurément le traitement par évérolimus comme non-répondeurs, des taux de réponse de 38,4 %
(IC à 95 % : 33,4, 43,7) et de 44,4 % (IC à 95 % : 38,2, 50,7) ont été observés après respectivement 1
et 2 ans d’exposition à l’everolimus.
Etude de phase III chez des patients atteints de SEGA
EXIST-1 (étude CRAD001M2301), étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double
aveugle, de Votubia
versus
placebo, a été menée chez des patients atteints de SEGA, tous âges
confondus. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir soit Votubia soit le
placebo correspondant. La présence d'au moins une lésion SEGA ≥ 1,0 cm dans son diamètre le plus
long à l’IRM (sur la base d'une évaluation radiologique locale) était nécessaire pour l'inclusion dans
l'étude. De plus, une confirmation radiologique de la progression des SEGA, la présence d’une
nouvelle lésion SEGA ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long ou l’apparition ou l’aggravation d’une
hydrocéphalie étaient obligatoires pour l’inclusion dans l’étude.
Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse des SEGA sur la base d'une analyse
radiologique centralisée indépendante. L'analyse a été stratifiée en fonction de l'utilisation
d’antiépileptiques inducteurs enzymatiques lors de la randomisation (oui/non).
Les principaux critères secondaires, par ordre hiérarchique d’évaluation, ont inclus la modification
absolue de la fréquence totale des événements convulsifs à l’EEG sur 24 heures entre l’inclusion et la
semaine 24, le temps avant progression des SEGA et le taux de réponse des lésions cutanées.
Au total, 117 patients ont été randomisés, 78 pour recevoir Votubia et 39 le placebo. Les deux bras de
traitement étaient globalement bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques démographiques
et pathologiques initiales ainsi que les traitements antérieurs anti-SEGA. Dans la population totale,
57,3 % des patients étaient de sexe masculin et 93,2 % étaient caucasiens. L'âge médian de la
population totale était de 9,5 ans (intervalle d’âge dans le bras Votubia : 1,0 à 23,9 ans ; intervalle
d’âge dans le bras placebo : 0,8 à 26,6 ans), 69,2 % des patients étaient âgés de 3 à < 18 ans et 17,1 %
étaient âgés < 3 ans lors de l’inclusion dans l’étude.
Parmi les patients inclus dans l'étude, 79,5 % présentaient des SEGA bilatéraux, 42,7 % avaient au
moins 2 SEGA cibles, 25,6 % un retard de croissance, 9,4 % des signes d’atteinte parenchymateuse
profonde, 6,8 % présentaient des signes radiologiques d’hydrocéphalie et 6,8 % avaient bénéficié
précédemment d'une résection chirurgicale de SEGA ; 94,0 % des patients présentaient des lésions
cutanées lors de l'inclusion dans l'étude et 37,6 % des lésions cibles d’angiomyolipomes rénaux (au
moins 1 angiomyolipome ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long).
La durée médiane du traitement de l’étude en aveugle a été de 9,6 mois (intervalle : 5,5 à 18,1 mois)
pour les patients recevant Votubia et de 8,3 mois (intervalle : 3,2 à 18,3 mois) pour les patients
recevant le placebo.
Les résultats ont montré que Votubia était supérieur au placebo sur le critère principal de meilleure
réponse globale des SEGA (p < 0,0001). Les taux de réponse ont été de 34,6 % (IC à 95 % : 24,2,
46,2) dans le bras Votubia
versus
0 % (IC à 95 % : 0,0, 9,0) dans le bras placebo (Tableau 7). De plus,
les 8 patients du bras Votubia avec des signes radiologiques d’hydrocéphalie lors de l’inclusion dans
l’étude ont présenté une diminution du volume des ventricules.
57
Après qu’on ait montré que le traitement par évérolimus était supérieur au traitement par placebo, les
patients traités initialement avec le placebo ont eu la possibilité de passer dans le bras évérolimus en
cas de progression des SEGA. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’évérolimus ont
été suivis jusqu’à l’arrêt du traitement ou l’achèvement de l’étude. Lors de l’analyse finale, la durée
médiane d’exposition de l’ensemble de ces patients a été de 204,9 semaines (intervalle : 8,1 à 253,7).
Lors de l’analyse finale, le taux de meilleure réponse globale des SEGA a augmenté jusqu’à 57,7 %
(IC à 95 % : 47,9, 67,0).
Aucune intervention chirurgicale pour les SEGA n’a été nécessaire au cours de l’étude.
Tableau 7 EXIST1 – Réponse des SEGA
Analyse principale
3
Votubia
n=78
Taux de réponse des SEGA
1,2
– (%)
IC à 95 %
34,6
(24,2 - 4
6,2)
Placebo
n=39
0
(0,0 - 9,0)
Analyse
finale
4
Valeur de Votubia
p
n=111
< 0,000
1
57,7
47,9 - 67,
0
57,7
39,6
0
2,7
Meilleure réponse globale des SEGA – (%)
Réponse
34,6
0
Stabilisation de la maladie
62,8
92,3
Progression
0
7,7
Non évaluable
2,6
0
1
Selon l'analyse radiologique centralisée indépendante
2
Les réponses des SEGA ont été confirmées par une imagerie de contrôle. La
réponse a été définie comme : réduction ≥ 50 % de la somme des volumes des
SEGA par rapport à la somme initiale ainsi qu’une absence d’aggravation
irréfutable de lésions SEGA non cibles et une absence d'un nouveau SEGA ≥ 1 cm
dans son diamètre le plus long plus pas d’apparition ou d’aggravation d’une
hydrocéphalie.
3
Analyse principale pour la période en double aveugle
4
L’analyse finale inclut les patients du bras placebo qui sont passés dans l’autre
bras ; durée médiane de l’exposition à l’évérolimus de 204,9 semaines.
Les effets observés du traitement étaient cohérents dans tous les sous-groupes évalués (utilisation
d’antiépileptiques inducteurs enzymatiques
versus
non-utilisation d’antiépileptiques inducteurs
enzymatiques, sexe et âge) lors de l’analyse principale.
Durant la phase en double-aveugle, la diminution du volume des SEGA a été nette au cours des
12 premières semaines de traitement par Votubia : réduction du volume ≥ 50 % chez 29,7 % (22/74)
des patients et ≥ 30 % chez 73,0 % (54/74) des patients. Des réductions de volume ont été maintenues
à la semaine 24, 41,9 % (31/74) des patients avaient des réductions ≥ 50 % et 78,4 % (58/74) des
patients avaient des réductions ≥ 30 % des volumes des SEGA.
58
Dans la population de l’étude traitée par évérolimus (n=111), incluant les patients venus du bras
placebo, la réponse tumorale apparue dès 12 semaines de traitement par évérolimus s’est maintenue
aux évaluations ultérieures. La proportion de patients chez lesquels une réduction de volume des
SEGA d’au moins 50 % a été obtenue était de 45,9 % (45/98) et 62,1 % (41/66) aux semaines 96 et
192 après le début du traitement par évérolimus. De même, la proportion des patients chez lesquels
une réduction de volume des SEGA d’au moins 30 % a été obtenue était de 71,4 % (70/98) et de
77,3 % (51/66) aux semaines 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus.
L’analyse du premier critère secondaire principal, la modification de la fréquence des crises
convulsives, n’a pas permis de tirer de conclusion ; ainsi, malgré le fait que des résultats positifs ont
été observés pour les deux critères secondaires suivants (temps avant progression des SEGA et taux de
réponse des lésions cutanées), ces résultats n’ont pas pu être formellement déclarés comme étant
statistiquement significatifs.
Le temps médian avant progression des SEGA sur la base d'une analyse radiologique centralisée n'a
été atteint dans aucun des bras de traitement. Des progressions ont été observées uniquement dans le
bras placebo (15,4 %,
p
= 0,0002). Les taux sans progression estimés à 6 mois ont été de 100,0 % dans
le bras Votubia et de 85,7 % dans le bras placebo. Le suivi à long terme des patients randomisés dans
le bras évérolimus et des patients randomisés dans le bras placebo passés ensuite dans le bras
évérolimus a montré que les réponses étaient durables.
Lors de l’analyse principale, Votubia a montré des améliorations cliniquement pertinentes de la
réponse des lésions cutanées (p = 0,0004), avec des taux de réponse de 41,7 % (IC à 95 % : 30,2, 53,9)
dans le bras Votubia et de 10,5 % (IC à 95 % : 2,9, 24,8) dans le bras placebo. Lors de l’analyse finale,
le taux de réponse des lésions cutanées a augmenté jusqu’à 58,1 % (IC à 95 % : 48,1 - 67,7).
Etude de phase II chez des patients atteints de SEGA
Une étude de phase II prospective en ouvert, simple bras (étude CRAD001C2485), a été menée pour
évaluer la sécurité et l’efficacité de Votubia chez les patients atteints d’un SEGA. Une confirmation
radiologique de la progression de l’astrocytome était obligatoire pour l’inclusion dans l’étude.
Le critère d’efficacité principal était la variation du volume tumoral pendant la phase de traitement
principale de 6 mois, évaluée par une analyse radiologique centralisée indépendante. Après la phase de
traitement principale, les patients pouvaient être inclus dans une phase d’extension, au cours de
laquelle le volume de l’astrocytome a été évalué tous les 6 mois.
Au total, 28 patients ont reçu le traitement par Votubia ; l’âge médian était de 11 ans (intervalle 3 à
34 ans), 61 % étaient de sexe masculin et 86 % caucasiens. Treize patients (46 %) présentaient un
SEGA secondaire plus petit, dont 12 dans le ventricule controlatéral.
Le volume du SEGA primaire était réduit au 6
ème
mois de traitement par rapport au début de l’étude
(p < 0,001
[
voir Tableau 8]). Aucun patient n’a développé de nouvelles lésions, une aggravation de
l’hydrocéphale ou une augmentation de la pression intracrânienne et aucun n’a nécessité une résection
chirurgicale ou un autre traitement du SEGA.
59
Tableau 8 Modification du volume du SEGA primaire dans le temps
Volume du
SEGA (cm3)
Analyse centralisée indépendante
Mois 36
n=23
Mois 48
n=24
Mois 60
n=23
Début de
Mois 6
Mois 12
Mois 24
l’étude
n=27
n=26
n=24
n=28
Volume de la tumeur primaire
Moyenne (écart
2,45
1,33
1,26
1,19
type)
(2,813)
(1,497)
(1,526)
(1,042)
Médiane
1,74
0,93
0,84
0,94
Intervalle
0,49 - 14,2 0,31 - 7,98 0,29 - 8,1 0,20 - 4,6
3
8
3
Réduction par rapport à la valeur initiale
Moyenne (écart
1,19
1,07
1,25
type)
(1,433)
(1,276)
(1,994)
Médiane
0,83
0,85
0,71
Intervalle
0,06 - 6,25 0,02 - 6,05 -0,55 - 9,6
0
Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
≥ 50 %
9 (33,3)
9 (34,6)
12 (50,0)
≥ 30 %
21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2)
>0%
27 (100,0)
26
23 (95,8)
(100,0)
Pas de
0
0
0
modification
Augmentation
0
0
1 (4,2)
1,26
(1,298)
1,12
0,22 - 6,5
2
1,41
(1,814)
0,71
0,15 - 7,7
1
10 (43,5)
18 (78,3)
23
(100,0)
0
0
1,16
(0,961)
1,02
0,18 - 4,1
9
1,43
(2,267)
0,83
0,00 - 10,
96
14 (58,3)
19 (79,2)
23
(95,8)
1 (4,2)
0
1,24
(0,959)
1,17
0,21 - 4,3
9
1,44
(2,230)
0,50
-0,74 - 9,
84
12 (52,2)
14 (60,9)
21
(91,3)
0
2 (8,7)
La robustesse et la concordance de l’analyse principale ont été corroborées par :
−
la variation du volume du SEGA primaire selon l’évaluation de l’investigateur local (p < 0,001),
75,0 % et 39,3 % des patients présentant respectivement des réductions ≥ 30 % et ≥ 50 %.
−
la variation du volume tumoral total selon l’analyse centralisée indépendante (p < 0,001) ou
l’évaluation de l’investigateur local (p < 0,001).
Un patient répondait aux critères prédéfinis de succès du traitement (réduction > 75 % du volume
tumoral) et le traitement à l’étude a été temporairement arrêté ; cependant, une nouvelle croissance du
SEGA a été observée lors de l’évaluation suivante à 4,5 mois et le traitement a été réinstauré.
Le suivi à long terme jusqu’à une durée médiane de 67,8 mois (intervalle : 4,7 à 83,2 mois) a montré
une efficacité prolongée.
Autres études
La stomatite est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Votubia
(voir rubriques 4.4 et 4.8). Dans une étude post-autorisation en simple bras chez les femmes
ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solution orale
de dexaméthasone 0,5 mg/5 ml sans alcool a été administré en bain de bouche (4 fois par jour pendant
les 8 premières semaines de traitement) à partir de l’initiation du traitement par Afinitor (évérolimus,
10 mg/jour) plus exémestane (25 mg/jour) pour réduire l’incidence et la gravité des stomatites.
L’incidence des stomatites de Grade ≥2 après 8 semaines de traitement était de 2,4 %
(n = 2/85 patients évaluables) ce qui était inférieur à l’incidence historiquement rapportée. L’incidence
des stomatites de Grade 1 était de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas de stomatite de Grade 3 ou 4 n’a été
rapporté. Le profil de sécurité global était cohérent avec celui qui avait été établi pour évérolimus en
oncologie et dans la STB, à l’exception d’une légère augmentation de la fréquence des candidoses
buccales rapportées chez 2,2 % (n = 2/92) des patients.
60
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Votubia dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
l'angiomyolipome (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché a complété le Plan d’Investigation Pédiatrique de
Votubia pour les crises épileptiques pharmacorésistantes associées à la STB. Ce résumé des
caractéristiques du produit a été mis à jour pour inclure les résultats des études avec Votubia dans la
population pédiatrique (voir section 5.2).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentrations maximales d’évérolimus sont
atteintes après une durée médiane d’une heure après l’administration quotidienne d’une dose orale de
5 à 10 mg à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La C
max
est proportionnelle à la dose
entre 5 mg et 10 mg. L’évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.
Effet des aliments
Chez les volontaires sains, l’exposition systémique à Votubia 10 mg comprimés (mesurée par l’ASC)
est diminuée de 22 % et le pic sanguin de la C
max
est dimuné de 54 % lorsque le médicament est pris
avec un repas riche en graisses. Avec un repas léger, l’ASC est diminuée de 32 % et la C
max
est
diminuée de 42 %.
Chez les volontaires sains traités par une dose unique de 9 mg (3 x 3 mg) de Votubia comprimés
dispersibles en suspension, un repas riche en graisses diminue l’ASC de 11,7 % et le pic sanguin de la
C
max
de 59,8 %. Un repas pauvre en graisse diminue l’ASC de 29,5 % et la C
max
de 50,2 %.
Les aliments n’ont toutefois pas eu d’effet sur la concentration en fonction du temps au cours de la
phase post-absorption 24 heures après l’administration de l’une ou l’autre des formes
pharmaceutiques.
Biodisponibilité relative/bioéquivalence
Dans une étude de biodisponibilité relative, l’ASC
0-inf
de 5 comprimés d’évérolimus à 1 mg
administrés sous forme de suspension dans l’eau a été équivalente à celle de 5 comprimés
d’évérolimus à 1 mg administrés sous forme de comprimés intacts et la C
max
de 5 comprimés
d’évérolimus à 1 mg en suspension a représenté 72 % de celle de 5 comprimés d’évérolimus à 1 mg
intacts.
Dans une étude de bioéquivalence, l’ASC
0-inf
du comprimé dispersible à 5 mg administré sous forme
de suspension dans l’eau a été équivalente à celle de 5 comprimés d’évérolimus à 1 mg intacts et la
C
max
du comprimé dispersible à 5 mg en suspension a représenté 64 % de celle de 5 comprimés
d’évérolimus à 1 mg intacts.
Distribution
Le rapport sang-plasma de l’évérolimus est dépendant de la concentration (de 17 % à 73 % sur
l’intervalle de 5 à 5 000 ng/ml). Environ 20 % de la concentration de l’évérolimus dans le sang total
est retrouvée dans le compartiment plasmatique chez les patients cancéreux recevant Votubia 10 mg
par jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 74 % chez les sujets sains et chez les
patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant des tumeurs solides à
un stade avancé, le volume de distribution Vd était de 191 l dans le compartiment central apparent et
de 517 l dans le compartiment périphérique apparent.
61
Les études non-cliniques chez le rat indiquent :
•
Une assimilation rapide de l’évérolimus dans le cerveau suivi d’un lent flux sortant
•
Les métabolites radioactifs de l’évérolimus [3H] ne passent pas de manière significative la
barrière hémato-encéphalique
•
Une pénétration dose-dépendante de la barrière par l’évérolimus, ce qui est cohérent avec
l’hypothèse de saturation des pompes à efflux sortant présentes dans les cellules capillaires
endothéliales de la barrière
•
La co-administration de l’inhibiteur PgP, la cyclosporine, renforce l’exposition à l’évérolimus
dans le cortex cérébral, ce qui est cohérent avec l’inhibition du PgP au niveau de la barrière
hémato-encéphalique.
Il n’existe pas de donnée clinique sur la distribution de l’évérolimus dans le cerveau humain. Les
données non-cliniques chez le rat ont démontré une distribution dans le cerveau suite à
l’administration par les voies intraveineuse et orale.
Biotransformation
L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l’évérolimus est le
composé principal circulant dans le sang chez l’homme. Six métabolites principaux de l’évérolimus
ont été identifiés dans le sang chez l’homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux
produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l’évérolimus. Ces
métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité
et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l’évérolimus lui-même. Par
conséquent, l’évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l’activité
pharmacologique globale.
Élimination
La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l’évérolimus chez des patients ayant des tumeurs
solides recevant 10 mg par jour était de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d’élimination était
approximativement de 30 heures.
Il n’a pas été mené d’études spécifiques d’excrétion chez les patients cancéreux, mais des données
sont disponibles chez les patients transplantés. Après administration d’une dose unique d’évérolimus
radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les
fèces et 5 % ont été excrétés dans les urines. La molécule mère n’a pas été détectée dans les urines ou
dans les fèces.
Pharmacocinétique à l’état d’équilibre
Après l’administration d’évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé,
l’ASC
0-τ
a été dose-proportionnelle dans l’intervalle de dose quotidienne de 5 mg à 10 mg. L’état
d’équilibre a été atteint en 2 semaines. La C
max
est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. Le
t
max
est atteint 1 à 2 heures après l’administration. Il a été observé une corrélation significative entre
l’ASC
0-τ
et la concentration résiduelle pré-dose à l’état d’équilibre.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été évaluées dans deux études avec
administration de Votubia comprimés en dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujets adultes
présentant une insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale.
Dans la première étude, l’ASC moyenne de l’évérolimus chez 8 sujets présentant une insuffisance
hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets
présentant une fonction hépatique normale.
62
Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différents degrés d’insuffisance hépatique,
une augmentation de l’exposition (c.a.d ASC
0-inf
) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les
sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée
(classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux sujets normaux.
Les simulations de pharmacocinétiques en dose multiples viennent à l’appui des recommandations de
doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.
A partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologie est recommandée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale
Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayant des tumeurs solides à
un stade avancé, aucun effet significatif de la clairance de la créatinine (25-178 ml/mn) n’a été observé
sur la clairance orale (Cl/F) de l’évérolimus. Une insuffisance rénale post-transplantation (clairance de
la créatinine comprise entre 11 ml/mn et 107 ml/mn) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de
l’évérolimus chez des patients transplantés.
Population pédiatrique
Chez les patients atteints de SEGA, la C
min
de l’évérolimus a été approximativement proportionnelle à
la dose dans l’intervalle de dose allant de 1,35 mg/m
2
à 14,4 mg/m
2
.
Chez les patients atteints de SEGA, la moyenne géométrique des valeurs moyennes de la C
min
normalisées à la dose en mg/m
2
chez les patients âgés < 10 ans et les patients âgés de 10 à 18 ans a été
plus faible de respectivement 54 % et 40 % à celle observée chez les adultes (> 18 ans), suggérant que
la clairance de l’évérolimus a été plus élevée chez les patients plus jeunes. Des données limitées chez
les patients agés de moins de 3 ans (n=13) indiquent que la clairance normalisée rapportée à la surface
corporelle (SC) est environ 2 fois plus élevée chez les patients avec une faible SC (SC de 0,556 m²)
que chez les adultes. Par conséquent, il est supposé que l’état d’équilibre pourrait être atteint plus tôt
chez les patients de moins de 3 ans (voir rubrique 4.2 pour les recommandations de dose).
La pharmacocinétique d’évérolimus n’a pas été étudiée chez les patients de moins d’1 an. Cependant,
il est rapporté que l’activité du CYP3A4, qui est réduite à la naissance, augmente pendant la première
année de vie, ce qui peut affecter la clairance dans cette population de patients.
Une analyse pharmacocinétique de population incluant 111 patients atteints de SEGA âgés de 1,0 à
27,4 ans (dont 18 patients âgés de 1 an à moins de 3 ans ayant une SC de 0,42 à 0,74 m
2
) a montré que
la clairance normalisée rapportée à la SC était en général plus élevée chez les patients plus jeunes. Les
simulations à partir d’un modèle de pharmacocinétique de population ont montré qu’une dose initiale
de 7 mg/m
2
était nécessaire pour atteindre une C
min
dans l’intervalle de 5 à 15 ng/ml chez les patients
de moins de 3 ans. Une dose initiale plus élevée, de 7 mg/m
2
, est donc recommandée chez les patients
atteints de SEGA âgés de 1 an à moins de 3 ans (voir rubrique 4.2).
Chez les patients atteints d’une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes traités par Votubia
comprimés dispersibles, une tendance vers des C
min
inférieures normalisées à la dose (en mg/m
2
) a été
observée chez les patients plus jeunes. La C
min
médiane normalisée à la dose en mg/m
2
était inférieure
pour les groupes d’âge plus jeunes, indiquant que la clairance de l’évérolimus (normalisée à la SC)
était plus élevée chez les patients plus jeunes.
Chez les patients atteints d’une STB associée à des crises épileptiques pharmacorésistantes, les
concentrations de Votubia ont été étudiées chez 9 patients âgés de 1 à <2 ans. Des doses de 6 mg/m
2
(doses absolues comprises entre 1 et 5 mg) ont été administrées et ont donné des concentrations
minimales comprises entre 2 et 10 ng/ml (médiane de 5 ng/ml ; total sur >50 mesures). Aucune donnée
n’est disponible chez les patients de moins de 1 an présentant une STB-crises épileptiques.
63
Personnes âgées
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, aucun effet
significatif de l’âge (27 à 85 ans) sur la clairance orale de l’évérolimus n’a été observé.
Groupe ethnique
La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une
fonction hépatique comparable. Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance
orale (Cl/F) est supérieure de 20 % en moyenne chez les patients transplantés de race noire.
Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamie
Chez les patients atteints d’une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une analyse de
régression logistique conditionnelle basée sur la phase principale de l’étude CRAD001M2304 pour
estimer la probabilité de réponse des crises épileptiques versus le temps normalisé (TN)-C
min
stratifiée
par sous-groupe d’âge, a indiqué qu’une augmentation de 2 fois la TN-C
min
était associée à une
augmentation de 2,172 fois (IC à 95 %: 1,339 ; 3,524) de la probabilité d’une réponse des crises
épileptiques au delà de l’intervalle de TN-C
min
observé de 0,97 ng/ml à 16,40 ng/ml. La fréquence des
crises épileptiques à l’initiation était un facteur significatif dans la réponse des crises épileptiques
(avec un odds ratio de 0,978 [IC à 95 % : 0,959, 0,998]). Ce résultat était cohérent avec les résultats
d’un modèle de régression linéaire prédisant le log de la fréquence absolue des crises épileptiques
pendant la période d’entretien de la phase principale, qui indiquaient que pour une augmentation de
2 fois la TN-C
min
il y avait une réduction statistiquement significative de 28 % (IC à 95 % : 12 %,
42 %) de la fréquence absolue des crises épileptiques. La fréquence des crises à la référence et la
TN-C
min
étaient toutes deux des facteurs significatifs (α=0,05) pour prédire la fréquence absolue des
crises épileptiques dans le modèle de régression linéaire.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le profil de sécurité non clinique de l’évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le
singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle
(dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et
atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons (prolifération des macrophages alvéolaires) chez
le rat et la souris ; le pancréas (dégranulation et apparition de vacuoles dans les cellules exocrines chez
les singes et cochons nains, dégénération des cellules des ilôts de Langerhans chez les singes), et les
yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) chez les rats seulement. Des modifications rénales
mineures ont été observées chez le rat (exacerbation liée à l’âge de la lipofuscine dans l’épithélium
tubulaire, augmentations de l’hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes).
Aucun signe de néphrotoxicité n’a été observé chez le singe et le cochon nain.
L’évérolimus a semblé exacerber spontanément des pathologies préexistantes (myocardite chronique
chez le rat, infection du plasma et du cœur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation
coccidienne du tractus gastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et le
singe). Ces effets ont été généralement observés à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou
supérieurs aux niveaux d’exposition thérapeutique, à l’exception des effets observés chez le rat, qui se
sont produits à des niveaux inférieurs à l’exposition thérapeutique en raison d’une distribution
tissulaire élevée.
Au cours d’une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses
de 0,5 mg/kg et plus et la motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de
testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg, correspondant aux niveaux d’exposition
thérapeutique, ce qui a entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Ces altérations ont été
réversibles.
Au cours des études portant sur la fonction de reproduction réalisées chez l’animal, la fertilité des
femelles n’a pas été affectée. Cependant, chez le rat femelle, les doses orales d’évérolimus
≥ 0,1 mg/kg (environ 4 % de l’ASC
0-24h
des patients recevant 10 mg par jour) ont entrainé une
augmentation des pertes pré-implantatoires.
64
L’évérolimus a traversé la barrière placentaire et s’est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat,
l’évérolimus a provoqué une embryo/foetotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du
poids fœtal à un niveau d’exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L’incidence de
modifications et de malformations du squelette (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses
de 0,3 mg/kg et 0,9 mg/kg. Chez le lapin, l’embryotoxicité s’est manifestée par une augmentation des
résorptions tardives.
