Voriconazole accord 50 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés
Voriconazole Accord 200 mg comprimés pelliculés

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 50 mg mg de voriconazole.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 63 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Voriconazole Accord 200 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 200 mg de voriconazole
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 251 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ronds, d'approximativement 7,0 mm de diamètre, et
portant l'inscription « V50 » gravée sur une face et sans inscription sur l'autre.
Voriconazole Accord 200 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ovales, d'approximativement 15,6 mm de long et 7,8 mm
de large, et portant l'inscription « V200 » gravée sur une face et sans inscription sur l'autre.

4.
DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Voriconazole Accord est un antifongique triazolé à large spectre et est indiqué chez les adultes et les
enfants âgés de 2 ans et plus dans les indications suivantes :
Traitement des aspergilloses invasives.
Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.
Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole.
Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.
Voriconazole Accord doit être principalement administré aux patients, atteints d'infections évolutives,
pouvant menacer le pronostic vital.
Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d'une allogreffe de cellules souches
hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.
4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie
Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une
hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et pendant le
traitement par voriconazole (voir rubrique 4.4).
Le voriconazole est aussi disponible en poudre pour solution pour perfusion, en poudre et solvant pour
solution pour perfusion, et une poudre pour suspension buvable, mais ces présentations ne sont pas
proposées par la marque Accord.
Traitement

Adultes

Le traitement doit être débuté avec soit la dose de charge spécifique de la forme intraveineuse ou celle
de la forme orale du voriconazole, afin d'obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques
proches de l'état d'équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voir
rubrique 5.2), le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra.
Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant :

Voie intraveineuse
Voie orale
Patients de 40 kg et
Patients de moins
plus*
de 40 kg*

Dose de charge
6 mg/kg toutes
400 mg toutes
200 mg toutes
(pendant les
les 12 heures
les 12 heures
les 12 heures
premières 24 heures)


Dose d'entretien
4 mg/kg deux fois par
200 mg deux fois par
100 mg deux fois par
(après les
jour
jour
jour
premières 24 heures)

*Cela s'applique également aux patients âgés de 15 ans et plus.

Durée du traitement
La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction de la réponse clinique et
mycologique observée chez le patient. Une exposition au long cours au voriconazole sur une durée
supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Adaptation de la dose (Adultes)
Si la réponse du patient au traitement n'est pas suffisante, la dose d'entretien peut être augmentée
à 300 mg deux fois par jour pour l'administration orale. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose
orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.
Si le patient ne tolère pas le traitement à une dose plus forte, réduire la dose orale par paliers de 50 mg
pour revenir à la dose d'entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour chez les
patients de moins de 40 kg).
En cas d'utilisation en prophylaxie, voir ci-dessous.
Enfants (de 2 à < 12 ans) et jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et < 50 kg)
Pour les jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et < 50 kg), la dose de voriconazole doit
être la même que pour les enfants car leur métabolisme du voriconazole est plus proche de celui des
enfants que de celui des adultes.
La posologie recommandée est la suivante :

Voie intraveineuse
Voie orale
Dose de charge
9 mg/kg toutes les 12 heures
Non recommandée
(pendant les
premières 24 heures)
Dose d'entretien
9 mg/kg deux fois par jour
(après les
8 mg/kg deux fois par jour
(dose maximale de 350 mg deux
premières 24 heures)
fois par jour)
Note : Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés
âgés de 2 à < 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à < 17 ans.
Il est recommandé d'initier le traitement par voie intraveineuse. La voie orale doit être envisagée
uniquement après une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu'une dose intraveineuse
de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu'une dose orale
de 9 mg/kg.
Ces recommandations posologiques pour la forme orale chez les enfants sont basées sur des études
dans lesquelles voriconazole a été administré sous forme de poudre pour suspension buvable. La
bioéquivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprimés n'a pas été étudiée dans une
population pédiatrique. Compte tenu d'un temps de transit gastro-intestinal supposé limité chez les
enfants, l'absorption des comprimés peut être différente chez les enfants par rapport aux patients
adultes. Il est par conséquent recommandé d'utiliser la forme suspension buvable chez les enfants âgés
de 2 à < 12 ans.
Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans et 50 kg ; de 15 à 17 ans sans condition de poids)
La dose de voriconazole est la même que chez les adultes.
Adaptation de la posologie (Enfants [de 2 à < 12 ans] et jeunes adolescents de poids faible [de 12 à
14 ans et < 50 kg])
Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la posologie peut être augmentée par paliers
de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement). Si
le patient ne tolère pas le traitement, réduire la posologie par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers
de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement).
L'utilisation chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans ayant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas
été étudiée (voir rubriques 4.8 et 5.2).
Prophylaxie chez les Adultes et les Enfants
La prophylaxie doit être instaurée le jour de la greffe et peut être administrée jusqu'à 100 jours après
celle-ci. Elle doit être aussi courte que possible, sa durée dépendant du risque de développement d'une
infection fongique invasive (IFI), défini par une neutropénie ou une immunosuppression. Elle ne peut
être poursuivie jusqu'à 180 jours après la greffe qu'en cas d'immunosuppression persistante ou de
réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) (voir rubrique 5.1).
Posologie
La posologie recommandée pour la prophylaxie est la même que pour le traitement dans les groupes
d'âges respectifs. Voir les tableaux de traitement ci-dessus.
Durée de la prophylaxie
La sécurité d'emploi et l'efficacité du voriconazole utilisé au-delà de 180 jours n'ont pas été étudiées
de manière adéquate dans les essais cliniques.
L'utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une
évaluation attentive du rapport bénéfice-risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Les instructions suivantes s'appliquent à la fois au Traitement curatif et à la Prophylaxie.

Adaptation posologique
Pour une utilisation prophylactique, les adaptations posologiques ne sont pas recommandées en cas
d'efficacité insuffisante ou d'événements indésirables liés au traitement. En cas d'événements
indésirables liés au traitement, l'arrêt du voriconazole et le recours à d'autres agents antifongiques
doivent être envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Adaptations posologiques en cas de co-administration

La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du
voriconazole est augmentée de 200 mg à 400 mg par voie orale, deux fois par jour (de 100 mg
à 200 mg par voie orale, deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg), voir
rubriques 4.4 et 4.5.
L'association du voriconazole avec la rifabutine doit si possible être évitée. Cependant, si l'association
est absolument nécessaire, la dose d'entretien du voriconazole peut être augmentée de 200 mg
à 350 mg par voie orale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois par jour
chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.
L'éfavirenz peut être administré simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole
est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d'éfavirenz est diminuée de 50 %, soit
à 300 mg une fois par jour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale
d'éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Sujets âgés
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du voriconazole administré par voie orale n'est pas modifiée en cas
d'insuffisance rénale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour
l'administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (voir
rubrique 5.2).
Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Une hémodialyse de 4 heures
n'élimine pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.
Insuffisance hépatique
Il est recommandé d'utiliser les doses de charge standards mais de diviser par deux la dose d'entretien
chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) recevant du
voriconazole (voir rubrique 5.2).
Le voriconazole n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique chronique sévère
(Child-Pugh C).
On ne dispose que de données limitées sur la sécurité du voriconazole chez les patients présentant des
valeurs anormales des tests de la fonction hépatique (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine
aminotransférase [ALAT], phosphatase alcaline [PAL] ou bilirubine totale > 5 fois la limite supérieure
de la normale).
Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des tests de la fonction hépatique et à des
signes cliniques de lésions hépatiques, comme l'ictère et doit être utilisé chez les patients atteints
d'une insuffisance hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques
encourus. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave doivent être étroitement surveillés
en raison de la toxicité du médicament (voir rubrique 4.8).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été établies.
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés de Voriconazole Accord doivent être pris au moins une heure avant ou une
heure après un repas.
4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l'astémizole, le cisapride,
le pimozide, la quinidine ou l'ivabradine car une élévation des concentrations plasmatiques de ces
médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de
pointes (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis
car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations
plasmatiques de voriconazole (voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d'éfavirenz
supérieures ou égales à 400 mg une fois par jour est contre-indiquée car l'éfavirenz diminue
significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le
voriconazole est également responsable d'une augmentation significative des concentrations
plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).
Administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour)
car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les
sujets sains à cette dose (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).
Administration concomitante avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine,
dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, car une élévation des concentrations plasmatiques de ces
médicaments peut entraîner de l'ergotisme (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec le sirolimus, car le voriconazole est susceptible d'augmenter de
manière significative les concentrations plasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante du voriconazole avec le naloxégol, un substrat du CYP3A4, car une
augmentation des concentrations plasmatiques de naloxégol peut précipiter les symptômes de sevrage
des opioïdes (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante du voriconazole avec le tolvaptan car les inhibiteurs puissants du
CYP3A4 tels que le voriconazole augmentent significativement les concentrations plasmatiques du
tolvaptan (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante du voriconazole avec la lurasidone car des augmentations significatives
de l'exposition à la lurasidone peuvent entraîner des effets indésirables graves (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec le vénétoclax au début du traitement et pendant la phase de titration
de dose de vénétoclax car le voriconazole est susceptible d'augmenter significativement les
concentrations plasmatiques de vénétoclax et d'augmenter le risque de syndrome de lyse tumorale
(voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité
Il convient d'être prudent en cas d'administration de Voriconazole Accord chez des patients ayant
présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres azolés (voir aussi rubrique 4.8).
Système cardiovasculaire
Le voriconazole, a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. De rares cas de torsades de
pointes ont été rapportés chez des patients traités par voriconazole présentant des facteurs de risque
ayant pu y contribuer tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie,
d'hypokaliémie et la prise de médicaments concomitants. Le voriconazole doit être administré avec
prudence chez les patients présentant des conditions potentiellement pro-arythmogènes, telles que
· Allongement du QTc congénital ou acquis.
· Cardiomyopathie, en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque.
· Bradycardie sinusale.
· Présence d'arythmie symptomatique.
· Médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QTc. Les perturbations électrolytiques
telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et
corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir
rubrique 4.2). Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l'intervalle QTc de doses
uniques de voriconazole allant jusqu'à 4 fois la dose journalière usuelle. Aucun patient n'a
présenté d'intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement
significative (voir rubrique 5.1).
Toxicité hépatique
Au cours des essais cliniques, des cas de réactions hépatiques sévères sont survenus lors du traitement
par voriconazole (y compris hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante,
incluant des décès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients
présentant d'autres affections sous-jacentes graves (principalement hémopathies malignes). Des
réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères sont survenues chez des patients
ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable. Les troubles hépatiques ont généralement été
réversibles à l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction hépatique
Il convient de surveiller étroitement l'apparition d'une toxicité hépatique chez les patients recevant
Voriconazole Accord. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la
fonction hépatique (en particulier de l'ASAT et de l'ALAT) au début du traitement par Voriconazole
Accord et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du
traitement doit être aussi courte que possible. Cependant, si, après évaluation du rapport
bénéfice-risque, le traitement est poursuivi (voir rubrique 4.2), la fréquence de la surveillance pourra
être diminuée à une fois par mois si aucune modification des tests de la fonction hépatique n'est
observée.
En cas d'élévation significative des tests de la fonction hépatique, le traitement par Voriconazole
Accord doit être interrompu, à moins que l'évaluation médicale du rapport bénéfice-risque du
traitement ne justifie sa poursuite.
La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.
Effets indésirables cutanés graves
· Phototoxicité
Voriconazole Accord a également été associé à des cas de phototoxicité, incluant des réactions telles
que éphélides, lentigo, kératose actinique et des cas de pseudo-porphyrie. Il est recommandé à tous les
patients, y compris les enfants, de ne pas s'exposer au soleil pendant le traitement par Voriconazole
Accord et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtements pour se protéger ou
l'utilisation d'écrans solaires ayant un indice de protection (IP) élevé.
· Carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC)
Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été
rapportés chez des patients, certains d'entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiques
auparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avis pluridisciplinaire doit être
demandé. L'arrêt de Voriconazole Accord et le recours à d'autres agents antifongiques doivent être
envisagés et le patient doit être adressé à un dermatologue. Un bilan dermatologique doit être pratiqué
de façon systématique et régulière, si le traitement par Voriconazole Accord est poursuivi malgré
l'apparition de lésions associées à une phototoxicité, afin de permettre le dépistage et la prise en charge
précoces de lésions précancéreuses. Voriconazole Accord doit être arrêté en présence de lésions
cutanées précancéreuses ou d'un carcinome épidermoïde de la peau (voir ci-dessous la rubrique sous
Traitement à long terme).
· Réactions indésirables cutanées sévères
Des réactions cutanées sévères, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse
épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell) et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse
avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome DRESS), pouvant menacer le pronostic vital
ou d'issue fatale, ont été rapportés suite à l'utilisation du voriconazole En cas d'éruption cutanée, le
patient doit être étroitement surveillé et Voriconazole Accord doit être interrompu si les lésions
progressent.
Événements cortico-surrénaliens
Des cas réversibles d'insuffisance cortico-surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant
des azolés, dont le voriconazole. Une insuffisance cortico-surrénalienne a été rapportée chez des
patients recevant des azolés avec ou sans corticostéroïdes concomitants. Chez les patients recevant des
azolés sans corticostéroïdes, l'insuffisance cortico-surrénalienne est liée à l'inhibition directe de la
stéroïdogenèse par les azolés. Chez les patients prenant des corticostéroïdes, l'inhibition de leur
métabolisme par le CYP3A4 associée au voriconazole peut entraîner un excès de corticostéroïdes et
une suppression surrénalienne (voir rubrique 4.5). Un syndrome de Cushing avec et sans insuffisance
cortico-surrénalienne ultérieure a également été rapporté chez des patients recevant du voriconazole
simultanément avec des corticostéroïdes.
Les patients sous traitement au long cours par voriconazole et corticostéroïdes (incluant les
corticostéroïdes par voie inhalée tels que le budésonide et les corticostéroïdes par voie intranasale)
doivent être étroitement surveillés en vue de détecter tout dysfonctionnement de la corticosurrénale,
tant pendant le traitement que lors de l'arrêt du voriconazole (voir rubrique 4.5). Les patients doivent
être informés du fait qu'ils doivent consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes et
symptômes du syndrome de Cushing ou d'une insuffisance cortico-surrénalienne

