Voriconazole hikma 200 mg inf. sol.

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Voriconazole Hikma 200 mg poudre pour solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole.
Après reconstitution chaque ml contient 10 mg de voriconazole. Une fois reconstituée, une dilution
supplémentaire est nécessaire avant administration.
Excipient à effet notoire
Chaque flacon contient 217,6 mg de sodium
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution pour perfusion (poudre pour perfusion).
Poudre lyophilisée blanche à presque blanche.
pH de la solution reconstituée: 4.0 to 7.0
Osmolalité: 500 ± 50 mOsm/kg

4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre et est indiqué chez les adultes et les enfants âgés
de 2 ans et plus dans les indications suivantes :
· Traitement des aspergilloses invasives.
· Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.
· Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole.
· Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.
Voriconazole doit être principalement administré aux patients, atteints d'infections évolutives, pouvant
menacer le pronostic vital.
Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d'une allogreffe de cellules souches
hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie
doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et pendant le traitement par voriconazole
(voir rubrique 4.4).
Il est recommandé d'administrer le voriconazole à un débit maximal de 3 mg/kg/heure pendant 1 à 3 heures.
Traitement
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Voriconazole Hikma 200 mg poudre pour solution pour perfusion, est administrée par voie intraveineuse
uniquement. Les formes orales de voriconazole sont commercialisées par d'autres fabricants.
Le traitement doit être débuté avec soit la dose de charge spécifique de la forme intraveineuse ou celle de la
forme orale de voriconazole, afin d'obtenir, le premier jour, des concentrations plasmatiques proches de
l'état d'équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voir rubrique 5.2), le relais par la
forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra.
Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant :

Voie intraveineuse
Voie orale*

Patients de 40 kg et
Patients de moins
plus**
de 40 kg**
Dose de charge
6 mg/kg toutes
400 mg toutes
200 mg toutes
(pendant les
les 12 heures
les 12 heures
les 12 heures
premières 24 heures)
Dose d'entretien
4 mg/kg deux fois par
200 mg deux fois par
100 mg deux fois par
(après les
jour
jour
jour
premières 24 heures)
* Les formes orales de voriconazole sont commercialisées par d'autres fabricants.
**Cela s'applique également aux patients âgés de 15 ans et plus.
Durée du traitement
La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction de la réponse clinique et mycologique
observée chez le patient. Une exposition au long cours au voriconazole sur une durée supérieure à 180 jours
(6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Adaptation de la dose (Adultes)
Si le patient ne tolère pas le traitement par voie intraveineuse à la dose de 4 mg/kg deux fois par jour, réduire
la dose à 3 mg/kg deux fois par jour.
Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose d'entretien peut être augmentée à 300 mg deux
fois par jour pour l'administration par voie orale. Pour les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être
augmentée à 150 mg deux fois par jour.
Si les patients ne tolèrent pas le traitement à ces doses plus élevées, réduire la dose orale par paliers de 50 mg
pour revenir à la dose d'entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour pour les
patients de moins de 40 kg).
En cas d'utilisation en prophylaxie, voir ci-dessous.
Enfants (de 2 à < 12 ans) et jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et < 50 kg)
Pour ces jeunes adolescents de faible poids, la dose de voriconazole doit être la même que pour les enfants
car leur métabolisme du voriconazole est plus proche de celui des enfants que de celui des adultes.
La posologie recommandée est la suivante :

Voie intraveineuse
Voie orale*
Dose de charge
9 mg/kg toutes les 12 heures
Non recommandée
(pendant les
3

Dose d'entretien
8 mg/kg deux fois par jour
9 mg/kg deux fois par jour
(après les
(dose maximale de 350 mg deux
premières 24 heures)
fois par jour)
* Les formes orales de voriconazole sont commercialisées par d'autres fabricants.
Note : Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés
de 2 à < 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à < 17 ans.
Il est recommandé d'initier le traitement par voie intraveineuse. La voie orale doit être envisagée uniquement
après une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu'une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira
à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.
Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans et 50 kg ; de 15 à 17 ans sans condition de poids)
La dose de voriconazole est la même que chez les adultes.
Adaptation de la posologie (Enfants [de 2 à < 12 ans] et jeunes adolescents de poids faible [de 12 à
14 ans et < 50 kg])
Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la posologie par voir intraveineuse peut être augmentée
par paliers de 1 mg/kg. Si le patient ne tolère pas le traitement, réduire la posologie par voir intraveineuse par
paliers de 1 mg/kg.
L'utilisation chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans ayant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas
été étudiée (voir rubriques 4.8 et 5.2).
Prophylaxie chez les adultes et les enfants
La prophylaxie doit être instaurée le jour de la greffe et peut être administrée jusqu'à 100 jours après celle-ci.
Elle doit être aussi courte que possible, en fonction du risque de développement d'une infection fongique
invasive (IFI), caractérisée par une neutropénie ou une immunosuppression. Elle peut être poursuivie jusqu'à
180 jours après la greffe uniquement en cas d'immunosuppression persistante ou de réaction du greffon
contre l'hôte (GVHD) (voir rubrique 5.1).
Posologie
La posologie recommandée pour la prophylaxie est la même que pour le traitement dans les groupes d'âges
respectifs. Voir les tableaux de traitement ci-dessus.
Durée de la prophylaxie
La sécurité d'emploi et l'efficacité du voriconazole utilisé au-delà de 180 jours n'ont pas été étudiées de
manière adéquate dans les essais cliniques.
L'utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation
attentive du rapport bénéfice-risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Les instructions suivantes s'appliquent à la fois au traitement curatif et à la prophylaxie.
Adaptation posologique
Pour une utilisation prophylactique, les adaptations posologiques ne sont pas recommandées en cas de
manque d'efficacité ou d'événements indésirables liés au traitement. En cas d'événements indésirables liés
au traitement, l'arrêt du voriconazole et le recours à d'autres agents antifongiques doivent être envisagés
(voir rubriques 4.4 et 4.8).
Adaptations posologiques en cas de co-administration
La phénytoïne ou la rifabutine peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du
voriconazole est augmentée à 5 mg/kg par voie intraveineuse, deux fois par jour, voir rubriques 4.4 et 4.5.
L'éfavirenz peut être administré simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole est
augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d'éfavirenz est diminuée de 50 %, soit à 300 mg une
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(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une dysfonction rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine
< 50 ml/min), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux, la SBECD. Chez ces patients, le
voriconazole par voie orale doit être privilégié, sauf si l'évaluation du rapport bénéfice / risque justifie
l'administration de la forme intraveineuse pour le patient. Il convient de surveiller étroitement les taux
sériques de créatinine de ces patients et, en cas d'augmentation, il convient d'envisager le relais par la forme
orale (voir rubrique 5.2).
Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Une hémodialyse de 4 heures n'élimine pas
une quantité suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.
Le véhicule intraveineux, la SBECD, est hémodialysé à une clairance de 55 ml/min.
Insuffisance hépatique
Il est recommandé d'utiliser les doses de charge standards mais de diviser par deux la dose d'entretien chez
les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) recevant du voriconazole
(voir rubrique 5.2).
Le voriconazole n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique chronique sévère
(Child-Pugh C).
On ne dispose que de données limitées sur la sécurité du voriconazole chez les patients présentant des
valeurs anormales des tests de la fonction hépatique (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine
aminotransférase [ALAT], phosphatase alcaline [PAL] ou bilirubine totale > 5 fois la limite supérieure de la
normale).
Voriconazole Hikma a été associé à des élévations des résultats des tests de la fonction hépatique et à des
signes cliniques de lésions hépatiques, comme l'ictère et doit être utilisé chez les patients atteints d'une
insuffisance hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus. Les
patients atteints d'une insuffisance hépatique grave doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité
du médicament (voir rubrique 4.8).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Les
données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la
posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voriconazole Hikma doit être reconstitué et dilué (voir rubrique 6.6) avant d'être administré en perfusion
intraveineuse. Ne pas injecter en bolus.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Une administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le
pimozide ou la quinidine peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments et
cette augmentation peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de
pointes (voir rubrique 4.5).
5
diminution significative des concentrations plasmatiques de voriconazole (voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d'éfavirenz supérieures ou
égales à 400 mg une fois par jour est contre-indiquée car l'éfavirenz diminue significativement les
concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le voriconazole est également
responsable d'une augmentation significative des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 4.5,
pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).
Une administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) peut
induire une diminution significative des concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à
cette dose (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).
Une administration concomitante avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine),
substrats du CYP3A4 est contre-indiquée car ils induisent une élévation des concentrations plasmatiques de
ces médicaments et peuvent entraîner de l'ergotisme (voir rubrique 4.5).
Une administration concomitante avec le sirolimus peut induire une augmentation significative des
concentrations plasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).
Une administration concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) est contre indiquée (voir
rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypersensibilité
Il convient d'être prudent en cas d'administration de Voriconazole Hikma chez des patients ayant présenté
des réactions d'hypersensibilité à d'autres azolés (voir aussi rubrique 4.8).
Durée du traitement
La durée du traitement avec la forme intraveineuse ne devra pas dépasser 6 mois (voir rubrique 5.3).
Système cardiovasculaire
Le voriconazole a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. De rares cas de torsades de pointes ont
été rapportés chez des patients traités par voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y
contribuer tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d'hypokaliémie et
la prise de médicaments concomitants. Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients
présentant des conditions potentiellement pro-arythmogènes, telles que :
· Allongement du QTc congénital ou acquis.
· Cardiomyopathie, en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque.
· Bradycardie sinusale.
· Présence d'arythmie symptomatique.
· Médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QTc.
Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie
doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole
(voir rubrique 4.2). Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l'intervalle QTc de doses
uniques de voriconazole allant jusqu'à 4 fois la dose journalière usuelle. Aucun patient n'a présenté
d'intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement significative (voir
rubrique 5.1).
Réactions liées à la perfusion
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de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l'arrêt du traitement
pourra être envisagé (voir rubrique 4.8).
Toxicité hépatique
Au cours des essais cliniques, des cas de réactions hépatiques sévères sont survenus lors du traitement par
voriconazole (y compris hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des
décès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant d'autres
affections sous-jacentes graves (principalement hémopathies malignes). Des réactions hépatiques
transitoires, comme des hépatites et des ictères, sont survenues chez des patients ne présentant pas d'autre
facteur de risque identifiable. Les troubles hépatiques ont généralement été réversibles à l'arrêt du traitement
(voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction hépatique
Il convient de surveiller étroitement l'apparition d'une toxicité hépatique chez les patients recevant du
voriconazole. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction
hépatique (en particulier de l'ASAT et de l'ALAT) au début du traitement par du voriconazole et au moins
une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être aussi courte que
possible. Cependant, si, après évaluation du rapport bénéfice-risque, le traitement est poursuivi (voir rubrique
4.2), la fréquence de la surveillance pourra être diminuée à une fois par mois si aucune modification des tests
de la fonction hépatique n'est observée.
En cas d'élévation significative des tests de la fonction hépatique, le traitement par du voriconazole doit être
interrompu, à moins que l'évaluation médicale du rapport bénéfice-risque du traitement ne justifie sa
poursuite.
La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.
Effets indésirables cutanés graves
· Phototoxicité
VORICONAZOLE HIKMA a également été associé à des cas de phototoxicité, incluant des réactions
telles que éphélides, lentigo, kératose actinique et des cas de pseudo-porphyrie. Il est recommandé à
tous les patients, y compris les enfants, de ne pas s'exposer au soleil pendant le traitement par
VORICONAZOLE HIKMA et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtements
pour se protéger ou l'utilisation d'écrans solaires ayant un indice de protection (IP) élevé.
· Carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC)
Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de bowen) ont été
rapportés chez des patients, certains d'entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiques
auparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avis pluridisciplinaire doit être
demandé. L'arrêt de VORICONAZOLE HIKMA et le recours à d'autres agents antifongiques doivent
être envisagés et le patient doit être adressé à un dermatologue. Un bilan dermatologique doit être
pratiqué de façon systématique et régulière, si le traitement par VORICONAZOLE HIKMA est
poursuivi malgré l'apparition de lésions associées à une phototoxicité, afin de permettre le dépistage et
la prise en charge précoces de lésions précancéreuses. VORICONAZOLE HIKMA doit être arrêté en
présence de lésions cutanées précancéreuses ou d'un carcinome épidermoïde de la peau (voir ci-
dessous la rubrique sous Traitement à long terme).
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Des réactions cutanées graves, telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse
épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell) et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse
avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome DRESS), pouvant menacer le pronostic vital
ou d'issue fatale, ont été rapportés suite à l'utilisation du voriconazole. En cas d'éruption cutanée, le
patient doit être étroitement surveillé et VORICONAZOLE HIKMA doit être interrompu si les lésions
progressent.
Traitement à long terme
Une exposition au long cours au voriconazole (traitement curatif ou prophylactique) sur une durée
supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque. Les
médecins doivent par conséquent envisager la nécessité de limiter l'exposition à VORICONAZOLE
HIKMA (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) (y compris CEC in situ ou maladie de bowen) ont été
rapportés lié à un traitement de VORICONAZOLE HIKMA à long terme.
Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines
ont été rapportés chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur osseuse et
présente des clichés radiologiques compatibles avec une périostite, l'arrêt de VORICONAZOLE
HIKMA doit être envisagé après avis pluridisciplinaire.
Effets indésirables visuels
Des cas d'effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés, incluant une vision trouble, une névrite
optique et un oedème papillaire (voir rubrique 4.8).
Effets indésirables rénaux
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients atteints de pathologies graves traités
par du voriconazole. Les patients sous voriconazole sont susceptibles d'être traités simultanément par des
médicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantes pouvant conduire à une altération
de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction rénale
Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale. Cette surveillance
doit comprendre une évaluation en laboratoire en particulier de la créatinine sérique.
Surveillance de la fonction pancréatique
Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par
exemple chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques [GCSH]), doivent être
étroitement surveillés pendant le traitement par Voriconazole Hikma. La surveillance de l'amylase ou de la
lipase sérique est à envisager dans cette situation clinique.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les enfants de moins de deux ans n'a pas été établie (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Le voriconazole est indiqué chez les enfants à partir de deux ans. Une fréquence accrue d'élévation des
enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voir session 4.8). La fonction hépatique
doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants
âgés de 2 à < 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur
âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.
· Effets indésirables cutanés graves (incluant CEC)
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vers un CEC ayant été rapportée, des mesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette
population de patients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillissement telles que des
lentigos ou des éphélides, il est recommandé d'éviter de s'exposer au soleil et d'effectuer une
surveillance dermatologique, même après l'arrêt du traitement.
Prophylaxie
En cas d'événements indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères incluant une
phototoxicité et un CEC, troubles visuels prolongés ou sévères et périostite), l'arrêt du voriconazole ainsi que
le recours à d'autres agents antifongiques doivent être envisagés.
Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450)
Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration
concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole et de
phénytoïne doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)
Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose de voriconazole doit être
augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24
heures (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).
Rifabutine (inducteur du CYP450)
Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine
(par exemple uvéite) est recommandée en cas d'administration concomitante de rifabutine et de
voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le
bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)
L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit
être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation du
voriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P)
L'administration concomitante de voriconazole et d'évérolimus n'est pas recommandée car il est attendu que
le voriconazole augmente significativement les concentrations d'évérolimus. Les données sont actuellement
insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation (voir rubrique 4.5).
Méthadone (substrat du CYP3A4)
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un
allongement de l'intervalle QTc, est recommandée en cas d'administration concomitante avec le
voriconazole, en raison de l'augmentation des taux de méthadone après administration concomitante avec le
voriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Opiacés d'action rapide (substrat du CYP3A4)
Une réduction de la dose d'alfentanil, de fentanyl et des autres opiacés d'action rapide, de structure similaire
à l'alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple sufentanil) doit être envisagée lors de
l'administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5). Puisque l'administration
concomitante de l'alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi-vie de l'alfentanil de 4 fois et que d'après
la publication d'une étude indépendante, l'administration concomitante de voriconazole et de fentanyl a
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indésirables associés aux opiacés (incluant une plus longue période de surveillance respiratoire) peut être
nécessaire.
Opiacés d'action longue (substrat du CYP3A4)
Une réduction de la dose d'oxycodone et des autres opiacés d'action longue métabolisés par le CYP3A4 (par
exemple hydrocodone) doit être envisagée lors de l'administration concomitante avec le voriconazole. Une
surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4)
L'administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entraîné une augmentation
significative de la Cmax et de l'ASC du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de
la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d'éliminer cet effet n'a pas été établie. Une
surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole est
administré à la suite du fluconazole (voir rubrique 4.5).
Teneur en sodium
Ce médicament contient 217,6 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 10,9% de l'apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et
inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter
ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peut potentiellement
augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.
Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont été conduites chez des sujets sains adultes de
sexe masculin après administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour
jusqu'à l'obtention de l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques. Ces résultats sont applicables aux
autres populations et aux autres voies d'administration.
Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant connu
pour allonger l'intervalle QTc. L'administration concomitante est contre-indiquée lorsqu'il existe également
un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par les
isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, la quinidine, le cisapride, le pimozide), (voir ci-dessous
et rubrique 4.3).
Tableau des interactions
Les interactions entre le voriconazole et d'autres médicaments sont mentionnées dans le tableau ci-dessous.
La direction de la flèche pour chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur la valeur de l'intervalle de
confiance à 90 % du ratio de la moyenne géométrique, située à l'intérieur (), en dessous () ou au-dessus
() de la fourchette 80-125 %. L'astérisque (*) indique une interaction réciproque. ASC, ASCt et
ASC0- représentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle de dosage, du temps 0 à un
temps avec une mesure détectable et du temps 0 à l'infini.
Les interactions dans le tableau sont présentées dans l'ordre suivant : contre-indications, interactions
nécessitant une adaptation posologique, interactions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique
étroite, et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvant présenter un intérêt clinique
dans ce domaine thérapeutique.
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Interaction
Recommandations en cas

[Mécanisme de l'interaction]
Changements de la moyenne
d'administration concomitante
géométrique (%)
Astemizole, cisapride, pimozide, Bien que n'ayant pas fait l'objet
Contre-indiqué
quinidine et terfenadine
d'études, l'augmentation des
(voir rubrique 4.3)
[substrats CYP3A4]
concentrations plasmatiques de ces
médicaments peut entraîner un
allongement de l'intervalle QTc et
de rares épisodes de torsades de
pointes.
Carbamazépine et barbituriques
Bien que n'ayant pas fait l'objet
Contre-indiqué
d'action longue (p.ex.,
d'études, la carbamazépine et les
(voir rubrique 4.3)
phénobarbital, méphobarbital)
barbituriques d'action longue sont
[puissants inducteurs du
susceptibles de diminuer
cytochrome P450]
significativement les concentrations
plasmatiques du voriconazole.
Efavirenz (inhibiteur non
Efavirenz Cmax 38 %
L'utilisation de doses standards
nucléosidique de la transcriptase
Efavirenz ASC 44 %
de voriconazole avec des doses
inverse)
Voriconazole Cmax 61 %
d'éfavirenz de 400 mg une fois
[inducteur du CYP450 ;
Voriconazole ASC 77 %
par jour ou plus est
inhibiteur et substrat du

contre-indiquée
CYP3A4]
(voir rubrique 4.3).


Efavirenz 400 mg une fois par
Comparativement à 600 mg
Le voriconazole peut être
jour, administré avec 200 mg de
d'éfavirenz une fois par jour,
administré avec l'éfavirenz, si
voriconazole deux fois par jour*
Efavirenz Cmax
la dose d'entretien du voriconazole
Efavirenz ASC 17 %
est augmentée à 400 mg deux fois

par jour et la dose d'éfavirenz est

diminuée à 300 mg une fois par

jour.
Efavirenz 300 mg par jour
Comparativement à 200 mg de
Lorsque le traitement par
administré avec 400 mg de
voriconazole deux fois par jour,
voriconazole est arrêté, la dose
voriconazole deux fois par jour*
Voriconazole Cmax 23%
initiale d'éfavirenz doit être
Voriconazole ASC 7%
rétablie (voir rubriques 4.2 et
4.4).
Alcaloïdes de l'ergot de seigle
Bien que n'ayant pas fait l'objet
Contre-indiqué
(par exemple ergotamine et
d'études, le voriconazole est
(voir rubrique 4.3)
dihydroergotamine)
susceptible d'augmenter les
[substrats du CYP3A4]
concentrations plasmatiques des
alcaloïdes de l'ergot de seigle et
d'entraîner de l'ergotisme.
Rifabutine
Voriconazole Cmax 69 %
L'administration concomitante
[inducteur puissant du CYP450]
Voriconazole ASC 78 %
de voriconazole et de rifabutine

doit être évitée sauf si le

bénéfice attendu est supérieur
300 mg une fois par jour
Comparativement à 200 mg de
au risque encouru.
voriconazole deux fois par jour,
Voriconazole Cmax 4%
La dose d'entretien du
Voriconazole ASC 32%
voriconazole peut être
augmentée à 5 mg/kg par voie
intraveineuse deux fois par jour
11
Interaction
Recommandations en cas

[Mécanisme de l'interaction]
Changements de la moyenne
d'administration concomitante
géométrique (%)
300 mg une fois par jour
Rifabutine Cmax 195%
ou de 200 mg à 350 mg par
(administré avec 350 mg de
Rifabutine ASC 331%
voie orale deux fois par jour
voriconazole deux fois par jour)*
(100 mg à 200 mg par voie

orale deux fois par jour chez les
patients de moins de 40 kg)
300 mg une fois par jour
Comparativement à 200 mg de
(voir rubrique 4.2).
(administré avec 400 mg de
voriconazole deux fois par jour,
voriconazole deux fois par jour)*
Voriconazole Cmax 104%
Une surveillance étroite de la
Voriconazole ASC 87%
numération globulaire
complète et des effets
indésirables liés à la rifabutine
(p.ex. uvéite) est recommandée
en cas d'administration
concomitante de rifabutine et de
voriconazole.
Rifampicine (600 mg une fois
Voriconazole Cmax 93 %
Contre-indiqué
par jour)
Voriconazole ASC 96%
(voir rubrique 4.3)
[puissant inducteur du CYP450]
Ritonavir (inhibiteur de la

protéase)

[puissant inducteur du

CYP450 ; substrat et inhibiteur

du CYP3A4]

Dose élevée (400 mg deux fois Ritonavir Cmax and ASC
L'administration concomitante
par jour)
Voriconazole Cmax 66 %
de voriconazole et de ritonavir
Voriconazole ASC 82 %
à dose élevée (400 mg et plus

deux fois par jour) est

contre-indiquée (voir

rubrique 4.3).
Dose faible (100 mg deux fois
Ritonavir Cmax 25 %
L'administration concomitante
par jour)*
Ritonavir ASC 13 %
de voriconazole et de ritonavir
Voriconazole Cmax 24 %
à faible dose (100 mg deux fois
Voriconazole ASC 39 %
par jour) doit être évitée, sauf si
une évaluation du rapport
bénéfice/risque pour le patient
justifie l'utilisation
Millepertuis
D'après la publication d'une étude
Contre-indiqué
[inducteur du CYP450,
indépendante,
(voir rubrique 4.3)
inducteur de la glycoprotéine P]
Voriconazole ASC0- 59 %
300 mg trois fois par jour
(administré avec une dose
unique de 400 mg de
voriconazole)
Evérolimus
Bien que n'ayant pas fait l'objet
L'administration concomitante
[substrat du CYP3A4, substrat
d'études, le voriconazole est
de voriconazole et d'évérolimus
de la glycoprotéine P]
susceptible d'augmenter
n'est pas recommandée car le
significativement les concentrations voriconazole augmente
plasmatiques d'évérolimus.
significativement les
12
Interaction
Recommandations en cas

[Mécanisme de l'interaction]
Changements de la moyenne
d'administration concomitante
géométrique (%)

concentrations d'évérolimus.
(voir rubrique 4.4).
Fluconazole (200 mg une fois
Voriconazole Cmax 57 %
La réduction de la dose et/ou
par jour)
Voriconazole ASC 79 %
de la fréquence du voriconazole
[inhibiteur du CYP2C9,
Fluconazole Cmax non déterminée
et du fluconazole qui
CYP2C19 et du CYP3A4]
Fluconazole ASC non déterminée permettrait d'éliminer cet effet
n'ont pas été établies. Une
surveillance des effets
indésirables associés au
voriconazole est recommandée
si le voriconazole est
administré à la suite du
fluconazole.
Phénytoïne
L'administration concomitante de
[substrat du CYP2C9 et
voriconazole et de phénytoïne doit
inducteur puissant du CYP450]
être évitée, sauf si le bénéfice

attendu est supérieur au risque
300 mg une fois par jour
Voriconazole Cmax 49 %
encouru.
Voriconazole ASC 69 %
Une surveillance étroite des

taux plasmatiques de phénytoïne
300 mg une fois par jour
Phénytoïne Cmax 67 %
est recommandée.
(administré avec 400 mg de
Phénytoïne ASC 81 %
voriconazole deux fois par jour)*
Comparativement à 200 mg de
La phénytoïne peut être
Voriconazole deux fois par jour,
administrée simultanément au
Voriconazole Cmax 34%
voriconazole si la dose
Voriconazole ASC 39%
d'entretien du voriconazole est
augmentée à 5 mg/kg deux fois
par jour par voie intraveineuse
ou de 200 mg à 400 mg par voie
orale deux fois par jour (ou de
100 mg à 200 mg par voie orale
deux fois par jour chez les patients
de moins de 40 kg) (voir rubrique
4.2).
Anticoagulants
Une surveillance étroite du temps

de prothrombine ou d'autres tests
Warfarine (30 mg en dose
Le temps de prothrombine a été
appropriés de l'anticoagulation est
unique, administré avec 300 mg
augmenté au maximum
recommandée et la posologie des
de voriconazole deux fois par
d'environ 2 fois.
anticoagulants doit être ajustée en
jour)
conséquence.
[substrat du CYP2C9]
Autres coumarines orales
Bien que n'ayant pas fait l'objet
(par exemple phenprocoumone,
d'études, le voriconazole est
acénocoumarol)
susceptible d'augmenter les
[substrats du CYP2C9 et du
concentrations plasmatiques des
CYP3A4]
coumarines et donc d'augmenter le
temps de prothrombine.
Benzodiazépines (par exemple,
Bien que n'ayant pas fait l'objet
Une réduction de la dose des
midazolam, triazolam,
d'études cliniques, le voriconazole benzodiazépines doit être
13
Interaction
Recommandations en cas

[Mécanisme de l'interaction]
Changements de la moyenne
d'administration concomitante
géométrique (%)
alprazolam)
est susceptible d'augmenter les
envisagée.
[substrats du CYP3A4]
concentrations plasmatiques des
benzodiazépines qui sont
métabolisées par le CYP3A4 et
d'induire une action sédative
prolongée.
Immunosuppresseurs

[substrats du CYP3A4]




Sirolimus (dose unique de 2 mg) D'après la publication d'une étude
L'administration concomitante
indépendante,
de voriconazole et de sirolimus
Sirolimus Cmax 6,6 fois
est
contre-indiquée (voir
Sirolimus ASC0- 11 fois
rubrique 4.3).



Ciclosporine (chez des
Ciclosporine Cmax 13 %
Lorsqu'un traitement par
transplantés rénaux stables,
Ciclosporine ASC 70 %
voriconazole est initié chez un
recevant un traitement chronique
patient déjà traité par ciclosporine,
de ciclosporine)
il est recommandé de diviser par

deux la dose de ciclosporine et de

surveiller étroitement les

concentrations de ciclosporine.

Des concentrations élevées de

ciclosporine ont été associées à

une néphrotoxicité.
Quand le traitement par

voriconazole est interrompu,
les concentrations de ciclosporine

doivent être étroitement

surveillées et la dose augmentée si

nécessaire.

Tacrolimus (dose unique
Tacrolimus Cmax 117 %
Lorsqu'un traitement par
de 0,1 mg/kg)
Tacrolimus ASCt 221 %
voriconazole est initié chez un
patient déjà traité par tacrolimus, il
est recommandé de diviser par
trois la dose de tacrolimus et de
surveiller étroitement les
concentrations du tacrolimus. Des
concentrations augmentées de
tacrolimus ont été associées à
une néphrotoxicité.
Quand le traitement par
voriconazole est interrompu,
les concentrations de tacrolimus
doivent être étroitement
surveillées et la dose augmentée si
nécessaire.
14
Interaction
Recommandations en cas

[Mécanisme de l'interaction]
Changements de la moyenne
d'administration concomitante
géométrique (%)
Opiacés d'action longue

[substrats du CYP3A4]


Oxycodone (dose unique
D'après la publication d'une étude
Une réduction de la posologie
de 10 mg)
indépendante,
de l'oxycodone et des autres
Oxycodone Cmax 1,7 fois
opiacés d'action longue
Oxycodone ASC0- 3,6 fois
métabolisés par CYP3A4 (par
exemple hydrocodone) doit être
envisagée. Une surveillance
fréquente des effets indésirables
associés aux opiacés peut être
nécessaire.
Méthadone (32-100 mg une fois
R-méthadone (active) Cmax 31 % Une surveillance fréquente des
par jour)
R-méthadone (active) ASC 47% effets indésirables et de la
[substrat du CYP3A4]
S-méthadone Cmax 65 %
toxicité liés à l'administration
S-méthadone ASC 103 %
de méthadone, incluant un
allongement de l'intervalle QTc,
est recommandée. Une réduction
de la posologie de la méthadone
peut être nécessaire.
Anti-Inflammatoires
Une surveillance fréquente des
Non-Stéroïdiens (AINS)
effets indésirables et de la toxicité
[substrats du CYP2C9]
liés à l'administration des AINS

est recommandée.
Ibuprofène (dose unique
S-Ibuprofène Cmax 20 %
Une réduction de la posologie des
de 400 mg)
S-Ibuprofène ASC0- 100 %
AINS peut être nécessaire.

Diclofénac (dose unique
Diclofénac Cmax114 %
de 50 mg)
Diclofénac ASC0- 78 %
Oméprazole (40 mg une fois par
Oméprazole Cmax 116 %
Aucune adaptation de la posologie
jour)*
Oméprazole ASC 280 %
du voriconazole n'est
[inhibiteur du CYP2C19 ;
Voriconazole Cmax 15 %
recommandée.
substrat du CYP2C19 et du
Voriconazole ASC 41 %
CYP3A4]
Lorsqu'un traitement par
D'autres inhibiteurs de la pompe à voriconazole est initié chez un
protons, substrats du CYP2C19,
patient recevant déjà de
peuvent également être inhibés par l'oméprazole à des doses
le voriconazole et ce qui peut
de 40 mg ou plus, il est
entraîner des augmentations des
recommandé de diviser par deux
concentrations plasmatiques de ces la dose d'oméprazole.
médicaments.
Contraceptifs oraux *
Ethinylestradiol Cmax 36 %
Une surveillance des effets
[substrats du CYP3A4;
Ethinylestradiol ASC 61 %
indésirables liés à l'administration
inhibiteur du CYP2C19]
Noréthistérone Cmax 15 %
des contraceptifs oraux, en plus de
Noréthistérone/éthinylestradiol
Noréthistérone ASC 53 %
ceux associés au voriconazole, est
(1 mg/0,035 mg une fois par
Voriconazole Cmax 14 %
recommandée.
jour)
Voriconazole ASC 46 %
15
Interaction
Recommandations en cas

[Mécanisme de l'interaction]
Changements de la moyenne
d'administration concomitante
géométrique (%)
Opiacés d'action rapide
Une réduction de la posologie
[substrats du CYP3A4]
d'alfentanil, de fentanyl et

d'autres opiacés d'action rapide,
Alfentanil (dose unique de 20
D'après la publication d'une étude
de structure similaire à l'alfentanil
g/kg, administré avec de la
indépendante,
et métabolisés par le CYP3A4
naloxone)
Alfentanil ASC0- 6 fois
(p.ex. sufentanil) doit être

envisagée. Une surveillance
Fentanyl (dose unique
D'après la publication d'une étude
prolongée et fréquente de
de 5 g/kg)
indépendante,
l'apparition de dépression
Fentanyl ASC0- 1,34 fois
respiratoire et d'autres effets
indésirables associés aux opiacés
est recommandée.
Statines (p.ex. lovastatine)
Bien que n'ayant pas fait l'objet
Une réduction de la posologie des
[substrats du CYP3A4]
d'études cliniques, le voriconazole statines doit être envisagée.
est susceptible d'augmenter les
concentrations plasmatiques des
statines qui sont métabolisées par le
CYP3A4 et qui pourraient entraîner
une rhabdomyolyse.
Sulfonylurées (p.ex. tolbutamide, Bien que n'ayant pas fait l'objet
Une surveillance étroite de la
glipizide, glyburide)
d'études, le voriconazole est
glycémie est recommandée.
[substrats du CYP2C9]
susceptible d'augmenter les
Une réduction de la posologie
concentrations plasmatiques des
des sulfonylurées doit être
sulfonylurées et donc de provoquer envisagée.
une hypoglycémie.
Alcaloïdes de la pervenche
Bien que n'ayant pas fait l'objet
Une réduction de la posologie
(p.ex., vincristine et vinblastine)
d'études, le voriconazole est
des alcaloïdes de la pervenche
[substrats du CYP3A4]
susceptible d'augmenter les
doit être envisagée.
concentrations plasmatiques des
alcaloïdes de la pervenche et
provoquer une neurotoxicité.
Autres inhibiteurs de la protéase
N'a pas été cliniquement étudié.
Une surveillance étroite des
du VIH (p.ex., saquinavir,
Des études in vitro ont montré que
signes de toxicité médicamenteuse
amprenavir et nelfinavir)*
le voriconazole pouvait inhiber le
et/ou de perte d'efficacité et un
[substrats et inhibiteurs du
métabolisme des inhibiteurs de la
ajustement de la dose peuvent être
CYP3A4]
protéase du VIH et que le
nécessaires.
métabolisme du voriconazole
pouvait être inhibé par les
inhibiteurs de la protéase du VIH.
Autres inhibiteurs non
N'a pas été cliniquement étudié.
Une surveillance étroite des
nucléosidiques
Des études in vitro ont montré que signes de toxicité médicamenteuse
de la transcriptase inverse
le métabolisme du voriconazole
et/ou de perte d'efficacité et un
(INNTI) (p.ex. delavirdine,
pouvait être inhibé par les INNTI et ajustement de la dose peuvent être
névirapine)*
que le voriconazole pouvait inhiber nécessaires.
[substrats du CYP3A4 ;
le métabolisme des INNTI. Les
inducteurs ou inhibiteurs du
résultats de l'effet de l'éfavirenz sur
CYP450]
le voriconazole suggèrent que le
métabolisme du voriconazole
pourrait être induit par les INNTI.
16
Interaction
Recommandations en cas

[Mécanisme de l'interaction]
Changements de la moyenne
d'administration concomitante
géométrique (%)
Cimétidine (400 mg deux fois
Voriconazole Cmax 18 %
Aucune adaptation posologique
par jour)
Voriconazole ASC 23 %
[inhibiteur non spécifique du
CYP450 et augmente le pH
gastrique]
Digoxine (0,25 mg une fois par
Digoxine Cmax
Aucune adaptation posologique
jour)
Digoxine ASC
[substrat de la glycoprotéine P]
Indinavir (800 mg trois fois par
Indinavir Cmax
Aucune adaptation posologique
jour)
Indinavir ASC
[inhibiteur et substrat du
Voriconazole Cmax
CYP3A4]
Voriconazole ASC
Antibiotiques du groupe des
Aucune adaptation posologique
macrolides

Erythromycine (1 g deux fois
Voriconazole Cmax et ASC
par jour)
[inhibiteur du CYP3A4]
Azithromycine (500 mg une fois Voriconazole Cmax et ASC
par jour)
L'effet du voriconazole sur
l'érythromycine ou l'azithromycine
n'est pas connu.
Acide mycophénolique (dose
Acide mycophénolique Cmax
Aucune adaptation posologique
unique de 1 g) [substrat de
Acide mycophénolique ASCt
l'UDP-glucuronyl transférase]
Prednisolone (dose unique
Prednisolone Cmax 11 %
Aucune adaptation posologique
de 60 mg)
Prednisolone ASC0- 34 %
[substrat du CYP3A4]
Ranitidine (150 mg deux fois
Voriconazole Cmax et ASC
Aucune adaptation posologique
par jour)
[augmente le pH gastrique]

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes disponibles sur l'utilisation du voriconazole chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Le voriconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont
clairement supérieurs aux risques encourus par le foetus.
Femmes en âge de procréer
17
traitement.
Allaitement
L'excrétion du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu dès
le début du traitement par le voriconazole.
Fertilité
Dans une étude menée chez l'animal, aucune altération de la fertilité n'a été montrée chez les rats mâles et
femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le voriconazole a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il
peut provoquer des modifications transitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, une
acuité visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patients doivent donc éviter toute activité
potentiellement dangereuse, telle que la conduite d'un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu'ils
présentent ces symptômes.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité du voriconazole chez l'adulte est fondé sur une banque de données globale incluant plus
de 2000 sujets (dont 1603 patients adultes inclus dans des essais cliniques) et 270 adultes supplémentaires
dans des essais sur la prophylaxie. Il s'agit d'une population hétérogène, avec des patients présentant des
hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidoses oesophagiennes et des
infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des
volontaires sains.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des atteintes visuelles, une pyrexie, un rash,
des vomissements, des nausées, des diarrhées, des maux de tête, un oedème périphérique, des anomalies des
tests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales.
Ces effets indésirables étaient généralement d'intensité légère à modérée. Aucune différence cliniquement
significative n'a été observée lors de l'analyse des données de sécurité d'emploi en fonction de l'âge, la race
ou le sexe.
Tableau des effets indésirables
Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci-dessous reprend, par classe d'organes,
tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible et leurs catégories de fréquence rapportés chez
1873 adultes provenant d'un ensemble d'études cliniques dans le traitement (1603) et dans la prophylaxie
(270).
Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : Très fréquent ( 1/10) ; Fréquent ( 1/100 et
< 1/10) ; Peu fréquent ( 1/1000 et < 1/100) ; rare ( 1/10 000 et < 1/1000) et très rare (< 1/10 000) ;
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par voriconazole :
18
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
1/10
1/100, < 1/10
1/1 000,
1/10,000 to < indétermin ée
d'organes
< 1/100
1/1,000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponible s)
Infections et
sinusite
colite

infestations
pseudomembraneus
e
Tumeurs


carcinome
bénignes,
épidermoïde
malignes et
cutané
non précisées
(y compris
(incluant
CEC in situ ou
kystes et
maladie de
polypes)
bowen) *
Affections
agranulocytose1,
défaillance de la
coagulation
hématologique
pancytopénie,
moelle osseuse,
intravasculaire
s et du
thrombocytopénie2, lymphadénopathie, disséminée
système
leucopénie, anémie éosinophilie
lymphatique
Affections du
hypersensibilité
réaction
système
anaphylactoïde
immunitaire
Affections

insuffisance
hyperthyroïdie
endocrinienne
corticosurrénalienn
s
e, hypothyroïdie
Troubles du
oedème
hypoglycémie,

métabolisme
périphérique
hypokaliémie,
et de la
hyponatrémie
nutrition
Affections
dépression,

psychiatriques
hallucinations,
anxiété, insomnie,
agitation, état
confusionnel
Affections du céphalées
convulsion,
oedème cérébral,
encéphalopathie
système
syncope,
encéphalopathie4,
hépatique,
nerveux
tremblements,
syndrome
syndrome de
hypertonie3,
extrapyramidal5,
Guillain-Barré,
paresthésie,
neuropathie
nystagmus
somnolence,
périphérique,
étourdissements
ataxie,
hypoesthésie,
dysgueusie
Affections
atteintes
hémorragie
trouble du nerf
atrophie optique,
oculaires
visuelles6
rétinienne
optique7, oedème
opacité
papillaire8, crise
cornéenne
oculogyre,
diplopie, sclérite,
19
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
1/10
1/100, < 1/10
1/1 000,
1/10,000 to < indétermin
d'organes
< 1/100
1/1,000
ée
(ne peut
être
estimée
sur la base
des
données
disponible
s)

blépharite

Affections de
hypoacousie,

l'oreille et du
vertiges,
labyrinthe
acouphènes
Affections
arythmie
fibrillation
torsades de
cardiaques
supraventriculaire,
ventriculaire,
pointes, bloc
tachycardie,
extrasystoles
auriculoventricu
bradycardie
ventriculaires,
laire
tachycardie
complet, bloc de
ventriculaire,
branche, rythme
allongement de
nodal
l'intervalle QT à
l'électrocardiogram
me, tachycardie
supraventriculaire
Affections
hypotension,
thrombophlébite,

vasculaires
phlébite
lymphangite
Affections
respiratory
syndrome de

respiratoires,
distress9
détresse
thoraciques et
respiratoire aiguë,
médiastinales
oedème pulmonaire
Affections
diarrhée,
chéilite, dyspepsie, péritonite,

gastrointestina vomissements, constipation,
pancréatite, oedème
les
douleurs
gingivite
de la langue,
abdominales,
duodénite,
nausées
gastroentérite,
glossite
Affections
anomalie des
ictère, ictère
insuffisance

hépatobiliaires tests de la
cholestatique,
hépatique,
fonction
hépatite10
hépatomégalie,
hépatique
cholécystite,
cholélithiase
Affections de rash
dermatite
syndrome de
nécrolyse
lupus
la peau et du
exfoliative,
Stevens-Johnson,
épidermique
érythémate
tissu
alopécie, éruption
phototoxicité,
toxique
ux cutané*,
souscutané
maculo-papuleuse,
purpura, urticaire,
(syndrome de
éphélides*,
prurit, érythème
dermatite
Lyell),
lentigo*
allergique, éruption syndrome
papuleuse, éruption d'hypersensibilit
maculaire, eczéma é médicamenteuse
20
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
1/10
1/100, < 1/10
1/1 000,
1/10,000 to < indétermin
d'organes
< 1/100
1/1,000
ée
(ne peut
être
estimée
sur la base
des
données
disponible
s)


avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(syndrome
DRESS), angio-
oedème,
kératose
actinique*,
pseudo-
porphyrie,
érythème
polymorphe,
psoriasis,
toxidermie
Affections
dorsalgie
arthrite
périostit
musculosquele
e*
ttiques
et systémiques
Affections du
insuffisance rénale nécrose tubulaire

rein et des
aiguë, hématurie
rénale, protéinurie,
voies urinaires
néphrite
Troubles
pyrexie
douleurs
réaction au site

généraux et
thoraciques,
d'injection,
anomalies au
oedème
syndrome
site
facial11, asthénie,
pseudogrippal
d'administratio
frissons
n
Investigations
augmentation de la augmentation de

créatinine sérique
l'urée sérique,
augmentation du
taux de cholestérol
* Effets indésirables rapportés lors de l'utilisation après commercialisation
1 Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.
2 Y compris purpura thrombopénique immun.
3 Y compris raideur de la nuque et tétanie.
4 Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathie métabolique.
5 Y compris akathisie et parkinsonisme.
6 Voir section « Atteintes visuelles » à la rubrique 4.8.
7 Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés après commercialisation. Voir rubrique 4.4.
8 Voir rubrique 4.4.
9 Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.
10 Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite toxique, lésion hépatocellulaire et
hépatotoxicité.
11 Y compris oedème péri-orbitaire, oedème de la lèvre et oedème buccal.
21
Atteintes visuelles
Dans les essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble, photophobie, chloropsie,
chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble de l'oeil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie,
photopsie, scotome scintillant, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel,
corps flottants du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazole ont été très fréquentes. Ces atteintes
visuelles étaient transitoires et totalement réversibles, la majorité d'entre elles ayant disparu spontanément en
60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n'a été observé à la longue. Il a semblé que ces
effets s'atténuaient en cas d'administration répétée de voriconazole. Les atteintes visuelles étaient
généralement d'intensité légère; elles n'ont que rarement entraîné un arrêt du traitement et n'étaient pas
associées à des séquelles à long terme. Les atteintes visuelles peuvent être dues à des concentrations
plasmatiques et / ou à des doses plus élevées.
Le mode d'action est inconnu, bien que le site d'action se trouve vraisemblablement dans la rétine. Au cours
d'une étude chez des volontaires sains portant sur l'effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le
voriconazole a entraîné une diminution de l'amplitude de l'onde de l'électrorétinogramme (ERG). L'ERG
mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l'ERG n'ont pas progressé pendant les
29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l'arrêt du voriconazole.
Des cas d'effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés lors de l'utilisation après commercialisation
(voir rubrique 4.4).
Réactions dermatologiques
Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patients traités par voriconazole dans les essais
cliniques. Toutefois, ces patients souffraient d'affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreux
médicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaient d'intensité légère à modérée. Des réactions
cutanées graves ont été observées sous voriconazole, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (peu
fréquent), nécrolyse épidermique toxique (NET) (Syndrome de Lyell) (rare), syndrome d'hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome DRESS) (rare) et érythème
polymorphe (rare) (voir rubrique 4.4).
Le patient qui développe une éruption cutanée doit être étroitement surveillé ; le traitement par le
voriconazole doit être iterrompu si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité telles que
éphélides, lentigo et kératose actinique ont été signalées, en particulier lors des traitements prolongés (voir
rubrique 4.4).
Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de bowen) ont été rapportés
chez les patients traités par le voriconazole au long cours ; le mécanisme n'a pas été établi (voir rubrique
4.4).
Tests de la fonction hépatique
Au cours du programme clinique de voriconazole, l'incidence globale des élévations des transaminases > 3 x
LSN (non nécessairement associées à un effet indésirable) était de 18,0 % (319/1768) chez les adultes et
25,8 % (73/283) chez les enfants ayant reçu du voriconazole dans le cadre d'une utilisation thérapeutique ou
prophylactique.Les anomalies des tests de la fonction hépatique peuvent être dues à des concentrations
plasmatiques et / ou à des doses plus élevées. La majorité de ces tests hépatiques anormaux a été résolue au
cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit après adaptation posologique ou après arrêt du
traitement.
Chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères, le voriconazole a été impliqué dans
des cas de toxicité hépatique sévère, y compris des cas d'ictère, d'hépatite et d'insuffisance hépatique ayant
entraîné la mort (voir rubrique 4.4).
Réactions liées à la perfusion
Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des sujets sains, ont été observées, des
réactions de type anaphylactoïde incluant flush, fièvre, sueurs, tachycardie, oppression thoracique, dyspnée,
évanouissement, nausée, prurit et rash. Les symptômes sont apparus dès la mise en place de la perfusion
(voir rubrique 4.4).
22
Dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert, comparant le voriconazole à l'itraconazole
dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d'une GCSH allogénique sans
antécédents d'IFI prouvée ou probable, l'arrêt definitif du voriconazole du fait de la survenue d'EI a été
rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 % dans le bras traité par itraconazole. Les EI hépatiques apparus
sous traitement ont conduit à l'arrêt definitif du médicament de l'étude chez 50 sujets (21,4 %) traités par
voriconazole et chez 18 sujets (7,1 %) traités par itraconazole.
Population pédiatrique
La sécurité du voriconazole a été étudiée dans le essais cliniques chez 288 enfants âgés de 2 à moins de 12
ans (169) et de 12 à moins de 18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usage
prophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole a également été étudiée chez 158
enfants supplémentaires âgés de 2 à moins de 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel.
Globalement, le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique était similaire à celui des
adultes. Toutefois, une tendance à l'augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques,
signalées comme effets indésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les enfants en comparaison
avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez les enfants contre 5,3 % chez les adultes).Les
données obtenues depuis la commercialisation suggèrent que les réactions cutanées (particulièrement les
érythèmes) pourraient être plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes. Chez 22 patients âgés de
moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d'un programme d'usage compassionnel, les effets
indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été
rapportés : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine
sanguine (1), élévation des enzymes hépatiques (1), rash (1) et oedème papillaire (1).
Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, tous chez des enfants, qui ont
reçu des doses allant jusqu'à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Un seul cas
de photophobie d'une durée de 10 minutes a été signalé.
Il n'existe pas d'antidote connu pour le voriconazole.
Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Le véhicule intraveineux, la SBECD, est
hémodialysé à une clairance de 55 ml/min. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le
voriconazole et la SBECD de l'organisme.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antifongiques systémiques ; dérivés triazolés, code ATC : J02AC03
Mode d'action
Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d'action principal du voriconazole est l'inhibition de
la déméthylation du 14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phase essentielle de la
biosynthèse de l'ergostérol fongique. L'accumulation de 14 alpha-méthyl stérol est corrélée à la perte
23
antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes du
cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Dans 10 essais cliniques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets
pris individuellement était respectivement de 2425 ng/ml (écart interquartile : 1193 à 4380 ng/ml) et de 3742
ng/ml (écart interquartile : 2027 à 6302 ng/ml). Aucune relation positive n'a été observée entre les
concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les
essais cliniques et cette relation n'a pas été étudiée dans les études sur la prophylaxie.
Les analyses pharmacocinétique/pharmacodynamique des données issues des essais cliniques ont permis
d'établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des
tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations de la posologie n'ont
pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.
Efficacité clinique et sécurité
In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre
les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de
C. glabrata et C. albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. En
outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y
compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.
L'efficacité clinique (définie comme une réponse partielle ou complète ; voir ci-dessous le paragraphe
Expérience Clinique) a été démontrée sur Aspergillus spp., y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus,
A. niger et A. nidulans ; Candida spp., y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C.
tropicalis ; et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guillermondii, Scedosporium spp., y
compris S. apiospermum, S. prolificans ; et Fusarium spp.
Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponse partielle ou complète, voir ci-dessous le
paragraphe Expérience Clinique) ont inclus des cas isolés d'infections à Alternaria spp., Blastomyces
dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus
coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi,
Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. y compris P. marneffei, Phialophora
richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.
In vitro, l'activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d'Acremonium spp., Alternaria spp.,
Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La plupart des souches étaient inhibées à
des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0,05 à 2 g/ml.
Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de
ces résultats est inconnue : Curvularia spp., et Sporothrix spp.
Valeurs critiques
Des échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés
(sérologie, histopathologie), avant de débuter le traitement afin d'isoler et d'identifier les organismes
responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire
soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être modifié
en conséquence si nécessaire.
Les espèces les plus fréquemment responsables d'infections chez l'homme sont C. albicans, C.parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei, toutes présentant habituellement des concentrations minimales
inhibitrices (CMI) au voriconazole inférieures à 1 mg/l.
24
C.glabrata particulièrement, les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats
résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé
d'identifier l'espèce de Candida. Si un test de sensibilité à l'antifongique est disponible, les résultats des
CMI peuvent être interprétés en utilisant les valeurs critiques établies par l'EUCAST (European Committee
on Antimicrobial Susceptibility Testing).
Valeurs critiques EUCAST

Espèces de Candida
MIC breakpoint (mg/l)
S (Susceptible)
> R (Résistant)
Candida albicans1
0,125
0,125
Candida tropicalis1
0,125
0,125
Candida parapsilosis1
0,125
0,125
Candida glabrata2
Données insuffisantes
Candida krusei3
Données insuffisantes
Other Candida spp.4
Données insuffisantes
1 Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la valeur critique de sensibilité (S) sont rares, ou non
encore reportées. L'identification et les tests de sensibilité microbiologique sur de telles souches doivent être
répétés et si le résultat est confirmé la souche doit être envoyée à un laboratoire de référence.
2 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patients présentant des infections à
C. glabrata était inférieure de 21% par rapport aux infections à C. albicans, C. parapsilosis and
C.tropicalis.Des données in vitro ont montré une légère augmentation de la résistance de C. glabrata au
Voriconazole.
3 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole dans les infections à C. krusei était similaire à
C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Toutefois, comme il n'y avait que 9 cas disponibles pour
l'analyse EUCAST, il n'existe pas de données suffisantes permettant de définir des valeurs critiques pour
C. krusei.
4 l'EUCAST n'a pas défini de valeurs critiques au voriconazole pour les espèces non identifiées.
Expérience clinique
Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.
Infections à Aspergillus - efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic
défavorable
Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp. L'efficacité du voriconazole
et son bénéfice en terme de survie comparés à l'amphotéricine B conventionnelle dans le traitement de
première intention de l'aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude ouverte, randomisée,
multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines.
Le voriconazole était administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg/kg toutes les 12
heures pendant les premières 24 heures suivie par une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures
pendant un minimum de 7 jours. Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de 200 mg
toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole IV était de 10 jours (écart : 2-85
jours). Après le traitement par voriconazole IV, la durée médiane de traitement par voriconazole par voie
orale était de 76 jours (écart : 2-232 jours).
Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et
de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez
53 % des patients recevant le voriconazole versus 31 % des patients recevant le comparateur. Le taux de
25
comparateur, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du
voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avant l'arrêt du traitement dû à la toxicité.
Cette étude a confirmé les observations d'une étude prospective antérieure où une issue positive chez des
sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contre l'hôte
et, en particulier, infections cérébrales (généralement associées à une mortalité d'environ 100 %).
Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaires et disséminées chez des patients
ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d'organes, souffrant d'hémopathies malignes, de cancer ou du
SIDA.
Candidémies chez les patients non neutropéniques
L'efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement
des candidémies a été démontrée au cours d'une étude comparative en ouvert. Trois cent soixante-dix
patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus
dans l'étude, parmi lesquels 248 traités par voriconazole. Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5
inclus dans le groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également une infection fongique
profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux ont été exclus de l'étude. La durée médiane de
traitement a été de 15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l'analyse principale, la réponse favorable
évaluée en aveugle, par un comité indépendant (Data Review Committee) était définie comme étant la
résolution ou l'amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l'infection avec éradication de
Candida du sang et des sites profonds infectés, 12 semaines après la fin du traitement. Les patients pour
lesquels aucune évaluation n'a été faite 12 semaines après la fin du traitement ont été considérés comme des
échecs. Dans cette analyse, une réponse favorable a été observée chez 41 % des patients inclus dans les deux
bras de traitement.
Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées les évaluations réalisées par le comité
indépendant au dernier temps d'évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin du traitement),
le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de réponse favorable
de 65 % et 71 %, respectivement.
Les évaluations des réponses favorables réalisées par l'investigateur à chacun de ces temps d'évaluation sont
indiquées dans le tableau suivant.

Temps d'évaluation

Voriconazole

Amphotericin B fluconazole

(N=248)

(N=122)
En fin du traitement
178 (72 %)
88 (72 %)
2 semaines après la fin du traitement
125 (50 %)
62 (51 %)
6 semaines après la fin du traitement
104 (42 %)
55 (45 %)
12 semaines après la fin du traitement
104 (42 %)
51 (42 %)
Infections réfractaires graves à Candida :
L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiques réfractaires graves à Candida (incluant
candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique
antérieur, en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponse favorable a été observée chez 24
patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes au
fluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/3 des cas d'infections à C. krusei (réponses complètes)
et dans 6/8 des cas d'infections à C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des données
limitées de sensibilité étayent les données d'efficacité clinique.
Infections à Scedosporium et Fusarium
Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes rares suivants :
26
28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2
réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans.
En outre, une réponse positive a été signalée chez 1 patient sur 3 présentant des infections dues à plus d'un
organisme y compris Scedosporium spp.
Fusarium spp. : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 partielles) ont été traités avec succès par
voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 une
infection disséminée. Quatre autres patients présentant une fusariose avaient une infection causée par
plusieurs micro-organismes. Chez 2 d'entre eux, le traitement a permis une issue favorable.
La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections rares décrites ci-dessus s'étaient montrés
intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.
Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives ­ Efficacité chez les receveurs d'une GCSH sans
antécédents d'IFI probable ou prouvée
Le voriconazole a été comparé à l'itraconazole en prophylaxie primaire dans une étude multicentrique,
comparative menée en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d'une GCSH
allogénique sans antécédents d'IFI prouvée ou probable. Le succès était défini comme la capacité à
poursuivre la prophylaxie par le médicament étudié pendant 100 jours après la GCSH (sans interruption de
plus de 14 jours) et la survie sans IFI prouvée ou probable pendant 180 jours après la GCSH. Le groupe en
intention de traiter modifiée (ITTm) incluait 465 receveurs d'une GCSH allogénique, dont 45 % de patients
présentant une LAM. Sur l'ensemble des patients, 58 % avaient reçu un conditionnement myéloablatif. La
prophylaxie par le médicament étudié a été démarrée immédiatement après la GCSH : 224 patients ont reçu
du voriconazole et 241 de l'itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament étudié était
de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l'itraconazole dans le groupe ITTm.
Les taux de réussite et les critères secondaires sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Critères de l'étude
Voriconazole Itraconazol
Différence de
Valeur p
N=224
e N=241
proportions et
interval e de
confiance (IC) à 95%
Succès à 180 jours*
109 (48,7%)
80 (33,2%)
16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**
Succès à 100 jours
121 (54,0%)
96 (39,8%)
15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**
Prophylaxie par le médicament
120 (53,6%)
94 (39,0%)
14,6% (5,6%, 23,5%)
0,0015
étudié pendant au moins
100 jours
Survie à 180 jours
184 (82,1%)
197 (81,7%)
0,4% (-6,6%, 7,4%)
0,9107
IFI prouvée ou probable
3 (1,3%)
5 (2,1%)
-0,7% (-3,1%, 1,6%)
0,5390
développée jusqu'au jour 180
IFI prouvée ou probable
2 (0,9%)
4 (1,7%)
-0,8% (-2,8%, 1,3%)
0,4589
développée jusqu'au jour 100
IFI prouvée ou probable
0
3 (1,2%)
-1,2% (-2,6%, 0,2%)
0,0813
développée pendant le traitement
avec le médicament étudié
* Critère principal de l'étude
** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs p obtenues après ajustement pour la randomisation
Les taux d'IFI apparues jusqu'au Jour 180 et le critère principal de l'étude, c'est-à-dire le succès de la
prophylaxie à 180 jours, pour les patients présentant une LAM ou sous conditionnement myéloablatif,
respectivement, sont présentés dans le tableau ci-dessous :
LAM
27
Voriconazole
Itraconazole Différence de proportions et
(N=98)
(N=109)
intervalle de confiance (IC)
à 95 %
Taux d'IFI apparues ­ Jour
1 (1,0%)
2 (1,8%)
-0,8% (-4,0%, 2,4%) **
180
Succès à180 jours*
55 (56,1%)
45 (41,3%)
14,7% (1,7%, 27,7%)***
* Critère principal de l'étude
** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée
***Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation
Conditionnement myéloablatif
Critères de l'étude
Voriconazole
Itraconazole
Différence de proportions
(N=125)
(N=143)
et interval e de confiance
(IC) à 95 %
Taux d'IFI apparues ­Jour
2 (1,6%)
3 (2,1%)
-0,5% (-3,7%, 2,7%) **
180
Succès à 180 jours*
70 (56,0%)
53 (37,1%)
20,1% (8,5%, 31,7%)***
* Critère principal de l'étude
** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée
*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation
Prophylaxie secondaire des IFI ­ Efficacité chez les receveurs d'une GCSH avec antécédents d'IFI probable
ou prouvée
Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au cours d'une étude multicentrique, non
comparative menée en ouvert et portant sur des adultes receveurs d'une GCSH allogénique avec antécédents
d'IFI prouvées ou probables. Le critère principal de l'étude était le taux de survenue d'IFI prouvée ou
probable pendant la première année après la GCSH. Le groupe ITTm incluait 40 patients avec antécédents
d'IFI, dont 31 ayant présenté une aspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. La durée médiane de la
prophylaxie par le médicament de l'étude était de 95,5 jours dans le groupe ITTm.
Des IFI prouvées ou probables se sont développées chez 7,5 % (3/40) des patients pendant la première année
après la GCSH incluant une candidémie, une scédosporiose (les deux étant des rechutes d'une précédente
IFI) et une zygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au jour 180 et de 70,0 % (28/40) à un an.
Durée du traitement
Dans les essais cliniques, 705 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines ; 164 patients
ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
Population pédiatrique
Cinquante-trois enfants âgés de 2 à moins de 18 ans ont été traités par voriconazole lors de deux essais
cliniques prospectifs, ouverts, non comparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteints
d'aspergillose invasive (AI) possible, prouvée ou probable, dont 14 patients ont présenté une AI prouvée ou
probable et ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22
patients atteints de candidose invasive incluant la candidémie (CIC) et de candidose oesophagienne (CO),
nécessitant un traitement de première intention ou de rattrapage, dont 17 ont été inclus dans les analyses
d'efficacité du groupe ITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse globale à 6 semaines était de
64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de 40 % (2/5) chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans et
de 77,8 % (7/9) chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans. Le taux de réponse globale à la fin du
traitement était de 85,7 % (6/7) chez les patients atteints de CIC et de 70 % (7/10) chez les patients atteints
de CO. Le taux de réponse globale (CIC et CO combinées) était de 88,9 % (8/9) chez les enfants âgés de 2 à
moins de 12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez les enfants âgés de 12 à moins de 18 ans.
Etudes cliniques portant sur l'intervalle QTc
28
l'intervalle QTc, a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de
kétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeur basale, ajustés par rapport
au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole ont été respectivement de 5,1 ; 4,8 ; 8,2 msec et de
7,0 msec après 800 mg de kétoconazole. Aucun patient, quel que soit le groupe, n'a eu d'allongement du
QTc 60 msec par rapport à la valeur basale et aucun patient n'a présenté d'intervalle dépassant la valeur
seuil de 500 msec pouvant être cliniquement significative.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Caractéristiques pharmacocinétiques générales
Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujets sains, dans des populations
particulières ainsi que dans des populations de malades. Après administration orale de 200 ou 300 mg deux
fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d'aspergillose (principalement des patients
présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ou hématopoïétiques), les caractéristiques
pharmacocinétiques du médicament (absorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire)
correspondent à celles observées chez des sujets sains.
Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme.
L'exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. Il est estimé qu'en moyenne, une
augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jour multiplie l'exposition
(ASC) par 2,5. La dose d'entretien de 200 mg par voie orale (ou 100 mg pour les patients de moins de 40
kg) équivaut à une exposition à une dose de 3 mg/kg de voriconazole IV. Une dose d'entretien de 300 mg par
voie orale (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 4 mg/kg
de voriconazole IV. Après administration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ou
orale, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes dans les premières 24
heures suivant la prise. Sans la dose de charge, le voriconazole s'accumule après administrations répétées
deux fois par jour ; des taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont obtenus au Jour 6 chez la plupart des
patients.
Absorption
Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les
concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité
absolue du voriconazole après administration orale est d'environ 96 %. La prise simultanée de voriconazole
en doses multiples et d'un repas riche en graisses réduit la Cmax et l'ASC de 34 et 24 % respectivement.
L'absorption du voriconazole n'est pas influencée par les changements du pH gastrique.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre du voriconazole est d'environ 4,6 l/kg, ce qui suggère une
distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 58 %.
Au cours d'un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien de huit patients ont
montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous ces patients.
Biotransformation
Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome
hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.
La variabilité inter-individuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.
Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatif dans le métabolisme du
voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. Par exemple, 15 à 20% des
populations asiatiques sont à même d'être des métaboliseurs lents. Dans les populations caucasiennes et
noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5 %. Les études menées chez des sujets sains issus
des populations caucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, en moyenne, une
29
métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en
moyenne deux fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72 % des métabolites radio-marqués
circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l'efficacité
globale du voriconazole.
Élimination
Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique ; moins de 2 % de la dose étant excrétée sous
forme inchangée dans les urines.
Après administration d'une dose radio-marquée de voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est
retrouvée dans l'urine en cas d'administrations intraveineuses répétées, et environ 83 % en cas
d'administrations orales répétées. La plus grande partie (> 94 %) de la radioactivité totale est excrétée dans
les premières 96 heures suivant l'administration, qu'elle soit orale ou intraveineuse.
La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée et est d'environ 6 heures
pour une dose de 200 mg (voie orale). Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie
d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers

Sexe
Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la Cmax et l'ASC de femmes jeunes et saines étaient
respectivement de 83 % et 113 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et
sains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains ( 65 ans) aucune différence significative de la Cmax et
de l'ASC n'a été observée entre les femmes et les hommes.
Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction du sexe. La
tolérance et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient semblables.
Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.
Sujets âgés
Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez des sujets sains, la Cmax et l'ASC des hommes
âgés ( 65 ans) étaient respectivement de 61 % et 86 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes
jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de Cmax et d'ASC n'a été enregistrée chez les sujets
féminins sains que ces femmes soient âgées ( 65 ans) ou jeunes (18-45 ans).
Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'âge.
L'existence d'un rapport entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été montrée. La tolerance était
semblable chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est
nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur les résultats d'une analyse
pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et
26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Des doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6,
7 et 8 mg/kg deux fois par jour et les doses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de 4
mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans 3 études phamacocinétiques pédiatriques.
Les doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies d'une dose
intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux fois par jour par voie
orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinétique chez des adolescents. La variabilité inter-
individuelle observée chez les enfants était plus importante en comparaison aux adultes.
Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatrique et adulte a montré que
l'exposition totale prévue (ASC) chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était
30
expositions totales prévues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d'entretien de 4 et 8 mg/kg
deux fois par jour étaient respectivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et
4mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L'exposition totale prévue chez les enfants recevant une
dose orale d'entretien de 9 mg/kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue
chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg/kg
conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.
Une dose d'entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chez les adultes reflète une capacité
d'élimination plus élevée chez les enfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la masse
corporel e.
La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui
présentent un très faible poids pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie
intraveineuse est recommandée.
Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaient comparables à celles obtenues chez
les adultes recevant les mêmes posologies. Cependant, une exposition plus faible a été observée chez certains
jeunes adolescents ayant un faible poids corporel, par comparaison aux adultes. Il est probable que ces sujets
puissent métaboliser le voriconazole de la même façon qu'un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique
de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilisées
chez les enfants (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (créatininémie > 2,5 mg/dl), il se
produit une accumulation du véhicule intraveineux SBECD (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d'une
cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l'ASC était de 233 % supérieure à celle observée
chez des sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaison protéique du voriconazole n'était pas
modifiée par l'insuffisance hépatique.
Dans une étude à administrations orales répétées, l' ASC est similaire chez des sujets présentant une
cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d'entretien et chez
des sujets ayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée
pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère
(Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3 Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l'organe cible. Une
hépatotoxicité a été observée lors d'expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des doses
thérapeutiques chez l'homme, comme avec d'autres antifongiques. Chez le rat, la souris et le chien, le
voriconazole a induit également des modifications surrénaliennes minimes. Les études conventionnelles de
pharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour
l'homme.
Les études de reproduction, ont montré que le voriconazole est tératogène chez le rat et embryotoxique chez
le lapin après des expositions systémiques équivalentes à celles obtenues chez l'humain aux doses
thérapeutiques. Dans les études de développement pré- et postnatal menées chez le rat à des expositions
moindres que celles obtenues chez l'homme aux doses thérapeutiques, le voriconazole a prolongé la durée de
la gestation et du travail, et a entraîné une dystocie avec une mortalité maternelle importante, et a réduit la
survie périnatale des jeunes rats. Les effets sur la parturition sont probablement médiés par des mécanismes
spécifiques aux espèces, impliquant une diminution des taux d'estradiol et correspondent à ceux observés
avec d'autres antifongiques azolés. L'administration de voriconazole n'a pas entraîné d'altération de la
fertilité de rats mâles ou femelles à des expositions similaires à celles obtenues chez l'homme aux doses
thérapeutiques.
31

Les données précliniques concernant le véhicule intraveineux, la SBECD, indiquent que les principaux effets
observés au cours des études de toxicité à doses répétées ont été une vacuolisation de l'épithélium des voies
urinaires et une activation des macrophages dans le foie et les poumons. En raison du résultat positif du test
GPMT (guinea pig maximisation test), le prescripteur doit tenir compte du risque d'hypersensibilité lié à la
formulation intraveineuse. Les études standard de génotoxicité et de reproduction de la SBECD n'ont révélé
aucun risque spécifique chez l'humain.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée sur la SBECD. Une impureté, présente dans la SBECD, s'est
révélée être un alkylant mutagène, avec des signes de carcinogénicité chez le rongeur.
Cette impureté doit être considérée comme une substance potentiellement carcinogène chez l'humain.
A la lumière de ces données, la durée d'un traitement IV ne doit pas excéder six mois.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium (SBECD).
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans
la rubrique 6.6. Lorsque la perfusion de Voriconazole Hikma est terminée, la ligne peut être utilisée pour
l'administration d'autres injectables intraveineux.
Produits sanguins et solutions concentrées d'électrolytes en perfusion de courte durée :
Les perturbations électrolytiques telles que hypokaliémie, hypomagnésemie et hypocalcémie doivent être
corrigées avant d'initier un traitement par le voriconazole (voir rubriques 4.2 et 4.4). Voriconazole Hikma ne
doit pas être administré simultanément à un produit sanguin ou à une solution concentrée d'électrolytes en
perfusion de courte durée, même si les deux perfusions sont administrées via deux lignes séparées.
Perfusion de nutrition parentérale totale (NPT) :
Une perfusion de nutrition parentérale totale (NPT) NE doit PAS être interrompue quand elle est prescrite
avec Voriconazole Hikma mais elle doit être perfusée via une ligne séparée. Si une perfusion est administrée
via un cathéter multiple lumières, la perfusion de nutrition parentérale totale doit être administrée via une
lumière différente de celle utilisée pour Voriconazole Hikma.
Voriconazole Hikma ne doit pas être dilué avec une perfusion de bicarbonate de sodium à 4,2 %. La
compatibilité avec des concentrations différentes est inconnue.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres produits que ceux spécifiés dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
2 ans
Après reconstitution:
La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 36 heures entre 2°C et 8°C pour la solution
reconstituée.
Après dilution :
La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée a été démontrée pendant 36 heures entre
2°C et 8°C suivie d'une période de 3 heures à température ambiante.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est
pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la
32
réfrigérateur), à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière de conservation en terme de température. A
conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 30 ml en verre de type I fermé par un bouchon en chlorobutyl et avec un sertissage en aluminium
et un capuchon rouge.
Boîte de 1 ou 5 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
La poudre est reconstituée à l'aide de 19 ml d'eau pour préparations injectables ou de 19 ml de chlorure de
sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %), fournissant un volume total utilisable de 20 ml d'une solution
limpide à 10 mg/ml de voriconazole. Il est recommandé d'utiliser une seringue standard de 20 ml (non
automatique) pour être sûr que la quantité exacte (19,0 ml) d'eau pour préparations injectables ou de chlorure
de sodium pour perfusion (9 mg/ml [0,9 %]) est délivrée.
Après reconstitution avec 19 ml d'eau pour préparations injectables ou de 19 ml de chlorure de sodium pour
perfusion 0,9 %, une solution limpide et incolore est obtenue.
Ce médicament est seulement à usage unique et toute solution non utilisée doit être éliminée. Seule une
solution transparente et dépourvue de particules doit être utilisée.
Pour l'administration, ajouter ensuite le volume nécessaire de solution à diluer reconstituée à une solution de
perfusion compatible (voir liste ci-dessous), pour obtenir la solution finale de voriconazole contenant 0,5 à
5 mg/ml.
Volume requis de solution à diluer Voriconazole Hikma à 10 mg/ml

Poids
Volume de solution à diluer Voriconazole Hikma (10mg/ml) requis pour:
(kg)
Dose
Dose
Dose
Dose
Dose

de 3 mg/kg
de 4 mg/kg
de 6 mg/kg
de 8 mg/kg
de 9 mg/kg

(nombre de
(nombre de
(nombre de
(nombre de
(nombre de

flacons)
flacons)
flacons)
flacons)
flacons)
10
-
4,0ml (1)
-
8,0 ml (1)
9,0 ml (1)
15
-
6,0ml (1)
-
12,0 ml (1)
13,5 ml (1)
20
-
8,0ml (1)
-
16,0 ml (1)
18,0 ml (1)
25
-
10,0ml (1)
-
20,0 ml (1)
22,5 ml (2)
30
9,0ml (1)
12,0ml (1)
18,0ml (1)
24,0 ml (2)
27,0 ml (2)
35
10,5ml (1)
14,0ml (1)
21,0ml (2)
28,0 ml (2)
31,5 ml (2)
40
12,0ml (1)
16,0ml (1)
24,0ml (2)
32,0 ml (2)
36,0 ml (2)
33
13,5ml (1)
18,0ml (1)
27,0ml (2)
36,0 ml (2)
40,5 ml (3)
50
15,0ml (1)
20,0ml (1)
30,0ml (2)
40,0 ml (2)
45,0 ml (3)
55
16,5ml (1)
22,0ml (2)
33,0ml (2)
44,0 ml (3)
49,5 ml (3)
60
18,0ml (1)
24,0ml (2)
36,0ml (2)
48,0 ml (3)
54,0 ml (3)
65
19,5ml (1)
26,0ml (2)
39,0ml (2)
52,0 ml (3)
58,5 ml (3)
70
21,0ml (2)
28,0ml (2)
42,0ml (3)
-
-
75
22,5ml (2)
30,0ml (2)
45,0ml (3)
-
-
80
24,0ml (2)
32,0ml (2)
48,0ml (3)
-
-
85
25,5ml (2)
34,0ml (2)
51,0ml (3)
-
-
90
27,0 ml (2)
36,0 ml (2)
54,0 ml (3)
-
-
95
28,5 ml (2)
38,0 ml (2)
57,0 ml (3)
-
-
100
30,0 ml (2)
40,0 ml (2)
60,0 ml (3)
-
-

La solution reconstituée peut être diluée avec une :
Solution pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) de chlorure de sodium
Solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse
Solution à 5 % de glucose et solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse
Solution à 5 % de glucose et 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse
Solution à 5 % de glucose pour perfusion intraveineuse
Solution à 5 % de glucose dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse
Solution à 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse
Solution à 5 % de glucose et à 0,9 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugal
8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1004/001: boîte de 1 flacon
EU/1/15/1004/002: boîte de 5 flacons

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 27 Mai 2015
Date du dernier renouvellement:
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
<{MM/AAAA}>
<{JJ/MM/AAAA}>
<{JJ mois AAAA}>
34
des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
35
ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
36
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Hikma Italia S.p.A.
Viale Certosa, 10
27100 Pavia
Italie
Ou
Hospira UK Ltd
Horizon, Honey Lane, Hurley,
Maidenhead, SL6 6RJ
Royaume-Uni
Ou
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10,
Zaventen, 1930,
Belgique
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du
médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates
de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive
2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE
DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
37
informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu'une
étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
·
Mesures additionnel es de minimisation du risque

· Brochure de Questions et Réponses destinée aux professionnels de santé concernant la phototoxicité,
le CEC et l'hépatotoxicité :
- Informe les professionnels de santé des risques de phototoxicité, de CEC et d'hépatotoxicité associés
à l'utilisation du voriconazole.
- Fournit aux professionnels de santé, les recommandations actuelles concernant la surveillance et la
gestion de ces risques.
- Rappelle aux professionnels de santé l'utilisation de la Check-list qui leur est destinée et l'existence
de la Carte Patient, ainsi que comment obtenir des copies supplémentaires.
· Check-list destinée aux professionnels de santé concernant la phototoxicité, le CEC et l'hépatotoxicité:
- Rappelle aux professionnels de santé les risques de phototoxicité, de CEC et d'hépatotoxicité
rapportés avec l'utilisation du voriconazole.
- Fournit aux professionnels de santé, les recommandations actuelles concernant la surveillance et la
gestion de ces risques.
- Rappelle aux professionnels de santé qu'ils doivent informer le patient/soignant, sur les risques de
phototoxicité/ CEC et d'hépatotoxicité, sur ce qu'ils doivent rechercher, sur comment et quand ils
doivent demander à bénéficier d'un suivi immédiat.
- Rappelle aux professionnels de santé qu'ils doivent remettre au patient la Carte Patient.
· Carte Patient concernant la phototoxicité et le CEC :
- Rappelle aux patients les risques de phototoxicité et de CEC.
- Rappelle aux patients quand et comment signaler des signes et des symptômes pertinents de
phototoxicité et de cancer de la peau.
- Rappelle aux patients de prendre les mesures nécessaires pour limiter le risque de réactions cutanées
et de CEC (en évitant une exposition directe au soleil, en utilisant une crème de protection solaire et
des vêtements qui les protègent du soleil) et d'informer les professionnels de santé s'ils constatent des
anomalies cutanées.
38
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
39
A. ÉTIQUETAGE
40
Emballage extérieur


1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Voriconazole Hikma 200 mg poudre pour solution pour perfusion
voriconazole
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole.
Après la reconstitution chaque ml contient 10 mg de voriconazole.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipient : sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium (SBECD). Voir la notice pour plus
d'informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution pour perfusion
1 flacon
5 flacons
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie intraveineuse uniquement
Reconstituer et diluer avant utilisation
Flacon à usage unique
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
41
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugal

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1004/001
EU/1/15/1004/002

13. NUMÉRO DU LOT<CODES DON ET PRODUIT>
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
42
LES FILMS THERMOSOUDÉS
{NATURE/TYPE}


1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
{Nom (de fantaisie), dosage forme pharmaceutique }
{substance(s) active(s)}

2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
{Nom}

3. DATE DE PÉREMPTION

4. NUMÉRO DU LOT< CODES DON ET PRODUIT>
5.
AUTRES
<Réservé à l'usage autologue>
43
PRIMAIRES
Etiquette du flacon


1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voriconazole Hikma 200 mg poudre pour solution pour perfusion
voriconazole
Voie intraveineuse

2. MODE D'ADMINISTRATION
Reconstituer et diluer avant utilisation - voir notice.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT <, CODES DON ET PRODUIT>
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
44
B. NOTICE
45

Voriconazole Hikma 200 mg poudre pour solution pour perfusion
voriconazole

Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez des questions supplémentaires, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de la maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir section 4.
Que contient cette notice ? :
1. Qu'est-ce que Voriconazole Hikma et dans quel cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Voriconazole Hikma ?
3. Comment utiliser Voriconazole Hikma ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Voriconazole Hikma ?
6. Contenu de l'emballage et autres informations.
1. Qu'est-ce que Voriconazole Hikma et dans quel cas est-il utilisé ?
Voriconazole Hikma contient la substance active voriconazole. Voriconazole Hikma est un médicament
antifongique. Il agit en tuant ou en empêchant la croissance de champignons qui provoquent des infections.
Il est utilisé pour traiter les patients (adultes et enfants âgés de plus de 2 ans) ayant :
· une aspergillose invasive (un type d'infection fongique due à Aspergillus sp),
· une candidémie (autre type d'infection fongique due à Candida sp) chez les patients non neutropéniques
(patients n'ayant pas de taux anormalement bas de globules blancs dans le sang),
· des infections invasives graves à Candida sp quand le champignon est résistant au fluconazole (autre
médicament antifongique),
· des infections fongiques graves à Scedosporium sp. ou à Fusarium sp. (2 espèces différentes de
champignons).
Voriconazole Hikma est destiné aux patients atteints d'infections fongiques s'aggravant et pouvant menacer
le pronostic vital.
Prévention des infections fongiques chez les receveurs de greffe de moelle osseuse à haut risque.
Ce médicament doit être utilisé exclusivement sous surveillance médicale.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Voriconazole Hikma?
N'utilisez jamais Voriconazole Hikma :
-
si vous êtes allergique à la substance active voriconazole ou au sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de
sodium (mentionnés dans la rubrique 6).
Il est extrêmement important d'avertir votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris tout
autre médicament, même obtenu sans ordonnance, ou des médicaments à base de plantes.
Les médicaments suivants ne doivent en aucun cas être pris pendant votre traitement par Voriconazole
Hikma:
46
· Astémizole (utilisé pour traiter l'allergie)
· Cisapride (utilisé pour les problèmes d'estomac)
· Pimozide (utilisé pour traiter certaines maladies mentales)
· Quinidine (utilisé pour les battements de coeur irréguliers)
· Rifampicine (utilisé pour le traitement de la tuberculose)
· Efavirenz (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 400 mg et plus, une fois par jour
· Carbamazépine (utilisé pour le traitement des crises d'épilepsie)
· Phénobarbital (utilisé pour traiter les insomnies sévères et les crises d'épilepsie)
· Alcaloïdes de l'ergot de seigle (ex. ergotamine et dihydroergotamine ; utilisés pour le traitement de la
migraine)
· Sirolimus (utilisé chez les patients qui ont reçu une greffe)
· Ritonavir (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 400 mg et plus, deux fois par jour
· Millepertuis, contenu dans des préparations à base de plantes.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Voriconazole
Hikma:
· si vous avez déjà eu une réaction allergique à d'autres médicaments azolés.
· si vous souffrez ou avez souffert d'une maladie du foie. Si c'est le cas, le médecin pourrait vous
prescrire une dose plus faible de Voriconazole Hikma. Votre médecin doit aussi surveiller le fonctionnement
de votre foie pendant votre traitement par Voriconazole Hikma en pratiquant des analyses de sang.
· si vous avez une cardiomyopathie (maladie du muscle cardiaque), des battements de coeur irréguliers, un
rythme du coeur ralenti ou une anomalie détectée à l'électrocardiogramme (ECG), appelée « Syndrome du
QT Long ».
Vous devez éviter toute exposition au soleil pendant votre traitement. Il est important de protéger les
zones de votre corps exposées au soleil et d'utiliser de la crème solaire ayant un indice de protection (IP)
élevé, car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil. Ces précautions s'appliquent
également aux enfants.
Pendant votre traitement par Voriconazole Hikma, informez immédiatement votre médecin :
· si vous prenez un coup de soleil
· si une éruption grave ou des cloques apparaissent sur votre peau
· en cas de douleur osseuse.
Si vous présentez des problèmes de peau comme décrits ci-dessus, votre médecin peut vous adresser à un
dermatologue qui, après vous avoir vu en consultation, peut décider qu'il est important de vous revoir
régulièrement. Il existe un faible risque de développer un cancer de la peau lors de l'utilisation de
Voriconazole Hikma sur une longue durée.
Votre médecin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang.
Enfants et adolescents
Voriconazole Hikma ne doit pas être donné aux enfants âgés de moins de 2 ans.
Autres médicaments et Voriconazole Hikma
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris ceux obtenus sans ordonnance.
Certains médicaments pris en même temps que Voriconazole Hikma peuvent modifier l'action de
voriconazole Hikma ou Voriconazole Hikma peut affecter la manière dont ils agissent.
47
de prendre Voriconazole Hikma avec :
· Ritonavir (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 100 mg deux fois par jour.
Avertissez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants, car un traitement simultané avec
Voriconazole Hikma doit être évité dans la mesure du possible. Un ajustement de la posologie de
voriconazole pourra être nécessaire :
· Rifabutine (utilisé pour le traitement de la tuberculose). Si vous êtes déjà traité par la rifabutine, votre
formulation sanguine et les effets indésirables pouvant être liés à la prise de rifabutine devront être surveillés.
· Phénytoïne (utilisé pour le traitement de l'épilepsie). Si vous êtes déjà traité par la phénytoïne, votre
concentration sanguine de phénytoïne devra être surveillée pendant votre traitement par Voriconazole Hikma
et votre dose pourra être adaptée.
Avertissez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants, car un ajustement de la posologie ou
une surveillance peuvent être nécessaires afin de vérifier que ces médicaments et/ou Voriconazole Hikma ont
toujours l'effet recherché :
· Warfarine et autres anticoagulants (ex. phenprocoumone, acénocoumarol) (utilisés pour ralentir la
coagulation du sang)
· Ciclosporine (utilisé chez les patients ayant reçu une greffe)
· Tacrolimus (utilisé chez les patients ayant reçu une greffe)
· Sulfonylurées (ex. tolbutamide, glipizide, glyburide) (utilisés chez les diabétiques)
· Statines (ex. atorvastatine, simvastatine) (utilisés pour faire baisser le taux de cholestérol)
· Benzodiazépines (ex. midazolam, triazolam) (utilisés pour traiter les insomnies sévères et le stress)
· Oméprazole (utilisé pour le traitement des ulcères)
· Contraceptifs oraux (si vous prenez simultanément Voriconazole Hikma et des contraceptifs oraux, vous
pouvez avoir des effets indésirables comme des nausées et des troubles menstruels)
· Alcaloïdes de la pervenche (ex. vincristine et vinblastine) (utilisés pour le traitement du cancer)
· Indinavir et les autres inhibiteurs de la protéase du VIH (utilisés pour le traitement du VIH);
· Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (ex. efavirenz, delavirdine, nevirapine)
(utilisés pour le traitement du VIH) (certaines doses d'efavirenz NE peuvent PAS être prises en même temps
que Voriconazole Hikma)
· Méthadone (utilisée pour traiter la dépendance à l'héroïne)
· Alfentanil et fentanyl et autres opiacés d'action rapide tels que sufentanil (utilisés comme antidouleurs
lors d'interventions chirurgicales)
· Oxycodone et autres opiacés d'action longue tels que hydrocodone (utilisés pour les douleurs modérées
à intenses) ;
· Anti-Inflammatoires Non Stéroidiens (ex. ibuprofène, diclofénac) (utilisés pour le traitement des
douleurs et de l'inflammation)
· Fluconazole (utilisé contre les infections fongiques)
· Evérolimus (utilisé pour traiter le cancer du rein à un stade avancé et chez les patients transplantés)

Grossesse et al aitement
Voriconazole Hikma ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf avis contraire de votre médecin. Les
femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser un moyen de contraception efficace. Si vous tombez
enceinte au cours d'un traitement par Voriconazole Hikma, contactez immédiatement votre médecin.
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez
conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
48
c'est le cas, ne conduisez pas et ne manipulez aucun outils ou machines. Contactez votre médecin si vous
constatez ce type de réaction.
Voriconazole Hikma contient du sodium
Ce médicament contient 217,6 mg de sodium
(composant principal du sel de cuisine/table) par flacon. Cela équivaut à 10,9% de l'apport alimentaire
quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

3. Comment prendre Voriconazole Hikma ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin en cas de doute.
Votre médecin déterminera quelle dose vous convient en fonction de votre poids et du type d'infection dont
vous souffrez.
Votre médecin pourrait changer la dose en fonction de votre état.
La dose recommandée chez les adultes (y compris les patients âgés) est la suivante :

Voie Intraveineuse
Dose pendant les premières 24 heures
6 mg/kg toutes les 12 heures
(Dose de charge)
pendant les premières 24 heures
Dose après les premières 24 heures
4 mg/kg deux fois par jour
(Dose d'entretien)
En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut diminuer la dose quotidienne à 3 mg/kg deux
fois par jour.
Le médecin peut décider de diminuer la dose si vous avez une cirrhose légère à modérée.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose recommandée chez les enfants et les adolescents est la suivante :

Voie Intraveineuse
Enfants âgés de 2 à moins
Adolescents âgés
de 12 ans et adolescents
de 12 à 14 ans pesant 50 kg ou
âgés de 12 à 14 ans pesant
plus; et tous les adolescents de
moins de 50 kg
plus de 14 ans
Dose pendant les premières 9 mg/kg toutes les 12 heures
6 mg/kg toutes les 12 heures
24 heures (Dose de charge)
pendant les premières 24 heures
pendant les premières 24 heures
Dose après les premières
8 mg/kg deux fois par jour
4 mg/kg deux fois par jour
24 heures (Dose d'entretien)
En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut augmenter ou diminuer la dose quotidienne.
Voriconazole Hikma, poudre pour solution pour perfusion sera reconstituée et diluée à la concentration
correcte par le pharmacien ou l'infirmière de l'hôpital (voir à la fin de cette notice pour plus d'informations).
Le médicament vous sera administré par perfusion intraveineuse (dans une veine) à une vitesse maximale de
3 mg/kg par heure et pendant 1 à 3 heures.
Si vous ou votre enfant prenez Voriconazole Hikma en prévention d'infections fongiques, votre médecin
pourra arrêter Voriconazole Hikma si vous ou votre enfant développez des effets indésirables liés au
traitement.
Si une dose de Voriconazole Hikma a été oubliée :
49
oubliée. Toutefois, si vous pensez que c'est le cas, informez-en votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Si vous arrêtez de prendre Voriconazole Hikma:
Le traitement par Voriconazole Hikma durera aussi longtemps que votre médecin le conseillera ; cependant
la durée de traitement avec voriconazole ne devra pas être de plus de 6 mois.
Les patients dont le système immunitaire est affaibli ou dont l'infection est grave peuvent avoir besoin d'un
traitement au long cours afin d'empêcher le retour de l'infection. Dès que votre état s'améliorera, vous
pourrez passer d'un traitement intraveineux à un traitement par comprimés.
Si votre médecin décide d'arrêter le traitement par Voriconazole Hikma, il n'est pas attendu que vous
ressentiez d'effet particulier.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre
médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
S'il s'en produit, la plupart seront probablement mineurs et passagers. Toutefois, certains peuvent être graves
et nécessiter une surveillance médicale.
Effets indésirables graves ­ arrêtez de prendre Voriconazole Hikma et consultez un médecin
immédiatement
· Eruption cutanée
· Jaunisse; changements dans les tests sanguins de la fonction hépatique
· Pancréatite (inflammation du pancréas) pouvant être associée à des douleurs abdominales sévères.
Autres effets indésirables
Très fréquents : peuvent toucher plus de 1 personne sur 10
· Atteintes visuelles (modification de la vision, y compris vision trouble, altération de la vision des
couleurs, intolérance anormale à la perception visuelle de la lumière, daltonisme, trouble de l'oeil, halo
coloré, cécité nocturne, vision oscillante, apparition d'étincelles, aura visuelle, baisse de l'acuité visuelle,
brillance visuelle, perte d'une partie du champ visuel habituel, taches devant les yeux)Fièvre
· Eruption cutanée
· Nausées, vomissements, diarrhées
· Maux de tête
· Gonflement des extrémités
· Douleurs à l'estomac
· Difficultés à respirer.
· Elévation des enzymes hépatiques.
Fréquents : peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10
· Inflammation des sinus, inflammation des gencives, frissons, faiblesseDiminution, y compris sévère, de
certains types de globules rouges (parfois d'origine immunitaire) et/ou blancs (parfois accompagnée de
fièvre),, diminution du nombre des cellules sanguines appelées plaquettes qui permettent la coagulation du
sang
50
sang
· Anxiété, dépression, confusion, agitation, incapacité à trouver le sommeil, hallucinations
· Crises d'épilepsie, tremblements ou mouvements musculaires incontrôlés, picotements ou sensations
anormales sur la peau, augmentation du tonus musculaire, somnolence, sensations vertigineuses
· Saignement dans les yeux
· Troubles du rythme cardiaque incluant des battements de coeur très rapides ou très lents, syncope
· Pression artérielle basse, inflammation d'une veine (qui peut être associé à une formation de caillots
sanguins) Difficulté aiguë à respirer, douleur dans la poitrine, gonflement du visage (bouche, lèvres et
contour des yeux), accumulation de liquide dans les poumons
· Constipation, indigestion, inflammation des lèvres
· Jaunisse, inflammation et lésion du foie
· Éruptions cutanées pouvant conduire à la formation importante de vésicules et à un décollement de la
peau caractérisé par une zone plate et rouge sur la peau couverte de petites bosses confluentes, rougeur de la
peau
· Démangeaisons
· Chute de cheveux
· Mal de dos
· Insuffisance rénale, sang dans les urines, modifications des tests de la fonction rénale
Peu fréquents : peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 100
· Syndrome pseudo-grippal, irritation et inflammation du tractus gastro-intestinal, inflammation du
tractus gastro-intestinal provoquant une diarrhée associée à la prise d'antibiotiques, inflammation des
vaisseaux lymphatiques
· Inflammation du tissu fin qui tapisse la paroi interne de l'abdomen et recouvre les organes abdominaux
· Gonflement des ganglions lymphatiques (parfois douloureux), défaillance de la moelle osseuse,
augmentation du nombre d'éosinophiles
· Diminution du fonctionnement des glandes surrénales, glande thyroïde sous active
· Trouble cérébral, symptômes ressemblant à la maladie de Parkinson, lésion nerveuse entraînant un
engourdissement, une douleur, un picotement ou une sensation de brûlure des mains et des pieds
· Problèmes d'équilibre et de coordination
· OEdème cérébral
· Vision double, problèmes oculaires graves incluant : douleur et inflammation des yeux et des paupières,
mouvements anormaux des yeux, nerf optique abîmé entraînant un handicap visuel, gonflement de la papille
optique
· Diminution de la sensibilité au toucher
· Sensations anormales du goût
· Difficultés auditives, bourdonnements dans les oreilles, vertiges
· Inflammation de certains organes internes : pancréas et duodénum, gonflement et inflammation de la
langue
· Augmentation de la taille du foie, insuffisance hépatique, maladie de la vésicule biliaire, calculs biliaires
· Inflammation des articulations, inflammation des veines sous la peau (pouvant être associée à la
formation d'un caillot sanguin)
· Inflammation des reins, présence de protéines dans les urines, lésion des reins
Fréquence cardiaque très rapide ou pause dans les battements cardiaques, parfois accompagnée d'impulsions
électriques erratiques
· Electrocardiogramme (ECG) anormal
· Augmentation du taux de cholestérol dans le sang, augmentation du taux d'urée dans le sang
Réactions cutanées allergiques (parfois sévères), incluant une maladie de la peau entraînant des vésicules
douloureuses et des ulcérations de la peau et des muqueuses, en particulier dans la bouche, inflammation de
la peau, urticaire, coup de soleil ou réaction cutanée sévère faisant suite à une exposition à la lumière ou au
soleil, rougeur de la peau et irritation, coloration rouge ou violette de la peau pouvant être causée par la
diminution du nombre de plaquettes, eczéma
· Réaction au site de perfusion
51
Rares : peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 1000
· Glande thyroïde trop active (hyperthyroïdie)
· Détérioration de la fonction cérébrale liée à une complication grave d'une maladie hépatique
· Perte de la plupart des fibres du nerf optique,, opacification de la cornée, mouvements involontaires des
yeux
· Photosensibilité bulleuse
· Trouble dans lequel le système immunitaire du corps attaque une partie du système nerveux
périphérique
· Problèmes de rythme cardiaque ou de conduction cardiaque (mettant parfois la vie en danger) Réaction
allergique mettant la vie en danger
· Troubles de la coagulation sanguine
· Réactions cutanées allergiques (parfois sévères) avec gonflement rapide (oedème) du derme, du tissu
sous-cutané, de la muqueuse et des tissus sous-muqueux, plaques de peau épaisse et rouge qui démangent ou
douloureuses avec desquamation argentée de la peau, irritation de la peau et des muqueuses, maladie de la
peau mettant la vie en danger et entraînant le décollement de grandes parties de l'épiderme (la couche la plus
superficielle de la peau) des couches plus profondes.
· Petites plaques de peau sèches et squameuses, parfois épaisses et accompagnées d'excroissances ou de «
cornes »
Effets indésirables de fréquence indeterminée :
· Tâches de rousseurs et tâches pigmentées
Autres effets indésirables dont la fréquence est indéterminée, mais qui doivent être signalés immédiatement à
votre médecin :
· Cancer de la peau
· Inflammation du tissu entourant les os
· Plaques rouges, squameuses ou lésions de la peau en forme d'anneau qui peuvent être un symptôme
d'une maladie auto-immune appelée lupus érythémateux cutané
Des réactions pendant la perfusion sont survenues dans de rares cas avec Voriconazole Hikma (y compris
rougeur brusque du visage, fièvre, transpiration, accélération du rythme cardiaque et essoufflement). Votre
médecin pourra arrêter la perfusion si ces réactions surviennent.
Comme Voriconazole Hikma peut affecter le foie et les reins, votre médecin pourra surveiller le
fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang. Veuillez informer votre médecin si
vous avez des douleurs à l'estomac ou si l'aspect de vos selles a changé.
Des cas de cancer de la peau ont été rapportés chez les patients traités par voriconazole au long cours.
Les coups de soleil ou les réactions cutanées sévères faisant suite à une exposition à la lumière ou au soleil
ont été plus fréquemment observées chez les enfants. Si vous ou votre enfant développez des problèmes
cutanés, votre médecin vous adressera peut-être à un dermatologue qui, après la consultation, pourra décider
qu'il est important pour vous ou votre enfant d'être suivi régulièrement. Des élévations des enzymes
hépatiques ont également été observées plus fréquemment chez les enfants.
Si l'un de ces effets indésirables persiste ou devient gênant, informez-en votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à tout
effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets
indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament
52
www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations
sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Voriconazole Hikma
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette après EXP. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation. A conserver dans l'emballage
extérieur à l'abri de la lumière
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien
d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Voriconazole Hikma
- La substance active est le voriconazole.
- L'autre composant est le sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium.
Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole équivalent à 10 mg/ml de solution quand le produit est
reconstitué par le pharmacien ou l'infirmière de l'hôpital.
Qu'est-ce que Voriconazole Hikma et contenu de l'emballage extérieur
Voriconazole Hikma est une poudre presque blanche à blanche.
Voriconazole Hikma est conditionné en boîte de 1 ou 5 flacons de verre contenant une poudre pour solution
pour perfusion. Tous les conditionnements peuvent ne pas être commercialisés.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugal
Fabricants
Hikma Italia S.p.A.
Viale Certosa, 10
27100 Pavia
Italie
Hospira UK Ltd
Horizon, Honey Lane, Hurley,
Maidenhead, SL6 6RJ
Royaume-Uni
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10,
Zaventen, 1930,
Belgique
53
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
AT / BE / DE / NL
IT
Hikma Pharma GmbH
Hikma Italia S.p.A.
Tel: +49 89-45450-302
Tél/Tel: + 39 0382 1751801
BG / CY / CZ / DK / EE / ES / EL / FI / HR /
UK
HU / IE / IS / LI / LT / LU / LV / MT / NO / PL Consilient Health Ltd
/ PT / RO / SE / SI / SK
Tel.: +44(0)203 751 1888
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Tel.: +351 219 608 410
FR

Hikma France
Tel.: +33(0) 1 87 69 98 43

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:
Information sur la reconstitution et la dilution
Voriconazole Hikma poudre pour solution pour perfusion doit d'abord être reconstituée avec 19 ml d'eau
pour préparations injectables ou 19 ml de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9%) afin d'obtenir
un volume extractible limpide de 20 ml contenant 10 mg/ml de voriconazole.
Il est recommandé d'utiliser une seringue standard de 20 ml (non automatique) afin d'être sûr que la quantité
exacte (19,0 ml) d'eau pour préparations injectables ou de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml
(0,9%) soit prélevée.
Après reconstitution avec 19 ml d'eau pour préparations injectables ou avec une solution de chlorure de
sodium à 0,9 %, une solution limpide et incolore est obtenue.
Ajouter ensuite le volume requis de solution à diluer reconstituée dans une solution pour perfusion
compatible recommandée mentionnée ci-dessous afin d'obtenir une solution finale de Voriconazole Hikma
contenant 0,5 à 5 mg/ml de voriconazole.
Ce médicament est seulement à usage unique et toute solution inutilisée doit être éliminée; seules les
solutions transparentes et exemptes de particules doivent être utilisées.
Ne pas injecter en bolus.
Avant utilisation, ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière de conservation en terme de
température. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Volumes requis de Voriconazole Hikma solution à diluer pour une concentration de 10 mg/ml

Poids
Volume de solution à diluer Voriconazole Hikma (10 mg/ml) requis pour :
(kg)
Dose de
Dose de
Dose de
Dose de
Dose de
3 mg/kg
4 mg/kg
6 mg/kg
8 mg/kg
9 mg/kg
(nombre de
(nombre de
(nombre de
(nombre de
(nombre de
54
flacons)
flacons)
flacons)
flacons)
flacons)
10
-
4,0 ml (1)
-
8,0 ml (1)
9,0 ml (1)
15
-
6,0 ml (1)
-
12,0 ml (1)
13,5 ml (1)
20
-
8,0 ml (1)
-
16,0 ml (1)
18,0 ml (1)
25
-
10,0 ml (1)
-
20,0 ml (1)
22,5 ml (2)
30
9,0 ml (1)
12,0 ml (1)
18,0 ml (1)
24,0 ml (2)
27,0 ml (2)
35
10,5 ml (1)
14,0 ml (1)
21,0 ml (2)
28,0 ml (2)
31,5 ml (2)
40
12,0 ml (1)
16,0 ml (1)
24,0 ml (2)
32,0 ml (2)
36,0 ml (2)
45
13,5 ml (1)
18,0 ml (1)
27,0 ml (2)
36,0 ml (2)
40,5 ml (3)
50
15,0 ml (1)
20,0 ml (1)
30,0 ml (2)
40,0 ml (2)
45,0 ml (3)
55
16,5 ml (1)
22,0 ml (2)
33,0 ml (2)
44,0 ml (3)
49,5 ml (3)
60
18,0 ml (1)
24,0 ml (2)
36,0 ml (2)
48,0 ml (3)
54,0 ml (3)
65
19,5 ml (1)
26,0 ml (2)
39,0 ml (2)
52,0 ml (3)
58,5 ml (3)
70
21,0 ml (2)
28,0 ml (2)
42,0 ml (3)
-
-
75
22,5 ml (2)
30,0 ml (2)
45,0 ml (3)
-
-
80
24,0 ml (2)
32,0 ml (2)
48,0 ml (3)
-
-
85
25,5 ml (2)
34,0 ml (2)
51,0 ml (3)
-
-
90
27,0 ml (2)
36,0 ml (2)
54,0 ml (3)
-
-
95
28,5 ml (2)
38,0 ml (2)
57,0 ml (3)
-
-
100
30,0 ml (2)
40,0 ml (2)
60,0 ml (3)
-
-

Voriconazole Hikma est une substance lyophile stérile sans conservateur pour une dose unique.
Après reconstitution :
La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 36 heures entre 2°C et 8°C pour la solution
reconstituée.
Après dilution :
La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée a été démontrée pendant 36 heures entre
2°C et 8°C suivie d'une période de 3 heures à température ambiante.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est
pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la
responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C (au
réfrigérateur), à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions d'aseptie contrôlées et validées.
Solutions compatibles pour perfusion:
La solution reconstituée peut être diluée avec :
Solution injectable à 9 mg/ml (0,9 %) de chlorure de sodium
Solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse
Solution à 5 % de glucose et solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse
Solution à 5 % de glucose et 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse
Solution à 5 % de glucose pour perfusion intraveineuse
Solution à 5 % de glucose dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse
Solution à 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse
Solution à 5 % de glucose et à 0,9 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse
La compatibilité de Voriconazole Hikma avec des diluants autres que ceux mentionnés ci-dessus (ou
mentionnés au paragraphe « Incompatibilités ») n'est pas connue.
Incompatibilités :
Voriconazole Hikma ne doit pas être administré simultanément via la même ligne ou le même cathéter avec
d'autres préparations intraveineuses injectables, y compris pour nutrition parentérale (ex. Aminofusine 10 %
Plus).
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Une perfusion de nutrition parentérale totale peut être simultanée à la perfusion de Voriconazole Hikma mais
pas via le même cathéter ou la même canule.
Voriconazole Hikma ne doit pas être dilué avec une solution à 4,2 % de bicarbonate de sodium pour
perfusion.
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