Dans les études de toxicologie chez le jeune rat, la toxicité systémique a inclu une diminution du gain
pondéral, de la consommation alimentaire et un retard de l’atteinte de certains repères
développementaux, avec une récupération totale ou partielle après l’arrêt du traitement. A l’exception
possible d’une anomalie du cristallin spécifique au rat (à laquelle les jeunes animaux ont semblé être
plus prédisposés), il semble qu’il n’y a pas de différence significative de la sensibilité des animaux
jeunes aux effets indésirables de l’évérolimus par rapport aux animaux adultes. Une étude de
toxicologie chez le jeune singe n’a pas mis en évidence de toxicité pertinente.
Les études de génotoxicité évaluant les critères pertinents n’ont pas mis en évidence d’activité
clastogène ou mutagène. L’administration d’évérolimus pendant des durées allant jusqu’à 2 ans n’a
pas indiqué de potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu’aux doses les plus élevées,
correspondant respectivement à 4,3 et 0,2 fois l’exposition clinique estimée.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Butylhydroxytoluène (E321)
Stéarate de magnésium
Lactose monohydraté
Hypromellose
Crospovidone type A
Mannitol
Cellulose microcrystalline
Silice colloïdale anhydre
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Votubia 1 mg comprimés dispersibles
2 ans
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
3 ans
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
3 ans
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
3 ans
65
La stabilité de la suspension prête à l’emploi a été démontrée pendant 30 minutes lorsque la seringue
pour administration orale est utilisée ou pendant 60 minutes lorsque le petit verre est utilisé. La
suspension doit être administrée immédiatement après sa préparation. Si elle n’est pas administrée
dans les 30 minutes qui suivent sa préparation lorsque la seringue pour administration orale est utilisée
ou dans les 60 minutes qui suivent sa préparation lorsque le petit verre est utilisé, la suspension doit
être jetée et une nouvelle suspension doit être préparée.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette thermoformée perforée à dose unitaire en aluminium/polyamide/aluminium/PVC contenant
10 x 1 comprimés dispersibles.
Votubia 1 mg comprimés dispersibles
Boite de 30 x 1 comprimés dispersibles
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
Boite de 10 x 1, 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés dispersibles.
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
Boite de 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés dispersibles.
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
Boite de 30 x 1 ou 100 x1 comprimés dispersibles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Instructions d’utilisation et manipulation
Administration avec une seringue pour administration orale
La dose prescrite de comprimés dispersibles de Votubia doit être mise dans une seringue pour
administration orale de 10 ml graduée tous les 1 ml. Au total, le contenu de la seringue ne doit pas
dépasser 10 mg de Votubia comprimé dispersible en utilisant un maximum de 5 comprimés
dispersibles. Si une dose ou un nombre de comprimés plus important(e) est nécessaire, une seringue
supplémentaire doit être préparée. Les comprimés dispersibles ne doivent pas être cassés ou écrasés.
Environ 5 ml d’eau et 4 ml d’air doivent être introduits dans la seringue. La seringue remplie doit être
mise dans un récipient (embout vers le haut) pendant 3 minutes, jusqu’à ce que les comprimés
dispersibles de Votubia soient en suspension. La seringue doit être délicatement retournée 5 fois
immédiatement avant l’administration. Après administration de la suspension préparée, environ 5 ml
d’eau et 4 ml d’air doivent être introduits dans la même seringue et le contenu doit être agité pour
mettre en suspension les particules restantes. Le contenu entier de la seringue doit être administré.
66
Administration avec un petit verre
La dose prescrite de comprimés dispersibles de Votubia doit être mise dans un petit verre (taille
maximale : 100 ml) contenant environ 25 ml d’eau. Au total, le contenu du verre ne doit pas dépasser
10 mg de Votubia comprimé dispersible en utilisant un maximum de 5 comprimés dispersibles. Si une
dose ou un nombre de comprimés plus important(e) est nécessaire, un verre supplémentaire doit être
préparé. Les comprimés dispersibles ne doivent pas être cassés ou écrasés. Il faut attendre 3 minutes
pour la mise en suspension. Le contenu doit être délicatement agité avec une cuillère immédiatement
avant de boire. Après administration de la suspension préparée, 25 ml d’eau doivent être ajoutés et
mélangés avec la même cuillère pour remettre en suspension les particules restantes. Le contenu entier
du verre doit être administré.
Des instructions d’utilisation complètes et illustrées sont fournies à la fin de la notice, « Instructions
d’utilisation ».
Information importante pour les aidants
L’importance de l’absorption de l’évérolimus par exposition topique n’est pas connue. Les
manipulateurs doivent donc éviter tout contact avec la suspension. Les mains doivent être lavées
soigneusement avant et après la préparation de la suspension.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
Votubia 1 mg comprimés dispersibles
EU/1/11/710/016
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
EU/1/11/710/009-011
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
EU/1/11/710/012-013
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
EU/1/11/710/014-015
67
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 02 septembre 2011
Date de dernier renouvellement : 23 juillet 2020
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
68
ANNEXE II
A.
B.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
C.
D.
69
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
C.
•
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
D.
•
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
70
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
71
A. ÉTIQUETAGE
72
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 2,5 mg comprimés
évérolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg d’évérolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
10 x 1 comprimés
30 x 1 comprimés
100 x 1 comprimés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
73
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage extérieur
d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
10 x 1 comprimés
30 x 1 comprimés
100 x 1 comprimés
12.
EU/1/11/710/001
EU/1/11/710/002
EU/1/11/710/003
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Votubia 2,5 mg comprimés
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
74
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 2,5 mg comprimés
évérolimus
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
75
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 5 mg comprimés
évérolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d’évérolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
30 x 1 comprimés
100 x 1 comprimés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage extérieur
d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
76
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
30 x 1 comprimés
100 x 1 comprimés
12.
EU/1/11/710/004
EU/1/11/710/005
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Votubia 5 mg comprimés
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
77
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 5 mg comprimés
évérolimus
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
78
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 10 mg comprimés
évérolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg d’évérolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
10 x 1 comprimés
30 x 1 comprimés
100 x 1 comprimés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
79
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage extérieur
d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
30 x 1 comprimés
100 x 1 comprimés
10 x 1 comprimés
12.
EU/1/11/710/006
EU/1/11/710/007
EU/1/11/710/008
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Votubia 10 mg comprimés
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
80
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 10 mg comprimés
évérolimus
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
81
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 1 mg comprimés dispersibles
évérolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé dispersible contient 1 mg d’évérolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé dispersible
30 x 1 comprimés dispersibles
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Les comprimés doivent être dissous dans l’eau avant administration.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
82
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
30 x 1 comprimés dispersibles
12.
EU/1/11/710/016
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Votubia 1 mg comprimés dispersibles, forme abbréviée [dispersible] acceptée, si requise pour des
raisons techniques
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
83
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 1 mg comprimés dispersibles
évérolimus
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
84
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
évérolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé dispersible contient 2 mg d’évérolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé dispersible
10 x 1 comprimés dispersibles
30 x 1 comprimés dispersibles
100 x 1 comprimés dispersibles
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Les comprimés doivent être dissous dans l’eau avant administration.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
85
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
10 x 1 comprimés dispersibles
30 x 1 comprimés dispersibles
100 x 1 comprimés dispersibles
12.
EU/1/11/710/009
EU/1/11/710/010
EU/1/11/710/011
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Votubia 2 mg comprimés dispersibles, forme abbréviée [dispersible] acceptée, si requise pour des
raisons techniques
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
86
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
évérolimus
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
87
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
évérolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé dispersible contient 3 mg d’évérolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé dispersible
30 x 1 comprimés dispersibles
100 x 1 comprimés dispersibles
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Les comprimés doivent être dissous dans l’eau avant administration.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
88
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
30 x 1 comprimés dispersibles
100 x 1 comprimés dispersibles
12.
EU/1/11/710/012
EU/1/11/710/013
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Votubia 3 mg comprimés dispersibles, forme abbréviée [dispersible] acceptée, si requise pour des
raisons techniques
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
89
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
évérolimus
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
90
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
évérolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé dispersible contient 5 mg d’évérolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé dispersible
30 x 1 comprimés dispersibles
100 x 1 comprimés dispersibles
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Les comprimés doivent être dissous dans l’eau avant administration.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
91
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
30 x 1 comprimés dispersibles
100 x 1 comprimés dispersibles
12.
EU/1/11/710/014
EU/1/11/710/015
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Votubia 5 mg comprimés dispersibles, forme abbréviée [dispersible] acceptée, si requise pour des
raisons techniques
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
92
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
évérolimus
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
93
B. NOTICE
94
Notice : Information de l’utilisateur
Votubia 2,5 mg comprimés
Votubia 5 mg comprimés
Votubia 10 mg comprimés
évérolimus
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que Votubia et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Votubia
Comment prendre Votubia
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Votubia
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Votubia et dans quel cas est-il utilisé
1.
Votubia est un médicament antitumoral qui peut empêcher certaines cellules de l’organisme de se
développer. Il contient une substance active appelée évérolimus, qui peut réduire la taille des tumeurs
rénales appelées angiomyolipomes rénaux et des tumeurs cérébrales bénignes appelées astrocytomes
sous-épendymaires à cellules géantes (SEGA). Ces tumeurs sont causées par une maladie génétique
appelée sclérose tubéreuse de Bourneville (STB).
Votubia comprimé est utilisé pour traiter :
−
la STB avec angiomyolipome du rein chez les adultes qui ne nécessitent pas d'intervention
chirurgicale immédiate.
−
l’astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse de
Bourneville (STB) chez les adultes et les enfants pour lesquels une intervention chirurgicale
n’est pas appropriée.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Votubia
Si vous êtes traité pour une STB avec angiomyolipome du rein, Votubia devra seulement vous être
prescrit par un médecin ayant l'expérience du traitement de la STB.
Si vous êtes traité pour un SEGA associé à une STB, Votubia devra seulement être prescrit par un
médecin ayant l’expérience du traitement des SEGA et pouvant pratiquer des analyses de sang
destinées à mesurer la quantité de Votubia dans votre sang.
Respectez attentivement les instructions du médecin. Elles peuvent être différentes des informations
générales présentées dans cette notice. Si vous avez des questions sur Votubia ou concernant la raison
pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, veuillez consulter votre médecin.
95
Ne prenez jamais Votubia :
−
si vous êtes allergique
à l’évérolimus, à des substances apparentées telles que le sirolimus ou le
temsirolimus ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la
rubrique 6).
Si vous avez eu des réactions allergiques précédemment, demandez conseil à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Votubia :
−
si vous avez des problèmes de foie ou si vous avez eu dans le passé une maladie qui aurait pu
atteindre votre foie. Dans ce cas, il sera peut-être nécessaire de vous prescrire une dose
différente de Votubia ou d’arrêter le traitement pour une courte période ou définitivement.
−
si vous êtes diabétique (taux élevé de sucre dans le sang). Votubia peut augmenter le taux
sanguin de glucose et aggraver le diabète. Cela peut nécessiter un traitement par insuline ou par
antidiabétiques oraux. Parlez-en à votre médecin si vous constatez que vous avez une sensation
de soif excessive ou que vous urinez de façon plus fréquente.
−
si vous devez être vacciné(e) pendant le traitement par Votubia, comme cette vaccination
pourrait être moins efficace. Pour les enfants atteints de SEGA, il est important d’avoir une
discussion avec le médecin concernant le programme de vaccination infantile avant le traitement
par Votubia.
−
si vous avez un taux élevé de cholestérol. Votubia peut augmenter le cholestérol et/ou les autres
graisses dans le sang.
−
si vous avez eu récemment une opération chirurgicale majeure ou si la plaie n’est pas encore
cicatrisée après la chirurgie. Votubia peut augmenter le risque de problèmes liés à la
cicatrisation des plaies.
−
si vous avez une infection, cela peut nécessiter le traitement de l’infection avant l’instauration
du traitement par Votubia.
−
si vous avez eu précédemment une hépatite B, car cette infection peut survenir à nouveau au
cours d’un traitement par Votubia (voir la rubrique 4, « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
−
si vous avez reçu ou allez recevoir une radiothérapie.
Votubia peut également :
−
causer des aphtes (ulcérations buccales).
−
affaiblir votre système immunitaire. Ainsi, vous pouvez vous trouver exposé(e) au risque de
contracter une infection pendant que vous prenez votre traitement par Votubia. Si vous avez de
la fièvre, ou tout autre signe d’infection, vous devez consulter votre médecin. Certaines
infections peuvent être graves et peuvent avoir des conséquencs fatales chez les adultes et chez
les enfants.
−
avoir un effet sur votre fonction rénale. En conséquence, votre médecin surveillera votre
fonction rénale au cours de votre traitement par Votubia.
−
provoquer essoufflement, toux et fièvre (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
−
provoquer des complications de la radiothérapie. Des complications sévères de la radiothérapie
(tels que essoufflement, nausée, diarrhée, éruptions cutanées et douleur dans la bouche, les
gencives et la gorge), y compris des cas mortels, ont été observés chez certains patients qui
prenaient de l’évérolimus en même temps que la radiothérapie ou qui prenaient de l’évérolimus
peu de temps après avoir reçu une radiothérapie. De plus, des phénomènes de rappel
(comprenant rougeur cutanée ou inflammation pulmonaire au niveau d’un site précédemment
irradié) ont été rapportés chez des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie.
Informez votre médecin si vous prévoyez de recevoir une radiothérapie prochainement, ou si
vous avez déjà reçu une radiothérapie.
Si vous ressentez ces symptômes,
veuillez-en informer votre médecin immédiatement.
96
Vous aurez des contrôles sanguins avant et périodiquement pendant le traitement. Ils permettront de
contrôler le taux de cellules sanguines (globules blancs, globules rouges et plaquettes) dans votre
organisme pour savoir si Votubia a des effets indésirables sur ces cellules. Des contrôles sanguins
seront également pratiqués pour surveiller vos fonctions rénale (taux de créatinine, d'urée sanguine ou
de protéines urinaires), hépatique (taux de transaminases) et votre taux de sucre dans le sang
(glycémie) et de lipides dans le sang parce qu’ils peuvent eux aussi être modifiés par Votubia.
Si vous recevez Votubia pour le traitement d'un SEGA associé à une STB, des analyses de sang à
intervalles réguliers sont également nécessaires pour mesurer la quantité de Votubia dans votre sang,
car cela aidera votre médecin à déterminer la dose de Votubia que vous devez prendre.
Enfants et adolescents
Votubia peut être utilisé chez les enfants et les adolescents ayant un SEGA associé à une STB.
Comme il n’a pas été étudié chez de tels patients Votubia n'est pas destiné à être utilisé chez les
enfants ou les adolescents atteints d'une STB avec un angiomyolipome du rein en l'absence de SEGA.
Autres médicaments et Votubia
Votubia peut interférer avec certains autres médicaments. Si vous prenez d’autres médicaments en
même temps que Votubia, il sera peut-être nécessaire que votre médecin modifie la dose de Votubia
ou des autres médicaments.
Informez votre médecin ou pharmacien
si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Les médicaments suivants peuvent augmenter le risque d’effets indésirables avec Votubia :
-
le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole ou le fluconazole et les autres antifongiques
utilisés pour traiter les infections fongiques.
-
la clarithromycine, la télithromycine ou l’érythromycine, antibiotiques utilisés pour traiter
certains types d’infections bactériennes.
-
le ritonavir ou d’autres médicaments utilisés dans le traitement du SIDA (infection VIH).
-
le vérapamil ou le diltiazem utilisés pour traiter les affections cardiaques ou l’hypertension.
-
la dronédarone, un médicament utilisé pour aider à réguler les battements de votre cœur.
-
la ciclosporine, un médicament utilisé pour empêcher l’organisme de rejeter les organes
transplantés.
-
l’imatinib, utilisé pour inhiber la croissance de cellules anormales.
-
les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (tel que ramipril) utilisés
pour traiter une tension élevée du sang ou pour d’autres problèmes cardiovasculaires.
-
le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).
Les médicaments suivants peuvent réduire l’efficacité de Votubia :
-
la rifampicine, utilisée pour traiter la tuberculose.
-
l’éfavirenz ou la névirapine, utilisés dans le traitement du SIDA (infection VIH).
-
le millepertuis (Hypericum
perforatum),
un produit à base de plante utilisé pour traiter la
dépression et d’autres affections.
-
la dexaméthasone, un corticoïde utilisé pour traiter de nombreux types d’affections, incluant les
troubles inflammatoires ou immunitaires.
-
la phénytoïne, la carbamazépine ou le phénobarbital et les autres antiépileptiques utilisés pour
faire cesser les convulsions ou les crises d’épilepsie.
Tous les médicaments listés ci-dessus doivent être évités pendant le traitement par Votubia. Si vous
prenez l’un de ces médicaments, votre médecin le remplacera peut-être par un autre ou pourra
modifier la dose de Votubia.
97
Si vous prenez un médicament antiépileptique et que la dose du médicament antiépileptique est
modifiée (augmentation ou diminution), une modification de la dose de Votubia pourra être nécessaire.
Votre médecin le déterminera. Si la dose de votre médicament antiépileptique change, veuillez-en
informer votre médecin.
Votubia avec des aliments et boissons
Evitez de consommer du pamplemousse (ou également du jus de pamplemousse) pendant le traitement
par Votubia. Cela peut augmenter la quantité de Votubia dans le sang, possiblement à un niveau
dangereux.
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
Votubia peut nuire au fœtus et son utilisation pendant la grossesse n’est pas recommandée. Si vous
êtes enceinte ou si vous pensez l’être, informez votre médecin.
Les femmes qui peuvent débuter une grossesse doivent utiliser une méthode contraceptive hautement
efficace pendant le traitement et jusqu’à 8 semaines après l’arrêt du traitement. Si malgré ces mesures,
vous pensez que vous pouvez être enceinte, demandez conseil à votre médecin
avant
de reprendre
Votubia.
Allaitement
Votubia peut nuire au nourisson qui est nourri par le lait maternel. Vous ne devez pas allaiter pendant
le traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la prise de la dernière dose de Votubia. Si vous
allaitez, informez votre médecin.
Fertilité
Votubia peut avoir un effet sur la fertilité masculine et féminine. Prévenez votre médecin si vous
souhaitez avoir un enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous vous sentez fatigué(e) de façon inhabituelle (la fatigue est un effet indésirable fréquent), faites
attention quand vous conduisez des véhicules et utilisez des machines.
Votubia contient du lactose
Votubia contient du lactose (sucre du lait). Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à
certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre Votubia
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Votubia existe sous forme de comprimés et comprimés dispersibles. Systématiquement,
prenez seulement les comprimés ou seulement les comprimés dispersibles, et jamais une combinaison
des deux. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Quelle quantité de Votubia prendre
Si vous recevez Votubia pour le traitement d'une STB avec angiomyolipome du rein, la dose habituelle
est de 10 mg, à prendre une fois par jour.
Une dose plus forte ou plus faible peut être recommandée par votre médecin sur la base de vos besoins
individuels en matière de traitement, par exemple si vous avez des problèmes au foie ou si vous prenez
certains autres médicaments en plus de Votubia.
98
Si vous recevez Votubia pour le traitement d'une STB avec SEGA, votre médecin déterminera la dose
de Votubia que vous devez prendre en fonction de :
-
votre âge
-
votre taille
-
l’état de votre foie
-
des autres médicaments que vous prenez.
Vous aurez des analyses de sang pendant le traitement par Votubia. C’est pour mesurer la quantité de
Votubia dans votre sang et savoir quelle est la dose quotidienne optimale pour vous.
Si vous présentez certains de ces effets indésirables (voir rubrique 4) au cours de votre traitement par
Votubia, votre médecin pourra réduire la dose de votre traitement ou arrêter votre traitement pendant
une courte durée ou définitivement.
Comment prendre ce médicament
-
Prenez Votubia comprimés une fois par jour.
-
Prenez les au même moment de la journée, tous les jours.
-
Vous pouvez les prendre avec ou sans aliment, mais vous devez le faire de la même façon
chaque jour.
Avalez les comprimés entiers avec un verre d’eau. Ils ne doivent pas être mâchés ni écrasés. Si vous
prenez Votubia comprimés pour le traitement d’une STB avec SEGA et si vous ne pouvez pas avaler
les comprimés, vous pouvez les faire dissoudre dans un verre d’eau.
−
Mettez le nombre nécessaire de comprimés dans un verre d’eau (environ 30 ml).
−
Faites tourner doucement le contenu du verre jusqu’à ce que les comprimés soient dissous
(environ 7 minutes) et buvez immédiatement la solution.
−
Remplissez à nouveau le verre avec le même volume d’eau (environ 30 ml), mélangez
doucement le contenu restant et buvez-le en totalité pour garantir que vous avez pris la pleine
dose de Votubia comprimés.
−
Si nécessaire, buvez de l’eau en supplément pour rincer tous résidus restant dans votre bouche.
Information spécifique pour les aidants
Les aidants doivent être informés d’éviter tout contact avec des suspensions de comprimés de Votubia.
Lavez-vous les mains soigneusement avant et après la préparation de la suspension.
Si vous avez pris plus de Votubia que vous n’auriez dû
−
Si vous avez pris trop de Votubia, ou si une autre personne a pris accidentellement vos
comprimés, consultez immédiatement votre médecin ou un hôpital. Un traitement médical
d’urgence pourra être nécessaire.
−
Montrez la boîte de comprimés et cette notice pour que le médecin sache ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Votubia
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez la dose suivante comme prévu. Ne prenez pas de dose
double pour compenser les comprimés que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Votubia
Vous ne devez pas arrêter de prendre Votubia comprimés sans l’avis de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
99
ARRETEZ de prendre Votubia et demandez immédiatement l’aide d’un médecin si vous ou votre
enfant présentez l’un des signes de réaction allergique suivants :
•
Difficulté à respirer ou à avaler
•
Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge (signe d’œdème de Quincke)
•
Démangeaisons sévères de la peau, avec une éruption rouge ou bosse rouge
Les effets indésirables graves de Votubia incluent :
Effets indésirables très fréquents
(pouvant affecter plus d’1 patient sur 10)
−
Fièvre, toux, difficulté à respirer, respiration bruyante (signes d’une inflammation des poumons
dûe à une infection, aussi connue sous le nom de pneumonie)
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
−
Gonflement, sensation de pesanteur ou d'oppression, douleur, mobilité réduite de certaines
parties du corps (cela peut arriver dans n’importe quelle zone du corps et peut être le signe
d’une accumulation anormale de liquide dans les tissus mous en raison d'une obstruction dans le
système lymphatique, aussi connu sous le nom de lymphoedème)
−
Eruption, démangeaison, urticaire, difficulté à respirer ou à avaler, étourdissement (signes d’une
réaction allergique grave, aussi connue sous le nom d’hypersensibilité)
−
Fièvre, toux, difficultés à respirer, respiration bruyante (signes d’une inflammation des
poumons, aussi connue sous le nom de pneumopathie)
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
−
Eruption de petites cloques remplies de liquide qui apparaissent sur une peau rouge (signes
d’une infection virale qui peut potentiellement être sévère, aussi connue sous le nom de zona)
−
Fièvre, frissons, accélération de la respiration et du rythme cardiaque, éruption cutanée et
possible confusion et désorientation (signes d’une infection grave, aussi connue sous le nom de
sepsis)
Si vous présentez l’un de ces effets indésirables, prévenez immédiatement votre médecin car ils
peuvent avoir des conséquences sur votre survie.
Les autres effets indésirables possibles de Votubia incluent :
Effets indésirables très fréquents
(pouvant affecter plus d’1 patient sur 10)
−
Infections des voies respiratoires supérieures
−
Maux de gorge et nez qui coule (rhinopharyngite)
−
Maux de tête, tension au niveau des yeux, du nez ou des joues (signes d’une inflammation des
sinus et des fosses nasales, aussi connue sous le nom de sinusite)
−
Infection des voies urinaires
−
Taux élevé de cholestérol dans le sang (hypercholestérolémie)
−
Diminution de l'appétit
−
Maux de tête
−
Toux
−
Ulcérations de la bouche
−
Diarrhée
−
Avoir mal au cœur (vomissements)
−
Acné
−
Eruption cutanée
−
Sensation de fatigue
−
Fièvre
−
Troubles menstruels tels qu'absence de règles (aménorrhée) ou règles irrégulières
−
Mal de gorge (pharyngite)
−
Maux de tête, étourdissement, signes d’une tension artérielle élevée (hypertension)
100
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
−
Infection de l’oreille moyenne
−
Gencives gonflées, qui saignent (signes d’une inflammation des gencives, aussi connue sous le
nom de gingivite)
−
Inflammation de la peau (cellulite)
−
Taux élevé de lipides (graisses) dans le sang (hyperlipidémie, triglycérides augmentés)
−
Taux faible de phosphate dans le sang (hypophosphatémie)
−
Taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie)
−
Fatigue, essoufflement, étourdissement, pâleur (signes d’un taux faible de globules rouges, aussi
connu sous le nom d’anémie)
−
Fièvre, mal de gorge ou ulcération de la bouche dûs à des infections (signes d’un taux faible de
globules blancs, aussi connu sous le nom de leucopénie, lymphopénie ou neutropénie)
−
Saignements spontanés ou bleus (signes d’un taux faible de plaquettes, aussi connu sous le nom
de thrombopénie)
−
Douleur buccale
−
Saignement du nez (épistaxis)
−
Estomac dérangé comme une sensation de mal au cœur (nausées)
−
Douleurs abdominales
−
Douleurs intenses dans le bas-ventre et le pelvis qui peuvent être fortes, accompagnées de règles
irrégulières (kystes ovariens)
−
Quantité excessive de gaz dans les intestins (flatulence)
−
Constipation
−
Douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées, gonflement et ballonement de
l’abdomen (signes d’une inflammation de la paroi de l’estomac, aussi connue sous le nom de
gastrite ou gastroentérite virale)
−
Sécheresse cutanée, démangeaisons (prurit)
−
Une affection inflammatoire de la peau caractérisée par une rougeur, des démangeaisons, des
kystes remplis de liquide et suintants qui finissent par peler, crouter ou durcir (dermatite
acnéiforme)
−
Perte de cheveux (alopécie)
−
Présence de protéines dans les urines
−
Troubles menstruels tels que règles abondantes (ménorragie) ou saignement vaginal
−
Troubles du sommeil (insomnie)
−
Irritabilité
−
Agressivité
−
Taux élevé d'une enzyme appelée lactatedeshydrogénase sanguine, qui donne des informations
sur la santé de certains organes
−
Taux élevé d’une hormone qui déclenche l’ovulation (hormone lutéinisante sanguine
augmentée)
−
Perte de poids
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
−
Spasmes musculaires, fièvre, urines foncées pouvant être les symptômes d'une affection
musculaire (rhabdomyolyse)
−
Toux avec mucus, douleur dans la poitrine, fièvre (signes d’une inflammation des voies
aériennes, aussi connue sous le nom de bronchite virale)
−
Sens du goût perturbé (dysgueusie)
−
Troubles menstruels tels que retard de règles
−
Taux élevé d’une hormone féminine de la reproduction (hormone folliculostimulante sanguine
augmentée)
101
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
•
Réaction au niveau d’un site précédemment irradié, par exemple rougeur cutanée ou
inflammation pulmonaire (phénomène de rappel)
•
Aggravation des effets secondaires de la radiothérapie
Si ces effets indésirables deviennent sérieux, informez votre médecin et/ou pharmacien. La
plupart des effets indésirables sont légers à modérés et disparaissent généralement si votre
traitement est interrompu pendant quelques jours.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités par évérolimus pour des
affections autres que la STB :
−
Troubles rénaux : la modification de la fréquence des mictions ou l'absence de mictions peuvent
être des symptômes d'insuffisance rénale et ils ont été observés chez certains patients ayant reçu
l’évérolimus. Les autres symptômes peuvent inclure une altération des tests de la fonction rénale
(augmentation de la créatinine)
−
Symptômes d'insuffisance cardiaque tels qu'essoufflement, difficultés pour respirer en position
allongée, gonflement des pieds ou des jambes
−
Blocage ou obstruction d'un vaisseau sanguin (veine) dans la jambe (thrombose veineuse
profonde). Les symptômes peuvent être un gonflement et/ou une douleur dans l'une de vos
jambes, en général dans le mollet, une rougeur ou une peau chaude au niveau de la zone affectée
−
Problèmes de cicatrisation des plaies
−
Taux élevés de sucre dans le sang (hyperglycémie)
Une réactivation de l’hépatite B a été observée chez des patients prenant l’évérolimus. Parlez-en à
votre médecin si vous ressentez des symptômes de l’hépatite B au cours de votre traitement par
l’évérolimus. Les premiers symptômes peuvent être de la fièvre, une éruption cutanée, des douleurs
articulaires et une inflammation. Les autres symptômes peuvent être de la fatigue, une perte d’appétit,
des nausées, une jaunisse (coloration jaune de la peau), et des douleurs dans la partie supérieure droite
de l’abdomen. Des selles pâles ou des urines foncées peuvent également être des signes d’hépatite.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
−
−
−
−
−
−
Comment conserver Votubia
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utiliser pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette
thermoformée. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
Ouvrez la plaquette thermoformée juste avant de prendre Votubia comprimés.