Traitement à long terme
Une exposition au long cours au voriconazole (traitement curatif ou prophylactique) sur une durée
supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque. Les
médecins doivent par conséquent envisager la nécessité de limiter l'exposition à Voriconazole Accord
(voir rubriques 4.2 et 5.1).
Des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été
rapportés lié à un traitement de Voriconazole Accord à long terme.
Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines
ont été rapportés chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur osseuse et
présente des clichés radiologiques compatibles avec une périostite, l'arrêt de Voriconazole Accord
doit être envisagé après avis pluridisciplinaire.
Effets indésirables visuels
Des cas d'effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés, incluant une vision trouble, une
névrite optique et un oedème papillaire (voir rubrique 4.8).
Effets indésirables rénaux
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients atteints de pathologies graves
traités par le voriconazole. Les patients sous voriconazole sont susceptibles d'être traités
simultanément par des médicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantes
pouvant conduire à une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction rénale
Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale. Cette
surveillance doit comprendre une évaluation en laboratoire, en particulier de la créatinine sérique.
Surveillance de la fonction pancréatique
Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë
(par exemple chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques [GCSH]), doivent
être étroitement surveillés pendant le traitement par Voriconazole Accord. La surveillance de
l'amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cette situation clinique.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les enfants de moins de deux ans n'ont pas été établies (voir
rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiqué chez les enfants à partir de deux ans. Une fréquence
accrue d'élévations des enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voir
rubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La
biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans qui souffrent de
malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas,
l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.
· Effets indésirables cutanés graves (incluant CEC)
La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. L'évolution
vers un CEC ayant été rapportée, des mesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette
population de patients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillissement telles que des
lentigos ou des éphélides, il est recommandé d'éviter de s'exposer au soleil et d'effectuer une
surveillance dermatologique, même après l'arrêt du traitement.
Prophylaxie
En cas d'événements indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères
incluant une phototoxicité et un CEC, troubles visuels prolongés ou sévères et périostite), l'arrêt du
voriconazole et le recours à d'autres agents antifongiques doivent être envisagés.
Phénytoïne (substrat de l'isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450)
Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration
concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole et
de phénytoïne doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir
rubrique 4.5).
Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)
Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose de voriconazole doit être
augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes
les 24 heures (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).
Glasdégib (substrat du CYP3A4)
Il est attendu que l'administration concomitante de voriconazole augmente les concentrations
plasmatiques de glasdégib et augmente le risque d'allongement de l'intervalle QTc (voir rubrique 4.5).
Si l'administration concomitante ne peut être évitée, il est recommandé d'effectuer fréquemment une
surveillance ECG.
Inhibiteurs de la tyrosine kinase (substrat du CYP3A4)
Il est attendu que l'administration concomitante de voriconazole avec des inhibiteurs de la tyrosine
kinase métabolisés par le CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la
tyrosine kinase et le risque d'effets indésirables. Si l'administration concomitante ne peut être évitée,
une réduction de la posologie de l'inhibiteur de la tyrosine kinase et une surveillance clinique étroite
sont recommandées (voir rubrique 4.5)
Rifabutine
(inducteur puissant du CYP450)
Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la
rifabutine (par exemple uvéite) est recommandée en cas d'administration concomitante de rifabutine et
de voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si
le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)
L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par
jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie
l'utilisation du voriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P)
L'administration concomitante de voriconazole et d'évérolimus n'est pas recommandée car il est
attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations d'évérolimus. Les données
sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation
(voir rubrique 4.5).
Méthadone (substrat du CYP3A4)
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un
allongement de l'intervalle QTc, est recommandée en cas d'administration concomitante avec le
voriconazole, en raison de l'augmentation des taux de méthadone après administration concomitante
avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire (voir
rubrique 4.5).
Opiacés d'action rapide (substrat du CYP3A4)
Une réduction de la dose d'alfentanil, de fentanyl et des autres opiacés d'action rapide, de structure
similaire à l'alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple sufentanil) doit être envisagée lors
de l'administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5). Puisque l'administration
concomitante de l'alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi-vie de l'alfentanil de 4 fois et que
d'après la publication d'une étude indépendante, l'administration concomitante de voriconazole et de
fentanyl a entraîné une augmentation de l'ASC 0- moyenne du fentanyl, une surveillance fréquente
des effets indésirables associés aux opiacés (incluant une plus longue période de surveillance
respiratoire) peut être nécessaire.
Opiacés d'action longue (substrat du CYP3A4)
Une réduction de la dose d'oxycodone et des autres opiacés d'action longue métabolisés par le
CYP3A4 (par exemple hydrocodone) doit être envisagée lors de l'administration concomitante avec le
voriconazole. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être
nécessaire (voir rubrique 4.5).
Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4)
L'administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entraîné une augmentation
significative de la Cmax et de l'ASC du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose
et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d'éliminer cet effet n'a pas été
établie. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée lorsque le
voriconazole est administré à la suite du fluconazole (voir rubrique 4.5).
Excipients
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit
total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose (maladies héréditaires rares) ne
doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé. Les patients suivant un
régime hyposodé doivent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome
P450 et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent
respectivement augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le
voriconazole peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substances
métabolisées par ces isoenzymes du CYP450, en particulier pour les substances métabolisées par le
CYP3A4 puisque le voriconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4 bien que l'augmentation de
l'ASC dépende du substrat (voir le tableau ci-dessous).
Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont été conduites chez des sujets sains
adultes de sexe masculin après administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale
deux fois par jour jusqu'à l'obtention de l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques. Ces
résultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d'administration.
Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant
connu pour allonger l'intervalle QTc. L'administration concomitante est contre-indiquée lorsqu'il
existe également un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des
substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, la quinidine, le
cisapride, le pimozide et l'ivabradine) (voir ci-dessous et rubrique 4.3).
Tableau des interactions
Les interactions entre le voriconazole et d'autres médicaments sont mentionnées dans le tableau
ci-dessous. La direction de la flèche pour chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur la valeur
de l'intervalle de confiance à 90 % du ratio de la moyenne géométrique, située à l'intérieur (), en
dessous () ou au-dessus () de la fourchette 80-125 %. L'astérisque (*) indique une interaction
réciproque. ASC, ASCt et ASC0- représentent respectivement une aire sous la courbe sur un
intervalle de dosage, du temps 0 à un temps avec une mesure détectable et du temps 0 à l'infini.
Les interactions dans le tableau sont présentées dans l'ordre suivant : contre-indications, interactions
nécessitant une adaptation posologique, interactions nécessitant une surveillance clinique et/ou
biologique étroite, et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvant présenter
un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.
Médicament
Interaction
Recommandations en cas de

[Mécanisme de l'interaction]
Changements de la moyenne d'administration
géométrique (%)
concomitante
Astemizole, cisapride,
Bien que n'ayant pas fait
pimozide, quinidine, terfenadine l'objet d'études,
Contre-indiqué (voir
et ivabradine
l'augmentation des
rubrique 4.3)
[substrats CYP3A4]
concentrations plasmatiques de
ces médicaments peut
entraîner un allongement de
l'intervalle QTc et de rares
épisodes de torsades de
pointes.
Carbamazépine et barbituriques Bien que n'ayant pas fait
d'action longue (p.ex.,
l'objet d'études, la
Contre-indiqué (voir
phénobarbital, méphobarbital)
carbamazépine et les
rubrique 4.3)
[puissants inducteurs du
barbituriques d'action longue
cytochrome P450]
sont susceptibles de diminuer
significativement les
concentrations plasmatiques du
voriconazole.
Efavirenz (inhibiteur non

nucléosidique de la transcriptase
inverse)

[inducteur du CYP450 ;

inhibiteur et substrat du

CYP3A4]
L'utilisation de doses standards
Efavirenz Cmax 38 %
de voriconazole avec des doses
Efavirenz 400 mg une fois par
Efavirenz ASC 44 %
d'éfavirenz de 400 mg une
jour administré avec 200 mg de
Voriconazole C
fois par jour ou plus est
max 61 %
voriconazole deux fois par jour* Voriconazole ASC 77 %
contre-indiquée (voir

rubrique 4.3).


Comparativement à 600 mg

d'éfavirenz une fois par jour,

Efavirenz C
Le voriconazole peut être
max
Efavirenz 300 mg par jour
Efavirenz ASC 17 %
administré avec l'éfavirenz, si
administré avec 400 mg de
la dose d'entretien du
voriconazole deux fois par jour* Comparativement à 200 mg de voriconazole est augmentée
voriconazole deux fois par
à 400 mg deux fois par jour et
jour,
la dose d'éfavirenz est
Voriconazole C
diminuée à 300 mg une fois
max 23%
Voriconazole ASC 7%
par jour.
Lorsque le traitement par
voriconazole est arrêté, la dose
initiale d'éfavirenz doit être
rétablie (voir rubriques 4.2 et
4.4).
Alcaloïdes de l'ergot de seigle
Bien que n'ayant pas fait
(p. ex. ergotamine et
l'objet d'études, le
Contre-indiqué (voir
dihydroergotamine)
voriconazole est susceptible
rubrique 4.3)
[substrats du CYP3A4]
d'augmenter les concentrations
plasmatiques des alcaloïdes de
l'ergot de seigle et d'entraîner
de l'ergotisme.
Lurasidone
Bien que n'ayant pas fait
Contre-indiqué (voir rubrique
[substrat du CYP3A4]
l'objet d'études, le
4.3)
voriconazole est susceptible
d'augmenter significativement
les concentrations
plasmatiques de la lurasidone.
Naloxégol
Bien que n'ayant pas fait
Contre-indiqué (voir rubrique
[substrat du CYP3A4]
l'objet d'études, le
4.3)
voriconazole est susceptible
d'augmenter significativement
les concentrations
plasmatiques du naloxégol.
Rifabutine

[inducteur puissant du CYP450]
L'administration concomitante
Voriconazole Cmax 69 %
de voriconazole et de
300 mg une fois par jour
Voriconazole ASC 78 %
rifabutine doit être évitée sauf

si le bénéfice attendu est

supérieur au risque encouru.
300 mg une fois par jour
Comparativement à 200 mg de La dose d'entretien du
(administré avec 350 mg de
voriconazole deux fois par
voriconazole peut être
voriconazole deux fois par
jour,
augmentée à 5 mg/kg par voie
jour)*
Voriconazole C
intraveineuse deux fois par
max 4%
Voriconazole ASC 32%
jour ou de 200 mg à 350 mg

par voie orale deux fois par
300 mg une fois par jour
Rifabutine C
jour (100 mg à 200 mg par
max 195%
(administré avec 400 mg de
Rifabutine ASC 331%
voie orale deux fois par jour
voriconazole deux fois par
chez les patients de moins
jour)*
Comparativement à 200 mg de de 40 kg) (voir rubrique 4.2).
voriconazole deux fois par
Une surveillance étroite de la
jour,
numération globulaire
Voriconazole C
complète et des effets
max 104%
indésirables liés à la rifabutine
Voriconazole ASC 87%
(p.ex. uvéite) est recommandée
en cas d'administration
concomitante de rifabutine et
de voriconazole.
Rifampicine (600 mg une fois
Voriconazole Cmax 93 %
Contre-indiqué (voir
par jour)
Voriconazole ASC 96%
rubrique 4.3)
[puissant inducteur du
CYP450]
Ritonavir (inhibiteur de la

protéase)

[puissant inducteur du

CYP450 ; substrat et inhibiteur

du CYP3A4]
L'administration concomitante

de voriconazole et de ritonavir
Dose élevée (400 mg deux fois
Ritonavir Cmax and ASC
à dose élevée (400 mg et plus
par jour)
Voriconazole Cmax 66 %
deux fois par jour) est
Voriconazole ASC 82 %
contre-indiquée (voir

rubrique 4.3).

Dose faible (100 mg deux fois
Ritonavir Cmax 25 %
L'administration concomitante
par jour)*
Ritonavir ASC 13 %
de voriconazole et de ritonavir
Voriconazole C
à faible dose (100 mg deux fois
max 24 %
Voriconazole ASC 39 %
par jour) doit être évitée, sauf
si une évaluation du rapport
bénéfice/risque pour le patient
justifie l'utilisation du
voriconazole.
Millepertuis

[inducteur du CYP450,

inducteur de la glycoprotéine P] D'après la publication d'une
Contre-indiqué (voir
300 mg trois fois par jour
étude indépendante,
rubrique 4.3)
(administré avec une dose
Voriconazole ASC0- 59 %
unique de 400 mg de
voriconazole)
Tolvaptan
Bien que n'ayant pas fait
Contre-indiqué (voir rubrique
[substrat du CYP3A]
l'objet d'études, le
4.3)
voriconazole est susceptible
d'augmenter significativement
les concentrations
plasmatiques du tolvaptan.
Vénétoclax
Bien que n'ayant pas fait
L'administration concomitante
[substrat du CYP3A]
l'objet d'études cliniques, le
de voriconazole
est contre-
voriconazole est susceptible
indiquée au début du
d'augmenter significativement traitement et pendant la phase
les concentrations
de titration de dose de
plasmatiques de vénétoclax.
vénétoclax (voir rubrique 4.3).
Une réduction de la dose de
vénétoclax est requise, comme
indiqué dans les informations
de prescription du vénétoclax
pour la dose quotidienne stable
; une
surveillance étroite des signes
de toxicité est recommandée.
Fluconazole (200 mg une fois
Voriconazole Cmax 57 %
La réduction de la dose et/ou
par jour)
Voriconazole ASC 79 %
de la fréquence du
[inhibiteur du CYP2C9,
Fluconazole C
voriconazole et du fluconazole
max non
CYP2C19 et du CYP3A4]
déterminée
qui permettrait d'éliminer cet
Fluconazole ASC non
effet n'ont pas été établies.
déterminée
Une surveillance des effets
indésirables associés au
voriconazole est recommandée
si le voriconazole est
administré à la suite du
fluconazole.
Phénytoïne
L'administration concomitante
[substrat du CYP2C9 et
de voriconazole et de
inducteur puissant du CYP450]
phénytoïne doit être évitée,

sauf si le bénéfice attendu est
300 mg une fois par jour
Voriconazole Cmax 49 %
supérieur au risque encouru.
Voriconazole ASC 69 %
Une surveillance étroite des

taux plasmatiques de

phénytoïne est recommandée.

300 mg une fois par jour
Phénytoïne Cmax 67 %
La phénytoïne peut être
(administré avec 400 mg de
Phénytoïne ASC 81 %
administrée simultanément au
voriconazole deux fois par
Comparativement à 200 mg de voriconazole si la dose
jour)*
Voriconazole deux fois par
d'entretien du voriconazole est
jour,
augmentée à 5 mg/kg deux fois
Voriconazole C
par jour par voie intraveineuse
max 34%
Voriconazole ASC 39%
ou de 200 mg à 400 mg par
voie orale deux fois par jour
(ou de 100 mg à 200 mg par
voie orale deux fois par jour
chez les patients de moins
de 40 kg) (voir rubrique 4.2).
Létermovir
Voriconazole Cmax 39 %
Si l'administration
[inducteur du CYP2C9 et du
Voriconazole ASC0-12 44 %
concomitante de voriconazole
CYP2C19]
Voriconazole C12 51 %
et de létermovir ne peut être
évitée, la perte d'efficacité du
voriconazole doit être
surveillée.
Glasdégib
Bien que n'ayant pas fait
Si l'administration
[substrat du CYP3A4]
l'objet d'études, le
concomitante ne peut être
voriconazole est susceptible
évitée, il est recommandé
d'augmenter les concentrations d'effectuer fréquemment une
plasmatiques de glasdégib et
surveillance ECG (voir
d'augmenter le risque
rubrique 4.4).
d'allongement de l'intervalle
QTc.
Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bien que n'ayant pas fait
Si l'administration
(par exemple, axitinib,
l'objet d'études, le
concomitante ne peut être
bosutinib, cabozantinib,
voriconazole peut augmenter
évitée, une réduction de la
céritinib, cobimétinib,
les concentrations
posologie des inhibiteurs de la
dabrafénib, dasatinib, nilotinib,
plasmatiques des inhibiteurs de tyrosine kinase est
sunitinib, ibrutinib, ribociclib)
la tyrosine kinase métabolisés
recommandée (voir rubrique
[susbtrats du CYP3A4]
par le CYP3A4.
4.4).
Anticoagulants


Warfarine (30 mg en dose
Le temps de prothrombine a
Une surveillance étroite du
unique, administré avec 300 mg été augmenté au maximum
temps de prothrombine ou
de voriconazole deux fois par
d'environ 2 fois.
d'autres tests appropriés de
jour)
l'anticoagulation est
[substrat du CYP2C9]
recommandée et la posologie

des anticoagulants doit être
Autres coumarines orales
Bien que n'ayant pas fait
ajustée en conséquence.
(par exemple. phenprocoumone, l'objet d'études, le
acénocoumarol)
voriconazole est susceptible
[substrats du CYP2C9 et du
d'augmenter les concentrations
CYP3A4]
plasmatiques des coumarines
et donc d'augmenter le temps
de prothrombine.
Ivacaftor
Bien que n'ayant pas fait
Une réduction de la dose
[substrat du CYP3A4]
l'objet d'études, le
d'ivacaftor est recommandée.
voriconazole est susceptible
d'augmenter les concentrations
plasmatiques d'ivacaftor avec
un risque d'augmentation des
effets
indésirables.
Benzodiazépines
Une réduction de la dose des
[substrats du CYP3A4]
benzodiazépines doit être

envisagée.
Midazolam (0,05 mg/kg par
D'après la publication d'une
voie intraveineuse en dose
étude indépendante,
unique)
Midazolam ASC0- 3,7 fois

Midazolam (7,5 mg par voie
D'après la publication d'une
orale en dose unique)
étude indépendante,
Midazolam Cmax 3,8 fois
Midazolam ASC0- 10,3
fois
Autres benzodiazépines (par
exemple, triazolam, alprazolam) Bien que n'ayant pas fait
l'objet d'études cliniques, le
voriconazole est susceptible
d'augmenter les concentrations
plasmatiques des autres
benzodiazépines qui sont
métabolisées par le CYP3A4 et
d'induire une action sédative
prolongée.
Immunosuppresseurs

[substrats du CYP3A4]

D'après la publication d'une
L'administration concomitante
Sirolimus (dose unique
étude indépendante,
de voriconazole et de sirolimus
de 2 mg)
Sirolimus Cmax 6,6 fois
est
contre-indiquée (voir
Sirolimus ASC
rubrique 4.3).
0- 11 fois


Bien que n'ayant pas fait
L'administration concomitante
Évérolimus
l'objet d'études, le
de voriconazole et
[également substrat de la
voriconazole est susceptible
d'évérolimus n'est pas
glycoprotéine P]
d'augmenter significativement recommandée car le
les concentrations
voriconazole augmente
plasmatiques d'évérolimus.
significativement les

concentrations d'évérolimus

(voir rubrique 4.4).
Ciclosporine C
max 13 %
Ciclosporine ASC 70 %
Lorsqu'un traitement par
Ciclosporine (chez des
voriconazole est initié chez un
transplantés rénaux stables,
patient déjà traité par
recevant un traitement
ciclosporine, il est
chronique de ciclosporine)
recommandé de diviser par

deux la dose de ciclosporine et

de surveiller étroitement les

concentrations de ciclosporine.

Des concentrations élevées de

ciclosporine ont été associées à

une néphrotoxicité.

Quand le traitement par

voriconazole est interrompu,

les concentrations de

ciclosporine doivent être

étroitement surveillées et la
Tacrolimus C
dose augmentée si nécessaire.
max 117 %
Tacrolimus ASC
t 221 %
Tacrolimus (dose unique
Lorsqu'un traitement par
de 0,1 mg/kg)
voriconazole est initié chez un
patient déjà traité par
tacrolimus, il est recommandé
de diviser par trois la dose de
tacrolimus et de surveiller
étroitement les concentrations
du tacrolimus. Des
concentrations augmentées de
tacrolimus ont été associées à
une néphrotoxicité.
Quand le traitement par
voriconazole est interrompu,
les concentrations de
tacrolimus doivent être
étroitement surveillées et la
dose augmentée si nécessaire.
Opiacés d'action longue
Une réduction de la posologie
[substrats du CYP3A4]
de l'oxycodone et des autres
D'après la publication d'une
opiacés d'action longue
Oxycodone (dose unique
étude indépendante,
métabolisés par CYP3A4 (par
de 10 mg)
Oxycodone Cmax 1,7 fois
exemple hydrocodone) doit
Oxycodone ASC
être envisagée. Une
0- 3,6 fois
surveillance fréquente des
effets indésirables associés aux
opiacés peut être nécessaire.
Méthadone (32-100 mg une fois R-méthadone (active) Cmax
Une surveillance fréquente des
par jour)
31 %
effets indésirables et de la
[substrat du CYP3A4]
R-méthadone (active) ASC
toxicité liés à l'administration
47 %
de méthadone, incluant un
S-méthadone C
allongement de l'intervalle
max 65 %
S-méthadone ASC 103 %
QTc, est recommandée. Une
réduction de la posologie de la
méthadone peut être
nécessaire.
Anti-Inflammatoires

Non-Stéroïdiens (AINS)

[substrats du CYP2C9]
Une surveillance fréquente des
S-Ibuprofène Cmax 20 %
effets indésirables et de la
Ibuprofène (dose unique
S-Ibuprofène ASC
toxicité liés à l'administration
0- 100 %
de 400 mg)
des AINS est recommandée.
Diclofénac C
Une réduction de la posologie
max 114 %
Diclofénac (dose unique
Diclofénac ASC
des AINS peut être nécessaire.
0- 78 %
de 50 mg)
Oméprazole (40 mg une fois par Oméprazole Cmax 116 %
Aucune adaptation de la
jour)*
Oméprazole ASC 280 %
posologie du voriconazole
[inhibiteur du CYP2C19 ;
Voriconazole C
n'est recommandée.
max 15 %
substrat du CYP2C19 et du
Voriconazole ASC 41 %
CYP3A4]
Lorsqu'un traitement par
D'autres inhibiteurs de la
voriconazole est initié chez un
pompe à protons, substrats du
patient recevant déjà de
CYP2C19, peuvent également
l'oméprazole à des doses
être inhibés par le voriconazole de 40 mg ou plus, il est
et ce qui peut entraîner des
recommandé de diviser par
augmentations des
deux la dose d'oméprazole.
concentrations plasmatiques de
ces médicaments.
Contraceptifs oraux *
Ethinylestradiol Cmax 36 %
[substrats du CYP3A4;
Ethinylestradiol ASC 61 %
Une surveillance des effets
inhibiteur du CYP2C19]
Noréthistérone C
indésirables liés à
max 15 %
Noréthistérone/éthinylestradiol
Noréthistérone ASC 53 %
l'administration des
(1 mg/0,035 mg une fois par
Voriconazole C
contraceptifs oraux, en plus de
max 14 %
jour)
Voriconazole ASC 46 %
ceux associés au voriconazole,
est recommandée.
Opiacés d'action rapide
Une réduction de la posologie
[substrats du CYP3A4]
d'alfentanil, de fentanyl et

d'autres opiacés d'action
Alfentanil (dose unique
D'après la publication d'une
rapide, de structure similaire à
de 20 g/kg, administré avec de étude indépendante,
l'alfentanil et métabolisés par
la naloxone)
Alfentanil ASC0- 6 fois
le CYP3A4 (p.ex. sufentanil)

doit être envisagée. Une
Fentanyl (dose unique
D'après la publication d'une
surveillance prolongée et
de 5 g/kg)
étude indépendante,
fréquente de l'apparition de
Fentanyl ASC
dépression respiratoire et
0- 1,34 fois
d'autres effets indésirables
associés aux opiacés est
recommandée.
Statines (p.ex. lovastatine)
Bien que n'ayant pas fait
Si l'administration
[substrats du CYP3A4]
l'objet d'études, le
concomitante de voriconazole
voriconazole est susceptible
avec des statines métabolisées
d'augmenter les concentrations par le CYP3A4 ne peut être
plasmatiques des statines qui
évitée, une réduction de la
sont métabolisées par le
posologie de la statine doit être
CYP3A4 et qui pourraient
envisagée.
entraîner une rhabdomyolyse.
Sulfonylurées (p.ex.
Bien que n'ayant pas fait
Une surveillance étroite de la
tolbutamide, glipizide,
l'objet d'études, le
glycémie est recommandée.
glyburide)
voriconazole est susceptible
Une réduction de la posologie
[substrats du CYP2C9]
d'augmenter les concentrations des sulfonylurées doit être
plasmatiques des sulfonylurées envisagée.
et donc de provoquer une
hypoglycémie.
Alcaloïdes de la pervenche
Bien que n'ayant pas fait
Une réduction de la posologie
(p.ex., vincristine et vinblastine) l'objet d'études, le
des alcaloïdes de la pervenche
[substrats du CYP3A4]
voriconazole est susceptible
doit être envisagée.
d'augmenter les concentrations
plasmatiques des alcaloïdes de
la pervenche et provoquer une
neurotoxicité.
Autres inhibiteurs de la protéase N'a pas été cliniquement
Une surveillance étroite des
du VIH
(p.ex., saquinavir,
étudié. Des études in vitro ont
signes de toxicité
amprénavir et nelfinavir)*
montré que le voriconazole
médicamenteuse et/ou de perte
[substrats et inhibiteurs du
pouvait inhiber le métabolisme d'efficacité et un ajustement de
CYP3A4]
des inhibiteurs de la protéase
la dose peuvent être
du VIH et que le métabolisme
nécessaires.
du voriconazole pouvait être
inhibé par les inhibiteurs de la
protéase du VIH.
Autres inhibiteurs non
N'a pas été cliniquement
Une surveillance étroite des
nucléosidiques de la
étudié. Des études in vitro ont
signes de toxicité
transcriptase inverse (INNTI)
montré que le métabolisme du
médicamenteuse et/ou de perte
(p.ex. délavirdine, névirapine)*
voriconazole pouvait être
d'efficacité et un ajustement de
[substrats du CYP3A4 ;
inhibé par les INNTI et que le
la dose peuvent être
inducteurs ou inhibiteurs du
voriconazole pouvait inhiber le nécessaires.
CYP450]
métabolisme des INNTI. Les
résultats de l'effet de
l'éfavirenz sur le voriconazole
suggèrent que le métabolisme
du voriconazole pourrait être
induit par un INNTI.
Trétinoïne
Bien que n'ayant pas fait
Une adaptation posologique de
[substrat du CYP3A4]
l'objet d'études, le
la trétinoïne est recommandée
voriconazole peut augmenter
pendant le traitement par le
les concentrations de trétinoïne voriconazole et après son arrêt.
et augmenter le risque d'effets
indésirables (syndrome
d'hypertension intracrânienne
bénigne, hypercalcémie).
Cimétidine (400 mg deux fois
Voriconazole Cmax 18 %
Aucune adaptation
par jour)
Voriconazole ASC 23 %
posologique
[inhibiteur non spécifique du
CYP450 et augmente le pH
gastrique]
Digoxine (0,25 mg une fois par
Digoxine Cmax
Aucune adaptation
jour)
Digoxine ASC
posologique
[substrat de la glycoprotéine P]
Indinavir (800 mg trois fois par
Indinavir Cmax
Aucune adaptation
jour)
Indinavir ASC
posologique
[inhibiteur et substrat du
Voriconazole Cmax
CYP3A4]
Voriconazole ASC
Antibiotiques du groupe des

macrolides
Aucune adaptation

posologique
Erythromycine (1 g deux fois
Voriconazole Cmax et ASC
par jour)

[inhibiteur du CYP3A4]

Azithromycine (500 mg une
Voriconazole Cmax et ASC
fois par jour)

L'effet du voriconazole sur
l'érythromycine ou
l'azithromycine n'est pas
connu.
Acide mycophénolique
(dose
Acide mycophénolique
Cmax Aucune adaptation
unique de 1 g) [substrat de
Acide mycophénolique
ASCt
posologique
l'UDP-glucuronyl transférase]
Corticostéroïdes
Prednisolone Cmax 11 %
Aucune adaptation
Prednisolone ASC
posologique
0- 34 %
Prednisolone (dose unique
de 60 mg)
Les patients sous traitement au
[substrat du CYP3A4]
long cours par voriconazole et
corticostéroïdes (incluant les
corticostéroïdes par voie
inhalée tels que le budésonide
et les corticostéroïdes par voie
intranasale) doivent être
étroitement surveillés en vue
de détecter tout
dysfonctionnement de la
corticosurrénale, tant pendant
le traitement que lors de l'arrêt
du voriconazole (voir
rubrique 4.4).
Ranitidine (150 mg deux fois
Voriconazole Cmax et ASC Aucune adaptation
par jour)
posologique
[augmente le pH gastrique]

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes disponibles sur l'utilisation du voriconazole chez la femme
enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Voriconazole Accord ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour
la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le foetus.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le
traitement.

Allaitement
L'excrétion du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être
interrompu dès le début du traitement par Voriconazole Accord.
Fertilité
Dans une étude menée chez l'animal, aucune altération de la fertilité n'a été montrée chez les rats
mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Voriconazole Accord a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Il peut provoquer des modifications transitoires et réversibles de la vision, notamment une
vision trouble, une acuité visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patients doivent donc
éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que la conduite d'un véhicule ou la manipulation
de machines, lorsqu'ils présentent ces symptômes.
4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité du voriconazole chez l'adulte est fondé sur une banque de données globale
incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patients adultes inclus dans des essais cliniques) et 270 adultes
supplémentaires dans des essais sur la prophylaxie. Il s'agit d'une population hétérogène, avec des
patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des
candidoses oesophagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques
avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des atteintes visuelles, une pyrexie, un
rash, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des maux de tête, un oedème périphérique, des
anomalies des tests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales.
Ces effets indésirables étaient généralement d'intensité légère à modérée. Aucune différence
cliniquement significative n'a été observée lors de l'analyse des données de sécurité d'emploi en
fonction de l'âge, la race ou le sexe.
Tableau des effets indésirables
Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci-dessous reprend, par classe
d'organes, tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible et leurs catégories de
fréquence rapportés chez 1873 adultes provenant d'un ensemble d'études cliniques dans le traitement
(1603) et dans la prophylaxie (270).
Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 et
< 1/10) ; peu fréquent ( 1/1000 et < 1/100) ; rare ( 1/10 000 et < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ;
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par le voriconazole :
Classe de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
1/10
1/100, < 1/10
1/1 000, < 1/100
1/10 000,
indéterminée
d'organes



< 1/1 000
(ne peut être

estimée sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
sinusite
colite

infestations
pseudomembraneuse
Tumeurs


carcinome
bénignes,
épidermoïde
malignes et
cutané (y
non précisées
compris
(incl kystes et
CEC in situ ou
polypes)
maladie de
Bowen) *
Affections
agranulocytose1,
défaillance de la
coagulation
hématologique
pancytopénie,
moelle osseuse,
intravasculaire
s et du
thrombocytopénie2, lymphadénopathie,
disséminée
système
leucopénie, anémie éosinophilie
lymphatique
Affections du

hypersensibilité
réaction
système
anaphylactoïde
immunitaire
Affections

insuffisance cortico-
hyperthyroïdie
endocrinienne
surrénalienne,
s
hypothyroïdie
Troubles du
oedème
hypoglycémie,

métabolisme
périphérique
hypokaliémie,
et de la
hyponatrémie
nutrition
Affections
dépression,

psychiatriques
hallucinations,
anxiété, insomnie,
agitation, état
confusionnel
Classe de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
1/10
1/100, < 1/10
1/1 000, < 1/100
1/10 000,
indéterminée
d'organes



< 1/1 000
(ne peut être

estimée sur la
base des
données
disponibles)
Affections du
céphalées
convulsion,
oedème cérébral,
encéphalopathi
système
syncope,
encéphalopathie4,
e hépatique,
nerveux
tremblements,
syndrome
syndrome de
hypertonie3,
extrapyramidal5,
Guillain-Barré,
paresthésie,
neuropathie
nystagmus
somnolence,
périphérique, ataxie,
étourdissements
hypoesthésie,
dysgueusie
Affections
atteintes
hémorragie
trouble du nerf
atrophie
oculaires
visuelles6
rétinienne
optique7, oedème
optique,
papillaire8, crise
opacité
oculogyre, diplopie,
cornéenne
sclérite, blépharite
Affections de

hypoacousie,

l'oreille et du
vertiges, acouphènes
labyrinthe
Affections
arythmie
fibrillation
torsades de
cardiaques
supraventriculaire,
ventriculaire,
pointes, bloc
tachycardie,
extrasystoles
auriculo-
bradycardie
ventriculaires,
ventriculaire
tachycardie
complet, bloc
ventriculaire,
de branche,
allongement de
rythme nodal
l'intervalle QT à
l'électrocardiogramm
e, tachycardie
supraventriculaire
Affections
hypotension,
thrombophlébite,

vasculaires
phlébite
lymphangite
Affections
détresse
syndrome de

respiratoires,
respiratoire9
détresse
thoraciques et
respiratoire aiguë,
médiastinales
oedème pulmonaire
Affections
diarrhée,
chéilite, dyspepsie, péritonite,

gastro-
vomissements,
constipation,
pancréatite, oedème
intestinales
douleurs
gingivite
de la langue,
abdominales,
duodénite, gastro-
nausées
entérite, glossite
Affections
anomalie des
ictère, ictère
insuffisance

hépatobiliaires tests de la
cholestatique,
hépatique,
fonction
hépatite10
hépatomégalie,
hépatique
cholécystite,
cholélithiase
Affections de
rash
dermatite
syndrome de
nécrolyse
lupus
la peau et du
exfoliative,
Stevens-Johnson,
épidermique
érythémateux
tissu sous-
alopécie, éruption
phototoxicité,
toxique
cutané*,
cutané
maculo-papuleuse,
purpura, urticaire,
(syndrome de
éphélides*,
prurit, érythème
dermatite allergique, Lyell), angio-
lentigo*
Classe de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
1/10
1/100, < 1/10
1/1 000, < 1/100
1/10 000,
indéterminée
d'organes



< 1/1 000
(ne peut être

estimée sur la
base des
données
disponibles)
éruption papuleuse,
oedème,
éruption maculaire,
kératose
eczéma
actinique*,
pseudo-
porphyrie,
érythème
polymorphe,
psoriasis,
éruption
d'origine
médicamenteus
e, syndrome
d'hypersensibil
ité
médicamenteus
e avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(syndrome
DRESS)
Affections
dorsalgie
arthrite
périostite*
musculo-
squelettiques
et systémiques
Affections du
insuffisance rénale
nécrose tubulaire

rein et des
aiguë, hématurie
rénale, protéinurie,
voies urinaires
néphrite
Troubles
pyrexie
douleurs
réaction au site

généraux et
thoraciques, oedème d'injection,
anomalies au
facial11, asthénie,
syndrome
site
frissons
pseudogrippal
d'administratio
n
Investigations
augmentation de la
augmentation de

créatinine sérique
l'urée sérique,
augmentation du
taux de cholestérol
* Effets indésirables rapportés lors de l'utilisation après commercialisation
1 Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.
2 Y compris purpura thrombopénique immun.
3 Y compris raideur de la nuque et tétanie.
4 Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathie métabolique.
5 Y compris akathisie et parkinsonisme.
6 Voir section « Atteintes visuelles » à la rubrique 4.8.
7 Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés après commercialisation. Voir rubrique 4.4.
8 Voir rubrique 4.4.
9 Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.
10 Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite toxique, lésion hépatocellulaire et
hépatotoxicité.
11 Y compris oedème péri-orbitaire, oedème de la lèvre et oedème buccal.
Description de certains effets indésirables
Atteintes visuelles
Dans les essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble, photophobie, chloropsie,
chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble de l'oeil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie,
photopsie, scotome scintillant, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel,
corps flottants du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazole ont été très fréquentes. Ces
atteintes visuelles étaient transitoires et totalement réversibles, la majorité d'entre elles ayant disparu
spontanément en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n'a été observé. Il a semblé
que ces effets s'atténuaient en cas d'administration répétée de voriconazole. Les atteintes visuelles
étaient généralement d'intensité légère; elles n'ont que rarement entraîné un arrêt du traitement et
n'étaient pas associées à des séquelles à long terme. Les atteintes visuelles peuvent être dues à des
concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées.
Le mécanisme d'action est inconnu, bien que le site d'action se trouve vraisemblablement dans la
rétine.
Au cours d'une étude chez des volontaires sains portant sur l'effet du voriconazole sur la fonction
rétinienne, le voriconazole a entraîné une diminution de l'amplitude de l'onde de
l'électrorétinogramme (ERG). L'ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les
modifications de l'ERG n'ont pas progressé pendant les 29 jours de traitement et ont été complètement
réversibles à l'arrêt du voriconazole.
Des cas d'effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés lors de l'utilisation après
commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions dermatologiques
Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patients traités par voriconazole dans les
essais cliniques. Toutefois, ces patients souffraient d'affections sous-jacentes graves et recevaient de
nombreux médicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaient d'intensité légère à
modérée. Des réactions cutanées graves ont été observées sous voriconazole, y compris syndrome de
Stevens-Johnson (SSJ) (peu fréquent), nécrolyse épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell)
(rare), syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques
(Syndrome DRESS) (rare) et érythème polymorphe (rare) (voir rubrique 4.4).
Le patient qui développe une éruption cutanée doit être étroitement surveillé ; le traitement par
Voriconazole Accord doit être interrompu si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité
telles que éphélides, lentigo et kératose actinique ont été signalées, en particulier lors des traitements
prolongés (voir rubrique 4.4).
Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été
rapportés chez les patients traités par Voriconazole Accord au long cours ; le mécanisme n'a pas été
établi (voir rubrique 4.4).
Tests de la fonction hépatique
Au cours du programme clinique de voriconazole, l'incidence globale des élévations des
transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées à un effet indésirable) était de 18,0 %
(319/1768) chez les adultes et 25,8 % (73/283) chez les enfants ayant reçu du voriconazole dans le
cadre d'une utilisation thérapeutique ou prophylactique. Les anomalies des tests de la fonction
hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées.
La majorité de ces tests anormaux a été résolue au cours du traitement soit sans adaptation
posologique, soit après adaptation posologique, ou après arrêt du traitement.
Chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères, le voriconazole a été impliqué
dans des cas de toxicité hépatique sévère, y compris des cas d'ictère, d'hépatite et d'insuffisance
hépatique ayant entraîné la mort (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie
Dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert, comparant le voriconazole à
l'itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d'une GCSH
allogénique sans antécédents d'IFI prouvée ou probable, l'arrêt définitif du voriconazole du fait de la
survenue d'EI a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 % dans le bras traité par itraconazole.
Les EI hépatiques apparus sous traitement ont conduit à l'arrêt définitif du médicament de l'étude chez
50 sujets (21,4 %) traités par voriconazole et chez 18 sujets (7,1 %) traités par itraconazole.
Population pédiatrique
La sécurité du voriconazole a été étudiée dans les essais cliniques chez 288 enfants âgés de 2 à moins
de 12 ans (169) et de 12 à moins de 18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usage
prophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole a également été étudiée chez
158 enfants supplémentaires âgés de 2 à moins de 12 ans dans le cadre de programmes d'usage
compassionnel. Globalement, le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique était
similaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l'augmentation de la fréquence des élévations
des enzymes hépatiques, signalées comme effets indésirables dans les essais cliniques, a été observée
chez les enfants en comparaison avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez les
enfants contre 5,3 % chez les adultes). Les données obtenues depuis la commercialisation suggèrent
que les réactions cutanées (particulièrement les érythèmes) pourraient être plus fréquentes dans la
population pédiatrique que chez les adultes. Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du
voriconazole dans le cadre d'un programme d'usage compassionnel, les effets indésirables suivants
(pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés : réaction de
photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation
des enzymes hépatiques (1), rash (1) et oedème papillaire (1).
Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration­ voir Annexe V :
4.9 Surdosage

Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, tous chez des enfants,
qui ont reçu des doses allant jusqu'à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie
intraveineuse. Un seul cas de photophobie d'une durée de 10 minutes a été signalé.
Il n'existe pas d'antidote connu pour le voriconazole.
Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. En cas de surdosage, l'hémodialyse
peut aider à éliminer le voriconazole de l'organisme.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique - dérivés triazolés et tétrazolés ,
code ATC : J02A C03
Mécanisme d'action
Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d'action principal du voriconazole est
l'inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique,
phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol fongique. L'accumulation de 14 alpha-méthyl stérol
est corrélée à la perte conséquente d'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être
responsable de l'activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande
sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes
enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique


Dans 10 essais cliniques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les
sujets pris individuellement était respectivement de 2425 ng/ml (écart
interquartile : 1193 à 4380 ng/ml) et de 3742 ng/ml (écart interquartile : 2027 à 6302 ng/ml). Aucune
relation positive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou
minimales du voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques et cette relation n'a pas été
étudiée dans les études sur la prophylaxie.
Les analyses pharmacocinétique/pharmacodynamique des données issues des essais cliniques ont
permis d'établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les
anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations de la
posologie n'ont pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.
Efficacité clinique et sécurité d'emploi

In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante
contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes
de C. glabrata et C. albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espèces d'Aspergillus
testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes
émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux
antifongiques existants.
L'efficacité clinique du voriconazole, définie comme une réponse partielle ou complète, a été
démontrée sur Aspergillus spp., y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans,
Candida spp., y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et un
nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua, et C.guillermondii, Scedosporium spp. y compris S.
apiospermum, S. prolificans, et Fusarium spp.
Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponse partielle ou complète), ont inclus
des cas isolés d'infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,
Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae,
Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.
In vitro, l'activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d'Acremonium spp.,
Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La plupart des
souches étaient inhibées à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0,05 à 2 µg/ml.
Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification
clinique de ces résultats est inconnue : Curvularia spp. et Sporothrix spp.
Concentrations critiques

Des échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés
(sérologie, histopathologie), avant de débuter le traitement, afin d'isoler et d'identifier les
micro-organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et
des tests de laboratoire soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement
anti-infectieux doit être modifié en conséquence si nécessaire.
Les espèces les plus fréquemment responsables d'infections chez l'homme sont C. albicans, C.
parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei, toutes présentant habituellement des
concentrations minimales inhibitrices (CMI) au voriconazole inférieures à 1 mg/L.
Cependant l'activité in vitro du voriconazole sur les espèces de Candida n'est pas uniforme. Pour
C.glabrata particulièrement, les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les
isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement
recommandé d'identifier l'espèce de Candida. Si un test de sensibilité à l'antifongique est disponible,
les résultats des CMI peuvent être interprétés en utilisant les valeurs critiques établies par l'EUCAST
(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
Valeurs critiques EUCAST
Espèces de Candida et Aspergillus
Concentration Minimale Inhibitrice (CMI)
critiques (mg/L)
S (Sensible)
>R (Résistant)
Candida albicans1
0,06
0,25
Candida dubliniensis1
0,06
0,25
Candida glabrata
Données insuffisantes
DI
(DI)
Candida krusei
DI
DI
Candida parapsilosis1
0,125
0,25
Candida tropicalis1
0,125
0,25
Candida guilliermondii2
DI
DI
Concentrations critiques non liées à l'espèce
DI
DI
pour
Candida3
Aspergillus fumigatus4
1
1
Aspergillus nidulans4
1
1
Aspergillus flavus
DI5
DI5
Aspergillus niger
DI5
DI5
Aspergillus terreus
DI5
DI5
Concentrations critiques non liées à l'espèce6
DI
DI
1 Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la concentrationcritique Sensible/Intermédiaire
(S/I) sont rares, ou pas encore reportées. L'identification et les tests de sensibilité aux antifongiques
sur de telles souches doivent être répétés et si le résultat est confirmé la souche doit être envoyée à
un laboratoire de référence. Jusqu'à ce que des preuves soient obtenues concernant la réponse
clinique pour les isolats confirmés avec une CMI au-dessus de la concentration critique de
résistance actuelle, ils doivent être déclarés résistants. Une réponse clinique de 76 % a été obtenue
dans les infections causées par les espèces mentionnées ci-dessous lorsque les CMI étaient
inférieures ou égales aux seuils épidémiologiques. Par conséquent, les populations de type sauvage
de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis et C. tropicalis sont considérées comme sensibles.
2 Les valeurs seuils épidémiologiques de ces espèces sont en général plus élevés que celles pour
C. albicans.
3 Les concentrations critiques non liées à l'espèce ont été déterminées principalement sur la base des
données PK/PD et sont indépendantes des distributions de CMI des espèces spécifiques de Candida.
Elles sont destinées à être utilisées uniquement pour les organismes ne présentant pas de
concentrations critiques spécifiques.
4 La zone d'incertitude technique (ZIT) est 2. Signaler comme R avec le commentaire suivant «
Dans certaines situations cliniques (formes d'infections non invasives), le voriconazole peut être
utilisé à condition qu'une exposition suffisante soit assurée ».
5 Les valeurs seuils épidémiologiques pour ces espèces sont en général une dilution de raison 2 plus
élevées que pour A. fumigatus.
6 Les concentrations critiques non liées à l'espèce n'ont pas été déterminées.

Expérience clinique
Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.
Infections à Aspergillus - efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à
pronostic défavorable
Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp. L'efficacité du
voriconazole et son bénéfice en terme de survie comparés à l'amphotéricine B conventionnelle dans le
traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude
ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines.
Le voriconazole était administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg/kg toutes
les 12 heures pendant les premières 24 heures suivie par une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes
les 12 heures pendant un minimum de 7 jours. Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec
une dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole IV était
de 10 jours (écart : 2-85 jours). Après le traitement par voriconazole IV, la durée médiane de
traitement par voriconazole par voie orale était de 76 jours (écart : 2-232 jours).
Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie
associée et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été
observée chez 53% des patients recevant le voriconazole versus 31% des patients recevant le
comparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plus élevé de manière
statistiquement significative par rapport au comparateur, et un bénéfice cliniquement et statistiquement
significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avant
l'arrêt du traitement dû à la toxicité.
Cette étude a confirmé les observations d'une étude prospective antérieure où une issue positive chez
des sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon
contre l'hôte et en particulier, infections cérébrales (généralement associées à une mortalité
d'environ 100%).
Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaires et disséminées chez des
patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d'organes, souffrant d'hémopathies malignes, de
cancer ou du SIDA.
Candidémies chez les patients non neutropéniques
L'efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le
traitement des candidémies a été démontrée au cours d'une étude comparative en ouvert. Trois cent
soixante-dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie
documentée ont été inclus dans l'étude, parmi lesquels 248 traités par voriconazole. Neuf sujets inclus
dans le groupe voriconazole et 5 inclus dans le groupe amphotéricine B suivie de fluconazole
présentaient également une infection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux
ont été exclus de l'étude. La durée médiane de traitement a été de 15 jours dans les deux bras de
traitement. Dans l'analyse principale, la réponse favorable évaluée en aveugle, par un comité
indépendant (Data Review Committee) était définie comme étant la résolution ou l'amélioration de
tous les signes et symptômes cliniques de l'infection avec éradication de Candida du sang et des sites
profonds infectés, 12 semaines après la fin du traitement. Les patients pour lesquels aucune évaluation
n'a été faite 12 semaines après la fin du traitement ont été considérés comme des échecs. Dans cette
analyse, une réponse favorable a été observée chez 41% des patients inclus dans les deux bras de
traitement.
Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées les évaluations réalisées par le comité
indépendant au dernier temps d'évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin du
traitement), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de
réponse favorable de 65 % et 71 %, respectivement.
Les évaluations des réponses favorables réalisées par l'investigateur à chacun de ces temps
d'évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.

Temps d'évaluation

Voriconazole

Amphotéricine B
fluconazole

(N = 248)

(N = 122)
En fin du traitement

178 (72 %)
88 (72 %)
2 semaines après la fin du
125 (50 %)
62 (51 %)
traitement
6 semaines après la fin du
104 (42 %)
55 (45 %)
traitement
12 semaines après la fin du
104 (42 %)
51 (42 %)
traitement
Infections réfractaires graves à Candida

L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiques réfractaires graves à Candida (incluant
candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement
antifongique antérieur, en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponse favorable a
été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Chez les espèces non
albicans résistantes au fluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/3 des cas d'infections à
C. krusei (réponses complètes) et dans 6/8 des cas d'infections à C. glabrata (5 réponses
complètes, 1 réponse partielle). Des données limitées de sensibilité étayent les données d'efficacité
clinique.
Infections à Scedosporium et Fusarium
Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes rares suivants :
Scedosporium spp : une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée
chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à S.
apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans.
En outre, une réponse positive a été signalée chez 1 patient sur 3 présentant des infections dues à plus
d'un organisme y compris Scedosporium spp.
Fusarium spp : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 partielles) ont été traités avec succès par
voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale
et 3 une infection disséminée. Quatre autres patients présentant une fusariose avaient une infection
causée par plusieurs micro-organismes. Chez 2 d'entre eux, le traitement a permis une issue favorable.
La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections rares décrites ci-dessus s'étaient
montrés intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.
Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives ­ Efficacité chez les receveurs d'une GCSH
sans antécédents d'IFI probable ou prouvée
Le voriconazole a été comparé à l'itraconazole en prophylaxie primaire dans une étude multicentrique,
comparative menée en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d'une GCSH
allogénique sans antécédents d'IFI prouvée ou probable. Le succès était défini comme la capacité à
poursuivre la prophylaxie par le médicament de l'étude pendant 100 jours après la GCSH (sans
interruption de plus de 14 jours) et la survie sans IFI prouvée ou probable pendant 180 jours après la
GCSH. Le groupe en intention de traiter modifiée (ITTm) incluait 465 receveurs d'une GCSH
allogénique, dont 45 % de patients présentant une LAM. Sur l'ensemble des patients, 58 % avaient
reçu un conditionnement myéloablatif. La prophylaxie par le médicament de l'étude a été démarrée
immédiatement après la GCSH : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 de l'itraconazole. La
durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l'étude était de 96 jours pour le voriconazole et
de 68 jours pour l'itraconazole dans le groupe ITTm.
Les taux de réussite et les critères secondaires sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Critères de l'étude
Voriconazole Itraconazole
Différence de
Valeur p
N = 224
N = 241
proportions et
intervalle de confiance
(IC) à 95 %
Succès à 180 jours*
109 (48,7 %)
80 (33,2 %)
16,4 % (7,7 %,
0,0002**
25,1 %)**
Succès à 100 jours
121 (54,0 %)
96 (39,8 %)
15,4 % (6,6 %,
0,0006**
24,2 %)**
Prophylaxie par le médicament à
120 (53,6 %)
94 (39,0 %)
14,6 % (5,6 %, 23,5 %)
0,0015
l'étude pendant au moins
100 jours
Survie à 180 jours
184 (82,1 %)
197 (81,7 %)
0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)
0,9107
IFI prouvée ou probable
3 (1,3 %)
5 (2,1 %)
-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)
0,5390
développée jusqu'au jour 180
IFI prouvée ou probable
2 (0,9 %)
4 (1,7 %)
-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)
0,4589
développée jusqu'au jour 100
IFI prouvée ou probable
0
3 (1,2 %)
-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)
0,0813
développée pendant le traitement
avec le médicament à l'étude
* Critère principal de l'étude
** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs p obtenues après ajustement pour la randomisation
Les taux d'IFI apparues jusqu'au Jour 180 et le critère principal de l'étude, c'est-à-dire le Succès de la
prophylaxie à 180 jours, pour les patients présentant une LAM ou sous conditionnement myéloablatif,
respectivement, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

LAM
Critères de l'étude
Voriconazole Itraconazole
Différence de proportions et
(N = 98)
(N = 109)
intervalle de confiance (IC) à

95 %
Taux d'IFI apparues ­ Jour
1 (1,0
%)
2 (1,8
%)
-0,8
% (-4,0
%, 2,4
%) **
180
Succès à180 jours*
55 (56,1
%)
45 (41,3
%)
14,7
% (1,7
%, 27,7
%)***
* Critère principal de l'étude
** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée
***Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation
Conditionnement myéloablatif

Critères de l'étude
Voriconazole Itraconazole
Différence de proportions et
(N = 125)
(N = 143)
intervalle de confiance (IC) à

95 %
Taux d'IFI apparues ­Jour
2 (1,6
%)
3 (2,1
%)
-0,5
% (-3,7
%, 2,7
%) **
180
Succès à 180 jours*
70 (56,0
%)
53 (37,1
%)
20,1
% (8,5
%, 31,7
%)***
* Critère principal de l'étude
** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée
*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation
Prophylaxie secondaire des IFI ­ Efficacité chez les receveurs d'une GCSH avec antécédents d'IFI
probable ou prouvée
Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au cours d'une étude multicentrique, non
comparative menée en ouvert et portant sur des adultes receveurs d'une GCSH allogénique avec
antécédents d'IFI prouvée ou probable . Le critère principal de l'étude était le taux de survenue d'IFI
prouvée ou probable pendant la première année après la GCSH. Le groupe ITTm incluait 40 patients
avec antécédents d'IFI, dont 31 ayant présenté une aspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. La
durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l'étude était de 95,5 jours dans le groupe
ITTm.
Des IFI prouvées ou probables se sont développées chez 7,5 % (3/40) des patients pendant la première
année après la GCSH incluant une candidémie, une scédosporiose (les deux étant des rechutes d'une
précédente IFI) et une zygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au jour 180 et de 70,0 %
(28/40) à un an.
Durée du traitement
Dans les essais cliniques, 705 patients ont reçu du voriconazole pendant plus
de 12 semaines ; 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.

Population pédiatrique
Cinquante-trois enfants âgés de 2 à moins de 18 ans ont été traités par voriconazole lors de deux essais
cliniques prospectifs, ouverts, non comparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients
atteints d'aspergillose invasive (AI) possible, prouvée ou probable, dont 14 patients ont présenté une
AI prouvée ou probable et ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. La deuxième
étude a recruté 22 patients atteints de candidose invasive incluant la candidémie (CIC) et de candidose
oesophagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention ou de rattrapage, dont 17 ont été
inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse
globale à 6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de 40 % (2/5) chez les
patients âgés de 2 à moins de 12 ans et de 77,8 % (7/9) chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans.
Le taux de réponse globale à la fin du traitement était de 85,7 % (6/7) chez les patients atteints de CIC,
et de 70 % (7/10) chez les patients atteints de CO. Le taux de réponse globale (CIC et CO combinées)
était de 88,9 % (8/9) chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez les enfants
âgés de 12 à moins de 18 ans.
Etudes cliniques portant sur l'intervalle QTc
Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à dose unique, destinée à évaluer
l'effet sur l'intervalle QTc, a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de
voriconazole et de kétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeur
basale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole ont été
respectivement de 5,1, 4,8, 8,2 msec et de 7,0 msec après 800 mg de kétoconazole. Aucun patient,
quel que soit le groupe, n'a eu d'allongement du QTc 60 msec par rapport à la valeur basale et aucun
patient n'a présenté d'intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec pouvant être cliniquement
significative.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Caractéristiques pharmacocinétiques générales
Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujets sains, dans des populations
particulières ainsi que dans des populations de malades. Après administration orale de 200 ou 300 mg
deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d'aspergillose (principalement des
patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ou hématopoïétiques), les
caractéristiques pharmacocinétiques du médicament, absorption rapide et constante, accumulation et
évolution non linéaire correspondent à celles observées chez des sujets sains.
Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme.
L'exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. Il est estimé qu'en moyenne, une
augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jour multiplie
l'exposition (ASC) par 2,5. La dose d'entretien de 200 mg par voie orale (ou 100 mg pour les patients
de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 3 mg/kg de voriconazole IV. Une dose
d'entretien de 300 mg par voie orale (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une
exposition à une dose de 4 mg/kg de voriconazole IV. Après administration des doses de charge
recommandées par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l'état
d'équilibre sont atteintes dans les premières 24 heures suivant la prise. Sans la dose de charge, le
voriconazole s'accumule après administrations répétées deux fois par jour ; des taux plasmatiques à
l'état d'équilibre sont obtenus au jour 6 chez la plupart des patients.
Absorption
Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les
concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise. La
biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est d'environ 96 %. La prise
simultanée de voriconazole en doses multiples et d'un repas riche en graisses réduit la Cmax et l'ASC
de 34 et 24 % respectivement. L'absorption du voriconazole n'est pas influencée par les changements
du pH gastrique.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre du voriconazole est d'environ 4,6 l/kg, ce qui suggère
une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 58 %.
Au cours d'un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien de huit patients
ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous ces patients.
Biotransformation
Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome
hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.
La variabilité inter-individuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.
Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatif dans le métabolisme du
voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. Par exemple 15 à 20 %
des populations asiatiques sont à même d'être des métaboliseurs lents. Dans les populations
caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5 %. Les études menées chez
des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs
lents ont, en moyenne, une exposition (ASC) au voriconazole quatre fois supérieure à celle de leurs
équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une
exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72 % des métabolites
radio-marqués circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne
contribue pas à l'efficacité globale du voriconazole.
Élimination
Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique ; moins de 2 % de la dose étant excrétée sous
forme inchangée dans les urines.
Après administration d'une dose radio-marquée de voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est
retrouvée dans l'urine en cas d'administrations intraveineuses répétées, et environ 83 % en cas
d'administrations orales répétées. La plus grande partie (>94 %) de la radioactivité totale est excrétée
dans les premières 96 heures suivant l'administration, qu'elle soit orale ou intraveineuse.
La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée et est
d'environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale). Le profil pharmacocinétique étant non
linéaire, la demi-vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du
voriconazole.
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers

Sexe
Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la Cmax et l'ASC de femmes jeunes et saines
étaient respectivement de 83 % et 113 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes
(18 à 45 ans) et sains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains ( 65 ans), aucune différence
significative de la Cmax et de l'ASC n'a été observée entre les femmes et les hommes.
Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction du sexe. La
tolérance et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient
semblables. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.

Sujets âgés

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez des sujets sains, la Cmax et l'ASC des
hommes âgés ( 65 ans) étaient respectivement de 61 % et 86 % supérieures aux valeurs observées
chez des hommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de Cmax et d'ASC n'a été
enregistrée chez les sujets féminins sains, que ces femmes soient âgées ( 65 ans) ou jeunes
(18-45 ans).
Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'âge.
L'existence d'un rapport entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été montrée. La tolérance
était semblable chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie
n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur les résultats d'une analyse
pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins
de 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Les doses intraveineuses
répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et les doses orales répétées (utilisant la poudre pour
suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans 3 études
pharmacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg IV deux fois par jour
le jour 1, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés
pelliculés deux fois par jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinétique chez des
adolescents. La variabilité inter-individuelle observée chez les enfants était plus importante en
comparaison aux adultes.
Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatrique et adulte a montré que
l'exposition totale prévue (ASC) chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge
de 9 mg/kg était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de
charge de 6 mg/kg. Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des doses intraveineuses
d'entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaient respectivement comparables à celles obtenues
chez les adultes recevant 3 et 4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L'exposition totale
prévue chez les enfants recevant une dose orale d'entretien de 9 mg/kg (maximum de 350 mg) deux
fois par jour était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux
fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole
environ 2 fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.
Une dose d'entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chez les adultes reflète une
capacité d'élimination plus élevée chez les enfants due à un rapport plus élevé entre la masse
hépatique et la masse corporelle.
La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfants qui souffrent de malabsorption et
qui présentent un très faible poids pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par
voie intraveineuse est recommandée.
Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaient comparables à celles obtenues
chez les adultes recevant les mêmes posologies. Cependant, une exposition plus faible a été observée
chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel, par comparaison aux adultes. Il est
probable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façon qu'un enfant. Selon une
analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg
doivent recevoir les doses utilisées chez les enfants (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) chez des sujets ayant une fonction rénale
normale et une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 41 à 60 ml/min) à sévère
(clairance de la créatinine < 20 ml/min), la pharmacocinétique du voriconazole n'a pas été
significativement modifiée par l'insuffisance rénale. La liaison aux protéines plasmatiques du
voriconazole était semblable chez les sujets présentant, à des degrés divers, une insuffisance
rénale(voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique


Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d'une
cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l'ASC était de 233 % supérieure à celle
observée chez des sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaison protéique du voriconazole
n'était pas modifiée par l'insuffisance hépatique.
Dans une étude à administrations orales répétées, l'ASC est similaire chez des sujets présentant une
cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d'entretien et
chez des sujets ayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune
donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère
(Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3 Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l'organe cible. Une
hépatotoxicité a été observée lors d'expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des doses
thérapeutiques chez l'homme, comme avec d'autres antifongiques. Chez le rat, la souris et le chien, le
voriconazole a induit également des modifications surrénaliennes minimes.
Les études conventionnelles de pharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n'ont pas mis en
évidence de risque particulier pour l'homme.
Les études de reproduction ont montré que le voriconazole est tératogène chez le rat et embryotoxique
chez le lapin après des expositions systémiques équivalentes à celles obtenues chez l'homme aux
doses thérapeutiques. Dans les études de développement pré- et postnatal menées chez le rat à des
expositions moindres que celles obtenues chez l'homme aux doses thérapeutiques, le voriconazole a
prolongé la durée de la gestation et du travail et a entraîné une dystocie avec une mortalité maternelle
importante et a réduit la survie périnatale des jeunes rats. Les effets sur la parturition sont
probablement médiés par des mécanismes spécifiques aux espèces, impliquant une diminution des
taux d'estradiol et correspondent à ceux observés avec d'autres antifongiques azolés. L'administration
de voriconazole n'a pas entraîné d'altération de la fertilité de rats mâles ou femelles à des expositions
similaires à celles obtenues chez l'homme aux doses thérapeutiques.


6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Comprimé nu
Lactose monohydraté
Amidon prégélatinisé
Croscarmellose de sodium
Povidone
Stéarate de magnésium.
Pelliculage
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Lactose monohydraté
Triacétine.
6.2 Incompatibilités

Sans objet.
6.3 Durée de conservation

4 ans
6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/ Aluminium en boîtes de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 ou 100
comprimés pelliculés ou doses unitaires sous plaquettes thermoformées en PVC / Aluminium en boîtes
de 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 56x1 ou 100x1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Espagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/835/001-009,
EU/1/13/835/019-24
Voriconazole Accord 200 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/835/010-018
EU/1/13/835/025-030

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 16 mai 2013
Date de dernier renouvellement : 8 février 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.











ANNEXE II

A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT


A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park,
Paola, PLA 3000
Malte
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Pologne
Accord Healthcare B.V.,
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht,
Pays-Bas
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de réductiondu risque

· Brochure de Questions et Réponses destinée aux professionnels de santé concernant la
phototoxicité, le CEC et l'hépatotoxicité :
- Informe les professionnels de santé des risques de phototoxicité, de CEC et
d'hépatotoxicité associés à l'utilisation du voriconazole.
- Fournit aux professionnels de santé, les recommandations actuelles concernant la
surveillance et la gestion de ces risques.
- Rappelle aux professionnels de santé l'utilisation de la Check-list qui leur est destinée et
l'existence de la Carte Patient, ainsi que comment obtenir des copies supplémentaires.
· Check-list destinée aux professionnels de santé concernant la phototoxicité, le CEC et
l'hépatotoxicité :
- Rappelle aux professionnels de santé les risques de phototoxicité, de CEC et
d'hépatotoxicité rapportés avec l'utilisation du voriconazole.
- Fournit aux professionnels de santé, les recommandations actuelles concernant la
surveillance et la gestion de ces risques.
- Rappelle aux professionnels de santé qu'ils doivent informer le patient/soignant, sur les
risques de phototoxicité/ CEC et d'hépatotoxicité, sur ce qu'ils doivent rechercher, sur
comment et quand ils doivent demander à bénéficier d'un suivi immédiat.
- Rappelle aux professionnels de santé qu'ils doivent remettre au patient la Carte Patient.
· Carte Patient concernant la phototoxicité et le CEC :
- Rappelle aux patients les risques de phototoxicité et de CEC.
- Rappelle aux patients quand et comment signaler des signes et des symptômes pertinents
de phototoxicité et de cancer de la peau.
- Rappelle aux patients de prendre les mesures nécessaires pour limiter le risque de
réactions cutanées et de CEC (en évitant une exposition directe au soleil, en utilisant une
crème de protection solaire et des vêtements qui les protègent du soleil) et d'informer les
professionnels de santé s'ils constatent des anomalies cutanées pouvant évoquer une
phototoxicité ou un CEC.











ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE











A. ÉTIQUETAGE


MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE (Boîte de plaquettes thermoformées pour comprimés pelliculés à 50 mg - Boîte
de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés
Voriconazole

2.
COMPOSITION EN PRINCIPE (S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 50 mg de voriconazole

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
2 comprimés pelliculés
10 comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
50 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
10x1 comprimés pelliculés
14x1 comprimés pelliculés
28x1 comprimés pelliculés
30x1 comprimés pelliculés
56x1 comprimés pelliculés
100x1 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Espagne

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/835/001 2 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/002 10 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/003 14 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/004 20 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/005 28 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/006 30 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/007 50 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/008 56 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/009 100 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/019 10x1 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/020 14x1 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/021 28x1 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/022 30x1 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/023 56x1 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/024 100x1 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Voriconazole Accord #50 mg, comprimés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC:
SN:
NN:





















MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
Plaquette thermoformée pour les comprimés pelliculés à 50 mg (pour toutes les boîtes)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés
Voriconazole

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRES

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOÎTE (Boîte de plaquettes thermoformées pour les comprimés pelliculés à 200 mg - Boîte
de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Voriconazole Accord 200 mg comprimés pelliculés
Voriconazole

2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 200 mg de voriconazole

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
2 comprimés pelliculés
10 comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
50 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
10x1 comprimés pelliculés
14x1 comprimés pelliculés
28x1 comprimés pelliculés
30x1 comprimés pelliculés
56x1 comprimés pelliculés
100x1 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.


7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Espagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/835/010 2 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/011 10 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/012 14 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/013 20 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/014 28 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/015 30 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/016 50 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/017 56 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/018 100 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/025 10x1 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/026 14x1 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/027 28x1 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/028 30x1 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/029 56x1 comprimés pelliculés
EU/1/13/835/030 100x1 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Voriconazole Accord #200 mg, comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC:
SN:
NN:


















MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
Plaquette thermoformée pour les comprimés pelliculés à 200 mg (pour toutes les boîtes)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Voriconazole Accord 200 mg comprimés pelliculés
Voriconazole

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord Healthcare S

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :

5.
AUTRES












B. NOTICE
Notice : Information de l'utilisateur

Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés
Voriconazole Accord 200 mg comprimés pelliculés
Voriconazole

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Voriconazole Accord et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Voriconazole Accord
3.
Comment prendre Voriconazole Accord
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Voriconazole Accord
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Voriconazole Accord et dans quels cas est-il utilisé
Voriconazole Accord contient la substance active voriconazole. Voriconazole Accord est un
médicament antifongique. Il agit en tuant ou en empêchant la croissance des champignons qui
provoquent ces infections.
Il est utilisé pour traiter les patients (adultes et enfants âgés de plus de 2 ans) ayant :
· une aspergillose invasive (un type d'infection fongique due à Aspergillus sp),
· une candidémie (autre type d'infection fongique due à Candida sp) chez les patients non
neutropéniques (patients n'ayant pas de taux anormalement bas de globules blancs dans le sang),
· des infections invasives graves à Candida sp quand le champignon est résistant au fluconazole
(autre médicament antifongique),
· des infections fongiques graves à Scedosporium sp. ou à Fusarium sp. (2 espèces différentes de
champignons).
Voriconazole Accord est destiné aux patients atteints d'infections fongiques s'aggravant et pouvant
menacer le pronostic vital.
Prévention des infections fongiques chez les receveurs de greffe de moelle osseuse à haut risque.
Ce produit doit être utilisé exclusivement sous surveillance médicale.

2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Voriconazole Accord

Ne prenez jamais Voriconazole Accord :
Si vous êtes allergique au voriconazole ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
mentionnés dans la rubrique 6.
Il est extrêmement important d'avertir votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris
tout autre médicament, même obtenu sans ordonnance, ou des médicaments à base de plantes.
Les médicaments suivants ne doivent en aucun cas être pris pendant votre traitement par Voriconazole
Accord :
· Terfénadine (utilisé pour traiter l'allergie)
· Astémizole (utilisé pour traiter l'allergie)
· Cisapride (utilisé pour les problèmes d'estomac)
· Pimozide (utilisé pour traiter certaines maladies mentales)
· Quinidine (utilisé pour les battements de coeur irréguliers)
· Ivabradine (utilisé pour les symptômes d'insuffisance cardiaque chronique)
· Rifampicine (utilisé pour le traitement de la tuberculose)
· Efavirenz (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 400 mg et plus, une fois par jour
· Carbamazépine (utilisé pour le traitement des crises d'épilepsie)
· Phénobarbital (utilisé pour traiter les insomnies sévères et les crises d'épilepsie)
· Alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ergotamine et dihydroergotamine; utilisés pour le
traitement de la migraine)
· Sirolimus (utilisé chez les patients qui ont reçu une greffe)
· Ritonavir (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 400 mg et plus, deux fois par jour
· Millepertuis (Hypericum perforatum), contenu dans des préparations à base de plantes
· Naloxégol (utilisé pour traiter la constipation spécifiquement provoquée par des médicaments pour
traiter la douleur appelés opioïdes, [par exemple, morphine, oxycodone, fentanyl, tramadol,
codéine])
· Tolvaptan (utilisé pour traiter l'hyponatrémie [faible taux de sodium dans votre sang] ou pour
ralentir le déclin de la fonction rénale chez les patients présentant une polykystose rénale)
· Lurasidone (utilisée pour traiter la dépression)
· Vénétoclax (utilisé pour traiter les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique-LLC).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Voriconazole Accord :
·
si vous avez déjà eu une réaction allergique à d'autres médicaments azolés.
·
si vous souffrez ou avez souffert d'une maladie du foie. Si c'est le cas, le médecin pourrait vous
prescrire une dose plus faible de Voriconazole Accord. Votre médecin doit aussi surveiller le
fonctionnement de votre foie pendant votre traitement par Voriconazole Accord en pratiquant
des analyses de sang.
·
si vous avez une cardiomyopathie (maladie du muscle cardiaque), des battements de coeur
irréguliers, un rythme du coeur ralenti ou une anomalie détectée à l'électrocardiogramme (ECG),
appelée « Syndrome du QTc Long ».
Vous devez éviter toute exposition au soleil pendant votre traitement. Il est important de protéger les
zones de votre corps exposées au soleil et d'utiliser de la crème solaire ayant un indice de protection
(IP) élevé, car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil. Ces précautions
s'appliquent également aux enfants.
Pendant votre traitement par Voriconazole Accord :
·
informez immédiatement votre médecin :
o si vous prenez un coup de soleil
o si une éruption grave ou des cloques apparaissent sur votre peau
o en cas de douleur osseuse
Si vous présentez des problèmes de peau comme décrits ci-dessus, votre médecin peut vous adresser à
un dermatologue qui, après vous avoir vu en consultation, peut décider qu'il est important de vous
revoir régulièrement. Il existe un faible risque de développer un cancer de la peau lors de l'utilisation
de Voriconazole Accord sur une longue durée.
Si vous présentez des signes d'« insuffisance cortico-surrénalienne », c'est-à-dire si les glandes
surrénales ne produisent pas des quantités suffisantes de certaines hormones stéroïdiennes telles que le
cortisol, ce qui peut entraîner des symptômes tels que : fatigue chronique ou de longue durée, faiblesse
musculaire, perte d'appétit, perte de poids, douleurs abdominales, informez-en votre médecin.
Si vous présentez des signes du « syndrome de Cushing », où l'organisme produit trop de
cortisol, une hormone pouvant entraîner des symptômes tels que : prise de poids, bosse
graisseuse entre les épaules, un visage arrondi, assombrissement de la peau du ventre, des
cuisses, des seins et des bras, amincissement de la peau, propension aux ecchymoses, un taux
de sucre élevé dans le sang (hyperglycémie), pilosité excessive, transpiration excessive,
veuillez en informer votre médecin.
Votre médecin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang.
Enfants et adolescents
Voriconazole Accord ne doit pas être donné aux enfants âgés de moins de 2 ans.
Autres médicaments et Voriconazole Accord
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris ceux obtenus sans ordonnance.
Certains médicaments pris en même temps que Voriconazole Accord peuvent modifier l'action de
Voriconazole Accord ou Voriconazole Accord peut affecter la manière dont ils agissent.
Avertissez votre médecin si vous prenez le médicament suivant car il faut éviter, dans la mesure du
possible de prendre Voriconazole Accord avec :
· Ritonavir (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 100 mg deux fois par jour.
· Glasdégib (utilisé pour le traitement du cancer) ­ si vous devez prendre ces deux médicaments,
votre médecin devra surveiller fréquemment votre rythme cardiaque.
Avertissez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants, car un traitement simultané
avec Voriconazole Accord doit être évité dans la mesure du possible et un ajustement de la posologie
de voriconazole pourra être nécessaire :
·
Rifabutine (utilisé pour le traitement de la tuberculose). Si vous êtes déjà traité par la rifabutine,
votre formulation sanguine et les effets indésirables pouvant être liés à la prise de rifabutine
devront être surveillés.
·
Phénytoïne (utilisé pour le traitement de l'épilepsie). Si vous êtes déjà traité par la phénytoïne,
votre concentration sanguine de phénytoïne devra être surveillée pendant votre traitement par
Voriconazole Accord et votre dose pourra être adaptée.
Avertissez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants, car un ajustement de la
posologie ou une surveillance peuvent être nécessaires afin de vérifier que ces médicaments et/ou
Voriconazole Accord ont toujours l'effet recherché :
· Warfarine et autres anticoagulants (par exemple phenprocoumone, acénocoumarol ; utilisés pour
ralentir la coagulation du sang)
· Ciclosporine (utilisé chez les patients ayant reçu une greffe)
· Tacrolimus (utilisé chez les patients ayant reçu une greffe)
· Sulfonylurées (par exemple tolbutamide, glipizide, glyburide) (utilisés chez les diabétiques)
· Statines (par exemple atorvastatine, simvastatine) (utilisés pour faire baisser le taux de cholestérol)
· Benzodiazépines (par exemple midazolam, triazolam) (utilisés pour traiter les insomnies sévères et
le stress)
· Oméprazole (utilisé pour le traitement des ulcères)
· Contraceptifs oraux (si vous prenez simultanément Voriconazole Accord et des contraceptifs
oraux, vous pouvez avoir des effets indésirables comme des nausées et des troubles menstruels)
· Alcaloïdes de la pervenche (par exemple vincristine et vinblastine) (utilisés pour le traitement du
cancer)
· Inhibiteurs de la tyrosine kinase (par exemple axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib,
cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (utilisés pour le
traitement du cancer)
· Trétinoïne (utilisée pour le traitement de la leucémie)
· Indinavir et les autres inhibiteurs de la protéase du VIH (utilisés pour le traitement du VIH) ;
· Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (par exemple éfavirenz, délavirdine,
névirapine) (utilisés pour le traitement du VIH) (certaines doses d'éfavirenz NE peuvent PAS être
prises en même temps que Voriconazole Accord)
· Méthadone (utilisée pour traiter la dépendance à l'héroïne)
· Alfentanil et fentanyl et autres opiacés d'action rapide tels que sufentanil (utilisés comme
antidouleurs lors d'interventions chirurgicales)
· Oxycodone et autres opiacés d'action longue tels que hydrocodone (utilisés pour les douleurs
modérées à intenses)
· Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (par exemple ibuprofène, diclofénac) (utilisés pour le
traitement des douleurs et de l'inflammation)
· Fluconazole (utilisé contre les infections fongiques)
· Evérolimus (utilisé pour traiter le cancer du rein à un stade avancé et chez les patients
transplantés)
· Létermovir (utilisé pour prévenir la maladie à cytomégalovirus [CMV] après une greffe de moelle
osseuse)
· Ivacaftor : utilisé pour traiter la mucoviscidose
Grossesse et allaitement
Voriconazole Accord ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d'avis contraire de votre
médecin. Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser un moyen de contraception efficace.
Si vous tombez enceinte au cours d'un traitement par Voriconazole Accord, contactez immédiatement
votre médecin.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Voriconazole Accord peut troubler la vue ou accroître de manière gênante votre sensibilité à la
lumière. Si c'est le cas, ne conduisez pas ou ne manipulez aucun outils ou machines. Contactez votre
médecin si vous constatez ce type de réaction.
Voriconazole Accord contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez
votre médecin avant de prendre Voriconazole Accord.
Voriconazole Accord contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 50 mg, c'est-à-dire
qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 200 mg, c'est-à-dire
qu'il est essentiellement « sans sodium ».

3.
Comment prendre Voriconazole Accord
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin déterminera quelle dose vous convient en fonction de votre poids et du type d'infection
dont vous souffrez.
La dose recommandée chez les adultes (y compris les patients âgés) est la suivante :

Comprimés
Patients de 40 kg et plus
Patients de moins de 40 kg


Dose pendant les
400 mg toutes les 12 heures
200 mg toutes les 12 heures
premières 24 heures
pendant les
pendant les
(Dose de charge)
premières 24 heures
premières 24 heures



Dose après les
200 mg deux fois par jour
100 mg deux fois par jour
premières 24 heures
(Dose d'entretien)

En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut augmenter la dose quotidienne
à 300 mg deux fois par jour.
Le médecin peut décider de diminuer la dose si vous avez une cirrhose légère à modérée.
Utilisation chez les enfants et les adolescents

La dose recommandée chez les enfants et les adolescents est la suivante :

Comprimés
Enfants âgés de 2 à moins
Adolescents âgés
de 12 ans et adolescents
de 12 à 14 ans pesant 50 kg
âgés de 12 à 14 ans pesant
ou plus; et tous les
moins de 50 kg
adolescents de plus de 14 ans

Dose pendant les
400 mg toutes les 12 heures
premières 24 heures
Votre traitement commencera
pendant les
(Dose de charge)
par une perfusion
premières 24 heures

Dose après les
premières 24 heures
9 mg/kg deux fois par jour
200 mg deux fois par jour
(Dose d'entretien)
(dose maximale de 350 mg
deux fois par jour)
En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut augmenter ou diminuer la dose
quotidienne.
· Les comprimés ne doivent être donnés que si l'enfant est capable de les avaler.
Prenez votre comprimé au moins une heure avant ou une heure après un repas. Avalez le comprimé
sans le croquer, avec de l'eau.
Si vous ou votre enfant prenez Voriconazole Accord en prévention d'infections fongiques, votre
médecin pourra arrêter Voriconazole Accord si vous ou votre enfant développez des effets indésirables
liés au traitement.
Si vous avez pris plus de Voriconazole Accord que vous n'auriez dû
Si vous prenez plus de comprimés que la quantité prescrite (ou si quelqu'un prend vos comprimés),
vous devez consulter un médecin immédiatement ou vous rendre au service des urgences de l'hôpital
le plus proche. Emportez votre boîte de Voriconazole Accord. Vous pouvez ressentir une intolérance
anormale à la lumière qui résulterait de la prise plus importante que prévue de Voriconazole Accord.
Si vous oubliez de prendre Voriconazole Accord
Il est important de prendre vos comprimés de Voriconazole Accord régulièrement, à la même heure
chaque jour. Si vous oubliez de prendre une dose, prenez le comprimé suivant à l'heure prévue. Ne
prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Voriconazole Accord
Il est démontré que le fait de prendre votre médicament à heures fixes peut en augmenter fortement
l'efficacité. C'est pourquoi il est important de continuer à prendre Voriconazole Accord correctement,
comme indiqué plus haut, à moins que votre médecin ne vous dise d'arrêter le traitement.
Continuez à prendre Voriconazole Accord jusqu'à ce que votre médecin vous dise de l'arrêter.
N'interrompez pas le traitement trop tôt car votre infection pourrait ne pas être guérie. Les patients
dont le système immunitaire est affaibli ou dont l'infection est grave peuvent avoir besoin d'un
traitement au long cours afin d'empêcher le retour de l'infection.
Si votre médecin décide d'arrêter le traitement par Voriconazole Accord, il n'est pas attendu que vous
ressentiez d'effet particulier.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
S'il s'en produit, la plupart seront probablement mineurs et passagers. Toutefois, certains peuvent être
graves et nécessiter une surveillance médicale.
Effets indésirables graves ­ arrêtez de prendre Voriconazole Accord et consultez un médecin
immédiatement
· Eruption cutanée
· Jaunisse ; changements dans les tests sanguins de la fonction hépatique
· Pancréatite (inflammation du pancréas)
Autres effets indésirables

Très fréquents : peuvent toucher plus de 1 personne sur 10
· Atteintes visuelles (modification de la vision, y compris vision trouble, altération de la vision des
couleurs, intolérance anormale à la perception visuelle de la lumière, daltonisme, trouble de l'oeil,
halo coloré, cécité nocturne, vision oscillante, apparition d'étincelles, aura visuelle, baisse de
l'acuité visuelle, brillance visuelle, perte d'une partie du champ visuel habituel, taches devant les
yeux)
· Fièvre
· Eruptions cutanées étendues
· Nausées, vomissements, diarrhée
· Maux de tête
· Gonflement des extrémités
· Douleurs à l'estomac
· Difficultés à respirer
· Elévation des enzymes hépatiques.
Fréquents : peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10
· Inflammation des sinus, inflammation des gencives, frissons, faiblesse
· Diminution, y compris sévère, de certains types de globules rouges (parfois d'origine immunitaire)
et/ou blancs (parfois accompagnée de fièvre), diminution du nombre des cellules sanguines
appelées plaquettes qui permettent la coagulation du sang
· Faible taux de sucre dans le sang, faible taux de potassium dans le sang, faible taux de sodium
dans le sang
· Anxiété, dépression, confusion, agitation, incapacité à trouver le sommeil, hallucinations
· Crises d'épilepsie, tremblements ou mouvements musculaires incontrôlés, picotements ou
sensations anormales sur la peau, augmentation du tonus musculaire, somnolence, sensations
vertigineuses
· Saignement dans les yeux
· Troubles du rythme cardiaque incluant des battements de coeur très rapides ou très lents, syncope
· Pression artérielle basse, phlébite (formation de caillots sanguins dans les veines)
· Difficulté aiguë à respirer, douleur dans la poitrine, gonflement du visage (bouche, lèvres et
contour des yeux), accumulation de liquide dans les poumons
· Constipation, indigestion, inflammation des lèvres
· Jaunisse, inflammation et lésion du foie
· Éruptions cutanées, pouvant conduire à la formation importante de vésicules et à un décollement
de la peau caractérisé par une zone plate et rouge sur la peau couverte de petites bosses
confluentes, rougeur de la peau
· Démangeaisons
· Chute de cheveux
· Mal de dos
· Insuffisance rénale, sang dans les urines, modifications des tests de la fonction rénale
Peu fréquents : peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100
· Syndrome pseudo-grippal, irritation et inflammation du tractus gastro-intestinal, inflammation du
tractus gastro-intestinal provoquant une diarrhée associée à la prise d'antibiotiques, inflammation
des vaisseaux lymphatiques
· Inflammation du tissu fin qui tapisse la paroi interne de l'abdomen et recouvre les organes
abdominaux
· Gonflement des ganglions lymphatiques (parfois douloureux), défaillance de la moelle osseuse,
augmentation du nombre d'éosinophiles
· Diminution du fonctionnement des glandes surrénales, glande thyroïde pas assez active
(hypothyroïdie)
· Trouble cérébral, symptômes ressemblant à la maladie de Parkinson, lésion nerveuse entraînant un
engourdissement, une douleur, un picotement ou une sensation de brûlure des mains et des pieds
· Problèmes d'équilibre ou de coordination
· OEdème cérébral
· Vision double, problèmes oculaires graves incluant : douleur et inflammation des yeux et des
paupières, mouvements anormaux des yeux, nerf optique abîmé entraînant un handicap visuel,
gonflement de la papille optique
· Diminution de la sensibilité au toucher
· Sensations anormales du goût
· Difficultés auditives, bourdonnements dans les oreilles, vertiges
· Inflammation de certains organes internes : pancréas et duodénum, gonflement et inflammation de
la langue
· Augmentation de la taille du foie, insuffisance hépatique, maladie de la vésicule biliaire, calculs
biliaires
· Inflammation des articulations, inflammation des veines sous la peau (pouvant être associée à la
formation d'un caillot sanguin)
· Inflammation des reins, présence de protéines dans les urines, lésion des reins
· Fréquence cardiaque très rapide ou pause dans les battements cardiaques, parfois accompagnée
d'impulsions électriques erratiques
· Electrocardiogramme (ECG) anormal
· Augmentation du taux de cholestérol dans le sang, augmentation du taux d'urée dans le sang
· Réactions cutanées allergiques (parfois sévères), incluant une maladie de la peau entraînant des
vésicules douloureuses et des ulcérations de la peau et des muqueuses, en particulier dans la
bouche et mettant la vie en danger, inflammation de la peau, urticaire, coup de soleil ou réaction
cutanée sévère faisant suite à une exposition à la lumière ou au soleil, rougeur de la peau et
irritation, coloration rouge ou violette de la peau pouvant être causée par la diminution du nombre
de plaquettes, eczéma
· Réaction au site de perfusion
· Réaction allergique ou réponse immunitaire exagérée
Rares : peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 1000
· Glande thyroïde trop active (hyperthyroïdie)
· Détérioration de la fonction cérébrale liée à une complication grave d'une maladie hépatique
· Perte de la plupart des fibres du nerf optique, opacification de la cornée, mouvements
involontaires des yeux
· Photosensibilité bulleuse
· Trouble dans lequel le système immunitaire du corps attaque une partie du système nerveux
périphérique
· Problèmes de rythme cardiaque ou de conduction cardiaque (mettant parfois la vie en danger)
· Réaction allergique mettant la vie en danger
· Troubles de la coagulation sanguine
· Réactions cutanées allergiques (parfois sévères) avec gonflement rapide (oedème) du derme, du
tissu sous-cutané, de la muqueuse et des tissus sous-muqueux, plaques de peau épaisse et rouge
qui démangent ou douloureuses avec desquamation argentée de la peau, irritation de la peau et
des muqueuses, maladie de la peau mettant la vie en danger et entraînant le décollement de
grandes parties de l'épiderme (la couche la plus superficielle de la peau) des couches plus
profondes.
· Petites plaques de peau sèches et squameuses, parfois épaisses et accompagnées d'excroissances
ou de « cornes »
Effets indésirables de fréquence indéterminée :
· Tâches de rousseurs et tâches pigmentées
Autres effets indésirables dont la fréquence est indéterminée, mais qui doivent être signalés
immédiatement à votre médecin :
· Cancer de la peau
· Inflammation du tissu entourant les os
· Plaques rouges, squameuses ou lésions de la peau en forme d'anneau qui peuvent être un
symptôme d'une maladie auto-immune appelée lupus érythémateux cutané
Comme Voriconazole Accord peut affecter le foie et les reins, votre médecin doit surveiller le
fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang. Veuillez informer votre médecin
si vous avez des douleurs à l'estomac ou si l'aspect de vos selles a changé.
Des cas de cancer de la peau ont été rapportés chez les patients traités par Voriconazole Accord au
long cours.
Les coups de soleil ou les réactions cutanées sévères faisant suite à une exposition à la lumière ou au
soleil ont été plus fréquemment observés chez les enfants. Si vous ou votre enfant développez des
problèmes cutanés, votre médecin vous adressera peut-être à un dermatologue qui, après la
consultation, pourra décider qu'il est important pour vous ou votre enfant d'être suivi régulièrement.
Des élévations des enzymes hépatiques ont également été observées plus fréquemment chez les
enfants.
Si l'un de ces effets indésirables persiste ou devient gênant, informez-en votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin,à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité
du médicament.

5.
Comment conserver Voriconazole Accord
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Voriconazole Accord
· La substance active est le voriconazole. Chaque comprimé contient soit 50 mg de voriconazole
(pour Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés) soit 200 mg de voriconazole (pour
Voriconazole Accord 200 mg comprimés pelliculés).
· Les autres composants sont pour le noyau du comprimé : lactose monohydraté, amidon
prégélatinisé, croscarmellose de sodium, povidone, stéarate de magnésium ; et pour le pelliculage :
hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, triacétine. (voir rubrique 2,
Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés ou Voriconazole Accord 200 mg comprimés
pelliculés contient du lactose et du sodium).

Comment se présente Voriconazole Accord et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés Voriconazole Accord 50 mg sont blancs à blanc cassé, ronds, font
approximativement 7,0 mm de diamètre et portent l'inscription « V50 » sur une face et ne portent
aucune inscription sur l'autre.
Les comprimés pelliculés Voriconazole Accord 200 mg sont blancs à blanc cassé, ovales, font
approximativement 15,6 mm de long et 7,8 mm de large et portent l'inscription « V200 » sur une face
et ne portent aucune inscription sur l'autre.
Voriconazole Accord 50 mg comprimés pelliculés et Voriconazole Accord 200 mg comprimés
pelliculés se présentent en boîtes de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 et 100 comprimés ou en doses
unitaires sous plaquettes thermoformées (PVC / Aluminium) en boîtes de 10x1, 14x1, 28x1, 30x1,
56x1 ou 100x1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Espagne

Fabricant

Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park,
Paola, PLA 3000
Malte
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Pologne
Accord Healthcare B.V.,
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht,
Pays-Bas
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est en MM/AAAA

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu