Vokanamet 150 mg - 1000 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vokanamet 50 mg/850 mg comprimés pelliculés
Vokanamet 50 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
Vokanamet 150 mg/850 mg comprimés pelliculés
Vokanamet 150 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Vokanamet 50 mg/850 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine, équivalent à 50 mg de canagliflozine,
et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Vokanamet 50 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine, équivalent à 50 mg de canagliflozine,
et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Vokanamet 150 mg/850 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine, équivalent à 150 mg de canagliflozine,
et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Vokanamet 150 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine, équivalent à 150 mg de canagliflozine,
et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Vokanamet 50 mg/850 mg comprimés pelliculés
Comprimé rose, en forme de gélule, de 20 mm de long, pelliculé et gravé « CM » sur une face et
« 358 » sur l'autre face.
Vokanamet 50 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
Comprimé beige, en forme de gélule, de 21 mm de long, pelliculé et gravé « CM » sur une face et
« 551 » sur l'autre face.
Vokanamet 150 mg/850 mg comprimés pelliculés
Comprimé jaune clair, en forme de gélule, de 21 mm de long, pelliculé et gravé « CM » sur une face et
« 418 » sur l'autre face.
Vokanamet 150 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
Comprimé violet, en forme de gélule, 22 mm de long, pelliculé et gravé « CM » sur une face et
« 611 » sur l'autre face.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Vokanamet est indiqué chez les adultes atteints de diabète de type 2, en complément du régime
alimentaire et de l'exercice physique:
chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée.
en association avec d'autres médicaments indiqués dans le traitement du diabète chez les
patients insuffisamment contrôlés par la metformine ainsi que ces médicaments
chez les patients déjà traités par l'association canagliflozine et metformine sous forme de
comprimés séparés.
Concernant les résultats d'études vis-à-vis de l'association de traitements, des effets sur le contrôle
glycémique ainsi que des événements cardiovasculaires et des populations étudiées, voir les
rubriques 4.4, 4.5 et 5.1.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes dont la fonction rénale est normale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe]
90 ml/min/1,73 m2)
La posologie du traitement hypoglycémiant par Vokanamet doit être adaptée au patient en fonction de
son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, en prenant la dose journalière
recommandée de 100 mg ou de 300 mg de canagliflozine, sans dépasser la dose maximale journalière
recommandée de metformine par voie orale.
Patients insuffisamment contrôlés par la metformine à la dose maximale tolérée
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine, la dose de Vokanamet initiale
recommandée doit être de 50 mg de canagliflozine deux fois par jour, avec la dose de metformine déjà
prise par le patient ou la dose appropriée la plus proche. Pour les patients qui tolèrent une dose de
Vokanamet contenant 50 mg de canagliflozine et qui nécessitent un contrôle glycémique plus étroit, la
posologie peut être augmentée à un comprimé de Vokanamet à 150 mg de canagliflozine deux fois par
jour (voir ci-dessous et rubrique 4.4).
En relais d'un traitement par l'association de la canagliflozine et de la metformine sous forme de
comprimés séparés
Chez les patients qui prenaient auparavant des comprimés séparés de canagliflozine et de metformine,
le traitement par Vokanamet doit être instauré aux mêmes doses quotidiennes totales de canagliflozine
et de metformine ou à la dose thérapeutique appropriée la plus proche de metformine.
Une adaptation de la posologie de canagliflozine (ajoutée à la dose optimale de metformine) doit être
envisagée avant que le patient ne passe à Vokanamet.
Chez les patients qui tolèrent Vokanamet à 50 mg de canagliflozine et qui nécessitent un contrôle
glycémique plus étroit, l'augmentation de la dose de Vokanamet à 150 mg de canagliflozine peut être
envisagée.
Des précautions doivent être prises lors de l'augmentation de la posologie de Vokanamet de 50 mg à
150 mg de canagliflozine chez les patients âgés de 75 ans et plus, les patients atteints d'une maladie
cardiovasculaire, ou les autres patients pour lesquels la diurèse initiale induite par la canagliflozine
présente un risque (voir rubrique 4.4). Chez les patients présentant des signes de déplétion volémique,
Lorsque la canagliflozine est utilisée en association à l'insuline ou à un sécrétagogue de l'insuline (par
exemple les sulfamides hypoglycémiants), une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue de
l'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Populations particulières
Patients âgés ( 65 ans)
Du fait que la metformine est en partie éliminée par les reins et que les patients âgés sont plus
susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, Vokanamet doit être utilisé avec prudence avec
l'âge. Une évaluation régulière de la fonction rénale est nécessaire pour prévenir une acidose lactique
associée à la metformine, en particulier chez les sujets âgés. Le risque de déplétion volémique associé
à la canagliflozine doit être pris en compte (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Insuffisance rénale
Vokanamet est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère
(DFGe < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).
Un DFGe doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la
metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque
de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par
exemple tous les 3 à 6 mois.
La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises
quotidiennes.
Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être
évalués avant d'envisager l'initiation d'un traitement par la metformine chez les patients avec un
DFGe < 60 ml/min/1,73 m2.
Si aucun dosage adéquat de Vokanamet n'est disponible, les composants individuels doivent être
utilisés à la place de l'association fixe (voir tableau 1).
Tableau 1 : Recommandations concernant l'adaptation posologique
DFGe
Metformine
Canagliflozine
ml/min/1,73 m2
60-89
La dose journalière maximale est de
La dose journalière totale maximale
3 000 mg
est de 300 mg.
Une diminution de la dose peut être
envisagée selon la détérioration de la
fonction rénale.
45-59
La dose journalière maximale est de
La canagliflozine ne devrait pas être
2 000 mg
introduite. Les patients qui tolèrent la
La dose d'initiation ne peut dépasser la
canagliflozine peuvent continuer le
moitié de la dose maximale.
traitement à une dose journalière
totale maximale de 100 mg.
30-44
La dose journalière maximale est de
La canagliflozine ne devrait pas être
1 000 mg
utilisée.
La dose d'initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
La metformine est contre-indiquée.
La canagliflozine n'a pas été étudiée
dans l'insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Vokanamet est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison de la
metformine (voir rubriques 4.3 et 5.2). Il n'y a pas d'expérience clinique avec Vokanamet chez les
patients ayant une insuffisance hépatique.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Vokanamet chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été
établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale
Vokanamet doit être pris par voie orale deux fois par jour au cours des repas, pour diminuer les effets
indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine. Les comprimés doivent être avalés entiers.
Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que le patient s'en souvient sauf si c'est l'heure de
prendre la dose suivante auquel cas les patients devront sauter la dose oubliée et prendre le
médicament selon le schéma habituel d'administration.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
Tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose diabétique) ;
Précoma diabétique ;
Insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.2 et 4.4) ;
Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que : déshydratation, infection
grave, choc (voir rubrique 4.4) ;
Maladie aiguë ou chronique pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telle que : insuffisance
cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc ;
Insuffisance hépatique, intoxication éthylique aiguë, alcoolisme (voir rubriques 4.2 et 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Acidose lactique
L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors
d'une dégradation aiguë de la fonction rénale, d'une maladie cardio-respiratoire ou d'une septicémie.
Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et
augmente le risque d'acidose lactique.
En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l'apport en
liquides), Vokanamet doit être temporairement arrêté et il est recommandé de contacter un
professionnel de la santé.
Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les
diurétiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS]) doivent être instaurés avec prudence
chez les patients traités par Vokanamet. D'autres facteurs de risque de survenue d'une acidose lactique
sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une
cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l'utilisation
concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Le risque d'acidose lactique doit être envisagé en cas de signes non spécifiques tels que crampes
musculaires avec troubles digestifs comme douleurs abdominales et asthénie sévère.
Insuffisance rénale
La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 mL/min et doit être
temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).
La diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique chez le sujet âgé. Une prudence
particulière s'impose lorsque la fonction rénale est susceptible d'être altérée, par exemple lors de
l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique ou en début de traitement par un AINS.
L'efficacité de la canagliflozine pour le contrôle glycémique dépend de la fonction rénale. L'efficacité
est réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée et probablement nulle chez les
patients avec une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
Chez les patients ayant un DFGe < 60 ml/min/1,73 m2 ou une CrCl < 60 ml/min, les effets indésirables
associés à la déplétion volémique (par exemple : vertiges positionnels, hypotension orthostatique,
hypotension) ont été rapportés avec une incidence plus élevée, en particulier à la dose de 300 mg. De
plus, chez ces patients, davantage d'augmentation du potassium et des augmentations plus importantes
de la créatinine sérique et de l'azotémie ont été rapportées (voir rubrique 4.8).
Par conséquent, la dose de canagliflozine doit être limitée à 100 mg par jour chez les patients
présentant un DFGe < 60 ml/min/1,73 m2 ou une CrCl < 60 ml/min, et la canagliflozine ne devrait pas
être utilisée à des fins de contrôle glycémique chez les patients présentant un DFGe continuellement
< 45 ml/min/1,73 m2 ou une CrCl < 45 ml/min (voir rubrique 4.2).
Administration d'un produit de contraste iodé
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie
induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine et une augmentation
du risque d'acidose lactique. Vokanamet doit être arrêté avant ou au moment de l'examen d'imagerie
et ne doit être repris qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été
réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Interventions chirurgicales
Vokanamet contenant de la metformine, Vokanamet doit être interrompu au moment de l'intervention
chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que
48 heures au moins après l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la
fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.
Utilisation chez les patients présentant un risque d'effets indésirables liés à une déplétion volémique
En raison de son mécanisme d'action (augmentation de l'excrétion urinaire du glucose), la
canagliflozine induit une diurèse osmotique, qui peut réduire le volume intravasculaire et diminuer la
pression artérielle (voir rubrique 5.1). Dans les études cliniques contrôlées de la canagliflozine, les
augmentations des effets indésirables liés à une déplétion volémique (par exemple, sensation
vertigineuse posturale, hypotension orthostatique ou hypotension) ont été plus fréquentes à la dose
journalière de 300 mg de canagliflozine et se sont produites plus fréquemment au cours des trois
La prudence est requise chez les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par
la canagliflozine pourrait présenter un risque, tels que les patients avec une maladie cardio-vasculaire
connue, les patients présentant un DFGe < 60 ml/min/1,73 m2, les patients sous traitement anti-
hypertenseur avec antécédent d'hypotension, les patients sous diurétiques, ou les patients âgés
( 65 ans) (voir rubriques 4.2 et 4.8).
En raison de la déplétion volémique, des diminutions moyennes généralement faibles du DFGe ont été
observées au cours des 6 premières semaines suivant l'instauration du traitement par la canagliflozine.
Chez les patients mentionnés ci-dessus, susceptibles de présenter des diminutions plus importantes du
volume intravasculaire, on a parfois observé des diminutions plus importantes du DFGe (> 30%), qui
se sont ensuite améliorées et ont peu fréquemment nécessité l'interruption du traitement par la
canagliflozine (voir rubrique 4.8).
Il est conseillé aux patients de signaler les symptômes liés à une déplétion volémique.
La canagliflozine n'est pas recommandée chez les patients traités par diurétiques de l'anse (voir
rubrique 4.5) ou qui ont une déplétion volémique, par exemple à cause d'une maladie aiguë (comme
une maladie gastro-intestinale).
Pour les patients recevant Vokanamet, en cas de pathologies intercurrentes pouvant entraîner une
déplétion volémique (comme une maladie gastro-intestinale), une surveillance attentive de la volémie
(par exemple, examen clinique, mesures de la pression artérielle, bilans biologiques incluant la mesure
de la fonction rénale) et du bilan sanguin électrolytique est recommandée. Lorsqu'un patient
développe une déplétion volémique sous Vokanamet, l'arrêt temporaire du traitement par Vokanamet
peut être envisagé jusqu'à la correction de cet état. En cas d'arrêt du traitement, il convient de
surveiller plus souvent la glycémie.
Acidocétose diabétique
De rares cas d'acidocétose diabétique (ACD), incluant des cas menaçant le pronostic vital ainsi que
des cas fatals, ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du SGLT2, dont la
canagliflozine. Dans certains cas, la symptomatologie était atypique avec une augmentation seulement
modérée de la glycémie, inférieure à 14 mmol/L (250 mg/dl). On ne sait pas si le risque de survenue
d'une ACD est plus élevé avec des doses plus fortes de canagliflozine. Le risque d'ACD semble être
plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère qui ont besoin
d'insuline.
Le risque d'acidocétose diabétique doit être envisagé en présence de symptômes non spécifiques tels
que nausées, vomissements, anorexie, douleur abdominale, soif excessive, difficultés à respirer,
confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. En cas d'apparition de ces symptômes, une acidocétose
doit immédiatement être recherchée, quelle que soit la glycémie du patient.
Chez les patients chez lesquels une ACD est suspectée ou a été diagnostiquée, le traitement par
Vokanamet doit immédiatement être arrêté.
Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions
chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aigües graves. La surveillance des corps cétoniques
est recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est
préféré à la cétonurie (taux de cétone dans l'urine). Le traitement par Vokanamet ne peut être repris
que quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après une stabilisation de l'état du patient.
Avant d'instaurer un traitement par Vokanamet, les antécédents du patient pouvant prédisposer à
l'acidocétose doivent être pris en considération.
Les patients susceptibles de présenter un risque accru d'ACD incluent les patients avec une faible
réserve fonctionnelle de cellules bêta (par exemple les patients atteints de diabète de type 2 ayant un
La reprise d'un traitement par inhibiteur du SGLT2 chez les patients avec un antécédent d'ACD au
cours d'un traitement par inhibiteur du SGLT2 n'est pas recommandée, à moins qu'un autre facteur
déclenchant ait pu être clairement identifié et corrigé.
La sécurité et l'efficacité de la canagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 1 n'ont pas
été établies et Vokanamet ne doit pas être utilisé pour le traitement de patients atteints de diabète de
type 1. Les données limitées issues des études cliniques suggèrent que l'ACD survient fréquemment
lorsque des patients atteints de diabète de type 1 sont traités par des inhibiteurs du SGLT2.
Amputations des membres inférieurs
Dans les études cliniques à long terme utilisant la canagliflozine chez des patients atteints de diabète
de type 2 et souffrant d'une maladie cardiovasculaire (MCV) établie ou présentant au moins 2 facteurs
de risque de maladie cardiovasculaire, la canagliflozine était associée a un risque accru d'amputation
des membres inférieurs par rapport au placebo (0,63 contre 0,34 événements pour 100 patients-années,
respectivement) et cette augmentation survenait principalement dans l'orteil et le médio pied (voir
rubrique 4.8). Dans une étude clinique à long terme de patients atteints de diabète de type 2 et de
maladie rénale diabétique, aucune différence du risque d'amputation des membres inférieurs n'a été
observée chez les patients traités par canagliflozine 100 mg par rapport au placebo. Dans cette étude,
les mesures de précaution indiquées ci-dessous ont été appliquées. Comme le mécanisme sous-jacent
n'a pas été mis en évidence, les facteurs de risque d'amputation, hormis les facteurs de risque
généraux, sont inconnus.
Avant d'initier un traitement par Vokanamet, il est nécessaire de prendre en compte les facteurs qui,
dans les antécédents du patient, peuvent augmenter le risque d'amputation. À titre de mesures de
précaution, il convient de surveiller attentivement les patients présentant un risque d'amputation plus
élevé et de conseiller les patients sur l'importance des soins de routine préventifs du pied et du
maintien d'une hydratation adéquate. Il convient également d'arrêter le traitement par Vokanamet
chez les patients qui développent des événements susceptibles de précéder une amputation tels qu'un
ulcère cutané au niveau des membres inférieurs, une infection, une ostéomyélite ou une gangrène.
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée «gangrène de Fournier») survenus après mise
sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs
du SGLT2. Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des
patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence.
Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s'ils développent des symptômes
tels qu'une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou
périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l'esprit que la fasciite
nécrosante peut être précédée d'une infection urogénitale ou d'un abcès périnéal. En cas de suspicion
de gangrène de Fournier, le traitement par Vokanamet doit être interrompu et un traitement rapide
(comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.
Hématocrite élevé
Une élévation de l'hématocrite a été observée avec le traitement par canagliflozine (voir
rubrique 4.8) ; par conséquent, une surveillance attentive est recommandée chez les patients ayant déjà
un hématocrite élevé.
Les patients âgés peuvent avoir un risque accru de déplétion volémique, sont plus susceptibles d'être
traités par des diurétiques et de présenter une insuffisance rénale. Chez les patients âgés de 75 ans et
plus, une incidence plus élevée d'effets indésirables liés à la déplétion volémique (par exemple,
sensation vertigineuse posturale, hypotension orthostatique, hypotension) a été observée avec un
traitement par canagliflozine. De plus, des diminutions plus importantes du DFGe ont été rapportées
chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Infections mycosiques génitales
L'apparition de candidoses vulvovaginales chez les femmes et de balanites ou de balanoposthites chez
les hommes a été rapportée dans les études cliniques avec canagliflozine, du fait de l'inhibition des co-
transporteurs de sodium-glucose de type 2 (SGLT2) entrainant une augmentation de l'excrétion
urinaire de glucose (voir rubrique 4.8). Les hommes et les femmes ayant des antécédents d'infections
mycosiques génitales ont été plus susceptibles de développer une infection. Les balanites ou les
balanoposthites sont principalement apparues chez des hommes non circoncis ce qui, dans certains
cas, a entraîné des phimosis et/ou une circoncision. La majorité des infections mycosiques génitales
ont été traitées avec des traitements antifongiques topiques, prescrits par un professionnel de santé ou
auto-administrés, tout en poursuivant le traitement par Vokanamet.
Infection des voies urinaires
Des cas d'infection des voies urinaires compliquée, y compris de pyélonéphrite et de sepsis urinaire,
survenus après mise sur le marché ont été rapportés chez des patients traités par canagliflozine et ont
fréquemment mené à l'interruption du traitement. Une interruption temporaire de la canagliflozine doit
être envisagée chez les patients présentant une infection des voies urinaires compliquée.
Insuffisance cardiaque
L'expérience est limitée chez les patients de classe III selon la NYHA (classification de la New York
Heart Association) ; par ailleurs, la canagliflozine n'a fait l'objet d'aucune étude clinique chez des
patients de classe IV selon la NYHA.
Bilan urinaire
En raison du mécanisme d'action de la canagliflozine, les patients prenant Vokanamet auront un test
de glucose urinaire positif.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est à dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interactions pharmacocinétiques avec Vokanamet n'ont pas été réalisées ; ces études ont
toutefois été menées avec chacune des substances actives (la canagliflozine et la metformine). Il n'a
pas été observé d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la canagliflozine ou de la
metformine après co-administration de la canagliflozine (300 mg une fois par jour) et de la
metformine (2 000 mg une fois par jour).
Interactions pharmacodynamiques
Diurétiques
La canagliflozine peut majorer l'effet des diurétiques et peut augmenter le risque de déshydratation et
d'hypotension (voir rubrique 4.4).
La canagliflozine n'est pas recommandée chez les patients traités par diurétiques de l'anse.
Insuline et sécrétagogues de l'insuline
L'insuline et les sécrétagogues de l'insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, peuvent
entraîner une hypoglycémie. Par conséquent, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue de
l'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie lorsqu'ils sont utilisés en
association avec Vokanamet (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Interactions pharmacocinétiques
Effet des autres médicaments sur la canagliflozine
Le métabolisme de la canagliflozine s'effectue principalement via la glucuronidation médiée par
l'UDP glucuronosyl transferase 1A9 (UGT1A9) et 2B4 (UGT2B4). La canagliflozine est transportée
par la glycoprotéine P (P-gp) et la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).
Les inducteurs enzymatiques (comme le millepertuis [Hypericum perforatum], la rifampicine, les
barbituriques, la phénytoïne, la carbamazépine, le ritonavir, l'éfavirenz) sont susceptibles de diminuer
l'exposition à la canagliflozine. Après la co-administration de canagliflozine et de rifampicine (un
inducteur de différents transporteurs actifs et d'enzymes métabolisant les médicaments), des
diminutions de respectivement 51% et 28% de l'exposition systémique à la canagliflozine (aire sous la
courbe, ASC) et de la concentration maximale (Cmax) ont été observées. Ces diminutions d'exposition
à la canagliflozine peuvent diminuer son efficacité.
En cas d'administration concomitante d'un médicament inducteur de ces protéines de transport et de
ces enzymes UGT avec la canagliflozine, il convient d'instaurer une surveillance du contrôle
glycémique pour évaluer la réponse à la canagliflozine. En cas d'administration concomittante d'un
médicament inducteur de ces enzymes UGT avec la canagliflozine, il peut être envisagé d'augmenter
la dose à Vokanamet 150 mg 2 fois par jour chez les patients qui tolèrent 50 mg 2 fois par jour de
canagliflozine et qui nécessitent un contrôle glycémique plus étroit (voir rubriques 4.2 et 4.4).
La cholestyramine peut potentiellement réduire l'exposition à la canagliflozine. La canagliflozine doit
être prise 1 heure avant ou 4-6 heures après l'administration d'un chélateur de l'acide biliaire afin de
minimiser les interférences possibles avec son absorption.
Des études d'interaction suggèrent que la pharmacocinétique de la canagliflozine n'est pas altérée par
la metformine, l'hydrochlorothiazide, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), la
ciclosporine et/ou le probénécide.
Effets de la canagliflozine sur les autres médicaments
Digoxine
L'association de canagliflozine à 300 mg une fois par jour pendant 7 jours à une dose unique de
0,5 mg de digoxine, suivie de 0,25 mg par jour pendant 6 jours, a entrainé une augmentation de 20%
de l'ASC et une augmentation de 36% de la Cmax de la digoxine, en raison d'une inhibition de la P-gp.
Il a été observé que la canagliflozine inhibe la P-gp in vitro. Les patients prenant de la digoxine ou
d'autres glucosides cardiotoniques (par exemple, digitoxine) doivent être surveillés de manière
Dabigatran
L'administration concomittante de canagliflozine (inhibiteur faible de la P-gp) sur le dabigatran
étexilate (un substrat de la P-gp) n'a pas été étudiée. Comme les concentrations de dabigatran peuvent
être augmentées en présence de canagliflozine, une surveillance (recherche de signes d'hémorragie ou
d'anémie) doit être effectuée en cas d'association du dabigatran avec la canagliflozine.
Simvastatine
L'association de canagliflozine 300 mg une fois par jour pendant 6 jours à une dose unique de
simvastatine (substrat de CYP3A4) 40 mg a entrainé une augmentation de 12% de l'ASC et une
augmentation de 9% de la Cmax de la simvastatine et une augmentation de 18% de l'ASC et une
augmentation de 26% de la Cmax de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la
simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée comme cliniquement significative.
L'inhibition de la BCRP par la canagliflozine au niveau de l'intestin ne peut être exclue et une
augmentation de l'exposition aux médicaments transportés par la BCRP (par exemple les statines
telles que la rosuvastatine et certains médicaments anti-cancéreux) peut survenir.
Dans des études d'interaction, la canagliflozine à l'état d'équilibre n'a pas eu d'effet cliniquement
pertinent sur la pharmacocinétique de la metformine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol,
lévonorgestrel), du glibenclamide, du paracétamol, de l'hydrochlorothiazide, ou de la warfarine.
Interférence médicament / test de laboratoire
Test 1,5-AG
L'augmentation de l'excrétion urinaire du glucose (UGE) avec la canagliflozine peut faussement
baisser les taux de 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) et rend la mesure du 1,5-AG non fiable pour
l'évaluation du contrôle glycémique. Par conséquent, le test 1,5-AG ne doit pas être utilisé pour
l'évaluation du contrôle glycémique chez les patients sous Vokanamet. Pour plus de détails, il est
conseillé de contacter le fabricant du test 1,5-AG.
Metformine
Utilisations concomitantes déconseillées
Alcool
Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d'acidose lactique, particulièrement
en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique. La prise de boissons alcoolisées et de
médicaments contenant de l'alcool doit être évitée.
Produits de contraste iodés
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés lors des examens radiologiques peut
entraîner une insuffisance rénale, entraînant une accumulation de metformine et un risque d'acidose
lactique. Vokanamet doit être arrêté avant, ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être repris
qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée
stable (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Les médicaments cationiques
Les médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire rénale (par exemple la cimétidine),
peuvent interagir avec la metformine en entrant en compétition avec les systèmes de transport
tubulaire rénal communs. Une étude menée chez sept volontaires sains a montré que la cimétidine,
administrée à raison de 400 mg deux fois par jour, augmentait l'ASC de la metformine de 50% et la
Associations nécessitant des précautions d'emploi
Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique,
par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de
l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en
particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l'introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en
association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.
Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une
activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'informer les patients et de contrôler plus
fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si
nécessaire, la posologie des médicaments hypoglycémiants doit être adaptée pendant le traitement par
l'autre médicament et après son arrêt.
En raison de leur potentiel à réduire la fonction rénale, les diurétiques (particulièrement les diurétiques
de l'anse) associés à la metformine peuvent augmenter le risque d'acidose lactique.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de la canagliflozine seule ou de Vokanamet chez la femme
enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec la canagliflozine ont mis en évidence une toxicité
sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Des données limitées provenant de l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'indiquent
pas un risque augmenté de malformation congénitale. Les études effectuées chez l'animal avec la
metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement
embryonnaire ou foetal, la mise-bas ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
Vokanamet ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. Quand une grossesse est détectée le
traitement par Vokanamet doit être arrêté.
Allaitement
Aucune étude n'a été menée chez des animaux allaitants avec l'association de substances actives de
Vokanamet. On ne sait pas si la canagliflozine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence
l'excrétion de la canagliflozine/métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiques chez la
progéniture allaitée des rates et chez les rats juvéniles exposés à la canagliflozine (voir rubrique 5.3).
La metformine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux-
nés/nourrissons ne peut être exclu. Vokanamet ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.
Fertilité
L'effet de Vokanamet sur la fertilité n'a pas été étudié chez l'Homme. Aucun effet de la canagliflozine
ou de la metformine sur la fertilité n'a été observé dans les études chez l'animal (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Vokanamet n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Cependant, les patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie lorsque
4.8
Effets indésirables
Canagliflozine
Résumé du profil de sécurité
La sécurité de la canagliflozine a été évaluée chez 22 645 patients atteints de diabète de type 2, y
compris l'évaluation de la canagliflozine en association avec la metformine chez 16 334 patients. De
plus, une étude clinique de phase 2 contrôlée versus placebo en double aveugle de 18-semaines avec
une dose administrée deux fois par jour (50 mg ou 150 mg de canagliflozine en association avec
500 mg de metformine) a été menée chez 279 patients dont 186 ont été traités avec de la canagliflozine
en association avec la metformine.
L'évaluation principale de la sécurité et de la tolérance a été effectuée dans une analyse poolée
(n = 2 313) de quatre études cliniques contrôlées versus placebo de 26 semaines (en monothérapie et
en association à metformine, à metformine + sulfamide hypoglycémiantet à metformine +
pioglitazone). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement ont été
l'hypoglycémie, lors de l'association à l'insuline ou à un sulfamide hypoglycémiant, les candidoses
vulvovaginales, les infections des voies urinaires, ainsi que la polyurie u la pollakiurie (mictions plus
abondantes et plus fréquentes). Les effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement chez 0,5%
de l'ensemble des patients traités par la canagliflozine dans ces études ont été des candidoses
vulvovaginales (0,7% des femmes traitées), ainsi que des balanites ou des balanoposthites (0,5% des
hommes traités). D'autres analyses de sécurité (incluant des données à long terme) ont été effectuées
sur les données correspondant à l'ensemble du programme d'études de la canagliflozine (études
contrôlées versus placebo et versus comparateur actif) pour évaluer les effets indésirables rapportés,
afin d'identifier les effets indésirables (voir tableau 2) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables présentés dans le tableau 2 sont issus des analyses poolées des études
contrôlées versus placebo et comparateur actif décrites ci-dessus. Les effets indésirables rapportés par
l'utilisation post-commercialisation de la canagliflozine dans le monde entier sont aussi inclus dans ce
tableau. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de
systèmes d'organes. Les différentes catégories de fréquence sont définies selon la convention
suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare
( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Tableau 2 : Tableau des effets indésirables (MedDRA) à partir des études contrôlées versus
placeboe et comparateur actif et de l'expérience post-commercialisation

Classe de systèmes d'organes
Effet indésirable
Fréquence
Infections et infestations
Très fréquent
Candidose vulvovaginaleb, j
Fréquent
Balanite ou balanoposthiteb,k, Infection des voies
urinairesc (pyélonéphrite et sepsis urinaire ont été
rapportés après la commercialisation)
Indéterminée
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de
Fournier)d

Affections du système immunitaire
Rare
Réaction anaphylactique
Hypoglycémie en association à l'insuline ou à un
sulfamide hypoglycémiantc
Peu fréquent
Déshydratationa
Rare
Acidocétose diabétiqueb

Affections du système nerveux
Peu fréquent
Sensation vertigineuse posturalea, Syncopea

Affections vasculaires
Peu fréquent
Hypotensiona, Hypotension orthostatiquea

Affections gastro-instestinales
Fréquent
Constipation, Soiff, Nausées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent
Photosensibilité, Éruption cutanéeg, Urticaire
Rare
Angioedème

Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Fracture osseuseh

Affection du rein et des voies urinaires
Fréquent
Polyurie ou Pollakiuriei
Peu fréquent
Insuffisance rénale (principalement dans le
contexte de déplétion volémique)

Investigations
Fréquent
Dyslipidémiel, Hématocrite augmentéb,m
Peu fréquent
Créatininémie augmentéeb,n, Urémie augmentéeb,o,
Kaliémie augmentéeb,p, Phosphatémie augmentéeq

Actes médicaux et chorurgicaux
Peu fréquent
Amputation des membres inférieurs
(principalement l'orteil et le médio pied), en
particulier chez les patients à haut risque de
maladie cardiaqueb
a
Liées à une déplétion volémique ; voir rubrique 4.4 et la description de l'effet indésirable (EI) ci-dessous.
b
Voir rubrique 4.4 et la description de l'EI ci-dessous.
c
Voir la description de l'EI ci-dessous.
d
Voir rubrique 4.4
e
Les données de sécurité des études pivot individuelles (y compris les études menées chez des patients ayant une
insuffisance rénale modérée, les patients plus âgés [ 55 ans à 80 ans], les patients ayant un risque CV et rénal plus
élevé) ont généralement corroboré les effets indésirables présentés dans ce tableau.
f
Soif inclut les termes soif, sécheresse buccale et polydipsie.
g
Éruption cutanée inclut les termes éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption
maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption pustulaire et éruption vésiculaire.
h
Lié à une fracture osseuse ; voir la description de l'EI ci-dessous.
i
Polyurie ou pollakiurie incluent les termes polyurie, pollakiurie, mictions impérieuses, nycturie et augmentation du
volume urinaire.
j
Candidose vulvovaginale inclut les termes candidose vulvovaginale, infection mycosique vulvovaginale,
vulvovaginite, infection vaginale, vulvite et infection génitale fongique.
k
Balanite ou balanoposthite incluent les termes balanite, balanoposthite, balanite à Candida et infection génitale
fongique.
l
Le pourcentage moyen d'augmentation par rapport à la valeur initiale pour canagliflozine 100 mg et 300 mg versus
placebo, était respectivement de 3,4% et 5,2% versus 0,9% pour le cholestérol total ; 9,4% et 10,3% versus 4,0% pour
le HDL-cholestérol ; 5,7% et 9,3% versus 1,3% pour le LDL-cholestérol ; 2,2% et 4,4% versus 0,7% pour le
cholestérol non-HDL ; 2,4% et 0.0% versus 7,6% pour les triglycérides.
m
La variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était respectivement de 2,4% et 2,5% pour
canagliflozine 100 mg et 300 mg, comparé à 0,0% pour le placebo.
n
Le pourcentage moyen de variation de la créatinine par rapport à la valeur initiale était respectivement de 2,8% et
o
Le pourcentage moyen de variation de l'urémie par rapport à la valeur initiale était respectivement de 17,1% et 18,0%
pour canagliflozine 100 mg et 300 mg, comparé à 2,7% pour le placebo.
p
Le pourcentage moyen de variation de la kaliémie par rapport à la valeur initiale était respectivement de 0,5% et 1,0%
pour canagliflozine 100 mg et 300 mg, comparé à 0,6% pour le placebo.
q
Le pourcentage moyen de variation de la phosphatémie par rapport à la valeur initiale était respectivement de 3,6% et
5,1% pour canagliflozine 100 mg et 300 mg, comparé à 1,5% pour le placebo.
Description de certains effets indésirables
Amputation des membres inférieurs
Chez les patients souffrant de diabète de type 2 et présentant une maladie cardiovasculaire établie ou
au moins 2 facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, la canagliflozine a été associée à un risque
accru d'amputation des membres inférieurs, tel qu'observé dans le programme intégré CANVAS,
comprenant CANVAS et CANVAS-R, deux essais de grande ampleur, de longue durée, randomisés,
contrôlés contre placebo visant à évaluer 10 134 patients. Le déséquilibre s'est produit dés les
26 premières semaines de traitement. Les patients des essais CANVAS et CANVAS-R ont été suivis
pendant une moyenne de, respectivement, 5,7 et 2,1 ans. Indépendamment du fait que le traitement
soit la canagliflozine ou le placebo, le risque d'amputation était supérieur chez les patients ayant un
antécédent d'amputation, de maladie vasculaire périphérique ou de neuropathie. Le risque
d'amputation des membres inférieurs n'était pas dose-dépendent. Les résultats relatifs à l'amputation
du programme intégré CANVAS sont présentés par le tableau 3.
Il n'y avait pas de différence dans le risque d'amputation des membres inférieurs associé à l'utilisation
de canagliflozine 100 mg par rapport au placebo (1,2 contre 1,1 événements pour 100 patients années,
respectivement [RR : 1,11 ; IC 95 % 0,79, 1,56]) dans une étude du devenir de la fonction rénale à
long terme de 4 397 patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique (voir
rubrique 4.4). Dans d'autres études sur le diabète de type 2 portant sur la canagliflozine, incluant une
population diabétique générale de 8 114 patients, aucune différence n'a été observée par rapport au
contrôle vis-à-vis du risque d'amputation des membres inférieurs.
Tableau 3 : Analyse intégrée des amputations dans les essais CANVAS et CANVAS-R
Placebo
canagliflozine
N = 4 344
N = 5 790
Nombre total de sujets présentant des
47 (1,1)
140 (2,4)
événements, n (%)
Taux d'incidence (pour 100 patients-
0,34
0,63
années)
RR (IC 95 %) vs. placebo
1,97 (1,41, 2,75)
Amputation mineure, n (%)*
34/47 (72,3)
99/140 (70,7)
Amputation majeure, n (%)
13/47 (27,7)
41/140 (29,3)
Remarque : l'incidence repose sur le nombre de patients ayant subi au moins une amputation et non le nombre total
d'événements d'amputations. Le suivi d'un patient est calculé à partir du Jour 1 jusqu'à la date de la première amputation.
Certains patients ont subi plus d'une amputation. Le pourcentage d'amputations mineures et majeures se fonde sur le
niveau d'amputation le plus élevé pour chaque patient.
*
Orteil et médio pied
Cheville, sous le genou et au-dessus du genou
Dans le programme CANVAS, chez les sujets ayant subi une amputation, l'orteil et le médio pied
représentaient les sites les plus fréquemment touchés (71%) dans les deux groupes de traitement (voir
tableau 3). Des amputations multiples (certaines impliquant les deux membres inférieurs) ont été
observées peu fréquemment et dans des proportions similaires au sein des deux groupes de traitement.
Les infections des membres inférieurs, ulcères du pied diabétique, artériopathies péripheriques et
gangrènes étaient les événements médicaux les plus fréquemment associés à la nécessité d'une
amputation au sein des deux groupes de traitement (voir rubrique 4.4).
Dans les analyses poolées des quatre études contrôlées versus placebo de 26 semaines, l'incidence de
tous les effets indésirables liés à la déplétion volémique (par exemple, sensation vertigineuse
posturale, hypotension orthostatique, hypotension, déshydratation et syncope) a été de 1,2% pour
canagliflozine 100 mg une fois par jour, 1,3% pour canagliflozine 300 mg une fois par jour et 1,1%
pour le placebo. Dans les deux études contrôlées versus traitement actif, l'incidence avec la
canagliflozine a été similaire à celle observée avec les comparateurs actifs.
Dans l'une des études cardiovasculaires de longue durée dédiées (CANVAS), dans laquelle les
patients étaient généralement plus âgés, avec un taux plus élevé de complications diabétiques, les taux
d'incidence des effets indésirables liés à la déplétion volémique ont été de 2,3 événements pour
100 patients-années avec canagliflozine 100 mg, 2,9 avec canagliflozine 300 mg et 1,9 avec placebo.
Pour évaluer les facteurs de risque relatifs à ces effets indésirables, une analyse poolée à plus grande
échelle (N = 12 441) a été menée chez des patients provenant de 13 études de phase 3 et de phase 4
contrôlées incluant les deux doses de canagliflozine. Dans cette analyse poolée, les patients traités par
diurétiques de l'anse, les patients avec un DFGe initial compris entre 30 ml/min/1,73 m2 et
< 60 ml/min/1,73 m2 et les patients âgés de 75 ans et plus avaient généralement des incidences
supérieures de ces effets indésirables. Pour les patients sous diurétiques de l'anse, les taux d'incidence
ont été de 5,0 événements pour 100 patients-années avec canagliflozine 100 mg et 5,7 avec
canagliflozine 300 mg, contre 4,1 événements pour 100 patients-années d'exposition dans le groupe
contrôle. Pour les patients avec un DFGe initial compris entre 30 ml/min/1,73 m2
et < 60 ml/min/1,73 m2, les taux d'incidence ont été de 5,2 événementspatients-années d'exposition
avec canagliflozine 100 mg et 5,4 avec canagliflozine 300 mg, contre 3,1 événements pour
100 patients-années d'exposition dans le groupe contrôle. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, les
taux d'incidence ont été de 5,3 avec canagliflozine 100 mg et 6,1 avec canagliflozine 300 mg, contre
2,4 événements pour 100 patients-années d'exposition dans le groupe contrôle (voir rubriques 4.2
et 4.4).
Dans l'étude cardiovasculaire dédiée et l'analyse poolée à plus grande échelle, ainsi que dans l'étude
du devenir de la fonction rénale dédiée, les arrêts de traitements dus à des effets indésirables liés à la
déplétion volémique et à des effets indésirables graves liés à la déplétion volémique n'ont pas
augmenté avec la canagliflozine.
Hypoglycémie en cas d'association à l'insuline ou à un sécrétagogue de l'insuline
La fréquence des hypoglycémies a été faible (environ 4%) dans les différents groupes de traitement, y
compris le groupe sous placebo, lorsque la canagliflozine a été utilisée en monothérapie ou en
association à la metformine. Lorsque la canagliflozine a été ajoutée à une insulinothérapie, une
hypoglycémie a été observée chez respectivement 49,3%, 48,2% et 36,8% des patients traités par
canagliflozine 100 mg une fois par jour, canagliflozine 300 mg une fois par jour, et placebo, et une
hypoglycémie sévère s'est produite chez respectivement 1,8%, 2,7% et 2,5% des patients traités par
canagliflozine 100 mg une fois par jour, canagliflozine 300 mg une fois par jour, et placebo. Lorsque
la canagliflozine a été ajoutée à un traitement par sulfamide hypoglycémiant, une hypoglycémie a été
observée chez respectivement 4,1%, 12,5% et 5,8% des patients traités par canagliflozine 100 mg une
fois par jour, canagliflozine 300 mg une fois par jour, et placebo (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Infections mycosiques génitales
Une candidose vulvovaginale (incluant une vulvovaginite et une infection mycosique vulvovaginale) a
été observée chez respectivement 10,4% et 11,4% des femmes traitées par canagliflozine 100 mg une
fois par jour et canagliflozine 300 mg une fois par jour, contre 3,2% chez les patientes sous placebo.
La plupart des candidoses vulvovaginales sont apparues au cours des quatre premiers mois de
traitement par canagliflozine. 2,3% des femmes sous canagliflozine ont présenté plus d'une infection.
Dans l'ensemble, 0,7% des patientes ont arrêté le traitement par canagliflozine en raison d'une
candidose vulvovaginale. La durée des symptômes était comparable entre le traitement par
Une balanite candidosique ou une balanoposthite a affecté les hommes selon un taux de,
respectivement, 2,98 et 0,79 événements pour 100 patients-années sous canagliflozine et placebo.
Chez les hommes sous canagliflozine, 2,4 % ont présenté plus d'une infection. L'arrêt de la
canagliflozine chez les hommes en raison d'une balanite candidosique ou d'une balanoposthite à
Candida s'est produit selon un taux de 0,37 événements pour 100 patients-années. Des phimosis ont
été rapportés selon un taux de, respectivement, 0,39 et 0,07 événements pour 100 patients-années sous
canagliflozine et placebo. Une circoncision a été réalisée respectivement à des taux de 0,31 et 0,09
événements pour 100 patients-années sous canagliflozine et placebo(voir rubrique 4.4).
Infections des voies urinaires
Dans les études cliniques, la survenue d'infections des voies urinaires a été plus fréquente sous
canagliflozine 100 mg et 300 mg une fois par jour (respectivement 5,9%, et 4,3%), comparativement à
la fréquence observée sous placebo (4,0%). La plupart des infections ont été légères à modérées, sans
augmentation de l'apparition des effets indésirables graves. Dans ces études, les sujets ont répondu à
des traitements standards tout en continuant le traitement par canagliflozine.
Néanmoins, des cas d'infection des voies urinaires compliquée, y compris de pyélonéphrite et de
sepsis urinaire, survenus après mise sur le marché ont été rapportés chez des patients traités par
canagliflozine et ont fréquemment mené à l'interruption du traitement.
Fracture osseuse
Dans une étude cardiovasculaire (CANVAS) de 4 327 sujets traités pour une maladie cardiovasculaire
établie ou présentant au moins deux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, les taux
d'incidence de l'ensemble des fractures osseuses avérées étaient respectivement de 1,6, 1,8 et 1,1
événements pour 100 patients-années de suivi, respectivement sous100 mg de canagliflozine, 300 mg
de canagliflozine et placebo, avec un déséquilibre de ce taux survenant initialement dans les
26 premières semaines de traitement.
Dans deux autres études à long terme et dans les études effectuées dans la population diabétique
générale, aucune différence dans le risque de fracture n'a été observée avec la canagliflozine par
rapport au groupe contrôle. Dans une deuxième étude cardiovasculaire (CANVAS-R) de 5 807 sujets
traités pour une maladie cardiovasculaire établie ou présentant au moins deux facteurs de risque de
maladie cardiovasculaire, les taux d'incidence de l'ensemble des fractures osseuses avérées étaient
respectivement de 1,1 et 1,3 événements pour 100 patients-années de suivi, sous canagliflozine et
placebo.
Dans une étude du devenir de la fonction rénale à long terme de 4 397 sujets traités atteints de diabète
de type 2 et de maladie rénale chronique, les taux d'incidence de l'ensemble des fractures osseuses
avérées étaient de 1,2 événements pour 100 patients-années de suivi avec la canagliflozine 100 mg et
avec le placebo. Dans les autres études avec la canagliflozine dans le diabète de type 2, qui ont inclus
une population diabétique générale de 7 729 patients et où les fractures osseuses ont été évaluées, les
taux d'incidence de l'ensemble des fractures osseuses avérées étaient respectivement de 1,2 et 1,1
événements pour 100 patients-années de suivi, sous canagliflozine et placebo. Après 104 semaines de
traitement, la canagliflozine n'a pas affecté la densité minérale osseuse.
Populations particulières
Patients âgés ( 65 ans)
Dans une analyse poolée de 13 études contrôlées versus placebo et/ou contrôlées versus comparateur
Insuffisance rénale
Les patients avec un DFGe < 60 ml/min/1,73 m2 avaient une incidence supérieure d'effets indésirables
associés à la déplétion volémique (par exemple, sensation vertigineuse posturale, hypotension
orthostatique, hypotension) avec des taux d'incidence respectivement de 5,3, 5,1 et 3,1 événements
pour 100 patients-années d'exposition pour canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo
(voir sections 4.2 et 4.4).
Le taux d'incidence globale de potassium sérique élevé était supérieur chez les patients souffrant
d'insuffisance rénale modérée, avec des taux d'incidence, respectivement, de 4,9, 6,1 et
5,4 événements pour 100 patients-années d'exposition pour canagliflozine 100 mg, canagliflozine
300 mg et placebo. En général, ces augmentations de la kaliémie ont été transitoires et n'ont pas
nécessité de traitement spécifique.
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée, une augmentation de la créatinine sérique
de 9,2 µmol/l et de l'azote uréique du sang d'environ 1,0 mmol/l aux deux doses de canagliflozine a
été observée. Les taux d'incidence de plus fortes diminutions du DFGe (> 30 %), à tout moment du
traitement, étaient respectivement de 7,3, 8,1 et 6,5 événements pour 100 patients-années d'exposition
pour canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo. À la dernière valeur post-référence, les
taux d'incidence de ces diminutions étaient de 3,3 pour les patients traités par canagliflozine 100 mg,
2,7 pour canagliflozine 300 mg et 3,7 événements pour 100 patients-années d'exposition pour le
placebo (voir rubrique 4.4).
Quel que soit leur DFGe de référence, chez les patients traités par canagliflozine, le DFGe moyen a
commencé par chuter. Par la suite, le DFGe s'est maintenu ou a progressivement augmenté durant la
suite du traitement. Le DFGe moyen est revenu à la valeur de référence après l'arrêt du traitement, ce
qui suggère que des modifications hémodynamiques peuvent jouer un rôle dans ces modifications de
la fonction rénale.
Metformine
Le tableau 4 présente les effets indésirables par classe de systèmes d'organes et par catégorie de
fréquence rapportés chez des patients ayant reçu de la metformine en monothérapie et qui n'ont pas été
observés chez des patients traités par canagliflozine. Les catégories de fréquence sont basées sur les
informations figurant dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la metformine.
Tableau 4 : Fréquence des effets indésirables de la metformine à partir des données des études
cliniques et des données post-commercialisation

Classe de systèmes d'organes
Effets indésirables
Fréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition
très rare
Acidose lactique, carence vitamine B a
12

Affections du système nerveux
Fréquent
Trouble du goût

Affections gastro-intestinales
très fréquent
Symptômes gastro-intestinauxb

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
très rare
Erythème, prurit, urticaire
Troubles de la fonction hépatique, hépatite
a
Le traitement au long cours par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 qui
peut, dans de très rares cas, entraîner un déficit en vitamine B12 cliniquement significatif (anémie mégaloblastique par
exemple).
b
Les symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit
apparaissent plus fréquemment en début de traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Canagliflozine
L'administration de doses uniques atteignant 1 600 mg de canagliflozine chez des sujets sains et
l'administration de 300 mg de canagliflozine deux fois par jour pendant 12 semaines chez des patients
atteints de diabète de type 2 ont généralement été bien tolérées.
Metformine
L'hypoglycémie n'a pas été observée avec des doses de chlorhydrate de metformine atteignant 85 g,
bien que, l'acidose lactique soit survenue dans de telles circonstances. Un surdosage important de
metformine ou l'existence de risques concomitants peut provoquer une acidose lactique. L'acidose
lactique est une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. La méthode la plus efficace
pour éliminer les lactates et la metformine est l'hémodialyse.
Traitement
En cas de surdosage de Vokanamet, il est raisonnable de recourir aux mesures habituelles, par
exemple, éliminer le produit non absorbé du tractus gastro-intestinal, effectuer une surveillance
clinique, voire instaurer un traitement symptômatique en fonction de l'état clinique du patient. La
méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l'hémodialyse. La
canagliflozine a été très faiblement éliminée par une séance d'hémodialyse de 4 heures. La
canagliflozine ne semble pas dialysable par dialyse péritonéale.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: médicaments utilisés dans le traitement du diabète, associations
d'agents hypoglycémiants, Code ATC: A10BD16
Mécanisme d'action
Vokanamet associe deux médicaments hypoglycémiants ayant des mécanismes d'action différents et
complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints d'un diabète de
type 2 : la canagliflozine, un inhibiteur des co-transporteurs sodium-glucose de type 2 (SGLT2) et le
chlorhydrate de metformine, un membre de la classe des biguanides.
Canagliflozine
Le co-transporteur SGLT2, exprimé dans les tubules rénaux proximaux, est responsable de la majorité
de la réabsorption du glucose filtré depuis la lumière tubulaire. Chez les patients diabétiques, la
réabsorption rénale du glucose est augmentée, ce qui peut contribuer à l'élévation persistante de la
L'action de la canagliflozine, consistant à augmenter l'UGE et à diminuer ainsi directement la
glycémie, est indépendante de l'insuline. Des études cliniques avec la canagliflozine ont permis
d'observer une amélioration de l'homéostasie des cellules bêta (cellules bêta HOMA) et une
amélioration de la réponse insulino-sécrétoire des cellules bêta à un repas mixte.
Dans les études de phase 3, l'administration de canagliflozine 300 mg une fois par jour avant le repas
a permis de réduire davantage l'excursion glycémique postprandiale comparativement à la dose de
100 mg une fois par jour. Cet effet, observé à la dose de 300 mg de canagliflozine pourrait, en partie,
être dû à une inhibition locale du SGLT1 intestinal (un transporteur intestinal important du glucose)
liée aux fortes concentrations transitoires de canagliflozine dans la lumière intestinale avant
l'absorption du médicament (la canagliflozine est un inhibiteur peu puissant du co-transporteur
SGLT1). Les études ont mis en évidence une absence de malabsorption du glucose sous
canagliflozine.
Metformine
La metformine est un biguanide qui a des effets anti-hyperglycémiants, en faisant baisser la glycémie
basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne provoque donc pas
d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par trois mécanismes :
en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la
glycogénolyse,
dans les muscles, en augmentant la sensibilité à l'insuline, ce qui favorise la captation et
l'utilisation périphérique du glucose,
en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du
glucose GLUT-1 et GLUT-4.
Chez l'Homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques
sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques
contrôlées à moyen ou long terme : la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL-C et
de triglycérides.
Effets pharmacodynamiques de la canagliflozine
Après l'administration de doses orales uniques et multiples de canagliflozine chez des patients
diabétiques de type 2, des diminutions dose-dépendantes du RTG et des augmentations de l'UGE ont
été observées. À partir d'une valeur initiale de RTG d'environ 13 mmol/l, une suppression maximale
du RTG moyen sur 24 heures a été observée avec la dose journalière à 300 mg, pour atteindre des
valeurs d'environ 4 mmol/l à 5 mmol/l chez les patients diabétiques de type 2 dans les études de
phase 1, ce qui suggère un faible risque d'hypoglycémie induite par le traitement. Les diminutions du
RTG ont conduit à une augmentation de l'UGE chez les sujets diabétiques de type 2 traités par 100 mg
ou 300 mg de canagliflozine une fois par jour, comprise entre 77 g/jour et 119 g/jour dans les études
de phase 1 ; l'UGE observée se traduit par une perte de 308 kcal/jour à 476 kcal/jour. Les diminutions
de RTG et les augmentations de l'UGE ont persisté pendant un traitement de 26 semaines chez des
Dans une étude à dose unique chez des patients diabétiques de type 2, l'administration de 300 mg
avant un repas mixte a retardé l'absorption intestinale du glucose et a diminué la glycémie
postprandiale par un mécanisme rénal mais aussi non rénal.
Efficacité et sécurité cliniques
L'amélioration du contrôle glycémique ainsi que la réduction de la morbidité et de la mortalité
cardiovasculaires font partie intégrante du traitement du diabète de type 2.
L'administration concomitante de canagliflozine et de metformine a été étudiée chez les patients
atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine seule ou en association avec
d'autres médicaments hypoglycémiants.
Il n'y a pas eu d'études cliniques portant sur l'efficacité menées avec Vokanamet, cependant la
bioéquivalence de Vokanamet par rapport à la canagliflozine et la metformine co-administrés sous
forme de comprimés séparés a été démontrée chez des sujets sains.
Canagliflozine
Efficacité glycémique et sécurité
Au total, 10 501 patients diabétiques de type 2 ont participé à dix études contrôlées en double aveugle
sur l'efficacité et la sécurité clinique menées pour évaluer les effets de la canagliflozine sur le contrôle
glycémique, y compris 5 151 patients traités par la canagliflozine en association avec la metformine.
La distribution ethnique des patients ayant reçu de la canagliflozine était de 72% d'origine
caucasienne, 16% d'origine asiatique, 5% d'origine afro-américaine et 8% d'autres. 17% de patients
étaient d'origine hispanique. 58% des patients étaient des hommes. Les patients avaient un âge moyen
de 59,5 ans (de 21 ans à 96 ans), avec 3 135 patients âgés de 65 ans et plus et 513 patients âgés de plus
de 75 ans. 58% des patients présentaient un indice de masse corporelle (IMC) 30 kg/m². Dans le
programme de développement clinique, 1 085 patients avec un DFGe initial compris
entre 30 mL/min/1,73 m2 et < 60 mL/min/1,73 m² ont été évalués.
Études contrôlées versus placebo
La canagliflozine a été étudiée en bithérapie avec la metformine, bithérapie avec un sulfamide
hypoglycémiant, trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, trithérapie avec la
metformine et la pioglitazone et en association à l'insuline (tableau 5). En général, la canagliflozine a
produit des résultats cliniquement et statistiquement significatifs (p < 0,001) par rapport au placebo
concernant le contrôle glycémique, y compris le taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c), le pourcentage
de patients atteignant un taux d'HbA1c < 7%, la modification de la glycémie à jeun par rapport aux
valeurs initiales et la glycémie postprandiale à 2 heures. En outre, des diminutions du poids corporel et
de la pression artérielle systolique par rapport au placebo ont été observées.
Par ailleurs, la canagliflozine a été étudiée en trithérapie avec la metformine et la sitagliptine et dosée
avec un schéma de progression posologique utilisant une dose de départ de 100 mg augmentée à
300 mg dès la semaine 6 chez les patients ayant besoin d'un contrôle glycémique additionnel, ayant eu
un taux de filtration glomérulaire estimé approprié, et ayant toléré la canagliflozine dosée à 100 mg
(tableau 5). La canagliflozine dosée avec un schéma de progression posologique a produit des résultats
cliniquement et statistiquement significatifs (p < 0,001) par rapport au placebo en termes de contrôle
glycémique, incluant le taux d'HbA1c et la variation du glucose plasmatique à jeun par rapport à la
Tableau 5 : Résultats d'efficacité des études cliniques contrôlées versus placeboa
Bithérapie avec la metformine (26 semaines)
Canagliflozine + metformine
Placebo +
metformine
(N = 183)
100 mg
300 mg
(N = 368)
(N = 367)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
7,94
7,95
7,96
Variation par rapport aux valeurs
-0,79
-0,94
-0,17
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-0,62b
-0,77b
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 95%)
(-0,76 ; -0,48)
(-0,91 ; -0,64)
Patients (%) atteignant un taux
45,5 b
57,8 b
29,8
d'HbA1c < 7%
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg
88,7
85,4
86,7
% variation par rapport aux valeurs
-3,7
-4,2
-1,2
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-2,5b
-2,9b
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 95%)
(-3,1 ; -1,9)
(-3,5 ; -2,3)
Trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant (26 semaines)
Canagliflozine + metformine et
Placebo +
sulfamide hypoglycémiant
metformine et
100 mg
300 mg
sulfamide
(N = 157)
(N = 156)
hypoglycémiant
(N = 156)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
8,13
8,13
8,12
Variation par rapport aux valeurs
-0,85
-1,06
-0,13
initiales (moyenne ajustée)
% différence par rapport au placebo
-0,71b
-0,92b
(moyenne ajustée) (IC 95%)
(-0,90 ;-0,52)
(-1,11 ;-0,73)
Sans objetc
Patients (%) atteignant un taux
43,2 b
56,6 b
18,0
d'HbA1c < 7%
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg
93,5
93,5
90,8
% variation par rapport aux valeurs
-2,1
-2,6
-0,7
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-1,4b
-2,0b
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 95%)
(-2,1 ;-0,7)
(-2,7 ;-1,3)
En association à l'insulined (18 semaines)
Canagliflozine + insuline
Placebo +
100 mg
300 mg
insuline
(N = 566)
(N = 587)
(N = 565)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
8,33
8,27
8,20
Variation par rapport aux valeurs
-0,63
-0,72
0,01
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-0,65b
-0,73b
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 95%)
(-0,73 ; -0,56)
(-0,82 ; -0,65)
19,8b
24,7b
7,7
d'HbA1c < 7%
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg
96,9
96,7
97,7
% variation par rapport aux valeurs
-1,8
-2,3
0,1
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-1,9b
-2,4b
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 97,5%)
(-2,2 ; -1,5)
(-2,8 ; -2,0)
Trithérapie avec la metformine et la sitagliptinee (26 semaines)
Canagliflozine +
Placebo + metformine et
metformine et
sitagliptine
sitagliptineg
(N = 106)
(N = 107)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
8,53
8,38
Variation par rapport aux valeurs
-0,91
-0,01
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-0,89b
(moyenne ajustée) (IC 95%)
(-1,19 ; -0,59)
Patients (%) atteignant un taux
32f
12
d'HbA1c < 7%
Glucose plasmatique à jeun (mg/dL)
Valeur initiale (moyenne)
186
180
Variation par rapport aux valeurs
-30
-3
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-27b
(moyenne ajustée) (IC 95%)
(-40 ; -14)
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg
93,8
89,9
Variation par rapport aux valeurs
-3,4
-1,6
initiales en % (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-1,8b
(moyenne ajustée) (IC 95%)
(-2,7 ; -0,9)
a
Population en intention de traiter utilisant la dernière observation de l'étude avant le recours à un traitement de
secours.
b
p < 0,001 comparativement au placebo.
c
Non applicable.
d
canagliflozine en association à l'insuline (avec ou sans autres médicaments hypoglycémiants).
e
canagliflozine 100 mg augmentée à 300 mg
f
p < 0,01 par rapport au placebo
g
90,7% des sujets du groupe canagliflozine avec dose augmentée à 300 mg
Outre les études ci-dessus, les résultats d'efficacité observés sur la glycémie dans une sous-étude de
bithérapie de 18 semaines avec un sulfamide hypoglycémiant et une étude de trithérapie de
26 semaines avec la metformine et la pioglitazone ont été généralement comparables à ceux observés
dans d'autres études.
Une étude spécifique a démontré que l'administration concomitante de canagliflozine aux doses de
50 mg et de 150 mg deux fois par jour en bithérapie avec la metformine produit des résultats
cliniquement et statistiquement significatifs par rapport au placebo sur le contrôle glycémique incluant
le taux d' HbA1c, le pourcentage de patients atteignant un taux d'HbA1c < 7%, un changement de la
valeur initiale de la glycémie à jeun et une réduction du poids corporel, comme indiqué dans le
tableau 6.
canagliflozine administrée deux fois par jour.
Canagliflozine
50 mg
150 mg
Placebo
deux fois par
deux fois par
(N = 93)
jour
jour
(N = 93)
(N = 93)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
7,63
7,53
7,66
Variation par rapport aux valeurs
-0,45
-0,61
-0,01
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-0,44b
-0,60b
N/Ac
(moyenne ajustée) (IC 95%)
(-0,637; -0,251)
(-0,792; -0,407)
Patients (%) atteignant un taux
d'HbA1c < 7%
47,8d
57,1b
31,5
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg
90,59
90,44
90,37
% variation par rapport aux valeurs
-2,8
-3,2
-0,6
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-2,2b
-2,6b
N/Ac
(moyenne ajustée) (IC 95%)
(-3,1; -1,3)
(-3,5; -1,7)
a
Population en intention de traiter utilisant la dernière observation de l'étude.
b
p<0,001 comparé au placebo.
c
Non applicable.
d
p = 0,013 comparé au placebo.
Études contrôlées versus comparateur actif
La canagliflozine a été comparée au glimépiride en bithérapie avec la metformine et à la sitagliptine en
trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant (tableau 7). Canagliflozine 100 mg une
fois par jour en bithérapie avec la metformine a entrainé des diminutions similaires de taux d'HbA1c
par rapport aux valeurs initiales et à une dose de 300 mg a entrainé des diminutions supérieures
(p < 0,05) de l'HbA1c, comparativement au glimépiride, ce qui démontre la non-infériorité. Une
proportion plus faible de patients traités par canagliflozine 100 mg une fois par jour (5,6%) et
canagliflozine 300 mg une fois par jour (4,9%) a présenté au moins un épisode/événement
d'hypoglycémie au cours des 52 semaines de traitement, comparativement au groupe traité par
glimépiride (34,2%). Dans une étude comparant la canagliflozine 300 mg une fois par jour à la
sitagliptine 100 mg en trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, la
canagliflozine a été à l'origine de diminutions non inférieures (p < 0,05) et supérieures (p < 0,05) du
taux d'HbA1c par rapport à la sitagliptine. L'incidence des épisodes/événements d'hypoglycémies sous
canagliflozine 300 mg une fois par jour et sitagliptine 100 mg a été respectivement de 40,7% and
43,2%. Des améliorations significatives du poids corporel et des diminutions significatives de la
pression artérielle systolique ont également été observées comparativement au glimépiride et à la
sitagliptine.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité des études cliniques contrôlées versus comparateur actifa
Comparaison au glimépiride en bithérapie avec la metformine (52 semaines)
Canagliflozine + metformine
Glimépiride
(titré) +
100 mg
300 mg
metformine
(N = 483)
(N = 485)
(N = 482)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
7,78
7,79
7,83
Variation par rapport aux valeurs
-0,82
-0,93
-0,81
initiales (moyenne ajustée)
-0,01b
-0,12b
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 95%)
(-0,11 ; 0,09)
(-0,22 ; -0,02)
Patients (%) atteignant un taux d'HbA1c
53,6
60,1
55,8
< 7%
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg
86,8
86,6
86,6
% variation par rapport aux valeurs
-4,2
-4,7
1,0
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au glimépiride
-5,2b
-5,7b
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 95%)
(-5,7 ; -4,7)
(-6,2 ; -5,1)
Comparaison à la sitagliptine en trithérapie avec la metformine et un sulfamide
hypoglycémiant (52 semaines)
Canagliflozine 300 mg +
Sitagliptine
metformine et sulfamide
100 mg
hypoglycémiant
+ metformine et
(N = 377)
sulfamide
hypoglycémiant
(N = 378)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
8,12
8,13
Variation par rapport aux valeurs
-1,03
-0,66
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport à la sitagliptine
-0,37b
NAc
(moyenne ajustée) (IC 95%)
(-0,50 ; -0,25)
Patients (%) atteignant un taux d'HbA1c
47,6
35,3
< 7%
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg
87,6
89,6
%variation par rapport aux valeurs
-2,5
0,3
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport à la sitagliptine
-2,8d
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 95%)
(-3,3 ; -2,2)
a
Population en intention de traiter utilisant la dernière observation de l'étude avant le recours à un traitement de
secours.
b
p < 0,05.
c
Non applicable.
d
p < 0,001.
Canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial
La canagliflozine a été évaluée en association avec la metformine comme traitement initial chez les
patients avec un diabète de type 2 chez qui la perte de poids et l'exercice physique ont échoué. La
canagliflozine dosée à 100 mg et la canagliflozine dosée à 300 mg en association avec la metformine
XR a résulté en une amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1C par rapport aux doses
respectives de canagliflozine (100 mg et 300 mg) seule ou de metformine XR seule (tableau 8).
étudiant la canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial *
Canagliflozine Canagliflozine
100 mg +
300 mg +
Metformine Canagliflozine Canagliflozine metformine
metformine
Paramètre
XR
100 mg
300 mg
XR
XR
d'efficacité
(N = 237)
(N = 237)
(N = 238)
(N = 237)
(N = 237)
HbA1c (%)
Valeur
initiale
(moyenne)
8,81
8,78
8,77
8,83
8,90
Variation par
rapport aux
valeurs
initiales
(moyenne
ajustée)
-1,30
-1,37
-1,42
-1,77
-1,78
Différence
par rapport à
la
canagliflozine
100 mg
(moyenne
ajustée) (IC
-0,40
95%)
(-0,59, -0,21)
Différence
par rapport à
la
canagliflozine
300 mg
(moyenne
ajustée) (IC
-0,36
95%)
(-0,56, -0,17)
Différence
par rapport à
la metformine
XR (moyenne
ajustée) (IC
-0,06
-0,11
-0,46
-0,48
95%)
(-0,26, 0,13)
(-0,31, 0,08)
(-0,66, -0,27)
(-0,67, -0,28)
Patients (%)
atteignant un
taux d'HbA1c
< 7%
43
39
43
50§§
57§§
Poids corporel
Valeur
initiale
(moyenne) en
kg
92,1
90,3
93,0
88,3
91,5
Pourcentage
de variation
par rapport
aux valeurs
initiales
(moyenne
ajustée)
-2,1
-3,0
-3,9
-3,5
-4,2
-0,9§§
-1,8§
-1,4
-2,1
95%)
(-1,6, -0,2)
(-2,6, -1,1)
(-2,1, -0,6)
(-2,9, -1,4)
* Population en intention de traiter
Moyenne ajustée des moindres carrés pour les covariables incluant la valeur initiale et le facteur de stratification
p = 0,001 ajusté
§
p < 0,01 ajusté
§§ p < 0,05 ajusté
Populations particulières
Dans trois études menées dans des populations particulières (patients âgés, patients avec un DFGe
30 ml/min/1,73 m2 et < 50 ml/min/1,73 m2 et patients présentant un risque élevé de maladie
cardiovasculaire ou une maladie cardiovasculaire avérée), la canagliflozine a été ajoutée chez des
patients équilibrés par traitements antidiabétiques (régime alimentaire, monothérapie ou association
thérapeutique).
Patients âgés
Au total, 714 patients âgés de 55 ans à 80 ans (227 patients âgés de 65 ans à < 75 ans et 46 patients
âgés de 75 ans à < 80 ans) ayant un contrôle glycémique insuffisant avec leur traitement antidiabétique
en cours (médicaments hypoglycémiants et/ou régime alimentaire et pratique d'une activité physique)
ont participé à une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo pendant 26 semaines. Des
modifications statistiquement significatives (p < 0,001) par rapport aux valeurs initiales d'HbA1c
comparativement au placebo, atteignant -0,57% et -0,70%, ont été observées pour la dose de 100 mg
une fois par jour et celle de 300 mg une fois par jour, respectivement (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Patients présentant un DFGe compris entre 45 ml/min/1,73 m2 et 60 ml/min/1,73 m2
Dans une analyse poolée de patients (N = 721) avec un DFGe à l'inclusion de 45 mL/min/1,73 m2 à
< 60 mL/min/1,73 m2, la canagliflozine a entraîné une diminution cliniquement significative de
l'HbA1c par rapport au placebo, avec -0,47% pour la canagliflozine 100 mg et -0,52% pour
canagliflozine 300 mg. Les patients avec un DFGe à l'inclusion de 45 mL/min/1,73 m2 à
< 60 mL/min/1,73 m2 traités par canagliflozine 100 mg et 300 mg présentaient des améliorations
moyennes en pourcentage de variation du poids corporel de -1,8% et -2,0% respectivement
comparativement au placebo.
La majorité des patients avec un DFGe à l'inclusion de 45 mL/min/1,73 m2 à < 60 mL/min/1,73 m2,
étaient sous traitement par insuline et/ou sulfamide hypoglycémiant (85% [614/721]). Conformément
à l'augmentation attendue des hypoglycémies quand un médicament non associé à une hypoglycémie
est ajouté à l'insuline et/ou à un sulfamide hypoglycémiant, une augmentation des
épisodes/évènements d'hypoglycémie a été observée lorsque la canagliflozine était ajoutée à l'insuline
et/ou à un sulfamide hypoglycémiant (voir rubrique 4.8).
Glycémie à jeun
Dans quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par canagliflozine en monothérapie ou en
association avec un ou deux médicaments hypoglycémiants oraux a provoqué des modifications
moyennes de la glycémie à jeun, par rapport aux valeurs initiales, de -1,2 mmol/l à -1,9 mmol/l pour
canagliflozine 100 mg une fois par jour et de -1,9 mmol/l à -2,4 mmol/l pour canagliflozine 300 mg
une fois par jour, comparativement au placebo. Ces diminutions ont été maintenues pendant toute la
période de traitement et étaient presque maximales dès le premier jour de traitement.
Lors d'une épreuve d'exposition à un repas mixte, canagliflozine en monothérapie ou en association
avec un ou deux médicaments hypoglycémiants oraux a diminué la glycémie postprandiale, par
rapport aux valeurs initiales, de respectivement -1,5 mmol/l à - 2,7 mmol/l pour canagliflozine 100 mg
une fois par jour et de -2,1 mmol/l à -3,5 mmol/l pour canagliflozine 300 mg une fois par jour,
comparativement au placebo, en raison des diminutions des glycémies préprandiales et de la
diminution des excursions glycémiques postprandiales.
Poids corporel
100 mg et 300 mg de canagliflozine une fois par jour en bithérapie ou en trithérapie en association
avec la metformine a entraîné des diminutions statistiquement significatives du poids corporel à
26 semaines, comparativement au placebo. Dans deux études contrôlées versus comparateur actif de
52 semaines, comparant la canagliflozine au glimépiride et à la sitagliptine, il a été observé des
diminutions moyennes prolongées et statistiquement significatives du poids corporel de
respectivement - 4,2% et - 4,7% pour canagliflozine 100 mg et 300 mg une fois par jour associés à la
metformine, comparativement à l'association de glimépiride et metformine (1,0%). Cette diminution a
été de - 2,5% pour canagliflozine 300 mg une fois par jour en association à la metformine et un
sulfamide hypoglycémiant, comparativement à la sitagliptine en association à la metformine et un
sulfamide hypoglycémiant (0,3%).
Un sous-ensemble de patients (N = 208) de l'étude en bithérapie avec la metformine, contrôlée versus
comparateur actif, a subi des examens par absorptiométrie à rayons X double énergie (DXA) et une
tomodensitométrie abdominale pour évaluer la composition corporelle. Il a ainsi été démontré
qu'environ deux tiers de la perte de poids sous canagliflozine étaient dus à une perte de masse grasse,
avec des quantités similaires de pertes de graisse viscérale et sous-cutanée abdominale. Deux cent
onze (211) patients de l'étude clinique menée chez des patients âgés ont participé à une sous-étude
évaluant la composition corporelle au moyen d'une analyse DXA. Cette étude a démontré qu'environ
deux tiers de la perte de poids associée à la canagliflozine étaient dus à la perte de masse grasse,
comparativement au placebo. Aucune modification significative de la densité osseuse dans les régions
trabéculaires et corticales n'a été mise en évidence.
Pression artérielle
Lors des études controlées contre placebo, le traitement par canagliflozine 100 mg et 300 mg a donné
lieu à des réductions moyennes de la pression artérielle systolique de, respectivement, -3,9 mmHg
et -5,3 mmHg, par rapport au placebo (-0,1 mmHg) et à un moindre effet sur la pression artérielle
diastolique avec des modifications moyennes pour canagliflozine 100 mg et 300 mg de,
respectivement, -2,1 mmHg et -2,5 mmHg, par rapport au placebo (-0,3 mmHg). Il n'y a pas eu de
modification notable de la fréquence cardiaque.
Patients présentant un taux d'HbA1c de référence > 10% et 12%
Une sous-étude menée auprès de patients dont le taux d'HbA1c de référence est
> 10% et 12% avec
la canagliflozine en monothérapie a mis en évidence des réductions par rapport à la valeur d'HbA1c de
référence (non ajustée par rapport au placebo) respectivement de -2,13 % et -2,56 % pour
canagliflozine 100 mg et 300 mg.
Résultats cardiovasculaires dans le programme CANVAS
L'effet de la canagliflozine sur les événements cardiovasculaires chez l'adulte souffrant de diabète de
type 2 et présentant une maladie cardiovasculaire (CV) établie ou un risque de maladie
cardiovasculaire (deux facteurs de risque cardiovasculaires ou plus), a été évalué dans le cadre du
programme CANVAS (analyse intégrée des études CANVAS et CANVAS-R). Ces études étaient
multicentriques, internationales, randomisées, en double-aveugle, en groupes parallèles, avec des
critères d'inclusion et d'exclusion ainsi que des populations de patients similaires. Le programme
Dans l'essai CANVAS, les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 vers la canagliflozine
100 mg, la canagliflozine 300 mg ou un placebo correspondant. Dans l'essai CANVAS-R, les sujets
ont été randomisés selon un rapport de 1:1 vers la canagliflozine 100 mg ou un placebo correspondant
et une titration à 300 mg a été autorisée (en fonction de la tolérance et des besoins glycémiques) après
la Semaine 13. Les traitements antidiabétiques et athérosclérotiques concomitants ont pu être ajustés,
selon la prise en charge standard de ces maladies.
Au total, 10 134 patients ont été traités (4 327 dans l'essai CANVAS et 5 807 dans l'essai CANVAS-
R ; un total de 4 344 patients a été randomisé dans le groupe placebo et 5 790 dans le groupe
canagliflozine) pendant une durée moyenne d'exposition de 149 semaines (223 semaines dans l'essai
CANVAS et 94 semaines dans l'essai CANVAS-R). Le statut vital a été obtenu pour 99,6 % des sujets
sur l'ensemble des études. L'âge moyen était de 63 ans et 64 % étaient des hommes. Soixante-six
pourcent des sujets avaient un antécédent de maladie cardiovasculaire établie, 56 % ayant souffert
d'une coronaropathie, 19 % d'une maladie vasculaire cérébrale et 21 % d'une maladie vasculaire
périphérique ; 14 % avaient un antécédent d'insuffisance cardiaque.
Le taux moyen d'HbA1c de référence était de 8,2 % et la durée moyenne du diabète était de 13,5 ans.
La fonction rénale de référence était normale ou légèrement altérée chez 80 % des patients et
modérément altérée chez 20 % des patients (DFGe moyen de 77 ml/min/1,73 m2). A l'origine, les
patients recevaient un ou plusieurs médicaments antidiabétiques tels que de la metformine (77 %), de
l'insuline (50 %) et des sulfonylurées (43 %).
Le principal critère d'évaluation du programme CANVAS était le temps jusqu'à la première survenue
d'un ECIM. Les critères secondaires d'une vérification d'hypothèses conditionnelles séquentielles
étaient la mortalité toutes causes confondues et la mortalité cardiovasculaire.
Les patients inclus dans les groupes canagliflozine poolés (analyse poolée portant sur canagliflozine
100 mg, canagliflozine 300 mg et canagliflozine dont le dosage passe de 100 mg à 300 mg)
présentaient un taux d'ECIM inférieur par rapport au placebo : 2,69 versus 3,15 patients pour
100 patients-années (RR de l'analyse poolée : 0,86 ; IC 95 % (0,75, 0,97).
Selon la courbe de Kaplan-Meier relative à la première survenue d'un ECIM, présentée ci-dessous, la
réduction des ECIM au sein du groupe canagliflozine a été observée dés la semaine 26 et s'est
maintenue jusqu'à la fin de l'étude (voir Figure 1).
Temps jusqu'à première survenue d'un ECIM
RR (IC 95%)
0.86 (0.75, 0.97)
%
s
u
j
e
t
s
p
r
é
s
e
n
t
a
n
t
d
e
s
é
v
é
n
e
m
e
n
t
s
Temps (semaines)
Sujets
2 011 patients présentaient un DFGe compris entre 30 et < 60 ml/min/1,73 m2. Les résultats
concernant les ECIM dans ce sous-groupe étaient cohérents avec les résultats généraux.
Chaque ECIM a positivement contribué au résultat global tel qu'indiqué par la Figure 2. Les résulats
relatifs aux doses de 100 mg et 300 mg de canagliflozine étaient cohérents avec ceux des groupes
relatifs aux doses combinés.
Figure 2 :
Effet du traitement sur le critère d'évaluation principal et ses composants
Participants
Participants
sous
sous placebo (n
canagliflozine (n
= 4347) pour
= 5795) pour
100 patients-
100 patients-
années
années
Risque relatif (IC) )95 %)
Valeur composée de mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde non
mortel ou AVC non mortel (temps jusqu'à première survenue ; analyse
de population en intention de traiter)1
Mort cardiovasculaire
Infarctus du myocarde non mortel
AVC non mortel
En faveur de En faveur du placebo
canagliflozine
1
P value pour la supériorité (bilatéral) = 0,0158.
Mortalité toutes causes confondues
Au sein du groupe canagliflozine combiné, le RR pour la mortalité toutes causes confondues par
rapport au placebo était de 0,87 (0,74, 1,01).
Insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation
La canagliflozine a réduit le risque d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalization par rapport
au placebo (RR : 0,67 ; IC 95 % (0,52, 0,87)).
Critères d'évaluation rénaux
Dans le programme CANVAS, concernant la survenue d'un premier évènement évoquant une
néphropathie (doublement de la créatinine sérique, nécessité d'une thérapie de remplacement rénal, et
mort rénale), le RR était de 0,53 (95% IC : 0,33 ; 0,84) pour la canagliflozine (0,15 évènement pour
100 patients-années) versus placebo (0,28 évènement pour 100 patients-années). De plus, la
canagliflozine réduit la progression de l'albuminurie de 25,8% versus placebo 29,2% (RR : 0,73 ; 95%
La canagliflozine 100 mg a également été étudiée chez des adultes atteints de diabète de type 2 et de
maladie rénale chronique (MRC) ayant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 30 à
< 90 mL/min/1,73 m2 et une albuminurie ( 33,9 à 565,6 mg/mmol de créatinine). Aucune donnée
dans cette population de patients n'est disponible pour l'association fixe de canagliflozine/metformine.
Metformine
L'étude prospective randomisée (UKPDS) a établi le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique
intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids
traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
une réduction significative du risque absolu de toutes complications liées au diabète dans le
groupe metformine (29,8 événements pour 1 000 patients-années) par rapport au régime
alimentaire seul (43,3 événements pour 1 000 patients-années) (p = 0,0023) et par rapport aux
groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline
(40,1 événements pour 1 000 patients-années) (p = 0,0034).
une réduction significative du risque absolu de toutes mortalités liée au diabète : metformine,
7,5 événements pour 1 000 patients-années, régime seul, 12,7 événements pour 1 000 patients-
années (p = 0,017).
une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine, 13,5 événements
pour 1 000 patients-années, par rapport au régime seul, 20,6 événements pour 1 000 patients-
années (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par
sulfamides hypoglycémiants ou insuline, 18,9 événements pour 1 000 patients-années
(p = 0,021)
une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine,
11 événements pour 1 000 patients-années, régime seul, 18 événements pour 1 000 patients-
années (p = 0,01).
Population pédiatrique
L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Vokanamet dans tous les sous-groupes de population pédiatrique dans
le diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Vokanamet
Des études de bioéquivalence chez des volontaires sains ont démontré que les comprimés
d'association fixe Vokanamet 50 mg/850 mg, 50 mg/1 000 mg, 150 mg/850 mg, et 150 mg/1 000 mg
sont bioéquivalents à la canagliflozine et à la metformine co-administrés sous forme de comprimés
séparés.
L'administration de Vokanamet 150 mg/1 000 mg avec de la nourriture n'a entraîné aucun
changement de l'exposition globale de la canagliflozine. Il n'y avait pas de changement de l'aire sous
la courbe de la metformine (ASC), cependant le pic de concentration de la metformine a été diminuée
de 16% lors de son administration avec de la nourriture. Un délai dans l'apparition du pic de
concentration plasmatique a été observé pour les deux composants (2 heures pour canagliflozine et
1 heure pour la metformine) en présence de nourriture. Ces changements ne sont pas susceptibles
d'être cliniquement pertinents. Etant donné qu'il est recommandé d'administrer la metformine avec un
repas pour réduire l'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux, il est conseillé que
Vokanamet soit pris avec un repas pour réduire l'intolérance gastro-intestinale associée à la
metformine.
Canagliflozine
La pharmacocinétique de la canagliflozine est similaire chez les sujets sains et les patients diabétiques
de type 2. Après l'administration d'une dose orale unique de 100 mg ou 300 mg chez des sujets sains,
Absorption
La biodisponibilité orale absolue moyenne de la canagliflozine est d'environ 65%. La co-
administration d'un repas riche en lipides avec la canagliflozine n'a pas eu d'effet sur la
pharmacocinétique de la canagliflozine ; par conséquent, canagliflozine peut être pris avec ou sans
aliments (voir rubrique 4.2).
Distribution
Le volume moyen de distribution (Vd) de la canagliflozine à l'équilibre, après une seule perfusion
intraveineuse chez des sujets sains, a été de 83,5 litres, ce qui suggère une distribution tissulaire
importante. La canagliflozine est fortement liée aux protéines dans le plasma (99%), principalement à
l'albumine. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations plasmatiques de la
canagliflozine. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée de façon significative chez les
patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
Biotransformation
La réaction d'O-glucuronidation est la voie d'élimination métabolique principale de la canagliflozine,
qui est essentiellement transformée par les enzymes UGT1A9 et UGT2B4 en deux métabolites O-
glucuronides inactifs. Le métabolisme (oxydatif) de la canagliflozine médié par CYP3A4 est minime
(environ 7%) chez l'homme.
Dans les études in vitro, la canagliflozine n'a pas inhibé les isoenzymes du cytochrome P450
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, ou CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ni induit les
CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 lorsqu'elle était utilisée à des concentrations supérieures aux
concentrations thérapeutiques. Aucun effet cliniquement pertinent sur le CYP3A4 n'a été observé in
vivo (voir rubrique 4.5)
Élimination
Après l'administration d'une dose orale unique de canagliflozine marquée au carbone 14
([14C]canagliflozine) chez des sujets sains, 41,5%, 7,0% et 3,2% de la dose radioactive administrée ont
été retrouvés dans les fèces respectivement sous forme de canagliflozine, de métabolites hydroxylés et
de métabolites O-glucuronide. La circulation entérohépatique de la canagliflozine a été négligeable.
Environ 33% de la dose radioactive administrée a été excrétée dans l'urine, principalement sous forme
de métabolites O-glucuronides (30,5%). Moins de 1% de la dose a été excrété sous forme de
canagliflozine inchangée dans l'urine. La clairance rénale de la canagliflozine pour les doses à 100 mg
et 300 mg était comprise entre 1,30 mL/min et 1,55 mL/min.
La canagliflozine est une substance à faible clairance, avec une clairance systémique moyenne
d'environ 192 mL/min chez les sujets sains, après une administration intraveineuse.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Une étude ouverte, à dose unique, a évalué la pharmacocinétique de la canagliflozine à 200 mg chez
La Cmax de la canagliflozine a été modérément augmentée respectivement de 13%, 29% et 29% chez
les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, mais pas chez les sujets sous
hémodialyse. Comparativement aux sujets sains, l'ASC plasmatique de la canagliflozine a été
augmentée respectivement d'environ 17%, 63% et 50% chez les sujets ayant une insuffisance rénale
légère, modérée et sévère, mais a été similaire chez les sujets en IRT et les sujets sains.
La canagliflozine a été éliminée de façon négligeable par hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, les rapports des moyennes géométriques
pour les Cmax et les ASC de la canagliflozine ont été respectivement de 107% et 110%, chez les sujets
atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et respectivement de 96% et
111%, chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique de classe B de Child-Pugh (modérée) après
l'administration d'une dose unique de 300 mg de canagliflozine.
Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Patients âgés ( 65 ans)
L'âge n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la canagliflozine,
d'après une analyse pharmacocinétique en population (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Population pédiatrique
Une étude pédiatrique de phase 1 a analysé la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la
canagliflozine chez l'enfant et l'adolescent âgés de 10 à 18 ans atteints de diabète de type 2. Les
réponses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées étaient cohérentes avec celles
trouvées chez le sujet adulte.
Autres populations particulières
Pharmacogénétique
UGT1A9 et UGT2B4 sont toutes deux soumises au polymorphisme génétique. Dans une analyse
poolée de données cliniques, des augmentations de l'ASC (aire sous la courbe) de la canagliflozine de
26% ont été observées chez des sujets porteurs de l'allèle UGT1A9*1/*3 et 18% chez les sujets
porteurs de l'allèle UGT2B4*2/*2. Ces augmentations de l'exposition à la canagliflozine ne sont pas
censées être cliniquement pertinentes. L'influence de l'homozygotie (UGT1A9*3/*3,
fréquence < 0,1%) est probablement plus marquée, mais n'a pas été étudiée.
Sexe, origine ethnique ou indice de masse corporelle n'ont aucun effet cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique de la canagliflozine d'après une analyse pharmacocinétique en population.
Metformine
Absorption
Après administration d'une dose orale d'un comprimé de chlorhydrate de metformine, la Cmax est
atteinte en 2,5 heures (Tmax). La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg ou de 850 mg de
chlorhydrate de metformine est d'environ 50% à 60% chez des sujets sains. Après administration
d'une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces est de 20% à 30%.
Aux doses et schémas posologiques recommandés, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre
sont atteintes dans un délai de 24 à 48 heures et elles sont généralement inférieures à 1 g/mL. Dans
les études cliniques contrôlées, les Cmax n'ont pas excédé 5 g/mL, même aux posologies maximales.
La nourriture diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration orale
d'un comprimé de 850 mg, il a été observé une diminution de 40% du pic de concentration
plasmatique, une diminution de 25% de l'ASC et un allongement de 35 minutes du temps jusqu'au pic
de concentration plasmatique. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le
pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et se produit à peu près au même moment. Les
érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le Vd moyen
est compris entre 63 et 276 litres.
Biotransformation
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez
l'Homme.
Elimination
La clairance rénale de la metformine est > 400 mL/min, ce qui indique une élimination par filtration
glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie apparente
d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.
En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle
de la créatinine ; la demi-vie d'élimination est donc prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la
concentration plasmatique de metformine.
Population pédiatrique
Etude à dose unique: après des doses uniques de chlorhydrate de metformine à 500 mg, le profil
pharmacocinétique chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé chez des adultes sains.
Etude à doses répétées: les données sont réduites à une étude. Après administration de doses répétées
de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours à des patients pédiatriques, le pic de Cmax et l'ASC0-t ont
été réduites d'environ 33% et 40% respectivement en comparaison à des adultes diabétiques ayant
reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. Comme les posologies sont
adaptées de façon individuelle en fonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence
clinique limitée.
5.3
Données de sécurité préclinique
Canagliflozine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
La canagliflozine n'a montré aucun effet sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce
chez le rat, à des expositions jusqu'à 19 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée
chez l'Homme.
Dans une étude de développement pré- et post-natal, la canagliflozine administrée à des rates depuis le
6ème jour de gestation jusqu'au 20ème jour d'allaitement, a entrainé une diminution du poids de la
progéniture mâle et femelle, à des doses maternelles toxiques > 30 mg/kg/jour (exposition > 5,9 fois
l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'Homme). La toxicité maternelle était
limitée à une diminution de la prise de poids.
Lors d'une étude chez le rat juvénile, l'administration de canagliflozine du 1er au 90ème jour postnatal
n'a pas montré une sensibilité accrue par rapport aux effets observés chez les rats adultes. Cependant,
une dilatation du pyélon a été remarquée avec la dose sans effet observable (NOEL = No Observed
Effect Level), à des doses d'exposition 2,4 fois et 0,6 fois l'exposition clinique aux doses de 100 mg et
300 mg respectivement et ne s'est pas pleinement inversée pendant la période de récupération
d'environ un mois. Les résultats rénaux persistants chez les rats juvéniles peuvent sans doute être
attribués à la capacité réduite du rein en développement du rat à gérer l'augmentation des volumes
d'urine liée à la canagliflozine, étant donné que la maturation fonctionnelle du rein du rat se poursuit
jusqu'à l'âge de 6 semaines.
La canagliflozine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les souris mâles et femelles lors
d'une étude de 2 ans à des doses de 10, 30 et 100 mg/kg. La dose la plus élevée de 100 mg/kg
correspondait à 14 fois la dose clinique de 300 mg d'après l'ASC. La canagliflozine a augmenté
l'incidence de tumeurs testiculaires à cellules de Leydig chez les rats mâles pour toutes les doses
testées (10, 30 et 100 mg/kg); la plus faible dose de 10 mg/kg correspond à environ 1,5 fois la dose
clinique de 300 mg d'après l'ASC. Les doses supérieures de canagliflozine (100 mg/kg) chez les rats
mâles et femelles ont augmenté l'incidence des phéochromocytomes et des tumeurs tubulaires rénales.
D'après l'ASC, la NOEL de 30 mg/kg/jour pour les phéochromocytomes et les tumeurs tubulaires
rénales correspond à environ 4,5 fois l'exposition à la dose clinique journalière de 300 mg. D'après les
études mécanistiques cliniques et précliniques, les tumeurs à cellules de Leydig, les tumeurs tubulaires
rénales et les phéochromocytomes sont considérés comme spécifiques au rat. Les tumeurs tubulaires
rénales induites par la canagliflozine et les phéochromocytomes chez le rat semblent être dus à une
malabsorption des glucides consécutive à l'action inhibitrice de la canagliflozine sur le SGLT1 dans
les intestins de rats ; les études cliniques mécanistiques n'ont pas démontré de malabsorption des
glucides chez l'homme à des doses de canagliflozine correspondant à 2 fois la dose clinique maximale
recommandée. Les tumeurs à cellules de Leydig sont associées à une augmentation de l'hormone
lutéinisante (LH), qui est un mécanisme connu de formation des tumeurs à cellules de Leydig chez le
rat. Dans une étude clinique de 12 semaines, le taux de LH non stimulée n'a pas augmenté chez les
patients masculins traités par canagliflozine.
Metformine
Les données précliniques issues des études conventionnelles de sécurité, de pharmacologie, de toxicité
en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogénèse et de fécondité, n'ont pas révélé de risque
particulier pour l'Homme.
Evaluation du risque environnemental: aucun impact environnemental n'est attendu de l'utilisation
clinique de l'une des substances actives de Vokanamet, la canagliflozine ou la metformine.
Canagliflozine/metformine
Dans une étude sur le développement embryo-foetal chez les rats, la metformine seule (300 mg/kg/
jour) a causé une ossification absente / incomplète, alors que la canagliflozine seule (60 mg/kg/ jour)
n'a eu aucun effet. Lorsque l'association canagliflozine/metformine a été administrée à
60/300 mg/kg/jour (11 et 13 fois les niveaux d'exposition clinique de la canagliflozine et de la
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Hypromellose
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Vokanamet 50 mg/850 mg comprimés pelliculés
Macrogol (3350)
Alcool polyvinylique
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Vokanamet 50 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
Macrogol (3350)
Alcool polyvinylique
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Vokanamet 150 mg/850 mg comprimés pelliculés
Macrogol (3350)
Alcool polyvinylique
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Vokanamet 150 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
Macrogol (3350)
Alcool polyvinylique
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon PEHD avec un bouchon sécurité enfant scellé par induction, et dessicant.
Le flacon contient 20 ou 60 comprimés pelliculés.
Boîtes de:
1 x 20 comprimés pelliculés
1 x 60 comprimés pelliculés
Multipack contenant 180 (3 x 60) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vokanamet 50 mg/850 mg comprimés pelliculés
EU/1/14/918/001 (20 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/002 (60 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/003 (180 comprimés pelliculés)
Vokanamet 50 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
EU/1/14/918/004 (20 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/005 (60 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/006 (180 comprimés pelliculés)
Vokanamet 150 mg/850 mg comprimés pelliculés
EU/1/14/918/007 (20 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/008 (60 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/009 (180 comprimés pelliculés)
Vokanamet 150 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
EU/1/14/918/010 (20 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/011 (60 comprimés pelliculés)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 23 avril 2014
Date du dernier renouvellement : 18 décembre 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vokanamet 50 mg/850 mg comprimés pelliculés
Vokanamet 50 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
Vokanamet 150 mg/850 mg comprimés pelliculés
Vokanamet 150 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
canagliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 50 mg de canagliflozine, et
850 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 50 mg de canagliflozine et
1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé é contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 150 mg de canagliflozine
et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 150 mg de canagliflozine
et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
20 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/918/001 (50 mg/850 mg - 20 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/002 (50 mg/850 mg - 60 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/004 (50 mg/1 000 mg - 20 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/005 (50 mg/1 000 mg - 60 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/007 (150 mg/850 mg - 20 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/008 (150 mg/850 mg - 60 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/010 (150 mg/1 000 mg - 20 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/011 (150 mg/1 000 mg - 60 comprimés pelliculés)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
vokanamet 50 mg/850 mg
vokanamet 50 mg/1 000 mg
vokanamet 150 mg/850 mg
vokanamet 150 mg/1 000 mg
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vokanamet 50 mg/850 mg ­ comprimés pelliculés
Vokanamet 50 mg/1 000 mg ­ comprimés pelliculés
Vokanamet 150 mg/850 mg ­ comprimés pelliculés
Vokanamet 150 mg/1 000 mg ­ comprimés pelliculés
canagliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 50 mg de canagliflozine, et
850 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 50 mg de canagliflozine et
1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 150 mg de canagliflozine
et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 150 mg de canagliflozine
et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
20 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/918/001 (50 mg/850 mg ­ 20 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/002 (50 mg/850 mg ­ 60 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/004 (50 mg/1 000 mg ­ 20 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/005 (50 mg/1 000 mg ­ 60 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/007 (150 mg/850 mg ­ 20 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/008 (150 mg/850 mg ­ 60 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/010 (150 mg/1 000 mg ­ 20 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/011 (150 mg/1 000 mg ­ 60 comprimés pelliculés)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE POUR MULTIPACK COMPRENANT 3 BOÎTES (AVEC BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vokanamet 50 mg/850 mg ­ comprimés pelliculés
Vokanamet 50 mg/1 000 mg ­ comprimés pelliculés
Vokanamet 150 mg/850 mg ­ comprimés pelliculés
Vokanamet 150 mg/1 000 mg ­ comprimés pelliculés
canagliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 50 mg de canagliflozine, et
850 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 50 mg de canagliflozine et
1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 150 mg de canagliflozine
et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 150 mg de canagliflozine
et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Multipack :180 (3 boîtes de 60) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/918/003 (50 mg/850 mg ­ 180 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/006 (50 mg/1 000 mg ­ 180 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/009 (150 mg/850 mg ­ 180 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/012 (150 mg/1 000 mg ­ 180 comprimés pelliculés)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
vokanamet 50 mg/850 mg
vokanamet 50 mg/1 000 mg
vokanamet 150 mg/850 mg
vokanamet 150 mg/1 000 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
BOÎTE EXTERIEURE POUR UN ELEMENT DE MULTIPACK (SANS BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vokanamet 50 mg/850 mg - comprimés pelliculés
Vokanamet 50 mg/1 000 mg ­ comprimés pelliculés
Vokanamet 150 mg/850 mg ­ comprimés pelliculés
Vokanamet 150 mg/1 000 mg - comprimés pelliculés
canagliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 50 mg de canagliflozine, et
850 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 50 mg de canagliflozine et
1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 150 mg de canagliflozine
et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 150 mg de canagliflozine
et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
60 comprimés pelliculés. Élément d'un multipack de 3 flacons, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/918/003 (50 mg/850 mg ­ 180 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/006 (50 mg/1 000 mg ­ 180 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/009 (150 mg/850 mg ­ 180 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/012 (150 mg/1 000 mg ­ 180 comprimés pelliculés)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
vokanamet 50 mg/850 mg
vokanamet 50 mg/1 000 mg
vokanamet 150 mg/850 mg
vokanamet 150 mg/1 000 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DU FLACON ÉLÉMENT DE MULTIPACK
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vokanamet 50 mg/850 mg comprimés pelliculés
Vokanamet 50 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
Vokanamet 150 mg/850 mg comprimés pelliculés
Vokanamet 150 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
canagliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 50 mg de canagliflozine, et
850 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 50 mg de canagliflozine et
1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 150 mg de canagliflozine
et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 150 mg de canagliflozine
et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
60 comprimés pelliculés
Composant d'un conditionnement multiple de 3 flacons, ne peut pas être vendu séparément
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/918/003 (50 mg/850 mg - 180 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/006 (50 mg/1 000 mg - 180 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/009 (150 mg/850 mg - 180 comprimés pelliculés)
EU/1/14/918/012 (150 mg/1 000 mg - 180 comprimés pelliculés)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Vokanamet 50 mg/850 mg-comprimés pelliculés
Vokanamet 50 mg/1 000 mg-comprimés pelliculés
Vokanamet 150 mg/850 mg-comprimés pelliculés
Vokanamet 150 mg/1 000 mg-comprimés pelliculés
canagliflozine/chlorhydrate de metformine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que Vokanamet et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Vokanamet
3.
Comment prendre Vokanamet
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Vokanamet
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Vokanamet et dans quels cas est-il utilisé
Vokanamet contient deux substances actives différentes, la canagliflozine et la metformine. Ce sont
deux médicaments qui agissent ensemble de façon différente pour abaisser le taux de glucose (sucre)
sanguin et qui peuvent contribuer à la prévention des cardiopathies chez les adultes atteints de diabète
de type 2
Ce médicament peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments que vous pouvez prendre pour
traiter votre diabète de type 2 (comme l'insuline, un inhibiteur de la DPP-4 [comme la sitagliptine, la
saxagliptine ou la linagliptine], un sulfamide hypoglycémiant [comme le glimépiride ou le glipizide],
ou la pioglitazone) qui diminuent le taux de sucre dans le sang (glycémie). Il est possible que vous
preniez déjà un ou plusieurs de ces médicaments pour traiter votre diabète de type 2. Vokanamet est
utilisé lorsque votre glucose sanguin est insuffisamment contrôlé par la metformine seule ou associée à
d'autres médicaments antidiabétiques. Si vous prenez déjà des comprimés séparés de canagliflozine et
de metformine, Vokanamet peut les remplacer en un seul comprimé.
Il est important de continuer à suivre les conseils que votre médecin ou votre infirmier/ère vous a
donnés en termes de régime alimentaire et d'activité physique.
Qu'est-ce que le diabète de type 2 ?
Le diabète de type 2 est une maladie durant laquelle votre organisme ne fabrique pas suffisamment
d'insuline et cette dernière n'agit pas aussi bien qu'elle le devrait. Votre organisme peut également
produire trop de sucre. Dans ce cas, le sucre (glucose) s'accumule dans le sang. Cette situation peut
conduire à des états médicaux graves, tels qu'une maladie cardiaque, une maladie rénale, une cécité et
une amputation.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Vokanamet
Ne prenez jamais Vokanamet
si vous êtes allergique à la canagliflozine, à la metformine ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques
si vous souffrez d'une détérioration sévère de la fonction rénale
si vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux élevé
de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids
rapide, une acidose lactique (voir « Risque d'acidose lactique » ci-dessous) ou une acidocétose.
En cas d'acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques » s'accumulent dans le sang ce
qui peut conduire à un pré-coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à
l'estomac, une respiration rapide et profonde, une somnolence ou si votre haleine présente une
odeur fruitée inhabituelle.
si vous avez une infection grave
si vous avez perdu une quantité importante d'eau (déshydratation), par exemple en raison d'une
diarrhée sévère ou de longue durée, ou si vous avez vomi plusieurs fois à la suite
si vous avez déjà eu des antécédents de précoma diabétique
si vous avez eu récemment une crise cardiaque ou si vous avez des problèmes de circulation
sanguine graves, tels que « choc » ou difficultés respiratoires
si vous consommez des quantités excessives d'alcool (tous les jours ou seulement de temps en
temps)
si vous avez ou avez récemment eu une insuffisance cardiaque.
Avertissements et précautions
Risque d'acidose lactique
Vokanamet peut provoquer un effet indésirable très rare, mais très grave, appelé « acidose lactique »,
en particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le risque de développer une acidose
lactique augmente également en cas de diabète mal contrôlé, d'infections graves, de jeûne prolongé ou
de consommation d'alcool, de déshydratation (voir informations complémentaires ci-dessous), de
problèmes au foie et toutes autres affections médicales pour lesquelles une partie du corps reçoit un
apport réduit en oxygène (les maladies cardiaques aigües sévères, par exemple).
Si l'une de ces situations s'applique à vous, adressez-vous à votre médecin pour recevoir des
instructions supplémentaires.
Arrêtez temporairement de prendre Vokanamet si vous souffrez d'une affection susceptible
d'être associée à une déshydratation (perte importante de liquides corporels) tels des vomissements
sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la chaleur ou si vous buvez moins de liquides que
d'habitude. Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des instructions supplémentaires.
Arrêtez de prendre Vokanamet et adressez-vous immédiatement à un médecin ou rendez-vous à
l'hôpital le plus proche si vous présentez les symptômes d'une acidose lactique, car cette affection
peut entraîner un coma.
Les symptômes de l'acidose lactique comprennent :
vomissements
maux d'estomac (douleurs abdominales)
crampes musculaires
sensation générale de malaise associée à une grande fatigue
difficultés à respirer
diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque
L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital.
au sujet des moyens de prévention de la déshydratation (consultez la rubrique 4 pour connaître
les signes de déshydratation).
si vous avez un diabète de type 1 car Vokanamet ne doit pas être utilisé pour traiter cette
pathologie
si vous présentez une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements, des maux
d'estomac, une soif excessive, une respiration rapide et profonde, une confusion, une
somnolence ou une fatigue inhabituelle, une odeur sucrée au niveau de votre souffle, un goût
sucré ou métallique dans votre bouche ou une modification de l'odeur de vos urines ou de votre
transpiration, adressez-vous immédiatement à un médecin ou rendez-vous immédiatement à
l'hôpital le plus proche. Ces symptômes peuvent être le signe d'une « acidocétose diabétique » -
un problème rare mais grave, mettant parfois en jeu le pronostic vital que vous pouvez
rencontrer avec votre diabète en raison d'une élévation des taux de « corps cétoniques » dans
vos urines ou votre sang, visible par des tests. Le risque de développer une acidocétose
diabétique peut être augmenté en cas de jeûne prolongé, de consommation excessive d'alcool,
de déshydratation, de diminution soudaine de dose d'insuline, ou de besoin accru en insuline en
raison d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une maladie grave.
si vous avez déjà eu une maladie cardiaque grave ou avez eu un accident vasculaire cérébral
si vous prenez des médicaments pour baisser la pression artérielle (anti-hypertenseurs) ou avez
déjà eu une pression artérielle basse (hypotension). Vous trouverez plus d'informations ci-
dessous dans la rubrique « Autres médicaments et Vokanamet ».
si vous avez subi une amputation d'un membre inférieur.
il est important de vérifier régulièrement l'état de vos pieds et de suivre tout autre conseil donné
par votre professionnel de santé concernant le soin des pieds et le maintien d'une hydratation
adéquate. Vous devez immédiatement avertir votre médecin si vous remarquez une lésion ou
une décoloration, ou bien si vous ressentez une sensibilité ou une douleur au niveau de vos
pieds. Des études cliniques montrent que la prise de canagliflozine pourrait contribuer au risque
d'amputation des membres inférieurs (principalement des amputations de l'orteil et du médio
pied).
si vous développez des symptômes tels qu'une douleur, une sensibilité, une rougeur ou une
tuméfaction au niveau de vos parties génitales ou de la zone qui s'étend de vos parties génitales
à votre anus, accompagnés de fièvre ou d'une sensation générale de malaise. Ces symptômes
peuvent indiquer la survenue d'une infection rare mais grave ou mettant même en jeu le
pronostic vital des patients, appelée «fasciite nécrosante du périnée» ou «gangrène de
Fournier», qui détruit le tissu sous-cutané. La gangrène de Fournier doit faire l'objet d'un
traitement immédiat.
si vous présentez des signes d'infection génitale fongique comme une irritation, une
démangeaison, un écoulement ou une odeur inhabituels.
si vous présentez une infection grave des reins ou des voies urinaires accompagnée de fièvre.
Votre médecin pourra vous demander d'arrêter de prendre Vokanamet jusqu'à votre
rétablissement.
Fonction rénale
Votre fonction rénale devra être contrôlée par une simple analyse de sang, avant l'instauration du
traitement. Pendant votre traitement par Vokanamet, votre médecin contrôlera votre fonction rénale au
moins une fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre fonction rénale s'est
détériorée.
Chirurgie
Si vous devez subir une opération chirurgicale importante, arrêtez de prendre Vokanamet au moment
de l'opération et pendant un certain temps après l'intervention. Votre médecin décidera du moment où
vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par Vokanamet.
Votre médecin décidera si vous avez besoin d'un autre traitement pour contrôler votre glycémie
pendant l'arrêt de Vokanamet. Il est important que vous suiviez attentivement les instructions de votre
médecin.
Enfants et adolescents
Vokanamet n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, car
aucune donnée n'est disponible chez ces patients.
Autres médicaments et Vokanamet
Si vous devez recevoir une injection d'un produit de contraste contenant de l'iode, par exemple, pour
une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre Vokanamet avant ou au moment de
l'injection. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre la prise de votre
traitement par Vokanamet.
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. Vous devrez peut-être passer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de la fonction
rénale ou votre médecin devra peut-être ajuster la dose de Vokanamet. Il est particulièrement
important de signaler les médicaments suivants :
insuline ou sulfamide hypoglycémiant (comme le glimépiride ou le glipizide) pour traiter un
diabète ­ votre médecin pourra envisager de diminuer la dose afin d'éviter une diminution trop
importante de votre taux de sucre dans le sang (hypoglycémie)
les médicaments qui augmentent la production d'urine (diurétiques)
millepertuis (médicament à base de plantes utilisé pour traiter la dépression)
carbamazépine, phénytoïne, ou phénobarbital (médicaments anti-épileptiques)
efavirenz ou ritonavir (médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH)
rifampicine (antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose)
cholestyramine (médicament utilisé pour réduire les taux de cholestérol dans le sang). Voir la
rubrique 3 « Comment prendre Vokanamet ».
digoxine ou digitoxine (médicaments utilisés pour traiter certains problèmes cardiaques). Il sera
peut-être nécessaire de vérifier votre taux sanguin de digoxine ou de digitoxine, en cas de prise
associé à Vokanamet.
dabigatran (médicament anti-coagulant qui diminue le risque de formation de caillot sanguin)
médicaments contenant de l'alcool. Voir rubrique « Vokanamet avec de l'alcool ».
cimétidine (médicament utilisé pour traiter les problèmes d'estomac)
corticostéroïdes (utilisés pour traiter diverses maladies, telles que l'inflammation sévère de la
peau ou l'asthme) qui sont donnés par la bouche, par injection ou inhalés
béta-2 agonistes (comme salbutamol ou terbutaline) utilisés pour traiter l'asthme.
des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l'inflammation (AINS ou inhibiteurs de la
COX-2, tels que l'ibuprofène et le célécoxib)
certains médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle (inhibiteurs de l'ECA et
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II)
Vokanamet avec de l'alcool
Eviter une consommation excessive d'alcool pendant la prise de Vokanamet, car cela peut augmenter
le risque d'acidose lactique (voir la rubrique « Avertissements et précautions »).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
La canagliflozine, une des substances actives de Vokanamet, ne doit pas être utilisée pendant la
grossesse. Parlez à votre médecin pour connaître la meilleure façon de contrôler votre glycémie sans
Vokanamet dès que vous apprenez que vous êtes enceinte.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vokanamet n'a pas d'effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire, faire de la bicyclette, et à
utiliser des outils ou des machines. Toutefois, des sensations vertigineuses ou des étourdissements ont
été rapportés, qui peuvent affecter votre capacité à conduire des véhicules, à faire de la bicyclette, ou à
utiliser des outils ou des machines.
La prise de Vokanamet avec d'autres médicaments antidiabétiques appelés sulfamides
hypoglycémiants (comme le glimépiride ou le glipizide) ou avec l'insuline peut augmenter le risque
d'abaisser le taux de sucre dans le sang (hypoglycémie), qui se manifeste par des signes tels que vision
floue, picotements au niveau des lèvres, tremblements, transpiration, pâleur, changement d'humeur ou
sensation d'anxiété ou de confusion. Ces manifestations sont susceptibles d'interférer sur votre
capacité à conduire, faire de la bicyclette et utiliser des outils ou des machines. Informez votre
médecin dès que possible si vous présentez l'un des signes d'hypoglycémie.
Vokanamet contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Vokanamet
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Posologie

La posologie de Vokanamet est d'un comprimé deux fois par jour.
Le dosage de Vokanamet que vous prenez varie en fonction de votre état et de la quantité de
canagliflozine et de metformine nécessaires pour contrôler votre glycémie.
Votre médecin vous prescrira le dosage qui vous est approprié.
Prise de ce médicament

Avalez le comprimé entier avec de l'eau
Il est préférable de prendre votre comprimé au cours d'un repas. Cela diminuera le risque de
troubles de l'estomac.
Essayez de le prendre à la même heure chaque jour. Cela vous aidera à vous rappeler de le
prendre.
Si votre médecin vous a prescrit ce médicament en même temps qu'un médicament qui diminue
le cholestérol comme la cholestyramine vous devez prendre ce médicament au moins 1 heure
avant ou 4 à 6 heures après le médicament qui diminue le cholestérol.
Il est possible que votre médecin prescrive Vokanamet avec un autre médicament antidiabétique.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les
indications de votre médecin, pour obtenir les meilleurs résultats pour votre santé.
Régime alimentaire et exercice physique
Pour aider à contrôler votre diabète, vous devez continuer à suivre les conseils de votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère en terme de régime alimentaire et d'exercice physique. En
particulier si vous suivez un régime diabétique de contrôle du poids, continuez à le suivre en prenant
ce médicament.
Si vous avez pris plus de Vokanamet que vous n'auriez dû
Étant donné que Vokanamet contient de la metformine, si vous avez pris plus de ce médicament, vous
pouvez présenter une acidose lactique. Si cela arrive, il est possible que vous ayez besoin d'une prise
en charge hospitalière immédiate car l'acidose lactique peut conduire au coma. Les symptômes de
Si vous oubliez de prendre Vokanamet
Si vous avez oublié une dose, prenez-la dès que vous vous en rappelez. Cependant, s'il est
l'heure de prendre la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Vokanamet
Votre taux de sucre dans le sang est susceptible d'augmenter si vous arrêtez de prendre ce
médicament. N'interrompez pas le traitement par Vokanamet sans en avoir parlé au préalable à votre
médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez immédiatement de prendre Vokanamet et adressez-vous à un médecin ou allez à
l'hôpital le plus proche si vous présentez l'un des effets indésirables graves suivants :
Réaction allergique grave (rare, peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
Les signes possibles d'une réaction allergique grave peuvent inclure :
Gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge qui peut engendrer
une difficulté à respirer ou à avaler.
Acidose lactique (très rare, peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)
Vokanamet peut provoquer un effet indésirable très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000),
mais très grave appelé acidose lactique (voir rubrique « Avertissements et précautions »). Si cela
arrive,
arrêtez de prendre Vokanamet et adressez-vous immédiatement à un médecin ou rendez-
vous à l'hôpital le plus proche, car l'acidose lactique peut entrainer un coma.
Acidocétose diabétique (rare, peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
Voici les signes d'une l'acidocétose diabétique (voir aussi rubrique 2) :
- Augmentation des taux de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre sang
- Perte de poids rapide
- Nausées ou vomissements
- Douleur à l'estomac
- Soif excessive
- Respiration rapide et profonde
- Confusion
- Somnolence ou fatigue inhabituelle
- Une odeur sucrée au niveau de votre souffle, un goût sucré ou métallique dans votre
bouche ou une modification de l'odeur de vos urines ou de votre transpiration.
Ceci peut survenir indépendamment du taux sanguin de glucose. Le médecin peut décider d'arrêter le
traitement par Vokanamet de façon temporaire ou définitive.
perte d'une quantité trop importante de liquides (déshydratation). Ceci arrive plus fréquemment
chez les personnes âgées (de plus de 75 ans), les personnes ayant des problèmes rénaux et les
personnes prenant des diurétiques.
Les signes possibles de déshydratation sont :
-
sensation d'étourdissement ou vertigineuse
- perte de connaissance (évanouissement) ou sensations vertigineuses ou perte de
connaissance au moment du passage en position debout
- bouche très sèche ou collante, sensation de soif intense
- sensation de très grande faiblesse ou de fatigue
- difficulté ou impossibilité d'uriner
- rythme cardiaque rapide.
Informez votre médecin dès que possible si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants :
Hypoglycémie (très fréquent, peut affecter plus d'1 personne sur 10)
faibles taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) - lors de la prise de ce médicament avec
l'insuline ou un sulfamide hypoglycémiant (comme le glimépiride ou le glipizide). Les signes
possibles d'hypoglycémie sont :
-
vision floue
- picotements des lèvres
- tremblements, transpiration, pâleur
- changement d'humeur ou sentiment d'anxiété ou de confusion
Votre médecin vous indiquera comment traiter l'hypoglycémie et comment réagir si vous présentez
l'un des signes mentionnés ci-dessus.
Infections des voies urinaires (fréquentes, peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)

Les signes d'une infection grave des voies urinaires sont les suivants :
-
fièvre et/ou frissons
- sensation de brûlure pendant la miction (évacuation des urines)
- douleur dans le dos ou sur les côtés
Bien que cela soit peu fréquent, si vous observez du sang dans vos urines, parlez-en immédiatement à
votre médecin.
Autres effets indésirables :
Très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10)

infection vaginale mycosique.
Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
éruption cutanée ou rougeur du pénis ou du prépuce (infection mycosique)
modifications de l'action d'uriner (y compris urines plus fréquentes ou plus abondantes, besoin
impérieux d'uriner, besoin d'uriner la nuit)
constipation
sensation de soif
se sentir malade (nausée)
les tests sanguins peuvent montrer des changements dans les taux de lipides sanguins
(cholestérol) et des augmentations du nombre de globules rouges dans votre sang (hématocrite).
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
éruption cutanée, ou rougeur cutanée ­ cela peut démanger et inclure des petites bosses, un
suintement ou des vésicules
urticaire
les tests sanguins peuvent montrer des changements liés à la fonction rénale (créatinine ou urée
augmentée) ou du potassium augmenté
les tests sanguins peuvent montrer des augmentations de votre taux de phosphate dans le sang
fracture osseuse
insuffisance rénale (principalement suite à une perte trop importante de liquide par votre corps)
amputation des membres inférieurs (de l'orteil principalement), en particulier si vous avez un
risque élevé de maladie cardiaque
phimosis ­ difficulté du prépuce à se rétracter afin de découvrir le gland
réactions cutanées en cas d'exposition au soleil
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée d'après les données disponibles)
fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier, une grave infection des tissus mous des
parties génitales ou de la zone qui s'étend des parties génitales à l'anus.
Effets indésirables lors de la prise de metformine seule qui n'ont pas été décrits pour
canagliflozine:
très fréquents : se sentir malade (nausées), être malade (vomissements), diarrhée, maux
d'estomac, perte d'appétit
fréquents : un goût métallique (trouble du goût)
très rare : diminution du taux de vitamine B12 (peut entrainer une anémie ­ taux faible de
globules rouges), des tests de la fonction hépatique perturbés, hépatite (maladie de foie) et
démangeaisons.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Vokanamet
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et l'étui après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
N'utilisez pas Vokanamet si vous remarquez que l'emballage est endommagé ou présente des signes
visibles de détérioration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Vokanamet

Les substances actives sont la canagliflozine et le chlorhydrate de metformine.
-
Chaque comprimé 50 mg/850 mg contient de l'hémihydrate de canagliflozine, équivalent
à 50 mg de canagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
- Chaque comprimé 50 mg/1 000 mg contient de l'hémihydrate de canagliflozine,
équivalent à 50 mg de canagliflozine et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
- Chaque comprimé 150 mg/850 mg contient de l'hémihydrate de canagliflozine,
équivalent à 150 mg de canagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé 150 mg/1 000 mg contient de l'hémihydrate de canagliflozine,
équivalent à 150 mg de canagliflozine et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Les autres composants sont :
-
Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique,
et stéarate de magnésium.
- Pelliculage
-
(50 mg/850 mg comprimés): macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde
de titane (E171) et oxyde de fer noir (E172).
- (50 mg/1 000 mg comprimés): macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc,
dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).
- (150 mg/850 mg comprimés): macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde
de titane (E171), et oxyde de fer jaune (E172).
- (150 mg/1 000 mg comprimés): macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc,
dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172) et oxyde de fer noir (E172).
Comment se présente Vokanamet et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de Vokanamet 50 mg/850 mg, sont des comprimés pelliculés roses en forme de
gélule, de 20 mm de long, à libération immédiate, pelliculé et gravé « CM » sur une face et
« 358 » sur l'autre face.
Les comprimés de Vokanamet 50 mg/1 000 mg, sont des comprimés pelliculés beiges en forme
de gélule, de 21 mm de long, à libération immédiate, pelliculé et gravé « CM » sur une face et
« 551 » sur l'autre face.
Les comprimés de Vokanamet 150 mg/850 mg, sont des comprimés pelliculés jaune clairs en
forme de gélule, de 21 mm de long, à libération immédiate, pelliculé et gravé « CM » sur une
face et « 418 » sur l'autre face.
Les comprimés de Vokanamet 150 mg/1 000 mg, sont des comprimés pelliculés violets en
forme de gélule, de 22 mm de long, à libération immédiate, pelliculé et gravé « CM » sur une
face et « 611 » sur l'autre face.
Vokanamet est disponible en flacon PEHD avec un bouchon sécurité enfant. Les comprimés sont
conditionnés en boîtes de 20 et 60 comprimés et en boîtes multipack de 180 comprimés (3 flacons
contenant 60 comprimés chacun).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Fabricant
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mundipharma BV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tél/Tel: +32 15 45 11 80
Tel: +370 5 278 68 88
info@mundipharma.be
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
...
Mundipharma BV
.: +359 2 962 13 56
Tél/Tel: +32 15 45 11 80
mundipharma@mundipharma.bg
info@mundipharma.be
Ceská republika
Magyarország
Mundipharma GesmbH. Austria - organizacní
Janssen-Cilag Kft.
slozka CR
Tel.: +36 1 884 2858
Tel: +420 222 318 221
janssenhu@its.jnj.com
office@mundipharma.cz
Danmark
Malta
Mundipharma A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 45 17 48 00
Tel: +356 2397 6000
mundipharma@mundipharma.dk
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Mundipharma Pharmaceuticals B.V.
Tel: +49 2137 955-955
Tel: +31 33 450 82 70
jancil@its.jnj.com
info@mundipharma.nl
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Mundipharma AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 67 51 89 00
ee@its.jnj.com
post@mundipharma.no

Österreich
Janssen-Cilag ....
Mundipharma Gesellschaft m.b.H.
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 523 25 05 -0
office@mundipharma.at
España
Polska
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Mundipharma Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 3821870
Tel.: +48 22 866 87 12
infomed@mundipharma.es
biuro@mundipharma.pl
France
Portugal
Janssen-Cilag
Mundipharma Farmacêutica Lda
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 21 90 13 162
medisource@its.jnj.com
Portugal.regulatory@mundipharma.pt
Hrvatska
România
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Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
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Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Mundipharma Ges.m.b.H.-o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 6381 1611
janssen@vistor.is
mundipharma@mundipharma.sk
Suomi/Finland
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Mundipharma Oy
Tel: +39 02 3182881
Puh/Tel: +358 9 8520 2065
infomedica@mundipharma.it
info@mundipharma.dk

Sverige
Mundipharma Pharmaceuticals Ltd
Mundipharma AB
: +357 22 815656
Tel: +46 31 773 75 30
Drug.Safety@mundipharma.com.cy
info@mundipharma.se
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Mundipharma Pharmaceuticals Limited,
Tel: +371 678 93561
Tel: +353 1 2063800
lv@its.jnj.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {mois AAAA}.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.