Ne pas utiliser ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou a été
ouvert.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
102
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Votubia comprimés
−
La substance active est l’évérolimus.
Chaque comprimé de Votubia 2,5 mg contient 2,5 mg d’évérolimus.
Chaque comprimé de Votubia 5 mg contient 5 mg d’évérolimus.
Chaque comprimé de Votubia 10 mg contient 10 mg d’évérolimus.
−
Les autres composants sont : butylhydroxytoluène (E321), stéarate de magnésium, lactose
monohydraté, hypromellose, crospovidone type A et lactose anhydre (voir rubrique 2 « Votubia
contient du lactose »).
Comment se présente Votubia comprimés et contenu de l’emballage extérieur
Votubia 2,5 mg, comprimés, se présente sous forme de comprimés ovales de couleur blanche à
légèrement jaunâtre. Les comprimés portent la mention « LCL » gravée sur une face et « NVR » sur
l’autre face.
Votubia 5 mg, comprimés, se présente sous forme de comprimés ovales de couleur blanche à
légèrement jaunâtre. Les comprimés portent la mention « 5 » gravée sur une face et « NVR » sur
l’autre face.
Votubia 10 mg, comprimés, se présente sous forme de comprimés ovales de couleur blanche à
légèrement jaunâtre. Les comprimés portent la mention « UHE » gravée sur une face et « NVR » sur
l’autre face.
Votubia 2,5 mg, comprimés, est disponible en boîtes de 10 x 1, 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés dans des
plaquettes thermoformées perforées à dose unitaire de 10 x 1 comprimés chacune.
Votubia 5 mg, comprimés, est disponible en boîtes de 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés dans des
plaquettes thermoformées perforées à dose unitaire de 10 x 1 comprimés chacune.
Votubia 10 mg, comprimés, est disponible en boîtes de 10 x 1, 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés dans des
plaquettes thermoformées perforées à dose unitaire de 10 x 1 comprimés chacune.
Toutes les présentations ou les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans votre pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
103
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
104
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
105
Notice : Information de l’utilisateur
Votubia 1 mg comprimés dispersibles
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
évérolimus
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que Votubia et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Votubia
Comment prendre Votubia
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Votubia
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Votubia et dans quel cas est-il utilisé
1.
Votubia comprimés dispersibles contient une substance active appelée évérolimus. L’évérolimus est
utilisé pour traiter les enfants âgés de 2 ans et plus et les adultes atteints de crises épileptiques
partielles avec ou sans généralisation secondaire (épilepsie) associée à une maladie génétique appelée
sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) et qui ne sont pas contrôlées par d’autres médicaments
antiépileptiques. Les crises épileptiques partielles commencent par affecter seulement un côté du
cerveau, mais peuvent se propager et s'étendre à de plus grandes zones des deux côtés du cerveau
(appelée une «généralisation secondaire»). Votubia comprimés dispersibles est donné en association
avec d’autres médicaments antiépileptiques.
Votubia est également un médicament antitumoral qui peut empêcher certaines cellules de l’organisme
de se développer. Il peut réduire la taille des tumeurs cérébrales bénignes appelées astrocytomes
sous-épendymaires à cellules géantes (SEGA) qui sont également causées par la STB.
Votubia comprimés dispersibles est utilisé pour traiter l’astrocytome sous-épendymaire à cellules
géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) chez les adultes et les enfants
pour lesquels une intervention chirurgicale n’est pas appropriée.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Votubia
Votubia devra seulement être prescrit par un médecin ayant l’expérience du traitement des SEGA ou
crises épileptiques et pouvant pratiquer des analyses de sang destinées à mesurer la quantité de
Votubia dans votre sang.
Respectez attentivement les instructions du médecin. Elles peuvent être différentes des informations
générales présentées dans cette notice. Si vous avez des questions sur Votubia ou concernant la raison
pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, veuillez consulter votre médecin.
106
Ne prenez jamais Votubia :
−
si vous êtes allergique
à l’évérolimus, à des substances apparentées telles que le sirolimus ou le
temsirolimus ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la
rubrique 6).
Si vous avez eu des réactions allergiques précédemment, demandez conseil à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Votubia :
−
si vous avez des problèmes de foie ou si vous avez eu dans le passé une maladie qui aurait pu
atteindre votre foie. Dans ce cas, il sera peut-être nécessaire de vous prescrire une dose
différente de Votubia ou d’arrêter le traitement pour une courte période ou définitivement.
−
si vous êtes diabétique (taux élevé de sucre dans le sang). Votubia peut augmenter le taux
sanguin de glucose et aggraver le diabète. Cela peut nécessiter un traitement par insuline ou par
antidiabétiques oraux. Parlez-en à votre médecin si vous constatez que vous avez une sensation
de soif excessive ou que vous urinez de façon plus fréquente.
−
si vous devez être vacciné(e) pendant le traitement par Votubia, comme cette vaccination
pourrait être moins efficace. Pour les enfants atteints de SEGA ou de crises épileptiques, il est
important d’avoir une discussion avec le médecin concernant le programme de vaccination
infantile avant le traitement par Votubia.
−
si vous avez un taux élevé de cholestérol. Votubia peut augmenter le cholestérol et/ou les autres
graisses dans le sang.
−
si vous avez eu récemment une opération chirurgicale majeure ou si la plaie n’est pas encore
cicatrisée après la chirurgie. Votubia peut augmenter le risque de problèmes liés à la
cicatrisation des plaies.
−
si vous avez une infection, cela peut nécessiter le traitement de l’infection avant l’instauration
du traitement par Votubia.
−
si vous avez eu précédemment une hépatite B, car cette infection peut survenir à nouveau au
cours d’un traitement par Votubia (voir la rubrique 4, « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
−
si vous avez reçu ou allez recevoir une radiothérapie.
Votubia peut également :
−
causer des aphtes (ulcérations buccales).
−
affaiblir votre système immunitaire. Ainsi, vous pouvez vous trouver exposé(e) au risque de
contracter une infection pendant que vous prenez votre traitement par Votubia. Si vous avez de
la fièvre, ou tout autre signe d’infection, vous devez consulter votre médecin. Certaines
infections peuvent être graves et peuvent avoir des conséquencs fatales chez les adultes et chez
les enfants.
−
avoir un effet sur votre fonction rénale. En conséquence, votre médecin surveillera votre
fonction rénale au cours de votre traitement par Votubia.
−
provoquer essoufflement, toux et fièvre (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
−
provoquer des complications de la radiothérapie. Des complications sévères de la radiothérapie
(tels que essoufflement, nausée, diarrhée, éruptions cutanées et douleur dans la bouche, les
gencives et la gorge), y compris des cas mortels, ont été observés chez certains patients qui
prenaient de l’évérolimus en même temps que la radiothérapie ou qui prenaient de l’évérolimus
peu de temps après avoir reçu une radiothérapie. De plus, des phénomènes de rappel
(comprenant rougeur cutanée ou inflammation pulmonaire au niveau d’un site précédemment
irradié) ont été rapportés chez des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie.
Informez votre médecin si vous prévoyez de recevoir une radiothérapie prochainement, ou si
vous avez déjà reçu une radiothérapie.
Si vous ressentez ces symptômes,
veuillez-en informer votre médecin immédiatement.
107
Vous aurez des contrôles sanguins avant et périodiquement pendant le traitement. Ils permettront de
contrôler le taux de cellules sanguines (globules blancs, globules rouges et plaquettes) dans votre
organisme pour savoir si Votubia a des effets indésirables sur ces cellules. Des contrôles sanguins
seront également pratiqués pour surveiller vos fonctions rénale (taux de créatinine, d'urée sanguine ou
de protéines urinaires), hépatique (taux de transaminases) et votre taux de sucre (glycémie) et de
lipides dans le sang parce qu’ils peuvent eux aussi être modifiés par Votubia.
Des analyses de sang à intervalles réguliers sont également nécessaires pour mesurer la quantité de
Votubia dans votre sang, car cela aidera votre médecin à déterminer la dose de Votubia que vous
devez prendre.
Enfants et adolescents
Votubia peut être utilisé chez les enfants et les adolescents atteints de SEGA associés à une STB.
Votubia ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans atteints de STB et de crises
épileptiques.
Autres médicaments et Votubia
Votubia peut interférer avec certains autres médicaments. Si vous prenez d’autres médicaments en
même temps que Votubia, il sera peut-être nécessaire que votre médecin modifie la dose de Votubia
ou des autres médicaments.
Informez votre médecin ou pharmacien
si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Les médicaments suivants peuvent augmenter le risque d’effets indésirables avec Votubia :
-
le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole ou le fluconazole et les autres antifongiques
utilisés pour traiter les infections fongiques.
-
la clarithromycine, la télithromycine ou l’érythromycine, antibiotiques utilisés pour traiter
certains types d’infections bactériennes.
-
le ritonavir ou d’autres médicaments utilisés dans le traitement du SIDA (infection VIH).
-
le vérapamil ou le diltiazem utilisés pour traiter les affections cardiaques ou l’hypertension.
-
la dronédarone, un médicament utilisé pour aider à réguler les battements de votre cœur.
-
la ciclosporine, un médicament utilisé pour empêcher l’organisme de rejeter les organes
transplantés.
-
l’imatinib, utilisé pour inhiber la croissance de cellules anormales.
-
les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (tel que ramipril) utilisés
pour traiter une tension élevée du sang ou pour d’autres problèmes cardiovasculaires.
-
le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).
Les médicaments suivants peuvent réduire l’efficacité de Votubia :
-
la rifampicine, utilisée pour traiter la tuberculose.
-
l’éfavirenz ou la névirapine, utilisés dans le traitement du SIDA (infection VIH).
-
le millepertuis (Hypericum
perforatum),
un produit à base de plante utilisé pour traiter la
dépression et d’autres affections.
-
la dexaméthasone, un corticoïde utilisés pour traiter de nombreux types d’affections, incluant les
troubles inflammatoires ou immunitaires.
-
la phénytoïne, la carbamazépine ou le phénobarbital et les autres antiépileptiques utilisés pour
faire cesser les convulsions ou les crises d’épilepsie.
Tous les médicaments listés ci-dessus doivent être évités pendant le traitement par Votubia. Si vous
prenez l’un de ces médicaments, votre médecin le remplacera peut-être par un autre ou pourra
modifier la dose de Votubia.
108
Si vous prenez un médicament antiépileptique et que la dose du médicament antiépileptique est
modifiée (augmentation ou diminution), une modification de la dose de Votubia pourra être nécessaire.
Votre médecin le déterminera. Si la dose de votre médicament antiépileptique change, veuillez-en
informer votre médecin.
Si vous suivez un régime alimentaire spécifique pour réduire la fréquence de vos crises épileptiques,
veuillez-en informer votre médecin avant de prendre Votubia.
Votubia avec des aliments et boissons
Evitez de consommer du pamplemousse (ou également du jus de pamplemousse) pendant le traitement
par Votubia. Cela peut augmenter la quantité de Votubia dans le sang, possiblement à un niveau
dangereux.
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
Votubia peut nuire au fœtus et son utilisation pendant la grossesse n’est pas recommandée. Si vous
êtes enceinte ou si vous pensez l’être, informez votre médecin.
Les femmes qui peuvent débuter une grossesse doivent utiliser une méthode contraceptive hautement
efficace pendant le traitement et jusqu’à 8 semaines après l’arrêt du traitement. Si malgré ces mesures,
vous pensez que vous pouvez être enceinte, demandez conseil à votre médecin
avant
de reprendre
Votubia.
Allaitement
Votubia peut nuire au nourrisson qui est nourri par le lait maternel. Vous ne devez pas allaiter pendant
le traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la prise de la dernière dose de Votubia. Si vous
allaitez, informez votre médecin.
Fertilité
Votubia peut avoir un effet sur la fertilité masculine et féminine. Prévenez votre médecin si vous
souhaitez avoir un enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous vous sentez fatigué(e) de façon inhabituelle (la fatigue est un effet indésirable fréquent), faites
attention quand vous conduisez des véhicules et utilisez des machines.
Votubia contient du lactose
Votubia contient du lactose (sucre du lait). Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à
certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre Votubia
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Votubia existe sous forme de comprimés et comprimés dispersibles. Systématiquement,
prenez seulement les comprimés ou seulement les comprimés dispersibles, et jamais une combinaison
des deux. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Quelle quantité de Votubia prendre
Votre médecin déterminera la dose de Votubia que vous devez prendre en fonction de
-
votre âge
-
votre taille
-
l’état de votre foie
-
des autres médicaments que vous prenez.
Vous aurez des analyses de sang pendant le traitement par Votubia. C’est pour mesurer la quantité de
Votubia dans votre sang et savoir quelle est la dose quotidienne optimale pour vous.
109
Si vous présentez certains de ces effets indésirables (voir rubrique 4) au cours de votre traitement par
Votubia, votre médecin pourra réduire la dose de votre traitement ou arrêter votre traitement pendant
une courte durée ou définitivement.
Comment prendre ce médicament
-
Prenez Votubia comprimés dispersibles une fois par jour.
-
Prenez-les au même moment de la journée, tous les jours.
-
Vous pouvez les prendre avec ou sans aliment, mais vous devez le faire de la même façon
chaque jour.
Prendre les comprimés dispersibles de Votubia sous forme de suspension buvable uniquement
Ne pas mâcher ou écraser les comprimés dispersibles. Ne les avalez pas entiers. Vous devez mélanger
les comprimés dispersibles avec de l’eau pour produire un liquide trouble (connu sous le nom de
suspension buvable).
Comment préparer et prendre la suspension buvable
Préparez la suspension buvable en mélangeant les comprimés dispersibles avec de l’eau soit dans une
seringue pour administration orale soit dans un petit verre. Vous devez boire la suspension
immédiatement après l’avoir préparée. Si vous ne la buvez pas dans les 30 minutes lorsqu’une
seringue pour administration orale a été utilisée ou dans les 60 minutes lorsqu’un petit verre a été
utilisé, jetez-la et préparez une nouvelle suspension. Veuillez lire les instructions détaillées à la fin de
cette notice pour voir comment faire. Demandez à votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Information spécifique pour les aidants
Les aidants doivent être informés d’éviter tout contact avec des suspensions de comprimés dispersibles
de Votubia. Lavez-vous les mains soigneusement avant et après la préparation de la suspension.
Si vous avez pris plus de Votubia que vous n’auriez dû
−
Si vous avez pris trop de Votubia, ou si une autre personne a pris accidentellement vos
comprimés dispersibles, consultez immédiatement votre médecin ou un hôpital. Un traitement
médical d’urgence pourra être nécessaire.
−
Montrez la boîte de comprimés et cette notice pour que le médecin sache ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Votubia
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez la dose suivante comme prévu. Ne prenez pas de dose
double pour compenser les comprimés dispersibles que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Votubia
Vous ne devez pas arrêter de prendre Votubia comprimés dispersibles sans l’avis de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRETEZ de prendre Votubia et demandez immédiatement l’aide d’un médecin si vous ou votre
enfant présentez l’un des signes de réaction allergique suivants :
•
Difficulté à respirer ou à avaler
•
Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge (signe d’œdème de Quincke)
•
Démangeaisons sévères de la peau, avec une éruption rouge ou bosse rouge
110
Les effets indésirables graves de Votubia incluent :
Effets indésirables très fréquents
(pouvant affecter plus d’1 patient sur 10)
−
Fièvre, toux, difficulté à respirer, respiration bruyante (signes d’une inflammation des poumons
dûe à une infection, aussi connue sous le nom de pneumonie)
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
−
Gonflement, sensation de pesanteur ou d'oppression, douleur, mobilité réduite de certaines
parties du corps (cela peut arriver dans n’importe quelle zone du corps et peut être le signe
d’une accumulation anormale de liquide dans les tissus mous en raison d'une obstruction dans le
système lymphatique, aussi connu sous le nom de lymphoedème)
−
Eruption, démangeaison, urticaire, difficulté à respirer ou à avaler, étourdissement (signes d’une
réaction allergique grave, aussi connue sous le nom d’hypersensibilité)
−
Fièvre, toux, difficultés à respirer, respiration bruyante (signes d’une inflammation des
poumons, aussi connue sous le nom de pneumopathie)
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
−
Eruption de petites cloques remplies de liquide qui apparaissent sur une peau rouge (signes
d’une infection virale qui peut potentiellement être sévère, aussi connue sous le nom de zona)
−
Fièvre, frissons, accélération de la respiration et du rythme cardiaque, éruption cutanée et
possible confusion et désorientation (signes d’une infection grave, aussi connue sous le nom de
sepsis)
Si vous présentez l’un de ces effets indésirables, prévenez immédiatement votre médecin car ils
peuvent avoir des conséquences sur votre survie.
Les autres effets indésirables possibles de Votubia incluent :
Effets indésirables très fréquents
(pouvant affecter plus d’1 patient sur 10)
−
Infections des voies respiratoires supérieures
−
Maux de gorge et nez qui coule (rhinopharyngite)
−
Maux de tête, tension au niveau des yeux, du nez ou des joues (signes d’une inflammation des
sinus et des fosses nasales, aussi connue sous le nom de sinusite)
−
Infection des voies urinaires
−
Taux élevé de cholestérol dans le sang (hypercholestérolémie)
−
Diminution de l'appétit
−
Maux de tête
−
Toux
−
Ulcérations de la bouche
−
Diarrhée
−
Avoir mal au cœur (vomissements)
−
Acné
−
Eruption cutanée
−
Sensation de fatigue
−
Fièvre
−
Troubles menstruels tels qu'absence de règles (aménorrhée) ou règles irrégulières
−
Mal de gorge (pharyngite)
−
Maux de tête, étourdissement, signes d’une tension artérielle élevée (hypertension)
111
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
−
Infection de l’oreille moyenne
−
Gencives gonflées, qui saignent (signes d’une inflammation des gencives, aussi connue sous le
nom de gingivite)
−
Inflammation de la peau (cellulite)
−
Taux élevé de lipides (graisses) dans le sang (hyperlipidémie, triglycérides augmentés)
−
Taux faible de phosphate dans le sang (hypophosphatémie)
−
Taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie)
−
Fatigue, essoufflement, étourdissement, pâleur (signes d’un taux faible de globules rouges, aussi
connu sous le nom d’anémie)
−
Fièvre, mal de gorge ou ulcération de la bouche dûs à des infections (signes d’un taux faible de
globules blancs, aussi connu sous le nom de leucopénie, lymphopénie ou neutropénie)
−
Saignements spontanés ou bleus (signes d’un taux faible de plaquettes, aussi connu sous le nom
de thrombopénie)
−
Douleur buccale
−
Saignement du nez (épistaxis)
−
Estomac dérangé comme une sensation de mal au cœur (nausées)
−
Douleurs abdominales
−
Douleurs intenses dans le bas-ventre et le pelvis qui peuvent être fortes, accompagnées de règles
irrégulières (kystes ovariens)
−
Quantité excessive de gaz dans les intestins (flatulence)
−
Constipation
−
Douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées, gonflement et ballonement de
l’abdomen (signes d’une inflammation de la paroi de l’estomac, aussi connue sous le nom de
gastrite ou gastroentérite virale)
−
Sécheresse cutanée, démangeaisons (prurit)
−
Une affection inflammatoire de la peau caractérisée par une rougeur, des démangeaisons, des
kystes remplis de liquide et suintants qui finissent par peler, crouter ou durcir (dermatite
acnéiforme)
−
Perte de cheveux (alopécie)
−
Présence de protéines dans les urines
−
Troubles menstruels tels que règles abondantes (ménorragie) ou saignement vaginal
−
Troubles du sommeil (insomnie)
−
Irritabilité
−
Agressivité
−
Taux élevé d'une enzyme appelée lactatedeshydrogénase sanguine, qui donne des informations
sur la santé de certains organes
−
Taux élevé d’une hormone qui déclenche l’ovulation (hormone lutéinisante sanguine
augmentée)
−
Perte de poids
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
−
Spasmes musculaires, fièvre, urines foncées pouvant être les symptômes d'une affection
musculaire (rhabdomyolyse)
−
Toux avec mucus, douleur dans la poitrine, fièvre (signes d’une inflammation des voies
aériennes, aussi connue sous le nom de bronchite virale)
−
Sens du goût perturbé (dysgueusie)
−
Troubles menstruels tels que retard de règles
−
Taux élevé d’une hormone féminine de la reproduction (hormone folliculostimulante sanguine
augmentée)
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
•
Réaction au niveau d’un site précédemment irradié, par exemple rougeur cutanée ou
inflammation pulmonaire (phénomène de rappel)
•
Aggravation des effets secondaires de la radiothérapie
112
Si ces effets indésirables deviennent sérieux, informez votre médecin et/ou pharmacien. La
plupart des effets indésirables sont légers à modérés et disparaissent généralement si votre
traitement est interrompu pendant quelques jours.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités par évérolimus pour des
affections autres que la STB :
−
Troubles rénaux : la modification de la fréquence des mictions ou l'absence de mictions peuvent
être des symptômes d'insuffisance rénale et ils ont été observés chez certains patients ayant reçu
l’évérolimus. Les autres symptômes peuvent inclure une altération des tests de la fonction rénale
(augmentation de la créatinine)
−
Symptômes d'insuffisance cardiaque tels qu'essoufflement, difficultés pour respirer en position
allongée, gonflement des pieds ou des jambes
−
Blocage ou obstruction d'un vaisseau sanguin (veine) dans la jambe (thrombose veineuse
profonde). Les symptômes peuvent être un gonflement et/ou une douleur dans l'une de vos
jambes, en général dans le mollet, une rougeur ou une peau chaude au niveau de la zone affectée
−
Problèmes de cicatrisation des plaies
−
Taux élevés de sucre dans le sang (hyperglycémie)
Une réactivation de l’hépatite B a été observée chez des patients prenant l’évérolimus. Parlez-en à
votre médecin si vous ressentez des symptômes de l’hépatite B au cours de votre traitement par
l’évérolimus. Les premiers symptômes peuvent être de la fièvre, une éruption cutanée, des douleurs
articulaires et une inflammation. Les autres symptômes peuvent être de la fatigue, une perte d’appétit,
des nausées, une jaunisse (coloration jaune de la peau), et des douleurs dans la partie supérieure droite
de l’abdomen. Des selles pâles ou des urines foncées peuvent également être des signes d’hépatite.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
−
−
−
−
−
−
−
Comment conserver Votubia
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette
thermoformée. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
Ouvrez la plaquette thermoformée juste avant de prendre Votubia comprimés dispersibles.
La stabilité de la suspension prête à l’emploi a été démontrée pendant 60 minutes. Après
préparation, la suspension doit être prise immédiatement. Si vous ne l’utilisez pas dans les
60 minutes, jetez-la et préparez une nouvelle suspension.
Ne pas utiliser ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou a été
ouvert.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
113
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Votubia comprimés dispersibles
−
La substance active est l’évérolimus.
Chaque comprimé dispersible de Votubia 1 mg contient 1 mg d’évérolimus.
Chaque comprimé dispersible de Votubia 2 mg contient 2 mg d’évérolimus.
Chaque comprimé dispersible de Votubia 3 mg contient 3 mg d’évérolimus.
Chaque comprimé dispersible de Votubia 5 mg contient 5 mg d’évérolimus.
−
Les autres composants sont : butylhydroxytoluène (E321), stéarate de magnésium, lactose
monohydraté, hypromellose, crospovidone type A, mannitol, cellulose microcristalline et silice
colloïdale anhydre (voir rubrique 2 « Votubia contient du lactose »).
Comment se présente Votubia comprimés dispersibles et contenu de l’emballage extérieur
Votubia 1 mg, comprimés dispersibles, se présente sous forme de comprimés ronds plats de couleur
blanche à légèrement jaunâtre à bords biseautés et sans barre de cassure. Les comprimés portent la
mention « D1 » gravée sur une face et « NVR » sur l’autre face.
Votubia 2 mg, comprimés dispersibles, se présente sous forme de comprimés ronds plats de couleur
blanche à légèrement jaunâtre à bords biseautés et sans barre de cassure. Les comprimés portent la
mention « D2 » gravée sur une face et « NVR » sur l’autre face.
Votubia 3 mg, comprimés dispersibles, se présente sous forme de comprimés ronds plats de couleur
blanche à légèrement jaunâtre à bords biseautés et sans barre de cassure. Les comprimés portent la
mention « D3 » gravée sur une face et « NVR » sur l’autre face.
Votubia 5 mg, comprimés dispersibles, se présente sous forme de comprimés ronds plats de couleur
blanche à légèrement jaunâtre à bords biseautés et sans barre de cassure. Les comprimés portent la
mention « D5 » gravée sur une face et « NVR » sur l’autre face.
Votubia 1 mg comprimés dispersibles est disponible en boîtes de 30 comprimés dispersibles dans des
plaquettes thermoformées perforées à dose unitaire de 10 x 1 comprimés chacune.
Votubia 2 mg comprimés dispersibles est disponible en boîtes de 10 x 1, 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés
dispersibles dans des plaquettes thermoformées perforées à dose unitaire de 10 x 1 comprimés
chacune.
Votubia 3 mg et Votubia 5 mg comprimés dispersibles sont disponibles en boîtes de 30 x 1 ou
100 x 1 comprimés dispersibles dans des plaquettes thermoformées perforées à dose unitaire de
10 x 1 comprimés chacune.
Toutes les présentations ou les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans votre pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
114
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
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Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
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Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
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Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
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Tel: +351 21 000 8600
România
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Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
115
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
116
INSTRUCTIONS D’UTILISATION
Veuillez lire et suivre attentivement ces instructions de façon à savoir comment préparer
correctement le médicament. Celui-ci aura l’aspect d’un liquide trouble (connu sous le nom de
suspension buvable).
Utilisez une seringue pour administration orale ou un petit verre uniquement pour préparer et
prendre la suspension de Votubia – ne les utilisez pas pour un autre usage.
Informations importantes :
Prenez les comprimés dispersibles de Votubia en suspension uniquement.
Ces instructions concernent la prise d’une dose comprise entre 1 mg et 10 mg.
•
La dose maximale que vous pouvez prendre en une fois en utilisant la seringue pour
administration orale ou le petit verre est de 10 mg, en utilisant un maximum de 5 comprimés
dispersibles.
•
Si vous avez besoin de prendre une dose plus forte, ou d’utiliser plus de 5 comprimés
dispersibles, fractionnez la dose et répétez les étapes en utilisant la même seringue pour
administration orale ou le même petit verre.
•
En cas de doute, demandez à votre médecin ou pharmacien comment fractionner la dose.
Les aidants doivent éviter tout contact cutané avec la suspension buvable. Tenir le médicament hors de
la portée des enfants.
Utilisez uniquement de l’eau (eau du robinet potable ou eau non pétillante en bouteille) pour préparer
la suspension buvable. N’utilisez ni jus ni aucun autre liquide.
Le patient doit boire la suspension immédiatement après sa préparation. Si le patient ne la boit pas
dans les 30 minutes lorsqu’une seringue pour administration orale a été utilisée ou dans les 60 minutes
lorsqu’un petit verre a été utilisé, jetez-la et préparez une nouvelle suspension.
Instructions pour les aidants préparant la suspension à l’aide d’une seringue pour
administration orale :
Vous aurez besoin de ce qui suit :
•
Plaquette thermoformée avec les comprimés dispersibles de Votubia
•
Ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée
•
Seringue pour administration orale de 10 ml graduée tous les 1 ml (usage unique) : voir figure
ci-dessous
•
2 verres propres
•
Environ 30 ml d’eau
Indicateurs de
volume
Corps
Piston
Embout
117
Préparation
1.
2.
Lavez-vous et séchez-vous les mains.
Prenez la seringue pour administration orale de 10 ml et tirez
le piston en le retirant complètement du corps de la seringue.
Ajout des comprimés dispersibles
3.
Utilisez les ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée le
long de la ligne pointillée. Retirez les comprimés dispersibles
de la plaquette thermoformée. Introduisez-
les immédiatement dans le corps de la seringue pour
administration orale.
Renfoncez le piston dans le corps de la seringue pour
administration orale. Poussez le piston jusqu’à ce qu’il
touche les comprimés dispersibles.
4.
Ajout de l’eau
5.
Remplissez un petit verre d’eau (eau du robinet potable ou
eau non pétillante en bouteille). Mettez l’embout de la
seringue dans l’eau. Prélevez environ 5 ml d’eau en tirant
lentement le piston jusqu’à ce qu’il atteigne la graduation de
5 ml sur la seringue.
Remarque : la quantité d’eau dans la seringue pour
administration orale peut ne pas être absolument exacte mais
tous les comprimés doivent être recouverts. Si des
comprimés restent bloqués dans la partie supérieure sèche de
la seringue pour administration orale, tapotez délicatement la
seringue pour administration orale jusqu’à ce que les
comprimés tombent dans l’eau.
Mélange du médicament
6.
Tenez la seringue pour administration orale embout vers le
haut. Tirez lentement le piston vers le bas pour faire entrer de
l’air jusqu’à ce que le piston atteigne la graduation de 9 ml
sur la seringue.
7.
Mettez la seringue pour administration orale remplie dans le
verre vide et propre embout vers le haut. Attendez 3 minutes
– jusqu’à ce que les comprimés dispersibles se soient
complètement délités.
3
Min
118
8.
Mélangez le médicament en retournant lentement la seringue
pour administration orale du haut vers le bas et du bas vers le
haut cinq fois juste avant d’administrer la dose. N’agitez pas
la seringue. Utilisez la suspension buvable immédiatement.
Si vous ne l’utilisez pas dans les 30 minutes, jetez-la et
préparez une nouvelle suspension.
5x
Élimination de l’air
9.
Tenez la seringue pour administration orale embout vers le
haut. Poussez lentement le piston vers le haut pour éliminer
l’essentiel de l’air (une petite quantité d’air restant autour de
l’embout est acceptable).
Prise du médicament
10.
Mettez la seringue pour administration orale dans la bouche
du patient. Poussez lentement le piston pour administrer
l’intégralité du contenu de la seringue pour administration
orale.
11.
Retirez délicatement la seringue pour administration orale de
la bouche du patient.
Vérification de la prise complète du médicament
12.
Introduisez l’embout de la seringue pour administration orale
dans le verre rempli d’eau. Prélevez 5 ml d’eau en tirant
lentement le piston vers le haut.
13.
Tenez la seringue pour administration orale embout vers le
haut. Tirez lentement le piston vers le bas pour faire entrer de
l’air jusqu’à ce que le piston atteigne la graduation de 9 ml
sur la seringue.
14.
Avec l’embout de la seringue pour administration orale vers
le haut, faites tourner l’eau pour récupérer le médicament qui
serait éventuellement resté à l’intérieur.
119
15.
Tenez la seringue pour administration orale embout vers le
haut. Poussez lentement le piston vers le haut pour éliminer
la plupart de l’air.
16.
Mettez la seringue pour administration orale dans la bouche
du patient. Poussez lentement le piston pour administrer
l’intégralité du contenu de la seringue pour administration
orale.
Retirez délicatement la seringue pour administration orale de
la bouche du patient.
Si la dose totale prescrite est supérieure à 10 mg, ou doit
être préparée en utilisant plus de 5 comprimés
dispersibles, répétez les étapes 2 à 17 pour finir
d’administrer la dose.
17.
Nettoyage
18.
Demandez à votre pharmacien comment jeter la seringue
pour administration orale.
Lavez-vous et séchez-vous les mains.
19.
Instructions pour les patients ou les aidants préparant la suspension à l’aide d’un petit verre
:
Vous aurez besoin de ce qui suit :
•
Plaquette thermoformée avec les comprimés dispersibles de Votubia
•
Ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée
•
1 petit verre (taille maximale : 100 ml)
•
Gobelet de 30 ml pour mesurer l’eau
•
Environ 50 ml d’eau pour préparer la suspension
•
Cuillère pour mélanger
Préparation
1.
Lavez-vous et séchez-vous les mains.
Ajout de l’eau
2.
Ajoutez environ 25 ml d’eau dans le gobelet de 30 ml. La
quantité d’eau ajoutée peut ne pas être absolument exacte.
25 ml
d’eau
3.
Versez l’eau du gobelet dans le petit verre.
120
Ajout des comprimés dispersibles
4.
Utilisez les ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée le
long de la ligne pointillée. Retirez les comprimés dispersibles
de la plaquette thermoformée.
Ajoutez les comprimés dispersibles dans l’eau.
5.
Mélange du médicament
6.
Attendez 3 minutes jusqu’à ce que les comprimés
dispersibles se soient complètement délités.
3
Min
7.
Agitez délicatement le contenu du verre avec une cuillère,
puis passez immédiatement à l’étape 8.
Prise du médicament
8.
Le patient doit boire immédiatement toute la suspension
buvable contenue dans le verre. Si la suspension n’est pas
utilisée dans les 60 minutes, jetez-la et préparez une nouvelle
suspension.
Vérification de la prise complète du médicament
9.
Remplissez de nouveau le verre avec la même quantité d’eau
(environ 25 ml). Agitez le contenu avec la cuillère pour
récupérer le médicament restant éventuellement sur le verre
et la cuillère.
10.
Le patient doit boire toute la suspension buvable contenue
dans le verre.
Si la dose totale prescrite est supérieure à 10 mg, ou doit
être préparée en utilisant plus de 5 comprimés
dispersibles, répétez les étapes 2 à 10 pour finir
d’administrer la dose.
Nettoyage
11.
Lavez soigneusement le verre et la cuillère avec de l’eau
propre. Essuyez le verre et la cuillère avec une lingette en
papier propre. Conservez-les dans un lieu sec et propre
jusqu’à la fois suivante
.
Lavez-vous et séchez-vous les mains.
12.
121
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 2,5 mg comprimés
Votubia 5 mg comprimés
Votubia 10 mg comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Votubia 2,5 mg comprimés
Chaque comprimé contient 2,5 mg d'évérolimus.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé contient 74 mg de lactose.
Votubia 5 mg comprimés
Chaque comprimé contient 5 mg d'évérolimus.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé contient 149 mg de lactose.
Votubia 10 mg comprimés
Chaque comprimé contient 10 mg d'évérolimus.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé contient 297 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Votubia 2,5 mg comprimés
Comprimé ovale de couleur blanche à légèrement jaunâtre d'environ 10,1 mm de longueur et 4,1 mm
de largeur, à bords biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « LCL » gravée sur une face
et « NVR » sur l'autre face.
Votubia 5 mg comprimés
Comprimé ovale de couleur blanche à légèrement jaunâtre d'environ 12,1 mm de longueur et 4,9 mm
de largeur, à bords biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « 5 » gravée sur une face et
« NVR » sur l'autre face.
Votubia 10 mg comprimés
Comprimé ovale de couleur blanche à légèrement jaunâtre d'environ 15,1 mm de longueur et 6,0 mm
de largeur, à bords biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « UHE » gravée sur une face
et « NVR » sur l'autre face.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Angiomyolipome rénal associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)
Votubia est indiqué chez les adultes ayant un angiomyolipome rénal associé à une STB qui présentent
un risque de complications (sur la base de facteurs de risque tels que la taille de la tumeur ou la
présence d'un anévrisme ou la présence de tumeurs multiples ou bilatérales) mais qui ne nécessitent
pas d'intervention chirurgicale immédiate.
L'efficacité a été démontrée sur l'analyse de la variation de la somme des volumes des
angiomyolipomes.
Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une STB
Votubia est indiqué chez les patients adultes et pédiatriques ayant un SEGA associé à une STB, qui
nécessitent une intervention thérapeutique mais qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale
de SEGA.
L'efficacité a été démontrée sur l'analyse de la variation du volume du SEGA. D'autres bénéfices
cliniques, tels que l'amélioration des symptômes liés à la maladie, n'ont pas été démontrés.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Votubia doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge
des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique.
Posologie
Angiomyolipome rénal associé à une STB
La dose recommandée est de 10 mg d'évérolimus une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi
aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité
inacceptable.
Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose
suivante comme prévu.
SEGA associé à une STB
Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet
thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un
traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à
cette variabilité (voir rubrique 4.5).
La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la
formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en
centimètres :
SC = (P0,425 x T0,725) x 0,007184
La dose initiale recommandée de Votubia pour le traitement des patients présentant un SEGA est de
4,5 mg/m2. Conformément aux données de la simulation pharmacocinétique (voir rubrique 5.2), une
dose initiale plus élevée, de 7 mg/m2, est recommandée chez les patients de 1 an à moins de 3 ans.
Différents dosages de Votubia comprimés peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée.
Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle)
Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 2,5 mg avec une
concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite
inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 5 mg
(une augmentation de 2,5 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). Dans le cas où la dose
modifiée n'est pas un multiple de 2,5 mg, celle-ci doit être arrondie à la dose supérieure disponible.
Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la
population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux
présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique « Insuffisance hépatique » ci-dessous et
rubrique 5.2).
Le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par
Votubia, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume
tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance.
Une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à
6 mois chez les patients dont la SC évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une SC stable,
pendant toute la durée du traitement.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la
survenue d'une toxicité inacceptable.
Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose
suivante comme prévu.
Ajustements de dose en raison d'effets indésirables
La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une
réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par Votubia. Une adaptation de la
dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la
dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne
précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible,
une prise un jour sur deux doit être envisagée.
Le Tableau 1 résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables
spécifiques (voir également rubrique 4.4).
Sévérité1
Adaptation de la posologie de Votubia
Pneumopathie
Grade 2
Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration
noninfectieuse
des symptômes à un Grade 1.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un
délai de 4 semaines.
Grade 3
Interrompre Votubia jusqu'à la résolution des symptômes à
un Grade 1.
Envisager la reprise de Votubia à une dose
approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne
précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3
réapparait, envisager l'arrêt du traitement.
Grade 4
Arrêter Votubia.
Stomatite
Grade 2
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade 1.
Ré-introduire Votubia à la même dose.
En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre
le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade 1.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade 1.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Grade 4
Arrêter Votubia.
Autres toxicités
Grade 2
Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la
non
posologie n'est nécessaire.
hématologiques
Si la toxicité devient inacceptable, interrompre
(sauf événements
temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un
métaboliques)
Grade 1. Ré-introduire Votubia à la même dose.
En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre
Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade 1. Ré-introduire
Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que
la dose quotidienne précédemment administrée.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade 1.
Envisager la reprise de Votubia à une dose
approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne
précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3
réapparait, envisager l'arrêt du traitement.
Grade 4
Arrêter Votubia.
Grade 2
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
métaboliques (par
exemple
hyperglycémie,
dyslipidémie)
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Grade 4
Arrêter Votubia.
Thrombopénie
Grade 2
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
(<75, 50x109/l) rétablissement à un Grade 1 ( 75x109/l). Ré-introduire
Votubia à la même dose.
Grade 3 & 4
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
(<50x109/l)
rétablissement à un Grade 1 ( 75x109/l). Ré-introduire
Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que
la dose quotidienne précédemment administrée.
Neutropénie
Grade 2
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
(1x109/l)
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
(<1, 0,5x109/l) rétablissement à un Grade 2 ( 1x109/l). Ré-introduire
Votubia à la même dose.
Grade 4
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
(<0,5x109/l)
rétablissement à un Grade 2 ( 1x109/l). Ré-introduire
Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que
la dose quotidienne précédemment administrée.
Neutropénie
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
fébrile
rétablissement à un Grade 2 ( 1,25x109/l) et absence de
fièvre.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Grade 4
Arrêter Votubia.
1
Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Common
Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI)
Suivi thérapeutique
Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage
validé est
obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent
être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de
forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des
inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 4.5) ou après toute modification de la fonction hépatique
(Child-Pugh) (voir rubrique « Insuffisance hépatique » ci-dessous et rubrique 5.2). Les concentrations
résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un
traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 4.5) sachant que le temps de
dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte.
Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage
validée est une
option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à
une STB (voir rubrique 5.1) après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par
des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 4.5) ou après toute modification de
la fonction hépatique (Child-Pugh) (voir rubrique « Insuffisance hépatique » ci-dessous et
rubrique 5.2).
La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi
thérapeutique tout au long du traitement.
Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : la dose recommandée est de 7,5 mg par
jour.
·
Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : la dose recommandée est de 5 mg
par jour.
·
Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : Votubia est seulement recommandé si
le bénéfice souhaité dépasse le risque. Dans ce cas, une dose de 2,5 mg par jour ne doit pas être
dépassée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Des adaptations posologiques devront être faites en cas de modification du statut hépatique du patient
(classe de Child-Pugh) au cours du traitement.
Patients présentant un SEGA associé à une STB :
Patients < 18 ans :
Votubia n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans ayant un SEGA et une insuffisance
hépatique.
Patients 18 ans :
·
Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : 75 % de la dose initiale recommandée
calculée d'après la surface corporelle (SC) (arrondie au dosage le plus proche)
·
Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : 50 % de la dose initiale
recommandée calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche)
·
Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : Votubia est recommandé uniquement
lorsque le bénéfice potentiel dépasse le risque. Dans ce cas, la dose ne doit pas dépasser 25 % de
la dose calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche).
Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins
1 semaine après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Votubia chez les enfants âgés de 0 à 18 ans présentant un angiomyolipome
rénal associé à une STB en l'absence de SEGA n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de Votubia chez les enfants âgés de moins de
1 an présentant un SEGA associé à une STB n'ont pas été établis. Aucune donnée n'est disponible
(voir rubriques 5.1 et 5.2).
Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de Votubia sur la croissance ni sur le
développement pubertaire.
18 ans et atteints d'une insuffisance hépatique sévère concomitante (classe C de Child-Pugh)
sauf si le bénéfice potentiel dépasse le risque (voir rubriques 4.2 et 5.2).
·
< 18 ans atteints d'un SEGA et une insuffisance hépatique concomitante (classes A, B et C de
Child-Pugh) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Vaccinations
L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitement par Votubia (voir rubrique 4.5).
Pour les enfants présentant un SEGA qui n'ont pas besoin d'un traitement immédiat, il est conseillé
d'effectuer le programme complet de vaccination infantile avant le début du traitement conformément
aux recommandations thérapeutiques locales
Complications de la cicatrisation des plaies
Une altération de la cicatrisation des plaies est un effet de la classe des dérivés de la rapamycine, y
compris Votubia. La prudence est donc requise lors de l'utilisation de Votubia dans la phase
péri-opératoire.
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
Complications de la radiothérapie
Des réactions graves et sévères aux radiations (telles que oesophagite radique, pneumopathie radique et
lésion cutanée radique), y compris des cas mortels, ont été rapportés lorsque l'évérolimus était pris
pendant, ou peu après, une radiothérapie. La prudence est donc requise quant à la potentialisation des
toxicités radio-induites chez les patients prenant de l'évérolimus peu de temps après une radiothérapie.
De plus, un phénomène de rappel (PR) a été rapporté chez des patients prenant de l'évérolimus qui
avaient préalablement reçu une radiothérapie. Dans le cas d'un PR, l'interruption ou l'arrêt du
traitement par évérolimus doit être considéré.
Substances actives par
Interaction Modifications de
Recommandations pour
interaction
ASC/Cmax de l'évérolimus
l'administration concomitante
Moyenne géométrique du
rapport (intervalle des valeurs
observées)
Inhibiteurs puissants de CYP3A4/PgP
Kétoconazole
ASC 15,3 fois (intervalle
L'administration concomitante de
11,2-22,5)
Votubia avec des inhibiteurs
Cmax 4,1 fois (intervalle 2,6-7,0) puissants est déconseillée
Itraconazole,
Non étudiée, une augmentation
posaconazole,
importante des concentrations de
voriconazole
l'évérolimus est attendue.
Télithromycine,
clarithromycine
Néfazodone
Ritonavir, atazanavir,
saquinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
ASC 4,4 fois (intervalle
Utilisation avec précaution quand
2,0-12,6)
l'administration concomitante avec
Cmax 2,0 fois (intervalle 0,9-3,5) des inhibiteurs modérés du CYP3A4
ou de la PgP ne peut être évitée.
Pour les patients présentant un
angiomyolipome rénal associé à une
STB :
Si l'administration concomitante
avec un inhibiteur modéré du
CYP3A4 ou de la PgP est requise,
une réduction de dose à 5 mg ou
2,5 mg par jour peut être envisagée.
Toutefois, il n'ya pas de données
cliniques suffisantes sur l'ajustement
de dose. En raison de la variabilité
entre les sujets, les ajustements de
dose recommandés ne peuvent être
Imatinib
ASC 3,7-fois
optimaux pour tous les individus,
Cmax 2,2-fois
une surveillance étroite des effets
Vérapamil
ASC 3,5 fois
indésirables est donc recommandée.
(intervalle 2,2-6,3)
Si l'inhibiteur modéré est arrêté,
Cmax 2,3 fois (intervalle 1,3-3,8) envisager une période d'élimination
d'au moins 2 à 3 jours (temps moyen
d'élimination des inhibiteurs
modérés les plus utilisés) avant de
reprendre la dose de Votubia utilisée
avant l'instauration de
l'administration concomitante (voir
également Suivi thérapeutique dans
la rubrique 4.2).
Pour les patients présentant un
SEGA associé à une STB :
Si l'administration concomitante
avec un inhibiteur modéré du
CYP3A4 ou de la PgP est requise,
réduire la dose quotidienne
d'environ 50 %. Une autre réduction
de la dose peut s'avérer nécessaire
pour gérer les effets indésirables
(voir rubriques 4.2 et 4.4). Les
concentrations résiduelles
d'évérolimus doivent être
déterminées au moins 1 semaine
après l'instauration du traitement
concomitant par un inhibiteur
ASC 2,7 fois
modéré du CYP3A4 ou de la PgP. Si
(intervalle 1,5-4,7)
le traitement par l'inhibiteur modéré
Cmax 1,8 fois
est arrêté, envisager une période
(intervalle 1,3-2,6)
d'élimination d'au moins 2 à 3 jours
(temps moyen d'élimination des
inhibiteurs modérés les plus utilisés)
avant de reprendre la dose de
Votubia utilisée avant l'instauration
de l'administration concomitante. La
concentration résiduelle
d'évérolimus doit être déterminée au
moins 1 semaine plus tard (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Cannabidiol (inhibiteur
ASC 2,5 fois
de la PgP)
Cmax 2,5 fois
Fluconazole
Non étudiée. Exposition accrue
Diltiazem
attendue.
Dronédarone
Non étudiée. Exposition accrue
attendue.
Amprenavir,
Non étudiée. Exposition accrue
fosamprenavir
attendue.
Jus de pamplemousse ou Non étudiée. Exposition accrue
L'association doit être évitée.
autres aliments ayant un attendue (variation élevée des
effet sur les
effets)
CYP3A4/PgP
AUC 63 %
Eviter l'utilisation concomitante
(intervalle 0-80 %)
avec les inducteurs puissants du
Cmax 58 %
CYP3A4
(intervalle 10-70 %)
Dexaméthasone
Non étudiée. Diminution de
Pour les patients présentant un
l'exposition attendue.
angiomyolipome rénal associé à une
Antiépileptiques
Non étudiée. Diminution de
STB :
(e.g. Carbamazépine,
l'exposition attendue.
Si une administration concomitante
phénobarbital,
avec un inducteur puissant du
phénytoine)
CYP3A4 est requise, une
Efavirenz, nevirapine
Non étudiée. Diminution de
augmentation de la dose de Votubia
l'exposition attendue.
de 10 mg par jour jusqu'à 20 mg par
jour en utilisant une augmentation
par pallier de 5 mg ou moins est
appliquée le 4iéme jour et 8ième jour
après l'initiation du traitement par
l'inducteur. Cette dose de Votubia
est établie pour ajuster l'AUC à
l'intervalle de valeurs observées sans
inducteur. Toutefois il n'existe
aucune donnée clinique disponible
avec cet ajustement de dose. Lorsque
le traitement par l'inducteur puissant
est arrêté, envisager une période
d'élimination d'au moins 3 à 5 jours
(temps raisonnable pour une levée
significative de l'induction
enzymatique), avant de reprendre la
dose de Votubia utilisée avant
l'instauration de l'administration
concomitante (voir également Suivi
thérapeutique dans la rubrique 4.2).
Pour les patients présentant un
SEGA associé à une STB :
En cas d'administration
concomitante d'inducteurs puissants
du CYP3A4, une augmentation de la
dose de Votubia peut être nécessaire
pour obtenir la même exposition que
chez les patients ne recevant pas
d'inducteurs puissants. La posologie
doit être adaptée pour atteindre une
concentration résiduelle de 5 à
15 ng/ml. Si la concentration est
inférieure à 5 ng/ml, la dose
quotidienne peut être augmentée de
2,5 mg toutes les 2 semaines, en
contrôlant la concentration résiduelle
et en évaluant la tolérance avant
d'augmenter la dose.
Millepertuis (Hypericum
Non étudiée. Diminution
Les préparations contenant du
Perforatum)
importante de l'exposition
millepertuis ne doivent pas être
attendue.
utilisées pendant un traitement par
l'évérolimus.
Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l'évérolimus
Au vu des résultats des études in vitro et des concentrations systémiques obtenues avec des doses par
voie orale de 10 mg, l'inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable.
Toutefois, l'inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut être exclue. Une étude
d'interaction chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de
midazolam, un substrat sensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % de
la Cmax du midazolam et une augmentation de 30 % de l'AUC(0-inf) du midazolam. Cet effet est
susceptible d'être dû à l'inhibition du CYP3A4 intestinal par l'évérolimus. L'évérolimus peut donc
modifier la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voie orale.
Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par
voie systémique n'est pas attendu (voir rubrique 4.4).
EXIST-3 (CRAD001M2304) : il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double
aveugle, contrôlée, comparant un traitement par évérolimus en combinaison d'exposition faible
et élevée (concentration résiduelle basse [CRB] comprise entre 3 et 7 ng/ml [n=117] et
concentration résiduelle haute [CRH] comprise entre 9 et 15 ng/ml [n=130]) versus placebo
(n=119), chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques partielles
pharmacorésistantes recevant 1 à 3 antiépileptiques. La durée médiane de la période en double
aveugle était de 18 semaines. La durée médiane d'exposition cumulée à Votubia (361 patients
ayant pris au moins une dose d'évérolimus) était de 30,4 mois (intervalle 0,5 à 48,8).
·
EXIST-2 (CRAD001M2302) : il s'agissait d'une étude de phase III, contrôlée, randomisée, en
double aveugle, de l'évérolimus (n=79) versus placebo (n=39) chez des patients atteints soit de
STB plus angiomyolipome rénal (n=113) soit de lymphangioléiomyomatose (LAM) sporadique
plus angiomyolipome rénal (n=5). La durée médiane du traitement à l'étude en aveugle était de
48,1 semaines (intervalle 2 à 115) chez les patients ayant reçu Votubia et de 45,0 semaines
(intervalle 9 à 115) chez ceux ayant reçu le placebo. La durée médiane d'exposition cumulée à
Votubia (112 patients ayant reçu au moins une dose d'évérolimus) était de 46,9 mois (intervalle
0,5 à 63,9).
·
EXIST-1 (CRAD001M2301) : il s'agissait d'une étude phase III, contrôlée, randomisée, en
double aveugle, de l'évérolimus (n=78) versus placebo (n=39) chez des patients atteints de STB
ayant un SEGA, tous âges confondus. La durée médiane du traitement à l'étude en aveugle était
de 52,2 semaines (intervalle 24 à 89) chez les patients ayant reçu Votubia et de 46,6 semaines
(intervalle 14 à 88) chez ceux ayant reçu le placebo. La durée médiane d'exposition cumulée à
Votubia (111 patients ayant reçu au moins une dose d'évérolimus) était de 47,1 mois (intervalle
1,9 à 58,3).
·
CRAD001C2485 : il s'agissait d'une étude de phase II, prospective, en ouverte, à un bras
d'administration d'évérolimus chez des patients atteints de SEGA (n=28). La durée médiane
d'exposition a été de 67,8 mois (intervalle 4,7 à 83,2).
Les évènements indésirables considérés comme reliés au traitement par Votubia (effets indésirables),
fondés sur une revue ainsi qu'une évaluation médicale de tous les événements indésirables rapportés
au cours des études sus-mentionnées, sont décrits ci-dessous.
Infections et infestations
Très fréquent
Rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie a,
infection des voies urinaires, sinusite, pharyngite
Fréquent
Otite moyenne, cellulite, pharyngite à streptocoque, gastroentérite virale, gingivite
Peu fréquent
Zona, sepsis, bronchite virale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Anémie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie
Affections du système immunitaire
Fréquent
Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l'appétit, hypercholestérolémie
Fréquent
Hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperglycémie
Affections psychiatriques
Fréquent
Insomnie, agressivité, irritabilité
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Peu fréquent
Dysgueusie
Affections vasculaires
Très fréquent
Hypertension artérielle
Fréquent
Lymphoedème
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Toux
Fréquent
Épistaxis, pneumopathie
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Stomatite b, diarrhée, vomissements
Fréquent
Constipation, nausées, douleur abdominale, flatulence, douleur de la cavité buccale,
gastrite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Rash c, acné
Fréquent
Sècheresse cutanée, dermatite acnéiforme, prurit, alopécie
Peu fréquent
OEdème de Quincke
Rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent
Aménorrhée d, Cycle menstruel irrégulier d
Fréquent
Ménorragie, kyste ovarien, hémorragie vaginale
Peu fréquent
Cycle menstruel retardé d
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fièvre, fatigue
Investigations
Fréquent
Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase, augmentation du taux
sanguin d'hormone lutéinisante, perte de poids
Peu fréquent
Augmentation du taux sanguin d'hormone folliculostimulante
Lésion, intoxication et complications liées aux procédures
Fréquence
Phénomène de rappel, potentialisation des toxicités radio-induites
indéterminéee
a
Inclut pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC)
b
Inclut (très fréquent) stomatite, ulcération buccale, ulcération aphteuse ; (frequent), ulcération
de la langue, ulcération des lèvres et (peu fréquent) douleur gingivale, glossite.
c
Inclut (très fréquent) rash ; (fréquent) rash érythèmateux, érythème et (peu fréquent) rash
généralisé, rash maculopapulaire, rash maculaire.
d
Fréquence fondée sur le nombre de femmes agées de 10 à 55 ans pendant le traitement issu des
données regroupées.
e
Effet indésirable identifié dans le cadre post-commercialisation
Description des effets indésirables sélectionnés
Dans les essais cliniques, l'évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d'hépatite B,
notamment des cas d'issue fatale. La réactivation d'infections est une réaction attendue pendant les
phases d'immunosuppression.
Dans les études cliniques et les notifications spontanées en phase de commercialisation, l'évérolimus a
été associé à des cas d'insuffisance rénale (incluant des issues fatales), de protéinurie et
d'augmentation de la créatininémie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir
rubrique 4.4).
Dans les études cliniques, l'évérolimus a été associé à des évènements hémorragiques. A de rares
occasions, une issue fatale a été observée en oncologie (voir rubrique 4.4). Aucun cas grave
d'hémorragie rénale n'a été rapporté dans le cadre d'une STB.
Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation, l'évérolimus a été associé à
des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue fatale
(voir rubrique 4.4).
Les autres effets indésirables pertinents observés dans les études cliniques en oncologie et les
notifications spontanées en phase de commercialisation ont été une insuffisance cardiaque, une
embolie pulmonaire, une thrombose veineuse profonde, une altération de la cicatrisation des plaies et
une hyperglycémie.
Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation d'évérolimus, des
angioedèmes ont été rapportés avec et sans utilisation concomitante d'inibiteurs de l'ECA (voir
rubrique 4.4).
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-néoplasique, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC :
L01EG02
Mécanisme d'action
L'évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target of rapamycin cible de la
rapamycine chez les mammifères). mTOR est une sérine-thréonine kinase dont l'activité est connue
comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L'évérolimus se lie à la protéine
intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibe l'activité du mTOR complex-1 (mTORC1).
L'inhibition du mTORC1 dont la voie de signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de
protéines par réduction de l'activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avec la protéine
4EBP-1 se liant au facteur d'élongation 4 (eucaryotic elongation factor) qui régule les protéines
impliquées dans le cycle cellulaire, l'angiogénèse et la glycolyse. L'évérolimus peut réduire les taux
du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Chez les patients présentant une STB, le
traitement par l'évérolimus augmente les taux de VEGF-A et diminue les taux de VEGF-D.
L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales,
des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a été
montré qu'il réduisait la glycolyse des cellules tumorales in vitro et in vivo.
Les gènes suppresseurs de tumeurs tuberin-sclerosis complexes 1 et 2 (TSC1, TSC2) sont deux
régulateurs majeurs de la signalisation mTORC1. La perte de TSC1 ou de TSC2 entraîne un taux élevé
de rheb-GTP, une GTPase de la superfamille Ras, qui interagit avec le complexe mTORC1 pour
l'activer. L'activation de mTORC1 induit une cascade de signalisation des kinases en aval, incluant
l'activation des kinases S6. Dans la STB, les mutations d'inactivation sur le gène TSC1 ou TSC2
entraînent la formation d'hamartomes dans tout le corps.
Efficacité et sécurité clinique
Angiomyolipome rénal associé à une STB
EXIST-2 (étude CRAD001M2302), une étude de phase III, contrôlée, randomisée a été menée afin
d'évaluer l'efficacité et la tolérance de Votubia chez des patients atteints d'une STB plus un
angiomyolipome rénal. La présence d'au moins un angiomyolipome 3 cm dans son diamètre le plus
long à la TDM/IRM (sur la base d'une évaluation radiologique locale) était nécessaire pour l'inclusion
dans l'étude.
Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse de l'angiomyolipome sur la base d'une analyse
radiologique centralisée indépendante. L'analyse a été stratifiée en fonction de l'utilisation
d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques lors de la randomisation (oui/non).
Les principaux critères secondaires ont inclus le temps avant progression de l'angiomyolipome et le
taux de réponse des lésions cutanées.
Au total, 118 patients ont été randomisés, 79 pour recevoir Votubia 10 mg par jour et 39 le placebo.
L'âge médian était de 31 ans (intervalle : 18 à 61 ans ; 46,6 % étaient < 30 ans lors de l'inclusion dans
l'étude), 33,9 % étaient de sexe masculin et 89,0 % étaient caucasiens. Parmi les patients inclus dans
l'étude, 83,1 % présentaient des angiomyolipomes 4 cm (28,8 % 8 cm), 78,0 % présentaient des
angiomyolipomes bilatéraux et 39,0 % avaient bénéficié précédemment d'une embolisation
rénale/néphrectomie ; 96,6 % des patients présentaient des lésions cutanées lors de l'inclusion dans
l'étude et 44,1 % des SEGA cibles (au moins 1 SEGA 1 cm dans son diamètre le plus long).
Analyse primaire3
Analyse finale4
Votubia
Placebo
Valeur de p
Votubia
n=79
n=39
n=112
Analyse principale
Taux de réponse de
41,8
0
< 0,0001
58,0
l'angiomyolipome 1,2
%
IC à 95 %
30,8, 53,4
0,0, 9,0
48,3, 67,3
Meilleure réponse globale de l'angiomyolipome %
Réponse
41,8
0
58,0
Stabilisation de la
40,5
79,5
30,4
maladie
Progression
1,3
5,1
0,9
Non évaluable
16,5
15,4
10,7
1
Selon l'analyse radiologique centralisée indépendante
2
Les réponses de l'angiomyolipome ont été confirmées par une imagerie de contrôle. La
réponse a été définie comme : réduction 50 % de la somme des volumes des
angiomyolipomes par rapport à la somme initiale plus absence d'un nouvel angiomyolipome
1,0 cm dans son diamètre le plus long plus pas d'augmentation du volume du rein > 20 %
par rapport au volume le plus bas plus absence de saignement lié à l'angiomyolipome de
grade 2.
3
Analyse primaire pendant la période de double aveugle
4
L'analyse finale inclut les patients dans le bras placebo et qui sont passés dans le bras
évérolimus ; la durée médiane d'exposition à évérolimus était de 204,1 semaines
Des effets cohérents du traitement sur le taux de réponse de l'angiomyolipome ont été observés dans
tous les sous-groupes évalués (utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques versus
non-utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques, sexe, âge et origine ethnique) lors de
l'analyse primaire de l'efficacité.
Dans l'analyse finale, la diminution du volume de l'angiomyolipome a été améliorée par un traitement
à plus long terme par Votubia. Aux semaines 12, 96 et 192, des réductions de volume 30 % ont été
observées respectivement chez 75,0 %, 80,6 % et 85,2 % des patients traités. Egalement, aux mêmes
échéances, des réductions de volume 50 % ont été observées respectivement chez 44,2 %, 63,3 % et
68,9 % des patients traités.
l'analyse primaire
Cmin/ temps moyen
Nombre de
Taux de réponse
Intervalle de confiance 95%
patients
5 ng/ml
20
0,300
0,099, 0,501
> 5 ng/ml
42
0,524
0,373, 0,675
Différence1
-0,224
-0,475, 0,027
1 La différence est « 5 ng/ml » minus « > 5 ng/ml »
Analyse principale3
Analyse finale4
Votubia
Placebo
Valeur de p
Votubia
n=78
n=39
n=111
Taux de réponse des SEGA 1,2 (%)
34,6
0
< 0,0001
57,7
IC à 95 %
(24,2 - 46,2)
(0,0 - 9,0)
47,9 - 67,0
Meilleure réponse globale des SEGA (%)
Réponse
34,6
0
57,7
Stabilisation de la maladie
62,8
92,3
39,6
Progression
0
7,7
0
Non évaluable
2,6
0
2,7
1 Selon l'analyse radiologique centralisée indépendante
2 Les réponses des SEGA ont été confirmées par une imagerie de contrôle. La
réponse a été définie comme : réduction 50 % de la somme des volumes des
SEGA par rapport à la somme initiale ainsi qu'une absence d'aggravation
irréfutable de lésions SEGA non cibles et une absence d'un nouveau SEGA
1 cm dans son diamètre le plus long plus pas d'apparition ou d'aggravation
d'une hydrocéphalie.
3 Analyse principale pour la période en double aveugle.
4 L'analyse finale inclut les patients du bras placebo qui sont passés dans l'autre
bras ; durée médiane de l'exposition à l'évérolimus de 204,9 semaines.
Les effets observés du traitement étaient cohérents dans tous les sous-groupes évalués (utilisation
d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques versus non-utilisation d'antiépileptiques inducteurs
enzymatiques, sexe et âge) lors de l'analyse principale.
Durant la phase en double-aveugle, la diminution du volume des SEGA a été nette au cours des
12 premières semaines de traitement par Votubia : réduction du volume 50 % chez 29,7 % (22/74)
des patients et 30 % chez 73,0 % (54/74) des patients. Des réductions de volume ont été maintenues
à la semaine 24, 41,9 % (31/74) des patients avaient des réductions 50 % et 78,4 % (58/74) des
patients avaient des réductions 30 % des volumes des SEGA.
Dans la population de l'étude traitée par évérolimus (n=111), incluant les patients venus du bras
placebo, la réponse tumorale apparue dès 12 semaines de traitement par évérolimus s'est maintenue
aux évaluations ultérieures. La proportion de patients chez lesquels une réduction de volume des
SEGA d'au moins 50 % a été obtenue était de 45,9 % (45/98) et 62,1 % (41/66) aux semaines 96 et
192 après le début du traitement par évérolimus. De même, la proportion des patients chez lesquels
une réduction de volume des SEGA d'au moins 30 % a été obtenue était de 71,4 % (70/98) et de
77,3 % (51/66) aux semaines 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus.
L'analyse du premier critère secondaire principal, la modification de la fréquence des crises
convulsives, n'a pas permis de tirer de conclusion ; ainsi, malgré le fait que des résultats positifs ont
été observés pour les deux critères secondaires suivants (temps avant progression des SEGA et taux de
réponse des lésions cutanées), ces résultats n'ont pas pu être formellement déclarés comme étant
statistiquement significatifs.
Le temps médian avant progression des SEGA sur la base d'une analyse radiologique centralisée n'a
été atteint dans aucun des bras de traitement. Des progressions ont été observées uniquement dans le
bras placebo (15,4 %, p = 0,0002). Les taux sans progression estimés à 6 mois ont été de 100,0 % dans
le bras Votubia et de 85,7 % dans le bras placebo. Le suivi à long terme des patients randomisés dans
le bras évérolimus et des patients randomisés dans le bras placebo passés ensuite dans le bras
évérolimus a montré que les réponses étaient durables.
Volume du
Analyse centralisée indépendante
SEGA (cm3)
Début de
Mois 6
Mois 12
Mois 24
Mois 36
Mois 48
Mois 60
l'étude
n=27
n=26
n=24
n=23
n=24
n=23
n=28
Volume de la tumeur primaire
Moyenne (écart
2,45
1,33
1,26
1,19
1,26
1,16
1,24
type)
(2,813)
(1,497)
(1,526)
(1,042)
(1,298)
(0,961)
(0,959)
Médiane
1,74
0,93
0,84
0,94
1,12
1,02
1,17
Intervalle
0,49 - 14,2 0,31 - 7,98 0,29 - 8,1
0,20 - 4,6
0,22 - 6,5
0,18 - 4,1
0,21 - 4,3
3
8
3
2
9
9
Réduction par rapport à la valeur initiale
Moyenne (écart
1,19
1,07
1,25
1,41
1,43
1,44
type)
(1,433)
(1,276)
(1,994)
(1,814)
(2,267)
(2,230)
Médiane
0,83
0,85
0,71
0,71
0,83
0,50
Intervalle
0,06 - 6,25 0,02 - 6,05 -0,55 - 9,6 0,15 - 7,7
0,00 - 10,
-0,74 - 9,
0
1
96
84
Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
50 %
9 (33,3)
9 (34,6)
12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2)
30 %
21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)
> 0 %
27 (100,0)
26
23 (95,8)
23
23
21
(100,0)
(100,0)
(95,8)
(91,3)
Pas de
0
0
0
0
1 (4,2)
0
modification
Augmentation
0
0
1 (4,2)
0
0
2 (8,7)
la variation du volume du SEGA primaire selon l'évaluation de l'investigateur local (p < 0,001),
75,0 % et 39,3 % des patients présentant respectivement des réductions 30 % et 50 %.
-
la variation du volume tumoral total selon l'analyse centralisée indépendante (p < 0,001) ou
l'évaluation de l'investigateur local (p < 0,001).
Un patient répondait aux critères prédéfinis de succès du traitement (réduction > 75 % du volume
tumoral) et le traitement à l'étude a été temporairement arrêté ; cependant, une nouvelle croissance du
SEGA a été observée lors de l'évaluation suivante à 4,5 mois et le traitement a été réinstauré.
Le suivi à long terme jusqu'à une durée médiane de 67,8 mois (intervalle : 4,7 à 83,2 mois) a montré
une efficacité prolongée.
Autres études
La stomatite est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Votubia
(voir rubriques 4.4 et 4.8). Dans une étude post-autorisation en simple bras chez les femmes
ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solution orale
de dexaméthasone 0,5 mg/5 ml sans alcool a été administré en bain de bouche (4 fois par jour pendant
les 8 premières semaines de traitement) à partir de l'initiation du traitement par Afinitor (évérolimus,
10 mg/jour) plus exémestane (25 mg/jour) pour réduire l'incidence et la gravité des stomatites.
L'incidence des stomatites de Grade 2 après 8 semaines de traitement était de 2,4 %
(n = 2/85 patients évaluables) ce qui était inférieur à l'incidence historiquement rapportée. L'incidence
des stomatites de Grade 1 était de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas de stomatite de Grade 3 ou 4 n'a été
rapporté. Le profil de sécurité global était cohérent avec celui qui avait été établi pour évérolimus en
oncologie et dans la STB, à l'exception d'une légère augmentation de la fréquence des candidoses
buccales rapportées chez 2,2 % (n = 2/92) des patients.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Votubia dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
l'angiomyolipome (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Votubia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les crises
épileptiques pharmacorésistantes associées à la STB (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentrations maximales d'évérolimus sont
atteintes après une durée médiane d'une heure après l'administration quotidienne d'une dose orale de
5 à 10 mg à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose
entre 5 mg et 10 mg. L'évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.
Effet des aliments
Chez les volontaires sains, l'exposition systémique à Votubia 10 mg comprimés (mesurée par l'ASC)
est diminuée de 22 % et le pic sanguin de la Cmax est dimuné de 54 % lorsque le médicament est pris
avec un repas riche en graisses. Avec un repas léger, l'ASC est diminuée de 32 % et la Cmax est
diminuée de 42 %.
Chez les volontaires sains traités par une dose unique de 9 mg (3 x 3 mg) de Votubia comprimés
dispersibles en suspension, un repas riche en graisses diminue l'ASC de 11,7 % et le pic sanguin de la
Cmax de 59,8 %. Un repas pauvre en graisse diminue l'ASC de 29,5 % et la Cmax de 50,2 %.
·
Une assimilation rapide de l'évérolimus dans le cerveau suivi d'un lent flux sortant
·
Les métabolites radioactifs de l'évérolimus [3H] ne passent pas de manière significative la
barrière hémato-encéphalique
·
Une pénétration dose-dépendante de la barrière par l'évérolimus, ce qui est cohérent avec
l'hypothèse de saturation des pompes à efflux sortant présentes dans les cellules capillaires
endothéliales de la barrière
·
La co-administration de l'inhibiteur PgP, la cyclosporine, renforce l'exposition à l'évérolimus
dans le cortex cérébral, ce qui est cohérent avec l'inhibition du PgP au niveau de la barrière
hémato-encéphalique.
Il n'existe pas de donnée clinique sur la distribution de l'évérolimus dans le cerveau humain. Les
données non-cliniques chez le rat ont démontré une distribution dans le cerveau suite à
l'administration par les voies intraveineuse et orale.
Biotransformation
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le
composé principal circulant dans le sang chez l'homme. Six métabolites principaux de l'évérolimus
ont été identifiés dans le sang chez l'homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux
produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces
métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité
et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l'évérolimus lui-même. Par
conséquent, l'évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l'activité
pharmacologique globale.
Élimination
La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs
solides recevant 10 mg par jour était de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d'élimination était
approximativement de 30 heures.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Butylhydroxytoluène (E321)
Stéarate de magnésium
Lactose monohydraté
Hypromellose
Crospovidone type A
Lactose anhydre
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette thermoformée perforée à dose unitaire en aluminium/polyamide/aluminium/PVC contenant
10 x 1 comprimés.
Votubia 2,5 mg comprimés
Boite de 10 x 1, 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés.
Votubia 5 mg comprimés
Boite de 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Votubia 2,5 mg comprimés
EU/1/11/710/001-003
Votubia 5 mg comprimés
EU/1/11/710/004-005
Votubia 10 mg comprimés
EU/1/11/710/006-008
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 02 septembre 2011
Date de dernier renouvellement : 23 juillet 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 1 mg comprimés dispersibles
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Votubia 1 mg comprimés dispersibles
Chaque comprimé dispersible contient 1 mg d'évérolimus.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé dispersible contient 0,98 mg de lactose.
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
Chaque comprimé dispersible contient 2 mg d'évérolimus.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé dispersible contient 1,96 mg de lactose.
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
Chaque comprimé dispersible contient 3 mg d'évérolimus.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé dispersible contient 2,94 mg de lactose.
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
Chaque comprimé dispersible contient 5 mg d'évérolimus.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé dispersible contient 4,90 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé dispersible.
Votubie 1 mg comprimés dispersibles
Comprimé rond plat de couleur blanche à légèrement jaunâtre d'environ 7,1 mm de diamètre, à bords
biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « D1 » gravée sur une face et « NVR » sur
l'autre face.
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
Comprimé rond plat de couleur blanche à légèrement jaunâtre d'environ 9,1 mm de diamètre, à bords
biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « D2 » gravée sur une face et « NVR » sur
l'autre face.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Crises épileptiques pharmacorésistantes associées à une sclérose tubéreuse de Bourneville
Votubia est indiqué comme traitement en association chez les patients âgés de 2 ans et plus chez qui
des crises épileptiques partielles pharmacorésistantes, avec ou sans généralisation secondaire, sont
associées à une STB.
Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une STB
Votubia est indiqué chez les patients adultes et pédiatriques ayant un SEGA associé à une STB, qui
nécessitent une intervention thérapeutique mais qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale
de SEGA.
L'efficacité a été démontrée sur l'analyse de la variation du volume du SEGA. D'autres bénéfices
cliniques, tels que l'amélioration des symptômes liés à la maladie, n'ont pas été démontrés.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Votubia doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge
des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique.
Posologie
Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet
thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un
traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à
cette variabilité (voir rubrique 4.5).
La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la
formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en
centimètres :
SC = (P0,425 x T0,725) x 0,007184
Dose initiale et concentrations résiduelles cibles dans le traitement du SEGA associée à une STB
La dose initiale recommandée de Votubia pour le traitement des patients ayant un SEGA est de
4,5 mg/m2. Conformément aux données de la simulation pharmacocinétique (voir rubrique 5.2), une
dose initiale plus élevée, de 7 mg/m2, est recommandée chez les patients de 1 an à moins de 3 ans.
Différents dosages de Votubia comprimés dispersibles peuvent être associés pour obtenir la dose
souhaitée.
pharmacorésistantes
Âge
Dose initiale sans
Dose initiale avec
co-administration d'inducteur
co-administration d'inducteur
du CYP3A4/PgP
du CYP3A4/PgP
< 6 ans
6 mg/m2
9 mg/m2
6 ans
5 mg/m2
8 mg/m2
Les recommandations posologiques pour les enfants ayant des crises épileptiques sont les mêmes que
pour la population adulte, à l'exception des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans (voir Tableau 1 ci-
dessus), et ceux présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique « Insuffisance
hépatique »ci-dessous et rubrique 5.2).
Surveillance de la dose
Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang doivent être évaluées au moins 1 semaine
après le début du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle
de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration résiduelle plus élevée
dans l'intervalle cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale.
Détermination de la dose
La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par
paliers de 1 à 4 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique
optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle
doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour
chaque patient peut être basée sur une proportion simple :
Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle)
Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 4 mg avec une
concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite
inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 8 mg
(une augmentation de 4 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle).
Surveillance sur le long terme
Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA, le volume de l'astrocytome doit être évalué
environ 3 mois après l'instauration du traitement par Votubia, en prenant en compte pour les
adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle
correspondante et la tolérance.
Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA et ceux atteints d'une STB et de crises
épileptiques pharmacorésistantes, une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle
doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la SC évolue ou tous les 6 à 12 mois chez
les patients avec une SC stable, pendant toute la durée du traitement.
Sévérité1
Adaptation de la posologie de Votubia
Pneumopathie
Grade 2
Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration
noninfectieuse
des symptômes à un Grade 1.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un
délai de 4 semaines.
Grade 3
Interrompre Votubia jusqu'à la résolution des symptômes à
un Grade 1.
Envisager la reprise de Votubia à une dose
approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne
précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3
réapparait, envisager l'arrêt du traitement.
Grade 4
Arrêter Votubia.
Stomatite
Grade 2
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade 1.
Ré-introduire Votubia à la même dose.
En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre
le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade 1.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade 1.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Grade 4
Arrêter Votubia.
Grade 2
Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la
non
posologie n'est nécessaire.
hématologiques
Si la toxicité devient inacceptable, interrompre
(sauf événements
temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un
métaboliques)
Grade 1. Ré-introduire Votubia à la même dose.
En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre
Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade 1. Ré-introduire
Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que
la dose quotidienne précédemment administrée.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
rétablissement à un Grade 1.
Envisager la reprise de Votubia à une dose
approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne
précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3
réapparait, envisager l'arrêt du traitement.
Grade 4
Arrêter Votubia.
Evénements
Grade 2
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
métaboliques (par
exemple
hyperglycémie,
dyslipidémie)
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Grade 4
Arrêter Votubia.
Thrombopénie
Grade 2
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
(<75, 50x109/l) rétablissement à un Grade 1 ( 75x109/l). Ré-introduire
Votubia à la même dose.
Grade 3 & 4
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
(<50x109/l)
rétablissement à un Grade 1 ( 75x109/l). Ré-introduire
Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que
la dose quotidienne précédemment administrée.
Neutropénie
Grade 2
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
(1x109/l)
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
(<1, 0,5x109/l) rétablissement à un Grade 2 ( 1x109/l). Ré-introduire
Votubia à la même dose.
Grade 4
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
(<0,5x109/l)
rétablissement à un Grade 2 ( 1x109/l). Ré-introduire
Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que
la dose quotidienne précédemment administrée.
Neutropénie
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à
fébrile
rétablissement à un Grade 2 ( 1,25x109/l) et absence de
fièvre.
Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50%
plus faible que la dose quotidienne précédemment
administrée.
Grade 4
Arrêter Votubia.
1
Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Common
Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI)
·
Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : 75 % de la dose initiale recommandée
calculée d'après la surface corporelle (SC) (arrondie au dosage le plus proche)
·
Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : 50 % de la dose initiale
recommandée calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche)
· Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : Votubia est recommandé uniquement
lorsque le bénéfice potentiel dépasse le risque. Dans ce cas, la dose ne doit pas dépasser 25 %
de la dose calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche).
Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins
1 semaine après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh).
·
18 ans atteints d'un SEGA ou de crises épileptiques pharmacorésistantes et une
insuffisance hépatique sévère concomitante (classe C de Child-Pugh) sauf si le bénéfice potentiel
dépasse le risque (voir rubriques 4.2 et 5.2).
·
< 18 ans atteints d'un SEGA ou de crises épileptiques pharmacorésistantes et une
insuffisance hépatique concomitante (classes A, B et C de Child-Pugh) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Vaccinations
L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitement par Votubia (voir rubrique 4.5).
Pour les enfants qui n'ont pas besoin d'un traitement immédiat, il est conseillé d'effectuer le
programme complet de vaccination infantile avant le début du traitement conformément aux
recommandations thérapeutiques locales.
Complications de la cicatrisation des plaies
Une altération de la cicatrisation des plaies est un effet de la classe des dérivés de la rapamycine, y
compris Votubia. La prudence est donc requise lors de l'utilisation de Votubia dans la phase
péri-opératoire.
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
Substances actives par
Interaction Modifications de
Recommandations pour
interaction
ASC/Cmax de l'évérolimus
l'administration concomitante
Moyenne géométrique du
rapport (intervalle des valeurs
observées)
Inhibiteurs puissants de CYP3A4/PgP
Kétoconazole
ASC 15,3 fois (intervalle
L'administration concomitante de
11,2-22,5)
Votubia avec des inhibiteurs
Cmax 4,1 fois (intervalle 2,6-7,0) puissants est déconseillée
Itraconazole,
Non étudiée, une augmentation
posaconazole,
importante des concentrations de
voriconazole
l'évérolimus est attendue.
Télithromycine,
clarithromycine
Néfazodone
Ritonavir, atazanavir,
saquinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
ASC 4,4 fois (intervalle
Utilisation avec précaution quand
2,0-12,6)
l'administration concomitante avec
Cmax 2,0 fois (intervalle 0,9-3,5) des inhibiteurs modérés du CYP3A4
Imatinib
ASC 3,7-fois
ou de la PgP ne peut être évitée.
Cmax 2,2-fois
Vérapamil
ASC 3,5 fois
Si l'administration concomitante
(intervalle 2,2-6,3)
avec un inhibiteur modéré du
Cmax 2,3 fois (intervalle 1,3-3,8) CYP3A4 ou de la PgP est requise,
réduire la dose quotidienne
d'environ 50 %. Une autre réduction
de la dose peut s'avérer nécessaire
pour gérer les effets indésirables
(voir rubriques 4.2 et 4.4). Les
concentrations résiduelles
Ciclosporine orale
ASC 2,7 fois
d'évérolimus doivent être
(intervalle 1,5-4,7)
déterminées au moins 1 semaine
Cmax 1,8 fois
après l'instauration du traitement
(intervalle 1,3-2,6)
concomitant par un inhibiteur
modéré du CYP3A4 ou de la PgP. Si
le traitement par l'inhibiteur modéré
est arrêté, envisager une période
d'élimination d'au moins 2 à 3 jours
Cannabidiol (inhibiteur
ASC 2,5 fois
(temps moyen d'élimination des
de la PgP)
Cmax 2,5 fois
inhibiteurs modérés les plus utilisés)
Fluconazole
Non étudiée. Exposition accrue
avant de reprendre la dose de
Diltiazem
attendue.
Votubia utilisée avant l'instauration
Dronédarone
Non étudiée. Exposition accrue
de l'administration concomitante. La
attendue.
concentration résiduelle
Amprenavir,
Non étudiée. Exposition accrue
d'évérolimus doit être déterminée au
fosamprenavir
attendue.
moins 1 semaine plus tard (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Jus de pamplemousse ou Non étudiée. Exposition accrue
L'association doit être évitée.
autres aliments ayant un attendue (variation élevée des
effet sur les
effets)
CYP3A4/PgP
AUC 63 %
Eviter l'utilisation concomitante
(intervalle 0-80 %)
avec les inducteurs puissants du
Cmax 58 %
CYP3A4
(intervalle 10-70 %)
Dexaméthasone
Non étudiée. Diminution de
En cas d'administration
l'exposition attendue.
concomitante d'inducteurs puissants
Antiépileptiques
Non étudiée. Diminution de
du CYP3A4 chez les patients atteints
(e.g. Carbamazépine,
l'exposition attendue.
de SEGA, une augmentation de la
phénobarbital,
dose de Votubia peut être nécessaire
phénytoine)
pour obtenir la même exposition que
Efavirenz, nevirapine
Non étudiée. Diminution de
chez les patients ne recevant pas
l'exposition attendue.
d'inducteurs puissants. La posologie
doit être adaptée pour atteindre une
concentration résiduelle de 5 à
15 ng/ml comme décrit ci-dessous.
Pour les patients épileptiques
recevant des inducteurs puissants du
CYP3A4, (par exemple les
antiépileptiques inducteurs
enzymatiques carbamazépine,
phénobarbital et phénitoïne)
concomitants avec l'évérolimus au
début du traitement, une
augmentation de la dose initiale est
nécessaire pour atteindre des
concentrations résiduelles de 5 à
15 ng/ml (voir Tableau 1).
Pour les patients ne recevant pas
d'inducteurs puissants concomitants
avec l'évérolimus au début du
traitement, la co-administration peut
nécessiter une dose plus élevée de
Votubia. Si les concentrations sont
inférieures à 5 ng/ml, la dose
quotidienne peut être augmentée
progressivement par paliers de 1 à
4 mg, en vérifiant le niveau résiduel
et en évaluant la tolérance avant
d'augmenter la dose.
L'ajout d'un autre inducteur puissant
de CYP3A4 concomitant peut ne pas
nécessiter d'adaptation posologique
supplémentaire. Évaluer le niveau
résiduel d'évérolimus 2 semaines
après l'initiation de l'inducteur
additionnel. Ajuster la dose
progressivement par paliers de 1 à
4 mg si nécessaire pour maintenir la
concentration résiduelle cible.
Millepertuis (Hypericum
Non étudiée. Diminution
Les préparations contenant du
Perforatum)
importante de l'exposition
millepertuis ne doivent pas être
attendue.
utilisées pendant un traitement par
l'évérolimus.
Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l'évérolimus
Au vu des résultats des études in vitro et des concentrations systémiques obtenues avec des doses par
voie orale de 10 mg, l'inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable.
Toutefois, l'inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut être exclue. Une étude
d'interaction chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de
midazolam, un substrat sensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % de
la Cmax du midazolam et une augmentation de 30 % de l'AUC(0-inf) du midazolam. Cet effet est
susceptible d'être dû à l'inhibition du CYP3A4 intestinal par l'évérolimus. L'évérolimus peut donc
modifier la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voie orale.
Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par
voie systémique n'est pas attendu (voir rubrique 4.4).
Dans EXIST-3 (Etude CRAD001M2304), l'évérolimus a entrainé une augmentation d'environ 10 %
des concentrations résiduelles (pré dose) des antiépileptiques carbamazépine, clobazam et du
métabolite du clobazam N-desméthylclobazam. L'augmentation des concentrations résiduelles (pré
dose) de ces antiépileptiques peut ne pas être cliniquement significative mais des adaptations
posologiques peuvent être envisagées pour les antiépileptiques ayant une marge thérapeutique étroite,
par exemple la carbamazépine. L'évérolimus n'a eu aucun impact sur les concentrations résiduelles
(pré dose) des antiépileptiques qui sont des substrats du CYP3A4 (clonazépam, diazépam, felbamate
et zonisamide).
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l'ECA
Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l'ECA (par exemple ramipril)
peuvent être plus à risque de développer un oedème de Quincke (voir rubrique 4.4).
EXIST-3 (CRAD001M2304) : il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double
aveugle, contrôlée, comparant un traitement par évérolimus en combinaison d'exposition faible
et élevée (concentration résiduelle basse [CRB] comprise entre 3 et 7 ng/ml [n=117] et
concentration résiduelle haute [CRH] comprise entre 9 et 15 ng/ml [n=130]) versus placebo
(n=119), chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques partielles
pharmacorésistantes recevant 1 à 3 antiépileptiques. La durée médiane de la période en double
aveugle était de 18 semaines. La durée médiane d'exposition cumulée à Votubia (361 patients
ayant pris au moins une dose d'évérolimus) était de 30,4 mois (intervalle 0,5 à 48,8).
·
EXIST-2 (CRAD001M2302) : il s'agissait d'une étude de phase III, contrôlée, randomisée, en
double aveugle, de l'évérolimus (n=79) versus placebo (n=39) chez des patients atteints soit de
STB plus angiomyolipome rénal (n=113) soit de lymphangioléiomyomatose (LAM) sporadique
plus angiomyolipome rénal (n=5). La durée médiane du traitement à l'étude en aveugle était de
48,1 semaines (intervalle 2 à 115) chez les patients ayant reçu Votubia et de 45,0 semaines
(intervalle 9 à 115) chez ceux ayant reçu le placebo. La durée médiane d'exposition cumulée à
Votubia (112 patients ayant reçu au moins une dose d'évérolimus) était de 46,9 mois (intervalle
0,5 à 63,9).
·
EXIST-1 (CRAD001M2301) : il s'agissait d'une étude phase III, contrôlée, randomisée, en
double aveugle, de l'évérolimus (n=78) versus placebo (n=39) chez des patients atteints de STB
ayant un SEGA, tous âges confondus. La durée médiane du traitement à l'étude en aveugle était
de 52,2 semaines (intervalle 24 à 89) chez les patients ayant reçu Votubia et de 46,6 semaines
(intervalle 14 à 88) chez ceux ayant reçu le placebo. La durée médiane d'exposition cumulée à
Votubia (111 patients ayant reçu au moins une dose d'évérolimus) était de 47,1 mois (intervalle
1,9 à 58,3).
·
CRAD001C2485 : il s'agissait d'une étude de phase II, prospective, en ouverte, à un bras
d'administration d'évérolimus chez des patients atteints de SEGA (n=28). La durée médiane
d'exposition a été de 67,8 mois (intervalle 4,7 à 83,2).
Les évènements indésirables considérés comme reliés au traitement par Votubia (effets indésirables),
fondés sur une revue ainsi qu'une évaluation médicale de tous les événements indésirables rapportés
au cours des études sus-mentionnées, sont décrits ci-dessous,
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence 1/10) issus des données regroupées de tolérance
sont (par ordre décroissant) : la stomatite, la fièvre, la rhinopharyngite, les diarrhées, l'infection des
voies respiratoires supérieures, les vomissements, la toux, les rash, les céphalées, l'aménorrhée, l'acné,
la pneumonie, l'infection des voies urinaires, la sinusite, les cycles menstruels irréguliers, la
pharyngite, la diminution de l'appétit, la fatigue, l'hypercholestérolémie et l'hypertension artérielle.
Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (incidence 1 %) ont été la pneumonie, la
stomatite, l'aménorrhée, la neutropénie, la fièvre, les cycles menstruels irréguliers,
l'hypophosphatémie, les diarrhées et la cellulite. Les grades suivent la classification CTCAE Version
3.0 et 4.03.
Infections et infestations
Très fréquent
Rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie a,
infection des voies urinaires, sinusite, pharyngite
Fréquent
Otite moyenne, cellulite, pharyngite à streptocoque, gastroentérite virale, gingivite
Peu fréquent
Zona, sepsis, bronchite virale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Anémie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie
Affections du système immunitaire
Fréquent
Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l'appétit, hypercholestérolémie
Fréquent
Hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperglycémie
Affections psychiatriques
Fréquent
Insomnie, agressivité, irritabilité
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Peu fréquent
Dysgueusie
Affections vasculaires
Très fréquent
Hypertension artérielle
Fréquent
Lymphoedème
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Toux
Fréquent
Épistaxis, pneumopathie
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Stomatite b, diarrhée, vomissements
Fréquent
Constipation, nausées, douleur abdominale, flatulence, douleur de la cavité buccale,
gastrite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Rash c, acné
Fréquent
Sècheresse cutanée, dermatite acnéiforme, prurit, alopécie
Peu fréquent
OEdème de Quincke
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent
Aménorrhée d, Cycle menstruel irrégulier d
Fréquent
Ménorragie, kyste ovarien, hémorragie vaginale
Peu fréquent
Cycle menstruel retardé d
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fièvre, fatigue
Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase, augmentation du taux
sanguin d'hormone lutéinisante, perte de poids
Peu fréquent
Augmentation du taux sanguin d'hormone folliculostimulante
Lésion, intoxication et complications liées aux procédures
Fréquence
Phénomène de rappel, potentialisation des toxicités radio-induites
indéterminéee
a
Inclut pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC)
b
Inclut (très fréquent) stomatite, ulcération buccale, ulcération aphteuse ; (frequent), ulcération
de la langue, ulcération des lèvres et (peu fréquent) douleur gingivale, glossite.
c
Inclut (très fréquent) rash ; (fréquent) rash érythèmateux, érythème et (peu fréquent) rash
généralisé, rash maculopapulaire, rash maculaire.
d
Fréquence fondée sur le nombre de femmes agées de 10 à 55 ans pendant le traitement issu des
données regroupées.
e
Effet indésirable identifié dans le cadre post-commercialisation
Description des effets indésirables sélectionnés
Dans les essais cliniques, l'évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d'hépatite B,
notamment des cas d'issue fatale. La réactivation d'infections est une réaction attendue pendant les
phases d'immunosuppression.
Dans les études cliniques et les notifications spontanées en phase de commercialisation, l'évérolimus a
été associé à des cas d'insuffisance rénale (incluant des issues fatales), de protéinurie et
d'augmentation de la créatininémie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir
rubrique 4.4).
Dans les études cliniques, l'évérolimus a été associé à des évènements hémorragiques. A de rares
occasions, une issue fatale a été observée en oncologie (voir rubrique 4.4). Aucun cas grave
d'hémorragie rénale n'a été rapporté dans le cadre d'une STB.
Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation, l'évérolimus a été associé à
des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue fatale
(voir rubrique 4.4).
Les autres effets indésirables pertinents observés dans les études cliniques en oncologie et les
notifications spontanées en phase de commercialisation ont été une insuffisance cardiaque, une
embolie pulmonaire, une thrombose veineuse profonde, une altération de la cicatrisation des plaies et
une hyperglycémie.
Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation d'évérolimus, des
angioedèmes ont été rapportés avec et sans utilisation concomitante d'inibiteurs de l'ECA (voir
rubrique 4.4).
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-néoplasique, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC :
L01EG02
Mécanisme d'action
L'évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target of rapamycin cible de la
rapamycine chez les mammifères). mTOR est une sérine-thréonine kinase dont l'activité est connue
comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L'évérolimus se lie à la protéine
intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibe l'activité du mTOR complex-1 (mTORC1).
L'inhibition du mTORC1 dont la voie de signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de
protéines par réduction de l'activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avec la protéine
4EBP-1 se liant au facteur d'élongation 4 (eucaryotic elongation factor) qui régule les protéines
impliquées dans le cycle cellulaire, l'angiogénèse et la glycolyse. L'évérolimus peut réduire les taux
du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Chez les patients présentant une STB, le
traitement par l'évérolimus augmente les taux de VEGF-A et diminue les taux de VEGF-D.
L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales,
des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a été
montré qu'il réduisait la glycolyse des cellules tumorales in vitro et in vivo.
Les gènes suppresseurs de tumeurs tuberin-sclerosis complexes 1 et 2 (TSC1, TSC2) sont deux
régulateurs majeurs de la signalisation mTORC1. La perte de TSC1 ou de TSC2 entraîne un taux élevé
de rheb-GTP, une GTPase de la superfamille Ras, qui interagit avec le complexe mTORC1 pour
l'activer. L'activation de mTORC1 induit une cascade de signalisation des kinases en aval, incluant
l'activation des kinases S6. Dans la STB, les mutations d'inactivation sur le gène TSC1 ou TSC2
entraînent la formation d'hamartomes dans tout le corps. En plus des modifications pathologiques dans
le tissu cérébral (telles que les tubérosités corticales) pouvant être à l'origine des crises épileptiques, la
voie mTOR est également impliquée dans la pathogenèse de l'épilepsie dans la STB. mTOR régule la
synthèse protéique et de multiples fonctions cellulaires en aval qui peuvent influencer l'excitabilité
neuronale et l'épileptogenèse. La suractivation de mTOR provoque une dysplasie neuronale, une
axonogenèse et une formation de dendrites aberrantes, des courants synaptiques excitateurs
augmentés, une myélinisation réduite et une rupture de la structure laminaire corticale entraînant des
anomalies dans le développement et la fonction neuronale. Les études précliniques sur des modèles de
dérégulation de mTOR dans le cerveau ont démontré que le traitement avec un inhibiteur de mTOR tel
que l'évérolimus pouvait prolonger la survie, limiter les crises épileptiques, prévenir le développement
de nouvelles crises épileptiques et prévenir les décès prématurés. En résumé, l'évérolimus est
hautement actif dans ce modèle neuronal de STB, avec un bénéfice apparemment attribuable aux
effets sur l'inhibition de mTORC1. Cependant, le mécanisme d'action exact de la réduction des crises
épileptiques associées à la STB n'est pas complétement élucidé.
principal)
Votubia
Placebo
Cible CRB de Cible CRH de
3-7 ng/ml
9-15 ng/ml
Statistiques
N=117
N=130
N=119
Répondeurs n (%)
33 (28,2)
52 (40,0)
18 (15,1)
Taux de réponse IC à 95 % a
20,3, 37,3
31,5, 49,0
9,2, 22,8
Odds ratio (versus placebo) b
2,21
3,93
IC à 95 %
1,16, 4,20
2,10, 7,32
Valeur de p (versus placebo) c
0,008
<0,001
Statistiquement significatif selon la
Oui
Oui
procédure de Bonferroni-Holm d
Non-répondeurs n (%)
84 (71,8)
78 (60,0)
101 (84,9)
a IC à 95 % exact obtenu en utilisant la méthode de Clopper-Pearson
b Odds ratio et son IC à 95 % obtenus en utilisant une régression logistique stratifiée par sous-groupe
d'âge. Odds ratio > 1 en faveur du bras évérolimus.
c valeurs de p calculées d'après le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié par sous-groupe d'âge
d Taux d'erreur par le biais familial de 2,5 % unilatéral
Des résultats cohérents ont été observés dans l'analyse du pourcentage médian de réduction de la
fréquence des crises épileptiques par rapport à la fréquence de référence (autre critère principal
d'évaluation) : 29,3 % (IC à 95 % : 18,8, 41,9) dans le bras Votubia CRB, 39,6 % (IC à 95 % 35,0,
48,7) dans le bras Votubia CRH et 14,9 % (IC à 95 % : 0,1, 21,7) dans le bras placebo. Les valeurs de
p pour la supériorité versus placebo étaient de 0,003 (CRB) et < 0,001 (CRH)
Le taux d'absence de crises épileptiques (proportion de patients sans crises épileptiques pendant la
période d'entretien de la phase principale) était de 5,1 % (IC à 95 %: 1,9, 10,8) et de 3,8 % (IC à
95 %:1,3, 8,7) dans les bras Votubia CRB et CRH, respectivement, versus 0,8 % (IC à 95 %: 0,0, 4,6)
des patients dans le bras placebo.
Des proportions plus élevées de répondeurs au traitement ont été mis en évidence pour toutes les
catégories de réponses dans les bras Votubia CRB et CRH par rapport au placebo (Figure 1). De plus,
environ deux fois plus de patients dans le bras placebo présentaient des exacerbations des crises
épileptiques par rapport aux bras Votubia CRB et CRH.
EXIST-3 Distribution de la réduction de la fréquence des crises épileptiques par
rapport à la référence
Votubia 3-7 ng/ml
50
Votubia 9-15 ng/ml
Placebo
41,2
40
%)(
35,0
tsn
atie
30,0
p
30
e
dn
23,9
tio
22,7
r
o
20,8
p
20,2
20
18,5
Pro
17,1
15,4
12,8
11,5
10
9,2
6,0
5,0
5,1
3,8
0,8
0,8
0
Exacerbation
Pas de
25 % rép.
50 % rép.
75 % rép.
Sans crise
Manquant
-25
changement
25 à < 50
50 à < 75
75 à < 100
100
> -25 à < 25
Réduction de la fréquence des crises par rapport à la référence (%)
Un effet homogène et régulier de l'évérolimus a été observé parmi tous les sous-groupes évalués pour
le critère principal d'efficacité par: catégories d'âge (Tableau 6), sexe, race et origine ethnique, types
de crises épileptiques, fréquence des crises à l'initiation, nombre et nom des antiépileptiques
concomitants et caractéristiques de la STB (angiomyolipome, SEGA, statut de la tubérosité corticale).
L'effet de l'évérolimus sur les spasmes infantiles/épileptiques ou sur les crises épileptiques associées
au syndrome de Lennox-Gastaut n'a pas été étudié et n'est pas établi pour les crises épileptiques
généralisées et pour les sujets n'ayant pas de tubérosités corticales.
Tableau 6 EXIST-3 Taux de réponse de la fréquence des crises par âge
Votubia
Placebo
Cible CRB de
Cible CRH de
3-7 ng/ml
9-15 ng/ml
Catégorie d'âge
N=117
N=130
N=119
< 6 ans
n=33
n=37
n=34
Taux de réponse (IC à 95 %) a
30,3 (15,6, 48,7)
59,5 (42,1, 75,2)
17,6 (6,8, 34,5)
6 à < 12 ans
n=37
n=39
n=37
Taux de réponse (IC à 95 %) a
29,7 (15,9, 47,0)
28,2 (15,0, 44,9)
10,8 (3,0, 25,4)
12 à < 18 ans
n=26
n=31
Taux de réponse (IC à 95 %) a
23,1 (9,0, 43,6)
32,3 (16,7, 51,4)
16,0 (4,5, 36,1)
18 ansb
n=21
n=23
n=23
Taux de réponse (IC à 95 %) a
28,6 (11,3, 52,2)
39,1 (19,7, 61,5)
17,4 (5,0, 38,8)
a IC à 95 % obtenu en utilisant la méthode de Clopper-Pearson
bPas de données d'efficacité disponibles chez les patients âgés
Analyse principale3
Analyse
finale4
Votubia
Placebo Valeur de Votubia
p
n=78
n=39
n=111
Taux de réponse des SEGA 1,2 (%)
34,6
0
< 0,000
57,7
1
IC à 95 %
(24,2 - 4
(0,0 - 9,0)
47,9 - 67,
6,2)
0
Meilleure réponse globale des SEGA (%)
Réponse
34,6
0
57,7
Stabilisation de la maladie
62,8
92,3
39,6
Progression
0
7,7
0
Non évaluable
2,6
0
2,7
1 Selon l'analyse radiologique centralisée indépendante
2 Les réponses des SEGA ont été confirmées par une imagerie de contrôle. La
réponse a été définie comme : réduction 50 % de la somme des volumes des
SEGA par rapport à la somme initiale ainsi qu'une absence d'aggravation
irréfutable de lésions SEGA non cibles et une absence d'un nouveau SEGA 1 cm
dans son diamètre le plus long plus pas d'apparition ou d'aggravation d'une
hydrocéphalie.
3 Analyse principale pour la période en double aveugle
4 L'analyse finale inclut les patients du bras placebo qui sont passés dans l'autre
bras ; durée médiane de l'exposition à l'évérolimus de 204,9 semaines.
Les effets observés du traitement étaient cohérents dans tous les sous-groupes évalués (utilisation
d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques versus non-utilisation d'antiépileptiques inducteurs
enzymatiques, sexe et âge) lors de l'analyse principale.
Durant la phase en double-aveugle, la diminution du volume des SEGA a été nette au cours des
12 premières semaines de traitement par Votubia : réduction du volume 50 % chez 29,7 % (22/74)
des patients et 30 % chez 73,0 % (54/74) des patients. Des réductions de volume ont été maintenues
à la semaine 24, 41,9 % (31/74) des patients avaient des réductions 50 % et 78,4 % (58/74) des
patients avaient des réductions 30 % des volumes des SEGA.
Volume du
Analyse centralisée indépendante
SEGA (cm3)
Début de
Mois 6
Mois 12
Mois 24
Mois 36
Mois 48
Mois 60
l'étude
n=27
n=26
n=24
n=23
n=24
n=23
n=28
Volume de la tumeur primaire
Moyenne (écart
2,45
1,33
1,26
1,19
1,26
1,16
1,24
type)
(2,813)
(1,497)
(1,526)
(1,042)
(1,298)
(0,961)
(0,959)
Médiane
1,74
0,93
0,84
0,94
1,12
1,02
1,17
Intervalle
0,49 - 14,2 0,31 - 7,98 0,29 - 8,1
0,20 - 4,6
0,22 - 6,5
0,18 - 4,1
0,21 - 4,3
3
8
3
2
9
9
Réduction par rapport à la valeur initiale
Moyenne (écart
1,19
1,07
1,25
1,41
1,43
1,44
type)
(1,433)
(1,276)
(1,994)
(1,814)
(2,267)
(2,230)
Médiane
0,83
0,85
0,71
0,71
0,83
0,50
Intervalle
0,06 - 6,25 0,02 - 6,05 -0,55 - 9,6 0,15 - 7,7
0,00 - 10,
-0,74 - 9,
0
1
96
84
Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
50 %
9 (33,3)
9 (34,6)
12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2)
30 %
21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)
> 0 %
27 (100,0)
26
23 (95,8)
23
23
21
(100,0)
(100,0)
(95,8)
(91,3)
Pas de
0
0
0
0
1 (4,2)
0
modification
Augmentation
0
0
1 (4,2)
0
0
2 (8,7)
La robustesse et la concordance de l'analyse principale ont été corroborées par :
-
la variation du volume du SEGA primaire selon l'évaluation de l'investigateur local (p < 0,001),
75,0 % et 39,3 % des patients présentant respectivement des réductions 30 % et 50 %.
-
la variation du volume tumoral total selon l'analyse centralisée indépendante (p < 0,001) ou
l'évaluation de l'investigateur local (p < 0,001).
Un patient répondait aux critères prédéfinis de succès du traitement (réduction > 75 % du volume
tumoral) et le traitement à l'étude a été temporairement arrêté ; cependant, une nouvelle croissance du
SEGA a été observée lors de l'évaluation suivante à 4,5 mois et le traitement a été réinstauré.
Le suivi à long terme jusqu'à une durée médiane de 67,8 mois (intervalle : 4,7 à 83,2 mois) a montré
une efficacité prolongée.
Autres études
La stomatite est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Votubia
(voir rubriques 4.4 et 4.8). Dans une étude post-autorisation en simple bras chez les femmes
ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solution orale
de dexaméthasone 0,5 mg/5 ml sans alcool a été administré en bain de bouche (4 fois par jour pendant
les 8 premières semaines de traitement) à partir de l'initiation du traitement par Afinitor (évérolimus,
10 mg/jour) plus exémestane (25 mg/jour) pour réduire l'incidence et la gravité des stomatites.
L'incidence des stomatites de Grade 2 après 8 semaines de traitement était de 2,4 %
(n = 2/85 patients évaluables) ce qui était inférieur à l'incidence historiquement rapportée. L'incidence
des stomatites de Grade 1 était de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas de stomatite de Grade 3 ou 4 n'a été
rapporté. Le profil de sécurité global était cohérent avec celui qui avait été établi pour évérolimus en
oncologie et dans la STB, à l'exception d'une légère augmentation de la fréquence des candidoses
buccales rapportées chez 2,2 % (n = 2/92) des patients.
Une assimilation rapide de l'évérolimus dans le cerveau suivi d'un lent flux sortant
·
Les métabolites radioactifs de l'évérolimus [3H] ne passent pas de manière significative la
barrière hémato-encéphalique
·
Une pénétration dose-dépendante de la barrière par l'évérolimus, ce qui est cohérent avec
l'hypothèse de saturation des pompes à efflux sortant présentes dans les cellules capillaires
endothéliales de la barrière
·
La co-administration de l'inhibiteur PgP, la cyclosporine, renforce l'exposition à l'évérolimus
dans le cortex cérébral, ce qui est cohérent avec l'inhibition du PgP au niveau de la barrière
hémato-encéphalique.
Il n'existe pas de donnée clinique sur la distribution de l'évérolimus dans le cerveau humain. Les
données non-cliniques chez le rat ont démontré une distribution dans le cerveau suite à
l'administration par les voies intraveineuse et orale.
Biotransformation
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le
composé principal circulant dans le sang chez l'homme. Six métabolites principaux de l'évérolimus
ont été identifiés dans le sang chez l'homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux
produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces
métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité
et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l'évérolimus lui-même. Par
conséquent, l'évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l'activité
pharmacologique globale.
Élimination
La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs
solides recevant 10 mg par jour était de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d'élimination était
approximativement de 30 heures.
Il n'a pas été mené d'études spécifiques d'excrétion chez les patients cancéreux, mais des données
sont disponibles chez les patients transplantés. Après administration d'une dose unique d'évérolimus
radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les
fèces et 5 % ont été excrétés dans les urines. La molécule mère n'a pas été détectée dans les urines ou
dans les fèces.
Pharmacocinétique à l'état d'équilibre
Après l'administration d'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé,
l'ASC0- a été dose-proportionnelle dans l'intervalle de dose quotidienne de 5 mg à 10 mg. L'état
d'équilibre a été atteint en 2 semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. Le
tmax est atteint 1 à 2 heures après l'administration. Il a été observé une corrélation significative entre
l'ASC0- et la concentration résiduelle pré-dose à l'état d'équilibre.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été évaluées dans deux études avec
administration de Votubia comprimés en dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujets adultes
présentant une insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale.
Dans la première étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 sujets présentant une insuffisance
hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets
présentant une fonction hépatique normale.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Butylhydroxytoluène (E321)
Stéarate de magnésium
Lactose monohydraté
Hypromellose
Crospovidone type A
Mannitol
Cellulose microcrystalline
Silice colloïdale anhydre
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Votubia 1 mg comprimés dispersibles
2 ans
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
3 ans
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
3 ans
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
3 ans
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Votubia 1 mg comprimés dispersibles
EU/1/11/710/016
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
EU/1/11/710/009-011
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
EU/1/11/710/012-013
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
EU/1/11/710/014-015
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 02 septembre 2011
Date de dernier renouvellement : 23 juillet 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 2,5 mg comprimés
évérolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg d'évérolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
10 x 1 comprimés
30 x 1 comprimés
100 x 1 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur
d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/710/001
10 x 1 comprimés
EU/1/11/710/002
30 x 1 comprimés
EU/1/11/710/003
100 x 1 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Votubia 2,5 mg comprimés
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 2,5 mg comprimés
évérolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 5 mg comprimés
évérolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d'évérolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
30 x 1 comprimés
100 x 1 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur
d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/710/004
30 x 1 comprimés
EU/1/11/710/005
100 x 1 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Votubia 5 mg comprimés
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 5 mg comprimés
évérolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 10 mg comprimés
évérolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg d'évérolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
10 x 1 comprimés
30 x 1 comprimés
100 x 1 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur
d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/710/006
30 x 1 comprimés
EU/1/11/710/007
100 x 1 comprimés
EU/1/11/710/008
10 x 1 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Votubia 10 mg comprimés
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 10 mg comprimés
évérolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 1 mg comprimés dispersibles
évérolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé dispersible contient 1 mg d'évérolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé dispersible
30 x 1 comprimés dispersibles
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Les comprimés doivent être dissous dans l'eau avant administration.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/710/016
30 x 1 comprimés dispersibles
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Votubia 1 mg comprimés dispersibles, forme abbréviée [dispersible] acceptée, si requise pour des
raisons techniques
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 1 mg comprimés dispersibles
évérolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
évérolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé dispersible contient 2 mg d'évérolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé dispersible
10 x 1 comprimés dispersibles
30 x 1 comprimés dispersibles
100 x 1 comprimés dispersibles
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Les comprimés doivent être dissous dans l'eau avant administration.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/710/009
10 x 1 comprimés dispersibles
EU/1/11/710/010
30 x 1 comprimés dispersibles
EU/1/11/710/011
100 x 1 comprimés dispersibles
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Votubia 2 mg comprimés dispersibles, forme abbréviée [dispersible] acceptée, si requise pour des
raisons techniques
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
évérolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
évérolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé dispersible contient 3 mg d'évérolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé dispersible
30 x 1 comprimés dispersibles
100 x 1 comprimés dispersibles
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Les comprimés doivent être dissous dans l'eau avant administration.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/710/012
30 x 1 comprimés dispersibles
EU/1/11/710/013
100 x 1 comprimés dispersibles
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Votubia 3 mg comprimés dispersibles, forme abbréviée [dispersible] acceptée, si requise pour des
raisons techniques
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
évérolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
évérolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé dispersible contient 5 mg d'évérolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé dispersible
30 x 1 comprimés dispersibles
100 x 1 comprimés dispersibles
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Les comprimés doivent être dissous dans l'eau avant administration.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/710/014
30 x 1 comprimés dispersibles
EU/1/11/710/015
100 x 1 comprimés dispersibles
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Votubia 5 mg comprimés dispersibles, forme abbréviée [dispersible] acceptée, si requise pour des
raisons techniques
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
évérolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
B. NOTICE
Votubia 2,5 mg comprimés
Votubia 5 mg comprimés
Votubia 10 mg comprimés
évérolimus
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que Votubia et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Votubia
3.
Comment prendre Votubia
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Votubia
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Votubia et dans quel cas est-il utilisé
Votubia est un médicament antitumoral qui peut empêcher certaines cellules de l'organisme de se
développer. Il contient une substance active appelée évérolimus, qui peut réduire la taille des tumeurs
rénales appelées angiomyolipomes rénaux et des tumeurs cérébrales bénignes appelées astrocytomes
sous-épendymaires à cellules géantes (SEGA). Ces tumeurs sont causées par une maladie génétique
appelée sclérose tubéreuse de Bourneville (STB).
Votubia comprimé est utilisé pour traiter :
-
la STB avec angiomyolipome du rein chez les adultes qui ne nécessitent pas d'intervention
chirurgicale immédiate.
-
l'astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse de
Bourneville (STB) chez les adultes et les enfants pour lesquels une intervention chirurgicale
n'est pas appropriée.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Votubia
Si vous êtes traité pour une STB avec angiomyolipome du rein, Votubia devra seulement vous être
prescrit par un médecin ayant l'expérience du traitement de la STB.
Si vous êtes traité pour un SEGA associé à une STB, Votubia devra seulement être prescrit par un
médecin ayant l'expérience du traitement des SEGA et pouvant pratiquer des analyses de sang
destinées à mesurer la quantité de Votubia dans votre sang.
Respectez attentivement les instructions du médecin. Elles peuvent être différentes des informations
générales présentées dans cette notice. Si vous avez des questions sur Votubia ou concernant la raison
pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, veuillez consulter votre médecin.
si vous êtes allergique à l'évérolimus, à des substances apparentées telles que le sirolimus ou le
temsirolimus ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la
rubrique 6).
Si vous avez eu des réactions allergiques précédemment, demandez conseil à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Votubia :
-
si vous avez des problèmes de foie ou si vous avez eu dans le passé une maladie qui aurait pu
atteindre votre foie. Dans ce cas, il sera peut-être nécessaire de vous prescrire une dose
différente de Votubia ou d'arrêter le traitement pour une courte période ou définitivement.
-
si vous êtes diabétique (taux élevé de sucre dans le sang). Votubia peut augmenter le taux
sanguin de glucose et aggraver le diabète. Cela peut nécessiter un traitement par insuline ou par
antidiabétiques oraux. Parlez-en à votre médecin si vous constatez que vous avez une sensation
de soif excessive ou que vous urinez de façon plus fréquente.
-
si vous devez être vacciné(e) pendant le traitement par Votubia, comme cette vaccination
pourrait être moins efficace. Pour les enfants atteints de SEGA, il est important d'avoir une
discussion avec le médecin concernant le programme de vaccination infantile avant le traitement
par Votubia.
-
si vous avez un taux élevé de cholestérol. Votubia peut augmenter le cholestérol et/ou les autres
graisses dans le sang.
-
si vous avez eu récemment une opération chirurgicale majeure ou si la plaie n'est pas encore
cicatrisée après la chirurgie. Votubia peut augmenter le risque de problèmes liés à la
cicatrisation des plaies.
-
si vous avez une infection, cela peut nécessiter le traitement de l'infection avant l'instauration
du traitement par Votubia.
-
si vous avez eu précédemment une hépatite B, car cette infection peut survenir à nouveau au
cours d'un traitement par Votubia (voir la rubrique 4, « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
-
si vous avez reçu ou allez recevoir une radiothérapie.
Votubia peut également :
-
causer des aphtes (ulcérations buccales).
-
affaiblir votre système immunitaire. Ainsi, vous pouvez vous trouver exposé(e) au risque de
contracter une infection pendant que vous prenez votre traitement par Votubia. Si vous avez de
la fièvre, ou tout autre signe d'infection, vous devez consulter votre médecin. Certaines
infections peuvent être graves et peuvent avoir des conséquencs fatales chez les adultes et chez
les enfants.
-
avoir un effet sur votre fonction rénale. En conséquence, votre médecin surveillera votre
fonction rénale au cours de votre traitement par Votubia.
-
provoquer essoufflement, toux et fièvre (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
-
provoquer des complications de la radiothérapie. Des complications sévères de la radiothérapie
(tels que essoufflement, nausée, diarrhée, éruptions cutanées et douleur dans la bouche, les
gencives et la gorge), y compris des cas mortels, ont été observés chez certains patients qui
prenaient de l'évérolimus en même temps que la radiothérapie ou qui prenaient de l'évérolimus
peu de temps après avoir reçu une radiothérapie. De plus, des phénomènes de rappel
(comprenant rougeur cutanée ou inflammation pulmonaire au niveau d'un site précédemment
irradié) ont été rapportés chez des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie.
Informez votre médecin si vous prévoyez de recevoir une radiothérapie prochainement, ou si
vous avez déjà reçu une radiothérapie.
Si vous ressentez ces symptômes,
veuillez-en informer votre médecin immédiatement.
le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole ou le fluconazole et les autres antifongiques
utilisés pour traiter les infections fongiques.
-
la clarithromycine, la télithromycine ou l'érythromycine, antibiotiques utilisés pour traiter
certains types d'infections bactériennes.
-
le ritonavir ou d'autres médicaments utilisés dans le traitement du SIDA (infection VIH).
-
le vérapamil ou le diltiazem utilisés pour traiter les affections cardiaques ou l'hypertension.
-
la dronédarone, un médicament utilisé pour aider à réguler les battements de votre coeur.
-
la ciclosporine, un médicament utilisé pour empêcher l'organisme de rejeter les organes
transplantés.
-
l'imatinib, utilisé pour inhiber la croissance de cellules anormales.
-
les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) (tel que ramipril) utilisés
pour traiter une tension élevée du sang ou pour d'autres problèmes cardiovasculaires.
-
le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).
Les médicaments suivants peuvent réduire l'efficacité de Votubia :
-
la rifampicine, utilisée pour traiter la tuberculose.
-
l'éfavirenz ou la névirapine, utilisés dans le traitement du SIDA (infection VIH).
-
le millepertuis (Hypericum perforatum), un produit à base de plante utilisé pour traiter la
dépression et d'autres affections.
-
la dexaméthasone, un corticoïde utilisé pour traiter de nombreux types d'affections, incluant les
troubles inflammatoires ou immunitaires.
-
la phénytoïne, la carbamazépine ou le phénobarbital et les autres antiépileptiques utilisés pour
faire cesser les convulsions ou les crises d'épilepsie.
Tous les médicaments listés ci-dessus doivent être évités pendant le traitement par Votubia. Si vous
prenez l'un de ces médicaments, votre médecin le remplacera peut-être par un autre ou pourra
modifier la dose de Votubia.
Comment prendre Votubia
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Votubia existe sous forme de comprimés et comprimés dispersibles. Systématiquement,
prenez seulement les comprimés ou seulement les comprimés dispersibles, et jamais une combinaison
des deux. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Quelle quantité de Votubia prendre
Si vous recevez Votubia pour le traitement d'une STB avec angiomyolipome du rein, la dose habituelle
est de 10 mg, à prendre une fois par jour.
Une dose plus forte ou plus faible peut être recommandée par votre médecin sur la base de vos besoins
individuels en matière de traitement, par exemple si vous avez des problèmes au foie ou si vous prenez
certains autres médicaments en plus de Votubia.
votre âge
-
votre taille
-
l'état de votre foie
-
des autres médicaments que vous prenez.
Vous aurez des analyses de sang pendant le traitement par Votubia. C'est pour mesurer la quantité de
Votubia dans votre sang et savoir quelle est la dose quotidienne optimale pour vous.
Si vous présentez certains de ces effets indésirables (voir rubrique 4) au cours de votre traitement par
Votubia, votre médecin pourra réduire la dose de votre traitement ou arrêter votre traitement pendant
une courte durée ou définitivement.
Comment prendre ce médicament
-
Prenez Votubia comprimés une fois par jour.
-
Prenez les au même moment de la journée, tous les jours.
-
Vous pouvez les prendre avec ou sans aliment, mais vous devez le faire de la même façon
chaque jour.
Avalez les comprimés entiers avec un verre d'eau. Ils ne doivent pas être mâchés ni écrasés. Si vous
prenez Votubia comprimés pour le traitement d'une STB avec SEGA et si vous ne pouvez pas avaler
les comprimés, vous pouvez les faire dissoudre dans un verre d'eau.
-
Mettez le nombre nécessaire de comprimés dans un verre d'eau (environ 30 ml).
-
Faites tourner doucement le contenu du verre jusqu'à ce que les comprimés soient dissous
(environ 7 minutes) et buvez immédiatement la solution.
-
Remplissez à nouveau le verre avec le même volume d'eau (environ 30 ml), mélangez
doucement le contenu restant et buvez-le en totalité pour garantir que vous avez pris la pleine
dose de Votubia comprimés.
-
Si nécessaire, buvez de l'eau en supplément pour rincer tous résidus restant dans votre bouche.
Information spécifique pour les aidants
Les aidants doivent être informés d'éviter tout contact avec des suspensions de comprimés de Votubia.
Lavez-vous les mains soigneusement avant et après la préparation de la suspension.
Si vous avez pris plus de Votubia que vous n'auriez dû
-
Si vous avez pris trop de Votubia, ou si une autre personne a pris accidentellement vos
comprimés, consultez immédiatement votre médecin ou un hôpital. Un traitement médical
d'urgence pourra être nécessaire.
-
Montrez la boîte de comprimés et cette notice pour que le médecin sache ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Votubia
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez la dose suivante comme prévu. Ne prenez pas de dose
double pour compenser les comprimés que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Votubia
Vous ne devez pas arrêter de prendre Votubia comprimés sans l'avis de votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
·
Difficulté à respirer ou à avaler
·
Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge (signe d'oedème de Quincke)
·
Démangeaisons sévères de la peau, avec une éruption rouge ou bosse rouge
Les effets indésirables graves de Votubia incluent :
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 patient sur 10)
-
Fièvre, toux, difficulté à respirer, respiration bruyante (signes d'une inflammation des poumons
dûe à une infection, aussi connue sous le nom de pneumonie)
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10)
-
Gonflement, sensation de pesanteur ou d'oppression, douleur, mobilité réduite de certaines
parties du corps (cela peut arriver dans n'importe quelle zone du corps et peut être le signe
d'une accumulation anormale de liquide dans les tissus mous en raison d'une obstruction dans le
système lymphatique, aussi connu sous le nom de lymphoedème)
-
Eruption, démangeaison, urticaire, difficulté à respirer ou à avaler, étourdissement (signes d'une
réaction allergique grave, aussi connue sous le nom d'hypersensibilité)
-
Fièvre, toux, difficultés à respirer, respiration bruyante (signes d'une inflammation des
poumons, aussi connue sous le nom de pneumopathie)
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100)
-
Eruption de petites cloques remplies de liquide qui apparaissent sur une peau rouge (signes
d'une infection virale qui peut potentiellement être sévère, aussi connue sous le nom de zona)
-
Fièvre, frissons, accélération de la respiration et du rythme cardiaque, éruption cutanée et
possible confusion et désorientation (signes d'une infection grave, aussi connue sous le nom de
sepsis)
Si vous présentez l'un de ces effets indésirables, prévenez immédiatement votre médecin car ils
peuvent avoir des conséquences sur votre survie.
Les autres effets indésirables possibles de Votubia incluent :
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 patient sur 10)
-
Infections des voies respiratoires supérieures
-
Maux de gorge et nez qui coule (rhinopharyngite)
-
Maux de tête, tension au niveau des yeux, du nez ou des joues (signes d'une inflammation des
sinus et des fosses nasales, aussi connue sous le nom de sinusite)
-
Infection des voies urinaires
-
Taux élevé de cholestérol dans le sang (hypercholestérolémie)
-
Diminution de l'appétit
-
Maux de tête
-
Toux
-
Ulcérations de la bouche
-
Diarrhée
-
Avoir mal au coeur (vomissements)
-
Acné
-
Eruption cutanée
-
Sensation de fatigue
-
Fièvre
-
Troubles menstruels tels qu'absence de règles (aménorrhée) ou règles irrégulières
-
Mal de gorge (pharyngite)
-
Maux de tête, étourdissement, signes d'une tension artérielle élevée (hypertension)
Infection de l'oreille moyenne
-
Gencives gonflées, qui saignent (signes d'une inflammation des gencives, aussi connue sous le
nom de gingivite)
-
Inflammation de la peau (cellulite)
-
Taux élevé de lipides (graisses) dans le sang (hyperlipidémie, triglycérides augmentés)
-
Taux faible de phosphate dans le sang (hypophosphatémie)
-
Taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie)
-
Fatigue, essoufflement, étourdissement, pâleur (signes d'un taux faible de globules rouges, aussi
connu sous le nom d'anémie)
-
Fièvre, mal de gorge ou ulcération de la bouche dûs à des infections (signes d'un taux faible de
globules blancs, aussi connu sous le nom de leucopénie, lymphopénie ou neutropénie)
-
Saignements spontanés ou bleus (signes d'un taux faible de plaquettes, aussi connu sous le nom
de thrombopénie)
-
Douleur buccale
-
Saignement du nez (épistaxis)
-
Estomac dérangé comme une sensation de mal au coeur (nausées)
-
Douleurs abdominales
-
Douleurs intenses dans le bas-ventre et le pelvis qui peuvent être fortes, accompagnées de règles
irrégulières (kystes ovariens)
-
Quantité excessive de gaz dans les intestins (flatulence)
-
Constipation
-
Douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées, gonflement et ballonement de
l'abdomen (signes d'une inflammation de la paroi de l'estomac, aussi connue sous le nom de
gastrite ou gastroentérite virale)
-
Sécheresse cutanée, démangeaisons (prurit)
-
Une affection inflammatoire de la peau caractérisée par une rougeur, des démangeaisons, des
kystes remplis de liquide et suintants qui finissent par peler, crouter ou durcir (dermatite
acnéiforme)
-
Perte de cheveux (alopécie)
-
Présence de protéines dans les urines
-
Troubles menstruels tels que règles abondantes (ménorragie) ou saignement vaginal
-
Troubles du sommeil (insomnie)
-
Irritabilité
-
Agressivité
-
Taux élevé d'une enzyme appelée lactatedeshydrogénase sanguine, qui donne des informations
sur la santé de certains organes
-
Taux élevé d'une hormone qui déclenche l'ovulation (hormone lutéinisante sanguine
augmentée)
-
Perte de poids
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100)
-
Spasmes musculaires, fièvre, urines foncées pouvant être les symptômes d'une affection
musculaire (rhabdomyolyse)
-
Toux avec mucus, douleur dans la poitrine, fièvre (signes d'une inflammation des voies
aériennes, aussi connue sous le nom de bronchite virale)
-
Sens du goût perturbé (dysgueusie)
-
Troubles menstruels tels que retard de règles
-
Taux élevé d'une hormone féminine de la reproduction (hormone folliculostimulante sanguine
augmentée)
Réaction au niveau d'un site précédemment irradié, par exemple rougeur cutanée ou
inflammation pulmonaire (phénomène de rappel)
·
Aggravation des effets secondaires de la radiothérapie
Si ces effets indésirables deviennent sérieux, informez votre médecin et/ou pharmacien. La
plupart des effets indésirables sont légers à modérés et disparaissent généralement si votre
traitement est interrompu pendant quelques jours.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités par évérolimus pour des
affections autres que la STB :
-
Troubles rénaux : la modification de la fréquence des mictions ou l'absence de mictions peuvent
être des symptômes d'insuffisance rénale et ils ont été observés chez certains patients ayant reçu
l'évérolimus. Les autres symptômes peuvent inclure une altération des tests de la fonction rénale
(augmentation de la créatinine)
-
Symptômes d'insuffisance cardiaque tels qu'essoufflement, difficultés pour respirer en position
allongée, gonflement des pieds ou des jambes
-
Blocage ou obstruction d'un vaisseau sanguin (veine) dans la jambe (thrombose veineuse
profonde). Les symptômes peuvent être un gonflement et/ou une douleur dans l'une de vos
jambes, en général dans le mollet, une rougeur ou une peau chaude au niveau de la zone affectée
-
Problèmes de cicatrisation des plaies
-
Taux élevés de sucre dans le sang (hyperglycémie)
Une réactivation de l'hépatite B a été observée chez des patients prenant l'évérolimus. Parlez-en à
votre médecin si vous ressentez des symptômes de l'hépatite B au cours de votre traitement par
l'évérolimus. Les premiers symptômes peuvent être de la fièvre, une éruption cutanée, des douleurs
articulaires et une inflammation. Les autres symptômes peuvent être de la fatigue, une perte d'appétit,
des nausées, une jaunisse (coloration jaune de la peau), et des douleurs dans la partie supérieure droite
de l'abdomen. Des selles pâles ou des urines foncées peuvent également être des signes d'hépatite.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Votubia
-
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
-
N'utiliser pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette
thermoformée. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
-
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
-
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
-
Ouvrez la plaquette thermoformée juste avant de prendre Votubia comprimés.
-
Ne pas utiliser ce médicament si vous remarquez que l'emballage est endommagé ou a été
ouvert.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Votubia comprimés
-
La substance active est l'évérolimus.
Chaque comprimé de Votubia 2,5 mg contient 2,5 mg d'évérolimus.
Chaque comprimé de Votubia 5 mg contient 5 mg d'évérolimus.
Chaque comprimé de Votubia 10 mg contient 10 mg d'évérolimus.
-
Les autres composants sont : butylhydroxytoluène (E321), stéarate de magnésium, lactose
monohydraté, hypromellose, crospovidone type A et lactose anhydre (voir rubrique 2 « Votubia
contient du lactose »).
Comment se présente Votubia comprimés et contenu de l'emballage extérieur
Votubia 2,5 mg, comprimés, se présente sous forme de comprimés ovales de couleur blanche à
légèrement jaunâtre. Les comprimés portent la mention « LCL » gravée sur une face et « NVR » sur
l'autre face.
Votubia 5 mg, comprimés, se présente sous forme de comprimés ovales de couleur blanche à
légèrement jaunâtre. Les comprimés portent la mention « 5 » gravée sur une face et « NVR » sur
l'autre face.
Votubia 10 mg, comprimés, se présente sous forme de comprimés ovales de couleur blanche à
légèrement jaunâtre. Les comprimés portent la mention « UHE » gravée sur une face et « NVR » sur
l'autre face.
Votubia 2,5 mg, comprimés, est disponible en boîtes de 10 x 1, 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés dans des
plaquettes thermoformées perforées à dose unitaire de 10 x 1 comprimés chacune.
Votubia 5 mg, comprimés, est disponible en boîtes de 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés dans des
plaquettes thermoformées perforées à dose unitaire de 10 x 1 comprimés chacune.
Votubia 10 mg, comprimés, est disponible en boîtes de 10 x 1, 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés dans des
plaquettes thermoformées perforées à dose unitaire de 10 x 1 comprimés chacune.
Toutes les présentations ou les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans votre pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
.: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
Votubia 1 mg comprimés dispersibles
Votubia 2 mg comprimés dispersibles
Votubia 3 mg comprimés dispersibles
Votubia 5 mg comprimés dispersibles
évérolimus
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Votubia et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Votubia
3.
Comment prendre Votubia
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Votubia
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Votubia et dans quel cas est-il utilisé
Votubia comprimés dispersibles contient une substance active appelée évérolimus. L'évérolimus est
utilisé pour traiter les enfants âgés de 2 ans et plus et les adultes atteints de crises épileptiques
partielles avec ou sans généralisation secondaire (épilepsie) associée à une maladie génétique appelée
sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) et qui ne sont pas contrôlées par d'autres médicaments
antiépileptiques. Les crises épileptiques partielles commencent par affecter seulement un côté du
cerveau, mais peuvent se propager et s'étendre à de plus grandes zones des deux côtés du cerveau
(appelée une «généralisation secondaire»). Votubia comprimés dispersibles est donné en association
avec d'autres médicaments antiépileptiques.
Votubia est également un médicament antitumoral qui peut empêcher certaines cellules de l'organisme
de se développer. Il peut réduire la taille des tumeurs cérébrales bénignes appelées astrocytomes
sous-épendymaires à cellules géantes (SEGA) qui sont également causées par la STB.
Votubia comprimés dispersibles est utilisé pour traiter l'astrocytome sous-épendymaire à cellules
géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) chez les adultes et les enfants
pour lesquels une intervention chirurgicale n'est pas appropriée.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Votubia
Votubia devra seulement être prescrit par un médecin ayant l'expérience du traitement des SEGA ou
crises épileptiques et pouvant pratiquer des analyses de sang destinées à mesurer la quantité de
Votubia dans votre sang.
Respectez attentivement les instructions du médecin. Elles peuvent être différentes des informations
générales présentées dans cette notice. Si vous avez des questions sur Votubia ou concernant la raison
pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, veuillez consulter votre médecin.
-
si vous êtes allergique à l'évérolimus, à des substances apparentées telles que le sirolimus ou le
temsirolimus ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la
rubrique 6).
Si vous avez eu des réactions allergiques précédemment, demandez conseil à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Votubia :
-
si vous avez des problèmes de foie ou si vous avez eu dans le passé une maladie qui aurait pu
atteindre votre foie. Dans ce cas, il sera peut-être nécessaire de vous prescrire une dose
différente de Votubia ou d'arrêter le traitement pour une courte période ou définitivement.
-
si vous êtes diabétique (taux élevé de sucre dans le sang). Votubia peut augmenter le taux
sanguin de glucose et aggraver le diabète. Cela peut nécessiter un traitement par insuline ou par
antidiabétiques oraux. Parlez-en à votre médecin si vous constatez que vous avez une sensation
de soif excessive ou que vous urinez de façon plus fréquente.
-
si vous devez être vacciné(e) pendant le traitement par Votubia, comme cette vaccination
pourrait être moins efficace. Pour les enfants atteints de SEGA ou de crises épileptiques, il est
important d'avoir une discussion avec le médecin concernant le programme de vaccination
infantile avant le traitement par Votubia.
-
si vous avez un taux élevé de cholestérol. Votubia peut augmenter le cholestérol et/ou les autres
graisses dans le sang.
-
si vous avez eu récemment une opération chirurgicale majeure ou si la plaie n'est pas encore
cicatrisée après la chirurgie. Votubia peut augmenter le risque de problèmes liés à la
cicatrisation des plaies.
-
si vous avez une infection, cela peut nécessiter le traitement de l'infection avant l'instauration
du traitement par Votubia.
-
si vous avez eu précédemment une hépatite B, car cette infection peut survenir à nouveau au
cours d'un traitement par Votubia (voir la rubrique 4, « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
-
si vous avez reçu ou allez recevoir une radiothérapie.
Votubia peut également :
-
causer des aphtes (ulcérations buccales).
-
affaiblir votre système immunitaire. Ainsi, vous pouvez vous trouver exposé(e) au risque de
contracter une infection pendant que vous prenez votre traitement par Votubia. Si vous avez de
la fièvre, ou tout autre signe d'infection, vous devez consulter votre médecin. Certaines
infections peuvent être graves et peuvent avoir des conséquencs fatales chez les adultes et chez
les enfants.
-
avoir un effet sur votre fonction rénale. En conséquence, votre médecin surveillera votre
fonction rénale au cours de votre traitement par Votubia.
-
provoquer essoufflement, toux et fièvre (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
-
provoquer des complications de la radiothérapie. Des complications sévères de la radiothérapie
(tels que essoufflement, nausée, diarrhée, éruptions cutanées et douleur dans la bouche, les
gencives et la gorge), y compris des cas mortels, ont été observés chez certains patients qui
prenaient de l'évérolimus en même temps que la radiothérapie ou qui prenaient de l'évérolimus
peu de temps après avoir reçu une radiothérapie. De plus, des phénomènes de rappel
(comprenant rougeur cutanée ou inflammation pulmonaire au niveau d'un site précédemment
irradié) ont été rapportés chez des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie.
Informez votre médecin si vous prévoyez de recevoir une radiothérapie prochainement, ou si
vous avez déjà reçu une radiothérapie.
Si vous ressentez ces symptômes,
veuillez-en informer votre médecin immédiatement.
le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole ou le fluconazole et les autres antifongiques
utilisés pour traiter les infections fongiques.
-
la clarithromycine, la télithromycine ou l'érythromycine, antibiotiques utilisés pour traiter
certains types d'infections bactériennes.
-
le ritonavir ou d'autres médicaments utilisés dans le traitement du SIDA (infection VIH).
-
le vérapamil ou le diltiazem utilisés pour traiter les affections cardiaques ou l'hypertension.
-
la dronédarone, un médicament utilisé pour aider à réguler les battements de votre coeur.
-
la ciclosporine, un médicament utilisé pour empêcher l'organisme de rejeter les organes
transplantés.
-
l'imatinib, utilisé pour inhiber la croissance de cellules anormales.
-
les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) (tel que ramipril) utilisés
pour traiter une tension élevée du sang ou pour d'autres problèmes cardiovasculaires.
-
le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).
Les médicaments suivants peuvent réduire l'efficacité de Votubia :
-
la rifampicine, utilisée pour traiter la tuberculose.
-
l'éfavirenz ou la névirapine, utilisés dans le traitement du SIDA (infection VIH).
-
le millepertuis (Hypericum perforatum), un produit à base de plante utilisé pour traiter la
dépression et d'autres affections.
-
la dexaméthasone, un corticoïde utilisés pour traiter de nombreux types d'affections, incluant les
troubles inflammatoires ou immunitaires.
-
la phénytoïne, la carbamazépine ou le phénobarbital et les autres antiépileptiques utilisés pour
faire cesser les convulsions ou les crises d'épilepsie.
Tous les médicaments listés ci-dessus doivent être évités pendant le traitement par Votubia. Si vous
prenez l'un de ces médicaments, votre médecin le remplacera peut-être par un autre ou pourra
modifier la dose de Votubia.
Comment prendre Votubia
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Votubia existe sous forme de comprimés et comprimés dispersibles. Systématiquement,
prenez seulement les comprimés ou seulement les comprimés dispersibles, et jamais une combinaison
des deux. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Quelle quantité de Votubia prendre
Votre médecin déterminera la dose de Votubia que vous devez prendre en fonction de
-
votre âge
-
votre taille
-
l'état de votre foie
-
des autres médicaments que vous prenez.
Vous aurez des analyses de sang pendant le traitement par Votubia. C'est pour mesurer la quantité de
Votubia dans votre sang et savoir quelle est la dose quotidienne optimale pour vous.
Prenez Votubia comprimés dispersibles une fois par jour.
-
Prenez-les au même moment de la journée, tous les jours.
-
Vous pouvez les prendre avec ou sans aliment, mais vous devez le faire de la même façon
chaque jour.
Prendre les comprimés dispersibles de Votubia sous forme de suspension buvable uniquement
Ne pas mâcher ou écraser les comprimés dispersibles. Ne les avalez pas entiers. Vous devez mélanger
les comprimés dispersibles avec de l'eau pour produire un liquide trouble (connu sous le nom de
suspension buvable).
Comment préparer et prendre la suspension buvable
Préparez la suspension buvable en mélangeant les comprimés dispersibles avec de l'eau soit dans une
seringue pour administration orale soit dans un petit verre. Vous devez boire la suspension
immédiatement après l'avoir préparée. Si vous ne la buvez pas dans les 30 minutes lorsqu'une
seringue pour administration orale a été utilisée ou dans les 60 minutes lorsqu'un petit verre a été
utilisé, jetez-la et préparez une nouvelle suspension. Veuillez lire les instructions détaillées à la fin de
cette notice pour voir comment faire. Demandez à votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Information spécifique pour les aidants
Les aidants doivent être informés d'éviter tout contact avec des suspensions de comprimés dispersibles
de Votubia. Lavez-vous les mains soigneusement avant et après la préparation de la suspension.
Si vous avez pris plus de Votubia que vous n'auriez dû
-
Si vous avez pris trop de Votubia, ou si une autre personne a pris accidentellement vos
comprimés dispersibles, consultez immédiatement votre médecin ou un hôpital. Un traitement
médical d'urgence pourra être nécessaire.
-
Montrez la boîte de comprimés et cette notice pour que le médecin sache ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Votubia
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez la dose suivante comme prévu. Ne prenez pas de dose
double pour compenser les comprimés dispersibles que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Votubia
Vous ne devez pas arrêter de prendre Votubia comprimés dispersibles sans l'avis de votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRETEZ de prendre Votubia et demandez immédiatement l'aide d'un médecin si vous ou votre
enfant présentez l'un des signes de réaction allergique suivants :
·
Difficulté à respirer ou à avaler
·
Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge (signe d'oedème de Quincke)
·
Démangeaisons sévères de la peau, avec une éruption rouge ou bosse rouge
Fièvre, toux, difficulté à respirer, respiration bruyante (signes d'une inflammation des poumons
dûe à une infection, aussi connue sous le nom de pneumonie)
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10)
-
Gonflement, sensation de pesanteur ou d'oppression, douleur, mobilité réduite de certaines
parties du corps (cela peut arriver dans n'importe quelle zone du corps et peut être le signe
d'une accumulation anormale de liquide dans les tissus mous en raison d'une obstruction dans le
système lymphatique, aussi connu sous le nom de lymphoedème)
-
Eruption, démangeaison, urticaire, difficulté à respirer ou à avaler, étourdissement (signes d'une
réaction allergique grave, aussi connue sous le nom d'hypersensibilité)
-
Fièvre, toux, difficultés à respirer, respiration bruyante (signes d'une inflammation des
poumons, aussi connue sous le nom de pneumopathie)
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100)
-
Eruption de petites cloques remplies de liquide qui apparaissent sur une peau rouge (signes
d'une infection virale qui peut potentiellement être sévère, aussi connue sous le nom de zona)
-
Fièvre, frissons, accélération de la respiration et du rythme cardiaque, éruption cutanée et
possible confusion et désorientation (signes d'une infection grave, aussi connue sous le nom de
sepsis)
Si vous présentez l'un de ces effets indésirables, prévenez immédiatement votre médecin car ils
peuvent avoir des conséquences sur votre survie.
Les autres effets indésirables possibles de Votubia incluent :
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 patient sur 10)
-
Infections des voies respiratoires supérieures
-
Maux de gorge et nez qui coule (rhinopharyngite)
-
Maux de tête, tension au niveau des yeux, du nez ou des joues (signes d'une inflammation des
sinus et des fosses nasales, aussi connue sous le nom de sinusite)
-
Infection des voies urinaires
-
Taux élevé de cholestérol dans le sang (hypercholestérolémie)
-
Diminution de l'appétit
-
Maux de tête
-
Toux
-
Ulcérations de la bouche
-
Diarrhée
-
Avoir mal au coeur (vomissements)
-
Acné
-
Eruption cutanée
-
Sensation de fatigue
-
Fièvre
-
Troubles menstruels tels qu'absence de règles (aménorrhée) ou règles irrégulières
-
Mal de gorge (pharyngite)
-
Maux de tête, étourdissement, signes d'une tension artérielle élevée (hypertension)
Infection de l'oreille moyenne
-
Gencives gonflées, qui saignent (signes d'une inflammation des gencives, aussi connue sous le
nom de gingivite)
-
Inflammation de la peau (cellulite)
-
Taux élevé de lipides (graisses) dans le sang (hyperlipidémie, triglycérides augmentés)
-
Taux faible de phosphate dans le sang (hypophosphatémie)
-
Taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie)
-
Fatigue, essoufflement, étourdissement, pâleur (signes d'un taux faible de globules rouges, aussi
connu sous le nom d'anémie)
-
Fièvre, mal de gorge ou ulcération de la bouche dûs à des infections (signes d'un taux faible de
globules blancs, aussi connu sous le nom de leucopénie, lymphopénie ou neutropénie)
-
Saignements spontanés ou bleus (signes d'un taux faible de plaquettes, aussi connu sous le nom
de thrombopénie)
-
Douleur buccale
-
Saignement du nez (épistaxis)
-
Estomac dérangé comme une sensation de mal au coeur (nausées)
-
Douleurs abdominales
-
Douleurs intenses dans le bas-ventre et le pelvis qui peuvent être fortes, accompagnées de règles
irrégulières (kystes ovariens)
-
Quantité excessive de gaz dans les intestins (flatulence)
-
Constipation
-
Douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées, gonflement et ballonement de
l'abdomen (signes d'une inflammation de la paroi de l'estomac, aussi connue sous le nom de
gastrite ou gastroentérite virale)
-
Sécheresse cutanée, démangeaisons (prurit)
-
Une affection inflammatoire de la peau caractérisée par une rougeur, des démangeaisons, des
kystes remplis de liquide et suintants qui finissent par peler, crouter ou durcir (dermatite
acnéiforme)
-
Perte de cheveux (alopécie)
-
Présence de protéines dans les urines
-
Troubles menstruels tels que règles abondantes (ménorragie) ou saignement vaginal
-
Troubles du sommeil (insomnie)
-
Irritabilité
-
Agressivité
-
Taux élevé d'une enzyme appelée lactatedeshydrogénase sanguine, qui donne des informations
sur la santé de certains organes
-
Taux élevé d'une hormone qui déclenche l'ovulation (hormone lutéinisante sanguine
augmentée)
-
Perte de poids
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100)
-
Spasmes musculaires, fièvre, urines foncées pouvant être les symptômes d'une affection
musculaire (rhabdomyolyse)
-
Toux avec mucus, douleur dans la poitrine, fièvre (signes d'une inflammation des voies
aériennes, aussi connue sous le nom de bronchite virale)
-
Sens du goût perturbé (dysgueusie)
-
Troubles menstruels tels que retard de règles
-
Taux élevé d'une hormone féminine de la reproduction (hormone folliculostimulante sanguine
augmentée)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
·
Réaction au niveau d'un site précédemment irradié, par exemple rougeur cutanée ou
inflammation pulmonaire (phénomène de rappel)
·
Aggravation des effets secondaires de la radiothérapie
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités par évérolimus pour des
affections autres que la STB :
-
Troubles rénaux : la modification de la fréquence des mictions ou l'absence de mictions peuvent
être des symptômes d'insuffisance rénale et ils ont été observés chez certains patients ayant reçu
l'évérolimus. Les autres symptômes peuvent inclure une altération des tests de la fonction rénale
(augmentation de la créatinine)
-
Symptômes d'insuffisance cardiaque tels qu'essoufflement, difficultés pour respirer en position
allongée, gonflement des pieds ou des jambes
-
Blocage ou obstruction d'un vaisseau sanguin (veine) dans la jambe (thrombose veineuse
profonde). Les symptômes peuvent être un gonflement et/ou une douleur dans l'une de vos
jambes, en général dans le mollet, une rougeur ou une peau chaude au niveau de la zone affectée
-
Problèmes de cicatrisation des plaies
-
Taux élevés de sucre dans le sang (hyperglycémie)
Une réactivation de l'hépatite B a été observée chez des patients prenant l'évérolimus. Parlez-en à
votre médecin si vous ressentez des symptômes de l'hépatite B au cours de votre traitement par
l'évérolimus. Les premiers symptômes peuvent être de la fièvre, une éruption cutanée, des douleurs
articulaires et une inflammation. Les autres symptômes peuvent être de la fatigue, une perte d'appétit,
des nausées, une jaunisse (coloration jaune de la peau), et des douleurs dans la partie supérieure droite
de l'abdomen. Des selles pâles ou des urines foncées peuvent également être des signes d'hépatite.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Votubia
-
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
-
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette
thermoformée. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
-
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
-
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
-
Ouvrez la plaquette thermoformée juste avant de prendre Votubia comprimés dispersibles.
-
La stabilité de la suspension prête à l'emploi a été démontrée pendant 60 minutes. Après
préparation, la suspension doit être prise immédiatement. Si vous ne l'utilisez pas dans les
60 minutes, jetez-la et préparez une nouvelle suspension.
-
Ne pas utiliser ce médicament si vous remarquez que l'emballage est endommagé ou a été
ouvert.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Votubia comprimés dispersibles
-
La substance active est l'évérolimus.
Chaque comprimé dispersible de Votubia 1 mg contient 1 mg d'évérolimus.
Chaque comprimé dispersible de Votubia 2 mg contient 2 mg d'évérolimus.
Chaque comprimé dispersible de Votubia 3 mg contient 3 mg d'évérolimus.
Chaque comprimé dispersible de Votubia 5 mg contient 5 mg d'évérolimus.
-
Les autres composants sont : butylhydroxytoluène (E321), stéarate de magnésium, lactose
monohydraté, hypromellose, crospovidone type A, mannitol, cellulose microcristalline et silice
colloïdale anhydre (voir rubrique 2 « Votubia contient du lactose »).
Comment se présente Votubia comprimés dispersibles et contenu de l'emballage extérieur
Votubia 1 mg, comprimés dispersibles, se présente sous forme de comprimés ronds plats de couleur
blanche à légèrement jaunâtre à bords biseautés et sans barre de cassure. Les comprimés portent la
mention « D1 » gravée sur une face et « NVR » sur l'autre face.
Votubia 2 mg, comprimés dispersibles, se présente sous forme de comprimés ronds plats de couleur
blanche à légèrement jaunâtre à bords biseautés et sans barre de cassure. Les comprimés portent la
mention « D2 » gravée sur une face et « NVR » sur l'autre face.
Votubia 3 mg, comprimés dispersibles, se présente sous forme de comprimés ronds plats de couleur
blanche à légèrement jaunâtre à bords biseautés et sans barre de cassure. Les comprimés portent la
mention « D3 » gravée sur une face et « NVR » sur l'autre face.
Votubia 5 mg, comprimés dispersibles, se présente sous forme de comprimés ronds plats de couleur
blanche à légèrement jaunâtre à bords biseautés et sans barre de cassure. Les comprimés portent la
mention « D5 » gravée sur une face et « NVR » sur l'autre face.
Votubia 1 mg comprimés dispersibles est disponible en boîtes de 30 comprimés dispersibles dans des
plaquettes thermoformées perforées à dose unitaire de 10 x 1 comprimés chacune.
Votubia 2 mg comprimés dispersibles est disponible en boîtes de 10 x 1, 30 x 1 ou 100 x 1 comprimés
dispersibles dans des plaquettes thermoformées perforées à dose unitaire de 10 x 1 comprimés
chacune.
Votubia 3 mg et Votubia 5 mg comprimés dispersibles sont disponibles en boîtes de 30 x 1 ou
100 x 1 comprimés dispersibles dans des plaquettes thermoformées perforées à dose unitaire de
10 x 1 comprimés chacune.
Toutes les présentations ou les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans votre pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
.: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
Veuillez lire et suivre attentivement ces instructions de façon à savoir comment préparer
correctement le médicament. Celui-ci aura l'aspect d'un liquide trouble (connu sous le nom de
suspension buvable).
Utilisez une seringue pour administration orale ou un petit verre uniquement pour préparer et
prendre la suspension de Votubia ne les utilisez pas pour un autre usage.
Informations importantes :
Prenez les comprimés dispersibles de Votubia en suspension uniquement.
Ces instructions concernent la prise d'une dose comprise entre 1 mg et 10 mg.
·
La dose maximale que vous pouvez prendre en une fois en utilisant la seringue pour
administration orale ou le petit verre est de 10 mg, en utilisant un maximum de 5 comprimés
dispersibles.
·
Si vous avez besoin de prendre une dose plus forte, ou d'utiliser plus de 5 comprimés
dispersibles, fractionnez la dose et répétez les étapes en utilisant la même seringue pour
administration orale ou le même petit verre.
·
En cas de doute, demandez à votre médecin ou pharmacien comment fractionner la dose.
Les aidants doivent éviter tout contact cutané avec la suspension buvable. Tenir le médicament hors de
la portée des enfants.
Utilisez uniquement de l'eau (eau du robinet potable ou eau non pétillante en bouteille) pour préparer
la suspension buvable. N'utilisez ni jus ni aucun autre liquide.
Le patient doit boire la suspension immédiatement après sa préparation. Si le patient ne la boit pas
dans les 30 minutes lorsqu'une seringue pour administration orale a été utilisée ou dans les 60 minutes
lorsqu'un petit verre a été utilisé, jetez-la et préparez une nouvelle suspension.
Instructions pour les aidants préparant la suspension à l'aide d'une seringue pour
administration orale :
Vous aurez besoin de ce qui suit :
·
Plaquette thermoformée avec les comprimés dispersibles de Votubia
·
Ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée
·
Seringue pour administration orale de 10 ml graduée tous les 1 ml (usage unique) : voir figure
ci-dessous
·
2 verres propres
·
Environ 30 ml d'eau
Piston
Corps
Indicateurs de
volume
Embout
Préparation
1.
Lavez-vous et séchez-vous les mains.
2.
Prenez la seringue pour administration orale de 10 ml et tirez
le piston en le retirant complètement du corps de la seringue.
Ajout des comprimés dispersibles
3.
Utilisez les ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée le
long de la ligne pointillée. Retirez les comprimés dispersibles
de la plaquette thermoformée. Introduisez-
les immédiatement dans le corps de la seringue pour
administration orale.
4.
Renfoncez le piston dans le corps de la seringue pour
administration orale. Poussez le piston jusqu'à ce qu'il
touche les comprimés dispersibles.
Ajout de l'eau
5.
Remplissez un petit verre d'eau (eau du robinet potable ou
eau non pétillante en bouteille). Mettez l'embout de la
seringue dans l'eau. Prélevez environ 5 ml d'eau en tirant
lentement le piston jusqu'à ce qu'il atteigne la graduation de
5 ml sur la seringue.
Remarque : la quantité d'eau dans la seringue pour
administration orale peut ne pas être absolument exacte mais
tous les comprimés doivent être recouverts. Si des
comprimés restent bloqués dans la partie supérieure sèche de
la seringue pour administration orale, tapotez délicatement la
seringue pour administration orale jusqu'à ce que les
comprimés tombent dans l'eau.
Mélange du médicament
6.
Tenez la seringue pour administration orale embout vers le
haut. Tirez lentement le piston vers le bas pour faire entrer de
l'air jusqu'à ce que le piston atteigne la graduation de 9 ml
sur la seringue.
7.
Mettez la seringue pour administration orale remplie dans le
verre vide et propre embout vers le haut. Attendez 3 minutes
jusqu'à ce que les comprimés dispersibles se soient
complètement délités.
3
Min
8.
Mélangez le médicament en retournant lentement la seringue
pour administration orale du haut vers le bas et du bas vers le
haut cinq fois juste avant d'administrer la dose. N'agitez pas
la seringue. Utilisez la suspension buvable immédiatement.
Si vous ne l'utilisez pas dans les 30 minutes, jetez-la et
préparez une nouvelle suspension.
5x
Élimination de l'air
9.
Tenez la seringue pour administration orale embout vers le
haut. Poussez lentement le piston vers le haut pour éliminer
l'essentiel de l'air (une petite quantité d'air restant autour de
l'embout est acceptable).
Prise du médicament
10. Mettez la seringue pour administration orale dans la bouche
du patient. Poussez lentement le piston pour administrer
l'intégralité du contenu de la seringue pour administration
orale.
11. Retirez délicatement la seringue pour administration orale de
la bouche du patient.
Vérification de la prise complète du médicament
12. Introduisez l'embout de la seringue pour administration orale
dans le verre rempli d'eau. Prélevez 5 ml d'eau en tirant
lentement le piston vers le haut.
13. Tenez la seringue pour administration orale embout vers le
haut. Tirez lentement le piston vers le bas pour faire entrer de
l'air jusqu'à ce que le piston atteigne la graduation de 9 ml
sur la seringue.
14. Avec l'embout de la seringue pour administration orale vers
le haut, faites tourner l'eau pour récupérer le médicament qui
serait éventuellement resté à l'intérieur.
15. Tenez la seringue pour administration orale embout vers le
haut. Poussez lentement le piston vers le haut pour éliminer
la plupart de l'air.
16. Mettez la seringue pour administration orale dans la bouche
du patient. Poussez lentement le piston pour administrer
l'intégralité du contenu de la seringue pour administration
orale.
17. Retirez délicatement la seringue pour administration orale de
la bouche du patient.
Si la dose totale prescrite est supérieure à 10 mg, ou doit
être préparée en utilisant plus de 5 comprimés
dispersibles, répétez les étapes 2 à 17 pour finir
d'administrer la dose.
Nettoyage
18. Demandez à votre pharmacien comment jeter la seringue
pour administration orale.
19. Lavez-vous et séchez-vous les mains.
Instructions pour les patients ou les aidants préparant la suspension à l'aide d'un petit verre :
Vous aurez besoin de ce qui suit :
·
Plaquette thermoformée avec les comprimés dispersibles de Votubia
·
Ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée
·
1 petit verre (taille maximale : 100 ml)
·
Gobelet de 30 ml pour mesurer l'eau
·
Environ 50 ml d'eau pour préparer la suspension
·
Cuillère pour mélanger
Préparation
1.
Lavez-vous et séchez-vous les mains.
Ajout de l'eau
2.
Ajoutez environ 25 ml d'eau dans le gobelet de 30 ml. La
quantité d'eau ajoutée peut ne pas être absolument exacte.
25 ml
d'eau
3.
Versez l'eau du gobelet dans le petit verre.
Ajout des comprimés dispersibles
4.
Utilisez les ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée le
long de la ligne pointillée. Retirez les comprimés dispersibles
de la plaquette thermoformée.
5.
Ajoutez les comprimés dispersibles dans l'eau.
Mélange du médicament
6.
Attendez 3 minutes jusqu'à ce que les comprimés
dispersibles se soient complètement délités.
3 Min
7.
Agitez délicatement le contenu du verre avec une cuillère,
puis passez immédiatement à l'étape 8.
Prise du médicament
8.
Le patient doit boire immédiatement toute la suspension
buvable contenue dans le verre. Si la suspension n'est pas
utilisée dans les 60 minutes, jetez-la et préparez une nouvelle
suspension.
Vérification de la prise complète du médicament
9.
Remplissez de nouveau le verre avec la même quantité d'eau
(environ 25 ml). Agitez le contenu avec la cuillère pour
récupérer le médicament restant éventuellement sur le verre
et la cuillère.
10. Le patient doit boire toute la suspension buvable contenue
dans le verre.
Si la dose totale prescrite est supérieure à 10 mg, ou doit
être préparée en utilisant plus de 5 comprimés
dispersibles, répétez les étapes 2 à 10 pour finir
d'administrer la dose.
Nettoyage
11. Lavez soigneusement le verre et la cuillère avec de l'eau
propre. Essuyez le verre et la cuillère avec une lingette en
papier propre. Conservez-les dans un lieu sec et propre
jusqu'à la fois suivante.
12. Lavez-vous et séchez-vous les mains.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS